KR20220018570A - 점액막에 포비돈 요오드를 국소 적용하는, 고병원성 바이러스에 의한 감염 예방 - Google Patents

점액막에 포비돈 요오드를 국소 적용하는, 고병원성 바이러스에 의한 감염 예방 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광범위한 항균제 포비돈-요오드(PVP-I)를 포함하는 국소 제제를 비점막에 적용함으로써 고병원성(HP) 바이러스에 의한 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 바이러스에는 SARS-CoV-2(COVID-19 유발)과 같은 SARS 및 MERS 코로나바이러스, 에볼라 바이러스(EBOV), 마르부르크 바이러스(MARV), 수단 바이러스(SUDV), 타이 포레스트 바이러스(TAFV)와 같은 필로피리다에, 및 분디부교 바이러스(BDBV), H5N1, H5N9, H7N3, H7N7, H9N2 및 H1N1과 같은 팬데믹 인플루엔자 바이러스 및 라사열, 주닌 및 마추포를 유발하는 아레나비리다에, 크리민-콩고 출혈열, 리프트 밸리 열, 한타안 출혈열을 유발하는 부냐비리다에, 및 황열병, 뎅기열, 옴스크 출혈열, 키야사누르 산림병을 유발하는 플라비비리다에를 포함한다. 본 발명은 또한 마이코플라스마 뉴모니아에, 에스. 아우레우스, 케이. 뉴모니아, 에스. 뉴모니아에, 엠. 카타랄리스, 피. 아에루기노사, 에스. 피오게네스 또는 스트렙토코커스 아갈락티아에와 같은 박테리아 또는 진균에 의해 유발되는 일차 HP 바이러스 감염으로부터 2차 감염을 감소하는 방법에 관한 것이다.

Description

점액막에 포비돈 요오드를 국소 적용하는, 고병원성 바이러스에 의한 감염 예방
[0001] 본 발명은 광범위 항균제 포비돈-요오드를 포함하는 국소 제제를 비점막에 적용함으로써 고병원성 바이러스에 의한 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다.
[0002] 일반적으로 인수공통감염증(zoonotic)의 고병원성 바이러스에 의해 야기되는 질병은 보건 당국의 관심이 증가하고 있다. 최근 현저한 예는 SARS 및 MERS 코로나바이러스(SARS-CoV, MERS-CoV), 조류 인플루엔자 바이러스(AIV), 에볼라 바이러스(EBOV) 및 COVID19의 원인으로 되는 바이러스(SARS-CoV-2)에 의해 야기되는 질병의 발생이다. 세계화의 진전에 따라, 이러한 고병원성 바이러스에 의한 질병의 위협이 증폭되고 있다. 어떤 경우에는 바이러스가 생물 테러에 사용될 수 있다는 추가 우려가 있다.
[0003] 본 발명의 목적을 위해, 고병원성 바이러스 또는 HP 바이러스라는 용어가 사용되며, 여기서 이 용어는, 현재 효과적인 치료법 또는 백신이 없고, 또는 존재하여도 그러한 개입의 전개가 이루어지지 못하거나 금지되고(예를 들어, 다른 동반 질환이 있는 환자에게 적합하지 않거나 백신 배포가 지연될 수 있는 치료법의 사용), 바이러스가 치료되지 않고 생물 테러 무기로 사용될 가능성을 포함하여 심각한 사회적 영향을 미치는 경우, 인간에게 치명적인 질병을 포함한 심각한 질병을 유발할 수 있는 경우가 있기 때문에, 효과적인 치료법이나 백신에 대한 접근이 제한적인 모든 바이러스를 포함한다.
[0004] 특정 예로서, HP 바이러스는 다음을 포함할 것이다: 인간에게 치명적인 바이러스성 출혈열(VHF)을 일으킬 수 있는 필로바이러스과(Filoviridae), 특히 EBOV, 마르부르크(Marburg) 바이러스(MARV), 수단(Sudan) 바이러스(SUDV), 타이 포레스트(Tai Forest) 바이러스(TAFV) 및 분디부교(Bundibugyo) 바이러스(BDBV); 인간에게 심각하거나 치명적인 질병을 일으킬 수 있는 코로나바이러스, 특히 MERS-CoV, SARS-CoV 및 SARS-CoV-2; 및 조류 인플루엔자 바이러스(AIV) 및 대유행(팬데믹) 가능성이 있는 기타 인플루엔자의 새로운 변종. 알려진 바이러스의 전파 가능성에 현저한 변화나 새로운 종이나 균주의 출현으로 인해, 유사한 잠재적 영향과 우려를 가진 다른 출현 바이러스가 미래에 확인될 수 있음을 이해해야 한다.
[0005] 이러한 모든 바이러스가 인간에게 심각하고 치명적인 질병을 일으킬 수 있고, 효과적인 치료법이나 백신이 아직 존재하지 않거나 금기이고, 및/또는 신속하게 배포하기 어렵다는 사실 외에도, 다른 중요한 공통점은 그들은 모두 본래 동물로부터 인간에게 전염된 인수공통전염병이라는 것이다. 예를 들어, AIV의 동물 공급원은 새이고, EBOV의 경우는 과일박쥐(fruit bats)로 여겨진다.
[0006] 또 다른 공통된 특징은 이들이 인간에게 비교적 높은 사망률을 가지며, 많은 경우에 종종 호흡 경로를 통해 쉽게 감염된다는 것이다. 일반적으로 이러한 바이러스는 수준 3 또는 4 위험 그룹으로 분류되며, 많은 경우 미국과 같은 규제 당국에서 생물학적 선택 물질로 규정된다. 신종 인플루엔자 바이러스 및 SARS-CoV-2와 같은 일부 경우에는, 전염병이 될 가능성이 있어 바이러스에 감염될 위험이 있는 최전선 의료 종사자에게 심각한 사회적 영향, 수많은 사망 및 주요 문제를 야기할 수 있다. 또 다른 우려는 이러한 질병의 원인이 되는 일부 바이러스가 생물 테러 무기로 개발될 수 있다는 것이다.
에볼라(EBOLA)
[0007] 에볼라 바이러스가 특히 관심 대상이다. 그들은 에볼라 바이러스 질병(EVD) 또는 단순히 에볼라로 알려진 VHF를 유발하는데, 이 질병은 2014년에 서아프리카에서 9,000명 이상이 사망하고 전 세계적인 우려를 일으켰다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "에볼라바이러스"는 인간 VHF를 유발할 수 있는 모든 5가지 필로바이러스(filoviruses) 바이러스, 즉 EBOV, MARV, SUDV, TAFV 및 BDBV를 포함하는 것으로 간주될 것이다.
[0008] 과일박쥐는 EBOV의 천연 저장소인 것으로 믿어지고, 박쥐 배설물 또는 기타 체액과의 접촉은 인간의 초기 감염의 원인이 될 수 있으며, 그 후에 인간-인간 전염이 발생할 수 있다. Osterholm 등("Transmission of Ebola Viruses: What We Know and What We Do Not Know.(에볼라 바이러스의 전파: 우리가 알고 있는 것과 모르는 것") mBio, 6,2 (2015): 1-9)이 언급한 바와 같이, EBOV의 인간-인간 전염은 주로 감염 징후를 보이는 감염된 사람의 혈액 또는 체액과의 직접적인 접촉을 통해 또는 최근에 활동적인 감염자가 오염시킨 물체와의 접촉을 통해 발생한다.
[0009] Bosio 등("Ebola and Marburg Viruses Replicate in Monocyte-Dendritic Cells without Inducing Production of Cytokines and Full Maturation(에볼라 및 마르부르크 바이러스는 사이토카인 생성 및 완전 성숙을 유도하지 않고 단핵구-수지상 세포에서 복제한다)", Journal of Infectious Diseases 2003; 188:1630-8)은 EBOV 및 MARV의 심각한 독성은, 바이러스의 수가 감염을 포함하는 숙주 면역 반응의 능력을 넘어설 때까지, 검출되지 않은 수지상 세포 및 단핵구에서 감염 및 복제하는 능력 때문이라고 보고하였다. 그 다음, 감염된 면역 세포는 신체를 통해 감염을 전파한다.
[0010] Mohomadzadeh 등("How Ebola and Marburg virus battle the immune system." Nature Reviews Immunology 7, (2007): 556-567)은 또한 생산적 감염, 즉 더 많은 바이러스 자손이 생성되게 하는 감염, 주로 수지상 세포, 단핵구 및 대식세포에서 발생한다는 것을 보고하였다.
[0011] Osterholm 등(2015)은 에볼라바이러스가 에볼라 환자에 의한 기침 및 구토 후 비말 소핵의 에어로졸화에 의해 1차 호흡기 전파를 갖는 호흡기 병원체일 가능성이 있다고 가정하였다. EBOV는 질병의 희생자를 돌보는 의료 종사자가 착용하는 안면 마스크 외부에서 발견되었으며, 바이러스가 호흡기의 특정 세포를 감염시킬 수 있음이 확인되었다.
[0012] Prescott 등("Emerging Infectious Diseases(에볼라 바이러스의 사후 안정성)"), Vol. 21, No. 5, May 2015: 856-859)은, 동물 모델에 기초하여, 바이러스가, 사망 후 적어도 7일 동안, 비강 및 구강에서 많은 수의 바이러스가 발견되었다는 것을 보고하였다.
[0013] Osterholm 등(2015)은 또한 인간의 에볼라바이러스에 대한 감염량이 극히 낮은 것으로 보이며, 장벽 예방 절차에도 불구하고 의료 종사자를 위험에 빠뜨리는 감염에 10개 이하의 바이러스 입자만 있으면 충분한 것으로 보고하였다.
[0014] 이러한 요인 및 환경 조건 및 교육과 같은 기타 요인으로 인해, 손 위생 및 장갑, 마스크, 눈 보호 및 인공 호흡기와 같은 개인 보호 장비(PPE)와 같은 표준 장벽 보호 절차로는 의료진의 에볼라 감염 예방에 충분하지 않을 수 있다. 이는 세계보건기구(WHO)의 2013-16년 에볼라 전염병 동안 의료 종사자 감염에 대한 검토 및 토론 논문 “열대 기후에서 에볼라 바이러스 및 출혈열 발병에 대응하는 최전선에서 의료 종사자를 위한 개인 보호 장비의 선호 제품 특성(Preferred Product Characteristics for Personal Protective Equipment for the Healthcare Worker on the Frontline Responding to Ebola Virus and Haemorrhagic Fever Outbreaks in Tropical Climate)(WHO 2017년 9월 7일)"에 의해 입증되었다. 한편 가족 구성원과 같이 개인보호장비 없이 노출된 사람들은 감염 위험이 높다. 따라서 감염된 사람과 그의 체액에 노출될 때, 에볼라바이러스에 노출될 수 있는 의료 기관과 민간인을 더 잘 보호할 필요가 있다.
팬데믹 인플루엔자(PANDEMIC INFLUENZA)
[0015] 에볼라와 마찬가지로, 팬데믹 인플루엔자는 계속해서 세계적인 우려를 일으키는 잠재적으로 치명적인 질병이다. 이는, 병원성의 가능성이 높은 인플루엔자 바이러스가, 면역이 없고, 자연 숙주가 동물(예를 들어 조류 인플루엔자 바이러스(AIV)의 경우 조류, 돼지 인플루엔자의 경우 돼지)이거나, 인간 바이러스 유래 유전자와 지금까지 인간 분리주에서 발견되지 않은 유전자를 포함하는 재조합 바이러스인 것이 많은 나이브한(naive) 인간 집단에 도입되는 것이 원인이다. 현재까지 AIV의 가장 높은 병원성 균주 중 하나는 H5N1으로 표시되며, 2003년이래 아시아 전역에 퍼졌다. 다른 알려진 잠재적인 고병원성 균주는 H5N9, H7N3, H7N7, H7N9 및 H9N2이다. 가장 최근의 2009년 대유행 "돼지 독감" 바이러스(일반적으로 조류, 돼지 및 인간 독감 바이러스의 재분류로 믿어짐)는 H1N1, 구체적으로 (H1N1)pdm09로 지정되며, 전염병의 첫 해에 전 세계적으로 151,700 내지 575,400명의 사망과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 일반적으로 AIV의 초기 인간 감염은 죽은 감염된 새를 다루거나 감염된 체액과의 직접적인 접촉의 결과로 믿어진다. 그러나 일단 사람이 감염되면, 기침과 재채기 중 바이러스의 에어로졸화 및 그후 다른 사람의 흡입을 통해 다른 사람 인플루엔자 바이러스와의 유사성에 의해 인간-인간 전염 위험이 현저하게 우려된다. 인간-인간 전염은 점막(예를 들어, 눈 또는 비강)이 체액과 접촉하거나 바이러스에 오염된 물체에 접촉하는 경우에도 발생할 수 있다.
[0016] AIV 및 기타 긴급 인플루엔자 바이러스의 발생은 감염된 동물의 제거, 감염된 사람의 격리, 인플루엔자 증상이 있는 사람에 대한 공항에서의 검사, 위험에 처할 수 있다고 인식하는 민간인의 안면 마스크 착용과 가운, 장갑, 눈 보호구 및 인공 호흡기와 같은 개인 보호 장비(PPE) 및 손 위생을 포함하여 의료 종사자의 엄격한 장벽 보호 및 감염 통제 절차 준수 같은 관행에 의해 관리된다.
[0017] 자나미비르(zanamivir) 및 오셀타미비르(oseltamivir)와 같은 기존의 항바이러스제는 AIV 감염을 치료하는 데 효과가 제한적이었는데, 왜냐하면 환자가 나타날 때 일반적으로 감염이 너무 늦기 때문이다. 또한, 이 바이러스는 돌연변이를 일으켜 일부 경우에 그러한 약물, 특히 오셀타미비르를 우회하는 능력을 입증하였다. 백신을 개발하기 위한 노력도 진행 중이지만, 현재까지 모든 유행성 균주에 대해 효과적인 백신이 나오지 않았으며, 많은 시도에도 불구하고 보편적인 백신이 개발되지 않았다.
[0018] 이러한 고려 사항과 바이러스가 공기를 통해 전파된다는 사실을 감안할 때, AIV 및 관련 인플루엔자 바이러스가 생물 테러 무기로 사용될 수 있다는 심각한 우려가 있다.
[0019] 감염된 동물을 취급할 때 또는 감염된 사람에게 노출될 때, 고병원성의 긴급 인플루엔자 바이러스에 노출될 수 있는 의료 종사자 및 민간인을 보다 잘 보호할 필요가 있다.
사스(SARS) 및 메르스 ( MERS )
[0020] AIV와 같이, 중증 급성 호흡기 증후군 또는 SARS는 주로 바이러스의 공기 전파 및 기도의 1차 감염에 의해 야기되는 잠재적으로 치명적인 질병이다. SARS는 SARS 관련 코로나바이러스 또는 SARS-CoV라고 하는 코로나바이러스에 의해 발생한다. 코로나바이러스는 4개의 주요 속(genera)으로 구분되는 단일 가닥 외피 RNA 바이러스의 패밀리이다. SARS-CoV-2의 게놈 서열은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV)와 82% 유사하며, 둘 모두 코로나바이러스 계열의 β속에 속한다. SARS-CoV 및 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)와 같은 인간 코로나바이러스는 호흡기 및 장 증상을 유발하는 것으로 알려져 있다. SARS는 2003년 2월 아시아에서 처음 보고되었다. 이 질병은 2003년의 세계적인 발병이 마침내 억제되기 전에 20여 개국으로 퍼졌다. 2003년 한 해 동안, 전 세계적으로 총 8,098명이 사스에 감염되었고 774명이 사망하였다. 2019년 말, 전 세계는 COVID-19로 명명된 새로운 급성 호흡기 증후군을 일으킨 신종 코로나바이러스(SAR-CoV-2)의 출현을 목격했으며, 이는 나중에 세계적인 대유행으로 지정되었다.
[0021] 초기 증상은 고열, 두통, 권태감 및 신체 통증을 포함한다. 일부는 가벼운 호흡기 증상이나 설사도 있다. 2 내지 7일 후, 사스 환자는 마른 기침을 할 수 있다. 많은 환자에서 사망의 주요 원인인 폐렴이 발생한다.
[0022] SARS-CoV는 감염된 사람이 기침 또는 재채기를 할 때 생성되는 호흡기 비말에 의해 전염되며, 감염된 비말은 주변 사람의 입, 코 또는 눈의 점막에 침착된다. 바이러스는 사람이 감염성 비말로 오염된 표면이나 물건을 만진 다음 입, 코 또는 눈을 만졌을 때도 퍼질 수 있다.
[0023] MERS는 또한 MERS-CoV로 명명된 신규 코로나바이러스에 의해 유발되는 인간의 심각하고 종종 치명적인 호흡기 질환이다. MERS는 아라비아 반도에서 처음 발견되었으며, 낙타에서 유래한 것으로 믿어졌다. 2012년 9월부터 2015년 6월 5일까지, 1,279명의 메르스 환자가 보고되었고 495명이 사망했으며 사망률은 38.7%이었다. 이 질병은 사우디아라비아에서 처음 보고되었지만, 최근에는 한국 및 기타 20개국 이상에서 발견되었다.
[0024] 다른 코로나바이러스와 마찬가지로 MERS-CoV는 기침을 통해 감염된 사람의 호흡기 분비물로부터 전파되는 것으로 생각된다. 초기 증상에는 발열, 오한, 기침, 숨가쁨, 몸살, 인후통, 두통, 설사, 메스꺼움 및/또는 구토, 및 콧물이 포함될 수 있다. 그러나 MERS-CoV 감염의 광범위한 임상 스펙트럼은 무증상 감염으로부터 급성 상부 호흡기 질환 및 급속하게 진행되는 폐렴, 호흡 부전, 패혈성 쇼크 및 사망에 이르는 다기관 부전에 이르기까지 보고되었다.
[0025] 일차 감염 위험이 있는 사람들은 최전선 의료 종사자 및 감염된 이들의 가족을 포함한다. 2차 위험에 처한 사람들은 항공사 승무원, 공항의 응급 의료 서비스(EMS) 부서, 세관 및 출입국 관리 요원, 및 국제 여행자를 포함한다. 의료 종사자에게 권장되는 보호 수단에는 손 위생, 장갑, 가운, 눈 보호구 및 호흡기가 포함된다.
[0026] SARS 및 MERS 모두에 대해, 최전선 의료 종사자를 위한 권장 보호에는 손 위생 및 가운, 장갑, 보안경 및 호흡기와 같은 개인 보호 장비(PPE)가 포함된다. 그러나 그러한 보호는 완전히 효과적이지 않을 수 있으며, 모든 의료 종사자 및 노출될 수 있는 다른 사람들에게 제공되지 않을 수 있다.
고병원성(HP) 바이러스로부터의 보호
[0027] 손상되지 않은 표피 피부는 HP 바이러스에 의한 침입을 포함하여 인체 내로의 미생물 침입에 대한 효과적인 장벽을 제공한다. 그러나 눈, 비강, 구강 및 폐와 같은 점막은 더 관대하므로 미생물 침입 및 전신 감염에 대해 더 수용적인 표면을 제공한다. 비강은 또한 미생물을 포함한 입자와 에어로졸이 기도를 따라 세기관지와 폐로 더 이동하는 것을 방지하는 효과적인 포획 메커니즘을 제공한다. 이 여과 메커니즘으로 인해 바이러스와 박테리아가 증식할 수 있는 비강에 축적되어 신체가 급증하는 바이러스 부하에 대항하기 위해 면역 방어를 구축해야 한다. 비강 내 바이러스 부하가 증가하면, 메르스 및 사스에서와 같이 바이러스가 폐로 들어가거나 신체를 통해 전신적으로 퍼질 위험이 높아진다.
발명의 개요
[0028] 본 발명은 HP 바이러스에 노출되었거나 노출될 수 있는 대상체의 비강에 PVP-1 제제를 적용함으로써 HP 바이러스에 의한 전파 위험을 감소시키거나 감염을 예방하는 방법을 포함하고, 여기에는 HP 바이러스를 전파하는 것으로 의심되는 사람들(예를 들어, 잠재적인 감염원에 대한 사전 노출의 결과로 감염되었거나 감염될 위험이 있는 것으로 여겨지는 사람들)로부터 감염 또는 감염 전파의 위험을 줄이는 것도 포함된다.
[0029] 모든 경우에, 본 방법은 인간 대상의 비강에 약제학적 제제를 적용하는 것을 포함하며, 상기 제제는 0.10 % w/v 초과 및 1.25 % w/v 미만의 PVP-I를 포함한다. 모든 경우에, 적용은 HP 바이러스 또는 기타 감염원에 감염된(또는 감염되었을 수 있는) 사람(들)에게 대상체가 노출되기 전, 후 또는 그 전후에 발생할 수 있다. 모든 경우에, 적용은 매일 1 내지 12회의 빈도로 발생하고, 각 바이러스에 의해 유발된 감염의 잠복기에 따라 노출된 후 며칠 동안 적절한 일일 빈도로 계속된다.
[0030] 따라서, 일 양태에서, 본 발명은, EBOV에 노출되거나 잠재적으로 노출된 대상체의 비강에 0.10% w/v 내지 1.25% w/v PVP-1을 포함하는 PVP-1 제제를 적용함으로써, 에볼라 바이러스 질환을 유발할 수 있는 EBOV에 의한 감염 또는 감염 전파의 위험을 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 적용은 바이러스에 노출되기 전, 후에 또는 그 전후에 시작하여 및/또는 그 후 바람직하게는 최대 21일 동안 매일 1 내지 12회의 빈도로 발생한다.
[0031] 다른 양태에서, 본 발명은, 필로바이러스에 노출되거나 잠재적으로 노출된 대상체의 비강에 0.10% w/v 내지 1.25% w/v PVP-1을 포함하는 PVP-1 제제를 적용함으로써, 바이러스성 출혈열을 유발할 수 있는 MARV, SUDV, TAFV 및 BDBV를 포함하는 EBOV 이외의 필로바이러스에 의한 감염 또는 감염의 전파 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 적용은 바이러스에 노출되기 전, 후에 또는 그 전후에 시작하여 및/또는 그 후 바람직하게는 최대 21일 동안 매일 1 내지 12회의 빈도로 발생한다.
[0032] 또 다른 양태에서, 본 발명은, 0.10% w/v 내지 1.25% w/v PVP-1을 포함하는 PVP-1 제제를 H5N1에 노출되거나 잠재적으로 노출된 대상체의 비강에 적용함으로써, 팬데믹 인플루엔자를 유발할 수 있는 H5N1로 명명된 조류 인플루엔자 바이러스(AIV)에 의한 감염 또는 감염의 전파 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 적용은 바이러스에 노출되기 전, 후 또는 그 전후에 시작하여 및/또는 그 후 바람직하게는 최대 8일 동안 매일 1 내지 12회의 빈도로 발생한다.
[0033] 또 다른 양태에서, 본 발명은, 0.10 % w/v 내지 1.25 % w/v의 PVP-1을 포함하는 PVP-1 제제를 바이러스에 노출되거나 잠재적으로 노출된 대상체의 비강에 적용함으로써, H5N9, H7N3, H7N7, H7N9, H9N2 및 H1N1을 포함하는 H5N1 이외의, 중증 또는 팬데믹 인플루엔자를 유발할 수 있는 팬데믹 인플루엔자 바이러스에 의한 감염 또는 감염의 전파 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 적용은 바이러스에 대한 노출 전, 후 또는 그 전후에 시작하여 및/또는 그 후 바람직하게는 최대 21일, 예를 들어 최대 8일 동안 매일 1 내지 12회의 빈도로 발생한다.
[0034] 또 다른 양태에서, 본 발명은 0.10% w/v 내지 1.25% w/v PVP-1을 포함하는 PVP-1 제제를 SARS-CoV에 노출되거나 잠재적으로 노출된 대상체의 비강에 적용함으로써, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 유발할 수 있는 SARS-CoV에 의한 감염 또는 감염의 전파 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 적용은 바이러스에 노출되기 전, 후 또는 전후에 시작하여 및/또는 그 후 바람직하게는 최대 21일, 예를 들어 최대 10일 동안 매일 1 내지 12회의 빈도로 발생한다.
[0035] 따라서, 일 양태에서, 본 발명은, 0.10 % w/v 내지 1.25 % w/v PVP-1을 포함하는 PVP-1 제제를 SARS-CoV-2에 노출되거나 잠재적으로 노출된 대상체의 비강에 적용함으로써, COVID-19 질병을 유발할 수 있는 SARS-CoV-2에 의한 감염 또는 감염의 전파 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 적용은 바이러스에 노출되기 전, 후 또는 전후에 시작하여 및/또는 그 후 바람직하게는 최대 21일 동안 매일 1 내지 12회의 빈도로 발생한다.
[0036] 또 다른 양태에서, 본 발명은, 0.10 % w/v 내지 1.25 % w/v PVP-1을 포함하는 PVP-1 제제를 MERS-CoV에 노출되거나 잠재적으로 노출된 대상체의 비강에 적용함으로써, 중동 호흡기 증후군(MERS)을 유발할 수 있는 MERS-CoV에 의한 감염 또는 감염의 전파 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 적용은 바이러스에 노출되기 전, 후 또는 전후에 시작하여 및/또는 그 후 바람직하게는 최대 21일 동안 매일 1 내지 12회의 빈도로 발생한다.
[0037] 또 다른 양태에서, 본 발명은 HP 바이러스에 감염된 사람의 기도, 주로 비강으로부터 HP 바이러스의 방출을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 0.10 % w/v 초과 및 약 1.25 % w/v 미만 농도의 포비돈-요오드(PVP-I)를 포함하는 약제학적 제제의 유효량을 감염된 사람의 비강에 적용하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에서는, 본 발명에 따른 PVP-1 제형의 존재 하에 SARS-CoV-2의 복제의 시판 감소를 보여주었다. 이와 관련하여, PVP-1 노출 후 측정 가능한 바이러스 성장의 감소는 99% 이상의 바이러스 RNA 카피의 감소를 나타내는 적어도 -2.4Log10인 것으로 관찰되었다.
[0038] 미처리 대조군 샘플과 비교하여 Vero 세포에서 증식한 샘플에서는 바이러스 특이적 RNA가 검출되지 않은 것으로부터도 입증된 바와 같이, SARS-CoV-2 복제가 PVP-1에 노출된 샘플에서 효과적으로 제거되었다는 것이 본 명세서에 포함된 도면 및 실험으로부터도 명백하다. 이 데이터는 대조군 값과 비교하여 >99.97%만큼 생존 가능하고 복제 가능한 SARS-CoV-2의 감소에 해당한다. 특히, 놀랍게도, 접종물 샘플에서 바이러스 관련 RNA는 PVP-1 처리에 의해 고갈되지 않았다. 이 데이터는, a) PVP-I는 RT-PCR 분석 방법을 방해하지 않았으므로 RNA 검출 데이터가 유효하고; b) 바이러스 생존율에 대한 PVP-1의 효과를 검출하기 위해 본 실시예에 기술된 바와 같이 바이러스 배양을 포함하는 방법을 이용하는 것이 필수적이라는 것을 강조한다. 바이러스 복제 능력을 확립하기 위한 배양 단계가 없는 경우, PVP-I의 효과가 불명료해질 가능성이 있다.
[0039] 본 명세서에서는, 바이러스에 노출되기 전, 후 또는 그 전후에 시작하여 및/또는 그 후 최대 21일 동안(또는 증상이 지속되는 경우 및/또는 대상체가 여전히 발산할 가능성이 있는 다른 우려, 예를 들어 양성 진단 시험이 있는 경우, 발산이 의심되는 기간 동안) 매일 1 내지 12회의 빈도로 적용할 수 있다는 것을 교시한다.
[0040] 또 다른 양태에서, 본 발명은 1차 HP 바이러스에 감염된 사람의 2차 감염의 영향을 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 0.10 % w/v 초과 및 약 1.25 % w/v 미만 농도의 포비돈-요오드(PVP-I)를 포함하는 약제학적 제제의 유효량을 감염된 사람의 비강에 적용하는 것을 포함한다. 상기 적용은 1차 바이러스에 노출된 후 또는 그 전후에 시작하여 및/또는 그 후 바람직하게는 최대 14일 동안(또는 1차 및/또는 2차와 관련된 증상이 지속되고 및/또는 대상체가 여전히 감염될 가능성이 있는 다른 우려, 예를 들어 양성 진단 테스트가 있는 동안) 매일 1 내지 12회의 빈도로 발생한다.
[0041] 도 1은 시험 용액에 노출 후 실시간 TaqMan RT-PCR에 의한 96-웰 플레이트 상청액에서 SARS-CoV-2 RNA의 검출을 나타낸 도면이다. SARS-CoV-2는 단계 희석(1:3) 전 1분 동안 표시된 시험 용액에 노출되었고 Vero 세포에서 48시간 동안 배양되었다. 평균 주기 임계값(Ct) + SEM(n=3) 대 희석 계수(1:3 증분)로 표현된 값. (A)처리된 샘플의 기준선 Ct 값을 결정하는 데 사용되는 시점 0(0h) 접종 적정. (B) 배양 상청액은 Vero 세포에 접종 후 48시간에 채취.
[0042] 도 2는 시험 용액에 노출 후 실시간 TaqMan RT-PCR에 의한 96-웰 플레이트 상청액에서 SARS-CoV-2 RNA의 검출을 나타낸 도면이다. SARS-CoV-2는 단계 희석(1:3) 전 1분 동안 표시된 시험 용액에 노출되었고 Vero 세포에서 96시간 동안 배양되었다. 평균 주기 임계값(Ct) + SEM(n=3) 대 희석 계수(1:3 증분)로 표현된 값. (A) 처리된 샘플의 기준선 Ct 값을 결정하는 데 사용되는 시점 0(0h) 접종 적정. (B) 배양 상청액은 Vero 세포에 접종 후 96 시간에 채취.
[0043] 현재까지, PVP-1은 비강에 적용함으로써 HP 바이러스에 의해 유발되는 감염에 대한 예방제로서 제안된 적이 없다. HP 바이러스를 포함한 바이러스 감염을 예방하기 위해 손과 피부에 국소 소독제로 사용하는 것은 알려져 있으며, 인체 내부로의 바이러스 접근을 방지하기 위한 차단 요법의 일부로 널리 적용된다.
[0044] Molloy 및 Goodall의 오스트레일리아 특허 출원 2014206143에서는, 비강에 대한 PVP-1의 적용이 일반 감기 바이러스에 의해 유발되는 감염을 치료 및 예방하는데 사용될 수 있음을 기재하고 있다. 그러나 비강 경로에 대한 유사한 적용이 HP 바이러스 또는 2차 감염과 관련된 질병의 감염 및/또는 발산을 예방할 수 있다는 제안은 없으며, 예를 들어, SARS, MERS 및 AIV는 하기도(lower respiratory tract) 감염(LRI)으로 간주되고, 일반 감기와 같은 상기도(URI)에 국한된 감염증과는 임상 증상과 병리가 매우 다르기 때문에 명확하지도 않다. 또한 에볼라는 전신 감염의 결과로 간주된다.
[0045] 본 발명은 비강에 대한 PVP-1의 적용이 감염 및 감염의 전파 위험 감소, 질병 예방뿐만 아니라 EBOV 등의 에볼라바이러스와 같은 HP 바이러스, SARS-CoV 및 MERS-CoV와 같은 병원성 코로나바이러스, AIV와 같은 팬데믹 인플루엔자 바이러스 및 기타 긴급 HP 바이러스에 의해 유발되고 그들과 관련된 2차 감염 위험 감소에 유용함을 처음으로 개시한다.
EBOV
[0046] EBOV 및 기타 필로바이러스의 경우, 노출이 감염된 체액과의 직접 접촉에 의해 발생하든 공기 중 바이러스를 통해 발생하든, 어느 시점에서 바이러스는 감염을 개시하고 전파하기 위해 내부 인체에 접근할 필요가 있다. 그러한 접근을 위한 가능한 관문은 얼굴의 점막, 기도 및 특히 비강이다.
[0047] 일반 감기의 경우와 같이, 바이러스에 오염된 손가락으로 눈을 비비면 발생할 수 있는 바와 같이, 눈은 하나의 관문일 수 있다. 그러나 인체의 생리기능에 의해, 눈을 통해 들어오는 모든 바이러스는 비강에 침입하고, 생산적인 감염을 확립하는 과정의 일부로 비강에서 복제할 가능성이 가장 높다.
[0048] 구강은 또한 바이러스의 유용한 관문일 수 있지만, 타액의 지속적인 분비 및 삼킴과 같은 배설 기전은 바이러스에 대한 중요한 접근 지점으로서 이에 반대할 것이다. 대조적으로, 비강은 감염에 대한 높은 수용 영역을 나타내며, 감기 또는 기타 비강 감염이 없는 경우 분비물이 제한되고, 이전에 본원에서 참조된 Molloy 등의 호주 특허 출원 2014206143에 의해 교시된 바와 같이 정상적인 점액 섬모 클리어런스(cleareance)는 약 15분이 걸린다. 비강은 또한 이전에 본원에서 참조된 Molloy 등의 호주 특허 2014206143에 교시된 바와 같이, 비강이 감염을 위한 감시 세포로 작용하는 단핵구를 함유한다는 점에서 EBOV와 같은 필로바이러스에 대한 또 다른 중요한 이점을 제공한다. 이러한 면역세포는 EBOV에 감염되어 전신 장기로 퍼지는 EBOV 감염의 '트로이 목마' 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이 면역 세포는 구강에서 일반적으로 발견되지 않는다.
[0049] 또한, 비강에 EBOV 또는 EBOV RNA가 존재하면, 단핵구가 사이토카인을 방출하도록 하여 호중구(neutrophils)를 비강으로 유인할 것이고, 이는 또한 EBOV에 감염되기 쉽고, 실제로는 감염과 싸울 뿐만 아니라, 이것이 그들의 통상적인 역할이기 때문에 그들의 감염은 감염된 단핵구와 함께 감염을 가속 및 전파할 것이라고 가정한다.
[0050] 그러므로, 본 발명은 이들 인자의 예상치 못한 조합을 통해, 비강이 놀랍게도 전신성 복제 및 질병의 전조로서 인간 숙주로의 EBOV의 초기 침입을 위한 독특하게 매력적인 관문을 제공한다는 것을 처음으로 개시한다. 그러나 이 침입 지점에 의해, EBOV는 비강에의 적용을 통해 PVP-I에 의한 공격 및 파괴의 영향을 특히 받기 쉬워진다.
[0051] PVP-1은 낮은 PVP-1 농도에서 EBOV 및 아마도 다른 모든 필로바이러스를 신속하게 파괴하는 것으로 알려져 있다. 또한, 이전에 본 명세서에서 참조된 Molloy 등의 호주 특허 2014206143에서 교시된 바와 같이, PVP-1은 낮은 PVP-1 농도에서 단핵구와 같은 면역 세포에 독성이 있는 것으로 알려져 있다. EBOV에 의한 침입 및 감염의 기전에 대한 상기 개시 내용과 조합된 이러한 지식은 본 발명자들을 새로운 발견으로 이끌었고, 즉 본 발명의 방법에 따른 PVP-1의 반복적인 비강내 적용은 감염이 개시되기 전에 비강에 존재하는 임의의 EBOV를 제거할 뿐만 아니라 임의의 감염된 단핵구 또는 호중구를 파괴하고 존재하는 감염되지 않은 단핵구 또는 호중구를 제거하여 이후에 EBOV에 감염되지 않는다. 본질적으로, 비강에 PVP-I를 적용하면, 비강을 EBOV에 대한 편리한 접근 관문에서 EBOV 감염으로부터 보호하는 2차 장벽으로 변형시켜 EBOV 감염의 전반적인 위험을 크게 줄인다.
[0052] 이전에 본 명세서에서 참조된 Molloy 등의 호주 특허 2014206143에서는, 비강에서 사용하기 위해 PVP-I의 적절한 농도는 0.10 % w/v 내지 2.5 % w/v 이며, 낮은 값은 효과적인 항균력이 거의 없거나 전혀 없는 수준을 나타내고, 높은 값은 PVP-1이 코에 섬모독성을 일으키는 것으로 알려진 수준을 나타낸다. 일반 감기 치료에 사용하기 위해, 이 특허는 점액 불활성화, 분비 제거 및 가장 회복력 있는 바이러스인 인간 리노바이러스에 직면하여 더 느린 성능과 감소된 항바이러스 활성 때문에, 상기 특허에 정의된 바와 같이, PVP-1의 리포솜 제제의 사용에 대해 교시하고 있다. 그러나 에볼라바이러스는 외피 바이러스이고 PVP-I에 훨씬 더 민감하고 감기에 존재하는 콧물이 없는 경우 이러한 요인은 그다지 해당되지 않는다. 실제로 리포솜 PVP-1 제제에 관련된, 더 느린 방출 및 더 긴 체류 시간, 또는 기타 서방성/더 긴 체류시간 형태, 예를 들어 겔은 EBOV 감염과 같은 예방적인 용도로 유리할 수 있다. 따라서, 본 발명은 PVP-I의 리포솜 제형을 배제하지 않는다.
[0053] 적용 빈도 및 시간과 관련하여, 이는 EBOV 또는 유사한 바이러스에 대한 노출 상황에 따라 달라진다. 감염된 개인에게 노출되는 동안 PPE 및 관련 차단 기술을 이용하는 의료 종사자의 경우, PPE가 제자리에 있는 동안 코에 제제를 적용하는 것은 실용적이지 않으며, 그렇게 하면 바이러스에 대한 노출이 증가할 수 있다. PVP-1 비강 내 제제를 적용할 첫 번째 기회는 PPE를 적용하기 전이나 적용하는 동안(즉, PPE "적합(suiting up)" 체제의 일부로)이거나 작업 활동을 완료한 후 PPE를 제거할 때일 수 있다. 여기서 비강 내 PVP-I 적용의 목적은 예를 들어 호흡기의 고장 또는 작업자가 작업 중 안면 마스크 또는 가운의 외부를 부주의하게 만져서 코나 눈을 통해 바이러스가 잠재적으로 비강으로 이동하게 하는 경우와 같이, PPE 및 기타 장벽을 어떻게든 우회했을 수 있는 모든 바이러스를 제거하는 것이다. 이러한 상황에서, 작업자는 권장된 안전한 작업 관행에 따라 PPE를 제거한 직후에 제품을 사용해야 하며, 그 이후에는 바이러스의 잠복기에 해당하는 기간(EBOV의 경우는 가장 최근에 바이러스에 노출된 후 최대 21일) 동안 매일 12회까지의 빈도로 사용해야 한다.
[0054] PPE가 없고 가족과 같이 바이러스에 노출될 수 있는 사람들의 경우, PVP-1 비강 내 제제는 노출 기간 동안 매일 최대 12회의 빈도로 지속적으로 사용해야 하며, 노출 후에는 바이러스의 잠복기 기간과 동일한 기간(EBOV의 경우는 가장 최근에 바이러스에 노출된 후 최대 21일) 동안 유사한 빈도로 사용해야 한다.
[0055] 모든 경우에, PVP-1 비강내 제제의 부피는 비강의 모든 부분에 도달하기에 충분해야 하며, 이는 이전에 본 명세서에서 참조된 Molloy 등의 호주 특허 2014206143에 교시된 바와 같이, 액체 PVP-1 비강내 제제의 경우, 노출된 사람의 각 코 구멍에 적용되는 최대 1mL의 부피를 나타낼 수 있다.
[0056] PVP-1 비강내 제제는 용액, 점적제, 스프레이, 겔, 크림, 에어로졸 또는 흡입제의 형태일 수 있다.
AIV
[0057] AIV의 경우 및 Shinya 등("Influenza virus receptors in the human airway." Nature, 440: 435-6)에 의해 개시된 바와 같이, H5N1은 비강이 아닌 하기도의 세포에서만 생산적으로 복제한다. 따라서, 비강에 대한 PVP-I의 적용은 AIV 감염을 치료 또는 예방하는 생산적인 수단으로서 당업자에 의해 간주되지 않을 것이다.
[0058] 그러나, 본 발명에서는, 인간-인간 전염이 발생하는 경우, 비말에 의해 운반되는 바이러스에 의해 감염된 사람의 재채기 또는 기침의 결과로서 일반적으로 발생한다는 것을 알아냈다. 이러한 비말은 비강에 침착될 만큼 충분히 크며, 바이러스는 비강 세포에서 복제되지 않을 수 있지만, 비강은 감염을 확립하기 위한 중요한 초기 단계 시점 및/또는 하기도로의 추가 침입 이전에 기능할 것으로 예상된다. 예를 들어, 바이러스는 기관지로 쉽게 이동할 수 있는 인후로 점액섬모 클리어런스를 통해 운반될 수 있다.
[0059] 또한, AIV에 감염된 동물, 특히 가금류를 돌보거나 취급하거나 다른 방식으로 노출된 사람에게서 발생할 수 있는 AIV의 동물-인간 전염의 경우, 바이러스는 먼지 및 기타 입자를 통해 운반될 것이며, 또한 비강으로 가는 길을 찾아 폐로 더 이동하기 전에 그곳에 머무를 가능성이 매우 높을 것이다.
[0060] 동물-인간 또는 인간-인간 전염에서 바이러스는 손으로도 옮길 수 있으며, 오염된 손가락으로 눈이나 코를 만짐으로써 자가 접종될 수 있다. 다시 말하면, 비강은 바이러스를 궁극적으로 폐로 옮기는 데 중요할 수 있다.
[0061] 따라서, 본 발명은 사람이 감염된 동물에 노출되었는지 인간에 노출되었는지 여부에 관계없이, 비강에 대한 PVP-1의 적용이 감염 및/또는 감염 직후 바이러스의 복제/방출에 대한 중요한 보호 효과를 제공한다는 것을 처음으로 개시한다.
[0062] PVP-1은 낮은 PVP-1 농도에서 팬데믹이든 아니든 H5N1 및 다른 모든 인플루엔자 바이러스를 신속하게 파괴하는 것으로 알려져 있다. AIV에 의한 침입 및 감염의 기전에 대한 상기 개시 내용과 조합된 이러한 지식은 본 발명자들을 새로운 발견으로 이끌었고, 즉 본 발명의 방법에 따른 PVP-I의 반복적인 비강내 적용은, 바이러스가 하기도로 이동하여 생산적인 감염을 일으킬 수 있기 전에, 이 비강에 존재하는 임의의 AIV를 제거할 것이라는 점이다. 본질적으로, PVP-I의 비강 적용은 AIV에 대한 편리한 접근 관문에서 AIV 감염으로부터 보호하는 이차 장벽으로 비강을 변형시켜 AIV 감염의 전반적인 위험을 크게 감소시킨다.
[0063] 이미 논의된 이유로, PVP-1의 적절한 농도는 0.10% w/v 내지 1.25% w/v, 예를 들어 약 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 1.05%, 1.1%, 1.15%, 또는 약 1.2% 또는 이러한 농도 내의 모든 범위이다.
[0064] 적용 빈도 및 시기와 관련하여, EBOV에 대해 이미 논의된 것과 유사한 고려 사항이 적용된다. AIV에 감염된 동물이나 사람에 노출되는 동안 PPE 및 관련 차단 기술을 이용하는 동물 또는 의료 종사자의 경우, 작업자는 PPE를 적용하기 전이나 적용하는 동안 또는 PPE를 제거한 직후 및 그 후에 생성물을 매일 최대 12회의 빈도로 바이러스의 잠복기에 해당하는 기간 동안(AIV의 경우 17일까지) 사용해야 한다.
[0065] PPE가 없고 가족과 같이 바이러스에 노출될 수 있는 사람들의 경우, PVP-I 비강 내 제제는 노출 기간 동안 매일 최대 12회의 빈도로 지속적으로 사용해야 하며, 노출 후에는 바이러스의 잠복기 기간(AIV의 경우는, 바이러스에 가장 최근 노출된 후 최대 17일)과 동일한 빈도로 유사한 빈도로 사용해야 한다.
[0066] 모든 경우에, PVP-1 비강내 제제의 부피는 비강의 모든 부분에 도달하기에 충분해야 하며, 액체 PVP-1 비강내 제제의 경우, 노출된 사람의 각 코 구멍에 적용되는 최대 1mL의 부피를 나타낼 수 있다.
[0067] PVP-1 비강내 제제는 용액, 점적제, 스프레이, 겔, 크림, 에어로졸 또는 흡입제의 형태일 수 있다.
HP 코로나바이러스(예를 들어, SARS 및 MERS )
[0068] MERS-CoV는 LRI를 유발하며, 이는 급성 호흡 곤란 및 다발성 장기 부전을 동반한 중증 폐렴을 야기하여 높은 사망률에 이르게 한다. AIV와 마찬가지로, 전염은 공기 중 비말 또는 바이러스와의 직접 또는 간접 접촉을 통해 이루어진다.
[0069] Adney 등("Replication and Shedding of MERS-CoV in Upper Respiratory Tract of Inoculated Dromedary Camels(접종된 단봉낙타의 상부 호흡기에서 MERS-CoV의 복제 및 배출)" Emerging Infectious Diseases, 20,12(2014): 1999-2005)은 MERS-CoV가 낙타의 상기도에서 활발히 복제됨을 보여주었다.
[0070] Memish 등("Middle East respiratory syndrome coronavirus infections in health care workers(의료 종사자의 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 감염)" N Engl J Med 369 (2013):884-886)은 MERS CoV의 무증상 보균자가 종종 경미한 URI 증상을 가지고 있음을 보고하였으며, 또한 바이러스가 인간의 비강을 감염시킬 수 있음을 시사하였다. 그러나, 후속 연구에서 Memish 등("Prevalence of MERS-CoV Nasal Carriage and Compliance With the Saudi Health Recommendations Among Pilgrims Attending the 2013 Hajj(2013 Hajj에 참석하는 순례자들 사이에서 MERS-CoV 비강 운반의 보급 및 사우디 건강 권장 사항 준수)" JID 210(2014): 1067-1072)은 적어도 무증상 대상에서 MERS-CoV의 비강 운반의 증거를 찾지 못하였다.
[0071] 이러한 이유들과 SARS 및 MERS가 하기도 감염으로 간주된다는 사실 때문에, 비강에 대한 PVP-1의 적용은 SARS 또는 MERS 감염을 치료 또는 예방하는 생산적인 수단으로서 당업자에 의해 간주되지 않을 것이다.
[0072] 그러나, 인간-인간 전염이 발생하는 경우, 일반적으로 감염된 사람의 재채기 또는 기침의 결과로 발생하며, 바이러스는 비말에 의해 운반된다. 이러한 비말은 비강에 침착될 만큼 충분히 크며 바이러스가 비강 세포에서 복제되지 않을 수 있지만 비강은 하기도로의 추가 침입을 위한 중요한 초기 단계 지점으로 기능할 수 있다. 예를 들어, 바이러스는 기관지로 쉽게 이동할 수 있는 인후로 점액섬모 클리어런스를 통해 운반될 수 있다.
[0073] 또한, SARS 또는 MERS의 동물-인간 전염의 경우, 감염된 동물을 돌보고, 취급하거나, 그렇지 않으면 감염된 동물에 노출된 사람들에게서 발생할 수 있는 바와 같이, 바이러스는 먼지 및 기타 입자를 통해 운반될 것이며, 또한 비강으로 이동하여 폐로 더 이동하기 전에 그곳에 머무를 가능성이 있다.
[0074] 동물-인간 또는 인간-인간 전염에서, 바이러스는 손으로도 옮길 수 있으며 오염된 손가락으로 눈이나 코를 만짐으로써 자가 접종될 수 있다. 다시 말하면, 비강은 바이러스를 궁극적으로 폐로 옮기는 데 중요할 수 있다. 또한 성낙(Sungnak)과 동료들은 최근 비강의 세포가 감염에 특히 취약할 수 있다는 증거를 보고하였으며, 초기 바이러스 감염, SARS-CoV-2의 확산 및 제거(clearance)에 잠재적인 역할을 가정하였다(Sungnak, 등, 2020. Nature Comms. 26: 681-687. "SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes(SARS-CoV-2 침입인자는 선천성 면역 유전자와 함께 비강 상피세포에서 고도로 발현된다)").
[0075] 따라서, 본 발명은, 사람이 감염된 동물 또는 사람에 노출되었는지 여부에 관계없이, 비강에 대한 PVP-I의 적용이 하기도로의 침입 및 생산적인 감염에 대한 중요한 보호 효과를 제공할 수 있다. 이는, 예를 들어 SARS-CoV-2의 검사에서 양성이고, COVID-19 질병의 증상을 나타내는 감염된 개인에게 노출될 수 있는 의료 종사자 및 기타 민감한 사람들, 또는 바이러스 양성 여부를 확인하기 위해 개인을 검사하는 사람들에게 특히 중요할 것이다.
[0076] 본 명세서에 제공된 예는 PVP-1이 SARS-CoV-2도 비활성화한다는 것을 보여준다(도 1 및 2).
[0077] SARS 또는 MERS 코로나바이러스에 의한 침입 및 감염 기전의 상기 개시내용과 조합된 이러한 지식은 본 발명자들을 새로운 발견으로 이끌었고, 즉 본 발명의 방법에 따른 PVP-1의 반복적인 비강내 적용은 바이러스가 하기도로 이동하여 생산적인 감염을 확립하기 전에 비강에 존재하는 임의의 SARS-CoV 또는 MERS-CoV를 제거할 것이라는 것을 알아냈다.
[0078] 이것은 전파의 위험을 줄이기 위해 예를 들어 SAR-CoV-2 또는 다른 바이러스에 감염된 개인의 바이러스 감염을 "억제"하는 것을 포함한다.
[0079] 바이러스 감염을 "억제하는" 개념은, 본 발명에 따라 치료되지 않은 개인 또는 개체 집단에서의 바이러스 감염의 양태와 비교하여, 본 발명에 따른 PVP-1 조성물로 치료된 개인 또는 개체의 집단에서 축소, 억제 또는 감소된(중증도 및/또는 기간의 면에서) 바이러스 복제, 감염 시간 경과, 바이러스 양(역가), 병변 및/또는 하나 이상의 증상과 같은 바이러스 감염의 모든 양상을 나타낸다. 바이러스 역가의 감소에는 감염된 부위 또는 개인으로부터 바이러스의 제거가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 바이러스 감염은 바이러스 입자, 바이러스 핵산 또는 바이러스 항원의 측정, 증상의 검출 및 항바이러스 항체의 검출 및/또는 측정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 평가될 수 있다. 항바이러스 항체는 바이러스 감염을 검출하고 모니터링하는 데 널리 사용되며 일반적으로 상업적으로 이용 가능하다. 또한, 바이러스 감염은 PCR, 바이러스 특이적 프로브와의 계내 혼성화, TCID50 분석, 감염 중심 분석, 플라크 분석 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당업계에 공지된 다른 수단에 의해 평가될 수 있다.
[0080] 이미 논의된 이유로, PVP-1의 적절한 농도는 0.10 % w/v 내지 1.25 % w/v, 예를 들어 약 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 1.05%, 1.1%, 1.15%, 또는 약 1.2% 또는 이러한 농도 내의 모든 범위이다.
[0081] 적용 빈도 및 시기와 관련하여, EBOV 및 AIV에 대해 이미 논의된 것과 유사한 고려 사항이 적용된다. AIV에 감염된 동물이나 사람에 노출되는 동안 PPE 및 관련 차단 기술을 사용하는 동물 또는 의료 종사자의 경우, 작업자는 PPE를 적용하기 전 또는 적용과 동시에 또는 PPE를 제거한 직후 및 그 후 바이러스의 잠복기에 해당하는 기간(SARS의 경우 최대 10일, MERS의 경우 최대 14일) 동안 매일 최대 12회의 빈도로 생성물을 사용해야 한다.
[0082] PPE가 없고 가족과 같이 바이러스에 노출될 수 있는 사람들의 경우, PVP-I의 비강 내 제제는 노출 기간 동안 매일 최대 12회의 빈도로, 노출 후에는 바이러스의 잠복 기간에 해당하는 기간 동안, 또는 가장 최근에 바이러스에 노출된 후 사스의 경우 10일, 메르스의 경우 14일 동안 지속적으로 사용해야 한다.
[0083] 모든 경우에, PVP-1 비강내 제제의 부피는 비강의 모든 부분에 도달하기에 충분해야 하며, 액체 PVP-1 비강내 제제의 경우 노출된 사람의 각 코 구멍에 적용되는 최대 1mL의 부피를 나타낼 수 있다.
[0084] PVP-1 비강내 제제는 용액, 점적제, 스프레이, 겔, 크림, 에어로졸 또는 흡입제의 형태일 수 있다.
[0085] 특정 실시형태에서 상기 논의된 HP 바이러스와 관련하여, 비강 적용은 비강 내에서 1회 적용 후 상기 바이러스에 노출된 후 약 8시간 동안 지속되는 약 5 내지 20분 이내에 적어도 수 log 단위(예를 들어, 2 내지 4 log 단위)의 임상적으로 유의한 Log 감소를 제공한다. 일 실시형태에서, 조성물은 비강 내에서 1회 적용 후 상기 바이러스에 노출된 후 약 6시간 동안 지속되는 약 5 내지 20분 이내에 적어도 수 log 단위(예를 들어, 2 내지 4 log 단위)의 임상적으로 유의한 Log 감소를 제공한다. 일 실시형태에서, 조성물은 비강 내에서 1회 적용 후 상기 바이러스에 노출된 후 약 4시간 동안 지속되는 약 5 내지 20분 내에 적어도 수 log 단위(예를 들어, 2 내지 4 log 단위)의 임상적으로 유의한 Log 감소를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 비강 내에서 1회 적용 후 상기 바이러스에 노출된 후 2시간 동안 지속되는 약 5 내지 20분 내에 적어도 수 log 단위(예를 들어, 2 내지 4 log 단위)의 임상적으로 유의한 Log 감소를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 비강 내에서 1회 적용 후 상기 바이러스에 노출된 후 1시간 동안 지속되는 약 5 내지 20분 이내에 적어도 수 log 단위(예를 들어, 2 내지 4 log 단위)의 임상적으로 유의한 Log 감소를 제공한다.
[0086] 특정 실시형태에서 상기 논의된 HP 바이러스와 관련하여, 비강 적용은 비강 내에서 1회 적용 후 상기 바이러스에 노출된 후 약 8시간 동안 지속되는 약 10분 이내에 적어도 수 log 단위(예를 들어, 2 내지 4 log 단위)의 임상적으로 유의한 Log 감소를 제공한다. 일 실시형태에서, 조성물은 비강 내에서 1회 적용 후 상기 바이러스에 노출된 후 약 6시간 동안 지속되는 약 10분 이내에 적어도 수 log 단위(예를 들어, 2 내지 4 log 단위)의 임상적으로 유의한 Log 감소를 제공한다. 일 실시양태에서, 조성물은 비강 내에서 1회 적용 후 상기 바이러스에 노출된 후 약 4시간 동안 지속되는 약 10분 이내에 적어도 수 log 단위(예를 들어, 2 내지 4 log 단위)의 임상적으로 유의한 Log 감소를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 비강 내에서 1회 적용 후 상기 바이러스에 노출된 후 2시간 동안 지속되는 약 10분 이내에 적어도 수 log 단위(예를 들어, 2 내지 4 log 단위)의 임상적으로 유의한 Log 감소를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 비강 내에서 1회 적용 후 상기 바이러스에 노출된 후 1시간 동안 지속되는 약 10분 이내에 적어도 수 log 단위(예를 들어, 2 내지 4 log 단위)의 임상적으로 유의한 Log 감소를 제공한다.
2차 감염
[0087] 소위 "2차 감염"은, 특히 1차 호흡기 바이러스성 질환의 경우, 1차 바이러스 감염의 일반적인 합병증일 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 이러한 2차 감염은 종종 세균 감염이다. 2차 감염은 다른 병원체, 일반적으로 바이러스에 감염되는 동안 또는 감염 후에 발생한다. 이러한 2차 질병은 바이러스를 통한 부착 및 콜로니 형성의 증강, 바이러스를 통한 발병의 증강 및 바이러스를 통한 면역 조절을 비롯한 여러 요인에 의해 촉진되는 것으로 생각된다. 2차 감염은 이환율 및 일부 경우 사망률 증가의 원인이 되며, HP 바이러스의 사회적 및 개인적 영향을 증가시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, H1N1 2009 인플루엔자 팬데믹 동안, 마이코플라즈마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 에스. 아루에우스(S. aureus), 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae), 에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae), 엠. 카타랄리스(M. catarrhalis), 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 에스. 표게네스(S. pyogenes) 및 스트렙토 코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae)를 포함한 다양한 미생물에 의한 2차 감염은 모든 사망자의 약 3분의1 내지 절반에 존재하는 것으로 나타났다(Morris 등, Front. Microbiol. 2017; 8: 1041 "Secondary Bacterial Infections Associated with Influenza Pandemics" 및 그중 참고문헌). 유사하게 2차 감염은 치명적인 COVID-19 질병의 부검 후 일반적으로 보고되었으며, 이것이 최근 유행병과 관련된 사망률 및 이환율에 기여할 수 있다는 우려가 있다(Cox 등, Lancet, Microbe 2020; 1: E11 "Co-infections: potentially lethal and unexplored in COVID-19(공동 감염: COVID-19에서 잠재적으로 치명적이며 탐색되지 않음)", 및 그중 참고문헌). 이러한 2차 감염은, 다양한 종을 포함할 수 있고 환자를 양성으로 콜로니를 형성하는 미생물로부터 해결하기 어려울 수 있기 때문에, 또는 일부 경우에는 이전에 양성이었던 미생물이 1차 감염 후에 병원성이 될 수 있기 때문에, 복잡한 진단 상의 문제를 제시한다. PVP-I는 광범위한 항균 활성을 가지며 항생제 내성 균주를 포함한 광범위한 미생물을 급속히 불활성화시키는 것으로 보고되었다(Kanagalingam, et al., Int J Clin Practice. 2015 69; 11: 1247-1256, "Practical use of povidone-iodine antiseptic in the maintenance of oral health and in the prevention and treatment of common oropharyngeal infections(구강 건강 유지 및 일반적인 구강 인두 감염 예방 및 치료에 포비돈-요오드 소독제의 실제 사용)" 및 그중 참고문헌). PVP-I의 사용은 예를 들어 미생물 감염과 관련된 구강 건강을 유지하기 위한 목적으로 보편적인 "소독제"로 제안되었다. 중요하게도, 작용 방식과 광범위한 활성으로 인해, 2차 감염을 일으키는 미생물의 정체 또는 항생제 감수성에 대한 지식이 필요하지 않으며, 이러한 지식의 부족이 PVP-I의 유용성을 제한할 것으로 예상되지 않는다는 것이다.
[0088] 종종 박테리아 및 진균과 관련된 2차 감염은 바이러스성 질환, 특히 호흡기계 바이러스에서 심각한 이환율(morbidity) 및 사망률의 알려진 원인이다. 2차 감염은 HP 바이러스로 인한 최근 유행병에서도 역할을 한 것으로 생각된다. 그들은 종종 진단하기 어려우며, 예를 들어 항생제 내성 미생물의 경우 치료에 어려움을 겪을 수 있다. 1차 바이러스 감염은 예를 들어 콜로니 형성(colonization) 촉진, 면역 조절 및 독성 증가 촉진과 같은 기타 요인을 통해 환자가 2차 질병에 걸리기 쉬운 것으로 생각된다. 2차 감염에 의한 세균성 폐렴과 같은 질병은 하기도의 세균성 감염의 결과이다.
[0089] 이러한 이유 때문에, 비강에 PVP-1을 적용하는 것은 당업자에 의해 2차 감염을 치료 또는 예방하는 생산적인 수단으로 간주되지 않을 것이다.
[0090] 따라서, 본 발명은, 사람이 HP 바이러스 감염에 노출되었는지 여부에 관계없이, 비강에 대한 PVP-I의 적용은 2차 감염 및 2차 감염과 관련된 질병에 대한 중요한 보호 효과를 제공할 수 있다. 이는 의료 종사자와 위험이 증가할 수 있는 기타 취약한 사람들에게 특히 중요하다.
[0091] PVP-1은 광범위한 항균 효과(2006)(본 명세서에서 이전에 언급됨)를 갖고, 항생제 내성에 의해 영향을 받지 않는 것으로 알려져 있다. 어떤 경우에는, 2차 질병에 관련된 미생물은 1차 감염 전에 양성 방식으로 비강에 콜로니를 형성할 수 있다.
[0092] HP 바이러스에 의한 침입 및 감염 기전에 대한 상기 개시 내용과 조합된 이러한 지식은 본 발명자들을 새로운 발견으로 이끌었고, 즉 본 발명의 방법에 따른 PVP-I의 반복적인 비강내 적용은 비강에 존재하는 미생물을 제거함으로써, 콜로니 형성의 촉진 및 질병 악화를 방지하고, 하기도(또는 다른 곳)로 이동하여 생산적인 2차 감염을 확립하기 전에 확산을 제한할 것이다.
[0093] 이미 논의된 이유로, PVP-1의 적절한 농도는 0.10% w/v 내지 1.25% w/v, 예를 들어 약 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 1.05%, 1.1%, 1.15%, 또는 약 1.12%, 또는 이러한 농도 내의 모든 범위이다.
[0094] 적용 빈도 및 시기와 관련하여, HP 바이러스의 1차 감염에 대해 이미 논의된 것과 유사한 고려 사항이 적용된다. HP 바이러스에 감염된 동물이나 사람에 노출되는 동안 PPE 및 관련 차단 기술을 사용하는 동물 또는 의료 종사자의 경우, 작업자는 PPE를 적용하기 전이나 적용하는 동시에 또는 제거한 직후에 제품을 사용해야 한다. 개인보호장구(PPE) 이후에는 바이러스의 잠복기에 해당하는 기간 동안 1일 12회까지 실시한다.
[0095] PPE가 없고 가족과 같이 바이러스에 노출될 수 있는 사람의 경우, PVP-1 비강 내 제제는 노출 기간 동안 매일 최대 12회의 빈도로 지속적으로 사용해야 하며, 노출 후에는 바이러스의 잠복 기간과 동일한 기간 동안 유사한 빈도로 사용해야 한다.
[0096] 모든 경우에, PVP-1 비강내 제제의 부피는 비강의 모든 부분에 도달하기에 충분해야 하며, 액체 PVP-1 비강내 제제의 경우, 노출된 사람의 각 코 구멍에 적용되는 최대 1mL의 부피를 나타낼 수 있다.
[0097] 제제는 본 발명의 방법이 실시되는 환경의 온도를 나타내는 "주위 온도"에서 적용되도록 의도된다. 일반적으로 주위 온도는 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 중요하게도 "주위 온도"라는 용어는 본 발명의 방법을 실시할 때 치료될 대상의 제형이나 비강이 외부 가열에 노출되지 않는다는 것을 의미한다.
비강내 제제:
[0098] 본 명세서에 개시된 바와 같이, PVP-1 비강내 제제는 용액, 점적제, 스프레이, 겔, 크림, 에어로졸 또는 흡입제의 형태일 수 있다.
[0099] PVP-1의 적절한 농도는 0.10% w/v 내지 1.25% w/v, 예를 들어 약 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 1.05%, 1.1%, 1.15%, 또는 약 1.2% 또는 이러한 농도 내의 임의의 범위이다.
[0100] 특정 실시양태에서, PVP-1 비강내 제제는 물이 총 제제의 약 80 %w/v 내지 약 96 %w/v를 구성하는 수성 기반 비강내 제제이다.
[0101] 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 PVP-1 제제는 총 제제의 약 0.003 내지 약 0.05 %w/v의 요오드화물 및/또는 요오드산염의 양을 추가로 포함한다.
[0102] 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 PVP-I 제제는 또한 가용화제, 극성 용매, 건조 산미제(acidulant), 격리제, 알칼리제, 반대자극제, 국소 마취제 및 보존제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
[0103] 특정 실시형태에서, PVP-1 비강내 제제는, 물이 총 제제의 약 80 %w/v 내지 약 96 %w/v를 구성하고, 약 2 내지 7의 pH, 예를 들어 약 3 내지 6의 pH 범위를 갖는 수성 기반 비강내 제제이다. .
[0104] 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 PVP-1 제제는 총 제제의 약 1 내지 약 10 %w/v의 양의 습윤제, 예를 들어 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤(글리세린)을 추가로 포함한다.
[0105] 특정 실시형태에서, 본 명세에 개시된 PVP-I 제제는 총 제제의 약 0.2 내지 약 2 %w/v의 양의 극성 용매, 예를 들어 에탄올을 추가로 포함한다.
[0106] 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 PVP-1 제제는 총 제제의 약 0.001 내지 약 1 %w/v의 양의 반대 자극제 또는 국소 마취제, 예를 들어 멘톨을 추가로 포함한다.
[0107] 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 PVP-1 제제는 총 제제의 약 0.01 내지 약 0.5 %w/v의 양의 방부제, 예를 들어 4차 암모늄 염 보존제를 추가로 포함한다.
[0108] 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 PVP-1 제제는 총 제제의 약 0.05 내지 약 0.5 %w/v의 양의 완충제, 예컨대 인산나트륨, 구연산염 또는 아세테이트를 추가로 포함한다.
[0109] 약제학적 제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
[0110] 희석제, 부형제 또는 담체는 향미제, 감미제, 착색제, 용매, 완충제, 알코올, 중합체, 계면활성제 또는 기타 희석제, 비강내 전달, 비강내 분포, 안정성, 유효성, 허용성, 제제의 내약성을 최적화 하도록 설계된 부형제 또는 담체일 수 있다.
[0111]
실시예
수성- 비강내 제제 실시예 :
실시예 1
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.50 0.50%
요오드화 칼륨 0.010 0.010%
히알루론산 1.00 1.00%
구연산나트륨 0.15 0.15%
유칼립투스 0.01 0.010%
에탄올 0.49 0.490%
염화 벤잘코늄 0.01 0.01%
물 97.83 97.83%
100.00 100.0%
실시예 2
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.50 0.50%
요오드화 칼륨 0.010 0.010%
요오드산 칼륨 0.005 0.005%
글리세롤 5.00 5.00%
인산수소나트륨 0.15 0.15%
에탄올 0.49 0.49%
메탄올 0.01 0.010%
물 93.84 93.84%
100.00 100.0%
실시예 3
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.50 0.50%
요오드화 칼륨 0.010 0.010%
요오드산 칼륨 0.005 0.005%
글리세롤 5.00 5.00%
인산수소나트륨 0.15 0.15%
수산화나트륨 0.75 0.75%
에탄올 0.49 0.49%
메탄올 0.01 0.010%
물 93.08 93.08%
100.00 100.0%
실시예 4
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.50 0.50%
포비돈 0.300 0.30%
글리세롤 3.00 3.00%
구연산나트륨 0.15 0.15%
시트랄 0.49 0.49%
물 95.56 95.56%
100.00 100.0%
실시예 5
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.50 0.50%
포비돈 0.030 0.030%
요오드화 칼륨 0.010 0.010%
폴리에틸렌 글리콜4000 2.00 2.00%
Tween 20 0.05 0.05%
인산수소나트륨 0.15 0.15%
에탄올 0.49 0.49%
페퍼민트 오일 0.01 0.010%
물 96.76 96.76%
100.00 100.0%
실시예 6
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.50 0.50%
요오드화 나트륨 0.010 0.010%
나트륨 아세테이트 0.15 0.15%
소르비톨 0.01 0.010%
Lutrol 0.50 0.500%
물 98.83 98.83%
100.00 100.0%
실시예 7
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.50 0.50%
Lutrol 2.00 2.00%
구연산나트륨 0.15 0.15%
사카린 0.01 0.010%
물 97.34 97.34%
100.00 100.0%
실시예 8
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.50 0.50%
폴리에틸렌 글리콜4000 3.00 3.00%
인산수소나트륨 0.15 0.15%
자일리톨 1.00 1.00%
물 95.35 95.35%
100.00 100.0%
실시예 9
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.50 0.50%
트리아세틴 2.00 2.00%
나트륨 아세테이트 0.15 0.15%
Tween 20 0.05 0.05%
에탄올 0.49 0.49%
유칼립투스 오일 0.01 0.010%
물 96.80 96.80%
100.00 100.0%
실시예10
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 1.00 1.00%
요오드화 칼륨 0.02 0.02%
히알루론산 0.50 0.50%
구연산나트륨 0.15 0.15%
유칼립투스 0.01 0.01%
에탄올 0.49 0.49%
염화 벤잘코늄 0.01 0.01%
물 97.82 97.82%
100.00 100.00%
실시예11
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 1.00 1.00%
요오드화 칼륨 0.02 0.02%
요오드산 칼륨 0.01 0.01%
글리세롤 5.00 5.00%
인산수소나트륨 0.15 0.15%
에탄올 0.49 0.49%
메탄올 0.01 0.01%
물 93.32 93.32%
100.00 100.00%
실시예12
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 1.00 1.00%
포비돈 0.60 0.60%
글리세롤 3.00 3.00%
구연산나트륨 0.15 0.15%
시트랄 0.49 0.49%
물 94.76 94.76%
100.00 100.00%
실시예13
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 1.00 1.00%
포비돈 0.06 0.06%
요오드화 칼륨 0.02 0.02%
폴리에틸렌 글리콜 4000 2.00 2.00%
Tween 20 0.05 0.05%
인산수소나트륨 0.15 0.15%
에탄올 0.49 0.49%
페퍼민트 오일 0.01 0.01%
물 96.22 96.22%
100.00 100.00%
실시예14
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 1.00 1.00%
요오드화 나트륨 0.02 0.02%
나트륨 아세테이트 0.15 0.15%
소르비톨 0.01 0.01%
Lutrol 0.50 0.50%
물 98.32 98.32%
100.00 100.00%
실시예15
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 1.00 0.50%
Lutrol 2.00 2.00%
구연산나트륨 0.15 0.15%
사카린 0.01 0.01%
물 96.84 96.84%
100.00 100.00%
실시예16
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 1.00 0.50%
폴리에틸렌 글리콜4000 3.00 3.00%
인산수소나트륨 0.15 0.15%
자일리톨 1.00 1.00%
물 94.85 94.85%
100.00 100.00%
실시예17
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 1.00 0.50%
트리아세틴 2.00 2.00%
나트륨 아세테이트 0.15 0.15%
Tween 20 0.05 0.05%
에탄올 0.49 0.49%
유칼립투스 오일 0.01 0.01%
물 96.30 96.30%
100.00 100.00%
실시예 18
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.20 0.20%
요오드화 칼륨 0.02 0.02%
히알루론산 0.50 0.50%
구연산나트륨 0.15 0.15%
유칼립투스 0.01 0.01%
에탄올 0.49 0.49%
염화 벤잘코늄 0.01 0.01%
물 98.62 98.62%
100.00 100.00%
실시예 19
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.20 0.20%
요오드화 칼륨 0.02 0.02%
요오드산 칼륨 0.01 0.01%
글리세롤 5.00 5.00%
인산수소나트륨 0.15 0.15%
에탄올 0.49 0.49%
메탄올 0.01 0.01%
물 93.32 93.32%
100.00 100.00%
실시예 20
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.20 0.20%
포비돈 0.60 0.60%
글리세롤 3.00 3.00%
구연산나트륨 0.15 0.15%
시트랄 0.49 0.49%
물 95.56 95.56%
100.00 100.00%
실시예 21
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.20 1.00%
포비돈 0.06 0.06%
요오드화 칼륨 0.02 0.02%
폴리에틸렌 글리콜 4000 2.00 2.00%
Tween 20 0.05 0.05%
인산수소나트륨 0.15 0.15%
에탄올 0.49 0.49%
페퍼민트 오일 0.01 0.01%
물 97.02 97.02%
100.00 100.0%
실시예 22
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.20 1.00%
요오드화 나트륨 0.02 0.02%
나트륨 아세테이트 0.15 0.15%
소르비톨 0.01 0.01%
Tween 20
Lutrol 0.50 0.50%
물 99.12 99.12%
100.00 100.0%
실시예 23
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.20 0.50%
Lutrol 2.00 2.00%
구연산나트륨 0.15 0.15%
사카린 0.01 0.01%
물 97.64 97.64%
100.00 100.00%
실시예 24
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.20 0.50%
폴리에틸렌 글리콜 4000 3.00 3.00%
인산수소나트륨 0.15 0.15%
자일리톨 1.00 1.00%
물 95.65 95.65%
100.00 100.00%
실시예 25
100 mL 당 g %w/v
PVP-I 0.20 0.50%
트리아세틴 2.00 2.00%
나트륨 아세테이트 0.15 0.15%
Tween 20 0.05 0.05%
에탄올 0.49 0.49%
유칼립투스 오일 0.01 0.01%
물 96.30 96.30%
100.00 100.00%
[0112]
실시예의 PVP-1 비강내 제제는 세포 배양 시스템에서 SARS-CoV-2를 불활성화시킨다.
도입:
이 연구는 상부 호흡기 내에서 효율적으로 복제하는 것으로 나타난 SARS-CoV-2를 비활성화하는 PVP-1의 능력을 평가하였다. PVP-1은 살바이러스 활성의 존재/부재를 평가하기 위해 동시에 식염수 및 배지 단독 대조군에 대해 평가되었다.
연구 목적:
이 연구의 목적은 아프리카 녹색 원숭이 신장(Vero) 인간 세포주에서 SARS-CoV-2 균주(BetaCoV/Australia/VIC01/2020)에 대한 PVP-1의 살바이러스 활성을 비교하고 평가하는 데 있다. 바이러스 복제에 대한 영향은 E-유전자를 표적으로 하는 SARS 특이적 TaqMan 실시간 PCR 분석을 이용하여 SARS-CoV-2 RNA에 대해 정성적으로 평가될 것이다.
재료:
바이러스
SARS-CoV-2(BetaCoV/Australia/VIC01/2020)는 2020년 1월 양성 환자 표본으로부터 Victorian Infectious Diseases Reference Laboratory에 의해 분리 및 증식되었다. 전체 게놈 시퀀싱은 SARS-CoV-2(GenBank ID: MT007544)의 존재를 확인하였다.
플라세보 및 포비돈 요오드 용액
설명에 따른 PVP-I 예는 0.1% w/v 내지 1.25% w/v 의 PVP-I 농도에서 제조되었다("PVP-I"로 지정됨 - 본 실시예 섹션).
세포
Vero 세포는 Eagle's Minimum Essential Medium(Sigma-Aldrich, North Ryde, Australia) 카탈로그 번호(M2279)에서 증식되었으며, 1x 비필수 아미노산(NEAA)(Gibco, Mount Waverley, Australia; 카탈로그 번호 11140050) 및 10% 열 비활성화 소 태아 혈청(FBS: Bovogen, Melbourne, Australia; 카탈로그 번호 SFBS, lot# 1502B)로 보충되었다.
방법:
96-웰 플레이트에 플레이팅
Vero 세포를 트립신 처리후 계수하고, 200㎕ 배지에서 1x104 세포/웰의 세포 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하고 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 잠재적인 엣지(edge) 효과를 최소화하기 위해 플레이트의 외부 주변 웰은 사용되지 않았다.
처리 용액과 함께 바이러스의 인큐베이션
각 시험 용액(식염수 또는 PVP-I) 95 ㎕를 각 바이러스 5 ㎕와 함께 37℃에서 1분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 후, 시험 용액/바이러스 혼합물을 얼음 냉각 EMEM 2% FBS 배지로 1:10의 비율로 희석하였다. 빙냉 배지를 첨가한 직후, 샘플에 대한 시험 혼합물 100 ㎕을 3회 플레이트에 첨가하였다(하기 컬럼 2 참조).
참고: PVP-I는 2회(PVP-I #1, PVP-I #2) 시험되었다.
샘플을 완전히 혼합하고 100㎕를 새로운 피펫 팁이 있는 컬럼 3으로 옮겼다. 100 ㎕를 컬럼 3에서 컬럼 4로 옮기는 식으로 컬럼 10까지 옮겼다. 컬럼 10에서 100㎕를 버리고 웰에 최종 부피 200㎕를 남겼다. 컬럼 11에는 바이러스가 없는 대조군 역할을 하는 신선한 EMEM 2%가 있는 세포만 포함되었다. 플레이트를 수집하기 전에 48시간 동안 37℃, 5% CO2 대기에서 인큐베이션하였다.
Figure pct00001
SARS- CoV RNA의 정제
SARS-CoV-2 RNA는 QIAamp 96 바이러스 QIAcube HT Kit를 사용하여 96-웰 플레이트의 각 웰에서 200 ㎕ 상청액/배지에서 정제한 후, QIAcube 로봇 추출 플랫폼(QIAgen, Hilden, Germany)에서 처리하여 복제 바이러스의 존재/부재를 확인하였다.
SARS- CoV RNA의 Taqman RT- PCR
정제된 SARS-CoV-2 RNA는 Bioline Sensifast cDNA 키트(카탈로그 번호 CSA-01148, London, UK)를 사용하여 cDNA로 역전사되었다. 실시간 분석은 프라이머 및 프로브(IDT, Singapore) 및 ABI TaqMan Fast Universal PCR Master Mix(2x)(카탈로그 번호 4352042; Thermofisher, Vilnius, Lithuania)를 사용하여 공개된 SARS E-gene assay[1]를 사용하여 수행되었다. Thermofisher ABI 7500 Fast Real Time PCR 장치에서 분석을 수행하였다.
결과:
96-웰 플레이트 상청액에서 SARS- CoV -2 RNA의 Taqman RT- PCR 평가
복제 SARS-CoV-2의 존재 또는 부재를 확인하기 위해, 모든 3개 웰의 200 ㎕ 상청액 샘플을 Taqman RT-PCR에 의해 SARS-CoV-2 RNA의 존재에 대해 분석하였다. 복제되지 않고 생존할 수 없는 바이러스에 대한 RT-PCR 주기 임계(Ct) 값의 기준선을 설정하기 위해, 초기 접종 샘플(감염 후 0시간)을 1:3(약 0.5 log10) 내지 1:19683(4.3 log10)으로 적정한 다음, E-유전자 특이적 Taqman RT-PCR에 적용시켰다. 식염수와 Nasodine의 존재 하에, 오직 SARS-CoV-2 은 Ct 값과 희석 계수 사이에 선형 관계를 나타냈다(도 1a, 2a 참조). 모든 조건에서 겹치는 값이 관찰되었으며, 이는 시험 용액이 실시간 RT-PCR에 의해 핵산을 검출하는 분석 능력에 영향을 미치지 않았음을 나타낸다.
48시간 연구
Vero 세포에서 48시간 동안 인큐베이션한 후, SARS-CoV-2는 식염수 존재 여부와 상관없이 강력한 복제를 나타냈다(도 1b). PVP-I의 존재하에 인큐베이션 하였을 때, 접종물 단독 대조군과 유사한 수준에서 바이러스 RNA Ct-값과 희석 계수(여기서 Ct-값은 희석 계수가 증가함에 따라 증가함) 사이에 거의 선형 관계가 관찰되었으며, 이는 PVP-1 처리 후 임의의 측정 가능한 바이러스 증식 및 PVP-1 샘플에서 최소 -2.4 Log10까지 검출 가능한 감소를 나타내는데, 이는 99% 이상의 바이러스 RNA 카피 감소를 나타낸다.
48 시간 연구의 결과:
본 연구의 목적은 COVID-19 질병의 원인 물질인 새로 출현한 SARS-CoV-2와 PVP-1 용액의 살바이러스 활성을 비교 평가하는 데 있다. 실시간 TaqMan RT-PCR 방법을 이용하여, PVP-1이 식염수 단독에 비해 SARS-CoV-2(-2.4 Log10 감소 또는 >99% 사멸)에 대한 명확한 살바이러스 활성을 보유하는 것으로 결정되었다.
96시간 연구
Vero 세포에서 96시간 동안 배양한 후, Ct-값의 감소에 의해 나타난 바와 같이, 배지 단독의 SARS-CoV-2는 강력한 복제를 나타냈다(도 2b). Nasodine의 인큐베이션 하였을 때, 접종물 단독 대조군과 유사한 수준에서 바이러스 RNA Ct-값과 희석 계수(여기서 Ct-값은 희석 계수가 증가함에 따라 증가함) 사이에 거의 선형 관계가 관찰되었는데, 이는 Nasodine 처리 후 측정 가능한 바이러스 증식이 없었고, Nasodine 샘플에서 검출 가능한 바이러스가 적어도 -3.6 Log10 감소했으며, 이는 99.97% 이상의 바이러스 RNA 복제 감소를 나타낸다.
결론:
본 연구의 목적은 COVID-19 질병의 원인 물질인 새로 출현한 SARS-CoV-2와 PVP-1 용액의 살바이러스 활성을 비교 평가하는 데 있다. 실시간 TaqMan RT-PCR 방법을 이용하여, PVP-1이 SARS-CoV-2에 대해 명확한 살바이러스 활성을 가지고 있고, 얻어진 RT-PCR 데이터를 기반으로, 동등한 미처리 샘플에 비교하여 PVP-1 처리된 샘플에서 배양된 희석액에서 바이러스 복제 부족으로 입증되는 바와 같이, 배지 단독에 비해 샘플에 존재하는 복제 적격 SARS-CoV-2를 효과적으로 제거하였다는 것이 확인되었다. 최소 희석된 미처리 대조군 샘플로부터 유래된 배양물과 관련된 바이러스 RNA 카피 수를 동등한 PVP-1 샘플과 비교한 결과, RNA 카피의 -3.6 Log10 감소 또는 >99.97% PVP-1 매개 사멸이 나타났다. 이 정량화 가능한 "사멸"의 정도는 대조군 샘플 중의 측정 가능한 생존 바이러스의 역가에 의해 제한된다.

Claims (33)

  1. 고병원성 바이러스에 의해 유발되는 인간 대상자의 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은,
    0.10 % w/v 초과 및 약 1.25 % w/v 미만의 농도로 포비돈-요오드(PVP-I)를 포함하는 약제학적 제제의 유효량을 인간 대상자의 비강에 적용하고, 그리고
    제제는 바이러스 또는 감염자에 대한 대상자의 노출 전, 노출 도중 및/또는 노출 직후 또는 가능한 노출에 적용되는 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 고병원성 바이러스가 SARS 코로나바이러스의 군으로부터 유래하는 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  3. 0.10 % w/v 내지 1.25 % w/v의 PVP-1을 포함하는 PVP-1 제제를 SARS-CoV-2에 노출되었거나 잠재적으로 노출된 사람의 비강에 적용하고, 상기 적용은 바이러스에 노출되기 전, 후 또는 노출 전후 및/또는 그 이후에 시작하여 매일 1 내지 12회의 빈도로 발생함으로써, COVID-19 질병을 유발할 수 있는 SARS-CoV-2에 의한 전파 또는 감염 위험의 감소 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 고병원성 바이러스가 MERS 코로나바이러스의 군으로부터 유래하는 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 고병원성 바이러스가 필로바이러스(Filoviridae) 군으로부터 유래하는 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 필로바이러스가 에볼라 바이러스(EBOV), 마르부르크 바이러스(MARV), 수단 바이러스(SUDV), 타이 포레스트 바이러스(TAFV), 및 분디부교 바이러스(BDBV)로 이루어진 군으로부터 선택되는 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 필로바이러스가 EBOV인 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 고병원성 바이러스가 팬데믹 인플루엔자 바이러스의 군으로부터 유래하는, 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 인플루엔자 바이러스가 H5N1, H5N9, H7N3, H7N7, H9N2 및 H1N1로 이루어진 군으로부터 선택되는 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 고병원성 바이러스가 라사(Lassa)열, 주닌(Junin) 및 마추포(Machupo)를 유발하는 아레나바이러스(Arenaviridae); 크리민-콩고(Crimean-Congo) 출혈열, 리프트 밸리열(Rift Valley Fever), 한타안(Hantaan) 출혈열을 일으키는 부냐비리대(Bunyaviridae); 황열병, 뎅기열, 옴스크(Omsk) 출혈열, 캬샤누르Kyasanur) 산림병을 일으키는 플라비비리대(Flaviviridae)로 이루어진 군으로부터 선택되는 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 고병원성 바이러스가 침입 및/또는 전파를 위한 관문으로서 비강을 이용하는 아직 알려지지 않은 기원 및 정체성의 출현 바이러스 또는 생물테러제인 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PVP-1 제제가 고병원성 바이러스에 노출되기 전, 노출 도중 또는 노출 후에 시작하여 및 그 후 바이러스의 예상 잠복기와 거의 동일한 기간 동안 인간 대상의 비강 내로 매일 최대 12회 적용되는 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    인간 대상이 바이러스 또는 감염 환자에 노출되었거나, 또는 노출될 가능성이 있는 의료 종사자인 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    PVP-1 제제가 노출 전에 의료 종사자에 의해 적용되는 고병원성 바이러스에 의한 전신 질환의 위험, 발병률 또는 중증도 감소 방법.
  15. HP 바이러스에 감염된 사람의 코로부터 감염성 바이러스의 방출을 감소시키는 방법으로서, 감염된 사람의 비강에 0.10 % w/v 초과 및 약 1.25 % w/v 미만의 농도로 포비돈-요오드(PVP-I)를 포함하는 약제학적 제제의 유효량을 적용하는 것을 포함하는 감염성 바이러스의 방출 감소 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    바이러스가 고병원성 바이러스인 감염성 바이러스의 방출 감소 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    바이러스가 에볼라 바이러스(EBOV), 마르부르크 바이러스(MARV), 수단 바이러스(SUDV), 타이 포레스트 바이러스(TAFV), 분디부교 바이러스(BDBV), H5N1, H5N9, H7N3, H7N7, H9N2, H1N1, SARS-CoV, SARS-CoV2, MERS-CoV, 라사(Lassa)열, 주닌(Junin) 또는 마추포(Machupo)를 유발하는 아레나바이러스(Arenaviridae); 크리민-콩고(Crimean-Congo) 출혈열, 리프트 밸리열(Rift Valley Fever), 또한 한타안(Hantaan) 출혈열을 일으키는 부냐비리대(Bunyaviridae); 황열병(yellow fever), 뎅기열(dengue), 옴스크(Omsk) 출혈열, 캬샤누르Kyasanur) 산림병을 일으키는 플라비비리대(Flaviviridae), 또는 침입 및/또는 전파용 관문으로서 비강을 이용하는 아직 알려지지 않은 신종 바이러스 또는 생물테러제로 이루어진 군으로부터 선택되는 감염성 바이러스의 방출 감소 방법.
  18. 1차 HP 바이러스 감염으로부터 2차 감염을 감소하는 방법으로서, 0.10 % w/v 초과 및 약 1.25% w/v 미만의 농도로 포비돈-요오드(PVP-I)를 포함하는 약제학적 제제의 유효량을 감염된 사람의 비강에 적용하는 2차 감염 감소 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    2차 감염이 박테리아 또는 진균에 의해 유발되는 2차 감염 감소 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    2차 감염이 마이코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 에스. 아우레우스(S. aureus), 케이. 뉴모니애(K. pneumoniae), 에스. 뉴모니애(S. pneumoniae), 엠. 카타랄리스(M. catarrhalis), 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 에스. 피오게네스(S. pyogenes) 또는 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae)에 의해 유발되는 2차 감염 감소 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    비강에 적용되는 약제학적 제제 중 PVP-1 농도가 약 0.1 % 내지 약 1.0 % w/v인 2차 감염 감소 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    비강에 적용되는 약제학적 제제 중 PVP-1 농도가 약 0.2% 내지 약 0.5% w/v인 2차 감염 감소 방법.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    비강에 적용되는 약제학적 제제 중 PVP-1의 농도가 약 0.2% 내지 약 0.45% w/v인 2차 감염 감소 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 제제가 비강내 용액, 리포솜 제제, 점적제, 스프레이, 겔, 에어로졸 및 흡입제로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 형태인 2차 감염 감소 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 제제는 총 제제의 약 80 %w/v 내지 약 96 %w/v를 물로 보충하는 수계 비강내 제제인 2차 감염 감소 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 제제가 총 제제의 약 0.005 내지 약 0.05 %w/v의 양으로 요오드화칼륨을 추가로 포함하는 2차 감염 감소 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 제제가 총 제제의 약 0.001 내지 약 0.03 %w/v의 양으로 요오드산칼륨을 추가로 포함하는 2차 감염 감소 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    약제학적 제제가 총 제제의 약 80 %w/v 내지 약 96 %w/v를 물로 보충한 수계 비강내 제제이고, pH 약 2 내지 7, 예를 들어 pH 약 3 내지 6을 갖는 2차 감염 감소 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 제제가 총 제제의 약 1 내지 약 10 %w/v의 양으로 습윤제를 추가로 포함하는 2차 감염 감소 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 제제가 총 제제의 약 0.2 내지 약 2 %w/v의 양으로 극성 용매, 예를 들어 에탄올을 추가로 포함하는 2차 감염 감소 방법.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 제제가 총 제제의 약 0.001 내지 약 1 %w/v의 양으로 반대 자극제 또는 국소 마취제, 예를 들어 멘톨을 추가로 포함하는 2차 감염 감소 방법.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 제제가 총 제제의 약 0.01 내지 약 0.5 %w/v의 양으로 보존제, 예를 들어 4차 암모늄 염을 추가로 포함하는 2차 감염 감소 방법.
  33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 제제가 총 제제의 약 0.05 내지 약 0.5 %w/v의 양으로 완충제를 추가로 포함하는 2차 감염 감소 방법.
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