CN1413112A - 含有稠合哒嗪衍生物的滴鼻剂 - Google Patents

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CN1413112A
CN1413112A CN00817469A CN00817469A CN1413112A CN 1413112 A CN1413112 A CN 1413112A CN 00817469 A CN00817469 A CN 00817469A CN 00817469 A CN00817469 A CN 00817469A CN 1413112 A CN1413112 A CN 1413112A
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长屋秀明
川野泰彦
柏原俊夫
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

本发明公开了含有通式(I)化合物，其盐或前药的滴鼻剂，它显示对变应性鼻炎等优良的预防和治疗效果：其中Ar1和Ar2分别是芳香基团，Ar1和Ar2和相邻的碳原子一起可形成稠合环基；B是含氮杂环；X和Y分别是键、O或S(O)p(p是0－2的整数)、NR4(R4是H等)或可以被1－3个杂原子间断的二价直链低级烃基；A是N或CR7(R7是H等)；R1，R2和R3是分别是H等，和R8是H等，其前提是由环B不是由式(II)的杂环(其中n是0或1)。

Description

含有稠合哒嗪衍生物的滴鼻剂
技术领域
本发明涉及滴鼻剂，它用作预防或治疗变应性鼻炎等的药剂。
背景技术
WO98/49167公开了下式化合物或其盐：
Figure A0081746900051
其中Ar1和Ar2分别是选择性地带有取代基的芳香基团，Ar1和Ar2选择性地和相邻的碳原子一起形成稠合环基，环B是选择性地带有取代基的含氮杂环，X和Y是相同或不同的，分别是键、氧原子或S(O)p(p是0-2的整数)、NR4(R4是H或低级烷基)或选择性地带有取代基和含有1-3个杂原子的二价直链低级烃基，A是氮原子或CR7(R7是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基)，R1、R2和R3是相同或不同的，分别是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基和R8是H、选择性地被低级烷基取代的羟基，或羧基，所述化合物或其盐用作抗组织胺药和/或嗜曙红细胞趋化性抑制剂、抗变态反应药、用于预防或治疗哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎、慢性荨麻疹或特应性皮炎等的药剂。作为剂量型的具体实例，公开了片剂(包括糖衣片和膜衣片)、丸剂、胶囊(包括微胶囊)、颗粒剂、fine subtiaes、粉剂、糖浆、乳剂、悬浮液、注射剂、吸入剂和软膏。
需要由上述化合物或其盐开发能够对变应性鼻炎等产生有效治疗效果的药剂制剂。
发明公开
本发明人集中进行各种研究以试图解决上述各种问题，并发现由下式
表示的化合物或其盐或前药：
其中
Ar1和Ar2分别是选择性地带有取代基的芳香基团，Ar1和Ar2选择性地和相邻的碳原子一起形成稠合环基，
环B是选择性地带有取代基的含氮杂环，
X和Y是相同或不同的，分别是键、氧原子或S(O)p(p是0-2的整数)、NR4(R4是H或低级烷基)或选择性地带有取代基和含有1-3个杂原子的二价直链低级烃基，
A是氮原子或CR7(R7是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基)，
R1，R2和R3是相同或不同的，分别是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基，和
R8是H、选择性地被低级烷基取代的羟基，或羧基，
其前提是由环B表示的含氮杂环不是由下式表示的杂环
其中n是0或1，上述化合物或其盐或前药在含有间隔基的[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪或咪唑并[1，2-b]哒嗪骨架的6位上存在取代的哌啶或哌嗪时具有大化学结构特征，制备成滴鼻剂出乎意料地显示对变应性鼻炎有效的优异治疗效果。本发明基于这性发现进行进一步的研究，完成本发明。
因此，本发明提供
[1]含有下式表示的化合物或其盐或前药的滴鼻剂：
其中
Ar1和Ar2分别是选择性地带有取代基的芳香基团，Ar1和Ar2选择性地和相邻的碳原子一起形成稠合环基，
环B是选择性地带有取代基的含氮杂环，
X和Y是相同或不同的，分别是键、氧原子或S(O)p(p是0-2的整数)、NR4(R4是H或低级烷基)或选择性地带有取代基和含有1-3个杂原子的二价直链低级烃基，
A是氮原子或CR7(R7是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基)，
R1，R2和R3是相同或不同的，分别是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基，和
R8是H、选择性地被低级烷基取代的羟基，或羧基，
其前提是由环B表示的含氮杂环不是由下式表示的杂环
其中n是0或1。
[2][1]的药剂，它是抗组织胺药和/或嗜曙红细胞趋化性抑制剂。
[3][1]的药剂，它是抗变态反应药。
[4][1]的药剂，它是用于预防或治疗变应性鼻炎的药剂。
[5][1]的药剂，它含有2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐。
[6][5]的药剂，其中2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸是二水合物。
[7]预防或治疗变应性鼻炎的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的含有下式表示的化合物或其盐或前药的滴鼻剂：
其中
Ar1和Ar2分别是选择性地带有取代基的芳香基团，Ar1和Ar2选择性地和相邻的碳原子一起形成稠合环基，
环B是选择性地带有取代基的含氮杂环，
X和Y是相同或不同的，分别是键、氧原子或S(O)p(p是0-2的整数)、NR4(R4是H或低级烷基)或选择性地带有取代基和含有1-3个杂原子的二价直链低级烃基，
A是氮原子或CR7(R7是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基)，
R1，R2和R3是相同或不同的，分别是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基，和
R8是H、选择性地被低级烷基取代的羟基，或羧基，
其前提是由环B表示的含氯杂环不是由下式表示的杂环
Figure A0081746900081
其中n是0或1。
[8]下式表示的化合物或其盐或前药用于生产滴鼻剂的用途：
Figure A0081746900082
其中
Ar1和Ar2分别是选择性地带有取代基的芳香基团，Ar1和Ar2选择性地和相邻的碳原子一起形成稠合环基，
环B是选择性地带有取代基的含氮杂环，
X和Y是相同或不同的，分别是键、氧原子或S(O)p(p是0-2的整数)、NR4(R4是H或低级烷基)或选择性地带有取代基和含有1-3个杂原子的二价直链低级烃基，
A是氮原子或CR7(R7是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基)，
R1，R2和R3是相同或不同的，分别是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基，和
R8是H、选择性地被低级烷基取代的羟基，或羧基，
其前提是由环B表示的含氮杂环不是由下式表示的杂环
Figure A0081746900091
其中n是0或1。
此外，本发明提供
[9][1]的药剂，其中Ar1和Ar2分别是
(1)6-14元单环或稠合多环芳香烃基(例如C6-14芳基)，
(2)含有除碳原子之外的1或2种选自氮原子、硫原子或氧原子的1-4个杂原子的5-8元单环基团或其稠合芳香杂环基团或
(3)通过由上述(1)的6-14元单环或稠合多环芳香烃基和上述(2)的含有除碳原子之外的1或2种选自氮原子、硫原子或氧原子的1-4个杂原子的5-8元单环基团或其稠合芳香杂环基团稠合形成的环除去选择性的H原子得到的单价基团，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)磺基，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基和(xxviii)C7-16芳烷氧基，
Ar1和Ar2选择性地和相邻的碳原子一起形成下式的稠合环基 或
Figure A0081746900103
其中R8是H、选择性地被C1-6烷基取代的羟基，或羧基，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)磺基，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
环B是3-13元含氮杂环，它含有至少1个氮原子和选择性地还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)磺基，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
X和Y是相同或不同的，分别是(1)键，(2)氧原子，(3)S(O)p(p是0-2的整数)，(4)NR4(R4是H或直链或支链C1-6烷基)或(5)选择性地含有1-3个选自氧原子或硫原子的杂原子和选择性地带有取代基的二价直链C1-6烃基，所述取代基选自(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)磺基，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
A是氮原子或CR7[R7是(1)H，(2)卤素原子，(3)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，通过稠合C3-6环烷基和选择性地带有1-3个C1-6烷氧基的苯环得到的基团，C6-14芳基或C7-16芳烷基，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)磺基，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
(4)由-(C＝O)-R9、-SO2-R9，-SO-R9，-(C＝O)NR10R9，-(C＝O)O-R9，-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9表示的酰基(R9是(a)H，(b)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，通过稠合C3-6环烷基和选择性地带有1-3个C1-6烷氧基的苯环得到的基团，C6-14芳基或C7-16芳烷基，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)磺基，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)-OR11(R11是H或C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，通过稠合C3-6环烷基和选择性地带有1-3个C1-6烷氧基的苯环得到的基团，C6-14芳基或C7-16芳烷基，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)磺基，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，和R10是H或C1-6烷基)，或
(5)-OR12表示的基团(R12是H或C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，通过稠合C3-6环烷基和选择性地带有1-3个C1-6烷氧基的苯环得到的基团，C6-14芳基或C7-16芳烷基，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)磺基，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代)]，
R1，R2和R3分别是(1)H，(2)卤素原子，(3)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，通过稠合C3-6环烷基和选择性地带有1-3个C1-6烷氧基的苯环得到的基团，C6-14芳基或C7-16芳烷基，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)硫代，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，
(4)由-(C＝O)-R13、-SO2-R13，-SO-R13，-(C＝O)NR14R13，-(C＝O)O-R13，-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13表示的酰基(R13是(a)H，(b)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，通过稠合C3-6环烷基和选择性地带有1-3个C1-6烷氧基的苯环得到的基团，C6-14芳基或C7-16芳烷基，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)硫代，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)-OR15(R15是H或C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，通过稠合C3-6环烷基和选择性地带有1-3个C1-6烷氧基的苯环得到的基团，C6-14芳基或C7-16芳烷基，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)硫代，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，和R14是H或C1-6烷基，或
(5)-OR16表示的基团(R16是H或C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，通过稠合C3-6环烷基和选择性地带有1-3个C1-6烷氧基的苯环得到的基团，C6-14芳基或C7-16芳烷基，它选择性地被选自如下的基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-6亚烷二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的C1-6烷基，(vi)选择性地卤代的C2-6烯基，(vii)选择性地卤代的C2-6炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)选择性地带有1-3个卤素原子，单-或二-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基，(x)选择性地卤代的C1-6烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基氨基，(xiv)二-C1-6烷基氨基，(xv)5或6元环氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxiii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiv)硫代，(xxv)C1-6烷基磺酰基，(xxvi)C6-10芳基，(xxvii)C6-10芳氧基，(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，和
R8是H、选择性地被C1-6烷基取代的羟基或羧基，
[10][1]的药剂，其中Ar1和Ar2分别是(1)选择性地被卤素原子或C1-6烷基取代的苯基或(2)含有除碳原子之外的1-4个选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的5-8元芳香杂环基团，环B是下式表示的环：
其中Z是氮原子或亚甲基和Z1和Z2分别是选择性地被羟基、氧基或C1-6烷基取代的直链C1-4亚烷基，X是键、氧原子或NH，Y是如下式表示的基团
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-，
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-(p1是1-6的整数，q1和q2分别是1-3的整数)，A是氮原子或CR7’(CR7’是H、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或羧基)，R1是(1)H，(2)选择性地被选自如下的基团取代的C1-6烷基：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧羰基，(iii)羟基和(iv)选择性地带有单-或二-C1-6烷基的氨基甲酰基，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧羰基，(6)羧基，(7)选择性地带有被羧基或C1-6烷氧羰基选择性地取代的C1-6烷基的氨基甲酰基，或(8)选择性地被C1-6烷氧羰基取代的C3-6环烷基，R2是H、C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或羧基，R3是H和R8是H或羟基，
[11][1]的药剂，其中Ar1和Ar2分别是苯基，环B是下式表示的环：
Figure A0081746900151
其中Z’是亚甲基和Z1’和Z2’是亚甲基或亚乙基，X是键或氧原子，Y是-(CH2)p1NH-表示的基团(p1是1-6的整数)，A是CR7”(CR7”是H或C1-6烷基)，R1是(1)H，(2)选择性地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基(尤其是异丙基)或(3)选择性地带有被C1-6烷氧羰基选择性地取代的C1-6烷基的氨基甲酰基，R2是H，R3是H和R8是H，
[12][1]的药剂，其中Ar1和Ar2分别是选择性地带有取代基的芳香烃基，
[13][1]的药剂，其中Ar1和Ar2分别是选择性地带有取代基的苯基，
[14][1]的药剂，其中Ar1和Ar2分别是(1)选择性地被卤素原子或C1-6烷基取代的苯基或(2)含有除碳原子之外的1-4个选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的5-8元芳香杂环基团，
[15][1]的药剂，其中环B是下式表示的环：
Figure A0081746900161
其中Z是氮原子或亚甲基和Z1和Z2分别是选择性地被羟基、氧基或C1-6烷基取代的直链C1-4亚烷基，
[16][1]的药剂，其中Z1和Z2分别是直链C1-2亚烷基，
[17][1]的药剂，X是键、氧原子或NH，
[18][1]的药剂，X是键或氧原子，
[19][1]的药剂，Y是如下式表示的基团
-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-
其中Y1和Y2是相同或不同的，分别是键、氧原子或S(O)p(p是0-2的整数)、NR4(R4是H或低级烷基)，羰基，羰氧基或下式表示的基团
其中R5和R6是相同或不同的，分别是羟基或C1-4烷基，和m和n分别是0-4的整数(其前提是m和n的总和不超过6)，
[20][1]的药剂，Y是如下式表示的基团：
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-，
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-(p1是1-6的整数，q1和q2分别是1-3的整数)，
[21][1]的药剂，其中R1、R2、R3和R7是相同或不同的，分别是(1)H，(2)选择性地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷氧羰基或(5)羧基，
[22][1]的药剂，其中R1是(1)H，(2)选择性地被选自如下的基团取代的C1-6烷基：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧羰基，(iii)羟基和(iv)选择性地带有单-或二-C1-6烷基的氨基甲酰基，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧羰基，(6)羧基，(7)选择性地带有被羧基或C1-6烷氧羰基选择性地取代的C1-6烷基的氨基甲酰基，或(8)选择性地被C1-6烷氧羰基取代的C3-6环烷基，
[23][1]的药剂，其中R2是H、C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或羧基，
[24][1]的药剂，其中R3是H，
[25][1]的药剂，其中R7是H，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或羧基，
[26][1]的药剂，其中R8是H或羟基，
[27][1]的药剂，其中A是氮原子，
[28][1]的药剂，其中A是CR7’(CR7’是H，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或羧基)，
[29][1]的药剂，其中A是是CH，
[30][1]的药剂，其中化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐，
[31][1]的药剂，其中化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐，
[32][1]的药剂，其中化合物是N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯或其盐，
[33][1]的药剂，其中化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐，
[34][1]的药剂，其中化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲基氨基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐，
[35][1]的药剂，其中化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐，
[36][1]的药剂，其中化合物是下式表示的化合物的水合物：
Figure A0081746900181
其中R是H或乙基，或化合物(I”)的琥珀酸盐或柠檬酸盐，[37][1]的药剂，其中化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的二琥珀酸盐，和
[38][1]的药剂，其中化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的柠檬酸盐。
当化合物(I)或其盐在结构中含有不对称碳时，任何旋光体或外消旋体包含在本发明的范围中，这些化合物或其盐可以是水合物或脱水物。
发明实施方案的最佳方式
在上述通式中，Ar1和Ar2分别是“选择性地带有取代基的芳香基团”和Ar1和Ar2可与相邻碳原子一起形成稠合环基。
作为由Ar1和Ar2表示的“芳香基团”，使用例如：
(1)单环或稠合多环芳香烃基，更具体地说，6-14元的单环或稠合多环芳香烃基，例如C6-14芳基，如苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基、2-茚基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等(优选苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基等，尤其优选苯基等)等，和
(2)含有除碳原子之外的优选1或2种的1或多个(例如1-4，优选1-3)选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环基团(优选5-8元)或其稠合芳香杂环基团，更具体地说，芳香杂环，例如噻吩、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、噻蒽、呋喃、异中氮茚、氧杂蒽烯、phenoxathiin、吡咯、咪唑、三唑、噻唑、唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-carboline、菲啶、吖啶、吩嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪或异色满等(优选吡啶、噻吩或呋喃等，更优选吡啶等)，或
(3)由通过稠合这些环(优选上述单环杂环)与1个或多个(优选1或2，更优选1)芳环(例如上述芳香烃基等，优选苯环等)形成的环除去选择性的氢原子得到的单价基团，例如通过稠合上述(1)的6-14元单环或稠合多环芳香烃基和上述(2)的含有除碳原子之外的1或2种选自氮原子、硫原子或氧原子的1个或多个杂原子的单环基团或其稠合芳香杂环基团形成的环等。
作为由Ar1和Ar2表示的“选择性地带有取代基的芳香基团”的“芳香基团”，优选例如苯基等。
作为由Ar1和Ar2表示的芳香基团的“取代基”，使用例如(i)卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)，(ii)低级亚烷基二氧基(例如C1-3亚烷二氧基等，例如亚甲二氧基，亚乙二氧基等)，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性地卤代的低级烷基，(vi)选择性地卤代的低级烯基，(vii)选择性地卤代的低级炔基，(viii)低级环烷基(例如C3-6环烷基等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，(ix)选择性地取代的低级烷氧基，(x)选择性地卤代的低级烷硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-低级烷基氨基(例如单-C1-6烷基氨基等，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)，(xiv)二-低级烷基氨基(例如二-C1-6烷基氨基等，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等)，(xv)5或6元环氨基(例如吗啉代、哌嗪-1-基、哌啶子基、吡咯烷-1-基等)，(xvi)低级烷基羰基(例如C1-6烷基羰基等，例如乙酰基、丙酰基等)，(xvii)羧基，(xviii)低级烷氧羰基(例如C1-6烷氧基羰基等，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)，(xix)氨基甲酰基，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)单-低级烷基氨基甲酰基(例如单-C1-6烷基氨基甲酰基等，例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等)，(xxii)二-低级烷基氨基甲酰基(例如二-C1-6烷基氨基甲酰基等，例如二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基等)，(xxiii)芳基氨基甲酰基(例如C6-10芳基氨基甲酰基等，例如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)，(xxiv)磺基，(xxv)低级烷基磺酰基(例如C1-6烷基磺酰基等，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)，(xxvi)芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、萘基等)，(xxvii)芳氧基(例如C6-10芳氧基等，例如苯氧基、萘氧基等)，(xxviii)芳烷氧基(例如C7-16芳烷氧基等，例如苄氧基等)等。
作为上述“选择性地卤代的低级烷基”，提到例如选择性地带有1-3个卤素原子的低级烷基，例如C1-6烷基等(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。其具体实例是甲基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴甲基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
作为上述“选择性地卤代的低级烯基”和“选择性地卤代的低级炔基”，使用例如选择性地带有1-3个卤素原子的低级烯基(例如C2-6烯基等，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等)和选择性地带有1-3个卤素原子(氟、氯、溴、碘)的低级炔基等(例如C2-6炔基等，例如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等)。
作为上述“选择性地取代的低级烷氧基”，使用例如选择性地带有1-3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、单-或二-低级烷基氨基(例如单-或二-C1-6烷基氨基等，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等)或低级烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基等，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)等。
作为上述“选择性地卤代的低级烷硫基”，提到例如选择性地带有1-3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)的低级烷硫基(例如C1-6烷硫基等，例如甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基等)等。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
由Ar1和Ar2与相邻碳原子一起形成的稠合环基团的具体实例包括下式表示的稠合环基等：
Figure A0081746900211
和
其中R8是如上定义的。
Ar1和Ar2是相同或不同的，分别优选是选择性地带有取代基的芳香烃基，例如选择性地带有取代基的C6-14芳香烃基，更优选苯基。更具体地说，Ar1和Ar2分别优选是(1)选择性地被卤素原子或C1-6烷基取代的苯基，(2)含有除碳原子之外的1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-8元芳香杂环基等。
在上述通式中，环B是“选择性地带有取代基的含氮杂环”，然而，由环B表示的含氮杂环不是下式的杂环：
其中n是0或1。
作为由环B表示的“含氮杂环”，使用例如含有1个氮原子和选择性地含有1-3个选自，例如氮原子、氧原子、硫原子等的杂原子的3-13元含氮杂环。在上述通式中，优选通过由环B的氮原子和其它原子上分别除去1个氢原子形成二价基团。具体地说，优选例如下式的3-9元(更优选3-6元)含氮杂环基团等：
Figure A0081746900216
或
Figure A0081746900217
作为由环B表示的含氮杂环的取代基，使用例如上述由Ar1和Ar2表示的“选择性地含有取代基的芳香基团”的“取代基”、氧基等。
环B的优选实例包括，例如下式表示的环：
其中Z是氮原子或亚甲基，和Z1和Z2分别是选择性地被羟基、氧基或C1-6烷基等取代的直链C1-4亚烷基。
作为“C1-6烷基”，使用例如直链或支链C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作为“直链C1-4亚烷基”，使用例如由亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基表示的直链C1-4亚烷基。
作为由Z1和Z2表示的“选择性地被羟基、氧基或C1-6烷基取代的直链C1-4亚烷基”，优选使用未取代的直链C1-4亚烷基等，尤其优选未取代的直链C1-2亚烷基。
作为环B，更优选使用哌啶、哌嗪等。
在上述通式中，X和Y是相同或不同的，分别是(1)键，(2)氧原子，(3)S(O)p(p是0-2的整数)，(4)NR4(R4是H或低级烷基)或(5)选择性地带有取代基和含有1-3个杂原子的二价直链低级烃基。
作为由R4表示的低级烷基，使用例如直链或支链C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
由X和Y表示的“选择性地含有1-3个杂原子的二价直链低级烃基”是通过由键合于低级(C1-6)烃基的每个相同或不同碳原子上除去2个氢原子得到的基团，它是例如在烃基链中选择性地带有选自氧、硫等的杂原子的基团。
“二价直链低级烃基”的具体实例包括
(i)C1-6亚烷基(例如-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，等)，
(ii)C2-6亚烯基(例如-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-(CH2)2-CH＝CH-CH2-，-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)2-，-(CH2)3-CH＝CH-CH2-等)，
(iii)C2-6亚炔基(例如-C≡C-，-C≡C-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-，-(CH2)2-C≡C-CH2-，-(CH2)2-C≡C-(CH2)2-，-(CH2)3-C≡C-CH2-等)等，
作为X和Y表示的“选择性地含有1-3杂原子的二价直链低级烃基”的“取代基”，使用例如由Ar1和Ar2表示的上述“选择性地带有取代基的芳基”的“取代基”、氧基等，尤其优选羟基和氧基。
作为X，优选键、氧原子或NH，尤其优选键或氧原子。
作为Y，优选是例如式-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-基团
其中Y1和Y2是相同或不同的，分别是键、氧原子或S(O)p(p是如上定义的)、NR4(R4是如上定义的)，羰基，羰基氧基或下式表示的基团
Figure A0081746900231
其中R5和R6是相同或不同的，分别是羟基或C1-4烷基，和m和n分别是0-4的整数(其前提是m和n的总和不超过6)等。
作为由R5和R6表示的“C1-4烷基”，使用例如直链或支链C1-4烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为Y，优选如下表示的基团：
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-，
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-(p1是1-6的整数，q1和q2分别是1-3的整数)。
当然，例如Y优选键，-(CH2)2-O-，-(CH2)3-O-，-(CH2)4-O-，-(CH2)6-O-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，-(CH2)3-S-，-CH2-CH(OH)-CH2-O-，-(CH2)2-CO-NH-，-CH2-CO-NH-，-CO-O-(CH2)2-O-，-CO-O-(CH2)3-O-，-(CH2)6-NH-，-(CH2)6-S-，-(CH2)2-O-(CH2)2-O-，-(CH2)2-O-(CH2)2-S-等。
在上述通式中，A是氮原子或CR7(R7是H，卤素原子，选择性地带有取代基的烃基、酰基或选择性地带有取代基的羟基)。
作为由R7表示的“卤素原子”，例如氟、氯、溴和碘。
由R7表示的“烃基”是例如通过由烃化合物除去1个氢原子得到的基团，其实例包括链烃基或环烃基，例如烷基，烯基、炔基，环烷基、芳基、芳烷基等。其中优选含有1-16个碳原子的链烃基(直链或支链)或环烃基等，和优选
a)烷基[优选低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)]
b)烯基[优选低级烯基(例如C2-6烯基等，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基等)]
c)炔基[优选低级炔基(例如C2-6炔基等，例如炔丙基，乙炔基、丁炔基、1-己炔基等)]，
d)环烷基[优选低级环烷基(例如C3-6环烷基等，例如选择性地与选择性地带有1-3个低级烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基等)的苯环稠合的环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)]
e)芳基(例如C6-14芳基等，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基、2-茚基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等，优选苯基)，
f)芳烷基[优选低级芳烷基(例如C7-16芳烷基等，例如苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2-二苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等，更优选苄基)]等。
作为R7表示的“烃基”的“取代基”使用例如由Ar1和Ar2表示的上述“选择性地带有取代基的芳基”的“取代基”、氧基等。
作为R7表示的“酰基”提到例如-(C＝O)-R9，-SO2-R9，-SO-R9，-(C＝O)NR10R9，-(C＝O)O-R9，-(C＝S)O-R9，-(C＝S)NR10R9，(R9是H、选择性地带有取代基的烃基或选择性地带有取代基的羟基，和R10是H或低级烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，尤其优选C1-3烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基等))等。
其中优选-(C＝O)-R9，-SO2-R9，-SO-R9，-(C＝O)NR10R9和-(C＝O)O-R9，更优选-(C＝O)-R9。
由R9表示的“烃基”是通过由烃化合物除去1个氢原子得到的基团。其实例包括链烃基(直链或支链)或环烃基，例如烷基，烯基、炔基，环烷基、芳基、芳烷基等。其具体实例是由R7表示的上述“烃基”等，其中优选含有1-16个碳原子的链烃基或环烃基等，和尤其优选低级(C1-6)烷基。
作为R9表示的“烃基”的“取代基”使用例如由Ar1和Ar2表示的上述“选择性地带有取代基的芳基”的“取代基”、氧基等。
作为由R9表示的“选择性地带有取代基的羟基”，使用例如类似于随后所述的R7表示的“选择性地带有取代基的羟基”的基团等。
作为由R7表示的“选择性地带有取代基的羟基”，使用例如(1)羟基或(2)带有例如1个上述“选择性地带有取代基的烃基”等代替羟基的氢原子的羟基。
作为R7，优选(1)H，(2)选择性地被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷氧羰基或(5)羧基，尤其优选H、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基和羧基。
作为A，优选氮原子或CR7’(R7’是H、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或羧基)，其中优选氮原子、CH和C-CH3，尤其优选氮原子和CH。
在上述通式中，R1、R2和R3是相同或不同的，分别是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、酰基或选择性地带有取代基的羟基。
作为由R1、R2和R3表示的“卤素原子”，例如氟、氯、溴和碘。
作为由R1、R2和R3表示的“选择性地带有取代基的烃基”，使用例如由R7表示的上述“选择性地带有取代基的烃基”等。
作为由R1、R2和R3表示的“酰基”，使用例如由R7表示的上述“酰基”等。
作为由R1、R2和R3表示的“选择性地带有取代基的羟基”，使用例如由R7表示的上述“选择性地带有取代基的羟基”等。
R1、R2和R3是相同或不同的，优选分别是(1)H，(2)选择性地被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷氧羰基，(5)羧基或(6)C6-14芳基(尤其是苯基)，更优选(1)H，(2)选择性地被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷氧羰基或(5)羧基。
作为R1，还优选(1)H，(2)选择性地被选自如下基团取代的C1-6烷基，(i)羧基，(ii)C1-6烷氧基羰基，(iii)羟基或(iv)选择性地带有单-或二-C1-6烷基的氨基甲酰基，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧羰基，(6)羧基，(7)选择性地带有选择性地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基的氨基甲酰基或(8)选择性地被C1-6烷氧羰基取代的C3-6环烷基等。
作为R2，还优选H，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或羧基等。
作为R3，优选H。
在上述通式中，R8是选择性地被H或低级烷基取代的羟基。
在上述通式中，由R8表示的“选择性地被低级烷基取代的羟基”的“低级烷基”是例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作为R8，优选H或羟基，尤其优选H。
作为本发明的化合物(I)，优选如下化合物，其中Ar1和Ar2分别是(1)选择性地被卤素原子或C1-6烷基取代的苯基或(2)含有除碳原子之外的1-4个选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的5-8元芳香杂环基团，环B是下式表示的环：
Figure A0081746900261
其中Z是氮原子或亚甲基，和Z1和Z2分别是选择性地被羟基、氧基或C1-6烷基取代的直链C1-4亚烷基，X是键、氧原子或NH，Y是如下表示的基团
(i)C1-6亚烷基，
(ii)-(CH2)p1O-，
(iii)-(CH2)p1NH-，
(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-
(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-
(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-
(viii)-(CH2)p1CONH-，
(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，
(xi)-COO(CH2)p1S-，
(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-
(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或
(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-(p1是1-6的整数，q1和q2分别是1-3的整数)，A是氮原子或CR7’(CR7’是H、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或羰基)，R1是(1)H，(2)选择性地被选自如下的基团取代的C1-6烷基：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧羰基，(iii)羟基和(iv)选择性地带有单-或二-C1-6烷基的氨基甲酰基，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧羰基，(6)羧基，(7)选择性地带有被羧基或C1-6烷氧羰基选择性地取代的C1-6烷基的氨基甲酰基，或(8)选择性地被C1-6烷氧羰基取代的C3-6环烷基，R2是H、C1-6烷基，C1-6烷氧羰基或羧基，R3是H和R8是H或羟基。
尤其优选如下化合物，其中Ar1和Ar2分别是苯基，环B是下式表示的环：
Figure A0081746900271
其中Z’是亚甲基和Z1’和Z2’是亚甲基或亚乙基(优选亚乙基)，X是键或氧原子或NH(优选键或氧原子)，Y是-(CH2)p1NH-表示的基团(p1是1-6的整数)，A是CR7”(CR7”是H或C1-6烷基)，R1是(1)H，(2)选择性地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基或(3)选择性地带有被C1-6烷氧羰基选择性地取代的C1-6烷基的氨基甲酰基，R2是H，R3是H和R8是H。
更具体地说，使用在随后的参考实施例B1-参考实施例B138中制备的化合物，其中优选
(1)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐(尤其是二富马酸盐、二琥珀酸盐，柠檬酸盐等)，
(2)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐(尤其是二水合物)，
(3)N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯或其盐，
(4)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐(尤其是二盐酸盐)，
(5)2-[6-[3-[4-(二苯基甲基氨基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其盐，
(6)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐，和
(7)N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸或其盐等。
上述化合物(I)或其盐的前药(下文简称为本发明的化合物(I))可以是通过在体内在生理条件下与酶、胃酸等反应转化成化合物(I)的化合物。换句话说，它可以是进行酶氧化、还原、水解等转化为本发明的化合物(I)的化合物或由于胃酸等进行水解等转化为本发明的化合物(I)的化合物。
本发明的化合物(I)的前药的实例包括化合物，其中在化合物(I)中氨基被酰基化、烷基化或磷酰化(例如化合物，其中在本发明的化合物(I)中氨基被二十碳酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等)；化合物，其中在本发明的化合物(I)中羟基被酰基化、烷基化、磷酰基化或硼酸化(例如化合物，其中在本发明的化合物(I)中，羟基被乙酰基化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等)；化合物，其中在本发明的化合物(I)中，羧基被酯化或酰胺化(例如化合物，其中在本发明的化合物(I)中，羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、2-苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化等)；等等。这些化合物可通过本身已知的方法由本发明的化合物(I)制备。
本发明的化合物(I)的前药可以是在Iyakuhin no Kaihatsu(Development ofPharmacertical Products)，Vol.7，Molecule Design，pp163-198，HirokawaShoten(1990)中描述的生理条件下转化为本发明的化合物。
如下说明化合物(I)或其盐的生产方法。
化合物(I)或其盐可通过(A)使下式表示的化合物或其盐：
其中Q1是离去基团，其它符号是如上定义的，和下式表示的化合物或其盐反应制备：
Figure A0081746900292
其中Q2是离去基团，其它符号是如上定义的。
作为由Q1表示的离去基团，使用例如碱金属等，例如钠、钾等，此外，Q1可以是H。
作为Q2表示的离去基团，使用例如卤素原子(例如氯、溴、碘等)，C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯基磺酰氧基等)、C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基等)等。
在该反应中，化合物(II’)或其盐通常以每摩尔化合物(III’)或其盐约1-约5摩尔，优选约1-约2摩尔的数量使用。
该缩合反应优选在碱存在下进行，作为碱，使用例如碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等，碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠等，碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等，等等。
该反应还可以惰性溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇等)，醚(例如二噁烷，四氢呋喃等)，芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)，腈(例如乙腈等)，酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等)，亚砜(例如二甲基亚砜等)等中进行。
反应温度通常是约10-约200℃，优选约50-约100℃。
反应时间通常是约30分钟-约24小时，优选约1-约6小时。
化合物(I)或其盐可通过(B)使下式表示的化合物或其盐：
Figure A0081746900301
其中每个符号是如上定义的，和下式表示的化合物或其盐反应制备：
其中每个符号是如上定义的。
在该反应中，化合物(IV)或其盐通常以每摩尔化合物(III’)或其盐约1-约5摩尔，优选约1-约2摩尔的数量使用。该缩合反应优选通常在碱存在下进行，作为碱，使用例如碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等，碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠等，碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等，等等。
该反应还可以在惰性溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇等)，醚(例如二噁烷，四氢呋喃等)，芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)，腈(例如乙腈等)，酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等)，亚砜(例如二甲基亚砜等)等中进行。
反应温度通常是约10-约200℃，优选约50-约100℃。
反应时间通常是约30分钟-约24小时，优选约1-约6小时。
化合物(I)或其盐可通过(C)使下式表示的化合物或其盐：
Figure A0081746900303
其中每个符号是如上定义的，和下式表示的化合物或其盐反应制备：
Figure A0081746900304
其中每个符号是如上定义的。
在该反应中，化合物(V)或其盐通常以每摩尔化合物(VI’)或其盐约1-约5摩尔，优选约1-约2摩尔的数量使用。
该缩合反应优选通常在碱存在下进行，作为碱，使用例如碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等，碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠等，碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等，等等。
该反应还可以在惰性溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇等)，醚(例如二噁烷，四氢呋喃等)，芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)，腈(例如乙腈等)，酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等)，亚砜(例如二甲基亚砜等)等中进行。
反应温度通常是约10-约200℃，优选约50-约100℃。
反应时间通常是约30分钟-约24小时，优选约1-约6小时。
化合物(I)或其盐可通过(D)使下式表示的化合物或其盐：
Figure A0081746900311
其中每个符号是如上定义的，和下式表示的化合物或其盐反应制备：
Figure A0081746900312
其中每个符号是如上定义的。
在该反应中，化合物(VII)或其盐通常以每摩尔化合物(VI)或其盐约1-约5摩尔，优选约1-约2摩尔的数量使用。
该缩合反应优选通常在碱存在下进行。作为碱，使用例如碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等，碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠等，碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等，等等。
该反应还可以在惰性溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇等)，醚(例如二噁烷，四氢呋喃等)，芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)，腈(例如乙腈等)，酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等)，亚砜(例如二甲基亚砜等)等中进行。
反应温度通常是约10-约200℃，优选约50-约100℃。
反应时间通常是约30分钟-约24小时，优选约1-约6小时。
化合物(I)或其盐可通过(E)使下式表示的化合物或其盐：
其中每个符号是如上定义的，和下式表示的化合物或其盐反应制备：
Figure A0081746900322
其中每个符号是如上定义的。
在该反应中，化合物(VII)或其盐通常以每摩尔化合物(VIII)或其盐约1-约5摩尔，优选约1-约2摩尔的数量使用。
该反应还可以在惰性溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇等)，醚(例如二噁烷，四氢呋喃等)，芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)，腈(例如乙腈等)，酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等)，亚砜(例如二甲基亚砜等)等中进行。
反应温度通常是约10-约200℃，优选约50-约100℃。
反应时间通常是约30分钟-约24小时，优选约1-约6小时。
当由此得到的本发明的化合物是游离化合物时，它可通过常规方法转化为盐。当它形成盐时，它可通过常规方法转化为游离形式或其它盐。由此得到的本发明的化合物或其盐可通过任何已知方法，例如溶剂提取、液-液转移、相转移、盐析、结晶、重结晶、色谱法等分离和纯化。当本发明的化合物或其盐含有旋光异构体时，它可通过用于旋光拆分的常规方法拆分为R形式或S形式。
作为化合物(I)的盐，使用例如与无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸等)的盐、与有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸等)的盐等。当化合物(I)含有作为取代基的酸性基团，例如羧酸等，可形成与无机碱(例如碱金属或碱土金属等，例如钠、钾、钙、镁等或氨等)或有机碱(例如三-C1-3烷基胺，例如三乙胺等)的盐。
本发明的化合物和其盐的起始物料化合物(II)至(VIII)的制备方法说明如下。这些起始物料化合物的盐例如化合物(I)的盐所述的那些。
起始物料化合物(II)和(IV)和其盐可根据在例如J.Med.Chem.，vol.32，p.583(1989)中描述的方法或其类似方法合成。
起始物料化合物(III)和其盐可根据在例如J.Org.Chem.，vol.39，p.2143(1974)中描述的方法或其类似方法合成。
起始物料化合物(V)和其盐可根据在例如JP-A-62-2739等中描述的方法或其类似方法合成。
起始物料化合物(VI)和(VIII)和其盐可根据在例如JP-A-3-223287等中描述的方法或其类似方法合成。
起始物料化合物(VII)或其盐可根据在例如J.Med.Chem.，vol.38，p.2472(1995)中描述的方法或其类似方法合成。
由此得到的起始物料化合物和其盐可通过任何已知方法，例如溶剂提取、液-液转移、相转移、盐析、结晶、重结晶、色谱法等分离和纯化，但它们可作为反应混合物在下一步骤中用作起始物料，无需任何分离过程。
在上述每个本发明的反应和每个用于合成起始物料化合物的反应中，当起始物料化合物带有氨基、羧基或羟基作为取代基时，这些基团可通过在肽化学等中通常使用的常用保护基团保护。保护基团可根据需要在反应后除去以得到所需化合物。
作为氨基保护基团，使用例如C1-6烷基羰基(例如乙酰基、乙基羰基等)，苯基羰基，C1-6烷氧羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基等)，苯氧基羰基，C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰，N，N-二甲基氨基亚甲基，所有这些均选择性地带有取代基，甲酰基等。作为这些取代基，使用卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等，其中取代基的数量是约1-3。
羧基保护基团包括，例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)，苯基、三苯甲基、甲硅烷基等，所有这些基团选择性地带有取代基。作为取代基，使用卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，甲酰基，C1-6烷基羰基(例如乙酰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等，其中取代基的数量是约1-3。
羟基保护基团包括，例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)，苯基，C7-10芳烷基(例如苄基等)，甲酰基，C1-6烷基羰基(例如乙酰基，乙基羰基等)，苯氧基羰基，苯甲酰基，C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)，吡喃基、呋喃基或甲硅烷基等，所有这些基团选择性地带有取代基。这些取代基的实例包括卤素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)，苯基，C7-10芳烷基(例如苄基等)，硝基等，其中取代基的数量是约1-4。
这些保护基团可通过任何本身已知的方法或类似方法除去，例如用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁基铵、乙酸钯等处理。
化合物(I)，其盐和前药具有优良的抗过敏作用，抗组胺作用，抗炎作用，抗PAF(血小板活化因子)作用，嗜曙红细胞趋化性抑制作用等，显示低毒性(急性毒性：LD50＞2g/kg)。因此，它们可用作哺乳动物(例如人体，小鼠，狗，大鼠，牛等)的安全抗过敏药。
除抗组胺作用之外，化合物(I)，其盐和前药还具有嗜曙红细胞趋化性抑制作用，可用于预防或治疗上述哺乳动物中的变应性疾病、炎性疾病、皮肤病、呼吸疾病等。
由于化合物(I)，其盐和前药尤其能抑制鼻阻力、喷嚏、鼻分泌物，眼瘙痒和眼炎，它们用于预防或治疗鼻和眼等的变应性或炎性疾病。
变应性疾病包括变应性皮肤疾病(例如湿疹、湿疹皮炎、接触性皮炎、瘙痒、干性皮炎、慢性荨麻疹、急性荨麻疹、痒疹、特应性皮炎等)，变应性鼻炎、变应性结膜炎、过敏性肺炎(pneumoitis)等。
皮肤疾病的实例包括变应性或炎性皮肤疾病，例如特应性皮炎、湿疹、湿疹皮炎、接触性皮炎、瘙痒、干性皮炎、慢性荨麻疹、急性荨麻疹、痒疹、疱疹样皮炎、牛皮癣等。
呼吸疾病的实例包括哮喘、嗜曙红细胞性肺炎(PIE综合症)、慢性阻塞性肺炎(COPD)等。
鼻的变应性或炎性疾病的实例包括变应性鼻炎、上导气管过敏、花粉病等。
眼变应性或炎性疾病的实例包括结膜炎(例如变应性结膜炎、巨大乳头状结膜炎、接触性睑结膜炎等)，春季结膜炎、花粉病等。
在上述疾病中，化合物(I)，其盐和前药用作用于预防或治疗鼻和眼的变应性或炎性疾病，例如结膜炎(例如变应性结膜炎、巨大乳头状结膜炎、接触性睑结膜炎等)，春季结膜炎、变应性鼻炎、花粉病等的药剂。
此外，化合物(I)，其盐和前药与先前的稠合哒嗪化合物相比显示在大脑中的降低的分布。
这些预防或治疗药剂可口服或肠胃外给药。
除化合物(I)或其盐或前药之外，用于本发明的制剂可含有作为活性组分的其它药剂组分。
该药剂活性组分的实例包括抗组胺药(例如茶硷、丙卡特罗、酮替芬、氮卓斯丁、seratrodast等)，抗变应性药(例如酮替芬、特非那定、氮卓斯丁、依匹那丁等)、消炎药(例如双氯芬酸钠、布洛芬、消炎病等)，抗菌药(例如头孢克肟、头孢地尼、氧氟沙星、托氟沙星等)，抗真菌药(例如氟康唑、依他康唑等)等。
这些组分没有任何特定限制，只要能够实现本发明的目的，它们可以合适的混合比率混合。剂量形式的具体实例包括滴鼻剂、滴眼剂、气溶胶、眼软膏、硬膏、栓剂、锭剂、泥敷剂、搽剂、延续的制剂、延迟释放制剂等。
对于预防或治疗变应性鼻炎、花粉病等，尤其优选滴鼻剂，对于预防或治疗结膜炎，例如变应性结膜炎、巨大乳头状结膜炎、接触性睑结膜炎等，春季结膜炎等尤其优选滴眼剂。
这些制剂可使用通常用于药剂制剂的添加剂并根据常规方法配制。例如滴眼剂可根据General Notices of Japanese Pharmacopoeia等中描述的方法制备。
作为用于本发明的滴鼻剂和滴眼剂的添加剂，使用例如缓冲剂、稳定剂、增粘剂、悬浮剂、防腐剂(抗菌剂)、等渗性试剂、增溶剂、PH调节剂、清凉剂等。
缓冲剂的实例包括磷酸氢钠、磷酸二氢钠、结晶磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、碳酸钠、L-谷氨酸钠、它们的混合物，弱酸、弱碱、它们的盐，它们的混合物等。
稳定剂的实例包括硫化合物，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、雕白粉、硫代甘油、氢硫基醋酸、硫羟乳酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、硫代乙酸、蛋氨酸、硫代山梨醇、硫葡萄糖、硫脲等；无机酸和其盐，例如硼酸、硼酸盐、磷酸、偏磷酸、碳酸钠、碳酸氢钠等；有机酸，例如甲酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乙底酸等和其盐(例如乙底酸钠)；酰胺，例如乙酰胺、二乙基乙酰胺、烟酰胺、脲、巴比妥等；脲衍生物；多元醇，例如乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、葡萄糖、抗坏血酸等；糖类；酚，例如苯酚、百里酚、醌、香豆酮、异香豆酮等；氨基酸，例如二丁基羟基甲苯、甘氨酸、谷氨酸、细胞溶素、苯基丙氨酸、酪蛋白、麻仁球蛋白等；蛋白质等。
增粘剂或悬浮剂的实例包括多元醇，例如甘油、聚乙二醇等；糖，例如山梨醇、甘露醇、蔗糖等；纤维素，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；合成聚合物，例如聚乙烯基醇，聚乙烯基吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物等；硫酸软骨素等。
防腐剂(抗菌剂)的实例包括对-羟苯甲酸酯，例如对-羟苯甲酸丙酯、对-羟苯甲酸丁酯等；对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等；苯扎氯铵；氯化苄乙氧铵；葡萄糖酸氯己定；转化皂，例如氯化十六烷基吡啶鎓等；醇衍生物，例如偕三氯叔丁醇、苯乙醇、苄醇等；有机酸和其盐，例如脱氢乙酸钠、山梨酸、山梨酸钠等；酚，例如对氯甲氧基苯酚、对氯间甲酚等；有机汞试剂，例如硫柳汞、苯酚硝酸汞、硼酸苯汞、乙酸苯汞、nitromezol、硫酸多粘菌素B等。
等渗试剂的实例包括氯化钠、氯化钙、氯化钾、浓甘油、丙二醇、甘露糖醇、蔗糖等。
增溶剂的实例包括聚乙烯基吡咯烷酮K30、聚乙二醇4000，聚乙二醇、聚丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
PH调节剂的实例包括氢氧化钠等。
清凉剂的实例包括l-薄荷醇、dl-樟脑等。
本发明的滴鼻剂可使用上述组分，根据已知方法，使用例如生产机械制备成溶液或悬浮液。它还可与合适的赋形剂，例如乳糖等研磨作为粉末制剂使用。更具体地说，通过均匀溶解或悬浮上述组分或在通常使用的滴鼻剂给药设备，例如积聚器(机械泵)、加压型(气溶胶)、挤压型、吸入型设备等中装填粉末制剂，可得到产品。
尽管在本发明的制剂中化合物(I)或其盐或前药的混合比率根据制剂的形式变化，但相对于整个制剂它通常为约0.001-约30wt％，优选约0.01-约10wt％，更优选约0.05-约2wt％。
尽管这些制剂的剂量根据年龄、体重、症状、给药途径、给药频率等变化，但对于患有变应性鼻炎的成年患者，每天通常为，例如约0.001-约30mg/人体，优选约0.01-约10mg/人体，更优选约0.05-约2mg/人体活性组分(化合物(I)或其盐或前药)，优选每天滴入鼻内1或2次。此外，对于患有变应性结膜炎的成年患者，每天通常剂量为，例如约0.001-约30mg/人体，优选约0.01-约10mg/人体，更优选约0.05-约2mg/人体活性组分(化合物(I)或其盐或前药)，优选每天滴入眼内1或2次。
以下通过参考实施例、实施例和实验实施例详细说明本发明，上述实施例不构成对本发明的限制。
在参考实施例中含有目标产物的馏分通过在TLC(薄层色谱法)下观察检测。在TLC观察中，60F254(Merck)用作TLC板，UV检测器用于检测方法。
粉末X-射线衍射分析进行如下。
使用RINT1100(Rigaku)测量设备，样品放置在石英(0散射)样品支架上用于测量XRPD图样。使用配备CuX-射线管源、第一光束单色器和位置敏感检测器(PSD)的粉末衍射仪。使用1.散开狭缝使入射光束平行。X-射线管源设定为40KV和40mA，样品暴露于CuKα1放射线。XRPD数据在3-35θ和6.000./分下测定，最大的主峰定为100％，描述达到30％或以上的X射线峰。
                           实施例
参考实施例B1
制备6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐
将4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇(466mg)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，加入叔丁醇钠(173mg)。将混合物加热回流30分钟，在混合物冷却后，向混合物中加入6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(268mg)。得到的混合物加热回流3小时。在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分，溶解在乙酸乙酯(10ml)中，随后加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.7ml)。得到的结晶由95％含水乙醇重结晶得到标题化合物(413mg)。
熔点：251-253℃
元素分析C25H30N6OCl2
计算值(％)：C，59.88；H，6.03；N，16.76
实验值(％)：C，59.76；H，6.09；N，16.80
参考实施例B2
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(390mg)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，加入叔丁醇钠(127mg)。将混合物加热回流30分钟，在混合物冷却后，向其中加入6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(215mg)。得到的混合物加热回流3小时。在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分，溶解在乙醇(10ml)中，向溶液中加入富马酸(93mg)以沉淀结晶。得到的结晶由乙醇重结晶得到标题化合物(218mg)。
熔点：157-159℃
元素分析C30H33N5O6
计算值(％)：C，64.39；H，5.94；N，12.51
实验值(％)：C，64.16；H，5.71；N，12.32
参考实施例B3
制备6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-丙氧基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐
将4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇(466mg)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，加入叔丁醇钠(173mg)。将混合物加热回流30分钟，在混合物冷却后，向混合物中加入6-氯-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(295mg)。得到的混合物加热回流3小时。在混合物冷却后，向混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分，溶解在乙醇(10ml)中，随后加入1N盐酸(3ml)，减压浓缩得到的混合物。得到的结晶由乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(582mg)。
熔点：177℃
元素分析C28H36N6OCl2
计算值(％)：C，59.89；H，6.82；N，14.97
实验值(％)：C，59.47；H，6.89；N，14.45
参考实施例B4
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(488mg)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，加入叔丁醇钠(173mg)。将混合物加热回流30分钟，在混合物冷却后，向其中加入6-氯-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(295mg)。得到的混合物加热回流3小时。在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分，溶解在乙醇(10ml)中，向溶液中加入富马酸(98mg)以沉淀结晶。得到的结晶由乙醇重结晶得到标题化合物(385mg)。
熔点：163-165℃
元素分析C33H39N5O6
计算值(％)：C，65.87；H，6.53；N，11.64
实验值(％)：C，65.77；H，6.46；N，11.71
参考实施例B5
制备6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
步骤A：制备6-氯(3-羟基丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(928mg)溶解在乙醇(10ml)中，向溶液中加入3-氨基-1-丙醇(1.23g)。混合物加热回流20小时，在冷却后，减压浓缩混合物至体积的一半。得到的沉淀物用乙醇洗涤，干燥得到标题化合物(835mg)。
熔点：193-194℃
元素分析C8H11N5O
计算值(％)：C，49.73；H，5.74；N，36.25
实验值(％)：C，49.70；H，5.53；N，36.28
步骤B：
将6-(3-羟基丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(450mg)悬浮在四氢呋喃(1 5ml)中，向悬浮液中加入N-乙基二异丙基胺(582mg)和甲磺酰氯(533mg)。得到的混合物在室温下搅拌1小时，向混合物中加入冰水和氯化钠，随后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，随后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(540mg)，碘化钠(298mg)和碳酸钾(276mg)。混合物在60℃下搅拌2小时。在混合物冷却后，向混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分并浓缩。得到的结晶用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(281mg)。
熔点：139-140℃
元素分析C25H29N70.5H2O
计算值(％)：C，68.78；H，6.93；N，22.46
实验值(％)：C，68.72；H，6.86；N，22.16
参考实施例B6
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将6-(3-羟基丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(290mg)悬浮在四氢呋喃(15ml)中，向悬浮液中加入N-乙基二异丙基胺(388mg)和甲磺酰氯(344mg)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入冰水和氯化钠，随后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，随后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(352mg)，碘化钠(208mg)和碳酸钾(193mg)。混合物在室温下搅拌15小时，在60℃下搅拌3小时。在混合物冷却后，向混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)的混合物洗脱。浓缩含有目标化合物的馏分，得到的结晶用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(209mg)。
熔点：136-138℃
元素分析C26H30N6O
计算值(％)：C，70.56；H，6.83；N，18.99
实验值(％)：C，70.43；H，6.83；N，19.04
参考实施例B7
制备6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-丙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
步骤A：制备6-(3-溴丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将3-巯基丙酸甲酯(3.9ml)溶解在甲醇(40ml)中，随后加入在甲醇(15ml)中的2N甲醇钠溶液(15ml)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.55g)。混合物加热回流1小时。在冷却后，减压浓缩混合物。向残余物中加入乙酸乙酯，收集得到的结晶，用乙酸乙酯洗涤，悬浮在四氢呋喃(40ml)中，随后加入1，3-二溴丙烷(3.06ml)。混合物加热回流2小时，在混合物冷却后，向其中加入冰水。混合物用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯∶己烷(1∶1)的混合溶剂，收集得到的结晶，干燥得到标题化合物(1.97g)。
熔点：133-135℃
元素分析C8H9N4SBr
计算值(％)：C，35.18；H，3.32；N，20.51
实验值(％)：C，35.11；H，3.13；N，20.43
步骤B：
将6-(3-溴丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(546mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(505mg)溶解在乙腈(15ml)中，随后加入碘化钠(373mg)和碳酸钾(277mg)。混合物在50-60℃下搅拌15小时，随后加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分并浓缩。收集得到的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(507mg)。
熔点：128-130℃
元素分析C25H28N6S
计算值(％)：C，67.54；H，6.35；N，18.90
实验值(％)：C，67.25；H，6.29；N，18.78
参考实施例B8
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将6-(3-溴丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(546mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(535mg)溶解在乙腈(15ml)中，随后加入碘化钠(373mg)和碳酸钾(277mg)。混合物在50-60℃下搅拌15小时，冷却后加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分并浓缩。残余物溶解在乙醇(20ml)中，随后加入富马酸(159mg)。收集得到的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(435mg)。
熔点：185-187℃
元素分析C30H33N5O5S0.5H2O
计算值(％)：C，61.63；H，5.86；N，11.98
实验值(％)：C，61.98；H，5.83；N，11.95
参考实施例B9
制备6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-丙硫基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
步骤A：制备6-(3-氯丙硫基)-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将3-巯基丙酸甲酯(3.9ml)溶解在甲醇(40ml)中，随后加入在甲醇(15ml)中的2N甲醇钠溶液(15ml)和6-氯-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.97g)。混合物加热回流40分钟。在冷却后，减压浓缩混合物。向残余物中加入乙酸乙酯，收集得到的结晶，用乙酸乙酯洗涤，悬浮在四氢呋喃(40ml)中，随后加入1-溴-3-氯丙烷(2ml)。混合物加热回流2小时，在混合物冷却后，向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分，减压浓缩，过滤得到的结晶和干燥得到标题化合物(2.39g)。
熔点：82-83℃
元素分析C11H15N4SCl
计算值(％)：C，48.79；H，5.58；N，20.69
实验值(％)：C，48.79；H，5.53；N，20.87
步骤B：
将6-(3-氯丙硫基)-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(542mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(555mg)溶解在乙腈(15ml)中，随后加入碘化钠(447mg)和碳酸钾(277mg)。混合物加热回流20小时，在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的馏分并浓缩。得到的结晶由乙酸乙酯和乙醚(1∶1)的混合物重结晶并干燥得到标题化合物(607mg)。
熔点：137-139℃
元素分析C28H34N6S
计算值(％)：C，69.10；H，7.04；N，17.27
实验值(％)：C，69.04；H，7.06；N，17.33
参考实施例B10
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙硫基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将6-(3-氯丙硫基)-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(542mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(535mg)溶解在乙腈(15ml)中，随后加入碘化钠(447mg)和碳酸钾(277mg)。混合物加热回流15小时，在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分并浓缩。残余物溶解在乙醇(20ml)中，随后加入富马酸(196mg)。收集得到的结晶，用乙醇洗涤，干燥得到标题化合物(780mg)。
熔点：164-165℃
元素分析C33H39N5O5S
计算值(％)：C，64.16；H，6.36；N，11.34
实验值(％)：C，64.45；H，6.49；N，11.67
参考实施例B11
制备6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.12g)和6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(558mg)溶解在1-丁醇(25ml)中，随后加入N-乙基二异丙基丙基胺(700mg)。混合物加热回流17小时，在冷却后，减压浓缩混合物。向残余物中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶3)的混合物洗脱，收集含有目标化合物的馏分，由乙醇重结晶得到标题化合物(757mg)。
熔点：137-139℃
元素分析C23H23N5O
计算值(％)：C，71.67；H，6.01；N，18.17
实验值(％)：C，71.75；H，5.90；N，18.34
参考实施例B12
制备6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丁基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将4-(二苯基甲氧基)哌啶丁胺(1.83g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(557mg)溶解在1-丁醇(25ml)中，随后加入N-乙基二异丙基丙基胺(931mg)。混合物加热回流14小时，在冷却后，减压浓缩混合物，随后加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(45∶5∶1)的混合物洗脱，收集含有目标化合物的馏分并浓缩，收集得到的结晶，用乙醚洗涤和干燥得到标题化合物(149mg)。
熔点：102-104℃
元素分析C27H32N6O
计算值(％)：C，71.03；H，7.06；N，18.41
实验值(％)：C，70.78；H，6.77；N，18.40
参考实施例B13
制备6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-乙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
步骤A：制备6-(2-羟基乙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将3-氨基乙醇(2.01g)和6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(2.03g)溶解在乙醇(22ml)中，混合物加热回流20小时，在冷却后，减压浓缩混合物。收集得到的结晶，干燥得到标题化合物(1.48g)。
熔点：219-221℃
元素分析C7H9N5O
计算值(％)：C，46.92；H，5.06；N，39.09
实验值(％)：C，46.67；H，5.00；N，38.93
步骤B：
将6-(2-羟基乙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.25g)悬浮在四氢呋喃(40ml)中，向悬浮液中加入N-乙基二异丙基胺(1.81g)和甲磺酰氯(1.60g)。得到的混合物在室温下搅拌45分钟，随后加入冰水和氯化钠至饱和。混合物用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(21ml)中，随后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.79g)，碘化钠(1.00g)和碳酸钾(927mg)。混合物在室温下搅拌15小时，在60℃下搅拌1.5小时。随后加入冰水，用乙醚提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。收集得到的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(1.13g)。
熔点：152-154℃
元素分析C25H28N6O
计算值(％)：C，70.07；H，6.59；N，19.61
实验值(％)：C，69.66；H，6.40；N，20.03
参考实施例B14
制备6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶乙醇(774mg)溶解在无水四氢呋喃(20ml)中，加入叔丁醇钠(263mg)。将混合物加热回流30分钟，在混合物冷却后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(385mg)。得到的混合物加热回流6小时。在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分，溶解在乙醇(10ml)中，加入富马酸(216mg)以结晶。得到的结晶由乙醇重结晶得到标题化合物(420mg)。
熔点：176-177℃
元素分析C29H31N5O6H2O
计算值(％)：C，61.80；H，5.90；N，12.43
实验值(％)：C，61.72；H，5.65；N，12.03
参考实施例B15
制备7-叔丁基-6-[2-[4-(二苯基甲氧基)-哌啶子基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶乙醇(740mg)溶解在无水四氢呋喃(18ml)中，加入叔丁醇钠(251mg)。将混合物加热回流25分钟。在混合物冷却后，向其中加入7-叔丁基-6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(501mg)。得到的混合物加热回流2小时。在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的馏分，由乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(380mg)。
熔点：133-135℃
元素分析C29H35N5O2
计算值(％)：C，71.73；H，7.26；N，14.42
实验值(％)：C，71.47；H，7.06；N，14.19
参考实施例B16
制备1-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-3-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基氧基)-2-丙醇
步骤A：制备6-(2-环氧乙烷基甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
在室温下将缩水甘油(0.13ml)和6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(309mg)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，随后加入60％含油氢化钠(80mg)。混合物搅拌3小时，随后加入氯化钠水溶液，用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的馏分，干燥得到标题化合物(170mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：2.7-2.9(1H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，4.1-4.4(1H，m)，4.7-4.9(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝9Hz)，8.34(1H，s).
步骤B：
将6-(2-环氧乙烷基甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(171mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(238mg)悬浮在乙醇(8ml)中。悬浮液在60℃搅拌5小时并减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，收集得到的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(327mg)。
熔点：133-135℃
元素分析C26H29N5O3
计算值(％)：C，67.96；H，6.36；N，15.24
实验值(％)：C，67.84；H，6.13；N，15.34
参考实施例B17
制备1-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基氧基)-2-丙醇二盐酸盐
将6-(2-环氧乙烷基甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(485mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(764mg)悬浮在乙醇(30ml)中，悬浮液在60℃搅拌15小时并减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，收集得到的结晶，用乙醚洗涤，溶解在乙酸乙酯(20ml)中。向其中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(5ml)，然后减压浓缩。得到的结晶由乙醇重结晶得到标题化合物(392mg)。
熔点：242℃(分解)
元素分析C25H30N6O2Cl2H2O
计算值(％)：C，56.08；H，6.02；N，15.69
实验值(％)：C，56.44；H，6.03；N，15.84
参考实施例B18
制备3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)丙酰胺
步骤A：制备3-氯-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)丙酰胺
将6-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(0.80g)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(7ml)中，随后在冰冷却下加入3-氯丙酰氯(0.68ml)。混合物在室温下搅拌1小时，随后倾入冰水中，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)的混合物提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，通过过滤收集得到的结晶，干燥得到标题化合物(0.875g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.91(2H，t，J＝7Hz)，8.36，8.43(每个1H，d，J＝10Hz)，8.57(1H，s)，11.37(1H，s).
步骤B：
将3-氯-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)丙酰胺(339mg)和4-(二苯基甲氧基)哌嗪(401mg)溶解在乙腈(15ml)中，随后加入碘化钠(447mg)和碳酸钾(249mg)。混合物在室温下搅拌15小时，随后加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(85∶15)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分并浓缩。得到的结晶用乙醇重结晶得到标题化合物(495mg)。
熔点：176-177℃
元素分析C26H28N6O2
计算值(％)：C，68.40；H，6.18；N，18.41
实验值(％)：C，68.20；H，6.00；N，18.36
参考实施例B19
制备3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)丙酰胺
将3-氯-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)丙酰胺(339mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(379mg)溶解在乙腈(15ml)中，随后加入碘化钠(447mg)和碳酸钾(249mg)。混合物在室温下搅拌15小时，加热回流8小时。在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。得到的结晶用乙醇重结晶得到标题化合物(408mg)。
熔点：176-177℃
元素分析C25H27N7O
计算值(％)：C，66.65；H，6.26；N，21.76
实验值(％)：C，66.36；H，6.16；N，21.95
参考实施例B20
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(655mg)和4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.26g)悬浮在1-丁醇(20ml)中，随后加入N-乙基二异丙基胺(1.94ml)。混合物加热回流22小时，随后加入冰水和碳酸氢钠，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脱，收集含有目标化合物的馏分并浓缩，用己烷洗涤得到的结晶，干燥得到标题化合物(547mg)。
熔点：119-120℃
元素分析C27H32N6O
计算值(％)：C，71.03；H，7.06；N，18.41
实验值(％)：C，70.91；H，6.95；N，18.18
参考实施例B21
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(743mg)溶解在无水四氢呋喃(17ml)中，加入叔丁醇钠(241mg)。将混合物加热至60℃，搅拌30分钟，在混合物冷却后，向其中加入6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(384mg)，然后加热回流21小时。在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分，用乙醚洗涤得到的结晶，干燥得到标题化合物(700mg)。
熔点：134-136℃
元素分析C27H31N5O2
计算值(％)：C，70.87；H，6.83；N，15.31
实验值(％)：C，70.67；H，6.94；N，15.34
参考实施例B22
制备6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丁氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁醇(2.04g)溶解在无水四氢呋喃(60ml)中，加入60％含油氢化钠(480ml)。将混合物加热回流70分钟，在混合物冷却后，向其中加入6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(927mg)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，然后加热回流18小时。在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分，得到的含油混合物溶解在乙醇中，然后加入富马酸(80mg)。减压浓缩该混合物，残余物由甲醇重结晶得到标题化合物(266mg)。
熔点：159-161℃
元素分析C31H35N5O6
计算值(％)：C，64.91；H，6.15；N，12.21
实验值(％)：C，64.72；H，6.10；N，12.06
参考实施例B23
制备2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰胺
步骤A：制备2-溴-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰胺
将6-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.32g)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(12ml)中，随后在冰冷却下加入溴乙酰溴(1.02ml)。混合物在室温下搅拌30分钟，随后倾入冰水中。得到的结晶用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(2.37g)。
熔点：210℃(分解)
元素分析C7H6N5OBr
计算值(％)：C，32.83；H，2.36；N，27.35
实验值(％)：C，33.04；H，2.50；N，26.84
步骤B：
将2-溴-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰胺(605mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(632mg)溶解在乙腈(20ml)中，随后加入碳酸钾(391mg)。混合物在室温下搅拌3小时，随后加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。过滤收集得到的结晶，由乙醇重结晶，干燥得到标题化合物(769mg)。
熔点：158-160℃
元素分析C26H26N6O2
计算值(％)：C，67.86；H，5.92；N，18.99
实验值(％)：C，67.59；H，5.91；N，18.76
参考实施例B24
制备2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰胺
将2-溴-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙酰胺(636mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(627mg)溶解在乙腈(20ml)中，随后加入碳酸钾(411mg)。混合物在室温下搅拌2小时，随后加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。过滤收集得到的结晶，由甲醇重结晶得到标题化合物(525mg)。
熔点：203-204℃
元素分析C24H25N7O
计算值(％)：C，67.43；H，5.89；N，22.93
实验值(％)：C，67.22；H，5.87；N，22.97
参考实施例B25
制备6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
步骤A：制备2-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙醇
将60％含油氢化钠(510mg)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，随后加入2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙醇(3.83g)。混合物在室温下搅拌1小时，随后加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.98g)。混合物在室温下搅拌5小时，倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物溶解在四氢呋喃(40ml)中，随后加入四正丁基氯化铵三水合物(2.02g)。混合物在室温下搅拌10分钟，减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)的混合物洗脱，收集含有目标化合物的馏分，浓缩得到标题化合物(0.875g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：4.06(2H，t，J＝5Hz)，4.5-4.7(2H，m)，7.10，8.01(每个1H，d，J＝10Hz)，8.34(1H，s).
步骤B：
将2-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙醇(275mg)溶解在四氢呋喃(12ml)中，然后加入N，N’-羰基二咪唑(544mg)。混合物在室温下搅拌3小时，随后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(900mg)和N-乙基二异丙基胺(0.53ml)。混合物再在室温下搅拌13小时，减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的馏分，浓缩得到标题化合物(490mg)。
熔点：75-76℃
元素分析C26H27N5O4
计算值(％)：C，65.95；H，5.75；N，14.79
实验值(％)：C，65.88；H，5.84；N，14.88
参考实施例B26
制备6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将2-([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)乙醇(275mg)溶解在四氢呋喃(20ml)中，然后加入N，N’-羰基二咪唑(649mg)。混合物在室温下搅拌3小时，随后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(1.07g)和N-乙基二异丙基胺(0.73ml)。混合物在60℃下搅拌17小时，并减压浓缩。向残余物中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)的混合物洗脱，收集含有目标化合物的馏分并浓缩，得到的结晶由乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物(464mg)。
熔点：157-159℃
元素分析C25H26N6O30.5H2O
计算值(％)：C，64.23；H，5.82；N，17.98
实验值(％)：C，64.32；H，5.50；N，17.56
参考实施例B27
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
步骤A：制备1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙氧基羰基]-4-(二苯基甲氧基)哌啶
将3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙醇(2.12g)溶解在四氢呋喃(20ml)中，然后加入N，N’-羰基二咪唑(1.20g)。混合物在室温下搅拌20分钟，随后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.98g)和N-乙基二异丙基胺(1.28ml)。混合物在室温下搅拌23小时，并减压浓缩。向残余物中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶10)的混合物洗脱，收集含有目标化合物的馏分并浓缩，浓缩得到标题化合物(3.95g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.04(9H，s)，1.50-1.90(6H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.50-3.80(5H，m)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，5.51(1H，s)，7.2-7.8(20H，m)。
步骤B：制备3-[4-(二苯基甲氧基)-哌啶子基羰基氧基]-1-丙醇
将1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙氧基羰基]-4-二苯基甲氧基哌啶(1.95g)溶解在四氢呋喃(15ml)中，随后加入四正丁基氯化铵三水合物(2.02g)。混合物在室温下搅拌3小时，减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱，收集含有目标化合物的馏分，浓缩得到标题化合物(1.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.0(6H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
步骤C：
将3-[4-(二苯基甲氧基)-哌啶子基羰基氧基]-1-丙醇(1.33g)溶解在四氢呋喃(30ml)中，然后叔丁醇钠(339mg)。混合物在60℃搅拌1.5小时，在混合物冷却后，向其中加入6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(496mg)。混合物加热回流2小时，然后加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的馏分，浓缩得到标题化合物(0.730g)。
熔点：119-120℃
元素分析C27H29N5O4
计算值(％)：C，66.51；H，6.00；N，14.36
实验值(％)：C，66.65；H，5.78；N，14.64
参考实施例B28
制备6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪盐酸盐
步骤A：制备1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙氧基羰基]-4-(二苯基甲基)哌嗪
将3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙醇(1.71g)溶解在四氢呋喃(16ml)中，然后加入N，N’-羰基二咪唑(0.97g)。混合物在室温下搅拌20分钟，随后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(1.51g)和N-乙基二异丙基胺(1.03ml)。混合物在60℃下搅拌16小时，在冷却后，将混合物减压浓缩。向残余物中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶10)的混合物洗脱，收集含有目标化合物的馏分并浓缩，浓缩得到标题化合物(2.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.03(9H，s)，1.7-2.0(2H，m)，2.2-3.6(8H，m)，3.71(2H，t，J＝6Hz)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，4.21(1H，s)，7.1-7.7(20H，m).
步骤B：制备3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基碳基氧基]-1-丙醇
将1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙氧基羰基]-4-(二苯基甲基)哌嗪(2.50g)溶解在四氢呋喃(12ml)中，随后加入四正丁基氟化铵三水合物(1.46g)。混合物在室温下搅拌3小时，减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)的混合物洗脱，收集含有目标化合物的馏分，浓缩得到标题化合物(1.51g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.7-2.0(6H，m)，2.2-3.6(8H，m)，3.64(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，4.24(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
步骤C：
将3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]-1-丙醇(1.44g)溶解在四氢呋喃(30ml)中，然后加入叔丁醇钠(429mg)。混合物在60℃搅拌0.5小时，在混合物冷却后，向其中加入6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(627mg)。混合物加热回流3小时，然后加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(3∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(10ml)中，加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(0.3ml)。将混合物减压浓缩，得到的结晶由乙醇重结晶得到标题化合物(0.450g)。
熔点：167-169℃
元素分析C26H29N6O3Cl0.5H2O
计算值(％)：C，60.29；H，5.84；N，16.22
实验值(％)：C，60.52；H，5.96；N，16.05
参考实施例B29
制备6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-己氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇(0.905g)溶解在四氢呋喃(15ml)中，加入60％含油氢化钠(118mg)。将混合物加热回流1小时，在混合物冷却后，向其中加入6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(381mg)。混合物加热回流3小时，然后加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分并浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯(10ml)中，然后加入在甲醇(10ml)中的富马酸(263mg)溶液。浓缩混合物，残余物由乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.979g)。
熔点：136-138℃
元素分析C33H39N5O6
计算值(％)：C，65.87；H，6.53；N，11.64
实验值(％)：C，65.79；H，6.54；N，11.62
参考实施例B30
制备6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-己氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将4-(二苯基甲基)-1-哌嗪己醇(0.640g)溶解在四氢呋喃(10ml)中，加入60％含油氢化钠(145mg)。将混合物加热回流1小时，在混合物冷却后，向其中加入6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(281mg)。混合物加热回流1.5小时，向混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集含有目标化合物的馏分并溶解在乙酸乙酯(10ml)中，然后加入在甲醇(10ml)中的富马酸(140mg)溶液。浓缩混合物，残余物由乙醇重结晶得到标题化合物(189mg)。
熔点：149-151℃
元素分析C32H38N6O50.5H2O
计算值(％)：C，64.52；H，6.60；N，14.11
实验值(％)：C，64.95；H，6.64；N，13.91
参考实施例B31
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪盐酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(487mg)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，加入叔丁醇钠(144mg)。将混合物加热回流40分钟，在混合物冷却后，向混合物中加入6-氯-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(315mg)。得到的混合物加热回流3小时。在混合物冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯∶四氢呋喃(2∶1)的混合物提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯和甲醇(10∶1)的混合物洗脱。收集含有目标化合物的馏分，浓缩，溶解在乙酸乙酯(10ml)中，随后加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.25ml)并减压浓缩。得到的结晶由乙醇重结晶得到标题化合物(0.334g)。
熔点：127-129℃
元素分析C32H34N5O2ClH2O
计算值(％)：C，66.95；H，6.32；N，12.20
实验值(％)：C，67.01；H，6.46；N，12.27
参考实施例B32
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将6-氯-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(365mg)和4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(0.513g)悬浮在1-丁醇(8ml)中，加入N-乙基二异丙基丙基胺(0.54ml)，随后混合物加热回流13小时。向其中加入冰水和碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压浓缩提取液后残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脱，收集所需馏分并浓缩，得到的结晶由乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(308mg)。
熔点：170-172℃
元素分析C32H34N6O0.5H2O
计算值(％)：C，72.84；H，7.69；N，15.93
实验值(％)：C，73.08；H，7.61；N，16.03
参考实施例B33
制备2-叔丁基-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(911mg)溶解在无水四氢呋喃(20ml)中，加入叔丁醇钠(296mg)，然后加热回流30分钟。在冷却后，向其中加入2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(589mg)，随后得到的混合物加热回流6小时。在冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脱。收集所需馏分并浓缩；残余物溶解在乙酸乙酯(10ml)中，加入在甲醇(10ml)中的富马酸(102mg)溶液，随后浓缩。残余物由乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(382mg)。
熔点：170-172℃
元素分析C34H41N5O6
计算值(％)：C，66.32；H，6.71；N，11.37
实验值(％)：C，66.15；H，6.74；N，11.28
参考实施例B34
制备2-叔丁基-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(276mg)和4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(0.425g)悬浮在1-丁醇(8ml)中，加入N-乙基二异丙基丙基胺(0.54ml)，随后混合物加热回流40小时。向其中加入冰水和碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脱，收集所需馏分并浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯(10ml)中，加入在甲醇(10ml)中的富马酸(40mg)溶液，随后浓缩。残余物通过加入乙醚生成粉末，过滤和收集得到标题化合物(164mg)。
熔点：80℃
元素分析C34H42N6O5H2O·0.5Et2O
计算值(％)：C，64.55；H，7.37；N，12.55
实验值(％)：C，64.79；H，7.76；N，12.44
参考实施例B35
制备6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
步骤A：制备6-[([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)氨基]-1-己醇
将6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(2.03g)溶解在乙醇(20ml)中，向其中加入6-氨基-1-己醇(3.85g)，然后加热回流19小时。冷却后过滤收集得到的结晶，用乙醇洗涤，干燥得到标题化合物(3.64g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.3-1.8(8H，m)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，q，J＝6Hz)，4.58(1H，bs)，6.71，7.78(每个1H，d，J＝10Hz)，8.19(1H，s).
步骤B：
将6-[([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)氨基]-1-己醇(1.64g)悬浮在四氢呋喃(40ml)中，然后向其中加入N-乙基二异丙基胺(2.25g)和甲磺酰氯(2.0g)，在室温下搅拌5.5小时。加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(2∶1)的混合物提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物溶解在乙腈(14ml)中；随后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(743mg)，碘化钾(457mg)和碳酸钾(380mg)。混合物在50℃下搅拌16小时。在冷却后，向混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液在减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脱。收集所需馏分并浓缩。得到的结晶由乙酸乙酯∶乙醚(1∶1)的混合物重结晶得到标题化合物(597mg)。
熔点：97-98℃
元素分析C29H36N6O
计算值(％)：C，71.87；H，7.49；N，17.34
实验值(％)：C，71.77；H，7.37；N，17.36
参考实施例B36
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸甲酯
将6-氯-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸甲酯(0.92g)和4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.40g)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基丙基胺(1.49ml)，随后在80℃加热回流15小时。在冷却后，向其中加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶2)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脱，收集所需馏分并浓缩，残余物由乙醇∶乙酸乙酯(1∶2)重结晶得到标题化合物(639mg)。
熔点：93-96℃
元素分析C28H32N6O30.5H2O
计算值(％)：C，65.99；H，6.53；N，16.49
实验值(％)：C，65.69；H，6.28；N，16.58
参考实施例B37
制备6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]己基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将6-(6-羟基己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.64g)悬浮在四氢呋喃(40ml)中，然后向其中加入N-乙基二异丙基胺(2.25g)和甲磺酰氯(2.0g)，在室温下搅拌1小时。加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(13ml)中；向其中加入1-(二苯基甲基)哌嗪(694mg)，碘化钾(456mg)和碳酸钾(379mg)，然后在室温下搅拌2小时，在60℃下搅拌4小时。在冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液在减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)的混合物洗脱。收集所需馏分并浓缩。得到的结晶由乙酸乙酯重结晶，和干燥得到标题化合物(702mg)。
熔点：130-132℃
元素分析C28H25N7
计算值(％)：C，71.61；H，7.51；N，20.88
实验值(％)：C，71.39；H，7.39；N，21.04
参考实施例B38
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪富马酸盐
将叔丁醇钠(159mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中；向其中加入4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(489mg)，然后在60℃下搅拌30分钟。在冷却后，向其中加入6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(253mg)，在80-90℃下搅拌3小时。在冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)的混合物洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(10ml)中，向其中加入在甲醇(10ml)中的富马酸(93mg)溶液，随后浓缩。过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(288mg)。
熔点：155-157℃
元素分析C31H34N4O6H2O
计算值(％)：C，64.57；H，6.29；N，9.72
实验值(％)：C，64.24；H，5.98；N，9.28
参考实施例B39
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪富马酸盐[2∶3]
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(325mg)和6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(184mg)在180℃下搅拌1小时。在冷却后，加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)的混合物洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(10ml)中，向其中加入在甲醇(10ml)结晶，用丙酮洗涤，干燥得到标题化合物(246mg)。
熔点：137-139℃
元素分析C33H37N5O70.5H2O
计算值(％)：C，63.45；H，6.13；N，11.21
实验值(％)：C，63.66；H，6.00；N，11.12
参考实施例B40
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(4.2g)和2-[6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(1.76g)在190-200℃下搅拌3.5小时。在冷却后，加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)的混合物洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(16ml)中，向其中加入在甲醇(10ml)中的富马酸(867mg)溶液，随后浓缩。向残余物中加入丙酮；过滤收集沉淀的结晶，用丙酮洗涤，干燥得到标题化合物(2.30g)。
熔点：126-128℃
元素分析C41H49N5O11
计算值(％)：C，62.50；H，6.27；N，8.89
实验值(％)：C，62.28；H，6.15；N，8.97
参考实施例B41
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(758mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中；加入60％含油氢化钠(102mg)，然后在60℃下搅拌40分钟。在冷却后，向其中加入6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(428mg)，在100℃下搅拌2.5小时。在冷却后，向其中加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶2)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶5∶1)洗脱。收集所需馏分并浓缩，沉淀的结晶由乙醇重结晶得到标题化合物(499mg)。
熔点：133-135℃
元素分析C28H32N4O3
计算值(％)：C，71.16；H，6.83；N，11.86
实验值(％)：C，71.23；H，6.83；N，11.94
参考实施例B42
制备6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪
将4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇(251mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(14ml)中；加入60％含油氢化钠(36mg)，然后在60℃下搅拌30分钟。在冷却后，向其中加入6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(149mg)，在90℃下搅拌4.5小时。在冷却后，向其中加入冰水和氯化钠，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶2)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集所需馏分并浓缩，沉淀的结晶由乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(499mg)。
熔点：144-146℃
元素分析C27H31N5O2
计算值(％)：C，70.87；H，6.83；N，15.31
实验值(％)：C，70.79；H，6.82；N，15.39
参考实施例B43
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(468mg)溶解在乙醇(3ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，然后在室温下搅拌15小时。在混合物减压浓缩后，残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；水层通过加入1N盐酸调节到PH7，随后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，向残余物中加入乙酸乙酯；过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤和干燥得到标题化合物(267mg)。它可由丙酮重结晶。
熔点：205-206℃
元素分析C31H37N5O3
计算值(％)：C，70.56；H，7.07；N，13.27
实验值(％)：C，70.46；H，7.06；N，13.36
参考实施例B44
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)-哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸叔丁基酯二富马酸盐
将60％含油氢化钠(70mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，向其中加入4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(570mg)，随后在室温减压下搅拌30分钟。向其中加入2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(520mg)，然后在室温下搅拌8小时。向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(195∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在甲醇(10ml)中的富马酸(233mg)溶液，随后浓缩。过滤收集沉淀的结晶，用丙酮洗涤，干燥得到标题化合物(631mg)。
熔点：162-164℃
元素分析C43H52N4O12
计算值(％)：C，63.22；H，6.42；N，6.86
实验值(％)：C，62.91；H，6.36；N，6.90
参考实施例B45
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸叔丁基酯(818mg)溶解在1-丁醇(8ml)中，向其中加入氢氧化钾(393mg)，然后在90搅拌14小时。冷却后，向水层中加入1N盐酸(7ml)，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，向残余物中加入乙酸乙酯；过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤和干燥得到标题化合物(465mg)。
熔点：183-185℃
元素分析C31H36N4O42.5H2O
计算值(％)：C，64.90；H，7.20；N，9.77
实验值(％)：C，65.15；H，6.73；N，9.52
参考实施例B46
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐
将2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸(529mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(0.207ml)和乙基碘(0.135ml)，然后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(3ml)中；向其中加入在甲醇(3ml)中的富马酸(153mg)溶液，随后浓缩。过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤和干燥得到标题化合物(406mg)。
熔点：116-122℃
元素分析C41H48N4O120.5H2O
计算值(％)：C，61.72；H，6.19；N，7.02
实验值(％)：C，61.61；H，6.11；N，6.85
参考实施例B47
制备6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将60％含油氢化钠(260mg)悬浮在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇(1.15g)，然后加热回流1小时。在冷却后，向其中加入6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(540mg)，随后加热回流3小时。冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，通过过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(730mg)。
熔点：71-72℃
元素分析C27H32N6O2
计算值(％)：C，68.62；H，6.82；N，17.78
实验值(％)：C，68.35；H，6.71；N，17.79
参考实施例B48
制备6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐
将60％含油氢化钠(100mg)悬浮在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇(470mg)，然后加热回流1小时。在冷却后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(200mg)，随后加热回流4.5小时。冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.83ml)；过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.54g)。
熔点：182-184℃
元素分析C26H32N6O2Cl2H2O
计算值(％)：C，56.83；H，6.24；N，15.29
实验值(％)：C，56.98；H，6.10；N，15.39
参考实施例B49
制备6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐
将60％含油氢化钠(240mg)悬浮在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丁醇(0.99g)，然后加热回流1小时。在冷却后，向其中加入6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(510mg)，随后加热回流3小时。冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(20∶20∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.64ml)；过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(470mg)。
熔点：190-192℃
元素分析C27H34N6OCl20.5AcOEtH2O
计算值(％)：C，58.88；H，6.82；N，14.21
实验值(％)：C，59.11；H，6.82；N，14.03
参考实施例B50
制备6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐
步骤A：制备6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将3-巯基丙酸甲酯(2.8ml)溶解在甲醇(10ml)中，向其中加入在甲醇中的2N甲醇钠溶液(19.4ml)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.0g)，随后加热回流1小时。在冷却后，减压浓缩混合物；向残余物中加入乙酸乙酯，收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，悬浮在四氢呋喃(20ml)中；向其中2-溴乙醚(1.63ml)，加热回流2小时。冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(20∶20∶1)洗脱。收集所需馏分得到标题化合物(0.60g)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.55(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.90(2H，t，J＝6Hz)，7.22，7.93(各1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，s).
步骤B：
将6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(890mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(740mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(490mg)，然后在室温下搅拌24小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分并浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢乙酸乙酯溶液(1.64ml)；过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(1.13g)。
熔点：188-189℃
元素分析C26H32N6OSCl2H2O
计算值(％)：C，55.22；H，6.06；N，14.86
实验值(％)：C，55.49；H，6.02；N，15.08
参考实施例B51
制备6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]己氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐
将60％含油氢化钠(210mg)悬浮在四氢呋喃(15ml)中，向其中加入4-(二苯基甲基)-1-哌嗪己醇(0.91g)，然后加热回流1小时。在冷却后，向其中加入6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(440mg)，随后加热回流3小时。冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1.44ml)；过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(1.06mg)，它随后由乙醇重结晶。
熔点：170-172℃
元素分析C29H38N6OCl20.5EtOH
计算值(％)：C，62.06；H，7.11；N，14.47
实验值(％)：C，61.77；H，6.94；N，14.33
参考实施例B52
制备6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪盐酸盐
将60％含油氢化钠(160mg)悬浮在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入4-(二苯基甲基)-1-哌啶己醇(1.24g)，然后加热回流1小时。在冷却后，向其中加入6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(570mg)，随后加热回流1小时。冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.54ml)；过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(0.70mg)。
熔点：208-209℃
元素分析C30H38N5O2Cl0.8H2O
计算值(％)：C，65.45；H，7.25；N，12.72
实验值(％)：C，65.47；H，7.21；N，12.60
参考实施例B53
制备6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-乙氧基]乙氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将60％含油氢化钠(190mg)悬浮在四氢呋喃(15ml)中，向其中加入2-[2-[4-(二苯基甲氧基)-哌啶子基]乙氧基]乙醇(1.47g)，然后加热回流1小时。在冷却后，向其中加入6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(660mg)，随后加热回流3小时。冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分，过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(1.23g)。
熔点：80-82℃
元素分析C28H33N5O3
计算值(％)：C，68.97；H，6.82；N，14.36
实验值(％)：C，68.75；H，6.70；N，14.57
参考实施例B54
制备6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-己硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐
步骤A：制备6-(6-溴己硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将3-巯基丙酸甲酯(5.57g)溶解在甲醇(20ml)中，向其中加入在甲醇中的2N甲醇钠溶液(35.6ml)和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(2.0g)，随后加热回流1小时。在冷却后，减压浓缩混合物；向残余物中加入乙酸乙酯，收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，悬浮在四氢呋喃(30ml)中；向其中加入1，6-二溴己烷(3.65ml)，加热回流3小时。冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，向残余物中加入乙醚；过滤收集沉淀的结晶得到标题化合物(2.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.49-1.54(4H，m)，1.75-1.95(4H，m)，2.40(3H，s)，3.31(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，t，J＝7Hz)，7.72(1H，s)，8.30(1H，s).
步骤B：
将6-(6-溴己硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.0g)和1-(二苯基甲基)哌嗪(770mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(500mg)，然后在室温下搅拌18小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱。收集所需馏分并浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.96ml)；过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.98g)。
熔点：180-182℃
元素分析C29H38N6SCl20.4H2O
计算值(％)：C，59.97；H，6.73；N，14.47
实验值(％)：C，60.17；H，6.55；N，14.62
参考实施例B55
制备6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐
步骤A：制备6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将3-巯基丙酸甲酯(5.57mg)溶解在甲醇(20ml)中，向其中加入在甲醇中的2N甲醇钠溶液(35.6ml)和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(2.0g)，随后加热回流1小时。在冷却后，减压浓缩混合物；向残余物中加入乙酸乙酯，收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，悬浮在四氢呋喃(30ml)中；向其中加入2-溴乙醚(2.98ml)，加热回流3小时。冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(30∶30∶1)洗脱。收集所需馏分得到标题化合物(2.06g)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：2.42(3H，s)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.56(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，7.74(1H，s)，8.30(1H，s).
步骤B：
将6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.0g)和1-(二苯基甲基)哌嗪(790mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(520mg)，然后在室温下搅拌23小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(5∶5∶1)洗脱。收集所需馏分并浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.55ml)；过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.85g)，它随后由乙醇重结晶。
熔点：198-200℃
元素分析C27H34N6OSCl2
计算值(％)：C，57.75；H，6.10；N，14.97
实验值(％)：C，57.53；H，6.00；N，14.93
参考实施例B56
制备6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将6-(6-溴己硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.0g)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(810mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(500mg)，然后在室温下搅拌24小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分并浓缩，残余物溶解在乙醇(10ml)中，向其中加入富马酸(290mg)，随后浓缩。向残余物中加入乙醚，过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(1.43g)。
熔点：137-138℃
元素分析C34H41N5O5S0.5H2O
计算值(％)：C，63.73；H，6.61；N，10.93
实验值(％)：C，63.97；H，6.44；N，11.00
参考实施例B57
制备6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.0g)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(840mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(520mg)，然后在室温下搅拌23小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(5∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，残余物溶解在乙醇(10ml)中，加入富马酸(200mg)，随后浓缩。向残余物中加入乙醚，过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.78g)。
熔点：119-122℃
元素分析C32H37N5O6S0.5H2O
计算值(％)：C，61.13；H，6.09；N，11.14
实验值(％)：C，61.12；H，5.82；N，11.40
参考实施例B58
制备6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.35g)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.19g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，向其中加入碳酸钾(740mg)，然后在室温下搅拌17小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分，残余物溶解在乙醇(10ml)中，向其中加入富马酸(360mg)，随后浓缩。向残余物中加入乙醚，过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(1.64g)。
熔点：110-111℃
元素分析C31H35N5O6S0.5H2O
计算值(％)：C，60.57；H，5.90；N，11.39
实验值(％)：C，60.35；H，5.73；N，11.16
参考实施例B59
制备6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐
步骤A：制备6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将3-巯基丙酸甲酯(2.05g)溶解在甲醇(10ml)中，向其中加入在甲醇中的2N甲醇钠溶液(7.64ml)和6-氯-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.0g)，随后加热回流1小时。在冷却后，减压浓缩混合物；向残余物中加入乙酸乙酯，收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，悬浮在四氢呋喃(15ml)中；向其中加入2-溴乙醚(1.28ml)，加热回流2小时。冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)洗脱。收集所需馏分得到标题化合物(0.98g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.35(6H，s)，3.15-3.30(1H，m)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.55(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，7.80(1H，s)，8.31(1H，s).
步骤B：
将6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(0.98g)和1-(二苯基甲基)哌嗪(720mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(470mg)，然后在室温下搅拌15小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分并浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.45ml)；过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(1.04g)，它随后由乙醇重结晶。
熔点：143-145℃
元素分析C29H38N6OSCl2H2O
计算值(％)：C，57.32；H，6.64；N，13.83
实验值(％)：C，57.20；H，6.43；N，13.89
参考实施例B60
制备6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙氧基]乙硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
步骤A：制备6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将3-巯基丙酸甲酯(2.23g)溶解在甲醇(10ml)中，向其中加入在甲醇中的2N甲醇钠溶液(7.2ml)和6-氯-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.0g)，随后加热回流1小时。在冷却后，减压浓缩混合物；向残余物中加入乙酸乙酯，收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，悬浮在四氢呋喃(20ml)中；向其中2-溴乙醚(1.19ml)，加热回流3小时。冷却后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱。收集所需馏分得到标题化合物(1.06g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.56(9H，s)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.92(2H，t，J＝6Hz)，7.94(1H，s)，8.32(1H，s).
步骤B：
将6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(1.06g)和1-(二苯基甲基)哌嗪(740mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(480mg)，然后在室温下搅拌18小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)洗脱。收集所需馏分并浓缩，过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.85g)。
熔点：106-108℃
元素分析C30H38N6OS
计算值(％)：C，67.89；H，7.22；N，15.83
实验值(％)：C，67.65；H，7.33；N，15.98
参考实施例B61
制备6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙氧基]乙氧基]-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将60％含油氢化钠(160mg)悬浮在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入2-[2-[4-(二苯基甲基)-哌嗪基]乙氧基]乙醇(1.20g)，然后加热回流1小时。在冷却后，向其中加入6-氯-7-异丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(610mg)，随后加热回流1小时。冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分，过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(790mg)。
熔点：119-120℃
元素分析C29H36N6O20.5H2O
计算值(％)：C，68.34；H，7.32；N，16.49
实验值(％)：C，68.64；H，7.31；N，16.54
参考实施例B62
制备7-叔丁基-6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪二盐酸盐
将60％含油氢化钠(150mg)悬浮在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入2-[2-[4-(二苯基甲基)-哌嗪基]乙氧基]乙醇(1.05g)，然后加热回流1小时。在冷却后，向其中加入7-叔丁基-6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(650mg)，随后加热回流2小时。冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分，残余物溶解在乙酸乙酯(5ml)中；向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(2.1ml)；过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(1.55g)。
熔点：150-152℃
元素分析C30H40N6O2Cl20.5H2O
计算值(％)：C，60.39；H，6.92；N，14.09
实验值(％)：C，60.20；H，6.64；N，14.09
参考实施例B63
制备7-叔丁基-6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪富马酸盐
将60％含油氢化钠(120mg)悬浮在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙醇(0.94g)，然后加热回流1小时。在冷却后，向其中加入7-叔丁基-6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(530mg)，随后加热回流3小时。冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分，残余物溶解在乙醇(10ml)中；向其中加入富马酸(250mg)，然后浓缩。向残余物中加入乙醚，过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(1.17g)。
熔点：80-82℃
元素分析C35H43N5O71.3H2O
计算值(％)：C，62.82；H，6.87；N，10.46
实验值(％)：C，62.89；H，6.69；N，10.22
参考实施例B64
制备2-[6-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-戊基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺(1.41g)和2-[6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(0.536g)在190-200℃下搅拌3.5小时。在冷却后，加入乙酸乙酯∶四氢呋喃(2∶1)；混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入在甲醇(5ml)中的富马酸(235mg)溶液，随后浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集产生的粉末，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.629g)。
熔点：138℃
元素分析C43H53N5O11
计算值(％)：C，63.30；H，6.55；N，8.58
实验值(％)：C，64.24；H，6.92；N，8.42
参考实施例B65
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羟基丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐
将1-氨基-3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-丙醇(0.511g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.268g)在190-200℃下搅拌3小时。在冷却后，加入乙酸乙酯∶四氢呋喃(2∶1)；混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入在甲醇(5ml)中的富马酸(82mg)溶液，随后浓缩。向残余物中加入乙醚；过滤收集产生的粉末，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.223g)。
熔点：145℃
元素分析C41H49N5O12Et2O
计算值(％)：C，61.56；H，6.77；N，7.98
实验值(％)：C，61.39；H，6.49；N，7.91
参考实施例B66
制备2-[6-[3-[4-[二(4-氟苯基)甲氧基]-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐
将4-[二(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺(1.62g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.803g)在190-200℃下搅拌3小时。在冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液和盐水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙醇(20ml)中，向其中加入在甲醇(10ml)中的富马酸(301mg)溶液，随后浓缩。向残余物中加入丙酮；过滤收集沉淀的结晶，用丙酮洗涤，干燥得到标题化合物(0.966g)。
熔点：159-161℃
元素分析C41H47N5O11F20.5H2O
计算值(％)：C，59.13；H，5.81；N，8.41
实验值(％)：C，58.94；H，5.84；N，8.34
参考实施例B67
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯二富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(686mg)和6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(477mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(0.73ml)，然后在油浴(80℃)中搅拌18.5小时。在冷却后，向其中加入冰水和氯化钠，随后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(5ml)中；向其中加入在乙醇(5ml)中的富马酸(95mg)溶液，随后浓缩。向残余物中加入丙酮∶乙醚(1∶2)导致重结晶；过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤得到标题化合物(211mg)。
熔点：176-179℃
元素分析C38H43N5O11
计算值(％)：C，61.20；H，5.81；N，9.39
实验值(％)：C，61.17；H，5.98；N，9.80
参考实施例B68
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯二富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)哌啶丙醇(8.10g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中；向其中加入60％含油氢化钠(1.11g)，然后在室温下减压搅拌1小时。在溶液冷却时，向其中加入2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸异丙基酯(7.79g)，随后在相同温度下搅拌4小时。向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集所需馏分并减压浓缩；残余物溶解在乙醇(10ml)中；向其中富马酸(476mg)然后再次浓缩。通过加入乙酸乙酯结晶残余物，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤和干燥得到标题化合物(1.05g)。
熔点：145-147℃
元素分析C42H50N4O12
计算值(％)：C，62.83；H，6.28；N，6.98
实验值(％)：C，62.50；H，6.10；N，7.04
参考实施例B69
制备2-[6-[3-[4-[二(4-甲基苯基)-甲氧基]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐
将4-[二(4-甲基苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺(2.11g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.803g)在190-200℃下搅拌3小时。在冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(20ml)中，向其中加入在甲醇(20ml)中的富马酸(358mg)溶液，随后浓缩。向残余物中加入丙酮；过滤收集沉淀的结晶，用丙酮洗涤，干燥得到标题化合物(0.901g)。
熔点：159-161℃
元素分析C43H53N5O11
计算值(％)：C，63.30；H，6.55；N，8.56
实验值(％)：C，63.29；H，6.32；N，8.67
参考实施例B70
制备N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.90g)和N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯(1.38g)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(0.841ml)，随后在油浴(90-100℃)中搅拌24小时。在冷却后，向其中加入冰水和盐水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，由乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(1.28g)。
熔点：172-174℃
元素分析C32H38N6O40.5H2O
计算值(％)：C，66.30；H，6.78；N，14.50
实验值(％)：C，66.42；H，6.68；N，14.55
参考实施例B71
制备N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯二盐酸盐
将N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯(0.628g)溶解在四氢呋喃(10ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.5ml)，然后减压浓缩。向残余物中加入甲醇(10ml)，然后减压浓缩，收集得到的结晶，用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(0.658g)。
熔点：205℃
元素分析C32H40N6O4Cl2
计算值(％)：C，59.72；H，6.26；N，13.06
实验值(％)：C，59.74；H，6.41；N，12.63
参考实施例B72
制备N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸
将N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯(0.810g)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入氢氧化钠水溶液(2ml)，然后在室温下搅拌3小时。减压浓缩混合物，向残余物中加入冰水和1N盐酸(2.1ml)，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶℃)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩提取液；残余物通过加入乙酸乙酯制成粉末，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(0.183g)。
熔点：171℃
元素分析C30H34N6O42H2OAcOEt
计算值(％)：C，61.25；H，6.95；N，12.60
实验值(％)：C，61.30；H，6.74；N，12.45
参考实施例B73
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺二盐酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.29g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺(0.478g)在190-200℃下搅拌70分钟。在冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，残余物溶解在乙酸乙酯(10ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.5ml)，然后减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯；过滤收集生成的粉末，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(0.823g)。
熔点：191℃
元素分析C31H40N6O2Cl2AcOEt
计算值(％)：C，64.11；H，7.38；N，12.82
实验值(％)：C，63.70；H，7.27；N，12.34
参考实施例B74
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-N，N，2-三甲基丙酰胺二盐酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.04g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-N，N，2-三甲基丙酰胺(0.426g)在190-200℃下搅拌60分钟。在冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(85∶15∶1)洗脱。收集所需馏分，残余物溶解在乙酸乙酯(10ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.5ml)，然后减压浓缩。残余物由丙酮重结晶得到标题化合物(0.823g)。
熔点：183℃
元素分析C33H44N6O2Cl21.5H2O
计算值(％)：C，60.54；H，7.24；N，11.84
实验值(％)：C，60.48；H，7.28；N，11.90
参考实施例B75
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙醇
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.29g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙醇(0.451g)在190-200℃下搅拌90分钟。在冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，残余物由乙醚重结晶得到标题化合物(0.465g)。
熔点：105-108℃
元素分析C31H39N5O20.5H2O
计算值(％)：C，71.24；H，7.71；N，13.40
实验值(％)：C，71.22；H，7.87；N，13.32
参考实施例B76
制备N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯二盐酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.23g)和N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯(1.18g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，向其中加入N-乙基二异丙胺(1.31ml)，然后在70℃下搅拌7.5小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(0.28ml)，然后再次浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(284mg)。
熔点：194-196℃
元素分析C34H44N6O4Cl2
计算值(％)：C，60.80；H，6.60；N，12.51
实验值(％)：C，60.82；H，6.67；N，12.77
参考实施例B77
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐
将4-(二苯基甲基)-1-哌啶丙胺(1.31g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(567mg)在185℃下搅拌3小时。在冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(0.8ml)，然后再次浓缩。向残余物中加入乙醇，过滤收集沉淀的结晶，用乙醇∶乙酸乙酯(1∶3)洗涤，干燥得到标题化合物(502mg)。
熔点：190-193℃
元素分析C32H43N6O2Cl3H2O
计算值(％)：C，57.53；H，6.79；N，12.58
实验值(％)：C，57.27；H，6.52；N，12.55
参考实施例B78
制备2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丁基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁胺(1.56g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(617mg)在185℃下搅拌3小时。在冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(0.52ml)，然后浓缩。将残余物溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)，随后在室温下搅拌4小时；向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1ml)，在50℃下搅拌16小时。减压浓缩混合物，残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；通过加入4N盐酸调节水层PH至4.5，用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩提取液；通过加入乙酸乙酯将残余物制成粉末，过滤收集，干燥得到标题化合物(271mg)。
无定形
元素分析C32H39N5O32.1H2O，0.5AcOEt
计算值(％)：C，65.49；H，7.63；N，11.23
实验值(％)：C，65.23；H，7.29；N，11.19
参考实施例B79
制备2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-乙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
步骤A：制备2-[6-(2-羟基乙基氨基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯
将2-氨基乙醇(130mg)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸异丙酯(300mg)在170℃下搅拌4小时。冷却后，向其中加入氨基乙醇(260mg)，随后在170℃下搅拌45分钟。冷却后，向其中加入水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩提取液；残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩；过滤收集沉淀的结晶，干燥得到标题化合物(145mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，s)，1.32(3H，s)，1.64(6H，s)，3.44(2H，td，J＝4.6，6.1Hz)，3.88(2H，t，J＝4.6Hz)，4.96-5.15(1H，m)，5.43(1H，t，J＝6.2Hz)，5.72(1H，d，J＝9.7Hz)，6.98(1H，d，J＝9.7Hz)，7.45(1H，s).
步骤B：制备2-[6-[(2-甲磺酰氧基)-乙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯
将2-[6-(羟基乙基氨基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯(2.18g)悬浮在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(2.45ml)和甲磺酰氯(1.10ml)，随后在室温下搅拌1小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩提取液，干燥得到标题化合物(2.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.19(3H，s)，1.22(3H，s)，1.63(6H，s)，3.40(3H，s)，3.74(2H，td，J＝5.1，5.4Hz)，4.48(2H，t，J＝5.1Hz)，4.76(1H，t，J＝5.4Hz)，4.95-5.12(1H，m)，6.39(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(1H，s)，7.62(1H，d，J＝9.6Hz).
步骤C：制备2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-乙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯
将2-[6-[(2-甲磺酰氧基)-乙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯(1.13g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，向其中加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(943mg)，碘化钾(586mg)和碳酸钾(488mg)，随后在60℃下搅拌2小时。向其中加入冰水，混合物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。收集所需馏分并减压浓缩，干燥得到标题化合物(571mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.18(3H，s)，1.21(3H，s)，1.60-1.20(4H，m)，1.62(6H，s)，2.10-2.30(2H，m)，2.59(2H，t，J＝5.6Hz)，2.70-2.85(2H，m)，3.35(2H，dt，J＝5.3，5.6Hz)，3.35-3.55(1H，m)，4.90-5.10(1H，m)，5.05(1H)，5.53(1H，s)，6.39(1H，d，J＝9.4Hz)，7.16-7.39(10H，m)，7.54(1H，s)，7.57(1H，d，J＝9.4Hz).
步骤D：
将2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-乙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯(565mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2.04ml)，随后回流20分钟。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，通过加入1N盐酸调节PH至5.5。向其中加入乙酸乙酯；过滤收集沉淀的结晶，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(443mg)。
熔点：194-198℃
元素分析C30H35N5O32.5H2O
计算值(％)：C，64.50；H，7.22；N，12.54
实验值(％)：C，64.57；H，7.03；N，12.58
参考实施例B80
制备[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]羧酸
将[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]羧酸乙酯(876mg)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(1.9ml)，随后搅拌3小时。在混合物减压浓缩后，残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；通过加入1N盐酸调节水层PH至5。过滤收集沉淀的结晶，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(256mg)。
熔点：152-155℃
元素分析C28H31N5O31.5H2O
计算值(％)：C，65.61；H，6.69；N，13.66
实验值(％)：C，65.52；H，6.61；N，13.61
参考实施例B81
制备2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙基酯0.5富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(334mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中；向其中加入60％含油氢化钠(45mg)，然后在室温减压下搅拌35分钟。向其中加入2-[3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(310mg)，随后在0℃下搅拌2小时。向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集所需馏分，沉淀的结晶溶解在乙醇(5ml)中；向其中加入富马酸(160mg)，然后减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯；混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过加入乙酸乙酯结晶残余物，过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤和干燥得到标题化合物(168mg)。
熔点：186-188℃
元素分析C35H41N4O6Cl0.5H2O
计算值(％)：C，63.87；H，6.43；N，8.51
实验值(％)：C，63.33；H，6.34；N，8.85
参考实施例B82
制备2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐
将4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇(1.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中；向其中加入60％含油氢化钠(142mg)，然后在室温减压下搅拌40分钟。向反应混合物中加入2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(973mg)，随后在0℃下搅拌2小时。向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩；沉淀的结晶溶解在乙酸乙酯(5ml)中；加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.01ml)，随后再次浓缩。残余物由甲醇重结晶，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(424mg)。
熔点：203-205℃
元素分析C32H40N5O3Cl3H2O
计算值(％)：C，57.62；H，6.35；N，10.50
实验值(％)：C，57.60；H，6.37；N，10.15
参考实施例B83
制备2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(2.56g)和2-[3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(1.19g)在160℃下搅拌3小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(5ml)中；向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(0.80ml)，随后浓缩。残余物通过加入乙醚制成粉末，干燥得到标题化合物(1.33g)。
无定形
元素分析C33H42N5O3Cl30.5H2O
计算值(％)：C，58.97；H，6.45；N，10.42
实验值(％)：C，58.98；H，6.64；N，10.42
参考实施例B84
制备2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-哌嗪基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐
将4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙胺(1.75g)和2-[3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(854mg)在160℃下搅拌4小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(30∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，溶解在乙酸乙酯(5ml)中；向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.55ml)，随后再次浓缩。通过加入乙醇∶乙酸乙酯(1∶3)洗涤沉淀的结晶，过滤收集，干燥得到标题化合物(628mg)。
熔点：203-205℃
元素分析C32H42N6O2Cl4H2O
计算值(％)：C，54.71；H，6.31；N，11.96
实验值(％)：C，54.88；H，6.07；N，11.97
参考实施例B85
制备2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐(633mg)溶解在乙醇(6ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(2.31ml)，随后加热回流1.5小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；通过加入1N盐酸调节水层PH至5。向其中加入甲醇；过滤收集沉淀的结晶，用水-乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(462mg)。
熔点：184-186℃
元素分析C30H35N6O2ClH2O
计算值(％)：C，63.76；H，6.60；N，14.87
实验值(％)：C，63.49；H，6.52；N，14.81
参考实施例B86
制备2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
步骤A：制备2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯
将2-[6-[2-(甲磺酰氧基)乙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯(1.24g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，向其中加入1-(二苯基甲基)哌嗪(977mg)，碘化钾(642mg)和碳酸钾(535mg)，随后在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌1.5小时。向其中加入冰水和氯化钠，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集所需馏分并减压浓缩，干燥得到标题化合物(570mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.17(3H，s)，1.20(3H，s)，1.62(6H，s)，2.36-2.60(8H，m)，2.63(2H，t，J＝5.8Hz)，3.37(2H，dt，J＝5.6，5.8Hz)，4.24(1H，s)，4.37(1H)，4.90-5.10(1H，m)，6.38(1H，d，J＝9.6Hz)，7.13-7.44(10H，m)，7.52(1H，s)，7.55(1H，d，J＝9.4Hz).
步骤B：
将2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯(565mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2.09ml)，随后加热回流19小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，通过加入1N盐酸调节PH至5，向其中加入乙酸乙酯；收集沉淀的结晶，用水和甲醇洗涤，由N，N-二甲基甲酰胺-乙酸乙酯(5∶1)重结晶，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(249mg)。
熔点：192-194℃
元素分析C29H34N6O23.0H2O
计算值(％)：C，63.02；H，7.30；N，15.21
实验值(％)：C，62.99；H，6.72；N，15.01
参考实施例B87
制备2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐(653mg)溶解在乙醇(6ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1.97ml)，随后加热回流2.5小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；通过加入1N盐酸调节水层PH至4.5。加入丙酮；过滤收集沉淀的结晶，用水-丙酮(5∶1)洗涤，干燥得到标题化合物(465mg)。
熔点：133-135℃
元素分析C31H36N5O3ClH2O
计算值(％)：C，64.18；H，6.60；N，12.07
实验值(％)：C，64.16；H，6.64；N，12.33
参考实施例B88
制备2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐(458mg)溶解在2-丙醇(4ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1.34ml)，随后在80℃搅拌1.5小时，随后加入2N氢氧化钠水溶液(0.3ml)，随后加热回流2小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤；通过加入1N盐酸调节水层PH至4，随后用乙酸乙酯提取；提取液用硫酸钠干燥。减压浓缩提取液，通过加入乙酸乙酯-乙醚-己烷(2∶5∶1)结晶，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(125mg)。
熔点：118-121℃
元素分析C30H34N5O3Cl1.5H2O
计算值(％)：C，62.65；H，6.48；N，12.18
实验值(％)：C，62.95；H，6.47；N，11.76
参考实施例B89
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙氧基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将60％含油氢化钠(0.16g)和4-(二苯基甲基)-1-哌啶丙醇(1.30g)加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，随后在室温减压下搅拌1小时。在反应混合物用冰水冷却时，向其中加入2-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基-2-甲基丙酸异丙基酯(1.31g)，随后在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶5)洗脱。收集所需馏分得到2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯(582mg)油状物。将油状物溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，随后反应混合物加热回流7小时。冷却后，反应混合物减压浓缩；在冰冷却下向残余物中加入1N盐酸(2ml)，随后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩提取液；残余物通过加入少量水和乙醚结晶，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.413g)。
熔点：122℃
元素分析C32H38N4O41.5H2O
计算值(％)：C，67.47；H，7.25；N，9.83
实验值(％)：C，67.61；H，7.13；N，9.68
参考实施例B90
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二盐酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.40g)和2-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸异丙基酯(0.636g)在190-200℃搅拌3小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脱。收集所需馏分得到2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸异丙基酯(0.737g)油状物。将油状物溶解在乙醇(6ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3.15ml)，随后加热回流7小时。冷却后，反应混合物减压浓缩；在冰冷却下向其中加入1N盐酸(1.89ml)，残余物用乙酸乙酯洗涤。向水层中加入1N盐酸(1.89ml)，混合物用氯化钠饱和，随后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩提取液；向残余物中加入1N盐酸(1.89ml)，随后减压浓缩至干；残余物通过加入乙醚结晶，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.445g)。
熔点：202℃(分解)
元素分析C32H41N5O3Cl20.5H2O
计算值(％)：C，61.63；H，6.79；N，11.23
实验值(％)：C，61.66；H，6.83；N，11.11
参考实施例B91
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸新戊酰氧基甲基酯二富马酸盐
将2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富马酸盐(1.39g)悬浮在乙酸乙酯(20ml)中，用碳酸氢钠水溶液洗涤；乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物溶解在乙醇(8ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(4.3ml)，随后在室温下搅拌40小时。混合物减压浓缩；在冰冷却下向残余物中加入1N盐酸(4.3ml)和盐水，用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩提取液；残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)；向其中加入新戊酸氯甲基酯(0.374ml)和碳酸钾(0.357g)，随后在室温下搅拌20小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脱。收集所需馏分，溶解在乙酸乙酯(10ml)中，向其中加入在甲醇(5ml)中的富马酸(227mg)溶液，然后浓缩。残余物由乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.772g)。
熔点：164-167℃
元素分析C45H55N5O13
计算值(％)：C，61.84；H，6.34；N，8.01
实验值(％)：C，61.83；H，6.30；N，8.10
参考实施例B92
制备2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐
步骤A：制备2-[6-(4-氯丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
将1-氯-4-碘代丁烷(5.0g)溶解在甲苯-N，N-二甲基甲酰胺(50-5ml)；向其中加入铜活化的锌(2.24g)，然后在80℃下在氮气气氛下搅拌3.5小时。冷却后，向其中加入2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(3.06g)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(160mg)，然后在80℃下搅拌4小时。冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯；通过硅藻土过滤除去不溶物质；在分离水层后，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩提取液；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，干燥得到标题化合物(1.74g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，1.68(6H，s)，1.80-2.00(4H，m)，2.84(2H，t，J＝7.2Hz)，3.59(2H，t，J＝6.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H，d，J＝9.5Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz).
步骤B：
将2-[6-(4-氯丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(828mg)溶解在乙腈(10ml)中；随后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(752mg)，碘化钾(552mg)和碳酸钾(460mg)，随后在60℃下搅拌4小时，然后混合物加热回流18小时。在冷却后，加入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液在减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶2)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，溶解在乙酸乙酯(5ml)中；向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.01ml)，然后减压浓缩。残余物通过加入乙醚制成粉末，过滤收集，干燥得到标题化合物(1.18g)。
无定形
元素分析C34H44N4O3Cl2H2O
计算值(％)：C，63.25；H，7.18；N，8.68
实验值(％)：C，63.10；H，7.43；N，8.64
参考实施例B93
制备2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸钠
将2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)-哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐(631mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(5.5ml)，随后加热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，通过加入1N盐酸调节PH至5.5。加入丙酮导致结晶；用水-丙酮(2∶1)洗涤沉淀的结晶，干燥得到标题化合物(345mg)。
熔点：177-179℃
元素分析C32H37N4O3Na1.75H2O
计算值(％)：C，66.25；H，7.04；N，9.66
实验值(％)：C，66.13；H，6.93；N，9.81
参考实施例B94
制备2-[6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
将2-[6-(4-氯丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(921mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入1-(二苯基甲基)哌嗪(789mg)，碘化钾(433mg)和碳酸钾(520mg)，随后在60℃下搅拌5小时。冷却后，向其中加入乙酸乙酯；混合物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶三乙胺(50∶1)洗脱。收集所需馏分并减压浓缩，由乙酸乙酯∶己烷(1∶1)结晶，过滤收集，用己烷洗涤，干燥得到标题化合物(554mg)。
熔点：105-106℃
元素分析C33H41N5O20.5H2O
计算值(％)：C，72.23；H，7.71；N，12.76
实验值(％)：C，72.48；H，7.73；N，12.95
参考实施例B95
制备2-[6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将2-[6-[4-[4-(二苯基甲基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(482mg)溶解在乙醇(2ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(1.8ml)，随后加热回流1小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，通过加入1N盐酸调节PH至5，加入乙酸乙酯导致结晶；沉淀的结晶用水-丙酮(2∶1)洗涤，干燥得到标题化合物(386mg)。
熔点：108-110℃
元素分析C31H37N5O2，H2O
计算值(％)：C，70.30；H，7.42；N，13.22
实验值(％)：C，70.22；H，7.73；N，13.32
参考实施例B96
制备1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环戊烷羧酸异丙基酯二盐酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.67g)和1-(6-氯[1，2，4]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环戊烷羧酸异丙基酯(793mg)在165℃搅拌5.5小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶2)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(0.84ml)，然后浓缩。残余物通过加入乙醚制成粉末，过滤收集生成的粉末，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(999mg)。
无定形
元素分析C36H47N5O3Cl20.5H2O·0.5Et2O
计算值(％)：C，63.85；H，7.47；N，9.80
实验值(％)：C，63.83；H，7.54；N，9.83
参考实施例B97
制备1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环戊烷羧酸
将1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环戊烷羧酸异丙基酯二盐酸盐(598mg)溶解在乙醇(3ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(2.24ml)，随后加热回流7小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，通过加入1N盐酸调节PH至4.5。混合物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶2)提取；提取液用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，通过加入乙酸乙酯∶乙醚(1∶1)制成粉末，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(349mg)。
无定形
元素分析C33H39N5O33.0H2O
计算值(％)：C，65.22；H，7.46；N，11.52
实验值(％)：C，65.19；H，7.17；N，11.29
参考实施例B98
制备1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸
步骤A：制备1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸异丙基酯
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(1.14g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中；向其中加入60％含油氢化钠(140mg)，然后在室温减压下搅拌30分钟。在冰冷却条件下，向反应混合物中加入1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环丙烷羧酸异丙基酯(980mg)，随后在相同温度下搅拌4小时。向其中加入冰水，混合物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集所需馏分，减压浓缩得到标题化合物(496mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.25(3H，s)，1.28(3H，s)，1.40-2.25(12H，m)，2.43-2.55(2H，m)，2.70-2.88(2H，s)，3.36-3.55(1H，m)，4.33(2H，t，J＝6.3Hz)，4.98-5.18(1H，m)，5.52(1H，s)，6.58(1H，d，J＝9.8Hz)，7.15-7.40(10H，m)，7.64(1H，d，J＝9.4Hz)，8.03(1H，s).
步骤B：
将1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙氧基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸异丙基酯(490mg)溶解在乙醇(2ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.86ml)，随后加热回流2小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，通过加入1N盐酸调节PH至5。混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶2)提取；提取液用盐水洗涤和用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，通过加入乙醚制成粉末，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(382mg)。
无定形
元素分析C31H34N4O42.0H2O
计算值(％)：C，66.17；H，6.81；N，9.96
实验值(％)：C，66.27；H，7.00；N，9.75
参考实施例B99
制备1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸异丙基酯二盐酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(2.72g)和1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环丙烷羧酸异丙基酯(1.27g)在165℃搅拌4.5小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶2)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(0.72ml)，然后再次浓缩。残余物通过加入乙酸乙酯-丙酮(2∶1)结晶，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(714mg)。
熔点：206-208℃
元素分析C34H43N5O3Cl20.5H2O
计算值(％)：C，62.86；H，6.83；N，10.78
实验值(％)：C，63.10；H，6.88；N，10.83
参考实施例B100
制备1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸
将1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]环丙烷羧酸异丙基酯二盐酸盐(554mg)溶解在乙醇(3ml)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1.73ml)，随后加热回流1.5小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，通过加入1N盐酸调节PH至5.5。通过加入丙酮结晶混合物，用丙酮洗涤，干燥得到标题化合物(382mg)。
熔点：115-117℃
元素分析C31H35N5O3H2O
计算值(％)：C，68.49；H，6.86；N，12.88
实验值(％)：C，68.24；H，6.89；N，12.93
参考实施例B101
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐
步骤A：制备2-[6-[3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
将2-(3-碘代丙氧基)四氢吡喃(10.6g)溶解在甲苯-N，N-二甲基甲酰胺(106-10.6ml)；向其中加入铜活化的锌(3.87g)，然后在80℃下在氮气气氛下搅拌3小时。冷却后，向其中加入2-(6-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(5.28g)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(277mg)，然后在80℃下搅拌14小时。冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯；通过硅藻土过滤除去不溶物质；在滤液用乙酸乙酯提取后，提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩提取液；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，干燥得到标题化合物(2.64g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.68(6H，s)，1.40-1.95(6H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.40-3.56(2H，m)，3.75-3.94(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54-4.62(1H，bt)，6.91(1H，d，J＝9.2Hz)7.79(1H，s)，7.80(1H，d，J＝9.0Hz).
步骤B：制备2-[6-(3-羟基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
将2-[6-[3-(四氢吡喃-2-氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(3.67g)溶解在乙醇(38ml)中；向其中加入对甲苯磺酸单水合物(2.40g)，随后在室温下搅拌24小时。在减压蒸馏出乙醇后，残余物用水稀释，用乙酸乙酯和四氢呋喃提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，干燥得到标题化合物(2.05g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68(6H，s)，1.95-2.10(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，3.74(2H，q，J＝7.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz).
步骤C：制备2-[6-[(3-甲磺酰氧基)-丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
将2-[6-(3-羟基丙基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(2.04g)悬浮在四氢呋喃(40ml)中，在冰冷却条件下向其中加入N-乙基二异丙基胺(2.41ml)和甲磺酰氯(0.83ml)，随后在室温下搅拌15分钟。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩提取液，干燥得到标题化合物(2.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68(6H，s)，2.15-2.35(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，3.03(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7.4Hz)，4.34(2H，t，J＝6.2Hz)，6.89(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80(1H，s)，7.84(1H，d，J＝10Hz).
步骤D：
将2-[6-[(3-甲磺酰氧基)-丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(1.32g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，向其中加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.15g)，碘化钾(712mg)和碳酸钾(593mg)，随后在60℃下搅拌2小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分并减压浓缩，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.6ml)，然后减压浓缩。残余物由乙醚制成粉末，过滤收集，干燥得到标题化合物(1.55g)。
无定形
元素分析C33H42N4O3Cl20.5H2O
计算值(％)：C，63.66；H，6.96；N，9.00
实验值(％)：C，63.61；H，6.94；N，9.07
参考实施例B102
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐(905mg)溶解在乙醇(6ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(5.9ml)，随后加热回流2小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，通过加入1N盐酸调节PH至4.5。通过加入丙酮结晶混合物，用丙酮洗涤，干燥得到标题化合物(476mg)。
熔点：195-205℃
元素分析C31H36N4O30.3H2O
计算值(％)：C，71.87；H，7.12；N，10.81
实验值(％)：C，71.95；H，6.94；N，10.73
参考实施例B103
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐
将2-[6-[(3-甲磺酰氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(1.41g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，向其中加入1-(二苯基甲基)哌嗪(1.16g)，碘化钾(760mg)和碳酸钾(633mg)，随后在60℃下搅拌2小时。向其中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶三乙胺(50∶1)洗脱。收集所需馏分并减压浓缩，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(2.4ml)，然后再次浓缩。残余物由丙酮∶乙酸乙酯(1∶1)重结晶，过滤收集，干燥得到标题化合物(1.39g)。
熔点：183-185℃
元素分析C32H42N5O2Cl3H2O
计算值(％)：C，58.85；H，6.79；N，10.72
实验值(％)：C，58.82；H，6.52；N，10.67
参考实施例B104
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐(1.08g)溶解在乙醇(8ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(8.5ml)，随后加热回流2小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，通过加入1N盐酸调节PH至4.5。通过加入丙酮结晶混合物，用水-丙酮(2∶1)洗涤，干燥得到标题化合物(435mg)。
熔点：176-178℃
元素分析C30H35N5O20.5H2O
计算值(％)：C，71.12；H，7.16；N，13.82
实验值(％)：C，70.79；H，6.86；N，13.87
参考实施例B105
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(2.38g)和2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(1.03g)在160℃搅拌7.5小时。冷却后，向其中碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(0.96ml)，然后再次浓缩。残余物通过加入乙醚制成粉末，过滤收集，干燥得到标题化合物(666mg)。
无定形
元素分析C34H45N5O3Cl21.5H2O
计算值(％)：C，60.98；H，7.22；N，10.46
实验值(％)：C，60.70；H，6.95；N，10.34
参考实施例B106
制备[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]羧酸乙酯
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.98g)和(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)羧酸乙酯(1.46g)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(1.05ml)，随后在120℃中搅拌40小时。在冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分并浓缩；向残余物中加入乙醚-己烷(1∶2)，过滤收集沉淀的结晶，用己烷洗涤，干燥得到标题化合物(412mg)。
熔点：117-119℃
元素分析C31H37N5O3
计算值(％)：C，70.56；H，7.07；N，13.27
实验值(％)：C，70.16；H，6.93；N，13.01
参考实施例B107
制备[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]羧酸
将[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]羧酸乙酯(770mg)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3.2ml)，随后在室温下搅拌3.5小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，通过加入1N盐酸调节PH至4.5。过滤收集沉淀的结晶，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(265mg)。
熔点：101-103℃
元素分析C29H33N5O30.5H2O
计算值(％)：C，68.48；H，6.74；N，13.77
实验值(％)：C，68.63；H，6.77；N，13.91
参考实施例B108
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲基氨基)]-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
将4-(二苯基甲基氨基)-1-哌啶丙胺(3.12g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(1.72g)在180℃中搅拌3小时。在冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分并减压浓缩；加入乙醚∶己烷(1∶3)结晶残余物，过滤收集，用己烷洗涤，干燥得到标题化合物(1.83g)。
熔点：115-117℃
元素分析C33H42N6O2
计算值(％)：C，71.45；H，7.63；N，15.15
实验值(％)：C，71.40；H，7.70；N，14.94
参考实施例B109
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲基氨基)]-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将2-[6-[3-[4-(二苯基甲基氨基)]-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(612mg)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2.2ml)，随后加热回流6小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，通过加入1N盐酸调节PH至5。混合物用氯化钠饱和，用四氢呋喃提取；提取液用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，通过加入乙醚制成粉末，过滤收集，干燥得到标题化合物(503mg)。
无定形
元素分析C31H38N6O22.7H2O0.8Et2O
计算值(％)：C，64.93；H，7.87；N，13.28
实验值(％)：C，64.99；H，7.72；N，12.85
参考实施例B110
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-乙基丁酸乙酯二盐酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(3.03g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯(1.38g)在160℃中搅拌1.5小时，然后在180℃搅拌2小时。在混合物冷却到90℃后，向其中加入乙醇和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶2)洗脱。收集所需馏分并减压浓缩；溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液(1.4ml)，再次浓缩。残余物通过加入乙醚制成粉末，干燥得到标题化合物(893mg)。
无定形
元素分析C35H47N5O3Cl2Et2O
计算值(％)：C，64.10；H，7.86；N，9.58
实验值(％)：C，63.78；H，7.57；N，9.96
参考实施例B111
制备N-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(0.649g)和N-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯(0.53g)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(7ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(0.345ml)，随后在油浴(90-100℃)中搅拌24小时。在冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脱。收集所需馏分，由乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.711g)。
熔点：178-180℃
元素分析C32H37N6O4Cl
计算值(％)：C，63.51；H，6.16；N，13.89
实验值(％)：C，63.56；H，6.21；N，13.78
参考实施例B112
制备N-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]-β-丙氨酸乙酯
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(0.649g)和N-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)-β-丙氨酸乙酯(0.594g)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(7ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(0.345ml)，随后在油浴(90-100℃)中搅拌24小时。在冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(370∶30∶4)洗脱。收集所需馏分，由乙醚重结晶得到标题化合物(0.347g)。
熔点：83-86℃
元素分析C33H40N6O4
计算值(％)：C，67.79；H，6.90；N，14.37
实验值(％)：C，68.05；H，6.87；N，14.38
参考实施例B113
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲基氨基)]-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸钠
向2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸(528mg)在甲醇(2ml)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.47ml)，随后在室温下搅拌5分钟。溶液用2-丙醇稀释，减压浓缩；残余物溶解在2-丙醇中，再次减压浓缩。向残余物中加入2-丙醇和乙醚；过滤收集生成的粉末得到标题化合物(474mg)。
无定形
元素分析C31H36N5O3Na0.5H2O
计算值(％)：C，66.65；H，6.68；N，12.54
实验值(％)：C，66.45；H，6.54；N，12.53
参考实施例B114
制备6-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-戊基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺(0.705g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(0.309g)在135-140℃下搅拌1.5小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脱，收集所需馏分，由乙醚重结晶，干燥得到标题化合物(0.629g)。
熔点：96-98℃
元素分析C28H34N6OH2O
计算值(％)：C，70.12；H，7.36；N，17.52
实验值(％)：C，70.29；H，7.19；N，17.62
参考实施例B115
制备1-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-3-[([1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基)氨基]-2-丙醇
将1-氨基-3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-丙醇(0.675g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(0.335g)在135-140℃下搅拌3小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱，收集所需馏分，由乙酸乙酯重结晶，干燥得到标题化合物(0.509g)。
熔点∶82-87℃
元素分析C26H30N6O2H2O
计算值(％)：C，65.53；H，6.77；N，17.63
实验值(％)：C，65.36；H，6.50；N，17.25
参考实施例B116
制备[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸叔丁基酯
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(563mg)和(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基)羧酸叔丁基酯(442mg)溶解在吡啶(5ml)，然后在80℃下搅拌13.5小时。冷却后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱，收集所需馏分并减压浓缩，残余物通过加入乙酸乙酯结晶，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(365mg)。
熔点：133-135℃
元素分析C31H38N6O3
计算值(％)：C，68.61；H，7.06；N，15.49
实验值(％)：C，68.18；H，6.81；N，15.46
参考实施例B117
制备[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(2.33g)和(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基)羧酸(714mg)在175℃下搅拌30分钟。冷却后，反应混合物通过加入水-乙酸乙酯-乙醇(2∶2∶1)结晶，过滤收集，用水-乙酸乙酯-乙醚(2∶1∶2)洗涤，干燥得到标题化合物(598mg)。
熔点：135-138℃
元素分析C27H30N6O30.5H2O
计算值(％)：C，65.44；H，6.31；N，16.96
实验值(％)：C，65.76；H，6.13；N，16.97
参考实施例B118
制备[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-7-基]羧酸甲酯
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.42g)和(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-7-基)羧酸甲酯(929mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(1.51ml)，然后在70℃下搅拌6小时。冷却后，向其中加入水，混合物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱，收集所需馏分并浓缩，残余物通过加入乙酸乙酯∶乙醚∶己烷(1∶2∶1)结晶，过滤收集，用己烷洗涤，干燥得到标题化合物(905mg)。
熔点：120-122℃
元素分析C28H32N6O3
计算值(％)：C，67.18；H，6.44；N，16.79
实验值(％)：C，67.11；H，6.54；N，16.87
参考实施例B119
制备[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-7-基]羧酸
将[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-7-基]羧酸甲酯(1.58g)溶解在乙醇(10ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(8.0ml)，随后在室温搅拌1.5小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，通过加入1N盐酸调节PH至4.5。混合物用氯化钠饱和，用四氢呋喃提取；提取液用硫酸镁干燥。减压浓缩后得到的结晶用乙醚洗涤，过滤收集，干燥得到标题化合物(788mg)。
熔点：207-209℃
元素分析C27H30N6O30.5H2O
计算值(％)：C，65.44；H，6.30；H，16.96
实验值(％)：C，65.17；H，6.19；N，16.90
参考实施例B120
制备N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.41g)和N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯(1.23g)溶解在N，N-二甲基丙胺(17ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(1.50ml)，然后在室温下搅拌28小时，在60℃下搅拌19小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱，收集所需馏分并浓缩，通过加入四氢呋喃重结晶，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(987mg)。
熔点：175-177℃
元素分析C31H37N7O4
计算值(％)：C，64.12；H，6.60；N，16.88
实验值(％)：C，63.99；H，6.52；N，16.85
参考实施例B121
制备N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯富马酸盐
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.56g)和N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯(1.50g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(1.65ml)，然后在70℃下搅拌16小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱，收集所需馏分并浓缩；将得到油状物(880mg)溶解在乙醇(5ml)中，然后加入富马酸(170mg)，并浓缩。得到的残余物通过加入乙醚制成粉末，用乙醚洗涤，过滤收集，干燥得到标题化合物(931mg)。
无定形
元素分析C37H45N7O8H2O0.5Et2O
计算值(％)：C，60.76；H，6.80；N，12.72
实验值(％)：C，60.71；H，6.85；N，12.34
参考实施例B122
制备[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸异丙基酯
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(653mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中；向其中加入60％含油氢化钠(88mg)，随后在室温减压下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基)羧酸异丙基酯(483mg)，随后在相同温度下搅拌3.5小时。向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱，收集所需馏分并浓缩；用乙醚洗涤沉淀的结晶，过滤收集，干燥得到标题化合物(462mg)。
熔点：126-127℃
元素分析C30H35N5O4
计算值(％)：C，68.03；H，6.66；N，13.22
实验值(％)：C，68.01；H，6.79；N，13.42
参考实施例B123
制备[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸
将[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸异丙基酯(1.85g)溶解在四氢呋喃(18ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3.8ml)，随后室温下搅拌3.5小时。冷却后，混合物减压浓缩；残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，通过加入1N盐酸调节PH至4.5。混合物通过加入乙醇∶丙酮(1∶2)结晶，过滤收集，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(1.33g)。
熔点：173-177℃
元素分析C27H29N5O42.5H2O
计算值(％)：C，60.89；H，6.43；N，13.15
实验值(％)：C，60.86；H，6.21；N，13.06
参考实施例B124
制备N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸
将N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]-2，2-二-甲基甘氨酸乙酯(1.71g)溶解在乙醇(6ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(4.5ml)，随后在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向其中加入1N盐酸调节PH至5。过滤收集得到的结晶，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(1.24g)。
熔点：247-249℃
元素分析C31H37N7O4H2O
计算值(％)：C，63.14；H，6.67；N，16.63
实验值(％)：C，63.09；H，6.81；N，16.70
参考实施例B125
制备N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸
将N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙基氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯(928mg)溶解在乙醇(7ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2.2ml)，随后在室温下搅拌1.5小时。混合物减压浓缩；残余物用水稀释，向其中加入1N盐酸调节混合物PH至4.5。过滤收集得到的结晶，用水，丙酮和乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(443mg)。
熔点：256-258℃
元素分析C29H33N7O41.5H2O
计算值(％)：C，61.04；H，6.36；N，17.18
实验值(％)：C，61.29；H，6.28；N，17.35
参考实施例B126
制备N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯1.5富马酸盐
将[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]羧酸(986mg)和N-乙基二异丙基胺(0.38ml)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中；向其中加入N，N’-羰基二咪唑(361mg)，随后在室温下搅拌3小时。在向其中加入2-氨基异丁酸乙酯盐酸盐(372mg)后，混合物在室温下搅拌43小时，随后在60℃搅拌5小时。向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶1∶1)洗脱，收集所需馏分并减压浓缩；随后将其溶解在乙醇(5ml)中，然后加入富马酸(139mg)，然后浓缩。通过加入乙醇∶乙酸乙酯(1∶3)使其结晶，用乙醚洗涤沉淀的结晶，过滤收集，干燥得到标题化合物(581mg)。
熔点：127-130℃
元素分析C39H46N6O11
计算值(％)：C，60.45；H，5.98；N，10.85
实验值(％)：C，60.06；H，5.91；N，10.80
参考实施例B127
制备N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.17g)和N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯(0.891g)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(0.517ml)，随后在油浴(90-100℃)中搅拌15小时。在冷却后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，由乙酸乙酯∶乙醚(1∶1)重结晶得到标题化合物(0.629g)。
熔点：158-160℃
元素分析C33H40N6O4
计算值(％)：C，67.79；H，6.90；N，14.37
实验值(％)：C，67.52；H，6.92；N，14.13
参考实施例B128
制备6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]-2-异丙基咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐
在氮气气氛下将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(2.60g)、6-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-b]哌嗪(0.783)和碘化钾(0.133g)的混合物在190℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却到100℃，滴加乙醇(2ml)，随后混合物冷却到室温。向该混合物中加入碳酸氢钠(0.40g)水溶液，随后用乙酸乙酯提取2次。合并的有机层用水洗涤，过滤和减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯，随后乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺500∶25∶1，然后50∶5∶1)。收集所需馏分，浓缩，溶解在甲醇中；加入10％氯化氢/甲醇的溶液(3ml)，然后减压浓缩得到标题化合物(1.13g)。
无定形
元素分析C30H38N5OCl0.75H2O
计算值(％)：C，67.52；H，7.46
实验值(％)：C，67.32；H，7.42
参考实施例B129
制备2-[6-[3-[4-[苯基(2-噻吩基)-甲基氨基]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三盐酸盐
将4-[苯基(2-噻吩基)-甲基氨基]-1-哌啶丙胺(1.44g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丁酸乙酯(585mg)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中，然后在油浴(170℃)中搅拌4小时。在冷却后，向其中加入乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩；溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢(0.86ml)，然后浓缩。向残余物中加入乙醇-乙酸乙酯(1∶4)，过滤收集沉淀的结晶，干燥得到标题化合物(609mg)。
熔点：175-178℃
元素分析C31H43N6O2SCl3H2O
计算值(％)：C，54.11；H，6.59；N，12.21
实验值(％)：C，54.17；H，6.49；N，12.08
参考实施例B130
制备2-[6-[3-[4-(羟基二苯基甲基)]-哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐
将4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丙胺(427mg)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(235mg)在160℃中搅拌3.5小时。在冷却后，向其中加入乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩；溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢(0.23ml)，然后浓缩。向残余物中加入乙醚，过滤收集粉末，干燥得到标题化合物(216mg)。
无定形
元素分析C33H43N5O3Cl2H2O0.5Et2O
计算值(％)：C，61.49；H，7.37；N，10.24
实验值(％)：C，61.47；H，7.36；N，9.87
参考实施例B131
制备2-[6-[3-[3-(二苯基甲氧基)吡咯烷基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二盐酸盐
将3-(二苯基甲氧基)-1-吡咯烷丙胺(1.53g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(660mg)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中，然后在170℃搅拌8小时。在冷却后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。溶液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩；溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向其中加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢(0.81ml)，然后浓缩。向残余物中加入乙醚，过滤收集粉末，干燥得到标题化合物(877mg)。
无定形
元素分析C32H41N5O3Cl2H2O
计算值(％)：C，60.75；H，6.85；N，11.07
实验值(％)：C，60.50；H，6.55；N，10.81
参考实施例B132
制备2-[6-[3-[4-(10，11-二氢-5H-二-苯并[a，d]环庚烯-5-氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
将4-(10，11-二氢-5H-二-苯并[a，d]环庚烯-5-氧基)-1-哌啶丙胺(1.69g)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(645mg)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中，然后在170℃搅拌7小时。在冷却后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取；提取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶1∶2)洗脱。收集所需馏分，浓缩得到标题化合物(340mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52-2.20(8H，m)，1.64(6H，s)，2.43-2.60(2H，m)，2.70-2.92(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.28-3.62(5H，m)，6.14(2H，d，J＝7.0Hz)，6.29(1H，d，J＝9.4Hz)，6.40-6.50(1H，brs)，7.05-7.22(6H，m)，7.33-7.43(2H，m)，7.54(1H，d，J＝9.4Hz).
参考实施例A1
制备4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇
将4-(二苯基甲氧基)哌啶(2.67g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，向其中加入3-溴丙醇(1.09ml)和碳酸钾(1.66g)，然后在室温下搅拌40小时。向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩得到标题化合物(2.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.4(10H，m)，2.58(2H，t，J＝5Hz)，3.3-3.6(1H，m)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，5.50(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
参考实施例A2
制备4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁醇
将4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.05g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入乙酸4-溴丁酯(0.57ml)和碳酸钾(652mg)，然后在50℃搅拌3小时。向其中加入冰水，随后用乙醚提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物溶解在乙醇(15ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(8ml)，随后在室温下搅拌。在混合物减压浓缩后，残余物用1N盐酸中和，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，收集结晶沉淀，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(1.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：2.95(2H，t，J＝5Hz)，1.6-3.4(13H，m)，
3.74(2H，t，J＝5Hz)，5.43(1H，s)，7.2-7.5(10H，m).
参考实施例A3
制备4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇
将4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.00g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入6-溴己醇(0.49ml)，碘化钾(0.56g)和碳酸钾(0.62g)，然后在100℃下搅拌1小时。向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩得到标题化合物(1.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.2-2.0(12H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.30(2H，t，J＝8Hz)，2.6-2.9(2H，m)，3.3-3.6(1H，m)，3.63(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
参考实施例A4
制备2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙醇
将4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.30g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.52ml)，碘化钾(0.73g)和碳酸钾(0.81g)，然后在100℃下搅拌1小时。向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩得到标题化合物(1.47g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.6-2.4(6H，m)，2.54(2H，t，J＝6Hz)，2.6-3.0(2H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.5-3.8(6H，m)，5.50(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
参考实施例A5
制备2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇
将4-(二苯基甲基)哌嗪(1.00g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.42ml)，碘化钾(0.59g)和碳酸钾(0.66g)，然后在100℃下搅拌1小时。向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩得到标题化合物(1.47g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：2.3-2.8(8H，m)，2.57(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.8(6H，m)，4.21(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
参考实施例A6
制备2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
步骤A：
将N，N-二甲基新戊酰胺(36g)溶解在甲苯(85ml)中，在冰冷却条件下，向其中滴加磷酰氯(11.3ml)，然后在室温下搅拌24小时。向该溶液中加入3-氨基-6-氯哒嗪(12.0g)，然后在60-70℃下搅拌24小时。在冷却后，向其中加入乙酸乙酯，混合物用2N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶2)洗脱。收集所需馏分得到N2-(6-氯哒嗪-3-基)-N1，N1-二甲基新戊基脒(6.38g)。母液用硅胶柱色谱法纯化得到脒(6.07g)。将得到的脒衍生物(12.5g)溶解在甲醇(60ml)中，向其中加入在甲醇(40ml)中的盐酸胲(4.31g)溶液，然后在室温下搅拌2小时。减压浓缩甲醇到一半体积；过滤收集沉淀的结晶，用水和乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(10.44g)。
熔点：128-130℃
元素分析C9H13N4OCl
计算值(％)：C，47.27；H，5.73；N，24.50
实验值(％)：C，47.28；H，5.59；N，24.34
步骤B：
将N-(6-氯哒嗪-3-基)新戊基偕氨肟(4.07g)悬浮在氯仿(170ml)中，向其中滴加磷酰氯(8.3g)，然后加热回流5小时。在冷却后，向其中加入冰水和2N氢氧化钠水溶液，然后用氯仿提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩得到标题化合物(1.12g)。
熔点：95-97℃
元素分析C9H11N4Cl0.3H2O
计算值(％)：C，50.03；H，5.41；N，25.93
实验值(％)：C，50.23；H，5.12；N，25.90
参考实施例A7
制备6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸甲酯
步骤A：制备6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸
在冰冷却下将6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪(10.0g)加入浓硫酸(55ml)中；在相同温度下慢慢地加入重铬酸钠二水合物(19.4g)，随后在室温下搅拌4天。在冰冷却条件下，向其中加入冰水(约200ml)；过滤收集沉淀的结晶，用水和乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(9.74g)。
熔点：221℃(分解)
元素分析C6H3N4O2Cl
计算值(％)：C，36.29；H，1.52；H，28.22
实验值(％)：C，35.96；H，1.59；N，28.12
步骤B：
将6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸(3.02g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基胺(3.15ml)，然后在搅拌和冰冷却条件下加入甲基碘(1.14ml)。在室温下搅拌19小时后，向其中加入冰水(约200ml)；过滤收集沉淀的结晶，用水和乙醚洗涤。母液用硅胶柱色谱法纯化，得到的结晶与上述洗涤物混合，干燥得到标题化合物(2.91g)。
熔点：208-209℃
元素分析C7H5N4O2Cl
计算值(％)：C，39.55；H，2.37；N，26.35
实验值(％)：C，39.65；H，2.46；N，26.34
参考实施例A8
制备2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
方法A
步骤A：
将3-氨基-6-氯哒嗪(11.2g)悬浮在乙醇(150ml)中，向其中加入4-氯乙酰基乙酸乙酯(28.6g)，然后加热回流24小时。冷却后，减压浓缩混合物；残余物通过加入碳酸氢钠水溶液调节到PH7，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)洗脱。收集所需馏分得到标题化合物(12.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.05，7.85(每个1H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s).
步骤B：
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸乙酯(6.8g)溶解在N，N--二甲基甲酰胺(50ml)；在冰水冷却条件下并搅拌溶液下，慢慢地加入60％含油氢化钠(2.46g)，随后在室温下搅拌30分钟。在冰水冷却条件下，向其中加入甲基碘(4.36ml)，然后在室温下搅拌2小时。向其中倾入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩得到标题化合物(4.06g)。
熔点：64-65℃
元素分析C12H14N3O2Cl
计算值(％)：C，53.84；H，5.27；N，15.70
实验值(％)：C，53.85；H，5.16；N，15.80
方法B
目标化合物还可通过如下方法合成。
将3-氨基-6-氯哒嗪(80.0g)，4-溴-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯(201g)和磷酸氢二钠(131g)悬浮在乙醇(300ml)中，然后加热回流8小时。向反应混合物中加入水(300ml)，用乙酸乙酯(300ml)提取2次。合并的有机层用水(600ml)洗涤2次，用盐水(300ml)洗涤1次，随后用硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤和减压浓缩。残余物溶解在二异丙基醚(200ml)中，过滤出不溶解的物质，滤液减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离(己烷∶乙酸乙酯100∶1，2∶1和1∶1)，由己烷结晶得到标题化合物(99.3g)。
参考实施例A9
制备2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯
将3-氨基-6-氯哒嗪(10.1g)悬浮在乙醇(120ml)中，向其中加入4-氯乙酰基乙酸甲酯(23.5g)，然后加热回流20小时。冷却后，减压浓缩混合物；残余物通过加入碳酸氢钠水溶液调节到PH7，随后用乙醚提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脱。收集所需馏分得到6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸甲酯(9.15g)。将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸甲酯(9.15g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(70ml)；在冰水冷却条件下并搅拌溶液下，慢慢地加入60％含油氢化钠(3.5g)，随后在室温下搅拌30分钟。在冰水冷却条件下，向其中加入甲基碘(6.3ml)，然后在室温下搅拌5小时。向其中倾入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩得到标题化合物(14.1g)。
熔点：92-93℃
元素分析C11H12N3O2Cl
计算值(％)：C，52.08；H，4.77；N，16.56
实验值(％)：C，52.01；H，4.60；N，16.59
参考实施例A10
制备2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.40g)溶解在四氢呋喃(15ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(9ml)，随后在室温下搅拌3小时。混合物减压浓缩；加入1N盐酸调节残余物PH至4。过滤收集得到的结晶得到标题化合物(1.06g)。
熔点：159-161℃
元素分析C10H10N3O2Cl
计算值(％)：C，50.12；H，4.21；N，17.53
实验值(％)：C，50.36；H，4.34；N，17.32
参考实施例A11
制备2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
将2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸(0.863g)悬浮在甲苯(10ml)中，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二叔丁醇(di-tert-butylacetal)(2.6ml)，随后在80℃下搅拌1小时。冷却后混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，向残余物中加入乙酸乙酯；收集沉淀的结晶，干燥得到标题化合物(0.52g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，1.64(6H，s)，7.02，7.87(each1H，d，J＝9Hz)，7.84(1H，s).
参考实施例A12
制备6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪
将6-氯-2-羟基咪唑并[1，2-b]哒嗪(2.69g)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中；向其中慢慢地加入60％含油氢化钠(838mg)，随后在室温下搅拌30分钟。在冰水冷却条件下，向其中加入甲基碘(1.2ml)，然后在室温下搅拌3天。向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩得到标题化合物(4.06g)。
熔点：134-136℃
元素分析C7H6N3OCl
计算值(％)：C，45.79；H，3.29；N，22.89
实验值(％)：C，45.68；H，3.27；N，22.79
参考实施例A13
制备4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺
将邻苯二甲酰亚胺钾(3.70g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，向其中加入1，5-二氯戊烷(5.4ml)，随后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱。收集所需馏分得到N-(5-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺(4.68g)油状物。将N-(5-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺(4.68g)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(4.25g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中；向其中加入碳酸钾(2.42g)，然后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷-乙酸乙酯-三乙胺(50∶50∶1)洗脱。收集所需馏分得到N-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊基]邻苯二甲酰亚胺(6.67g)油状物。将N-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊基]邻苯二甲酰亚胺(6.6g)溶解在乙醇(30ml)中，向其中加入肼单水合物(0.694ml)，随后加热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙酸乙酯，收集沉淀的结晶，溶解在1N氢氧化钠水溶液(15ml)和水(20ml)中，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩提取液；收集得到的结晶得到标题化合物(3.29g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.2-2.9(18H，m)，3.3-3.6(1H，m)，5.52(1H，s)，7.1-7.4(10H，m).
参考实施例A14
制备1-氨基-3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-丙醇
将邻苯二甲酰亚胺钾(3.70g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，向其中加入表溴醇(2.58ml)，随后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，向残余物中加入乙醚；收集沉淀的结晶得到N-(2-对苄基苯基甲酰胺基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺(3.7g)。
将N-(2-对苄基苯基甲酰胺基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺(0.61g)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(0.802g)溶解在乙醇(10ml)中，然后加热回流2小时。反应混合物减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集所需馏分得到N-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羟基丙基]邻苯二甲酰亚胺(1.30g)油状物。将该油状物溶解在乙醇(10ml)中，向其中加入肼单水合物(0.14ml)，随后加热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙醇，收集沉淀的结晶，溶解在1N氢氧化钠水溶液(3ml)和水(10ml)中，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压浓缩提取液；收集得到的结晶得到标题化合物(0.76g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.2-3.0(12H，m)，3.3-3.55(1H，m)，3.55-3.8(1H，m)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
参考实施例A15
制备4-[二(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺
将4，4’-二氟二苯酮(25g)溶解在乙醇-四氢呋喃(180ml-60ml)中，在冰冷却条件下向其中硼氢化钠(2.16g)，随后在室温下搅拌30分钟。减压浓缩混合物，残余物用冰水稀释，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；得到的油状物(29.2g)溶解在甲苯(800ml)中；向其中加入4-羟基哌啶(11.6g)和对甲苯磺酸单水合物(23.7g)，随后加热回流2小时。冷却后，混合物减压浓缩，向其中加入冰水和1N氢氧化钠水溶液(130ml)，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；得到的油状物(34.5g)溶解在N，N--二甲基甲酰胺(100ml)中，向其中加入N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(16.3g)和碳酸钾(10.5g)，然后在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱。收集所需馏分得到N-[3-[4-[二(4-氟苯基)甲氧基]哌啶子基]丙基]邻苯二甲酰亚胺(20.5g)油状物。将该油状物(20.5g)溶解在乙醇(150ml)中，向其中加入肼单水合物(2.02ml)，随后加热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙醇，收集沉淀的结晶，溶解在1N氢氧化钠水溶液(40ml)中，用乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压浓缩提取液得到标题化合物(12.07g)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.5-2.2(10H，m)，2.36(2H，d，J＝7Hz)，2.74(2H，d，J＝7Hz)，3.3-3.5(1H，m)，5.47(1H，s)，6.9-7.4(8H，m).
参考实施例A16
制备4-[二(4-甲基苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺
将4，4’-二甲基二苯酮(25g)溶解在乙醇-四氢呋喃(180ml-60ml)中，在冰冷却条件下向其中加入硼氢化钠(2.23g)，随后在室温下搅拌24小时。减压浓缩混合物，向残余物中加入冰水，收集沉淀的结晶并干燥；得到的结晶(30.5g)溶解在甲苯(800ml)中；向其中加入4-羟基哌啶(11.9g)和对甲苯磺酸单水合物(24.9g)，随后加热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩，向其中加入冰水(100ml)和1N氢氧化钠水溶液(140ml)，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(90∶10∶1)洗脱；收集所需馏分得到4-[二(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶(32.8g)油状物。将4-[二(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶(16.4g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，向其中加入N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(14.2g)和碳酸钾(8.15g)，然后在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱。收集所需馏分得到N-[3-[4-[二(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶子基]丙基]邻苯二甲酰亚胺(21.2g)油状物。将该油状物(20.5g)溶解在乙醇(150ml)中，向其中加入肼单水合物(2.18ml)，随后加热回流3小时。冷却后，混合物减压浓缩；向残余物中加入乙醇，收集沉淀的结晶，溶解在1N氢氧化钠水溶液(40ml)中，用乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压浓缩提取液得到标题化合物(10.5g)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.4-2.9(14H，m)，2.31(6H，s)，3.3-3.50(1H，m)，5.46(1H，s)，7.11，7.22(每个4H，d，J＝8Hz).
参考实施例A17
制备N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(0.593g)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)中，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(0.535g)和甘氨酸乙酯盐酸盐(0.46g)，随后在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入三乙胺(0.457ml)，再搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，干燥得到标题化合物(0.749g)。
熔点：190-191℃
元素分析C11H11N4O3Cl
计算值(％)：C，46.74；H，3.92；N，19.82
实验值(％)：C，46.70；H，4.03；N，19.75
参考实施例A18
制备2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺
将2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸(1.20g)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(0.892g)，随后在室温下搅拌30分钟。在冰冷却条件下，向混合物中加入氯化铵(0.321g)和三乙胺(0.832ml)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水，过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，干燥得到标题化合物(0.697g)。
熔点：194-195℃
元素分析C10H11N4OCl
计算值(％)：C，50.32；H，4.65；N，23.47
实验值(％)：C，50.34；H，4.60；N，23.43
参考实施例A19
制备2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-N，N，2-三甲基丙酰胺
将2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸(0.959g)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(0.714g)，随后在室温下搅拌60分钟。在冰冷却条件下，向混合物中加入二甲基胺盐酸盐(0.392g)和三乙胺(0.665ml)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入盐水，然后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)洗脱。收集所需馏分并浓缩；过滤收集得到的结晶得到标题化合物(0.608g)。
熔点：149-151℃
元素分析C12H15N4OCl
计算值(％)：C，54.04；H，5.67；N，21.01
实验值(％)：C，53.90；H，5.85；N，21.04
参考实施例A20
制备2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙醇
将2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸(0.719g)溶解在四氢呋喃(15ml)中，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(0.535g)，随后在室温下搅拌60分钟。在冰冷却条件下，向混合物中加入四正丁基铵硼氢化物(1.15g)，随后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入5N盐酸(2ml)，然后减压浓缩。通过加入含水碳酸钠调节残余物PH至7，用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集所需馏分，并浓缩；过滤收集得到的结晶得到标题化合物(0.488g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.39(6H，s)，3.72(2H，s)，7.04，7.82(每个1H，d，J＝9.5Hz)，7.76(1H，s).
参考实施例A21
制备N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(1.28g)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(1.16g)，随后在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入2-氨基异丁酸乙酯盐酸盐(1.20g)和三乙胺(1.00ml)，在室温下搅拌16小时。加入水，过滤收集沉淀的结晶；滤液用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物与上述过滤收集的结晶合并，进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，得到标题化合物(1.20g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.70(6H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，7.13(1H，d，J＝9.4Hz)，7.87(1H，brs)，7.89(1H，d，J＝9.6Hz)，8.41(1H，s).
参考实施例A22
制备2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
将2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(4.07g)悬浮在乙酸乙酯(60ml)中，向其中加入N-氯琥珀酰亚胺(2.13g)，随后加热回流4小时。冷却后，向其中加入水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在提取液减压浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩得到标题化合物(4.48g)。
熔点：66-67℃
元素分析C12H13N3O2Cl2
计算值(％)：C，47.70；H，4.34；N，13.91
实验值(％)：C，47.67；H，4.23；N，13.93
参考实施例A23
制备2-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯
步骤A：制备6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-乙酸甲酯
将6-氨基-3-氯-4-甲基哒嗪(15.3g)悬浮在乙醇(200ml)中，向其中加入4-氯乙酰基乙酸甲酯(25.0ml)，然后加热回流36小时。冷却后，减压浓缩混合物；残余物通过加入碳酸氢钠水溶液调节到PH7，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脱。收集所需馏分得到标题化合物(14.3g)。
熔点：98-99℃
元素分析C10H10N3O2Cl
计算值(％)：C，50.12；H，4.21；N，17.53
实验值(％)：C，50.07；H，4.25；N，17.74
步骤B：
将60％含油氢化钠(4.8g)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中；在冰水冷却条件下搅拌悬浮液的同时，向其中慢慢地加入6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸甲酯(11.4g)，随后在室温下搅拌30分钟。在冰水冷却条件下，向其中加入甲基碘(7.5ml)，然后在室温下搅拌6小时。向其中倾入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。收集所需馏分，浓缩得到标题化合物(9.17g)。
熔点：109-110℃
元素分析C12H14N3O2Cl
计算值(％)：C，53.84；H，5.27；N，15.70
实验值(％)：C，53.96；H，5.19；N，15.86
参考实施例A24
制备1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环戊烷羧酸异丙基酯
步骤A：制备1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环戊烷羧酸甲酯
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸甲酯(5.48g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(42ml)；在冰冷却条件下搅拌溶液的同时，向其中慢慢地加入60％含油氢化钠(1.07g)，随后在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却条件下，向其中滴加1，4-二溴丁烷(3.19ml)，然后在室温下搅拌18小时。向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩得到标题化合物(1.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.63-1.85(4H，m)，2.10-2.38(2H，m)，2.42-2.68(2H，m)，3.69(3H，s)，7.02(1H，d，J＝9.4Hz)，7.84(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz).
步骤B：
在2-丙醇(30ml)中，溶解浓硫酸(0.81g)；向其中加入1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环戊烷羧酸甲酯(1.7g)，随后加热回流7.5小时。冷却后，混合物减压浓缩，通过加入碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；过滤收集沉淀的结晶，用己烷洗涤，干燥得到标题化合物(1.30g)。滤液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，干燥得到标题化合物(356mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.18(3H，s)，1.21(3H，s)，1.68-1.85(4H，m)，2.13-2.32(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，4.94-5.13(1H，m)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.83(1H，s)，7.86(1H，d，J＝9.4Hz).
参考实施例A25
制备1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环丙烷羧酸异丙基酯
步骤A：制备1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环丙烷羧酸甲酯
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-乙酸甲酯(5.93g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(45ml)；在冰冷却条件下搅拌溶液的同时，向其中慢慢地加入60％含油氢化钠(2.31g)，随后在室温下搅拌40分钟。在冰水冷却条件下，向其中滴加1，2-二溴乙烷(2.49ml)，然后在室温下搅拌14小时。向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩得到标题化合物(3.67g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.60-1.68(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，3.75(3H，s)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.77(1H，d，J＝9.6Hz)，8.28(1H，s).
步骤B：
在2-丙醇(70ml)中，溶解浓硫酸(1.82g)；向其中加入1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)环丙烷羧酸甲酯(3.44g)，随后加热回流7.5小时。冷却后，混合物减压浓缩，通过加入碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；过滤收集沉淀的结晶，用乙醚和己烷洗涤，干燥得到标题化合物(1.98g)。滤液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩，干燥得到标题化合物(650mg)。
熔点：112-114℃
元素分析C13H14N3O2Cl
计算值(％)：C，55.82；H，5.04；N，15.02
实验值(％)：C，55.75；H，5.17；N，14.99
参考实施例A26
制备2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
步骤A：制备6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-乙酸乙酯
将3-氨基-6-氯哒嗪(2.44g)悬浮在乙醇(37ml)中，向其中加入4-溴-3-氧代戊酸乙酯(8.40g)，然后加热回流18小时。冷却后，减压浓缩混合物；残余物通过加入碳酸氢钠水溶液调节到PH7，向其中加入乙醚；过滤收集沉淀，用乙醚提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。收集所需馏分得到标题化合物(2.63g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，3.85(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，d，J＝9.6Hz).
步骤B：
将6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-乙酸乙酯(5.41g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中；在冰水冷却条件下搅拌溶液的同时，向其中慢慢地加入60％含油氢化钠(1.87g)，随后在室温下搅拌40分钟。在冰冷却条件下，向其中加入甲基碘(3.32ml)，然后在室温下搅拌15小时。向其中倾入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩得到标题化合物(2.69g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.69(6H，s)，2.48(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21(1H，d，J＝9.6Hz)，7.88(1H，d，J＝9.6Hz).
参考实施例A27
制备6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯
将3-氨基-6-氯哒嗪(12.9g)悬浮在乙醇(250ml)中，向其中加入2-氯-3-氧代丁酸乙酯(18.1g)，然后加热回流6小时。冷却后，减压浓缩混合物；残余物通过加入碳酸氢钠水溶液调节到PH7，向其中加入乙醚；过滤收集沉淀，用乙醚提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，向其中加入乙醇∶1N氢氧化钠水溶液(1∶1)；过滤收集沉淀的结晶，再次浓缩滤液。残余物通过加入乙酸乙酯结晶，过滤收集得到标题化合物(3.09g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，2.74(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97(1H，d，J＝9.4Hz)，7.85(1H，d，J＝9.6Hz).
参考实施例A28
制备N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯
将6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸(2.86g)和N-乙基二异丙基胺(2.72ml)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(2.63g)，随后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(2.21g)，随后在室温下搅拌5小时。向其中加入水，过滤收集沉淀的结晶；用水和乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(2.93g)。
熔点：175-177℃
元素分析C10H10N5O3Cl
计算值(％)：C，42.34；H，3.55；N，24.69
实验值(％)：C，42.40；H，3.56；N，24.76
参考实施例A29
制备2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯
步骤A：制备4-溴-2，2-二乙基-3-氧代丁酸乙酯
将2，2-二乙基-3-氧代丁酸乙酯(11.5g)溶解在乙酸(50ml)中，向其中加入在乙酸(1ml)中的25％氢溴酸溶液；在水浴中向其中滴加在乙酸(10ml)中的溴溶液(3.50ml)。在室温下搅拌3小时后，混合物减压浓缩；残余物溶解在己烷中，用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩得到标题化合物(16.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.65-0.90(6H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80-2.15(4H，m)，4.09(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz).
步骤B：
将4-溴-2，2-二乙基-3-氧代丁酸乙酯(13.2g)，3-氨基-6-氯哒嗪(5.89g)和碳酸氢钠(5.76g)悬浮在乙醇(33ml)中，随后加热回流1天。冷却后，向其中加入水，然后用二异丙基醚提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩得到标题化合物(5.20g)。
熔点：68-70℃
元素分析C14H18N3O2Cl
计算值(％)：C，55.85；H，6.13；N，14.21
实验值(％)：C，55.86；H，6.07；N，13.99
参考实施例A30
制备4-(二苯基甲基氨基)-1-哌啶丙胺
步骤A：制备N-[3-[4-(二苯基氨基甲基)哌啶子基]丙基]邻苯二甲酰亚胺
将N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(7.38g)和4-(二苯基甲基氨基)哌啶(7.07g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中；向其中加入碳酸钾(4.04g)，然后在室温下搅拌17小时。向反应混合物加入冰水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶2)洗脱。收集所需馏分，减压浓缩得到标题化合物(9.65g)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.08-1.30(2H，m)，1.42-1.64(2H，m)，1.74-1.92(4H，m)，2.25-2.42(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，2.65-2.83(2H，m)，3.73(2H，t，J＝6.9Hz)，4.96(1H，s)，7.12-7.40(10H，m)，7.65-7.73(2H，m)，7.78-7.88(2H，m).
步骤B：
将N-[3-[4-(二苯基氨基甲基)哌啶子基]丙基]邻苯二甲酰亚胺(9.65g)溶解在乙醇(40ml)中，向其中加入肼单水合物(1.08ml)，随后加热回流3.5小时。冷却后，向混合物中加入二异丙基醚，收集沉淀的结晶，用二异丙基醚洗涤，溶解在1N氢氧化钠水溶液(45ml)，四氢呋喃(20ml)和水(20ml)中，用乙酸乙酯提取；提取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压浓缩提取液得到标题化合物(4.02g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23-1.67(4H，m)，1.82-1.98(4H，m)，2.29-2.36(2H，m)，2.32-2.52(1H，m)，3.73(2H，t，J＝7.4Hz)，2.71(2H，d，J＝6.8Hz)，2.73-2.9.(2H，brm)，5.02(1H，s)，7.10-7.57(10H，m).
参考实施例A31
制备N-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯
将N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯(0.86g)悬浮在乙酸乙酯(30ml)中，向其中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.2g)，随后加热回流20小时。冷却后，向其中加入四氢呋喃(30ml)，混合物用硫代硫酸钠水溶液洗涤和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，向残余物中加入乙醚；过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.552g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21，7.91(each 1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，t，J＝5.6Hz).
参考实施例A32
制备N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)β-丙氨酸乙酯
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(1.98g)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(1.78g)，随后在室温下搅拌1小时。向混合物中加入β-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.69g)和三乙胺(1.53ml)，随后再搅拌3小时。向反应混合物中加入水，过滤收集沉淀的结晶；用水洗涤，干燥得到标题化合物(2.57g)。
熔点：132-134℃
元素分析C12H13N4O3Cl
计算值(％)：C，48.58；H，4.42；N，18.88
实验值(％)：C，48.43；H，4.33；N，18.68
参考实施例A33
制备6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯
将3-氨基-6-氯哒嗪(5.83g)悬浮在乙醇(70ml)中，向其中加入3-溴-2-氧代丁酸甲酯(9.75g)和N-乙基二异丙基胺(8.6ml)，然后加热回流5小时。冷却后，减压浓缩混合物；残余物通过加入碳酸氢钠水溶液调节到PH7，用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯；过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(3.90g)。
熔点：170-171℃
元素分析C10H10N3O2Cl
计算值(％)：C，50.12；H，4.21；N，17.53
实验值(％)：C，50.28；H，4.18；N，17.23
参考实施例A34
制备N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯
将6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(3.9g)溶解在四氢呋喃(40ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(30ml)，随后在室温下搅拌3小时。混合物减压浓缩；残余物用通过加入水(50ml)和1N盐酸调节PH至4。过滤收集得到的结晶，干燥得到6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(2.55g)。将该羧酸(1.27g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(1.07g)，随后在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(0.922g)和三乙胺(0.925ml)，随后再搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水(60ml)，过滤收集沉淀的结晶；用水洗涤，干燥得到标题化合物(1.18g)。
熔点：192-195℃
元素分析C12H13N4O3Cl
计算值(％)：C，48.58；H，4.42；N，18.88
实验值(％)：C，48.65；H，4.13；N，18.93
参考实施例A35
制备6-氯-2-异丙基咪唑并[1，2-b]哒嗪
向3-甲基-2-丁酮(5.17g)在甲醇(60ml)中的溶液中，在冰冷却条件下加入溴(3.1ml)，然后搅拌45分钟。向混合物中加入水(30ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入水和己烷；分离有机层；水层用己烷提取。合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。残余物溶解在乙醇(20ml)中，向其中加入3-氨基-6-氯哒嗪(5.18g)和碳酸氢钠(6.30g)，随后加热回流3小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯；过滤出不溶解的物质；分离有机层，水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水洗涤，用活性炭处理，过滤和减压浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中；过滤出不溶解的物质，减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，由己烷重结晶得到标题化合物(1.37g)。
熔点：106-108℃
元素分析C9H10N3Cl
计算值(％)：C，55.25；H，5.15；N，21.48；Cl，18.12
实验值(％)：C，55.35；H，5.10；N，21.50；Cl，18.03
参考实施例A36
制备6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸异丙酯
将6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸(2.14g)和N-乙基二异丙基胺(5.57ml)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，向其中加入异丙基碘(3.23ml)，随后在室温下搅拌10小时，在50℃搅拌3小时。冷却后，向其中加入水，随后用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤和用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集所需馏分，减压浓缩得到标题化合物(2.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.46(3H，s)，1.49(3H，s)，5.33-5.53(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9.6Hz)，8.19(1H，d，J＝9.6Hz).
参考实施例A37
制备N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯
将6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-2-羧酸(1.52g)和N-乙基二异丙基胺(1.45ml)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(1.37g)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入2-氨基异丁酸乙酯盐酸盐(1.41g)，随后在室温下搅拌4小时。向其中加入水，用乙酸乙酯∶四氢呋喃(1∶1)提取，提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩，沉淀的结晶用乙醚洗涤，过滤收集，干燥得到标题化合物(1.48g)。滤液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。收集所需馏分，减压浓缩得到标题化合物(450mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.73(6H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，7.52(1H，d，J＝9.4Hz)，7.94(1H，brs)，8.16(1H，d，J＝9.4Hz).
参考实施例A38
制备2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸异丙基酯
在异丙醇(18ml)中，溶解浓硫酸(995mg)；向其中加入2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.0g)，随后加热回流40小时。冷却后，混合物减压浓缩，通过加入碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。提取液减压浓缩；收集沉淀的结晶，用己烷洗涤，干燥得到标题化合物(794mg)。滤液减压浓缩；残余物进行硅胶柱色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。收集所需馏分，干燥得到标题化合物(215mg)。
熔点：100-101℃
元素分析C13H16N3O2Cl
计算值(％)：C，55.42；H，5.72；N，14.91
实验值(％)：C，55.46；H，5.53；N，14.94
参考实施例B133
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸盐
将在参考实施例B40中合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-丙酸乙酯(0.278g)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入琥珀酸(0.118g)以溶解，随后减压浓缩。向残余物中加入四氢呋喃(0.5ml)以溶解，加入乙酸乙酯(2ml)，过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物(0.382g)。
熔点：98-101℃(分解)
元素分析C41H53N5O111/3CH3CO2C2H5
计算值(％)：C，61.92；H，6.83；N，8.53
实验值(％)：C，61.54；H，6.83；N，8.50
参考实施例B134
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]-丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯柠檬酸盐(1∶1)
将在参考实施例B40中合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-丙酸乙酯(1.667g)溶解在乙醇(8ml)中，向其中加入柠檬酸单水合物(0.631g)，加热混合物以溶解，随后减压浓缩。向残余物中加入加入乙酸乙酯(23ml)，过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯(12ml)洗涤。向结晶中加入甲醇(30ml)，加热溶解，减压浓缩。向残余物中加入乙醇(30ml)以溶解，静置后，过滤收集沉淀的结晶，用乙醇(10ml)洗涤，干燥得到标题化合物(2.01g)。
熔点：176℃(分解)
元素分析C39H49N5O10
计算值(％)：C，62.64；H，6.60；N，9.36
实验值(％)：C，62.50；H，6.56；N，9.43
参考实施例B135
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(363.6g，1120mmol)和2-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(200.0g，747mmo1)和碳酸钠(158.4g，1490mmol)悬浮在二甲基亚砜(600ml)中，混合物在油浴(浴温165-170℃)中加热，同时通入氮气，搅拌3.5小时。将反应混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯(2000ml)和水(2000ml)以分配。有机层用水(1000ml)洗涤2次，有机层减压浓缩。向残余物中加入乙醇(1000ml)，混合物减压浓缩得到粗2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(588g)油状物。将油状物溶解在乙醇(1400ml)中，加入溶解在水(600ml)中的氢氧化钠(59.8g，1490mmol)。反应混合物加热到60℃(内部温度)，混合物搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，向残余物中加入水(2000ml)和乙酸乙酯(2000ml)以分配。水层用乙酸乙酯(1000ml)洗涤2次，向水层中加入乙醇(2000ml)。加入1N盐酸(1000ml)，以调节PH 约6，过滤收集沉淀的结晶，用水(800ml)和乙醇∶水(1∶1)(800ml)洗涤，干燥得到标题化合物(353.6g)。HPLC纯度面积百分数97.7％，收率82.0％。
向如上获得的粗标题化合物(353.6g)中加入乙醇(1240ml)，混合物加热回流1小时。反应混合物在冰冷却下搅拌，过滤收集沉淀的结晶，用冷乙醇(930ml)洗涤，并干燥。得到的结晶悬浮在水(2000ml)中，在水浴(内部温度65-70℃)中加热下搅拌。将反应混合物冷却到室温，过滤收集沉淀结晶，用水(1000ml)洗涤，干燥得到标题化合物(276g)。
熔点：203-205℃(在110-120℃开始软化，并再次固化)
元素分析C31H37N5O32H2O
计算值(％)：C，66.05；H，7.33；N，12.42
实验值(％)：C，66.35；H，7.29；N，12.39
粉末X-射线衍射分析结果
间距：d值(埃)                强度I/I0(％)
6.94                             84
12.88                            41
13.72                            62
15.10                            53
17.56                            84
18.70                            39
19.24                            62
20.66                            60
21.06                            100
21.76                            54
26.42                            43
28.24                            37
参考实施例B136
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸(脱水物)
将参考实施例B135中合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物(3.20g，5.67mmol)通过加热溶解在乙醇(500ml)中，常压浓缩直至总量降低到250ml。反应混合物在室温下放置，过滤收集沉淀的结晶，用乙醇洗涤，干燥得到标题化合物(3.67g)。
熔点：205-206℃(分解)
元素分析C31H37N5O3
计算值(％)：C，70.56；H，7.07；N，13.27
实验值(％)：C，70.42；H，6.89；N，13.32
粉末X-射线衍射分析结果
间距：d值(埃)                  强度I/I0(％)
3.20                               32
3.48                               100
11.62                              30
15.46                              35
16.60                              37
17.56                              33
18.46                              72
19.26                              33
20.12                              30
20.58                              38
23.38                              32
23.40                              33
参考实施例B137
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物
将参考实施例B136中合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸(0.250g，脱水物)悬浮在水(10ml)中，悬浮液在水浴(浴温80℃)中搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，干燥得到标题化合物(0.233g)。得到的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物显示与参考实施例B135中得到的化合物的相同的熔点、元素分析、粉末X-射线衍射分析等数据，据此，测定的化合物是相同的。
参考实施例B138
制备2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸
将4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(17.0g)和2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(7.39g)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)中，然后混合物在160℃搅拌8.5小时。在冷却后，加入水层，混合物用乙酸乙酯提取；提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脱。收集目标馏分，减压浓缩得到2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)]哌啶子基]丙基氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(10.4g)油状物。将油状物(10.4g)溶解在乙醇(100ml)中，加入5N氢氧化钠水溶液(18.3ml)，混合物加热回流2小时。冷却后，反应混合物减压浓缩；残余物用水稀释，用二异丙基醚洗涤，向水层中加入5N盐酸调节水层PH至5。过滤收集沉淀的结晶，由甲醇-水(10∶1)重结晶，干燥得到标题化合物(4.09g)。
熔点：219-220℃
元素分析C32H39N5O3
计算值(％)：C，70.95；H，7.26；N，12.93
实验值(％)：C，70.85；H，7.00；N，13.20
实验实施例1
在豚鼠皮肤中对组胺引起的微血管渗透性增加的作用
使用体重约500g的雄性Hartley豚鼠。在用乙醚麻醉剃去背部毛后，静脉内注射1ml的2.5％pontamine天蓝色溶液，随后在背部在2个位置(左和右)以3μg/ml皮下注射0.1ml组胺。在注射组胺后30分钟，通过敲击头部使动物昏厥，通过放血断头和杀死，随后取下背部皮肤。测定每个蓝色斑点的长和短的直径(mm)，并相乘；平均乘积设定为血管渗透性系数。将试验化合物悬浮在5％阿拉伯胶溶液中，在组胺给药前1小时，以0.2ml/100g体重的体积口服给药。对照组中的动物接受相同体积的5％阿拉伯胶溶液。样品对该反应的抑制率使用公式1计算，结果在表1中给出。
公式1
在皮肤中组胺引起的微血管渗透性的增加的抑制(％)＝100×(1-在药剂存在下的血管渗透性系数/在对照组中血管渗透性系数)
                           表1
        化合物               组胺引起的微血管渗透性的增加
                             的抑制(％)，3mg/kg口服给药
    参考实施例B6                          91
    参考实施例B12                         91
    参考实施例B18                         91
    参考实施例B20                         92
    参考实施例B21                         91
    参考实施例B37                         92
    参考实施例B41                         92
    参考实施例B45                         91
    参考实施例B135                        91
实验实施例2
1)制备豚鼠嗜曙红细胞
向雄性Hartley豚鼠腹膜内给药2ml马血清(Bio-Whittaker，Inc.)，每周1次，持续8周。在最后给药后48小时，腹膜内注射75ml生理盐水，随后回收的溶液以400xg离心5分钟。将得到的沉降物悬浮在5ml Percoll溶液(密度d＝1.07)中，随后在Percoll溶液的不连续密度层(密度d＝1.112，5ml；d＝1.095，10ml；d＝1.090，10ml；d＝1.085，5ml)上分层，然后以1000xg离心25分钟(20℃)。收集在密度d＝1.112和密度d＝1.095之间的界面上形成的细胞层。通过低渗处理(悬浮在水中30秒钟)除去收集的细胞沉降物中存在的红细胞。
细胞沉降物用Hanks溶液(含有10mM Hepes(Dojin Kagaku)(Hanks-Hepes))洗涤3次，悬浮在含有2％人体血清白蛋白(Wako Pure ChemicalIndustry或Sigma)(Hanks-Hepes-HSA)的Hanks-Hepes溶液中至5.56×106细胞/ml的浓度。嗜曙红细胞纯度为90％，活力超过98％。
2)趋化性反应抑制的测定
向用作下室的24孔培养盘中，加入含有LTB4(最终浓度10-8M，CascadeBiochemical Ltd.)的600微升Hanks-Hepes-HSA溶液，随后在二氧化碳培养器中在37℃下培养30分钟。将用作上室的chemotaxicell与24孔培养盘连接后，单独地将预先在37℃培养15分钟的200微升嗜曙红细胞悬浮液(5×106细胞/ml)加入Chemotaxicell(聚碳酸酯膜，孔径3微米，厚度10微米)中。在二氧化碳培养室中反应2小时后，除去Chemotaxicell；向下室的液体中加入60微升在生理盐水中的2％(w/v)EDTA溶液。在冰冷却后，迁移至下室的内部溶液中的细胞用血细胞计数器[Coulter Counter(商品名)]计数。溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的试验药剂加入上室和下室中至10-5M的最终浓度。
公式2
趋化性反应抑制率＝[1-(在药剂存在下迁移细胞的数量/不存在药剂下迁移细胞的数量)]×100
计算由试验药剂(浓度1×10-5M)产生的LTB4诱导的趋化性反应的抑制率，结果示于表2中。
                           表2
        化合物                        抑制率(％)
    参考实施例B2                         54
    参考实施例B6                         64
    参考实施例B20                        61
    参考实施例B34                        50
    参考实施例B35                        52
    参考实施例B36                        64
    参考实施例B47                        54
    参考实施例B51                        80
    参考实施例B59                        54
    参考实施例B61                        50
    参考实施例B62                        52
实验实施例3
对鼻内压和粘液分泌的作用
1)给药
动物用戊巴比妥钠(30mg/kg，腹膜内)麻醉，在豚鼠两鼻腔内给药20微升参考实施例B135的化合物和溶剂(0.1％磷酸二氢钠+0.1％Tween 80)，在0.5小时内动物进行如下试验。
2)鼻内压和鼻分泌物的测定
麻醉下的动物保持仰卧位，正中切口切开颈部以暴露气管。为维持呼吸，在气管内插入聚乙烯管。另一聚乙烯管由气管切口插入鼻咽，经硅管连接呼吸器，由其向鼻腔内以4ml/次，和70次/分钟的频率输入空气。为避免空气漏入口腔，用Aron alfa A(商标，Sankyo，Tokyo)封闭切管。鼻内压用连接于插入鼻腔的管子分支的传感器测量。组胺1000μg/ml溶液用在呼吸器和鼻腔中的管子之间的超声波雾化器雾化，将空气输入鼻腔3分钟。在输入组胺后，用示波器记录鼻内压15分钟，测定曲线下的面积。
在组胺空气输送后15分钟内由鼻腔流出的和汇集在鼻腔内的粘液用棉药签擦拭，用电子称重机称重。
如果需要，作为负对照向鼻腔内输送雾化的生理盐水，测量鼻内压和鼻分泌物。
3)结果
通过给药参考实施例B135化合物的0.1和1.0％滴鼻剂溶液鼻内压增加的百分抑制率示于表3中。
                         表3
通过鼻内给药0.1％的溶液鼻内压增加的抑制百分数      70％
通过鼻内给药1.0％的溶液鼻内压增加的抑制百分数      62％
通过鼻内给药参考实施例B135化合物的0.1和1.0％溶液鼻分泌物的百分抑制率示于表4中。
                           表4
通过鼻内给药0.1％的溶液鼻分泌物的抑制百分数    72％
通过鼻内给药1.0％的溶液鼻分泌物的抑制百分数    68％
由这些结果发现，参考实施例B1 35的化合物降低了鼻内压和鼻分泌物。
实验实施例4
向大脑的渗透性
1)测量方法
参考实施例B135的化合物向雄性Hartley豚鼠口服给药(10或100mg/kg)，1小时后，用断头术杀死豚鼠。取出大脑皮质和肺组织，在磷酸缓冲溶液中均化，然后在4℃和1000xg离心10分钟。上清液以5000xg进一步离心10分钟以得到粗膜部分。膜部分悬浮在缓冲液中，在调节蛋白质浓度到1.0mg/ml后，进行与氚标记的吡拉明(2nM)的结合试验。计算在大脑和肺膜部分中吡拉明的特异结合测量的对体内结合试验的抑制作用，用作对在口服给药药剂的体内末梢组胺H1受体的选择性系数。
2)结果
口服给药100mg/kg参考实施例B135的化合物的抑制百分数示于表5中。
                         表5
在肺膜部分中吡拉明的特异结合的抑制百分数    95％
在脑膜部分中吡拉明的特异结合的抑制百分数    44％
口服给药10mg/kg参考实施例B135的化合物的抑制百分数示于表6中。
                        表6
在肺膜馏分中吡拉明的特异结合的抑制百分数    95％
在脑膜馏分中吡拉明的特异结合的抑制百分数    -2.9％
由这些结果发现，参考实施例B135的化合物具有差的向大脑的渗透性。
实施例1
参考实施例B135化合物         1.0mg            活性组分
磷酸氢二钠                   10mg             缓冲剂
结晶磷酸二氢钠               1.65mg           缓冲剂
聚乙烯基吡咯烷酮K30          50mg             增溶剂
浓甘氨酸                     13mg             等渗剂
对-羟苯甲酸丙酯              0.35mg           防腐剂
对-羟苯甲酸丁酯              0.1mg            防腐剂
氢氧化钠                     适量             PH调节剂
纯水                         至总量1ml
将上述组分混合得到滴鼻剂。
实施例2
参考实施例B136化合物         1.0mg            活性组分
磷酸氢二钠                   10mg             缓冲剂
结晶磷酸二氢钠               1.65mg           缓冲剂
聚乙烯基吡咯烷酮K30          50mg             增溶剂
浓甘氨酸                     13mg             等渗剂
对-羟苯甲酸丙酯              0.35mg           防腐剂
对-羟苯甲酸丁酯              0.1mg            防腐剂
氢氧化钠                     适量             PH调节剂
纯水                         至总量1ml
将上述组分混合得到滴鼻剂。
实施例3
参考实施例B135化合物         1.0mg            活性组分
乳糖                         7.0mg            赋形剂
将上述组分混合得到滴鼻剂。
实施例4
参考实施例B136化合物               1.0mg         活性组分
乳糖                               7.0mg         赋形剂
将上述组分混合得到滴鼻剂。
实施例C1
参考实施例B135化合物               0.05g         活性组分
硼酸                               1.2g          缓冲剂
L-谷氨酸钠                         0.2g          缓冲剂
依地酸钠                           0.005g        稳定剂
二丁基羟基甲苯                     0.005g        稳定剂
氯丁醇                             0.1g          防腐剂
苯扎氯铵(10w/v％)                  0.05ml        防腐剂
1-薄荷醇                           0.008g        清凉剂
macrogonal 4000                    0.4g          增溶剂
氢氧化钠                           适量          PH调节剂
纯水                               总量至100ml
将上述组分混合得到滴鼻剂。
实施例C2
参考实施例B136化合物               0.05g         活性组分
硼酸                               1.2g          缓冲剂
L-谷氨酸钠                         0.2g          缓冲剂
依地酸钠                           0.005g        稳定剂
二丁基羟基甲苯                     0.005g        稳定剂
氯丁醇                             0.1g          防腐剂
苯扎氯铵(10w/v％)                  0.05ml        防腐剂
1-薄荷醇                           0.008g        清凉剂
macrogonal 4000                    0.4g          增溶剂
氢氧化钠                           适量          PH调节剂
纯水                               至总量100ml
将上述组分混合得到滴鼻剂。
工业应用性
含有化合物(I)、其盐或前药的滴鼻剂用作用于预防或治疗变应性鼻炎、花粉病等的优良药剂。

Claims (8)

1.含有下式表示的化合物或其盐或前药的滴鼻剂：
Figure A0081746900021
其中
Ar1和Ar2分别是选择性地带有取代基的芳香基团，Ar1和Ar2选择性地和相邻的碳原子一起形成稠合环基，
环B是选择性地带有取代基的含氮杂环，
X和Y是相同或不同的，分别是键、氧原子或S(O)p(p是0-2的整数)、NR4(R4是H或低级烷基)或选择性地带有取代基和含有1-3个杂原子的二价直链低级烃基，
A是氮原子或CR7(R7是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基)，
R1，R2和R3是相同或不同的，分别是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基，和
R8是H、选择性地被低级烷基取代的羟基，或羧基，
其前提是由环B表示的含氮杂环不是由下式表示的杂环
Figure A0081746900022
其中n是0或1。
2.权利要求1的药剂，它是抗组织胺药和/或嗜曙红细胞趋化性抑制剂。
3.权利要求1的药剂，它是抗变态反应药。
4.权利要求1的药剂，它是用于预防或治疗变应性鼻炎的药剂。
5.权利要求1的药剂，它含有2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其盐。
6.权利要求1的药剂，其中2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-2-甲基丙酸是二水合物。
7.预防或治疗变应性鼻炎的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的含有下式表示的化合物或其盐或前药的滴鼻剂：
Figure A0081746900031
其中
Ar1和Ar2分别是选择性地带有取代基的芳香基团，Ar1和Ar2选择性地和相邻的碳原子一起形成稠合环基，
环B是选择性地带有取代基的含氮杂环，
X和Y是相同或不同的，分别是键、氧原子或S(O)p(p是0-2的整数)、NR4(R4是H或低级烷基)或选择性地带有取代基和含有1-3个杂原子的二价直链低级烃基，
A是氮原子或CR7(R7是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基)，
R1，R2和R3是相同或不同的，分别是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基，和
R8是H、选择性地被低级烷基取代的羟基，或羧基，
其前提是由环B表示的含氮杂环不是由下式表示的杂环
其中n是0或1，
8.下式表示的化合物或其盐或前药用于生产滴鼻剂的用途：
其中
Ar1和Ar2分别是选择性地带有取代基的芳香基团，Ar1和Ar2选择性地和相邻的碳原子一起形成稠合环基，
环B是选择性地带有取代基的含氮杂环，
X和Y是相同或不同的，分别是键、氧原子或S(O)p(p是0-2的整数)、NR4(R4是H或低级烷基)或选择性地带有取代基和含有1-3个杂原子的二价直链低级烃基，
A是氮原子或CR7(R7是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基)，
R1，R2和R3是相同或不同的，分别是H、卤素原子、选择性地带有取代基的烃基、选择性地带有取代基的酰基或羟基，和
R8是H、选择性地被低级烷基取代的羟基，或羧基，
其前提是由环B表示的含氮杂环不是由下式表示的杂环
其中n是0或1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4550353B2 (ja) * 2002-07-24 2010-09-22 株式会社医薬分子設計研究所 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
WO2004093878A1 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Alcon, Inc. Use of fused pyridazine derivatives for treating dry eye disorders
AU2005212096B2 (en) * 2004-02-18 2010-12-16 Msd K.K. Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative
US20100130737A1 (en) * 2005-02-18 2010-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Regulating Agent of GPR34 Receptor Function
EP1845098A1 (en) 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
BRPI0915427A2 (pt) * 2008-06-19 2015-11-03 Otsuka Pharma Co Ltd composição farmacêutica

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0316633B1 (de) * 1987-11-13 1993-01-27 ASTA Medica Aktiengesellschaft Azelastin enthaltende Arzneimittel zur Anwendung in der Nase und/oder am Auge
US5482939A (en) * 1992-03-18 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazolopyridazine compounds, their production and use
TW304878B (zh) * 1993-09-21 1997-05-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP3533551B2 (ja) * 1997-02-17 2004-05-31 東和薬品株式会社 水性点鼻剤
KR100389192B1 (ko) * 1997-04-25 2003-06-27 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 축합 피리다진 유도체, 그것의 제조 방법 및 용도
JPH11240882A (ja) * 1997-12-24 1999-09-07 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途

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