CN107753426A - 一种富马酸酮替芬无菌鼻喷剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种富马酸酮替芬无菌鼻喷剂及其制备方法，其主要组分有富马酸酮替芬，EDTA，甘油，氢氧化钠和注射用水，得到的药用制剂不含防腐剂，能够减少防腐剂对鼻纤毛的毒性，以及长时间使用带有防腐剂药物对身体带来的伤害，同时使用鼻喷剂的药物制剂的形式可以准确计量，使用也比较方便，制备工艺简单。

Description

一种富马酸酮替芬无菌鼻喷剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种富马酸酮替芬无菌鼻喷剂及其制备方法。
技术背景
酮替芬(Fumarate)是一种抗组胺和抗过敏药，常用其富马酸盐。在临床上主要用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的预防和治疗，被认为是一种具有(Steroid-sparing effect)类固醇样效应、但无类固醇副作用的药物。对非过敏性哮喘，如运动性哮喘、阿斯匹林性哮喘、职业性哮喘也有一定的防治作用。酮替芬对儿童哮喘的疗效尤为显著，疗效达80％以上。通过双盲试验证实长期口服酮替芬在改善哮喘症状方面可取得与色甘酸钠同样的疗效，用药也更为方便。酮替芬以预防作用为主，故其连续应用3周后病情才能趋向稳定，6-12周出现最强效应，因此许多学者认为酮替芬的疗效是在逐渐控制了气道炎症以后才明显起来。由于酮替芬还具有拮抗组胺等炎性介质的效应，所以服用该药可以迅速产生其他抗组胺类抗过敏药物相似的抗哮喘作用。
目前用于鼻腔给药的制剂包括滴鼻剂，鼻吸式气雾剂，鼻喷剂。鼻吸式气雾剂中含有抛射剂，长期使用对人体具有潜在的危害，且生产设备要求较高；同时现有滴鼻剂、鼻喷剂中含有防腐剂，防腐剂是通过杀灭或抑制微生物增殖而防止腐烂的药物，使用不当会有一定的副作用；有的防腐剂甚至含有微量毒素，长期摄入，在身体内聚积会对人体健康造成一定的损害。
综合上述原因，本领域急需一种安全有效，低毒性，易于生产的含有酮替芬的药物制剂。
发明内容
针对现有技术存在的空白之处，本发明提供了一种富马酸酮替芬无菌鼻喷剂及其制备方法，其主要组分有富马酸酮替芬，EDTA，甘油，氢氧化钠和注射用水，得到的药用制剂不含防腐剂，能够减少防腐剂对鼻纤毛的毒性，以及长时间使用带有防腐剂药物对身体带来的伤害，同时使用鼻喷剂的药物制剂的形式可以准确计量，使用也比较方便，制备工艺简单。
本发明主要技术方案如下：
一种富马酸酮替芬无菌鼻喷剂，以百分比计，其原辅料组成为：富马酸酮替芬0.05-0.2％，EDTA 0.01-0.05％，甘油2.5-3.5％；氢氧化钠适量，注射用水加至100％；其pH为4.0-6.0；
更进一步的，上述鼻喷剂的pH为5.0；
更优选的配比为：富马酸酮替芬：0.1-0.15％，EDTA：0.02-0.03％，甘油：2.8-3.1％，氢氧化钠适量，注射用水加至100％；
除此之外发明人还提供了本发明所述富马酸酮替芬无菌鼻喷剂的制备方法如下：
将富马酸酮替芬溶于注射用水中，加入EDTA和甘油，用注射用水稀释至相应的体积，再加入适量的氢氧化钠调节pH至标准值，采用0.22μm的除菌过滤器除菌，将得到的溶液罐装至鼻喷雾器装置中，密封保存。
上述的鼻喷雾器装置可以直接采用现有常规鼻喷雾器装置，特别可以选自CN200980156096.8中使用的鼻喷雾器装置；
综上所述，采用本发明所提供的配方和工艺制备的富马酸酮替芬无菌鼻喷剂，是一种适于鼻内给药，不含防腐剂的药用制剂，对治疗过敏性鼻炎具有显著的疗效，且药效持续时间长。本发明公开的药用制剂不含有防腐剂，经灭菌之后，使用可以遮光、避免微生物污染的瓶子配合鼻喷雾器装置获得。本发明提供的方法避免因为过量使用防腐剂、使用廉价且有毒副作用等的防腐剂对身体的伤害，减少防腐剂对鼻纤毛的毒性。本专利制剂操作简单，使用也比较方便，制备工艺简单。
具体实施方式：
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
实施例1
一种富马酸酮替芬鼻喷剂，其组成如下：
序号 名称 处方(g)
1 富马酸酮替芬 0.5g
2 EDTA 0.1g
3 甘油 30g
4 氢氧化钠 适量
5 注射用水 加至1000g
将富马酸酮替芬溶于注射用水中，加入处方量的EDTA和甘油，用注射用水稀释至相应的体积，再加入适量的0.1％氢氧化钠溶液调节pH至5.0，采用0.22μm的除菌过滤器对得到的溶液进行除菌过滤除菌，将得到的溶液罐装至CN200980156096.8中使用的鼻喷雾器装置中，密封保存。
实施例2
一种富马酸酮替芬鼻喷剂，其组成如下：
序号 名称 处方(g)
1 富马酸酮替芬 1g
2 EDTA 0.3g
3 甘油 30g
4 氢氧化钠 适量
5 注射用水 加至1000g
将富马酸酮替芬溶于注射用水中，加入处方量的EDTA和甘油，用注射用水稀释至相应的体积，再加入适量的0.1％氢氧化钠溶液调节pH至5.0，采用0.22μm的除菌过滤器对得到的溶液进行除菌过滤除菌，将得到的溶液罐装至CN200980156096.8中使用的鼻喷雾器装置中，密封保存。
实施例3
一种富马酸酮替芬鼻喷剂，其组成如下：
序号 名称 处方(g)
1 富马酸酮替芬 2g
2 EDTA 0.5g
3 甘油 35g
4 氢氧化钠 适量
5 注射用水 加至1000g
将富马酸酮替芬溶于注射用水中，加入处方量的EDTA和甘油，用注射用水稀释至相应的体积，再加入适量的0.1％氢氧化钠溶液调节pH至5.0，采用0.22μm的除菌过滤器对得到的溶液进行除菌过滤除菌，将得到的溶液罐装至常规的鼻喷雾器装置中，密封保存。
试验例1
富马酸酮替芬鼻喷剂的稳定性试验
将本制剂(实施例1)分别置于3000l ux照度，92.5％RH(25℃)，60℃的条件下，分别于0、5、10天取样，考察外观、pH值、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量的变化，结果显示本制剂在上述条件下稳定。
加速试验：将本制剂(实施例2)于40±2℃/75±5％的恒温恒湿箱中，分别于0、1、2、3、6个月取样，观察外观、pH值、溶液澄清度与颜色、测定有关物质及含量。结果表明，本制剂在40℃、相对湿度75％的条件下，经6个月，制剂的外观、pH值、有关物质和含量测定与试验前同批样品的分析结果基本一致，说明本制剂稳定。
室温留样：另取本制剂(实施例2)保存于室温放置一段时间后，取样与实验前的同批样品的分析数据对比，结果表明，本制剂在室温留样18个月，其外观、pH值、有关物质和含量测定结果基本一致。上述实验结果表明本制剂稳定性良好。
试验例2
富马酸酮替芬鼻喷剂的无菌检测
根据中国药典2015版中无菌制剂的测定检测样品，结果显示阳性对照管有细菌生长，且生长良好，阴性对照管未出现细菌生长。结果表明本制剂无菌。试验例3
富马酸酮替芬鼻喷雾剂的药效学试验
首先筛选符合过敏性鼻炎标准的过敏性鼻炎患者，共筛选出70例，按照入组先后随机分配至试验组或阳性对照组，其中试验组和对照组各35例。试验组采用本发明中实施例1中的制剂给予治疗，具体的给药方法为：早中晚各一次，每侧鼻腔各一喷，疗程为1周。其中最终完成33例。对照组采用由诺华生产的富马酸酮替芬鼻喷剂最为阳性对照药，对阳性对照组进行治疗，具体的方法为：早中晚各一次，每侧鼻腔各1喷，疗程为1周。其中对照组共完成34例。
通过试验结束后查看临床疗效为判断标准：显效：喷嚏，清涕，鼻塞症状消失；有效：有少数患者的喷嚏，清涕，鼻塞症状有所改善，较试验前的症状有所改善；无效：患者的喷嚏，清涕，鼻塞症状没有改善，与试验前症状相比无改善。
试验结果如下：
显效(例) 有效(例) 无效(例) 总有效率
试验组 22 10 1 96.1％
对照组 20 12 2 94.1％
试验结果表明对照组与试验组的患者的症状都有所改善，试验组的总有效率为96.1％，高于对照组，且本发明制剂可有效的改善过敏性鼻炎症状，效果显著，同时避免因为过量使用防腐剂对身体的伤害，减少防腐剂对鼻纤毛的毒性。

Claims (4)

1.一种富马酸酮替芬无菌鼻喷剂，其特征在于：以重量百分比计，其原辅料组成为：富马酸酮替芬0.05-0.2％，EDTA 0.01-0.05％，甘油2.5-3.5％；氢氧化钠适量，注射用水加至100％；其pH为4.0-6.0。
2.根据权利要求1所述的富马酸酮替芬无菌鼻喷剂，其特征在于：上述鼻喷剂的pH为5.0。
3.根据权利要求1或2所述的富马酸酮替芬无菌鼻喷剂，其特征在于：以重量百分比计，其原辅料组成为：富马酸酮替芬：0.1-0.15％，EDTA：0.02-0.03％，甘油：2.8-3.1％；氢氧化钠适量，注射用水加至100％。
4.权利要求1所述富马酸酮替芬无菌鼻喷剂的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
将富马酸酮替芬溶于注射用水中，加入EDTA和甘油，用注射用水稀释至相应的体积，再加入氢氧化钠调节pH至标准值，采用0.22μm的除菌过滤器除菌，将得到的溶液罐装至鼻喷雾器装置中，密封保存。
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