KR20110133479A

KR20110133479A - 포유류에서 내부 및 외부 귀의 감염에 대한 귀 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20110133479A
Application number: KR1020117021777A
Authority: KR
Inventors: 조셉 에이. 카프리오티; 보 리앙; 씨. 마이클 삼손; 제이슨 스테인; 마이클 와이저
Original assignee: 포어사이트 바이오쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드
Priority date: 2009-02-27
Filing date: 2010-02-24
Publication date: 2011-12-12
Also published as: EP2400842A1; JP5714512B2; CL2011002091A1; US20090263345A1; KR20160112024A; CA2753964C; KR20190100237A; ECSP11011354A; WO2010099212A1; MX2011008920A; US20120003174A1; JP2017031202A; EP2400842A4; PE20151298A1; CA2753964A1; EP3673736A1; AU2016203574B2; CO6450663A2; KR20180017213A; AU2010218108B2

Abstract

여기에서 인간을 포함하는 포유동물의 귀의 안, 중간 그리고 바깥 부분의 급성 및 만성 세균성, 바이러스성 그리고 균성 감염의 치료에 유용한, 포비돈-요오드 (PVP-I)을 포함하는 조성물을 공개한다.

Description

포유류에서 내부 및 외부 귀의 감염에 대한 귀 치료용 조성물{OTIC COMPOSITIONS USEFUL FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS OF THE INTERNAL AND EXTERNAL EAR IN MAMMALS}

외이염 (외부 귀 감염)은 바깥 귀 및 외이도의 염증이다. 외이염은 인간에서 귀앓이의 통상적인 원인이며, 개, 고양이 및 기타 포유동물에서 통상적인 문제가 된다. 또한, 많은 다른 종에서도 발생한다. 이 질환은 외이도의 피부 염증과 관계한다. 염증은 활성 균성, 바이러스성 또는 세균성 유기체가 원인일 수 있다. 외이도 피부가 흔히 부풀어 오르고, 고통스러우며, 만지면 아플 수 있다.

중이염 (중간 귀 감염)은 고막과 유스타티오관을 포함하는 안쪽 귀 사이 부위에서 일어난다. 중이염은 어린이에게서 매우 흔한데, 평균적으로 유아는 매년 2-3차례 경험하며, 통상 바이러스성 상기도 감염 (URI), 대부분 감기와 수반한다. 매우 흔한 감기 증상의 원인이 되는 리노바이러스(rhinoviruses) 및 아데노바이러스는 안쪽 귀안에 팽창과 충혈을 일으키며, 중간 귀 구조를 영구적으로 손상시킬 수 있다. 중이염은 또한 다양한 세균 및 기타 바이러스에 의해 흔히 일어난다.

더욱이, 귀 감염 (특히 어린이에게서)은 항생제 저항성 세균 및 항생제-저항성 미생물로 인하여 통상의 항생제 약물로 처리하기 힘들게 된 많은 질환중에 하나이다. 예를 들면, 대부분의 중이염은 몇 가지 주요 병원체, 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 모락셀라 카타르할리아(Moraxella catarrhalia), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 또는 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)중 하나가 원인이다. 따라서, 이러한 질환을 예방하고, 관리하기 위하여 새로운, 비-항생제 방법의 개발이 시급하다.

발명의 요약

본 발명은 귀의 감염이 있는 포유동물를 치료하는 방법을 포함하는데, 이 방법은 0.01%-5.0% 농도의 포비돈 요오드 (PVP-I)와 0.01%-2.0% 농도의 스테로이드를 포함하는 조성물을 포유동물 귀에 접촉시키는 것을 포함한다.

한 측면에서, 귀 질환은 세균성 외이염, 악성 이염, 균성 외이염, 이진균증, 중이염, 그리고 내이염으로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나이다. 한 측면에서, PVP-I은 1.0%-3.0%의 농도로 존재한다. 또다른 측면에서, PVP-I은 2.0%의 농도로 존재한다.

한 측면에서, 스테로이드는 덱사메타손, 플루로메탈론, 로토프렌돌, 메드라이손, 프레드니졸론, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 및 하이드로코르티손으로 구성된 군으로부터 선택한다. 또다른 측면에서, 스테로이드는 덱사메타손 또는 이의 염이다. 한 측면에서, 스테로이드는 0.05%-0.1%의 농도로 존재한다. 또다른 측면에서, 스테로이드는 0.1%의 농도로 존재한다.

한 측면에서, 조성물은 점이약(ear drop), 아연 아세테이트 조성물, 또는 아세트산 조성물의 형태로 귀에 접촉된다.

귀의 감염 치료를 위하여, 항-염증성을 가지는 동일한 용량 형태의 복합하여 이용가능한 효과적인 항-곰팡이, 항-바이러스는 현재 없으며, 오로지 한 개의 항균제가 있다. 더 희석된 농도의 PVP-I는 시험관에서 더 강력한 항균 효과를 나타내지만, 그러나 임상적으로 효과적인 희석된 PVP-I 귀의 용액을 만들려는 기존의 시도는 아직까지 성공하지 못하였다. 기타 활성 성분들과 함께 PVP-I 제형은 다른 불안정한 화학적 모이어티와 요오드 종의 반응성에 의해 복잡해질 것이다. 이러한 반응성 종은 많은 스테로이드 및 비-스테로이드성 항-염증에 흔하다.

정의

여기에서 사용한 것과 같이, “귀”는 척추 동물에서 다른 것들 가운데서 듣기와 평형상태를 담당하는 생물학적 구조다. “귀”는 또한 포유동물에 있는 것과 같이 생물학적 구조의 눈에 보이는 부분을 또한 포함한다.

용어 “귀(otic)”는 일반적으로 귀(ear)를 말한다.

여기에서 사용한 것과 같이, 용어 “치료하는”은 본 명세서에서 공개하는의 경구 조성물을 포유동물에 접촉시킬 때 및/또는 본 발명의 방법에 따라 이상 증세를 경감시키거나, 불리한 상태의 탐지가능한 개선을 말한다. “치료하는”은 불리한 조건의 부분적 개선과 완전한 근절(가령, “치료”)를 모두 포함한다. 한 측면에서, 감염을 치료한다. 또다른 측면에서, 염증을 치료한다. 또다른 측면에서, 감염 및 염증을 모두 치료한다.

귀의 감염 치료

외이도와 주변을 청소 및 귀의 감염 치료는 외이도와 외이도 주변에 귀지, 죽은 피부 그리고 기타 유기 물질의 축적에 의해 복잡해질 수 있다. 요오드는 화학적으로 반응성이 있으며, 환원제로 활성이 있기 때문에, 이러한 물질과 반응하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 외이도와 외이도 주변에 이러한 물질은 청소 목적으로 이용되는 10% 요오드 용액에서 요오도 농도를 격감시켜, 요오드 용액의 청소 및 항균 효과를 없앨 수 있는 것으로 알려져 있다.

여기에서 설명된 것과 같이, 포비돈-요오드 및 스테로이드를 포함하는 조성물은 귀 징후에 대한 항균제로서 유리한 효과를 가진다는 놀라운 사실을 발견하였다. 추가적으로, 본 조성물은 기존 기술에서 나타난 및/또는 사용한 더 낮은 농도의 요오드에서 효과적이라는 것도 알았다.

여기에서 공개하는 조성물 및 제형은 인간의 귀에 놀라울 정도로 내성이 있는 것으로 확인되었다. 또한, 본 발명의 제형은 많은 통상의 세균성, 바이러스성 및 균성 병원체에 대항하여 시험관 활성을 가진다. 한 측면에서, 본 발명의 포유동물 귀 치료를 포함한다. 한 측면에서, 포유동물은 사람이다.

한 구체예에서, 본 발명의 조성물로 치료가능한 이상은 세균성 외이염, 악성 이염, 균성 외이염, 이진균증, 중이염, 그리고 내이염을 포함하나 이에 한정하지 않는다.

항균물질 - 포비돈 요오드

한 구체예에서, 원인 유기체에 적합한 항균 물질과 항-염증제로 여기에서 설명되는 귀의 장애를 치료하는 것이 바람직하다. 포비돈 요오드는 본 발명에 유용한 항균제다.

포비돈-요오드 (PVP-I)는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 요오드의 수용성 복합체로, 건조 기준으로 9.0% 내지 12.0%의 이용가능한 요오드를 가진다. PVP-I는 7.5% 내지 10%의 농도로 용액 (계면활성제 및/또는 알코올과 함께), 에어로졸 또는 연고로 국소 살균 제품으로 추가 조제할 수 있다. 이러한 제품은 비-처방 의약품(OTC)으로, 피부를 청소하고, 살균하고, 수술전 피부를 준비하고, 요오드에 민감한 감염을 치료하기 위하여 병원에서 이용한다. PVP-I 용액으로부터 생성되는 자유 요오드에 의해 세포 구조의 막 단백질은 산화하고, 후속적으로 변성하는 것으로 본다. 그 다음 이러한 변성은 세포 경계를 파괴하고, 세포안으로 요오드는 자유롭게 통행한다.

최대 10.0%(w/w 수용성) 농도의 PVP-I는 외부 귀에 사용하는데 안전하며, 파열된 고막을 통하여 귀에 노출되더라도 유사하게 안전하다.

PVP -I + 스테로이드 조성물

한 구체예에서, PVP-I와 스테로이드의 안정적이고, 내성있는 제형은 U.S. 특허 출원 공개 2007/0219170에서 제시한 바와 같이 개발되었다(전문이 참고문헌에 통합된다). PVP-I 및 스테로이드는 유리병 및 고-밀도 폴리우레판(HDPE) 플라스틱 병에서 실온 및 상승된 온도에서 놀라울 정도로 안정적인 통상의 약제학적 부형제와 함께 수용성 용액으로 준비한다.

--OH, --SH 및 --NH 기능기와의 반응을 위한 자유 요오드의 친화력은 문헌에서 잘 설명하고 있으며, 요오드-함유 용액의 항균 활성의 기본을 형성한다(Rackur H. J. Hosp . Infect ., 1985; 6: 13-23, 그리고 여기에 있는 참고문헌들). 덱사메타손(9-플루오르-11βα,17,21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)은 11, 17 및 21 위치에 이러한 모이어티(--OH) 3개와 2개의 이중 결합을 포함한다. 당업자는 이러한 하이드록실기는 PVP-I에 대해 상기에서 설명한 것과 같이 용액 평형 반응에서 생성된 자유 요오드에 의한 공유 치환 반응을 하는 경향이 있으며, 그리고 이중결합은 친전자성 요오드화 반응을 하는 경향이 있다는 것을 당업계 숙련자는 이해할 것이다.

적합한 스테로이드의 비-제한적인 예는 덱사메타손 알코올, 덱사메타손 쇼듐 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알코올, 로토프렌돌 에타보네이트, 메드라이손, 프레드니졸론 아세테이트, 프레드니졸론 쇼듐 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 하이드로코르티손, 및 하이드로코르티손 아세테이트를 포함한다. 스테로이드는 0.01%-2.0%의 농도로 이용하고, 또다른 구체예에서, 최종 조성물 중량의 0.05%-1.0%이다. 한 측면에서, 스테로이드 농도는 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.11%, 0.12%, 0.13%, 0.14%, 0.15%, 0.16%, 0.17%, 0.18%, 0.19%, 0.20%, 0.21%, 0.22%, 0.23%, 0.24%, 0.25%, 0.26%, 0.27%, 0.28%, 0.29%, 0.3%, 0.31%, 0.32%, 0.33%, 0.34%, 0.35%, 0.36%, 0.37%, 0.38%, 0.39%, 0.40%, 0.41%, 0.42%, 0.43%, 0.44%, 0.45%, 0.46%, 0.47%, 0.48%, 0.49%, 또는 0.5%이다.

한 구체예에서, U.S. 특허출원 11/636,293(전문이 참고문헌에 통합된다) 및 U.S. 특허 출원 공개 2007/0219170(전문이 참고문헌에 통합된다)에서 제시된 것과 같이, 여기에서 설명하는 조성물에 따라 만들 경우, PVP-I and 덱사메타손의 다양한 용액은 수개월동안 안정적이다. 공개된 안전성 데이터에 근거하여, 이러한 조성물은 수년간 안정적일 수 있다. 덱사메타손 및 PVP-I의 반응은 실온에서, 명암에 관계없이, 또는 시간의 경과에 따라 임의의 인지가능한 수준으로 진행하지는 않는다. 8주 후, 복합물에서 이용가능한 요오드(0.3% PVP-I 출발 농도)는 20% 감소한다.

이전에, 덱사메타손/PVP-I 조성물의 경우, 0.625% PVP-I 용액의 이용가능한 요오드는 25℃에서 그리고 4℃에서 각각 5주 보관후 차례로 91% 및 98%이었다(Iryo Yakugaku 2003, 29(1), 62-65). 여기에서 제시한 덱사메타손/PVP-I 조성물은 안정화된 PVP-I 희석 용액임을 보여주었다. 실온에서 8주 후, 0.5% 및 1% PVP-I의 용액내 이용가능한 요오드는 99%이었다.

따라서, 본 발명은 스테로이드 또는 비-스테로이드성 항-염증제와 함께 또는 없이, 적합한 약물 전단 비이클내 0.01% 내지10%(중량/중량 또는 중량/부피) 범위의 PVP-I을 포함하는 조성물을 포함한다. 한 구체예에서, PVP-I는 1.0-5.0% 범위내 임의의 특정 농도를 포함하는 범위내에 있다. 또다른 구체예에서, PVP-I는 1.5-4.0% 범위내에 있고, 그리고 또다른 구체예에서, 2.0-3.0% 범위내에 있다. 한 구체예에서, PVP-I 농도는 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7.7%, 7.8%, 7.9%, 8.0%, 8.1%, 8.2%, 8.3%, 8.4%, 8.5%, 8.6%, 8.7%, 8.8%, 8.9%, 9.0%, 9.1%, 9.2%, 9.3%, 9.4%, 9.5%, 9.6%, 9.7%, 9.8%, 9.9%, 또는 10.0%이다. 한 구체예에서, 스테로이드는 약제학적으로 용인되는 농도로 이용한다.

조성물은 세균성, 미코박테리아, 바이러스성, 균성, 또는 아메바 원인으로 인한 활성 감염 치료 및 적합한 임상 세팅에서 이러한 감염을 예방하지 위한 처치에 유용하다. 한 구체예에서, 본 발명은 비-반응성이며 안정적인 PVP-I + 스테로이드 조성물을 제공하며, 가령, PVP-I 및 스테로이드는 양립가능하다. 한 측면에서, 스테로이드는 덱사메타손이다.

PVP -I + 비- 스테로이드성 항-염증성 화합물.

PVP-I는 케토로락(Ketorolac: 비-스테로이드성 항-염증성)과 신속하게 반응하였고, 케토로락은 완전하게 소모되었고, PVP-I 복합체내에 이용가능한 요오드는 케토로락과 PVP-I 사이의 비율에 따라 상당히 감소되었다는 것을 보았다. PVP-I 및 덱사메타손 쇼듐 포스페이트의 복합은 또한 다소 덜 안정적이었지만, 지나치게 반응성이 있지 않았다(UV 스펙트럼에서 PVP-I 복합체의 일부가 미지의 폴리머 복합체로 해리된 것이 관찰되었으며, 요오드 농도는 12주 후에 대략 5%로 감소되었다). PVP-I는 프로파라카인과 신속하게 반응하여 자유 요오드를 신속하게 방출한다는 것 또한 관찰하였다.

여기에서 조성물 및 방법에 함께 사용하는데 적합한 항-염증물질은 케토티펜 퓨마레이트, 디클로페낙 나트륨, 네파페낙, 브로모페낙, 플루비프로펜 나트륨, 수프로펜, 세레콕시브, 나프록센, 로페콕시브, 또는 로독사미드 트로메타민을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

약제학적 조성물 및 제형

또다른 측면에서, 본 발명은 내이염, 중이염 및 외이염 (급성 및 만성 모두 포함)을 포함하는 귀의 증상을 치료 및 완화시키는데 이용하는 국소 약제학적 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 조성물은 감염 원인이 되는 미생물의 성장을 감소시키는 유효량의 PVP-I과 약제학적으로 용인되는 운반체를 포함한다. 한 구체예에서, PVP-I는 귀의 조성물내에서 0.1%-10% 범위로 존재한다. 한 구체예에서, 귀의 조성물은 덱사메타손을 포함하나 이에 한정되지 않는 스테로이드를 추가 포함할 수 있다.

국소 투여용 조성물에서, 혼합물은 3.5 내지 6.5의 pH의 수용액으로 바람직하게는 조제한다. 바람직하게는, pH는 4와 5 사이로 조정한다. 이러한 pH 범위는 조성물에 적합한 산/염기를 포함시키면 수득할 수 있다.

한 측면에서, 조성물은 여기에서 상세하게 제시하는 것과 같이, 하나 이상의 부형제, 항균제, 보존제, 공용매, 계면활성제, 점성제, 및/또는 생물흡착제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

한 측면에서, 약제학적 조제는 부분적인 알코올-조제다. 당업계 숙련자들이 이해하는 것과 같이, 조제에 알코올을 포함시키면 스테로이드 및 PVP-I를 포함하는 성분들의 용해도를 돕게 될 것이다. 알코올 성분은 또한 조제물이 제공되는 표면에 대해 탈수 성분으로 작용할 것이다. 본 발명에서 유용한 알코올은 다른 것들 가운데에서 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다.

윤활제

한 구체예에서, 조성물은 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 블렌드된 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 가벼운 미네랄 오일, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 하이프로멜로즈, 카르보폴, 카르보머940 (폴리아크릴산), 폴리비닐 피롤리돈, 백색 바셀린, 콩 레시틴, 및 쇼듐 카르복실 메틸셀룰로오즈 나트륨, 및 당업계 숙련자에 공지된 기타 물질, 또는 이의 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 윤활제는 0.1% 내지 2% 중량 수준으로 이용한다. 한 구체예에서, 윤활제는 1.0% 프로필렌 글리콜, 0.3% 글리세린, 2.7% 블렌드된 폴리비닐 알코올, 1% 폴리비닐 알코올, 1% 폴리에틸렌 글리콜, 가벼운 미네랄 오일, 0.3% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 1.0% 콩 레시틴, 0.25% 또는 0.5% 쇼듐 카르복실 메틸셀룰로오즈다. 또다른 구체예에서, PVP-I의 전체 중량에서, 인위적인-눈물(tear) 기초한 윤활제는 0.1% 내지 4.5% 사이다.

추가 항균제 및 항생제

적합한 항생제/항균제는 플루오로퀴놀론(시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 모시플록사신, 가티플록사신 및 이와 유사한 것); 아미노글리코시드(토브라마이신, 젠타마이신, 네오마이신 및 이와 유사한 것); 폴리믹신 B 복합물(폴리믹신 B/트리메소프림, 폴리스포린 폴리믹신 B/바시트라신 네오스포린 폴리믹신 B/네오마이신/그라미시딘 및 이와 유사한 것) 그리고 기타 항생제(아지트로마이신, 이로티신, 에리트로마이신, 바시트라신 및 이와 유사한 것)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

국소 마취제

본 발명의 조성물 및 방법에 적합한 국소 마취제는 리도카인, 테트라카인 또는 이의 유도체 또는 복합체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

항-알레르기 성분들

항-알레르기 성분은 이피나스틴, 에메다스틴 이푸마레이트 아제라스틴 하이드로클로라이드, 오로파타딘 하이드로클로라이드, 오로파티딘, 케토티펜 퓨마레이트, 페미로라스트 칼륨, 네도크로밀, 로독사미드, 크로몰린 및 크로몰린 염 그리고 아연 아세테이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

보존제

보존제는 벤잘코니움 클로라이드, 티메로잘, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐아틸 알코올, EDTA, 소르브산, Onamer M, 당분야 숙련자에게 공지된 기타 물질 또는 이의 조합을 포함한다. 일반적으로 이러한 보존제는 최종 조성물 중량의 0.001% 내지 1.0% 수준으로 이용한다.

공-용매

본 발명의 조성물은 하나 이상의 선택적인 공-용매를 포함할 수 있다. 본 조성물내 성분들의 용해도는 조성물내에 계면활성제 또는 다른 적절한 공-용매에 의해 강화될 수 있다. 이러한 공용매/계면활성제는 폴리소르베이트 20, 60, 및 80, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(가령, Pluronic F-68, F-84 및P-103), 사이클로덱스트린, 티로사폴, 당분야 숙련자에게 공지된 기타 물질 또는 이의 조합을 포함한다. 일반적으로, 이러한 공-용매는 최종 조성물의 0.01% 내지 2% 중량 수준으로 이용한다.

진정제( Soothing Agents )

더욱이, 조성물은 PVP-I 용액을 귀에 제공하였을 때, 귀의 저자극 염증을 완화시키고, 편안함을 강화시키고, 상쾌한 효과를 제공하고, 그리고 개선된 감각을 제공하기 위하여 진정 감각을 제공하는 화학물질의 유효량을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 멘톨, 메톤 글리세린 아세틸 및 멘틸 에스테르를 포함하는 멘톨 유도체, 카르복사미드, 멘탄 글리세롤 케탈, 알킬 치환된 우레아, 술폰아미드, 테레펜 유사체, 퓨라논 및 포스핀 옥시드; 또는 캄포르 및 보르네올을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 화학물질 및 화학물 부류를 포함한다.

점성제

본 발명의 조성물은 점성을 증가시키는 물질인, 선택적인 점성제를 포함할 수 있다. 단순한 수용액 이상으로 증가된 점성은 활성 화합물의 귀 흡수를 증가시키고, 제형의 분배에 변이성을 감소시키고, 제형의 현탁액 또는 유제의 성분의 물리적 분리릴 감소시키거나 및/또는 귀 제형을 개선시키는데 바람직할 수 있다. 이러한 점성 증진제는 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀롤로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 또는 당분야 숙련자에게 공지된 기타 물질 또는 이의 조합을 포함한다. 이러한 물질은 일반적으로 최종 조성물의 0.01% 내지 2% 중량 수준으로 이용한다.

생체흡착제

생체흡착제는 생물학적 기질에 대해 약물의 증감의 보유 시간을 증가시키기 위하여 조성물에 이용할 수 있다. 생물흡착제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 산탄검, 메뚜기 콩 검, 아카시아 검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 (HPMC), 쇼듐 알기네이트, 젤라틴, 카르보머, 폴리비닐알코올, 겔란 검, 트라가탄, 아카시아 및 쇼듐 카르복시메틸 셀룰로오즈를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

제형 및 효과의 평가

한 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 추가 진행이 탐지되지 않도록 감염성 외이염의 진행을 감소시킬 수 있다. 외이염의 증상의 심각성 또는 진행 속도가 감소되었는지 아닌지를 판단하는데 임의의 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 외이염을 앓고 있는 사람에게 외이염의 증상(가령, 귀 통증 또는 귀 가려움)이 감소되었는 지를 판단하기 위하여 치료 전과 후에 통증 또는 불편함에 대해 문진할 수 있다. 일부 경우, 증상의 심각성이 감소되었는지를 판단하기 위하여 항-감염 화합물(가령, PVP-I) 및 스테로이드로 치료 전과 치료후 외이염의 증상의 심각성(가령, 귀 배출물, 압력에 대한 귀의 민감성, 만지는 것에 대해 귓불의 감응성, 또는 청력 감소)에 대해 포유동물을 관찰하거나 테스트할 수 있다. 일부 경우, 이비인후과 전문의는 증상의 심각성이 감소되었는지를 판단하기 위하여 치료 전과 후 외이염의 심각성을 평가할 수 있다(가령, 신체 검사를 하여 등급 1 내지 4를 할당하고, 각 등급의 특징은 당업계에 공지되어 있다). 외이염의 진행이 감소되었는 지를 판단하기 위하여, 외이도와 외이도 주변에서 홍반 및/또는 부종의 양을 결정하기 위하여 상이한 시간대에 신체 검사를 실시할 수 있다. 상이한 시간대에 관찰된 홍반과 부종을 비교하여 진행 속도를 평가할 수 있다. 여기에서 설명한 것과 같이 치료후, 진행 속도가 감소되었는 지를 판단하기 위하여 또다른 시간대에 다시 진행 속도를 결정할 수 있다.

따라서, PVP-I 및 스테로이드를 포함하는 조성물의 유효량은 포유동물에 심각한 독성 없이 외이염의 진행 또는 증상의 심각성을 감소시키는 임의의 양임을 이해할 것이다. 예를 들면, PVP-I의 유효량은 점이약 제형에서 약 0.1% 내지 약 10% (가령, 약 2%) 포비돈-요오드가 될 수 있다. 한 구체예에서, 덱사메타손과 같은 스테로이드의 유효량은 점이약 제형에서 약 0.05% 내지 약 1.0% (가령, 약 0.1%) 덱사메타손이다. 한 구체예에서, PVP-I 및 덱사메타손을 포함하는 조성물의 유효량은 귀에 제공되는 약 2% 포비돈-요오드 및 약 0.10% 덱사메타손을 포함하는 점이약 제형 약 2방울 내지 약 8방울 범위일 수 있다.

한 측면에서, 귀의 조성물은 아연 아세테이트 조성물이다. 또다른 측면에서, 귀의 조성물은 아세트산 조성물이다.

만약 포유동물이 본 발명의 조성물의 특정 양에 반응하지 않는다면, PVP-I 및 덱사메타손중 하나 이상의 양을 증가시킬 수 있다. 더 높은 농도를 제공받은 후에, 치료 및 독성 증상에 대한 두 가지 반응에 대해 포유동물을 모니터하고, 이에 따라 조정할 수 있다. 유효량은 일정하게 유지할 수 있거나, 치료에 대한 포유동물의 반응에 따라 슬라이딩 스케일로 또는 가변 용량으로 조정할 수 있다. 다양한 요인들이 특정 용도에 맞게 이용되는 실질적인 유효량에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 투여 빈도, 치료 기간, 다중 치료 물질의 용도, 투여 경로, 포유동물의 면역기전(immunocompetency) 및 외이염의 심각성은 투여되는 실질적인 유효량의 증가 또는 감소를 요구할 수 있다. 투여 빈도는 포유동물에서 유의적인 독성을 만들지 않고 외이염의 증상의 심각성을 감소시키거나 진행 속도를 감소시키는 임의의 빈도가 될 수 있다. 예를 들면, 투여 빈도는 매일 약 1회 내지 약 4회가 될 수 있다(가령, 하루 2회). 투여 빈도는 일정하게 유지하거나 치료 과정 동안 가변적일 수 있다.

또다른 측면에서, 항-감염 화합물과 스테로이드의 치료 과정은 휴식 시간을 포함할 수 있다. 예를 들면, 항-감염제 및 스테로이드는 2주에 걸쳐 투여하고, 2주 휴식기간을 가질 수 있고, 이러한 섭생을 다수 반복할 수 있다. 유효량과 함께 다양한 인자들이 특정 용도에 이용되는 실제 투여 빈도에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 유효량, 치료 기간, 다중 치료제의 사용, 투여 경로, 포유동물의 면역기전, 및 외이염의 심각성이 투여 빈도의 증가 또는 감소를 요구할 수 있다. 여기에서 제공하는 조성물의 투여를 위한 효과적인 기간은 포유동물에게 유의적인 독성을 만들지 않고 외이염의 증상의 심각성 또는 진행 속도를 감소시키는 임의의 기간일 수 있다. 따라서, 유효 기간은 몇 일에서 부터 몇 주, 몇 개월, 또는 몇 년까지 다양할 수 있다. 일반적으로, 외이염의 치료를 위한 효과적인 기간은 수일 내지 수주 범위가 될 수 있다. 일부 경우에서, 유효 기간은 개별 포유동물이 살아있는 기간이 될 수도 있다. 다중 인자들이 특정 치료에 이용되는 실질적인 유효 기간에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 치료 기간은 치료 기간, 유효량, 다중 치료제의 사용, 투여 경로, 포유동물의 면역기전, 및 외이염의 심각성에 따라 변화될 수 있다.

중이염 및 내이염의 치료에도 상기 진단 및 치료 고려사항들을 유사하게 적용할 수 있다.

실험적인 실시예들

실시예 1:

구체예에서, 귀의 조성물은 다음과 같다:

1. 0.1% - 10.0% (w/w) 폴리비닐피롤리디논-요오드 복합체(포비돈 요오드), [1-비닐-2-피롤리디논 폴리머, 요오드 복합체], USP, CAS 2565541-8

2. 0.05 - 0.1% (w/w) 덱사메타손 [9-플루오르-11β,17,21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온], 미분화됨(Micronized), USP, CAS 50-02-2

3. 부형제, 원하는 용도에 따라 요구됨

4. pH = 4.0- 0.1 N 수산화나트륨 용액 또는 황산을 첨가하여 조정함

5. 멸균수, USP, 100%가 되도록 충분한 수량 추가

실시예 2:

구체예에서, 귀의 조성물은 다음과 같다:

1. 2.0 % (w/w) 폴리비닐피롤리디논-요오드 복합체 (포비돈 요오드), [1-비닐-2-피롤리디논 폴리머, 요오드 복합체], USP, CAS 2565541-8

2. 0.1% (w/w) 덱사메타손 [9-플루오르-11β,17,21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온], 미분화됨, USP, CAS 50-02-2

3. 0.01% (w/w) 에데테이트 이수화물 이나트륨, USP, CAS 6381-92-6

4. 0.35% (w/w) 염화나트륨염, 분말, USP, CAS 7647-14-5

5. 0.05% (w/w) 틸옥사폴 [4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 폴리머와 포름알데히드 및 옥시란] CAS 25301-02-4

6. 1.2% (w/w) 황산나트륨, 무수, USP, EP, BP, CAS 7757-82-6

7. 0.25% (w/w) 하이드록시에틸셀룰로오즈, 2000 cps NF, CAS 9004-62-0

8. pH = 4.0 - 0.1 N 수산화나트륨 용액 또는 황산을 첨가하여 조정함

9. 멸균수, USP, 100%가 되도록 충분한 수량 추가

실시예 3:

이 구체예에서, 귀의 조성물은 다음과 같이 제조한다:

합성 과정:

1. 모든 분말의 중량을 측정하고 기록한다.

2. 적절한 크기의 비이크에 주사용 멸균 수 40%를 첨가한다.

3. 균질화기를 이용하여 덱사메타손 및 틸옥사폴을 첨가한다.

4. 상기 용액을 자석 스핀 막대가 있는 100㎖ 혈청 바이알에 붇는다.

5. 또다른 5% 물을 이용하여 비이커를 헹궈 혈청 바이알에 넣는다.

6. 스핀하는 동안 하이드록시에틸셀룰로오즈를 추가하고, 균질화될 때까지 스핀을 지속한다.

7. 상기 조성물의 pH를 4.0으로 조정한다.

8. 50㎖가 되도록 충분한 수량 추가한다.

9. 상기 내용물을 포함하는 용기를 고정하고, 증기살균한다.

10. 증기살균 후, 내용물이 식을 때까지 완전하게 스핀한다.

11. 별도의 비이커에, 주사용 멸균 수 40%를 추가한다.

12. 다음의 성분들을 차례로 하나씩, 다음 성분을 추가하기 전에 각 성분이 완전하게 용해되도록 추가한다: NaCl, EDTA, 황산나트륨, 포비돈 요오드

13. pH를 4.0으로 조정한다.

14. 50㎖가 되도록 충분한 수량 추가한다.

15. 증기살균된 용액에 여과된 용액을 주사하고, 균질화될 때까지 스핀시킨다.

16. 호박색 유리병에 분배한다.

본 발명은 특정 바람직한 구체예를 참고로 하여 설명하였다. 그러나, 당업계 숙련자들에게는 명백한 변이가 자명할 것이기 때문에, 본 발명은 이에 한정하는 것으로 간주해서는 안될 것이다. 모든 특허, 특허 출원 및 언급된 참고문헌은 전문이 전문이 참고문헌에 통합된다.

Claims

다음을 포함하는 조성물을 인간을 제외한 포유동물의 귀에 접촉시키는 것을 포함하는, 귀의 감염을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법:
a. 0.01%-5.0% 농도의 포비돈 요오드 (PVP-I); 및
b. 0.01%-2.0% 농도의 스테로이드.
청구항 1에 있어서, 귀의 이상은 세균성 외이염, 악성 이염, 균성 외이염, 이진균증, 중이염, 및 내이염으로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 이상인, 방법.
청구항 1에 있어서, 스테로이드는 덱사메타손, 플루로메탈론, 로토프렌돌, 메드라이손, 프레드니졸론, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 및 하이드로코르티손으로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
청구항 1에 있어서, 스테로이드는 덱사메타손 또는 이의 염인, 방법.
청구항 1에 있어서, 조성물은 점이약 또는 아연 아세테이트 조성물의 형태로 귀에 접촉시키는, 방법.
청구항 1에 있어서, PVP-I은 1.0%-3.0%의 농도로 존재하는, 방법.
청구항 1에 있어서, PVP-I은 2.0%의 농도로 존재하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 스테로이드는 0.05%-0.1%의 농도로 존재하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 스테로이드는 0.1%의 농도로 존재하는, 방법.