CN118001410A - 组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

公开了组合物及其用途，具体公开了包含蜂蜜或蜂蜜类似物、葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物以及药学上可接受的载体的组合物，以及它们在治疗感染或炎症或抑制其发展或治疗伤口方面的用途。还公开了葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物用于稳定包含蜂蜜或蜂蜜类似物的组合物的pH值的用途。

Description

组合物及其用途

本申请要求享有2022年11月10日提交的名称为“组合物及其用途”的澳大利亚临时专利申请No.2022903374的优先权。

技术领域

本发明总体上涉及包含蜂蜜或蜂蜜类似物、葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的载体的组合物，以及它们用于治疗感染或炎性病症或抑制其发展或用于治疗伤口的用途。本发明还涉及葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物用于使包含蜂蜜或蜂蜜类似物的组合物的pH稳定的用途。

背景技术

本说明书中对任何先前出版物(或源自其的信息)或任何已知事项的引用，不是也不应当被视为承认或允许或任何形式的建议该先前出版物(或源自其的信息)或已知事项形成本说明书相关领域中的公知常识的一部分。

多年来已知蜂蜜具有有益的治疗特性。近年来由于证明了生蜂蜜(raw honey)在伤口护理中的有益效果，对蜂蜜的治疗性兴趣有了增加，其可能是由于蜂蜜的药理学和抗微生物特性，特别是在某些类型的蜂蜜中。已经提出了与蜂蜜的抗微生物活性相关的几个因素，包括高糖含量和低水活性、在从3.2至4.8的范围内的pH、有助于过氧化氢生成的葡萄糖氧化酶的存在以及其他较不了解的植物衍生因素。

虽然已知所有蜂蜜都具有治愈特性，但已知特定类型的蜂蜜比其他类型的蜂蜜具有更广泛的抗微生物活性。在该方面，已知来源自桃金娘科(Myrtacaea)，特别是澳洲茶属(Leptospermum)物种的蜂蜜比其他类型的蜂蜜具有更高的非过氧化物抗微生物活性。暴露于适度的热、光和γ射线后，该活性也会保持。

已经提出蜂蜜的酸性pH在其治疗活性中起作用并且与蜂蜜的许多特性相关，包括蜂蜜本身的质地和稳定性。虽然对于蜂蜜的活性和特性有益处，但酸性pH对于治疗性应用，特别是对于眼科或鼻内用途或在伤口治疗中的用途可能是有问题的。在该方面，酸性pH可以导致给药时的初始刺痛感和不适以及患者依从性低。因此，需要严格控制治疗性蜂蜜组合物的pH以平衡患者的舒适度和依从性，同时维持蜂蜜的治疗活性和有益特性。

还已知蜂蜜组合物的pH随着时间的推移而波动，在储存期间组合物酸度增加。还已知pH的该酸性变化会因特定的储存条件(包括增加的温度)和蜂蜜的增加稀释而加速。因此，治疗性蜂蜜组合物通常具有短的保存期限，尤其是眼用组合物。

蜂蜜的复杂化学组成以及组分和pH对于治疗活性的关键性使得制备在典型储存条件下具有延长稳定性的治疗性蜂蜜组合物具有挑战性。期望具有改进的pH稳定性和延长保存期限的治疗性活性蜂蜜组合物。

发明内容

本发明部分地依据葡萄糖酸或其盐的添加减少包含蜂蜜的组合物经延长时间段的pH波动的发现。pH随时间推移的最小变化对于包含蜂蜜或蜂蜜类似物的组合物，尤其是用于治疗性用途诸如眼部用途的组合物的保存期限是有益的，其中具有增加酸度的组合物在施用时可能引起患者不适。因此，本发明人设想到可以将葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物添加至包含蜂蜜或蜂蜜类似物和药学上可接受的载体的组合物中以使该组合物的pH稳定。本发明人还已经设想到可以将包含蜂蜜或蜂蜜类似物、葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的载体的组合物用于治疗感染或炎性病症或抑制其发展或用于治疗伤口。

因此，在一个方面，提供了包含蜂蜜或蜂蜜类似物、葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的载体的组合物。

在一些实施方案中，蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约2％至约98％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)、约2％至约50％w/w、约2％至约45％w/w或约7％至约18％w/w的范围内。在示例性实施方案中，蜂蜜或蜂蜜类似物的量是约16.5％w/w。

在一些实施方案中，葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的量在约0.05％至约10％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)、约0.1％至约5％w/w、约0.1％至约3％w/w、约0.1％至约1％w/w或约0.1％至约0.5％w/w的范围内。在具体实施方案中，葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的量是约0.3％w/w。

在具体实施方案中，葡萄糖酸呈药学上可接受的盐的形式，诸如选自由葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜和葡萄糖酸亚铁组成的组的药学上可接受的盐。在示例性实施方案中，药学上可接受的盐是葡萄糖酸钠。

组合物可以进一步包含防腐剂，诸如选自由苯甲酸、山梨酸、类黄酮、酚酸、脱落酸、抗坏血酸以及它们的药学上可接受的盐和组合组成的组的防腐剂。在具体实施方案中，防腐剂是苯甲酸或其药学上可接受的盐，诸如苯甲酸钠。

在一些实施方案中，组合物的pH在约3.5至约4.5(以及在它们之间的所有十分之一整数)，尤其是约3.9至约4.1的范围内。

虽然设想到了任何组合物，但在具体实施方案中，组合物是药物组合物。在某些实施方案中，组合物呈以下形式：鼻喷雾剂、鼻灌洗剂、滴眼剂、喷眼剂、洗眼剂、眼膏剂、洗耳剂、滴耳剂、咽喉喷雾剂、冲洗剂、伤口敷料、伤口敷料水合剂、伤口清洁液或肺吸入剂(aspirant)；尤其是鼻喷雾剂或滴眼剂。

在一些实施方案中，载体是含水载体(例如盐水或水)、甘油或其组合。

在具体实施方案中，组合物包含蜂蜜。本发明设想到了使用任何类型的蜂蜜，包括基本上来源自澳洲茶属(Leptospermum)物种的蜂蜜。在具体实施方案中，蜂蜜基本上来源自澳洲茶属物种，诸如选自由扫帚叶澳洲茶(Leptospermum scoparium)、Leptospermumpolygalifolium、Leptospermum semibaccatum、Leptospermum trinervium、Leptospermumwhitei、Leptospermum speciosum、Leptospermum liversidgei及其组合组成的组的物种。

组合物可以进一步包含眼润滑剂，诸如选自由以下各项组成的组的润滑剂：葡萄糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇及其组合；尤其是甘油。

在另一方面，提供了治疗受试者中的感染或抑制其发展的方法，其包括向该受试者给予本发明的组合物。

在具体实施方案中，感染是细菌感染或病毒感染，尤其是病毒感染。感染可以是急性或慢性感染。

在一些实施方案中，感染是眼部感染、阴道感染、鼻部感染、耳部感染、肺部感染、窦部感染、喉部感染、皮肤感染或伤口感染；尤其是眼部感染或鼻部感染。

在另一方面，进一步提供了治疗受试者中的炎性病症或抑制其发展的方法，其包括向该受试者给予本发明的组合物。

在一些实施方案中，炎性病症是眼部病症，诸如睑缘炎、干眼综合征或角膜水肿。

在替代性实施方案中，炎性病症是鼻部病症，诸如鼻炎。在具体实施方案中，炎性病症是鼻窦炎。

在替代性实施方案中，炎性病症是湿疹、接触性皮炎或荨麻疹。

还设想到了炎性病症是过敏反应的情况，诸如过敏反应与昆虫叮咬或感染有关。

在具体实施方案中，炎性病症与感染有关。

在另一方面，还提供了使包含蜂蜜或蜂蜜类似物的组合物的pH稳定的方法，其包括向该组合物中添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

该方法可以进一步包括在添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物之前或之后向组合物中添加载体。

在具体实施方案中，蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约2％至约98％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)、约2％至约50％w/w或约2％至约45％w/w或约7％至约18％w/w的范围内。在示例性实施方案中，蜂蜜或蜂蜜类似物的量是约16.5％w/w。

在一些实施方案中，添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物，添加的量为组合物的约0.05％至约10％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)、组合物的约0.1％至约5％w/w、组合物的约0.1％至约3％w/w、组合物的约0.1％至约1％w/w或组合物的约0.1％至约0.5％w/w的范围内。在具体实施方案中，以组合物的约0.3％w/w的量添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

在具体实施方案中，葡萄糖酸呈药学上可接受的盐的形式，诸如葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钾或葡萄糖酸镁，尤其是葡萄糖酸钠。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括在添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物之前或之后向组合物中添加防腐剂。在具体实施方案中，防腐剂选自由以下各项组成的组：苯甲酸、山梨酸、类黄酮、酚酸、脱落酸、抗坏血酸以及它们的药学上可接受的盐和组合；尤其是苯甲酸或其药学上可接受的盐，诸如苯甲酸钠。

在一些实施方案中，组合物的pH被维持在约3.5至约4.5(以及在它们之间的所有十分之一整数)，尤其是约3.9至约4.1的范围内。在具体实施方案中，组合物的pH被维持至少六个月的时间段，尤其是至少2年的时间段。

在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在示例性实施方案中，组合物呈以下的形式：鼻喷雾剂、鼻灌洗剂、滴眼剂、喷眼剂、洗眼剂、眼膏剂、洗耳剂、滴耳剂、咽喉喷雾剂、冲洗剂、伤口敷料、伤口敷料水合剂、伤口清洁液或肺吸入剂；尤其是鼻喷雾剂或滴眼剂。

在具体实施方案中，载体是含水载体诸如盐水或水、甘油或其组合。

在具体实施方案中，组合物包含蜂蜜。虽然设想到了任何蜂蜜的使用，但在一些实施方案中，蜂蜜基本上来源于澳洲茶属物种，诸如扫帚叶澳洲茶(Leptospermumscoparium)、Leptospermum polygalifolium、Leptospermum semibaccatum、Leptospermumtrinervium、Leptospermum whitei、Leptospermum speciosum、Leptospermumliversidgei及其组合。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括在添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物之前或之后向组合物中添加眼润滑剂。在示例性实施方案中，眼润滑剂选自由以下各项组成的组：葡萄糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇及其组合；尤其是甘油。

发明详述

1.定义

除非另外有定义，否则本申请中所使用的全部技术术语和科学术语具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同意义。尽管与本申请中所描述的那些类似或等效的任何方法和材料可以用于本发明的实践或测试中，但描述优选的方法和材料。出于本发明的目的，以下术语定义如下。

本申请中使用冠词“一个/种(a/an)”是指该冠词的语法对象的一个或多于一个(即至少一个)。作为实例，“一个/种要素”意指一个/种要素或多于一个/种要素。

“约”意指量、水平、值、数、频率、百分比、尺寸、大小、数量、重量或长度，其与参比量、水平、值、数、频率、百分比、尺寸、大小、数量、重量或长度相差15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％那么多。

术语“共同给药”或“共同给予”或“共同施用”等是指给予含有两种或更多种药剂的单一组合物，或给予作为单独组合物和/或在足以使得有效结果等同于当所有所述药剂作为单一组合物给予时所获得的结果的短时间段内以单独的途径同期或同时或依次递送的每种药剂。“同时”意指药剂在基本上相同的时间给予，并且期望地在相同的组合物中一起给予。就“同期”而言，其意指在时间上接近地给予药剂，例如，在一种药剂之前或之后约一分钟内至约一天内给予另一种药剂。任何同期的时间都是可用的。然而，通常的情况将是，当不同时给予时，药剂将在约一分钟内至约八小时内给予并且适当地在小于约一小时至约四小时内给予。当同期给予时，药剂在受试者上相同部位处适当地给予。术语“相同部位”包括确切位置，但可以在约0.5至约15厘米内，优选地在约0.5至约5厘米内。本申请中所使用的术语“单独”意指药剂以一定间隔给予，例如以约一天至数周或数月的间隔给予。药剂可以以任一顺序给予。本申请中所使用的术语“依次”意指将药剂按顺序给予，例如以分钟、小时、天或周的一种或多种间隔给予。如果适当的话，可以将药剂以定期重复周期给予。

术语“药剂”包括诱导期望药理学和/或生理学效应的化合物。该术语还包括本申请中特别提及的那些化合物的药学上可接受的和药理学上活性的成分，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、类似物等。当使用以上术语时，则应理解这包括活性物质本身以及药学上可接受的药理学活性盐、酯、酰胺、前药、代谢物、类似物等。术语“药剂”不应被狭义地解释，而是延展至小分子、蛋白质分子诸如肽、多肽和蛋白质以及包含它们的组合物和遗传分子诸如RNA、DNA和模拟物及其化学类似物以及细胞药剂。

如本申请中所使用的，术语“和/或”是指并且包括一个或多个相关联列出的项目的任何和所有可能的组合，以及以替代性方式(或)解释时没有组合。

如本申请中所使用的，术语“睑缘炎”是指以眼睑的慢性炎症为特征的眼部病症。睑缘炎典型地可以由于眼睑的细菌感染(典型地被葡萄球菌属(Staphylococcus)物种感染)、螨虫感染、皮肤病症诸如脂溢性皮炎或皮肤红斑痤疮、睑板腺功能障碍或其组合而发展。

在整个本说明书和随附的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则将被理解词语“包含”以及变体诸如“包括”和“含有”暗示包括所述整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。因此，术语“包含”等的使用表示所列出的整数是必需的或强制性的，但是其他整数是任选的并且可以存在或可以不存在。“由...组成”意指包括且限于短语“由...组成”之后的任何内容。因此，短语“由...组成”表示所列出的要素是必需的或强制性的，并且不可以存在其他要素。“基本上由...组成”意指包括该短语之后所列出的任何要素，并且限于不干扰或有助于所列出的要素的所说明的活性或作用的其他要素。因此，短语“基本上由...组成”表示指示所列出的要素是必需的或强制性的，但是其他要素是任选的并且可以存在或可以不存在，这取决于它们是否影响所列出的要素的活性或作用。

“衍生物”意指通过修饰，例如通过与其他化学部分缀合或络合，或通过如本领域将理解的修饰技术，诸如去除氧或氢原子，和/或添加氧原子或磺基或磷基，衍生自基础分子的分子，诸如小分子。术语“衍生物”在其范围内还包括对母体分子进行的改变，包括添加或删除(例如去除氧或氢原子，和/或添加氧原子或磺基或磷基)，其提供官能上等效的分子。

如本申请中所使用的，术语“剂量单位形式”是指适合作为用于被治疗受试者的单位剂量的物理上分离的单位，每个单位含有经计算以产生与所需的药学上可接受的介质相关的期望治疗效果的预定量的活性物质。

短语“干眼综合征”在本申请中用于指正常泪膜的眼部障碍，其由泪液产生减少、过度泪液蒸发或通常存在于泪液层中的粘液或脂质的产生异常引起。干眼综合征可能由于以下因素而发生：年龄；激素变化；自身免疫性疾病，诸如原发性肖格伦综合征、类风湿性关节炎、史蒂文斯-约翰逊(Stevens-Johnson)综合征、瘢痕性类天疱疮或红斑狼疮；药物使用，诸如抗组胺剂、抗抑郁剂、β-阻滞剂、口服异维甲酸和口服避孕剂；导致眨眼减少的生活方式因素，诸如需要密切视觉注意的任务；导致眨眼能力受损的某些病症，诸如中风或贝尔(Bell)氏麻痹；对眼睛的化学灼伤；睑板腺功能障碍；睑板腺疾病；红斑痤疮；感染，诸如睑缘炎；或外伤，诸如手术。

在治疗病症或抑制其发展的上下文中，“有效量”意指将一定量的药剂或组合物以单剂量或作为系列的一部分给予需要此种治疗或预防的个体，其对于预防引起该病症的症状、抑制此类症状、和/或治疗现有症状是有效的。有效量将发生变化，取决于被治疗的个体的健康和身体状况、被治疗的个体的分类组、组合物的配制、医疗状况的评估和其他相关因素。预期该量将落在可以通过常规试验确定的相对宽的范围内。

短语“蜂蜜类似物”在本申请中用于指模拟天然生蜂蜜的化学和/或物理特性的糖糖浆溶液。蜂蜜类似物可以包含例如葡萄糖、果糖、甘油、水和过氧化氢和/或葡萄糖过氧化物酶。

如本申请中所使用的，短语“抑制...的发展”是指增加受试者对发展该疾病、障碍或病症的抵抗力，或者换言之，降低受试者将发展该疾病、障碍或病症的可能性的预防性处理，以及在疾病、障碍或病症已经开始之后的治疗，以便减少或完全消除它或防止其变得更糟。该短语在其范围内还包括防止可能易患疾病、障碍或病症但尚未被诊断为患有该疾病、障碍或病症的受试者中发生该疾病、障碍或病症。

短语“澳洲茶属物种”是指桃金娘科(Myrtaceae)中的植物属。该科包括但不限于扫帚叶澳洲茶(Leptospermum scoparium)、Leptospermum polygalifolium、Leptospermumsemibaccatum、Leptospermum trinervium、Leptospermum whitei、Leptospermumspeciosum、Leptospermum petersonii和Leptospermum liversidgei。

“调节”意指直接地或间接地增加或降低靶分子或响应诸如炎性响应的水平或功能活性。例如，物质可以通过与除了靶分子之外的分子相互作用来间接地调节所述的水平/活性。

“药学上可接受的载体”意指药物介质，其包括不是生物学上或其他方面不期望的材料，即，可以将该材料与所选择的活性物质一起给予受试者而不引起任何或实质性不良反应。载体可以包括赋形剂和其他添加剂，诸如稀释剂、填充剂、洗涤剂、着色剂、湿润剂或乳化剂、防腐剂等。

类似地，如本申请中所提供的化合物的“药学上可接受的”盐或衍生物是盐或衍生物，盐或衍生物不是生物学上或其他方面不期望的。

当相对于第二样品涉及第一样品中的物质和/或现象的水平使用时，术语“减少”、“抑制”和语法等效术语意指第一样品中的物质和/或现象的量比第二样品中的量低任何数量，使用任何本领域公认的统计分析方法该数量在统计学上是有意义的。当这些术语用于指化合物(例如葡萄糖酸)或物质的作用时，第一样品可以是在该化合物或物质的存在下的样品，并且第二样品可以是不含该化合物或物质的对比样品。在一个实施方案中，例如当患者提及他/她们对疾病症状诸如疼痛、瘙痒等或给予组合物时增加的刺痛的主观感知时，可以主观地确定所述的减少。在另一个实施方案中，例如当一个样品中的组合物的pH相比于对照样品更低时，可以客观地确定所述的减少。在另一个实施方案中，第一样品中物质和/或现象的量比第二样品中相同物质和/或现象的量低至少10％。在另一个实施方案中，第一样品中物质和/或现象的量比第二样品中相同物质和/或现象的量低至少25％。在又另一个实施方案中，第一样品中物质和/或现象的量比第二样品中相同物质和/或现象的量低至少50％。在另外的实施方案中，第一样品中物质和/或现象的量比第二样品中相同物质和/或现象的量低至少75％。在又另一个实施方案中，第一样品中物质和/或现象的量比第二样品中相同物质和/或现象的量低至少90％。

如本申请中所使用的，短语“呼吸系统病症”是指呼吸道的任何疾病、病症或障碍，其中呼吸道包括鼻、鼻通道、鼻窦、咽喉、咽、鼻烟窝(voice box)、喉、气管、支气管、细支气管和肺。

如本申请中所使用的，术语“盐”包括任何药学上可接受的盐，其在给予接受者时能够(直接地或间接地)提供期望化合物(例如葡萄糖酸或葡萄糖酸盐)或其活性代谢物或残基。术语“药学上可接受的盐”是指但不限于所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式(例如通过使游离碱基团与合适的有机酸反应)来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。盐还可以包括锌、铜或亚铁盐。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表见于例如Remington(1985)Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,第17版；Stahl和Wermuth(2002)Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,Wiley-VCH；以及Berge等人(1977)Journal ofPharmaceutical Science,66:1-19中，通过引用将它们每一篇的全部内容并入本申请。

本申请中所使用的术语“稳定”和“稳定化”是指抑制或最小化现象或值诸如组合物的pH的变化。例如，使pH稳定是指显著地抑制或最小化在一段时间内pH的变化。在具体实施方案中，稳定化意指在期望的时间段诸如一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年或三年内，pH值变化不超过约0.5、0.4、0.3、0.2或0.1。

本申请中所使用的术语“受试者”是指期望对其进行治疗或预防的脊椎动物受试者，特别是哺乳动物受试者。合适的受试者包括但不限于灵长类动物；禽类；牲畜动物，诸如羊、牛、马、鹿、驴和猪；实验室实验动物，诸如兔、小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠；伴侣动物，诸如猫和狗；以及圈养野生动物，诸如狐狸、鹿和野狗。特别地，受试者是人。然而，应理解，上述术语并不意味着存在症状。

如本申请中所使用的，短语“基本上来源自澳洲茶属物种”是指由花蜜产生的蜂蜜，其至少50％，尤其至少75％并且更尤其至少85％、95％或98％来源自一种或多种澳洲茶属物种。

如本申请中所使用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是指获得期望的药理学和/或生理学效应。就疾病、障碍或病症和/或归因于疾病、障碍或病症的不良作用的部分或完全治愈而言，该作用可以是治疗性的。这些术语还涵盖对受试者中，特别是人的病症、障碍或疾病的任何治疗，并且包括：(a)抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发展；或(b)缓解疾病、障碍或病症，即导致疾病、障碍或病症的消退。这些术语还包括缓解疾病、障碍或病症的症状。

除非另有具体说明，否则本申请中所描述的每个实施方案经必要修改将适用于个个实施方案。

2.组合物

本发明基于以下发现：可以将葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物添加至包含蜂蜜或蜂蜜类似物和药学上可接受的载体的组合物中以使组合物的pH稳定。此类组合物可以用于治疗感染或炎性病症或抑制其发展。

因此，在一个方面，提供了包含蜂蜜或蜂蜜类似物、葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的载体的组合物。

组合物中蜂蜜或蜂蜜类似物的量将取决于组合物的预期用途，包括应用部位、给药途径和/或所治疗或预防的障碍。在一些实施方案中，蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约2％至约98％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)、约2％至约90％w/w、约2％至约80％w/w、约2％至约70％w/w、约2％至约60％w/w、约2％至约50％w/w、约2％至约45％w/w、约2％至约40％w/w、约2％至约35％w/w、约2％至约30％w/w、约2％至约25％w/w、约2％至小于25％w/w、约2％至约20％w/w、约5％至约19％w/w、约7％至约18％w/w、约10％至约18％w/w、约14％至约17％w/w或约15％至约17％w/w的范围内。在具体实施方案中，蜂蜜或蜂蜜类似物的量是约16.5％w/w。

在具体实施方案中，组合物含有蜂蜜。组合物中所使用的蜂蜜是来源自任何植物物种的天然生蜂蜜或来源自多种植物物种的蜂蜜的组合。在具体实施方案中，诸如当期望高抗微生物活性时，蜂蜜可以基本上来源自澳洲茶属物种，其在低浓度是抑菌的。例如，蜂蜜可以基本上来源自澳洲茶属物种，其选自由扫帚叶澳洲茶(Leptospermum scoparium)、Leptospermum polygalifolium、Leptospermum semibaccatum、Leptospermumtrinervium、Leptospermum whitei、Leptospermum speciosum、Leptospermumliversidgei及其组合组成的组。

葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物可以以足以将pH维持在期望范围内持续合适的时间段诸如至少六个月、一年、两年或三年的量存在。在一些实施方案中，葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的含量在约0.05％至约10％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)、约0.05％至约8％w/w、约0.1％至约5％w/w、约0.1％至约3％w/w、约0.1％至约2％w/w、约0.1％至约1％w/w、约0.1％至约0.7％w/w或约0.1％至约0.5％w/w的范围内。在具体实施方案中，葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的含量是约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％w/w；尤其是约0.3％w/w。已知天然生蜂蜜含有许多酸性组分，包括葡萄糖酸。本申请中所述的葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的量不包括生蜂蜜或蜂蜜类似物本身中的葡萄糖酸含量，即其是被添加至蜂蜜或蜂蜜类似物和载体中的葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的量。

在一些实施方案中，组合物包含葡萄糖酸。在具体实施方案中，葡萄糖酸是D-葡萄糖酸。

在替代性实施方案中，组合物包含葡萄糖酸的药学上可接受的盐，其代表性实例包括葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜和葡萄糖酸亚铁。在具体实施方案中，葡萄糖酸的药学上可接受的盐选自由以下各项组成的组：葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸镁和葡萄糖酸锌；尤其是葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钾和葡萄糖酸镁。在具体实施方案中，葡萄糖酸的药学上可接受的盐是葡萄糖酸钠。在具体实施方案中，葡萄糖酸盐是D构型，即为D-葡萄糖酸盐。

还设想到了葡萄糖酸的衍生物在本发明的组合物中的使用。例如，合适的葡萄糖酸衍生物包括但不限于2-脱氢-3-脱氧-6-磷酸-D-葡萄糖酸、6-磷酸-5-脱氢-2-脱氧-D-葡萄糖酸、2-脱氢-3,6-二脱氧-6-磺基-D-葡萄糖酸、2-脱氧-D-葡萄糖酸、6-磷酸-D-葡萄糖酸、3-脱氢-2-脱氧-D-葡萄糖酸、5-脱氢-D-葡萄糖酸、5-脱氢-L-葡萄糖酸、2-脱氢-3-脱氧-D-葡萄糖酸、6-磷酸-2-脱氢-D-葡萄糖酸、2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖酸、2-脱氢-D-葡萄糖酸、6-脱氧-6-磺基-D-葡萄糖酸、3-脱氢-D-葡萄糖酸、5-脱氢-2-脱氧-D-葡萄糖酸、3-脱氢-2-脱氧-D-葡萄糖酸、2,5-二脱氢-D-葡萄糖酸、2-酮基-L-葡萄糖酸及其药学上可接受的盐和组合。例如，在一些实施方案中，葡萄糖酸衍生物是6-膦酸氧基-D-葡萄糖酸盐、6-脱氧-6-磺基-D-葡萄糖酸盐、2-脱氧-D-葡萄糖酸盐、2-脱氢-D-葡萄糖酸盐、3-脱氢-D-葡萄糖酸盐、6-磷酸-D-葡萄糖酸盐、5-脱氢-2-脱氧-D-葡萄糖酸盐、3-脱氢-2-脱氧-D-葡萄糖酸盐、2-脱氢-3-脱氧-D-葡萄糖酸盐、2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖酸盐、5-脱氢-D-葡萄糖酸盐、5-脱氢-L-葡萄糖酸盐、2,5-二脱氢-D-葡萄糖酸盐、2-脱氢-3-脱氧-6-膦酸-D-葡萄糖酸盐、6-膦酸-5-脱氢-2-脱氧-D-葡萄糖酸盐、6-磷酸-2-脱氢-D-葡萄糖酸盐、2-脱氢-3,6-二脱氧-6-磺基-D-葡萄糖酸盐或2-酮基-L-葡萄糖酸盐，诸如前述任何一种的钠、钾、钙、镁、锌、铜或亚铁盐。

药学上可接受的载体将取决于给药途径和组合物的形式。在优选实施方案中，载体是液体载体。在此类实施方案中，药学上可接受的载体是含水载体、甘油或其组合。合适的含水载体包括但不限于水、盐水和包含水和可混溶溶剂诸如甘油的水溶液；尤其是水或盐水。

当盐水被用作载体时，盐水对于给药点诸如眼睛、鼻腔或呼吸道优选地是等渗的。例如，在一些实施方案中，盐水包含约0.15％至约8％(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)、约0.18％至约7％、约0.22％至约5％、约0.45％至约3％、约0.5％至约2％或约0.65％至约1.5％w/v的氯化钠；尤其是约0.9％w/v的氯化钠。

在其中含水载体不是等渗的(例如水)的一些实施方案中，含水载体可以含有一种或多种张度剂。合适的张度剂包括但不限于硼酸、酸式磷酸钠缓冲剂、氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化钙、氯化镁、聚丙二醇、甘油或其盐或组合。张度剂可以以向给药点诸如眼睛或鼻腔提供等渗性的量存在于组合物中，例如在约0.02％至约15％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

可替代地，组合物可以通过组合物中蜂蜜或蜂蜜类似物的量或者添加增加量的张度剂而是高渗的。

在一些实施方案中，载体是甘油。在此类实施方案中，甘油以在约0.1％至约60％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内的量存在。例如，在一些实施方案中，甘油以在约0.1％至约55％、约0.1％至约50％、约0.1％至约45％、约0.1％至约40％、约0.1％至约35％、约0.1％至约30％、约0.1％至约25％、约0.1％至约20％、约0.1％至约15％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.1％至约1％w/w的范围内；尤其是约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％w/w；最尤其是约0.2％w/w的量存在。在一些实施方案中，甘油以在约40％至约60％、约45％至约55％或约45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％或55％w/w，尤其是约50％w/w的范围内的量存在。虽然可以将甘油以基本上纯的形式添加至组合物中，但在一些实施方案中，以甘油产品(glycerine)(其是甘油的可商购形式并且通常含有至少约95％的甘油)的形式将甘油添加至组合物中。

虽然在具体实施方案中，设想到了不含防腐剂的组合物，诸如当组合物中蜂蜜或蜂蜜类似物的量小于约50％w/w时和/或当组合物呈多剂量单位的形式时，但组合物进一步包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸、类黄酮(例如黄酮醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮、花青素或其组合，尤其是杨梅素、五羟黄酮、槲皮素、木犀草素、山奈酚、山奈酚8-甲基醚、松属素或白杨素)、酚酸(例如没食子酸、鞣酸、绿原酸、咖啡酸、对香豆酸、阿魏酸、丁香酸或其组合)、脱落酸、山梨酸、过硼酸钠、稳定的氧氯络合物、聚季铵-1、苯汞酸、苯扎氯铵、氯丁醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、乙酸氯己定、苯扎溴铵、西曲氯铵、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、聚季铵氯化铵、聚氨基丙基双胍、过氧化氢、抗坏血酸或其药学上可接受的盐或组合。在具体实施方案中，防腐剂选自由以下各项组成的组：苯甲酸、类黄酮、酚酸、脱落酸、山梨酸、抗坏血酸及其药学上可接受的盐和组合；尤其是苯甲酸或其药学上可接受的盐，诸如苯甲酸钠。

防腐剂可以以提供适当防腐活性的量存在于组合物中。例如，防腐剂以在约0.001％至约0.7％(以及在它们之间的所有百分之一整数百分比)、约0.002％至约0.6％、约0.003％至约0.5％、约0.004％至约0.5％、约0.005％至约0.5％、约0.01％至约0.4％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.3％或约0.05％至约0.25％w/w；尤其是约0.05％至约0.25％w/w的范围内的量存在。

蜂蜜含有几种具有抗氧化或抗微生物活性的化合物，因此，充当天然防腐剂。在具体实施方案中，本发明的组合物包括以上防腐剂化合物中的一种或多种的添加，以补充蜂蜜或蜂蜜类似物中存在但是在蜂蜜或蜂蜜类似物的稀释之后以亚有效量存在的天然防腐剂。例如，在具体实施方案中，防腐剂可以包括但不限于脱落酸、苯甲酸钠、类黄酮、苯甲酸、酚酸或其盐或组合。这可以避免受试者对防腐剂，特别是常用于眼用组合物的防腐剂产生急性敏感性的倾向。在一些实施方案中，防腐剂与天然蜂蜜或蜂蜜类似物防腐剂一起起作用。被添加至组合物中的防腐剂的合适量如上文所讨论。此类量不包括生蜂蜜或蜂蜜类似物本身中的防腐剂含量，即其是被添加至生蜂蜜或蜂蜜类似物和载体中的防腐剂的量。

组合物的pH将取决于组合物的预期用途和给药途径。在合适的实施方案中，组合物的pH在约3至约5(以及在它们之间的所有十分之一整数)、约3.5至约5、约3.5至约4.5、约3.8至约4.2、约3.9至约4.3或约3.9至约4.1的范围内。在具体实施方案中，组合物的pH是约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4或4.5。在一些实施方案中，组合物具有在以上所公开的任何一个范围内的pH，持续至少一个月、两个月、四个月、六个月、一年、两年或三年。

组合物可以进一步包含流变学改性剂，例如，以改变组合物的表面张力和流动，尤其是当组合物包含最小量的蜂蜜或蜂蜜类似物时。合适的流变学改性剂包括但不限于水胶体、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、羧甲基纤维素、藻酸盐、淀粉(例如来自稻、玉米、马铃薯或小麦)、角叉菜胶、魔芋、芦荟凝胶、琼脂糖、果胶、黄芪胶、凝胶多糖胶(curdlangum)、结冷胶、硬葡聚糖、透明质酸、壳聚糖-聚乙烯醇或其衍生物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆或其衍生物、右旋糖酐、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基瓜尔胶或其组合。在具体实施方案中，流变学改性剂选自由以下各项组成的组：阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、羧甲基纤维素、藻酸盐、淀粉及其组合；尤其是阿拉伯树胶。

还设想到的是向组合物中添加一种或多种多糖，这些多糖可以具有其他可用的治疗特性但不可以被归类为流变学改性剂。例如，在一些实施方案中，组合物进一步包含选自由壳聚糖、甲壳质、皮肤素、透明质酸盐、类肝素、皮肤素、软骨素、肝素及其组合组成的组的多糖。

向组合物中添加表面活性剂或湿润剂可以是可用的，例如，当组合物包含油时，用以用油乳化含水载体，和/或用以改进脂肪酸(例如来自睑板腺)的清洁或流动性。因此，在一些实施方案中，组合物进一步包含表面活性剂或湿润剂。合适的表面活性剂和湿润剂包括但不限于苯扎氯铵、聚西托醇1000、聚山梨酯、磺基琥珀酸二辛酯钠、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚聚乙二醇、烷基硫醇聚乙二醇、脂肪胺乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、聚丙二醇乙氧基化物、脂肪酸烷基醇酰胺、烷基多糖苷、N-烷基多羟基脂肪酸酰胺、N-烷氧基多羟基脂肪酸酰胺、蔗糖酯、山梨糖醇酯、山梨糖醇聚二醇醚的酯或其组合。添加至组合物中的表面活性剂或湿润剂的量将取决于表面活性剂或湿润剂的预期作用以及组合物的其他组分的性质和量。例如，表面活性剂或湿润剂可以以在约0.5％至约7％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)，尤其是约1％至约5％w/w的范围内的量存在。

如以上所描述的，组合物还可以进一步包含一种或多种油，诸如杏仁油(包括甜杏仁油)、蓖麻油、矿物油、柑橘油、丁香油、茶树油、橄榄油、花生油、椰子油、大豆油、薰衣草油、大蒜油或籽油诸如菜籽油、棉籽油、亚麻籽油、葡萄籽油、红花油、芝麻油或葵花油；尤其是杏仁油，特别是甜杏仁油。此类油可以呈水包油乳液的形式包含在组合物中，任选地与表面活性剂一起，与含水载体一起。油可以以在例如约0.2％至约20％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内的量存在。

组合物还可以进一步包含螯合剂。合适的螯合剂包括但不限于氨基羧酸及其盐，诸如乙二胺-四乙酸(EDTA)、次氨基三乙酸、次氨基三丙酸、二亚乙基三胺-五乙酸、2-羟基乙基-乙二胺-三乙酸、1,6-二氨基-六亚甲基-四乙酸、1,2-二氨基-环己烷四乙酸、O,O'-双(2-氨基乙基)-乙二醇-四乙酸、1,3-二氨基丙烷-四乙酸、N,N-双(2-羟基苄基)乙二胺-N,N-二乙酸、乙二胺-N,N'-二乙酸、乙二胺-N,N'-二丙酸、三亚乙基四胺-六乙酸、7,19,30-三氧杂-1,4,10,13,16,22,27,33-八氮杂双环[11,11,11]三十五烷(O-bis-tren)、乙二胺-N,N'-双(亚甲基膦酸)、亚氨基二乙酸、N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸(DHEG)、1,3-二氨基-2-羟基丙烷-四乙酸、1,2-二氨基丙烷-四乙酸、乙二胺-四(亚甲基膦酸)或N-(2-羟基乙基)亚氨基二乙酸或其药学上可接受的盐；尤其是EDTA的药学上可接受的盐或混合盐，诸如二钠、三钠、四钠、二钾、三钾、锂、二锂、铵、二铵、钙或钙-二钠；更尤其是EDTA的二钠或四钠盐。在具体实施方案中，螯合剂是EDTA二钠。

组合物还可以进一步包含一种或多种醇，诸如异丙醇、苄醇、鲸蜡硬脂醇或乙醇。醇可以以在约0.2％至约12％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内的量存在于组合物中。

对于特定用途和给药途径，诸如局部眼部给药，组合物进一步包含润滑剂，尤其是眼润滑剂。合适的眼润滑剂包括但不限于葡萄糖、甘油、聚乙二醇或丙二醇，尤其是甘油。润滑剂可以例如以在约0.2％至约20％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内的量存在。

在一些实施方案中，组合物进一步包含环糊精。在此类实施方案中，蜂蜜组分中的一种或多种可以与环糊精形成络合物。合适的环糊精包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精钠盐、甲基化β-环糊精和2-羟基丙基-γ-环糊精；尤其是α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；最尤其是α-环糊精。

组合物可以进一步包含其他天然药物或植物提取物。例如，组合物可以进一步包含草药或真菌或其提取物，诸如用于传统草药学中的那些，包括中国草药学、伊斯兰草药学和印度草药学；或植物和/或花提取物，诸如薰衣草、茉莉、紫罗兰、玫瑰、万寿菊、洋甘菊、鸡蛋花、仙人掌花、芦荟、荷荷巴、玫瑰果、石榴、绿茶、柠檬草、薄荷、菩提花、甘草、人参、山金车或金银花提取物或其组合。

在具体实施方案中，可以期望抗氧化剂的存在。合适的抗氧化剂包括但不限于维生素E(生育酚)、维生素C(抗坏血酸)、泛醌、艾地苯醌、番茄红素、白藜芦醇、烟酰胺或其衍生物。抗氧化剂可以例如以在约0.1％至约4％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内的量存在。

虽然组合物可以不包含另外的活性物质，但是与组合物共同给予其他活性物质或在组合物中包含其他活性物质在本发明的范围内。例如，在一些实施方案中，组合物进一步包含或可以与一种或多种抗炎剂、免疫抑制剂、抗生素、抗病毒剂、抗原生动物剂、抗真菌剂或驱肠虫剂共同给予。组合物可以在其他活性物质之后治疗性使用或者可以与其他活性物质一起治疗性使用。组合物可以与其他活性物质单独、同时或依次给予。

因此，在一些实施方案中，组合物进一步包含抗炎剂、免疫抑制剂、抗生素、抗病毒剂、抗原生动物剂、抗真菌剂或驱肠虫剂。

合适的免疫抑制剂包括泼尼松、甲基泼尼松龙、地塞米松、培他美松、倍氯米松、倍他米松、氟替卡松、氟尼缩松、莫米松、曲安西龙、氟轻松、氢化可的松、布地奈德、泼尼松龙、托法替尼、环孢霉素、环磷酰胺、亚硝基脲、铂化合物、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、氟脲嘧啶、放线菌素D、蒽环类、丝裂霉素C、博来霉素、光神霉素、抗胸腺细胞球蛋白、兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(thymoglobulin)、莫罗单抗-CD3、巴利昔单抗、达克利珠单抗、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、英夫利昔单抗、依那西普、IFN-β、霉酚酸或霉酚酸酯、芬戈莫德、硫唑嘌呤、来氟米特、阿巴西普、阿达木单抗、阿那白滞素、赛妥珠单抗、戈利木单抗、依奇珠单抗(ixekizumab)、那他珠单抗、利妥昔单抗、苏金单抗、妥珠单抗、乌司奴单抗(ustekinumab)、维多珠单抗、格列齐特乙酸盐、富马酸二甲酯、富马酸地洛西美酯、特立氟胺、西尼莫德(siponimod)、克拉曲滨、奥瑞利珠单抗(ocrelizumab)、那他珠单抗、阿仑单抗和多球壳菌素。

示例性抗炎剂包括NSAID(例如乙酰水杨酸(阿司匹林)、双氯芬酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、纳布美通、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉嗪、奥沙普嗪、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸(sulindac)、托美汀、佐美酸、塞来昔布、地拉昔布、依托昔布、马伐昔布(mavacoxib)、安替比林、舒洛芬或帕瑞昔布)、疾病改善抗风湿药物(DMARD)(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、羟氯醌、青霉胺、anatacept、巴瑞克替尼、西妥利珠单抗(cetolizumab)、萨利霉素、托珠单抗或托法替尼)、泼尼松、甲基泼尼松龙、地塞米松、氢化可的松、布地奈德、泼尼松龙、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗、阿那白滞素、利妥昔单抗、那他珠单抗和阿巴西普。

示例性抗生素包括但不限于喹诺酮类(例如氨氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、洛美沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、奥索利酸、培氟沙星、罗索沙星、替马沙星、托氟沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星或加雷沙星)、四环素、甘氨酰环素或噁唑烷酮类(例如氯四环素、地美环素、强力霉素、赖甲环素、美他环素、米诺环素、氧四环素、四环素、替加环素、利奈唑胺或依哌唑胺)、氨基糖苷类(例如阿米卡星、阿贝卡星、丁苷菌素、地贝卡星、福提霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、美诺霉素(menomycin)、奈替米星、核糖霉素、西索霉素、大观霉素、链霉素、弗拉霉素(framycetin)或妥布霉素)、β-内酰胺(例如亚胺培南、美罗培南、比阿培南、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢唑啉、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢乙腈、头孢氨苄、头孢甘酸、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉啶、头孢美唑(cefinetazole)、头孢西丁、头孢替坦、氨曲南、卡芦莫南、氟氧头孢、拉氧头孢、氮脒青霉素、阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、苄青霉素、卡非西林、氯唑西林、双氯西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、盘尼西林G、哌拉西林、磺苄西林、替莫西林、替卡西林、头孢托仑、头孢地尼、头孢布坦或头孢唑兰)、利福霉素、大环内酯类(例如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、竹桃霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素或醋竹桃霉素)、酮内酯类(例如泰利霉素或喹红霉素)、香豆霉素、林可霉素类(例如克林霉素或林可霉素)、多粘菌素类(例如粘菌素)、二溴丙脒、磺乙酰胺、夫西地酸、短杆菌肽、氯霉素、甲基乙二醛或二羟基丙酮。

合适的抗病毒剂包括但不限于硫酸阿巴卡韦、阿昔洛韦钠、金刚烷胺盐酸盐、安普那韦、西多福韦、甲磺酸地拉韦定、地达诺新、依法韦仑、泛昔洛韦、福米韦生钠、膦甲酸钠、更昔洛韦、硫酸茚地那韦、拉米夫定、拉米夫定/齐多夫定、甲磺酸奈非那韦、奈韦拉平、磷酸奥司他韦、利巴韦林、金刚乙胺盐酸盐、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、司他夫定、伐昔洛韦盐酸盐、扎西他滨、扎那米韦或齐多夫定。

示例性抗原生动物剂包括阿托伐醌、氯喹盐酸盐、磷酸氯喹、强力霉素、硫酸羟氯喹、甲氟喹盐酸盐、磷酸伯氨喹、乙胺嘧啶、甲硝唑、甲硝唑盐酸盐和戊烷脒羟乙基磺酸盐。

示例性抗真菌剂包括但不限于两性霉素B、两性霉素B胆固醇硫酸盐络合物、两性霉素B脂质络合物、两性霉素B脂质体、阿尼芬净、卡泊芬净、克霉唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、灰黄霉素微粒、灰黄霉素超微粒、艾沙康唑鎓、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、制霉菌素、泊沙康唑、特比萘芬、伏立康唑、福司氟康唑、艾沙康唑、杀念珠菌素、哈霉素、那他霉素、联苯苄唑、布康唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、卢立康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、阿巴康唑、艾氟康唑、特康唑、阿巴芬净、阿莫罗芬(amofolfin)、布替萘芬、萘替芬、环吡酮、托萘酯(tolnafate)、orotomide、奥特康唑(oteseconazole)(VT-1161，(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(四唑-1-基)-1-[5-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-2-基]丙-2-醇)、艾瑞芬净(SCY-078，2-(2-氨基-2,3,3-三甲基丁氧基)-1,6a,8,10a-四甲基-8-(3-甲基丁-2-基)-3-(5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢-2H-1,4a-(桥亚甲基氧基桥亚甲基)-7-甲酸)、雷扎芬净(CD-101，2-(((2R,9S,11R,12R,14aS,15S,16S,20S,25aS)-23-((1S,2S)-1,2-二羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-2,11,15-三羟基-6,20-双((R)-1-羟基乙基)-16-甲基-5,8,14,19,22,25-六氧代-9-(4”-(戊氧基)-[1,1':4',1”-三联苯基]-4-甲酰胺基)二十四氢-1H-二吡咯并[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]六氮杂环二十一碳烯-12-基)氧基)-N,N,N-三甲基乙烷-1-乙酸铵)及其盐和组合。

所设想到的驱肠虫剂包括但不限于苯并咪唑(例如阿苯达唑、甲苯达唑、噻苯达唑、芬苯达唑、三氯苯达唑和氟苯达唑)、阿维菌素、伊维菌素、乙胺嗪、吡喹酸酯、左旋咪唑、水杨酰苯胺、氯硝柳胺、羟氯柳苯胺、雷复尼特、硝唑尼特、奥沙尼喹、吡喹酮、八缩酚酸肽(octadepsipeptide)(例如艾默德斯)、莫奈太尔、螺吲哚(例如得曲恩特)、antemisinin、哌嗪、莫仑太尔、噻嘧啶、三苯双脒及其盐和组合。

还可以被添加至组合物中或与组合物共同给予的另外的活性物质包括但不限于其他抗微生物剂，诸如山梨酸、氯己定、聚六亚甲基双胍或氯丁醇；抗过敏剂，诸如抗组胺剂或肥大细胞稳定剂；血管收缩剂，诸如萘甲唑林、苯肾上腺素、羟甲唑啉或四氢唑啉；解充血剂，诸如赛洛唑啉；抗高血压剂，诸如对氨基可乐定；抗青光眼剂，诸如前列腺素类似物(例如拉坦前列素、比马前列素或曲伏前列素)、β阻滞剂(例如噻吗洛尔或倍他洛尔)、α激动剂(例如溴莫尼定或阿拉可乐定)或碳酸酐酶抑制剂(例如多佐胺或布林佐胺)；神经保护剂；麻醉剂，诸如苯唑卡因或普莫卡因；粘膜促分泌剂；抑制血管生成剂；匹鲁卡品；前列腺素；多巴胺能拮抗剂；蛋白质；生长因子；透明质酸盐；透明质酸；异丙托铵；或沙丁胺醇。

在一些实施方案中，组合物不含添加的甲基乙二醛。

虽然本发明包括了非药物用途，但在具体实施方案中，组合物是药物组合物。

可以将本发明的组合物配制成适合于预期用途的任何形式。例如，可以将本发明的组合物配制为乳剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、胶浆剂(jelly)、糊剂、软膏剂、溶液剂、油膏剂或混悬剂；尤其是配制为乳剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、溶液剂或混悬剂，如例如美国食品药品监督管理局专题号C-DRG-00201标题为局部剂型的CDER数据标准手册定义(CDER Data Standards Manual Definitions for Topical Dosage Forms)中所描述的。在一些实施方案中，本发明的组合物是溶液剂。

在示例性实施方案中，组合物呈鼻喷雾剂、鼻灌洗剂、滴眼剂、喷眼剂、洗眼剂、眼膏剂、洗耳剂、滴耳剂、咽喉喷雾剂、冲洗剂、伤口敷料、伤口敷料水合剂、伤口清洁液、肺吸入剂、洗剂或霜剂的形式。在具体实施方案中，组合物呈以下的形式：鼻喷雾剂、鼻灌洗剂、滴眼剂、喷眼剂、洗眼剂、眼膏剂、洗耳剂、滴耳剂、咽喉喷雾剂、冲洗剂、伤口敷料、伤口敷料水合剂、伤口清洁液或肺吸入剂；尤其是鼻喷雾剂或滴眼剂。

虽然组合物可以呈单剂量单位形式，但在一些实施方案中，组合物呈多剂量单位形式。

在示例性实施方案中，组合物具有至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年或三年，尤其是至少六个月、一年、两年或三年的保存期限。即，在示例性实施方案中，组合物将pH维持在期望范围内和/或抵抗微生物污染持续至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年或三年的时间段，例如，当在室温储存时。

本发明的组合物可以通过混合组分容易地制备。在一些情况下，将葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物、赋形剂和其他添加剂诸如防腐剂溶解在载体，尤其是含水载体中，并且温热至约40℃至约55℃。然后将蜂蜜或蜂蜜类似物混合并且将温度维持在约40℃至约55℃，同时混合持续合适的时间段，诸如约20分钟至一小时。允许混合物冷却，并且如果必要的话，将pH调节至3.9至4.1。

然后可以通过过滤和/或γ辐照使组合物灭菌以去除花粉并且去除或杀死梭菌芽孢或蜂蜜中可能天然存在的其他污染物。在一些实施方案中，过滤器可以去除尺寸大于约25μm的颗粒、大于约10μm的颗粒和/或大于约5μm的颗粒。

3.稳定pH的方法

本发明人已经发现，葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物可以使包含蜂蜜或蜂蜜类似物的组合物的pH稳定。pH随时间推移的最小变化对于包含蜂蜜或蜂蜜类似物的组合物，尤其是用于治疗性用途诸如眼部用途的组合物的保存期限是有益的，其中具有增加的酸度的组合物在给药时可能引起一些不适。

因此，在另外的方面，提供了使包含蜂蜜或蜂蜜类似物的组合物的pH稳定的方法，其包括向该组合物中添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

在具体实施方案中，组合物进一步包含载体，诸如药学上可接受的载体。在上文第2部分中讨论了载体的合适实施方案。在具体实施方案中，载体是含水载体(例如盐水或水)、甘油或其组合。可以将载体单独或与葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物同时添加至组合物中。例如，该方法可以进一步包括在添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物之前或之后向组合物中添加载体。可替代地，该方法可以进一步包括在将葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物添加至组合物中之前将葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物与载体组合。例如，可以将葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物在添加至组合物之前溶解在载体中，尤其是当载体是含水载体时。

在上文第2部分中讨论了蜂蜜或蜂蜜类似物的量。在一些实施方案中，蜂蜜或蜂蜜类似物以在约2％至约98％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)、约2％至约90％w/w、约2％至约80％w/w、约2％至约70％w/w、约2％至约60％w/w、约2％至约50％w/w、约2％至约45％w/w、约2％至约40％w/w、约2％至约35％w/w、约2％至约30％w/w、约2％至约25％w/w、约2％至小于25％w/w、约2％至约20％w/w、约5％至约19％w/w、约7％至约18％w/w、约10％至约18％w/w、约14％至约17％w/w或约15％至约17％w/w的范围内的量在组合物中。在具体实施方案中，蜂蜜或蜂蜜类似物的量是约16.5％w/w。

在上文第2部分中讨论了蜂蜜或蜂蜜类似物的合适实施方案。在具体实施方案中，组合物包含蜂蜜。

在本申请中第2部分中讨论了葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的合适实施方案。在具体实施方案中，将葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物以在约0.05％至约10％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)、约0.05％至约8％w/w、约0.1％至约5％w/w、约0.1％至约3％w/w、约0.1％至约2％w/w、约0.1％至约1％w/w、约0.1％至约0.7％w/w或约0.1％至约0.5％w/w的范围内的量添加至组合物中。在具体实施方案中，将葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物以约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％w/w；尤其是约0.3％w/w的量添加。

在具体实施方案中，将葡萄糖酸添加至组合物中。在替代性实施方案中，将葡萄糖酸的药学上可接受的盐诸如葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜和葡萄糖酸亚铁添加至组合物中。在具体实施方案中，葡萄糖酸的药学上可接受的盐是葡萄糖酸钠。可替代地，将葡萄糖酸的衍生物添加至组合物中，其合适的实例如上文所讨论。

在具体实施方案中，组合物的pH被维持在约3至约5(以及在它们之间的所有十分之一整数)、约3.5至约4.5、约3.8至约4.2、约3.9至约4.3或约3.9至约4.1的范围内。在具体实施方案中，组合物的pH被维持在约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4或4.5。在一些实施方案中，将组合物的pH维持在以上所讨论的范围的任何一个范围内，持续至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年或三年，尤其是至少六个月、一年、两年或三年，例如，在室温。

所述方法可以进一步包括向组合物中添加另外的组分。例如，在一些实施方案中，所述方法进一步包括向组合物中添加防腐剂。可以在葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物和组合物的其他组分之前、之后或与其同时将防腐剂添加至组合物中。防腐剂的合适实施方案如本申请中第2部分中所讨论。

可以被添加至组合物中的其他组分包括张度剂、流变学改性剂、多糖、表面活性剂或湿润剂、油、螯合剂、醇、润滑剂(例如眼润滑剂)、环糊精、其他天然药物或植物提取物、抗氧化剂和/或另外的活性物质(例如抗炎剂、免疫抑制剂、抗生素、抗病毒剂、抗原生动物剂、抗真菌剂或驱肠虫剂)。在上文第2部分中讨论了这些组分中的每种的合适实施方案。可以在葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物和组合物的其他组分之前、之后或与其同时将每种组分添加至组合物中。例如，可以将一种或多种其他组分和葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物在被添加至组合物中之前与载体诸如含水载体组合。

在具体实施方案中，组合物是药物组合物。

可以将组合物配制为如上文第2部分中所描述的乳剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、胶浆剂、糊剂、软膏剂、溶液剂、油膏剂或混悬剂。在一些实施方案中，组合物是溶液剂。

在示例性实施方案中，组合物呈鼻喷雾剂、鼻灌洗剂、滴眼剂、喷眼剂、洗眼剂、眼膏剂、洗耳剂、滴耳剂、咽喉喷雾剂、冲洗剂、伤口敷料、伤口敷料水合剂、伤口清洁液、肺吸入剂、洗剂或霜剂的形式。在具体实施方案中，组合物呈以下的形式：鼻喷雾剂、鼻灌洗剂、滴眼剂、喷眼剂、洗眼剂、眼膏剂、洗耳剂、滴耳剂、咽喉喷雾剂、冲洗剂、伤口敷料、伤口敷料水合剂、伤口清洁液或肺吸入剂；尤其是鼻喷雾剂或滴眼剂。

在另一方面，本申请中还提供了用于将包含蜂蜜或蜂蜜类似物的组合物的pH维持在约3.5至约4.5的范围内的方法，其包括向该组合物中添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

组合物及其组分的合适实施方案如上文所讨论。在具体实施方案中，组合物包含蜂蜜。

在一些实施方案中，pH被维持在约3.9至约4.1的范围内。

在具体实施方案中，将组合物的pH维持在指定范围内，持续至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年或三年，尤其是至少六个月、一年、两年或三年。

4.使用方法

已知蜂蜜由于例如抗微生物活性而可用于一系列目的。如此，本发明人认为本发明的组合物可以用于治疗感染或炎性病症或抑制其发展，或用于治疗伤口。

在本发明的另外的方面，提供了治疗受试者中的感染或抑制其发展的方法，其包括向该受试者给予本发明的组合物。还提供了用于治疗受试者中的感染或抑制其发展中的本发明的组合物、本发明的组合物用于治疗受试者中的感染或抑制其发展的用途以及本发明的组合物在制造用于治疗受试者中的感染或抑制其发展的药物的中的用途。

合适的感染包括但不限于细菌、病毒、原生动物、真菌或蠕虫感染；尤其是细菌感染或病毒感染；最尤其是病毒感染。

示例性细菌感染包括由以下细菌引起的感染：奈瑟菌属(Neisseria)物种(例如脑膜炎奈瑟菌(N.meningitidis)和淋病奈瑟菌(N.gonorrhoeae))、沙门氏菌属(Salmonella)物种(例如肠道沙门氏菌(S.enterica)和邦戈沙门氏菌(S.bongori))、链球菌属

(Streptococcus)物种(例如化脓链球菌(S.pyogenes)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、缓症链球菌(S.mitis)、无乳链球菌(S.agalactiae)、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、解没食子酸链球菌(S.gallolyticus)、咽峡炎链球菌(S.anginosus)、血链球菌(S.sanguinis)和变形链球菌(S.mutans))、军团菌属(Legionella)物种(例如嗜肺军团菌(L.pneumophila))、支原体属(Mycoplasma)物种(例如肺炎支原体(M.pneumoniae)、人型支原体(M.hominis)和生殖支原体(M.genitalum))、芽孢杆菌属(Bacillus)物种(例如炭疽芽孢杆菌(B.anthracis)和蜡样芽孢杆菌(B.cereus))、葡萄球菌属(Staphylococcus)物种(例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermis))、衣原体属(Chlamydia)物种

(例如沙眼衣原体(C.trachomatis)、肺炎衣原体(C.pneumoniae)和鹦鹉热衣原体(C.psittacci))、不动杆菌属(Acinetobacter)物种

(例如鲍曼不动杆菌(A.baumannii))、马杜拉放线菌属

(Actinomadura)物种、放线菌属(Actinomyces)物种(例如衣氏放线菌(A.israelii))、鱼腥藻属(Anabaena)物种、无形体属

(Anaplasma)物种、隐秘杆菌属(Arcanobacterium)物种(例如溶血隐秘杆菌(A.haemolyticum))、拟杆菌属(Bacteroides)物种

(例如脆弱拟杆菌(B.fragilis))、蛭弧菌属(Bdellovibrio)物种

(例如噬菌蛭弧菌(B.bacteriovorus))、鲍特菌属(Bordetella)物种(例如百日咳鲍特菌(B.pertussis))、疏螺旋体属(Borrelia)物种(例如伯氏疏螺旋体(B.burgdorferi))、布鲁氏菌属(Brucella)物种(例如羊种布鲁氏菌(B.melitensis))、伯克氏菌属

(Burkholderia)物种(例如洋葱伯克氏菌(B.cepacia)、类鼻疽伯克氏菌(B.pseudomallei)、B.xenovorans和鼻疽伯克氏菌(B.mallei))、弯曲菌属(Campylobacter)物种(例如空肠弯曲菌(C.jejuni)和结肠弯曲菌(C.coli))、柄杆菌属(Caulobacter)物种

(例如新月柄杆菌(C.crescentus))、绿菌属(Chlrorbium)物种、着色菌属(Chromatium)物种、梭菌属(Clostridium)物种(例如艰难梭菌(C.difficile)、肉毒棱菌(C.botulinum)、产气荚膜梭菌(C.perfringens)、破伤风梭菌(C.tetani)和索氏梭菌(C.sordellii))、棒状杆菌属(Corynebacterium)物种(例如白喉棒状杆菌(C.diptheriae)和假结核棒状杆菌(C.pseudotuberculosis))、柯克斯体属(Coxiella)物种(例如贝氏柯克斯体(C.burnetti))、噬细胞菌属(Cytophaga)物种、异常球菌属(Deinococcus)物种、埃立克体属(Ehrlichia)物种(例如查菲埃立克体(E.chaffeensis)和伊文埃立克体(E.ewingii))、肠球菌属(Enterococcus)物种(例如粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium))、埃希氏杆菌属(Escherichia)物种(例如大肠杆菌(E.coli))、弗朗西斯菌属(Francisella)物种(例如土拉热弗朗西斯菌(F.tularensis)、新凶手弗朗西斯菌(F.novicida)和蜃楼弗朗西斯菌(F.philomiragia))、梭杆菌属(Fusobacterium)物种、螺杆菌属(Helicobacter)物种(例如H.pylori)、嗜血杆菌属(Haemophilus)物种(例如流感嗜血杆菌(H.influenzae)和杜克雷嗜血杆菌(H.ducreyi))、生丝微菌属(Hyphomicrobium)物种、金氏菌属(Kingella)物种(例如金格杆菌(K.kingae))、克雷伯杆菌属(Klebsiella)物种(例如肺炎克雷伯杆菌(K.pneumoniae)和臭鼻克雷伯杆菌(K.ozaenae))、钩端螺旋体属(Leptospira)物种(例如问号钩端螺旋体(L.interrogans))、李斯特菌属(Listeria)物种(例如单核增生李斯特菌(L.monocytogenes))、微球菌属(Micrococcus)物种(例如藤黄微球菌(M.luteus))、粘球菌属(Myxococcus)物种、硝化杆菌属(Nitrobacter)物种、诺卡菌属(Nocardia)物种(例如星形诺卡菌(N.asteroids)、巴西诺卡菌(N.brasiliensis)和豚鼠诺卡菌(N.caviae))、颤藻属(Oscillatoria)物种、巴氏杆菌属(Pasteurella)物种(例如多杀性巴氏杆菌(P.multocida))、藻属(Prochloron)物种、普氏菌属(Prevotella)物种(例如中间普氏菌(P.intermedia)、变黑普氏菌(P.nigrescens)和粪便普氏菌(P.copri))、变形杆菌属(Proteus)物种(例如变形杆菌属(P.mirabilis))、假单孢菌属(Pseudomonas)物种(例如铜绿假单胞菌

(P.aeruginosa)、栖稻假单胞菌(P.oryzihabitans)和变形假单胞菌

(P.plecoglossicida))、红螺菌属(Rhodospirillum)物种、立克次体属(Rickettsia)物种(例如斑疹伤寒立克次体(R.typhi)、R.rickettsia、R.akari、康氏立克次体(R.conorii)、西伯利亚立克次体

(R.sibirica)、澳大利亚立克次体(R.australis)、猫立克次体(R.felis)、日本立克次体(R.japonica)、非洲立克次体(R.africae)和普氏立克次体(R.prowazekii))、志贺氏菌属(Shigella)物种(例如痢疾志贺氏菌(S.dysenteriaw)、福氏志贺氏菌(S.flexneri)、鲍氏志贺氏菌(S.boydii)和宋内氏志贺氏菌(S.sonnei))、螺菌属

(Spirillum)物种、螺旋体属(Spirochaeta)物种、链杆菌属

(Streptobacillus)物种(例如念珠状链杆菌(S.moniliformis)和S.minus)、链霉菌属(Streptomyces)物种、硫杆菌属(Thiobacillus)物种、螺旋体属(Treponema)物种(例如梅毒螺旋体(T.pallidum))、脲原体属(Ureaplasma)物种(例如溶脲脲原体(U.urealyticum))、弧菌属(Vibrio)物种(例如霍乱弧菌(V.cholera)、副溶血弧菌(V.parahaemolyticus)和创伤弧菌(V.vulnificus))、耶尔森菌属(Yersinia)物种(例如鼠疫耶尔森菌(Y.pestis)和小肠结肠炎耶尔森菌(Y.enterocolitica))和分枝杆菌属

(Mycobacterium)物种(例如结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、坎纳分枝杆菌(M.canetti)、田鼠分枝杆菌(M.microti)和麻风分枝杆菌(M.leprae))。

合适的病毒感染包括但不限于由以下引起的感染：小核糖核酸病毒(例如甲型肝炎病毒，肠道病毒诸如脊髓灰质炎病毒、肠道病毒71、70、69和68，柯萨奇病毒、艾柯病毒、口蹄疫病毒和鼻病毒)、杯状病毒(例如戊型肝炎病毒、诺如病毒诸如诺沃克病毒、猫杯状病毒)、动脉炎病毒(例如马动脉炎病毒)、囊膜病毒(例如辛德毕斯病毒、马脑炎病毒、基孔肯雅病毒、风疹病毒、罗斯河病毒、牛腹泻病毒、猪霍乱病毒、塞姆利基森林病毒)、黄病毒(例如登革病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、牛病毒性腹泻病毒、经典猪瘟病毒)、冠状病毒(例如人冠状病毒，包括β冠状病毒诸如A谱系的OC43和HKU1、B谱系的SARS-CoV和SARS-CoV-2以及C谱系的MERS-CoV，猪胃肠炎病毒)、弹状病毒(例如狂犬病病毒、澳大利亚蝙蝠溶解病毒、泡疹性口炎病毒)、丝状病毒(例如马尔堡病毒、埃博拉病毒)、副粘病毒(例如麻疹病毒、犬瘟热病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、新城疫病毒、牛瘟病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒)、正粘病毒(例如人流感病毒包括人流感病毒A、B和C型，禽流感病毒，马流感病毒)、布尼亚病毒(例如汉坦病毒、拉克罗斯病毒、裂谷热病毒)、沙粒病毒(例如拉沙病毒、马丘波病毒)、呼肠孤病毒(例如人与动物呼肠孤病毒，诸如轮状病毒、蓝舌病毒)、双RNA病毒(例如传染性法氏囊病毒、鱼胰腺坏死病毒)、逆转录病毒(例如HIV 1、HIV 2、HTLV-1、HTLV-2、牛白血病病毒、猫免疫缺陷病毒、猫肉瘤病毒、小鼠乳腺肿瘤病毒)、肝DNA病毒(例如乙型肝炎病毒)、细小病毒(例如B19病毒、犬细小病毒、猫泛白细胞减少症病毒)、乳多空病毒(例如人乳头瘤病毒、SV40、牛乳头瘤病毒)、腺病毒(例如人、犬、牛和猪腺病毒)、疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、传染性牛鼻气管炎病毒、巨细胞病毒、人疱疹病毒6型、人疱疹病毒7型、人疱疹病毒8型、爱泼斯坦-巴尔病毒)、痘病毒(例如牛痘、鸡痘病毒、浣熊痘病毒、臭鼬痘病毒、猴痘病毒、牛痘病毒、水牛痘病毒、肌肉传染性疾病病毒)、人T-细胞淋巴细胞病毒、天花病毒、多瘤病毒、胡宁病毒、星状病毒、BK病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、札幌病毒、科罗病毒、博卡病毒、人偏肺病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、瓜纳里托沙粒病毒、传染性软状病毒和JC病毒；尤其是由冠状病毒诸如SARS-CoV-2引起的感染。

合适的蠕虫感染包括但不限于由以下引起的感染：蛔虫属(Ascaris)物种、贝氏蛔虫属(Baylisascaris)物种、支睾属(Clonorchis)物种、绦虫属(Taenia)物种、裂头属(Diphyllobothrium)物种、龙线属(Dracunculus)物种、棘球属(Echinococcus)物种、蛲虫属(Enterobius)物种、姜片虫属(Fasciolopsiasis)物种、片形属(Fasciol)物种、吴策线虫属(Wuchereria)物种、布鲁格丝虫属(Brugia)物种、颚口虫属(Gnathostoma)物种、钩虫属(Ancylostoma)物种、膜壳绦虫属(Hymenolepis)物种、后殖吸虫属(Metagonimiasis)物种、盘尾丝虫属(Onchocerciasis)物种、并殖吸虫属(Paragonimus)物种、血吸虫属(Schistosoma)物种、粪类圆线虫属(Strongyloides)物种、弓首属(Toxocara)物种、毛形属(Trichinella)物种和鞭虫属(Trichuris)物种。

原生动物感染可以包括但不限于疟疾(例如由恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)或诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)引起的感染)，或由以下引起的感染：溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica,,)、结肠小袋虫(Balantidiumcoli)、芽囊原虫属物种(Blastocystis)、克氏环孢子虫(Cyclospora cayetanensis)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)物种、巴拉目阿米巴属(Balamuthia)物种、纳氏虫属(Naegleria)物种、利什曼属(Leishmania)物种、Sappinia物种、贾第虫属(Giardia)物种、等孢子球虫属(Isospora)物种、鼻孢子虫属(Rhinosporidium)物种、弓形体属(Toxoplasma)物种、毛滴虫属(Trichomonas)物种、锥虫属(Trypanosom)物种(例如布氏锥虫(T.brucei)或克氏锥虫(T.cruzi))、巴倍虫属(Babesia)物种、隐孢子虫属(Cryptosporidium)物种或泰勒虫属(Theileria)物种。

示例性真菌感染包括但不限于由以下引起的感染：念珠菌属(Candida)物种(例如，近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、无名念珠菌(C.famata)、克柔念珠菌(C.krusei)、白色念珠菌(C.albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)和热带念珠菌(C.tropicalis))、曲霉菌属(Aspergillus)物种、芽生菌属(Blastomyces)物种、球孢子菌属(Coccidioides)物种、隐球酵母属(Cryptococcus)物种、毛癣菌属(Trichophyton)物种、小孢子菌属(Microsporum)物种、地丝菌属(Geotrichum)物种、组织胞浆菌属(Histoplasma)物种、马杜拉分支菌属(Madurella)物种、副球孢子菌属(Paracoccidioides)物种、肺孢子虫属(Pneumocystis)物种(例如，卡氏肺孢子菌(P.carinii))、孢子丝菌属(Sporothrix)物种、奈尼兹皮真菌属(Nannizzia)物种、根霉属(Rhizopus)物种、毛霉属(Mucor)物种、根毛霉属(Rhizomucor)物种和共头霉属(Syncephalastrum)物种。

在具体实施方案中，感染是病原体感染，尤其是病毒感染。

感染可以是急性或慢性感染。

在具体实施方案中，感染是眼部感染、阴道感染、鼻部感染、耳部感染、呼吸道感染包括肺部感染、窦部感染、喉部感染、皮肤感染或伤口感染；尤其是眼部感染或鼻部感染。

在一些实施方案中，感染可以与囊性纤维化、结核病或AIDS相关。

进一步提供的是杀死感染性因子或抑制其生长的方法，其包括使感染性因子与本发明的组合物接触；用于杀死感染性因子或抑制其生长的本发明的组合物，其中使感染性因子与本发明的组合物接触；本发明的组合物用于杀死感染性因子或抑制其生长的用途，其中使感染性因子与本发明的组合物接触；以及本发明的组合物在制造用于杀死感染性因子或抑制其生长的药物的中的用途，其中使感染性因子与本发明的组合物接触。

在具体实施方案中，感染性因子已感染了受试者，诸如人受试者。

合适的感染性因子包括细菌、病毒、原生动物、真菌或蠕虫。代表性细菌、病毒、原生动物、真菌和蠕虫包括以上所讨论的那些。

本发明还设想到的是治疗受试者中与感染相关的病症或抑制其发展的方法，其包括向该受试者给予本发明的组合物。进一步提供的是本发明的组合物用于治疗受试者中与感染相关的病症或抑制其发展的用途、用于治疗受试者中与感染相关的病症或抑制其发展的本发明的组合物以及本发明的组合物在制造用于治疗受试者中与感染相关的病症或抑制其发展的药物的中的用途。

在具体实施方案中，所述的病症是眼部、呼吸系统、鼻部、耳部、皮肤或阴道病症，或者是过敏反应。

示例性病症包括窦炎或鼻窦炎(包括急性鼻窦炎、复发性急性鼻窦炎、亚急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎和慢性鼻窦炎的急性加重)、鼻炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、睑缘炎、睑腺炎、结膜炎(包括沙眼)、角膜炎、角膜结膜炎、鼻结膜炎、棘阿米巴角膜炎、耳炎(例如外耳炎、中耳炎或内耳炎)、阴道炎(例如细菌性阴道病)、阴道念珠菌病、单纯疱疹病毒感染或性传播感染或疾病(例如衣原体和淋病)。

在一些实施方案中，病症是炎性病症。

在另一方面，提供了治疗受试者中的炎性病症或抑制其发展的方法，其包括向该受试者给予本发明的组合物。还提供了本发明的组合物用于治疗受试者中的炎性病症或抑制其发展的用途、用于治疗受试者中的炎性病症或抑制其发展的本发明的组合物以及本发明的组合物在制造用于治疗受试者中的炎性病症或抑制其发展的药物的中的用途。

所述的炎性病症可以是与炎症相关或涉及炎症的任何病症。在具体实施方案中，病症与上皮衬里表面，尤其是粘膜上皮衬里表面的炎症相关和/或涉及上皮衬里表面，尤其是粘膜上皮衬里表面的炎症。

在具体实施方案中，炎性病症是眼部病症。示例性病症包括但不限于睑缘炎、干眼综合征、睑腺炎、结膜炎(包括沙眼)、角膜炎、角膜结膜炎、眼部单纯疱疹病毒感染、富克斯(Fuch)氏营养不良、棘阿米巴角膜炎、角膜水肿、过敏性结膜炎和鼻结膜炎；尤其是睑缘炎、干眼综合征或角膜水肿。

在替代性实施方案中，炎性病症是鼻部病症。合适的鼻部病症包括但不限于鼻炎，包括感染性、过敏性和非过敏性(血管舒缩性)鼻炎。炎性病症也可以是窦部病症，诸如窦炎或鼻窦炎(包括急性鼻窦炎、复发性急性鼻窦炎、亚急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎和慢性鼻窦炎的急性加重)。

炎性病症也可以是呼吸道的病症，诸如咽炎、扁桃体炎或喉炎。

在一些实施方案中，炎性病症是耳部病症，诸如耳炎(例如外耳炎、中耳炎或内耳炎)。

炎性病症也可以是阴道病症，诸如阴道炎(例如细菌性阴道病、阴道念珠菌病或滴虫病)。

在具体实施方案中，炎性病症是皮肤病症。例如，合适的病症包括但不限于湿疹、接触性皮炎或荨麻疹，尤其是湿疹。

炎性病症也可以是与感染相关的炎症，在本申请中别处描述了其合适的实例。可替代地，炎性病症可以是与创伤，诸如手术或其他身体创伤相关的炎症。

在一些实施方案中，炎性病症是过敏反应。过敏反应可以是响应于以下外来物质或事件的任何反应，诸如感染性因子或其组分(例如病毒、细菌、原生动物、真菌或蠕虫)、空气传播的过敏原(例如花粉、动物皮屑、尘螨和霉菌孢子)、昆虫叮咬(例如蚂蚁、蚊子等)、昆虫蛰伤(例如蜜蜂和黄蜂)、蛛形纲动物叮咬(例如蜘蛛、蝎子、蜱子、螨虫，诸如蠕形螨等)、水蛭叮咬、药物或疫苗、已与皮肤接触的物质(例如植物或植物物质、昆虫或昆虫物质包括毛虫、蛾或蝴蝶及其物质、乳胶等)或食物过敏原(例如花生、蛋、奶等)。在具体实施方案中，过敏反应与昆虫叮咬或蛰伤、蛛形纲动物叮咬或感染；尤其是昆虫叮咬或感染有关。上文描述了合适的感染性因子和感染。

在具体实施方案中，炎性病症涉及上皮衬里表面，尤其是粘膜上皮衬里表面的炎症。上皮内衬表面可以包括但不限于身体的外部或内部腔室或管腔，诸如皮肤、口腔内衬组织、鼻、窦、食管或肺；直肠或肛门内衬组织；阴道或尿道内衬组织；角膜外表面内衬组织；或耳朵内衬组织。粘膜上皮衬里表面包括但不限于呼吸道的表面，包括窦、口、鼻和食管的表面；或耳、眼、生殖器或肛门的表面。

还提出本发明的组合物可用于调节炎性响应。

炎性响应可以由许多刺激物触发或引发，这些刺激物包括但不限于感染或感染性因子(上文描述了其实例)、过敏原(例如来自感染性因子、花粉、动物皮屑、尘螨、蠕形螨、霉菌孢子、昆虫叮咬或蛰伤、蛛形纲动物叮咬或蛰伤、植物、药物或疫苗、食物过敏原等的过敏原)、昆虫或蛛形纲动物叮咬或蛰伤或自身抗原。

虽然设想到了任何受试者，但在一些实施方案中，受试者患有感染，上文讨论了所述感染的合适实例。

还提供了调节受试者中炎症的发展的方法，其包括向该受试者给予本发明的组合物。炎症可以例如与感染、过敏反应、创伤(诸如手术)相关，或者是眼部、呼吸系统、鼻部、耳部、皮肤或阴道病症。上文描述了感染、过敏反应和眼部、呼吸系统、鼻部、耳部、皮肤和阴道病症的合适实例。

在另一方面，提供了治疗受试者中的眼部病症或抑制其发展的方法，其包括向该受试者给予本发明的组合物。还提供了本发明的组合物用于治疗受试者中的眼部病症或抑制其发展的用途、用于治疗受试者中的眼部病症或抑制其发展的本发明的组合物以及本发明的组合物在制造用于治疗受试者中的眼部病症或抑制其发展的药物的中的用途。

合适的眼部病症包括但不限于睑缘炎、干眼综合征、睑腺炎、结膜炎(包括沙眼、过敏性结膜炎或鼻结膜炎)、角膜炎、角膜结膜炎、单纯疱疹病毒感染、富克斯氏营养不良、肖格伦综合征、非肖格伦综合征、棘阿米巴角膜炎、角膜水肿，尤其是睑缘炎或干眼综合征。

在另一方面，提供了治疗受试者中的鼻部或窦部病症或抑制其发展的方法，其包括向该受试者给予本发明的组合物。还提供了本发明的组合物用于该目的的用途、用于该目的的本发明的组合物以及本发明的组合物在制造用于该目的的药物的中的用途。

在具体实施方案中，鼻部或窦部病症是窦炎或鼻窦炎(包括急性鼻窦炎、复发性急性鼻窦炎、亚急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎和慢性鼻窦炎的急性加重)或鼻炎(包括感染性、过敏性和非过敏性(血管舒缩性)鼻炎)。

本发明的组合物可以用于治疗睑缘炎、干眼综合征、角膜水肿、鼻炎或鼻窦炎；尤其是睑缘炎、干眼综合征、鼻炎或鼻窦炎或抑制其发展。

在以上方面中的任一方面，睑缘炎可以由于例如以下中的任何一种或多种而发生：眼睑的细菌感染，典型地被葡萄球菌属物种感染；螨虫感染(例如蠕形螨)；皮肤病症，诸如脂溢性皮炎或皮肤红斑痤疮；睑板腺功能障碍及其任何组合。干眼综合征可能由于例如以下中的任何一种或多种引起：年龄；激素变化；自身免疫性疾病，诸如原发性肖格伦综合征、类风湿性关节炎、史蒂文斯-约翰逊(Stevens-Johnson)综合征、瘢痕性类天疱疮或红斑狼疮；药物使用，诸如抗组胺剂、抗抑郁剂、β-阻滞剂、口服异维甲酸和口服避孕剂的使用；导致眨眼减少的生活方式因素，诸如需要密切视觉注意的任务；导致眨眼能力受损的某些病症，诸如中风或贝尔氏麻痹；眼睛的化学灼伤；睑板腺功能障碍；睑板腺疾病；红斑痤疮；感染；睑缘炎；或外伤，诸如手术。在一些实施方案中，角膜水肿因眼部手术诸如白内障手术或角膜移植、感染诸如单纯疱疹病毒感染、青光眼或富克斯氏营养不良而发生。在某些实施方案中，鼻炎包括但不限于感染性、过敏性和非过敏性(血管舒缩性)鼻炎。在具体实施方案中，窦炎或鼻窦炎包括但不限于急性鼻窦炎、复发性急性鼻窦炎、亚急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎或慢性鼻窦炎的急性加重。

在另外的方面，提供了治疗与炎症或感染，尤其是上皮衬里表面，尤其是粘膜上皮衬里表面的炎症或感染相关的病症或抑制其发展的方法。上皮内衬表面可以包括但不限于身体的外部或内部腔室或管腔，诸如皮肤、口腔内衬组织、鼻、窦、食管或肺部；直肠或肛门内衬组织；阴道或尿道内衬组织；角膜外表面内衬组织；或耳朵内衬组织。粘膜上皮衬里表面包括但不限于呼吸道的表面，包括窦、口、鼻和食管；或耳、眼、生殖器或肛门的表面。上文讨论了合适的条件。

还设想到了本发明的组合物用于润滑受试者的眼睛的用途。例如，这可以用于治疗眼部病症，诸如但不限于干眼综合征、肖格伦综合征、非肖格伦综合征或角膜水肿，或抑制其发展。在此类用途中，组合物可以经由局部眼部给药来给予。

在具体实施方案中，组合物可以用于提供人工泪液组合物或可以补充人工泪液组合物。

本发明的组合物还可以用于治疗伤口和/或抑制由伤口引起的感染或炎症的发展。因此，在本发明的另一方面，提供了使伤口或伤口敷料水合的方法，其包括使敷料与本发明的组合物接触。还提供了使敷料水合的方法，其包括使敷料与本发明的组合物接触。

敷料的实例包括伤口敷料、卫生敷料和乳房垫。在一些实施方案中，卫生敷料包括吸收性卫生巾、餐巾和卫生棉条。合适的卫生敷料可以包括但不限于包含棉、人造丝、漂白木浆、泥炭藓和聚丙烯酸酯凝胶的敷料。合适的乳房垫可以包括但不限于包含竹、棉和人造丝的垫。

在一些实施方案中，伤口敷料是吸收性敷料。合适的伤口敷料包括但不限于纱布，包括醋酸酯纱布或Telfa敷料、海绵、垫、填充带、薄纱和泡沫敷料、凝胶或水胶体片。伤口敷料可以是初级或次级敷料。在具体实施方案中，伤口敷料是水胶体敷料。

在另一方面，提供了使伤口水合或清洁伤口的方法，其包括使伤口与本发明的组合物接触。在具体实施方案中，可以通过洗涤、漂洗、冲洗、灌洗或灌冲使伤口与本发明的组合物接触。

伤口可以是浅表、部分或全厚度的伤口。在示例性实施方案中，伤口是手术切口、烧伤、割伤、刮伤、擦伤、静脉淤滞或溃疡(例如压迫溃疡或糖尿病性皮肤溃疡)。在具体实施方案中，使用水合伤口敷料来软化坏死组织。在另外的实施方案中，使用水合伤口敷料来去除坏死组织。

在以上方面中的任一方面，组合物可以缓解病症(诸如感染、炎性病症或呼吸系统、鼻部、鼻窦、眼部、耳部、皮肤或阴道病症)的症状。例如，在一些实施方案中，本发明的组合物缓解干眼综合征、睑缘炎、鼻炎或窦炎的症状，而不一定治愈病症。在一些实施方案中，本发明的组合物减少可能存在于患有感染、炎性病症或呼吸系统、鼻部、鼻窦、眼部、耳部、皮肤或阴道病症的受试者中的炎症。

以上所描述的方面中的任一方面可以包括给予有效量的本发明的组合物。本发明的组合物可以经由任何合适的给药途径给予，诸如口服、局部、鼻内、眼内、经耳、经粘膜、阴道内、吸入或腹膜内给药。在具体实施方案中，组合物经由局部、眼内、鼻内或吸入给药；尤其是局部(例如局部眼部给药)或鼻内给药来给予。

例如，可以将眼用组合物作为洗涤剂、滴剂、灌冲剂、冲洗剂、漂洗剂、软膏剂或灌洗剂局部施用至眼睛。组合物可以例如作为滴剂、洗涤剂、灌洗剂、灌冲剂、冲洗剂、漂洗剂或可以被注射而施用至耳朵。可以将本发明的组合物作为灌洗液施用至阴道。组合物可以通过冲洗、洗涤、灌冲、灌洗、漂洗、滴落、抽吸或喷雾给予呼吸道。组合物的鼻内给药可以经由喷雾剂、滴剂、灌洗剂、灌冲剂、漂洗、洗涤、冲洗或抽吸来实现。

在一些实施方案中，本发明的组合物可以通过多于一种的给药途径共同给予，例如，滴剂和鼻喷雾剂。例如，在一些实施方案中，本发明的组合物可以用于共同治疗或预防多于一种病症。例如，本发明的组合物可以用于共同治疗或预防眼部病症和呼吸系统病症，诸如干眼综合征和鼻窦炎或窦炎。这可以例如通过呈滴眼剂和鼻喷雾剂的形式共同给予组合物来实现。在示例性实施方案中，本发明的组合物用于治疗鼻结膜炎或过敏性结膜炎和/或鼻窦炎或抑制其发展。

剂量和频率将取决于被治疗的受试者、病症、疾病或障碍以及给药途径。技术人员将能够容易地确定此类剂量的合适剂量和频率。例如，用于眼部病症的治疗可以包括约2至8滴/只眼睛，用于呼吸道或鼻腔病症的治疗可以包括约2至4次喷雾，并且用于耳朵的治疗可以包括在受影响的耳朵中约2至20滴。组合物可以以例如每天一次、两次或三次的频率给予。治疗可以持续数天、数周、数月或数年。在其中组合物包含一种或多种另外的活性物质的实施方案中，给药的剂量和频率参照所述药剂的通常剂量和给药方式来确定。

在一些实施方案中，以上所述方法中的任意一种可以包括上文第2部分中所描述的一种或多种另外的活性物质的给药，诸如抗炎剂、免疫抑制剂、抗生素、抗病毒剂、抗原生动物剂、抗真菌剂或驱肠虫剂。

为了可以使本发明易于理解并且付诸实施，现在将通过以下非限制性实施例来描述具体的优选实施方案。

实施例

除非另有说明，所使用的原料、试剂和设备均可在市场上买到(如从美国马萨诸塞州伯林顿的Sigma-Aldrich公司等购买)，并且是从商业渠道获得的。

实施例1-蜂蜜组合物的制备

在掺入之前，通过共混处理生蜂蜜以确保均匀性，优选地使用低剪切混合器。然后将蜂蜜加热以溶解储存期间可能已经形成的任何晶体。优选地，将蜂蜜加热至低于75℃的温度。将蜂蜜过滤以去除未溶解的晶体和任何外来物质。优选地，使用压力过滤使蜂蜜通过5-10μm过滤器进行过滤。过滤之前，可以将蜂蜜离心以帮助去除蜡。

制备了包含16.5％w/w蜂蜜的组合物(蜂蜜组合物A)。该组合物的组分提供于表1中。将水加热至45℃至55℃，并且将苯甲酸钠溶解于加热的水中。在溶解苯甲酸钠时，将蜂蜜、氯化钠和甘油添加至溶液中并且将溶液在45℃至55℃的温度下搅拌45分钟。然后将溶液冷却至40℃至45℃并且通过5μm过滤器过滤，然后经受γ辐射。

表1

蜂蜜组合物A

制备了包含98％w/w蜂蜜的组合物(蜂蜜组合物B)。该组合物的组分提供于表2中。将蜂蜜和甘油混合并且加热至55℃至65℃的温度。然后将溶液冷却至40℃至45℃并且通过5μm过滤器过滤，然后经受γ辐射。

表2

蜂蜜组合物B

成分	量(mg/g)	量(％w/w)
			蜂蜜	980	98％
纯化水	18	1.8％
			甘油	2	0.2％

实施例2-在盐存在下蜂蜜组合物的pH的稳定性

与单独的蜂蜜组合物A(根据实施例1制备)和蜂蜜组合物B(根据实施例1制备)相比，评估在乙酸钠、柠檬酸钠或葡萄糖酸钠的存在下蜂蜜组合物A的pH随时间的稳定性。制备了0.1M乙酸钠、柠檬酸钠和葡萄糖酸钠缓冲液(在水中)并且测量了该缓冲液的pH(参见表3)。对于缓冲液添加，根据实施例1制备了蜂蜜组合物A，但其没有经受γ照射。将该组合物加热至40℃至45℃，并且根据表4将乙酸钠、柠檬酸钠或葡萄糖酸钠缓冲液以导致大约4.3的pH的量添加至组合物中。然后使组合物经受γ辐射。

表3

缓冲液制备

缓冲液	所使用的盐的质量(g/L水)	制备之后的pH
			乙酸钠	8.2030	8.23
柠檬酸钠	29.41	8.79
			葡萄糖酸钠	21.814	7.44

表4

样品制备

缓冲液添加后，将组合物在45℃下储存长达九个月。每个月使用三点校准的pH计测量pH，并且每个月使用卡尔·费歇尔滴定法(AOAC方法967.19)测量水分含量。每三个月使用分光光度法根据英国药典蜂蜜专题(Ph.Eur.Monograph 2051)测量5-羟甲基糠醛(HMF)含量。结果呈现于表5中。

表5

单独或含有乙酸钠、柠檬酸钠或葡萄糖酸钠的蜂蜜组合物A的pH、水分含量和HMF含量

/>

其中蜂蜜A是蜂蜜组合物A，并且蜂蜜B是蜂蜜组合物B。

从表5中明显看出，蜂蜜组合物A(16.5％w/w蜂蜜)和蜂蜜组合物B(98％w/w蜂蜜)的pH随着时间的推移而变得更加酸性，在45℃下经九个月的时间段分别从pH 4.04和3.73变化至pH 3.18。向蜂蜜组合物A中添加乙酸钠和柠檬酸钠(分别为批次1和2)导致pH随时间的变化略有降低，在45℃下经九个月的时间段pH从pH 4.04变化至pH 3.49。然而，葡萄糖酸钠的添加(批次3)导致pH的显著稳定，在45℃下九个月之后pH从pH 4.04变化至pH 3.75。出人意料地的是，在45℃下五个月之后该组合物的pH仅变化了约0.13。

还使用英国药典2021附录XVI C关于眼用制剂的有效抗微生物防腐的指南中概述的方法确定了在45℃下储存九个月之后批次3的组合物的防腐功效。在30℃-35℃的温度下将细菌在大豆琼脂中培养两天，然后添加至批次3的组合物中。在20℃-25℃的温度下将真菌在Sabouraud右旋糖琼脂中培养三至五天，然后添加至批次3的组合物中。在45℃下储存九个月之后通过将接种物添加至批次3的组合物中并且从接种的样品中回收微生物，用铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和巴西曲霉对样品进行了挑战。用试验微生物的单一接种物对样品进行了挑战。在整个研究期间，以限定的间隔确定了试验蜂蜜样品中存在的微生物的量。

结果呈现于表6中。在45℃下储存九个月之后，批次3的组合物通过了关于眼用制剂的有效抗微生物防腐的英国药典2021附录XVI C标准的标准A。

本申请中所引用的每项专利、专利申请和出版物的公开内容特此通过引用以其整体并入本申请中。

本申请中任何参考文献的引用不应当被解释为承认此种参考文献可用作本申请的“现有技术”。

在整个说明书中，目的是描述本发明的优选实施方案而不将本发明限制为任何一个实施方案或特征的特定集合。因此，本领域技术人员将理解，根据本公开，可以在不脱离本发明的范围的情况下对所示例的具体实施方案进行各种修改和改变。所有此类修改和变化都拟被包括在所附权利要求的范围内。

实施方案

示例性实施方案包括但不限于如下实施方案：

1.一种组合物，其包含蜂蜜或蜂蜜类似物、葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的载体。

2.根据实施方案1所述的组合物，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约2％至约98％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

3.根据实施方案2所述的组合物，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约2％至约50％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

4.根据实施方案2所述的组合物，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约2％至约45％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

5.根据实施方案2所述的组合物，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约7％至约18％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

6.根据实施方案2所述的组合物，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的量是约16.5％w/w。

7.根据实施方案1-6中任一项所述的组合物，其中所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的量在约0.05％至约10％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

8.根据实施方案7所述的组合物，其中所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的量在约0.1％至约5％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

9.根据实施方案7所述的组合物，其中所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的量在约0.1％至约3％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

10.根据实施方案7所述的组合物，其中所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的量在约0.1％至约1％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

11.根据实施方案7所述的组合物，其中所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的量在约0.1％至约0.5％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

12.根据实施方案7所述的组合物，其中所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的量是约0.3％w/w。

13.根据实施方案1-12中任一项所述的组合物，其中所述葡萄糖酸呈药学上可接受的盐的形式。

14.根据实施方案13所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐选自由葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜和葡萄糖酸亚铁组成的组。

15.根据实施方案13所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐是葡萄糖酸钠。

16.根据实施方案1-15中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含防腐剂。

17.根据实施方案16所述的组合物，其中所述防腐剂选自由苯甲酸、山梨酸、类黄酮、酚酸、脱落酸、抗坏血酸以及它们的药学上可接受的盐和组合组成的组。

18.根据实施方案16所述的组合物，其中所述防腐剂是苯甲酸或其药学上可接受的盐。

19.根据实施方案16所述的组合物，其中所述防腐剂是苯甲酸钠。

20.根据实施方案1-19中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH在约3.5至约4.5(以及在它们之间的所有十分之一整数)的范围内。

21.根据实施方案20所述的组合物，其中所述组合物的pH在约3.9至约4.1(以及在它们之间的所有十分之一整数)的范围内。

22.根据实施方案1-21中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物。

23.根据实施方案1-22中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈鼻喷雾剂、鼻灌洗剂、滴眼剂、喷眼剂、洗眼剂、眼膏剂、洗耳剂、滴耳剂、咽喉喷雾剂、冲洗剂、伤口敷料、伤口敷料水合剂、伤口清洁液或肺吸入剂的形式。

24.根据实施方案23所述的组合物，其中所述组合物呈鼻喷雾剂或滴眼剂的形式。

25.根据实施方案1-24中任一项所述的组合物，其中所述载体是含水载体、甘油或其组合。

26.根据实施方案25所述的组合物，其中所述含水载体是盐水或水。

27.根据实施方案1-26中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含蜂蜜。

28.根据实施方案27所述的组合物，其中所述蜂蜜基本上来源自澳洲茶属物种。

29.根据实施方案28所述的组合物，其中所述澳洲茶属物种选自由扫帚叶澳洲茶(Leptospermum scoparium)、Leptospermum polygalifolium、Leptospermumsemibaccatum、Leptospermum trinervium、Leptospermum whitei、Leptospermumspeciosum、Leptospermum liversidgei及其组合组成的组。

30.根据实施方案1-29中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含眼润滑剂。

31.根据实施方案30所述的组合物，其中所述润滑剂选自由葡萄糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇及其组合组成的组。

32.根据实施方案30所述的组合物，其中所述润滑剂是甘油。

33.一种治疗受试者中的感染或抑制其发展的方法，其包括向所述受试者给予实施方案1-32中任一项所述的组合物。

34.根据实施方案33所述的方法，其中所述感染是细菌感染或病毒感染。

35.根据实施方案34所述的方法，其中所述感染是病毒感染。

36.根据实施方案33-35中任一项所述的方法，其中所述感染是急性感染。

37.根据实施方案33-35中任一项所述的方法，其中所述感染是慢性感染。

38.根据实施方案33-37中任一项所述的方法，其中所述感染是眼部感染、阴道感染、鼻部感染、耳部感染、肺部感染、窦部感染、喉部感染、皮肤感染或伤口感染。

39.根据实施方案38所述的方法，其中所述感染是眼部感染或鼻部感染。

40.一种治疗受试者中的炎性病症或抑制其发展的方法，其包括向所述受试者给予实施方案1-32中任一项所述的组合物。

41.根据实施方案40所述的方法，其中所述炎性病症是眼部病症。

42.根据实施方案41所述的方法，其中所述眼部病症是睑缘炎、干眼综合征或角膜水肿。

43.根据实施方案40所述的方法，其中所述炎性病症是鼻部病症。

44.根据实施方案43所述的方法，其中所述鼻部病症是鼻炎。

45.根据实施方案40所述的方法，其中所述炎性病症是窦炎。

46.根据实施方案40所述的方法，其中所述炎性病症是湿疹、接触性皮炎或荨麻疹。

47.根据实施方案40所述的方法，其中所述炎性病症是过敏反应。

48.根据实施方案47所述的方法，其中所述过敏反应与昆虫叮咬或感染有关。

49.根据实施方案40所述的方法，其中所述炎性病症与感染有关。

50.一种使包含蜂蜜或蜂蜜类似物的组合物的pH稳定的方法，其包括向所述组合物中添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

51.根据实施方案50所述的方法，其中所述方法进一步包括在添加所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物之前或之后向所述组合物中添加载体。

52.如实施方案50或实施方案51所述的方法，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约2％至约98％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

53.根据实施方案52所述的方法，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约2％至约50％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

54.根据实施方案52所述的方法，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约2％至约45％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

55.根据实施方案52所述的方法，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的量在约7％至约18％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内。

56.根据实施方案52所述的方法，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的量是约16.5％w/w。

57.根据实施方案50-56中任一项所述的方法，其中以所述组合物的约0.05％至约10％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内的量添加所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

58.根据实施方案57所述的方法，其中以所述组合物的约0.1％至约5％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内的量添加所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

59.根据实施方案57所述的方法，其中以所述组合物的约0.1％至约3％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内的量添加所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

60.根据实施方案57所述的方法，其中以所述组合物的约0.1％至约1％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内的量添加所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

61.根据实施方案57所述的方法，其中以所述组合物的约0.1％至约0.5％w/w(以及在它们之间的所有十分之一整数百分比)的范围内的量添加所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

62.根据实施方案57所述的方法，其中以所述组合物的约0.3％w/w的量添加所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

63.根据实施方案50-62中任一项所述的方法，其中所述葡萄糖酸呈药学上可接受的盐的形式。

64.根据实施方案63所述的方法，其中所述药学上可接受的盐选自由葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钾和葡萄糖酸镁组成的组。

65.根据实施方案63所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是葡萄糖酸钠。

66.根据实施方案50-65中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在添加所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物之前或之后向所述组合物中添加防腐剂。

67.根据实施方案66所述的方法，其中所述防腐剂选自由苯甲酸、山梨酸、类黄酮、酚酸、脱落酸、抗坏血酸以及它们的药学上可接受的盐和组合组成的组。

68.根据实施方案66所述的方法，其中所述防腐剂是苯甲酸或其药学上可接受的盐。

69.根据实施方案66所述的方法，其中所述防腐剂是苯甲酸钠。

70.根据实施方案50-69中任一项所述的方法，其中所述组合物的pH被维持在约3.5至约4.5(以及在它们之间的所有十分之一整数)的范围内。

71.根据实施方案70所述的方法，其中所述组合物的pH被维持在约3.9至约4.1(以及在它们之间的所有十分之一整数)的范围内。

72.如实施方案70或实施方案71所述的方法，其中所述组合物的pH被维持至少六个月的时间段。

73.如实施方案70或实施方案71所述的方法，其中所述组合物的pH被维持至少两年的时间段。

74.根据实施方案50-73中任一项所述的方法，其中所述组合物是药物组合物。

75.根据实施方案50-74中任一项所述的方法，其中所述组合物呈鼻喷雾剂、鼻灌洗剂、滴眼剂、喷眼剂、洗眼剂、眼膏剂、洗耳剂、滴耳剂、咽喉喷雾剂、冲洗剂、伤口敷料、伤口敷料水合剂、伤口清洁液或肺吸入剂的形式。

76.根据实施方案75所述的方法，其中所述组合物呈鼻喷雾剂或滴眼剂的形式。

77.根据实施方案51-76中任一项所述的方法，其中所述载体是含水载体、甘油或其组合。

78.根据实施方案77所述的方法，其中所述含水载体是盐水或水。

79.根据实施方案50-78中任一项所述的方法，其中所述组合物包含蜂蜜。

80.根据实施方案79所述的方法，其中所述蜂蜜基本上来源自澳洲茶属(Leptospermum)物种。

81.根据实施方案80所述的方法，其中所述澳洲茶属物种选自由扫帚叶澳洲茶(Leptospermum scoparium)、Leptospermum polygalifolium、Leptospermumsemibaccatum、Leptospermum trinervium、Leptospermum whitei、Leptospermumspeciosum、Leptospermum liversidgei及其组合组成的组。

82.根据实施方案50-81中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在添加所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物之前或之后向所述组合物中添加眼润滑剂。

83.根据实施方案82所述的方法，其中所述润滑剂选自由葡萄糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇及其组合组成的组。

84.根据实施方案82所述的方法，其中所述润滑剂是甘油。

Claims (21)

1.一种组合物，其包含蜂蜜或蜂蜜类似物、葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的含量在约2％至约98％w/w的范围内。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的含量是约16.5％w/w。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的含量在约0.05％至约10％w/w的范围内。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物的含量是约0.3％w/w。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述葡萄糖酸呈药学上可接受的盐的形式且其中所述药学上可接受的盐选自由葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜和葡萄糖酸亚铁组成的组。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐是葡萄糖酸钠。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含防腐剂和/或眼润滑剂。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述防腐剂选自由苯甲酸、山梨酸、类黄酮、酚酸、脱落酸、抗坏血酸以及它们的药学上可接受的盐和组合组成的组。

10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述防腐剂是苯甲酸钠。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH在约3.5至约4.5的范围内。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物的pH在约3.9至约4.1的范围内。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈鼻喷雾剂、鼻灌洗剂、滴眼剂、喷眼剂、洗眼剂、眼膏剂、洗耳剂、滴耳剂、咽喉喷雾剂、冲洗剂、伤口敷料、伤口敷料水合剂、伤口清洁液或肺吸入剂的形式。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述载体是含水载体、甘油或其组合。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的组合物在制备用于治疗受试者中的感染或炎性病症或抑制其发展的药物中的用途。

16.根据权利要求15所述的用途，其中所述感染是细菌感染或病毒感染。

17.根据权利要求15所述的用途，其中所述炎性病症是眼部病症、鼻部病症、鼻窦炎、湿疹、接触性皮炎、荨麻疹或过敏反应。

18.根据权利要求15所述的用途，其中所述炎性病症是睑缘炎、干眼综合征、角膜水肿或鼻炎。

19.一种使包含蜂蜜或蜂蜜类似物的组合物的pH稳定的方法，其包括向所述组合物中添加葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述蜂蜜或蜂蜜类似物的含量在约2％至约98％w/w的范围内。

21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中以在所述组合物的约0.05％至约10％w/w的范围内的量添加所述葡萄糖酸或其药学上可接受的盐或衍生物。