TW304878B - - Google Patents

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304878 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五 、發明説明 ( 3 ) 1 1 本 發 明 係 有 關 於 一 種 瞜 酸 性 白 血 球 之 趨 化 性 抑 制 劑 之 1 1 組 成 物 和 一 種 用 Μ 治 療 關 於 瞜 酸 性 白 血 球 浸 潤 作 用 或 瞜 酸 1 1 性 白 血 球 增 多 症 疾 病 ， 例 如 過 敏 性 鼻 炎 1 異 位 性 皮 虜 炎 等 -V 請 先 Ϊ 1 之 醫 m 組 成 物 其 各 包 括 種 縮 合 之 嗒 畊 衍 生 物 或 其 塩 類 閩 讀 1 背 1 ft I 0 之 1 注 1 在 過 敏 性 疾 病 中 } 各 種 化 學 調 節 物 質 例 如 介 白 質 B4 » 意 事 1 項 1 C4 和 D4 » 前 列 腺 素 Ε2 » F2 α 和 I 2 f JUU 刖 列 凝 素 A 2 * 血 小 板 活 再 4 寫 裝 1 化 因 子 (P AF ), 組纗胺， 肝素， 5 -羥色胺. 硫酸烯丙酯酶， 本 頁 m 中 性 白 血 球 趨 化 性 因 子 (Ν CF ), 曈酸性白血球趨化性因 'W 1 1 子 (E C F -A )等， 係自肥大細胞釋放於作用的局部區域因而 1 I 引 發 過 敏 反 應 〇 這 些 過 敏 反 應 可 經 由 抑 制 此 棰 化 學 調 節 物 \ 1 訂 質 的 釋 放 或 拮 抗 其 作 用 而 得 到 控 制 〇 上 述 這 些 化 學 調 節 物 1 質 可 進 一 步 啟 動 瞜 酸 性 白 血 球 t 曈 中 性 白 血 球 ， 淋 巴 球 ， 1 1 單 核 細 胞 和 巨 噬 細 胞 的 趨 化 性 並 誘 發 受 浸 潤 細 胞 的 過 敏 反 1 1 應 0 特 別 的 是 » 瞜 酸 性 白 血 球 在 循 環 血 液 和 鼻 分 泌 物 中 會 達 到 高 含 量 且 G . J . G 1 e i c h和 其 同 儕 在 U J . A 11 e r g y 1 I C 1 in. I m m u η 〇 1 . 8JL, 4 1 2 -4 15, 1987 99 報 告 指 出 瞜 酸 性 白 1 1 血 球 浸 m 作 用 與 異 位 性 皮 虜 炎 t 過 敏 性 鼻 炎 和 其 它 過 敏 疾 \ 1 病 有 很 大 的 關 連 〇 再 者 t 在 寄 生 蟲 所 致 疾 病 和 墙 酸 性 白 血 i 1 球 增 多 症 中 發 現 到 晡 酸 性 白 血 球 數 上 升 現 象 且 所 有 的 抗 過 1 I 敏 劑 無 法 抑 制 晡 酸 性 白 血 球 浸 m 作 用 〇 1 I 同 時 1 E F >-Α-38 1 132, E P - -A- 4 4 0 1 1 9和 E P - ^ i ^ 14 l 1 5 4 9 則 1 1 提 到 由 眯 唑 并 嗒 畊 骨 架 和 經 由 雑 原 子 連 接 至 骨 架 和 經 由 雜 1 1 原 子 連 接 至 骨 架 上 之 支 鐽 所 組 成 的 化 合 物 Η 及 例 如 在 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 3 304878 五、發明説明（） 4 EP-A-548923所描述之由眯唑并嗒姘和三唑并嗒畊骨架和 經由碳原子連接至骨架之支鏈所組成的化合物。這些化合 物基於其抗- PAF活性而已知具有抗發炎和抗過敏性質，基 於此，其亦有作為抗氣喘劑的價值，但並未指出瞜酸性白 血球浸潤作用之抑制作用。 在今日極需要一種新穎曈酸性白血球趨化性抑制劑， 一棰過敏性鼻炎治療劑和一種異位性皮虜炎治療劑，其各 可表現對噻酸性白血球浸澗作用的抑制活性，意即對瞜酸 性白血球的趨化性有抑制效果且無導致不良反應之潛在性 針對解決上述問題的目的而言，本發明人熱切地開發 了具嚙酸性白血球趨化性抑制活性的化合物並且發現包含 下列特定和部份化學結構之縮合嗒畊衍生物： (CHz)^-*Y— (CH2) —S〇2~N<^ Κ^ίΡΝ

1=B (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) kB 中 其 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 制 抑 性 化 趨 球 血 白 性或 酸用 墙作 高潤 之浸 期球 預血 乎白 超性 有酸 具嚙 ])與 同 者 義 定 所 文 後 與 號 有 具 且 性 性 位 異 和 炎 。 鼻成 性完 敏而 過述 如上 例於 病基 疾係 之明 關發 有本 症 , 多值 增 價 球療 血治 白之 性炎 酸虜 瞜皮 化 趨 球 血 白 性 酸 瞜 制 抑5 了物 8合 bi ; (1式 關下 有括 係包 明 ， 發物 本成 此組 據的 用 作 本紙張尺度遑用中困國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發㈣（"

-CCH2)tt-V~(CB2)n-S〇2-S6 [i] 其中R1代表氫原子，任意取代之低级烷基或鹵原子； A或B其一代表氮原子而另一値則代表次甲基，或二者均 爲次甲基； R2和R3分別代表氫原子或任意取代之低级烷基.或R2和 R3可與鄰近之- C = C-合而形成5〜7員環； X代表亞甲基，氧原子或S(0)p其中P代表0到2之整數； Y代表（i )下式之基： -C - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中R4和R5分別代表氫原子或任意取代之低级烷基或 UU衍生自任意取代之3 -到7 -員磺環或雜環基之二價基； R6代表一级到三级胺基； η和η分別代表0到4之整數； 或其塩類； (2 )如上述（1 )之組成物，其中R 1代表氳原子； (3〉如上述（1〉之組成物.其中R2和R3分別代表氫原子或 C 1 - 4院基， (4>如上述（1>之組成物，其中X代表氧原子或硫原子， (5〉如上述（1)之組成物，其中Α和Β各代表次甲基， (6)如上述（1〉之組成物，其中A代表次甲基且B代表氮 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 五、發明説明（ A7 B7 基 之 式 下 表 代 Y 中 其 物 成 組 之 V)/ ' · /(\ ， 述 子上 原如 L 述 中上 其如 或 子 原 氫 表 代 別 分 a. 5 R 和 表 代 Y 中 其 物 成 組 之 基 烷 4 基 烷 環 亞 選意之 個任代 2 及取 或以意 1 基任 被烷i) 可環(i i)之或 ί代基 取胺 意之 任代 . 取 基所 烷基 级代 低取 之之 代基 { 取芳 述意之 上任代 如自取 表 代 6 R 中 其 物 成 組 之 基 之 式 下 \—/ IX /IV 表 代 6 R 中 其 物 成 組 之 I \1/ 基(1 胺述 狀上 環如

子 原 氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、·ίτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之 代 取 -所代 基取 (i啶所 表嘧基 代 別 分啶C1 R8吡被 和 ，可 R7基又 中唑基 其眯代 基 之 式 下 «;基 表啶 代嘧(1 R9或述 中基上 其啶如 基 咯 Dtt 被 可

或烷 基 T 或 取 等 該 基 烷 或 基 烷 環 oth 基 唑 眯 基 咯 Dtt 基 烷 基 胺 表 代 6 R 中 其 物 成 組 之 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 7 (12)如上述（1〉之組成物.其中R1代表U)氫原子，Ui)可 被1或2個選自羥基，胺基，羧基，硝基，單-或二-Cl-6烷胺基，Ci-6烷氧基Ct-e烷基羰氧基，苯基和鹵 素之取代基所取代之0-6烷基，或（iii〉鹵原子； A代表次甲基； B代表気原子； R2和R3分別代表氫原子或可被1或2個選自羥基，胺基， 羧基，硝基，單-或二-Ci-6烷胺基，Cl-6烷氧基，Ci-6烷 羰氧基，苯基和鹵素所組成之取代基所取代之Ci-6烷基； X代表氧原子或S(0)p其中P為0到2的整數； Y代表（1 )下式之基： —I — (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝 ,tr

其中R4a和R5a分別代表氫原子或Ci-4烷基，或（2)—値S 下列所組成之二價3-到7-員破環 〇

A 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 a. Q. D. 〇. 〇. .0,〇·, ^ w Q 其各可被1到5個選自下列之取代基所取代之U ) C 1 - 6烷 基（H〉單-或二- Ci-4烷胺基，（iii>羥基（iv)羧基，（v)硝 基，（vi)Ct-6烷氧基，（vii)可被1至4値。-*烷基取代 之吡咯基，眯唑基，啦啶基或嘧啶基，和（viii)鹵素； 7 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 304878 a? B7五、發明説明（） 8 R6代表 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 基 之 式 下

子 原 氫 \J/ • 1& /{\ 表 代 別 分 3 R 和 7 R 中 其 基 咯 ott 個1 經 可 基 唑 眯 値1 被 可 基 之 式

之 .1 代 < 取或 所 ， 基代 啶取 嘧所 或基 基烷淀-4 1* 吡 C

, 數數 子 整整 原 的的 氮 4 4 表；到到 代基 ο ο R9啶表表 中嘧代代 其或 β C 及 物 成 組 之 子 C1原 表氧 代表 (1R3代 iiX 上子 -如原子 烷 6 尚 基 代 取 其 基 烷 下 \J/ 2 /V 或 基 烷 環 基 啶 帐 基 唑 眯 基 咯 Bit 基 烷 子 原 氫 表 代 R 中 其

基 甲基 亞之 表式 代下 A 表 , 代 基 Y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 氫 表 代 原 気 表 代 b 其表 和 b 4 R 中 分 b 表 代 Π 及 基 烷 -T數 C1整 表之 代 4 8" 基 胺 表 代 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局具工消費合作杜印製 五、發明説明（ 9 ) 1 1 (1 4 )如 上 述 (1 >之組成物， 保用以治療關於晡酸性白血球 1 1 增 多 症 之 疾 病 1 1 1 (1 5 )如 上 述 (1 4 ) 之 組 成 物 ， 其中 疾病 係 過 敏性鼻 炎 » 請 ί 嘗 先 1 (1 6 )如 上 述 (14)之 組 成 物 1 其中 疾病 係 異 位性皮 虜 炎； 等 閲 讀 1 背 1 | 〇 之 I 注 1 應 瞭 解 化 合 物 (I)或其塩類之結構式中含有不對稱碩 意 事 1 項 | 原子 » 因 其 具 有 光 學 活 性 型 式亦 可爲 消 旋 混合物 f 且此 類 4 各別 異 構 物 及 異 構 物 之 混 合 物均 涵蓋 在 本 發明範 圍 内。 % 本 頁 裝 1 至 於 整 篇 說 明 書 中 所 使 用之 “低 级 烷 基，，一 辭 通常 係 1 I 指直 鏈 或 支 鐽 Ci —6 院 基 0 該 C 1 - 6 院基 包 含 甲基， 乙 基， 正 1 I -丙基， 異_ 丙 基 ， 正 -丁基， 異- 丁基 t 第 三-丁基， 正- 戊 1 1 訂 基， 正 -己基， 等等 >在其中較好為C 1 - 4烷基例如甲基， 1 乙基 r 正 -丙基和異- 丙 基 等 〇 1 1 44 環 院 基 ” 一 辭 通 常 係 指C 3 -6環 烷 基 。該C 3 —6 環烷 基 1 1 包含 環 丙 基 1 環 丁 基 t 環 戊 基， 環己 基 等 等。 L 44 芳 基 ” 一 辭 通 常 係 指 C 6 - 1 4芳基< > 該 C 6 - 1 4 芳 基包 含 1 | 苯基 ， 萘 基 等 且 Μ 苯 基 較 佳 0 1 1 該 可 經 取 代 之 44 低 级 院 基” 和“ 環 烷 基”之 取 代基 包 1 含羥 基 » 胺 基 % 羧 基 t 硝 基 ,單 -或二- 低 级烷胺 基 (例如 ί 單-或二- Ci -6 烷 胺 基 如 甲 胺 基， 乙胺 基 > 丙胺基 f 二甲 胺 1 I 基， 二 乙 胺 基 等 ), 低级烷氧基（例如 Ci —6 烷氧基 如 甲氧 基 1 1 I ,乙 氧 基 t 丙 氧 基 1 己 氧 基 等 低级烷羰氧基〈例 如c -6 1 1 烷基 m 氧 基 如 乙 醣 氧 基 » 乙 基羰 氧基 等 ) 苯基， 和鹵素（ 1 1 例如 氟 t 氯 溴 t 碘 等 ) 。這些取代基在低级烷基或環烷 1 1 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 29*7公釐） 五 、發明説明（ ) 1 1 0 1 | 基 上 的 任 何 可 能 的 位 置 上 取 代 1 且 兩 個 或 多 個 此類 取 代 基 1 1 I 可 為 相 同 或 不 同 0 這 些 取 代 基 的 數 巨 為 例 如 約1 至 4 , 1 1 較 好 1 或 2 個 0 且 44 低 级 院 基 ，， 可 具 有 下 文 所 述之 任 意 取 y—n 請 A ] 代 雜 基 yla 閱 之 環 0 讀 1 背 1 4* 雜 環 基 ” 一 辭 可 為 由 1 或 2 値 % 原 子 且 其餘 爲 磺 原 面 之 1 注 1 子 之 5- 到 7 - 員 含 気 雜 環 基 » 例 如 吡 咯 基 t 眯 唑 基， 吡 啶 基 意 事 1 項 I f 嘧 啶 基 等 且 這 些 雜 環 基 可 分 別 具 有 1 到 4 個 選自 下 列 之 再 4 取 代 基 ： 羥 胺 基 羧 基 硝 基 1 単 -或二- 低 级 烷胺 基 (例 寫 本 頁 裝 1 如 單 -或二- Ci —6 烷 胺 基 如 甲 胺 基 r 乙 胺 基 1 丙 胺基 » 二 甲 1 1 胺 基 1 二 乙 胺 基 等 )， 低級烷氧基（例 如 Ci —6 院 氧基 如 甲 氧 1 I 基 乙 氧 基 « 丙 氧 基 1 己 氧 基 等 ), 低级烷羰氧基 :例 如 1 1 訂 Ci -6院 m 氧 基 如 乙 醯 氧 基 » 乙 基 羰 氧 基 等 ), 苯基 鹵素（ 1 例 如 氟 I 氣 ， 溴 t 碘 等 >和C 1 - 6烷基（例 如 甲 基 ,乙 基 1 正 1 1 -丙基， 異- 丙 基 正 -丁基， 異_ 丁 基 t 第 三 -丁基等等） 〇 1 1 特 佳 之 取 代 基 為 Ci -4 院 基 (例如甲基， 乙基， 正-丙 基 1 異 Λ -丙基等） 0 1 I 該 可 經 取 代 之 «* 芳 基 Pt 之 取 代 基 包 含 任 意 取代 基 之 低 1 1 级 烷 基 » 任 意 取 代 之 胺 基 ， 5 - 到 7 - 環 胺 基 (例如吡咯啶 1 基 » 嗎 啉 基 1 - 氫 吡 啶 基 f 六 氫 吡 畊 基 等 ), 任意取代之 Ί 醯 胺 基 羥 基 1 羧 基 » 硝 基 ， 低 级 院 氧 基 (例如C 1 - -6院氧 1 I 基 如 甲 氧 基 1 乙 氧 基 t 丙 氧 基 等 ), 低级烷羰氧基 (例 如 1 1 I Ci —6 烷 m 氧 基 如 乙 酿 氧 基 ， 乙 基 m 氧 基 等 )和鹵素 (例 如 氟 1 1 P 氯 » 溴 梦 碘 等 ) 3這些取代基可在芳基上的任何 可能位 1 1 置 上 取 代 ， 且 兩 個 或 多 個 此 類 取 代 基 可 為 相 同 或不 同 這 1 1 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 1 〇 304S78 a? B7五、發明説明（） 11 經濟部中央橾準局®:工消費合作杜印製 和 W 基 烷 级 低 之 述 上 含 包 1 基 約烷 如级 例低 為 之 目代 數取 的意 基任 代“ 取 些 為 例 實 佳。 較1 〇 等 „ 基 基丙 代異 取 ， 其基 „ 丙 個 3 到 11* 好 較 5 至 基 乙 基 甲 如 例 /|\ 基 烷 基 胺 « 該 述 上 之 代 取 經 可 如 例 /V 基 基 乙 基 甲 如 基 烷 如 例 /V 基 羰 烷 级 低 烷), 级等 低基 i)丙 - 含異 包 ， 基基 代丙 取-之 正 基 醢 丙 基 醢 乙 如 基 羰 基 烷 甲 如 基 羰 氧 烷素 4- 鹵 1 \1/ C V 如Π 例 /V \/ 基等 羰基 氧羰 烷氧 级丙 低 -i)基 11羰 ί氧 ),乙 等 . 基基 酿羰 丁氧 氟 如 例 氣 等 溴 氯 氟 如 例 /|\ 素 鹵 白 0 値 5 到 IX 經 可 \1/ V /(\ 和 \7 等 溴 正基 , 氧 基乙 乙 ， - 基 基氧 甲 甲 如如 例例 /\ /C 基基 烷氧 Τ院 異 基 丙 等 基 氧 丙 所 和基 丨代 取 之 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 等 基 丙 基 -苯基 氣苯 2 氧 , 甲 基4-苯 ， 氯基 3- 苯 -基 基甲 苯2-氯 ， 4- 基 , 苯 基基 苯甲 如 3 例 -, 基 基苯 苯基 之甲 代4-取 - 或 等 基 苯單 氧爲 甲例 2-實 , 佳 基較 苯 。 氧個 甲 2 二 或 如 例 為 巨 數 的 基 代 取基 些胺 這烷 基 胺 甲 如 基 胺 乙 任 述 前 含 。 包基 基胺 代醯 取乙 之為 胺例 酿實 之佳 , 較 ο } 代。 等取者 基意” 胺任基 乙“ 烷 二該级 , 中 低 基文之 胺上代 甲 取 二 意 ” 近 素鄰 鹵與 之之 書書 明 明 說說 篇篇 整本 碘 和 溴 氯 氟 括 包 辭 到 I 5 之 成 形 而 合 所 基 有之 含子 可原 外雜烯 子之環 原子-7 碳原C5 了硫如 除 ，例 指子類 係原環 „ 氧烴 環 -員 員子7- 到 7 至 如 例 自 〇 選環 個 員 此 因 原到 ¢5 5 烯 環 烯 己 環 烯 戊 環 如 例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） '- '一 A7 B7 經濟部中央樣準局男工消费合作社印製 五 、發明説明 ( ) 1 1 2 1 I 等 等 )， 苯等： 和5 -到7 -員含氮之雜環例如吡咯， Btt 啶， 1 1 氫 吡 啶 等 爲 一 般 使用 者 0 1 1 整 篇 說 明 書 之 « 3_ 到 7-員 碳 環 類 ” t 例 如 1 可 為 兀 全 S. 請 先 1 1 由 碳 原 子 所 組 成 之 3-到 7- 員碳 環 ， 亦 即 3- 到 7- 員 環 狀 烴 0 閲 1 背 1 例 如 C 3 -7 環 院 類 (例如環丙烷， 環丁烷， 環戊烷， 環己 面 之 1 注 1 烷 環 庚 烷 等 )， C 3-7環烯類（ 例 如 環 丙 烯 t 環 丁 烯 t 環 戊 意 事 1 項 I 烯 > 環 己 烯 t 環 庚 烯等 等 )和苯為常採用者。 再 4 / 在 整 篇 專 利 說 明書 所 指之 由 該 44 3- 到 7 - 磺 環 Pf 所 衍 % 本 頁 装 1 生 之 二 價 基 意 指 例 如， 由 該3- 到 7- 碳 環 上 同 一 碩 原 子 上 •—/ 1 1 移 去 兩 個 氫 原 子 或 自該 碳 環上 兩 個 不 同 磺 上 各 移 去 一 個 氮 1 I 原 子 所 得 之 二 價 基 ,如 下 列： 1 1 訂 1 I ▽， Λ • XI. D, J I 1 C • 〇. ( « D t 〇 • 4； > F 0, -α. 1 1 1 Q 1 九 曹 特 別 有 用 者 為 C 3 - 7 環 伸烷 基 f 例 如 下 列 ； 1 I Ο » 1 C 〕 1 1 I I 整 篇 /fm 專 利 說 明 書之 *4 3-到 7- 員 雜 環 ” 一 辭 為 除 了 m 原 1 1 1 子 外 尚 含 1 到 4 個 選自 例 如気 f 氧 1 硫 及 其 它 原 子 之 雜 原 1 I 子 之 2 至 7 員 雜 環 〇 可 使 用氧 雜 環 丁 院 » 四 氫 呋 喃 ， 四 氫 1 1 | 吡 喃 » 吡 咯 1 % 雜 環丁 院 ,吡 咯 啶 1 -1— 氫 吡 啶 1 > - 氫 吡 畊 1 1 t 四 氫 DX 吩 1 高 氫吡 啶 .嗎 啉 等 〇 1 1 白 該 44 3- 到 7 - -員雜 環 ，，衍 生 而 得 之 二 價 基 係 指 在 3- 到 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 2 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 13 7-員雜瓖上單一碳原子移去兩個氫原子或從兩個不同碳原 子上各移去一個氫原子而得之基。因此，例如可包含下列 基： Ητ· Ϋ· ^ A, ν s 在整篇說明書中所用之“環胺基”係指在例如在含有 碳原子Μ外尚含一個気原子且亦可含有1到4個選自例如 氮，氧，硫和其它原子之雜原子之雜原子之3 -至13 -員含 氮雜環之環中之気原子上移除1値氫原子所得之基，例如 可包含下列基： -Q * · “環胺基”之較佳實例俤3-到9-員環胺基，例如-<3，-f〇，-Q, -〇，-〇η 在可經取代之該“ 3 -到7 -員磺環” ，“ 3 -到7 -員雜環 ”或“環胺基”之取代基包含任意取代之低级烷基（較佳 為，C!-4烷基例如甲基，乙基等）；任意取代之胺基（較佳 為，單-或二-烷胺基例如甲胺基，乙胺基，二甲胺基，二 乙胺基等等）；羥基；羧基；硝基；低级烷氧基（例如Ci-6 本紙张尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局月工消费合作社印製 304878 at B7 五、發明説明（） 14 烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基等>:5 -到7 -員含気雜 環基（例如吡咯基，眯唑基，吡啶基或嘧啶基，該類雜環 基可經1到4個選自例如Ci-4烷基（如甲基，乙基，丙基 等）和鹵素（例如氟，氣，溴，碘等）之取代基所取代。這 些取代基可於環上任何可能的位置上取代，且兩値或多個 此類取代基可為相同或不同。取代基之數目可為例如約1 到5 ,較好1到3個。 該“任意取代之低级垸基”和“任意取代之胺基”上 的取代基包含上述“低级烷基”和“胺基”中之取代基。 參考上述通式，R1代表氫原子，任意取代之低级烷基 或鹵素原子。R1較好爲氫原子或Ci-4垸基（例如甲基，乙 基，正-丙基，異-丙基等）且以氫原子更佳。 R2和R3各代表氫原子或任意取代之低级烷基，或R2和 R3可與鄰近之- c = c-合而形成5 -到7 -員環。R2和R3較好分 別為氫或。-々烷基（例如甲基，乙基，正-丙基，異-丙基 等）。特佳的組合係R2為氫原子而R3為Ci-4烷基（例如甲基 ，乙基，正-丙基，異-丙基等）。亦佳之情況爲R2和R3與 鄰近的- C = C-合而形成5-到7-員磺環。特佳者為環己烯， 苯等。 X代表亞甲基，氧原子或S(0)p(P為0到2的整數. Ml較佳）°X較好為氧原子或硫原子且更佳為氧原子。 A或B之一代表氮原子而另一個代表次甲基或A和B 兩者均代表次甲基。較佳組合為A係次甲基且B為気原子 ,或A和B二者均次甲基。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 14 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 裝. Λ 五、發明説明（ 15 代表（i )下式之基： A7 B7 或 基。 烷基 级價 低二 之之 代環 取雜 意或 任環： 或碩基 子員之 原7-式 氫到下 示 3 為 表之例 別代實 各取佳 R5意較 和任之 R4自 Y 中生 其衍 和 a 4 β 中 其 異 基 丙 - 正 基 甲 如 基 基烷 J 4 乙 -1 I C 基含 甲 包 如例 例實 基佳 。 烷較等 -4之基 cl5a丙 或tR異 F及 子 ώ , 原R4基 氩。丙 表等正 代基 ， 別丙基 分‘ 乙 為 例 實 佳 較 1 另 的 Υ 示 所 列 下 如 例 基 烷 伸 環 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ▽ ◊ .人 經濟部中央標準局®c工消費合作杜印製 如 〇 例 基為 胺可 级基 三 胺 到级 级三 1 到 表级 代一 6 R6該 任 ΠΠ 個 2 至 1Α 經 可 基佳 芳特 之 〇 代基 取胺 意環 任之 和代 基取 烷意 環任 之 Π 代(i 取或 意 ， 任基 . 胺 基之 烷代 级取： 低所基 之基之 代代式 取取下 意之為

7 R

8 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 15 經濟部中央樣準局®C工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（ 16 上式中，R7和R8分別為（i)氫原子（ii)可經一個吡咯 基，眯唑基，吡啶基或嘧啶基取代之烷基，這些取代 基又可含有一値Cl-4烷基（例如甲基，乙基，正-丙基，異 -丙基等〉；例如2-(1-甲基吡咯-2-基〉乙基，（1-甲基眯唑 基）乙基等；或（iii)C3-6瓖烷基（例如環丙基，環丁基， 環戊基，環己基）。下式之基係R6之更佳實例： 上式中，R9代表氫原子.任意取代之低级烷基或任意 取代之雜環基。R9之較佳實例爲氫，Ct-4烷基（例如甲基， 乙基，正-丙基，異-丙基等）和嘧啶基。R6最實用的實例 是胺基。 m符號代表0到4之整數。m為1到4之整數較佳， 且m是1時更佳。η符號代表0到4之整數。π為1到4 較佳。最佳之組合係m為1且π為1到4。 化合物[I]或其塩類可經由本身已知之方法或其類似 方法製造。例如，可使用EP-A-185346, EP-A-440119, EP-A-444549, EP-A-548923等所述之方法。 (A):化合物[I]或其塩類可經由使下式之化合物或其塩： S2~^vzl [II] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙涑尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4洗格（2丨0X297公釐） 1 6 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 17 (其中Z1代表反應性基；其它符號具有上述定義之相同意 義）與下式之化合物或其塩類反應而製得： Z2X-(CH2)»-Y-(CH2)n-S〇2-R6 [III] (其中Z2代表與Z1反應後離去之基；其它符號具有上述所 定義之相同意義）。 Z1所表示之反暱性基可爲例如鹵素原子（例如氯，溴， 碘等），C6-l0芳磺酿氧基（例如苯磺醯氧基，對-甲苯磺酿 氧基等）或烷磺醯氧基（例如甲烷磺醯氧基 所表示之與Zi反應後離去之基可為例如氫原子或鹼 金屬（例如納，鉀等），其中X代表氧或硫原子；或鹼金靨 (例如鈉、鉀等等），其中X代表-so -或- S〇2-。 在此反應中，化合物（ΙΠ)或其塩類之使用比例通常 為每冥耳化合物（II)或其塩，使用1到5冥耳且Ml到2 其耳為較佳。 此縮合反暱較好在鹼存在下進行。鹼之實例包含例如 鹼金靥氫化物如氫化納.氫化鉀等；鹼金屬烷醇物如甲醇 鈉，乙醇納等；驗金屬氫氧化物如氫氧化鈉.氫氧化鉀等 ;或磺酸塩例如碩酸納，碳酸鉀等。 再者，此反釀可於惰性溶劑中進行，例如醇類如甲醇 、乙醇等，醚類如二垮烷，四氫呋喃等；芳族烴例如苯， 甲苯，二甲苯等：睛類例如乙腈等；醯胺例如二甲基甲醯 胺，二甲基乙醯胺等；和亞®例如二甲基亞通等。 反應溫度通常係10到200七並以50到lOOt：較佳。反應 時間一般為0 . 5到2 4小時且Μ 1到6小時較佳。 本紙浪尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） Γ7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

,tT

304878 Α7 Β7 五、發明説明（） 18 (B):化合物[I]或其塩類亦可由下式之化合物或其塩 [IV] (其中所有符號具有上述所定義之意義），與下式化合物或 其塩類反應而製得： ， Z1-(CH2)»-Y-(CH2)n-S02-R6 [V] (其中所有符號具有前述所定義之意義）。 此反應中，化合物（v)或其塩類的使用比例為每莫耳 化合物（IV)或其塩，使用1到5莫耳並以1到2其耳較佳 此縮合反應較好在_存在下進行。可使用之齡包含鹼 金羼氫化物例如氫化納，氫化鉀等；齡金羼烷醇物如甲醇 納，乙醇納等；鹼金屬氫氧化物如氫氧化納，氫氧化鉀等 ；和碩酸塩例如碳酸鈉，碩酸鉀等。 再者，此反應可於隋性溶劑中進行，例如醇類如甲醇 ,乙醇等；醚類例如二垮烷，四氫呋喃等；芳族烴例如苯 ,甲苯，二甲苯等；腈類例如乙腈等；醯胺例如二甲基甲 酿胺，二甲基乙酿胺等，和亞《例如二甲基亞碾等。 反應溫度通常為10到2001C並W50到100C較佳。反應 時間通常係0 . 5到2 4小時且Μ 1到1 0小時較佳。 (C):化合物[I]或其塩類亦可由下式之化合物或其塩： 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4见格（2丨0 X 297公釐） 18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

,tT 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（

A7 B7 -(CHz)n-Y-(CH2)n - S0Z- w [VI] 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (其中W表示離去基；其它符號具有上述定義之意義）；與 下式之一種化合物或其塩反應而製得： R6-H [VII] (其中R6係如前述所定義者）° W所代表之離去基，可為例如鹵素原子（例如氣、溴 、碘等等），C6-l0芳磺醯氧基（例如苯磺醸氧基，對-甲苯 磺醯氧基等〉或（^-4烷磺醯氧基（例如甲烷碕醯氧基等）。 特佳者為鹵素原子（例如氯，溴，碘等）。 此反應中，化合物（VII)或其塩類之使用量通常每其 耳化合物（VI)或其塩，使用1到5莫耳且以1到2莫耳為 較佳。 此反應可於惰性溶劑中進行.例如醇類如甲醇.乙酵 等等，醚類例如二枵烷，四氫呋喃等，芳族烴例如苯，甲 苯，二甲苯等，腈類例如乙腈等，醯胺例如二甲基甲醯胺 ，二甲基乙醯胺等和亞碾例如二甲基亞碾等。 反應溫度通常係-20到1001C且M-10到5〇υ較佳。反 應時間通常係0 . 5到5小時且Μ 1到3小時較佳。 當由該方法（A ) , ( Β )和（C )任一方法所裂得之化合物 爲游離化合物時，可經本身已知之方式轉換成塩類。且當 產物化合物為塩類時，其可經本身已知之方式轉換成游離 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

*1T 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 19 經濟部中央樣準局属工消費合作杜印製 A7 ___ B7_ 五、發明説明（） 20 化合物或不同種類之塩類。由此製得之化合物[I]或其塩 類可藉已知的步驟分離及純化例如溶劑萃取法，PH值調整 法，再分佈法，沈澱法，結晶法.再結晶法和色層分析法 等，當該化合物[I]或其塩類係呈光學活性化合物之混合 物時，可藉傳統光學析解技術分離得和1-型式。 製備用於製造本發明化合物[I]及其塩類之起始化合 物[II], [III], [IV], [V], [VI]和[VII]及其塩類的方 法敘述於本文。 附帶地，這些化合物的塩類可為與無機酸之（例如氫 氯酸，磷酸，氫溴酸，硫酸等）之塩類或與有機酸（例如醋 酸，甲酸，丙酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，琥珀酸，酒 石酸，檸様酸，蘋果酸，草酸，苯甲酸，甲烷磺酸，苯磺 酸等）之塩類。再者.具有酸基如- C00H之化合物，可與無 機鹼類（如鹸金或鹼土金屬例如鈉，鉀，鈣，鎂等，氨等） 或與有機齡類（如三- Ct-3烷胺例如三乙胺等）形成塩類。 起始化合物[II]或其塩類可經由例如J· 〇rg· Chem· 2_9_, 2143, 1987所述方法或任何類似方法合成。 起始化合物[III]或其塩類及化合物[V]或其塩類可經 由例如 Chem. Ber. 9J_, 2130, 1958, J. Org.Chem. 5_2_. 2162, 1987和日本特開平H3-223287所述方法或類似方法 合成。 起始化合物[IV]或其塩可由例如日本特開平H3-223287所述方法或其類似方法製得。 起始化合物[VII]或其塩類之製造可經由（1〉化合物[ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 0 -----；-S装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（） 2 1 應 反 物 合 化 式 下 與 類 塩 其 或 物 合 化 \J/ 2 /(\ 或 \—/ 同 相 義 定 之 述 前 與 號 符 有 所 中 其 或 應 反 物 合 化 式 下 與 類 塩 其 例 比 用 使 的 類 塩 其 或 ο ] \J/ ί 同II 者cv 義物 定合 所化 述 ， 前中 . \)/ 與 1 yn\ 號 符 有 所 中 其 應 反 述 上 用物 使 合 化 類述 塩上 其於 或可 η 應 Π 反 物此 合 〇 化佳 耳較 冥耳 每莫 係 2 物 I 行 t進 式 方 同 相 之 應 反 的 類 塩 其 或 到合 1 化 M與 並類 耳塩 莫其 5 或 到1 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 2 J { 物 應 合 反化 述耳 上冥 每 係 物 合 化 中 例 比 用 使 的 類 塩 其 或 到 * < M 並 耳 莫 5 到 ii 用 使 類 塩 其 或

.1T 較 耳^, 其物 2 合 物 合 化 述 上 於 可 應 反 本 此 ο 佳 化 與 類 塩 其 或 行 進 式 方 同 相 之 應 反 類 塩 其 或 I 物 [V合 物化 合始 化起 始及 起 -類 塩

類 塩 其 或IX 物 合 化 始 起 其 或 方 之 知 己 身 本 由 經 可 均 類 塩 其 或 經濟部中央標準局属工消費合作杜印製 例 離 分 驟 步 知 已 0 可 類 塩 其 和 物 C 合 得化 製始 法起 方之 似得 類製 何此 任由 或 法 法反 晶 之 結類 , 塩 法或 澱物 沈合 化 法殊 布特 分有 再含 » ο 法等 整法 調析 值分 PH/i , 色 法 -取法 萃晶 劑結 溶再 如 -

可 則 類 塩 其 或 f W - - 。 物 ： 用合類 使化塩 應之其 反基或 步甲物 一 亞合 下係化 供 IX 之 接中式 直其下 可 ，由 物者經 合或由 混): 應(D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 22

Z1 [I] 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印製 (其中所有符號與本文上述者同）與下式之化合物或其塩類 反應生成： [X] QX-(CH2)«-Y-(CH2)n-S〇2-R6a (其中Q代表與Zi反應後離去之基：R6a表示任意保護之胺 基；其它符號與本文上述者同）。 ϋ代表與Z1反應後離去之基。特定而言，Zi代表之基 包含鹵素（例如氯、溴、碘等等），C6-l0芳磺醯氧基（例 如苯磺酿氧基，對-甲苯磺酿氧基等）和〇-4烷磺酿氧基（ 例如甲烷磺醯氧基，三氟甲烷磺醯氧基等）。0所代表之 基，可為例如金展鹵化物，其中齒離子（例如氯，溴和碘） 中Μ碘雔子較佳且該金屬（例如鋅，鎂等）則係鋅較佳。 縮合反應較好在耙催化劑存在下進行。“耙催化劑” 一辭意指可用於如 Accounts of Chemical Research 12 · 146-151, 1979;同前文獻之 1_5_, 340-348, 1982; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2_L, 508-524, 1986 等所述之任何 耙催化劑-交聯偶合反應中之催化劑，此催化劑包含耙-三 级腆錯合条統或耙塩或耙錯合-三级膦糸統。耙-三级膦錯 合条統為鈀（0或II〉與三级膦例如三烷基膦，三芳基膦等 之錯合物，因而包含肆（三苯基膦）耙，溴化雙（三苯基膦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 本紙张尺度適用中國國家揉隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） 22 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） 23 耙，氯化雙（三苯基膦〉耙.乙醯氧基雙（三苯基膦）耙，苄 基氯雙（三苯基膦）鈀，肆（三丁基膦）耙，氯化雙（三甲基 膦）耙，氮化雙（三乙基膦）鈀，氯化雙（三丙基膦）耙，氯 化雙（三可基膦）耙等等。較好為肆（三苯基膦）鈀，溴化雙 (三苯基膦〉耙，氯化雙（三苯基膦）鈀，乙酿氧基雙（三苯 基膦）耙等。 上述鈀塩爲兩價耙離子與酸性基之塩，例如氣化耙， 溴化耙，醋酸耙，硝酸耙，硫酸耙等。較佳為氯化耙，溴 化鈀及醋酸鈀。 鈀錯合物不僅包含該耙-三级膦錯合物也包含其它鈀（ I或II)錯合化合物，因而包含氣化雙（苯基乙胺）耙，氯 化雙（苯腈）耙，溴化雙（苯腈）耙，氯化雙（乙腈）耙等等。 較佳為氯化雙（苯腈）耙，氯化雙（乙腈）耙等。 三级膦可為例如三苯基膦，三丁基膦，三丙基膦，三 乙基膦或三甲基膦。較佳為三苯基膦。 此反應較好於溶劑中進行。可使用之溶劑包含芳族烴 例如苯，甲苯，二甲苯等；K類例如乙醚，四氫呋喃，二 〇等烷等；醯胺例如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺等：亞通 例如二甲基亞®;和腈類例如乙腈。反應溫度範圍為0° 到200C且Μ 10。到loot較佳。反應時間範圍為30分鐘到 24小時且以1到3小時較佳。此反應可在気或氬氣流下進 行較為有利。反醮產物可藉本身已知步驟分離及純化例如 溶劑萃取法，pH值調整法，再分布法，沈澱法，結晶法， 再結晶法和色曆分析法。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 304878 at Β7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五 *發明説明（ ) 1 24 1 1 進 行 此 反 應 時 1 當 通 式[X]中R 6 a 係胺 基 時 1 此 胺 基較 1 1 好 使 用 胜 肽 化 學 領 域 中 一 般熟知之 保 護基 加 Μ 保 護 » 該保 1 1 II 基 包 含 形 成 醯 胺 之 保 護 基例如甲 醯 胺， 乙 醯 基 1 苄 酿基 請 1 先 1 等 ; 形 成 胺 基 甲 酸 酯 之 保 護基例如 第 三-丁氧羰基， 苄氧 閲 讀 { 背 1 m 基 等 ; 和 亞 胺 類 保 護 基 例如二甲 胺 基亞 甲 基 1 苯 亞 甲基 面 之 1 注 1 1 對 -甲氧苯亞甲基， 二苯基亞甲基等。較佳的保護基為 意 事 1 項 | 甲 醯 基 1 乙 醯 基 和 二 甲 胺 基亞甲基 〇 在反 應 產 物 有 任 何保 -S- 1— 護 基 時 t 該 基 可 藉 傳 統 方 法移除， 例 如用 酸 或 齡 的 水 解作 % 本 頁 裝 1 用 或 U 催 化 性 還 原 作 用 0 '·-^ 1 I 偶 而 1 起 始 化 合 物 [X]或其塩類可藉本身已知或類似 1 I 方 法 製 備 〇 1 1 訂 參 考 合 成 該 化 合 物 [I]或其塩類或其起始化合物之反 1 應 ， 任 何 反 nte 腰 物 具 有 胺 基 ,羧基和 /或羥基之取代基時， 1 1 此 取 代 基 可 經 傳 統 胜 肽 化 學所用之 保 護基 保 m 〇 此 情 況下 1 1 » 在 各 別 反 應 作 用 後 可 藉 移去保護 性 基而 得 所 需 化 合 物。 L 可 用 以 保 m 胺 基 之 保 護基包含 未 取代 或 經 取 代 之 C 1 - 6 1 I 烷 m 基 (例如甲酿基， 乙醢基，乙羰基等） 苯 羰 基 1 C 1 - 6 1 1 1 院 氧 m 基 (例如甲氧羰基， 乙氧羰基等）， 苯 氧 m 基 (例如 苄 醯 基 等 )， C 7 - .1 C 芳 烷 m 基（例如苄羰基等） > 三 苯 甲 基， L I 鄰 苯 二 甲 醯 基 等 〇 可 在 上 述基存在 之 取代 基 可 為 鹵 素 (例 1 I 如 氟 • 氣 > 溴 ， 碘 ) ( 1 - -6烷羰基 例 如甲 羰 基 1 乙 m 基， 1 1 1 丁 m 基 等 )， 硝基等 。取代基之數目範圍為1 至約3 個。 1 1 可 用 Η 保 護 羧 基 之 保 護基包含 未 取代 或 取 代 之 C -6烷 1 1 基 (例如| 尹基 乙基 正- -丙基，異 -丙基 正- •丁 基 1 第三 1 1 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 24 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（） 25 -丁基等〉，苯基，三苯甲基，甲矽烷基等。此保護基上之 取代基可為鹵素（例如氟、氯、溴、碘），C i - 6烷羰基（例 如甲醯基，乙醯基，乙羰基，丁羰基等），硝基等。取代 基的數目範圍為1到大約3個。 可用Μ保護羥基之保護基包含未取代或經取代之Cl-6 烷基（例如甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，第 三-丁基等），苯基，C7-l0芳烷基（例如苄基），Ci-6烷羰 基（例如甲酿基，乙醯基，乙羰基等），苯氧羰基（苄醯基） ,C 7 - i 0芳烷羰基（例如苄羰基），吡喃基，呋喃基.甲矽 烷基等等。此保護基上的取代基可為鹵素（例如氟，氯， 溴，碘），Ct-6烷基，苯基，C7-l0芳烷基（例如苄基）.硝 基等。取代基數目為1到約4個。 用Μ移除此類保護基的步驟可為任何己知步驟或其類 似步驟且包含使用酸或鹼，還原作用，紫外線照射之方法 ，及使用肼，苯肼.Ν -甲基二硫代胺基甲酸納.氟化四丁 基銨，醋酸鈀或其它試劑之步驟。 本發明化合物[I]之塩類較好為生理上可接受之酸加 成塩。此型式的塩類包含與無機酸（例如氫氣酸.磷酸· 氫溴肢，硫酸等）之塩和與有機酸（例如賭睃，甲酸，丙酸 ,反丁烯二酸，順丁烯二酸，琥珀酸，酒石酸，榨様酸， 蘋果酸，草酸，苯甲酸，甲烷磺醚.苯磺酸等）之塩。當 本發明的化合物[I]具有酸性基例如-COOH時，此化合物[ 1]可與無機鹹（例如«(金饜和鐮土金屬例如納，鉀.鈣. 鎂等，銨）形成塩類和與有機齡（例如三_Ci-3烷胺如三乙 本紙浪尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央橾準局属工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 26 胺）形成的塩。 式[I]化合物及其塩類具有極佳之瞜酸性白血球趨化 性抑制活性且使用在哺乳類動物（例如人類，小鼠，犬， 大鼠，牛等）有其效益及安全性，特別可治療過敏性鼻炎， 異位性皮虜炎等。雖然本發明中化合物[I]或其塩類可有 多種型式使用，但其可以藥學上可接受的製劑投_，該製 劑可用本身已知之方式使用適當量的習知配方添加劑而製 備，此添加劑係選自各種賦形劑（例如磺酸鈣，高嶺土， 破酸氫納，乳糖，澱粉，結晶纗維素，滑石，顆粒糖，多 孔性基塊等），粘合劑（例如糊精，天然膠，膠凝化澱粉， 明膠，羥丙基缕維素，羥丙基甲基缕維素，支鐽澱粉等）， 崩散劑（例如羧甲基缕維素納，croscarmellose納， crospovidone,低度取代之羥丙基缕維素，部份膠凝化澱 粉等），潤滑劑（例如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石，澱粉， 苯甲酸納等〉，著色劑（例如焦油著色劑，焦糖，倍半氧化 鐵，二氧化钛，核黃素等〉，矯味劑（例如甜味劑，香料等 ),安定劑（例如亞硫酸納等）和防腐劑（例如對羥苯甲酸酯 ,山梨酸等）者。本發明之藥學組成物含有治療或預防有 效劑之化合物[1]或其塩類。化合物[1]或其塩類之比例為 本發明桀學組成物缌重之0.1到100重量％ 。 本發明之藥學組成物除了該化合物[丨]或其塩類外， 尚含有某些其它翳療成份（例如抗氣喘劑，抗過敏劑，消 炎劑等）。此類併用之K療成份並無限制，只要可達到本 發明之目檫即可，且可Μ適當置添加。可使用的劑型包含 本紙张尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 2 6 ---J------f 裝------訂------^ (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央梂準局®C工消费合作社印製 五 、發明説明（ ) 1 27 1 | 錠 劑 (包含糖衣錠， 膜衣錠等） t 九 劑 » 囊 f 顆 粒 劑 1 細 1 1 顆 粒 劑 > 粉 劑 f 糖 漿 » 乳 劑 ， 懸 浮 劑 * 注 射 液 » 吸 入 劑 » 1 1 軟 音 等 等 0 這 些 劑 型 可 依 既 定 的 m 學 程 序 (例如E 丨本藥典 請 1 先 1 記 載 之 程 序 )製造。 閲 讀 背 1 因 此 1 錠 劑 之 製 造 係 添 加 潤 滑 劑 於 活 性 成 份 的 大 量 粉 面 之 1 注 1 末 或 活 性 成 份 與 賦 形 剤 » 粘 合 劑 » 潤 滑 劑 和 /或其它配方 意 事 1 I 添 加 劑 之 均 質 混 合 物 中 且 經 高 壓 -模製此最終組成物而 4 製 得 〇 若 需 要 » 可 添 加 著 色 劑 » 矯 味 劑 和 其 它 輔 助 添 加 劑 % 本 頁 装 1 0 再 者 1 錠 劑 可 用 適 當 包 覆 組 成 物 包 覆 0 1 | 注 射 劑 可 經 溶 解 t 懸 浮 或 乳 化 -計算量之活性成份於 1 I 水 性 % 統 之 注 射 用 水 * 生 理 食 塩 水 1 林 格 氏 溶 液 或 於 非 水 1 1 訂 性 % 統 之 植 物 油 或 同 類 物 中 而 得 αα 早 位 劑 量 製 劑 或 將 之 熔 封 1 於 小 瓶 中 或 其 它 注 射 用 容 器 中 而 製 造 0 1 1 用 於 P 服 劑 型 之 載 劑 包 含 澱 粉 » 甘 露 醇 t 結 晶 m 維 素 1 1 1 羧 甲 基 % 維 素 納 和 其 它 一 般 用 於 m 學 製 造 的 成 份 〇 注 射 丄 劑 所 採 用 的 載 劑 或 媒 介 劑 包 含 蒸 餾 水 1 生 理 食 塩 水 t 萄 1 I 糖 溶 液 > 注 射 液 等 0 除 上 述 之 成 份 外 » 亦 可 添 加 一 般 用 於 1 1 第 物 製 備 上 的 輔 助 添 加 劑 0 1 本 發 明 之 活 性 成 份 係 一 低 毒 性 (急毒性： L D 5 0〉 2 克 / J 1 公 斤 體 重 )之安全化合物， 其可抑制喃酸性白血球之趨化 1 I 性 1 因 而 抑 制 過 敏 和 發 炎 反 應 中 的 局 部 曈 酸 性 白 血 球 浸 m 1 1 I 作 用 0 因 此 t 本 發 明 可 有 效 用 於 治 療 相 關 於 嚙 酸 性 白 血 球 1 1 浸 潤 作 用 之 疾 病 0 故 1 本 發 明 之 m 學 組 成 物 可 用 以 冶 療 或 1 1 預 防 哺 乳 動 物 中 與 瞜 酸 性 白 血 球 增 多 症 相 關 之 各 棰 疾 病 » 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X 297公釐） 2 7 五、發明説明（ 28 A7 B7 , 炎增 炎虜球 鼻皮血 性疹白 敏'C性 過4酸 , 疹瞜 炎濕性 It如肺 皮例純 性病單 位疾如 異的例 , 面病 疹方疾 麻虜性 薄皮吸 如，呼 病等及 疾等 ， 性炎 等 敏肺癣 過性皮 如敏牛 例過 - 董 劑因 之 或 物其 1 成和·一-)°組率物 群學頻合 候藥和化 症 明徑用 IE發途使 (P本與 ， 症 投例 多 ，為 素 依改 係而 塩 其 為 量 類 、 人 齡成10 年M到 '1 人 ，-病變1 橙 鐙 克 毫 況斤 / 病公斤 和 6 公 / 天克道 到 IX 好 較 分 可 斤 公 天 / ο 斤第 公投 / 克 毫 次 數 成 毫 ο 1X 到 IX 為 效 成 的 佳 最 且 賭 經 br 或 服 □ 為 可 徑 途 蕖 給 明 發 本 明 闡 地 細 詳。 步圍 1 範 進義 Μ 定 用之 僅明 例發 實本 及制 例限 試 Μ 測用 列可 1 下不例 決試 且測 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (1)天竺鼠墙酸性白血球懸浮液之製備 雄性Hartely天竺鼠（體重約300克）M2毫升馬血清 (Whittaker生物製剤產品）經腹腔内注射處理每週1次， 連繙8週。最後一次處理後48小時，滴注75毫升生理食 塩水到腹腔内且收集該灌洗液並於400G(1500rpra〉離心 5分鐘。粒片物懸浮於5毫升之Percoll不連續性密度 梯度（比重d=1.07)溶液中，將之置於Percoll懸浮液上 層（比重 d = 1.125:5 毫升，（1 = 1.095:10 毫升，D=l. 090:10 毫升，d=1.085:7毫升）的頂端且1000G離心（18υ〉30分 鐘。收集介於d = l. 112和d = l. 095間的邊緣區域所形成之 細胞層。所收集之細胞沈聚物經低張液處理（懸浮於水 I J 裝 —訂 —^沐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 28 A7 B7 五、發明説明（） 29 中 球 血 紅 的 雜 混 除 移Μ 有 含Μ 物 澱 沈 此 之 f人f血於 k ) e 丨 > η V P 白少 Haw/He性不 白 蛋 白 清 血 X 2 得 而 為 度 純 之 滌 毫 $純/且 > 光胞 ％ s I Ϊ 6 e 和細 9 . (K 有 η ia 含 Η 於的 浮丨 懸 並 次 三 率 活 存 之 球 血 司液白 公 性 ''容t 學；；酸 化，、睹 該

S 酸 曈 此 〇 度 濃 液 溶 的 升 作 制 ο 抑10 性取 化 趨 ⑵ 析 分 用 4 Β Τ 之 \1/ 司 公 限 有 劑 裂 物 生 經濟部中夬樣準局貝工消費合作杜印製

Hanks-Hepes-HSA懸浮劑，置於一無孔口之小型腔室的 下層間隔中，且在置入硝基孅維素濾網（Sartorius,孔 徑為8ju m),將100u 1之曈酸性白血球懸浮液（2X 105細 胞）置於上層間隔中。於37它二氧化磺氣體培育器中反 應2小時後，丢索上層間隔之懸浮液並取下濾網，於載 玻片上風乾並用乙醇固定之。該濾網用鉻變素2R和蘇木 紫染色並用二甲苯使之透明再將之沈沒入香脂中，在光 顯撤鏡（400X放大倍率）下計數從濾網下方趨化性遷移 至lOwni的細胞。將此藥物溶解於DMS0(二甲基亞碾）並 添加於小腔室中的上下兩層間隔兩者中。 趨化性抑制率= 藥物存在下之趨化性 細胞之總數 (1---- ) X 100 無藥物存在下之趨化性 細胞之總數 _ 2 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4规格（210Χ297公釐） ----*------一 裝------訂-----九^ (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 304878 A7 B7 五、發明説明（） 30 所測試物質配製成lx 10_5H濃度並測試所產生之趨 化性抑制率。所得結果示於表1和表2 。 表_L_ 對天竺鼠晡酸性白血球趨化性之抑制效果 y* 一，'2* Μ- 化合物 R1 R 1 a R2 R3 X Y in n R6 趨化性 抑制率U〉 编 號

1 0~5M _____II _ i^i^i ^^^^1 m nn mfl— —^n· I (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) it 1 Η Η Η Η S CHa 1 1 Ν Η2 38 2 Η Η Η Η S CH2 1 1 ΝΗ-<1 42 3 Η Η Η Η S CH2 1 1 HHCHiCHj-O 飞· 47 4 Η Η Η Η 0 CH2 1 1 ΝΗ2 47 5 Η Η Η Η 0 >〇 1 1 νη2 37 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 0 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 dr 附件 85. 2· 27 对:Λ，：五、發明説明（31 ) A7 B7 對天竺鼠嗜酸性白血球趨化性之抑制效果 '2:

-Cczo^r-ccHO^sOa-r

化合物· A B R2 R3 X 煽 號 n n R6 趨化性抑 制率（％ ) 1 0 ~ 5 C 2 Η 5 I 1-1

CH N H CH3 0 —C ΚΗ2 57

C2H I 1-2 CH N H CHa 0 )(^) 1 1 NH2 31 由表1和2明顬看出，化合物[I]及其塩類具有抗哺 酸性白血球趨化性之強力抑制活性。表1和表2所示之化 合物掮號重覆使用於下列實例中。 窗俐1 ( 裝 訂 —4 V. . < (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印策 ⑴化合物煽號I I - 1 ⑵乳糖 (3)玉米澱粉 ⑷明膠 ⑸硬脂酸鎂 10 . 0« 克 60 . 0毫克 35 . 0«克 3 . 0« 克 2 . 0« 克 使用0.03«升之10¾明膠水溶液（即3.0¾克明膠）， 10.0奄克之化合物»號II-1, 60.0毫克乳耱和35.0毫克玉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31 (修正頁） 304878 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五 、發明説明（ ) 1 32 1 I 米 澱 粉 之 Μ 合 物 » 通 過 1 毫 米網 目篩 製 粒 而 得 顆 粒 製 劑 » 1 1 1 這 顆 粒 劑 於 40V 下 乾 燥 A7Ts 並 再度 過筛 0 所 得 顆 粒 劑 與 2 _ 0 1 1 毫 克 硬 脂 酸 鎂 混 合 1 並 壓 縮 模製 該混 合 物 0 所 製 得 之 裸 錠 請 先 1 1 可 用 含 有 蔗 糖 * 二 氧 化 钛 1 滑石 和阿 拉 伯 膠 之 水 性 懸 浮 液 閲 讀 背 1 | 做 糖 衣 包 覆 處 理 1 將 所 製 得 之錠 劑用 蜂 腊 打 磨 而 製 成 包 覆 面 之 I 注 | 錠 〇 意 事 I 項 | 蓄 例 2 再 填 <— 窝 裝 I ⑴ 化 合 物 编 號 II -1 10 0毫 克 本 頁 ⑵ 乳 糖 70 .0毫克 I I ⑶ 玉 米 澱 粉 50 .0毫 克 I I ⑷ 可 溶 性 澱 粉 7 • 0毫 克 I 訂 ⑸ 硬 脂 酸 鎂 3 • 0毫 克 I 1 使 用 0 . 07毫升 之 可 溶 性 澱粉 水溶 液 (m 7 • 0毫 克 可 溶 性 1 1 澱 粉 )， 1 0 . 0毫克化合物编號I I - 1和3 0毫 克 硬 脂 酸 鎂 之 混 1 1 合 物 經 造 粒 〇 顆 粒 劑 經 乾 摄 Λ7Τ> 並與 70.0¾ 克 乳 糖 和 5 0 • 0毫 克 九 絲· 玉 米 澱 粉 摻 混 » 將 製 得 之 組 成物 壓製 而 得 錠 剤 0 1 I 例 3 1 1 ί 1 ⑴ 化 合 物 编 號 II -1 5 .0毫 克 ⑵ 氯 化 納 20 .0毫 克 i 1 ⑶ 蒸 皤 水 總量製成2 毫升 1 1 令 5 . 0毫克化合物编號I I - 1 和 2 0 . 0毫克氯化納溶於蒸 1 I 餾 水 中 t 該 蒸 晡 水 加 至 總 量 為2 · 0毫升 >過濾所製得之溶 1 1 1 液 並 在 無 菌 條 件 下 充 填 入 2- 毫升 安瓶 中 〇 充 « 後 安 瓶 經 無 1 1 菌 處 理 並 熔 封 Μ 製 成 注 射 液 〇 1 1 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 2 五、發明説明（） 33 A7 B7 佳 極 現 呈 物 成 組 學 藥 的 類 塩 其 或 例 病 疾 性 敏 過 療 治 有。 具 值 且 價 性之 活炎 制虜 抑皮 [I性性 物化位 合趨異 化球和 明血炎 發白* 本性性 含酸敏 嚙過 之如 t---Ji I----( 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 3 3

Claims (1)

1. SQ4878

   H3 b 附 件

   經濟部中央標準局Μ工福利委Μ會印製 第8 3 1 Ο 8 3 1 7號專利申請案 L_ .......... 申請專利範涸修正本 (85年7月16日） 一種用以抑制嗜酸性白血球趨化性的Κ藥組成物，包 括下式之化合物或其塩： ^ )rry.— Y—(CHM )^—SOx 其中R1代表氫原子，Ci-6烷基或鹵原子； A或B之一代表氮原子而另—個代表次甲基，或兩者 均代表次甲基； R 2代表氫原子或C 1 - 6烷基； R3代表氫原子或Ci-6烷基； X代表氧原子或硫原子； Y代表（1 )下式之基： 環 或碳 子 — 員 原 7 氮 5 表和 代飽 別價 分 二 t5a之 5成 組 r 所 中基 其列 和 a 下 自 選 2 /IV 或 基 烷 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)A4規格（2丨0X297公發) 3C4S78 ___Η3〇. 〇. 經濟部中央標準局Μ工福利委Μ會印褽

   基 之 式 下 \—/ 11 /IV 表 代 和 7 R 中 其 烷 環 在 可 又 上 別 分 η 及 專 請 申 如 2 7 R < N - 8 R 及取 子基 原咯 氫吡 為經 1 可 8之或原 R8基 N 個 1 經 上 子 至 數 整 之 1 yy 第 圍 表範 代利 之 項 子 原 氫 \)/ • 1* /(\ 為 者 一 另 之 代 基 咯 ott 該 基 烷 代 取 基 烷 氫 表 代 1 R 中 其 物 成 組00 分 3 R 和 2 R 中 其 物 成 組 藥0 之 項 1Α 第 圍 範 利 專 〇 請 子申 原如 3 各 Β 和 A 中 其 物 成 組 藥 〇 酹 基之 烷項 4 - 1 C1第 或圍 子範 原利 氫專 表請 代申 別 如 基 甲 次 表 代 次 表 代 A 中 其 物 成 組 藥 翳 之 項 〇 1 子 第原 圍氮 範表 利代 專 B 請而 申基 如甲 5 氫 表 代 2 R 中 其 物 成 組0 » 之 項 1L. 第 園 範 利 寒 請 申 如 6 子 原 物 成 組 藥0 之 項 11 第 圍 。 範基 利烷 »1 請環 7 申 -.如C5 表 代 Υ 中 其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210Χ 297公董) 304878 ___ H3_ 8.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R6代表胺 ，’，基。 . 9 ·如申請專利範圍第1項之發槩組成物，其中R 1代表㈠） 氫原子，（ί丨）（：1 - 6烷基，或（i i i )鹵素原子； A代表次甲基； B代表氮原子； R 2代表氫原子或C 1 - 6烷基； R3代表氫原子或Ci-6院基； X表示氧原子或硫原子； Y表示（1)下式之基·· R 5 a I -C - 中列 其下 C 或7-子到 原5-s和 表飽G 代價 別二 分之 % 成 組 所* D 4 R 5 R 和 基 烷 4 環 碳 員 自 選 XI/ 2 /(V 或 「丨〉 經濟部中央標準局Μ工福利委Μ會印製 基 之 式 下 \—/ 11 /V 表 代 6 R 本紙張尺度適用中國國家指準（CNS )A4規格（210X 297公货) 304878 ___H3 _ R7 ’ -N < . R8 其中R7和R8之一為氫原子*及另一者為（i)氫原子，（ ii)C3-6環烷基或可經一個吡咯基取代之Ci-6烷基，該 吡咯基上又可在N原子上經一個Ci-4烷基取代， B代表1到3的整數；和 η代表1到3的整数。 10.如申講專利範園第1項之》藥組成物，其中R1代表氫 原子，R2代表氢原子，R3代表Ci-6烷基，Α代表次甲 基，B代表氮原子，X代表氧原子，Y代表下式之基·· R5b I -C - 和 b 基 烷 經濟部中央標準局員工福利委肖會印製 代療 1 治 , % 基用 胺係 表其 代’ R6物 , 成 姐 > 藥 T 敝酱 C1整之 表之項 代 3 1 Hu MJ yj B 至赛 分 1 園 5b表範 yi 代利 η 専 Ρ 且請 中 1 申 其表如 a 係 病 疾 中 其 〇 物 病成 疾組 之蕖 Μ 翳 相之 症項 多11 過第 球園 血範 白利 性専 酸誚 0«申 與如 異 係 病 疾 中 其 物 成 姐 藥 醫 之 項 11 11 第 _ 範 。 。 利炎 炎專虜 鼻請皮 性申性 敏如U位 4 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )Α4規格（210X297公董)