RU2632107C2 - Пероральная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения синдрома "сухого глаза", содержащая ребамипид или его предшественник - Google Patents

Пероральная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения синдрома "сухого глаза", содержащая ребамипид или его предшественник Download PDF

Info

Publication number
RU2632107C2
RU2632107C2 RU2015146417A RU2015146417A RU2632107C2 RU 2632107 C2 RU2632107 C2 RU 2632107C2 RU 2015146417 A RU2015146417 A RU 2015146417A RU 2015146417 A RU2015146417 A RU 2015146417A RU 2632107 C2 RU2632107 C2 RU 2632107C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
chemical formula
dry eye
precursor
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2015146417A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015146417A (ru
Inventor
Еуи-Хван ЧО
Сунг Джу ЧОЙ
Сунг Ву ЛИ
Хи Джонг ШИН
Джонг Бае ЙООН
Ки Сеок ПАРК
Хо Тае НАМ
Original Assignee
Самджин Фармасьютикал Ко., Лтд.
Астек. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Самджин Фармасьютикал Ко., Лтд., Астек. Ко., Лтд. filed Critical Самджин Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2015146417A publication Critical patent/RU2015146417A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2632107C2 publication Critical patent/RU2632107C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Описана пероральная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения синдрома «сухого глаза», содержащая в качестве активного ингредиента предшественник ребамипида или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,5 до 1 мас.%. Композиция представлена в форме суспензии. Также описан пероральный фармацевтический препарат, способ профилактики или лечения синдрома «сухого глаза» и использование предшественника ребамипида в приготовлении фармацевтического препарата. Указанные предшественники ребамипида могут лечить синдром «сухого глаза» при оральном пути введения, и их можно, таким образом, использовать безопасно и удобно по сравнению с обычными глазными каплями. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 15 ил., 1 табл., 28 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции для профилактики или лечения синдрома «сухого глаза», содержащей ребамипид или его предшественник.
Уровень техники
Синдром «сухого глаза» - это клиническое состояние, характеризующееся недостаточным образованием слез, вызванным воспалением слезных желез и денервацией роговицы или в результате чрезмерного испарения слезной пленки, вызванного дисфункцией мейбомиевых желез или заболеваниями век. Кроме того, имеются сведения о том, что ответственными за патогенез синдрома «сухого глаза» являются опосредованные Т-клетками воспалительные реакции (Eye Contact Lens, 29(1 Suppl): S96-100, 2003; and Opthalmologe, 103:9-17, 2006).
Симптомами синдрома «сухого глаза» являются жжение, ощущение инородного тела, зуд, покраснение и в тяжелых случаях - ослабление зрения. Синдром «сухого глаза» был признан характерным признаком старения, распространенным среди женщин постклимактерического возраста. Но с возросшим в последние годы временем просмотра телевизора, использованием компьютеров и ношением контактных линз это состояние становится частым и у мужчин, и у женщин. Кроме того, начальный возраст синдрома «сухого глаза» постепенно снижается (Gynecol. Endocrinol., 20:289-98, 2005; and Surv. Opthalmol., 50:253-62, 2005).
Методы лечения синдрома «сухого глаза» включают инстилляцию искусственных слез для введения искусственной слезы, инстилляцию стероидных противовоспалительных глазных капель для ингибирования воспалительных реакций, ношение лечебных контактных линз (ЛКЛ), хирургическое пережатие слезной точки для подавления слезовыделения из одного глаза, чтобы привести к длительному удерживанию глазом растворов или заменителей искусственных слез, и тому подобное (J. Korean Opthalmol. Soc, 46:1774-1779, 2005). Однако существуют и недостатки, заключающиеся в том, что препараты искусственной слезы необходимо применять несколько раз в день из-за их временного эффекта, и они не оказывают защитного действия против повреждения роговицы, а стероидные препараты при длительном приеме могут вызывать неустранимые побочные эффекты, например глаукому. Кроме того, лечебные контактные линзы неудобны при ношении, а также могут являться потенциальным источником бактериальных инфекций. Далее, пережатие слезной точки имеет такие недостатки, как чувство ментального неприятия из-за хирургической операции и трудность восстановления прежнего состояния при возникновении неблагоприятных побочных эффектов. Вышеупомянутые обычные лекарственные средства обеспечивают, главным образом, лишь симптоматическое лечение, не ориентированное на лечение или устранение коренных причин состояния «сухого глаза».
В 2006 г. в Соединенных Штатах компанией «Allergan Incorporation» для лечения синдрома «сухого глаза» были разработаны глазные капли с применением иммуномодулятора, циклоспорина, также называемого Restasis®. Сообщалось, что глазные капли Restasis® замедляют выработку и активацию иммуноцитов, имеющих отношение к синдрому «сухого глаза», и повышают степень секреции слезы (Opthalmology, 107:967-74, 2000; и Opthalmology, 107:631-9, 2000). Однако этот препарат проявляет свою эффективность как лекарственного средства противовоспалительным действием, что требует многократного приема лекарственного средства в течение нескольких месяцев, достаточных для достижения удовлетворительного терапевтического эффекта. Кроме того, его прием сопровождается относительно высокой частотой возникновения (17%) характерного побочного эффекта, например ощущения жжения (Opthalmology, 107:631-9, 2000; and Thomson Pharma).
Таким образом, все еще остается необходимость разработки лечебного средства, которое не является симптоматическим терапевтическим средством, просто смягчающим симптомы, а способно лечить основные причины синдрома «сухого глаза», обеспечивая при этом безопасность лекарственных средств, обусловленную небольшим проявлением неблагоприятных побочных эффектов.
Ребамипид, 2-(4-хлорбензоил-амино)-3-[2(1Н)-хинолон-4-ил]пропионовая кислота, представленный химической формулой I, известен как полезное лекарственное средство для лечения язвенной болезни желудка. Кроме того, ребамипид увеличивает плотность бокаловидных клеток в глазу и увеличивает количество слезной жидкости, и уже известен как препарат для лечения синдрома «сухого глаза» (JP-A-2009-301866).
Химическая формула I
Figure 00000001
Что касается лечения синдрома «сухого глаза», в публикации США №2007-0287729 описан офтальмологический препарат, содержащий ребамипид с нейтральной до слабокислой кислотностью, конкретнее водная суспензия кристаллического ребамипида, которая представляет собой смесь по меньшей мере одного из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, водного кислого раствора и водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида. Кроме того, в публикации Кореи №10-2011-0027786 описана офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая ребамипид, аминосахара и буферы, за исключением неорганических катионов.
Однако, поскольку вышеупомянутые композиции выпускаются в форме глазных капель для лечения синдрома «сухого глаза», они имеют тенденцию стимулировать местно слизистую оболочку глаз, их трудно вводить в фиксированной дозировке, у них небольшой срок хранения и низкая комплаентность, что приводит к значительному снижению терапевтической эффективности.
Описание
Техническая проблема
Целью изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей ребамипид, который может предотвращать или лечить синдром «сухого глаза» при оральном пути введения, а не в глаза.
Техническое решение
Согласно одному аспекту изобретение предлагает пероральную фармацевтическую композицию для профилактики или лечения синдрома «сухого глаза», содержащую в качестве активного ингредиента ребамипид или его предшественник, или его фармацевтически приемлемую соль.
Положительный эффект
Как упоминалось ранее, ребамипид или его предшественник, или его фармацевтически приемлемая соль может лечить синдром «сухого глаза» при оральном пути введения и его можно, таким образом, использовать безопасно и удобно по сравнению с обычными глазными каплями.
Описание графических материалов
Фиг. 1-5 - графики, показывающие объемы слезопродукции на мышиных моделях синдрома «сухого глаза» через 10 дней после введения пероральных композиций согласно изобретению (примеры 1-28). На графиках обозначение «нормальная группа» относится к мышам без вызванного синдрома «сухого глаза», а обозначение «контрольная группа» - к мышам с синдромом «сухого глаза», которым вводили только несущую среду. Кроме того, обозначение "#" означает р<0,05 по сравнению с нормальной группой, и "*" означает р<0,05 по сравнению с контрольной группой (t-тест).
Фиг. 6-10 - графики, показывающие гладкость роговицы на мышиных моделях синдрома «сухого глаза» через 10 дней после введения пероральных композиций согласно изобретению (примеры 1-28). На графиках обозначение «нормальная группа» относится к мышам без вызванного синдрома «сухого глаза», а обозначение «контрольная группа» - к мышам с синдромом «сухого глаза», которым вводили только несущую среду. Кроме того, обозначение "#" означает р<0,05 по сравнению с нормальной группой, и "*" означает р<0,05 по сравнению с контрольной группой (t-тест).
Фиг. 11-15 - графики, показывающие проницаемость роговицы на мышиных моделях синдрома «сухого глаза» через 10 дней после введения пероральных композиций согласно изобретению (примеры 1-28). На графиках обозначение «нормальная группа» относится к мышам без вызванного синдрома «сухого глаза», а обозначение «контрольная группа» - к мышам с синдромом «сухого глаза», которым вводили только несущую среду. Кроме того, обозначение "#" означает р<0,05 по сравнению с нормальной группой, и "*" означает р<0,05 по сравнению с контрольной группой (t-тест).
Осуществление изобретения
Ниже следует подробное описание изобретения.
Согласно одному аспекту изобретение предлагает пероральную фармацевтическую композицию для профилактики или лечения синдрома «сухого глаза», содержащую в качестве активного ингредиента ребамипид или его предшественник, или его фармацевтически приемлемую соль.
Ребамипид, представленный химической формулой I, известен как лекарственное средство для лечения язвенной болезни желудка или синдрома «сухого глаза».
Химическая формула I
Figure 00000002
Что касается, в частности, синдрома «сухого глаза», ребамипид использовали только в виде глазных капель, что считалось наиболее эффективным, так как композиция может доставлять лекарственные средства и дополнительную влагу непосредственно в глаз.
Однако данное изобретение свидетельствует о необычных данных о том, что ребамипид, даже при пероральном приеме, стимулирует секрецию слизи в конъюнктиве и ингибирует повреждения оболочки глаза, проявляя таким образом лучший терапевтический эффект при синдроме «сухого глаза». Как правило, глазные капли и вводимые перорально препараты не могут проявлять одинаковую эффективность из-за отличающихся механизмов действия, хотя и содержат те же самые лекарственные средства. В частности, учитывая, что вводимый перорально препарат начинает разлагаться во время прохождения через различные органы в организме и требует значительного времени, чтобы достичь целевой зоны, сомнительно, что вводимый перорально препарат имеет эффект, сравнимый с глазными каплями. Тем не менее, в ходе изобретения было обнаружено, что ребамипид при пероральном приеме проявляет терапевтический эффект при синдроме «сухого глаза». Поэтому предлагаемый изобретением препарат для перорального приема можно использовать вместо проблемных глазных капель, которые могут вызывать раздражение, создают трудности при приеме в фиксированной дозировке, имеют низкую комплаентность и небольшой срок хранения.
Предлагаемая изобретением композиция вместо ребамипида может содержать предшественник ребамипида или его фармацевтически приемлемую соль.
Предшественник ребамипида относится к соединению, которое in vivo может разлагаться на ребамипид, и, в частности, к соединению, имеющему группу, которую можно легко выделить из этого соединения после всасывания in vivo. Предшественник используют для улучшения всасывания in vivo или для повышения растворимости.
Предпочтительные примеры предшественника могут включать соединения со следующими химическими формулами II-VII:
Химическая формула II
Figure 00000003
Соединение с химической формулой II, (2-морфолиноэтил-2-(4-хлорбензамидо)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропаноат, применяют взаимозаменяемо с «предшественником I ребамипида». Предшественник I ребамипида можно получить путем взаимодействия ребамипида с 4-(2-гидроксиэтил)морфолином.
Химическая формула III
Figure 00000004
Соединение с химической формулой III, (2-морфолиноэтокси)-2-оксоэтил 2-(4-хлорбензамидо)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропаноат, применяют взаимозаменяемо с «предшественником II ребамипида». Предшественник II ребамипида можно получить путем взаимодействия ребамипида с 4-(2-(2-бромоацетокси)этил)морфолин-4-иум бромидом.
Химическая формула IV
Figure 00000005
Соединение с химической формулой IV, ((2-морфолиноэтокси)карбонилокси)метил 2-(4-хлорбензамидо)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропаноат, применяют взаимозаменяемо с «предшественником III ребамипида». Предшественник III ребамипида можно получить путем взаимодействия ребамипида с 4-(2-(3-хлорпропаноилокси)этил)морфолин-4-иум бромидом.
Химическая формула V
Figure 00000006
Соединение с химической формулой V, 2-морфолиноэтил 2-(2-(4-хлорбензамидо)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропаноилокси)-бутаноат, применяют взаимозаменяемо с «предшественником IV ребамипида». Предшественник IV ребамипида можно получить путем взаимодействия ребамипида с 4-(2-(2-бромбутаноилокси)этил)морфолин-4-иумом.
Химическая формула VI
Figure 00000007
Соединение с химической формулой VI, (2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил 2-(4-хлорбензамидо)-3-(2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-4-ил)пропаноат, применяют взаимозаменяемо с «предшественником V ребамипида». Предшественник V ребамипида можно получить путем взаимодействия ребамипида с 1-(2-бромацетил)-4-метилпиперазин-1-иумом.
Химическая формула VII
Figure 00000008
Соединение с химической формулой VII, 1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксобутан-2-ил 2-(4-хлорбензамидо)-3-(2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-4-ил)пропаноат, применяют взаимозаменяемо с «предшественником VI ребамипида». Предшественник VI ребамипида можно получить путем взаимодействия ребамипида с 1-(2-бромбутаноил)-4-метилпиперазин-1-иум бромидом.
Согласно экспериментальным примерам данного изобретения вышеупомянутые предшественники проявляют лучший терапевтический эффект при синдроме «сухого глаза» по сравнению с ребамипидом (см. фиг. 1-15).
Фармацевтически приемлемая соль предшественника ребамипида, используемая в предлагаемой композиции, относится к соли присоединния кислоты, образуемой при помощи кислоты. Примеры кислоты включают, помимо прочего, соляную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, винную кислоту, муравьиную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, глюконовую кислоту, бензойную кислоту, молочную кислоту, щавелевую кислоту, фумаровую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и нафталинсульфоновую кислоту. Предпочтительными примерами соли являются соли присоединния кислоты, образуемые при помощи серной кислоты, малоновой кислоты или щавелевой кислоты.
Согласно экспериментальным примерам данного изобретения вышеупомянутые предшественники проявляют лучший терапевтический эффект при синдроме «сухого глаза» по сравнению с ребамипидом (см. фиг. 1-15).
В композиции, предлагаемой изобретением, ребамипид или его предшественник, или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 1-50 масс. % относительно общего количества композиции.
Кроме того, предлагаемая фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемую несущую среду или добавку.
Выражение «фармацевтически приемлемый» в данном описании означает физиологически совместимый и не вызывающий нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, аллергической реакции, например головокружения, или аналогичных реакций после введения человеку. Добавкой может быть любое вещество из вспомогательных веществ, разрыхлителей, связывающих веществ, скользящих веществ, увлажняющих веществ, суспендирующих веществ, стабилизаторов и т.п. Примерами вспомогательных веществ могут быть лактоза, манит, изомальт, микрокристаллическая целлюлоза, силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза, целлюлоза в порошке и т.п. Примеры разрыхлителей включают гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, кросповидон, натрия крахмала гликолят, кроскармеллозу натрия, крахмал и другие. Примерами связывающих веществ являются гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, повидон, коповидон, клейстеризованный крахмал и др. Примерами скользящих веществ являются стеариновая кислота, стеарат магния, фумарил стеарат натрия и др. Примерами увлажняющих веществ являются полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты, полоксамеры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла и др. Примерами суспендирующих веществ являются гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, коповидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и др. Примерами стабилизаторов являются лимонная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота и др. Кроме того, предлагаемая изобретением фармацевтическая композиция может дополнительно содержать любое вещество, выбранное из антикоагулянтов, вкусовых агентов, эмульгаторов, консервантов и т.д.
Предлагаемую фармацевтическую композицию можно составлять известным способом для обеспечения немедленного, пролонгированного или отсроченного высвобождения активного ингредиента после введения млекопитающему. Фармацевтическая композиция может быть в форме порошка, гранул, таблеток, суспензии, эмульсии, сиропа, аэрозоля или в виде мягких или твердых желатиновых капсул.
Фармацевтически эффективная доза ребамипида или его предшественника, или его фармацевтически приемлемой соли зависит от субъекта, принимающего лечение, тяжести заболевания или состояния, скорости введения, заключения лечащего врача. Соединение можно принимать перорально при дневной дозе 0,5-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,5-5 мг/кг массы тела. В некоторых случаях достаточной может быть доза, меньшая вышеуказанного минимального количества, хотя в других случаях можно превышать верхний предел, но только в случае, если не возникает болевых, вредных побочных эффектов. В случае приема больших количеств рекомендуется разделить их на несколько отдельных доз и принимать в течение дня.
Кроме того, изобретение предлагает способ профилактики или лечения синдрома «сухого глаза» у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ заключается во введении субъекту ребамипида или его предшественника, или его фармацевтически приемлемой соли. Субъектом может быть субъект, имеющий синдром «сухого глаза» или угрозу такого синдрома, например млекопитающее, предпочтительно человек.
Изобретение также предлагает использование ребамипида или его предшественника, или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного препарата для профилактики или лечения синдрома «сухого глаза».
Лучше понять изобретение помогут следующие примеры, приведенные с целью иллюстрации, но не ограничения данного изобретения.
Примеры 1-4: приготовление оральных препаратов, содержащих ребамипид
Для получения несущей среды для суспензии лекарственного средства 3,0 г Полисорбата 80 (Fluka) в качестве диспергирующего вещества растворяли в 100 мл очищенной воды. Для получения суспензий (примеры 1-4) к полученной несущей среде добавляли отдельно 1, 2, 4 и 6 граммов ребамипида (химической формулы I; Hanseo Chem. Co. Ltd.), после чего смеси перемешивали в течение 10 минут. Эти суспензии (5 мл/кг) вводили два раза в день 8-недельным самцам мышей C57BL/6, служившим моделями синдрома «сухого глаза», в дозах, приведенных в таблице 1.
Примеры 5-10: приготовление оральных препаратов, содержащих предшественников ребамипида
Для получения несущей среды для суспензии лекарственного средства 0,1 г лимонной кислоты (Sigma-Aldrich) в качестве стабилизатора и 2 г гипромеллозы 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu) в качестве суспендирующего вещества растворяли в 100 мл очищенной воды. Для получения суспензий (примеры 5-10) к полученной несущей среде добавляли отдельно 1 г предшественников I-VI ребамипида (химической формулы ll-VII; Samjin Pharmaceutical Co. Ltd.), после чего смеси перемешивали в течение 10 минут. Эти суспензии (5 мл/кг) вводили два раза в день 8-недельным самцам мышей C57BL/6, служившим моделями синдрома «сухого глаза», в дозах, приведенных в таблице 1.
Примеры 11-16: приготовление оральных препаратов, содержащих малонаты предшественников ребамипида
Для получения суспензий (примеры 11-16) повторяли процедуры примеров 5-10 с той разницей, что вместо предшественников I-VI ребамипида использовали их малонаты (Samjin Pharmaceutical Co. Ltd.) в количестве, эквивалентном 1 г каждого предшественника. Эти суспензии (5 мл/кг) вводили два раза в день 8-недельным самцам мышей C57BL/6, служившим моделями синдрома «сухого глаза», в дозах, приведенных в таблице 1.
Примеры 17-22: приготовление оральных препаратов, содержащих оксалаты предшественников ребамипида
Для получения суспензий (примеры 17-22) повторяли процедуры примеров 5-10 с той разницей, что вместо предшественников I-VI ребамипида использовали их оксалаты (Samjin Pharmaceutical Co. Ltd.) в количестве, эквивалентном 1 г каждого предшественника. Эти суспензии (5 мл/кг) вводили два раза в день 8-недельным самцам мышей C57BL/6, служившим моделями синдрома «сухого глаза», в дозах, приведенных в таблице 1.
Примеры 23-28: приготовление оральных препаратов, содержащих сульфаты предшественников ребамипида
Для получения суспензий (примеры 23-28) повторяли процедуры примеров 5-9 с той разницей, что вместо предшественников I-VI ребамипида использовали их сульфаты (Samjin Pharmaceutical Co. Ltd.) в количестве, эквивалентном 1 г каждого предшественника. Эти суспензии (5 мл/кг) вводили два раза в день 8-недельным самцам мышей C57BL/6, служившим моделями синдрома «сухого глаза», в дозах, приведенных в таблице 1.
Figure 00000009
Figure 00000010
Экспериментальный пример 1: анализ эффективности лекарственных средств с использованием животной модели синдрома «сухого глаза»
1-1 Создание животной модели синдрома «сухого глаза»
8-недельных самцов мышей C57BL/6 (Charles River Laboratories) карантинировали в течение одной недели и разделили на несколько групп по восемь животных в каждой в соответствии с их средней массой тела и допустимым отклонением.
В экспериментальных группах (в которых применяли лечебные средства примеров 1-28) синдром «сухого глаза» вызывали подкожным введением скополамина (2,5 мг/мл, Sigma Aldrich) в течение 10 дней, обдувая воздухом (с относительной влажностью 25-40%) в течение 18 часов каждый день. Затем мышам перорально вводили суспензии примеров 1-28, два раза в день в течение 10 дней соответственно.
Тем временем в нормальной группе нормальным мышам не вводили ни лекарственное средство, ни несущую среду. И в контрольной группе мышам с синдромом «сухого глаза» водили несущую среду.
1-2 Измерение объема слезопродукции
Через 10 (десять) дней после введения лекарственных средств в контрольной группе и экспериментальных группах проанализировали объем слезопродукции. Объем слезопродукции измеряли, помещая хлопчатобумажные нити, пропитанные феноловым красным, во внешний угол глаза мышей, удерживая их на месте в течение некоторого времени и определяя площадь увлажнения (мм2) с помощью программы Image Inside (версия 2.32). Результаты измерений представлены на фиг. 1-5.
Как видно на фиг. 1-5, ребамипид в дозах 200 мг/кг или больше (примеры 3 и 4) показал значительные увеличения объема слезопродукции по сравнению с контрольной группой. Кроме того, предшественники ребамипида и их соли (примеры 5-28) также показали значительные увеличения объема слезопродукции по сравнению с контрольной группой.
1-3 Анализ гладкости роговицы
Чтобы проанализировать гладкость роговицы, каждую мышь безболезненно умерщвляли через 10 дней после введения лекарственных средств. Затем, поверхность роговицы каждой мыши исследовали под стереоскопическим увеличивающим микроскопом (Nikon), и оценивали неровность роговицы по четырехбальной шкале: 0,5 - нормальная, 1 - минимальная, 1,5 - слабо выраженная, 3 - умеренная, 4 - сильно выраженная. Баллы от двух экспертов усредняли. Результаты показаны на фиг. 6-10.
Как видно на фиг. 6-10, ребамипид в дозах 200 мг/кг или больше (примеры 3 и 4) показал значительное улучшение гладкости роговицы по сравнению с контрольной группой. Кроме того, предшественники ребамипида и их соли (примеры 5-28) также показали значительные улучшения гладкости роговицы по сравнению с контрольной группой.
1-4 Повреждения клеток эпителия роговицы
Для оценки степени повреждений клеток эпителия роговицы 5 мкл раствора, содержащего 1% натриевой соли флюоросцеина (Sigma Aldrich) в качестве флуоресцентного красителя в сбалансированном солевом растворе, закапывали в коньюнктивальный мешочек мыши. Глаза мышей закрывали по меньшей мере на один час при помощи лейкопластыря. Для удаления избытка непроникшего флуоресцентного красителя глаза промывали дистиллированной водой. Затем глаза энуклеировали, анализировали на уровень зеленой флуоресценции, и изображения фотографировали. Эти изображения анализировали с помощью программы ImageJ 1.38х (http://rsb.info.nih.gov, NIH, Baltimore, USA) для вычисления интенсивности зеленой флуоресценции. Повреждение клеток эпителия роговицы оценивали в баллах следующим образом: 3 - нормальное, 6 - минимальное, 9 - слабо выраженное, 12 - умеренное и 15 - сильно выраженное.
Как видно на фиг. 11-15, ребамипид в дозах 200 мг/кг или больше (примеры 3 и 4) показал значительное уменьшение проникновения флуоресцентного красителя по сравнению с контрольной группой. Кроме того, предшественники ребамипида и их соли (примеры 5-28) также показали значительные уменьшения проникновения флуоресцентного красителя по сравнению с контрольной группой.

Claims (34)

1. Пероральная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения синдрома «сухого глаза», которая представлена в форме суспензии, содержащая в качестве активного ингредиента предшественник ребамипида или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,5 до 1 мас.% относительно общего количества композиции, отличающаяся тем, что предшественник ребамипида выбран из группы, состоящей из соединений с химическими формулами II-VII
Химическая формула II
Figure 00000011
;
Химическая формула III
Figure 00000012
Химическая формула IV
Figure 00000013
Химическая формула V
Figure 00000014
Химическая формула VI
Figure 00000015
и
Химическая формула VII
Figure 00000016
2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соль образована при помощи кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной кислоты, винной кислоты, муравьиной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, глюконовой кислоты, бензойной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, фумаровой кислоты, малоновой кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и нафталинсульфоновой кислоты.
3. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соль образована при помощи серной кислоты, малоновой кислоты или щавелевой кислоты.
4. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что солью является сульфат, малонат или оксалат любого из соединений с химическими формулами II-VII
Химическая формула II
Figure 00000017
;
Химическая формула III
Figure 00000018
Химическая формула IV
Figure 00000019
Химическая формула V
Figure 00000020
Химическая формула VI
Figure 00000021
и
Химическая формула VII
Figure 00000022
5. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно включает фармацевтически приемлемую несущую среду или добавку.
6. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая добавка выбрана из группы, состоящей из вспомогательных веществ, разрыхлителей, связывающих веществ, скользящих веществ, увлажняющих веществ, суспендирующих веществ, стабилизаторов и их смеси.
7. Пероральный фармацевтический препарат для профилактики или лечения синдрома «сухого глаза», приготовленный из композиции по п. 1.
8. Фармацевтический препарат по п. 7, отличающийся тем, что он имеет форму порошка, гранул, таблеток, суспензии, эмульсии, сиропа, аэрозоля или мягких или твердых желатиновых капсул.
9. Способ профилактики или лечения синдрома «сухого глаза» у субъекта, нуждающегося в этом, заключающийся в пероральном введении субъекту фармацевтической композиции по п. 1.
10. Использование предшественника ребамипида или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении фармацевтического препарата по п. 7 для профилактики или лечения синдрома «сухого глаза».
RU2015146417A 2013-04-18 2014-04-17 Пероральная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения синдрома "сухого глаза", содержащая ребамипид или его предшественник RU2632107C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130043141A KR101692578B1 (ko) 2013-04-18 2013-04-18 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물
KR10-2013-0043141 2013-04-18
PCT/KR2014/003329 WO2014171748A1 (ko) 2013-04-18 2014-04-17 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015146417A RU2015146417A (ru) 2017-05-24
RU2632107C2 true RU2632107C2 (ru) 2017-10-02

Family

ID=51731606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015146417A RU2632107C2 (ru) 2013-04-18 2014-04-17 Пероральная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения синдрома "сухого глаза", содержащая ребамипид или его предшественник

Country Status (18)

Country Link
US (1) US11712414B2 (ru)
EP (1) EP2987491B1 (ru)
JP (1) JP6249194B2 (ru)
KR (1) KR101692578B1 (ru)
CN (1) CN105142637B (ru)
AR (1) AR096045A1 (ru)
AU (1) AU2014254621B2 (ru)
BR (1) BR112015026332B1 (ru)
CA (1) CA2909806C (ru)
ES (1) ES2813649T3 (ru)
IL (1) IL242143B (ru)
MX (1) MX2015014672A (ru)
MY (1) MY183526A (ru)
PH (1) PH12015502406A1 (ru)
RU (1) RU2632107C2 (ru)
SA (1) SA114350449B1 (ru)
TW (1) TWI535441B (ru)
WO (1) WO2014171748A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101692578B1 (ko) * 2013-04-18 2017-01-03 삼진제약주식회사 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물
KR101764377B1 (ko) 2017-03-22 2017-08-02 주식회사 메디컬오 천연 추출물을 포함하는 안구건조증 치료제
CN109134533B (zh) * 2017-06-27 2020-08-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种含磷化合物及其制备和应用
JP2020531473A (ja) * 2017-08-18 2020-11-05 ザ スケペンス アイ リサーチ インスティテュート，インコーポレイテッド ドライアイの処置のための組成物およびその使用の方法
KR101840256B1 (ko) * 2017-09-21 2018-03-21 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR101923519B1 (ko) * 2018-06-26 2019-02-27 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR20200019451A (ko) 2018-08-14 2020-02-24 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR102190019B1 (ko) * 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN114404379B (zh) * 2022-01-29 2024-01-26 杭州沐源生物医药科技有限公司 一种瑞巴派特缓释片及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997013515A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative for curing ophthalmological diseases
WO2008074853A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novartis Ag Ophthalmic rebamipide solution
WO2009154304A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A pharmaceutical composition
RU2406499C2 (ru) * 2005-05-17 2010-12-20 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения кератоконъюнктивитных нарушений
RU2470662C2 (ru) * 2007-11-16 2012-12-27 Алькон Рисерч, Лтд. Способы и композиции для лечения сухости глаз
WO2014003424A1 (ko) * 2012-06-26 2014-01-03 삼진제약 주식회사 신규 레바미피드 전구체 및 그 제조방법과 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3093661B2 (ja) 1995-10-12 2000-10-03 大塚製薬株式会社 眼疾患治療剤
TWI363626B (en) 2004-11-15 2012-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide
EP1856110B1 (en) * 2005-02-22 2011-06-22 Pfizer Inc. Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
US8080562B2 (en) * 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
JP2009301866A (ja) 2008-06-13 2009-12-24 Panasonic Corp プラズマディスプレイパネルの製造方法
KR101692578B1 (ko) * 2013-04-18 2017-01-03 삼진제약주식회사 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997013515A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative for curing ophthalmological diseases
RU2406499C2 (ru) * 2005-05-17 2010-12-20 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения кератоконъюнктивитных нарушений
WO2008074853A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novartis Ag Ophthalmic rebamipide solution
RU2470662C2 (ru) * 2007-11-16 2012-12-27 Алькон Рисерч, Лтд. Способы и композиции для лечения сухости глаз
WO2009154304A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A pharmaceutical composition
WO2014003424A1 (ko) * 2012-06-26 2014-01-03 삼진제약 주식회사 신규 레바미피드 전구체 및 그 제조방법과 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP2987491B1 (en) 2020-06-03
BR112015026332B1 (pt) 2022-05-03
KR101692578B1 (ko) 2017-01-03
TWI535441B (zh) 2016-06-01
TW201442710A (zh) 2014-11-16
RU2015146417A (ru) 2017-05-24
US11712414B2 (en) 2023-08-01
EP2987491A1 (en) 2016-02-24
WO2014171748A1 (ko) 2014-10-23
AR096045A1 (es) 2015-12-02
EP2987491A4 (en) 2016-12-28
JP2016520566A (ja) 2016-07-14
SA114350449B1 (ar) 2016-05-08
US20160081922A1 (en) 2016-03-24
PH12015502406A1 (en) 2016-02-22
IL242143B (en) 2021-03-25
AU2014254621A1 (en) 2015-11-19
MX2015014672A (es) 2016-02-19
JP6249194B2 (ja) 2017-12-20
CN105142637B (zh) 2021-08-17
KR20140125230A (ko) 2014-10-28
ES2813649T3 (es) 2021-03-24
CA2909806C (en) 2020-04-21
CN105142637A (zh) 2015-12-09
MY183526A (en) 2021-02-24
BR112015026332A2 (pt) 2017-07-25
CA2909806A1 (en) 2014-10-23
AU2014254621B2 (en) 2017-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2632107C2 (ru) Пероральная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения синдрома &#34;сухого глаза&#34;, содержащая ребамипид или его предшественник
RU2406499C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство для лечения кератоконъюнктивитных нарушений
KR20160147023A (ko) 안 질환 및 장애 치료용 화합물
RU2700927C2 (ru) Офтальмологическая композиция, содержащая циклоспорин и трегалозу
TWI670057B (zh) 治療乾眼用滴眼劑
CN107735091B (zh) 包含伊马替尼作为活性成分的用于预防和治疗干眼病的药物组合物
JP6509244B2 (ja) 水晶体硬化抑制剤
JP2020514347A (ja) チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤
JP7197112B2 (ja) 水泡性角膜症治療用医薬組成物
US20080070958A1 (en) Therapeutic Agent for Keratoconjunctival Disorder
EP4159225A1 (en) Novel pharmaceutical composition for treating dry eye syndrome
JP2019038783A (ja) ドライアイの治療剤
JP5087233B2 (ja) 角結膜障害の予防または治療剤
WO2007066678A1 (ja) 角結膜障害治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190418

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20210511