BR112015026332A2 - composição farmacêutica oral para a prevenção ou para o tratamento da síndrome do olho seco compreendendo rebamipida ou um profármaco da mesma - Google Patents

Abstract

relatório descritivo da patente de invenção para "composição farmacêutica oral para a prevenção ou para o tratamento da síndrome do olho seco compreendendo rebamipida ou um profármaco da mesma". campo técnico [0001] a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral para a prevenção ou para o tratamento da síndrome do olho seco, a qual compreende rebamipida ou um profármaco da mesma. técnica antecedente [0002] a síndrome do olho seco é uma condição clínica caracterizada por produção de lágrimas deficiente causada por inflamação das glândulas lacrimais e denervação corneal ou por excessiva evaporação das lágrimas causada por disfunção das glândulas meibomianas ou distúrbios das pálpebras. além disso, foram reportadas reações inflamatórias mediadas por células t responsáveis pela patogênese da síndrome do olho seco (eye contact lens, 29(1 suppl):s96-100, 2003; e opthalmologe, 103:9-17, 2006). [0003] os sintomas da síndrome do olho seco envolvem queimação, sensação de corpo estranho, prurido, vermelhidão, e em casos graves comprometimento da visão. a síndrome do olho seco foi reconhecida como um sinal característico do envelhecimento o qual é comum entre mulheres na idade da pós-menopausa. porém, com os recentes aumentos no ato de assistir tv, no uso de computadores, e na utilização de lentes de contato, esta condição se torna frequente tanto nos homens quanto nas mulheres. além disso, a idade de início da síndrome do olho seco está diminuindo gradualmente (gynecol. endocrinol., 20:289-98, 2005; e surv. opthalmol., 50:253-62, 2005). [0004] as abordagens para o tratamento da síndrome do olho seco incluem instilação de lágrimas artificiais para suplementação de lágrimas artificiais, instilação de gotas oculares de anti-inflamatórios esteroides para inibir as reações inflamatórias, uso de lentes de contato terapêuticas (tcl), oclusão cirúrgica do ponto lacrimal para suprimir o escape de lágrimas do olho do paciente de modo a resultar em retenção ocular prolongada de soluções de lágrimas artificiais ou substitutos de lágrimas artificiais, e semelhantes (j. korean opthalmol. soc., 46:1774-1779, 2005). no entanto, existem desvantagens em que as preparações de lágrimas artificiais devem ser aplicadas várias vezes ao dia devido a seus efeitos temporários e não têm efeitos protetores contra lesão corneal, e em que as preparações de esteroides podem provocar efeitos colaterais fatais tais como glaucoma depois de administração crônica. além disso, as lentes de contato terapêuticas são inconvenientes de usar, e além disso podem ser uma potencial fonte de infecções bacterianas. além disso, a oclusão do ponto lacrimal tem desvantagens tais como sensações mentais de rejeição devido à operação cirúrgica, e dificuldade de restaurar o estado anterior depois da ocorrência de efeitos colaterais adversos. acima de tudo, os recursos convencionais acima citados são meramente terapias sintomáticas, as quais não são focalizadas em tratar ou lidar com as causas originais das condições do olho seco. [0005] em 2006, foi desenvolvida uma gota ocular para o tratamento da síndrome do olho seco usando o imunomodulador ciclosporina, também denominado restasis(r), pela allergan incorporation nos estados unidos. foi reportado que as gotas oculares restasis inibem a produção e a ativação de imunócitos associadas com a ceratoconjuntivite seca e aumentam o nível de secreção de lágrimas (opthalmology, 107:967-74, 2000; e opthalmology, 107:631-9, 2000). no entanto, a preparação exerce a eficácia do fármaco da mesma através de ação anti-inflamatória, portanto requerendo administrações de fármacos repetidas por vários meses suficientes de modo a atingir efeitos terapêuticos satisfatórios. além disso, sua administração é acompanhada por frequência de ocorrência relativamente elevada (17%) de um efeito colateral típico, por exemplo, a sensação de queimação (opthalmology, 107:631-9, 2000; e thomson pharma). [0006] portanto, ainda permanece uma necessidade de desenvolvimento de um agente terapêutico o qual não seja um terapêutico sintomático meramente aliviando sintomas e seja capaz de tratar as causas originais da síndrome do olho seco ao mesmo tempo que garantindo a segurança das medicações de fármacos devido à baixa manifestação de efeitos colaterais adversos. [0007] a rebamipida, ácido 2-(4-clorobenzoil-amino)-3-[2(1h)-quinolon-4-il]propiônico representado pela fórmula química i, é conhecida como um terapêutico útil da úlcera gástrica. além disso, a rebamipida tem uma ação de aumento da densidade das células caliciformes no olho, e uma ação de aumento do fluido lacrimal, e já foi conhecida como um agente para o tratamento da síndrome do olho seco (requerimento de patente japonesa no. jp-a-2009-301866). fórmula química i [0008] com referência ao tratamento para a síndrome do olho seco, a publicação de patente us no. 2007-0287729 revela um produto oftálmico contendo rebamipida de ph neutro a fracamente acidífero, mais particularmente, uma suspensão aquosa de rebamipida cristalina a qual compreende uma mistura de no mínimo um dos compostos selecionados entre polímeros hidrossolúveis e surfatantes, uma solução acidífera aquosa, e uma solução aquosa contendo um sal hidrossolúvel de rebamipida. além disso, a publicação de patente da coréia kr no. 10-2011-0027786 descreve uma composição farmacêutica oftálmica contendo rebamipida, açúcares aminados e tampões, exclusiva de cátions inorgânicos. [0009] no entanto, como as composições supracitadas estão sob a forma de gotas oculares para o tratamento da síndrome do olho seco, tendem a estimular a mucosa ocular topicamente, são difíceis de serem administradas em uma dose fixa, têm validades curtas, e têm baixas adesões, resultando em eficácias terapêuticas significativamente baixas. revelação problema técnico [0010] é um objetivo da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica contendo rebamipida, a qual pode prevenir ou tratar a síndrome do olho seco através da via oral, não através da via ocular. solução técnica [0011] de acordo com um aspecto da mesma, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica oral para a prevenção ou para o tratamento da síndrome do olho seco, a qual compreende rebamipida ou um profármaco da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo. efeitos vantajosos [0012] conforme descrito até o momento, a rebamipida ou um profármaco da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode tratar a síndrome do olho seco através da via oral, e portanto pode ser empregada de modo seguro e conveniente comparada com gotas oculares convencionais. descrição dos desenhos [0013] as figuras 1 a 5 são gráficos mostrando os volumes de produção de lágrimas em modelos de camundongos com síndrome do olho seco em 10 dias depois da administração das composições orais de acordo com a presente invenção (exemplos 1 a 28). nos gráficos, "grupo normal" se refere a camundongos sem síndrome do olho seco induzida, e "grupo de controle," a modelos de camundongos com síndrome do olho seco administrados com veículo somente. além disso, o símbolo "#" indica p<0,05 contra o grupo normal, e "*" indica p<0,05 contra o grupo de controle (t-teste). [0014] as figuras 6 a 10 são gráficos mostrando a lisura da córnea em modelos de camundongos com síndrome do olho seco em 10 dias depois da administração das composições orais de acordo com a presente invenção (exemplos 1 a 28). nos gráficos, "grupo normal" se refere a camundongos sem síndrome do olho seco induzida, e "grupo de controle," a modelos de camundongos com síndrome do olho seco administrados com veículo somente. além disso, o símbolo "#" indica p<0,05 contra o grupo normal, e "*" indica p<0,05 contra o grupo de controle (t-teste). [0015] as figuras 11 a 15 são gráficos mostrando a permeabilidade corneal em modelos de camundongos com síndrome do olho seco em 10 dias depois da administração das composições orais de acordo com a presente invenção (exemplos 1 a 28). nos gráficos, "grupo normal" se refere a camundongos sem síndrome do olho seco induzida, e "grupo de controle," a modelos de camundongos com síndrome do olho seco administrados com veículo somente. além disso, o símbolo "#" indica p<0,05 contra o grupo normal, e "*" indica p<0,05 contra o grupo de controle (t-teste). modo para a invenção [0016] abaixo, será proporcionada uma descrição detalhada da presente invenção. [0017] de acordo com um aspecto da mesma, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica oral para a prevenção ou para o tratamento da síndrome do olho seco, a qual compreende rebamipida ou um profármaco da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo. [0018] a rebamipida, representada pela fórmula química i, é conhecida como um terapêutico para úlcera gástrica ou para a síndrome do olho seco: fórmula química i [0019] em particular, com referência à síndrome do olho seco, a rebamipida tem sido usada somente sob a forma de gotas oculares, a qual foi considerada como sendo a mais eficaz, uma vez que a formulação pode liberar fármacos e umidade adicional diretamente no olho. [0020] no entanto, a presente invenção sugere resultados extraordinários de que a rebamipida, mesmo depois de administração oral, estimula a secreção mucosa na conjuntiva e inibe lesões da superfície ocular, deste modo apresentando efeitos terapêuticos superiores sobre a síndrome do olho seco. de modo geral, gotas oculares e agentes administrados por via oral não podem apresentar a mesma eficácia devido a diferentes mecanismos de ação entre os mesmos, embora sejam constituídos dos mesmos fármacos. em particular, considerando que um agente administrado por via oral tende a se degradar durante sua passagem através de vários órgãos no corpo e levar tempos substanciais para atingir um sítio alvo, não é garantido que o agente administrado por via oral tenha efeitos comparáveis às gotas oculares. não obstante, os presentes inventores revelaram que rebamipida administrada por via oral apresenta efeitos terapêuticos sobre a síndrome do olho seco. portanto, o agente para administração oral da presente invenção pode ser empregado ao invés de gotas oculares tendo problemas de possibilidade de provocar irritação, dificuldade de administração em uma dose fixa, baixa adesão e validade curta. [0021] a composição inventiva pode compreender um profármaco de rebamipida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ao invés de rebamipida. [0022] o profármaco de rebamipida se refere a um composto o qual pode se degradar em rebamipida in vivo, e se refere em particular a um composto que tem um grupamento o qual pode ser facilmente separado do composto depois de absorção in vivo. o profármaco é usado para aumentar a absorção in vivo ou para reforçar a solubilidade. [0023] exemplos preferenciais do profármaco podem incluir os compostos das fórmulas químicas ii a vii que se seguem: fórmula química ii [0024] o composto de fórmula química ii, (2-morfolinoetil 2-(4-clorobenzamido)-3-(2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-il)propanoato, é usado de modo intercambiável com o 'profármaco de rebamipida i.' o profármaco de rebamipida i pode ser preparado por reação de rebamipida com 4-(2-hidroxietil)morfolina. fórmula química iii [0025] o composto de fórmula química iii, (2-morfolinoetóxi)-2-oxoetil 2-(4-clorobenzamido)-3-(2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-il)propanoato, é usado de modo intercambiável com o 'profármaco de rebamipida ii.' o profármaco de rebamipida ii pode ser preparado por reação de rebamipida com brometo de 4-(2-(2-bromoacetóxi)etil)morfolín-4-io. fórmula química iv [0026] o composto de fórmula química iv, ((2-morfolinoetóxi)carbonilóxi)metil 2-(4-clorobenzamido)-3-(2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-il)propanoato, é usado de modo intercambiável com 'o profármaco de rebamipida iii.' o profármaco de rebamipida iii pode ser preparado por reação de rebamipida com brometo de 4-(2-(3-cloropropanoilóxi)etil)morfolín-4-io. fórmula química v [0027] o composto de fórmula química v, 2-morfolinoetil 2-(2-(4-clorobenzamido)-3-(2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-il)propanoilóxi)-butanoato, é usado de modo intercambiável com o 'profármaco de rebamipida iv.' o profármaco de rebamipida iv pode ser preparado por reação de rebamipida com 4-(2-(2-bromobutanoilóxi)etil)morfolín-4-io. fórmula química vi [0028] o composto de fórmula química vi, (2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil 2-(4-clorobenzamido)-3-(2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-il)propanoato, é usado de modo intercambiável com o 'profármaco de rebamipida v.' o profármaco de rebamipida v pode ser preparado por reação de rebamipida com 1-(2-bromoacetil)-4-metilpiperazín-1-io. fórmula química vii [0029] o composto de fórmula química vii, 1-(4-metilpiperazin-1-il)-1-oxobutan-2-il 2-(4-clorobenzamido)-3-(2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-il)propanoato, é usado de modo intercambiável com o 'profármaco de rebamipida vi.' o profármaco de rebamipida vi pode ser preparado por reação de rebamipida com brometo de 1-(2-bromobutanoil)-4-metilpiperazín-1-io. [0030] de acordo com os exemplos experimentais da presente invenção, os profármacos mencionados acima têm efeitos terapêuticos superiores sobre a síndrome do olho seco comparados com a rebamipida (vide as figuras 1 a 15). [0031] o sal farmaceuticamente aceitável do profármaco de rebamipida empregável na composição da presente invenção se refere a um sal de adição de ácido formado com um ácido. exemplos do ácido incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-tolunenossulfônico, e ácido naftalenossulfônico. exemplos preferenciais do sal incluem um sal de adição de ácido formado com ácido sulfúrico, ácido malônico, ou ácido oxálico. [0032] de acordo com os exemplos experimentais da presente invenção, os profármacos supracitados têm efeitos terapêuticos superiores sobre a síndrome do olho seco comparados com a rebamipida (vide as figuras 1 a 15). [0033] na composição da presente invenção, rebamipida ou um profármaco da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser usado em uma quantidade de 1 a 50% em peso, com base na quantidade total da composição. [0034] além disso, a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender adicionalmente um veículo ou aditivo farmaceuticamente aceitável. [0035] a expressão "farmaceuticamente aceitável," conforme usada aqui, neste requerimento de patente, se refere à propriedade de ser fisiologicamente compatível e não causar um transtorno gastrointestinal, uma reação alérgica tal como vertigem, ou reações análogas depois de administração a seres humanos. o aditivo pode ser qualquer entre excipientes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, agentes umectantes, agentes de suspensão, estabilizantes, e semelhantes. exemplos de excipientes incluem lactose, manitol, isomalte, celulose microcristalina, silicificada, celulose em pó, e semelhantes. exemplos de desintegrantes incluem hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, crospovidona, glicolato de amido sódico, croscarmelose de sódio, amido, e semelhantes. exemplos de ligantes incluem hidroxipropilcelulose, hipromelose, povidona, copovidona, amido pré-gelatinizado, e semelhantes. exemplos de lubrificantes incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, fumaril estearato de sódio, e semelhantes. exemplos de agentes umectantes incluem ésteres de ácidos graxos de sorbitano de polioxietileno, poloxâmeros, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, e semelhantes. exemplos de agentes de suspensão incluem hipromelose, hidroxipropilcelulose, povidona, copovidona, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, e semelhantes. exemplos de estabilizantes incluem ácido cítrico, ácido fumárico, ácido succínico, e semelhantes. além disso, a composição farmacêutica da presente invenção pode adicionalmente compreender qualquer um dos anticoagulantes, agentes aromatizantes, emulsificantes, conservantes, etc. [0036] além do mais, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada por um método conhecido na técnica, de modo a proporcionar uma liberação imediata, gradual ou retardada do ingrediente ativo depois da administração a um mamífero. a formulação farmacêutica pode estar sob a forma de pós, grânulos, comprimidos, suspensões, emulsões, xaropes, aerossóis, ou cápsulas de gelatina mole ou dura. [0037] a dose farmaceuticamente eficaz de rebamipida ou um profármaco da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma depende do sujeito sendo tratado, da gravidade da doença ou condição, da taxa de administração, do critério do médico assistente. o composto pode ser administrado, por via oral, em uma dosagem diária de cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal, e preferencialmente cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal a 5 mg/kg de peso corporal. em alguns casos, menos do que a quantidade mínima supracitada pode ser suficiente, ao passo que em outros casos o limite superior deve ser excedido, a menos que ocorram efeitos colaterais adversos nocivos. no caso da administração de quantidades maiores, pode ser conveniente dividir as mesmas em várias doses individuais ao longo do dia. [0038] além disso, a presente invenção proporciona um método para a prevenção ou para o tratamento da síndrome do olho seco em um sujeito que necessite do mesmo, o método compreendendo a administração ao sujeito de rebamipida ou um profármaco da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. o sujeito pode ser um sujeito sofrendo de ou em risco da síndrome do olho seco, por exemplo, um mamífero, preferencialmente um ser humano. [0039] além disso, a presente invenção proporciona uma utilização de rebamipida ou um profármaco da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na preparação de um medicamento para a prevenção ou para o tratamento da síndrome do olho seco. [0040] um melhor entendimento da presente invenção pode ser obtido através dos exemplos que se seguem, os quais são estipulados para ilustrar, porém não devem ser considerados como limitantes da presente invenção. exemplos 1 a 4: preparação de agentes orais contendo rebamipida [0041] 3,0 g de polissorbato 80 (fluka) como um dispersante foram dissolvidos em 100 ml de água purificada para preparar um veículo para suspensão de um fármaco. 1, 2, 4 e 6 g de rebamipida (fórmula química i; hanseo chem co. ltd.) foram cada um adicionados a isto, seguidos por agitação da mistura por 10 minutos para preparar suspensões (exemplos 1 a 4). as suspensões (5 ml/kg) foram administradas duas vezes ao dia a modelos de síndrome do olho seco de camundongos c57bl/6 machos de 8 semanas de idade de acordo com as doses listadas na tabela 1. exemplos 5 a 10: preparação de agentes orais contendo rebamipida [0042] 0,1 g de ácido cítrico (sigma-aldrich) como um estabilizante e 2 g de hipromelose 2910 (pharmacoat 615, shin-etsu) como um agente de suspensão foram dissolvidos em 100 ml de água purificada para preparar um veículo para suspensão de um fármaco. 1 g dos profármacos de rebamipida i a vi (fórmulas químicas ii a vii; samjin pharmaceutical co. ltd.) foram cada um adicionados a isto, seguidos por agitação da mistura por 10 minutos para preparar suspensões (exemplos 5 a 10). as suspensões (5 ml/kg) foram administradas duas vezes ao dia a modelos de síndrome do olho seco de camundongos c57bl/6 machos de 8 semanas de idade de acordo com as doses listadas na tabela 1. exemplos 11 a 16: preparação de agentes orais contendo malonatos de profármacos de rebamipida [0043] os procedimentos dos exemplos 5 a 10 foram repetidos, com a exceção do uso de malonatos dos mesmos (samjin pharmaceutical co. ltd.) em uma quantidade equivalente a 1 g com base em cada profármaco, ao invés dos profármacos de rebamipida i a vi, para preparar suspensões (exemplos 11 a 16). as suspensões (5 ml/kg) foram administradas duas vezes ao dia a modelos de síndrome do olho seco de camundongos c57bl/6 machos de 8 semanas de idade de acordo com as doses listadas na tabela 1. exemplos 17 a 22: preparação de agentes orais contendo oxalatos de profármacos de rebamipida [0044] os procedimentos dos exemplos 5 a 10 foram repetidos, com a exceção do uso de oxalatos dos mesmos (samjin pharmaceutical co. ltd.) em uma quantidade equivalente a 1 g com base em cada profármaco, ao invés dos profármacos de rebamipida i a vi, para preparar suspensões (exemplos 17 a 22). as suspensões (5 ml/kg) foram administradas duas vezes ao dia a modelos de síndrome do olho seco de camundongos c57bl/6 machos de 8 semanas de idade de acordo com as doses listadas na tabela 1. exemplos 23 a 28: preparação de agentes orais contendo sulfatos de profármacos de rebamipida [0045] os procedimentos dos exemplos 5 a 9 foram repetidos, com a exceção do uso de sulfatos dos mesmos (samjin pharmaceutical co. ltd.) em uma quantidade equivalente a 1 g com base em cada profármaco, ao invés dos profármacos de rebamipida i a vi, para preparar suspensões (exemplos 23 a 28). as suspensões (5 ml/kg) foram administradas duas vezes ao dia a modelos de síndrome do olho seco de camundongos c57bl/6 machos de 8 semanas de idade de acordo com as doses listadas na tabela 1. [tabela 1] exemplo fármaco dose 1 rebamipida 50 mg/kg 2 rebamipida 100 mg/kg 3 rebamipida 200 mg/kg 4 rebamipida 300 mg/kg 5 profármaco de rebamipida i 50 mg/kg 6 profármaco de rebamipida ii 50 mg/kg 7 profármaco de rebamipida iii 50 mg/kg 8 profármaco de rebamipida iv 50 mg/kg* 9 profármaco de rebamipida v 50 mg/kg* 10 profármaco de rebamipida vi 50 mg/kg* 11 malonato de profármaco de rebamipida i 50 mg/kg* 12 malonato de profármaco de rebamipida ii 50 mg/kg* 13 malonato de profármaco de rebamipida iii 50 mg/kg* 14 malonato de profármaco de rebamipida iv 50 mg/kg* 15 malonato de profármaco de rebamipida v 50 mg/kg* 16 malonato de profármaco de rebamipida vi 50 mg/kg* 17 oxalato de profármaco de rebamipida i 50 mg/kg* 18 oxalato de profármaco de rebamipida ii 50 mg/kg* 19 oxalato de profármaco de rebamipida iii 50 mg/kg* 20 oxalato de profármaco de rebamipida iv 50 mg/kg* 21 oxalato de profármaco de rebamipida v 50 mg/kg* 22 oxalato de profármaco de rebamipida vi 50 mg/kg* 23 sulfato de profármaco de rebamipida i 50 mg/kg* 24 sulfato de profármaco de rebamipida ii 50 mg/kg* 25 sulfato de profármaco de rebamipida iii 50 mg/kg* 26 sulfato de profármaco de rebamipida iv 50 mg/kg* 27 sulfato de profármaco de rebamipida v 50 mg/kg* 28 sulfato de profármaco de rebamipida vi 50 mg/kg* * as doses acima se baseiam no profármaco de rebamipida. exemplo experimental 1: análise da eficácia dos fármacos usando um modelo animal de síndrome do olho seco 1-1 construção de um modelo animal de síndrome do olho seco [0046] camundongos c57bl/6 machos de oito semanas de idade (charles river laboratories) foram mantidos em quarentena por uma semana e foram divididos em vários grupos de oito animais uniformemente de acordo com seu peso corporal médio e desvio padrão. [0047] para os grupos experimentais (administrados com os exemplos 1 a 28), foi induzida síndrome do olho seco por injeção subcutânea de escopolamina (2,5 mg/ml, sigma-aldrich) por 10 dias com exposição à corrente de ar (25 a 40% de umidade relativa) por 18 horas por dia. em seguida, os camundongos foram administrados por via oral com as suspensões dos exemplos 1 a 29, duas vezes ao dia por um total de 10 dias, respectivamente. [0048] ao mesmo tempo, para um grupo normal, nem o fármaco nem o veículo foi administrado a camundongos normais. e, para um grupo de controle, o veículo foi administrado aos camundongos com síndrome do olho seco. 1-2 medição do volume de produção de lágrimas [0049] dez (10) dias depois da administração dos fármacos, o grupo de controle e os grupos experimentais foram analisados para o volume de produção de lágrimas. o volume de produção de lágrimas foi medido colocando fios de algodão de vermelho de fenol no canto do olho lateral do olho dos camundongos, mantendo-o no local por um certo período de tempo, e analisando a área úmida (mm2) usando um programa imageinside (ver 2.32). os resultados das medições foram mostrados nas figuras 1 a 5. [0050] conforme mostrado nas figuras 1 a 5, rebamipida em dosagens de 200 mg/kg ou mais (exemplos 3 e 4) apresentou aumentos significativos no volume de produção de lágrimas, comparada com o grupo de controle. além disso, profármacos de rebamipida e sais dos mesmos (exemplos 5 a 28) também apresentaram aumentos significativos no volume de produção de lágrimas comparados com o grupo de controle. 1-3 análise da lisura da córnea [0051] de modo a analisar a lisura da córnea, cada camundongo foi eutanizado em 10 dias depois da administração dos fármacos. em seguida, a superfície corneal de cada camundongo foi observada sob um microscópio de zoom estereoscópico (nikon), e foi classificada com base na irregularidade corneal (escala de quatro pontos, 0,5: normal, 1: mínima, 1,5: branda, 3: moderada, 4: grave). foi feita a média dos escores de dois especialistas. os resultados foram mostrados nas figuras 6 a 10. [0052] conforme mostrado nas figuras 6 a 10, rebamipida em dosagens de 200 mg/kg ou mais (exemplos 3 e 4) apresentou uma melhora significativa na lisura da córnea, comparada com o grupo de controle. além disso, profármacos de rebamipida e sais dos mesmos (exemplos 5 a 28) também apresentaram melhoras significativas na lisura da córnea comparados com o grupo de controle. 1-4 lesões das células epiteliais corneais [0053] de modo a avaliar o grau de lesões das células epiteliais corneais, 5 µl da solução contendo 1% de sal de sódio de fluoresceína (sigma-aldrich) como um corante fluorescente em solução salina balanceada, foram gotejados dentro do saco conjuntival dos camundongos. os olhos dos camundongos foram fechados por no mínimo uma hora usando uma fita adesiva. os olhos foram enxaguados com água destilada para remover o excesso de corantes fluorescentes não penetrados. em seguida, os olhos foram enucleados, analisados para o nível de fluorescência verde, e foram feitas as imagens. as imagens foram analisadas usando um programa imagej 1.38x (http://rsb.info.nih.gov, nih, baltimore, eua) para calcular a intensidade de fluorescência verde. a lesão das células epiteliais corneais foi classificada como se segue: 3: normal, 6: mínima, 9: branda, 12: moderada, e 15: grave. [0054] conforme mostrado nas figuras 11 a 15, rebamipida em dosagens de 200 mg/kg ou mais (exemplos 3 e 4) apresentou uma redução significativa na permeabilidade corneal de corante fluorescente, comparada com o grupo de controle. além disso, profármacos de rebamipida e sais dos mesmos (exemplos 5 a 28) também apresentaram reduções significativas na permeabilidade corneal de corante fluorescente comparados com o grupo de controle. reivindicações 1. composição farmacêutica oral para a prevenção ou para o tratamento da síndrome do olho seco, caracterizada pelo fato de que compreende rebamipida ou um profármaco da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo. 2. composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o profármaco é selecionado entre o grupo consistindo nos compostos de fórmulas químicas ii a vii: fórmula química ii ; fórmula química iii ; fórmula química iv ; fórmula química v ; fórmula química vi ; e fórmula química vii . 3. composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal é formado com um ácido selecionado entre o grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-tolunenossulfônico, e ácido naftalenossulfônico. 4. composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal é formado com ácido sulfúrico, ácido malônico, ou ácido oxálico. 5. composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal é um sulfato, um malonato ou um oxalato de qualquer um dos compostos das fórmulas químicas ii a vii: fórmula química ii ; fórmula química iii ; fórmula química iv ; fórmula química v ; fórmula química vi ; e fórmula química vii . 6. composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que rebamipida ou um profármaco da mesma, ou um sal farmaceuticamente