KR102487345B1 - 산골취 추출물을 포함하는 안질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

산골취 추출물을 포함하는 안질환 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산골취 추출물을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 산골취 추출물을 포함하여 안질환 예방 또는 치료 효과를 통해 복용량 및 복용기간이 증가하여도 부작용의 문제가 없는 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.

Description

산골취 추출물을 포함하는 안질환 예방 및 치료용 조성물{COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF EYE DISEASES CONTAINING SAUSSUREA NEOSERRATA NAKAI EXTRACT}
본 발명은 안질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 산골취 추출물을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 가히 멀티미디어 시대이고 비주얼 시대라고 일컬어지듯이 현대 사회에 있어서 시각에 의존성은 날로 높아지고 있으며 스마트폰, TV, 컴퓨터, 전자게임 및 작업량에서 눈 사용이 많아지고 있다. 아울러 수험생의 경우 과도한 공부 및 컴퓨터 사용으로 인한 눈의 피로는 더욱 가중되고 있는 실정이며, 특히 스마트폰의 사용, 컴퓨터의 발전 및 수험생 피로과다로 인한 장기간의 눈 사용은 눈이 쉽게 피로해지는 원인이 되고 있으며 전체 몸에서 피로를 쉽게 느끼는 일차적 장소로 분류된다. 눈 피로의 가장 큰 원인 중에 하나는 스트레스이며, 모든 건강 상식에서 항상 언급되는 스트레스는 우리 눈의 피로를 더욱 가중시키게 된다. 젊은 층의 사람들은 대부분 이와 비슷한 케이스로, 컴퓨터 및 스마트폰의 과다 사용으로 눈이 혹사당해 안구건조증과 함께 눈의 피로감, 두통을 호소하는 층이 기하급수적으로 증가하는 추세이다. 이에 이를 예방할 수 있는 소재 개발의 필요성이 제기되어 있다.
또한, 눈은 시각정보를 수집하여 뇌로 전달하는 기능을 가진 감각기관으로, 염증성 눈 질환은 안구 내 발생하는 염증질환에 관한 것으로, 염증 위치에 따라 다양한 통증을 수반하는 다양한 형태의 눈 질환을 포함하는 개념이다.
구체적으로, 감염성 또는 다른 눈 질환에 대한 합병증, 눈 수술 또는 눈의 물리적 손상에 의하여 발병될 수 있으며, 그 증상으로는 가려움증, 발적(flare), 부종, 궤양 등을 포함하고, 심한 경우 실명이 될 수 있다.
눈 질환을 앓는 환자 중 50% 이상이 염증성 눈 질환을 앓는 환자이다. 따라서, 안구 항-염증성 효능을 갖는 약제가 의학 분야에서 중요한 역할을 하고 있다. 이때, 일반적인 항염증제를 이용하는 경우 눈에서의 염증 완료 효과를 얻기는 어려운 바, 보다 효율적으로 염증성 눈 질환을 치료하기 위하여 눈에 특이적으로 작용할 수 있는 약제, 특히 점안제 형태의 스테로이드성 약물을 사용하는 것이 일반적이다.
다만, 염증성 눈 질환에 탁월한 효능을 갖고 있는 스테로이드성 약물은 임상학적으로 필수적이나, 투여에 의하여 심각한 부작용을 일으키는 위험성을 가지는 것으로 알려져 있다. 구체적으로, 스테로이드 녹내장, 감염성 눈질환, 스테로이드 백내장 등의 발병 확률을 높이는 것으로 알려져 있다. 이에, 1일 투여량이나 투여 횟수를 엄격하게 지켜야 한다. 아울러, 만성 염증성 안 질환을 앓는 환자에서 스테로이드계 약물의 처리는 상기와 같은 부작용이 발생할 가능성이 더 높다. 특히, 안압이 이미 증가된 특정 환자(예: 녹내장 환자)의 경우, 상기와 같은 부작용을 치명적이다. 이러한 조건하에서, 비스테로이드성 눈 전용 항-염증제의 개발이 강력히 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 적고 안전한 물질인 천연추출물을 포함함으로써 안구질환(눈질환, 안질환)을 예방 및 치료용 조성물을 제공하고자 하였다. 산골취 추출물이 염증성 눈 질환의 개선, 치료 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
KR 10-2014-0018577 A KR 10-1762825 B1
본 발명의 목적은 산골취 추출물을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 산골취 추출물을 유효성분으로 포함하여 안질환 예방 또는 치료 효과를 나타내는 동시에, 장기간 복용에도 부작용의 문제가 없는 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 산골취(Saussurea neoserrata Nakai) 추출물을 유효성분으로 포함하는 것이다.
상기 안질환은 망막염, 각막염, 결막염, 안검염, 홍채염, 시신경염 및 안구건조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
상기 조성물은 상기 조성물은 눈의 산화적 스트레스를 감소시킴으로써 안구조 내 활성산소 감소를 통해 안질환 예방 또는 치료 활성을 나타내는 것이다.
상기 조성물은 염증성 사이토카인 억제를 통해 안질환 개선 활성을 나타내는 것이다.
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출 용매를 이용하여 추출되는 것이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 약학 조성물은 상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 식품 조성물은 상기 안질환 예방 또는 개선용 조성물을 포함하는 것일 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '추출물'은 상술한 바와 같이 당업계에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다.
즉, 천연 추출물은 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 천연 추출물에 포함되는 것이다.
본 발명에서 이용되는 천연 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과 정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 용어 '유효성분으로 포함하는'이란 하기의 천연 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 중, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 '포함'한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 산골취(Saussurea neoserrata Nakai) 추출물을 유효성분으로 포함하는 것이다.
상기 산골취(saussurea neoserrata nakai)는 깊은 산에서 자라며 높이는 50 내지 110cm이고. 줄기는 곧게 서고 윗부분에서 가지를 내기도 한다. 잎의 밑동이 줄기로 흘러서 줄기의 날개가 된다. 뿌리에 달린 잎과 밑부분에 달린 잎은 꽃이 필 때 지며, 줄기에 달린 잎은 어긋나고 바소꼴이거나 타원 모양 바소꼴로서 길이 12 내지 15cm이다. 끝이 뾰족하며 밑은 좁아진다. 윗부분으로 갈수록 작아지고, 뒷면에 꼬부라진 털이 나며 가장자리에 뾰족한 톱니가 있다. 또한 꽃은 8 또는 9월에 자줏빛으로 핀다. 가지 끝과 원줄기 끝에 두화(頭花)가 산방꽃차례로 달리며, 꽃 지름 8 내지 10mm이다. 총포는 통 모양이며 길이 8 내지 9mm, 지름 4 내지 5mm이다. 포조각은 4줄로 늘어서며 가장자리가 자줏빛이고 거미줄 같은 흰 털이 난다. 열매는 수과로서 길이 약 5mm이며 검은 갈색 줄이 있다. 관모(冠毛)는 2줄이며 갈색이다. 어린순은 식용한다. 한국 특산종으로 북부지방에 분포한다.
상기 산골취 추출물을 유효성분으로 포함함으로써 본원발명 조성물의 안질환 예방 또는 치료 효과를 높일 수 있다.
상기 본원발명의 질환 예방 또는 치료용 조성물은 허브베니트 추출물, 가지꼭두서니 추출물 및 거센털꽃마리 추출물을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 허브베니트(Geum urbanum)는 장미목 장미과의 여러해살이풀로, 높이 30∼60cm까지 자란다. 줄기는 붉은빛을 띤 갈색으로 가늘지만 억세고 거의 곧게 자란다. 잎의 모양은 매우 여러 가지이며 짙은 녹색으로 다소 털이 있고 가장자리가 톱니처럼 생겼다. 뿌리에서 나온 잎은 길고 홈이 파진 잎자루를 가지며 3∼5장의 깃꼴 모양 작은잎을 가진 복엽(겹잎)이다. 줄기의 위쪽으로 갈수록 길고 좁은 작은잎이 3장 있으며 아래쪽으로 갈수록 둥글고 넓은 작은잎이 3장 있다. 줄기에서 나온 잎은 어긋나며 기부에 턱잎이 2장 있다. 꽃은 여름부터 가을까지 가지 끝에 홀로 핀다. 화관(꽃부리)은 둥글고 퍼진 노란색의 꽃잎 5장으로 이루어지며 꽃받침은 10개로 갈라져 있다. 열매에는 갈고리가 있어 동물이나 사람의 몸에 붙어 퍼진다.
상기 허브베니트는 정유, 글루코시드, 타닌, 수지 등의 성분이 있어서 강장작용, 수렴작용, 소독작용 등을 한다. 잎은 채소처럼 수프 또는 스튜를 만드는 재료로 이용되고 차로 만들어 먹으면 목의 통증을 가라앉히거나 열을 식히는 효과가 있으며, 뿌리로 술을 담궈서 먹으면 소화를 촉진하는 효과가 있다.
상기 가지꼭두서니(Rubia hexaphylla (Makino) Makino)는 쌍떡잎식물 용담목 꼭두서니과의 여러해살이 덩굴풀로, 산이나 들에서 자란다. 잎은 달걀 모양이며 4개씩 돌려나고 끝이 뾰족하다. 잎 뒷면 가장자리와 맥 위에 잔 가시가 있다. 꽃은 6∼7월에 흰색으로 피며 잎겨드랑이와 원줄기 끝에 달린다. 열매는 장과(漿果)로 2개씩 달리고 둥근 모양으로 검게 익는다. 어린 잎은 나물로 먹고 뿌리는 염료로 쓴다. 관절염·신경통·자궁출혈·간염 등에 효능이 있어 뿌리는 약재로 쓰이며 하혈제로 많이 이용된다. 한국 전역에 분포한다.
상기 거센털꽃마리(Trigonotis radicans)는 쌍떡잎식물 통화식물목 지치과의 여러해살이풀이다. 뿌리잎은 달걀형이고 잎자루가 길며, 길이는 2.5~5㎝, 폭은 1~3㎝이다. 줄기잎은 어긋나기하고 달걀형 또는 긴 달걀형이며, 끝은 둥글거나 뾰족하고 밑부분은 얕은 심장형이다. 길이는 1.5~4㎝, 폭은 0.7~2.5㎝이고 위쪽으로 갈수록 잎자루는 점점 짧아진다. 잎 뒷면과 잎자루에 퍼진 털이 있다. 꽃은 5~6월에 위쪽 줄기의 잎겨드랑이에서 약간 떨어진 곳에 연한 하늘색 또는 연한 보라색으로 피며, 대개 5~15개가 모여 총상꽃차례를 이룬다. 꽃받침은 5개로 깊게 갈라지고, 갈래조각은 피침형이다. 화관은 5개로 깊게 갈라지고, 안쪽에 유인색소 역할을 하는 노란색 돌기가 있다. 꽃의 지름은 0.7~1㎝이다. 수술은 5개이고 화관 통 부분에 붙어 있으며, 밖으로 나오지는 않는다. 열매는 서로 분리된 열매로 발달하는 4개의 분과(分果)로, 뾰족한 삼각형이고 검은색으로 익는다. 거센털꽃마리는 참꽃마리나 덩굴꽃마리와 비교할 때, 잎과 줄기에 거센 털이 빽빽하게 있는 점이 특징이다.
본원발명의 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 산골취 추출물에 더하여, 허브베니트 추출물, 가지꼭두서니 추출물 및 거센털꽃마리 추출물을 더 포함하는 경우, 복합 추출물로 구성함에 따라, 산골취 추출물 만을 포함하는 경우에 비해, 안질환 예방 또는 치료 효과가 더욱 우수하게 나타날 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 상기 산골취 추출물 100 중량부에 대하여, 허브베니트 추출물 3 내지 5 중량부, 가지꼭두서니 추출물 3 내지 5 중량부 및 거센털꽃마리 추출물 3 내지 5 중량부를 포함하는 것일 수 있다.
상기 중량부 범위 내에서 복합 추출물로 사용하는 경우, 각 추출물의 상호 작용에 의한 상승효과로 임계적 의의가 있는 정도의 상승효과가 발현되며, 복합 추출물로 포함함으로써 산골취 추출물 특유의 향 또는 맛으로 인해 떨어지는 기호성을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 범위를 벗어나는 경우 상승효과가 급격히 저하되거나 거의 없게 된다.
상기 안질환은 망막염, 각막염, 결막염, 안검염, 홍채염, 시신경염 및 안구건조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
우리나라 안과학 분류에서 안과학을 크게 8개로 소분류하며, 그 소분류 항목으로써 안질환(eye disease), 시력학(visual acuity), 안병리, 안성형, 신경안과/시신경, 안해부/이식, 사시/소아안과, 기타 안과학이 있다. 이 중 안질환은 8개로 세분류하며, 그 세분류 항목으로써 망막(retina), 각막(cornea), 결막(conjunctiva), 포도막(uveal tract), 전안부, 외안부, 녹내장(glaucoma), 백내장(cataract)으로 나누어 분류한다.
안구는 바깥을 싸고 있는 외막, 중막, 내막 및 내부의 안 내용물로 구성된다.
이 중, 안구의 가장 안쪽인 안구 후방에 맥락막 내면을 덮고 있는 내막을 망막이라고 한다. 상기 망막은 투명한 신경조직으로 외부의 시각적 자극을 인지하는 역할을 한다. 상기 망막은 조직학적으로 10개의 층으로 구성되어 있으며, 시신경 유두와 황반과 같은 특수 부위가 존재한다. 시신경 유두 부위는 시신경섬유로만 구성되며 이 부위에는 시세포가 없으므로 시야 검사에서 생리적 암점으로 나타난다. 반면에 황반은 시신경 유두의 외측 약간 아래 부위에 존재하는 타원형의 함몰 부위로 망막의 시신경 세포가 밀집되어 있는 부위이다. 망막의 시각적 자극 인지 기능의 대부분을 황반부에서 담당하게 되므로 황반부에 병변이 생기는 경우에는 실명하거나 심각한 시력 장애를 겪게 된다.
상기 망막에 나타나는 질환은 망막순환장애, 망막염, 망막변성, 황반변성, 망막박리 등이 있다. 그 중에서 망막염(retinitis)은 세균이나 진균에 의한 감각신경망막염증, 풍진에 감염된 모체에서 태어난 신생아에서 확인되는 망막색소상피염증 등이 대표적인 질환이다. 결핵, 매독, 사르코이도증, 베체트병 등의 질환에 의해서도 망막염이 발생할 수 있다.
안구의 외막은 안구의 가장 바깥을 구성하고 있으며 주로 섬유로 구성되어 혈관이 없는 조직으로, 외막은 앞쪽의 각막과 뒤쪽의 공막으로 구성된다.
상기 각막은 안구 외막 중 앞부분의 1/6을 차지하며, 안구를 보호하며 눈으로 들어오는 광선을 굴절시켜 망막에 도달하도록 전달하는 역할을 한다. 상기 각막은 5개의 층으로 구성되어 있으며, 상피, 보우만막, 간질, 데스메막, 내피를 포함한다. 상기 각막에 나타나는 질환은 각막궤양, 각막염, 각막혼탁 등이 있다. 그 중에서 각막염(keratitis)의 원인은 감염성과 비감염성으로 나눌 수 있으며, 감염성 각막염은 세균, 바이러스, 진균 등 여러 병원균에 의한 감염으로 발생한다. 주요 감염을 일으키는 세균은 포도상구균과 녹농균이 주요 세균이며, 바이러스는 단순포진 바이러스, 진균은 푸사리움에 의한 감염이 흔하다. 한편, 비감염성 각막염은 외부 공기에 지속적인 노출로 인한 노출성 각막염, 약제에 의한 독성 각막염, 각막신경 손상에 의한 신경영양각막염 등이 있다.
또한, 눈은 크게 안구(eyeball)와 눈 부속기관(ocular adnexa)으로 나눌 수 있으며, 상기 눈의 부속기관은 안구 주위에 분포되어 있는 기관으로 안와(orbit), 결막(conjunctiva), 눈꺼풀(안검, eyelid), 눈물기관(lacrimal apparatus) 및 눈 주위 근육(외안근, extraocular muscle) 등으로 구성된다.
이 중 결막은 눈 부위에서 외부에 노출되어 있는 부위로, 꽃가루, 약품, 화장품, 여러 미생물 등의 접촉이 잦다. 상기의 이유로 인해, 결막에 생기는 염증인 결막염(conjunctivitis)의 원인은 세균, 바이러스, 진균, 기생충 등의 미생물뿐만 아니라 유기 및 무기물의 독성이나 과민반응 등으로 다양하다.
상기 눈꺼풀과 속눈썹 부위에 만성적으로 염증이 생기는 안검염(blepharitis)은 눈꺼풀에 염증이 만성적으로 일어나며, 안검염의 원인은 감염성과 비감염성으로 나눌 수 있으며, 감염성인 경우 포도상구균과 지루성 피부염이 주 원인이다. 또한 비감염성인 경우는 눈의 전체적인 건강에 관여하는 속눈썹이 있는 모낭, 오일과 점액을 분비하는 부분의 기능이 방해를 받는 것이 주 원인이며, 그 외에도 상처, 알레르기, 면역성 질환, 영양결핍 등에 의해서도 안검염이 나타날 수 있다.
안구의 중막은 포도막으로 부르며, 외막의 안쪽에 존재하며 많은 색소를 함유하고 있는 혈관이 풍부한 조직이다. 상기 포도막은 외막의 각막과 공막에 의해 보호되며 내부 망막에 영양을 공급하는 역할을 한다. 포도막은 홍채, 모양체(섬모체), 맥락막으로 구성되어 있다. 상기 홍채는 각막과 수정체 사이에 위치해 있으며, 홍채와 각막 후면 사이 공간인 전방과 홍채와 수정체 전면과의 사이 공간인 후방을 나누는 기준이 되기도 한다.
상기 포도막에 염증이 생기면 포도막염이라고 하며, 발생 부위에 따라 홍채염, 모양체염, 맥락막염 등으로 불린다. 포도막염의 원인은 외상, 감염, 면역질환 등 다양하다. 포도막염의 주요 증상은 초기에 충혈, 시력저하, 눈부심, 통증 등이 나타나며 면역이 만성적으로 지속되는 경우, 상기의 증상은 거의 사라지나 특히 시력저하가 심해진다. 포도막 중에서도 상기 홍채와 각막 후면 사이공간인 안구 전방에 국한된 염증을 홍채염(iritis)이라고 하며, 홍채염의 원인은 감염성과 비감염성으로 나눌 수 있다. 감염성 홍채염의 원인은 매독, 나병, 라임병, 브루셀라증, 결핵, 단순포진바이러스 등이 있으며, 비감염성 홍채염의 원인은 자가면역기전에 의해 발생하기도 한다. 이외에도, 눈에 대한 외상, 리파부틴, 설포나마이드, 경구피임제 등 약물에 의해서도 발생할 수 있다.
상기 시신경염(optic neuritis)은 눈에서 뇌로 연결되어 있어 시각을 인지하는 감각신경인 시신경에 염증이 생겨 나타나는 염증으로, 시신경 신경섬유의 일부 또는 전체에 염증이 생기거나 다른 병변이 생겨, 신경섬유들이 제 기능을 발휘하지 못하여 통증 또는 영구적 시력장애증상이 나타나는 경우 시신경염이라고 한다. 상기 시신경염의 원인으로는 감염 혹은 감염 후 면역반응으로 발생한 경우, 탈수초성 질환, 자가면역질환 등이 있다. 보다 구체적으로, 상기 감염 혹은 감염후 면역반응으로 발생한 경우는 결핵, 매독, 톡소플라스마증, 바이러스성질환(홍역, 인플루엔자), 부비동염, 안와 봉와직염, 예방접종 후 뇌막염 등을 포함하며, 탈수초성 질환은 다발성 경화증, 시신경척수염, 미만성 경화증 등을 포함하고, 자가면역질환은 류마티스관절염, 쇼그렌병, 루프스 등을 포함한다.
상기 안구건조증(dry eye syndrome)은 건성안 증후군 또는 눈 마름 증후군이라고도 불린다. 눈표면의 눈물은 눈물샘에서의 눈물 분비에 의한 눈물의 생산, 코눈물관을 통한 코 쪽으로의 배출, 눈표면에서의 증발 등 3가지 요인에 의해 유지된다. 상기 요인들이 균형을 이루지 못하는 경우 안구건조증이 나타나게 되며, 여러 원인으로 인해 눈물자체의 분비가 저하되거나, 눈물층이 질적으로 적절하지 않은 상태가 되는 경우에도 안구건조증이 나타난다.
또한, 노화, 동반질환, 방사선이나 염증으로 인한 눈물샘 손상, 각막의 예민성 감소, 라식수술, 눈꺼풀 문제, 만성결막염, 갑상선 질환, 여성호르몬 감소, 약물복용, 환경요인, 만성피로 등 다양한 원인으로 인해 나타나기도 한다.
상기 조성물은 눈의 산화적 스트레스를 감소시킴으로써 안구조 내 활성산소 감소를 통해 안질환 예방 또는 치료 활성을 나타내는 것이다.
상기 눈의 산화적 스트레스는 자외선, 방사선, 흡연, 환경오염 또는 안질환, 안구건조, VDT(Visual Display Terminal) 증후군, 눈 피로감, 렌즈 착용 또는 노화에 의한 산화적 스트레스를 의미한다.
보다 구체적으로, 인체의 눈, 즉 안구조에서 활성산소의 생성은 미토콘드리아에서의 호흡, 산화환원효소, 광화학반응 등에 의해서 생성된다.
첫번째로, 미토콘드리아에서의 호흡은 세포내 미토콘드리아의 전자전달계에서 생성된 H+가 최종적으로 O2가 되고 이것이 H2O와 작용하여 비효소적으로 O2 -(수퍼옥시드, superoxide)를 생성한다.
두번째로, 면역계의 호중구세포, 마크로파지 등의 염증세포 내에서 세균을 죽이기 위해 NADPH(니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NADP)의 환원형, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced form)) 산화효소가 O2 -를 생성하며 MPO(myeloperoxidase)에 의해 차아염소산(HOCl)을 생성한다. (상기 MPO는 골수계의 세포가 갖고 있는 peroxidase이며, 상기 peroxidase는 H2O2와 halogen ion의 존재 하에서 강력한 살균작용을 하는 효소를 의미한다.)
또한, 일산화질소 합성효소(NOS)가 L-arginine을 L-시트를린으로 변환하며 이때 일산화탄소(CO)가 생성된다. 이 일산화탄소(CO)는 O2 -와 반응하여 반응성이 높은 ONOO(peroxynitrite, 퍼옥시니트리트)가 생성된다. 허혈, 재관류가 발생한 조직에서는 크산틴산화효소(XO)가 ATP분해산물인 아데노신으로부터 생성된 히포크산틴과 크산틴을 산화시켜 대량의 H2O2와 O2 -를 생성한다.
세번째로, 리보플라빈(riboflavin) 등의 광증감 물질 들은 광화학반응에 의해 O2 -, H0, H2O2 등이 생성된다.
한편, 안조직에는 Cu, Zn과 Mn을 포함하는 슈퍼옥사이드디스뮤테이즈(SOD), 카탈레이즈, Se를 함유하는 글루타치온퍼옥시데이즈 등의 항산화효소와 토코페롤, 카로티노이드 등 지용성 항산화화합물과 아스코르빈산, 화원형글루타치온 등의 수용성항산화물질이 존재하여 활성산소 소거에 관여하고 있다. 그리고 산화형 글루타치온의 환원에 관여하는 글루타치온 환원효소, 티오에톡신 환원효소, 아스코르빈산프리라디칼을 제거하는 아스코르빈산 프리라디칼효소 등이 존재한다.
이러한 활성산소의 생성계와 소거계의 균형이 깨어짐으로써 받는 산화적 스트레스가 안조직과 안질환에 있어 중요한 역할을 한다.
상기 조성물은 염증성 사이토카인 억제를 통해 안질환 개선 활성을 나타내는 것이다.
염증반응은 항원을 인지한 면역세포로부터 분비되는 다양한 신호전달물질로부터 시작되며, 상기 신호전달물질로는 염증성 사이토카인이 있다.
상기 염증성 사이토카인은 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, TNF-α, TNF-β, TGF-β(transforming growth factor-β), MIG(CXCL9) 또는 인터페론(interferons, IFNs)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 IL-6, IL-1β, TNF-α일 수 있다.
상기 염증성 사이토카인은 항원이 제거되면 더 이상 증가하지 않으나, 염증 반응이 비정상적으로 많이 일어나는 경우 정상 세포에 손상을 입힐 수 있다. 이에, 비정상적으로 사이토카인이 분비되어 과도하게 활성화된 상태가 지속되면 염증성 질환이 발병할 수 있다.
따라서, 본원발명의 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 상기 염증성 사이토카인 억제를 통해 염증 반응을 억제시키며, 결과적으로 안질환 예방 또는 치료에 효과를 나타낼 수 있다.
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출 용매를 이용하여 추출되는 것이다.
상기 추출물을 제조하는 방법은 초음파 추출법, 침출법 및 환류 추출법 등 당업계의 통상적인 추출 방법일 수 있다. 구체적으로 세척 및 건조로 이물질이 제거된 천연물을 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 추출물일 수 있으며, 상기 용매들을 순차적으로 시료에 적용하여 추출한 추출물일 수 있다.
상기 초음파 추출법은 30 내지 50℃, 0.5 내지 2.5시간 동안 반응을 진행하며, 추출용매는 물 또는 50 내지 100%의 탄소수 1 내지 6의 알코올에 의한 것이다. 구체적으로는 40 내지 50℃, 1 내지 2.5시간 동안 추출하며, 추출용매로 물 또는 70 내지 80%의 탄소수 1 내지 6의 알코올에 의한 것이다.
상기 침출법은 15 내지 30℃, 24 내지 72시간 동안 진행하며, 추출 용매로 물 또는 50 내지 100%의 탄소수 1 내지 6의 알코올을 이용한다. 보다 구체 적으로는 20 내지 25℃, 30 내지 54시간 동안 진행하며, 추출 용매는 물 또는 70 내지 80%의 탄소수 1 내지 6의 알코올에 의한 것이다.
상기 환류 추출법은 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 100mL기준으로, 천연물의 분쇄물 10 내지 30g, 환류 시간 1 내지 3시간 및 50 내지 100%의 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 물에 의한다. 보다 구체적으로, 탄소수 1 내지 6의 알코올100mL 또는 물 100mL 기준으로, 천연물의 분쇄물 10 내지 20g, 환류 시간 1 내지 2 시간 및 70 내지 90%의 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 물에 의한 것이다.
상기 추출 용매는 시료의 중량 기준으로 2 내지 50배를 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 2 내지 20배이다. 추출을 위해 시료는 추출 용매에서 침출을 위해 1 내지 72 시간 동안 방치될 수 있으며, 보다 구체적으로 24 내지 48시간 동안 방치될 수 있다.
추출 후, 추출물은 새로운 분획 용매를 순차적으로 적용하여 분획할 수 있다. 분획시 사용하는 분획 용매는 상기 용매는 물, 헥산, 부탄올, 에틸아세트산, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이며, 바람직하게는 에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드이다.
추출물 또는 분획물을 얻은 후에는 농축 또는 동결건조 등의 방법을 추가적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 약학 조성물은 상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 것일 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여하거나 공지된 면역치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 식품 조성물은 상기 안질환 예방 또는 개선용 조성물을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합 양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
구체적인 예로, 상기 식품 조성물을 이용하여 안질환 예방 또는 개선 효과를 증강시킬 수 있는 가공식품을 제조할 수 있다. 이런 가공식품에는 예를 들어, 과자, 음료, 주류, 발효식품, 통조림, 우유가공식품, 육류가공식품, 국수 등을 포함한다. 과자는 비스킷, 파이, 케익, 빵, 캔디, 젤리, 껌, 시리얼 등을 포함한다. 음료는 음용수, 탄산음료, 기능성 이온음료, 기능성 이온음료, 주스(예를 들어, 사과, 배, 포도, 알로에, 감귤, 복숭아, 당근, 토마토 주스 등), 식혜 등을 포함한다. 주류는 청주, 위스키, 소주, 맥주, 양주, 과실주 등을 포함한다. 발효식품은 간장, 된장, 고추장 등을 포함한다. 통조림은 수산물 통조림(예들 들어, 참치, 고등어, 꽁치, 소라 통조림 등), 축산물 통조림(쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조 통조림 등), 농산물 통조림(옥수수, 복숭아, 파일애플 통조림 등)을 포함한다. 우유가공식품은 치즈, 버터, 요구르트 등을 포함한다. 육류가공식품은 돈까스, 비프까스, 치킨까스, 소세지. 탕수육, 너겟류, 너비아니 등을 포함한다. 밀봉포장생면 등의 국수를 포함한다. 이 외에도 상기 조성물은 레토르트식품, 스프류 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 안질환 예방 또는 치료용 조성물에 의하면, 산골취 추출물을 유효성분으로 포함하여 안질환 예방 또는 치료 효과를 나타내는 것으로, 천연추출물을 유효성분으로 포함하여 복용량 및 복용기간이 증가하여도 부작용의 문제가 없는 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 산골취 추출물의 처리에 따른 DPPH 라디칼 억제 활성에 대한 실험 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 산골취 추출물의 처리에 따른 안구조직 내 염증성 사이토카인 활성 억제에 대한 실험 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 산골취 추출물이 처리에 따른 혈청내 염증성 사이토카인 활성 억제에 대한 실험 결과이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
[제조예: 천연추출물의 제조]
1. 산골취 추출물의 제조
산골취를 세척 및 건조하고, 분쇄한 뒤 추출 용매인 증류수를 1:10(w:v)의 비율로 가한 다음 완전히 침지 시킨 후, 80℃에서 환류시키면서 2시간씩 3회 반복 추출하였다. 추출액은 Whatman No. 2 여과지로 여과하였다. 여과액은 60℃에서 감압 농축하여 분말 시료를 제조하여 실험에 사용하였다. 열수 추출하고, 농축 여과하여 산골취 추출물(SE)을 제조하였다.
2. 기타 추출물의 제조
상기 산골취 추출물(SE)과 동일한 방법으로, 허브베니트 추출물(GE), 가지꼭두서니 추출물(RE) 및 거센털꽃마리 추출물(TE)을 제조하였다.
3. 복합 추출물의 제조
상기 산골취 추출물, 허브베니트 추출물, 가지꼭두서니 추출물 및 거센털꽃마리 추출물을 하기 표 1과 같은 함량 범위로 혼합하여 복합 추출물을 제조하였다.
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9
SE 100 100 100 100 100 100 100 100 100
GE - 5 - - 1 3 5 7 10
RE - - 5 - 1 3 5 7 10
TE - - - 5 1 3 5 7 10
(단위 : 중량부)
[실험예 1: 산골취 추출물의 동물모델 실험]
1. 동물 모델 실험
랫(SD종, 4주령, 100-110g, 수컷)은 모두 5 그룹으로 그룹당 6마리씩 실험을 실시하였다. 정상군은 Control, 안구건조증 유발군은 vehlicle, 안구건조 유발전 산골취 추출물 투여군은 Pre-dose(100 mg/100g rat weight), 안구건조 유발 후 산골취 추출물 투여군은 Post-dose (100mg/100g rat weight), Positive control 군으로 오메가 3(85mg/100g rat weight) 투여하였다.
Pre-dose는 7일 적응 이후 8일째부터 구강으로 산골취 추출물(100mg/100g rat weight)을 투여하여 37일째 동물희생을 실시하였다. Pre-dose의 안구건조유발은 14일째 1차 안구건조 유발과 21일째 2차 안구건조 유발을 하였다.
Post-dose은 적응 이후 7일에 1차 안구건조 유발과 함께 산골취 추출물(100mg/100g rat weight)을 투여하였고 14일에 2차 안구건조유발을 하여 37일째 동물희생을 실시하였다. 안구건조 유발은 모든 유발그룹에 동일하게 시그마에서 구입한 Freund’s Adjuvant complete를 1차, 2차 동일하게 15㎕씩을 눈물샘으로 전용 주사기를 이용하여 주입하였다. 37일째에 동물을 희생시킨 후 STT 테스트, 육안 검사 및 캡사이신 테스트 등을 실시하였다.
보다 구체적으로, 상기 육안 검사는 알카인 0.5% 점안액을 fluorescein paper에 40㎕ 떨어뜨린 후 실험쥐의 눈에 점안하고 20초 이후에 innotech INV-150을 이용하여 암실에서 안구촬영 형광물질이 관찰되는 면적비교는 Image J64 (Wayne Rasband, National Institutes of Health, USA)사용하여 측정하였으며, 안구건조로 인하여 손상 정도가 클수록 형광물질이 관찰되는 면적이 넓어짐을 의미한다.
상기 STT테스트는 눈물양 정도를 표준화된 멸균 strips paper로 측정하는 분석법인 STT(schirmer tear test)를 실시하고 눈물에 젖은 paper의 면적을 측정하였다.
또한, 상기 캡사이신 테스트는 안구손상정도를 평가하기 위해 캡사이신 (15mg/1ml) 20㎕를 안구에 투여하여 랫의 눈부위를 닦는 횟수를 3분간 측정하여 행동평가를 실시하였으며, 그 횟수가 증가하는 경우 손상정도가 큰 것으로 판단하였다.
상기 세 실험에 대한 실험 결과는 하기 표 2에 모두 나타내었다.
형광면적 STT 평가(mm/min) 눈부위 닦는 횟수(3min)
Control - 8.18±0.40 13±0.14
Vehlicle 6.89±0.39 4.83±0.42 33±1.22
Pre-dose 0.45±0.44 7.40±0.43 24±1.20
Post-dose 0.80±0.41 6.98±0.40 28±1.19
Positive control
(오메가 3)		 0.12±0.38 6.77±0.40 29±1.21
상기 표 2를 참조하면, vehicle의 형광면적은 6.89±0.39, post-dose는 0.80±0.41, pre-dose는 0.45±0.44, pre-dose에서 형광면적부위가 작은 것을 확인하였다. 이는 안구건조유발 전 산골취 추출물(SE)을 미리 투여하는 경우, 안구건조에 의한 손상 정도가 적어, 형광물질이 관찰되는 면적이 줄어드는 것을 나타낸다.
또한, 눈물양 정도를 평가하는 STT(Schirmer tear test)테스트 결과, Vehlicle은 4.83±0.42 mm/min, Pre-dose는 7.10±0.43, Post-dose는 6.98±0.40으로, 산골취 추출물 투여한 Pre-dose 및 Post-dose의 경우, 산골취 추출물을 투여하지 않으면서 안구건조를 유발한 Vehlicle에 비해 눈물량이 증가된 것을 확인하였다.
안구손상정도를 평가하기 위해 진행한 캡사이신 행동평가 결과, 3분동안 랫의 눈부위를 닦는 횟수는 Vehlicle의 경우 33±1.22, Pre-dose의 경우 24±1.20, Post-dose의 경우 28±1.19로 산골취 추출물을 투여한 경우 랫의 눈부위를 닦는 횟수는 줄어들었음을 확인할 수 있으며, 특히 안구건조 유발 전 산골취 추출물을 투여한 pre-dose의 경우 그 횟수가 보다 적어 안구건조 손상 정도가 적음을 확인할 수 있다.
결과적으로, 안구건조를 유발한 vehlicle에 비해 안구건조를 유발하기 전 산골취 추출물을 투여한 pre-dose의 경우 형광물질이 관찰되는 면적이 적으며, 눈물량이 보다 증가하였으며, 캡사이신에 의한 눈부위 닦는 횟수가 줄어듦에 따라, 본원발명의 산골취 추출물이 안구건조로 인한 손상 예방활성이 우수함을 확인하였다.
[실험예 2: 산골취 추출물의 항산화 활성 평가]
1. DPPH 라디칼 소거 활성
산골취 추출물(SE)의 항산화 효과를 알아보기 위해 DPPH 라디칼 소거활성 실험을 진행하였다. 실험에 사용된 DPPH(Diphenylpicryl hydrazyl)의 hydrazyl은 질소원자가 불안정한 상태에 있으므로 쉽게 수소원자를 받아들이는 성질을 가지고 있어 항산화성 물질과 반응하여 수소원자를 받아들임으로써 자체의　정색성을 잃는 것을 이용하였다.　산골취 추출물을 10, 20, 40, 80, 160, 320, 640 μg/mL의 7가지 농도로 한 용액 0.1 ml(control: 99.5% ethanol)에 0.2 mM DPPH용액(99.5% ethanol) 1.9 ml를 가하였다. Vortex mixer로 10초간 진탕한 후 37℃에서 30분 동안 incubation시켰다. 이후 x-Mark micro spectrophotometer reader를 이용하여 517 nm에서 흡광도를 측정하였다.
항산화작용은 DPPH에 대한 % Antioxidant activity (Electron donating ability)으로 나타냈으며, 그 결과는 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다.
구분 DPPH 라디칼 소거 활성(%)
농도(μg/mL) 10 μg/mL 20μg/mL 40μg/mL 80μg/mL 160μg/mL 320μg/mL 640μg/mL
SE 15 24 51 53 56 57 57
(단위 : %)
상기 표 3을 참조하면, 산골취 추출물의 항산화 작용은 농도 160 μg/mL 까지 항산화 활성이 점차 증가되었으며, 40 μg/mL 이상의 농도로 처리한 경우 50% 이상의 DPPH 라디칼 소거 활성을 나타나는 것을 확인하였다.
2. Nitric oxide 측정
실험예 1의 동물 모델의 각막시료를 균질화시킨 PRO-PREP(INTRON.)를 0.4 mL/g를 섞어준 후 4℃에서 30분 동안 반응시켰다. 이후 13,000 rpm에서 원심분리한 후에 상층액을 수거하여 Nitric oxide를 측정하였다. 생성된 NO의 양을 Griess 시약을 이용하여 상층액 100 μl와 Griess 시약[1%(w/v) sulfanilamide, 0.1%(w/v)naphtylethylenediamine in 2.5%(v/v) phosphoric acid] 100 μl를 혼합하여 96 well plates에서 10분 동안 반응시킨 후 x-Mark micro spectrophotometer reader를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준농도 곡선은 sodium nitrite(NaNO2)를 단계적으로 희석하여 얻었다. 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
구분 Nitrite Oxide(μM)
Control 2.0±0.42
Vehlicle 3.89±0.39
Pre-dose 2.21±0.44
Post-dose 2.31±0.41
Positive control
(오메가 3)		 0.12±0.38
상기 표 4를 참조하면, 산골취 추출물이 처리된 동물모델인 Pre-dose 및 Post-dose의 경우 Vehlicle에 비해 보다 낮은 NO(Nitrite Oxide)를 나타냄을 확인하였다.
3. Xanthine oxidase 저해활성 측정
Xanthine oxidase는 모든 purine의 terminal oxidation에서 rate-limiting enzyme으로 작용하며 superoxide radical이나 hydrogenperoxide와 같은 산화제의 source로서 작용하는 효소이다. Xanthine/ xanthine oxidase의 효소에 의한 superoxide 음이온 저해작용은 superoxide 음이온 소거작용과 xanthine oxidase 효소 저해에 의해 나타나며 free radical의 생성 억제를 통해 생물학적으로 중요한 의미를 갖는다.
시료용액 0.1 ml와 pH 7.5의 0.1 M potassium phosphate buffer 0.6 ml에 2 mM xanthine을 녹인 기질액 0.2 ml를 첨가하고 0.2 unit/ml xanthine oxidase 0.1ml를 가하여 37℃에서 5분간 반응시킨 후 1 N HCl 1 ml를 가하여 반응을 종료시킨 다음, 반응액 중에 생성된 uric acid를 292 nm에서 흡광도를 측정하였다. Xanthin oxidase 저해 활성은 시료용액의 첨가군과 무첨가군의 흡광도 감소율로 나타내었다. 양성 대조군으로 BHA(butylated hydroxy anisole)를 이용하여 산골취 추출물(SE) 10, 20, 40, 80, 160, 320, 640μg/mL의 superoxide radical 소거효과를 비교하여 하기 표 5에 나타내었다.
구분 superoxide radical
억제 활성(%)
양성대조군(BHA) 99
SE 10μg/mL 9
20μg/mL 11
40μg/mL 22
80μg/mL 23
160μg/mL 29
320μg/mL 38
640μg/mL 60
(단위 : %)
상기 표 5를 참조하면, 산골취 추출물은 농도 의존적으로 superoxide radical 소거작용을 나타내었으며, 640μg/mL의 농도에서 60% 이상의 소거 효과를 나타내었다.
4. 웨스턴 블롯 실험
안구 및 눈문샘에서의 염증, 항산화, 신생혈관생성에 관한 신호 전달 단백물질인 Nrf2, iNOS, VEGF, NF-κB의 발현을 확인하기 위해 웨스턴 블롯을 실시하고, Control 값을 1.00으로 환산하여 그 비교결과 값을 하기 표 6 및 표 7에 나타내었다.
구분 안구(in eye ball)
Nrf2 VEGF iNOS
Control 1.00±0.00 1.00±0.00 1.00±0.00
Vehlicle 1.68±0.01 1.43±0.02 2.89±0.02
Pre-dose 1.25±0.06 1.16±0.02 2.01±0.05
Post-dose 1.16±0.04 1.21±0.04 0.85±0.02
Positive control
(오메가 3)		 1.31±0.08 0.99±0.04 1.52±0.04
구분 눈물샘(in lacrimal gland)
Nrf2 iNOS NF-κB
Control 1.00±0.00 1.00±0.00 1.00±0.00
Vehlicle 1.98±0.04 1.62±0.03 2.58±0.03
Pre-dose 0.97±0.02 1.03±0.02 1.47±0.01
Post-dose 0.99±0.01 1.08±0.03 1.49±0.01
Positive control
(오메가 3)		 1.19±0.04 0.82±0.01 1.78±0.02
상기 표 6을 참조하면, 안구(eye ball)에서의 Nrf2의 발현은 vehicle 그룹(1.68±0.01)에 비해 Pre-dose(1.25±0.06), Post-dose(1.16±0.04)에서 통계적으로 유의한 감소를 보였고, VEGF의 발현은 vehicle 그룹(1.43±0.02)에 비해 Pre-dose (1.16±0.02)에서 유의한 감소를 나타내었다(P〈0.05). iNOS의 발현은 vehicle 그룹(2.89±0.02)에 비해 Pre-dose(2.01±0.05), Post-dose(0.85±0.02)에서 유의한 감소를 나타내었다(P〈 0.05).
또한, 상기 표 7을 참조하면, 눈물샘(lacrimal gland)에서의 Nrf는 vehicle 그룹(1.98±0.04)에 비해 Pre-dose(0.97±0.02), Post-dose (0.99±0.01)에서 유의한 감소를 나타내었다(P < 0.05). iNOS는 vehicle 그룹(1.62±0.03)에 비해 Pre-dose(1.03±0.02), Post-dose(1.08±0.03)에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었으며, NF-κB의 발현은 vehicle 그룹(2.58±0.03)에 비해 Pre-dose(1.47±0.01), Post-dose(1.49±0.01)에서 유의한 감소를 나타내었다(P < 0.05).
상기와 같이, 항염증, 항산화, 신생혈관생성 신호 전달 단백질인 Nrf2, iNOS, VEGF, NF-κB의 발현이 vehicle 그룹에 비해 산골취 추출물을 투여한 pre-dose 및 post-dose 투여군에서 통계적으로 유의하게 낮음을 확인할 수 있으며, 이로부터 안구건조 및 안질환에 있어 본 발명의 산골취 추출물에 의한 항염증, 항산화, 신생혈관생성 신호전달의 제어를 통해 안구건조를 포함한 안질환의 예방 또는 개선에 유의한 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 상기 Nrf-2와 관련하여 핵내로 들어간 Nrf2는 Antioxidant response element(ARE)와 결합으로 활성화되면 Fos유전자가 발현되며 Fos 유전자삼루인 c-Fos는 c-Jun 단백질과 결합해서 염증성 사이토카인 유전자의 전사를 촉진하는 역할을 하는 바, 이는 투여군에서 전염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6의 발현의 감소의 결과로 판단되며 이러한 사실에 부합하여 안구와 눈물샘의 산골취 추출물 투여한 pre-dose 및 post-dose에서 vehicle 그룹에 비해 활성이 감소함을 알 수 있었다.
[실험예 3: 염증성 사이토카인 억제 활성]
본원발명의 산골취 추출물의 염증성 사이토카인 억제 활성을 확인하기 위하여, 실험예 1의 동물모델의 안구와 혈청의 사이토카인을 측정하였다. 전염증성 사이토카인 분석은 안구조직을 호모게나이즈로 얻은 상층액과 복대정맥에서 채혈한 혈액을 원심 후 상층액의 혈청을 이용하여 R&D kit를 사용하여 microplate reader의 450nm 흡광도를 측정하였다. 안구조직과 혈청내 IL-6, IL-1β, TNF-α의 농도(pg/mL)는 표준용액의 정량곡선을 기준으로 계산하고 그 결과를 하기 표 8, 표 9, 도 2 및 도 3에 나타냈다.
안구조직 내 염증성 사이토카인 농도(pg/mL)
IL-6 IL-1β TNF-α
Control 170.11±21.23 42.08±31.24 41.91±29.84
Vehicle 312.01±22.47 50.45±28.31 112.64±31.72
Pre-dose 54.33±11.24 29.64±16.88 26.34±9.15
Post-dose 84.41±11.12 32.84±21.22 31.22±27.31
Positive control
(오메가 3)		 118.21±26.66 38.77±19.31 35.14±6.54
(단위 : ng/mL)
　 혈청 내 염증성 사이토카인 농도(pg/mL)
IL-6 IL-1β TNF-α
Control 87.23±34.23 38.22±12.22 34.74±30.99
Vehicle 279.45±10.18 79.72±23.11 87.18±31.52
Pre-dose 89.84±21.71 42.23±29.48 41.32±24.23
Post-dose 87.94±25.33 48.19±25.22 45.03±25.41
Positive control(오메가 3) 100.16±15.42 40.07±13.74 38.06±9.65
(단위 : ng/mL)
상기 표 8 및 표 9를 참조하면, 안구와 혈청에서의 IL-6는 vehicle(안구: 312.01±22.47)(혈청:279.45±10.18)으로, vehicle그룹에 비해 Pre-dose(안구:54.33±11.24)(혈청:89.84±21.71), Post-dose(안구:84.41±11.12, 혈청: 87.94±25.33)로 유의한 감소를 나타내었다.
IL-1β는 vehicle(안구: 50.45±28.3, 혈청: 79.72±23.11) 그룹에 비해 Pre-dose(안구:29.64±16.88, 혈청:42.23±29.48), Post-dose(안구:32.84±21.22, 혈청:48.19±25.22)로 유의한 감소를 나타내었다.
TNF-α는 vehicle(안구:112.64±31.72, 혈청: 87.18±31.52) 그룹에 비해 Pre-dose(안구: 26.34±9.15, 혈청: 41.32±24.23), Post-dose(안구: 31.22±27.31, 혈청: 45.03±25.41)로 유의한 감소를 나타내었다.
상기 결과값과 같이, 염증성 사이토카인인 IL-6, IL-1β, TNF-α농도는 대조군에 비해 산골취 추출물 투여군 모두에서 통계적으로 유의하게 낮음을 확인할 수 있다.
이로부터 안구건조의 유발 시 염증성 사이토카인의 분비 억제 활성을 통해 본원발명의 산골취 추출물이 항염증 효능을 나타내어 안구건조 및 안질환 예방 또는 치료에 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
[실험예 4: 복합 추출물의 동물모델 실험 평가]
상기 실험예 1에 나타낸 산골취 추출물(SE)의 실험방법과 동일한 방법으로 나머지 복합 추출물 M1 내지 M9의 동물모델 실험 평가 결과를 비교하여 나타내었다.
객관적 비교를 위해 M1의 효과를 지수 5로 나타내었으며, 상기 지수는 그 숫자가 높을수록 형광면적이 좁고, 눈물량이 많으며, 눈부위 닦는 횟수가 적은 것이다. 지수 1 내지 10의 변환하여 하기 표 10에 종합적으로 나타내었다.
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9
형광면적 5 5 5 5 7 8 9 9 7
눈물량(STT) 평가 5 5 6 5 7 8 8 9 8
눈부위 닦는 횟수 평가 5 6 5 6 8 9 9 9 7
(단위 : 지수)
상기 표 10을 참조하면, 산골취 추출물만을 포함하는 M1, 산골취 추출물에 허브베니트 추출물, 가지꼭두서니 추출물 및 거센털꽃마리 추출물 각각을 더 포함하는 M2 내지 M4에 비해, 산골취 추출물과 상기 천연추출물을 모두 포함하는 M5 내지 M9의 경우 안구건조에 의한 손상 정도가 적어, 형광물질이 관찰되는 면적이 줄어들며, 눈물량이 보다 증가되고, 눈부위를 닦는 횟수가 보다 적어 안구건조 손상 정도가 적음을 확인할 수 있다.
[실험예 5: 복합 추출물의 항산화 및 항염 활성 평가]
항산화 활성 평가
상기 실험예 2에 나타낸 산골취 추출물(SE)의 실험방법과 동일한 방법으로 나머지 복합 추출물 M1 내지 M9의 항산화 활성을 비교하여 나타내었다.
그 결과를 하기 표 11에 종합적으로 나타내었으며, 객관적인 비교를 위하여 M1의 효과를 지수 5로 나타내었으며, 상기 지수는 그 숫자가 높을수록 우수한 것이다. 하기 평가지수는 1 내지 10의 지수로 변환하여 나타내었다.
또한, 하기 웨스턴 블롯 실험은 안구 및 눈물샘에서의 Nrf2, iNOS, VEGF, NF-κB의 발현 정도를 확인하여 종합적으로 평가하여 지수로 나타내었다.
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9
DPPH 라디칼 소거 5 5 6 5 7 8 9 9 7
NO 억제 5 6 6 5 8 9 9 8 7
superoxide 라디칼 억제 5 5 5 6 7 8 8 9 8
웨스턴블롯 5 6 5 5 7 8 9 9 8
(단위 : 지수)
상기 표 11에서 나타낸 바와 같이, 산골취 추출물만을 포함하는 M1에 비해, 산골취 추출물에 허브베니트 추출물, 가지꼭두서니 추출물 및 거센털꽃마리 추출물 각각 더 포함하는 M2 내지 M4의 경우 소폭 향상된 항산화 활성을 나타내었으나, 산골취 추출물에 허브베니트 추출물, 가지꼭두서니 추출물 및 거센털꽃마리 추출물을 모두 포함하는 M5 내지 M9의 경우 보다 우수한 항산화능을 나타내는 것을 확인하였다.
특히, 산골취 추출물 100 중량부에 대하여, 바람직한 중량부의 천연추출물을 포함하는 M6 내지 M8의 경우 매우 우수한 항산화 활성을 나타내었다.
항염 활성 평가
상기 실험예 3에 나타낸 산골취 추출물(SE)의 실험방법과 동일한 방법으로 나머지 복합 추출물 M1 내지 M9의 염증성 사이토카인 억제 활성을 비교하여 나타내었다.
그 결과를 하기 표 12에 종합적으로 나타내었으며, 객관적인 비교를 위하여 M1의 효과를 지수 5로 나타내었으며, 상기 지수는 그 숫자가 높을수록 우수한 것이다. 하기 평가지수는 1 내지 10의 지수로 변환하여 나타내었다.
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9
IL-6 억제 5 6 6 5 7 8 8 9 8
IL-β 억제 5 5 5 6 7 8 9 8 7
TNF-α억제 5 5 6 6 6 7 8 9 8
(단위 : 지수)
상기 표 12에 나타낸 바와 같이, 산골취 추출물만을 포함하는 M1에 비해 산골취 추출물에 허브베니트 추출물, 가지꼭두서니 추출물 및 거센털꽃마리 추출물을 각각 더 포함하는 M2 내지 M4의 경우 각각 IL-6, IL-1β 및 TNF-α의 억제 활성이 소폭 향상됨을 확인하였다. 그러나, 상기 천연추출물을 모두 포함하는 M5 내지 M9의 복합추출물의 경우 염증성 사이토카인인 IL-6, IL-1β 및 TNF-α의 억제 활성이 보다 우수하며, 특히 M6 내지 M8의 경우 그 억제 활성이 보다 향상되는 것을 확인하였다.
결과적으로, M6 내지 M9에 의하는 경우 눈의 산화적 스트레스를 유발하는 활성산소의 억제 및 안구염증 또는 질환에 의해 형성되는 염증성 사이토카인 억제 활성을 통해, 안질환 예방 또는 치료 활성이 나타날 수 있다.
[실험예 6: 기호성 평가]
상기 M1 내지 M9에 대해 기호성 평가를 진행하였다. M1 내지 M9를 차로 제조한 후, 20대 내지 50대 성인남녀 30명에게 제공한 후, 맛 및 향에 대한 평가를 요청하였다.
상기 평가 점수는 각 항목당 1 내지 10 점으로 평가를 요청하였으며, 평가 결과는 평균 점수로 환산하여 소수둘째자리에서 반올림하여 나타내었다. 또한, 상기 지수는 숫자가 높을수록 기호도가 높은 것이며, 결과는 하기 표 13과 같다.
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9
맛 5 5.5 5 5 6.5 7.5 9 8 7
향 5 5 5.5 5.5 7 8 8.5 8.5 6.5
종합기호도(평균) 5 5.3 5.3 5.3 6.8 7.8 8.8 8.3 6.8
(단위 : 지수)
상기 표 13을 참조하면, M1에 비해 천연추출물을 각각 포함하는 M2 내지 M4의 경우 소폭 향상된 기호도를 나타내었으나, 천연추출물을 모두 포함하는 M5 내지 M9의 경우 보다 우수한 기호도를 나타냄을 확인하였다.
특히, 산골취 추출물 100 중량부에 대하여 바람직한 중량부의 산골취 추출물에 허브베니트 추출물, 가지꼭두서니 추출물 및 거센털꽃마리 추출물을 더 포함하는 M6 내지 M8의 경우 기호도가 7.8 내지 8.8정도로 산골취 추출물 만을 포함하는 M1에 비해 맛 및 향에 대한 기호도가 우수한 것으로 확인되어, 본원발명의 복합추출물을 포함함으로써 기호도 높은 식품 조성물로의 제공이 가능함을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (7)

  1. 산골취(Saussurea neoserrata Nakai) 추출물을 유효성분으로 포함하고,
    망막염, 각막염, 결막염, 안검염, 홍채염, 시신경염 및 안구건조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 안질환 예방 또는 개선 활성을 가진
    안질환 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 눈의 산화적 스트레스를 감소시킴으로써 안구조 내 활성산소 감소를 통해 안질환 예방 또는 치료 활성을 나타내는
    안질환 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 염증성 사이토카인 억제를 통해 안질환 개선 활성을 나타내는
    안질환 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출 용매를 이용하여 추출되는
    안질환 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제1항, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는
    안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는
    안질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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