TWI670057B - 治療乾眼用滴眼劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的在於提供一種用以抑制因淚液之高滲透壓所引起之細胞凋亡的治療乾眼用滴眼劑。
本發明係關於一種含有雙氯芬酸(Diclofenac)或其藥學上可容許之鹽的用以抑制因淚液之高滲透壓所引起之細胞凋亡之治療乾眼用滴眼劑。

Description

治療乾眼用滴眼劑
本發明係關於一種治療乾眼用滴眼劑。
乾眼係因各種因素所引起之淚液及角結膜上皮之慢性疾病，且係伴隨有眼睛之不舒適感或視覺功能異常之疾病。乾眼於歐美及日本係10~20%之成人會罹患之主要眼疾，因顯示器畫面之使用時間之增加、由空調設備所引起之空氣之乾燥、及隱形眼鏡之使用等，患者數量有增加之傾向。
乾眼係由於因淚腺中之淚液之分泌量減少、或由淚液中之脂質或黏液蛋白質之異常所引起之促進水分量蒸發而導致淚液量減少所引起。因淚液減少，產生角膜表面及結膜表面之慢性刺激或炎症，導致患者之生活質量降低。以往，為了抑制炎症而治療乾眼，一直使用類固醇劑，但無法說是夠安全，亦有產生副作用之傾向。作為代替類固醇劑而抑制炎症之藥劑，已知有雙氯芬酸(Diclofenac)或溴芬酸(Bromfenac)等非類固醇系消炎藥(NSAID)。專利文獻1揭示一種含有雙氯芬酸作為有效成分之消炎滴眼劑。
作為乾眼之治療方法，已知有利用抑制炎症作用之治療方 法，但作為乾眼之病因，猜測除炎症以外，老化、激素之變化、環境因素、自體免疫等亦有關聯，必需利用消炎以外之作用機理之乾眼之治療方法。
先前技術文獻
專利文獻
專利文獻1：日本特開昭58-174310號公報
本發明之課題在於提供一種用以抑制因淚液之高滲透壓所引起之細胞凋亡的治療乾眼用滴眼劑。
本發明係關於一種含有雙氯芬酸或其藥學上可容許之鹽的用以抑制因淚液之高滲透壓所引起之細胞凋亡之治療乾眼用滴眼劑。
較佳為以0.01~0.7重量/容量%之濃度含有雙氯芬酸或其藥學上可容許之鹽。
較佳為雙氯芬酸之藥學上可容許之鹽為雙氯芬酸鈉(Diclofenac sodium)。
較佳為進而含有聚山梨醇酯80、硼砂或聚乙烯吡咯啶酮。
本發明之治療乾眼用滴眼劑因含有雙氯芬酸或其藥學上可容許之鹽，故可抑制因淚液之高滲透壓所引起之細胞凋亡，有效地治療乾眼。
圖1A係表示實施例1及比較例1之結果之圖。
圖1B係表示實施例1及比較例1之結果之圖。
圖2A係表示實施例2及比較例2之結果之圖。
圖2B係表示實施例2及比較例2之結果之圖。
圖3A係表示實施例3及比較例3之結果之圖。
圖3B係表示實施例3及比較例3之結果之圖。
圖3C係表示實施例3及比較例3之結果之圖。
圖4A係表示實施例4及比較例4之結果之圖。
圖4B係表示實施例4及比較例4之結果之圖。
圖4C係表示實施例4及比較例4之結果之圖。
圖5A係表示實施例5及比較例5之結果之圖。
圖5B係表示實施例5及比較例5之結果之圖。
圖5C係表示實施例5及比較例5之結果之圖。
圖5D係表示實施例5及比較例5之結果之圖。
圖5E係表示實施例5及比較例5之結果之圖。
圖6係表示實施例6及比較例6之結果之圖。
圖7係表示實施例7及比較例7之結果之圖。
圖8係表示實施例8及比較例8之結果之圖。
圖9係表示實施例9及比較例9之結果之圖。
圖10係表示實施例10及比較例10之結果之圖。
本發明係關於一種含有雙氯芬酸或其藥學上可容許之鹽的用以抑制因淚液之高滲透壓所引起之細胞凋亡之治療乾眼用滴眼劑。
雙氯芬酸或其藥學上可容許之鹽於滴眼劑中之濃度較佳為0.01~0.7重量/容量%，更佳為0.05~0.5重量/容量%。若未達0.01重量/容量%，則有治療效果變弱之傾向。若超過0.7重量/容量%，則有難以製備組成物之傾向。
作為雙氯芬酸之藥學上可容許之鹽，可列舉：雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀。
滴眼劑之pH較佳為6.0~8.5，更佳為7.0~8.0。若pH未達6.0則有無法獲得緩和眼刺激之傾向，若pH超過8.5則會偏離生理pH。
滴眼劑之滲透壓比較佳為0.9~1.4。再者，此處所謂滲透壓比意指與生理鹽溶液進行比較之情形時之滲透壓比。
本發明之滴眼劑除雙氯芬酸或其藥學上可容許之鹽以外，亦可含有緩衝劑、等張劑、防腐劑、增黏劑、溶解助劑、清洗劑。
作為緩衝劑，可列舉：磷酸與磷酸鹽之組合、硼酸與硼砂之組合、有機酸與有機酸鹽之組合等。其中，較佳為硼酸與硼砂之組合。滴眼劑中之緩衝劑之含量較佳為0.01~10重量/容量%，更佳為0.1~3重量/容量%。若未達0.01重量/容量%則有難以充分地發揮本發明之效果之傾向。若超過10重量/容量%則有產生眼刺激之傾向。
作為等張劑，可列舉：葡萄糖等糖類；丙二醇、甘油、氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、木糖醇等糖醇等。其中，較佳為氯化鈉、氯化鉀。滴眼劑中之等張劑之含量較佳為0.01~10重量/容量%，更佳為0.1~3重量/容量%。
作為防腐劑，可列舉：氯化苄烷銨、苄索氯銨及葡萄糖酸雙氯苯雙胍己烷(chlorhexidine gluconate)等逆性皂類；對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯基乙醇及苄醇等醇類。其中，較佳為氯丁醇。滴眼劑中之防腐劑之含量較佳為0.001~0.5重量/容量%。
作為增黏劑，可列舉：聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等。其中，較佳為聚乙烯吡咯啶酮。
作為溶解助劑，可列舉：聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯，商品名Tween80)、聚氧乙烯羥基硬脂酸三甘油酯、聚乙二醇、α或β-環糊精等。其中，較佳為聚山梨醇酯80。
為了緩和眼刺激，亦可含有鈣鹽或鎂鹽。作為此種鹽，例如可列舉：泛酸鈣、氯化鈣、丙酸鈣、乙酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣等鈣鹽、或相當之鎂鹽。其中，較佳為泛酸鈣、氯化鈣、氯化鎂。
為增強因高滲透壓所引起之細胞凋亡抑制效果，本發明之滴眼劑較佳為含有上述併用成分中之聚山梨醇酯80、硼砂或聚乙烯吡咯啶酮。
為了增強因高滲透壓所引起之細胞凋亡抑制效果，滴眼劑中之聚山梨醇酯80之濃度較佳為0.1~5.0重量/容量%，更佳為0.3~3.0重量/容量%。
為了增強因高滲透壓所引起之細胞凋亡抑制效果，滴眼劑中之硼砂之濃度較佳為0.1~20.0重量/容量%，更佳為0.3~15.0重量/容量%。
為了增強因高滲透壓所引起之細胞凋亡抑制效果，滴眼劑中之聚乙烯吡咯啶酮之濃度較佳為1.0~15.0重量/容量%，更佳為2.0~10.0重量/容量%。
本發明之滴眼劑係關於一種於滴眼劑中，用以抑制因淚液之高滲透壓所引起之細胞凋亡之治療乾眼用滴眼劑。通常，乾眼係淚液減少，淚液之滲透壓上升。伴隨其上升，暴露於水分自細胞內排出從而細胞縮小之滲透壓壓力下。對此，細胞將外部之鈉離子等引入至細胞內，細胞內之離子強度上升，產生細胞凋亡。作為產生細胞凋亡之眼組織，可列舉：角膜、結膜、淚腺。更具體而言，作為產生細胞凋亡之細胞，可列舉：角膜上皮細胞、結膜上皮細胞、淚腺細胞。
用於本發明之滴眼液之雙氯芬酸因促進NFAT5(Nuclear Factor of Activated T-cells 5，活化T細胞核因子5)基因之表現及核內轉移，即便於淚液之高滲透壓條件下亦抑制細胞凋亡。NFAT5基因產物係使BGT-1(betaine/GABA transporter-1，甜菜鹼/γ-胺基丁酸轉運體-1)基因等活化。其結果為，細胞可藉由將不影響離子強度之有機性之滲透壓調節物質引入至細胞內而應對滲透壓壓力。認為由於可避免細胞內之離子強度上升，故而即便於淚液之高滲透壓條件下細胞凋亡亦得以抑制。本發明之滴眼劑發揮抑制因淚液之高滲透壓所引起之角膜、結膜、淚腺中之細胞凋亡之效果。更具體而言，發揮抑制角膜上皮細胞、結膜上皮細胞、淚腺細胞之細胞凋 亡之效果。
於使用本發明之滴眼劑時，每次對單眼之滴眼量較佳為1~3滴，更佳為1~2滴。又，若以容量表示每次對單眼之滴眼量，則較佳為10~300μL，更佳為20~200μL，進而較佳為30~100μL。本發明之滴眼劑之投予間隔較佳為1日1~6次，更佳為1日1~3次。
實施例
於實施例中，具體說明本發明，但本發明並非僅限定於該等。
(實施例1)高滲透壓條件下之細胞損傷之抑制效果
於含有雙氯芬酸之高滲透壓培養基中培養HCE細胞(人角膜上皮細胞)。培養基係藉由150mM之NaCl、280mM之葡萄糖或280mM之山梨醇而形成高滲透壓條件。利用MTT法測定活細胞之數量，算出相對於對照組(等張壓條件)之吸光度之相對值。將結果示於圖1A及圖1B。數值為平均±S.D.(n=3)，＊P<0.05，＊＊P<0.01。
(比較例1)
使用其他非類固醇性消炎藥(NSAID)代替雙氯芬酸，除此以外，進行與實施例1相同之操作。將結果示於圖1A。
確認到於非類固醇性消炎藥(NSAID)中，尤其是雙氯芬酸之高滲透壓條件下之細胞損傷之抑制效果較高。
(實施例2)高滲透壓條件下之細胞凋亡抑制及細胞增生效果
於含有雙氯芬酸及150mM之NaCl之高滲透壓培養基中培養HCE細 胞。使用螢光肽基質測定培養6小時後之類半胱天冬酶3活性，將結果示於圖2A。又，培養12小時後，利用BrdU引入分析研究細胞增生，將其結果記載為相對於對照組(等張壓條件)之吸光度之相對值。將結果示於圖2B。數值為平均±S.D.(n=3)，＊P<0.05，＊＊P<0.01。
(比較例2)
使用溴芬酸代替雙氯芬酸，除此以外，進行與實施例2相同之操作。將結果示於圖2A~B。
確認到雙氯芬酸抑制高滲透壓條件下之細胞凋亡，進而發揮細胞增生效果。
(實施例3)對COX-抑制之非依賴性
於含有雙氯芬酸、150mM之NaCl及/或PGE2之高滲透壓培養基中培養HCE細胞24小時。利用MTT法測定活細胞之數量，記載為相對於對照組(等張壓條件)之吸光度之相對值。將結果示於圖3A及圖3C。
又，於含有雙氯芬酸之培養基中預培養HCE細胞30分鐘，於含有10μM之花生四烯酸及雙氯芬酸之培養基中進而培養30分鐘。再者，花生四烯酸係為了誘導PGE2而添加者。利用EIA測定培養液中所含有之PGE2之量。將結果示於圖3B。數值為平均±S.D.(n=3)，＊P<0.05，＊＊P<0.01。
(比較例3)
使用溴芬酸代替雙氯芬酸，除此以外，進行與實施例3相同之操作。將結果示於圖3A~C。
於圖3A中，即便添加PGE2，活細胞數亦未發生變化。於圖 3B及圖3C中，減少PGE2所需之雙氯芬酸之濃度為0.1nM，相對於此，於圖3C中，降低因高滲透壓所引起之細胞損傷所需之濃度為100nM。已知一般炎症係因環氧合酶(COX)增強前列腺素E2(PGE2)之生產而產生，故而根據圖3A~C之結果確認到：雙氯芬酸之效果來自與抑制COX而減少PGE2之表現量之作用分開獨立之作用。
(實施例4)NFAT5之表現提昇及核內轉移促進效果
於含有雙氯芬酸及150mM之NaCl之高滲透壓培養基中培養HCE細胞6小時(圖4A及圖4C)或1小時(圖4B)。使用針對NFAT5、肌動蛋白或核片層蛋白B之抗體，利用免疫墨點法分析全細胞破碎液(圖4A及圖4B)或核萃取液(圖4B)。測定NFAT5之帶之強度，記載為相對於對照組(不含有雙氯芬酸之等張壓條件)之相對值(圖4A及圖4B)。將利用即時RT-PCR測定bgtl mRNA之相對表現量，根據肌動蛋白之表現量使之基準化而成之數值記載為相對於對照組(不含有雙氯芬酸之等張壓條件)之相對值(圖4C)。數值為平均±S.D.(n=3)，＊P<0.05，＊＊P<0.01。
(比較例4)
使用溴芬酸代替雙氯芬酸，除此以外，進行與實施例4相同之操作。將結果示於圖4A~C。
確認到雙氯芬酸藉由NFAT5之表現提昇及核內轉移促進之作用，而於高滲透壓條件下抑制細胞凋亡。
(實施例5)大鼠之角膜表面損傷治療效果
去除大鼠之淚腺，製作乾眼模型。去除淚腺之1~5週後，1日投予3次含有雙氯芬酸(0.1%、3.1mM)之眼藥(5μl)。藉由棉線測試測定淚液 量，將結果示於圖5A。將經螢光素染色之角膜之圖像示於圖5B。算出螢光素之得分，示於圖5C。於去除淚腺之5週後製作眼組織之切片，進行TUNEL分析及DAPI染色，將結果示於圖5D(比例尺為50μm)。將TUNEL陽性細胞數示於圖5E。數值為平均±S.E.M.，＊P<0.01，n.s.意指not significant(不顯著)。
(比較例5)
使用溴芬酸代替雙氯芬酸，除此以外，進行與實施例5相同之操作。將結果示於圖5A~E。
確認到雙氯芬酸發揮治療乾眼模型之角膜表面損傷之效果。
(實施例6)雙氯芬酸與聚山梨醇酯80之併用
於含有0μg/ml、1μg/ml或10μg/ml之聚山梨醇酯80之培養基中預培養HCE細胞24小時。進而，於含有1μM之雙氯芬酸、150mM之NaCl及與預培養相同濃度之聚山梨醇酯80之高滲透壓培養基中培養24小時。利用MTT法測定活細胞之數量，將結果示於圖6。
(比較例6)
不使用雙氯芬酸，除此以外，進行與實施例6相同之操作，將結果示於圖6。
確認到藉由併用聚山梨醇酯80，可提昇雙氯芬酸之效果。
(實施例7)雙氯芬酸與硼砂之併用
於含有0μg/ml、4μg/ml或40μg/ml之硼砂之培養基中預培養HCE細胞24小時。進而，於含有1μM之雙氯芬酸、150mM之NaCl及與預培養相同濃度之硼砂之高滲透壓培養基中培養24小時。利用MTT法測 定活細胞之數量，將結果示於圖7。
(比較例7)
不使用雙氯芬酸，除此以外，進行與實施例7相同之操作，將結果示於圖7。
確認到藉由併用硼砂，可提昇雙氯芬酸之效果。
(實施例8)雙氯芬酸與聚維酮(povidone)之併用
於含有0μg/ml、10μg/ml或100μg/ml之聚維酮之培養基中預培養HCE細胞24小時。進而，於含有1μM之雙氯芬酸、150mM之NaCl及與預培養相同濃度之聚維酮之高滲透壓培養基中培養24小時。利用MTT法測定活細胞之數量，將結果示於圖8。
(比較例8)
不使用雙氯芬酸，除此以外，進行與實施例8相同之操作，將結果示於圖8。
確認到藉由併用聚維酮，可提昇雙氯芬酸之效果。
(實施例9)併用硼砂、硼酸、氯丁醇、聚維酮及聚山梨醇酯80之滴眼藥(以下，稱為併用滴眼液)所帶來之效果
於有含1μg/ml之併用滴眼藥之培養基中預培養HCE細胞24小時。進而，於含有3μM之併用滴眼藥、150mM之NaCl之高滲透壓培養基中培養24小時。利用MTT法測定活細胞之數量。又，使用雙氯芬酸代替併用滴眼藥而進行相同之操作。將結果示於圖9。再者，併用滴眼液為配方例3之組成之滴眼藥。
(比較例9)
不使用雙氯芬酸或併用滴眼藥(CTRL)或使用緩衝液(Vehicle)，除此以外，進行與實施例9相同之操作，將結果示於圖9。
確認到藉由併用硼砂、硼酸、氯丁醇、聚維酮及聚山梨醇酯80，可提昇雙氯芬酸之效果。
(實施例10)
去除大鼠之淚腺，製作乾眼模型。去除淚腺之1週後，1日3次投予含有雙氯芬酸(0.05%、1.55mM或0.1%、3.1mM)之眼藥(5μl)。於投予4週後利用螢光素將淚液染色並算出其得分。將結果示於圖10。
(比較例10)
使用緩衝液(Vehicle)代替雙氯芬酸，除此以外，進行與實施例10相同之操作，將結果示於圖10。
確認到藉由雙氯芬酸0.05%可治療乾眼模型之角膜表面損傷。
(配方例1)
將雙氯芬酸鈉100mg、硼砂573mg、硼酸868mg、氯化鈉290mg及β-環糊精100mg溶解於蒸餾水約80ml中，於該溶液中添加乳酸鈣150mg並使之溶解，利用蒸餾水進行稀釋使之為100ml，進行除菌過濾而獲得滴眼劑。
(配方例2)
將雙氯芬酸鈉100mg、NaH2PO4(無水)200mg、Na2HPO4(無水)710mg、氯化鈉300mg及β-環糊精1000mg溶解於蒸餾水約80ml中，於該溶液中加入泛酸鈣150mg並使之溶解，利用蒸餾水進行稀釋使之為100ml，進行 除菌過濾而獲得滴眼劑。
(配方例3)
於殺菌純化水中溶解雙氯芬酸鈉100mg、硼砂450mg、硼酸1500mg、氯丁醇500mg、聚乙烯吡咯啶酮K25 3000mg及聚山梨醇酯80(Tween80)500mg並將總量設為100ml，獲得滴眼劑。

Claims (3)

  1. 一種雙氯芬酸或其藥學上可容許之鹽之用途，其係用於製造治療乾眼用滴眼劑，該乾眼具有因淚液之高滲透壓所引起之細胞凋亡，上述滴眼劑以0.05重量/容量%之濃度含有雙氯芬酸或其藥學上可容許之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，上述滴眼劑被製造成用於1日3次之投予。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，雙氯芬酸之藥學上可容許之鹽為雙氯芬酸鈉(Diclofenac sodium)。
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