WO2018043370A1 - ドライアイ治療剤 - Google Patents

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hyaluronic acid
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水島　徹
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株式会社Ｌｔｔバイオファーマ
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for dry eye.
  • Dry eye is a chronic disease of tears and keratoconjunctival epithelium due to various factors, and is a disease accompanied by eye discomfort and abnormal visual function.
  • the number of dry eye patients in Japan is said to be about 22 million. It is increasing. The prevalence increases with aging.
  • Non-Patent Document 1 Dry eye is thought to develop as a result of increased tear osmotic pressure due to decreased secretion and increased evaporation of the tear, causing inflammatory reactions and cell damage in the cornea and conjunctiva, and destabilizing the tear film.
  • an object of the present invention is to provide a new drug that suppresses apoptosis due to high osmotic pressure of tears.
  • the present inventor examined the effects of various drugs on apoptosis due to the high osmotic pressure of tears, but when diclofenac and hyaluronic acid were used in combination, hyaluronic acid alone did not exhibit this apoptosis-inhibiting action.
  • the present inventors have found that the inhibitory effect on apoptosis is remarkably enhanced as compared with the case of diclofenac alone, and is useful as a therapeutic agent for dry eye via the inhibitory action on apoptosis due to the high osmotic pressure of tear fluid.
  • the present invention provides the following [1] to [16].
  • Dry eye treatment of (A) diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (B) hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for suppressing apoptosis due to high osmotic pressure of tears Use for preparation of drugs.
  • the use of the dry eye therapeutic agent of the present invention can suppress apoptosis in the cornea, conjunctiva, and lacrimal gland due to the high osmotic pressure of tears, which cannot be predicted at all from the anti-inflammatory action and tear replenishment function.
  • the effect of the diclofenac sodium (Diclofenac) with respect to the injury of a human corneal epithelial cell in hyperosmotic conditions is shown.
  • the effect of sodium hyaluronic acid (Hyaluronic acid) on the injury of human corneal epithelial cells under hyperosmotic conditions is shown.
  • the combined effect of diclofenac sodium and sodium hyaluronic acid on the damage of human corneal epithelial cells under hyperosmotic conditions is shown.
  • the effect of sodium hyaluronic acid (Hyaluronic acid) on corneal injury in lacrimal gland excised rats is shown.
  • staining image) of a diclofenac sodium and a sodium hyaluronate with respect to the cornea injury of a lacrimal gland excised rat is shown.
  • the combined effect (fluorescein staining score) of diclofenac sodium and sodium hyaluronate on lacrimal gland excised rats and corneal injury is shown.
  • the measurement result of the caspase 3-like activity of diclofenac sodium is shown.
  • the active ingredient of the therapeutic agent for dry eye for suppressing apoptosis due to the high osmotic pressure of tears of the present invention is (A) diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof (component (A)) and (B) hyalolun. An acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof (component (B)).
  • diclofenac is a kind of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • examples of the pharmaceutically acceptable salt of diclofenac include diclofenac sodium and diclofenac potassium, and diclofenac sodium is preferred.
  • the component (B) hyaluronic acid is a kind of glycosaminoglycan and has a structure in which disaccharide units of N-acetylglucosamine and glucuronic acid are linked.
  • examples of the pharmaceutically acceptable salt of hyaluronic acid include sodium hyaluronate and potassium hyaluronate, and sodium hyaluronate is preferred.
  • Hyaluronic acid may be produced by lactic acid bacteria or streptococci, in addition to chicken fowl or umbilical cord.
  • hyaluronic acid alone does not suppress apoptosis due to the high osmotic pressure of tears.
  • diclofenac diclofenac alone
  • apoptosis due to high osmotic pressure of tears is remarkably suppressed as compared with diclofenac alone. Therefore, if the component (A) and the component (B) are used in combination, it is useful as an inhibitor of apoptosis due to the high osmotic pressure of tears, and dry eye for suppressing apoptosis due to the high osmotic pressure of tears. It is useful as a therapeutic agent.
  • tear fluid decreases and tear osmotic pressure increases.
  • water is discharged from the cells and the cells are exposed to osmotic stress that shrinks.
  • cells take in external sodium ions and the like into the cells, and the ionic strength in the cells rises, causing apoptosis.
  • ocular tissues in which apoptosis occurs include the cornea, conjunctiva, and lacrimal gland. More specifically, examples of cells in which apoptosis occurs include corneal epithelial cells, conjunctival epithelial cells, and tear fluid cells.
  • the tissues in which apoptosis inhibitor or dry eye therapeutic agent of the present invention suppresses apoptosis are cornea, conjunctiva, lacrimal gland, more specifically, corneal epithelial cell, conjunctival epithelial cell, lacrimal gland cell.
  • the content of the component (A) in the apoptosis inhibitor or dry eye treatment agent of the present invention is preferably 0.001 to 0.7% by weight / volume% from the viewpoint of the apoptosis suppressing effect due to high osmotic pressure. More preferably, the content is 0.01 to 0.5% by weight / volume.
  • the content of the component (B) in the apoptosis inhibitor or the dry eye treatment agent of the present invention is 0.001 to 0.7% by weight / volume% from the viewpoint of the apoptosis suppressing effect due to high osmotic pressure. Preferably, it is 0.01 to 0.5% by weight / volume%.
  • a local dosage form particularly an eye drop is preferable.
  • buffers, isotonic agents, preservatives, thickeners, solubilizers, cooling agents, stabilizers, salts, etc. can be contained.
  • the buffer examples include a combination of phosphoric acid and phosphate, a combination of boric acid and borax, a combination of an organic acid such as citric acid and tartaric acid, and an organic acid salt. Among these, the combination of boric acid and borax is preferable.
  • the content of the buffering agent in the eye drop is preferably 0.01 to 10% by weight / volume, more preferably 0.1 to 3% by weight / volume.
  • the isotonic agent examples include sugars such as glucose, sugar alcohols such as propylene glycol, glycerin, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, and xylitol. Among these, sodium chloride and potassium chloride are preferable.
  • the content of the tonicity agent in the eye drop is preferably 0.01 to 10% by weight / volume, more preferably 0.1 to 3% by weight / volume.
  • Preservatives include reverse soaps such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and chlorhexidine gluconate, parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben, alcohols such as chlorobutanol, phenylethyl alcohol and benzyl alcohol Kind. Of these, chlorobutanol is preferred.
  • the content of the preservative in the eye drop is preferably 0.001 to 0.5% by weight / volume.
  • thickener examples include polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose and the like. Among these, polyvinylpyrrolidone is preferable.
  • solubilizer examples include polysorbate 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate, trade name Tween 80), polyoxyethylene oxystearic acid triglyceride, polyethylene glycol, ⁇ or ⁇ -cyclodextrin, and the like. Among these, polysorbate 80 is preferable.
  • Examples of the salts include calcium salts and magnesium salts.
  • Examples of such salts include calcium salts such as calcium pantothenate, calcium chloride, calcium propionate, calcium acetate, calcium lactate and calcium gluconate, or corresponding magnesium salts. Among these, calcium pantothenate, calcium chloride, and magnesium chloride are preferable.
  • Examples of the refreshing agent include menthol, borneol, camphor and the like.
  • the eye drop of the present invention preferably contains one or more selected from polysorbate 80, borax, and polyvinyl pyrrolidone among the above components in order to enhance the effect of suppressing apoptosis due to high osmotic pressure.
  • the concentration of polysorbate 80 in the eye drop is preferably 0.1 to 5.0% by weight / volume, and 0.3 to 3.0% by weight / volume. % Is more preferable.
  • the concentration of borax in the eye drop is preferably 0.1 to 20.0% by weight / volume, and 0.3 to 15.0% by weight / volume. % Is more preferable.
  • the concentration of polyvinylpyrrolidone in the eye drop is preferably 1.0 to 15.0% by weight / volume, and 2.0 to 10.0% by weight / volume. % Is more preferable.
  • the pH of the eye drop is preferably 6.0 to 8.5, and more preferably 7.0 to 8.0.
  • the osmotic pressure ratio of the eye drop is preferably 0.9 to 1.4.
  • the osmotic pressure ratio here means the osmotic pressure ratio when compared with physiological saline.
  • the amount of eye drops for one eye per time is preferably 1 to 3 drops, and more preferably 1 to 2 drops. Further, when the amount of eye drops for one eye per time is expressed by volume, it is preferably 10 to 300 ⁇ L, more preferably 20 to 200 ⁇ L, and further preferably 30 to 100 ⁇ L.
  • the administration interval of the eye drop of the present invention is preferably 1 to 6 times a day, and more preferably 1 to 3 times a day.
  • diclofenac sodium (Diclofenac) was 1 ⁇ M or more and inhibited human corneal epithelial cell damage under high osmotic pressure conditions.
  • sodium hyaluronate (Hyaluronic acid) did not suppress the damage of human corneal epithelial cells under high osmotic pressure conditions.
  • the combined use of diclofenac sodium and sodium hyaluronate markedly enhanced the injury-suppressing effect of human corneal epithelial cells.
  • Example 2 (Effects of treating corneal surface injury in rats)
  • the rat lacrimal gland was removed to prepare a dry eye model. During the period of 1 to 5 weeks after the removal of the lacrimal gland, 5 ⁇ L of an aqueous solution containing the test compound was instilled 3 times a day.
  • the fluorescein score of sodium hyaluronate is shown in FIG.
  • An image of the cornea stained with fluorescein when diclofenac sodium and sodium hyaluronate are used together is shown in FIG.
  • the fluorescein score was calculated and shown in FIG. Numbers are mean ⁇ S. E. M.M. , * P ⁇ 0.05; ** P ⁇ 0.01.
  • FIG. 4 shows that sodium hyaluronate alone was not effective in corneal injury in lacrimal gland excised rats.
  • FIG. 5 and FIG. 6 show that the combined use of diclofenac sodium and sodium hyaluronate markedly suppresses corneal injury in lacrimal gland excised rats.
  • Example 3 (Inhibition of apoptosis under high osmotic pressure conditions) Human corneal epithelial cells were cultured in hyperosmotic medium containing diclofenac and 150 mM NaCl. The caspase 3-like activity after 6 hours of culture was measured using a fluorescent peptide substrate, and the results are shown in FIG. From FIG. 7, it was confirmed that diclofenac suppresses apoptosis under high osmotic pressure conditions.

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Abstract

新たな、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制する薬剤の提供。　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含有する、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療剤。

Description

ドライアイ治療剤
　本発明は、ドライアイ治療剤に関する。
　ドライアイは、様々な要因による涙液及び角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視機能異常を伴う疾患であり、我が国のドライアイ患者数は約２２００万人とも言われており、増加傾向にある。また加齢によって有病率は上昇する。
　ドライアイは、涙液の分泌減少・蒸発増加によって涙液の高浸透圧化が生じ、角膜、結膜において炎症反応、細胞傷害が起こり、涙液層が不安定化する結果、発症進行すると考えられている（非特許文献１）。
　現在のドライアイの治療法としては、ヒアルロン酸ナトリウム、ジクアホソルナトリウム（ムチン分泌促進）、レバミピド（ムチン産生促進）等の涙液補充療法や眼鏡やゴーグルの装用、涙点プラグ法等が用いられている。
　また、特許文献１には、ジクロフェナクが涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制し、ドライアイ治療用点眼剤として有用であることが報告されている。
国際公開第２０１５／０９９０１９号
日本眼科学会ホームページ
　しかしながら、前記の涙液の高浸透圧によるアポトーシス抑制に対するジクロフェナクの作用は未だ十分満足できるものではなく、さらに優れた高浸透圧によるアポトーシス抑制剤が望まれていた。
　従って、本発明の課題は、新たな、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制する薬剤を提供することにある。
　そこで本発明者は、種々の薬物について涙液の高浸透圧によるアポトーシスに対する作用を検討したところ、ヒアルロン酸は単独でこのアポトーシス抑制作用を示さないにもかかわらず、ジクロフェナクとヒアルロン酸とを併用すると、ジクロフェナク単独の場合に比べてアポトーシス抑制作用が顕著に増強され、涙液の高浸透圧によるアポトーシス抑制作用を介したドライアイ治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔１６〕を提供するものである。
〔１〕（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含有する、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療剤。
〔２〕成分（Ａ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である〔１〕記載のドライアイ治療剤。
〔３〕成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である〔１〕又は〔２〕記載のドライアイ治療剤。
〔４〕（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩が、ジクロフェナクナトリウムである〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のドライアイ治療剤。
〔５〕（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のドライアイ治療剤。
〔６〕（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含有する、涙液の高浸透圧によるアポトーシスの抑制剤。
〔７〕成分（Ａ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である〔６〕記載のアポトーシス抑制剤。
〔８〕成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である〔６〕又は〔７〕記載のアポトーシス抑制剤。
〔９〕（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩が、ジクロフェナクナトリウムである〔６〕～〔８〕のいずれかに記載のアポトーシス抑制剤。
〔10〕（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである〔６〕～〔９〕のいずれかに記載のアポトーシス抑制剤。
〔11〕（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩の、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療剤製造のための使用。
〔12〕涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制してドライアイを治療するための（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩と（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ。
〔13〕（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制してドライアイを治療する方法。
〔14〕（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩の、涙液の高浸透圧によるアポトーシスの抑制剤製造のための使用。
〔15〕涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩と、（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ。
〔16〕（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、涙液の高浸透圧によるアポトーシスの抑制方法。
　本発明のドライアイ治療剤を用いれば、抗炎症作用や涙液補充機能からは全く予想できない、涙液の高浸透圧による、角膜、結膜、涙腺におけるアポトーシスを抑制することができる。
高浸透圧条件におけるヒト角膜上皮細胞の傷害に対するジクロフェナクナトリウム（Diclofenac）の効果を示す。 高浸透圧条件におけるヒト角膜上皮細胞の傷害に対するヒアルロン酸ナトリウム(Hyaluronic acid)の効果を示す。 高浸透圧条件におけるヒト角膜上皮細胞の傷害に対するジクロフェナクナトリウム(Diclofenac)とヒアルロン酸ナトリウム(Hyaluronic acid)の併用効果を示す。 涙腺摘出ラットの角膜傷害に対するヒアルロン酸ナトリウム(Hyaluronic acid)の効果を示す。 涙腺摘出ラットの角膜傷害に対するジクロフェナクナトリウムとヒアルロン酸ナトリウムの併用効果（フルオレセイン染色像）を示す。 涙腺摘出ラットと角膜傷害に対するジクロフェナクナトリウムとヒアルロン酸ナトリウムの併用効果（フルオレセイン染色スコア）を示す。 ジクロフェナクナトリウムのカスパーゼ３様活性の測定結果を示す。
　本発明の涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療剤の有効成分は、（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩（成分（Ａ））及び（Ｂ）ヒアロルン酸又はその薬学的に許容可能な塩（成分（Ｂ））である。
　成分（Ａ）のジクロフェナクは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の一種である。ジクロフェナクの薬学的に許容可能な塩としては、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム等が挙げられるが、ジクロフェナクナトリウムが好ましい。
　成分（Ｂ）のヒアルロン酸は、グリコサミノグリカンの一種であり、Ｎ－アセチルグルコサミンとグルクロン酸の二糖単位が連結した構造を有する。ヒアルロン酸の薬学的に許容可能な塩としては、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム等が挙げられるが、ヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。
　ヒアルロン酸としては、ニワトリのとさか、臍帯等の他、乳酸菌や連鎖球菌により生産されたものでもよい。
　後記実施例に示すように、ヒアルロン酸は、単独では涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制しない。ヒアルロン酸とジクロフェナクを併用した場合、ジクロフェナク単独の場合に比べて顕著に、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制する。従って、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを併用すれば、涙液の高浸透圧によるアポトーシスの抑制剤として有用であり、かつ涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療剤として有用である。
　通常、ドライアイでは、涙液が減少し、涙液の浸透圧が上昇する。この上昇にともない、細胞内から水分が排出され、細胞が縮小するという浸透圧ストレスにさらされる。これに対して、細胞は外部のナトリウムイオン等を細胞内に取り込み、細胞内のイオン強度が上昇して、アポトーシスが生じる。アポトーシスが生じる眼組織として、角膜、結膜、涙腺が挙げられる。より具体的には、アポトーシスが生じる細胞として、角膜上皮細胞、結膜上皮細胞、涙液細胞が挙げられる。
　従って、本発明のアポトーシス抑制剤又はドライアイ治療剤が、アポトーシスを抑制する組織は、角膜、結膜、涙腺、より具体的には角膜上皮細胞、結膜上皮細胞、涙腺細胞である。
　本発明のアポトーシス抑制剤又はドライアイ治療剤中の成分（Ａ）の含有量は、高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の点から、０．００１～０．７重量／容量％であることが好ましく、０．０１～０．５重量／容量％であることがより好ましい。
　また、本発明のアポトーシス抑制剤又はドライアイ治療剤中の成分（Ｂ）の含有量は、高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の点から、０．００１～０．７重量／容量％であることが好ましく、０．０１～０．５重量／容量％であることがより好ましい。
　本発明のアポトーシス抑制剤及びドライアイ治療剤の投与形態としては、局所投与形態、特に点眼剤が好ましい。点眼剤の形態とする場合、前記成分（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、緩衝剤、等張化剤、保存剤、増粘剤、溶解補助剤、清涼化剤、安定化剤、塩類等を含有させることができる。
　緩衝剤としては、リン酸とリン酸塩との組み合わせ、ホウ酸とホウ砂との組み合わせ、クエン酸、酒石酸等の有機酸と有機酸塩との組み合わせ等が挙げられる。この中でも、ホウ酸とホウ砂との組み合わせが好ましい。点眼剤における緩衝剤の含有量は、０．０１～１０重量／容量％であることが好ましく、０．１～３重量／容量％であることがより好ましい。
　等張化剤としては、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール等が挙げられる。この中でも、塩化ナトリウム、塩化カリウムが好ましい。点眼剤における等張化剤の含有量は、０．０１～１０重量／容量％であることが好ましく、０．１～３重量／容量％であることがより好ましい。
　保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロルヘキシジン等の逆性石鹸類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベン等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール等のアルコール類が挙げられる。この中でも、クロロブタノールが好ましい。点眼剤における保存剤の含有量は０．００１～０．５重量／容量％であることが好ましい。
　増粘剤としては、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。この中でも、ポリビニルピロリドンが好ましい。
　溶解補助剤としては、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、商品名Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセライド、ポリエチレングリコール、α又はβ－シクロデキストリン等が挙げられる。この中でも、ポリソルベート８０が好ましい。
　塩類としては、カルシウム塩又はマグネシウム塩が挙げられる。このような塩としては、例えばパントテン酸カルシウム、塩化カルシウム、プロピオン酸カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム等のカルシウム塩、又は相当するマグネシウム塩が挙げられる。この中でも、パントテン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムが好ましい。
　清涼化剤としては、メントール、ボルネオール、カンフル等が挙げられる。
　本発明の点眼剤は、高浸透圧によるアポトーシス抑制効果を増強するために、前記成分の中でも、ポリソルベート８０、ホウ砂、及びポリビニルピロリドンから選ばれる１種又は２種以上を含むことが好ましい。
　高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の増強のためには、点眼剤におけるポリソルベート８０の濃度は、０．１～５．０重量／容量％であることが好ましく、０．３～３．０重量／容量％であることがより好ましい。
　高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の増強のためには、点眼剤におけるホウ砂の濃度は、０．１～２０．０重量／容量％であることが好ましく、０．３～１５．０重量／容量％であることがより好ましい。
　高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の増強のためには、点眼剤におけるポリビニルピロリドンの濃度は、１．０～１５．０重量／容量％であることが好ましく、２．０～１０．０重量／容量％であることがより好ましい。
　点眼剤のｐＨは、６．０～８．５であることが好ましく、７．０～８．０であることがより好ましい。
　点眼剤の浸透圧比は０．９～１．４が好ましい。なお、ここでいう浸透圧比は、生理食塩水と比較した場合の浸透圧比を意味する。
　本発明の点眼剤を使用する際、１回あたりの片眼に対する点眼量は、１～３滴であることが好ましく、１～２滴であることがより好ましい。また、１回あたりの片眼に対する点眼量を容量で表すと、１０～３００μＬであることが好ましく、２０～２００μＬであることがより好ましく、３０～１００μＬであることが更に好ましい。本発明の点眼剤の投与間隔は、１日１～６回であることが好ましく、１日１～３回であることがより好ましい。
　次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１（高浸透圧条件における細胞傷害の抑制効果）
　ＨＣＥ細胞（ヒト角膜上皮細胞）を、被検化合物を含む高浸透圧培地で２４時間培養した。培地は、１５０ｍＭのＮａＣｌにより高浸透圧条件とした。生細胞数をＭＴＴ法により測定し、コントロール（等張圧条件）の吸光度に対する相対値を算出した。結果を図１～図３に示した。数値は平均±ＳＤ（ｎ＝３）、＊＊Ｐ＜０．０１である。
　図１より、ジクロフェナクナトリウム（Diclofenac）は、１μＭ以上で、高浸透圧条件におけるヒト角膜上皮細胞の傷害を抑制した。一方、図２より、ヒアルロン酸ナトリウム（Hyaluronic acid）は、高浸透圧条件におけるヒト角膜上皮細胞の傷害を抑制しなかった。これに対し、図３より、ジクロフェナクナトリウムとヒアルロン酸ナトリウムを併用すると、ヒト角膜上皮細胞の傷害抑制効果が顕著に増強された。
実施例２（ラットの角膜表面傷害治療効果）
　ラットの涙腺を除去し、ドライアイモデルを作製した。涙腺除去後の１～５週間の期間、被検化合物を含む水溶液５μＬを１日３回点眼投与した。ヒアルロン酸ナトリウムのフルオレセインスコアを図４に示した。ジクロフェナクナトリウムとヒアルロン酸ナトリウムの併用時のフルオレセインで染色された角膜の画像を図５に示した。フルオレセインのスコアを算出し、図６に示した。数値は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
　図４より、ヒアルロン酸ナトリウムは、単独では涙腺摘出ラットの角膜傷害に対する作用が認められなかった。一方、図５及び図６より、ジクロフェナクナトリウムとヒアルロン酸ナトリウムを併用すると、涙腺摘出ラットの角膜傷害を顕著に抑制することがわかる。
実施例３（高浸透圧条件でのアポトーシス抑制効果）
　ヒト角膜上皮細胞を、ジクロフェナク及び１５０ｍＭのＮａＣｌを含む高浸透圧培地で培養した。６時間培養後のカスパーゼ３様活性を蛍光ペプチド基質を使用して測定し、結果を図７に示した。
　図７から、ジクロフェナクが高浸透圧条件でのアポトーシスを抑制することが確認された。

Claims (40)

  1. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含有する、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療剤。
  2. 　成分（Ａ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項１記載のドライアイ治療剤。
  3. 　成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項１又は２記載のドライアイ治療剤。
  4. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩が、ジクロフェナクナトリウムである請求項１～３のいずれか１項記載のドライアイ治療剤。
  5. 　（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである請求項１～４のいずれか１項記載のドライアイ治療剤。
  6. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含有する、涙液の高浸透圧によるアポトーシスの抑制剤。
  7. 　成分（Ａ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項６記載のアポトーシス抑制剤。
  8. 　成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項６又は７記載のアポトーシス抑制剤。
  9. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩が、ジクロフェナクナトリウムである請求項６～８のいずれか１項記載のアポトーシス抑制剤。
  10. 　（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである請求項６～９のいずれか１項記載のアポトーシス抑制剤。
  11. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩の、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療剤製造のための使用。
  12. 　成分（Ａ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項１１記載の使用。
  13. 　成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項１１又は１２記載の使用。
  14. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩が、ジクロフェナクナトリウムである請求項１１～１３のいずれか１項記載の使用。
  15. 　（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである請求項１１～１４のいずれか１項記載の使用。
  16. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩の、涙液の高浸透圧によるアポトーシスの抑制剤製造のための使用。
  17. 　成分（Ａ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項１６記載の使用。
  18. 　成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項１６又は１７記載の使用。
  19. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩が、ジクロフェナクナトリウムである請求項１６～１８のいずれか１項記載の使用。
  20. 　（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである請求項１６～１９のいずれか１項記載の使用。
  21. 　涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制してドライアイを治療するための（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩と（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ。
  22. 　成分（Ａ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項２１記載の組み合わせ。
  23. 　成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項２１又は２２記載の組み合わせ。
  24. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩が、ジクロフェナクナトリウムである請求項２１～２３のいずれか１項記載の組み合わせ。
  25. 　（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである請求項２１～２４のいずれか１項記載の組み合わせ。
  26. 　涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩と、（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ。
  27. 　成分（Ａ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項２６記載の組み合わせ。
  28. 　成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項２６又は２７記載の組み合わせ。
  29. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩が、ジクロフェナクナトリウムである請求項２６～２８のいずれか１項記載の組み合わせ。
  30. 　（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである請求項２６～２９のいずれか１項記載の組み合わせ。
  31. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制してドライアイを治療する方法。
  32. 　成分（Ａ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項３１記載の方法。
  33. 　成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項３１又は３２記載の方法。
  34. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩が、ジクロフェナクナトリウムである請求項３１～３３のいずれか１項記載の方法。
  35. 　（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである請求項３１～３４のいずれか１項記載の方法。
  36. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩及び（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、涙液の高浸透圧によるアポトーシスの抑制方法。
  37. 　成分（Ａ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項３６記載の方法。
  38. 　成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～０．７重量／容量％である請求項３６又は３７記載の方法。
  39. 　（Ａ）ジクロフェナク又はその薬学的に許容可能な塩が、ジクロフェナクナトリウムである請求項３６～３８のいずれか１項記載の方法。
  40. 　（Ｂ）ヒアルロン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである請求項３６～３９のいずれか１項記載の方法。
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