TW201325601A - 安定之普維酮－碘組成物 - Google Patents

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Jason Stein
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Abstract

本文揭露含有普維酮-碘(PVP-I)的組成物，以及製備彼等組成物的方法，其可提供PVP-I製劑可靠的穩定性，該製劑包括含有PVP-I及一或多種額外成分的製劑。

Description

安定之普維酮-碘組成物
本發明係關於一種含有普維酮-碘(PVP-I)的組成物，以及製備彼等組成物的方法。
普維酮-碘(povidone-iodine，下文簡稱PVP-I)具有多種用途，包括治療燒燙傷及各種的皮膚損傷(例如褥瘡及腿部潰瘍)。在某些製劑中，其可用於治療耳部、口及咽喉的發炎反應及陰道炎。PVP-I在預防院內感染時用於皮膚消毒處理，特別是在諸如插入周邊導管、治療導管出口感染等侵入性程序之前。
PVP-I有效對抗多種微生物，包括細菌、病毒及真菌。使用PVP-I可規避較傳統抗生素所遭遇的問題，例如抗生素抵抗性及化合物變異性的問題。例如發生在鼓膜及內耳之間(包括耳咽管)的中耳炎(中耳感染)。耳部感染(特別是在孩童身上)係許多因為抗抗生素細菌及抗抗生素微生物而變得難以利用傳統抗生素藥物治療的疾病之一。多數中耳炎案例係由例如下列數種主要病原菌之一所引起：肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、流行性感冒嗜血桿菌(Haemophilus influenza)、黏膜莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalia)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)或綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)。PVP-I能有效抵抗 彼等病原菌，且在一實例中，可用於治療那些鼓膜裂開或受損而使PVP-I容易得以穿透的中耳炎案例。
然而，PVP-I溶液有時缺少可預測的安定性。此外，PVP-I與其他組分的組合已有文獻記載會使得PVP-I不可預期地不安定。例如，PVP-I可用於治療眼部病症。在美國第7,767,217號專利中，顯示在某些特定的條件下，地塞米松(dexamethasone)可與PVP-I合併以形成一種有效的抗微生物-類固醇醫藥組成物。然而，該份文獻亦顯示多數組合PVP-I(或碘)及類固醇的製劑受不安定性所困，部分肇因於碘及該類固醇的反應性。事實上，美國第3,886,268號專利呈現了習知的類固醇-碘組合的不安定性。
發明詳細說明
習知碘(包括PVP-I之製劑)會和多種物質發生化學反應，使得碘在溶液中不安定。如美國第5,126,127號專利顯示(該案內容係以引用方式全部併入本案)，PVP-I溶液已有用於醫療用途之包裝(例如包裝在軟性塑膠瓶罐或容器中)，其可作為多種醫療目的之使用。然而，彼等包裝碘溶液所面臨到的問題之一係元素碘(平衡碘)會被包裝本身過濾掉。在過去，此現象造成包裝中所含有之碘-助溶劑製劑(iodophor)溶液的安定性及醫療效用降低，並使得不易處理彼等包裝，因為濾出的元素碘導致沾 汙及(在某些情況中)滲漏。彼等與將PVP-I溶液包裝在軟性塑膠瓶或容器中相關的問題，已經藉由添加其他安定劑或碘供給物種而克服，諸如碘酸鹽(如美國第4,113,857號專利所揭露)及碘化物鹽之使用(如美國第4,996,048號專利所揭露)。然而，添加非所欲之組分是不理想的，且有時會造成非所欲的副作用及提高產品成本。
雖然已知PVP-I溶液具有殺微生物活性，但使PVP-I溶液安定以用於多種用途(例如眼用)卻有問題。此外，從和稀釋PVP-I溶液有關的安定性問題看來，提供用於稀釋PVP-I溶液(例如眼用)的可接受配方是困難的。例如，當該溶液係作為眼用製劑使用時，在該PVP-I溶液中加入諸如碘酸鹽的供給物種被認為是不理想的，因為已知碘酸鹽及碘化物對於視網膜的色素上皮細胞具有刺激性及毒性。因此，經由添加例如碘化鉀及/或碘酸鉀而穩定的PVP-I溶液不能用作眼用製劑。
再者，包含PVP-I及類固醇的組成物可能因為碘及該類固醇之間的反應性而有不安定的問題。游離碘(free iodine)與--OH、--SH及--NH官能基作用的親和力在文獻中已有詳述，並形成含碘溶液之抗微生物活性的基礎(Rackur H.J.Hosp.Infect.,1985；6：13-23，及其中的參考文獻)。例如地塞米松(Dexamethasone，9-氟-11β,17,21-三羥-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮)，在第11、17及21位置含有三個此類部分(--OH)。熟諳本技 術者將推論得知，該些羥基容易藉由在前文針對PVP-I2所述之溶液平衡反應中所產生的游離碘發生共價取代反應。
本文所揭露之組成物及方法提供PVP-I製劑(包括含PVP-I及一或多種額外組分的製劑)可靠的安定性。本文所包含之PVP-I組成物之安定性的特徵，在本文中稱之為「安定性量效關係數據(stability profile)」。
在一態樣中，本文所揭露的PVP-I組成物透過多相降解機制展現其安定性。在另一態樣中，本文揭露的PVP-I組成物根據該組成物製備完成之時透過多相降解機制展現其安定性。在一具體實施例中，PVP-I組成物以雙相降解模式展現其安定性。在一具體實施例中，在第一相中PVP-I以第一速率降解，接著為第二相，和第一相期間的降解速率相較，PVP-I在第二相中降解較緩慢許多。
本文中所使用的術語「安定性」代表PVP-I的降解。具體而言，PVP-I的降解包括(除了其他方面的因素)從PVP-I失去碘。
本文中所使用的術語「相容性」代表物質與PVP-I共存於組成物之中，而不被PVP-I氧化的能力。
在一態樣中，依據該PVP-I組成物之起始濃度以PVP-I組成物獨特雙相降解模式展現其安定性。在一具體實施例中，PVP-I在第一相中的降解速率、PVP-I在第二相中的降解速率及在第一相及第二相中的PVP-I相對降解速率皆不同，視起始濃度而定，彼此間獨立或者相關。在 一具體實施例中，PVP-I組成物的安定性量效關係數據會受到在該組成物中加入或從該組成物中移除任何額外成分之影響。在另一具體實施例中，PVP-I組成物的安定性量效關係數據會受到該組成物中任何額外組分之濃度的影響。在一具體實施例中，PVP-I組成物的安定性量效關係數據會受到一或多種攪拌、振盪、加熱、冷卻該組成物或調整該組成物之物理或化學參數之影響。
組成物
在一具體實施例中，本文所揭露者係包含起始濃度在約0.4重量%及約12.5重量%之間的PVP-I之組成物，其中在該組成物製備後一個月，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少98%，且在製備該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少96%。在另一具體實施例中，本文中所揭露者係包含起始濃度在約0.001重量%及約0.6重量%之間的PVP-I之組成物，其中在該組成物製備後一個月，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%，且在製備該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%。
在一具體實施例中，該組成物進一步包含NSAID。
在另一具體實施例中，該組成物進一步包含類固醇。在一具體實施例中，在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該類固醇濃度係該類固醇起始濃度的至少90%。
本文所揭露的組成物係用於局部投予，其包括(但不限於)投予眼部、皮膚、耳部、鼻道、竇及陰道。
在一具體實施例中，組成物包含濃度在約0.001%至約0.75%範圍內的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.005%及0.7%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.01%及0.65%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.05%及0.6%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.1%及0.5%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.1%及0.4%之間的PVP-I，及在尚有另一具體實施例中，濃度係在0.1%及0.3%之間。在一具體實施例中，組成物包含濃度在約0.1%至約0.25%範圍內、約0.1%至約0.2%範圍內，及約0.1%至約0.15%範圍內的PVP-I。
在一具體實施例中，組成物包含濃度在約0.3%至約12.5%範圍內的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.4%及12.5%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.5%及12.5%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.6%及12.5%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.7%及12.5%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.8%及12.5%之間的PVP-I，及在尚有另一具體實施例中，濃度係在0.9%及12.5%之間。在一具體實施例中，組成物包含濃度在約1.0%至約12.5%範圍內、約 2.0%至約12.5%範圍內、約3.0%至約12.5%範圍內、約4.0%至約12.5%、約5.0%至約12.5%範圍內、約7.5%至約12.5%範圍內，及約10.0%至約12.5%範圍內的PVP-I。
在一具體實施例中，組成物包含濃度在約0.001%至約12.5%範圍內的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.01%及10.0%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.05%及7.5%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.1%及5.0%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.1%及2.5%之間的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度在0.2%及1.5%之間的PVP-I，及在尚有另一具體實施例中，濃度係在0.3%及1.0%之間。在一具體實施例中，組成物包含濃度在約0.2%至約2.0%範圍內、約0.3%至約1.5%範圍內、約0.36%至約1.0%範圍內，及約0.4%至約0.75%範圍內的PVP-I。
在一具體實施例中，組成物包含濃度係約0.001%、約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約2.5%、約5%、約7.5%、約10%，或約12.5%的PVP-I。在一具體實施例中，組成物包含濃度係0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、2.5%、5%、7.5%、10.0%或12.5%的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度係約1%、約2%、約3%、約 4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度係約2%或更低、約3%或更低、約4%或更低、約5%或更低、約6%或更低、約7%或更低、約8%或更低、約9%或更低，或者約10%或更低的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度係約0.1%或更高、約0.2%或更高、約0.3%或更高、約0.4%或更高、約0.5%或更高、約0.6%或更高、約0.7%或更高、約0.8%或更高、約0.9%或更高、1%或更高、約2%或更高、約3%或更高、約4%或更高、約5%或更高、約6%或更高、約7%或更高、約8%或更高、約9%或更高或者約10%或更高的PVP-I。在另一具體實施例中，組成物包含濃度係0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0%或10.0%的PVP-I。
本文中所揭露的組成物可進一步包含一或多種額外的成分。
在一具體實施例中，本文中所揭露的組成物包含PVP-I及類固醇。在另一具體實施例中，本文中所揭露的組成物係一種醫藥組成物。在另一具體實施例中，本文中所揭露的組成物係一種眼用組成物。
在一具體實施例中，本文中所揭露的組成物可進一步包含一或多種類固醇。類固醇包括(但不限於)地塞米松(dexamethasone)、地塞米松醇(dexamethasone alcohol)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、乙酸氟米龍(fluromethalone acetate)、氟米龍醇(fluromethalone alcohol)、氯替潑諾(lotoprednol etabonate)、甲羥松(medrysone)、乙酸培尼皮質醇(prednisolone acetate)、磷酸培尼皮質醇鈉(prednisolone sodium phosphate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、利美索龍(rimexolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、洛草胺酸胺基丁三醇(lodoxamide tromethamine)及彼等之任何組合。該類固醇可以任何形式，及多種經修飾之形式例如醋酸鹽形式、及磷酸鈉鹽形式、鈉鹽等等而使用。在一具體實施例中，使用該類固醇的醫藥上可接受之鹽類。
在一具體實施例中，本文中所揭露的組成物可進一步包含一或多種非類固醇抗發炎藥(non-steroidal anti-inflammatory compounds(NSAIDS))。NSAIDS包括(但不限於)氨芬酸(amfenac)、溴芬(bromfenac)、反式丁烯二酸可多替芬(ketotifen fumarate)、二克氯吩(diclofenac)、二克氯吩鈉(diclofenac sodium)、氟白普洛芬鈉(flurbiprofen sodium)、三木甲胺克妥洛(ketorlac、或ketorlac tromethamine)、蘇普芬(suprofen)、塞來考昔(celecoxib)、那普洛辛(naproxen)、羅非考昔(rofecoxib)、及彼等之衍生物或組合。NSAIDS的醫藥上可接受之鹽類在本文中亦納入 考量。
在一具體實施例中，類固醇及/或NSAID係以約0.001%至約10%之量存在於該組成物中。在一具體實施例中，類固醇及/或NSAID係以0.001%、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%或2.0%之量存在於該組成物或製劑中。在一具體實施例中，類固醇及/或NSAID係以約0.001%、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約11%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%或約2.0%之量存在於該組成物或製劑中。在一具體實施例中，類固醇及/或NSAID係以約0.001%或更低、約0.002%或更低、約0.003%或更低、約0.004%或更低、約0.005%或更低、約0.006%或更低、約0.007%或更低、約0.008%或更低、約0.009%或更低、約0.01%或更低、約0.02%或更低、約0.03%或更低、約0.04%或更低、約0.05%或更低、約0.06%或更低、約 0.07%或更低、約0.08%或更低、約0.09%或更低、約0.1%或更低、約0.2%或更低、約0.3%或更低、約0.4%或更低、約0.5%或更低、約0.6%或更低、約0.7%或更低、約0.8%或更低、約0.9%或更低、約1.0%或更低、約1.1%或更低、約1.2%或更低、約1.3%或更低、約1.4%或更低、約1.5%或更低、約1.6%或更低、約1.7%或更低、約1.8%或更低、約1.9%或更低、或者約2.0%或更低之量存在於該組成物或製劑中。在一具體實施例中，類固醇及/或NSAID係以約0.001%或更高、約0.002%或更高、約0.003%或更高、約0.004%或更高、約0.005%或更高、約0.006%或更高、約0.007%或更高、約0.008%或更高、約0.009%或更高、約0.01%或更高、約0.02%或更高、約0.03%或更高、約0.04%或更高、約0.05%或更高、約0.06%或更高、約0.07%或更高、約0.08%或更高、約0.09%或更高、約0.1%或更高、約0.2%或更高、約0.3%或更高、約0.4%或更高、約0.5%或更高、約0.6%或更高、約0.7%或更高、約0.8%或更高、約0.9%或更高、約1.0%或更高、約1.1%或更高、約1.2%或更高、約1.3%或更高、約1.4%或更高、約1.5%或更高、約1.6%或更高、約1.7%或更高、約1.8%或更高、約1.9%或更高、或者約2.0%或更高之量存在於該組成物或製劑中。
本文中所揭露之組成物可以在適當眼用載劑中之溶液、懸浮液、乳狀液(分散液)、凝膠、乳膏或軟膏等形式投予。在任何本揭露文件之用於局部投予(例如局部投 予眼部)的組成物中，該混合物較佳為調劑成pH值3.5至6.5之水性溶液。更佳為將pH值調整到4及5之間。此pH範圍可藉由在該溶液添加酸/鹼而達成。
在一具體實施例中，眼用組成物可包含選擇性的共溶劑。在另一具體實施例中，本發明之組成物之成份的溶解度可藉由界面活性劑或組成物中其它適當的共溶劑而增加。該共溶劑或表面活性劑包括聚山梨醇酯-20、-60及-80、聚氧乙烯/聚氧丙烯界面活性劑(例如普朗尼克(Pluronic)F-68、F-84及P-103)、環糊精、泰洛沙伯(tyloxapol)、PEG 35萞蔴油(Cremophor EL)、硬脂酸聚乙二醇40(Myrj 52)、技術領域中具有通常知識者習知的其它製劑或彼等之組合。一般而言，該共溶劑係以約0.01重量%至約2重量%之量存在。在一具體實施例中，共溶劑係以約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%或約2.0%之量存在。
在一具體實施例中，組成物可包含可增加黏度的選擇性製劑。技術領域中具有通常知識者參照本揭露文件時將能理解，增加黏度達簡單水性溶液之上可能係為了增加眼部對活性化合物的吸收作用、減少配方時的變異性、減少懸浮液配方或乳狀液之成份的物理分離現象及/或在其他 方面改良該眼用配方。該黏度增加劑包括(但不限於)聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、其它技術領域中具有通常知識者所習知的製劑或彼等之任何組合。該製劑一般係以約0.01重量%至約2重量%之量利用之。在一具體實施例中，該選擇性製劑係以約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%或約2.0%存在。
在另一態樣中，生物黏附劑可包含該組成物，以增加藥品在生物基質間呈梯度變化時的滯留時間。該生物黏附劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、三仙膠、刺槐豆膠、阿拉伯樹膠(acacia gum)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、藻酸鈉、果膠、明膠、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇、結冷膠(gellan gum)、黃蓍樹膠(tragacanth)、阿拉伯膠(acacia)及羧甲纖維素鈉，以及其它技術領域中具有通常知識者所習知之製劑，或彼等之任何組合。在尚有另一具體實施例中，本發明之組成物可含黏彈性劑，甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚葡萄糖、硫酸軟骨素及其鹽類及玻尿酸及其鹽類。
本文中所揭露的組成物可為經緩衝作用或非經緩衝作用的。技術領域中具有通常知識者將可理解PVP-I組成物可能需要緩衝作用，或者經緩衝作用的PVP-I組成物有利於使用方法。
在一具體實施例中，本文所揭露的組成物主要由PVP-I所組成。在一具體實施例中，本文中所揭露的組成物主要由PVP-I及一或多種類固醇所組成。在一具體實施例中，本文中所揭露的組成物主要由PVP-I及一或多種NSAIDS所組成。在一具體實施例中，本文中所揭露的組成物主要由PVP-I及一或多種類固醇及一或多種NSAIDS所組成。在一態樣中，主要由PVP-I、PVP-I加上一或多種類固醇、PVP-I加上一或多種NSAIDS或PVP-I加上一或多種類固醇及一或多種NSAIDS所組成之組成物，不含有任何實質上影響該組成物之基礎及新穎特性的其它成份。在另一態樣中，主要由PVP-I、PVP-I加上一或多種類固醇、PVP-I加上一或多種NSAIDS或PVP-I加上一或多種類固醇及一或多種NSAIDS所組成之組成物，不含有任何實質上影響該組成物之使用方法之基礎及新穎特性的其它成份。在尚有另一態樣中，主要由PVP-I、PVP-I加上一或多種類固醇、PVP-I加上一或多種NSAIDS或PVP-I加上一或多種類固醇及一或多種NSAIDS所組成之組成物，不含有任何實質上影響該組成物之基礎及新穎特性的其它成份，但該其它成份可能影響該組成物之使用方法，例如該組成物仍對個體具有相同的基礎作用，但該組成物 可能減少一或多種副作用、提供較輕微的副作用、增加藥效、減低毒性、較迅速的治療不利的健康狀態、較完全的治療不利的健態，及能夠與一或多種其他組成物一起使用或投予該組成物。
將可理解到在添加一或多種本文所界定的組分之後，組成物的剩餘部分可為水或其他適合的溶劑或載劑。除了該一或多種本文所界定的組分之外，製備適當醫藥組成物所需的其它成份亦可被包括在其中。
方法
在一具體實施例中，本文中所揭露的組成物係用於製備及用作醫藥組成物。在另一具體實施例中，本文中所揭露的組成物係用於製備及用作除了醫藥組成物之外的組成物。
本文中所揭露者係一種用於治療眼部失調或至少一種眼部組織之微生物感染的方法，其包含將一或多劑本文中所揭露的組成物投予眼部的步驟。在一具體實施例中，本文中所揭露的組成物係用於製備及用作眼用組成物。在一態樣中，本發明之組成物係用於治療結膜及角膜的感染。在另一態樣中，普維酮-碘的廣泛抗微生物活性使得本發明之組成物可用於治療由分枝桿菌、病毒、真菌及阿米巴原蟲所造成的眼部結膜或角膜感染。此外，該組合物可用於預防從眼部手術中恢復之病患的感染。
在一具體實施例中，眼用組成物的限制條件為適合局 部投予眼部，有效治療及/或預防至少一種眼部組織的微生物感染或失調。預防可係(例如)預防手術後的感染、預防新生兒在出生後的感染或預防與汙染物質的意外接觸。與汙染物質的意外接觸可能(例如)在手術期間或經由與遭汙染的家庭成員或同事的親密接觸而發生。
在一具體實施例中，眼用組成物可進一步包含一或多種的(1)穿透增進劑，其增進普維酮-碘穿透到眼部的組織中(此可為局部麻醉劑)(2)共溶劑或非離子表面劑-界面活性劑，其可係例如約0.01重量%至2重量%；(3)黏滯性增加劑，其可係例如約0.01重量%至2重量%；及(4)適合的眼用載劑。
該眼用組成物的型式可為溶液、懸浮液、乳狀液、製劑、軟膏、乳膏、凝膠或控制釋放/持續釋放載劑。以非限制性的實例而言，該組成物的形式可為隱形眼鏡溶液、洗眼液、眼藥水等等。
在一態樣中，該眼用組成物可用於治療及/或預防微生物感染。該微生物可為細菌、病毒、真菌、阿米巴原蟲、寄生蟲或彼等之組合。在一具體實施例中，該細菌可為分枝桿菌。
在一態樣中，眼用組成物可用於治療例如(但不限於)下列失調：結膜炎、角膜擦破、潰瘍性的感染性角膜炎、上皮角膜炎、間質角膜炎、與皰疹病毒有關的角膜炎、眼球表面不規則、淚液不足、乾眼症、瞼板腺失能、瞼緣炎及眼色素層炎。在另一態樣中，眼用組成物可用於 預防例如下列失調：結膜炎、角膜擦破、潰瘍性的感染性角膜炎、上皮角膜炎、間質角膜炎、與皰疹病毒有關的角膜炎、眼球表面不規則、淚液不足、乾眼症、瞼板腺失能、瞼緣炎及眼色素層炎。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種用於治療及/或預防眼部失調或至少一種眼部組織的微生物感染之方法，其包含將一或多劑前文討論之眼用組成物投予眼部的步驟。該眼部失調可為(例如)至少一種眼部組織的微生物感染、結膜炎、角膜擦破、潰瘍性的感染性角膜炎、上皮角膜炎、間質角膜炎、與皰疹病毒有關的角膜炎、眼球表面不規則、淚液不足、乾眼症、瞼板腺失能及瞼緣炎。該微生物可為細菌(例如：分枝桿菌)、病毒、真菌或阿米巴原蟲。
在一具體實施例中，該投予個體的劑量體積可在約10微升及約200微升之間，在另一具體實施例中，在約20微升及約100微升之間，及在另一具體實施例中，在約50微升及約80微升之間，或約每眼一滴。單眼可滴加二或更多滴。眼部治療可藉由滴加單獨一滴本文所揭露之組成物而達成，或視需要滴加二或更多滴以達成所欲之結果。
在一具體實施例中，投予頻率可在一天1次及一天24次之間。在一具體實施例中，投予頻率可在一天1次及一天48次之間。在另一具體實施例中，投予頻率可在一天2次及一天24次之間。在另一具體實施例中，投予頻率可在一天2次及一天4次之間。在另一具體實施例中，投予 頻率可為一天兩次。在另一具體實施例中，投予頻率可為一天一次。在另一具體實施例中，投予頻率可少於一天一次。在另一具體實施例中，投予頻率可視治療的需要決定。在另一具體實施例中，投予頻率可為一天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、48或96次。
在一具體實施例中，本文所揭露之組成物係藉由將該組成物與非眼部之組織接觸而用於預防及/或治療該非眼部之組織。
本文中亦揭露一種治療帶有耳部感染之哺乳動物的方法，其包含將該哺乳動物的耳部與本文所揭露之組成物接觸。在一態樣中，局部的耳部藥物治療一般未能穿透鼓膜，因而限制彼等之用途及效果。然而，在重複發生的耳炎案例中，醫生通常穿越鼓膜置入通風管，以降低中耳所累積的壓力並使得中耳空間「乾燥」。中耳再度感染相當常見，且因為置入該通風管，局部製劑得以到達該中耳感染處。另一個局部施予藥物治療達中耳的非限制性實例為慢性化膿性中耳炎，在其中，長期的耳部感染造成鼓膜穿孔。在彼等臨床病狀中，可能以局部藥物治療而處理潛在的中耳感染。以另一非限制性的實例而言，可能以局部的藥物治療處理其它的臨床病狀。在一具體實施例中，在外耳炎的案例中，鼓膜是完整的且感染僅位於鼓膜外部，局部藥物治療已為臨床實用且廣為利用。
在一具體實施例中，本文所揭露者係一種利用局部醫 藥組成物的方法，以治療及緩和耳部症狀，例如(但不限於)內耳炎、中耳炎及外耳炎(急性及慢性兩者)。在一具體實施例中，該組成物包含有效量之PVP-I，該有效量能有效降低微生物所造之感染的發展，及醫藥上可接受之載劑。在一具體實施例中，PVP-I在耳用組成物中係以約0.1%-10%、約0.5%-5%或約1%至約3%之範圍存在。在一具體實施例中，PVP-I在耳用組成物中係以約2%存在。其它適合的PVP-I濃度已描述於本文其它段落。在一具體實施例中，該耳用組成物可額外包含類固醇，例如(但不限於)地塞米松(dexamethasone)。
使用本文所揭露之組成物治療哺乳動物耳部感染的方法。在用於局部投予的組成物中，該混合物較佳為調配成pH值為3.5至6.5的水性溶液。在一具體實施例中，該pH值係調整至4及5之間。此pH範圍可藉由在該組成物中加入適合的酸/鹼而達成。
在使用本文所揭露之組成物治療哺乳動物耳部感染的方法中，局部的組成物可包含一或多種賦形劑、抗微生物劑、防腐劑、共溶劑、界面活性劑、黏滯劑及/或生物黏附劑，如本文其它部分所詳述。在一具體實施例中，耳用醫藥製劑係為部分含醇類的製劑。在一態樣中，耳用組成物係一種醋酸鋅組成物。在另一態樣中，耳用組成物係一種醋酸組成物。
技術領域中具有通常知識者將能理解，在製劑中加入某一百分比的醇類將有助於該組分(包括類固醇及PVP- I)的溶解度。該醇類組分亦可作為投予該製劑之表面的脫水組分。本發明中所用之醇類包括甲醇、乙醇及異丙醇，尚有其它醇類。
在其它具體實施例中，本文所揭露的組成物及方法係用於治療身體的其它部位，包括鼻道、竇、皮膚及陰道。在另一具體實施例中，本文所揭露的組成物及方法係用於治療身體的外部。在一具體實施例中，在用於治療身體其它部位的組成物中，PVP-I係以約0.1%-12.5%或約1%至約10%的範圍內存在。其它適合的PVP-I濃度已描述於本文其它段落。在一具體實施例中，用於治療身體其它部位的組成物可額外包含類固醇，例如(但不限於)地塞米松(dexamethasone)。
在一具體實施例中，本文所揭露的組成物及方法係用於治療人類。在一具體實施例中，該人類係成人。在另一具體實施例中，該人類係孩童。在一具體實施例中，本文所揭露的組成物及方法係小兒用組成物及治療小兒之方法。在一態樣中，小兒用組成物含有濃度適合用於治療兒童的組分(包括PVP-I)。在非限制性的實例中，小兒用組成物可包含濃度較用於成人之相似組成物低的PVP-I、類固醇或NSAID。在一具體實施例中，小兒用組成物中的類固醇被NSAID取代。在一具體實施例中，提供一種小兒科治療的方法，其包含利用包含濃度適合用於治療兒童的組分(包括PVP-I)的組成物治療病患。在一具體實施例中，該濃度低於可用於治療成人之相同組分的濃度。在 另一具體實施例中，提供一種小兒科治療的方法，其包含利用包含PVP-I及NSAID的組成物治療病患。
在一具體實施例中，本文所揭露者係一種製備包含起始濃度在約0.4重量%及約12.5重量%之間的PVP-I之組成物的方法，其中在該組成物製備後一個月，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少98%，且在製備該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少96%。在另一具體實施例中，本文中所揭露者係一種製備包含起始濃度在約0.001重量%及約0.6重量%之間的PVP-I之組成物的方法，其中在該組成物製備後一個月，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%，且在製備該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%。
在一具體實施例中，本文中所揭露的製備PVP-I組成物的方法進一步包含添加一或多種類固醇，其包括(但不限於)地塞米松(dexamethasone)、地塞米松醇(dexamethasone alcohol)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、乙酸氟米龍(fluromethalone acetate)、氟米龍醇(fluromethalone alcohol)、氯替潑諾(lotoprednol etabonate)、甲羥松(medrysone)、乙酸培尼皮質醇(prednisolone acetate)、磷酸培尼皮質醇鈉(prednisolone sodium phosphate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、利美索龍(rimexolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫皮 質酮(hydrocortisone acetate)、洛草胺酸胺基丁三醇(lodoxamide tromethamine)及彼等之任何組合。該類固醇可以任何形式，及多種經修飾之形式例如醋酸鹽形式、及磷酸鈉鹽形式、鈉鹽等等而使用。在一具體實施例中，該製備方法可利用類固醇的醫藥上可接受之鹽類。
在一具體實施例中，本文所揭露之製備PVP-I組成物的方法進一步包含添加一或多種NSAIDS，其包括(但不限於)氨芬酸(amfenac)、溴芬(bromfenac)、反式丁烯二酸可多替芬(ketotifen fumarate)、二克氯吩(diclofenac)、二克氯吩鈉(diclofenac sodium)、氟白普洛芬鈉(flurbiprofen sodium)、三木甲胺克妥洛(ketorlac、或ketorlac tromethamine)、蘇普芬(suprofen)、塞來考昔(celecoxib)、那普洛辛(naproxen)、羅非考昔(rofecoxib)、及彼等之衍生物或組合。NSAIDS的醫藥上可接受之鹽類在本文中亦納入考量。
在另一具體實施例中，製造PVP-I組成物的方法進一步包含添加一或多種製備適當醫藥組成物所須的組分。該組分(如在本文其它段落所描述的)包括(但不限於)生物黏附劑及賦形劑，以及將該組成物製備成溶液、懸浮液、乳狀液(分散液)、凝膠、乳膏或其它用於投予的劑型。
在一具體實施例中，製造PVP-I組成物的方法包括在使用前將製備的組成物儲存一段時間以使其發生穩定作用 及/或降解作用。在一具體實施例中，該製備的組成物在使用前儲存約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約12小時、約18小時或約24小時。在一具體實施例中，該製備的組成物在使用前儲存約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天。在一具體實施例中，該製備的組成物在使用前儲存約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週或約8週。在一具體實施例中，該製備的組成物在使用前儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約9個月或約12個月。在一具體實施例中，該儲存伴隨著振盪及/或攪拌該組成物。在另一具體實施例中，該儲存伴隨著加熱該組成物。
現在參考下列實例進一步描述本發明。以本發明特色為基礎的任何變化皆應被理解為包括在技術領域的通常知識中，且本發明之範圍不應受限於這些實例。為了適當的解釋本揭露文件的範圍，有關的當事人應考量本文的申請專利範圍及其任何均等之範圍。所有本文所引述的專利、專利申請案及參考文獻內容係以引用方式全部併入本案。
實例 實例1：0.4% PVP-I組成物的穩定性
將數份0.4% PVP-I製劑在25℃儲存一個月、三個月及六個月。一個月後，該0.4% PVP-I製劑留有初始PVP-I 濃度的93.75%。三個月後，該0.4% PVP-I製劑留有初始PVP-I濃度的93.27%。六個月後，該0.4% PVP-I製劑留有初始PVP-I濃度的93.22%。
實例2：1.0% PVP-I組成物的穩定性
將數份1.0% PVP-I製劑在25℃儲存一個月、三個月及六個月。一個月後，該1.0% PVP-I製劑留有起始PVP-I濃度的98.0%。三個月後，該1.0% PVP-I製劑留有起始PVP-I濃度的97.0%。六個月後，該1.0% PVP-I製劑留有起始PVP-I濃度的96.0%。
實例3：地塞米松(Dexamethasone)存在時PVP-I的穩定性
將數份PVP-I製劑在不同溫度儲存一個月、三個月、六個月及十二個月。結果如表1所示。將PVP-I的起始濃度(該組成物製備時)表示為100百分比。將各個時間點的濃度表示為初始濃度的百分比。配方A：0.1%地塞米松+0.4% PVP-I；配方B：0.1%地塞米松+0.48% PVP-I；配方C：0.1%地塞米松+0.6% PVP-I；配方D：0.1%地塞米松+1.0% PVP-I。

Claims (16)

  1. 一種適合局部投予的組成物，包含起始濃度在約0.4重量%及約12.5重量%之間的普維酮-碘(PVP-I)，其中在製備該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少98%，且在製備該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少96%。
  2. 一種適合局部投予的組成物，其包含下列的混合物：a)起始濃度在約0.4重量%及約12.5重量%之間的PVP-I；及b)至少一選自由下列組成之群組的非類固醇抗發炎藥(NSAID)：氨芬酸(amfenac)、溴芬(bromfenac)、反式丁烯二酸可多替芬(ketotifen fumarate)、二克氯吩(diclofenac)、二克氯吩鈉(diclofenac sodium)、氟白普洛芬鈉(flurbiprofen sodium)、三木甲胺克妥洛(ketorlac、或ketorlac tromethamine)、蘇普芬(suprofen)、塞來考昔(celecoxib)、那普洛辛(naproxen)、羅非考昔(rofecoxib)、及彼等之組合及鹽類，其中在混合該NSAID及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少98%，且在混合該NSAID及PVP-I以形成該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少96%。
  3. 一種適合局部投予的組成物，其包含下列的混合 物：a)起始濃度在約0.4重量%及約12.5重量%之間的PVP-I；及b)至少一選自由下列組成之群組的類固醇：地塞米松(dexamethasone)、地塞米松醇(dexamethasone alcohol)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、乙酸氟米龍(fluromethalone acetate)、氟米龍醇(fluromethalone alcohol)、氯替潑諾(lotoprednol etabonate)、甲羥松(medrysone)、乙酸培尼皮質醇(prednisolone acetate)、磷酸培尼皮質醇鈉(prednisolone sodium phosphate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、利美索龍(rimexolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、洛草胺酸胺基丁三醇(lodoxamide tromethamine)及彼等之組合及鹽類；其中在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少98%，且在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少96%。
  4. 一種適合局部投予的組成物，其包含下列的混合物：a)起始濃度在約0.4重量%及約12.5重量%之間的PVP-I；及b)至少一選自由下列組成之群組的類固醇：地塞米 松(dexamethasone)、地塞米松醇(dexamethasone alcohol)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、乙酸氟米龍(fluromethalone acetate)、氟米龍醇(fluromethalone alcohol)、氯替潑諾(lotoprednol etabonate)、甲羥松(medrysone)、乙酸培尼皮質醇(prednisolone acetate)、磷酸培尼皮質醇鈉(prednisolone sodium phosphate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、利美索龍(rimexolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、洛草胺酸胺基丁三醇(lodoxamide tromethamine)及彼等之組合及鹽類；其中在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少98%，且在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少96%，其中更進一步，在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該類固醇濃度係該類固醇起始濃度的至少90%。
  5. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之組成物用於製造治療帶有耳部感染之哺乳動物的藥劑之用途。
  6. 一種適合局部投予的組成物，其包含起始濃度在約0.001重量%及約0.6重量%之間的PVP-I，其中在製備該組成物的一個月後，該PVP-I的濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%，且在製備該組成物的六個月後，該PVP-I的濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%。
  7. 一種適合局部投予的的組成物，其包含下列的混合物：a)起始濃度在約0.001重量%及約0.6重量%之間的PVP-I；及b)至少一選自由下列組成之群組的非類固醇抗發炎藥(NSAID)：氨芬酸(amfenac)、溴芬(bromfenac)、反式丁烯二酸可多替芬(ketotifen fumarate)、二克氯吩(diclofenac)、二克氯吩鈉(diclofenac sodium)、氟白普洛芬鈉(flurbiprofen sodium)、三木甲胺克妥洛(ketorlac、或ketorlac tromethamine)、蘇普芬(suprofen)、塞來考昔(celecoxib)、那普洛辛(naproxen)、羅非考昔(rofecoxib)、及彼等之組合及鹽類，其中在混合該NSAID及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%，且在混合該NSAID及PVP-I以形成該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%。
  8. 一種適合局部投予的組成物，其包含下列的混合物：a)起始濃度在約0.001重量%及約0.6重量%之間的PVP-I；及b)至少一選自由下列組成之群組的類固醇：地塞米松(dexamethasone)、地塞米松醇(dexamethasone alcohol)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、乙酸氟米龍(fluromethalone acetate)、氟米龍醇(fluromethalone alcohol)、氯替潑諾(lotoprednol etabonate)、甲羥松(medrysone)、乙酸培尼皮質醇(prednisolone acetate)、磷酸培尼皮質醇鈉(prednisolone sodium phosphate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、利美索龍(rimexolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、洛草胺酸胺基丁三醇(lodoxamide tromethamine)及彼等之組合及鹽類；其中在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%，且在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%。
  9. 一種適合局部投予的組成物，其包含下列的混合物：a)起始濃度在約0.001重量%及約0.6重量%之間的PVP-I；及b)至少一選自由下列組成之群組的類固醇：地塞米松(dexamethasone)、地塞米松醇(dexamethasone alcohol)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、乙酸氟米龍(fluromethalone acetate)、氟米龍醇(fluromethalone alcohol)、氯替潑諾(lotoprednol etabonate)、甲羥松(medrysone)、乙酸培尼皮質醇(prednisolone acetate)、磷酸培尼皮質醇鈉 (prednisolone sodium phosphate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、利美索龍(rimexolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、洛草胺酸胺基丁三醇(lodoxamide tromethamine)及彼等之組合及鹽類；其中在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%，且在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%，其中更進一步，在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該類固醇濃度係該類固醇起始濃度的至少90%。
  10. 一種如申請專利範圍第6至9項中任一項之組成物用於製造治療眼部失調或至少一種眼部組織之微生物感染的藥劑之用途。
  11. 一種適合局部投予至眼睛的眼用組合物，能有效治療及/或預防至少一種眼部組織之微生物感染或失調，其包含下列的混合物：a)起始濃度在約0.4重量%及約1.0重量%之間的PVP-I；及b)至少一選自由下列組成之群組的類固醇：地塞米松(dexamethasone)、地塞米松醇(dexamethasone alcohol)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、乙酸氟米龍(fluromethalone acetate)、氟米龍醇(fluromethalone alcohol)、氯替潑諾 (lotoprednol etabonate)、甲羥松(medrysone)、乙酸培尼皮質醇(prednisolone acetate)、磷酸培尼皮質醇鈉(prednisolone sodium phosphate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、利美索龍(rimexolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、洛草胺酸胺基丁三醇(lodoxamide tromethamine)及彼等之組合及鹽類；其中在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少98%，且在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少96%。
  12. 一種適合局部投予至眼睛的眼用組合物，能有效治療及/或預防至少一種眼部組織之微生物感染或失調，其包含下列的混合物：a)起始濃度在約0.1重量%及約0.6重量%之間的PVP-I；及b)至少一選自由下列組成之群組的類固醇：地塞米松(dexamethasone)、地塞米松醇(dexamethasone alcohol)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、乙酸氟米龍(fluromethalone acetate)、氟米龍醇(fluromethalone alcohol)、氯替潑諾(lotoprednol etabonate)、甲羥松(medrysone)、乙酸培尼皮質醇(prednisolone acetate)、磷酸培尼皮質醇鈉(prednisolone sodium phosphate)、二氟潑尼酯 (difluprednate)、利美索龍(rimexolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、洛草胺酸胺基丁三醇(lodoxamide tromethamine)及彼等之組合及鹽類；其中在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%，且在混合該類固醇及PVP-I以形成該組成物的六個月後，該PVP-I濃度係該PVP-I起始濃度的至少93%。
  13. 一種適合局部投予的組成物，其包含起始濃度在約0.4重量%及約12.5重量%之間的PVP-I，其中在製備該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係在該PVP-I起始濃度的約2%至約3%範圍內，且在該組成物製備的六個月後，該PVP-I濃度係在該組成物製備之一個月後的PVP-I濃度的約2%至約3%範圍內。
  14. 一種適合局部投予的組合物，其包含起始濃度在約0.001重量%及約0.6重量%之間的PVP-I，其中在製備該組成物的一個月後，該PVP-I濃度係較該PVP-I起始濃度低約5%至約10%以下，且在該組成物製備的六個月後，該PVP-I濃度係在該組成物製備之一個月後的PVP-I濃度的約1%範圍內。
  15. 一種用於治療帶有耳部感染之哺乳動物的醫藥組成物，其中該治療包括將該哺乳動物的耳部與如申請專利範圍第1至4項中任一項的組成物接觸。
  16. 一種用於治療眼部失調或至少一種眼部組織之微 生物感染的醫藥組成物，其中該治療包含將一或多劑之如申請專利範圍第6至9項中任一項之組成物投予至該眼部的步驟。
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