KR20200049697A - 인 시추 겔-형성 약제학적 조성물 및 부비동 질병에 있어서 이의 용도 - Google Patents
인 시추 겔-형성 약제학적 조성물 및 부비동 질병에 있어서 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 환자의 기도(예를 들어 코, 폐 및 부비동)에서 임상 증상을 치료하는 데 유용한, 소독제 및 스테로이드를 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 이러한 약제학적 조성물의 사용 방법을 제공하며, 여기서, 이러한 소독제를 함유하는 겔은 대상체의 체강 상으로 이러한 조성물의 설치 시, 인 시추에서 형성된다.
Description
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2017년 9월 2일에 출원된 미국 출원 62/553,806에 대해 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
만성 비부비동염(CRS; chronic rhinosinusitis)은 종종 혼합형(mixed) 염증 및 감염 과정의 결과로서, 비동(nose sinus) 및 부비동(para-nasal sinus)에 동시에 영향을 준다. 이러한 CRS는 유의한 신체적 증상 및 실질적인 기능적 손상을 초래할 수 있는 쇠약화 질병(debilitating disease)이다. 이러한 질환은 1년에 미국 성인 3,000만명에게서 발생하는 증상과 장기적인 임상 경과의 배합(constellation)에 의해 정의된다. 예를 들어, 문헌[Pearlman et al., "Review of current guidelines related to the diagnosis and treatment of rhinosinusitis," Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg (Jun 2008), 16 (3): 226-30]을 참조한다. 지속 감염은 만성 점막 염증, 변경된 부비동비강 섬모 기능(sinonasal ciliary function), 및 비용종(nasal polyp) 형성을 초래할 수 있다. 다수의 약물-내성 비부비동염의 치료는 대체로 무효한 채로 남아 있다. 예를 들어, 문헌[Chiu at al., "An animal model for the study of topical medications in sinusitis," Am. J. Rhinol. 2007, 21 (1), 1-9]를 참조한다. CRS와 같은 만성 질병에서 박테리아 생물막의 구축된 역할, 및 종래의 의학적 및 수술적 요법에 대한 이들 생물막의 만만치 않은 내성은 치료 의사에게 유의한 문제점을 제기한다. 예를 들어 문헌[Ramadan et al., "Chronic rhinosinusitis and biofilms," Otplaryngol Head Neck Surg., 2004, 132:414-417]을 참조한다.
CRS 환자의 특히 상이한 서브-세트는 또한, 낭포성 섬유증(CF)을 앓고 있다. CFTR이라고 하는 특이적인 유전자의 이상(abnormality)에 의해 유발되는 이러한 유전 질병은 미국에서 소수(대략 30,000명)이지만 심하게 아픈 어린이에게서 발생한다. CF가 감염과 싸우고 없애는 신체의 능력에 손상을 주기 때문에, CF에 걸린 아이들은 더 아파지고 더 오랫동안 더 아픈 채로 있게 된다. CF에서 만성 부비동염은 부비동비강 점막의 염증 변화로 인해 열, 콧물, 안면통, 두통, 비기도 막힘(nasal airway blockage) 및 충혈(congestion)을 포함한 다수의 증상을 유발할 수 있다. 낭포성 섬유증에 대한 치료법이 존재하지 않기 때문에, 상기도의 기능성을 유지하고 재발성 감염으로 인한 반응성 기도 악화의 증상을 최소화하기 위한 노력이 이루어져야 한다. 최근의 연구는, 부비동으로부터 배양된 유기체와 낭포성 섬유증 환자의 기관지폐포 세척(bronchoalveolar lavage) 사이에 유의한 상관관계가 존재함으로 보여주었다. 2가지 주요 종의 유기체는 슈도모나스(pseudomonas) 및 스타필로콕커스(staphylococcus)인 것으로 보인다. 더욱이, 이들 2가지 유기체는 부비동비강 내에서 만성, 저항성(recalcitrant) 생물막 감염을 형성하고, 지속형 재발 폐 감염(sustained recurrent pulmonary infection)을 위한 보유고(reservoir)가 되는 것으로 여겨진다. 결국, 낭포성 섬유증에 걸린 많은 어린이들은 반복된 부비동 수술, 및 뒤이어 폐 이식을 필요로 한다. 이들 만성적으로 앓고 있는 소아과 사례에서 부유 생물(planktonic) 및 생물막 감염을 둘 다 제거하는 것은, 이식된 폐의 안전성 및 수명을 증가시키면서도 반복된 부비동 수술을 예방하는 길일 수 있다.
낭포성 섬유증 환자의 치료는 미생물 생물막의 보유고를 근절하며, 부비동비강의 염증 변화를 감소시키고, 재발성 부비동 감염을 제거하는 것을 포함한다. 낭포성 섬유증에 걸린 거의 모든 어린이들은 일생(lifetime) 만성 감염, 장기간 항생제, 불량한 호흡기 기능 및 만성 부비동염을 겪게 된다. 만성 부비동염 및 결과적인 박테리아 접종(seeding)이 제거될 수 있다면, 이들 환자의 예후는 유의하게 개선될 수 있다.
질병 과정의 상이한 양태를 해결할 수 있는 여러 가지 접근법이 한동안 공지되어 왔다. 예를 들어, 관주법(irrigation) 및 세척은 충혈을 완화시킬 수 있으며, 항생제 및 항진균제는 유발성(inciting) 병원체를 제거할 수 있고, 항염증제는 염증성 캐스케이드를 경감시킬 수 있다. 그러나, 현재 공지된 이들 치료 접근법 각각과 연관하여, 단독으로 취해지는 경우 각각의 치료 접근법을 부적절하게 만드는 한계가 존재한다. 식염수 관주법은 많은 CRS 사례에서 성공적이었으나, 제한된 항균 약효를 갖고 보다 중증으로 감염된 사례에서는 효과가 거의 없거나 전혀 없다. 고장성 제제 및 저장성 제제 둘 다를 포함하여 식염수 관주법 단독은 병원체 콜로니화의 장기간 감소 또는 생물막 형성의 방지에 효과적이지 않다. 항생제 및 항진균제는 CRS에서 정맥내(IV) 주입, 경구 작용제 및 관주법 첨가제로서 다양한 성공률로 사용되어 왔다. 특이적인 항생제 요법은 그것이 어떤 형태이든지 간에, 장기적인 요법을 필요로 하는 질병의 만성 성질로 인해 실패로 끝난다. 이들 2가지 인자는 종래의 박테리아 내성의 발달에 기여한다. 이들 인자는 또한, 생물막의 형성을 촉진하는 생리학적 조건을 만들어, 유발성 유기체를 근절하는 이들의 능력을 추가로 제한한다. 마지막으로, 일반적으로 스테로이드, 특히 "비강 스테로이드"는, 만성 감염을 복잡하게 만드는 스테로이드-반응성 염증의 조절을 위한 중요한 툴이다. 이들 모든 병원성 인자를 해결하는 데 있어서 어떠한 단일 요법도 적절하지 않긴 하지만, 많은 어려운 사례에서 심지어 현재 최상이라고 공지된 병용 요법마저도 무효하다.
더욱이, 비강 약물 개발의 유의한 도전(challenge)은 영구적 조직 손상을 유발하지 않으면서, 비강의 보호 장벽을 극복하는 것이다. 비강내 용액에서 지속되는 주요 문제점은 비강으로부터 급속히 씻겨지는 것이다. 점막접착성이 아닌 액체 제제 및 분말 제제 둘 다에 대한 청소율 반감기(half-life of clearance)는 대략 15 내지 20분이다. 예를 들어 문헌[Galgatte et al., "Development of in situ gel for nasal delivery: design, optimization, in vitro and in vivo evaluation," Drug Delivery 2014, 21(1): 62-73]을 참조한다.
이에, 본 발명자들은 비강내 흡수 부위에서 체류 시간을 연장하기 위해 점막접착성 겔 제제의 사용에 의해 점막섬모 청소율을 저하시키며, 이로써 약물의 흡수를 용이하게 하는 전략을 착안하고 입증하였다. 인간 비점막(nasal mucosa)이 대략 0.1 mL의 점액으로 덮이기 때문에 용액-겔 상전이(phase transition)가 이온-민감성 겔 제제에서 발생할 것이며, 상기 점액은 나트륨, 칼륨 및 칼슘 이온으로 구성된다.
이에, 본 발명은 다당류 겔 매트릭스를 사용함으로써 소독제(특히 포비돈 요오드) 및 코티코스테로이드를 함유하는 인-시추 겔-형성 제제를 제공하며, 여기서, 유효 농도의 소독제 및 코티코스테로이드(즉, 용액 약물 성분)는 상기 용액 약물 성분과 겔 결합 구성성분 사이의 평형에 의해 유지된다. 이러한 치료 전략은 낭포성 섬유증 환자에서 만성 경구 항생제에 대한 의존성을 대폭 저하시키며, 보다 성공적인 폐 이식 예후를 가능하게 하고, 환자의 삶의 질을 크게 개선하는 잠재성을 가진다.
여러 가지 작용제가 항-생물막 연구에서 장래성을 보여주긴 했지만, 원인 물질을 근절하고 대부분의 만성 부비동 감염을 동반하는 공존(concomitant) 염증 반응을 치료하는 데 필요할 가능성이 있는 항균제, 항진균제 및 항염증 특성을 조합한 어떠한 작용제도 아직까지 개발되지 않았다. 예를 들어 문헌[Liu Y. et al., "In Situ Gelling Gelrite/Alginate Formulations as Vehicles for Ophthalmic Drug Delivery," AAPS PharmSciTech, Vol. 11, No. 2, June 2010, 610-620]을 참조한다. 이러한 문제점을 해결하기 위한 접근법은 이전에 본 발명자들에 의해 제시되었으며, 무독성 희석율에서 보편적인 소독제 포비돈-요오드를 비강내 관주법 현탁액 내에 현탁된 부데소니드와 조합하여 이용하는 것이었다. 이러한 제제는 이미, 불응성 CRS 환자의 작은 시리즈에서 증상 점수를 성공적으로 감소시키는 데 사용되어 왔다. 예를 들어, WO 2012/177251을 참조한다. 인간 CRS 감염에서 생물막을 형성하는 것으로 공지된 유기체에 대한 이러한 임상적으로 성공적인 치료의 항-생물막 효과를 추가로 특징화하기 위해 시험관내 검정법이 또한 수행되었다. 상기 참조. 인-시추 겔화 지효성 제제의 최적화는 장기간 지속되며 덜 독성인 약물학적 효과를 초래한 한편, 그 동안에 CRS의 효과적인 치료를 위한 보다 균일한 약물 제제를 이용하여 부데소니드 현탁액의 침강을 감소시켰다.
본 발명자들의 목적은, 질병의 전체 스펙트럼에 걸쳐 CRS의 보편적인 특징 - 미생물(예를 들어 박테리아, 진균류, 생물막 등)에 의한 감염, 점막 부종을 초래하는 숙주 염증 반응, 및 더 양호한 효능 및 환자 응락 상태(compliance)를 초래하는 장기간 작용을 해결하기 위해 치료 프로그램을 개발하는 것이다. 도전은 (1) 생물막을 포함한 감염을 제거하며, (2) 기도 염증을 감소시키고, (3) 최소화된 독성과 함께 덜 빈번한 투약 및 감소된 투여량을 초래하는 장기-지속형 제제로 제조될 수 있는 비-수술적 작용제를 찾는 것으로 남아 있다.
놀랍게도, 이러한 치료적 도전은 소독제 및 항염증제를 지효성 인-시추 겔-형성 약물 전달 기술과 조합함으로써 해결될 수 있는 것으로 발견된다. 이러한 전략은 부유 생물 및 생물막 공급원 둘 다로부터의 기저(underlying) 감염 병리(pathology)를 해결하고, 더 장기간의 치료 효과와 더불어 공존 염증 반응을 완화시킬 수 있다. 만성 부비동 질병에 대한 이러한 3자(tripartite) 접근법은 모든 원인 경로를 해결하고, 장기적인 질병을 초래하는 숙주 면역 반응을 화학적으로 감소시킨다.
본 발명은 각각이 소독제, 스테로이드 및 생체적합성 다당류를 포함하는 수성 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체의 부비동 증상을 치료하기 위해 상기 대상체의 부비동비강 내에 설치 시, 인 시추에서 겔을 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 소독제는 요오드-함유 화합물을 포함한다. 이러한 요오드-함유 화합물은 가용화제와 착화합물화된(complexed) 요오드를 포함하는 요오도포어(iodophor)일 수 있다. 적합한 가용화제의 예로는, 유기 중합체, 알코올, 폴리올, 계면활성제, 표면 활성 음이온, 양이온 또는 세제가 있다. 요오드-함유 화합물의 일례는 포비돈-요오드 착화합물(PVP-I)이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 완전 구성된 수용액(이는, 용액이 예를 들어 환자의 비강 내로 관주되거나 분무됨으로써 본 발명의 의도된 용도로 사용될 준비가 되어 있음을 의미함) 내 포비돈-요오드 착화합물(PVP-I)의 농도는 0.01% 내지 10% 중량/중량 또는 중량/부피, 0.1% 내지 2.5% 중량/중량 또는 중량/부피, 0.15% 내지 1.5% 중량/중량 또는 중량/부피, 0.2% 내지 1.0% 중량/중량 또는 중량/부피, 또는 0.2% 중량/중량 또는 중량/부피의 범위이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물 내 PVP-I 농도는 포장된 조제물의 전체 고형분 중량에 비해 중량/중량 기준으로 측정된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 내 PVP-I 농도는 물과 조합된 경우 전체 조제물에 비해 중량/부피 기준으로 측정된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물 내 적합한 스테로이드는 모메타손, 플루티카손 또는 부데소니드, 또는 이들의 염, 에스테르 또는 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물 내 다당류는 탈아세틸화된 젤란검(DGG), 크산탄, 소듐 알기네이트, 카라기닌 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 다당류는 본 발명의 약제학적 조성물에 0.1% 내지 2.0%(중량/중량 또는 중량/부피), 또는 0.1% 내지 0.5%(중량/중량 또는 중량/부피) 범위의 농도로 함유될 수 있다.
일 실시형태에서, 다당류는 탈아세틸화된 젤란검(DGG)이다. 탈아세틸화된 젤란검(Gelrite®로서 상업적으로 입수 가능한, 미생물 기원의 세포외 다당류)은 인간에서 매우 양호하게 수행하는 것으로 보이는 흥미로운 인-시추 겔화 중합체이다. 문헌[Rozier et al., "Gelrite®: a novel, ion-activated, in situ-gelling polymer for ophthalmic vehicles effect on bioavailability of timolol," Int J Pharm., 1989; 57:163-8; Liu et al., "In Situ Gelling Gelrite/Alginate Formulations as Vehicles for Ophthalmic Drug Delivery," AAPS PharmSciTech,, Vol. 11, No. 2, June 2010, 610-620; 및 Agnihotri et al., "Controlled release of cephalexin through gellan gum beads: effect of formulation parameters on entrapment efficiency, size, and drug release," Eur J Pharm Biopharm. 2006; 63:249-61]. 탈아세틸화된 젤란검(Gelrite®)은 복수의 4-당 단위로 구성된 음이온성 선형 다당류이다. 인간 비점막(nasal mucosa)이 대략 0.1 mL의 점액으로 덮이기 때문에, 용액-겔 상전이(phase transition)는 이온-민감성 겔 제제를 이용하여 예상될 수 있으며, 상기 점액은 나트륨, 칼륨 및 칼슘 이온을 포함한다.
일부 다른 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 삼투압 조절제, 계면활성제, 점도 증가제, pH 조절제 또는 냉각제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 삼투압 조절제의 예로는, 소듐 클로라이드, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400), 만니톨 및 붕산이 있다. 삼투압 조절제는 0.1% 내지 0.5%(w/w 또는 w/v) 범위의 농도로 수성 약제학적 조성물에 함유될 수 있다. 적합한 계면활성제의 예로는, 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-80, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 폴리옥시프로필렌 계면활성제, 글리세린, 사이클로덱스트린, 틸록사폴(tyloxapol), PEG 35 피마자유, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 이들의 임의의 조합이 있다. 수성 약제학적 조성물 내 계면활성제는 0.01 중량% 내지 2 중량% 범위의 농도를 가질 수 있다. 적합한 점도 증가제의 예로는, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 덱스트로스 무수물 및 이들 중 임의의 조합이 있다. 점도제의 농도는 0.01 중량% 내지 2 중량%의 범위일 수 있다. 적합한 생체접착제(bioadhesive agent)로는, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄검, 로커스트콩검(locust bean gum), 아카시아검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 카르보머, 폴리비닐알코올, 젤란검, 트라가칸트, 아카시아, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 또는 이들의 임의의 조합이 있다. 적합한 냉각제의 예로는, 멘톨, 메톤 글리세린 아세틸, 멘틸 에스테르, 카르복사미드, 멘탄 글리세롤 케탈, 알킬 치환된 우레아, 설폰아미드, 테르펜 유사체 프라논(franone), 포스핀 옥사이드, 이의 유도체, 캄포(camphor), 보넬(bonel) 및 이들의 임의의 조합이 있다.
일부 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 용액(예를 들어 수용액), 현탁액, 에멀젼, 건조 멸균 분말, 제어-방출(controlled-release) 비히클 또는 지효성(sustained-release) 비히클 형태일 수 있다. 이들 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 직접적으로 투여될 수 있거나, 필요한 경우 인 시추에서 정제수 또는 수성 식염수로 희석되거나 구성되어 저 요오드 농도를 제공하고 후속해서 예를 들어 환자의 부비강의 세정 또는 관주에 의해 또는 환자의 부비강 내로 분무에 의해 투여될 수 있다.
요오드가 스테로이드와 쉽게 반응하는 것으로 잘 공지되어 있지만, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 놀랍게도 예상외로 안정한데, 그 안에 함유된 스테로이드(예를 들어 모메타손, 플루티카손, 부데소니드 또는 이의 염 또는 부가물)가 용액, 현탁액 또는 건조-분말 상태든지 간에, 요오드화, 요오드 산화 및 요오드-촉매화된 첨가 반응에 내성일 수 있어서이다. 본 발명의 조성물에 적합한 요오드 화합물의 예로는, 요오도포어(예를 들어 포비돈, 유기 중합체, 알코올, 폴리올, 계면활성제, 표면 활성 음이온 및 양이온, 세제, 또는 당업계에 공지된 다른 것들과 착화합물화된 것)가 있다. 예를 들어 미국 특허 2,706,701; 2,826,532; 3,039,916; 2,860,080; 2,840,510; 및 2,759,869를 참조한다.
고도로 독성인 요오드 및 항-염증성 스테로이드를 함유하는 이러한 놀랍게도 안정한 약제학적 조성물은 부비동비강(sin-nasal) 조직의 독성 염증 반응을 유발하지 않으면서도 부비동 증상을 상승적으로 치료하고 생물막을 저해하거나 심지어 제거할 수 있다. 추가로, 이들 조성물은 소독제 요오드를 안전하게 전달하는 이들의 능력 및 최소로 흡수되는 부비동비강 스테로이드때문에 염증 캐스케이드를 제한하고 염증의 미생물 활성자를 제거할 수 있다.
요오드 및 스테로이드는 둘 다, 비강내 질환 또는 질병을 치료하는 데 사용되어 왔다. 포비돈-요오드와 같은 요오도포릭(iodophoric) 작용제를 제외한 대부분의 요오드 조제물은 유용한 농도에서 독성이다. 부데소니드는, 부비동 내로의 현탁액 관주법을 위한 작용제로서 부비동 질병 전문가에 의해 이용되는 광범위하게 사용되며 안전하고 효과적인 개입인 승인된 흡입 스테로이드 조제물 풀미코트(Pulmicort)에 존재하는 동일한 활성 성분이다. 예를 들어 문헌[Bhalla et al., "Safety of budesonide in saline sinonasal irrigations in the management of chronic rhinosinusitis with polyposis: lack of significant adrenal suppression," J. Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 37(6): 821-5]를 참조한다.
포비돈-요오드는 점막 및 피부 표면 감염의 예방 및 치료를 위한 여러 가지 제제에서 안전하고 효과적인 것으로 공지된 광범위하게 사용되는 수술-전(pre-surgical) 소독제이다. 안과학, 이과학(otology), 비과학(rhinology) 및 피부과학에서 여러 가지 국소 적용 시 PVP-1의 안전성을 나타내는 임상 연구가 셀 수 없이 많이 존재해 왔다. 예를 들어 문헌[Bhagwat et. al., US 5,126,127; Liang et. al., US 2007/0219170; Jaya et al., "Evaluation of topical povidone-iodine in chronic suppurative otitis media," Arch Otolaryngol Head Neck Surg," 2003 Oct; 129 (10):1098-100; Rooijackers-Lemmens et al., "NHG-standard otitis externa," Huisarts Wet 1995;28(6):265-71; Rowlands et al., "Otitis externa in UK general practice: a survey using the UK General Practice Research Database," Br J Gen Pract 2001;51:533-8; 및 Perez et al., "Vestibular and cochlear ototoxicity of topical antiseptics assessed by evoked potentials," Laryngoscope, 2000 (110): 1522-1527]을 참조한다.
강력한 비강내 스테로이드와 함께 무독성의 고도로 살생물적인 소독제를 이용함으로써, 본 발명자들은 만성 비부비동염(CRS)의 감염 양태 및 염증 양태를 둘 다 조절할 수 있어 왔다. 본 발명자들은 본 발명자들 소유의(proprietary) 현탁액 제제에서, 본 발명자들이 스타필로콕커스 아우레우스 및 슈도모나스 애루기노사 둘 다의 구축된 생물막, 및 진균류(씨. 알비칸스)의 구축된 생물막을 제거할 수 있음을 보여주었다.
대체로 유의하게는, 본 발명자들은, 포비돈 요오드/부데소니드 현탁액이 환자에서 낭포성 섬유증에 이차적으로 발생하는 부비동염에 안전하게 이용될 수 있고, 희석된 PVP-I/부데소니드 현탁액을 이용한 부비동비강 관주법을 통해 치료받은 환자가 개선의 주관적이며 객관적인 증거를 가짐을 보여주었다. Liang 등의 WO 2012/177251을 참조한다. 희석된 포비돈-요오드와 부데소니드의 조합은 코네티컷 부비동 연구소에서 부비동비강 관주법을 통한 만성 저항성 비부비동염의 치료에 이용되어 왔다. 이러한 요법의 관용성(tolerability) 및 효능을 평가하기 위해 이러한 요법을 이용한 임상 경험을 후향 평가하였다. 총 5명의 환자를 식별하고, 이러한 후향 평가에 포함시켰다. 아무도 과민증으로 인해 사용을 중단하지 않았다. 부작용도 보고되지 않았다. 입증된 부비동비강 결과 시험 상에서 척도 점수(scaled score)에 의해 측정된 바와 같이 주관적인 증상에서 평균 치료-후 개선은 31이었다. 치료-전 배양물은 MRSA, 엔테로콕커스(Enterococcus), 아세니토박터(Acenitobacter), 슈도모나스, 프로피오노박테리움(Propionobacterium), 에스. 비리단스(S.viridans), 클레브시엘라(Klebsiella) 및 세라티아(Serratia)를 포함한 다제-내성(multi-resistant) 종을 갖는 5/5 환자에 대해 양성이었다. 치료-후 배양물은 에스. 아우레우스(S. aureus), 슈도모나스 및 엔테로콕커스에 대해서만 2/5 환자에서 양성이었다.
잘-기재된 비강내 스테로이드 및 강력한 무독성 폴리-항미생물제를 둘 다 본 발명자들 소유의 지효성 인-시추 겔 형성 기술을 통해 이용함으로써, 본 발명자들은 CRS를 앓고 있는 환자에서 증상 점수[입증된 평가 비히클 비부비동 결과 시험-22[SNOT-22; Sino-Nasal Outcome Test-22] 설문조사(문헌[Piccirillo et al., Psychometric and clinimetric validity of the 20-item Sinonasal Outcome Test (SNOT-20), Otolaryngol Head Neck Surg., 202, 126:41-47])에 의해 측정됨] 및 세균학 매개변수(치료-전 배양물 및 치료-후 배양물에 의해 평가됨) 둘 다의 개선에 미치는 지속 작용 효과(long acting effect)를 달성하였다.
다당류를 겔 형성 매트릭스로서 갖는 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 해리 모델에서 포비돈 요오드 및 스테로이드를 둘 다 지효적 방식으로 방출시키는 예상외의 놀라운 능력을 보여주었다. 또한 예상외로 놀랍게도, 포비돈 요오드 및 다당류는 인-시추 겔 형성 매트릭스를 형성할 수 있으며, 이러한 매트릭스는 장기간에 걸친 저장 후 침강 없이 약제학적 조성물 내에서 스테로이드의 안정성을 유의하게 증가시키는 것으로 발견되었다.
또한, 스테로이드는 본 발명의 수성 약제학적 조성물에서 용해성을 예상외로 증가시켰으며, 이는 환자에서 스테로이드의 생체이용률을 잠재적으로 증가시키는 것으로 발견되었다.
포비돈 요오드 및 스테로이드를 함유한 본 발명의 인-시추 겔 형성 조성물의 최적화는, 시뮬레이션 생리학적 비강내 조건 하에 열-민감성 및 이온-민감성 졸-투-겔 전이 기전 둘 다를 통해 인-시추 겔 형성 특징을 갖춘 예상외로 안정한 제제 시스템을 초래하였다.
더욱이, 본 발명의 수성 제제는 예를 들어 안구 구조물 내로 항-감염성 화합물의 점적과 연관된 통증의 해소 및 이의 증강된 침투를 위해 희석된 국소 마취제의 첨가에 의해 더욱 효과적으로 제조될 수 있다. 이에, 본 발명의 수성 제제는 또한, 수술-후 환자에서 감염 및/또는 염증의 예방에 효과적이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "수성 약제학적 조성물"은, 이러한 조성물이 주로(예를 들어 부피에 의해 적어도 75 부피%, 적어도 80 부피%, 적어도 90 부피%, 적어도 95 부피% 또는 적어도 99 부피%) 물을 매질로서 함유하지만 에탄올과 같은 다른 약제학적으로 허용 가능한 용매를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있고, 조성물이 질병의 임상 증상을 감소시키거나 해소함으로써 치료 효과를 유도하고자 하는 것임을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "대상체"는 포유류를 의미하고, 인간 및 비-인간을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "겔"은 부드럽고 약한 것부터 단단하고 거친 것까지의 범위의 특성을 가질 수 있고 정상-상태에 있을 때 유동을 나타내지 않는 반-고형 또는 고형 젤리-유사 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "소독제"는 감염 증상을 해소하거나 감소시키는 효과를 갖는 치료제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "다당류"는, 글리코시드 연결에 의해 함께 결합된 단당류 단위의 장쇄로 구성되고 가수분해 시 구성분 단당류 또는 올리고당류를 제공하는 중합체성 탄수화물 분자를 지칭한다. 이들 다당류는 천연 또는 합성일 수 있고, 이들은 구조 면에서 선형 내지 고도로 분지형의 범위이다. 예로는, 전분 및 글리코겐과 같은 저장 다당류, 및 셀룰로스 및 키틴과 같은 구조 다당류가 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "생체적합성"은 온도 또는 이온 강도와 같은 구체적인 상황에서 적절한 숙주 반응을 수행하는 물질의 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 단어 단수형("a" 또는 "an")은 이러한 해석이 대조적이거나 무효한(inoperative) 의미를 초래하지 않는 한, 복수형 명사를 도입하는 것으로 해석될 수 있다. 추가로, 단어 단수형("a" 또는 "an")은 "임의의"를 의미하는 것으로 해석될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 단어 "또는"은 이러한 해석이 대조적이거나 무효한 의미를 초래하지 않는 한, "및"을 또한 의미해야 한다.
도 1은 상이한 조성물의 점도를 보여준다.
도 2는 상이한 조성물의 겔-형성 조건을 보여준다.
도 3은 0.8% PVP-I를 함유하는 조성물의 물리적 상태를 보여준다.
도 4는 상이한 NaCl 농도로 0.5% PVP-I를 함유하는 조성물의 점도를 보여준다.
도 5는 상이한 NaCl 농도로 0.8% PVP-I를 함유하는 조성물의 점도를 보여준다.
도 6은 0.1% NaCl과 혼합 전에 일정 기간에 걸친 조성물 1의 점도를 보여준다.
도 7은 0.15% NaCl과 혼합 전에 일정 기간에 걸친 조성물 2의 점도를 보여준다.
도 8은 0.2% NaCl과 혼합 전에 일정 기간에 걸친 조성물 3의 점도를 보여준다.
도 9는 0.1% NaCl과 혼합 후에 일정 기간에 걸친 조성물 1의 점도를 보여준다.
도 10은 0.15% NaCl과 혼합 후에 일정 기간에 걸친 조성물 2의 점도를 보여준다.
도 11은 0.2% NaCl과 혼합 후에 일정 기간에 걸친 조성물 3의 점도를 보여준다.
도 12는 상이한 조성물의 비강 잔존율 분포-시간 곡선을 보여준다.
도 13은 상이한 감마 카메라 분포 결과를 보여준다.
도 14는 누적 방출 곡선(accumulated release curve)을 보여준다.
도 2는 상이한 조성물의 겔-형성 조건을 보여준다.
도 3은 0.8% PVP-I를 함유하는 조성물의 물리적 상태를 보여준다.
도 4는 상이한 NaCl 농도로 0.5% PVP-I를 함유하는 조성물의 점도를 보여준다.
도 5는 상이한 NaCl 농도로 0.8% PVP-I를 함유하는 조성물의 점도를 보여준다.
도 6은 0.1% NaCl과 혼합 전에 일정 기간에 걸친 조성물 1의 점도를 보여준다.
도 7은 0.15% NaCl과 혼합 전에 일정 기간에 걸친 조성물 2의 점도를 보여준다.
도 8은 0.2% NaCl과 혼합 전에 일정 기간에 걸친 조성물 3의 점도를 보여준다.
도 9는 0.1% NaCl과 혼합 후에 일정 기간에 걸친 조성물 1의 점도를 보여준다.
도 10은 0.15% NaCl과 혼합 후에 일정 기간에 걸친 조성물 2의 점도를 보여준다.
도 11은 0.2% NaCl과 혼합 후에 일정 기간에 걸친 조성물 3의 점도를 보여준다.
도 12는 상이한 조성물의 비강 잔존율 분포-시간 곡선을 보여준다.
도 13은 상이한 감마 카메라 분포 결과를 보여준다.
도 14는 누적 방출 곡선(accumulated release curve)을 보여준다.
본 발명은 환자의 부비동 증상을 치료하기 위한, 소독제, 스테로이드 및 생체적합성(및 환경적으로 민감한) 다당류를 포함하는 수성 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 조성물은 대상체의 부비동비강 내에 설치 시 인 시추에서 겔을 형성한다(또는 겔로 변환된다).
본 발명의 조성물에 함유되는 소독제는 PVP-I 또는 클로르헥시딘일 수 있다. 소독제(예를 들어 PVP-I 또는 클로르헥시딘)의 농도는 0.1% 내지 5%(w/w 또는 w/v), 0.3% 내지 1%(w/w 또는 w/v), 또는 0.2% 내지 0.6%(w/w 또는 w/v)의 범위일 수 있다. 본 발명에 적합한 클로르헥시딘의 일례는 클로르헥시딘 디글루코네이트이며, 조성물에서 이의 농도는 0.02% 내지 2%(w/w 또는 w/v), 0.02% 내지 0.5%(w/w 또는 w/v), 또는 0.02% 내지 0.2%(w/w 또는 w/v)의 범위이다.
본 발명의 조성물에 함유되는 스테로이드는 모메타손, 플루티카손 또는 부데소니드, 또는 이들의 염, 에스테르 또는 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 적합한 스테로이드의 예로는, 미분화된 모메타손, 미분화된 플루티카손 또는 미분화된 부데소니드가 있으며, 조성물에서 이의 농도는 0.02% 내지 0.1%(w/w 또는 w/v)의 범위이다.
본 발명의 조성물에 함유되는 다당류는 탈아세틸화된 젤란검(DGG), 크산탄, 소듐 알기네이트 및 카라기닌 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함할 수 있다. 탈아세틸화된 젤란검이 바람직할 수 있으며, 조성물에서 농도는 0.1% 내지 1%(w/w) - 예를 들어 0.3% 내지 0.5%(w/w)의 범위이다.
본 발명의 수성 약제학적 조성물은 삼투압 조절제, 계면활성제, 점도 증가제, pH 조절제, 냉각제 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유되는 삼투압 조절제는 소듐 클로라이드, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400), 만니톨 또는 보레이트를 포함할 수 있으며, 농도는 0.1 내지 0.9%(w/v), 또는 0.2 내지 0.4%(w/v)의 범위이다.
본 발명의 조성물에 적합한 계면활성제의 예로는, 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-80, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 폴리옥시프로필렌 계면활성제, 글리세린, 사이클로덱스트린, 틸록사폴, PEG 35 피마자유, 폴리옥실 40 스테아레이트 또는 이들의 임의의 조합이 있다. 약제학적 조성물에서 계면활성제는 0.01 중량% 내지 2 중량% 범위의 농도를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물에 적합한 점도-증가제의 예로는, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 덱스트로스 무수물 또는 이들의 임의의 조합이 있다. 조성물에서 점도-증가제의 농도는 0.01 중량% 내지 2 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유되는 적합한 pH 조절제의 예로는, 4.0 내지 7.0 범위, 또는 4.0 내지 6.0 범위의 pH를 초래하는 소듐 하이드록사이드, 트리스하이드록시메틸아미노메탄(Tris), 하이드로클로라이드(HCl) 또는 인산이 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 대상체(환자)의 기도의 임상 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 소독제 화합물, 스테로이드 및 생체적합성 다당류를 함유하고 대상체의 부비동비강 내에 설치 시 인 시추에서 겔을 형성할 수 있는 본 발명의 수성 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 부비강에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 부비동 증상은 염증, 감염, 생물막의 형성, 비부비동염, 충혈, 통증, 압박감(pressure), 피로 또는 농조화된 비루(thickened nasal discharge)이다.
일부 다른 실시형태에서, 기도는 부비동, 코 또는 폐이다.
더욱 일부의 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 헹굼병(rinsing bottle), 계량-투약(metered-dose), 수동-펌프 스프레이(manual-pump spray), 계량기(metering) 또는 분무 스프레이 펌프(atomizing spray pump)에 의해 대상체에게 투여된다.
더욱 다른 양태에서, 본 발명은 낭포성 섬유증 환자의 폐질환을 개선하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 소독제 화합물, 스테로이드 및 생체적합성 다당류를 함유하고 대상체의 부비동비강 내에 설치 시 인 시추에서 겔을 형성할 수 있는 본 발명의 수성 약제학적 조성물로 상기 환자의 부비강을 세정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 환자에게 투여되는 약제학적 조성물의 투약 부피는 약 10 mcg/일 내지 약 300 mcg/일, 약 20 mcg/일 내지 약 200 mcg/일, 약 30 mcg/일 내지 약 100 mcg/일, 또는 약 50 mcg/일이며, 1일 당 1개 비공(nostril) 당 2회 스프레이이다.
본 발명은 구체적인 실시예에서 추가로 구현된다. 이들 실시예는 본 발명을 기재하기 위해 사용될 뿐이지만 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아닌 것으로 이해된다. 하기 실시예에서 구체적인 조건이 없는 실험 방법은 통상적으로, 문헌에서의 종래의 조건 하에 또는 부형제 제조업체에 의해 제안된 조건에 따라 제조된다. 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 발명에서 모든 퍼센트, 비(ratio), 비율 또는 분율은 중량에 의한 중량에 의해 계산된다. 본 발명에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 전문 용어 및 과학 용어는 잘-훈련된 개인이 친숙할 수 있는 것과 동일한 의미를 가진다. 또한, 본 발명에서 기록된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질은 본 발명에 적용될 수 있다. 본원에 기재된 바람직한 실시형태 및 물질은 예시적인 목적으로만 사용된다.
실시예
포비돈 요오드 및 부데소니드를 함유하는 본 발명의 조성물은 비강 내에서 조성물의 증가된 체류 시간을 허용하는 다당류와 같은 하나 이상의 이온-민감성 인-시추 겔 형성 물질로 제제화된다. 상기 조성물은 시뮬레이션 비액(SNF; simulated nasal fluid)의 첨가 이전 및 이후에 25℃에서, 및 시뮬레이션 비액의 첨가 이후에 생리학적 조건(34℃-SNF) 하에 조성물의 점도 대(vs.) 겔 매트릭스의 농도를 조사함으로써 포비돈 요오드 및 부데소니드를 이용하여 최적화시킨다. 겔-형성 매트릭스는 25℃에서 SNF의 첨가 이전에서의 이의 점도보다 34℃에서 SNF의 첨가 이후에 더 높은 점도를 가질 필요가 있다. 단지 이러한 겔 매트릭스만 인-시추 겔을 잠재적으로 형성할 수 있다.
실시예 1. 제제에서 적합한 PVP-I 농도의 스크리닝
0.064%(w/w) 부데소니드 및 0.25%(w/w) NaCl을 조성물 내로 넣었으며, 젤란검 농도는 각각 0.1%, 0.3%, 0.5%(w/w)이었고, PVP-I 농도는 개별적으로 0.2%, 0.5%, 0.8%, 1.0%(w/w)에서 설정하였다. 상이한 농도의 젤란검 및 PVP-I를 개별적으로 혼합하여, 본 발명의 조성물의 기본적 특성을 조사하였다.
25℃에서 고 전단 속도(100/s) 및 34℃에서 저 전단 속도(0.1/s)에서 시뮬레이션 비액(SNF)과의 혼합 이전 및 이후에 시료 점도를 조사하였다. 이는, 시료를 비강 내에 분무하고 약물이 비강내 시뮬레이션 유체와 접촉하기 이전 및 이후에 점도 변화를 시뮬레이션하고, 상기 비강내 시뮬레이션 유체와 혼합 시 시료가 분무되는 능력 및 겔 형성 능력을 비교하는 것이었다. 34℃에서 SNF와의 혼합 후 저 전단 속도(0.1/s)의 시료 점도와 25℃에서 고 전단 속도(100/s)의 시료 점도 사이의 차이를 △η1(Pa·s)로 표지하였고; 34℃에서 SNF와의 혼합 후 저 전단 속도(0.1/s)의 시료 점도와 34℃에서 저 전단 속도(0.1/s)의 시료 점도 사이의 차이를 △η2(Pa·s)로 표지하였다.
실험 결과를 표 3 및 4에 나타내고, 도 1은 표 3의 데이터를 기초로 도시된다. 구체적으로, 도 1은 상이한 조성물의 점도를 보여준다. 도 1에서, A, B, C는 조성물의 점도를 각각 0.1% DGG, 0.3% DGG, 0.5% DGG로 나타내고, A, B, C에서, 검정색, 회색 및 밝은 회색은 25℃에서 고 전단 속도(100/s), 혼합 전 34℃에서 저 전단 속도(0.1/s), 및 혼합 후 34℃에서 저 전단 속도(0.1/s)를 각각 나타낸다. D, E, F는 조성물의 점도(△η1 값)를 각각 0.1% DGG, 0.3% DGG, 0.5% DGG로 보여준다.
시뮬레이션 비액(SNF)의 첨가 이전 및 이후에 점도 변화 및 시료 특성을 비교함으로써, PVP-I가 시뮬레이션 비액(SNF)과의 혼합 이전 및 이후에 시료 점도를 사실상 개선하였다고 결론내릴 수 있다. 하기 실시예에서, 본 발명자들은 조성물에서 적절한 PVP-I 농도로서 0.5% 및 0.8%를 선택하지만, 이들 2개 조성물의 점도는 시뮬레이션 비액(SNF)의 첨가 후 저하되었다. 따라서, 시료 점도를 최적화하기 위해 NaCl 농도를 변화시키는 것이 필요하였다. 점도 변화를 기초로, 이탤릭체의 조성물은 인-시추에서 겔을 형성하지 않아서 배제된 반면; 볼드체의 조성물은 이들 조성물이 잠재적인 양호한 인-시추 겔 형성 조성물이었기 때문에 바람직한 조성물이다.
실시예 2. 제제에서 DGG 및 NaCl 양의 제제 스크리닝
칭량된 미분화된 부데소니드 및 글리세린을 완전히 혼합하고, 2% PVP-I 용액 및 순수(pure water)를 젤란검 중량 없이 총 시료 중량에 첨가하였다. 1% 젤란검 용액을 교반 하에 총 중량에 첨가하였다. pH를 트로메타민 및 염산을 이용하여 4 내지 5.5로 조정하였다. 각각의 그룹의 모액을 표 5에 제시된 조성에 따라 제조하고(NaCl 없음), 상이한 농도의 50 μL의 NaCl 용액을 2 mL 모액에 첨가하여, 조성물 내 NaCl의 최종 농도를 0% 내지 0.6% 범위로 만들었다. 상이한 농도의 NaCl을 갖는 시료 용액을 표 6에 제시한다.
SNF와의 혼합 이전 및 이후에 시료 점도를 25℃에서 고 전단 속도(100/s) 및 34℃에서 저 전단 속도(0.1/s)에서 결정하였다. 이는, 시료를 비강 내에 분무하기 이전 및 이후에 점도 변화를 시뮬레이션하고, 시료 분무 능력 및 SNF와 접촉 시 겔 형성 능력을 비교하는 것이었다. 34℃에서 SNF와의 혼합 후 저 전단 속도(0.1/s)의 시료 점도와 25℃에서 고 전단 속도(100/s)의 시료 점도 사이의 차이를 △η1(Pa·s)로 표지하였고; 34℃에서 SNF와의 혼합 후 저 전단 속도(0.1/s)의 시료 점도와 34℃에서 저 전단 속도(0.1/s)의 시료 점도 사이의 차이를 △η2(Pa·s)로 표지하였다. 50 μL의 시료(SNF와의 혼합 이전 및 이후)가 수직으로 놓인 15 mL 원심분리 튜브의 12 mL 틱 라인(tick line)으로부터 1.5 mL 틱 라인까지 유동하는 데 걸린 시간을 측정하였다(볼드체의 조성물을 더 안정한 제제로서 가리킴).
도 2는 SNF와의 혼합 이전 및 이후에 상이한 농도의 DGG를 갖는 상이한 조성물(모두 0.8% PVP-I를 함유함)의 겔-형성 조건을 보여준다. 좌측으로부터 우측까지 0.1% DGG 및 0.3% DGG를 함유하는 조성물에 대해, 사진은 0.1% 내지 0.6% NaCl을 이용한 결과를 보여준다. 0.5% DGG를 함유하는 조성물에 대해, 사진은 좌측으로부터 우측까지 0.0125% 내지 0.3%의 NaCl를 이용한 결과를 보여준다.
도 3은 쉐이킹 후 0.8% PVP-I를 함유하는 조성물의 물리적 상태를 보여준다(A: 0.3% DGG, B: 0.5% DGG).
도 4는 상이한 NaCl 농도로 0.5% PVP-I를 함유하는 조성물의 점도를 보여준다(1은 25℃ 및 100 s-1에서의 점도 결정을 나타내며; 2는 25℃ 및 100 s-1에서의 점도 결정을 나타내고; 3은 25℃ 및 100 s-1에서 SNF와 혼합 이후의 점도 결정을 나타냄).
도 5는 상이한 NaCl 농도로 0.8% PVP-I를 함유하는 조성물의 점도를 보여준다(1은 25℃ 및 100 s-1에서의 점도 결정을 나타내며; 2는 34℃ 및 100 s-1에서의 점도 결정을 나타내고; 3은 34℃ 및 100 s-1에서 SNF와 혼합 이후의 점도 결정을 나타냄).
시뮬레이션 비액(SNF)과의 혼합 이전 및 이후에 점도 변화 및 조성물 특성을 비교함으로써, 조성물은 표 12에 열거된 제제에 따라 최적화되었으며, 시뮬레이션 비액(SNF)의 첨가 후 점도는 증가되었고, 점도는 혼합 전에는 적절하다. 분포 실험을 수행하기 위해 2개의 그룹을 선택한다(볼드체로 표시됨).
실시예 3. 조성물-점도 곡선 조사
이 연구의 목적은 제제 내 상이한 NaCl 농도가 시료의 겔화 특성을 어떻게 변화시키는지 조사하는 것이다.
과정
1) 용액 제조
용액 1(1.0% DGG 용액):
29.7 g 초순수(ultra-pure water)를 50 mL 비커에 첨가하였으며; 그 후에, 0.3 g DGG를 비커 내의 DGG에 교반 하에 서서히 첨가하여 분산시켰다. 그 후에, 용액을 90℃ 수조에 넣고, 1시간 동안 교반하여, 젤란검 용액을 완전히 팽윤시켰다. 1시간 후, 교반을 중단하고, 비커를 수조에서 꺼내어, 교반을 유지시켜 상기 용액을 실온(25℃)까지 냉각시키고, 그 후에 교반을 중단하였다. 이 용액을 용액 1로 표지하였다.
용액 2(2% 포비돈 요오드 수용액):
용액 1이 냉각되기 시작할 때, 2% 포비돈 요오드 수용액을 제조할 필요가 있다.
39.2 g 초순수를 50 mL 비커에 첨가하고, 상기 비커를 자기 교반기 상에 놓아 교반을 일정한 속도에서 시작하였다. 그리고, 0.8 g 포비돈 요오드를 교반 하에 상기 비커에 서서히 첨가하고, 일정한 속도에서 약 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 용액 2로 표지하였다.
용액 3
미분화된 부데소니드 0.064 g, 글리세린 2.3 g 및 소듐 클로라이드 0.1 g, 0.15 g 또는 0.20 g을 100 mL 비커에 모두 넣고, 완전히 혼합하여 용액 3을 얻었다.
용액 4
용액 2를 교반 하에 용액 3에 서서히 첨가하였다. 균일하게 분산시킨 후, 25 g 초순수를 첨가하고, 양호하게 혼합될 때까지 교반하였다. 그리고, 냉각된 용액 1을 첨가하고, 양호하게 혼합될 때까지 교반하였다. 그 후에, 0.5 M 트리스 수용액을 사용하여 pH를 4 내지 5.5로 조정하고, 양호하게 혼합시키고, 초순수를 총 중량이 100 g이 되도록 첨가하고, 최종 용액으로서 사용한다.
시험 방법
1.1 시험 조건:
1.1.1 SNF와의 혼합 전 시료 시험 조건: 초기 온도: 25℃, 온도 증가 속도: 2℃/min, 최종 온도: 34℃; 전단 속도: 0.1/S; 갭: 1000 um
1.1.2 SNF와의 혼합 후 시료 시험 조건: 항온: 34℃; 전단 속도: 0.1/S; 갭: 1000 um
결과:
하기 표 13의 결과 요약 외에도, 도 6 내지 11은 또한, NaCl 용액과의 혼합 이전 또는 이후에 일정 기간에 걸쳐 다양한 조성물의 점도 변화를 보여준다. 구체적으로, 도 6은 0.1% NaCl과의 혼합 전 일정 기간에 걸친 조성물 1의 점도를 보여주며; 도 7은 0.15% NaCl과의 혼합 전 일정 기간에 걸친 조성물 2의 점도를 보여주며; 도 8은 0.2% NaCl과의 혼합 전 일정 기간에 걸친 조성물 3의 점도를 보여주며; 도 9는 0.1% NaCl과의 혼합 후 일정 기간에 걸친 조성물 1의 점도를 보여주며; 도 10은 0.15% NaCl과의 혼합 후 일정 기간에 걸친 조성물 2의 점도를 보여주고; 도 11은 0.2% NaCl과의 혼합 후 일정 기간에 걸친 조성물 3의 점도를 보여준다.
결론
0.1% NaCl 및 0.15% NaCl을 갖는 조성물은 혼합 전 용액 점도 곡선에서 서서히 저하하는 경향을 보여주었다. 이러한 현상은 DGG의 특성과 일치하며, 즉, 온도가 증가함에 따라 점도가 저하될 것이다. 한편, 0.2% NaCl을 함유하는 조성물은 이러한 현상을 위반하였으며, 즉, 온도가 증가함에 따라 점도 또한 증가할 것이다. 이와 같이, 0.2% NaCl을 갖는 조성물은 인-시추 겔-형성 조성물로서 특허 혁신 중 하나로서 간주될 수 있다. 또한, 조성물은 이온 민감성 및 온도 민감성 둘 다이라는 점이 놀랍게도 발견되었다.
약 34℃에서 혼합 전 및 혼합 후, 0.15% NaCl을 함유하는 조성물의 점도 데이터는 2.55655 Pa.s로부터 12.3283 Pa.s까지 급작스런 점도 증가를 보여주었으며, 이는 겔 형성 가능성을 의미한다. 약 34℃에서 혼합 전 및 혼합 후 0.2% NaCl 조성물의 점도 데이터는 약간의, 즉, 8.73697 Pa.s로부터 9.85096 Pa.s까지의 점도 증가를 보여준다. 즉, 혼합 후, 0.15% NaCl을 함유하는 조성물의 최종 점도는 0.2% NaCl 제제의 최종 점도보다 약간 높았다. 그러나, 이들 2개 제제의 최종 점도는 상대적으로 높으며, 이는 지효성 요건을 충족시킬 수 있다.
실시예 4: PVP-I, 플루티카손 프로피오네이트 현탁액, 1.0 mg의 제조
약 0.8 중량% 범위의 PVP-I 농도를 갖는 부데소니드 현탁액을 본원에 제시된 바와 같이 제조하였다. 비제한적인 예로서, 대략 0.8% PVP-I을 사용하고, 미분화된 플루티카손 프로피오네이트(0.064%), 글리세린(2.3%), DGG(0.25%), 소듐 클로라이드(0.2%) 및 정제수를 조합하여 조성물을 제조하였으며; 트로메타민/HCl을 첨가하여 pH를 4 내지 6의 범위 중 표적 pH로 조정하였다. 1일 이내에 완전히 투여되는 경우, 등장성 혼합물을 1.0 mg 플루티카손 프로피오네이트의 총 일일 용량으로 부비동비강 분무를 통해 전달하였다.
실시예 5: PVP-I, 모메타손 현탁액, 1.0 mg의 제조
약 0.8 중량% 범위의 PVP-I 농도를 갖는 부데소니드 현탁액을 본원에 제시된 바와 같이 제조하였다. 비제한적인 예로서, 대략 0.8% PVP-I 생성물을 사용하고, 미분화된 미분화된 모메타손 0.064%, 글리세린 2.3%, DGG 0.25%, 소듐 클로라이드 0.2% 및 정제수를 조합하여 조성물을 제조하였으며; 트로메타민/HCl을 첨가하여 pH를 4 내지 6의 표적 pH로 조정하였다. 1일 이내에 완전히 투여되는 경우, 등장성 혼합물을 1.0 mg 플루티카손 프로피오네이트의 총 일일 용량으로 부비동비강 분무를 통해 전달하였다.
실시예 6: PVP-I 보존된 스테로이드 용액의 항미생물 활성
비제한적인 예로서, PVP-I 보존된 스테로이드 용액을 실시예 1 내지 5에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 그 후에, 이들 용액을 시험관내 미생물 활성에 대해 시험하였다. 예를 들어 입에서 확인되는 박테리아(피. 긴기발리스(P. gingivalis))에 대한 또는 다른 박테리아에 대한 항미생물 활성에 대해 미생물 활성을 시험할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 겐타마이신 내성 슈도모나스 애루기노사, 메티실린-내성 스타프 아우레우스(methicilin-resistant staph aureus), 이. 콜라이, 클라미디아 크라코마(chlamydia trachoma) 및 아데노바이러스 및 리노바이러스를 포함한 선택된 바이러스를 포함한 그람 음성 유기체 및 그람 양성 유기체의 일련의 로그 기(log phase) 배양물을 이용하여 사멸화 시간 시험(killing time test)을 수행하였다. 사용되는 대조군은 상업적으로 입수 가능한 항미생물 제품의 스테로이드 조제물을 포함할 수 있다. 박테리아 시료를 30초, 1, 2, 5, 10 및 15분째에 취하고, 요오드에 대한 불활성화제를 함유하는 배양 배지로 옮겼다. 유사하게는, 바이러스 사멸화 시간 시험을 1분째에 시료화하고, 불활성화 배지로 옮겼다. 실험 시료에서 수득된 결과를 대조군 시료와 비교하여, 본 발명의 조성물의 항미생물 활성 수준을 평가하였다.
실시예 7: 비강내 스테로이드 조제물에서 PVP-I의 항미생물 보존 효과 시험
비제한적인 예로서, PVP-I 보존된 스테로이드 용액을 실시예 1 내지 15에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 그 후에, 이들 용액을 미국 약전 일반 챕터 51에 기재된 표준 절차에 따라 보존제 효능에 대해 시험하였다. 실시예 1 내지 5에서 제조된 바와 같은 요오도포어 보존제를, 또한 미국 약전 일반 챕터 51에 기재된 바와 같은 보존제 효능에 대한 모든 요건을 충족시키는 방식으로 이용하였다.
실시예 8: 클로르헥시딘은 인 시추 겔 형성 제제의 방출을 연장시켰다.
인-시추 겔 형성 클로르헥시딘 디글루코네이트 조성물을 하나 이상의 이온-활성화된 인-시추 겔 형성 물질을 이용하여 제제화할 수 있다. 중합체성 인-시추 겔 형성제로는, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 다당류 겔, Gelrite®, 알기네이트, 소듐 알기네이트, 소듐 히알루로네이트, 히알루론산, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 중합체, 및 아크릴산의 중합체 또는 공중합체와 같은 카르복시-함유 중합체, 뿐만 아니라 중합체성 완화제(demulcent)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 하나 이상의 인-시추 겔 형성제는 조성물에서 선택될 수 있다. 바람직한 중합체성 인-시추 겔 형성제는 탈아세틸화된 젤란검(Gelrite®)일 수 있다.
실시예 9: 방사성 분포 실험
표 13에 따라, 미분화된 부데소니드 및 글리세린을 완전히 혼합하고, 이러한 혼합물에 젤란검을 첨가하고, 그 후에 순수한 물을 첨가하여 2 mL 제제를 제조하였다. 60 μL 방사성 PVP-I125(2 mg/mL)를 90 μL의 PVP-I 무함유 시료에 첨가하고, 파이펫팅에 의해 혼합하여 본 발명의 방사성 조성물을 제조하였다.
마취를 위해 2% 펜토바르비탈 400 μL를 SD 래트(약 160 g)에게 근육내 주사하였다. 이렇게 해서 제조된 10 μL의 방사성 조성물을 우측 비공 내로 투여하고, 투여 후 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8시간째에 방사성 핵종 I125 분포를 감마 카메라에 의해 사진 촬영하고, 10 μL 시료를 이용하여 교정하였다.
감마 카메라 정량적 결과: 시료군 및 대조군 I125 비강 잔존율을 계산하고, 그 결과를 표 15에 열거하였다. 도 12는 표 15의 데이터로부터 도시된 것이고, 시료군 및 대조군 I125 비강 잔존율 분포-시간 곡선을 보여준다(통계학적 결과: 0.1% DGG 및 대조군, **, P<0.01; 0.3% DGG 및 대조군, ***, P<0.001).
도 13은 감마 카메라 분포 결과를 보여주며, 여기서, 1, 2 및 3은 조성물 1, 2 및 3을 각각 나타낸다. 그룹 3에서, 제2 래트는, 분출되고 체류하기에는 유동성이 너무 강하여 조성물이 투여되었을 때 바로 삼켜지는 일부 조성물에 기인할 수 있는 명백한 신호를 갖지 않았다.
방사성 I125 비강 분포 연구는, 래트 비강 체류능이 0.3% DGG 그룹 > 0.1% DGG 그룹 > DGG 없는 그룹이었고, 그 결과는 통계학적으로 상이하였음을 보여주었다. 이와 같이, 0.3% DGG를 갖는 조성물은 0.1% DGG를 갖는 조성물보다 양호하였고, 방출 실험에 사용되었다.
실시예 10:
시험관내
용해 실험
4 mL의 본 발명의 조성물(0.3% DGG, 0.2% NaCl, 0.8% 및 PVP-I를 함유함)을 14 KDa 투석 백(bag)에 넣고, 그 후에 상기 백을 34.5℃까지 사전-가온된(pre-warmed) 100 mL SNF에 넣었다. 상기 조성물을 수조 쉐이커를 이용하여 100 rpm에서 쉐이킹하였다. 50 mL 방출 배지를 소정의 시점(0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6시간)에서 취하여, 동일한 부피의 방출 배지(34.5℃까지 사전-가온됨)를 신속하게 첨가하였다. 이용 가능한 요오드 농도를 소듐 티오설페이트 적정(0.01 M)에 의해 결정하고, 적정 종점에서 소비된 소듐 티오설페이트 용액의 부피를 사용하여 이의 누적 방출량(n=3)을 계산하였다. 누적 방출 속도 시험 결과를 표 16으로서 하기에 제시한다. 도 14는 표 16의 데이터를 누적 방출 곡선으로서 보여준다.
결과는, 0.3% DGG를 함유하는 조성물의 방출 속도가 대조군보다 느렸음을 보여주었다. 이는 또한, 지효성 결과를 가졌고, 6시간 동안 계속 방출되었다.
조성물의 최적화
시료 제조 과정: 표 16에 열거된 조성에 따라, 미분화된 부데소니드와 글리세린을 완전히 혼합하고, 그 후에 2% PVP-I 용액 및 NaCl을 혼합물에 첨가하고, 그 후에 순수한 물을 젤란검이 없는 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 후에, 1% 젤란검 용액을 교반 하에 상기 혼합물에 첨가하고, 그 후에 조성물의 pH를 트로메타민 및 염산을 이용하여 4 내지 5.5 범위의 값으로 조정하였다. 표 17은 최종 조성물을 열거한다.
실시예 11. 안정성 연구
상기 기재된 제조 방법에 따라, 500 g 시료 용액을 제조하고, 50개의 병에 1개 병 당 10 g으로 나누었다. 그 후에, 상기 병을 안정성 시험을 위한 시점으로서 0일, 3일, 7일 및 10일로 설정된 25±2℃, RH 60%±5%의 항온 및 습도 챔버에 놓았다. 표 18은 시험 결과의 결과를 열거한 것이다.
결과는, 이 시험에 사용된 조성물이 덩어리를 가졌으며, PVP-I 및 부데소니드가 이 조성물에서 매우 안정하였고, 상기 조성물이 10일의 시험 기간에 걸쳐 4.60의 pH 수준에서 매우 안정하였음을 보여주었다.
실시예 12: 시험관내 항균 및 항진균 생물막 연구
본 발명의 조성물이 스타필로콕커스 아우레우스, 슈도모나스 애루기노사 및 칸디다 알비칸스의 구축된 생물막에 미치는 시험관내 효과를 연구하기 위해, 이들 생물막을, 요망되는 유기체가 접종된 트립틱 소이 브로쓰(tryptic soy broth) 또는 사보우로드(Sabouraud's) 덱스트로스 한천으로부터의 개별 코니칼 튜브에서 고형 표면 상에서 발달시켰다. 인큐베이션 후, 생물막을 회수하고, 나열하였다. 그 후에, 각각의 고형-표면 생물막에 본 발명의 조성물 또는 멸균 식염수 대조군을 도전 시험(challenge)하였다. 중화 후, 모든 시료를 회수하고, 나열하였다. 멸균 식염수 대조군에 비해(vs) 처리된 생물막으로부터 회수된 생균(viable) 슈도모나스 애루기노사 및 스타필로콕커스 아우레우스에서 평균 노출-후 로그 감소, 및 멸균 식염수 대조군에 비해 처리된 생물막으로부터 회수된 생균 씨. 알비칸스에서 평균 노출-후 로그 감소는, 본 발명의 조성물과 함께 10분 후 진균류(씨. 알비칸스) 및 스타필로콕커스 아우레우스와 슈도모나스 애루기노사 둘 다의 박테리아의 구축된 생물막의 제거에 대한 시험관내 연구에서 적어도 3 로그 감소(99.9% 초과의 사멸)인 것으로 측정되었다.
실시예 13: 항균 연구
본 발명의 조성물, 판매 약물(부데소니드 비강내 스프레이(AstraZeneca plc, Batch: VAXA) 및 자가-제조 대조군 블랭크 매트릭스.
1.
시험 시료의 제조
2.1. 본 발명의 조성물에 대해 실시예 3 과정에 따름.
2.2. 자가-제조 대조군 약물-무함유 매트릭스
용액 1(1% DGG 용액):
29.7 g 초순수를 50 mL 비커에 첨가하고, 그 후에 0.3 g DGG를 첨가하였으며, DGG는 이것이 분산될 때까지 교반 하에 상기 비커에 서서히 첨가하였다. 그 후에, 용액을 90℃ 수조에 넣고, 1시간 동안 교반하여 젤란검 용액이 완전히 팽윤되게 하였다. 1시간 후, 교반을 중단하고, 상기 비커를 상기 수조로부터 꺼내고, 교반을 재개하여 상기 용액을 실온(25℃) 까지 냉각시킨 후 교반을 중단하였다. 이 용액을 용액 1로서 사용하였다.
용액 2:
2.3 g 글리세린 및 0.20 g 소듐 클로라이드를 100 mL 비커에 넣고, 완전히 혼합하여 용액 2를 얻었다.
용액 3:
40 g 초순수를 교반 하에 용액 2에 첨가하였다. 균일하게 분산시킨 후, 추가의 25 g 초순수를 첨가하고, 양호하게 혼합될 때까지 혼합물을 교반한다. 냉각된 용액 1을 첨가하고, 상기 혼합물을 양호하게 혼합될 때까지 교반하였다. 소정량의 0.5 M Tris 수성을 첨가하고, 양호하게 혼합한 후, 초순수를 100 g의 최종 총 중량까지 첨가하였다. 생성된 용액을 시험에서 최종 용액으로서 사용하였다.
3.
시험 방법 및 결과
3.1
시험 방법
항미생물 효능 시험을 문헌[Pharmacopoeia of People's Republic of China, 2015, Volume Ⅳ, General Rule 1121]을 기초로 수행하였으며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 단계는 하기 표에 기재되어 있다:
결과:
스타필로콕커스 아우레우스: 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물, 오리지널 약물, 및 약물-무함유 블랭크 매트릭스로 접종된 후, 3개의 생물막 시료의 초기 농도는 모두 1.06×107 cfu/mL이었다. 항미생물 효능 시험의 2일째에, 각각의 그룹으로부터의 시료를 취하여, 상기-언급된 시험 방법에 따라 검사하였고, 각각의 시료의 박테리아 수는 본 발명의 시험 조성물로 처리된 그룹에 대해 10 cfu/mL 미만이었으며, 오리지널 약물로 시험된 그룹에 대해 60 cfu/mL 미만이었고, 약물-무함유 블랭크 매트릭스에 대해서는 계수되지 않았으며, 이때 lg 감소 값은 각각 7.0, 5.2 및 0이었다. 결과는, 본 발명의 시험 조성물 및 오리지널 약물 둘 다 강한 항균 효과를 가졌기 때문에 스타필로콕커스 아우레우스에 미치는 항균 활성에 대해 정성화되었음을 보여주는 한편, 본 발명의 시험 조성물은 오리지널 약물보다 훨씬 더 강력하고 효능적이고, 약물-무함유 블랭크 매트릭스는 스타필로콕커스 아우레우스에 아무런 저해 효과를 갖지 않았다.
슈도모나스 애루기노사: 본 발명의 시험 조성물, 오리지널 약물, 및 약물-무함유 블랭크 매트릭스로 접종된 후, 3개의 생물막 시료의 초기 농도는 모두 0.74×107 cfu/mL이었다. 항미생물 효능 시험의 2일째에, 각각의 생물막의 시료를 상기-언급된 시험 방법에 따라 검사하기 위해 취하고, 각각의 생물막 시료 내의 박테리아 수는 상기 조성물로 처리된 그룹에 대해 20 cfu/mL 미만이었으며, 오리지널 약물로 시험된 그룹에 대해 100 cfu/mL 미만이었고, 약물-무함유 블랭크 매트릭스에 대해서는 계수되지 않았으며, 이때 lg 감소 값은 각각 5.6, 5.9 및 0이었다. 결과는, 본 발명의 시험 조성물 및 오리지널 약물 둘 다 강한 항균 효과를 가졌기 때문에 슈도모나스 애루기노사에 미치는 항균 활성에 대해 정성화되었음을 보여주며, 이때 본 발명의 시험 조성물은 더 강한 항균 효능을 보여주고, 약물-무함유 블랭크 매트릭스는 슈도모나스 애루기노사에 아무런 저해 효과를 갖지 않았다.
실시예 14: 침강비 시험
1.
방법
1)
시료 용액 제조
참조예 3 과정
2)
대조군 용액 제조(DGG 없음)
용액 1(2% 포비돈 요오드 수용액)
39.2 g 초순수를 50 mL 비커에 첨가하고, 그 후에 항온에서 교반하기 위해 자기 교반기 상에 놓았다. 그 후에, 0.8 g 포비돈 요오드를 항온에서 약 10분 동안 교반하면서 상기 비커에 서서히 첨가하였다. 이 용액을 용액 1로서 사용하였다.
용액 2:
0.064 g 미분화된 부데소니드, 2.3 g 글리세린 및 0.20 g 소듐 클로라이드를 모두 100 mL 비커에 넣고, 완전히 혼합하여 용액 2를 얻었다.
용액 3:
용액 1을 균일하게 분산될 때까지 교반 하에 용액 2에 서서히 첨가하였다. 그 후에, 55 g 초순수를 혼합물에 첨가하고, 양호하게 혼합될 때까지 교반한다. 0.5 M Tris 수용액을 사용하여 pH를 4 내지 5.5 범위의 표적 pH로 조정하였으며, 상기 혼합물을 양호하게 혼합한 후, 초순수를 첨가하여 100 g의 총 중량에 도달하였다. 이 용액을 최종 용액으로서 사용하였다.
데이터
문헌[Pharmacopoeia of People's Republic of China, 2015, Volume Ⅳ, General Rule 0105](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 제공된 바와 같은 침강비 시험 방법을 본원에서 시험에 사용하였다.
침강비: 현탁액 점안액(미세 분말을 함유하는 점안액 제외)을 하기 방법에 의해 검사하였으며, 침강비는 0.90보다 작지 않아야 한다.
검사 프로토콜: 다르게 명시되지 않는 한, 실린더를 스토퍼로 긴밀하게 막은 채 혼합하여 50 mL의 시험 시료를 회수하였으며, 상기 시료를 1분 동안 격렬하게 쉐이킹하였다. 현탁액이 출발 높이(HO)를 측정하고, 상기 현탁액을 3시간 동안 방치한 후, 상기 현탁액의 최종 높이 H를 기록하였다. 침강비(H/HO)를 하기와 같이 계산하였다:
결과 및 결론
결론: 시료 생물막 용액은 24시간 후 침강을 거의 보여주지 않았으며, 이는 약전에 의해 명시된 한계보다 훨씬 더 컸으며, 이는 시스템의 물리적 안정성이 매우 양호하였음을 가리키며; DGG가 없는 블랭크 대조군은 3시간 후 실린더의 바닥에 대체로 가라앉았다. 침강비는 0.90보다 낮았으며, 이러한 침강비는 약전에 의해 규정된(prescribed) 한계에 도달하지 않았으며, 이는 시료 용액 제제가 침강비의 요건을 충족시키고 약전에 의해 규정된 한계보다 훨씬 더 높았음을 가리키며, 안정성 사이클은 길고, 이는 용액 시스템의 물리적 안정성을 크게 증가시켰다.
실시예 15: 다른 겔 매트릭스 스크리닝
1.
실험 과정
소정량의 소듐 클로라이드를 이것이 용해될 때까지 교반 하에 85 g 초순수에 서서히 균일하게 첨가하였다. 그 후에, 겔 형성제를 이것이 분산될 때까지 교반 하에 용액에 서서히 균일하게 첨가하였다. 그 후에, 상기 용액을 90℃ 수조에 넣고, 1시간 동안 교반하여 완전히 팽윤시켰다. 그 후에, 상기 용액을 실온까지 냉각시켰다. 포비돈 요오드를 교반하면서 상기 용액에 서서히 첨가하여 완전히 용해시켰다. 수성 tris-Hcl 용액(0.5 mol/L)을 상기 용액에 첨가하여 이의 pH를 약 5.5로 조정하고, 그 후에 용액을 균일하게 교반한 후, 물을 첨가하여 100 g의 총 중량을 제공하였다.
2.
시험 결과를 하기 표에 요약한다.
소듐 알기네이트 결과
표 29
크산탄 결과
카라기닌 결과
3.
결과 및 결론
이들 3개의 겔 매트릭스 중 어느 것도 상전이 특성을 보여주지 않았으며, 이들의 점도는 크게 증가하지 않았고, 이는 현탁액의 물리적 안정성의 개선을 충족시킬 수 없었다. 이들 매트릭스는 겔 지효성의 효과도 달성하지 않았다.
Claims (35)
- 소독제, 스테로이드 및 생체적합성 다당류를 포함하는 수성 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체의 부비동비강 내에 설치 시, 인 시추(in situ)에서 겔을 형성할 수 있는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 소독제가 포비돈-요오드(PVP-I) 또는 클로르헥시딘을 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 소독제가 0.1% 내지 5.0%(중량/중량 또는 중량/부피)의 농도로 상기 조성물에 함유되는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 소독제가 0.2% 내지 1.0%(중량/중량 또는 중량/부피)의 농도로 상기 조성물에 함유되는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 소독제가 포비돈-요오드(PVP-I)를 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 스테로이드가 모메타손, 플루티카손 또는 부데소니드, 또는 이들의 염, 에스테르 또는 임의의 조합을 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 스테로이드가 플루티카손 또는 부데소니드, 또는 이들의 염, 에스테르 또는 임의의 조합을 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 다당류가 탈아세틸화된 젤란검(DGG), 크산탄, 소듐 알기네이트, 카라기닌 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 다당류가 0.1% 내지 2.0%(중량/중량 또는 중량/부피)의 농도로 상기 조성물에 함유되는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항 또는 제9항에 있어서,
상기 다당류가 0.1% 내지 0.5%(중량/중량)의 농도로 상기 조성물에 함유되는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 다당류가 탈아세틸화된 젤란검(DGG)을 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
삼투압 조절제, 계면활성제, 점도 증가제, pH 조절제 또는 냉각제를 추가로 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 삼투압 조절제가 소듐 클로라이드, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400), 만니톨 또는 붕산을 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 삼투압 조절제가 0.1% 내지 0.5%(중량/부피)의 농도로 상기 조성물에 함유되는, 수성 약제학적 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 계면활성제가 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-80, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 폴리옥시프로필렌 계면활성제, 사이클로덱스트린, 틸록사폴(tyloxapol), PEG 35 피마자유, 글리세린 또는 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 계면활성제가 0.01% 내지 2%(중량/중량)의 농도로 상기 조성물에 함유되는, 수성 약제학적 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 점도 증가제가 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐 또는 덱스트로스 무수물을 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제17항에 있어서,
상기 점도제가 0.01% 내지 2%(중량/중량)의 농도로 상기 조성물에 함유되는, 수성 약제학적 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 냉각제가 멘톨, 메톤 글리세린 아세틸, 멘틸 에스테르, 카르복사미드, 멘탄 글리세롤 케탈, 알킬 치환된 우레아, 설폰아미드, 테르펜 유사체 프라논(franone), 포스핀 옥사이드, 이의 유도체, 캄포(camphor) 또는 보넬(bonel)을 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 pH 조절제가 소듐 하이드록사이드, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris), 인산 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 4.0 내지 7.0 범위의 pH 값을 갖는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 4.0 내지 6.0 범위의 pH 값을 갖는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
마취제를 추가로 포함하는, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물이 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태인, 수성 약제학적 조성물. - 제24항에 있어서,
상기 용액이 겔 형성 수용액 또는 겔 형성 현탁액인, 수성 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
대상체의 부비강(sinal cavity) 내로 관주법(irrigation) 또는 분무에서 사용될 준비가 된 용액을 형성하기 위해 물이 첨가되는, 수성 약제학적 조성물. - 치료가 필요한 대상체의 기도의 임상적 부비동 증상을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 소독제, 스테로이드 및 생체적합성 다당류를 포함하는 수성 약제학적 조성물을 환자의 부비강에 투여하는 단계를 포함하며,
상기 조성물은 상기 부비강 내에 설치 시, 인 시추에서 겔을 형성할 수 있는, 방법. - 제27항에 있어서,
상기 부비동 증상이 염증, 감염, 생물막의 형성, 비부비동염, 충혈, 통증, 압박감(pressure), 피로 또는 농조화된 비루(thickened nasal discharge)인, 방법. - 제27항에 있어서,
상기 기도가 부비동, 코 또는 폐인, 방법. - 제27항에 있어서,
상기 약제학적 조성물을 헹굼병(rinsing bottle), 계량-투약(metered-dose), 수동-펌프 스프레이(manual-pump spray), 계량기(metering) 또는 분무 스프레이 펌프(atomizing spray pump)에 의해 상기 대상체에게 투여하는, 방법. - 제27항에 있어서,
상기 소독제가 포비돈-요오드를 포함하고, 상기 스테로이드가 부데소니드, 미분화된(micronized) 플루티카손 프로피오네이트 또는 미분화된 모메타손을 포함하는, 방법. - 제27항에 있어서,
상기 대상체에게 투여되는 상기 소독제의 투약 부피가 약 10 mcg/일 내지 약 300 mcg/일, 약 20 mcg/일 내지 약 200 mcg/일, 약 30 mcg/일 내지 약 100 mcg/일, 또는 약 50 mcg/일이며, 1일 당 1개 비공(nostril) 당 2회 스프레이인, 방법. - 낭포성 섬유증 환자의 폐질환을 개선하는 방법으로서,
상기 방법은 상기 환자의 부비강을 소독제, 스테로이드 및 생체적합성 다당류를 포함하는 수성 약제학적 조성물로 세정하는 단계를 포함하고,
상기 조성물은 상기 부비강 내에 설치 시, 인 시추에서 겔을 형성할 수 있는, 방법. - 제33항에 있어서,
상기 소독제가 포비돈-요오드(PVP-I)를 포함하는, 방법. - 제33항에 있어서,
상기 스테로이드가 미분화된 부데소니드, 미분화된 플루티카손 프로피오네이트 또는 미분화된 모메타손을 포함하는, 방법.
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