KR20110027786A

KR20110027786A - 레바미피드를 함유하는 의약 조성물

Info

Publication number: KR20110027786A
Application number: KR1020117001269A
Authority: KR
Inventors: 이치로 스미다; 신이치 이시카와
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2008-06-19
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2011-03-16
Also published as: NZ589517A; BRPI0915427A2; HK1149496A1; RU2538694C2; AR072212A1; CY1113214T1; JP5441934B2; IL209329A0; HRP20120644T1; MY150558A; EP2285413A2; MX2010013733A; CN102099056A; DK2285413T3; RU2011101713A; TWI495634B; CO6280502A2; AU2009261101B2; IL209329A; ES2389583T3

Abstract

본 발명은 재분산이 필요없고, 투명성이 충분하고, 안구 건조 환자의 각결막에 상해를 제공하지 않는 중성 내지 약산성 pH의 레바미피드 함유 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명의 의약 조성물은 (1) 레바미피드, (2) 아미노당 및 (3) 완충제를 함유하며, 무기 양이온을 함유하지 않는다.

Description

레바미피드를 함유하는 의약 조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING REBAMIPIDE}

본 발명은 의약 조성물에 관한 것이다.

레바미피드[화학명: (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산]은 항궤양제로서 유용한 것이 알려져 있다.

또한, 레바미피드는 눈의 배상 세포의 증가 작용, 눈의 점액 증가 작용 및 눈물액 증가 작용을 가지며, 안구 건조, 즉 안구건조증군의 치료제로서 유용한 것도 이미 알려져 있다(WO97/013515호 공보).

레바미피드는 알칼리성의 수용액에는 용해하지만, 중성 용액에서의 레바미비드 용해성이 매우 낮고, 고pH의 점안액은 안구 건조와 같은 각결막에 상해를 갖는 환자의 치료에 적당하지 않다. 게다가, 레바미피드를 함유하는 알칼리성 용액인 경우에도, 레바미피드 결정이 석출되기 때문에 레바미피드를 수성 안구 액제로서 개발하는 것은 어렵다.

WO97/013515호 공보는 레바미피드를 함유하는 중성 상태의 수성 현탁액을 개시하고 있다. 상기 수성 현탁액은 장시간 방치해 두면 침적층을 형성하기 때문에, 재분산시키기 위해서는 잘 진탕시킬 필요가 있다. 또한, 이 현탁 제제는 백색의 점안액이기 때문에, 예를 들어 점안 후의 흐릿한 시야로 인한 어려움, 및 착의에 약액이 흘렀을 때의 착색 등의 문제가 있는 것으로 생각되어진다.

WO2008/050896호 공보는 레바미피드를 미세 입자의 상태로 안정적으로 분산할 수 있고, 더구나 해당 미세 입자의 재응집을 야기하지 않는 레바미피드 함유 수성 현탁액을 개시하고 있다. WO2008/050896호 공보의 레바미피드 함유 수성 현탁액은 상기 WO97/013515호 공보의 제제에 비하여 현탁의 정도는 개선되어 있지만, WO2008/050896호 공보의 현탁액도 레바미피드가 완전히 용해하지 않은 백색의 현탁 점안액이기 때문에, 장시간 방치하여 두면 침적층이 형성되는 것을 피할 수 없어서, WO2008/050896호 공보의 레바미피드 함유 현탁액도 재분산시키기 위해서는 충분히 진탕할 필요가 있다. 또한, 점안 후의 흐릿한 시야로 인한 어려움, 및 착의에 약액이 흘렀을 때의 착색 등의 문제는 해결되어 있지 않다.

WO2006/052018호 공보에는 재분산이 필요없고, 투명성이 충분하고, 안구 건조 환자의 각결막에 상해를 제공하지 않는 중성 현탁액으로서, 수용성 고분자 및 계면 활성제로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물, 산성 수용액, 및 수용성 레바미피드염 함유 수용액의 혼화물을 포함하는 레바미피드 결정의 수성 현탁액이 개시되어 있다.

그러나, WO2006/052018호 공보의 레바미피드 결정의 수성 현탁액에는 그 제제화 공정에서, 고압 균질기, 콜로이드밀, 초음파 장치 등의 몇몇 비싼 설비를 필요로 함과 함께, 제조 공정이 번잡하고 또한 복잡하고 장시간을 요하기 때문에, 제조 비용이 높다는 문제점을 갖고 있다.

또한, 점안제에는 통상, 미생물의 오염을 막을 목적으로 방부제가 첨가되어 있는데, 안구 건조와 같은 각막 상해 환자에 대하여 방부제는 유해하기 때문에, 방부제를 첨가하지 않은 점안제가 요구되고 있다. 방부제를 포함하지 않는 점안제용의 용기로서는 일회용 플라스틱제의 1회 투여량 유닛과, 적하구 부근에 균을 포획할 수 있는 필터를 설치한 다회 사용 용기가 알려져 있는데, 상기 WO2008/050896호 공보 및 WO2006/052018호 공보에 기재된 수성 현탁액은 필터를 통과하기 어렵기 때문에 다회 사용 용기를 이용할 수 없어, 비교적 비용이 높은 1회 투여량 유닛을 용기로서 이용할 필요가 있었다.

따라서, 재분산이 필요없고, 투명성이 충분하고, 안구 건조 환자의 각결막에 상해를 제공하지 않는 중성 내지 약산성 pH의 레바미피드 함유 의약 조성물, 및 비싼 설비를 이용하지 않고 상기 의약 조성물을 적은 제조 비용으로 제조할 수 있는 제조 방법의 개발이 요망되고 있다.

본 발명은 재분산이 필요없고, 투명성이 충분하고, 안구 건조 환자의 각결막에 상해를 제공하지 않는 중성 내지 약산성 pH의 레바미피드 함유 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 구체적으로는, 의약 조성물은 점안용 조성물이다.

또한, 본 발명은 비싼 설비를 이용하지 않고 적은 제조 비용으로 제조할 수 있는 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, (1) 레바미피드, (2) 아미노당 및 (3) 완충제를 함유하는 의약 조성물을, 양이온을 포함하지 않는 의약 조성물로 함으로써, 재분산이 양호하고, 투명성이 향상된 의약 조성물을 제조할 수 있는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 본 발명의 의약 조성물이 항미생물 유효성을 갖는다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 완성된 것이다.

본 발명은 하기 [1] 내지 [8]에 나타내는 의약 조성물 및 그의 용도를 제공한다.

[1] (1) 레바미피드, (2) 아미노당 및 (3) 완충제를 함유하며, 무기 양이온을 함유하지 않는 의약 조성물.

[2] 상기 아미노당이 D-글루코사민 및 메글루민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인, [1]에 기재된 의약 조성물.

[3] 상기 완충제가 붕산, 인산 및 아미노산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인, [1] 또는 [2]에 기재된 의약 조성물.

[4] pH 조정제를 더 포함하는 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[5] 용해 보조제를 더 포함하는, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[6] 상기 용해 보조제가 폴리비닐피롤리돈 및 매크로골(macrogol)로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인, [5]에 기재된 의약 조성물.

[7] 의약 조성물이 점안용 의약 조성물인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

[8] 국소적으로 눈에 투여함으로써 안구 건조를 치료하기 위한, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물의 용도.

본 발명의 의약 조성물은 (1) 레바미피드, (2) 아미노당 및 (3) 완충제를 함유하며, 무기 양이온을 함유하지 않는 조성물이다.

의약 조성물은 바람직하게는 수성액제로서 제제화되고, 더욱 바람직하게는 점안용 의약 조성물로서 사용된다.

의약 조성물 중의 레바미피드의 농도는 약 0.1％(W/V) 내지 약 5％(W/V), 바람직하게는 약 0.5％(W/V) 내지 약 3％(W/V), 보다 바람직하게는 약 1％(W/V) 내지 약 2％(W/V)의 범위 내이다. 예를 들어, 본 명세서 중에서, 1％(W/V)는 100 ml당 1 g과 등량이다.

본 발명에 있어서, 양이온은 무기 양이온이고, 예를 들면 1가의 알칼리 금속 이온(예를 들면 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 세슘 이온 등), 2가의 알칼리 토금속 이온(예를 들면 마그네슘 이온, 칼슘 이온 등) 등을 들 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "의약 조성물은 무기 양이온을 함유하지 않는다"는 "의약 조성물이 사실상 무기 양이온을 함유하지 않는다"는 것을 의미한다. 보다 자세하게는, 이는 의약 조성물 중 무기 양이온의 양이 15 mEq 미만, 바람직하게는 1.5 mEq 미만, 보다 바람직하게는 0.3 mEq 미만인 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 아미노당으로서는 예를 들면 메글루민(즉, N-메틸-D-글루카민), D-글루코사민, D-갈락토사민, D-만노사민, 미코사민, 카노사민, 네오사민 C, N-메틸-L-글루코사민, 미카미노오스, 무람산, 스트렙타민 등을 들 수 있다.

이들 아미노당 중에서는 메글루민, D-글루코사민, D-갈락토사민, D-만노사민, 미코사민, 카노사민, 네오사민 C, N-메틸-L-글루코사민, 미카미노오스, 무람산 및 스트렙타민이 바람직한 아미노당이고, 메글루민 또는 D-글루코사민이 보다 바람직하다. 이들 아미노당은 1종 단독으로 사용하거나, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

의약 조성물 중의 아미노당의 농도는 예를 들면 약 0.1％(W/V) 내지 약 15％(W/V), 바람직하게는 약 0.5％(W/V) 내지 약 10％(W/V), 보다 바람직하게는 약 1％(W/V) 내지 약 8％(W/V)의 범위 내이다.

본 발명에 있어서, 완충제로서는 예를 들면 양이온을 함유하지 않는 산, 구체적으로는 붕산, 인산, 아미노산, 유기산 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 붕산 및 인산이 사용된다. 이들 완충제는 1종 단독으로 사용하거나, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

의약 조성물 중의 완충제의 농도는 예를 들면 약 0.01％(W/V) 내지 약 4％(W/V), 바람직하게는 약 0.03％(W/V) 내지 약 3％(W/V), 보다 바람직하게는 약 0.05％(W/V) 내지 약 2％(W/V)의 범위이다.

본 발명의 의약 조성물은 필요에 따라서 pH 조정제를 사용할 수 있다. pH 조정제로서는 예를 들면 염산, 락트산, 아세트산, 황산, 질산, 탄산, 인산 및 시트르산 등의 양이온을 함유하지 않는 일반적인 산을 들 수 있다. 이들 중에서도, 염산 및 시트르산이 바람직하게 사용된다. 이들 pH 조정제는 1종 단독으로 사용하거나, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 필요에 따라서 의약 조성물을 눈물액과 등장으로 하기 위해서, 등장화제를 함유할 수 있다. 등장화제로서는 양이온을 함유하지 않는 것이 바람직하고, 점안액제에서 통상 사용되는 만니톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 말토오스, 자당, 소르비톨 및 포도당 등이 사용될 수 있는데, 바람직하게는 양이온을 포함하지 않는 글리세린 및 자당이 사용된다. 이들 등장화제는 1종 단독으로 사용하거나, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 의약 조성물에는 필요에 따라서 용해 보조제를 배합할 수도 있다. 이러한 용해 보조제로서는 양이온을 함유하지 않는 용해 보조제를 들 수 있고, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 매크로골(폴리에틸렌글리콜), 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 고분자; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 등의 계면 활성제; 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올; 벤조산, 소르브산 등의 유기산; 알긴산, 히스티딘, 글리신, 리신 등의 아미노산; 및, 카페인 등의 크산틴 유도체 등을 들 수 있다. 그 중에서도 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 , 폴리비닐알코올, 벤조산, 소르브산 및 알긴산이 바람직한 용해 보조제이고, 특히 폴리비닐피롤리돈 및 매크로골은 보다 바람직한 용해 보조제이다. 이들 용해 보조제는 1종 단독으로 사용하거나, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

본 발명에서 사용되는 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 바람직하게는 200,000 이하, 보다 바람직하게는 40,000 이하의 것이다. 바람직한 폴리비닐피롤리돈으로서는 특별히 한정되지 않지만, 폴리비닐피롤리돈(PVP, 공급처 BASF, 등급 Kollidon^® 25): PVP(K-25), 폴리비닐피롤리돈(PVP, 공급처 BASF, 등급 Kollidon^® 17PF): PVP(K-17 PF) 등을 들 수 있다. 레바미피드 농도와 폴리비닐피롤리돈 농도의 비는 바람직하게는 20:1 내지 1:20, 보다 바람직하게는 4:1 내지 1:6이다.

본 발명에서 사용되는 매크로골의 분자량은 바람직하게는 50,000 이하, 보다 바람직하게는 10,000 이하의 것이다. 바람직한 매크로골로서는 특별히 한정되지 않지만, 매크로골 1500, 매크로골 4000, 매크로골 6000, 매크로골 20000 등을 들 수 있다. 레바미피드 농도와 매크로골 농도의 비는 바람직하게는 20:1 내지 1:20, 보다 바람직하게는 4:1 내지 1:6이다.

용해 보조제를 배합하는 경우, 본 발명의 조성물 중의 상기 용해 보조제의 배합 비율로서는 통상, 약 0.01(W/V)％ 내지 약 15(W/V)％, 바람직하게는 약 0.1(W/V)％ 내지 약 10(W/V)％, 보다 바람직하게는 약 0.5(W/V)％ 내지 약 6(W/V)％의 범위 내이다.

본 발명의 의약 조성물에는 필요에 따라서, 일반적으로 사용되는 방부제(예를 들면 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄 등의 제4 암모늄염; 글루콘산클로르헥시딘; 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필 등의 파라옥시벤조산에스테르류; 및 클로로부탄올, 벤질알코올 등의 알코올 화합물 등) 또는/및 안정화제(예를 들면 무기 양이온을 포함하지 않는 아스코르브산, 토코페롤 등)을 사용할 수도 있다.

본 발명의 의약 조성물이 수성액제일 경우, pH는 약 3 내지 약 9 정도, 바람직하게는 약 7 내지 약 9, 특히 바람직하게는 7.7 내지 9이다.

본 발명의 조성물 중에 함유되는 (2)의 아미노당과 (1)의 레바미피드와의 배합 비율에 대해서는 사용하는 성분의 종류, 의약 조성물의 형태 등에 따라서도 다르지만, 일례로서, (2)의 아미노당에 대하여 (1)의 레바미피드 화합물이 약 0.01 내지 약 10 중량부, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2 중량부, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.5 중량부, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1 중량부가 되는 비율을 들 수 있다.

본 발명의 바람직한 의약 조성물은 (1) 레바미피드, (2) 메글루민 및 (3) 붕산을 포함하며, 무기 양이온을 포함하지 않는 의약 조성물이다. 0.5％(W/V) 내지 3％(W/V)의 레바미피드, 0.5％(W/V) 내지 10％(W/V)의 메글루민 및 0.03％(W/V) 내지 3％(W/V)의 붕산을 함유하며, 무기 양이온을 포함하지 않는 의약 조성물이 보다 바람직하다. 1％(W/V) 내지 2％(W/V)의 레바미피드, 1％(W/V) 내지 8％(W/V)의 메글루민, 0.05％(W/V) 내지 2％(W/V)의 붕산, 및 시트르산 및 염산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 pH 조정제를 함유하며, 무기 양이온을 포함하지 않는 의약 조성물이 더욱 바람직하다.

가장 바람직한 의약 조성물은 상기 의약 조성물에 용해 보조제로서 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 의약 조성물이다. 용해 보조제의 농도는 0.5(W/V)％ 내지 6(W/V)％가 바람직하다.

본 발명의 (1) 레바미피드, (2) 아미노당 및 (3) 완충제를 함유하는 의약 조성물에, 무기 양이온을 배합하지 않는 것에 의해 본 발명의 의약 조성물의 투명성을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 재분산이 필요없고, 또한 투명성이 우수한 중성 내지 약산성 pH의 수성액제로 할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 살균 효과를 갖고 있기 때문에, 상기 의약 조성물의 보존 효과가 향상되는 것을 기대할 수 있다. 따라서, 본 발명의 수성액제에 있어서, 일반적으로 사용되는 방부제(예를 들면 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄 등의 제4 암모늄염; 글루콘산클로르헥시딘 등의 양이온 화합물; 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필 등의 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 등의 알코올 화합물 등)을 배합하지 않아도 된다.

또한, 본 발명의 의약 조성물은 안정성이 양호하기 때문에, 안정화제(예를 들면 무기 양이온을 포함하지 않는 아스코르브산 및 토코페롤 등)을 배합하지 않아도 된다.

본 발명의 의약 조성물을 제조함에 있어서는 번잡한 제조 공정을 경유하지 않고, 또한 특별한 분산·현탁 장치를 사용할 필요가 없고, 저렴하게 제조 가능한 점도 큰 산업상의 이점이다.

본 발명의 점안용 수성 제제는 점안 후의 시야가 흐릿해지는 바람직하지 않은 현상을 피할 수 있기 때문에, 안구 건조 환자의 현저한 컴플라이언스의 향상이 기대됨과 동시에, 무균 필터를 통과할 수 있기 때문에, 적하구 부근에 무균 필터가 설치된 다회 사용 가능한 방부제 무첨가 점안제용 용기를 사용하는 것이 가능해져, 의료상 많은 공헌을 제공하는 것이다.

본 발명의 의약 조성물은 투명성이 우수하기 때문에, 이것을 착의에 흘린 경우에도 의복이 착색될 우려가 없다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 한층 더 명확히 하나, 이들로 제한되는 것으로 간주해서는 안된다.

실시예 1

적량의 정제수에 교반하면서 레바미피드, 폴리비닐피롤리돈 (K-25), 붕산, 메글루민 및 글리세린을 가하여 용해하고, 염산을 이용하여 얻어진 용액의 pH를 조정하였다. 교반에는 호모믹서나 균질기 등의 고속 교반기는 사용하지 않고, 저속 프로펠라 교반기를 이용했지만, 모든 성분은 저속 프로펠라 교반기로 용이하게 용해되었다. 또한 얻어진 용액을 0.2 μm 필터로 무균여과하여 의약 조성물을 얻었다. 이 의약 조성물은 미황색 내지 담황색 투명 용액이었다.

실시예 2

실시예 3

적량의 정제수에 교반하면서 레바미피드, 폴리비닐피롤리돈 (K-25), 붕산, 메글루민 및 글리세린을 가하여 용해하고, 염산을 이용하여 얻어진 용액의 pH를 조정하였다. 교반에는 호모믹서나 균질기 등의 고속 교반기는 사용하지 않고, 저속 프로펠라 교반기를 이용했지만, 모든 성분은 저속 프로펠라 교반기로 용이하게 용해되었다. 또한 얻어진 용액을 0.2 μm 필터로 무균여과하여 의약 조성물을 얻었다. 이 의약 조성물은 무색 내지 미황색 투명 용액이었다.

실시예 4

적량의 정제수에 교반하면서 레바미피드, 폴리비닐피롤리돈 (K-25), 붕산, 메글루민 및 글리세린을 가하여 용해하고, 염산을 이용하여 얻어진 용액의 pH를 조정하였다. 교반에는 호모믹서나 균질기 등의 강력한 교반기는 사용하지 않고, 저속 프로펠라 교반기를 이용했지만, 모든 성분은 저속 프로펠라 교반기로 용이하게 용해되었다. 또한 얻어진 용액을 0.2 μm 필터로 무균여과하여 의약 조성물을 얻었다. 이 의약 조성물은 미황색 내지 담황색 투명 용액이었다.

실시예 5

실시예 6

실시예 7

실시예 8

실시예 9

폴리비닐피롤리돈 (K-25)를 폴리비닐피롤리돈 (K-17)로 하는 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 10

폴리비닐피롤리돈 (K-25)를 폴리비닐피롤리돈 (K-17)로 하는 것 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 11

폴리비닐피롤리돈 (K-25)를 폴리비닐피롤리돈 (K-17)로 하는 것 이외에는 실시예 3과 동일하게 하여 무색 내지 미황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 12

폴리비닐피롤리돈 (K-25)를 폴리비닐피롤리돈 (K-17)로 하는 것 이외에는 실시예 4와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 13

폴리비닐피롤리돈 (K-25)를 폴리비닐피롤리돈 (K-17)로 하는 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 14

폴리비닐피롤리돈 (K-25)를 폴리비닐피롤리돈 (K-17)로 하는 것 이외에는 실시예 6과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 15

폴리비닐피롤리돈 (K-25)를 폴리비닐피롤리돈 (K-17)로 하는 것 이외에는 실시예 7과 동일하게 하여 무색 내지 미황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 16

폴리비닐피롤리돈 (K-25)를 폴리비닐피롤리돈 (K-17)로 하는 것 이외에는 실시예 8과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 17

염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 18

염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 19

염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 3과 동일하게 하여 무색 내지 미황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 20

염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 4와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 21

염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 22

염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 6과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 23

염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 7과 동일하게 하여 무색 내지 미황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 24

염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 8과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 25

글리세린 (0.722 g)을 자당 (2.889 g)으로 하는 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 26

글리세린 (1.185 g)을 자당 (4.741 g) 으로 하는 것 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 27

글리세린 (0.796 g)을 자당 (3.185 g)으로 하는 것 이외에는 실시예 3과 동일하게 하여 무색 내지 미황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 28

글리세린 (0.398 g)을 자당 (1.593 g)으로 하는 것 이외에는 실시예 4와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 29

글리세린 (0.991 g)을 자당 (3.963 g)으로 하는 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 30

글리세린 (1.389 g)을 자당 (5.556 g)으로 하는 것 이외에는 실시예 6과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 31

글리세린 (1.046 g)을 자당(4.185 g)으로 하는 것 이외에는 실시예 7과 동일하게 하여 무색 내지 미황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 32

글리세린 (0.676 g)을 자당(2.704 g)으로 하는 것 이외에는 실시예 8과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 33

글리세린 (0.722 g)을 자당 (2.889 g)으로 하고, 염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 34

글리세린 (0.991 g)을 자당 (3.963 g)으로 하고, 염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 35

글리세린 (0.722 g)을 자당 (2.889 g)으로 하고, 염산을 인산으로 하는 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 36

글리세린 (0.991 g)을 자당 (3.963 g)으로 하고, 염산을 인산으로 하는 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 하여 미황색 내지 담황색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 37

적량의 정제수에 교반하면서 레바미피드, 붕산, 메글루민 및 글리세린을 가하여 용해하고, 염산을 이용하여 얻어진 용액의 pH를 조정하였다. 교반에는 호모믹서나 균질기 등의 고속 교반기는 사용하지 않고, 저속 프로펠라 교반기를 이용했지만, 모든 성분은 저속 프로펠라 교반기로 용이하게 용해되었다. 또한 얻어진 용액을 0.2 μm 필터로 무균여과하여 의약 조성물을 얻었다. 이 의약 조성물은 무색 투명 용액이었다.

실시예 38

적량의 정제수에 교반하면서 레바미피드, 붕산, 메글루민 및 글리세린을 가하여 용해하고, 염산을 이용하여 얻어진 용액의 pH를 조정하였다. 교반에는 호모믹서나 균질기 등의 강력한 교반기는 사용하지 않고, 저속 프로펠라 교반기를 이용했지만, 모든 성분은 저속 프로펠라 교반기로 용이하게 용해되었다. 또한 0.2 ㎛ 필터로 무균여과하여 의약 조성물을 얻었다. 이 의약 조성물은 무색 투명 용액이었다.

실시예 39

실시예 40

실시예 41

염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 37와 동일하게 하여 무색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 42

염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 39과 동일하게 하여 무색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 43

글리세린 (0.861 g)을 자당 (3.444 g)으로 하는 것 이외에는 실시예 37와 동일하게 하여 무색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 44

글리세린 (1.287 g)을 자당 (5.148 g)으로 하는 것 이외에는 실시예 39과 동일하게 하여 무색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 45

글리세린 (0.861 g)을 자당 (3.444 g)으로 하고, 염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 37와 동일하게 하여 무색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 46

글리세린 (1.287 g)을 자당 (5.148 g)으로 하고, 염산을 시트르산으로 하는 것 이외에는 실시예 39과 동일하게 하여 무색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 47

글리세린 (0.861 g)을 자당 (3.444 g)으로 하고, 염산을 인산으로 하는 것 이외에는 실시예 37과 동일하게 하여 무색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

실시예 48

글리세린 (1.287 g)을 자당 (5.148 g)으로 하고, 염산을 인산으로 하는 것 이외에는 실시예 39와 동일하게 하여 무색의 투명한 의약 조성물을 얻었다.

이하의 표 1에 나타내는 실시예 49 내지 52 및 비교예 1 내지 5의 조성에 대해서 표에 기재한 분량의 성분을 실시예 1과 동일하게 하여 pH 7 내지 9의 투명한 의약 조성물을 제조하고, 4주간 냉장 보존한 후의 성상 외관을 관찰하였다. 그 결과, 무기 양이온이 포함되는 비교예 1 내지 5의 의약 조성물에 대해서는 석출 또는 겔화가 보였다. 한편, 무기 양이온을 포함하지 않는 실시예 49 내지 52의 의약 조성물로서는 석출이나 겔화가 보이지 않았다.

본 발명 의약 조성물의 투명성과 투과 용이성의 양호함을 조사할 목적으로, 실시예 1, 실시예 37, WO2008/050896호 공보에 따른 비교예 6 및 WO2006/052018호 공보에 따른 비교예 7에 대해서 제조 직후의 외관과 640 nm의 광 투과성 및 0.2 ㎛의 멤브레인 필터의 여과 성능을 확인하였다. 상기 조성물을 실온에서 4주간 정치한 후 외관을 확인하였다.

그 결과, 표 2에 분명한 바와 같이, 본 발명 의약 조성물(실시예 1 및 37)은 광투과를 방해하지 않고, 또한 용이하게 여과할 수 있음과 동시에, 4주간 후에도 외관에 변화는 없었지만, 비교예 6의 의약 조성물은 유백색으로 투명성은 없고, 여과하기 어려웠다. 비교예 7의 의약 조성물은 백색이고, 결정이 여과지에 막혀 투과하지 않았다. 또한 비교예 7의 의약 조성물은 4주간 정치한 후, 결정이 침적하여 재분산을 위해 심하게 섞을 필요가 있었다.

비교예 6(2 W/V％ 레바미피드 결정의 현탁액의 제조)

수산화나트륨 4.4 g에 정제수를 가하여 녹인 수산화나트륨 수용액 700 ml에 레바미피드 20 g을 가열 용해한 후 30 내지 40℃로 한 액을, 10 N 염산 12 ml, 정제수 68 ml 및 10 W/V％의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 제조, TC-5E) 수용액 200 ml를 혼화하여 빙냉한 액에, 1400 rpm의 속도로 교반하고, 초음파를 조사하면서, 서서히 부어, 레바미피드의 결정을 석출시켰다. 결정 석출 후, 교반 속도를 3000 rpm으로 올리고, 또한 20분간 교반하였다. 석출 완료 후, 5 N 수산화나트륨 용액으로 pH를 6 내지 6.5로 조정하고, 정제수로 총용량을 1리터로 조정하여 레바미피드 결정의 수성 현탁액을 제조하였다.

비교예 7(2 W/V％ 레바미피드 현탁액의 제조)

부분 비누화 폴리비닐알코올(쿠라레 제조, Poval 224C) 0.5 g, 시트르산 0.11 g, 시트르산나트륨 0.146 g, 염화나트륨 0.715 g 및 염화칼륨 0.180 g을 80 ml의 정제수에 첨가하고, 가열 용해하여 냉각한 후, 여과하였다. 이 여액에 레바미피드를 가하여 교반하고, 또한 정제수를 가하여 총용량을 100 ml로 하여 수성 현탁액을 제조하였다.

항미생물 유효성 시험

(세균 균주)

하기 균주를 시험 접종으로 사용하였다.

세균: 에체리치아 콜라이(Escherichia Coli ) NBRC 3972

슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa ) NBRC 13275

스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus ) NBRC 13276

효모 및 곰팡이: 칸디다 알비칸스(Candida albicans ) NBRC 1594

아스퍼질러스 니게르(Aspergillus niger ) NBRC 9455

(시험 샘플)

실시예 53 내지 58을 표 3에 나타낸 성분을 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 제조하였다.

(방법)

10⁵ 내지 10⁶ cfu/mL의 각 접종물을 무균적으로 실시예 53 내지 58에 첨가하고, 각 조성물을 균일하게 혼합하여 각 시험 샘플을 제조하였다. 이 샘플을 빛으로부터 보호하면서 20 내지 25 ℃에서 보관하였다. 제0일째, 제14일째 및 제28일째에, 각 1 mL를 각 시험 샘플로부터 샘플링하여, 생균수에 대해 측정하였다.

효모 및 곰팡이의 생균수 측정은 하기와 같이 수행하였다. 각 샘플 용액을 SCDLP 배지로 10배 희석률로 희석하였다. 1 mL의 각 계대의 희석물을 플레이팅하고, 15 내지 20 mL의 SCDLP 아가 배지를 그 위에 첨가하였다. 배지를 30 내지 35 ℃에서 5일 동안 배양한 후에, 생균수 측정을 수행하였다. 생균수가 300 이하인 플레이트를 선택하여 계측수를 기록하였다.

진균의 생균수 측정은 하기와 같이 수행하였다. 각 샘플 용액을 GPLP 배지로 10배 희석률로 희석하였다. 1 mL의 각 계대의 희석물을 플레이팅하고, 15 내지 20 mL의 GPLP 아가 배지를 그 위에 첨가하였다. 배지를 20 내지 25 ℃에서 5일 동안 배양한 후에, 생균수 측정을 수행하였다. 생균수가 100 이하인 플레이트를 선택하여 계측수를 기록하였다.

각 샘플 용액의 생균수를 기록값과 그의 희석률을 곱하여 얻고, 추가로 초기 생균수 당 생균수의 백분율을 계산하였다.

(측정)

세균에 대하여, 측정 "양호"는 하기와 같이 주어진다: 제14일째의 백분율이 0.1 ％이하인 경우; 제28일째의 백분율이 제14일째의 결과와 동일한 수준이거나 그 이하인 경우.

항미생물 유효성 측정은 둘다 "허용"인 경우에 "순응"으로 판단하였다.

효모 및 곰팡이에 대하여, 측정 "양호"는 하기와 같이 주어진다: 백분율이 초기와 동일한 수준이거나 그 이하인 경우. 항미생물 유효성 측정은 제14일째 및 제28일째 둘다의 결과가 ""양호"한 경우에 "합격"으로 판단하였다.

(결과)

모든 실시예 53 내지 58에 대해 항미생물 유효성을 판단하였다.

Claims

(1) 레바미피드, (2) 아미노당 및 (3) 완충제를 함유하며, 무기 양이온을 함유하지 않는 의약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 아미노당이 D-글루코사민 및 메글루민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 완충제가 붕산, 인산 및 아미노산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 의약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조정제를 더 포함하는 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용해 보조제를 더 포함하는 의약 조성물.
제5항에 있어서, 상기 용해 보조제가 폴리비닐피롤리돈 및 매크로골(macrogol)로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 의약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 점안용 의약 조성물.
국소적으로 눈에 투여함으로써 안구 건조를 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 용도.