JP4987078B2 - 眼科用組成物 - Google Patents
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Description
角膜上皮細胞への高浸透圧ストレスの影響と、アポリポタンパクのmRNA遺伝子発現における影響が実験された。HCET細胞が、37℃でインキュベートされた高浸透圧培地(500mOsm/L)で、3時間、6時間及び1晩、刺激された。なお、細胞培地は、DMEM媒体と次のような組成である;
DMEM/F12 95mL
FBS 5mL
7.5%NaHCO3 2.4mL
抗生物質−抗真菌剤 1mL
5mg/mL インスリン 0.1mL
アポリポタンパクA−1 Forward 5'-GTACGTGGATGTGCTCAAAGAC-3'
Reverse 5'-CTCCAGATCCTTGCTCATCTCT-3'
アポリポタンパクA−5 Forward 5'-CAGATAATGGCAAGCATGGCT-3'
Reverse 5'-GTCTGGCTGAAGTAGTCCCAGAAG-3'
アポリポタンパクE Forward 5'-GCAGGAAGATGAAGGTTCTGTG-3'
Reverse 5'-CCTTCAACTCCTTCATGGTCTC-3'
アポリポタンパクB Forward 5'-AGTCTTCCTTATACCCAGACTTTGC-3'
Reverse 5'-GTACAAGTTGCTGTAGACATTCGTG-3'
アポリポタンパクC−1 Forward 5'-CTCCAGTGCCTTGGATAAGC-3'
Reverse 5'-GGTGTGGGAAATTTCAGAGG-3'
アポリポタンパクA−1 Forward 5'-GCTCAAAGACAGCGGCAGAG-3'
Reverse 5'-AGGTCACGCTGTCCCAGTTG-3'
アポリポタンパクA−5 Forward 5'-GAAAGGCTTCTGGGACTACTTCAG-3'
Reverse 5'-AGATCCATCGTGTAGGGCTTC-3'
アポリポタンパクE Forward 5'-GCCAATCACAGGCAGGAAGA-3'
Reverse 5'-GCTCTGTCTCCACCGCTTG-3'
アポリポタンパクC−1 Forward 5'-CTCCAGCAAGGATTCAGAGTG-3'
Reverse 5'-CTTCAGGTCCTCATGAGTCAATC-3'
<ドライアイマウスモデル>
生後10〜12週の C57BL/6J マウスが研究で用いられた。すべての研究は、 "ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research" に従って行なわれた。マウスモデルは、背中に、0.5mg/0.2mLの臭化水素酸スコポラミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を、1日4回、AM9時、PM12時、PM3時及びPM6時に投与する皮下注射により作られた。また、正常対象物(ノーマルマウス)として、未処置の年齢をマッチさせたマウスが使用された(Investigative Ophthalmology and Visual Science. 45:p4293-4301, 2004参照)。
生後10週の雄の C57BL/6J Jms Slc マウスが購入され、それらは、実験前に、隔離され、標準状態下:室温23±2℃、相対湿度60%±10%で、1週間の期間、慣らされた。
マウスは、5日間、1日4回、0.5mg/0.2mLの臭化水素酸スコポラミンを皮下注射された。乾燥した環境ストレスは、マウスのケージを、連続的な通気ブロワー(23±2℃の室温、60%±10%の相対湿度)の送風機のフードの中に配置することによって作り出された。後述する涙の産生量の測定は、処置前、処置後3日目、5日目に評価された。
乾燥の間、各マウスの一方の眼はApoA1(Sigma-Aldrich, Japnan) を含む点眼液又はApoА1とD−パンテチン(Sigma-Aldrich, Japnan) とを含む点眼液で処理され、他方の眼は、コントロールとして、PBSを点した。5μlの点眼液が、5日間、1日4回、乾燥処理の間、投与された。すべての点眼剤が、PBSで形成され、浸透圧は、290〜300mOsm/L、pH7.4に調整された。0.01MのPBと塩(125mM)で、標準の浸透圧(300mOsm/L)のPBSを調製した。0.01MのPBSを1リットル調製するには、次の量が必要となる;
NaCl (M.W. 58.44) 7.3 g ( 250 mOsm/L )
Na2HPO4・12H2O (M.W. 358.14) 3.5814 g ( 30 mOsm/L )
NaH2PO4・2H2O (M.W. 156) 1.56 g ( 20 mOsm/L )
前述した臭化水素酸スコポラミンの皮下注射とブロワーによる乾燥(以下、両処理を併せて「DE処理」と、略記する。)によって、マウスの眼が、ドライアイとなっているかどうかを確認するために、フェノールレッド糸テストが行なわれた。具体的には、涙の産生量が、標準化されたフェノールレッドを染みこませた綿糸(Zone-Quick ;(株)メニコン、日本)を用いて測定された。糸は、無麻酔のマウスの外眼角の眼表面に、60秒間、適用された。60秒後、糸の色の変化の長さ(涙によって濡れた糸の長さ)が、mmで測定された。また、糸の濡れた長さは、1mmの精度で測定された。
前述のように、5日間に亘って処理されたマウスの眼に1μLの1%フルオレセインナトリウム(Sigma-Aldrich, Japan)が局所適用された後、角膜フルオレセイン染色が、10分後に評価され、光学顕微鏡(Leica Microsystems Inc., Deerfield, USA) で検査されて、顕微鏡に取り付けられたデジタルカメラ(CAMEDIA,オリンパス光学株式会社、日本)で撮影された。
そして、図8に、0.04w/v%のApoA1を含む点眼液又はPBS(ApoA1不含)で処理された6匹のDEマウス(マウス1〜6)の角膜染色スコアを示した。かかる図8から、ApoA1グループの平均スコアは、PBSグループの平均スコアと比べて25%程度小さくなっている。
また、図9には、0.04w/v%のApoA1と0.05w/v%のD−パンテチンとを含有する点眼液又はこれらの有効成分を含まないPBSで処理された6匹のDEマウスの角膜染色スコアを示した。ApoA1とD−パンテチン(Dp)を組み合わせて処理した眼は、PBSで処理された眼に比べて、著しく改善されている。
図10には、ApoA1の濃度変化の影響を見るために、PBSで処理したDEマウスと、ApoA1の濃度が、それぞれ、0.01w/v%、0.04w/v%、0.1w/v%である点眼液で処理されたDEマウスの角膜染色スコアのグラフが示されている。各列のデータは、各グループの平均グレードスコアを示している(平均±標準偏差、PBS処理グループはn=12眼、0.04w/v%のApoA1処理グループはn=6眼、残りの薬物処理グループはn=3眼、P値(*)<0.01)。
図11には、D−パンテチンの濃度変化の影響を見るために、PBSで処理したDEマウスと、ApoA1の濃度を0.04w/v%に固定して、D−パンテチンの濃度を、それぞれ、0.05w/v%、0.1w/v%、0.2w/v%とした点眼液で処理されたDEマウスの角膜染色スコアのグラフが示されている。各列のデータは、各グループの平均グレードスコアを示している(平均±標準偏差、PBS処理グループはn=12眼、ApoA1(0.04w/v%)+D−パンテチン(0.05w/v%)処理グループはn=6眼、残りの薬物処理グループはn=3眼、P値(*)<0.01)。
マウスの眼球が外科的に摘出され、10%の中性に緩衝されたホルマリンで固定され、パラフィンに包埋された。そして、5μmの厚さの組織切片がカットされ、ヘマトキシリンとエオシンで染色された。そして、眼の切断部分が検査され、カメディアデジタルカメラ、C-4040ズーム(オリンパス光学株式会社、日本)が備え付けられた Provis AX 70 顕微鏡(オリンパス光学株式会社、日本)で撮影された。厚さの顕微測光測定は、OB-M, 1/100, micro, AX0001 (オリンパス光学株式会社、日本)を使用することによって行なわれた。また、角膜上皮の厚さは、10μmの精度で測定された。
(a)ノーマルマウス、(b)DEマウス、(c)0.04w/v%のApoA1で処理されたDEマウス、(d)PBSで処理されたDEマウスの各グループの6〜8の角膜が、この実験で使用された。
また、図14には、ノーマルマウス、DEマウス、PBSで処理されたDEマウス、及び0.04w/v%のApoA1と0.05w/v%のD−パンテチンで処理されたDEマウスの角膜上皮厚さのグラフ(平均±標準偏差、n=6〜8角膜、P値(*)<0.01)が示されている。
図15には、ApoA1の濃度変化の影響を見るために、DEマウスグループと、ApoA1の濃度が、それぞれ、0.01w/v%、0.04w/v%、0.1w/v%である点眼液で処理されたDEマウスグループの角膜上皮厚さのグラフ(平均±標準偏差、n=3〜8角膜、P値は、*<0.01、◆<0.05)が示されている。
図16には、D−パンテチンの濃度変化の影響を見るために、DEマウスグループと、ApoA1の濃度を0.04w/v%に固定して、D−パンテチンの濃度を、それぞれ、0.05w/v%、0.1w/v%、0.2w/v%とした点眼液で処理されたDEマウスグループの角膜上皮厚さのグラフ(平均±標準偏差、n=3〜8角膜、P値(*)<0.01)が示されている。
Claims (8)
- アポリポタンパクA−1を有効成分として含有することを特徴とする角膜障害治療用組成物。
- ビタミンB5類より選ばれる少なくとも1種の化合物を、更に含有することを特徴とする請求項1記載の角膜障害治療用組成物。
- 前記ビタミンB5類がD−パンテチンであることを特徴とする請求項2記載の角膜障害治療用組成物。
- 前記角膜障害がドライアイであることを特徴とする請求項1乃至請求項3の何れか1項に記載の角膜障害治療用組成物。
- 点眼剤として用いられることを特徴とする請求項1乃至請求項4の何れか1項に記載の角膜障害治療用組成物。
- コンタクトレンズ用液剤として用いられることを特徴とする請求項1乃至請求項4の何れか1項に記載の角膜障害治療用組成物。
- 前記アポリポタンパクA−1が、0.001〜1w/v%の割合で含有されていることを特徴とする請求項1乃至請求項6の何れか1項に記載の角膜障害治療用組成物。
- 前記ビタミンB5類が、0.005〜2w/v%の割合で含有されていることを特徴とする請求項2又は請求項3に記載の角膜障害治療用組成物。
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