JP5714512B2 - 哺乳動物の内耳及び外耳の感染症の治療に有用な耳科用組成物 - Google Patents
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Description
これらに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
[1]a.0.01%〜5.0%の濃度のポビドンヨード(PVP−I);及び
b.0.01%〜2.0%の濃度のステロイド;
を含んでなる組成物と哺乳動物の耳を接触させることを含んでなる、耳科感染症を有する哺乳動物を治療する方法。
[2]耳の状態が、細菌性外耳炎、悪性耳炎、真菌性外耳炎、耳真菌症、中耳炎、及び内耳炎からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、[1]に記載の方法。
[3]前記ステロイドが、デキサメタゾン、フルロメタロン、ロテプレドノール、メドリゾン、プレドニゾロン、ジフルプレドナート、リメキソロン、及びヒドロコルチゾンからなる群より選択される、[1]に記載の方法。
[4]前記ステロイドが、デキサメサゾン又はその塩である、[1]に記載の方法。
[5]前記組成物を、点耳剤又は酢酸亜鉛組成物の形態で耳へ接触させる、[1]に記載の方法。
[6]前記PVP−Iが、1.0%〜3.0%の濃度で存在する、[1]に記載の方法。
[7]前記PVP−Iが、2.0%の濃度で存在する、[1]に記載の方法。
[8]前記ステロイドが、0.05%〜0.1%の濃度で存在する、[1]に記載の方法。
[9]前記ステロイドが、0.1%の濃度で存在する、[1]に記載の方法。
[0009] 本明細書に使用するように、「耳」は、脊椎動物の聴覚及び平衡感覚にとりわけ責任がある生体構造を意味する。「耳」にはまた、哺乳動物の表面にしばしば存在するような、目に見える生体構造の部分が含まれる。
[0011] 本明細書に使用する「治療する」という用語は、本発明の経口組成物と哺乳動物を接触させるとき、及び/又は本発明の方法による、不利な状態での検知可能な改善、及び/又はその状態の諸症状の軽減を意味する。「治療する」という用語には、不利な状態の一部改善とその状態の完全な根絶(即ち、「治癒」)がともに含まれる。ある側面では、感染症を治療する。別の側面では、炎症を治療する。別の側面では、感染症と炎症をともに治療する。
[0012] 耳の感染症を治療することだけでなく、外耳道の中と周囲を清浄することは、耳垢、死んだ皮膚、及び他の有機物質が外耳道の中と周囲に貯まることによって、時々複雑になり得る。ヨウ素は、化学的に反応性であり、還元剤として活性であるので、このような物質と反応することが知られている。例えば、外耳道の中と周囲にあるこのような物質は、このような清浄化の目的に使用される10%ヨウ素溶液剤のヨウ素の濃度を減損させて、それによりこのヨウ素溶液剤の清浄及び抗微生物の有効性を減損させる可能性がある。
抗微生物剤−ポビドンヨード
[0016] 1つの態様では、本明細書に開示するような耳の障害を、抗炎症薬と原因微生物に適した抗微生物薬の両方で治療することが望まれる。ポビドンヨードは、本発明に有用な抗微生物薬である。
[0019] 1つの態様において、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開公報番号:2007/0219170に示すように、ステロイドとPVP−Iの安定的で忍容性のある製剤を開発した。PVP−Iとステロイドを通常の医薬賦形剤とともに水溶液で調製すると、これは、ガラス瓶と高密度ポリウレタン(HDPE)プラスチックボトルにおいて室温と上昇温度で驚くほどに安定している。
[0026] PVP−Iがケトロラク(非ステロイド性抗炎症薬)と速やかに反応すること、そしてケトロラクが完全に消費されて、PVP−I複合剤中の利用可能なヨウ素がケトロラクとPVP−Iの間の比に依存して有意に低下することも示された。PVP−Iとリン酸デキサメタゾンナトリウムの組合せはまた、より安定してないが、過度に反応性ではないことが判明した(UVスペクトルでは、PVP−1複合体の未知のポリマー複合体への一部解離が観測されて、ヨウ素濃度は、12週後にほぼ5%低下した)。PVP−Iがプロパラカインと即座に反応して、遊離ヨウ素を速やかに放出することもさらに観測された。
[0028] 別の側面において、本発明は、限定されないが、内耳炎、中耳炎、及び外耳炎(急性と慢性の両方)が含まれる、耳の諸症状を治療及び緩和するのに使用の局所用医薬組成物を提供する。ある態様において、該組成物は、感染起因微生物の増殖を抑えるのに有効な量のPVP−Iとそのための医薬的に許容される担体を含む。ある態様において、
PVP−Iは、耳科用組成物において、0.1%〜10%の範囲で存在する。ある態様において、耳科用組成物は、限定されないが、デキサメタゾンのようなステロイドを追加的に含んでよい。
[0032] ある態様では、組成物が、限定されないが、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、デキストラン、混和ポリビニルアルコール類、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、軽油(light mineral oil)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、カルボポール、カルボマー940(ポリアクリル酸)、ポリビニルピロリドン、白色ワセリン、大豆レシチン、及びナトリウムカルボキシルメチルセルロースが含まれる1以上の滑沢剤、並びに当業者に知られた他の薬剤、又はこれらのあらゆる組合せを含んでよい。典型的には、このような滑沢剤は、0.1〜2重量%のレベルで利用される。ある態様において、滑沢剤は、1.0%プロピレングリコール、0.3%グリセリン、2.7%混和ポリビニルアルコール類、1%ポリビニルアルコール、1%ポリエチレングリコール、軽油、0.3%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1.0%大豆レシチン、0.25%若しくは0.5%のナトリウムカルボキシルメチルセルロースである。別の態様において、PVP−I、人工涙液ベースの滑沢剤の全重量は、0.1%と4.5%の間にある。
[0033] 好適な抗生物質/抗微生物剤には、限定されないが、フルオロキノロン(シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、等);アミノグリコシド(トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、等);ポリミキシンB複合剤(ポリミキシンB/トリメトプリム、ポリスポリンポリミキシンB/バシトラシン、ネオスポリンポリミキシンB/ネオマイシン/グラミシジン、等)、及び他の抗生物質(アジスロマイシン、イロチシン、エリスロマイシン、バシトラシン、等)が含まれる。
[0034] 本発明の組成物及び方法に適した局所麻酔薬には、限定されないが、リドカイン、テトラカイン、又はこれらの誘導体又は組合せが含まれる。
[0035] 抗アレルギー成分には、限定されないが、エピナスチン、ジフマル酸エメダスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸オロパタジン、オロパタジン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、ネドクロミル、ロドキサミド、クロモリン、及びクロモリン塩、並びに酢酸亜鉛が含まれる。
[0036] 保存剤には、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、EDTA、ソルビン酸、オナマー(Onamer)M、当業者に知られた他の薬剤、又はこれらの組合せが含まれる。典型的には、そのような保存剤は、最終組成物の0.001〜1.0重量%のレベルで利用される。
[0037] 本発明の組成物は、1以上の共溶媒を含有してもよい。本組成物の諸成分の溶解性は、組成物中の界面活性剤又は他の適正な共溶媒によって高めることができる。このような共溶媒/界面活性剤には、ポリソルベート20、60、及び80、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン界面活性剤(例、プルロニック(Pluronic)F−68、F−84、及びP−103)、シクロデキストリン、チロキサポール、当業者に知られた他の薬剤、又はこれらの組合せが含まれる。典型的には、このような共溶媒は、最終組成物の0.01〜2重量%のレベルで利用される。
[0038] さらに、本組成物は、PVP−I溶液剤を耳へ適用するときに、冷涼感を与えて軽度の耳刺激を緩和する、快適さを高める、清涼効果と感覚改善をもたらすのに有効な量の化学薬剤を含んでよい。このような薬剤には、限定されないが、メントール、メントール誘導体(メトングリセリンアセチル及びメンチルエステルが含まれる)、カルボキサミド、メンタングリセロールケタール、アルキル置換尿素、スルホンアミド、テルペン類似体、フラノン、及びホスフィンオキシドのような冷涼剤;又はカンファー、及びボルネオールを含めて、様々な化学品及びケミカル群が含まれる。
[0039] 本発明の組成物は、増粘剤、即ち、粘度を高めることができる薬剤を含有してもよい。活性化合物の耳吸収を高める、製剤の調合時の変動性を減らす、製剤の懸濁又は乳化の諸成分の物理的な分離を減らす、及び/又は他のやり方で耳科用製剤を改善するには、単純な水溶液剤の粘度より高い粘度が望ましい場合がある。このような増粘剤には、例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に知られた他の薬剤、又はこれらの組合せが含まれる。このような薬剤は、典型的には、最終組成物の0.01〜2重量%のレベルで利用される。
[0040] 生体接着剤は、組成物において、生体基質上での薬物勾配の保持時間を高めるために使用することができる。生体接着剤には、限定されないが、ポリビニルピロリドン(PVP)、キサンタンゴム、ローカストビーンガム(Locust bean gum)、アカシアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチン、カルボマー、ポリビニルアルコール、ジェランガム、トラガカント、アカシア、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースを含めてよい。
[0041] ある態様では、本発明の方法及び組成物により、さらなる進行が検出されないように、感染性外耳炎の進行を抑えることができる。外耳炎の症状の重症度やその進行速度が抑えられているかどうかを判定するために、どの方法も使用することができる。例えば、外耳炎を有するヒトに、疼痛や不快感に関して治療の前と後で問診して、外耳炎の症状(例、耳痛又は耳の痒み)が抑えられているかを判定することができる。ある症例では、哺乳動物について外耳炎の症状(例、耳漏、圧迫に対する耳の感受性、触れることに対する耳たぶの感受性、又は聴力低下)を抗感染化合物(例、PVP−I)とステロイドでの治療の前と後で観察又は検査して、症状の重症度が抑えられているかどうかを判定することができる。ある症例では、耳鼻科医が治療の前と後で外耳炎の重症度を評価して(例えば、当該技術分野で知られている諸特性について理学的検査を実施して、グレード1〜4のスコアを割り当てることによって)、症状の重症度が抑えられているかを判定することができる。外耳炎の進行が抑えられているかどうかを判定するために、異なる時点で理学的検査を実施して、外耳道の中及び周囲の紅斑及び/又は浮腫の量を決定することができる。異なる時点で観測される紅斑及び浮腫の量を比較して、進行速度を評価することができる。本明細書に記載のような治療の後で、この進行速度を別の時間間隔にわたり再び判定して、進行速度が減少したかどうかを判定することができる。
[0044] 哺乳動物が本発明の組成物の特別な量へ応答するように見えなければ、PVP−I及びデキサメタゾンの1以上の量を、例えば、増加させることができる。このより高い濃度を受けた後で、その哺乳動物について治療に対する応答性と毒性症状をともにモニタリングして、それに従って調整を行うことができる。有効量は、治療に対する哺乳動物の応答に依存して、一定のままであっても、増減スケール(a sliding scale)又は可変用量として調整してもよい。特別な適応症に使用する実際の有効量には、様々な要因が影響を及ぼす可能性がある。例えば、投与の頻度、治療の期間、多数の治療薬剤の使用、投与の経路、哺乳動物の免疫能力、及び外耳炎の重症度により、投与される実際の有効量の増加又は減少が求められる場合がある。投与の頻度は、哺乳動物に対して有意な毒性をもたらすことなく外耳炎の症状の重症度又はその進行速度を抑える、どの頻度でもよい。例えば、投与の頻度は、1日約1回〜1日約4回(例、1日約2回)であり得る。投与の頻度は、一定のままであっても、治療の期間の間に変えてもよい。
ある態様において、耳科用組成物は、以下の通りである:
1. 0.1%〜10.0%(w/w)ポリビニルピロリジノン−ヨウ素複合体(ポビドンヨード)[1−ビニル−2−ピロリジノンポリマー、ヨウ素複合体]、USP、CAS2565541−8
2. 0.05〜0.1%(w/w)デキサメタゾン[9−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン]、微粒子化、USP、CAS50−02−2
3. 賦形剤、企図される適応症に求められるもの
4. pH=4.0、0.1N水酸化ナトリウム溶液又は硫酸の添加によって調整
5. 滅菌水、USP、100%へ適量
実施例2
ある態様において、耳科用組成物は、以下の通りである:
1. 2.0%(w/w)ポリビニルピロリジノン−ヨウ素複合体(ポビドンヨード)、[1−ビニル−2−ピロリジノンポリマー、ヨウ素複合体]、USP、CAS2565541−8
2. 0.1%(w/w)デキサメタゾン[9−フルオロ−11β,17,21−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン]、微粒子化、USP、CAS50−02−2
3. 0.01%(w/w)エデト酸二ナトリウム、二水和物、USP、CAS6381−92−6
4. 0.35%(w/w)塩化ナトリウム塩、粉末、USP、CAS7647−14−5
5. 0.05%(w/w)チロキサポール[ホルムアルデヒド及びオキシランとの4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノールポリマー]CAS25301−02−4
6. 1.2%(w/w)硫酸ナトリウム、無水物、USP、EP、BP、CAS7757−82−6
7. 0.25%(w/w)ヒドロキシエチルセルロース、2000cps NF、CAS9004−62−0
8. pH=4.0、0.1N水酸化ナトリウム溶液又は硫酸の添加によって調整
5. 滅菌水、USP、100%へ適量
実施例3
ある態様では、耳科用製剤を以下のように調製する:
調合方法:
1. すべての粉末を量り分けて、重量を記録する。
3. ホモジェナイザーを利用して、デキサメタゾンとチロキサポールを加える。
4. 上記の溶液を磁気撹拌棒入りの100ml血清バイアルへ注ぐ。
6. 撹拌しながらヒドロキシエチルセルロースを加えて、均一になるまで撹拌を続ける。
8. 適量を加えて50mlとする。
9. 上記を保持する容器を固定して、加熱滅菌する。
11. 別のビーカーに40%の注射用滅菌水を加える。
12. 以下の成分を1つずつ、以下の順序で、各成分が次の成分を加える前に完全に溶けていることを確認して加える:NaCl、EDTA、硫酸ナトリウム、ポビドンヨード。
14. 適量を加えて50mlとする。
15. 上記を濾過して滅菌する。
17. 琥珀色のガラス瓶へ分注する。
本発明について、本明細書において、ある好ましい態様を参照にして記載した。しかしながら、当業者には、これに対する明白な変更態様が明らかであるので、本発明がそれに限定されるとみなしてはならない。随所に引用したすべての特許、特許出願、及び参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (14)
- 耳科感染症を有する哺乳動物を治療するための薬剤の製造における、
a.0.01%〜5.0%の濃度のポビドンヨード(PVP−I);及び
b.0.01%〜2.0%の濃度のステロイド、ここで、該ステロイドは、ロテプレドノールおよびリメキソロンからなる群から選択される;
を含んでなる組成物の使用であって、
該治療が、該組成物と哺乳動物の耳とを接触させることを含む、上記使用。 - 耳の状態が、細菌性外耳炎、悪性耳炎、真菌性外耳炎、耳真菌症、中耳炎、及び内耳炎からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、請求項1に記載の使用。
- 前記組成物を、点耳剤の形態で耳へ接触させる、請求項1に記載の使用。
- 前記PVP−Iが、1.0%〜3.0%の濃度で存在する、請求項1に記載の使用。
- 前記PVP−Iが、2.0%の濃度で存在する、請求項1に記載の使用。
- 前記ステロイドが、0.05%〜0.1%の濃度で存在する、請求項1に記載の使用。
- 前記ステロイドが、0.1%の濃度で存在する、請求項1に記載の使用。
- 前記組成物が、酢酸亜鉛をさらに含有する、請求項1に記載の使用。
- 耳科感染症を有する哺乳動物を治療する方法において使用するための医薬組成物であって、
該方法が、
a.0.01%〜5.0%の濃度のポビドンヨード(PVP−I);及び
b.0.01%〜2.0%の濃度のステロイド、ここで、該ステロイドは、ロテプレドノールおよびリメキソロンからなる群から選択される;
を含んでなる該医薬組成物と該哺乳動物の耳を接触させることを含んでなる、上記医薬組成物。 - 前記PVP−Iが、1.0%〜3.0%の濃度で存在する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記PVP−Iが、2.0%の濃度で存在する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ステロイドが、0.05%〜0.1%の濃度で存在する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ステロイドが、0.1%の濃度で存在する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 酢酸亜鉛をさらに含有する、請求項9に記載の医薬組成物。
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