WO2015099019A1 - ドライアイ治療用点眼剤 - Google Patents

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佑次 高橋
水島　徹
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わかもと製薬株式会社
株式会社Ｌｔｔバイオファーマ
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Definitions

  • the present invention relates to an eye drop for treating dry eye.
  • Dry eye is a chronic disease of tears and keratoconjunctival epithelium due to various factors, and is a disease accompanied by eye discomfort and abnormal visual function. Dry eye is a major eye disease affecting 10 to 20% of adults in Europe, the United States, and Japan. The number of patients is increased due to increased use time of display screens, air drying by air conditioning equipment, use of contact lenses, etc. Is increasing.
  • Dry eye is caused by a decrease in the amount of tears by decreasing the amount of tears secreted in the lacrimal gland and promoting the evaporation of water due to abnormal lipids and mucins in the tears.
  • Decreased tears cause chronic irritation and inflammation of the corneal and conjunctival surfaces, leading to poor patient quality of life.
  • steroids have been used to treat inflammation while suppressing inflammation, but safety is not sufficient and there is a tendency to cause side effects.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac and bromfenac are known as drugs that suppress inflammation instead of steroids.
  • Patent Document 1 discloses an anti-inflammatory eye drop containing diclofenac as an active ingredient.
  • An object of the present invention is to provide an eye drop for dry eye treatment for suppressing apoptosis due to high osmotic pressure of tears.
  • the present invention relates to an eye drop for treating dry eye, which contains diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and suppresses apoptosis due to high osmotic pressure of tears.
  • Diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably contained at a concentration of 0.01 to 0.7% by weight / volume.
  • the pharmaceutically acceptable salt of diclofenac is diclofenac sodium.
  • polysorbate 80 it is preferable to contain polysorbate 80, borax, or polyvinylpyrrolidone.
  • the eye drop for dry eye treatment of the present invention contains diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof, thereby suppressing apoptosis due to high osmotic pressure of tears and effectively treating dry eye.
  • Example 1 and Comparative Example 1 It is the figure which showed the result of Example 1 and Comparative Example 1. It is the figure which showed the result of Example 1 and Comparative Example 1. It is the figure which showed the result of Example 2 and Comparative Example 2. It is the figure which showed the result of Example 2 and Comparative Example 2. It is the figure which showed the result of Example 3 and Comparative Example 3. It is the figure which showed the result of Example 3 and Comparative Example 3. It is the figure which showed the result of Example 3 and Comparative Example 3. It is the figure which showed the result of Example 3 and Comparative Example 3. It is the figure which showed the result of Example 4 and Comparative Example 4. It is the figure which showed the result of Example 4 and Comparative Example 4. It is the figure which showed the result of Example 4 and Comparative Example 4. It is the figure which showed the result of Example 5 and Comparative Example 5. It is the figure which showed the result of Example 5 and Comparative Example 5.
  • Example 5 and Comparative Example 5 It is the figure which showed the result of Example 5 and Comparative Example 5. It is the figure which showed the result of Example 5 and Comparative Example 5. It is the figure which showed the result of Example 5 and Comparative Example 5. It is the figure which showed the result of Example 6 and Comparative Example 6. It is the figure which showed the result of Example 7 and Comparative Example 7. It is the figure which showed the result of Example 8 and Comparative Example 8. It is the figure which showed the result of Example 9 and Comparative Example 9. It is the figure which showed the result of Example 10 and Comparative Example 10.
  • the present invention relates to an eye drop for treating dry eye, which contains diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and suppresses apoptosis due to high osmotic pressure of tears.
  • the concentration of diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the eye drop is preferably 0.01 to 0.7% by weight / volume, preferably 0.05 to 0.5% by weight / volume. Is more preferable. If it is less than 0.01% by weight / volume, the therapeutic effect tends to be weak. When it exceeds 0.7% by weight / volume, the composition tends to be difficult to prepare.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of diclofenac include diclofenac sodium and diclofenac potassium.
  • the pH of the eye drop is preferably 6.0 to 8.5, and more preferably 7.0 to 8.0. If the pH is less than 6.0, there is a tendency that the eye irritation cannot be alleviated, and if the pH exceeds 8.5, the physiological pH is deviated.
  • the osmotic pressure ratio of the eye drop is preferably 0.9 to 1.4.
  • the osmotic pressure ratio here means the osmotic pressure ratio when compared with physiological saline.
  • the eye drop of the present invention may contain a buffer, an isotonic agent, a preservative, a thickener, a solubilizing agent, and a detergent in addition to diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the buffer examples include a combination of phosphoric acid and phosphate, a combination of boric acid and borax, a combination of organic acid and organic acid salt, and the like. Among these, the combination of boric acid and borax is preferable.
  • the content of the buffering agent in the eye drop is preferably 0.01 to 10% by weight / volume, more preferably 0.1 to 3% by weight / volume. If it is less than 0.01% by weight / volume, the effects of the present invention tend not to be sufficiently achieved. If it exceeds 10% by weight / volume, eye irritation tends to occur.
  • isotonic agents examples include sugars such as glucose, sugar alcohols such as propylene glycol, glycerin, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, and xylitol. Among these, sodium chloride and potassium chloride are preferable.
  • the content of the tonicity agent in the eye drop is preferably 0.01 to 10% by weight / volume, more preferably 0.1 to 3% by weight / volume.
  • reverse soaps such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and chlorhexidine gluconate, parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben, alcohols such as chlorobutanol, phenylethyl alcohol and benzyl alcohol Is mentioned. Of these, chlorobutanol is preferred.
  • the content of the preservative in the eye drop is preferably 0.001 to 0.5% by weight / volume.
  • thickener examples include polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like. Among these, polyvinylpyrrolidone is preferable.
  • solubilizer examples include polysorbate 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate, trade name Tween 80), polyoxyethylene oxystearic acid triglyceride, polyethylene glycol, ⁇ or ⁇ -cyclodextrin, and the like. Among these, polysorbate 80 is preferable.
  • a calcium salt or a magnesium salt may be included to relieve eye irritation.
  • examples of such salts include calcium salts such as calcium pantothenate, calcium chloride, calcium propionate, calcium acetate, calcium lactate and calcium gluconate, or corresponding magnesium salts.
  • calcium pantothenate, calcium chloride, and magnesium chloride are preferable.
  • the eye drop of the present invention preferably contains polysorbate 80, borax, or polyvinylpyrrolidone among the above-mentioned combined components in order to enhance the effect of suppressing apoptosis due to high osmotic pressure.
  • the concentration of polysorbate 80 in the eye drop is preferably 0.1 to 5.0% by weight / volume, and 0.3 to 3.0% by weight / volume. % Is more preferable.
  • the concentration of borax in the eye drop is preferably 0.1 to 20.0% by weight / volume, and 0.3 to 15.0% by weight / volume. % Is more preferable.
  • the concentration of polyvinylpyrrolidone in the eye drop is preferably 1.0 to 15.0% by weight / volume, and 2.0 to 10.0% by weight / volume. % Is more preferable.
  • the eye drop of the present invention relates to an eye drop for dry eye treatment for suppressing apoptosis due to high osmotic pressure of tears among eye drops.
  • tear fluid decreases and tear osmotic pressure increases.
  • water is discharged from the cells and the cells are exposed to osmotic stress that shrinks.
  • cells take in external sodium ions and the like into the cells, and the ionic strength in the cells rises, causing apoptosis.
  • ocular tissues in which apoptosis occurs include the cornea, conjunctiva, and lacrimal gland. More specifically, examples of cells in which apoptosis occurs include corneal epithelial cells, conjunctival epithelial cells, and lacrimal gland cells.
  • Diclofenac used in the ophthalmic solution of the present invention suppresses apoptosis even under high osmotic pressure conditions of tears by promoting the expression and nuclear translocation of the NFAT5 (Nucleor Factor of Activated T-cells 5) gene.
  • the NFAT5 gene product activates the BGT-1 (betaine / GABA transporter-1) gene and the like.
  • BGT-1 betaine / GABA transporter-1
  • the eye drop of the present invention has the effect of suppressing apoptosis in the cornea, conjunctiva and lacrimal gland due to the high osmotic pressure of tear fluid. More specifically, it has the effect of suppressing apoptosis of corneal epithelial cells, conjunctival epithelial cells, and lacrimal gland cells.
  • the amount of eye drops for one eye per time is preferably 1 to 3 drops, and more preferably 1 to 2 drops. Further, when the amount of eye drops for one eye per time is expressed by volume, it is preferably 10 to 300 ⁇ L, more preferably 20 to 200 ⁇ L, and further preferably 30 to 100 ⁇ L.
  • the administration interval of the eye drop of the present invention is preferably 1 to 6 times a day, and more preferably 1 to 3 times a day.
  • HCE cells human corneal epithelial cells
  • the medium was brought to a high osmotic pressure condition with 150 mM NaCl, 280 mM glucose, or 280 mM sorbitol.
  • the number of viable cells was measured by the MTT method, and the relative value to the absorbance of the control (isotonic pressure condition) was calculated.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed except that other non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) was used instead of diclofenac. The results are shown in FIG. 1A.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • Example 2 (Comparative Example 2) The same operation as in Example 2 was performed except that bromfenac was used instead of diclofenac. The results are shown in FIGS. 2A-B.
  • diclofenac suppresses apoptosis under high osmotic pressure conditions and further exerts a cell proliferation effect.
  • HCE cells were pre-cultured in a medium containing diclofenac for 30 minutes, and further cultured in a medium containing 10 ⁇ M arachidonic acid and diclofenac for 30 minutes.
  • arachidonic acid is obtained by adding to induce PGE 2.
  • Example 3 (Comparative Example 3) The same operation as in Example 3 was performed except that bromfenac was used instead of diclofenac. The results are shown in FIGS. 3A-C.
  • NFAT5 expression enhancement and nuclear translocation promotion effect HCE cells were cultured in a hyperosmotic medium containing diclofenac and 150 mM NaCl for 6 hours (FIGS. 4A and 4C) or 1 hour (FIG. 4B). did.
  • Whole cell lysates (FIGS. 4A and 4B) or nuclear extracts (FIG. 4B) were analyzed by immunoblotting using antibodies against NFAT5, actin or lamin B. The intensity of the band of NFAT5 was measured and described as a relative value to the control (isotonic pressure condition not containing diclofenac) (FIGS. 4A and 4B).
  • Example 4 (Comparative Example 4) The same operation as in Example 4 was performed except that bromfenac was used instead of diclofenac. The results are shown in FIGS. 4A to 4C.
  • diclofenac suppresses apoptosis under high osmotic pressure conditions by improving the expression of NFAT5 and promoting nuclear translocation.
  • Example 5 Therapeutic effect of corneal surface injury in rats A lacrimal gland of rats was removed to prepare a dry eye model. 1-5 weeks after lacrimal gland removal, eye drops (5 ⁇ l) containing diclofenac (0.1%, 3.1 mM) were administered three times a day. The amount of tears was measured by a cotton thread test, and the results are shown in FIG. 5A. An image of the cornea stained with fluoroseis is shown in FIG. 5B. The fluorescein score was calculated and shown in FIG. 5C. A section of ocular tissue was prepared 5 weeks after lacrimal gland removal, TUNEL assay and DAPI staining were performed, and the results are shown in FIG. 5D (scale bar is 50 ⁇ m). The number of TUNEL positive cells is shown in FIG. 5E. Numbers are mean ⁇ S. E. M.M. * P ⁇ 0.01 and n. s. Means not significant.
  • Example 5 (Comparative Example 5) The same operation as in Example 5 was performed except that bromfenac was used instead of diclofenac. The results are shown in FIGS. 5A to E.
  • diclofenac has the effect of treating corneal surface damage in the dry eye model.
  • Example 6 The combined HCE cells of diclofenac and polysorbate 80 were pre-cultured for 24 hours in a medium containing 0 ⁇ g / ml, 1 ⁇ g / ml, or 10 ⁇ g / ml polysorbate 80. Furthermore, the cells were cultured for 24 hours in a hyperosmotic medium containing 1 ⁇ M diclofenac, 150 mM NaCl, and polysorbate 80 at the same concentration as the preculture. The number of viable cells was measured by the MTT method, and the results are shown in FIG.
  • Example 6 (Comparative Example 6) The same operation as in Example 6 was performed except that diclofenac was not used, and the results are shown in FIG.
  • Example 7 Combination of diclofenac and borax HCE cells were pre-cultured for 24 hours in a medium containing 0 ⁇ g / ml, 4 ⁇ g / ml, or 40 ⁇ g / ml borax. Furthermore, the cells were cultured for 24 hours in a hyperosmotic medium containing 1 ⁇ M diclofenac, 150 mM NaCl, and borax at the same concentration as the preculture. The number of viable cells was measured by the MTT method, and the results are shown in FIG.
  • Example 7 The same operation as in Example 7 was performed except that diclofenac was not used, and the results are shown in FIG.
  • Example 8 Combination HCE cells of diclofenac and popidone were pre-cultured in a medium containing 0 ⁇ g / ml, 10 ⁇ g / ml, or 100 ⁇ g / ml of popidone for 24 hours. Furthermore, the cells were cultured for 24 hours in a hyperosmotic medium containing 1 ⁇ M diclofenac, 150 mM NaCl, and popidone at the same concentration as the preculture. The number of viable cells was measured by the MTT method, and the results are shown in FIG.
  • Example 9 Effect of eye drops using borax, boric acid, chlorobutanol, popidone, and polysorbate 80 (hereinafter referred to as combined eye drops) 24 HCE cells in a medium containing 1 ⁇ g / ml combined eye drops Pre-cultured for hours. Furthermore, the cells were cultured for 24 hours in a hyperosmotic medium containing 3 ⁇ M combined eye drops and 150 mM NaCl. The number of viable cells was measured by the MTT method. In addition, the same operation was performed using diclofenac instead of the combined eye drops. The results are shown in FIG.
  • the combined ophthalmic solution is an ophthalmic solution having the composition of Formulation Example 3.
  • Example 9 The same operation as in Example 9 was performed except that diclofenac or combination eye drops were not used (CTRL), or a buffer solution was used (Vehicle), and the results are shown in FIG.
  • diclofenac can be improved by using borax, boric acid, chlorobutanol, popidone, and polysorbate 80 in combination.
  • Example 10 The rat lacrimal gland was removed to prepare a dry eye model.
  • eye drops (5 ⁇ l) containing diclofenac (0.05%, 1.55 mM, or 0.1%, 3.1 mM) were administered three times a day.
  • the tears were stained with fluorescein and the score was calculated. The results are shown in FIG.
  • Example 10 (Comparative Example 10) The same operation as in Example 10 was performed except that a buffer solution (Vehicle) was used instead of diclofenac, and the results are shown in FIG.
  • diclofenac can treat the corneal surface disorder in the dry eye model.
  • Diclofenac sodium 100 mg, NaH 2 PO 4 (anhydrous) 200 mg, Na 2 HPO 4 (anhydrous) 710 mg, sodium chloride 300 mg and ⁇ -cyclodextrin 1000 mg are dissolved in about 80 ml of distilled water, to which 150 mg of pantothenate calcium is added and dissolved. Then, dilute with distilled water to make 100 ml, and filter by sterilization to obtain an eye drop.

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Abstract

本発明は、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤を提供することを目的とする。 本発明は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤に関する。　

Description

ドライアイ治療用点眼剤
本発明は、ドライアイ治療用点眼剤に関する。
ドライアイは、様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、目の不快感や視機能異常を伴う疾患である。ドライアイは、欧米および日本では成人の１０～２０％が罹患している主要な眼疾患であり、ディスプレイ画面の使用時間の増加、空調設備による空気の乾燥、コンタクトレンズの使用等により、患者数は増加傾向にある。
ドライアイは、涙腺における涙液の分泌量の減少や、涙液中の脂質やムチン質の異常による水分量の蒸発促進によって、涙液の量が減ることにより引き起こされる。涙液の減少によって、角膜表面および結膜表面の慢性的な刺激や炎症が生じ、患者の生活の質の低下につながる。従来、炎症を抑制してドライアイを治療するためにステロイド剤が用いられてきたが、安全性が充分とはいえず、副作用を生じる傾向もある。ステロイド剤に代えて炎症を抑制する薬剤として、ジクロフェナクやブロムフェナク等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が知られている。特許文献１は、ジクロフェナクを有効成分として含む抗炎症点眼剤を開示している。
ドライアイの治療方法としては、炎症抑制作用による治療法が知られているが、ドライアイの病因としては、炎症の他にも、加齢、ホルモンの変化、環境要因、自己免疫等が関連することが疑われており、抗炎症以外の作用機序によるドライアイの治療法が必要とされていた。
特開昭５８－１７４３１０号公報
本発明は、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤を提供することを課題とする。
本発明は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤に関する。
ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を０．０１～０．７重量／容量％の濃度で含むことが好ましい。
ジクロフェナクの薬学的に許容可能な塩がジクロフェナクナトリウムであることが好ましい。
さらに、ポリソルベート８０、ホウ砂、またはポリビニルピロリドンを含むことが好ましい。
本発明のドライアイ治療用点眼剤は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含むことにより、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制し、ドライアイを効果的に治療できる。
実施例１および比較例１の結果を示した図である。 実施例１および比較例１の結果を示した図である。 実施例２および比較例２の結果を示した図である。 実施例２および比較例２の結果を示した図である。 実施例３および比較例３の結果を示した図である。 実施例３および比較例３の結果を示した図である。 実施例３および比較例３の結果を示した図である。 実施例４および比較例４の結果を示した図である。 実施例４および比較例４の結果を示した図である。 実施例４および比較例４の結果を示した図である。 実施例５および比較例５の結果を示した図である。 実施例５および比較例５の結果を示した図である。 実施例５および比較例５の結果を示した図である。 実施例５および比較例５の結果を示した図である。 実施例５および比較例５の結果を示した図である。 実施例６および比較例６の結果を示した図である。 実施例７および比較例７の結果を示した図である。 実施例８および比較例８の結果を示した図である。 実施例９および比較例９の結果を示した図である。 実施例１０および比較例１０の結果を示した図である。
本発明は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤に関する。
ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩の、点眼剤中の濃度は、０．０１～０．７重量／容量％であることが好ましく、０．０５～０．５重量／容量％であることがより好ましい。０．０１重量／容量％未満では、治療効果が弱くなる傾向がある。０．７重量／容量％を超えると、組成物の調製が困難となる傾向がある。
ジクロフェナクの薬学的に許容可能な塩としては、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウムが挙げられる。
点眼剤のｐＨは、６．０～８．５であることが好ましく、７．０～８．０であることがより好ましい。ｐＨ６．０未満では眼刺激の緩和が得られない傾向があり、ｐＨ８．５を超えると生理的ｐＨから外れることになる。
点眼剤の浸透圧比は０．９～１．４が好ましい。なお、ここでいう浸透圧比は、生理食塩液と比較した場合の浸透圧比を意味する。
本発明の点眼剤は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩に加えて、緩衝剤、等張化剤、保存剤、増粘剤、溶解補助剤、洗浄剤を含んでいてもよい。
緩衝剤として、リン酸とリン酸塩との組み合わせ、ホウ酸とホウ砂との組み合わせ、有機酸と有機酸塩との組み合わせ等が挙げられる。この中でも、ホウ酸とホウ砂との組み合わせが好ましい。点眼剤における緩衝剤の含有量は、０．０１～１０重量／容量％であることが好ましく、０．１～３重量／容量％であることがより好ましい。０．０１重量／容量％未満では本発明の効果を充分に奏し難い傾向がある。１０重量／容量％を超えると眼刺激が生じる傾向がある。
等張化剤として、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール等が挙げられる。この中でも、塩化ナトリウム、塩化カリウムが好ましい。点眼剤における等張化剤の含有量は、０．０１～１０重量／容量％であることが好ましく、０．１～３重量／容量％であることがより好ましい。
保存剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびグルコン酸クロルヘキシジン等の逆性石鹸類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール等のアルコール類が挙げられる。この中でも、クロロブタノールが好ましい。点眼剤における保存剤の含有量は０．００１～０．５重量／容量％であることが好ましい。
増粘剤として、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。この中でも、ポリビニルピロリドンが好ましい。
溶解補助剤として、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、商品名Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセライド、ポリエチレングリコール、αまたはβ－シクロデキストリン等が挙げられる。この中でも、ポリソルベート８０が好ましい。
眼刺激を緩和するためにカルシウム塩またはマグネシウム塩を含んでいてもよい。このような塩として、例えばパントテン酸カルシウム、塩化カルシウム、プロピオン酸カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム等のカルシウム塩、または相当するマグネシウム塩が挙げられる。この中でも、パントテン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムが好ましい。
本発明の点眼剤は、高浸透圧によるアポトーシス抑制効果を増強するために、前記併用成分の中でも、ポリソルベート８０、ホウ砂、またはポリビニルピロリドンを含むことが好ましい。
高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の増強のためには、点眼剤におけるポリソルベート８０の濃度は、０．１～５．０重量／容量％であることが好ましく、０．３～３．０重量／容量％であることがより好ましい。
高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の増強のためには、点眼剤におけるホウ砂の濃度は、０．１～２０.０重量／容量％であることが好ましく、０．３～１５．０重量／容量％であることがより好ましい。
高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の増強のためには、点眼剤におけるポリビニルピロリドンの濃度は、１．０～１５.０重量／容量％であることが好ましく、２．０～１０．０重量／容量％であることがより好ましい。
本発明の点眼剤は、点眼剤の中でも、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するためのドライアイ治療用点眼剤に関する。通常、ドライアイでは、涙液が減少し、涙液の浸透圧が上昇する。この上昇にともない、細胞内から水分が排出され、細胞が縮小するという浸透圧ストレスにさらされる。これに対して、細胞は外部のナトリウムイオン等を細胞内に取り込み、細胞内のイオン強度が上昇して、アポトーシスが生じる。アポトーシスが生じる眼組織として、角膜、結膜、涙腺が挙げられる。より具体的には、アポトーシスが生じる細胞として、角膜上皮細胞、結膜上皮細胞、涙腺細胞が挙げられる。
本発明の点眼液に使用するジクロフェナクは、ＮＦＡＴ５（Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｆａｃｔｏｒ　ｏｆ　Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｔ－ｃｅｌｌｓ　５）遺伝子の発現および核内移行を促進することにより、涙液の高浸透圧条件下でもアポトーシスを抑制する。ＮＦＡＴ５遺伝子産物は、ＢＧＴ－１（ｂｅｔａｉｎｅ／ＧＡＢＡ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－１）遺伝子等を活性化する。その結果、細胞は、浸透圧ストレスに対して、イオン強度に影響しない有機性の浸透圧調節物質の細胞内への取り込みにより対応することが可能になる。細胞内のイオン強度上昇を回避できるので、涙液の高浸透圧条件でもアポトーシスが抑制されると考えられる。本発明の点眼剤は、涙液の高浸透圧による、角膜、結膜、涙腺におけるアポトーシスを抑制する効果を奏する。より具体的には、角膜上皮細胞、結膜上皮細胞、涙腺細胞のアポトーシスを抑制する効果を奏する。
本発明の点眼剤を使用する際、１回あたりの片眼に対する点眼量は、１～３滴であることが好ましく、１～２滴であることがより好ましい。また、１回あたりの片眼に対する点眼量を容量で表すと、１０～３００μＬであることが好ましく、２０～２００μＬであることがより好ましく、３０～１００μＬであることが更に好ましい。本発明の点眼剤の投与間隔は、１日１～６回であることが好ましく、１日１～３回であることがより好ましい。
実施例において、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
（実施例１）高浸透圧条件での細胞障害の抑制効果
ＨＣＥ細胞（ヒト角膜上皮細胞）を、ジクロフェナクを含む高浸透圧培地で培養した。培地は、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２８０ｍＭのグルコース、または２８０ｍＭのソルビトールにより高浸透圧条件とした。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、コントロール（等張圧条件）の吸光度に対する相対値を算出した。結果を図１Ａおよび図１Ｂに示した。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
（比較例１）
ジクロフェナクに代えて、その他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いた以外は実施例１と同じ操作を行った。結果を図１Ａに示した。
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の中でも、特にジクロフェナクが高浸透圧条件での細胞障害の抑制効果が高いことが確認された。
（実施例２）高浸透圧条件でのアポトーシス抑制および細胞増殖効果
ＨＣＥ細胞を、ジクロフェナク、および１５０ｍＭのＮａＣｌを含む高浸透圧培地で培養した。６時間培養後のカスパーゼ３様活性を、蛍光ペプチド基質を使用して測定し、結果を図２Ａに示した。また、１２時間培養後、細胞増殖をＢｒｄＵ取り込みアッセイにより検討し、その結果をコントロール（等張圧条件）の吸光度に対する相対値として記載した。結果を図２Ｂに示した。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
（比較例２）
ジクロフェナクに代えて、ブロムフェナクを用いた以外は実施例２と同じ操作を行った。結果を図２Ａ～Ｂに示した。
ジクロフェナクが、高浸透圧条件でのアポトーシスを抑制し、さらに細胞増殖効果を奏することが確認された。
（実施例３）ＣＯＸ－阻害への非依存性
ＨＣＥ細胞を、ジクロフェナク、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および／またはＰＧＥ２を含む高浸透圧培地で２４時間培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、コントロール（等張圧条件）の吸光度に対する相対値として記載した。結果を図３Ａ、および図３Ｃに示した。
また、ＨＣＥ細胞を、ジクロフェナクを含む培地で３０分間、前培養し、１０μＭのアラキドン酸およびジクロフェナクを含む培地でさらに３０分培養した。なお、アラキドン酸はＰＧＥ２を誘導するために添加したものである。培養液に含まれるＰＧＥ２の量を、ＥＩＡにより測定した。結果を図３Ｂに示した。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
（比較例３）
ジクロフェナクに代えて、ブロムフェナクを用いた以外は実施例３と同じ操作を行った。結果を図３Ａ～Ｃに示した。
図３ＡにおいてＰＧＥ２を添加しても生細胞数は変化しなかった。図３Ｂおよび図３Ｃにおいて、ＰＧＥ２を減少させるために必要なジクロフェナクの濃度が０．１ｎＭであったのに対し、図３Ｃにおいて高浸透圧による細胞障害を低減するために必要な濃度が１００ｎＭであった。一般に、炎症はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）がプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生産を増強することにより生じることが知られているので、図３Ａ～Ｃの結果から、ジクロフェナクの効果が、ＣＯＸを阻害してＰＧＥ２の発現量を減少させる作用とは別個独立の作用によるものであることが確認された。
（実施例４）ＮＦＡＴ５の発現向上および核内移行促進効果
ＨＣＥ細胞を、ジクロフェナク、および１５０ｍＭのＮａＣｌを含む高浸透圧培地で６時間（図４Ａおよび図４Ｃ）、または１時間（図４Ｂ）培養した。全細胞破砕液（図４Ａおよび図４Ｂ）、または核抽出液（図４Ｂ）を、ＮＦＡＴ５、アクチンまたはラミンＢに対する抗体を使用して、イムノブロット法により解析した。ＮＦＡＴ５のバンドの強度を測定し、コントロール（ジクロフェナクを含まない等張圧条件）に対する相対値として記載した（図４Ａおよび図４Ｂ）。ｂｇｔ１　ｍＲＮＡの相対的な発現量をリアルタイムＲＴ－ＰＣＲで測定し、アクチンの発現量により基準化した数値を、コントロール（ジクロフェナクを含まない等張圧条件）に対する相対値として記載した（図４Ｃ）。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
（比較例４）
ジクロフェナクに代えて、ブロムフェナクを用いた以外は実施例４と同じ操作を行った。結果を図４Ａ～Ｃに示した。
ジクロフェナクが、ＮＦＡＴ５の発現向上および核内移行促進の作用により、高浸透圧条件でアポトーシス抑制していることが確認された。
（実施例５）ラットの角膜表面障害治療効果
ラットの涙腺を除去し、ドライアイモデルを作製した。涙腺除去の１～５週間後、ジクロフェナク（０．１％、３．１ｍＭ）を含む目薬（５μｌ）を１日３回投与した。涙液量をコットン糸テストにより測定し、結果を図５Ａに示した。フルオロセイで染色された角膜の画像を図５Ｂに示した。フルオレセインのスコアを算出し、図５Ｃに示した。涙腺除去の５週間後に眼組織の切片を作製し、ＴＵＮＥＬアッセイおよびＤＡＰＩ染色を行い、結果を図５Ｄに示した（スケールバーは５０μｍ）。ＴＵＮＥＬ陽性細胞数を図５Ｅに示した。数値は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、＊Ｐ＜０．０１であり、ｎ．ｓ．はｎｏｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔを意味する。
（比較例５）
ジクロフェナクに代えて、ブロムフェナクを用いた以外は実施例５と同じ操作を行った。結果を図５Ａ～Ｅに示した。
ジクロフェナクが、ドライアイモデルの角膜表面障害を治療する効果を奏することが確認された。
（実施例６）ジクロフェナクとポリソルベート８０の併用
ＨＣＥ細胞を、０μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、または１０μｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含む培地で２４時間、前培養した。さらに、１μＭのジクロフェナク、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および前培養と同じ濃度のポリソルベート８０を含む高浸透圧培地で２４時間培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、結果を図６に示した。
（比較例６）
ジクロフェナクを用いない以外は、実施例６と同じ操作を行い、結果を図６に示した。
ポリソルベート８０を併用することによりジクロフェナクの効果を向上できることが確認された。
（実施例７）ジクロフェナクとホウ砂の併用
ＨＣＥ細胞を、０μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、または４０μｇ／ｍｌのホウ砂を含む培地で２４時間、前培養した。さらに、１μＭのジクロフェナク、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および前培養と同じ濃度のホウ砂を含む高浸透圧培地で２４時間培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、結果を図７に示した。
（比較例７）
ジクロフェナクを用いない以外は、実施例７と同じ操作を行い、結果を図７に示した。
ホウ砂を併用することによりジクロフェナクの効果を向上できることが確認された。
（実施例８）ジクロフェナクとポピドンの併用
ＨＣＥ細胞を、０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、または１００μｇ／ｍｌのポピドンを含む培地で２４時間、前培養した。さらに、１μＭのジクロフェナク、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および前培養と同じ濃度のポピドンを含む高浸透圧培地で２４時間培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、結果を図８に示した。
（比較例８）
ジクロフェナクを用いない以外は、実施例８と同じ操作を行い、結果を図８に示した。
ポピドンを併用することによりジクロフェナクの効果を向上できることが確認された。
（実施例９）ホウ砂、ホウ酸、クロロブタノール、ポピドン、およびポリソルベート８０を併用した点眼薬（以下、併用点眼液という）による効果
ＨＣＥ細胞を、１μｇ／ｍｌの併用点眼薬を含む培地で２４時間、前培養した。さらに、３μＭの併用点眼薬、１５０ｍＭのＮａＣｌを含む高浸透圧培地で２４時間培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定した。また、併用点眼薬に代えてジクロフェナクを使用して同じ操作を行った。結果を図９に示した。なお、併用点眼液は処方例３の組成の点眼薬である。
（比較例９）
ジクロフェナクまたは併用点眼薬を用いない（ＣＴＲＬ）、または緩衝液を用いた（Ｖｅｈｉｃｌｅ）以外は、実施例９と同じ操作を行い、結果を図９に示した。
ホウ砂、ホウ酸、クロロブタノール、ポピドン、およびポリソルベート８０を併用することによりジクロフェナクの効果を向上できることが確認された。
（実施例１０）
ラットの涙腺を除去し、ドライアイモデルを作製した。涙腺除去の１週間後、ジクロフェナク（０．０５％、１．５５ｍＭ、または０．１％、３．１ｍＭ）を含む目薬（５μｌ）を１日３回投与した。投与４週間後に涙液をフルオレセインで染色しそのスコアを算出した。結果を図１０に示した。
（比較例１０）
ジクロフェナクに代えて緩衝液を用いた（Ｖｅｈｉｃｌｅ）以外は、実施例１０と同じ操作を行い、結果を図１０に示した。
ジクロフェナク０．０５％によりドライアイモデルの角膜表面障害を治療できることが確認された。
（処方例１）
ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇ、ホウ砂５７３ｍｇ、ホウ酸８６８ｍｇ、塩化ナトリウム２９０ｍｇ、およびβ－シクロデキストリン１００ｍｇを蒸留水約８０ｍｌに溶解し、これに乳酸カルシウム１５０ｍｇを添加して溶解し、蒸留水で希釈して１００ｍｌとし、除菌濾過して点眼剤を得る。
（処方例２）
ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇ、ＮａＨ２ＰＯ４（無水）２００ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４（無水）７１０ｍｇ、塩化ナトリウム３００ｍｇおよびβ－シクロデキストリン１０００ｍｇを蒸留水約８０ｍｌに溶解し、これにパントテン酸カルシウム１５０ｍｇを加えて溶解し、蒸留水で希釈して１００ｍｌとし、除菌濾過して点眼剤を得る。
（処方例３）
ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇ、ホウ砂４５０ｍｇ、ホウ酸１５００ｍｇ、クロロブタノール５００ｍｇ、ポリビニルピロリドンＫ２５　３０００ｍｇおよびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）５００ｍｇを滅菌精製水で溶解して全量１００ｍｌとし点眼剤を得る。
　
　

Claims (4)

  1. ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤。
  2. ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を０．０１～０．７重量／容量％の濃度で含む、請求項１に記載の点眼剤。
  3. ジクロフェナクの薬学的に許容可能な塩がジクロフェナクナトリウムである、請求項１または２に記載の点眼剤。
  4. さらに、ポリソルベート８０、ホウ砂、またはポリビニルピロリドンを含む、請求項１～３のいずれかに記載の点眼剤。
    　
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018083848A (ja) * 2013-12-25 2018-05-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ ドライアイ治療用点眼剤
JP2020535217A (ja) * 2017-09-01 2020-12-03 マリー アンド プール エンタープライゼズ，リミテッド 眼病態を治療するための方法および組成物
US11806327B2 (en) 2018-07-27 2023-11-07 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye
US11931331B2 (en) 2018-07-27 2024-03-19 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye
US11969454B2 (en) 2019-11-19 2024-04-30 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020121277A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Apr Applied Pharma Research, S.A. Ready to use diclofenac stick packs
WO2021261474A1 (ja) 2020-06-24 2021-12-30 本田技研工業株式会社 行動制御装置、行動制御方法、およびプログラム
KR102487345B1 (ko) * 2021-02-15 2023-01-10 동의대학교 산학협력단 산골취 추출물을 포함하는 안질환 예방 및 치료용 조성물
CN117615756A (zh) * 2021-07-09 2024-02-27 广州润尔眼科生物科技有限公司 洛索洛芬钠在制备治疗干眼的药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58174310A (ja) 1982-04-06 1983-10-13 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 抗炎症点眼剤
JP2004315472A (ja) * 2003-04-18 2004-11-11 Yuuwa Shoji:Kk 眼科用製剤、点眼液、人工涙液、コンタクトレンズケアー用品、洗眼液、および眼軟膏
JP2010528014A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 アーシエックス セラピューティックス， インコーポレイテッド ドライアイを処置するための処方物および方法
WO2013047373A1 (ja) * 2011-09-29 2013-04-04 千寿製薬株式会社 亜塩素酸塩を含有する水性製剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT77445A (hu) * 1995-01-20 1998-04-28 Wakamoto Pharmaceutical Co. Ltd. Gyulladásgátló szemcsepp
JP2003313124A (ja) * 2002-02-20 2003-11-06 Ophtecs Corp アポトーシスに起因するドライアイにより生じる眼障害の予防および／または治療のための組成物
JPWO2006022291A1 (ja) * 2004-08-27 2008-05-08 千寿製薬株式会社 ドライアイ治療用点眼液
AU2007208054A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Aciex Therapeutics, Inc. Formulations and methods for treating dry eye
CN103040888A (zh) * 2013-01-13 2013-04-17 段亚东 一种眼外用制剂及其制备方法和用途
KR102268536B1 (ko) * 2013-12-25 2021-06-23 가부시키가이샤 엘티티 바이오파마 드라이아이 치료용 점안제

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58174310A (ja) 1982-04-06 1983-10-13 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 抗炎症点眼剤
JP2004315472A (ja) * 2003-04-18 2004-11-11 Yuuwa Shoji:Kk 眼科用製剤、点眼液、人工涙液、コンタクトレンズケアー用品、洗眼液、および眼軟膏
JP2010528014A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 アーシエックス セラピューティックス， インコーポレイテッド ドライアイを処置するための処方物および方法
WO2013047373A1 (ja) * 2011-09-29 2013-04-04 千寿製薬株式会社 亜塩素酸塩を含有する水性製剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PETERSEN A: "POTENTIAL PROTECTIVE EFFECTS OF NSAIDS/ASA IN OXIDATIVELY", OPHTHALMIC RES., vol. 37, ST, 2005, pages 318 - 327, XP008184453, DOI: RESSED HUMAN LENS EPITHELIAL CELLS AND INTACT MOUSE *
See also references of EP3087983A4 *
ZHOU: "INCREASED REACTIVE OXYGEN SPECIES CONTRIBUTE TO HIGH", AM. J. PHYSIOL. RENAL. PHYSIOL., vol. 289, NA, 2005, pages F377 - F385, XP055179367, DOI: CL-INDUCED ACTIVATION OF THE OSMOREGULATORY *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018083848A (ja) * 2013-12-25 2018-05-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ ドライアイ治療用点眼剤
JP2020535217A (ja) * 2017-09-01 2020-12-03 マリー アンド プール エンタープライゼズ，リミテッド 眼病態を治療するための方法および組成物
US11806327B2 (en) 2018-07-27 2023-11-07 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye
US11931331B2 (en) 2018-07-27 2024-03-19 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye
US11969454B2 (en) 2019-11-19 2024-04-30 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye

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