KR101923519B1 - 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법에 관한 것으로, 일회용 레바미피드 수용성 점안제에 방부제 및 킬레이트제를 첨가하여 보관 중에 침전발생 없이 안정함을 유지하고, 다회용 점안제로 사용함에 있어 안전한 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는, 안구건조증 치료용 점안제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 안구건조증 치료용 점안제 조성물은 레바미피드를 가용화하기 위한 염기를 포함하며, 과포화 안정화 상태를 유지하기 위한 안정화제, 방부제, 방부제의 효과를 높여주는 킬레이트제를 포함하며, 생체 적합한 pH 7 내지 pH 8로 유지하기 위한 특정 종류의 완충제 및 삼투압 조절제를 함유하는 것을 특징으로 한다.
제조방법은 방부제를 물에 용해한 후 여기에 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 안정화제에 염기를 가하고 용해하여 pH 10 내지 pH 11의 수용액 점안액을 얻고,
상기 점안액에 완충제와 비이온성 삼투압 조절제 가운데 선택된 적어도 하나의 삼투압 조절제를 가하여 녹이고, 산으로 pH 7 내지 pH 8로 조정한 후, 킬레이트제를 첨가하여 용해하고, 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하는 단계를 포함한다.
제조된 점안제는 수용액 상태이며 냉동, 냉장, 실온에서 안정하며 냉동과 실온 보관 시에도 안정한 안구건조증 치료제를 포함한다.

Description

레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법 {A water-soluble, multi-use eyedrops composition for the treatment of dry eye syndrome containing rebamipide and a method for solubilization and stabilization thereof}

본 발명은 레바미피드를 물에 용해하여 가용화하고 이를 안정적으로 유지하면서, 보존제와 첨가제 성분을 함유하여 보존력 및 치료효과가 우수한 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법에 관한 것이다.

본 발명의 레바미피드 수용액을 이용하여 안구 건조증의 치료를 목적으로 한 다회용 점안제 조성물을 제공할 수 있다.

레바미피드 점안액에 보존제를 사용하는 것은 대한민국공개특허 제10-2014-0020289호, 10-2014-0087030, 10-2011-0027786, 등록특허10-1271959, 등록특허제10-1692578호 등에 다수 공지되어 있으나, 상기 문헌들은 레바미피드 현탁액제에 관한 것으로, 레바미피드 수용액에 보존제를 사용하여 수용성을 안정적으로 유지하는 기술적 수단은 해결되지 않고 있다.

본 발명자들은 대한민국 특허 제10-1840256호에 레바미피드의 완전한 수용액 상태 점안액은 생체이용률이 높고, 사용자에게 거부감이 없이 편리하고, 무균성의 제조와 품질관리가 경제적이고 효율적인 수용액 제조 방법을 특허 등록하였다.

그러나 이는 방부제가 포함되지 않는 일회용 점안제로써, 일회용 점안제는 포장 등의 생산단가가 비싸고 장기간 보관할 수 없는 단점이 있다.

이는 소비자에게도 비용부담이 커지고, 냉장 보관 등 사용이 불편한 단점이 있다.

그러나 레바미피드(rebamipide) 주성분을 이용한 방부제 첨가 수용액 점안제는 제조하기 힘들며, 방부제 첨가에 따른 안정성, 보존력 시험이 따라야 한다.

이에 본 발명자들은 난용성 레바미피드를 획기적으로 충분히 높은 농도 수준으로 가용화하고, 점안제 투여경로에 적합한 안전한 방부제를 사용하여, 보존력이 뛰어나며 장기간에 걸쳐 물리화학적으로 안정화한 새로운 다회용 점안 수용액을 개발하여 본 발명을 완성하였다.

국내 안구 건조증 환자는 매년 증가하여 2004년도 110만 명에서 2014년 214만 명으로 증가하는 추세이며, 이로 인하여 많은 환자가 일상생활에 불편을 겪고 있으며, 삶의 질이 저하되고, 심하면 시력이 손상되는 고통을 받고 있다.

안구 건조증의 원인은 다양하나 치료제는 한정적이다.

안구 건조증 치료제는 면역억제제인 사이클로스포린, 점액질 분비를 촉진하는 디쿠아솔과 레바미피드, 눈의 건조 방지 및 상피세포 치유를 촉진하는 히알루론산 점안액 등이 판매되고 있다.

이중 레바미피드는 뮤신을 촉진하고 점액을 분비하여 안구 건조증에 효과가 있다고 알려져 있으며, 현재 일본에서 Mucostar^ⓡ UD 2% 현탁 점안액으로 판매되고 있다.

이 제품은 백색의 현탁제로 되어 있는 제품으로 현탁제에서 발생하는 작열감, 따가움, 시야 흐림 현상 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다.

또한, 제조에서도 용액상태의 제제와 비교하여 여과멸균이나 증기멸균이 불가하여 멸균에 필요한 공정설계가 복합하여지고, 무균성의 품질관리와 보증에 많은 어려움이 따른다.

이를 극복하기 위하여 본 발명자들은 안전하고 유효한 새로운 용액상태의 점안액을 개발하여 대한민국특허 제10-1840256호로 등록한바 있다.

그러나 상기 특허의 수용액 점안제는 방부제가 들어가 있지 않는 일회용 점안제로써, 일회용 포장단위로 생산단가가 비싸고, 장기 보관 등이 곤란한 단점이 있다.

현재 방부제가 첨가된 레바미피드 현탁액은 개발되어 사용되고 있으나, 레바미피드 수용성 점안제는 개발되어 있지 않으며, 방부제를 첨가하여 다회용으로 제조 시 생산단가가 낮아지며, 이는 소비자에게 저렴한 가격으로 공급할 수 있다.

레바미피드 현탁액 점안액에 보존제를 사용하는 종래기술은, 대한민국공개특허 제10-2014-0020289호, 10-2014-0087030, 등록특허10-1271959, 등록특허제10-1692578호 등에 다수 공지되어 있으나, 상기 문헌들은 레바미피드 현탁액제에 관한 것으로, 레바미피드 수용액에 보존제를 사용하여 수용성을 안정적으로 유지하는 기술적 수단은 해결되지 않고 있다.

그리고 대한민국공개특허 제10-2011-0027786호에는 방부제를 사용할 수 있고, 염산 및 시트르산으로부터 선택된 pH 조정제를 사용할 수 있다는 기재가 있으나, 방부제의 구체적인 실시예나 킬레이트제로의 사용 등은 찾아볼 수 없다.

따라서 본 발명에서는 방부제 첨가 다회용 점안 수용액 상태로 개발을 하여, 실온 보관 시에도 수용성 및 보존성이 우수한 조성물을 발명하여 개시하기에 이르렀다.

또한 방부력의 효과는 대한민국약전에 따른 보존력시험에 따라 측정하여 우수한 보존력을 유지하는 조성물을 발명하여 개시하기에 이르렀다.

본 발명의 제제는 물리 화학적으로 안정하며 보존력이 뛰어난 점안제를 개발할 수 있었다.

1. 대한민국공개특허 제10-2014-0020289호 2. 대한민국공개특허 제10-2014-0087030호 3. 대한민국공개특허 제10-2011-0027786호 4. 등록특허 제10-1271959호 5. 등록특허 제10-1692578호

본 발명은 종래의 레바미피드 수용액 점안제가 일회용 점안제임을 감안하여, 여기에 방부제를 첨가하여 다회용으로 제조함으로써, 물리화학적 안정성과 뛰어난 보존력을 가지는 레바미피드 수용성 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 상기 제제 기술로 안구 건조증 치료를 위한 유효한 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명에는 일회용 레바미피드 수용성 점안제의 문제점을 해결하기 위하여, 일회용 레바미피드 수용성 점안제에 결정이 생성되지 아니하는 방부제를 선택하고, 여기에 방부효과를 향상시키는 킬레이트제를 첨가함으로써 본 발명을 완성하였다.

통상 레바미피드 수용성 점안제에는 일반적으로 사용되는 방부제 첨가 시 결정화가 일어나 현탁화되므로, 본 발명자들은 결정화가 일어나지 아니하는 방부제를 다양한 실험을 통하여 연구한 결과 파라옥시 벤조산에스테르류가 이에 적합한 것임을 발견하였으며, 상기 방부제가 방부효과가 미흡한 점을 보완하기 위하여, 이에 적절한 킬레이트제를 선택함으로써 인체에 무해하고 점안제의 수용성을 안정화하고 장기 보존이 가능한 레바미피드 수용성 점안제의 개발에 성공하였다.

본 발명의 약리성분인 레바미피드의 농도는 0.5 내지 2.0 w/v％가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 w/v％이다.

대한민국등록특허 제10-1840256호에 공개된 조성에 따라 조제 하나, 방부제 및 킬레이트제를 첨가하는 공정을 추가하는 것을 본 발명의 기술적 특징으로 한다.

상기 방부제의 사용 농도는 0.001 내지 0.1w/v%이며, 바람직하게는 0.002 내지 0.05 w/v%이다.

이는 방부제의 눈에 대한 점안액 사용은 대한민국약전의 허용치 사용량에 따른다.

상기 파라옥시 벤조산에스테르류 방부제 중에서도 혼합 시 레바미피드 주성분이 석출되지 아니하고, 방부효과가 우수한 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 중에서 선택된 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 점안제에 사용이 가능한 메틸파라벤, 프로필파라벤의 혼합물이 바람직하다.

킬레이트제의 사용 농도는 0.01 내지 5 w/v% 이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.05w/v%이다.

이는 킬레이트제의 눈에 대한 점안액 사용은 대한민국약전의 허용치 사용량에 따른다.

킬레이트제는 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산 및 이들의 알칼리금속염 및 그 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하고, 에데트산, 시트르산, 메타인산, 폴리인산 및 이들의 알칼리금속염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 더욱 바람직하며, 에데트산의 알칼리금속염인 것이 특히 바람직하다.

상기의 방부제와 킬레이트제를 첨가함에 따라 레바미피드 수용성 점안제 제조함으로써 본 발명자들은 신규하고, 인체에 안정성이 높으며, 저장안정성이 우수한 수용액 상태의 장기 보관이 가능한 레바미피드 점안액 조성물을 발명할 수 있었다.

본 발명의 가용화와 안정화를 위한 레바미피드 수용성 점안제 제조방법은 크게 3 단계로 이루어지며, (a) 방부제, 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 안정화제에 염기를 가하여 물에 용해하여 pH 10 내지 pH 11로 얻는 단계; 및 (b) 완충제와 삼투압 조절제를 가하여 녹이고, 산으로 pH 7 내지 pH 8로 조정하는 단계; (C)킬레이트제를 가하여 녹이는 단계로 이루어진다.

이후에는 멸균을 위한 여과 등의 공정이 적절히 추가될 수 있다.

상기 단계에 따라 제조된 수용액을 대한민국약전에 따른 보존력시험과 안정성시험으로 시험하였다.

본 발명에 따라 방부제가 첨가된 가용화된 안구 건조증 치료용 다회용 레바미피드 점안제가 제공된다.

본 발명의 레바미피드 수용성 점안제는 레바미피드 용액 제제의 투여 시 발생하는 부작용을 최소화하고, 방부제 및 킬레이트제를 첨가하여, 용해 안정성과 보존력이 뛰어난 장기보존이 가능한 뛰어난 효과를 가지는 것이다.

도 1은 비교예 1 내지 6, 실시예 1의 방법으로 제조한 성상 관찰 결과 사진이다.

본 발명은 본 출원인의 선등록특허인 대한민국특허 제10-1840256호의 레바미피드 수용성 점안액을 근거로 하며, 상기 특허의 조성물에 방부제와 킬레이트제를 첨가하여 본 발명의 제제를 제조하는 것이다.

상기 특허에 기재된 바에 따라 본 발명의 약리성분인 레바미피드의 농도는 0.5 내지 2.0 w/v％가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 w/v％ 이다.

0.5 w/v％ 미만이면 그 약효가 떨어질 수 있으며, 2.0 w/v％를 초과하면 결정의 생성이 우려되어 안정성이 저하되고 그 약효의 상승효과도 미미하다.

상기의 레바미피드를 가용화하기 위한 가용화제는 NaOH, KOH 등 점안제로 사용이 가능한 것들이다.

가용화된 레바미피드를 생체수준으로 pH를 조정하여 안정화시키기 위한 안정화제로 셀룰로오스 유도체인 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스로부터 선택된 적어도 하나 이상으로 구성되며, 사용 농도는 0.1 내지 1.0 w/v% 이며, 바람직하게는 0.4 내지 0.6 w/v%이다.

0.1 w/v% 미만에서는 결정의 생성될 우려가 있고, 1.0 w/v%를 초과하면 부작용의 발생할 우려가 있다.

완충제는 레바미피드를 가용화 상태로서 생체 적합한 pH 범위에서 보관 시에 유지할 수 있도록 기능하며, 다양한 완충제 가운데 아미노카프론산 단독 또는 아미노카프론산과 붕산을 혼합하여 사용할 수 있으며, 그 사용 농도는 0.1 내지 1.0 w/v% 이며, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 w/v% 이다.

0.1 w/v% 미만이면 결정화가 일어날 수 있으며, 1.0 w/v%를 초과하면 인체에 부작용의 발생할 우려가 있다.

삼투압 조절제는 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 등을 포함하는 비이온성 삼투압 조절제 가운데 적어도 하나를 선택하여 사용하며, 사용 농도는 0.5 내지 10.0 w/v% 이며, 바람직하게는 1.0 내지 4.0 w/v% 이다.

0.5 w/v% 미만이면 삼투압이 너무 낮아 점막에 부작용이 발생할 우려가 있으며, 10.0 w/v%를 초과하면 삼투압이 너무 높아 약물의 흡수력이 떨어지고, 인체에 부작용의 발생 우려가 있다.

본 발명에서 완충제와 삼투압 조절제를 합친 농도는 전체 점안용 수용액의 삼투압이 100 내지 300 미리오스몰(mOsm), 바람직하게는 130 내지 250mOsm인 것을 특징으로 한다.

상기의 성분에 본 발명의 방부제와 킬레이트제를 추가로 첨가하는 것이다.

방부제는 혼합 시 레바미피드 주성분이 석출되지 아니하고, 방부효과가 우수한 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 중에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 및 이들의 혼합물이다.

상기 방부제의 사용 농도는 0.002 내지 0.1w/v%이며, 바람직하게는 0.002 내지 0.05 w/v%이다.

상기 방부제는 고상이므로 고온의 물에 미리 용해하여 사용한다.

킬레이트제는 방부제의 효과를 증진시키기 위한 것으로, 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산의 알카리금속염 또는 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하고, 에데트산, 시트르산, 메타인산, 폴리인산의 나트륨염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 더욱 바람직하며, 에데트산나트륨염(에칠렌디아민테트라초산나트륨)이 특히 바람직하다.

킬레이트제의 사용 농도는 0.01 내지 5 w/v% 이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.05w/v%이다.

본 발명은 방부제를 열을 가하여 물에 용해한 후, 여기에 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 안정화제를 첨가하고, 염기를 가하여 pH 10 내지 pH 11로 조절한 상태에서 용해하고, 여기에 완충제와 삼투압 조절제를 가하여 녹이고, 산으로 pH 7 내지 pH 8로 조정한 후 킬레이트제를 가하여 용해함으로써 본 발명의 제제를 제조한다.

가용화 시 pH 10 미만이면 레바미피드의 완전한 용해가 어렵고, pH 11을 초과하면 염기성 물질의 과다 사용으로 인한 중화 등의 문제점이 발생할 수 있으며, 최종 제품의 pH 7 미만이면 약산성을 나타내어 생체와 부적응이 나타날 수 있으며, pH 8을 초과하면 점막에 통증 유발이나 세포의 손상이 발생할 수 있다.

이때 사용할 수 있는 염기성 물질로는 NaOH, KOH가 바람직하고, 산으로는 염산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산 등의 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산이 사용되며, 산은 1M 농도 용액으로 0.5%(v/v) 미만으로 사용한다.

이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다.

그러나 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들에만 한정되는 것은 아니다.

200㎖ 플라스크에 증류수 90㎖와 메틸파라벤 0.04g, 프로필파라벤 0.01g을 넣어 100 ℃로 가열하고 교반하여 녹인 후 증류수가 식을 때까지 교반하였다.

상기 용액에 히프로멜로오스 0.5g을 넣어 교반하여 녹인 후 레바미피드 1.5g을 넣고 교반하여 현탁시킨다.

상기 현탁액에 가용화제인 1N NaOH 용액 4.2㎖을 교반하면서 적가하여 pH 10 내지 pH 11이 되도록 조정하여 레바미피드를 모두 녹인다.

상기 용액에 아미노카프론산 0.3g 및 D-소르비톨 2.45g을 넣어 교반하여 삼투압을 220 mOsmol/kg ~ 240 mOsmol/kg으로 조정한다.

상기 용액에 에데트산나트륨 0.05g을 넣어 교반하여 녹인 후, 얻어진 투명한 용액에 1N HCl 용액을 적가하여 pH7 내지 pH8로 조정한다.

상기에서 얻어진 투명한 용액에 증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100㎖로 맞추어 투명한 용액을 취득한 후, 상기 투명한 용액을 0.2 ㎛의 기공 크기를 갖는 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하였다.

[비교예 1]

실시예 1의 보존제와 킬레이트제를 사용하는 것을 제외하고는 선등록특허인 대한민국특허 제10-1840256호의 기재된 방법과 동일 방법으로 점안액을 제조하였다.

[비교예 2]

200㎖ 플라스크에 증류수 90㎖와 용액에 히프로멜로오스 0.5g을 넣어 교반하여 녹인 후 레바미피드 1.5g을 넣고 교반하여 현탁시킨다.

상기 현탁액에 가용화제인 1N NaOH 용액 4.2㎖을 교반하면서 적가하여 pH 10 내지 pH 11이 되도록 조정하여 레바미피드를 모두 녹인다.

상기 용액에 아미노카프론산 0.3g 및 D-소르비톨 2.45g을 넣어 교반하여 삼투압을 220 mOsmol/kg ~ 240 mOsmol/kg으로 조정한다.

상기 용액에 벤잘코늄염화물 0.01g을 넣어 교반하였으나 결정이 석출되어 현탁액이 형성되었다. 얻어진 현탁 용액에 1N HCl 용액을 적가하여 pH7 내지 pH8로 조정한다.

상기에서 얻어진 현탁 용액에 증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100㎖로 맞추어 현탁 용액을 취득하였다.

[비교예 3] 내지 [비교예 5]

[표 1] 에서와 같이 본 발명의 보존제 이외의 타 보존제로 20% 클로르 헥시딘 글루콘산염 용액(비교예 3), 폴리콰테르늄-1(비교예 4, 5)을 사용한 것을 제외하고는 비교예 2와 동일한 방법으로 점안액을 제조하였다.

비교예 2와 마찬가지로 결정이 석출되어 현탁액이 형성되었다.

[비교예 6]

200㎖ 플라스크에 증류수 90㎖와 메틸파라벤 0.04g, 프로필파라벤 0.01g을 넣어 100 ℃로 가열하고 교반하여 녹인 후 증류수가 식을 때까지 교반하였다.

상기 용액에 히프로멜로오스 0.5g을 넣어 교반하여 녹인 후 레바미피드 1.5g을 넣고 교반하여 현탁시킨다.

상기 현탁액에 가용화제인 1N NaOH 용액 4.2㎖을 교반하면서 적가하여 pH 10 내지 pH 11이 되도록 조정하여 레바미피드를 모두 녹인다.

상기 용액에 아미노카프론산 0.3g 및 D-소르비톨 2.45g을 넣어 교반하여 삼투압을 220 mOsmol/kg ~ 240 mOsmol/kg으로 조정한다.

상기 용액에 1N HCl 용액을 적가하여 pH7 내지 pH8로 조정한다.

상기에서 얻어진 투명한 용액에 증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100㎖로 맞추어 투명한 용액을 취득한 후, 상기 투명한 용액을 0.2 ㎛의 기공 크기를 갖는 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하였다.

상기 실시예 및 비교예의 조성성분 및 조성비를 표 1에 나타내었다.

[시험예 1] 비교예 1 내지 비교예 5의 성상 변화

비교예 1에서 방부제가 첨가되지 않을 경우 투명한 상태로 제조 되나, 본 발명의 방부제가 아닌 다른 방부제를 사용한 비교예 2내지 5의 경우, 제조 중에 약물이 가용화 되었다가 방부제를 첨가 시 주성분 침전이 형성되어 가용화가 불가하였다.

반면 본 발명의 방부제를 사용한 비교예 6과 실시예 1은 비교예 1과 같이 투명한 상태로 제조되었다.

비교예 1 내지 비교예 6과 실시예 1의 성상 변화를 도면 1에 나타내었다.

도면 1에서 나타난 바와 같이 점안제로 사용 가능한 방부제는 메틸파라벤과 프로필파라벤이 적절하다는 것을 알 수 있다.

[시험예 2] 비교예 6과 실시예 1의 성상 변화

비교예 6과 실시예 1은 도 1에 나타난 바와 같이 투명한 수용액 상태로 유지됨을 알 수 있었다.

[시험예 3] 비교예 6과 실시예 1의 보존력 변화

대한민국약전 보존력시험에 따라 시험을 5개의 균으로 실시하여 비교예 6의 점안액은 표 2에 실시예 1의 점안액은 표 3에 나타내었다.

판정은 보존력시험기준에 따라 하였다.

표 2 내지 표 3에서 나타난 바와 같이 비교예 6 과 실시예 1에서 투명한 용액상태가 유지 되었으나, 실시예 1이 킬레이트제의 첨가로 보존력이 뛰어난 것을 알 수 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 방부제 첨가 수용액 제제는 안정성과 보존력이 뛰어나며, 그 제조가 용이하고 다회용 점안액을 제공할 수 있는 유용한 발명인 것이다.

상기 발명의 상세한 설명은 단지 본 발명의 예시적인 것으로서, 이는 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적에서 사용된 것이지 의미 한정이나 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 사용된 것은 아니다.

그러므로 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다.

따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims (6)

1. 레바미피드를 유효성분으로 포함하는 점안액의 제조방법에 있어서,
   (a) 100℃의 물에서 용해한 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 중에서 선택된 하나 이상의 방부제 0.002 내지 0.05 w/v%와 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.5 내지 2.0w/v%, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 수용성의 적어도 하나의 셀룰로오스 유도체로부터 선택된 안정화제 0.1 내지 1.0 w/v%에 염기를 가하고 물에 용해하여 pH 10 내지 pH 11의 수용액 점안액을 얻는 단계;
   (b) 아미노카프론산 또는 아미노카프론산과 붕산 혼합물 중에 선택된 어느 하나의 완충제 0.1 내지 1.0 w/v%와 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린을 포함하는 비이온성 삼투압 조절제 가운데 선택된 적어도 하나의 삼투압 조절제 0.5 내지 10.0 w/v%를 가하여 녹이고, 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산의 알카리금속염 또는 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 킬레이트제 0.01 내지 5 w/v%를 넣어 용해시키고, 산으로 pH 7 내지 pH 8로 조정하는 단계;
   (c) 상기 (b) 단계에서 얻어진 투명한 용액을 시린지 필터로 여과하여 무균성으로 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 레바미피드를 함유하는 안구건조증 치료용 수용성 다회용 점안제의 가용화 및 안정화 방법.
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6. 제1항 방법에 의하여 제조된 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 중에서 선택된 하나 이상의 방부제 0.002 내지 0.05 w/v%, 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.5 내지 2.0w/v%, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 수용성의 적어도 하나의 셀룰로오스 유도체로부터 선택된 안정화제 0.1 내지 1.0 w/v%, 아미노카프론산 또는 아미노카프론산과 붕산 혼합물 중에 선택된 어느 하나의 완충제 0.1 내지 1.0 w/v%, 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린을 포함하는 비이온성 삼투압 조절제 가운데 선택된 적어도 하나의 삼투압 조절제 0.5 내지 10.0 w/v% 및 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산의 알카리금속염 또는 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 킬레이트제 0.01 내지 5 w/v%를 포함하는 것을 특징으로 하는 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물.

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