KR100280240B1 - 호산구 주화성 억제제 - Google Patents

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Abstract

하기 식[I]의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 호산구 주화성 억제 조성물:
[상기 식중, R1은 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 표시하며; A 또는 B의 어느 하나는 질소 원자를 나타내고 다른 하나는 메틴기를 나타내거나 이들 둘다 메틴기를 나타내며; R2및 R3는 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 나타내거나 R2및 R3가 인접한 -C=C- 기와 함께 5∼7원 환을 형성할 수 있으며; X는 메틸렌기, 산소원자 또는 S(O)p(식중, p는 0∼2의 정수) 를 표시하며; Y는 (i) 식(식중, R4및 R5는 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 나타낸다)의 기 또는 (ii) 임의로 치환된 3∼7원의 단일환 또는 복소환에서 유래한 2가의 기를 표시하며; R6는 일차 내지 삼차 아미노기를 표시하며; m 및 n 은 각각 0∼4의 정수를 표시한다.]
상기 조성물은 알레르기성 비염 및/또는 아토피성 피부염 등의 호산구 주화성에 관련된 질병의 치료에 유용하다.

Description

호산구 주화성 억제제
본 발명은 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 등과 같은 호산구 침윤 또는 호산구증다증의 질병의 치료를 위해 축합 피리다진 유도체 또는 그의 염을 함유하는 호산구 주화성 억제 조성물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
알레르기성 질환에서, 류코트리엔 B4, C4및 D4, 프로스타글란딘 E2, F2a및 I2, 트롬복산 A2, 혈소판 활성인자 (PAF), 히스타민, 헤파린, 세로토닌, 알릴술파타제, 호중구 주화성 인자 (NCF), 호산구 주화성 인자 (ECF-A) 등과 같은 각종 화학 매개체는 알레르기 반응을 유발하는 반응의 국부에 있는 비만세포로 부터 분비된다. 화학 매개체의 분비를 억제하거나 이들 작용을 상쇄시켜 알레르기 반응을 조절할 수 있다. 이 화학 매개체들은 더우기 호산구, 호중구, 림프구, 단구 및 대식세포의 주화성을 유발시켜 침윤세포로 하여금 알레르기 반응을 일으키게 한다. 특히, 호산구는 순환혈 및 경비 방출물에서 고농도에 이르고, G.J.Gleich 등의 문헌 “J.allergy Clin. Immunol. 80, 412-415 1987”에서 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 및 다른 알레르기성 질환은 호산구 침윤을 상당량 나타낸다고 보고되었다. 더우기, 기생충원성 질병 및 호산구증다증에서도 호산구 수의 상승이 나타나므로, 모든 항알레르기성 시약이 호산구 침윤을 억제하는 것은 아니다.
한편, EP-A-381132, EP-A-440119 및 EP-A-444549는 특히 이미다조피리다진 골격 및 헤테로 원자에 의해 골격에 결합된 측쇄로 구성된 화합물을 나타내며, EP-A-548923의 경우는 이미다조피리다진과 트리아졸로피리다진의 골격 및 탄소원자에 의해 골격에 결합된 측쇄로 구성된 화합물이다. 이것은 항 PAF 활성을 띤 항염증성 및 항알레르기성 화합물로서 주지되며 항천식성 시약으로서의 가치는 있을 수 있으나 호산구 침윤 억제에 관한 언급은 없다.
오늘날까지 새로운 호산구 주화성 억제제, 알레르기성 비염 치료제 및 아토피성 피부염 치료제는 지속적으로 요구되어 왔으며, 이들은 각기 호산구 침윤의 억제 활성을 나타내며 역반응의 유발가능성이 없는 호산구 주화성의 억제 효과를 나타낸다.
본 발명의 발명가들은, 상기 문제들의 해결을 위해 호산구 주화성 억제 활성을 띤 화합물 연구에 최선을 다하여, 하기식:
[식중, 기호는 하기 정의된 바와 같다.]
과 같은 특이적인 부분 화학 구조식을 함유한 축합 피리다진 유도체가 뜻밖에 높은 호산구 주화성 억제 활성을 가지므로 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염 같은 호산구 침윤 또는 호산구증다증의 질병의 치료에 효과가 있음을 발견하였다.
본 발명은 상기 발견을 토대로 개발되었다.
따라서, 본 발명은 이하에 언급된 것에 관한 것이다.
(1) 하기 식[I]의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 호산구 주화성 억제 조성물:
[상기 식중, R1은 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 표시하며; A 또는 B의 어느 하나는 질소 원자를 나타내고 다른 하나는 메틴기를 나타내거나 이들 둘다 메틴기를 나타내며; R2및 R3는 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 나타내거나 R2및 R3가 인접한 -C=C- 기와 함께 5∼7원 환을 형성할 수 있으며; X는 메틸렌기, 산소원자 또는 S(O)p(식중, p는 0∼2의 정수)를 표시하며; Y는 (i) 식(식중, R4및 R5는 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 나타낸다)의 기 또는 (ii) 임의로 치환된 3∼7원의 단일환 또는 복소환에서 유래한 2가의 기를 표시하며; R6는 일차 내지 삼차 아미노기를 표시하며; m 및 n 은 각각 0∼4의 정수를 표시한다.]
(2) 상기 (1) 항에 있어서, R1이 수소 원자인 조성물.
(3) 상기 (1) 항에 있어서, R2및 R3이 각각 수소 원자 또는 C1-4알킬기인 조성물,
(4) 상기 (1) 항에 있어서, X가 산소 원자 또는 황 원자인 조성물,
(5) 상기 (1) 항에 있어서, A 와 B 가 각기 메틴기인 조성물,
(6) 상기 (1) 항에 있어서, A가 메틴기이고, B가 질소 원자인 조성물,
(7) 상기 (1) 항에 있어서, Y가 식[식중, R4a및 R5a는 각각 수소원자 또는 C1-4알킬기이다.]의 기인 조성물,
(8) 상기 (1) 항에 있어서, Y가 C3-R4 7시클로알킬리덴기인 조성물,
(9) 상기 (1) 항에 있어서, R6가 (i) 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기 및 임의로 치환된 아릴기로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 아미노기, 또는 (ii) 임의로 치환된 시클릭아미노기인 조성물,
(10) 상기 (1) 항에 있어서, R6가 (1) 식(식중, R7및 R8는 각각 (i) 수소 원자, (ii) C1-4알킬기로 치환될수 있는 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미딜기에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬기 또는 (iii) C3-6시클로알킬기를 표시한다)의 기 또는 (2) 식(식중, R9는 수소 원자, C1-6알킬기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 피리미딜기를 표시한다)의 기인 조성물,
(11) 상기 (1) 항에 있어서, R6이 아미노기인 조성물,
(12) 상기 (1) 항에 있어서, R1이 (i) 수소 원자, (ii) 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬-카르보닐옥시, 페닐 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6알킬기 또는 (iii) 할로겐 원자를 표시하며; A는 메틴기를 표시하며; B는 질소 원자를 표시하며; R2및 R3는 각각 수소 원자, 또는 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬-카르보닐옥시, 페닐 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6알킬기를 표시하며; X는 산소 원자 또는 S(O)p(식중, p는 0∼2의 정수)를 표시하며; Y는 (1) 식(식중, R4a및 R5a는 각각 수소 원자 또는 C1-4알킬기를 표시한다)의 기 또는 (2) (i) C1-6알킬기, (ii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기, (iii) 히드록시기, (iv) 카르복실기, (v) 니트로기, (vi) C1-6알콕시기, (vii) 1∼4개의 C1-4알킬기로 치환될 수 있는 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미딜기 및 (viii) 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1∼5개의 치환체로 각기 치환될 수 있는 하기 식으로 구성된 군으로부터 선택된 2가의 3∼7원 단일환을 표시하고;및R6는 (1) 식(식중, R7및 R8는 각각 (i) 수소 원자, (ii) C1-4알킬기로 치환될 수 있는 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미딜기에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬기 또는 (iii) C3-6시클로알킬기를 표시한다)의 기, 또는 (2) 식(식중, R9가 수소 원자, C1-6알킬기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 피리미딜기를 표시한다)의 기이며; m은 0∼4의 정수를 표시하며; n은 0∼4의 정수를 표시하는 조성물.
(13) 상기 (1) 항에 있어서, R1이 수소 원자를 표시하고, R2는 수소 원자를 표시하고, R3는 C1-6알킬기를 표시하며, A는 메틸렌기를 표시하며, B는 질소 원자를 표시하고, X는 산소 원자를 표시하고, Y는 식(식중, R4b및 R5b는 각각 C1-4알킬기를 나타낸다)의 기를 표시하며; R6은 아미노기를 표시하고, m은 1을 표시하고, n은 1∼4의 정수를 표시하는 조성물,
(14) 상기 (1) 항에 있어서, 호산구증다증을 포함하는 질병의 치료용인 조성물,
(15) 상기 (14) 항에 있어서, 질병이 알레르기성 비염인 조성물,
(16) 상기 (14) 항에 있어서 질병이 아토피성 피부염인 조성물.
화합물[I] 또는 그의 염의 구조가 비대칭 탄소를 함유하는 경우, 라세미 혼합물 뿐 아니라 광학적 활성 형태로 나타날 수 있고, 그 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물 또한 본 발명의 분야이다.
본 명세서에서, 예를들어, 용어 “저급알킬”은 일반적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬기를 의미한다. C1-6알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 이 중 부람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등의 C1-4알킬기이다.
예를들어, 용어 “시클로알킬”은 일반적으로 C3-6시클로알킬기를 의미한다. C3-6시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
예를들어, 용어 “아릴”은 일반적으로 C6-14아릴기를 의미한다. C6-14아릴기는 페닐, 나프틸 등을 포함하며, 페닐이 바람직하다.
“저급알킬”및“시클로알킬”를 치환시킬 수 있는 치환기는, 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-저급알킬아미노 (예: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등과 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노), 저급알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등과 같은 C1-6알콕시), 저급알킬카르보닐옥시 (예: 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등과 같은 C1-6알킬-카르보닐옥시), 페닐 및 할로겐 (예: 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)을 포함할 수 있다. 이 치환체들은 임의의 가능한 위치에 있는 저급알킬기 또는 시클로알킬기를 치환시킬 수 있고, 두개 이상의 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를들어, 치환체수는 약 1∼4개이며, 바람직하게는 1 또는 2개이다. 그리고, “저급알킬”은 이하 기술될 임의로 치환된 복소환기를 함유할 수 있다.
용어 “복소환기”는 1 또는 2개의 질소 원자를 가진 5∼7원 질소함유 복소환기 및 피롤릴, 이미다졸리, 피리딜, 피리미딜 등과 같은 잔여 탄소 원자일 수 있으며, 이 복소환기는 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-저급알킬아미노 (예: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등과 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노), 저급알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등과 같은 C1-6알콕시), 저급알킬-카르보닐옥시 (예: 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등과 같은 C1-6알킬-카르보닐옥시), 페닐, 할로겐 (예: 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 및 C1-6알킬 (예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등)으로부터 선택된 1∼4개의 치환기를 각각 가질 수 있다. 치환기로서 C1-4알킬기 (예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등)가 특히 바람직하다.
“아릴”기를 치환시킬 수 있는 치환기는 임의로 치환된 저급알킬, 임의로 치환된 아미노, 5∼7원 시클로아미노 (예: 피롤리디노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등), 임의로 치환된 아미도, 히드록시, 카르복실, 니트로, 저급알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등의 C1-6알콕시), 저급알킬카르보닐옥시 (예: 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등과 같은 C1-6알킬-카르보닐옥시) 및 할로겐 (예: 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)을 포함한다. 이 치환체들은 임의의 가능한 위치에 있는 아릴기를 치환시킬 수 있고, 두개 이상의 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를들어, 치환체의 수는 약 1∼5개이며, 바람직하게는 1∼3개이다.
“임의로 치환된 저급알킬”은“저급알킬”및 상기 언급된 “치환체들”을 포함한다. 바람직한 예는 C1-4알킬기 (예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등)이다.
상기 언급된 “아미노”를 치환시킬 수 있는 치환기는 (i) 저급알킬 (예:메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등과 같은 C1-4알킬), (ii) 저급알킬-카르보닐 (예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등과 같은 C1-4알킬-카르보닐), (iii) 저급알콕시-카르보닐 (예: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등과 같은 C1-4알콕시-카르보닐), (iv) 할로겐 (예: 불소, 염소, 브롬 등) 및 (v) 페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐 등과 같이, 할로겐 (예: 불소, 염소, 브롬 등), C1-4알킬 (예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등) 및 C1-4알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등)으로 구성된 군에서 선택된 1∼5개의 치환기로 치환될수 있는 페닐을 포함한다. 예를들어, 이 치환체의 수는 1 또는 2개이다. 바람직한 예는 모노- 또는 디-C1-4알킬기 (예: 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등) 이다.
상기 언급된 “임의로 치환된”아미도의 치환기는 언급된 일종의 “임의로 치환된 저급알킬”을 포함한다. 예를들어, 아세트아미도기가 바람직하다.
본 명세서에서 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “인접 -C=C- 기와 결합되어 5∼7원 환 형성”은, 예를들어, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또한 탄소 원자 중 선택된 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼7원 환이다. 또한, C5-7시클로알켄 (예: 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 등), 벤젠 등과 같은 5∼7원 탄화수소환; 및 피롤, 피리딘, 피페리딘 등과 같은 5∼7원 질소 함유 복소환을 같은 종류라고 할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “3∼7원 단일환”은, 예를들어, 탄소 원자로만 구성된 3∼7원 단일환일 수 있고 그 예로 3∼7원 시클릭탄화수소가 있다. 또한, 예를들면 C3-7시클로헵탄 등), C3-7시클로알켄 (예: 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 등) 및 벤젠을 같은 종류라고 할 수 있다.
본 명세서에서 “3∼7원 단일환”에서 유래된 2가기는 3∼7원 단일환의 한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소 원자를 제거시키거나 단일환의 두개의 다른 탄소 원자 각각에 결합된 수소 원자 하나씩을 제거시켜 얻은 2가기로서 하기식:
이 있으며, 특히, 식의 기인 C3-7시클로알킬리덴기가 유용하다.
본 명세서에서 용어 “3∼7원 복소환”은, 예를들어, 질소, 산소, 황 및 다른 원자들과 탄소 원자 중 선택된 1∼4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3∼7원 복소환이다. 또한, 예를들면, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로티오펜, 호모피페리딘, 모르폴린 등을 사용할 수 있다.
“3∼7원 복소환”에서 유래된 2가기는 3∼7원 복소환의 탄소 단일 원자로 부터 수소 원자 두개를 제거시키거나 또는 그중 각기 다른 두개의 탄소 원자로부터 수소 원자 하나씩을 제거시켜 생성된 기이다. 또한, 예를들면, 하기식 :
으로 구성된 군을 포함한다.
본 명세서에서 용어 “시클릭아미노”는, 질소 원자 하나와 탄소 원자를 함유하고, 또한, 예를들어, 질소, 산소, 황 및 다른 원자 중 선택된 1∼4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3∼13원 질소 함유 복소환 같은 환의 질소 원자로 부터 수소 원자 한개를 제거시켜 생성한 기이다. 또한, 예를들면, 하기식:
의 군을 포함하며, “시클릭아미노”의 예로 하기식:
의 3∼9원 시클릭아미노기가 바람직하다.
“3∼7원 단일환”, “3∼7원 복소환” 또는 “시클릭아미노”를 치환시킬 수 있는 치환기는, 임의로 치환된 저급알킬 (바람직하게는, 메틸, 에틸 등과 같은 C1-4알킬기); 임의로 치환된 아미노 (바람직하게는, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등과 같은 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기); 히드록시; 카르복실; 니트로; 저급알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등과 같은 C1-6알콕시); 5∼7원 질소 함유 복소환 (예: 메틸, 에틸, 프로필 등의 C1-4알킬 중 선택된 1∼4개의 치환체로 치환될수 있는 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미딜) 및 할로겐 (예: 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)이다. 이 치환체들은 임의의 가능한 위치의 환을 치환시킬 수 있고, 두개 이상인 경우는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환체의 수는, 예를들어, 약 1∼5개이고, 바람직하게는 1∼3개이다.
“임의로 치환된 저급알킬”및“임의로 치환된 아미노”의 치환기는 “저급알킬”및“아미노”에서 언급된 치환체들과 같다.
상기 제시된 일반식들에 관해서, R1은 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 표시한다. 바람직하게는 R1이 수소 원자 또는 C1-4알킬기 (예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등)이며, 더 바람직하게는 수소 원자이다.
R2및 R3는 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급알킬기를 표시하거나, R2와 R3가 인접한 -C=C- 기와 함께 5∼7원 환을 형성할 수 있다. 바람직하게는 R2및 R3가 각각 수소 또는 C1-4알킬 (예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등)을 의미한다. R2로서 수소와 R3로서 C1-4알킬 (예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등)의 조합이 특히 바람직하다. 또한, R2와 R3가 인접한 -C=C- 기와 결합하여 5∼7원 카르보시클릭환을 형성하는 경우가 바람직하다. 특히, 바람직한것은 시클로헥센, 벤젠 등인 경우이다.
X는 메틸렌, 산소 원자 또는 S(O)p(식중, p는 0∼2의 정수이며, 바람직하게는 1 이다)를 나타낸다. 바람직하게는 X가 산소 원자 또는 황 원자이며, 산소 원자인 경우가 보다 유리하다.
A 또는 B의 어느 하나는 질소원자를 나타내고 다른 하나는 메틴기를 나타내거나 이들 둘다 메틴기를 나타낸다. A가 메틴이고 B가 질소 원자인 조합 또는 A, B 모두 메틴인 조합이 바람직하다.
Y는 (i) 식(식중, R4및 R5가 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 나타낸다) 또는 (ii) 임의로 치환된 3∼7원의 단일환 또는 복소환에서 유래한 2가의 기를 표시한다.
Y의 예는, 식(식중, R4a및 R5a가 각각 수소 원자 또는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등의 C1-4알킬기를 나타낸다.)의 기가 바람직하다. R4a및 R5a가 예가 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등의 C1-4알킬인 경우가 바람직하다.
Y의 또다른 예로는, 식의 C3-7시클로알킬리덴기가 바람직하다.
R6는 일차 또는 삼차 아미노기를 표시한다.
일차 내지 삼차 아미노기는, 예를들어, (i) 임의로 치환된 저급알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기 및 임의로 치환된 아릴기로 구성된 군에서 선택된 1∼2개의 치환체로 치환될 수 있는 아미노기, 또는 (ii) 임의로 치환된 시클릭아미노기일 수 있다. 특히, 식의 기가 바람직하다.
상기식에서, R7및 R8는 (i) 수소 원자, (ii) 2-(1-메틸피롤-2-일)에틸, (1-메틸이미다졸릴)에틸 등의 C1-4알킬기 (예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등)에 의해 차례로 치환될 수 있는 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미딜기로 치환될 수 있는 C1-4알킬기, 또는 (iii) C3-6시클로알킬기 (예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등)을 각각 나타낸다. R6의 예로 식의 기가 보다 바람직하다.
상기식에서, R9는 수소 원자, 임의로 치환된 저급알킬기 또는 임의로 치환된 복소환기를 표시한다. R9의 예로 수소, C1-4알킬 (예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등) 및 피리미딜이 바람직하다. R6가 아미노인 경우가 가장 유용한 예이다.
기호 m은 0∼4의 정수를 표시한다. 바람직하게는, m이 1∼4이며, m이 1인 경우가 훨씬 더 좋다. 기호 n은 0∼4의 정수를 표시한다. n이 1∼4인 것이 바람직하다.
화합물[I] 또는 그의 염을 그 자체로 공지인 방법 또는 유사 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, EP-A-185346, EP-A-440119, EP-A-44549, EP-A-548923 등에 기재된 방법을 사용할 수 있다.
(A): 하기식:
[식중, Z1은 반응기를 표시하며; 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물 또는 그의 염을 하기식:
[식중, Z2는 Z1과 반응시 이탈하는 기를 표시하며; 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화합물[I] 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
Z1으로 표시한 반응기는, 예를들면, 할로겐 원자 (예: 염소, 브롬, 요로드 등), C6-10아릴술포닐옥시기 (예: 벤젠술포닐옥시, p-톨릴술포닐옥시 등) 또는 C1-4알칸술포닐옥시기 (예: 메탄술포닐옥시)이다.
Z1와 반응시 이탈하는 기를 Z2로 표시하며, 이는 예를들어, 수소 원자 또는 알칼리금속 (예: 나트륨, 칼륨 등)일 수 있고, X는 산소 또는 황 원자, 또는 알칼리금속 (예: 나트륨, 칼륨 등)을, Y는 -SO- 또는 -SO2- 를 표시한다.
상기 반응에서, 화합물[II] 또는 그의 염의 몰당 대체로 1∼5 몰, 바람직하게는 1∼2몰의 비율로 화합물[III] 또는 그의 염을 사용한다.
바람직하게는, 염기 존재하에서 이 축합 반응을 수행한다. 염기의 예로는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속 히드라이드; 소듐메톡시드, 소듐에톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 히드록시드; 또는 소듐카르보네이트, 포타슘카르보네이트 같은 카르보네이트 등이 있다.
그리고 또한, 예를들어, 메탄올, 에탄올 등의 알콜; 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드; 및 디메틸술폭시드 같은 술폭시드 등의 불활성 용매하에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
반응 온도는 대개 10∼200℃이며 바람직하게는 50∼100℃이다. 반응 시간은 대체로 0.5∼24시간이며 바람직하게는 1∼6시간이다.
(B): 하기식:
[식중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같다.]
의 화합물 또는 그의 염을 하기식:
[식중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같다.]
의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화합물[I] 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
상기 반응에서, 화합물[IV] 또는 그의 염의 몰당 대체로 1∼5몰, 바람직하게는 1∼2몰의 비율로 화합물[V] 또는 그의 염을 사용한다.
바람직하게는, 염기 존재하에서 이 축합 반응을 수행한다. 특히, 사용될 수 있는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속 히드라이드; 소듐메톡시드, 소듐에톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 히드록시드; 및 소듐카르보네이트, 포타슘카르보네이트 등의 카르보네이트가 있다.
그리고 또한, 예를들어, 메탄올, 에탄올 등의 알콜; 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 아세트니트릴 등의 니트릴; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드; 및 디메틸술폭시드 같은 술폭시드 등의 불활성 용매하에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
반응 속도는 대개 10∼200℃이며 바람직하게는 50∼150℃이다. 반응 시간은 대체로 0.5∼24시간, 바람직하게는 1∼10시간이다.
(C): 하기식:
[식중, W는 이탈기이며; 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.]
의 화합물 또는 그의 염을 하기식:
[식중, R6는 상기 정의한 바이다.]
의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화합물[I] 또는 그의 염을 또한 제조할 수 있다.
W로 표시한 이탈기는, 예를들어, 할로겐 원자 (예: 염소, 브롬, 요오드 등), C6-10아릴술포닐옥시기 (예: 벤젠술포닐옥시, p-톨릴술포닐옥시 등), C1-4알칸술포닐옥시기 (예: 메탄술포닐옥시 등)일 수 있다. 할로겐 원자 (예: 염소, 브롬, 요오드 등)가 특히 바람직하다.
상기 반응에서, 화합물[VI] 또는 그의 염의 몰당 대체로 1∼5몰, 바람직하게는 1∼2몰의 비율로 화합물[VII] 또는 그의 염을 사용한다.
예를들어, 메탄올, 에탄올 등의 알콜; 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드; 및 디메틸술폭시드 같은 술폭시드 등의 불활성 용매하에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
반응 온도는 대체로 -20∼100℃, 바람직하게는 -10∼50℃이다. 반응 시간은 대체로 0.5∼5시간이고 바람직하게는 1∼3시간이다.
상기의 (A), (B) 및 (C) 임의 방법으로 제조한 생성화합물이 유리화합물인 경우 그 자체로 공지인 방법에 의해 염으로 전환할 수 있다. 또한, 생성화합물이 염인 경우 그 자체로 공지인 방법에 의해 유리화합물 또는 다른 종류의 염으로 전환할 수 있다. 수득한 화합물[I] 또는 그의 염을, 용매추출법, pH조정법, 재분배법, 침전법, 결정법, 재결정법 및 크로마토그래피 등의 공지 방법으로 단리 및 정제할 수 있다. 광학활성 화합물의 혼합물인 화합물[I] 또는 그의 염을 통상적인 광학분리법으로 d- 및 l-형태로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물[I] 및 그의 염의 제조시 사용된 출발 화합물 [II], [III], [IV], [V], [VI] 및 [VII], 또한 그의 염들의 제조 방법을 하기에 기술한다.
덧붙여 말하자면, 상기 화합물의 염들은 무기산 (예: 염산, 인산, 브롬수소산, 황산 등)의 염 또는 유기산 (예: 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등) 의 염일 수 있다. 더우기, -COOH 의 산기를 갖는 상기 화합물들은 무기염기 (예: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속, 암모니아 등) 또는 유기염기 (예: 트리에틸아민 등의 트리-C1-3알킬아민) 의 염을 형성할 수 있다.
출발 화합물[II] 또는 그의 염을 “J. Org. Chem. 39 , 2143, 1987”에 기재된 방법 또는 그의 유사 방법으로 합성할 수 있다.
출발 화합물[III] 또는 그의 염 및 화합물[V] 또는 그의 염을 “Chem. Ber. 91, 2130, 1958”, “J. Org. Chem. 52, 2162, 1987”및 일본국 공개 특허 공보 제 H3-223287 에 기재된 방법 또는 그의 유사 방법으로 합성할 수 있다.
출발 화합물[IV] 또는 그의 염을 일본국 공개 특허 공보 제 H3-223287 에 기재된 방법 또는 그의 유사 방법으로 생성할 수 있다.
출발 화합물[VI] 또는 그의 염을 (1) 화합물[II] 또는 그의 염을 하기식:
[식중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같다.]
의 화합물과 반응시키거나 또는 (2) 화합물[IV] 또는 그의 염을 하기식:
[식중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같다.]
의 화합물과 반응시켜 합성할 수 있다.
상기 반응 (1)에서, 화합물[II] 또는 그의 염의 몰당 대체로 1∼5 몰, 바람직하게는 1∼2 몰의 비율로 화합물[VIII] 또는 그의 염을 사용한다.화합물[II] 또는 그의 염과 화합물[III] 또는 그의 염 사이의 상기 반응과 동일한 방법으로 이 반응을 수행할 수 있다.
상기 반응 (2)에서, 화합물[IV] 또는 그의 염의 몰당 대체로 1∼5 몰, 바람직하게는 1∼2 몰의 비율로 화합물[IX] 또는 그의 염을 사용한다. 화합물[IV] 또는 그의 염과 화합물[V] 또는 그의 염 사이의 상기 반응과 동일한 방법으로 이 반응을 수행할 수 있다.
출발 화합물[VII] 또는 그의 염, 출발 화합물[VIII] 또는 그의 염 및 출발 화합물[IX] 또는 그의 염을 그 자체로 공지인 방법 또는 그의 유사 방법으로 모두 제조할 수 있다.
용매 추출법, pH조정법, 재분배법, 침전법, 결정법, 재결정법, 크로마토그래피법 등의 공지 방법으로, 제조한 출발 화합물 및 염을 단리할 수 있다. 특정 화합물 또는 염을 함유한 반응혼합물을 다음 반응에서 직접 사용할 수 있다.
(D) : 또한, X를 메틸렌으로 하는 화합물[I] 또는 그의 염을 하기식:
[식중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같다.]
의 화합물 또는 그의 염과 하기식:
[식중, Q는 Z1과 반응시 이탈할 수 있는 기를 표시하며 ; R6a는 임의 보호된 아미노기를 표시하며 ; 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.]의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
Q는 Z1과 반응시 이탈할 수 있는 기를 표시한다. 특히, 그중에서도 Z1기는 할로겐 (예: 염소, 브롬, 요오드 등), C6-10아릴술포닐옥시 (예: 벤젠술포닐옥시, p-톨릴술포닐옥시 등) 및 C1-4알칸술포닐옥시 (예: 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등)이다. Q 기는 , 예를들어, 할라이드 이온 (예: 염소, 브롬 및 요오드) 중 바람직하게는 요오드이고, 금속 (예: 아연, 마그네슘 등) 중 바람직하게는 아연인 금속 할라이드일 수 있다.
상기 축합반응을 팔라디움 촉매제 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 용어 “팔라디움 촉매제”는, “Accounts of Chemical Reserach 12, 146-151, 1979”;“ditto 15, 340-348, 1982”;“Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 508-524, 1986”등에 기재된 팔라디움 촉매제-가교 결합 반응에 사용할 수 있는 일종의 촉매제를 의미하며, 팔라디움-삼차 포스핀 착체계 또는 팔라디움염 또는 팔라디움 착체-삼차 포스핀 계가 있다. 팔라디움-삼차 포스핀 착체계는 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀 등의 삼차 포스핀과 팔라디움(0 또는 II)에 의한 착체로서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움, 비스(트리페닐포스핀)팔라디움 브로마이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라디움 클로라이드, 아세트옥시비스(트리페닐포스핀)팔라디움, 벤질 클로로비스(트리페닐포스핀)팔라디움, 테트라키스(트리부틸포스핀)팔라디움, 비스(트리메틸포스핀)팔라디움 클로라이드, 비스(트리에틸포스핀)팔라디움 클로라이드, 비스(트리프로필포스핀)팔라디움 클로라이드, 비스(트리부틸포스핀)팔라디움 클로라이드 등이 있다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움, 비스(트리페닐포스핀)팔라디움 브로마이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라디움 클로라이드, 아세트옥시비스(트리페닐포스핀)팔라디움 등이 바람직하다.
상기 팔라디움 염은, 팔라디움 클로라이드, 팔라디움 브로마이드, 팔라디움 아세테이트, 팔라디움 니트레이트, 팔라디움 설페이트 등의 산잔기와 2가의 팔라디움 이온사이의 염이다. 팔라디움 클로라이드, 팔라디움 브로마이드 및 팔라디움 아세테이트가 바람직하다.
팔라디움 착체는 팔라디움 삼차 포스핀 뿐 아니라 팔라디움(0 또는 II)의 착체 화합물을 포함하므로, 비스(페닐에틸아민)팔라디움 클로라이드, 비스(벤조니트릴)팔라디움 클로라이드, 비스(벤조니트릴)팔라디움 브로마이드, 비스(아세토니트릴)팔라디움 클로라이드 등이 있다. 비스(벤조니트릴)팔라디움 클로라이드, 비스(아세토니트릴)팔라디움 클로라이드 등이 바람직하다.
예를들어, 삼차 포스핀에는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리에틸포스핀 또는 트리메틸포스핀이 있으며, 트리페닐포스핀이 바람직하다.
이 반응을 용매하에서 수행하는 것이 바람직하다. 특히, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드; 디메틸술폭시드 같은 술폭시드 및 아세토니트릴 같은 니트릴 등의 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 0∼200℃, 바람직하게는 10∼100℃이다. 반응 시간은 30분 내지 24시간이며, 바람직하게는 1∼3시간이다. 질소 또는 아르곤 기체의 기류하에서 이 반응을 수행할 때 유리할 수 있다. 용매 추출법, pH조정법, 재분배법, 침전법, 결정법, 재결정법, 크로마토그래피법 등의 그 자체로 공지인 방법으로 반응 화합물을 분리 정제한다.
상기 반응 수행시, 식[X]의 R6a가 아미노기인 경우, 펩티드 화학 분야에서 공지된 보호기로 상기 아미노기를 보호함이 바람직하다. 보호기에는 포르필, 아세틸, 벤조일 등의 아미드 형성 보호기; t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등의 카르바메이트 형성 보호기; 및 디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 디페닐메틸렌 같은 이미노형 보호기 등이 있으며, 포르밀, 아세틸 및 디메틸아미노메틸렌이 바람직하다. 반응 생성물에 보호기가 있는 경우, 통상적인 방법, 예를들면, 산 또는 염기의 가수분해법 또는 촉매 환원법으로 보호기를 제거할 수 있다.
또한, 출발 화합물[X] 또는 그의 염을 그 자체로 공지인 방법 및 유사방법으로 제조할 수 있다.
화합물[I] 또는 그의 염, 또는 그 출발 화합물의 합성 반응은 아미노, 카르복실 및/또는 히드록실기를 치환체로 가지며, 이 치환기를 펩티드 화학의 통상적인 보호기로 보호할 수 있다. 이런 경우, 각 반응 후 보호기를 제거하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.
비치환 또는 치환된 C1-6알킬-카르보닐(예: 포르밀, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 페닐카르보닐, C1-6알킬-옥시카르보닐(예: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐(예: 벤조일 등), C7-10아랄킬-카르보닐(예: 벤질카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일 등의 보호기를 아미노기 보호에 사용할 수 있다. 상기 언급된 기의 치환체는 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬-카르보닐(예: 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), 니트로 등이 있을 수 있다. 치환체 수는 1 내지 약 3개일 수 있다.
비치환 또는 치환된 C1-6알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 등), 페닐, 트리틸, 실릴 등의 보호기가 카르복실기를 보호할 수있다. 이 보호기의 치환체로는 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬-카르보닐(예: 포르밀, 아세틸, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), 니트로 등이 있다. 치환체 수는 1 내지 약 3개일 수 있다.
비치환 또는 치환된 C1-6알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 등), 페닐, C7-10아랄킬(예: 벤질), C1-6알킬-카르보닐(예: 포르밀, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐(벤조일), C7-10아랄킬-카르보닐(예: 벤질카르보닐), 피란닐, 푸란닐, 실릴 등의 보호기가 히드록실기를 보호할 수 있다. 치환체 또는 이 보호기의 치환체로는 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬, 페닐, C7-10아랄킬(예: 벤질), 니트로 등이 있다. 치환체 수는 1 내지 약 4개일 수 있다.
이 보호기를 제거할 수 있는 공지된 또는 유사한 방법으로, 특히, 산 또는 염기사용, 환원법, UV조사의 방법 및 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모니움플루오라이드, 팔라디움아세테이트 또는 그외 시약을 사용한 방법이 있다.
본 발명에서 화합물[I]의 염은 생리적으로 수용 가능한 산부가염이 바람직하다. 이러한 염으로는 무기산 (예: 염산, 인산, 브롬수소산, 황산 등)의 염 또는 유기산 (예: 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등) 의 염이 있다. 본 발명의 화합물[I]이 -COOH 의 산기를 갖는 경우, 무기염기 (예: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속 및 암모니움)의 염 및 유기염기 (예: 트리에틸아민 등의 트리-C1-3 알킬아민) 의 염을 형성할 수 있다.
화합물[I]과 그의 염은 탁월한 호산구 주화성 억제 활성을 지니며, 포유동물(예: 인간, 생쥐, 개, 쥐, 소 등)의, 특히, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 등의 치료에 유리하고 안전하게 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물[I] 또는 그의 염은 벌크 형태로 사용할 수 있으나, 각종 부형제(예: 탄산 칼슘, 카올린, 탄산수소나트륨, 락토오즈, 전분, 결정성 셀룰로즈, 탈크, 설탕과립, 다공성 매트리스 등), 결합제(예: 덱스트린, 천연고무, 겔화 전분, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 풀루란 등), 분해제(예: 카르복시메틸셀룰로즈소듐, 크로스카르멜로즈소듐, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로즈, 부분겔화 전분 등), 윤활제(예: 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 탈크, 전분, 소듐벤조에이트 등), 착색제(예: 타르칼라, 칼라멜, 아이론세스퀴옥시드, 티타니움디옥시드, 리보플라빈 등, 교정제(예: 감미료, 향료 등), 안정제(예: 소듐술피트 등), 방부제(예: 파라벤스, 소르브산 등)중 선택된 통상적인 조형 첨가물을 적정량 사용하여 그 자체로 공지된 방법 에의해 약학적으로 수용할 수 있는 조제 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에서 상기 화합물[I] 또는 그의 염은 치료및 예방에 효과적인 양을 사용한다. 본 발명 약학 조성물의 총 중량에 대한 화합물[I]및 염의 비율은 약 0.1내지 100 중량%이다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 상기 화합물[I] 또는 그의 염외에 어떤 다른 의약제(예: 항천식성 약제, 항알레르기성 약제, 항염증 약제 등)을 함유한다. 이 부수적인 약제는, 본 발명의 목적을 위해 일정 유형에 국한하지않고 적절하게 양을 첨가할 수 있다. 정제(당의정, 피막정 등), 알약, 캡슐,과립, 미세과립, 분말, 시럽, 유액, 현탁액, 주사액, 흡입제, 연고 등의 투약 형태로 사용할 수 있다. 기존의 약학적 방법으로 이 투약형태를 제조할 수 있다(예: 일본국 약전에 기재).
또한, 활성 기질의 벌크 분말에 윤활제를 첨가하거나, 부형제, 결합제, 윤활제 및/또는 다른 조형 첨가물과 활성 기질의 균일 혼합물로서, 수득한 조성물을 압축 주조하여 정제를 제조할 수 있다. 필요에 따라 착색제, 교정제 및 다른 보조 첨가제를 첨가할 수 있다. 더구나, 정제를 적당한 피복 조성물로 피복할 수 있다.
주사제는, 주사용수, 생리식염수, 링게르액 등의 수용계 또는 식물성 오일 등의 불수용계에 활성 기질의 계산양을 용해, 현탁, 유화시켜 단위투약제제로 제조하거나, 주사용 바이알 또는 용기에 밀봉하여 제조할 수 있다.
일반적으로 약제제조에 사용하는 전분, 만니톨, 걸정형 셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈소듐 및 기타 기질등의 담체를 경구투약형태에 사용할 수 있다. 주사용 담체 또는 부형약으로 증류수, 생리식염수, 포도당용액, 주입액 등이 있다. 상기 기질외에 일반적으로 약제제조에 사용하는 보조 첨가제를 또한 첨가할 수 있다.
본 발명의 활성 기질은 호산구 주화성과 알레르기 및 염증 반응에서 부분적인 호산구 침윤을 억제하는 낮은 독성(급성 독성치:LD50> 2 g/kg)을 가진 안전한 화합물이다. 그러므로, 본 발명품을 호산구 침윤을 나타내는 질병치료에 사용한다. 또한, 포유동물의 호산구증다증 관련 각종 질병, 예를들면, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 과민성 폐렴 등의 알레르기성 질병, 습진, 포진성피부염, 건선 등의 피부성 질환 및 단순성 폐호산구증다증(PIE 증후군) 같은 호흡성 질환의 치료 또는 예방에 본 발명의 약학 조성물을 사용한다.
본 발명의 약학 조성물을 환자의 나이,체중 및 상태, 투여경로 및 빈도, 그외 다른 요인들에 따라 다양하게 투역한다. 예를들면, 체중 60kg의 성인인 경우, 화합물[I] 또는 그의 염을 0.1∼100mg/kg/일, 바람직하게는 1∼50mg/kg/일 및, 더 좋은 결과로는 1∼10mg/kg/일을 수 차례 분량하여 투여한다. 경구적 또는 비경구적인 통로로 투여할 수 있다.
하기의 시험예 및 실시예는 본 발명을 보다 자세히 기술하고자하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
[시험예 1]
1) 기니아피그의 호산구 현탁액 제조
연속 8주 동안, 일주에 한번씩 말의 세럼(Whittaker Bioproducts) 2ml을 수컷 하틀리 기니아피그(체중 약 300g)의 복강 내로 투입한다. 최종 투여 후 48시간이 지나면, 생리식염수 75ml을 복막강에 주입하여 그 세정액을 모아 400G (1500rpm)에서 5분간 원심분리 한다. 퍼콜(Percoll) 불연속 밀도 및 농도 구배 (비중: d=1.07) 5ml 로 현탁시킨 펠렛을 퍼콜 현탁액(비중; d=1.112:5ml, d=1.090:10ml, d=1.085:7ml) 위에 부하한 후, 18℃, 1000 G (2200 rpm)으로 30분간 원심분리한다. d=1.112층과 d=1.0955층 사이의 경계면에 형성된 세포층을 수합한다. 수합한 세포 침전물을 저장액 처리(30초간 물로 현탁)하여 오염된 적혈구를 제거한다.
침전을 10mM 헤페스 (도진 가가꾸) 함유 행크스 용액(행크스-헤페스)으로 세번 세척하고, 2% (w/v) 인간 혈청 알부민 (Wako Pure Chemical) 함유 행크스-헤페스를 사용하여 2 x 106세포/ml 의 농도로 용해시킨다. 호산구의 순도는 92-96 % 이고 호산구의 생식력은 98 % 이상이다.
2) 주화성의 억제성 분석
행크스-헤페스-HSA 100㎕중 LTB4(Cascade Bioproducts Ltd.)의 현탁액을 블라인드 웰 쳄버의 하단에 붓고 니트로셀룰로즈 필터(Sartorius, 구멍 크기:8μm)를 얹은 후, 호산구 현탁액(2 x 105세포) 100㎕를 상단에 위치시킨다. 이산화탄소 기체 배양기에서 37℃로 2시간 반응시킨 후, 상단의 현탁액은 버리고 필터를 해체하여 슬라이드 글라스 위에서 통기 건조한 후 에탄올로 고정시킨다. 필터를 크로모트로프 2R과 헤마톡실린으로 염색하고 크실렌으로 투명하게 만들어 발삼에 침지한다. 필터의 하단면 10μm 지점으로 주화성 이동한, 5 필드(강력 필드)당 세포수를 광학 현미경하에서(400배 확대) 측정한다. DMSO(디메틸술폭시드)로 약제를 용해시켜 쳄버 상단 및 하단에 첨가한다.
시험 기질을 1 x 10-5M 의 농도로 제조하여 주화성 억제율을 측정하였다. 표 1 및 2에서 결과를 명시한다.
[표 1]
[표 2]
표 1 및 2로 부터 화합물[I] 및 그의 염의 호산구 주화성에 대한 강력한 억제성이 명백히 나타난다. 표 1 및 2 의 화합물 번호는 하기의 실시예에서도 동일하다.
[실시예 1]
(1) 화합물 번호 II-1 10.0 mg
(2) 락토오즈 60.0 mg
(3) 옥수수 전분 35.0 mg
(4) 젤라틴 3.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
번호 II-1의 화합물 10 mg, 락토오즈 60.0 mg 및 옥수수 전분 35.0 mg의 혼합물을 10% 젤라틴 수용액 0.03 ml (젤라틴 3.0mg 함유)을 사용하여 과립화하고, 1 mm 메쉬 체로 쳐서 과립을 수득한다. 과립을 40℃에서 건조시키고, 다시 체친다. 수득한 과립을 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 혼합하고, 혼한물을 압착한다. 수크로즈, 티타니움, 디옥시드, 탈크 및 아라비아 고무를 함유한 수용액으로 수득한 정제를 당피복한다. 수득한 정제를 밀납에 스쳐 피복정을 제조한다.
[실시예 2]
(1) 화합물 번호 II-1 10.0 mg
(2) 락토오즈 70.0 mg
(3) 옥수수 전분 50.0 mg
(4) 수용성 전분 7.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
번호 II-1의 화합물 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 3.0mg의 혼합물을 수용성 전분 수용액 0.07 ml (수용성 전분 7.0mg 함유)을 사용하여 과립화한다. 과립을 건조시킨후 락토오즈 70.0 mg, 옥수수 전분 50.0 mg 과 혼합한다. 수득한 조성물을 압착하여 정제를 제조한다.
[실시예 3]
(1) 화합물 번호 II-1 5.0 mg
(2) 염화나트륨 20.0 mg
(3) 증류수 적량 2 ml
번호 II-1의 화합물 5.0 mg, 염화나트륨 20.0 mg을 증류수에 용해시켜 총부피 2.0 ml 까지 증류수를 첨가한다. 생성된 용액을 멸균상태하, 여과시켜 2 ml 앰풀에 담는다. 채워진 앰풀을 멸균후 밀봉하여 주사액을 제조한다.
본 발명에 따른 화합물[I] 또는 그의 염을 함유한 약학 조성물은 호산구 주화성 억제 활성이 뛰어나며, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염같은 알레르기성 질병의 치료에 효과가 있다.

Claims (16)

  1. 하기 식[I]의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 호산구 주화성 억제 조성물:
    [상기 식중, R1은 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 표시하며; A 또는 B의 어느 하나는 질소 원자를 나타내고 다른 하나는 메틴기를 나타내거나 이들 둘다 메틴기를 나타내며; R2및 R3는 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 나타내거나 R2및 R3가 인접한 -C=C- 기와 함께 5∼7원 환을 형성할 수 있으며; X는 메틸렌기, 산소원자 또는 S(O)p(식중, p는 0∼2의 정수) 를 표시하며; Y는 (i) 식(식중, R4및 R5는 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 나타낸다)의 기 또는 (ii) 임의로 치환된 3∼7원의 단일환 또는 복소환에서 유래한 2가의 기를 표시하며; R6는 일차 내지 삼차 아미노기를 표시하며; m 및 n 은 각가 0∼4의 정수를 표시한다.]
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R2및 R3이 각각 수소 원자 또는 C1-4알킬기인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, X가 산소 원자 또는 황 원자인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, A와 B가 각기 메틴기인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, A가 메틴기이고, B가 질소 원자인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, Y가 식[식중, R4a및 R5a는 각각 수소 원자 또는 C1-4알킬기이다.]의 기인 조성물,
  8. 제1항에 있어서, Y가 C3-7시클로알킬리덴기인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, R6가 (i) 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기 및 임의로 치환된 아릴기로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 아미노기, 또는 (ii) 임의로 치환된 시클릭아미노기인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, R6가 (1) 식(식중, R7및 R8는 각각 (i) 수소 원자, (ii) C1-4알킬기로 치환될 수 있는 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미딜기에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬기 또는 (iii) C3-6시클로알킬기를 표시한다)의 기 또는 (2) 식(식중, R9는 수소 원자, C1-6알킬기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 피리미딜기를 표시한다)의 기인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, R6이 아미노기인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 (i) 수소 원자, (ii) 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬-카르보닐옥시, 페닐 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6알킬기 또는 (iii) 할로겐 원자를 표시하며; A는 메틴기를 표시하며; B는 질소 원자를 표시하며; R2및 R3는 각각 수소 원자, 또는 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬-카르보닐옥시, 페닐 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6알킬기를 표시하며; X는 산소 원자 또는 S(O)p(식중, p는 0∼2의 정수)를 표시하며; Y는 (1) 식(식중, R4a및 R5a는 각각 수소 원자 또는 C1-4알킬기를 표시한다)의 기 또는 (2) (i) C1-6알킬기, (ii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기, (iii) 히드록시기, (iv) 카르복실기, (v) 니트로기, (vi) C1-6알콕시기, (vii) 1∼4개의 C1-4알킬기로 치환될 수 있는 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미딜기 및 (viii) 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1∼5개의 치환체로 각기 치환될 수 있는 하기 식으로 구성된 군으로부터 선택된 2가의 3∼7원 단일환을 표시하고;
    및
    R6는 (1) 식(식중, R7및 R8는 각각 (i) 수소 원자, (ii) C1-4알킬기로 치환될 수 있는 필롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미딜기에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬기 또는 (iii) C3-6시클로알킬기를 표시한다)의 기, 또는 (2) 식(식중, R9가 수소 원자, C1-6알킬기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 피리미딜기를 표시한다)의 기이며; m은 0∼4의 정수를 표시하며; n은 0∼4의 정수를 표시하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자를 표시하고, R2는 수소 원자를 표시하고 R3는 C1-6알킬기를 표시하며, A는 메틸렌기를 표시하며, B는 질소 원자를 표시하고, X는 산소 원자를 표시하고, Y는 식(식중, R4b및 R5b는 각각 C1-4알킬기를 나타낸다)의 기를 표시하며; R6은 아미노기를 표시하고, m은 1을 표시하고, n은 1∼4의 정수를 표시하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 호산구증다증을 포함하는 질병의 치료용인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 질병이 알레르기성 비염인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 질병이 아토피성 피부염인 조성물.
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