CN110003171B - 治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性btk抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性BTK抑制剂，具体地，本发明提出了化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。发明人发现，式I所示多取代喹啉类化合物或其衍生物可作为BTK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎时，具有较好的活性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性BTK抑制剂，更具体地，本发明涉及化合物、药物组合物以及化合物或药物组合物在制备药物中的用途。
背景技术
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种病因未明的器官非特异性自身免疫病，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，还经常伴有关节外器官受累，若得不到及时有效的控制和治疗，可以导致关节畸形及功能丧失，严重影响患者的正常生活与工作。据统计，RA在中国的发病率为0.28％，且多发于中年女性。RA的治疗方案主要包括非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿病药及作用于炎症进展中关键细胞因子的生物制剂及小分子等。迄今为止，所有的药物治疗只是停留在减轻炎症症状，并没有真正实现治愈RA的效果，所以新靶点、新结构的RA药物开发具有重要的意义。
随着激酶在免疫激活和炎症信号通路中的关键作用机制不断被深入认识，选择性激酶抑制剂已成为靶向治RA的新策略。布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)是细胞内非受体酪氨酸激酶Tec家族中的一员，除广泛表达于B细胞之外，BTK在肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等也有分布。B细胞是一种重要的免疫细胞，影响着诸多免疫疾病的发展进程。由于B细胞持续活化所产生的免疫激活是RA的发病机制之一，因此抑制B细胞功能可有效治疗RA。表达在B细胞的BTK可以调节B细胞抗原识别受体(B cell antigen receptor，BCR)介导的信号传导过程，影响B细胞的活化、增殖与分化。同时，表达在其它骨髓细胞上的BTK可通过调节FcγRIII信号通路，减少TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的生成，有效降低炎症关节处细胞因子的水平，改善病情。因此，BTK抑制剂可通过多方面作用共同实现治疗RA的目的，可以作为治疗RA的一个强有效的靶点。
发明内容
本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：
本发明的目的是提供一种具有新颖化学结构的式(I)所示多取代喹啉衍生物，所述多取代喹啉衍生物是以BTK为靶点，可作为类风湿性关节炎治疗的非共价可逆小分子抑制剂。发明人发现，式(I)所示多取代喹啉类化合物或其衍生物可作为BTK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎时，具有较好的活性。
为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中：
Cy为5-14元含氮杂环或杂芳环，其中，Cy任选地被一个或多个R5所取代；
各R1分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、N3、-NR6R7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6羟基烷基；
各R2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、N3、-NR6R7、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或-(X3)r-(CH2)q-Cy3；
各R3分别独立地为H、D或-(X1)r-(CH2)p-Cy1，其中，Cy1任选地被-(X2)r-(CH2)q-Cy2所取代；
各R4分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C3-6环烷基；
各R5分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、氧代、C1-6烷基或-(X4)r-(CH2)q-Cy4；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4分别独立地为5-14元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4独立任选地被C1-6烷基或C3-6环烷基所取代；
X1、X2、X3和X4分别独立地为O、S或-NR6R7；
各R6和R7分别独立地为H、D或C1-6烷基；
各m分别独立地为0、1、2或3；
各n分别独立地为0、1或2；
各p分别独立地为0、1、2或3；
各q分别独立地为0、1、2或3；
各r分别独立地为0或1。
根据本发明的实施例，上述化合物还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，Cy为5-6元含氮杂环或杂芳环。
根据本发明的实施例，Cy为
根据本发明的实施例，各R1分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、N3、-NR6R7或C1-4烷基。
根据本发明的实施例，各R2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、N3、-NR6R7、C1-4烷基或-(X3)r-(CH2)q-Cy3。
根据本发明的实施例，各R4分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
根据本发明的实施例，，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4分别独立地为5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4独立任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基所取代。
根据本发明的实施例，各R6和R7分别独立地为H、D或C1-4烷基。
根据本发明的实施例，各R1分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、N3、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
根据本发明的实施例，各R2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、N3、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或-(X3)r-(CH2)q-Cy3。
根据本发明的实施例，各R4分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明的实施例，Cy1和Cy2分别独立地为苯环，其中，Cy1和Cy2独立任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基所取代。
根据本发明的实施例，Cy3为
其中，Cy3任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基所取代。
根据本发明的实施例，Cy4为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯环或吡啶，其中，Cy4任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基所取代。
根据本发明的实施例，各R6和R7分别独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
根据本发明的实施例，其具有以下其中之一的结构：
根据本发明的实施例，其具有以下其中之一的结构：
根据本发明的实施例，其具有以下其中之一的结构：
在本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，其包含前面所描述的化合物。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包含其它治疗或预防类风湿性关节炎的药物。
根据本发明的实施例，所述其它治疗或预防类风湿性关节炎的药物为甲氨蝶呤、地塞米松或它们的组合。
前面所描述的化合物或前面所描述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的活性。
前面所描述的化合物或前面所描述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防类风湿性关节炎。
附图说明
图1是根据本发明实施例的化合物9对小鼠CIA的治疗效果示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
本发明中的Cy需和与其直接相连的苯环相互配合，例如，当Cy为吡啶时，Cy和与其直接相接的苯环可以共同构成
当Cy为
时，Cy和与其直接相接的苯环可以共同构成
当Cy为
时，Cy和与其直接相接的苯环可以共同构成
另外，Cy任选地被一个或多个R5所取代，指的是Cy上任何可以被取代的位点任选地被一个或多个R5所取代，例如，当Cy为
Cy和与其直接相接的苯环共同构成
时，被一个或多个R5所取代的Cy和与其直接相接的苯环可以共同构成
最后，Cy为
其中的虚线表示与苯环直接相接的键，且键的两端与苯环的相接顺序可以互换，例如，Cy为
时，表示Cy可以和与其直接相接的苯环共同构成
例如，Cy为
时，表示Cy可以和与其直接相接的苯环共同构成
如本发明所描述，取代基R’由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R’可以在该环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表B’环上任何可能被取代的位置均可被R’取代，如式b，式c和式d所示。
如本发明所描述，Cy3为
其附着点
表示Cy3通过该附着点与式(I)所示化合物的其他结构相连，该附着点可以在Cy3上任何可取代的位置，例如，Cy3为
时，表示其可以为
另外，Cy3任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基所取代，表示取代基可以在Cy3上任何可取代的位置进行取代，例如，Cy3为
且取代基为甲基时，被甲基取代的Cy3为
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
除非另有说明，术语“烷基”，表示1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，取代基包括但不限于，氘、氨基、羟基、氰基、F、Cl、Br、I、巯基、硝基、氧代(＝O)等等。烷基的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烯基”表示含有2-15个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-15个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1-丙基、3-羟基-1-丙基、2,3-二羟基丙基等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基等。
术语“环烷基”、“脂环族基”、“环状脂肪族基”、“碳环”、或“碳环基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和的环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双环碳环可以是二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双环碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基的实例包括，但绝不限于，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等等。
术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个碳原子独立且任选地被杂原子所取代，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，且有一个或多个连接点连接到分子的其他部分。一个或多个环上的氢原子独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施方案是，“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10元的双环(4-9个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、4-甲氧基-哌啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、氧氮杂
基、二氮杂
基、硫氮杂
基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基、4-羟基-1,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基、2-羟基-1-(5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基、5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基、2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1.2.4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基、3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基、喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧代硫代吗啉基和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。
术语“杂原子”表示一个或多个O、S、N、P和Si原子，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(例如3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)、NH(例如吡咯烷基中的NH)或NR(例如N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中杂原子具有本发明所述的含义，其中每一个环体系包含3-7元环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。
另外一些实施方案是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、4-甲基异噁唑-5-基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、嘧啶-5-基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡嗪基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪基、苯并[d]噻唑-2-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)～(VII)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式I或式II所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物，药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
式(I)所示化合物的制备
式(I)所示多取代喹啉类化合物可通过包括如下步骤的方法制备：
式A1所示喹啉类化合物与式A2所示取代硼酸或硼酸酯经Suzuki偶联反应，即得到式(I)所示多取代喹啉类化合物；
式A1中，X为溴、氯、碘或三氟磺酸基；R1、R2和m的定义与前面所描述的相同；
式A2中，Y为硼酸或硼酸酯；R3、R4、Cy和n的定义与前面所描述的相同。
上述的制备方法中，所述Suzuki偶联反应的条件如下：
催化剂为Pd(dppf)Cl2；碱为无水碳酸钠；溶剂为1，4-二氧六环；温度为140℃；时间为1～4小时。
式A1所示喹啉类化合物可通过如下方法制备：
反应方程式如下：
具体步骤如下：
苯胺衍生物B1与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在100℃下反应2小时，产物加入到已加热至250℃的二苯醚-联苯共晶中，根据反应需要在250℃反应4～12小时，反应液冷却至室温后，有固体析出，过滤后得到B2。将B2溶于四氢呋喃/乙醇/水比例为4：4：2的混合溶剂中，加入氢氧化锂，55℃回流下反应。反应结束后，将有机溶剂旋干，加入1.5摩尔的盐酸，将pH值调至2，析出固体，过滤得到B3。干燥后加入二氯亚砜，加1～3滴DMF，70℃下反应3～6小时。反应结束后，旋干。冰浴条件下，将酰氯用DCM稀释后加入到圆底烧瓶中，加入氨水，恢复至室温。反应结束后，过滤得到B4。将B4置于密封管中，加入7M的氨水甲醇溶液，80℃下反应过夜，过滤得到多取代奎琳衍生物A1。
反应原料的制备
1、4-氨基-8-溴喹啉-3-甲酰胺的制备：
步骤1：式1-1所示化合物的制备
如上述反应方程式所示，在50mL圆底烧瓶中加入2-溴苯胺(1.72g,10mmol),乙氧基甲叉丙二酸二乙酯2mL，100℃下反应3个小时。反应结束后加入到已沸腾的二苯醚-联苯共晶中，250℃下反应6个小时。冷却至室温，有大量固体析出，过滤，用石油醚将滤饼上残留的溶剂洗掉，即得到产物式1-1，反应产率为60％。
步骤2：式1-2所示化合物的制备
如上述反应方程式所示，将式1-1所示化合物(0.89g,3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃/乙醇/水比例为10mL/10mL/5mL的混合溶剂，最后加入氢氧化锂(216mg,9mmol),55℃下回流反应6个小时。反应结束后，将有机溶剂旋干，用1.5摩尔的盐酸将反应液PH值调至2左右，有白色固体析出，过滤，水洗，干燥后得到式1-2所示化合物(0.64g,80％)。
步骤3：式1-3所示化合物的制备
如上述反应方程式所示，将式1-2所示化合物(0.54g,2mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入6mL二氯亚砜，再加入1-2滴DMF，70℃下反应4个小时，冷却至室温后，在减压条件下将残留的二氯亚砜除去。加入70mL二氯甲烷，冰浴条件下逐滴加入70mL氨水溶液(25％～28％)，室温下反应半个小时，过滤得到0.23g式1-3所示化合物，反应产率为40％。
步骤4：式1-4所示化合物的制备
如上述反应方程式所示，将式1-3所示化合物(0.14g,0.5mmol)置于10mL密封管中，加入氨的甲醇溶液(7M,1mL),80℃下反应过夜，过滤得到式1-4所示化合物(86mg,65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.89(s,1H),8.60(s,2H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.05(m,2H),7.40(s,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H).
2、4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺的制备
同4-氨基-8-溴喹啉-3-甲酰胺的制备，将第一步原料换为2-溴-5-氟苯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.88(s,1H),8.15(s,1H),8.06(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝13.2,8.4Hz,1H).
3、4-氨基-8-溴-6-氟喹啉-3-甲酰胺
同4-氨基-8-溴喹啉-3-甲酰胺的制备，将第一步原料换为2-溴-4-氟苯胺。
4、4-氨基-8-溴-5-硝基喹啉-3-甲酰胺的制备
同4-氨基-8-溴喹啉-3-甲酰胺的制备，将第一步原料换为2-溴-5-硝基苯胺。
5、4-氨基-8-溴-6-硝基喹啉-3-甲酰胺的制备
同4-氨基-8-溴喹啉-3-甲酰胺的制备，将第一步原料换为2-溴-4-硝基苯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.59(s,1H).
6、6-吲唑硼酸的制备
步骤1：制备6-溴吲唑
如上述反应方程式所示，在圆底烧瓶中，将4-溴-2-氟苯甲醛(2.03g,10mmol)溶于10mL乙二醇二甲醚，之后加入10mL水合肼，170℃下反应8小时。反应结束后，冷却至室温，加入水使固体析出，过滤后得到目标产物，产率为74％。
步骤2：制备6-吲唑硼酸
如上述反应方程式所示，在干燥的25mL圆底烧瓶中加入6-溴吲唑(0.2g,1.02mmol),氩气保护条件下加入4mL无水四氢呋喃，在-78℃条件下缓慢加入叔丁基锂(1.3M戊烷溶液,2.6mL),反应半小时后加入硼酸三丁酯(0.83mL,3.06mmol),室温条件下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入6M氢氧化钠溶液20mL，用二氯甲烷萃取，萃取三遍弃去有机相。水相用2M盐酸调至PH值为2，用乙酸乙酯萃取，萃取三遍后合并有机相，浓缩后得到纯品86mg，产率为52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.10(s,1H),8.13(s,2H),8.03(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H).
7、5-甲基-1H-吲唑-6-硼酸的制备
同6-吲唑硼酸的制备，第一步的原料为4-溴-2-氟-5-甲基苯甲醛。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.95(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.44(s,1H),2.46(s,3H).
8、5-甲氧基-1H-吲唑-6-硼酸的制备
同6-吲唑硼酸的制备，第一步的原料为4-溴-2-氟-5-甲氧基苯甲醛。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.95(s,1H),7.94(s,1H),7.86(s,1H),7.16(s,1H),3.83(s,3H).
9、4-苯氧基-1H-吲唑-6-硼酸的制备
步骤1：制备4-溴-2，6-二氟苯甲醛
如上述反应方程式所示，在干燥的圆底烧瓶中，将异丙胺(0.62mL)加入到12mL无水四氢呋喃中,冷却至-78℃，氩气保护条件下缓慢加入正丁基锂(2.5M戊烷溶液,1.8mL)。搅拌10分钟后，缓慢加入1-溴-3，5-二氟苯(0.46mL,4mmol)的四氢呋喃溶液，反应半个小时。之后加入无水N，N-二甲基甲酰胺(0.34mL,4.4mmol),搅拌10分钟后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应。萃取后用正相硅胶柱纯化，得到反应中间体4-溴-2，6-二氟苯甲醛，分离产率为45％。
步骤2：制备4-溴-2-氟-6-苯氧基苯甲醛
如上述反应方程式所示，在圆底烧瓶中加入4-溴-2，6-二氟苯甲醛(0.22g,1mmol),碳酸钾(0.21g,1.5mmol),N,N-二甲基乙酰胺(3mL),最后加入苯酚(94mg,1mmol),回流条件下加热3个小时。反应结束后，用水和二氯甲烷做萃取，浓缩后用正相硅胶柱进行纯化，得到目标产物(0.15g,50％)。
步骤3：制备4-苯氧基-1H-吲唑-6-硼酸
如上述反应方程式所示，在圆底烧瓶中，将4-溴-2-氟-6-苯氧基苯甲醛(0.4g,1.35mmol)溶于1.5mL乙二醇二甲醚，之后加入1.4mL水合肼，170℃下反应8小时。反应结束后，冷却至室温，加入水使固体析出，过滤后得到反应中间体，产率为62％。
干燥的25mL圆底烧瓶中加入上面得到反应中间体(0.21g,0.73mmol),氩气保护条件下加入3mL无水四氢呋喃，在-78℃条件下缓慢加入叔丁基锂(1.3M戊烷溶液,2.0mL)，反应半小时后加入硼酸三丁酯(0.6mL,2.19mmol),室温条件下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入6M氢氧化钠溶液20mL，用二氯甲烷萃取，萃取三遍弃去有机相。水相用2M盐酸调至PH值为2，用乙酸乙酯萃取，萃取三遍后合并有机相，浓缩后得到纯品93mg，产率为50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.3(s,1H),8.17(s,2H),7.80(s,2H),7.17-7.00(m,6H).
10、4-苄氧基-1H-吲唑-6-硼酸的制备
同4-苯氧基-1H-吲唑-6-硼酸的制备，步骤2将苯酚改为苄醇。
11、4-苯氨基-1H-吲唑-6-硼酸的制备
同4-苯氧基-1H-吲唑-6-硼酸的制备，步骤2将苯酚改为苯胺。
12、4-N-甲基苄氨基-1H-吲唑-6-硼酸的制备
同4-苯氧基-1H-吲唑-6-硼酸的制备，步骤2将苯酚改为N-甲基苄胺。
13、(4-(1,1’-联苯基)-4-氧基)-1H-吲唑-6-硼酸的制备
同4-苯氧基-1H-吲唑-6-硼酸的制备，步骤2将苯酚改为对羟基联苯。
14、(4-(4-苯氧基苯氧))-1H-吲唑-6-硼酸的制备
同4-苯氧基-1H-吲唑-6-硼酸的制备，步骤2将苯酚改为对4-苯氧基苯酚。
15、N-环戊甲基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑-2-胺的制备
步骤1：制备5-溴-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮
如上述反应方程式所示，将4-溴-1，2-苯二胺(0.94g,5mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入5mLN,N-二甲基甲酰胺，之后加入N,N'-羰基二咪唑(0.81g,5mmol),室温条件下反应过夜。反应结束后，加入5mL水，将析出的固体过滤，分别用水和乙酸乙酯洗固体，干燥后得到纯品(0.5g,47％)。
步骤2：制备2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-硼酸频那醇酯
如上述反应方程式所示，将5-溴-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(0.85g,4mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.33g,0.4mmol),联硼酸频那醇酯(1.52g,6mmol),乙酸钾(1.18g,12mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氩气保护条件下反应过夜。用水和乙酸乙酯做萃取，有机相在减压条件下浓缩。之后加入乙酸乙酯，过滤后用二氯甲烷洗涤，得到0.94g固体，产率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.76(s,1H),10.65(s,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H).
步骤3：制备2-氯-1H-苯并咪唑-5-硼酸频那醇酯
如上述反应方程式所示，将步骤2得到的中间体(78mg,0.3mmol)置于10mL密封管中，加入0.5mL三氯氧磷，100℃下反应4小时。反应结束后，将反应液加入到冰水中，用NaHCO3将PH值调至8左右，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，旋干后用正相硅胶柱进行纯化，得到46mg产品，产率为55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.00(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝6.0Hz,1H),1.37(s,12H).
步骤4：制备N-环戊甲基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑-2-胺
如上述反应方程式所示，将步骤3得到的化合物(28mg,0.1mmol)加入到微波反应管中，之后加入环戊基甲胺(99mg,1mmol),N-甲基吡咯烷酮1mL，在微波反应器中加热到140℃，反应30分钟，用水与乙酸乙酯萃取三遍，浓缩有机相后得到目标化合物。
16、N-环戊甲基-6-甲基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑-2-胺的制备
同N-环戊甲基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑-2-胺的制备，步骤1原料为4-溴-5-甲基苯-1,2-二胺。
17、4-羟基-8-溴喹啉-3-甲酰胺的制备
如上述所示反应方程式所示，将8-溴-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(0.1g,0.34mmol)置于密封管中，加入2mL氨水。反应结束后，用正相硅胶柱进行纯化得到目标产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.97(s,1H),9.14(s,1H),8.67(s,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(t,J＝7.56Hz,1H).
18、4-羟基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺的制备
同4-羟基-8-溴喹啉-3-甲酰胺的制备，步骤1原料为8-溴-4-羟基-5-氟喹啉-3-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.86(s,1H),9.03(s,1H),8.62(s,1H),8.08(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.17(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H).
本发明具有以下优点：
(1)本发明所提供的化合物具有新颖的化学结构，与BTK具有新颖的结合模式。
(2)本发明所提供的化合物合成操作简单，可进行大量合成。
下面将结合具体实施例对本发明进行进一步解释说明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、式1所示化合物的制备
4-氨基-8-溴喹啉-3-甲酰胺(26.6mg,0.1mmol),6-吲唑硼酸(21mg,0.13mmol)及2M碳酸钠溶液(0.2mL,0.4mmol)溶于2.5mL 1,4-二氧六环中，最后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8.0mg,0.01mmol)。在微波反应器中140℃反应1小时。在减压条件下除去残留溶剂，正相硅胶柱纯化得到粗品后再使用HPLC进一步纯化得到纯品。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ8.67(s,1H),8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝7.1Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H).LRMS(ESI)calcd.For C17H13N5O[M+H]+:304.33；found:304.54.
实施例2、式2所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴喹啉-3-甲酰胺及5-甲基-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ8.60(s,1H),8.36(d,J＝7.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.73-7.67(m,3H),7.43(s,1H),2.02(s,3H).LRMS(ESI)calcd.For C18H15N5O[M+H]+:318.36；found:318.70.
实施例3、式3所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及5-甲基-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.90(s,1H),8.66(s,1H),8.00(s,2H),7.58-7.53(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.23(s,1H),1.96(s,3H).LRMS(ESI)calcd for C18H14FN5O[M+H]+:336.35,found 336.18.
制备方法同实施例1，
实施例4、式4所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-6-氟喹啉-3-甲酰胺及5-甲基-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ8.60(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.71(s,1H),7.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.44(s,1H),2.05(s,3H).LRMS(ESI)calcd forC18H14FN5O[M+H]+:336.35,found 336.56
实施例5、式5所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-硝基喹啉-3-甲酰胺及5-甲基-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.90(s,1H),8.86(d,1H),8.00(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.23(s,1H),1.96(s,3H).LRMS(ESI)calcd for C18H14N6O3[M+H]+:363.36,found 363.79
实施例6、式6所示化合物的制备
将式5所示化合物5(26mg,0.07mmol)，还原铁粉(24mg,0.42mmol)，氯化铵(2.6mg,0.05mmol)溶于乙醇/水0.9/0.3mL混合溶剂中，80℃下反应2小时，HPLC纯化后得到纯品。LRMS(ESI)calcd for C18H16N6O[M+H]+:333.37,found 333.59
实施例7、式7所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-6-硝基喹啉-3-甲酰胺及5-甲基-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.00(s,1H),9.49(d,J＝2.4Hz,1H),9.06(s,2H),8.80(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.62(s,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),2.00(s,3H).LRMS(ESI)calcd for C18H14N6O3[M+H]+:363.36,found 363.54
实施例8、式8所示化合物的制备
将式7所示化合物(26mg,0.07mmol)，还原铁粉(24mg,0.42mmol)，氯化铵(2.6mg,0.05mmol)溶于乙醇/水0.9/0.3mL混合溶剂中，80℃下反应2小时，HPLC纯化后得到纯品。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.88(s,1H),8.37(s,1H),8.02-8.00(m,3H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.22-7.15(m,3H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),5.38(s,2H),1.99(s,3H).LRMS(ESI)calcd for C18H16N6O[M+H]+:333.37,found 333.37
实施例9、式9所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及5-甲氧基-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.87(s,1H),8.65(s,1H),7.99(s,2H),7.55(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.30-7.24(m,3H),3.61(s,3H).LRMS(ESI)calcd forC18H14FN5O2[M+H]+:352.35,found 352.42.
实施例10、式10所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-喹啉-3-甲酰胺及4-苯氧基-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ8.67(s,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(d,J＝7.1Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.36(m,3H),7.20-7.13(m,3H),6.75(s,1H).LRMS(ESI)calcd for C23H17N5O2[M+H]+:396.43,found 396.51。
实施例11、式11所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-喹啉-3-甲酰胺及4-苄氧基-1H-吲唑-6-硼酸。1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ8.67(s,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(d,J＝7.1Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.36(m,3H),7.20-7.13(m,3H),6.75(s,1H).LRMS(ESI)calcd for C23H17N5O2[M+H]+:396.43,found 396.51
实施例12、式12所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-喹啉-3-甲酰胺及4-苯胺基-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ8.68(s,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.22(m,4H),7.12(s,1H),7.02(s,1H),6.89(t,J＝7.0Hz,1H).LRMS(ESI)calcd for C23H18N6O[M+H]+:395.45,found 395.56
实施例13、式13所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-喹啉-3-甲酰胺及4-N-甲基苄氨基-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ8.63(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝8.3Hz,1H),7.35-7.26(m,5H),7.01(s,1H),6.41(s,1H),4.79(s,2H),3.13(s,3H).LRMS(ESI)calcd for C25H22N6O[M+H]+:423.50,found423.77
实施例14、式14所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-喹啉-3-甲酰胺及(4-(1,1’-联苯基)-4-氧基)-1H-吲唑-6-硼酸。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6,ppm)δ13.30(s,1H),8.77(s,1H),8.62(s,1H),8.33(s,1H),7.95-7.87(m,2H),7.67-7.65(m,3H),7.51-7.37(m,10H),7.19(s,1H),6.89(s,1H).LRMS(ESI)calcd for C29H21N5O2[M+H]+:472.53,found 472.61
实施例15、式15所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-喹啉-3-甲酰胺及(4-(4-苯氧基苯氧))-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ8.65(s,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝7.1Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),6.65(s,1H).LRMS(ESI)calcd for C29H21N5O3[M+H]+:488.53,found 488.85
实施例16、式16所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-硼酸频那醇酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.61(s,2H),8.77(s,1H),8.05(s,2H),7.61(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),7.40(s,2H),7.28(dd,J＝13.3,8.0Hz,1H),7.12(s,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H).LRMS(ESI)calcd for C17H12FN5O2[M+H]+:338.32,found338.37
实施例17、式17所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-6-氟喹啉-3-甲酰胺及2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-硼酸频那醇酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.65(s,2H),8.78(s,1H),8.46(s,2H),8.10(dd,J＝10.4,2.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.54(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.25(s,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H).LRMS(ESI)calcd for C17H12FN5O2[M+H]+:338.32,found 338.46
实施例18、式18所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-6-甲基5-硼酸频那醇酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.51(s,1H),9.81(s,1H),8.73(s,1H),8.07(s,1H),7.58(t,J＝6.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.27(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.69(s,1H),2.32(s,3H).LRMS(ESI)calcd forC18H14FN5O2[M+H]+:352.35,found 352.33
实施例19、式19所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-6-氟喹啉-3-甲酰胺及2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-6-甲基5-硼酸频那醇酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.54(s,1H),9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.49(s,2H),8.16(d,J＝10.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.77(s,2H),2.33(s,3H).LRMS(ESI)calcd for C18H14FN5O2[M+H]+:352.35,found 352.43
实施例20、式20所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及N-环戊甲基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑-2-胺。LRMS(ESI)calcd for C23H23FN6O[M+H]+:419.48,found 419.84
实施例21、式21所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及N-环戊甲基-6-甲基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑-2-胺。LRMS(ESI)calcd for C24H25FN6O[M+H]+:433.51,found 433.69
实施例22、式22所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氯-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及6-吲唑硼酸。LRMS(ESI)calcd for C17H11ClN4O[M+H]+:323.76,found 323.89
实施例23、式23所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-羟基-8-溴喹啉-3-甲酰胺及6-吲唑硼酸。LRMS(ESI)calcd for C17H12N4O2[M+H]+:305.32,found 305.63
实施例24、式24所示化合物的制备
制备方法同实施例1，示，所用原料为4-羟基-8-溴喹啉-3-甲酰胺及5-甲基-1H-吲唑-6-硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.14(s,1H),9.30(s,1H),8.47(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.63-7.46(m,4H),2.02(s,3H).LRMS(ESI)calcdfor C18H14N4O2[M+H]+:319.34,found 320.05.LRMS(ESI)calcd for C18H14N4O2[M+H]+:319.34,found 319.43
实施例25、式25所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氯-8-溴喹啉-3-甲酰胺及5-甲基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C18H13ClN4O[M+H]+:337.79,found 337.81
实施例26、式26所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-羟基-8-溴喹啉-3-甲酰胺及5-甲基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C18H13FN4O2[M+H]+:337.33,found 337.45
实施例27、式27所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及5-乙基基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C19H16FN5O[M+H]+:350.38,found 350.89
实施例28、式28所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及5-异丙基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C20H18FN5O[M+H]+:364.40,found 364.78
实施例29、式29所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及5-叔丁基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C21H20FN5O[M+H]+:378.43,found 378.55
实施例30、式30所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及5-环丙基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C20H16FN5O[M+H]+:362.39,found 362.41
实施例31、式31所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-6-吗啉喹啉-3-甲酰胺及5-甲氧基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C22H22N6O3[M+H]+:419.46,found 419.53
实施例32、式32所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-6-(4-甲基哌嗪)喹啉-3-甲酰胺及5-甲氧基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C23H25N7O2[M+H]+:432.51,found 432.69
实施例33、式33所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-环丙基甲基-5-甲氧基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C22H20FN5O2[M+H]+:406.44,found406.32
实施例34、式34所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-环戊基甲基-5-甲氧基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C24H24FN5O2[M+H]+:434.49found434.52
实施例35、式35所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-环丙基甲基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C21H18FN5O[M+H]+:376.41,found 376.88
实施例36、式36所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-环戊基甲基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C23H22FN5O[M+H]+:404.47found 404.56
实施例37、式37所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C23H22FN5O[M+H]+:376.41found 376.89
实施例38、式38所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-环戊基甲基-1H-吲唑-5-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C23H22FN5O[M+H]+:404.47found 404.56
实施例39、式39所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及N-环丙甲基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑-2-胺。LRMS(ESI)calcd for C21H19FN6O[M+H]+:391.43,found 391.56
实施例40、式40所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及2-苯甲胺基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑。LRMS(ESI)calcd for C24H19FN6O[M+H]+:413.44,found413.25
实施例41、式41所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及2-(4-环丙基)苯甲胺基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑。LRMS(ESI)calcd for C27H23FN6O[M+H]+:453.50,found 453.50
实施例42、式42所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及2-(4-叔丁基)苯甲胺基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑。LRMS(ESI)calcd for C28H27FN6O[M+H]+:469.54,found 469.63
实施例43、式43所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及2-(3-环丙基)苯甲胺基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑。LRMS(ESI)calcd for C27H23FN6O[M+H]+:453.50,found 453.50
实施例44、式44所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及2-(3-叔丁基)苯甲胺基-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑。LRMS(ESI)calcd for C28H27FN6O[M+H]+:469.54,found 469.63
实施例45、式45所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及(2-吡啶-4-甲胺基)-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑。LRMS(ESI)calcd for C23H18FN7O[M+H]+:414.42,found 414.83
实施例46、式46所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及(2-吡啶-3-甲胺基)-5-硼酸频哪醇酯-1H-苯并咪唑。LRMS(ESI)calcd for C23H18FN7O[M+H]+:414.42,found 414.83
实施例47、式47所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-苄基-1H-吲唑-5-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C24H18FN5O[M+H]+:412.45found 412.63
实施例48、式48所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-(4-环丙基)苄基-1H-吲唑-5-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C27H22FN5O[M+H]+:452.51found 452.63
实施例49、式49所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-(4-叔丁基)苄基-1H-吲唑-5-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C28H26FN5O[M+H]+:468.56found 468.56
实施例50、式50所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-(3-环丙基)苄基-1H-吲唑-5-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C27H22FN5O[M+H]+:452.51found 452.63
实施例51、式51所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-5-氟喹啉-3-甲酰胺及1-(3-叔丁基)苄基-1H-吲唑-5-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C28H26FN5O[M+H]+:468.56found 468.56
实施例52、式52所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-6-(四氢呋喃-4-胺基)-3-甲酰胺及5-甲氧基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C23H24N6O3[M+H]+:433.49,found433.52
实施例53、式53所示化合物的制备
制备方法同实施例1，所用原料为4-氨基-8-溴-6-(哌啶-4-胺基)-3-甲酰胺及5-甲氧基-1H-吲唑-6-硼酸。LRMS(ESI)calcd for C23H25N7O2[M+H]+:431.52,found 431.68
实施例54、多取代喹啉类化合物的溶解度测试
1)建立标准曲线：配制不同浓度的待测化合物溶液，采用反相高效色谱分析法，绘制浓度-峰面积曲线；
2)配制化合物饱和溶液：取少量固体化合物加入到PBS缓冲液中(pH 7.4)，超声1小时后25℃静置过夜；
3)进样分析：用0.45μm滤器过滤静置后的待测化合物溶液，用含0.1％的水溶液稀释至适宜体积后，HPLC进样分析。
各化合物的溶解度如下表1所示。
表1：各化合物的溶解度
由上表1分析可知，本申请各化合物的溶解度显著更优，符合成药性要求，成药性更好。
实施例55、多取代喹啉类化合物的活性测试
本专利测试化合物在100nM下对BTK磷酸化FAM标记蛋白底物(GL Biochem,Cat.No.112394,Lot.No.P131014-XP112394)的抑制水平。具体操作步骤如下：除特别说明外，BTK抑制实验在含有10mM NaCl,10mM MgCl2,0.01％Brij35,1mM DTT,200μM EDTA,0.1mg mL-1 BSA的50mM Hepes缓冲液中进行，pH值为7.5。将ATP，FAM标记蛋白以及化合物的混合液在上面描述的Hepes缓冲液中配制。加入3nM BTK开始反应。反应终止时间依据底物转换15-20％而定。底物和产物的分离和定量使用Caliper LC-3000 instrument(PerkinElmer,MA)，依据下述公式计算百分抑制率。各化合物在100nM浓度下对下游磷酸化的抑制率如下表2所示。
％抑制率＝(DMSO组-化合物组)/(DMSO组-空白组)*100
表2：各化合物在100nM浓度下对下游磷酸化的抑制率
| 编号 | ％抑制率 | 编号 | ％抑制率 |
| 1 | 42 | 28 | >80 |
| 2 | 54 | 29 | >80 |
| 3 | 90 | 30 | >80 |
| 4 | 50 | 31 | >80 |
| 5 | 20 | 32 | >50 |
| 6 | 40 | 33 | >50 |
| 7 | 20 | 34 | >50 |
| 8 | 70 | 35 | >50 |
| 9 | 100 | 36 | >50 |
| 10 | 3.9 | 37 | >50 |
| 11 | 9.5 | 38 | >50 |
| 12 | 10 | 39 | >50 |
| 13 | 16 | 40 | >50 |
| 14 | 11 | 41 | >50 |
| 15 | 12 | 42 | >50 |
| 16 | 5 | 43 | >50 |
| 17 | 7 | 44 | >50 |
| 18 | 14 | 45 | >50 |
| 19 | 10 | 46 | >50 |
| 20 | 50 | 47 | >80 |
| 21 | 50 | 48 | >80 |
| 22 | 15 | 49 | >80 |
| 23 | 16 | 50 | >80 |
| 24 | 16 | 51 | >80 |
| 25 | 15 | 52 | >80 |
| 26 | 20 | 53 | >80 |
| 27 | >80 |
由上表2分析可知，本申请各化合物在100nM浓度下对下游磷酸化的抑制率较优。
用Ramos细胞测试化合物在细胞水平对BTK磷酸化的抑制，具体操作f步骤如下：将Ramos细胞按照1.6*106的密度均匀分至12孔细胞培养板中，然后加入待测化合物，孵育2小时；加入刺激物过钒酸钠(由正钒酸钠和过氧化氢配制)，刺激10-15分钟，收集细胞离心、PBS洗涤；加入含有1％蛋白酶抑制剂、1％磷酸酶抑制剂和1％PMSF的RIPA裂解液，于冰上裂解细胞。之后按照
phospho-BTK(Tyr223)Assay(Cisbio,Lot.No.63ADK017TDA)说明书进行操作。3号、9号化合物在激酶水平及细胞水平对BTK磷酸化的抑制结果如下表3所示。
表3：化合物3、9对激酶及细胞磷酸化的抑制
| 编号 | BTK IC<sub>50</sub>(nM) | pBTK EC<sub>50</sub>(nM) |
| 3 | 12 | 60 |
| 9 | 5 | 18 |
由上表3分析可知，本申请化合物3、9对激酶及细胞磷酸化的抑制较优。
用II型胶原蛋白诱导出小鼠(DBA/1雄鼠，18-20g)关节炎模型之后开始给药，9号化合物与阳性药物地塞米松(DXMS)的给药剂量分别为10mpk与0.2mpk，口服给药，每日一次。分别在给药后的0天，4天，7天，11天与14天统计小鼠前后爪的肿胀率。9号化合物在小鼠CIA模型上的治疗效果如图1所示。其中，Vehicle表示溶媒组，Naive表示正常组。
由图1分析可知，本申请9号化合物在小鼠CIA模型上的治疗效果较好。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：
其中：
Cy为
其中，Cy任选地被一个或多个R5所取代；
各R1为氨基、F、Cl、Br、I、或羟基；
各R2分别独立地为硝基、F、Cl、Br、I、、H、-NR6R7或-(X3)r-(CH2)q-Cy3；
各R3分别独立地为H、D或-(X1)r-(CH2)p-Cy1，其中，Cy1任选地被-(X2)r-(CH2)q-Cy2所取代；
各R4分别独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C3-6环烷基；
各R5分别独立地为H、氧代、C1-6烷基或-(X4)r-(CH2)q-Cy4；
Cy1和Cy2分别独立地为苯环，其中，Cy1和Cy2独立任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基所取代；
Cy3为
其中，Cy3任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基所取代；
Cy4为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯环或吡啶，其中，Cy4任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基所取代；
X1、X2、X3和X4分别独立地为O、S或-NR6R7；
各R6和R7分别独立地为H、D或C1-6烷基；
各m分别独立地为0、1、2或3；
各n分别独立地为0、1或2；
各p分别独立地为0、1、2或3；
各q分别独立地为0、1、2或3；
各r分别独立地为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其具有以下其中之一的结构：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其具有以下其中之一的结构：
4.一种化合物，其具有以下其中之一的结构：
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任意一项所述的化合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含其它治疗或预防类风湿性关节炎的药物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述其它治疗或预防类风湿性关节炎的药物为甲氨蝶呤、地塞米松或它们的组合。
9.权利要求1～4任一项所述的化合物或权利要求5-8任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的活性。
10.权利要求1～4任一项所述的化合物或权利要求5-8任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防类风湿性关节炎。
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