PT2285413E

PT2285413E - Composição farmacêutica

Info

Publication number: PT2285413E
Application number: PT09766752T
Authority: PT
Inventors: Shun-Ichiro Sumida; Shinichi Ishikawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2008-06-19
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2012-09-07
Also published as: IL209329A; BRPI0915427A2; JP2011524854A; PL2285413T3; MX2010013733A; RU2011101713A; TWI495634B; DK2285413T3; KR20110027786A; AU2009261101A1; CN102099056A; EP2285413B1; ES2389583T3; ZA201008584B; TW201006800A; WO2009154304A2; MY150558A; CA2725487A1; UA100164C2; AR072212A1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica.

TÉCNICA ANTECEDENTE 0 rebamipide [Nome químico: ácido (±)-2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propiónico] é conhecido como um fármaco antiulceroso útil.

Além disso, o rebamipide tem uma acção aumentada na densidade das células caliciformes no olho, uma acção aumentada no muco no olho e uma acção aumentada no fluido lacrimal e foi já conhecido como um aqente para o tratamento do olho seco, i. e., síndrome do olho seco (documento WO 97/013515). O rebamipide é solúvel numa solução aquosa alcalina, mas a solubilidade do rebamipide numa solução neutra é bastante baixa. Por outro lado, uma qota de pH elevado no olho não é adequada para um doente que sofre de uma lesão na queratoconjunctiva, tal como olho seco. Adicionalmente, mesmo no caso de uma solução alcalina contendo rebamipide, pode ser depositado, ocasionalmente, um cristal de rebamipide e, deste modo, pensa-se 1 que é difícil o desenvolvimento de um produto oftálmico aquoso de rebamipide. 0 documento WO 97/013515 divulga uma suspensão aquosa neutra contendo rebamipide. No entanto, a suspensão pode formar uma camada de precipitado quando em repouso durante um período de tempo longo. Deste modo, a suspensão necessita de uma boa agitação de modo a ser ressuspensa. Além disso, pode-se pensar que tal produto de suspensão tem alguns deméritos, por exemplo, sofrer de visão turva e fazer algumas manchas brancas nas roupas quando se salpica com a suspensão, porque o produto de suspensão é uma suspensão oftálmica branca. O documento WO 2008/050896 divulga uma suspensão aquosa contendo rebamipide, em que o rebamipide é disperso, de um modo estável, num estado de partículas finas e, adicionalmente, as partículas finas não se re-aglutinam. A suspensão aquosa contendo rebamipide no documento WO 2008/050896 é melhorada relativamente à sua suspensão, em comparação com a produção acima mencionada no documento WO 97/013515. No entanto, é também necessário agitar bem a suspensão aquosa contendo rebamipide do documento WO 2008/050896, de modo a ser ressuspensa, uma vez que a suspensão no documento WO 2008/050896 é uma suspensão oftálmica branca em que o rebamipide não está completamente dissolvido e é impossível evitar a formação de uma camada de precipitado de rebamipide quando em permanência durante um longo período de tempo. Além disso, os deméritos, tais como sofrer de visão turva e fazer algumas manchas brancas na roupa quando se salpica com a suspensão, não foram ainda resolvidos no documento WO 2008/050896 . 2 0 documento WO 2006/052018 divulga uma suspensão aquosa contendo rebamipide cristalino que compreende uma mistura de, pelo menos, um dos compostos seleccionados de polímeros solúveis em água e tensioactivos, uma solução aquosa de ácido e uma solução aquosa contendo um sal solúvel em água de rebamipide, a qual não é necessária ressuspender, tem uma transparência suficiente e é uma suspensão neutra que não provoca lesões na queratoconjuctiva de um doente que sofre de olho seco.

No entanto, a suspensão aquosa contendo rebamipide cristalina no documento WO 2006/052018 tem um problema de elevados custos de produção, porque são necessários alguns equipamentos dispendiosos no processo, tais como homogeneizador de pressão elevada, um moinho colóide e um sonicador, e o processo de preparação é trabalhoso, complicado e demorado.

Em geral, a um agente oftálmico convencional é adicionado um conservante de modo a prevenir a contaminação microbiana. Para um doente que sofre de distúrbio da córnea, tal como olho seco, no entanto, é necessário um agente oftálmico livre de conservantes porque um conservante é prejudicial para o doente. Os recipientes conhecidos para um agente oftálmico livre de conservantes incluem uma unidade de dose individual de plástico descartável e um recipiente de utilização múltipla equipado com um filtro que pode capturar bactérias à volta da abertura do sistema de gotejamento. No entanto, é difícil fazer passar as suspensões aquosas dos documentos WO 2008/050896 e WO 2006/052018 mencionados anteriormente, através do filtro, assim é impossível utilizar um recipiente de múltiplas utilizações e é necessário utilizar uma unidade de dose individual que comparativamente é mais dispendiosa. 3

Deste modo, tem sido desejado desenvolver uma composição farmacêutica contendo rebamipide, que não seja necessário ressuspender, tenha transparência suficiente e exiba pH neutro a ácido fraco, para não lesionar a queratoconjunctiva de um doente que sofre de olho seco e um processo para preparar tal composição farmacêutica com um custo reduzido, sem utilizar equipamentos dispendiosos.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO (Problema a ser resolvido pela invenção)

Um objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica contendo rebamipide, que não necessita de ser ressuspensa, tenha uma transparência suficiente e exiba um pH neutro a ácido fraco para não lesionar a queratoconjunctiva de um doente que sofre de olho seco. Em detalhe, a composição farmacêutica é uma composição oftálmica.

Além disso, um objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica que possa ser preparada a um custo reduzido sem utilizar equipamentos dispendiosos. (Meios para resolver o problema) A presente requerente estudou intensivamente para atingir o objectivo acima e, depois, verificou que uma composição farmacêutica compreendendo (1) rebamipide, (2) um açúcar amino e (3) um agente tamponante, a qual não tem catião, tem uma boa ressuspensão e uma transparência melhorada. Além disso, a 4 presente requerente verificou também que a presente composição farmacêutica tem uma eficácia antimicrobiana. Com base nestas verificações, a presente invenção foi realizada. A presente invenção proporciona composições farmacêuticas e a sua utilização, como mostrado nos seguintes [1] a [8].

[1] Uma composição farmacêutica compreendendo (1) rebamipide, (2) um açúcar amino e (3) um agente tamponante, a qual não tem catião inorgânico.

[2] A composição farmacêutica de [1], em que o açúcar amino é, pelo menos, um seleccionado do grupo consistindo de D-glucosamina e meglumina.

[3] A composição farmacêutica de [1] ou [2], em que o agente tamponante é, pelo menos, um seleccionado do grupo consistindo de ácido bórico, ácido fosfórico e um aminoácido.

[4] A composição farmacêutica de qualquer um de [1] a [3], compreendendo ainda um ajustador de pH.

[5] A composição farmacêutica de qualquer um de [1] a [4], compreendendo ainda um agente solubilizador.

[6] A composição farmacêutica de [5], em que o agente solubilizador é, pelo menos, um seleccionado do grupo consistindo de polivinilpirrolidona e macrogol. 5 [7] A composição farmacêutica de qualquer um de [1] a [6], em que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica oftálmica.

[8] A composição farmacêutica de qualquer um de [1] a [7], para utilização no tratamento do olho seco, por administração tópica no olho.

Uma composição farmacêutica da presente invenção é uma composição compreendendo (1) rebamipide, (2) um açúcar amino e (3) um agente tamponante, que não compreende catião inorgânico. A composição farmacêutica é, de um modo preferido, formulada como uma preparação líquida aquosa e, de um modo mais preferido, utilizada como uma composição farmacêutica oftálmica. A concentração de rebamipide numa composição farmacêutica da invenção é cerca de 0, 1% (P/V) a cerca de 5% (P/V), de um modo preferido, cerca de 0,5% (P/V) a cerca de 3% (P/V), de um modo mais preferido, cerca de 1% (P/V) a cerca de 2% (P/V). Por exemplo, "1% (P/V)", como aqui utilizado, significa uma concentração de 1 g por 100 mL. O catião aqui utilizado refere-se a um catião inorgânico e inclui, por exemplo, um catião de metal alcalino monovalente, tais como o ião de lítio, ião de sódio, ião de potássio e ião de césio; e catião de metal alcalino bivalente, tais como o ião magnésio e o ião cálcio. A expressão "uma composição farmacêutica sem catião inorgânico", aqui utilizada, significa "uma composição farmacêutica não tem, virtualmente, um catião inorgânico". Em 6 maior detalhe, significa que a quantidade de um catião inorgânico na composição farmacêutica é inferior a 15 mEq, de um modo preferido, inferior a 1,5 mEq, de um modo mais preferido, inferior a 0,3 mEq. O açúcar amino aqui utilizado inclui, por exemplo, meglumina (i. e., N-metil-D-glucamina), D-glucosamina, D-galactosamina, D-manosamina, micosamina, canosamina, neosamina C, N-metil-L-glucosamina, micaminose, ácido murâmico e estreptamina.

Entre estes açúcares amino, os açúcares amino preferidos são a meglumina, D-glucosamina, D-galactosamina, D-manosamina, micosamina, canosamina, neosamina C, N-metil-L-glucosamina, micaminose, ácido murâmico e estreptamina; especialmente a meglumina e D-glucosamina são as mais preferidas. Os açúcares amino acima podem ser utilizados com um ingrediente individual ou uma combinação consistindo de dois ou mais ingredientes. A concentração do açúcar amino numa composição farmacêutica da invenção é, por exemplo, cerca de 0,1% (P/V) a cerca de 15% (P/V), de um modo preferido cerca de 0,5% (P/V) a cerca de 10% (P/V) , de um modo mais preferido cerca de 1% (P/V) a cerca de 8% (P/V). O agente tampão aqui utilizado inclui, por exemplo, um ácido que não está na forma de catião, tais como o ácido bórico, ácido fosfórico, um aminoácido e um ácido orgânico; de um modo preferido, é utilizado o ácido bórico e o ácido fosfórico. Os agentes tamponantes acima podem ser utilizados como um ingrediente individual ou uma combinação consistindo de dois ou mais ingredientes. 7 A concentração do agente tamponante na composição farmacêutica da invenção é, por exemplo, cerca de 0,01% (P/V) a cerca de 4% (P/V), de um modo preferido, cerca de 0,03% (P/V) a cerca de 3% (P/V) , de um modo mais preferido cerca de 0,05% (P/V) a cerca de 2% (P/V). A composição farmacêutica da invenção pode, opcionalmente, conter um ajustador de pH. O ajustador de pH inclui, por exemplo, um ácido convencional que está na forma livre de catião, tais como ácido clorídrico, ácido láctico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico e ácido cítrico; de um modo preferido, são utilizados o ácido clorídrico e o ácido cítrico. Os ajustadores de pH podem ser utilizados como um ingrediente individual ou uma combinação consistindo de dois ou mais ingredientes. A composição farmacêutica da invenção pode, opcionalmente, conter um agente isotónico de modo a tornar a composição farmacêutica isotónica numa lágrima aquosa. 0 agente isotónico é, de um modo preferido, um agente isotónico livre de catião, o qual inclui um agente convencional para uma solução oftálmica, tais como manitol, glicerina, polipropilenoglicol, polietilenoglicol, maltose, sacarose, sorbitol e glucose, de um modo mais preferido, é utilizada glicerina e sacarose livres de catião. Os agentes isotónicos podem ser utilizados como um ingrediente individual ou uma combinação consistindo de dois ou mais ingredientes. A composição farmacêutica da invenção pode, opcionalmente conter um agente solubilizador. O agente solubilizador inclui, por exemplo, um agente solubilizador livre de catião. 0 agente solubilizador livre de catão inclui, por exemplo, um polímero, tais como a polivinilpirrolidona, macrogol (polietilenoglicol), álcool polivinílico e hidroxipropilmetilcelulose, um tensioactivo tais como o polissorbato, óleo rícino polioxietileno hidrogenado e polioxietileno-polioxipropileno; um álcool poli-hídrico, tal como o polipropilenoglicol; um ácido orgânico, tais como o ácido benzóico e ácido sórbico; um aminoácido, tais como o ácido algínico, histidina, glicina e lisina; e um derivado xantina, tal como a cafeína. 0 agente solubilizador preferido é a polivinilpirrolidona, macrogol, álcool polivinílico, ácido benzóico, ácido sórbico e ácido algínico; especialmente, de um modo mais preferido, o agente solubilizador é a polivinilpirrolidona e macrogol. Os agentes solubilizadores podem ser utilizados como um ingrediente individual ou uma combinação consistindo de dois ou mais ingredientes. 0 peso molecular da polivinilpirrolidona aqui utilizada é, de um modo preferido, não mais do que 200000, de um modo mais preferido, não mais de 40000. A polivinilpirrolidona preferida inclui, não limitado a isto, polivinilpirrolidona (PVP, BASF, Grau: Kollidon® 25):PVP (K-25) e polivinilpirrolidona (PVP, BASF, Grau: Kollidon® 17PF):PVP (K-17PF). A proporção da concentração de rebamipide e polivinilpirrolidona é, de um modo preferido, 20:1-1:20, de um modo mais preferido, 4:1-1:6. O peso molecular do macrogol aqui utilizado é, de um modo preferido, não mais do que 50000, de um modo mais preferido, não mais do que 10000. O macrogol preferido inclui, não limitado a isto, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000 e macrogol 20000. A proporção da concentração de rebamipide e macrogol é, 9 de um modo preferido, 20:1-1:20, de um modo mais preferido, 4:1-1:6.

No caso de adição de um agente solubilizador à presente composição, a concentração do agente solubilizador está numa gama de, geralmente cerca de 0,01% (P/V) - cerca de 15% (P/V) , de um modo preferido, cerca de 0,1% (P/V) - cerca de 10% (P/V), e de um modo mais preferido, cerca de 0,5% (P/V) - cerca de 6% (P/V). A composição farmacêutica da invenção pode, opcionalmente, compreender um conservante convencional, tal como um sal de amónio quaternário (e. g., cloreto de benzalcónio e cloreto de benzetónio, gluconato de cloro-hexidina, um para-oxibenzoato (e. g., para-oxibenzoato de metilo e para-oxibenzoato de propilo), e um composto de álcool (e. g., clorobutanol e álcool benzilico); e/ou agente estabilizador, tais como um ácido ascórbico e tocoferol livre de catião inorgânico.

No caso em que a composição farmacêutica é uma preparação líquida aquosa, o pH é cerca de 3 - cerca de 9, de um modo preferido cerca de 7 - cerca de 9 e, de um modo muito preferido, 7,7-9. A proporção entre (1) rebamipide e (2) um açúcar amino compreendido na presente composição, depende do tipo de ingredientes aqui utilizados e do tipo de formulação da composição. A quantidade de (1) rebamipide é, mas não está limitada a, por exemplo, cerca de 0,01 - cerca de 10 partes em peso, de um modo preferido cerca de 0,05 - cerca de 2 partes em peso, de um modo mais preferido, cerca de 0,1 - cerca de 10 1,5 partes em peso e, de um modo muito preferido, 0,1-1 partes em peso, por uma parte em peso de (2) um açúcar amino.

Uma composição preferida da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo (1) rebamipide, (2) meglumina e (3) ácido bórico, a qual não compreende catião inorgânico. Uma composição farmacêutica mais preferida é uma composição farmacêutica compreendendo 0,5% (P/V) a 3% (P/V) de rebamipide, 0,5% (v/v) a 10% (P/V) de meglumina e 0,03% (P/V) a 3% (P/V) de ácido bórico, que não compreende catião inorgânico.

Uma composição ainda mais preferida é uma composição farmacêutica compreendendo 1% (P/V) a 2% (P/V) de rebamipide, 1% (P/V) a 8% (P/V) de meglumina, 0,05% (P/V) a 2% (P/V) de ácido bórico e um ajustador de pH selecionado do grupo consistindo de ácido cítrico e ácido clorídrico, o qual não compreende catião inorgânico. A composição farmacêutica mais preferida é a composição farmacêutica mencionada anteriormente, compreendendo também polivinilpirrolidona como um agente solubilizador. A concentração do agente solubilizador é, de um modo preferido, 0,5% (P/V) a 6 (W/V). (Efeito da invenção) A transparência da presente composição farmacêutica compreendendo (1) rebamipide, (2) um açúcar amino, e (3) um agente tamponante, pode ser melhorada não contendo qualquer catião inorgânico. A presente composição farmacêutica não necessita de ser ressuspensa, adicionalmente pode ser formulada 11 numa preparaçao aquosa que tem transparência suficiente e exibe um pH neutro a ácido fraco. A presente composição farmacêutica tem um efeito antisséptico, assim, é esperado que exiba um efeito de conservante. Deste modo, não é necessário que a presente preparação aquosa compreenda um conservante convencional (e. g., um sal de amónio quaternário, tais como cloreto de benzalcónio e cloreto de benzetónio; um composto catiónico, tal como o gluconato de cloro-hexidina; um para-oxibenzoato, tais como o para-oxibenzoato de metilo e para-oxibenzoato de propilo; e um composto de álcool, tais como o clorobutanol e álcool benzilico).

Além disso, a presente composição farmacêutica é estável, assim não é necessário adicionar a esta qualquer agente estabilizador (e. g., um ácido ascórbico e tocoferol livre de catião inorgânico). 0 processo de preparação da presente composição farmacêutica pode ser realizado a um baixo custo, não via qualquer processo preocupante, sem utilizar nenhum dispositivo de dispersão/suspensão especial, o que é de grande mérito industrialmente. 0 presente produto oftálmico aquoso pode prevenir uma visão turva indesejável de um doente aplicado, assim é esperado melhorar acentuadamente o cumprimento de um doente que sofre de olho seco e permite a utilização de um recipiente multiuso equipado com um filtro asséptico à volta da abertura do sistema anti-gota que é para um agente oftálmico livre de conservantes, porque pode passar através de um filtro asséptico. Deste modo, a 12 presente invenção irá proporcionar um grande contributo para a medicina.

Além disso, a presente composição farmacêutica tem uma transparência excelente, assim não há problema em fazer algumas marcas brancas nas roupas quando se salpica a composição.

MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO A presente invenção é ilustrada em maior pormenor através dos seguintes exemplos, mas não deverá ser interpretada como limitativa aos mesmos.

Exemplo 1

Rebamipide 2 g Polivinilpirrolidona (K-25) 3 g Ácido bórico 1,5 g Meglumina 5,9 g Glicerina 0, 722 g Ácido clorídrico q.s. (a pH=8,3) Água purificada q.s. Total 10 0 mL

Nota: q.s. significa quantidade suficiente A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, polivinilpirrolidona (K-25), ácido bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem 13 um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Cada ingrediente foi facilmente dissolvido com um agitador propulsor de baixa velocidade. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente através de um filtro de 0,2 pm, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica era uma solução transparente, amarelo claro a amarelo pálido.

Exemplo 2

Rebamipide 2 g Polivinilpirrolidona (K-25) 3 g Ácido bórico i g Meglumina 4,3 g Glicerina 1,185 g Ácido clorídrico g. s. (a pH=8,3) Água purificada q.s. Total 100 mL A uma guantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, polivinilpirrolidona (K-25), ácido Bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente através de um filtro de 0,2 pm, para proporcionar uma composição 14 farmacêutica . A composição farmacêutica era uma solução transparente, amarelo claro a amarelo pálido.

Exemplo 3

Rebamipide 2 g Polivinilpirrolidona(K-25) i g Ácido bórico 1,5 g Meglumina 6 g Glicerina 0, 796 g Ácido clorídrico q. s. (a pH=8,5) Água purificada q.S. Total 100 mL A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, polivinilpirrolidona (K-25), ácido bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente, através de um filtro de 0,2 pm, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica era uma solução transparente, incolor a amarelo claro. 15

Exemplo 4

Rebamipide 2 g Polivinilpirrolidona (K-25) 6 g Ácido bórico 1,5 g Meglumina 5, 9 g Glicerina 0,398 g Ácido clorídrico q.s. (a pH=8,3) Água purificada q.s. Total 10 0 mL A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, polivinilpirrolidona (K-25), ácido bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente, através de um filtro de 0,2 pm, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica era uma solução transparente, amarelo claro a amarelo pálido. 16

Exemplo 5

Rebamipide 1 g Polivinilpirrolidona (K-25) 3 g Ácido bórico 1,5 g Meglumina 4,7 g Glicerina 0,991 g Ácido clorídrico q.s. (a pH=8,0) Água purificada q.S. Total 100 mL A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, polivinilpirrolidona (K-25), ácido bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente, através de um filtro de 0,2 pm, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica era uma solução transparente, amarelo claro a amarelo pálido. 17

Exemplo 6

Rebamipide 1 g Polivinilpirrolidona (K-25) 3 g Ácido bórico 1 g Meglumina 3,4 g Glicerina 1,389 g Ácido clorídrico q. s. (a pH=8,0) Água purificada q. s. Total 10 0 mL A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, polivinilpirrolidona (K-25), ácido bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente, através de um filtro de 0,2 pm, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica era uma solução transparente, amarelo claro a amarelo pálido. 18

Exemplo 7

Rebamipide 1 g Polivinilpirrolidona (K-25) 1 g Ácido bórico 1,5 g Meglumina 5 g Glicerina 1,046 g Ácido clorídrico q.s. (a pH=8,2) Água purificada q. s . Total 100 mL A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, polivinilpirrolidona (K-25), ácido bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente, através de um filtro de 0,2 pm, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica era uma solução transparente, incolor a amarelo claro. 19

Exemplo 8

Rebamipide i g Polivinilpirrolidona (K-25) 6 g Ácido bórico 1,5 g Meglumina 4,7 g Glicerina 0,676 g Ácido clorídrico q. s. (a pH=8,0) Água purificada q.S. Total 100 mL A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, polivinilpirrolidona (K-25), ácido bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente, através de um filtro de 0,2 pm, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica era uma solução transparente, amarelo claro a amarelo pálido.

Exemplo 9

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelada a amarelo pálido, de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando polivinilpirrolidona (K-17) em vez de polivinilpirrolidona (K-25). 20

Exemplo 10

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 2, utilizando polivinilpirrolidona (K-17) em vez de polivinilpirrolidona (K-25).

Exemplo 11 farmacêutica transparente, semelhante ao Exemplo 3, (K-17) em vez de

Foi preparada uma composição incolor a amarelo pálido, de modo utilizando polivinilpirrolidona polivinilpirrolidona (K-25).

Exemplo 12

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 4, utilizando polivinilpirrolidona (K-17) em vez de polivinilpirrolidona (K-25).

Exemplo 13

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 5, utilizando polivinilpirrolidona (K-17) em vez de polivinilpirrolidona (K-25). 21

Exemplo 14

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 6, utilizando polivinilpirrolidona (K-17) em vez de polivinilpirrolidona (K-25).

Exemplo 15 farmacêutica transparente, semelhante ao do Exemplo 7, (K-17) em vez de

Foi preparada uma composição incolor a amarelo claro, de um modo utilizando polivinilpirrolidona polivinilpirrolidona (K-25).

Exemplo 16

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 8, utilizando polivinilpirrolidona (K-17) em vez de polivinilpirrolidona (K-25).

Exemplo 17

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico. 22

Exemplo 18

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 2, utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 19

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, incolor a amarelo claro, de um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 20

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 4, utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 21

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 5, utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico. 23

Exemplo 22

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 6, utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 23

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, incolor a amarelo claro, de um modo semelhante ao do Exemplo 7, utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 24

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 8, utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 25

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando sacarose (2,889 g) em vez de glicerina (0, 722 g) . 24

Exemplo 26

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 2, utilizando sacarose (4,741 g) em vez de glicerina (1,185 g) .

Exemplo 27

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, incolor a amarelo claro, de um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando sacarose (3,185 g) em vez de glicerina (0,796 g).

Exemplo 28

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 4, utilizando sacarose (1,593 g) em vez de glicerina (0,398 g).

Exemplo 29

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 5, utilizando sacarose (3,963 g) em vez de glicerina (0,991 g) . 25

Exemplo 30

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 6, utilizando sacarose (5,556 g) em vez de glicerina (1,389 g).

Exemplo 31

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, incolor a amarelo pálido, de modo semelhante ao Exemplo 7, utilizando sacarose (4,185 g) em vez de glicerina (1,046 g).

Exemplo 32

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 8, utilizando sacarose (2,704 g) em vez de glicerina (0,676 g) .

Exemplo 33

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando sacarose (2,889 g) em vez de glicerina (0,722 g) e utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico. 26

Exemplo 34

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 5, utilizando sacarose (3,963 g) em vez de glicerina (0,991 g) e utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 35

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando sacarose (2,889 g) em vez de glicerina (0, 722 g) e utilizando ácido fosfórico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 36

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente, amarelo claro a amarelo pálido, de um modo semelhante ao do Exemplo 5, utilizando sacarose (3,963 g) em vez de glicerina (0,991 g) e utilizando ácido fosfórico em vez de ácido clorídrico. 27

Exemplo 37

Rebamipide 2 g Ácido bórico 1,5 g Meglumina 6,2 g Glicerina 0,861 g Ácido clorídrico q. s. (a pH=8,7) Água purificada q.s. Total 100 mL A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, ácido bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente, através de um filtro de 0,2 pm, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica foi uma solução transparente incolor.

Exemplo 38

Rebamipide 2 g Ácido bórico 1 g Meglumina 4,5 g Glicerina 1,259 g Ácido clorídrico q.s. (a pH=8, 7) Água purificada q.s. Total 10 0 mL 28 A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, ácido bórico, meglumina e glicerina mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente, através de um filtro de 0,2 pm, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica foi uma solução transparente incolor.

Exemplo 39

Rebamipide 1 g Ácido bórico 1,5 g Meglumina 5, 2 g Glicerina 1,287 g Ácido clorídrico q. s. (a pH=8,4) Água purificada q.s. Total 100 mL A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, ácido bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução 29 resultante foi filtrada assepticamente, através de um filtro de 0,2 ym, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica foi uma solução transparente incolor.

Exemplo 40

Rebamipide i g Ácido bórico i g Meglumina 3,6 g Glicerina 1,565 g Ácido clorídrico q. s. (a pH=8,0) Água purificada q.s. Total 100 mL A uma quantidade moderada de água purificada foram adicionados rebamipide, ácido bórico, meglumina e glicerina, mantendo a agitação, e o pH da solução resultante foi ajustado com ácido clorídrico. A agitação foi efectuada com um agitador propulsor de baixa velocidade, sem um agitador de elevada velocidade, tais como um homomisturador e um homogeneizador. Todos os ingredientes foram facilmente dissolvidos com um agitador propulsor de velocidade baixa. Depois, a solução resultante foi filtrada assepticamente, através de um filtro de 0,2 ym, para proporcionar uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica foi uma solução transparente incolor. 30

Exemplo 41

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente incolor, de um modo semelhante ao do Exemplo 37, utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 42

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente incolor, de um modo semelhante ao do Exemplo 39, utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 43

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente incolor, de um modo semelhante ao do Exemplo 37, utilizando sacarose (3,444 g) em vez de glicerina (0,861 g).

Exemplo 44

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente incolor, de um modo semelhante ao do Exemplo 39, utilizando sacarose (5,148 g) em vez de glicerina (1,287 g) .

Exemplo 45

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente incolor, de um modo semelhante ao do Exemplo 37, utilizando 31 sacarose (3, 444 g) em vez de glicerina (0,861 g) e utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 46

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente incolor, de um modo semelhante ao do Exemplo 39, utilizando sacarose (5,148 g) em vez de glicerina (1,287 g) e utilizando ácido cítrico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 47

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente incolor de um modo semelhante ao do Exemplo 37, utilizando sacarose (3,444 g) em vez de glicerina (0,861 g) e utilizando ácido fosfórico em vez de ácido clorídrico.

Exemplo 48

Foi preparada uma composição farmacêutica transparente incolor de um modo semelhante ao do Exemplo 39, utilizando sacarose (5,148 g) em vez de glicerina (1,287 g) e utilizando ácido fosfórico em vez de ácido clorídrico.

As composições dos Exemplos 49-52 e Exemplos Comparativos 1-5 mostrados na seguinte Tabela 1, foram preparados do mesmo modo que no Exemplo 1, utilizando cada ingrediente e cada quantidade do mesmo descritos na Tabela 1, cada um deles era uma 32 composição farmacêutica transparente com uma gama de pH de 7-9. As composições foram armazenadas num frigorífico durante 4 semanas e, depois, cada aspecto das composições foi observado e registado. Como resultado, formou-se um precipitado ou gel nas composições farmacêuticas dos Exemplos Comparativos 1-5 que continham um catião inorgânico. Enquanto que nas composições farmacêuticas dos Exemplos 49-52 que não continham qualquer catião inorgânico, não se formou nenhum precipitado ou gel.

Tabela 1

Exemplo 49 Exemplo Comparativo 1 Exemplo Comparativo 2 Exemplo Comparativo 3 Exemplo Comparativo 4 Exemplo 50 Exemplo Comparativo 5 Exemplo 51 Exemplo 52 Rebamipide (g) 2, 02 2,02 2,02 2,02 2,02 2, 02 2, 02 2,02 2, 02 Meglumina (g) 5 5 5 5 5 5 5 5 5 PVP K25 (g) 4 4 4 4 4 4 4 Macrogol (g) - - - - - - - 3 Ácido bórico (g) 1 - - - - 1 1 1 1 Borax11 (g) - 1,9 - - - - - Fosfato de Sódio (g) - - 1 - - - - - - Citrato de sódio (g) - - - 1 - - - - - Carbonato de sódio (g) - - - - 1 - - - - Anidrido cítrico (g) q. s . q.s. q.s. q.s. q.s. - q.s. q.s. q.s. HCl a 10% - - - - - q.s. - - - Glicerina (g) 0, 706 0, 706 0, 706 0, 706 0, 706 0, 706 0, 706 0, 706 0, 706 Nacl (g) Água purificada21 q. s . q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. 33 υ1,9 g de borax: 1 g de tetraborato de sódio 2) "q.s." de água purificada: o volume total da preparação foi ajustado para 100 mL com água purificada.

De modo a confirmar a boa transparência e a boa permeabilidade da presente composição farmacêutica, foi preparado o Exemplo 1, Exemplo 37, Exemplo Comparativo 6 de acordo com o documento WO 2008/050896 e Exemplo Comparativo 7, de acordo com o documento WO 2006/052018. Pouco tempo depois de cada composição ser preparada, cada aspecto, a transparência óptica a 640 nm e o desempenho da filtração através de um filtro de membrana de 0,2 pm foram observados e registados. Após as composições serem armazenadas à temperatura ambiente durante quatro semanas, cada aspecto foi observado e registado.

Os resultados são mostrados na Tabela 2. Nas presentes composições farmacêuticas (Exemplos 1 e 37), a sua transparência óptica não foi interrompida, o desempenho da sua filtração foi bom e o seu aspecto não se alterou, mesmo após 4 semanas. Enquanto que a composição farmacêutica do Exemplo Comparativo 6 era branco leite, i. e., não transparente e foi difícil de filtrar. A composição farmacêutica do Exemplo Comparativo 7 era branca, e não se conseguiu filtrar uma vez que o filtro ficou bloqueado com o seu cristal. Além disso, a composição farmacêutica do Exemplo Comparativo 7, a qual foi armazenada durante 4 semanas, teve que ser agitada vigorosamente para ressuspensão, uma vez que o cristal estava depositado. 34

Exemplo comparativo 6 (Preparaçao da suspensão contendo 2% P/V de rebamipide cristalino) A 700 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio preparada por dissolução de 4,4 g de hidróxido de sódio em água purificada, foram adicionadas 20 g de rebamipide. A mistura foi dissolvida por aquecimento e, depois, a solução foi arrefecida para 30-40 °C. Por outro lado, 12 mL de ácido clorídrico 10 N, 68 mL de água purificada e 200 mL de hidroxipropilmetilcelulose aquosa 10% P/V (produzida por Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd, TC-5E), foram misturadas e a solução foi arrefecida num banho de gelo. À solução agitada a 1400 rpm, a solução de hidróxido de sódio acima contendo rebamipide, foi gradualmente vertida sob sonicação para depositar um cristal de rebamipide. Após o cristal se ter depositado, a velocidade de agitação foi estabelecida para 3000 rpm e a mistura foi agitada durante mais 20 minutos. Após completa a deposição, o pH da mistura foi ajustado para 6-6,5 com hidróxido de sódio 5 N e o seu volume total foi ajustado para 1 litro com água purificada, para proporcionar a suspensão aquosa desejada contendo rebamipide cristalino.

Exemplo comparativo 7 (Preparação da suspensão contendo 2% (P/V) de rebamipide) A 80 mL de água purificada foram adicionadas 0,5 g de álcool polivinílico parcialmente saponificado (fabricado por KURARAY CI.,LTD, Poval 224C), 0,11 g de ácido cítrico, 0,146 g de citrato de sódio, 0,715 g de cloreto de sódio e 0,180 g de cloreto de potássio e a mistura foi dissolvida por aquecimento. Após arrefecimento da solução, a solução foi filtrada. Ao 35 filtrado foi adicionado rebamipide, e a mistura resultante foi agitada. Depois, o seu volume total foi ajustado para 100 mL com água purificada, para proporcionar a suspensão aquosa desejada.

Tabela 2

Composição Exemplo 1 Exemplo 37 Exemplo comparativo 6 Exemplo comparativo 7 Pouco tempo depois da preparação Aspecto transparente transparente Transparente branco leitoso branco Transparência óptica a 640 nm (%) 100,0 100,0 44, 5 0, 0 Desempenho da filtração através de um filtro de membrana de 0,2 pm muito bom muito bom um pouco mau bloqueado com cristal 0 cristal foi depositado. (0 sem sem “ § Aspecto sem alteração Ressuspenso 8. § alteração alteração ^ £ por agitação vigorosa

Teste de eficácia antimicrobiana (Estirpes bacterianas) bactéria: Escherichia Coli NBRC 3972

Pseudomonas aeruginosa NBRC 13275 Staphylococcus aureus NBRC 13276 36

Leveduras e fungos:

Candida albicans NBRC 1594 Aspergillus niger NBRC 9455 (Amostras de teste)

Os Exemplos 53-58 foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando os ingredientes mostrados na Tabela 3.

Tabela 3. As composições para o teste de eficácia microbiana

Exemplo 53 Exemplo 54 Exemplo 55 Exemplo 56 Exemplo 57 Exemplo 58 Rebamipide 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g PVP (K2 5) - - 3 g 3 g - - PVP (Kl 7) - - - - 3 g 3 g Acido bórico 1,5 g 2 g 1, 5 g 2 g 1,5 g 1,2 g Meglumina 6,2 g 7,9 g 5,9 g 7,4 g 5, 7 g 4,8 g Glicerina 0,972 g 0,616 g 0,844 g 0, 5 g 0,819 g 1, 05 g 10% HC1 (PH) q.s. (ca. 8,7) q.s. (ca. 8,7) q.s. (ca. 8,3) q.s. (ca. 8,3) q.s. (ca. 8,3) q.s. (ca. 8,3) Água purificada q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Total 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL

Nota) PVP significa polivinilpirrolidona. (Método)

Cada inoculo foi adicionado assepticamente aos Exemplos 53-58 a 105 - 106 cfu/mL e cada composição foi misturada uniformemente para proporcionar cada amostra de teste. Estas amostras foram armazenadas a 20-25 °C, protegidas da luz. Aos 0, 37 14 e 28 dias, foi retirado 1 mL de cada amostra de teste e determinada a sua viabilidade por contagem de células. A determinação da viabilidade por contagem das células de bactérias foi efectuada como se segue. Cada uma das soluções de amostra foi diluida em diluições de dez vezes com meio SCDLP. Foi plaqueado 1 mL de cada grau das diluições e foram adicionados a estes 15-20 mL de meio de agar SCDLP. Após cultivo do meio a 30-35 °C durante 5 dias, foi efectuada a determinação da contagem de células viáveis. Foi seleccionada uma placa em que a contagem de células viáveis não ultrapassou mais de 300 e o número da contagem foi registado. A determinação da contagem das células viáveis de levedura e fungos foi efectuada como se segue. Cada uma das soluções de amostra foi diluida numa diluição de dez vezes com meio GPLP. Foi plaqueado 1 mL de cada grau das diluições e foram adicionados a estes 15-20 mL de meio agár GPLP. Depois de cultivar o meio a 20-25 °C durante 5 dias, foi efectuada a determinação da contagem de células viáveis. Foi seleccionada uma placa em que a contagem de células viáveis não ultrapassou mais de 100 e o número da contagem foi registado. A contagem das células viáveis de cada solução de amostra foi proporcionada por multiplicação do número registado pela sua taxa de diluição e, adicionalmente, foi calculada a percentagem da contagem de células viáveis por contagem inicial de células viáveis. 38 (Determinação)

Para as bactérias, foi dada a denominação de "aceitável"; no caso em que a percentagem ao 14° dia não foi superior a 0,1%; e a percentagem ao 28° dia foi o mesmo nível que no resultado do 14° dia ou inferior. A determinação da eficácia antimicrobiana foi denominada como "em conformidade" no caso em que ambos foram "aceitáveis".

Para as leveduras e fungos, a denominação de "aceitável" foi atribuída no caso em que a percentagem foi o mesmo nível que o inicial ou inferior. A determinação de eficácia antimicrobiana foi denominada como "em conformidade" no caso em que ambos os resultados ao 14° dia e 28° dia foram de "aceitáveis". (Resultados)

Todos os Exemplos 53-58 foram avaliados como tendo eficácia antimicrobiana.

Tabela 4. O resultado do teste de eficácia antimicrobiana

Estripe bacteriana Resultados Eficácia antimicrobiana Após 14 dias Após 28 dias Exemplo 53 E. Coli aceitável aceitável em conformidade P. aeruginosa aceitável aceitável em conformidade S. aureus aceitável aceitável em conformidade C. albicans aceitável aceitável em conformidade A. niger aceitável aceitável em conformidade 39 (Continuação)

Estripe bacteriana Resultados Eficácia antimicrobiana Após 14 dias Após 28 dias Exemplo 54 E. Coli aceitável aceitável em conformidade P. aeruginosa aceitável aceitável em conformidade S. aureus aceitável aceitável em conformidade C. albicans aceitável aceitável em conformidade A. niger aceitável aceitável em conformidade Exemplo 55 E. Coli aceitável aceitável em conformidade P. aeruginosa aceitável aceitável em conformidade S. aureus aceitável aceitável em conformidade C. albicans aceitável aceitável em conformidade A. niger aceitável aceitável em conformidade Exemplo 56 E. Coli aceitável aceitável em conformidade P. aeruginosa aceitável aceitável em conformidade S. aureus aceitável aceitável em conformidade C. albicans aceitável aceitável em conformidade A. niger aceitável aceitável em conformidade Exemplo 57 E. Coli aceitável aceitável em conformidade P. aeruginosa aceitável aceitável em conformidade S. aureus aceitável aceitável em conformidade C. albicans aceitável aceitável em conformidade A. niger aceitável aceitável em conformidade Exemplo 58 E. Coli aceitável aceitável em conformidade P. aeruginosa aceitável aceitável em conformidade S. aureus aceitável aceitável em conformidade C. albicans aceitável aceitável em conformidade A. niger aceitável aceitável em conformidade

Lisboa, 31 de Agosto de 2012 40

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo (1) rebamipide, (2) um açúcar amino e (3) um agente tamponante que não tem catião inorgânico.
2. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o açúcar amino é, pelo menos, um seleccionado do grupo consistindo de D-glucosamina e meglumina.
3. Composição farmacêutica da reivindicação 1 ou 2, em que o agente tamponante é, pelo menos, um do grupo consistindo de ácido bórico, ácido fosfórico e um aminoácido.
4. Composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, compreendendo ainda um ajustador de pH.
5. Composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo ainda um agente solubilizador.
6. Composição farmacêutica da reivindicação 5, em que o agente solubilizador é, pelo menos, um seleccionado do grupo consistindo de polivinilpirrolidona e macrogol.
7. Composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica oftálmica. 1 Composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para utilização no tratamento do olho seco por administração tópica no olho. Lisboa, 31 de Agosto de 2012 2