CN1161336C - 作为抗病毒剂的喹啉羧酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式I的化合物，它可用作抗病毒剂，尤其用作抵抗疱疹族的病毒的抗病毒剂。

Description

作为抗病毒剂的喹啉羧酰胺
                    本发明的领域
本发明提供4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺衍生物。这些化合物可用作抗病毒剂，尤其，用作抵抗疱疹族病毒的试剂。
本发明的背景
疱疹病毒包括一大家族的双链DNA病毒。它们还是人体最常见病毒疾病的来源。疱疹病毒中有八种，即，单纯疱疹病毒型1和2(HSV-1和HSV-2)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，人巨细胞病毒(HCMV)，EB病毒(EBV)，和人疱疹病毒6，7，和8(HHV-6，HHV-7，和HHV-8)，已经显示感染人类。
HSV-1和HSV-2分别对嘴唇和生殖器引起疱疹性损害。它们还偶然引起眼睛的感染和脑炎。HCMV对婴儿引起先天缺陷和对免疫能力低下者引起各种疾病如视网膜炎，肺炎，和胃肠疾病。VZV是水痘和带状疱疹的诱发源。EBV引起感染性单核细胞增多症。它还可以在免疫能力缺乏性病人体内引起淋巴瘤并且与伯基特氏肿瘤，鼻咽癌，和何杰金氏肉芽肿有牵连。HHV-6是红疹的诱发源并与多发性硬化和慢性疲劳综合症有关。HHV-7发病机理尚不清楚，但是在一些情况下与红疹有关。HHV-8已经与卡波济氏肉瘤，体腔型淋巴瘤，和多发性骨髓瘤有关。
本发明的化合物与其它羟基喹啉抗病毒剂的区别在于，在本发明的苄基酰胺上的4-取代基(即，氯，溴，氰基，或硝基取代基)提供显著改进的抗病毒活性。通式(I)的某些化合物也具有独特的取代基R4，它提供改进的抗病毒活性。
                       相关公开物
US专利5,891,878和WO 97/04775公开了据报道可用于治疗疾病的化合物，该疾病能够由于磷酸二酯酶IV或肿瘤坏死因子的产生的抑制而得以缓解。在这些申请中公开的化合物的类属据信覆盖了这里所公开的通式I的化合物。然而，在这些PCT申请中没有制备具有这里通式I的化合物的4-取代苯甲酰胺基团的特定的化合物。
US专利3,960,868公开了据报道具有止痛、消炎、抗微生物和组胺释放性质的6，7，或8环烷基-4-氧代喹啉-3-羧酸的衍生物。这些化合物的结构与通式I的化合物的结构的区别在于在喹啉环的6，7，或8位上需要环烷基取代基。
US专利4,959,363公开了据报道具有抗病毒活性的喹诺酮羧酰胺化合物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构，在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺和在6-位上需要氢或氟取代基。
US专利5,175,151公开了据报道具有抗高血压活性和抗病毒活性的喹诺酮化合物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构，在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺和在2-位上需要氧键接的取代基。
英国专利申请1,191,443公开了据报道具有抗病毒活性的喹啉衍生物。这些化合物的结构与这里所公开的通式I的化合物的结构的区别在于：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺和在喹诺酮的5，6-，6，7-，或7，8-位上需要稠合的呋喃杂环。
WO 97/14682公开了据报道可用于治疗特定的激素依赖性疾病的喹啉衍生物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺和在1-位上需要卤代芳烷基，和在7-位上需要酰氨基芳基。
US专利4,786,644公开了据报道可用于治疗疼痛和发炎的1-芳基-3-喹啉羧酰胺。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构，在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺和在1-位上需要任选被取代的苯基取代基。
US专利4,835,163公开了据报道具有抗惊厥和抗精神病活性的喹诺酮羧酰胺的N-烷氧基烷基衍生物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺取代基。
US专利5,096,901；英国专利申请2 236 751；和T.J.Ward等人，Med.Chem.Res.(1993)，4，267-272公开了据报道具有5-HT3活性和可用于治疗神经-精神错乱的喹诺酮-3-(氮杂双环)羧酰胺。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上需要含有氮杂双环的取代基。
JP 02124871公开了据报道具有5-脂肪氧合酶活性的喹诺酮化合物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺取代基。
EP 0 332 930A2公开了据报道具有抗细菌、抗病毒活性的喹诺酮化合物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺和在6-位上需要氢，卤素或硝基取代基。
Chem.Abstracts(1969)，71，101735q，公开了据报道具有消炎活性的喹诺酮化合物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺取代基。
US专利5,051,418和4,908,366公开了据报道具有抗菌活性的8-氰基-喹诺酮化合物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构，在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺和在8-位上需要氰基取代基。
EP 0370 686公开了制备喹诺酮羧酸中间体的方法。所公开的化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构，在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺和在6-位上需要氟取代基。
US专利4,621,088公开了据报道具有抗变应活性、中枢神经系统活性和心血管活性的喹诺酮氨基酸衍生物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺。
US专利5,328,887公开了包括许多喹诺酮化合物的一系列化合物，据报道可用作荧光供体成分以用于热转移过程。在该申请中制备和试验的单种特定4-喹诺酮化合物不同于这里所公开的通式I的化合物：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺，在2-位上具有苯基取代基，在6-位上具有氢，和在1-位上是未被取代的。
US专利4,855,291公开了据报道具有抗高血压活性的喹诺酮化合物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺。
US专利3,524,858公开了据报道具有抗微生物活性的喹诺酮化合物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺和在6，7-位上需要亚甲基二氧基取代基。
WO 98/23608公开了据报道具有整联蛋白拮抗活性的喹诺酮化合物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺。
US专利5,026,856公开了据报道具有抗菌活性的异二氢吲哚化合物。这些化合物的结构不同于这里所公开的通式I的化合物的结构：在3-位上不包括4-取代苯甲酰胺和在6-位上需要卤素，羟基或低级烷氧基取代基。
US专利5,563,141公开了据报道抑制细胞粘着的一系列化合物。虽然所公开类属的化合物可包括3-氨基羰基-4-喹诺酮，但是这些化合物在3-位上不包括4-取代-苯甲酰胺。在该专利中特意制备的所有最终化合物包括4-吡啶基(哌嗪-1-基)环体系。
WO 9932450公开了可用于制备疱疹病毒感染的以下通式的化合物。
Liebigs Ann.Chem.1987，871-879描述了通过芳基酰氯和β-酰肼基链烯基酰胺的结合来合成以下结构的方法。
Figure C9981545800452
EP 343560公开了具有以下结构的抗菌剂。
JP 02040379公开了具有以下一般结构的用作抗菌药的化合物。
Figure C9981545800461
US 5,412,104公开了可用作抵抗含有DNA的病毒如疱疹类病毒的抗病毒剂的以下一般结构。
Figure C9981545800462
                     本发明的概述
本发明提供通式I的化合物，
或其可药用的盐，其中
X是
a)O，或
b)S；
W是
a)R2；
b)NR7R8，
c)OR9，或
d)SOiR9；
R1是
a)Cl，
b)F，
c)Br，
d)CN，或
e)NO2；
R2是
a)(CH2CH2O)mR10，
b)het，其中该het通过碳原子键接，
c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的并且任选被选自NR7R8，R11，CN，SOiR9，或OC2-4烷基的一个或多个取代基所取代，该OC2-4烷基进一步被het、OR10、OC(＝O)芳基或NR7R8取代，或
d)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的和任选被R11、NR7R8、SOiR9或C1-7烷基取代，该C1-7烷基任选被R11、NR7R8或SOiR9取代；
R3是
a)H，
b)卤素，或
c)C1-4烷基，任选被1-3个卤素取代；
R4是
a)H，
b)芳基，
c)het，
d)SO2NHR12，
e)CONHR12，
f)NR7R8，
g)NHCOR12，
h)NHSO2R12，
i)任选被-OH取代的OC2-7烷基，
j)任选被OH取代的SC2-7烷基，或
k)C1-8烷基，它可以是部分不饱和的且任选被选自N3，OR10，NR7R8，卤素，SOiR9，OR13或R11的一个或多个取代所取代；
R5是
a)H，
b)卤素，
c)C≡CR14，
d)NR7R8，
e)SO2NHR12，
f)het，或
g)C1-7烷基，任选被OH取代；
R6是
a)H，
b)卤素，
c)SC1-7烷基，
d)C1-7烷氧基，任选被一个或多个卤素或OH所取代，或
e)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的且任选被卤素，NR10R10，(CH2)nOR13，R11，OC1-7烷基取代，该OC1-7烷基进一步被het，NR7R8或SOiR9取代；
R7和R8独立地是
a)H，
b)芳基，
c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的且任选被选自NR10R10，CONR10R10，R11，SOiR9，卤素的一个或多个取代基所取代；或
d)R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het；
R9是
a)芳基，
b)het，
c)C3-8环烷基，或
d)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的且任选被一个或多个OR10，O芳基，het，芳基，NR10R10，CN，SH，SOiC1-6烷基，SOi芳基，卤素，或CONR10R10所取代；
R10是
a)H，或
b)C1-7烷基，任选被OH取代；
R11是
a)OR10，
b)Ohet，
c)O芳基，
d)CO2R10，
e)het，
f)芳基，或
g)CN；
R12是
a)H，
b)het，
c)芳基，
d)C3-8环烷基，或
e)C1-4烷基，任选被NR7R8或R11取代；
R13是
a)(P＝O)(OH)2，
b)(P＝O)(C1-7烷氧基)2，
c)CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)nSO3 -M+，
d)氨基酸，
e)C(＝O)芳基，
f)C(＝O)C1-6烷基，任选被NR10R10取代，或
g)CO(CH2)nCO2H；
R14是
a)het，
b)(CH2)nOR13，或
c)C1-7烷基，被选自R11、OC1-7烷基的一个或多个取代基所取代，该OC1-7烷基进一步被het、NR7R8或SOiR9取代；
芳基是苯基或单边稠合的双环碳环基，其中至少一个环是芳族的；
het是具有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)，或七-(7)元饱和或不饱和杂环，它任选稠合到苯环上，或任何双环的杂环基团；
其中任何芳基任选被一个或多个选自卤素、OH、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基取代，该C1-6烷基可进一步被1-3个SR10，NR10R10，OR10或CO2R10取代；
其中任何het任选被一个或多个选自卤素、OH、CF3、C1-6烷氧基、氧代、喔星(oxine)和C1-6烷基的取代基取代，该C1-6烷基可进一步被1-3个SR10，NR10R10，OR10或CO2R10取代；
i是0，1，或2；
m是1，2，或3；
n是1，2，3，4，5，或6；和
M是钠，钾或锂；
前提条件是R1不是Cl，Br，F，或CN；当
X是O；
R2是任选被R15取代的C1-7烷基；
R3是H，甲基，或卤素；
R4是H，CONH(C1-7烷基)，NR16R17，或C1-7烷基，后者任选被OR10，CN，COOH或NR16R17取代；
R5是H，卤素，SO2NHR10，NR16R17或任选被OR10取代的C1-7烷基；
R6是H，卤素，C1-7烷氧基，或C1-7烷基，后者任选被卤素、OR10、CO2R10或NR16R17取代；
R15是NR16R17，OR10，CN，或CO2R10；和
R16和R17独立地是H或C1-7烷基；或NR16R17与它们所键接的氮原子一起形成5-或6-元环如吡咯烷，哌啶，吗啉，或哌嗪。
在另一方面，本发明还提供：
包括通式I的化合物或其可药用的盐和可药用的载体的药物组合物，
治疗或防止疱疹病毒感染的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物施用通式(I)的化合物或其可药用的盐，
用于医学治疗或防止疱疹病毒感染的通式(I)的化合物或其可药用的盐，
通式(I)的化合物或其可药用的盐用于制备治疗或防止哺乳动物体内疱疹病毒感染的药剂的用途，和
抑制病毒DNA聚合酶的方法，包括(体外或体内)让聚合酶与有效抑制量的通式I的化合物，或其可药用的盐进行接触。
本发明还提供了用于制备通式I的化合物的这里所公开的新型中间体和方法。
                   本发明的详细叙述
使用下面的定义，除非另有描述。卤素(Halo)表示氟，氯，溴，或碘。烷基，烷氧基等表示直链和支链基团；但是对于单个基团如“丙基”仅仅包括直链基团，支链异构体如具体指“异丙基”。当烷基能够是部分不饱和时，该烷基链可在链中包括一个或多个(例如1，2，3，或4)双或叁键。
芳基表示苯基或单边稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳族的。芳基任选被一个或多个选自卤素、OH、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基取代，该C1-6烷基可进一步被1-3个SR10，NR10R10，OR10或CO2R10取代；
het表示具有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)，或七-(7)元饱和或不饱和杂环，它任选稠合到苯环上，或任何双环的杂环基团；het任选被一个或多个选自卤素、OH、CF3、C1-6烷氧基、氧代、喔星(oxine)和C1-6烷基的取代基取代，该C1-6烷基可进一步被1-3个SR10，NR10R10，OR10或CO2R10取代；
“氨基酸”包括D或L形式的天然氨基酸的残基(例如Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Glu，Gln，Gly，His，Hyl，Hyp，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr，和Val)，以及非天然氨基酸(例如磷酸丝氨酸，磷酸苏氨酸，磷酸酪氨酸，羟基脯氨酸，γ-羧基谷氨酸；马尿酸，八氢吲哚-2-羧酸，4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(statine)，1，2，3，4，-四氢化异喹啉-3-羧酸，青霉胺，鸟氨酸，瓜氨酸，-甲基-丙氨酸，对-苯甲酰基苯基丙氨酸，苯基甘氨酸，炔丙基甘氨酸，肌氨酸，和叔丁基甘氨酸)的残基。氨基酸能够通过羧基端基、氨基端基或通过任何其它合适连接点如通过半胱氨酸的硫适宜地键接于通式I的化合物的剩余部分上。尤其，氨基酸能够通过羧基端基方便地连接于通式I的化合物的剩余部分上。
哺乳动物表示人和动物。
本技术领域的那些技术人员将会认识到，具有手性中心的本发明化合物能够以旋光活性和外消旋的形式存在和被分离出来。一些化合物可显示出多形现象。可以理解本发明包括本发明化合物的具有这里所述有用性能的任何外消旋，旋光活性，多形式，互变异构，或立体异构体形式，或它们的混合物，现有技术中已知如何制备旋光形式(例如，通过利用重结晶技术拆分外消旋形式，通过从旋光性起始原料合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相的色谱分离法)和使用这里所述的标准试验或使用本领域众所周知的其它类似试验如何测定抗病毒活性。
各种含烃的结构部分的碳原子含量是由指示该结构部分中碳原子的最小和最大数目的前缀表示，即，前缀Ci-j表示整数“i”至整数“j”(包括端值)个碳原子的结构部分。因此，例如，C1-7烷基是指具有1-7(包括端值)个碳原子的烷基。
本发明的化合物通常是根据IUPAC或CAS命名系统来命名。可以使用所属领域中技术人员众所周知的缩写(例如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小时和“rt”表示室温)。
以下对于基团、取代基和范围所列出的特定和优选的值仅仅是为了举例目的；它们不排除其它所定义的值或在基团和取代基的所定义范围内的其它值。
具体地说，烷基能够是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，己基，庚基等；C3-8环烷基能够是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基；烷氧基能够是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，3-戊氧基，己氧基，1-甲基己氧基，或庚氧基；het能够是氮杂环丁烷基，3，3-二羟基-1-氮杂环丁烯基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉基，硫代吗啉基，或杂芳基；杂芳基能够是呋喃基，咪唑基，三唑基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，四唑基，吡啶基(或它的N-氧化物)，噻吩基，嘧啶基(或它的N-氧化物)，吲哚基，异喹啉基(或它的N-氧化物)或喹啉基(或它的N-氧化物)。
R1的特定值是Cl。
R1的特定值是F。
R1的特定值是CN，或NO2。
R2的特定值是(CH2CH2O)mH，或(CH2CH2O)mC1-4烷基，其中m是2，或3。
R2的特定值是任选被R11、NR7R8、SOiR9取代的C3-8环烷基，或任选被R11、NR7R8或SOiR9取代的C1-7烷基；其中R7，R8，R9，R11和i如以上所定义。
R2的特定值是环丙基。
R2的特定值是het，其中该het经碳原子键接并且如以上所定义。
R2的特定值是四氢-2H-吡喃基，哌啶基，1-甲基-哌啶基，或1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃。
R2的特定值是C2-7烷基，它是部分不饱和的且任选被NR7R8、R11、SOiR9或OC2-4烷基取代，该OC2-4烷基进一步被het、OR10或OC(＝O)芳基取代；其中R7，R8，R9，R10如以上所定义。
R2的特定值是(Z或E)-CH＝CHR10，或-C-C≡CR10；其中该R10是H，或任选被OH取代的C1-7烷基。
R2的特定值是被NR7R8、R11、SOiR9或OC2-4烷基取代的C1-7烷基，该OC2-4烷基进一步被het、OR10或OC(＝O)芳基取代；其中R7，R8，R9，R10和R11如以上所定义。
R2的特定值是被OC2-4烷基取代的C1-7烷基，该OC2-4烷基进一步被het，OH，OC1-4烷基，或OC(＝O)芳基取代。
R2的特定值是被SOiR9取代的C1-7烷基，其中R9和i如以上所定义。
R2的特定值是被SOiR9取代的C1-7烷基；其中R9是C1-4烷基，任选被OH取代，或R6是苯基，任选被Cl取代；其中i是0，1，或2。
R2的特定值是甲基。
W的特定值是NR7R8，其中R7和R8如以上所定义。
W的特定值是NR7R8，其中R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het，其中het如以上所定义。
W的特定值是吗啉，哌啶，吡咯烷，哌嗪，或4-甲基-哌嗪。
W的特定值是NR7R8，其中R7和R8独立地是H或任选被OH取代的C1-4烷基。
W的特定值是吗啉。
W的特定值是OR9，或SOiR9，其中R9是C1-6烷基，后者可以是部分不饱和的且任选被OR10、O芳基、het、芳基、NR10R10、CN、CONR10R10或卤素取代；其中R10是H或C1-4烷基。
R3的特定值是H。
特定值是CF3，或卤素。
R4的特定值是芳基或het。
R4的特定值是SO2NHR12、CONHR12、NHCOR12或NHSO2R12，其中R12如以上所定义。
R4的特定值是C2-8烷基，它是部分不饱和的且任选被OR10、NR7R8、卤素、SOiR9、OR13或R11取代，其中R7，R8，R9，R10，R11和R13如以上所定义。
R4的特定值是(Z或E)-CH＝CHC1-4烷基，任选被OH取代。
R4的特定值是-C≡CC1-4烷基，任选被OH或OR13取代，其中R13是(P＝O)(OH)2，(P＝O)(C1-7烷氧基)2，或CO(CH2)6CON(CH3)(CH2)nSO3 -M+。
R4的特定值是被OR13取代的C1-8烷基，其中R13是(P＝O)(OH)2，(P＝O)(C1-7烷氧基)2，或CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)6SO3 -M+。
R4的特定值是被SOiR9取代的C1-8烷基，其中R9如以上所定义。
R4的特定值是NR7R8，其中R7和R8如以上所定义。
R4的特定值是被NR7R8取代的C1-8烷基，其中R7和R8如以上所定义。
R4的特定值是被NR7R8取代的C1-8烷基，其中R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het，其中het如以上所定义。
R4的特定值是被NR7R8取代的C1-8烷基，其中R7和R8独立地是C1-6烷基，任选被一个或多个选自OH、芳基或CN的取代基所取代，其中芳基如以上所定义。
R4的特定值是被N3取代的C1-8烷基。
R4的特定值是被het取代的C1-8烷基，其中het如以上所定义。
R4的特定值是4-吗啉甲基。
R4的特定值是被R11取代的C1-7烷基，其中R11如以上所定义。
R5的特定值是H或任选被OH取代的C1-7烷基。
R6的特定值是任选被一个或多个OH取代的OC1-7烷基。
R6的特定值是卤素。
R6的特定值是被一个或多个OH取代的C≡CC1-7烷基，或被一个或多个OH取代的C2-7烷氧基。
R6的特定值是H或C1-7烷基，后者任选被卤素、NR10R10、OH、CO2R10或het取代；其中R10和het如以上所定义。
M的特定值是钠，钾或锂。
特定值是其中X为S；W，R1，R2，R3，R4，R5，R6如以上所定义。
特定值是其中X为O；R1，R3，R4，R5，R6如以上所定义，W是NR7R8，OR9，SOiR9或R2；其中R2是：
a)(CH2CH2O)n-R10，
b)het，其中该het经碳原子键接，
c)C1-7烷基，它是部分不饱和的且任选被OH取代，
d)C3-8环烷基，或
e)C1-7烷基，它任选被选自Ohet、O芳基、SOiR9或OC2-4烷基的一个或多个取代基所取代，该OC2-4烷基进一步被het、OR10或OC(＝O)芳基取代；其中R7，R8，R9，R10和n如以上所定义。
特定值是其中X为O或S；R1是Cl；R3是H；R5是H；R6是H或F；R4是4-吗啉基甲基；和R2是：
a)被SOiR9或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，该C1-4烷氧基进一步被OH，het，OC1-4烷基，或OC(＝O)苯基取代，
b)(CH2CH2O)2C1-4烷基，
c)C1-6烷基，它是部分不饱和的且任选被OH取代，
d)环丙基，四氢-2H-吡喃基，哌啶基，吗啉基，1-甲基-哌啶基，或1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃；其中R9是任选被Cl取代的苯基，或R9是任选被OH取代的C1-6烷基。
特定值是其中X为O或S；R1是Cl；R3是H；R5是H；R6是H或F；R4是C1-6烷基，它是部分不饱和的且任选被OH或OR13取代；或R4是被OR13取代的C1-4烷基；W是NR10R10，环丙基，(CH2CH2O)2OR10，或C1-6烷基，后者可以是部分不饱和的且任选被OH、吗啉基、NR10R10取代；C(＝O)OC1-4烷基，其中R10是H或C1-4烷基；R13是(P＝O)(C1-7烷氧基)2，CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)nSO3 -M+，或(P＝O)(OH)2。
特定值是其中X为O或S；R1是Cl；R3是H；R5是H；R6是任选被OH取代的C≡CC1-4烷基；R4是H或C1-4烷基，后者可以是部分不饱和的且任选被OH取代，和W是任选被OH取代的C1-4烷基。
当烷基是部分不饱和的时，它能够是乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1，3-丁二烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，5-己烯-1-炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，或5-己炔基；
本发明的例子是
(1)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(2)1-(仲丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(3)1-(仲丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-8-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(5)N-(4-氯苄基)-8-[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(羟甲基)-4-氧代-1-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(7)N-(4-氯苄基)-6-[3-羟基-1-丙烯基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(8)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-8-氟-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(11)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-丙基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(12)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(13)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺氢氯化物；
(14)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(15)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[3-(1-哌啶基)丙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(16)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(17)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二异丙基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(18)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(19)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(20)N-(4-氯苄基)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(21)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(22)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(23)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(24)N-(4-氯苄基)-6-[乙基(2-羟乙基)氨基]-1甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(25)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(26)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(27)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(28)2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸叔丁基酯；
(29)2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸；
(30)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(31)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(32)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二(叔丁基)酯；
(33)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二氢酯；
(34)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二(叔丁基)酯；
(35)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(36)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(37)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(38)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(39)1-(叔丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(40)2-[{8-[3-(1-(叔丁基)-3-{[(4-氯苄基)氨基]-羰基}-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(41)2-[(8-{[3-(1-(叔丁基)-3-{[(4-氯苄基)氨基]-羰基}-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(42)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(43)N-(4-氰基苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(44)6-{[双(2-羟乙基)氨基]甲基}-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(45)N-(4-氯苄基)-6-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(46)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(47)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-(1，4-硫氮杂环庚烷-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(48)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(49)N-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(50)6-((苄基(2-羟乙基)氨基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(51)6-(叠氮基甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(52)N-(4-氯苄基)-6-[(4，4-二氟-1-哌啶基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(53)N-(4-氯苄基)-6-{[4-氟-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(54)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(55)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(56)N-(4-氯苄基)-1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(57)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(58)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(59)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(2-丙炔基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(60)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙硫基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(61)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基硫基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(62)N-(4-氯苄基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(63)N-(4-氯苄基)-6-{[(2-羟基-2-苯乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(64)1-{2-[双(2-羟乙基)氨基]乙基}-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基-甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(65)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基亚硫酰基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(66)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)硫基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(67)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲磺酰)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(68)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基亚硫酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(69)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(70)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)亚硫酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(71)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)磺酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(72)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[2-(苯基硫基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(73)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基硫基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(74)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)-氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(75)N-(4-氯苄基)-6-[(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(76)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基硫基)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(77)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧苯基)乙基]-(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(78)N-(4-氯苄基)-6-[(3，3-二羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(79)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基亚硫酰基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(80)N-(4-氯苄基)-1-[(甲磺酰)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(81)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯亚磺酰)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(82)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯磺酰)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(83)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(84)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(85)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-6-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(86)N-(4-氯苄基)-6-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(87)N-(4-氯苄基)-6-{[(3R)-3-羟基吡咯烷基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(88)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-[(甲基硫基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(89)N-(4-氯苄基)-6-{[[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯乙基](甲基)-氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(90)N-(4-氯苄基)-6-{[(2-羟基-2-苯乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(91)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(92)1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基-甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(93)1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基-N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(94)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺；
(95)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺；
(96)N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(97)N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(98)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(99)N-(4-氯苄基)-6-{[3-(肟基)-1-氮杂环丁烷基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(100)N-(4-氯苄基)-1-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(101)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)硫基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(102)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)亚硫酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(103)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)磺酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(104)N-(4-氯苄基)-1-[(4-氯苯氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(105)N-(4-氯苄基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(106)苯甲酸2-{[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]甲氧基}乙基酯；
(107)N-(4-氯苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(108)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(109)N-(4-氯苄基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(110)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(4-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(111)N-(4-氯苄基)-1-(1，1-二氧代六氢噻喃-4-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(112)N-(4-氯苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(113)N-(4-氯苄基)-1-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(114)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(1-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(115)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(1-吡咯烷基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(116)N-(4-氯苄基)-1-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(117)N-(4-氯苄基)-1-(二甲基氨基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(118)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(119)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(120)N-(4-氯苄基)-1-(二甲基氨基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(121)N-(4-氯苄基)-1-(二甲基氨基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(122)1-(烯丙基氧基)-N-(4-氯苄基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(123)N-(4-氯苄基)-1-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(124)N-(4-溴苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(125)N-(4-氟苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(125)N-(4-氯苄基)-1-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]甲基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(126)N-(4-氯苄基)-1-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(127)N-(4-氯苄基)-1-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]甲基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(128)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-{[2-(1-哌啶基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(129)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-{[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；或它们的可药用的盐。
下面的路线A-AA描述了本发明的化合物的制备。所有这些起始原料是通过在这些路线中描述的程序或与其类似的程序来制备，这些程序对于有机化学领域的技术人员来说是众所周知的。所有本发明的最终化合物是通过在这些路线中描述的程序或与其类似的程序来制备，而这些程序对于有机化学领域中的技术人员来说是众所周知的。在合成路线中使用的所有变化形式如以下所定义或如权利要求中所定义。
合成路线A。
通式A-1的乙基酯(它是4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酸乙酯)是通过将4-碘苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯首先在大约150℃，然后在回流二苯基醚中加热来制备。化合物A-1与4-取代-苄胺在大约160℃下的氨解将得到酰胺A-2。A-2与炔丙醇的钯和铜媒介偶合反应可得到化合物A-3。吡啶酮氮的烷基化可用碳酸钾和任选取代的烷基卤来完成，获得通式A-4的化合物。另外，化合物A-3被部分氢化成链烯基衍生物，化合物A-5(E或Z)。类似地，通式A-4的4-喹诺酮结构被部分氢化成通式A-6的链烯基衍生物(E或Z)。化合物A-5与任选取代的烷基卤和碳酸钾的烷基化反应也获得通式A-6的化合物。
合成路线B.
通式B-1的化合物(它是2-氟-5-碘苯甲酸)是通过4-氟碘苯的阴离子的碳酸化作用制备，该阴离子是通过4-氟碘苯与LDA的去质子化反应制备。酸B-1与羰基二咪唑反应，随后用三甲基甲硅烷基丙二酸乙基酯处理所获得的酰基咪唑化物和接着进行脱羧作用，获得了β-酮酯B-2。通过依次用原甲酸三乙基酯、胺和叔丁醇钾处理，将酮酯转变成喹啉酮B-3。该酯的氨解是用4-氯苄基胺完成的，得到通式B-4的化合物。炔丙醇的偶联是通过使用钯和铜催化作用来进行的，得到通式B-5的化合物。使用氢气和铂催化剂将叁键加以氢化而得到羟丙基衍生物B-6。
合成路线C.
6-碘-4-羟基喹啉-3-羧酰胺A-2的钯催化羰基化作用获得对应的酯C-1，后者然后用LAH还原而得到醇C-2。吡啶酮氮原子在碱金属碳酸盐的存在下用烷基的溴化物、碘化物或甲苯磺酸酯(X＝I，Br，Ts，R2如以上所定义)的烷基化可得到一般结构式C-3的化合物。化合物C-3用甲磺酰氯处理，随后用胺HNR7R8(其中R7和R8如以上所定义)取代，获得具有通式C-4表述的结构的化合物。
Figure C9981545800681
合成路线D.
通式D-1的化合物用二乙基氨基亚磷酸二叔丁基酯进行亚磷酸酯化得到中间体亚磷酸酯，后者然后就地用间-氯过苯甲酸加以氧化而得到通式D-2的磷酸二叔丁基酯。该磷酸酯用三氟乙酸处理来劈裂叔丁基，得到通式D-3的磷酸。
Figure C9981545800682
合成路线E.
通过使用二异丙基碳化二亚胺和4-二甲基氨基吡啶将通式D-1的醇与suleptanic酸三乙基铵盐(它是2-[(7-羧基庚酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸三乙基铵盐)偶合，得到对应的酯类。三乙基铵盐与钠离子的交换可得到钠盐E-1。
Figure C9981545800691
合成路线F.
4-碘苯胺(F-0)用[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲硅烷和氰基硼氢钠进行还原性烷基化，得到N-环丙基苯胺(F-1)。在吡啶中用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯处理，获得烯胺(F-2)，然后用多磷酸将它环化以得到喹啉(F-3)。用对-氯苄基胺在升高的温度下处理，可将酯转化成酰胺(F-4)。该碘化物与炔丙醇的钯催化偶合将获得F-5。与铂和氢气反应获得饱和的丙醇(F-6)。
Figure C9981545800701
合成路线G.
4-硝基苄基溴用吗啉和碳酸钾在丙酮中处理，得到4-(4-硝基苄基)吗啉(G-1)。该硝基用铂和氢气加以还原得到苯胺(G-2)，然后再用[(1-乙氧基环丙基)-氧基]三甲硅烷和氰基硼氢钠处理，得到N-环丙基苯胺(G-3)。与乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯在吡啶中反应获得烯胺(G-4)，然后用多磷酸加以环化而得到喹啉(G-5)。用对-氯苄基胺在升高的温度下处理，将酯转化成酰胺(G-6)。
Figure C9981545800711
合成路线H.
N-(4-氯苄基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺与碳酸钾和溴乙酸叔丁基酯的烷基化反应得到H-1。该碘化物与炔丙醇的钯催化偶合反应可获得H-2。与铂和氢气反应获得饱和的丙醇(H-3)。用三氟乙酸处理，获得游离酸(H-4)。另外，H-2用三氟乙酸处理，得到H-5。
合成路线I.
通过在乙醇中与N-乙基乙醇胺一起加热，将1-氟-4-硝基苯(I-1)转化成2-(4-硝基苯胺基-N-乙基)-1-乙醇(I-2)。通过用乙酰氯处理将化合物I-2转化成相应的乙酸酯(I-3)。该硝基用钯/炭黑和氢气还原成游离胺。所获得的苯胺用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯处理，得到化合物I-4。所获得的烯胺通过在二苯醚中加热而环化，得到喹啉(I-5)。化合物I-5通过用碘烷基和碳酸钾处理在吡啶酮氮原子上进行N-烷基化，获得化合物I-6。该二酯与4-氯苄基胺的氨解获得(I-7)。
Figure C9981545800731
合成路线J.
2-氟-6-碘苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯进行缩合反应，然后在二苯醚中加热而获得4-羟基喹啉乙酯(J-1)。化合物J-1与4-氯苄基胺的氨解反应获得对应的酰胺(J-2)。在醇盐存在下将化合物J-2加热以获得化合物J-3。所获得的喹啉与炔丙醇的钯催化偶合反应将得到炔烃J-4。J-4的吡啶酮氮然后用烷基卤和碳酸钾进行N-烷基化而获得通式J-5的4-喹诺酮。化合物J-5的氢化获得了通式J-6的羟丙基衍生物。
Figure C9981545800741
合成路线K.
6-碘-8-氟-4-羟基喹啉-3-羧酰胺J-2的钯催化羰基化获得了对应的酯K-1，然后用LAH还原，得到醇K-2。吡啶酮氮与烷基卤和碳酸钾的烷基化获得通式K-3的化合物。
合成路线L.
6-碘-8-氟-4-羟基喹啉-3-羧酰胺J-2与炔丙醇的钯催化偶合获得了炔烃L-1。L-1的吡啶酮氮然后用烷基卤和碳酸钾进行N-烷基化，获得通式L-2的4-喹诺酮。随后化合物L-2的半氢化获得了通式L-3的羟基链烯基衍生物。
合成路线M.
化合物C-2用甲磺酰氯处理，随后与吗啉反应而获得化合物M-1。该吡啶酮氮与烷基的溴化物、碘化物或甲苯磺酸酯(X＝I，Br，Ts，R是烷基)在碱金属碳酸盐存在下的烷基化或另外与对应的烷基醇在Mitsunobu条件下的烷基化得到了通式M-2的化合物。
合成路线N.
化合物C-3用甲磺酰氯处理获得了苯甲酰氯N-1。化合物N-1用对应的伯或仲胺处理获得了通式C-4的化合物或氯原子可被其它亲核试剂(例如叠氮化物)取代。
Figure C9981545800762
合成路线O.
化合物M-1用含硫醇的烷基卤在无机碱存在下处理或另外用对应的含硫醇的烷基醇在Mitsunobu条件下处理获得了通式O-1(其中R9如以上所定义)的化合物。通式O-1的硫化物用间-氯过苯甲酸在对甲苯磺酸存在下氧化获得了通式O-2的化合物。
Figure C9981545800771
合成路线P.
化合物A-2与烷基的溴化物、碘化物或甲苯磺酸酯(X＝Br，I，Ts，R是烷基)在碱金属碳酸盐存在下反应而获得通式P-1的化合物。所获得的6-碘-4-喹诺酮通过PdCl2(PPh3)2催化与三烷基链烯基锡烷(例如三丁基乙烯基锡烷)偶合而获得了诸如由通式P-2表述的那些化合物。
Figure C9981545800772
合成路线Q.
烷基氯N-1用烷基硫醇的钠盐处理而获得通式Q-1(其中R2和R9如以上所定义)的硫化物。
合成路线R.
具有3-硫代酰胺取代的化合物是从化合物A-2(参见合成路线A)通过与PCl5反应得到亚氨酰氯R-1来制备的。亚氨酰氯R-1用H2S的随后处理得到了硫代酰胺R-2，它在Mitsunobu条件下进行烷基化而获得R-3。通过利用与合成路线A-E、N、P和Q中描述的羧酰胺衍生物类似的化学方法，化合物R-3然后可以转化成所需类似物。
合成路线S.
N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酰胺(合成路线A-2，R＝Cl)用五氯化磷处理，形成了喹啉亚氨酰氯S-1。然后用硫化氢处理而形成硫代酰胺S-2。在Mitsonobu条件下烷基化得到S-3(其中R是烷基)，它通过使用钯催化被偶合到炔丙醇上而获得S-4。
Figure C9981545800791
合成路线T.
N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉硫代羧酰胺(S-2)的钯催化羰甲基化得到了喹啉6-甲基酯T-1。还原成醇，随后甲磺酸化和用吗啉取代，获得6-吗啉基甲基喹啉T-3。在Mitsonobu条件下甲基化得到N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺(T-4)。
合成路线U.
2-碘苯胺用乙氧基亚乙基丙二酸二乙基酯在130℃下处理。所获得的烯胺然后被溶于Ph2O中并加热至250℃，获得喹啉羧酸乙基酯U-1。与纯净4-氯苄基胺在180℃下缩合得到4-氯苄基酰胺U-2，然后用碘代甲烷进行甲基化而获得N-(4-氯苄基)-8-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(U-3)。钯催化的偶合到乙炔或链烯烃上的反应将获得通式U-4的化合物。
Figure C9981545800801
合成路线V.
4-硝基苄基溴用三苯膦处理形成膦盐V-1。去质子化后形成维悌希试剂和与四氢吡喃-4-酮缩合后得到硝基苄叉基V-2。氢化成饱和的胺和与乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯缩合，随后将所获得的烯胺进行热环化而获得喹啉羧酸酯V-3。所形成的酯与4-氯苄基胺缩合和进行甲基化而获得V-5。
Figure C9981545800802
合成路线W.
通式G-2的苯胺用取代环己酮(W-1；Z＝O，NMe，NBoc)进行还原性烷基化而获得N-烷基化的苯胺(W-2；Z＝O，NMe，NBoc)。与乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯反应获得该烯胺(W-3；Z＝O，NMe，NBoc)，用多磷酸将它环化成喹啉(W-4；Z＝O，NMe，NH)。用4-氯苄基胺在升高的温度下处理将酯转化成酰胺(W-5；Z＝O，NMe，NH)。同样地，通式G-2的苯胺用四氢噻喃-4-酮(W-1；Z＝S)进行还原性烷基化，得到N-烷基化的苯胺(W-2；Z＝S)。与乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯反应获得烯胺(W-3；Z＝S)。用间-氯过苯甲酸氧化获得砜(W-2；Z＝SO2)，后者与乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯反应获得烯胺(W-3；Z＝SO2)，然后用多磷酸将它环化成喹啉(W-4；Z＝SO2)。用4-氯苄基胺在升高的温度下处理将该酯转化成酰胺(W-5；Z＝SO2)。
合成路线X.
3-溴-4-氟苯甲醛与吗啉和三乙酰氧基硼氢化钠的还原性胺化将获得芳基溴X-1。卤素-锂交换，随后用N-甲氧基-N-甲基乙酰胺进行乙酰化，得到甲基酮X-2。所获得的酮然后在碱性条件下用碳酸二乙酯转变成β-酮酯X-3。β-酮酯X-3在原甲酸三乙基酯和乙酸酐中回流，生产中间体烯醇醚，然后再与所选择的酰肼反应。所获得的烯胺X-4然后通过加热在THF中用氢化钠进行环化，获得对应的喹诺酮-3-酯X-5。该酯与4-取代-苄胺(X＝Cl，Br，F，或CN，R7和R3如以上所定义)在190℃下的直接热解将获得通式X-6的酰胺。
合成路线Y.
乙酸丁酯甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(Butyl acetate silyl keteneacetal)与2-氯-5-碘苯甲酰氯反应获得β-酮酯Y-1。让Y-1在原甲酸三乙基酯和乙酸酐中回流将生产中间体烯醇醚，然后再与所选择的酰肼反应。所形成的烯胺Y-2(其中R7和R8如以上所定义)然后通过与氢化钠一起加热被环化，获得对应的喹诺酮-3-酯Y-3。该酯与4-氯苄基胺的直接热解可获得通式Y-4的酰胺。Y-4与炔丙醇的钯催化偶合可获得通式Y-5的化合物。炔烃的随后催化氢化可获得通式Y-6的羟丙基衍生物。
合成路线Z.
另外当N1-取代基是氨基时，N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酰胺(A-2)用O-(基磺酰基)羟胺处理，获得1-氨基-喹诺酮Z-1。然后按照与以上一般中间体Y-4类似的方式，将化合物Z-1转化。
合成路线AA.
3-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(AA-1)在原甲酸三乙基酯和乙酸酐中回流，获得中间体烯醇醚，后者然后与所选择的N-烷氧基胺反应。所获得的烯胺AA-2然后通过与氢化钠一起加热被环化，获得对应的喹诺酮-3-酯AA-3。该酯与4-氯苄基胺的直接热解可获得通式AA-4的酰胺。
如果化合物有足够的碱性或酸性形成稳定的无毒性酸或碱盐，则该化合物作为盐形式来施用是合适的。可药用盐的实例是用有机酸形成的酸加合盐，该酸形成可药用的阴离子，例如，甲苯磺酸根，甲烷磺酸根，乙酸根，柠檬酸根，丙二酸根，酒石酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，抗坏血酸根，etoglutarate，和甘油磷酸根。也可形成合适的无机盐，包括盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，碳酸氢盐，和碳酸盐。
可药用盐能够使用所属领域中周知的标准程序获得，例如通过足够碱性的化合物如胺与合适的酸反应，获得生理上可接受的阴离子。也能够制成羧酸的碱金属(例如，钠，钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本发明的化合物能够方便地以一种含有化合物和合适赋形剂的药物组合物形式施用，该组合物可用于抵抗病毒感染。含有适合于抗病毒应用的化合物的药物组合物是通过所属领域中众所周知的方法制备并含有众所周知的赋形剂。此类方法和成分的普遍公认的概述是Remington药物科学，E.W.Martin(Mark PubL Co.，第15版，1975)。本发明的化合物和组合物可通过胃肠外途径(例如，静脉内，腹膜内或肌肉注射)，局部，口服，或直肠途径来给药，这取决于该制剂是用于治疗体内病毒感染还是体外病毒感染。
对于口服治疗施用，该活性化合物可与一种或多种赋形剂混合并以可吸收的片剂，口含片，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮液，糖浆剂，糯米纸囊剂等形式施用。此类组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。该组合物和制剂的百分比当然可以变化，并且方便地是在给定单位剂型的重量的大约2％到大约60％之间。活性化合物在有治疗用途的组合物中的量应使得可以获得有效剂量水准。
片剂，锭剂，丸剂，胶囊等还含有以下成分：
粘结剂如黄蓍树胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸氢钙；崩解剂如玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸等等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜或调味剂如薄荷，冬绿油，或樱桃调味料都可加入。当单位剂型是胶囊剂时，它可含有，除上述类型的原料外，液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它原料可作为涂层存在或另外改进固体单位剂型的外形。例如，片剂，丸剂，或胶囊剂可涂有明胶，蜡，虫胶或糖等等。糖浆或酏剂可含有该活性化合物，作为甜味剂的蔗糖或果糖，作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和丙酯，染料和调味料如樱桃或橙香精。当然，用于制备任何单位剂型的任何原料应该是药物学上可接受的和对于施用量来说基本上无毒。另外，该活性化合物可引入到缓释制剂和器具中。
该化合物或组合物还可以通过输液或注射经由静脉内或腹膜内途径施用。该活性化合物或它的盐的溶液能够在水中制备，任选与无毒的表面活性剂混合。分散体也能够在甘油，液体聚乙二醇，三醋精，和它们的混合物中和在油中制备。在常规的贮存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
适合于注射或输液的药物剂型能够包括包含活性成分的无菌的水溶液或水分散液或无菌的粉剂，它们是为了无菌的可注射或可输注溶液或分散液(任选包封在脂质体中)的临时制剂而采用。在任何场合下，最后的剂型在制造和贮存条件下应该是无菌的，流体和稳定的。液体载体或媒介物能够是溶剂或液体分散介质，其中包括例如水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，液体聚乙二醇等)，植物油，无毒的甘油酯，和它们的合适混合物。例如，通过形成脂质体，对于分散体而言通过保持所需粒度或通过使用表面活性剂，能够保持适当的流动性。微生物作用的防止能够通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对-羟基苯甲酸酯类，氯代丁醇，苯酚，山梨酸，乙基汞硫代水杨酸钠等来实现。在很多情况下，它优选包括等渗压试剂，例如，糖，缓冲液或氯化钠。可注射的组合物的延长吸收能够通过在组合物中使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌的可注射的溶液能够通过将活性化合物以所需量引入到合适的溶剂中来制备，如果需要，将以上列举的各种其它成分一起引入，然后进行过滤灭菌。对于无菌的粉剂用于制备无菌可注射溶液的情况，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，得到了活性成分加上在预先无菌滤的溶液中存在的任何附加所需成分的粉剂。
对于局部施用，本发明的化合物能够以纯净形式施用，即当它们是液体时。然而，一般希望将它们与皮肤病学上可接受的载体(可以是固体或液体)相结合作为组合物或配制剂施用到皮肤上。
有用的固体载体包括细分散固体如滑石，粘土，微晶纤维素，硅石，矾土等等。有用的液体载体包括水，醇类或二醇类或水-醇/二醇共混物，本发明的化合物能够以有效量溶解或分散在其中，任选借助于无毒的表面活性剂。助剂如香料和附加的抗微生物剂能够加入，为的是对于给定的应用来优化各项性能。所制备的液体组合物能够从吸收剂填料施用，用于浸渍绷带及其它敷料，或使用泵型或气雾剂喷射器被喷射到受影响的区域上。增稠剂如合成的聚合物，脂肪酸，脂肪酸盐和酯类，脂肪族醇，改性纤维素或改性矿物材料还可以与液体载体一起使用以形成可涂抹的糊剂、凝胶剂、膏剂、皂等，用于直接施用到使用者皮肤上。
可用于将通式I化合物分配到皮肤上的皮肤用组合物的例子对于所属领域的技术人员来说是众所周知的；例如，参见Jacquet等人(U.S.Pat.No.4,608,392)，Geria(U.S.Pat.No.4,992,478)，Smith等人(U.S.Pat.No.4,559,157)和Wortzman(U.S.Pat.No.4,820,508)。
通式I化合物的可用剂量能够通过比较它们在动物模型中的活体外活性与活体内活性来确定。用于将小鼠及其它动物体内有效剂量外推至人的方法是本技术领域中周知的；例如参见US专利No.4,938,949。
该化合物可方便地以单位剂型施用；例如，含有5-1000mg，更适宜10-750mg，更合适50-500mg的活性成分/单位剂型。所需要的剂量能够分单个剂量或作为均分剂量来给予，该均分剂量以合适的时间间隔来施用，例如，作为两次，三次，四次或更多次小剂量/天。小剂量本身可以再细分，例如，分成多个离散的不严格间隔的施用剂量；如从吹药器多次吸入或将多滴药剂滴入眼内。
对于内部感染，该组合物能够以大约0.1-300mg/kg，优选1.0-30mg/kg哺乳动物体重的剂量(按游离碱计算)经过口服或胃肠外途径施用，并且对人能够以单位剂型使用，每天以1-1000mg/单位剂量的量施用1-4次。
对于肠胃外给药或对于液滴给药(用于眼部感染)，该化合物能够以大约0.1-大约10％，更优选大约0.1-大约7％的浓度存在于水溶液中。该溶液可含有其它成分，如乳化剂，抗氧化剂或缓冲液。
通常，通式I化合物在液体组合物如洗剂中的浓度是大约0.1-25wt％，优选大约0.5-10wt％。在半固体或固体组合物如凝胶或粉剂中的浓度是大约0.1-5wt％，优选大约0.5-2.5wt％。
这里所公开的化合物和组合物的具体施用手段必须取决于被治疗各主体的需要，治疗的类型和主治医生的判断。
本发明化合物的抗病毒活性能够使用本技术领域中熟知的药理学模型或使用如下所述的试验A来测定。
通式(I)的化合物和它的可药用盐能够用作抗病毒剂。因此，它们可用于对抗动物(包括人)的病毒感染。该化合物通常对于抵抗疱疹病毒表现出活性，特别可用于抵抗水痘带状疱疹病毒，EB病毒，单纯疱疹病毒，人疱疹病毒8型(HHV-8)和巨细胞病毒(CMV)。
本发明的许多化合物已显示出抵抗CMV聚合酶的活性，这些化合物通过这一或其它作用机理对抵抗巨细胞病毒可表现出活性。因此，下面关于这些化合物抵抗CMV聚合酶的活性的叙述不是将本发明限定于特定的作用机理。
试验A
该HCMV聚合酶分析是通过使用在几篇参考文献中描述的闪烁接近试验(scintillation proximity assay-SPA)来进行，如N.D.Cook等人，Pharmaceutical Manufacturing International，49-53页(1992)；K.Takeuchi，Laboratory Practice，9月发布(1992)；US专利No.4,568,649(1986)；它们被引入本文供参考。反应是在96-孔板中进行。在有5.4mM HEPES(pH7.5)，11.7mM KCl，4.5mM MgCl2，0.36mg/mlBSA和90nM 3H-dTTP的100μl体积中进行分析。该分析是在有或没有CHAPS，(3-[(3-胆酰胺丙基)-二乙铵]-1-丙烷-磺酸)(最终浓度为2mM)的情况下进行的。将HCMV聚合酶稀释在含有50％甘油，250mM NaCl，10mMHEPES(PH值7.5)，100μg/ml BSA，和0.01％叠氮化钠的酶稀释缓冲液中。HCMV聚合酶，在重组的杆状病毒感染的SF-9细胞中表达和根据文献中的程序提纯，是以最终反应体积即100μl的10％(或10μl)添加。该化合物被稀释在50％DMSO中并向每一只孔中添加10μl。对照孔含有当量浓度的DMSO。除非另有说明，否则，该反应是通过向含有酶、底物和所述化合物的反应混合物中添加6nM生物素基化聚(dA)-寡(dT)模板/引物来引发的。这些板在25℃或37℃水浴中培养并通过添加40μl/每孔有0.5M乙二胺四乙酸(pH值8)的反应来终止。这些反应是在一定的时间框架内终止的，在该框架内底物的引入是线性的并根据所使用的酶和条件来变化，即对于HCMV聚合酶而言30分钟。终止反应后，添加10μl的抗生蛋白链菌素-SPA珠粒(20mg/ml，在PBS/10％甘油中)。板在37℃下培养10分钟，然后平衡到室温，和在Packard Topcount上计数。进行线性回归，使用计算机软件计算IC50。
如上所述进行以上HCMV聚合酶试验的改良形式，但是有以下变化：化合物被稀释在100％DMSO中，直到最终稀释至试验缓冲液中为止。在前面的试验中，化合物被稀释在50％DMSO中。将4.5mM二硫苏糖醇(DTT)加入到聚合酶缓冲液中。同时，使用另一不同批的CMV聚合酶，它似乎更具活性，导致更快的聚合酶反应。在这一试验中通式I的代表性化合物的试验结果示于下面表1中。
         表1.生物学数据
    实施例       聚合酶IC50(μM)
    HCMV    HSV    VZV
    123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343637394243     1.7     nd     nd1.6     nd     nd2.3     nd     nd0.6     1.0    1.21.6     nd     nd7.2     nd     nd1.0     1.1    0.771.0     nd     nd＜0.78  nd     nd1.7     nd     nd1.5     nd     nd2       3.0    1.92.9     nd     nd1.3     1.2    1.14.1     nd     nd2.8     nd     nd0.8     2.0    1.12.7     nd     nd1.8     nd     nd3.8     nd     nd1.4     nd     nd0.81    nd     nd0.62    nd     nd23.6    nd     nd1.6     1.6    1.50.53    0.78   0.490.61    nd     nd1.8     nd     nd1.0     nd     nd0.95    nd     nd1.1     1.3    1.027.2    nd     nd3.7     nd     nd＞20    nd     nd＞20    nd     nd＞20    nd     nd2.2     nd     nd1.2     nd     nd9.4     nd     nd
     表1.生物学数据(续)
    实施例      聚合酶IC50(μM)
    HCMV    HSV    VZV
    44454647484950515253545556575859606162636465666768697071727374757677787980     9.3     nd     nd11.9    nd     nd5.5     nd     nd7.2     nd     nd13.6    nd     nd2.2     nd     nd11.5    nd     nd1.3     nd     nd9.6     nd     nd11.7    nd     nd3.3     nd     nd2.3     2.4    1.43.0     nd     nd1.2     nd     nd1.4     nd     nd1.9     nd     nd1.1     nd     nd1.1     0.9    0.51.3     1.1    0.611.3     nd     nd0.95    nd     nd0.9     1.0    0.631.1     nd     nd0.7     nd     nd0.93    nd     nd0.9     nd     nd0.87    nd     nd0.8     nd     nd3.0     nd     nd1.1     nd     nd0.89    2.8    1.63.3     4.4    4.00.18    ＜0.31 ＜0.311.3     4.1    2.10.27    nd     nd1.1     nd     nd1.1     nd     nd
          表1.生物学数据(续)
    实施例     聚合酶IC50(μM)
    HCMV    HSV    VZV
    818283848586878889909193949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117     0.35    nd     nd0.53    nd     nd0.6     nd     nd1.2     nd     nd6.0     nd     nd2.5     nd     nd4.0     nd     nd5.9     nd     nd6.7     nd     nd4.4     nd     nd2.1     nd     nd6.2     nd     nd0.77    nd     nd0.3     nd     nd1.0     nd     nd1.5     nd     nd0.31    nd     nd8.0     nd     nd2.9     nd     nd0.3     nd     nd0.59    nd     nd0.83    nd     nd1.6     nd     nd1.3     nd     nd3.1     nd     nd0.84    nd     nd0.82    nd     nd0.48    nd     nd0.67    nd     nd0.73    nd     nd0.42    nd     nd0.64    nd     nd0.88    nd     nd0.62    nd     nd14.0    nd     nd1.5     nd     nd
    118    1.1    nd    nd119    0.5    nd    nd120    2.5    nd    nd121    3.9    nd    nd122    2.8    nd    nd123    8.2    nd    nd124    1.2    nd    nd125    1.1    nd    nd
优选实施方案的叙述
制备例1.N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酰胺
在装有用于收集所形成乙醇的迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中将11.85g 2-氟-4-碘苯胺和10.81g乙氧基-亚甲基丙二酸二乙基酯的混合物加热至130℃。然后将该混合物冷却至75℃和用己烷稀释。收集所获得的固体并进行干燥。然后在装有用于收集乙醇的迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中将固体物溶于60mL二苯醚中和加热到250℃保持3小时。让溶液冷却至室温，收集所形成的固体物并加以干燥，得到11.73g的8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酸乙基酯。这一物料(0.55g)和3mL的4-氯苄基胺在180℃加热1小时。冷却反应和倾倒在75mL二乙醚中。所获得的固体物被过滤出来并从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到黄白色固体形式的标题化合物(0.45g)。
物理特性如下：
Mp 268-270℃；1H NMR(DMSO)δ10.17，8.59，8.29，8.05，7.37，7.33，4.51；IR(mull)3180，3078，3059，3004，1647，1607，1551，1524，1489，1344，1297，1285，1240，1183，805cm1；MS(ES-)454.9(M-H+)；HRMS(FAB)实测456.9628.
制备例2.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-3-喹啉-羧酰胺
Figure C9981545800932
将来自制备例No.1的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酰胺(2.95g)和氢化钠(60％分散体，520mg)悬浮在DMF(60mL)中和向该混合物中添加甲醇(288μL)。在135℃下加热1小时后，添加附加的氢化钠(200mg)，将该混合物加热另外1小时。让反应混合物冷却至室温，然后倾倒在饱和的氯化铵水溶液(200mL)中。所形成沉淀物被过滤出来并用水(20mL)，叔丁基甲基醚(20mL)，和庚烷(20mL)洗涤。粗产物通过柱色谱法(庚烷/2-丙醇，9/1；4/1)提纯，获得白色固体形式的1.68g(56％)标题化合物。重结晶(乙酸，水)获得水合物(1H2O)。
物理特性如下：
Mp 241-243℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.43，10.28，8.57，8.09，7.61，7.41-7.34，4.53，4.04；13C NMR(CF3CO2D)δ173.3，167.3，149.0，141.4，134.8，133.2，129.8，129.2，129.0，124.9，124.5，122.5，106.7，94.4，56.4，44.0；IR(drift)3072，1646，1612，1594，1558，1530，1492，1306，1298，1255，1202，1082，851，846，804cm-1；MS(ESI-)for m/z 467(M-H)-。对C18H14ClIN2O3.H2O分析测得：C，44.39；H，3.46；N，5.76；Cl，7.34。
水(KF)：3.67。
制备例3.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545800941
将来自制备例No.2的N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-3-喹啉羧酰胺(469mg)，碘化铜(I)(57mg)，和双(三苯膦)-钯(II)氯化物(35mg)悬浮在二乙胺(15mL)中。添加炔丙醇(70μL)和将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倾倒在水(50mL)中和用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。该水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取。合并的有机层被干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，50/1；33/1；25/1；20/1)提纯，获得289mg(73％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 207-208℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.45，10.3，8.58，7.79，7.42-7.34，5.38，4.53，4.34，4.05；13C NMR(DMSO-d6)δ178.0，167.1，151.8，145.9，141.5，134.2，132.6，132.1，131.2，129.6，122.5，121.7，117.0，114.4，93.3，86.1，59.5，52.3，44.3；IR(drift)3196，3157，3074，2234，1649，1603，1568，1562，1523，1491，1314，1200，1089，1021，805cm-1；MS(ESI-)m/z 395(M-H)-。对C21H17ClN2O4分析测得：C，63.26；H，4.35；N，7.07；Cl，8.94。
制备例4.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉-羧酰胺
Figure C9981545800951
4-碘苯胺(8.60g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(7.90mL)在130℃下加热1小时。将反应冷却到室温和添加60mL二苯醚。将该溶液在250℃下加热1.5小时，通过迪安-斯达克榻分水器分出乙醇。让反应冷却至室温，所形成的固体物被过滤出来，用己烷洗涤并加以干燥，得到11.20g的4-羟基-6-碘喹啉-3-羧酸乙基酯。该酯(0.58g)和4-氯苄基胺(4.0mL)的混合物在180℃下加热1.5小时。冷却反应和倾倒在50mL二乙醚中。所形成的固体物被过滤出来，在乙酸乙酯中研磨，再次过滤，得到了所需产物(0.50g)。
物理特性如下：
Mp 297-299℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.71，10.27，8.76，8.50，8.02，7.50，7.38，7.33，4.52；IR(mull)3151，3078，3039，1631，1610，1572，1563，1545，1527，1512，1491，1433，1351，1303，799cm-1；MS(ES)438.9(M+H)，460.9(M+Na)，436.9(M-H)。分析测得：C，46.61；H，2.81；N，6.34；Cl，8.19。
制备例5.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺
向来自制备例No.4的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酰胺(0.494g)在Et2NH(12.9mL)中的混合物中添加CuI(10.8mg)和(Ph3P)2PdCl2(39.7mg)。将DMF(2mL)加入以溶解反应物。向该溶液中添加炔丙醇(0.066mL)和该反应在室温下搅拌2天。将反应混合物浓缩以除去Et2NH。将所获得的残留物分配在CH2Cl2(3×)和H2O之间。从CH2Cl2层沉淀下来的棕色固体被过滤出来并加以收集而获得了纯产物，由NMR显示。有机层被合并，用硫酸钠干燥，并加以浓缩获得棕色残留物。该残留物被置于高真空下以除去残留DMF。将残留物吸附到硅石中和进行色层分离，用2％MeOH(在CH2Cl2中)和3％MeOH(在CH2Cl2中)洗脱。将由薄层色谱法处理得较均匀的级分加以合并，冷凝和用EtOAc/己烷重结晶获得精华固体。两批得到325.4mg(79％)所需产物，为棕褐色的固体。
物理特性如下：
MP 248-250 C；1H NMR(300MHz，DMSO)12.85，10.31，8.78，8.22，7.78，7.70，7.38，5.39，4.55，4.33；IR(drift)3161，3073，3003，2960，2914，1656，1614，1557，1517，1487，1299，1014，1006，826，805cm-1；MS(ESI)367.0(M+H)+，365.1(M-H)-。分析测得：C，65.23；H，4.24；N，7.60。
制备例6.3-(((4-氯苄基)氨基)羰基)-8-氟-4-羟基-6-喹啉羧酸甲基酯。
Figure C9981545800962
来自制备例No.1的N-[(4-氯苄基]-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉-羧酰胺(1.0g)，Et3N(0.61mL)，甲醇(3.55mL)，Pd(OAc)2(13.7mg)，和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(25.2mg)在DMSO(12mL)中的溶液在室温下搅拌，直至溶解为止。CO(气体)缓慢地鼓泡通过反应混合物达3小时和该混合物在70℃下加热一夜。将CO(气体)再次鼓泡通过反应混合物达4小时。反应混合物冷却至室温和用水稀释。将沉淀的白色固体加以收集，滤液被调和在CH2Cl2中。该水层用CH2Cl2洗涤。合并的有机层被干燥(Na2SO4)和冷凝，获得桔黄色残留物。该残留物被置于高真空下以除去残留二甲亚砜。将先前收集的固体物与残留物合并，溶于甲醇中，被吸附到硅石上。粗产物进行柱色谱，用2％甲醇/CH2Cl2洗脱。将由薄层色谱法(TLC)处理得较均匀的级分加以合并，冷凝，和从EtOAc/己烷中重结晶，得到0.418g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
MP 288-290℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.17，10.09，8.63，8.58，8.04，7.39，7.34，4.54，3.30ppm；IR(drift)3071，1727，1660，1634，1611，1576，1557，1527，1496，1311，1288，1234，1191，803，765cm-1；HRMS(FAB)测得389.0706。分析测得：C，58.64；H，3.84；N，7.24。
制备例7.N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉羧酰胺
将来自制备例No.6的3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-氟-4-羟基-6-喹啉羧酸酯(150mg)溶于蒸馏过的四氢呋喃(45mL)中。将该溶液加热至35℃以使起始原料变成溶液，然后冷却到18℃，添加LiAlH4(27.0mg)。在2小时后，添加附加的LiAlH4(27.0mg)，因为在完全转化成产物时没有观察到太多的进展。在6.5小时实现了向产物的完全转化。通过向反应混合物中添加0.1mL H2O，0.1mL 15％NaOH和0.1mL来骤冷反应。该反应混合物被过滤以除去沉淀的铝盐。该滤液经冷凝获得绿色残留物。将绿色残留物吸附到硅石中和进行色层分离，用2％MeOH(在CH2Cl2中)和3％MeOH(在CH2Cl2中)洗脱。由TLC(薄层色谱法)处理得较均匀的级分被冷凝后获得76.8mg(55％)白色固体形式的所需产物。
物理特性如下：
MP 263-265C；1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.85，10.32，8.62，8.03，7.63，7.41，7.36，5.49，4.62，4.55；IR(drift)3082，2939，1658，1614，1575，1543，1514，1495，1346，1301，1292，1265，891，800，679cm-1；MS(ESI)361.1(M+H)+，359.1(M-H)-。分析测得：C，59.76；H，4.00；N，7.85。
制备例8.3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-喹啉羧酸甲基酯。
来自制备例No.4的(30.0g)N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酰胺(30.0g)，Et3N(19.1mL)，甲醇(110.6mL)，Pd(OAc)2(431mg)，和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(791.9mg)在375mL无水DMF中的溶液在室温下搅拌，直到全部溶解为止。CO(气体)缓慢地鼓泡通过反应混合物达2天和该反应保持在70℃下。反应混合物冷却至室温。通过向反应混合物中添加160mL 1N HCl来沉淀产物。收集桔黄色固体沉淀物。固体物用EtOAc研磨，过滤和用CH2Cl2洗涤，获得23.8g(93％)黄白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 290-292℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.96，10.26，8.83，8.25，7.80，7.39，4.57，3.9；IR(drift)3222，1724，1646，1619，1574，1544，1512，1489，1404，1359，1288，1277，1242，1210，738cm-1；HRMS(FAB)测得371.0794。分析测得：C，61.54；H，3.88；N，7.51。
制备例9.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545800991
在火焰干燥过的1L三颈圆底烧瓶中，将来自制备例No.8的3-{[(4-氯苄基)氨基]-羰基}-4-羟基-6-喹啉羧酸甲酯(3.0g)溶于700mL蒸馏过的四氢呋喃中。悬浮液被加热至67℃以溶解起始原料。将反应混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却至10℃。分一次添加氢化锂铝(552.2mg)。该反应在25℃下搅拌，由质谱分析法监控转化成所需产物。通过向反应混合物中添加2mL H2O，2mL 15％NaOH和2mL H2O来骤冷反应。该反应混合物被过滤以除去沉淀的铝盐。该滤液经冷凝获得黄绿色残留物。残留物被吸附到硅石上并进行色层分离，洗脱用：2％MeOH在CH2Cl2中(1L)，3％MeOH在CH2Cl2中(2L)，4％MeOH在CH2Cl2中(2L)，5％MeOH在CH2Cl2中(1L)，6％MeOH在CH2Cl2中(1L)，和7％MeOH在CH2Cl2中(2L)。所需产物用4-7％甲醇(在CH2Cl2)中洗脱。由TLC(薄层色谱法)处理得较均匀的级分被冷凝后获得1.85(67％)黄色晶体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 288-289℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.71，10.48，8.74，8.21，7.71，7.66，7.39，5.38，4.63，4.56；MS(ESI)343.3(M+H)+，341.3(M-H)-。
制备例10.N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
来自制备例No.9的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉羧酰胺(300mg，)，K2CO3(485.1mg)，和CH3I(0.11mL)在4mL无水DMF中的溶液在90℃下加热3小时。该反应被冷却到室温和用H2O稀释以溶解任何盐类和沉淀出产物。将粗产物吸附到硅石中和进行色层分离，用3％MeOH(在CH2Cl2中)洗脱。由TLC处理得较均匀的级分被合并和冷凝后获得154.2mg(49％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 168-170℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.45，8.87，8.30，7.80，7.38，5.42，4.66，4.57，4.02；MS(ESI)357.2(M+H)+，355.3(M-H)-。分析测得：C，63.73；H，4.62；N，7.70。
制备例11.N-(4-氯苄基)-1，4-二氢-6-[(1Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉羧酰胺和制备例12.N-(4-氯苄基)-1，4-二氢-6-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801002
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(5.48g)和Pd/C(10％，0.55g)在3∶1 CH2Cl2/MeOH(150mL)的混合物放置在50psi H2的Parr氢化器中并振荡4小时。添加另外0.30g的Pd/C，所获得的混合物被振荡2小时。该反应混合物然后通过Celite(赛力特硅藻土)过滤，添加0.55g的新鲜催化剂，和所获得的混合物在H2下振荡3小时。该反应混合物然后通过赛力特硅藻土过滤和真空浓缩。从CHCl3/MeOH研磨获得固体物，在0.46×25厘米Chiralcel OD-H柱上通过HPLC色谱法用EtOH以0.3mL/min的速率洗脱来提纯，得到0.383g的N-(4-氯苄基)-1，4-二氢-6-[(1Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉羧酰胺(顺式标题化合物)，和0.492g的N-(4-氯苄基)-1，4-二氢-6-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉羧酰胺(反式标题化合物)。从乙酸乙酯中结晶出顺式异构体，得到0.29g固体形式的标题顺式化合物。从CH2Cl2/MeOH中结晶出反式异构体，得到0.289g固体形式的标题反式化合物。
N-(4-氯苄基)-1，4-二氢-6-[(1Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉羧酰胺(制备例11)的物理特性如下：
Mp 188-191℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77，10.47-10.41，8.75，8.05，7.71-7.65，7.42-7.36，6.58，5.91，4.98，4.56，4.30ppm；IR(drift)3257，3249，3210，3166，3083，3063，3018，2971，2941，1646，1616，1552，1525，1489，798cm-1；MS(EI)m/z 368(M+)，228，201，154，142，140，127，125，115，89，77；HRMS(FAB)对于C20H17ClN2O3+H计算369.1006，测得369.0996。
N-(4-氯苄基)-1，4-二氢-6-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉羧酰胺(制备例12)的物理特性如下：
Mp 212-215℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74，10.45，8.73，8.16，7.92，7.66，7.42-7.33，6.72，6.54-6.47，4.92，4.56，4.17ppm；IR(drift)3078，3059，3053，3026，3010，2971，2928，1651，1615，1576，1552，1525，1490，1297，802cm-1；MS(EI)m/z 368(M+)，228，201，198，142，140，127，125，89，77，73；HRMS(FAB)对于C20H17ClN2O3+H计算369.1006，测得369.0993。
制备例13.8-氟-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯
Figure C9981545801021
将在制备例No.1作为中间体制得的8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酸乙基酯(18.1g)溶于DMF(430mL)中，添加K2CO3(36.1g，261mmol)和甲基碘(3.25mL，52.3mmol)。该反应混合物被加热至95℃保持6小时，然后在室温下搅拌一夜。将混合物分成两份。第一部分被倾倒在水中并用五个100mL部分的CH2Cl2萃取。合并的有机层用五个200mL H2O洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。对第二部分的反应混合物反复进行该后处理，得到总共15.8g标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49，8.23，7.95-7.89，5.73，4.19，4.00，1.26ppm。
制备例14.N-(4-氯苄基)-8-氟-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801022
将来自制备例No.13的8-氟-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸酯(15.8g)在p-氯苄基胺(15.4mL)中的溶液加热至190℃。将混合物然后冷却到室温，添加己烷。所形成的沉淀物通过过滤收集，得到固体形式的标题化合物。通过从EtOH重结晶来制备分析样品。
物理特性如下：
Mp 243.3-244.8℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17-10.12，8.80，8.43，8.12，7.40，7.35，4.55，4.15ppm；IR(drift)3051，3039，1657，1603，1575，1552，1491，1468，1359，1314，1251，1131，880，803，705cm-1；MS(EI)m/z 486(M+)。分析测得：C，45.94；H，2.71；N，5.94。
制备例15.N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801031
向来自制备例No.1的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酰胺(0.466g)在15mL二乙胺中的混合物中添加CuI(0.010g)和(Ph3P)2PdCl2(0.035g)。然后添加炔丙醇(0.058mL)，反应混合物在室温下被搅拌一夜。真空除去二乙胺。残留物被分配在EtOAc和水之间。非溶解性物质被滤掉和贮存。有机层用盐水洗涤，干燥和冷凝。残留物与不溶性物质合并，然后吸附到硅石上并进行色层分离谱，用3％MeOH/CH2Cl2洗脱。通过TLC处理得较均匀的级分被合并和冷凝，获得0.192g棕褐色固体形式的所需产物。
物理特性如下：
Mp 277-279℃；1H NMR(300MHz，DMSO)13.02，10.15，8.59，8.00，7，76，7.40，7.33，5.41，4.52，4.32；IR(mull)3137，3070，3008，1661，1632，1608，1577，1550，1520，1495，1307，1289，1198，1017，802cm-1；MS(EI)m/z 384(M+)，386，384，271，244，217，142，141，140，125，60；HRMS(FAB)测得385.0773。
制备例16.6-[[2-(乙酰氧基)乙基](乙基)氨基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯
Figure C9981545801041
在压力管装入1-氟-4-硝基苯(5.3mL)，然后添加2-(乙胺基)-1-乙醇(10.7g)。将反应混合物密封和在搅拌下加热至135℃。在1小时以后，将反应冷却到室温和在减压下浓缩。该残留物真空干燥。该残留物用乙酸乙酯洗脱进行色层分离。含产物的级分进行蒸发，得到10.1g桔黄色固体形式的2-(乙基-4-硝基苯胺基)-1-乙醇。
在干燥管下方于0℃向含有溶于吡啶(20mL)中的2-(乙基-4-硝基苯胺基)-1-乙醇(4.2g)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g)的烧瓶中滴加乙酸酐(5.0mL)。反应混合物经过一夜升至室温。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并分配在饱和碳酸钠水溶液中。分离两层，水相用另外部分的乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。残留物用甲苯进行共沸蒸馏3次，以除去残留的吡啶。该残留物被吸附到硅石上和在硅石上用50％乙酸乙酯(在庚烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分进行蒸发，得到4.9g黄色油形式的乙酸2-(乙基-4-硝基苯胺基)乙基酯。
向包含乙酸2-(乙基-4-硝基苯胺基)乙基酯(2.5g)和乙酸乙酯(25mL)的Parr瓶子中添加10％钯/碳(0.11g)。该反应混合物在50psi氢气下振荡1小时。该反应混合物通过赛力特硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。该滤液在减压下浓缩。该残留物用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(2.4mL)处理，在氩气流下加热至140℃。在1小时后将反应冷却至室温，吸附到硅胶上，在硅石上用50％乙酸乙酯(在庚烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分经过蒸发得到粗制的桔黄色油形式的2-({4-[[2-(乙酰氧基)乙基]-(乙基)氨基]苯胺基}亚甲基)丙二酸二乙基酯。
向装有粗制2-({4-([2-(乙酰氧基)乙基](乙基)氨基)-苯胺基}亚甲基)丙二酸二乙基酯(2.2g)的烧瓶中添加二苯基醚(15mL)话。在氩气流下经过45分钟将反应混合物从室温加热到260℃。在260℃下1小时后，将热的反应混合物缓慢和小心地加入到搅拌的二乙醚(150mL)中。所形成的沉淀物被过滤出来，反复用庚烷洗涤。该残留物被吸附到硅石上和在硅石上用3％到10％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.68g棕色固体形式的6-[[2-(乙酰氧基)乙基](乙基)氨基]-4-羟基-3-喹啉羧酸乙基酯。
向装有6-[[2-(乙酰氧基)乙基](乙基)氨基]-4-羟基-3-喹啉羧酸乙基酯(0.17g)在DMF(5mL)中的溶液的烧瓶中添加碳酸钾(0.21g)和碘代甲烷(0.05mL)。该反应混合物被密封和加热至90℃。在3小时后，将反应冷却到室温，用二氯甲烷稀释，过滤和在减压下浓缩。该残留物被吸附到硅石上和在硅石上用4％到8％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.22g橙黄色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.7，7.6，7.3，7.1，4.3，4.2，3.8，3.6，3.4，2.0，1.4，1.2；MS(ESI)m/z 399(M+K+)。
制备例17.N-环丙基-4-碘苯胺
向装有4-碘苯胺(2.19g)的烧瓶中添加甲醇(25mL)和一些干燥分子筛(3A)。该混合物用乙酸(6mL)，随后用[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(2.5mL)处理。在1小时后，该反应混合物用氰基硼氢钠(2.8g)小心地处理，并在氮气氛围下加热回流一夜。该反应混合物被冷却到室温，过滤，和在减压下浓缩。该残留物用乙酸乙酯稀释和用氢氧化钠(2N)水溶液洗涤。水相用乙酸乙酯反萃取一次，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。该残留物被吸附到硅石上和在硅石上用3％到9％乙酸乙酯(在庚烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分被合并，经过蒸发获得1.85g棕褐色油形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.5，6.8，2.4，0.9，0.7；MS(ESI)m/z260(M+H+)。
制备例18.2-[(环丙基-4-碘苯胺基)亚甲基]-丙二酸二乙基酯
向装有制备例No.17的N-环丙基-碘苯胺(0.85g)的烧瓶中添加乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.9mL)和吡啶(0.5mL)。该烧瓶被密封和加热至130℃保持一夜。该反应被冷却到室温和在减压下用甲苯(3×)共沸蒸馏。该残留物被溶于二氯甲烷中和用盐水洗涤，干燥和在减压下浓缩。该残留物被吸附到硅胶上和在硅石上用25％到75％乙酸乙酯(在庚烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.78g棕褐色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.8，7.7，7.0，4.2，4.1，3.1，1.3，0.9，0.7；MS(ES I)m/z 430(M+H+)。
制备例19.1-环丙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯。
向装有来自制备例No.18的2-[(环丙基-4-碘苯胺基)亚甲基]丙二酸二乙基酯(0.22g)的烧瓶添加多磷酸(1.4g)。该反应混合物被密封和经过1小时加热至120℃。在120℃下2小时之后，将反应混合物冷却到室温，用冰处理和分配在二氯甲烷和饱和的碳酸氢盐水溶液之间。碱性水层用两附加份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩获得0.19g棕褐色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.8，8.6，7.9，7.7，4.4，3.4，1.4，1.3，1.1；MS(ESI)m/z 384(M+H+)。
制备例20.N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
向装有制备例No.19的1-环丙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(0.19g)的烧瓶中添加p-氯苄基胺(1.0mL)。该反应混合物被密封和经过1小时加热至180℃。该反应被冷却至室温并分配在含有甲醇的二氯甲烷和稀盐酸之间。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水层洗涤，干燥，和在减压下浓缩。该残留物被吸附到硅石上和在硅石上用2％到6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.10g棕褐色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.2，8.7，8.6，8.2，8.0，7.4，4.5，3.7，3.5，1.3，1.1；MS(ESI)m/z 479(M+H+)。
制备例21.4-(4-硝基苄基)吗啉
向装有4-硝基苄基溴化物(21.6g)在干燥丙酮(100mL)中的溶液的烧瓶中添加碳酸钾(34.5g)和吗啉(10mL)。混合物在回流管下方加热回流一夜。反应混合物被分配在乙酸乙酯和水之间，将加以分离。碱性水层用两附加份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，和在减压下浓缩获得21.3g棕褐色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 75-79℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.2，7.6，3.7，3.6，2.4。
制备例22.4-(4-氨基苄基)吗啉
向来自制备例No.21的4-(4-硝基苄基)吗啉(0.89g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液添加5％铂/碳(0.04g)。该反应混合物在30psi氢气下振荡1小时。过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩获得0.71g黄色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.1，6.6，3.7，3.6，3.4，2.4；MS(ESI)m/z 193(M+H+)。
制备例23.N-环丙基-4-(4-吗啉基甲基)苯胺
向装有制备例No.22的4-(4-氨基苄基)吗啉(0.96g)的烧瓶中添加甲醇(12mL)和一些干燥分子筛(3A)。该混合物用乙酸(3mL)，随后用[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(1.25mL)处理。在15分钟后，该反应混合物用氰基硼氢钠(1.4g)小心地处理，并在氮气氛围下加热回流一夜。该反应混合物被冷却到室温，过滤和用甲醇洗涤，和在减压下浓缩。该残留物用二乙醚稀释和用氢氧化钠(2N)水溶液洗涤。水相用二乙醚反萃取一次和用二氯甲烷反萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。该残留物被吸附到硅石上和在硅石上用2％到8％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分被合并，经过蒸发获得0.13g粉红色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.1，6.8，3.7，3.4，2.4，0.7，0.5；MS(ESI)m/z 233(M+H+)。
制备例24.2-{[环丙基-4-(4-吗啉基甲基)-苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙基酯
向装有来自制备例No.23的N-环丙基-4-(4-吗啉基甲基)苯胺(0.55g)的烧瓶中添加乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.45mL)和吡啶(0.33mL)。该烧瓶被密封和加热至145℃保持2小时。该反应被冷却到室温和在减压下用甲苯(3×)共沸蒸馏。该残留物被溶于二氯甲烷中和用盐水洗涤，干燥和在减压下浓缩。该残留物在硅石上用2％到6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.77g油形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.8，7.3，7.1，4.2，4.1，3.8，3.1，2.4，1.3，0.8，0.7；MS(ESI)m/z 403(M+H+)。
制备例25.1-环丙基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯
Figure C9981545801091
向装有来自制备例No.24的2-{[环丙基-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基)-亚甲基}丙二酸二乙基酯(0.77g)的烧瓶中添加多磷酸(4.4g)。该反应混合物被密封和加热到120℃。在1小时后，将反应冷却到室温。该反应混合物小心地加入到二氯甲烷和饱和的碳酸氢盐水溶液的剧烈搅拌混合物中。将两层分离，碱性水层用两附加部分的二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。该残留物在硅石上用3％到15％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离，获得0.38g黄色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.6，8.4，7.9，7.7，4.4，3.7，3.6，3.5，2.5，1.4，1.3，1.1；MS(ESI)m/z 357(M+H+)。
制备例26.2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-碘-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸叔丁基酯
Figure C9981545801092
向装有按制备例No.4中所述获得的N-(4-氯苄基)-6-碘-4-羟基-3-喹啉羧酰胺(0.22g)在DMF(5mL)中的溶液的烧瓶中添加碳酸钾(0.21g)和溴乙酸叔丁基酯(0.11mL)。在搅拌一夜之后，反应混合物用二氯甲烷稀释和分配在水中。该有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，和在真空下干燥得到0.26g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.2，8.9，8.6，8.1，7.4，7.3，5.4，4.5，1.4。分析测得：C，49.91；H，4.09；N，5.08。
实施例1.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801101
将来自制备例No.5的N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(366mg)和碳酸钾(276mg)溶于DMF(5mL)中。添加2-溴丙烷(470μL)，混合物加热至100℃保持1小时。让反应混合物冷却至室温，倾倒在水(25mL)中和用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。有机层用饱和盐水(10mL)洗涤。该水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取。合并的有机层被干燥(MgSO4)和浓缩。该粗产物通过柱色谱法(EtOAc/庚烷，1/1到1/0)和重结晶(EtOH)提纯，获得70mg(17％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 189-191℃ dec；1H NMR(DMSO-d6)δ10.28，8.87，8.34，8.08，7.85，7.42-7.35，5.40，5.18，4.55，4.35，1.53；IR(drift)3314，2227(w)，1902(w)，1648(s)，1597，1572，1547，1491(s)，1342，1321，1214，1037，1025，813，682cm-1。对于C23H21ClN2O3分析测得：C，67.53；H，5.14；N，6.66。
实施例2.1-(仲丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将来自制备例No.5的N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(366mg)和碳酸钾(276mg)溶于DMF(5mL)中。添加2-碘丁烷(575μL)，混合物加热至100℃保持1小时。让反应混合物冷却至室温，倾倒在水(25mL)中和用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。有机层用饱和盐水(10mL)洗涤。该水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取。合并的有机层被干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，100/1；50/1；20/1)提纯，获得80mg(19％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 200-201℃ dec；1H NMR(DMSO-d6)δ10.27，8.80，8.34，8.12，7.84，7.42-7.35，5.39，5.02，4.55，4.35，1.90，1.51，0.85；IR(drift)3412，1657，1597，1575，1547，1490，1458，1422，1341，1324，1213，1088，1047，812，804cm-1。对于C24H23ClN2O3分析测得：C，68.07；H，5.52；N，6.45；Cl，8.15。
实施例3.1-(仲丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801111
将来自制备例No.3的N-((4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-3-喹啉-羧酰胺(300mg)和碳酸钾(310mg)溶于DMF(5mL)中。添加2-碘丁烷(345μL)，混合物被加热至120℃保持4小时。添加另外的2-碘丁烷(200μL)和碳酸钾(100mg)，该混合物被加热16小时。让反应混合物冷却至室温，倾倒在水(75mL)中和用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层用饱和盐水(10mL)洗涤。该水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取。合并的有机层被干燥(MgSO4)和浓缩。粗产物通过柱色谱法(EtOAc/庚烷，30/1；10/1)提纯获得60mg(18％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 139-142℃ dec；1H NMR(DMSO-d6)δ10.20，8.74，7.95，7.43-7.35，5.62，5.40，4.54，4.35，4.04，1.83，1.50，0.77；IR(drift)2480，2214，2015，1909，1649，1597，1550，1483，1340，1327，1278，1211，1078，1064，807cm-1；HRMS(FAB)对于C25H25ClN2O4+H计算453.1581，测得453.1593。
实施例4.N-(4-氯苄基)-8-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺)
向制备例No.1的N-(4-氯苄基)-8-氟-6-碘-3-喹啉羧酰胺(2.28g)在DMF(75mL)中的悬浮液中添加氢化钠(60％油分散体；0.600g)，随后添加2-苄基氧基乙醇(1.42mL)。该反应被加热至135℃和搅拌1小时。让反应混合物冷却至室温，然后倾倒在饱和的氯化铵水溶液(200mL)中。水层用二氯甲烷(4×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。所获得的黄色固体用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，98/2)提纯。由TLC处理得较均匀的级分被合并并真空浓缩获得黄色固体，它从乙醇中重结晶获得黄白色固体形式的1.568g(53％)中间体酰胺。向这一物质(1.149g)在二乙胺(24mL)中的悬浮液添加碘化亚铜(0.111g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.069g)，随后添加炔丙醇(0.16mL)。该反应在室温下搅拌3天。该反应混合物进行真空浓缩和分配在H2O(50mL)和二氯甲烷(50mL)之间。水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和的氯化铵溶液(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。所获得的棕色固体用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，98/2)提纯。由TLC处理得较均匀的级分被合并和真空浓缩获得棕褐色固体，它从乙醇中重结晶获得棕褐色结晶固体形式的0.181g(18％)的炔丙基化合物。向这一物质(0.394g)在DMF(3mL)中的溶液添加碳酸钾(0.317g)，随后添加碘代甲烷(0.14mL)。该反应被加热至90℃和搅拌18小时。该反应混合物被真空浓缩，所获得的残留物通过柱色谱法(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇98/2)提纯。由TLC处理得较均匀的级分被合并和真空浓缩获得黄色固体，它从乙醇中重结晶获得0.273g(67％)黄色固体形式的N-甲基吡啶酮。该吡啶酮(0.350g)溶于1/1二氯甲烷/乙醇(100mL)和在35psi下用10％Pd/C(53mg)氢化18小时。反应混合物用赛力特硅藻土填充料过滤，滤液进行真空浓缩。所获得的黄色油溶于甲醇(60mL)中和用Pd黑(35mg)氢化4小时。反应混合物用赛力特硅藻土填充料过滤，滤液进行真空浓缩。所获得的黄色油用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，98/2；95/5)提纯。由TLC处理得较均匀的级分被合并和真空浓缩获得浅黄色固体，它从乙酸乙酯中重结晶获得0.104g(35％)浅黄固体形式的的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 175-179℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43，8.65，7.75，7.42-7.34，7.29，4.97，4.57，4.50，4.27，4.18，3.82，3.44，2.73，1.77；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.1，164.9，164.8，150.8，150.6，140.7，140.0，139.2，131.8，129.8，129.6，128.9，128.8，127.8，127.3，117.5，117.1，110.3，110.2，72.4，60.4，59.9，48.2，42.6，41.9，34.4，31.9；IR(drift)3341，3311，1903，1657，1605，1556，1494，1452，1346，1323，1276，1084，1058，1044，804cm-1；MS(ESI+)m/z 445(M+H)+。分析测得：C，62.86；H，5.87；N，6.29；Cl，6.26。
实施例5.N-(4-氯苄基)-8-[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]-6-(3-羟丙基)1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801141
向制备例No.1的N-(4-氯苄基)-8-氟-6-碘-3-喹啉羧酰胺(2.28g)在DMF(75mL)中的悬浮液中添加氢化钠(60％油分散体；0.600g)，随后添加1，3-二苄基氧基-2-丙醇(2.47mL)。该反应被加热至135℃和搅拌2小时。让反应混合物冷却至室温，然后倾倒在饱和的氯化铵水溶液(200mL)中。水层用CH2Cl2(4×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。所获得的棕色油用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，98/2)提纯。混合的级分被合并和再提纯(乙酸乙酯/庚烷，1/1)。由TLC处理得较均匀的级分被合并和真空浓缩获得黄色固体，它从乙酸乙酯中重结晶获得1.701g(48％)浅黄固体形式的的中间体酰胺。向这一物质(1.330g)在二乙胺(23mL)中的悬浮液添加碘化亚铜(0.107g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.066g)，随后添加炔丙醇(0.15mL)。该反应在室温下搅拌18小时。该反应混合物进行真空浓缩。所获得的棕色固体用柱色谱法(二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇98/2)提纯。由TLC处理得较均匀的级分被合并和真空浓缩获得橙黄色固体，它从二乙醚/乙酸乙酯中重结晶获得黄白色晶固体形式的0.727g(61％)的炔丙基衍生物。向这一物质(0.500g)在DMF(3mL)中的溶液添加碳酸钾(0.325g)，随后添加碘代甲烷(0.15mL)。该反应被加热至90℃和搅拌18小时。该反应混合物被真空浓缩，残留物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，98/2)提纯。由TLC处理得较均匀的级分被合并和真空浓缩获得黄色固体，它从乙酸乙酯/甲醇中重结晶获得0.383g(75％)黄色固体形式的N-甲基吡啶酮。该吡啶酮(0.310g)在1/1二氯甲烷/乙醇(30mL)中的溶液在35psi下用10％Pd/C(62mg)氢化5.5小时。反应混合物用赛力特硅藻土填充料过滤，滤液进行真空浓缩。所获得的黄色油用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇；98/2，95/5，90/10)提纯。由TLC处理得较均匀的级分被合并和真空浓缩获得浅黄色固体，它从乙酸乙酯/甲醇中重结晶获得0.050g(22％)白色固体形式的的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 120-123℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44，8.64，7.74，7.42-7.34，4.92，4.56，4.50，4.29，3.77-3.64，3.44，2.72，1.77；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.1，164.9，150.8，150.1，140.6，139.2，131.8，130.3，130.0，129.6，128.9，128.8，127.8，118.4，117.0，110.1，82.6，60.5，60.2，48.2，41.9，34.5，31.9，21.2，14.6；IR(drift)3388，3343，3326，2350，1970，1902，1651，1601，1552，1499，1268，1118，1077，1052，807cm-1；MS(ESI+)对于m/z 475(M+H)+。分析测得：C，60.59；H，5.72；N，5.88。
实施例6.N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(羟甲基)-4-氧代-1-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801151
向(在油中60％分散体，11.1mg)在2.5mL无水DMF中的悬浮液中添加来自制备例No.7的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉羧酰胺(100mg)。在室温下搅拌反应混合物15-20分钟后，添加2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(89.4mg)。该反应在室温下搅拌3天。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液处理，然后用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用15％K2CO3和H2O(2×)，用硫酸钠干燥，冷凝获得黄色残留物。该残留物用2％MeOH(在CH2Cl2中)洗脱进行色层分离。由TLC处理得较均匀的级分被合并和冷凝，获得34.0mg(24％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 148-150℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.26，8.77，8.17，7.65，7.38，5.50，4.60，4.46，3.67，3.35，2.05，1.61，1.53，1.37；IR(drift)3333，2940，2918，1651，1603，1563，1490，1352，1281，1120，1069，1036，1018，990，805cm-1；MS(ESI)503.1(M+H)+，501.1(M-H)-。分析测得：C，62.03；H，5.57；N，5.58。
实施例7.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙烯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
来自制备例No.11和12的N-(4-氯苄基)-1，4-二氢-6-[3-羟基-1-丙烯基]-4-氧代-3-喹啉羧酰胺(0.52g)的混合物被溶于DMF(4mL)中，添加碳酸钾(0.78g)和N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.52g)。该混合物受在90℃下加热2小时，然后分配在水和氯仿之间。有机层经过真空浓缩得到棕色油。柱色谱法(用1-7％甲醇/CHCl3洗脱)，随后从EtOAc/己烷中重结晶，得到异构体混合物形式的标题化合物。该混合物然后用EtOH以0.5mL/min的速率洗脱，在0.46×25cm Chiralcel OD-H柱上由HPLC色谱法提纯。这将得到0.161g的链烯混合物，大致为trans∶cis异构体的2∶1混合物，它从乙酸乙酯中重结晶得到0.13g水合物形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 146-148.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40，8.79，8.32，7.77-7.70，7.45，7.34-7.28，7.17-7.10，6.65，6.49，6.53，6.48，4.79，4.62，4.35，4.04-3.67，3.20-2.46，2.25，1.87-1.80，1.13ppm；IR(drift)3293，2956，1744，1670，1648，1600，1555，1512，1491，1450，1229，1117，1092，1000，807cm-1；HRMS(FAB)对于C26H28ClN3O4+H计算482.1846，测得482.1849。
实施例8.N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801171
将来自制备例No.14的N-(4-氯苄基)-8-氟-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.600g)，炔丙醇(0.11mL，1.90mmol)，CuI(0.048g，0.25mmol)，和PdC12(PPh3)2(0.178g，0.25mmol)在二乙胺(42.5mL)和CH2Cl2(50mL)中的混合物加热至65℃保持一夜。反应混合物然后真空浓缩。柱色谱法(用5-10％甲醇/二氯甲烷)得到固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 186-188℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18-10.13，8.78，8.11，7.77，7.40，7.36，5.45，4.56，4.35，4.16ppm；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.8，182.6，151.6，139.0，131.8，129.9，129.6，128.7，125.2，121.9，119.7，111.4，92.4，81.9，49.8，46.0，41.8ppm；IR(drift)3410，1657，1600，1569，1551，1541，1493，1472，1362，1342，1284，1127，806，799，726cm-1；MS(EI)m/z 398(M+)；HRMS(EI)对于C21H16ClFN2O3计算398.0833，测得398.0838。
实施例9.N-(4-氯苄基)-8-氟-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将来自实施例No.8的N-(4-氯苄基)-8-氟-1，4-二氢-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酰胺(0.200g)和Pd/C(10％，0.040g)在甲醇(10mL)和CH2Cl2(10mL)中的混合物在Parr振荡器上于50psi H2下放置6小时。反应混合物通过赛力特硅藻土过滤和真空浓缩。从EtOAc中重结晶得到固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 182-184℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28-10.21，8.76，7.98，7.64，7.40，7.36，6.55，6.00-5.93，5.04-5.02，4.56，4.30-4.28，4.18-4.16 ppm；IR(drift)3048，1658，1626，1601，1579，1552，1493，1361，1284，1271，1122，1039，1016，806，798cm-1；MS(EI)m/z 400(M+)。分析测得：C，62.76；H，4.61；N，6.86。
实施例10.N-(4-氯苄基)-1-[2-(二乙氨基)乙基]-8-氟-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将来自制备例No.15的N-(4-氯苄基)-8-氟-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.96g)的溶液溶于DMF(7mL)中，然后添加K2CO3(1.38g)和2-溴-N，N-二乙基乙胺氢溴化物(1.30g)。该反应混合物加热至95℃保持16小时。添加水，形成了油状固体，通过滗析液体来分离。柱色谱法(用1-3％甲醇/三氯甲烷)得到0.373g标题化合物，从乙酸乙酯中重结晶得到0.163g的固体物。
物理特性如下：
Mp 148-150℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1，8.7，8.2，7.82，7.4-7.3，5.4，4.5，4.3，2.7，2.4，0.7ppm；IR(drift)2967，1650，1625，1596，1580，1555，1485，1369，1282，1232，1083，1065，1018，1009，806cm-1；MS(EI)m/z 483(M+)。分析测得：C，64.23；H，5.69；N，8.49。
实施例11.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-丙基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将来自制备例No.5的0.50g N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)3-喹啉羧酰胺，碳酸钾(0.76g)，和1-碘丙烷(0.47g)在DMF中的悬浮液加热至100℃保持6小时，在室温下搅拌一夜。反应混合物被过滤，在减压下蒸发掉溶剂，留下浅棕色固体。该固体与乙酸乙酯一起搅拌1小时，然后过滤。在减压下从滤液中蒸发溶剂，留下0.12g浅黄色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 183-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3，8.9，8.3，7.9，7.8，7.4，5.4，4.5，4.4，4.3，1.8，0.9；MS(ESI+)对于m/z 431.2(M+Na)+。
实施例12.N-(4-氯苄基)-1-[2-(二乙氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801192
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.616g)的溶液溶于DMF(4mL)中，添加K2CO3(0.93g，6.72mmol)和2-溴-N-二乙基乙胺氢溴化物(0.88g，3.35mmol)。该反应混合物加热至90℃保持16小时。反应混合物被分配在CHC13和水之间。有机层经过真空浓缩得到油。柱色谱法(用1-5％甲醇/氯仿洗脱)得到0.10g的棕色油。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到0.013g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 145-148℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.7，8.5，7.7，7.4，7.3，4.6，4.5，4.2，2.8，2.5，0.9ppm；MS(EI)m/z 465(M+)；HRMS(FAB)对于C26H28ClN3O3+H计算466.1897，实测466.1898。
实施例13.N-(4-氯苄基)-1-[2-(二甲氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺，盐酸盐
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.515g)的溶液溶于DMF(10mL)中，然后添加K2CO3(0.778g)和二异丙基氨基乙基氯-盐酸盐(0.56g)。该反应混合物被加热至95℃保持14小时，然后在室温下搅拌一夜。该混合物然后被倾倒在水中和形成了油状物，通过滗析液体来分离。将该油溶于甲醇/二氯甲烷，将HCl醚溶液加入以添加pH到2。该混合物经过真空浓缩得到盐酸盐形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 187-188℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21，10.25-10.21，8.97，8.31，8.11，7.84，7.40，7.36，5.44，4.93-4.90，4.57，4.36，3.51-3.49，2.84ppm；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ174.8，163.7，149.2，138.5，138.4，135.2，131.3，129.2，128.8，128.2，127.1，
119.2，118.1，111.6，91.2，82.3，53.6，49.4，47.6，42.6ppm；IR(drift)3332，3281，3252，3044，2591，2451，1663，1599，1579，1551，1489，1373，1228，813，808cm-1；MS(EI)m/z 437(M+)；HRMS(FAB)对于C24H24ClN3O3+H计算438.1584，实测438.1580。
实施例14.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.367g)的溶液溶于DMF(10mL)中，然后添加K2CO3(0.55g，4.0mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.375g，2.0mmol)。该反应混合物被加热至90℃保持3小时，然后在室温下搅拌48小时。添加水和形成了沉淀物。过滤出沉淀物，在室温和减压下干燥，获得0.171g固体物。该固体溶于氯仿中，过滤。滤液进行真空浓缩和从乙酸乙酯中结晶得到0.066g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 176-180℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5 10.3，8.8，8.3，7.9，7.8，7.4，5.4，4.6-4.5，4.3，2.6，2.4，1.4，1.3ppm；IR(drift)2934，2919，1655，1598，1579，1552，1489，1452，1368，1316，1227，1026，1016，816，806cm-1；MS(EI)m/z 477(M+)；MS(FAB)m/z 478(MH+)；HRMS(FAB)对于C27H28ClN3O3+H计算478.1897，实测478.1907。
实施例15.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[3-(1-哌啶基)丙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801221
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.367g)的溶液溶于DMF(10mL)中，然后添加K2CO3(0.55g)和N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(0.408g)。该反应混合物被加热至90℃保持10小时，然后在室温下搅拌38小时。添加水和形成了沉淀物。过滤出沉淀物，在室温和减压下干燥，获得0.187g固体物。将固体溶于氯仿中和过滤分出0.045g沉淀物。滤液进行真空浓缩和从乙酸乙酯中结晶得到0.065g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 160-163℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.3，8.9，8.3，7.9，7.8，7.4，5.4，4.6，4.5，4.4，2.2-2.1，1.9，1.4，1.3ppm；IR(drift)3371，2938，2918，1655，1599，1569，1551，1489，1374，1228，1089，1042，1037，816，806cm-1；MS(EI)m/z 491(M+)；MS(FAB)m/z 492(MH+)，494，493，492，491，490，126，124，98，96，45；HRMS(FAB)对于C28H30ClN3O3+H计算492.2054，实测492.2061。
实施例16.N-(4-氯苄基)-1，4-二氢-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-4-氧代-3-喹啉羧酰胺
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.458g)的溶液溶于DMF(10mL)中，然后添加K2CO3(0.69g，5.0mmol)和3-氯甲基-1-甲基哌啶盐酸盐(0.47g，2.5mmol)。该反应混合物加热至90℃保持2.5小时。添加水和形成了沉淀物。过滤出沉淀物，在室温下干燥，获得0.41g固体物。固体与氯仿一起研磨，过滤获得0.33g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 154-158℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.3，8.9，8.3，7.9，7.4-7.3，5.4，4.6，4.5，4.3，2.9，2.2，2.1-2.0，1.9，1.8，1.6，1.5ppm；IR(drift)2963，2941，2784，1656，1620，1599，1551，1490，1457，1359，1316，1222，1032，815，807cm-1；HRMS(FAB)对于C27H28ClN3O3+H计算478.1897，实测478.1907。％水(KF)：4.69。分析测得：C，64.67；H，6.03；N，8.32。
实施例17.N-(4-氯苄基)-1-[2-(二异丙基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801231
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.458g)溶于DMF(10mL)中，添加K2CO3(0.69g)和2-(二异丙基氨基)乙基氯盐酸盐(0.50g)。该反应混合物被加热至90℃保持2小时，然后在室温下搅拌一夜。加入一滴水，混合物加热20小时。添加另外当量的2-(二异丙基氨基)乙基氯盐酸盐(0.25g，1.25mmol)，混合物在100℃下加热5小时，在室温下搅拌一夜。添加水，形成了油状固体，通过滗析液体来分离。柱色谱法(用1-2％甲醇/氯仿洗脱)得到0.45g固体物。通过溶于有几滴甲醇的CH2Cl2中并加入到戊烷/Et2O的1∶1溶液中进行结晶，得到0.22g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 188-191℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.4，8.7，8.4，7.6，7.4，7.3，4.6，4.5，4.2，3.0，2.8，0.9ppm；IR(drift)2967，1650，1597，1575，1551，1490，1366，1225，1178，1165，1040，1028，1019，8 16，807cm-1；MS(EI)m/z 493(M+)。分析测得：C，67.96；H，6.59；N，8.33。
实施例18.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.458g)的溶液溶于DMF(10mL)中，然后添加K2CO3(0.69g)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.425g)。该反应混合物加热至90℃保持3小时。添加水，形成了黑色固体物，通过滗析液体来分离。柱色谱法(用1-5％甲醇/氯仿洗脱)得到0.17g固体物。通过溶于有几滴甲醇的CH2Cl2中并加入到戊烷/Et2O的1∶1溶液中进行结晶，得到0.153g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 189-192℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.2，8.8，8.3，7.9，7.8，7.4，5.4，4.6-4.5，4.3，2.8，2.5，1.6ppm；IR(drift)3358，2965，1656，1598，1580，1555，1489，1371，1357，1229，1143，1025，819，806，746cm-1。
实施例19.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.458g)溶于DMF(10mL)中，添加K2CO3(0.69g)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.47g)。该反应混合物加热至90℃保持2小时。添加水，形成了黑色固体物，通过滗析液体来分离。柱色谱法(用1-5％甲醇/氯仿洗脱)得到0.183g固体物。通过溶于有几滴甲醇的CH2Cl2中并加入到戊烷/Et2O的1∶1溶液中进行结晶，得到0.13g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 215-218℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.4，8.7，8.4，7.6，7.4，7.3，4.6，4.5，4.3，3.7，2.8，2.5ppm；IR(drift)1650，1597，1559，1491，1454，1361，1353，1318，1302，1231，1116，1026，1016，820，807cm-1；MS(EI)m/z 479(M+)。
实施例20.N-(4-氯苄基)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801252
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.458g)的溶液溶于DMF(10mL)中，然后添加K2CO3(0.69g)和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(0.42g)。该反应混合物加热至90℃保持6小时。添加水，形成了黑色固体物，通过滗析液体来分离。柱色谱法(用1-20％甲醇/氯仿洗脱)得到0.103g固体物。通过溶于有几滴甲醇的二氯甲烷中并加入到戊烷/Et2O的1∶1溶液中进行结晶，得到0.072g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 172-175℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.5，8.8，8.2，7.6，7.5，7.4-7.3，4.6，4.4，4.3，2.8，2.5，2.2ppm；IR(drift)1655，1597，1580，1556，1489，1455，1379，1315，1228，1092，1035，1026，818，805，747cm-1；MS(EI)m/z 451(M+)。
实施例21.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801261
将来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(1.83g)的溶液溶于DMF(25mL)中，然后添加K2CO3(1.38g)和1，2-二溴乙烷(4.3mL)。该反应混合物加热至90℃保持2小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取，然后用氯仿萃取。合并的有机层进行真空浓缩得到2.5g的深色油。柱色谱法(用1-3％甲醇/氯仿洗脱)得到0.378g固体形式的1-(1-溴乙基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺，它无需进一步就可使用。将1-(1-溴乙基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.347g)悬浮在1∶1四氢呋喃/乙腈(15mL)中，添加碳酸钠(0.16g)和乙胺(0.4mL)，混合物回流16小时。添加附加量的乙胺(0.80mL)，混合物回流16小时。添加附加量的乙胺(0.80mL)和DMF(5mL)，混合物在100℃下加热6小时，然后在室温下保持48小时。添加碳酸钾(0.193g)，混合物100℃下加热3小时。混合物真空浓缩，并分配在乙酸乙酯和水之间。有机层经过真空浓缩得到0.60g油。柱色谱法(用1-5％甲醇/氯仿洗脱)得到0.118g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 171-174℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.2，8.8，8.3，7.9-7.8，7.6，7.4-7.3，5.8，5.6，5.4，4.5，4.3ppm；IR(drift)3299，1650，1594，1578，1550，1487，1355，1338，1320，1227，1087，1025，821，807，688cm-1。分析测得：C，66.95；H，4.20；N，7.05。
实施例22.N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801271
将来自制备例No.12的N-(4-氯苄基)-6-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]-4-羟基-3-喹啉羧酰胺(0.184g)，K2CO3(0.276g)和碘代甲烷(0.062mL)在DMF(2mL)中的混合物在一只用塞子塞住的烧瓶中于90℃加热1小时。添加水，让混合物冷却和在室温下搅拌16小时，在此过程中形成了沉淀物。沉淀物进行过滤和在60℃下真空干燥48小时，得到0.164g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 103-106℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.4，8.8，8.2，8.0，7.8，7.4-7.3，6.7，6.6-6.5，4.9，4.6，4.2，4.0ppm；IR(drift)3044，1656，1603，1552，1497，1423，1362，1319，1238，1128，1093，1017，967，827，807cm-1；HRMS(FAB)对于C21H19ClN2O3+H计算383.1162，实测383.1170。
实施例23.N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801281
将来自制备例No.11的N-(4-氯苄基)-6-[(1Z)-3-羟基-1-丙烯基]-4-羟基-3-喹啉羧酰胺(0.184g)，K2CO3(0.276g)和碘代甲烷(0.062mL)在DMF(2mL)中的混合物在一只用塞子塞住的烧瓶中于90℃加热1小时。添加水，让混合物冷却和在室温下搅拌16小时，在此过程中形成了沉淀物。沉淀物进行过滤和在60℃下真空干燥48小时，得到固体。通过溶于有几滴甲醇的CH2Cl2中并加入到戊烷/Et2O的1∶1溶液中进行结晶，得到0.085g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 137-141℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.4，8.8，8.1，7.8，7.7，7.4-7.3，6.6，5.9，5.0，4.5，4.3，4.0ppm；IR(drift)1656，1603，1550，1497，1363，1317，1242，1124，1089，1037，1017，822，808，799，723cm-1；HRMS(FAB)对于C21H19ClN2O3+H1计算，383.1162，实测383.1154。
实施例24.N-(4-氯苄基)-6-[乙基(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
向装有制备例No.16的6-[[2-(乙酰氧基)乙基](乙基)氨基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(0.22g)的烧瓶中添加对-氯苄基胺(1.0mL)。该反应混合物被密封和加热到190℃保持一夜。反应混合物冷却至室温。该残留物被吸附到硅石上和在硅石上用4％到8％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.12g黄白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.6，8.7，7.6，7.4，4.8，4.5，4.0，3.6，3.5，1.1；HRMS(FAB)测得414.1 573。
实施例25.N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
在氩气氛围下向装有0.24g来自制备例No.20的N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺，0.01g的碘化亚铜(I)和0.04g二氯双(三苯基膦)合钯(II)的干燥烧瓶中添加二乙基苯胺(1.5mL)和炔丙醇(0.04mL)。在3小时后反应混合物用DMF(0.5mL)稀释，搅拌一夜。该反应在减压下浓缩，用含有少量甲醇的二氯甲烷稀释，分配在水中。有机层用盐水洗涤，干燥和在减压下浓缩。该残留物被吸附到硅石上和在硅石上用2％到6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分被合并，在减压下浓缩获得0.17g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.2，8.7，8.3，8.2，7.9，7.4，5.4，4.5，4.4，3.7，1.3，1.1；HRMS(FAB)407.1170(M+H+)。
实施例26.N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801292
向来自实施例No.25的N-(4-氯苄基)-1环丙基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.17g)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中的溶液添加氧化铂(0.01g)。该混合物放置在氢气氛围中。在1小时后，该混合物通过赛力特硅藻土过滤，用THF：甲醇洗涤。该滤液在减压下浓缩。该残留物被吸附到硅石上和在硅石上用2％到4％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分在减压下浓缩获得0.13g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.4，8.7，8.1，7.7，7.4，4.5，3.7，3.4，2.8，1.7，1.3，1.1。分析测得：C，67.05；H，5.46；N，6.68。
实施例27.N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801301
向装有来自制备例No.25的1-环丙基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯(0.38g)的烧瓶中添加4-氯苄基-胺(2.0mL)。该反应混合物被密封和加热到165℃保持一夜。将反应混合物冷却至室温，吸附到硅胶上，在硅石上用1％到6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分经过蒸发得到固体物，溶于少量二氯甲烷中。将溶液加入到1∶1二乙醚：戊烷中以沉淀出白色固体形式的标题化合物。这些固体通过过滤加以收集和真空干燥获得0.36g标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.4，8.9，8.4，8.0，7.8，7.3，4.6，3.7，3.5，2.5，1.3，1.2。分析测得：C，66.30；H，6.07；N，8.97。
实施例28.2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸叔丁基酯
在氩气氛围中向装有0.23g来自制备例No.26的2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-碘-4-氧代-1(4H)-喹啉烷基]乙酸叔丁基酯，0.01g的碘化铜和0.03g的二氯双(三苯基膦)钯(II)的干燥烧瓶中添加二乙胺(2.0mL)和炔丙醇(0.03mL)。在1小时后，反应混合物用DMF(1.0mL)稀释和搅拌一夜。该反应在减压下浓缩，用含有少量甲醇的二氯甲烷稀释，分配在水中。有机层用盐水洗涤，干燥和在减压下浓缩。该残留物被吸附到硅石上和在硅石上用2％到4％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分被合并和在减压下浓缩获得0.13g固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.2，8.9，8.3，7.8，7.6，7.4，5.4，4.5，4.3，3.7，1.4；MS(ESI)m/z 481(M+H+)。
实施例29.2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基)乙酸
Figure C9981545801312
向来自实施例No.28的2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(3-羟基-1-丙炔基)4-氧代-1(4H)-喹啉烷基]乙酸叔丁基酯(0.07g)在二氯甲烷(1mL)中的悬浮液中添加三氟乙酸(1mL)。在3小时后，所获得的溶液在减压下浓缩。将残留物溶于少量二氯甲烷∶甲醇∶DMF中和慢慢地添加到剧烈搅拌的1∶1二乙醚∶戊烷中。所形成的沉淀物通过过滤收集，获得0.05g的固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.2，8.9，8.3，7.9，7.8，7.7，7.3，5.4，4.5，4.3ppm；MS(ESI)m/z 425(M+H+)。
实施例30.N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
向装有来自制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺(0.37g)的烧瓶中添加碳酸钾(2.75g)和溴乙醇(0.71mL)。该烧瓶被密封和加热至100℃。在4小时后该反应被冷却至室温并分配在含有甲醇的二氯甲烷和水之间。有机层用两附加部分的水、盐水洗涤，干燥和在减压下浓缩。该残留物被吸附到硅石上并在硅石上用2％到10％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离，获得0.09g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.2，8.8，8.3，7.9，7.8，7.4，5.4，5.0，4.5，4.3，3.7ppm；MS(ESI)m/z 433(M+Na+)。
实施例31.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
来自制备例No.5的6.90g的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉羧酰胺，10.4g的碳酸钾，和2.3mL的甲基碘在40mL DMF中的悬浮液在90℃下搅拌4小时，然后冷却和用350mL水稀释。所获得的固体被过滤，用水充分洗涤，和真空干燥。固体物通过使用3-5％甲醇(在二氯甲烷中)在硅石上进行快速色层分离，获得6.02g黄色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ4.03，4.45，4.6，7.3，7.6，7.8，8.5，8.8ppm；HRMS 381.1006。
制备例27.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801332
0.50g来自实施例No.31的N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺和50mg的5％铂/碳催化剂在20mL的1∶1四氢呋喃-甲醇中的混合物在1个大气压氢气下被搅拌3小时，然后通过硅藻土进行过滤。该滤液在减压下浓缩和残留的固体物利用4-5％甲醇(在二氯甲烷中)在硅石上进行快速色层分离，获得黄色固体形式的0.45g标题化合物。通过从15mL乙腈中重结晶出固体物来作进一步提纯。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.9，2.9，3.6，4.0，4.6，7.3，7.5，7.7，8.3，8.8.ppm；HRMS 385.1310。
实施例32.3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二(叔丁基)酯
在氩气氛围中搅拌的同时，向来自制备例No.27的77mg N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺和25mg的1H-四唑在2mL的1∶1氯仿-四氢呋喃中的悬浮液中添加90μL的N，N-二乙基氨基亚磷酸二叔丁基酯。在18小时后将溶液冷却到0℃，添加稍过量的m-CPBA(大约110mg)。在10分钟之后，混合物被分配在乙酸乙酯和亚硫酸氢钠水溶液之间。有机相用稀盐酸水溶液，水，和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，和在减压下浓缩。残留物通过使用2％甲醇(在二氯甲烷中)在硅石上进行快速色层分离，获得111mg白色结晶固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.49，2.0，2.9，3.94，4.0，4.6，7.3，7.5，7.6，8.3，8.8ppm；IR 2981，1662，1609，1551，1500，1369，1266，1000，810cm-1；HRMS 577.2241。
实施例33.3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二氢酯
Figure C9981545801342
77.8mg来自实施例No.32的3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉烷基)丙基磷酸二(叔丁基)酯在1mL的1∶1三氟乙酸-二氯甲烷中的溶液被搅拌1小时，然后慢慢地添加20mL的快速搅拌的1∶1乙醚-己烷。沉淀的固体物被过滤出来，用己烷洗涤，和真空干燥获得67mg白色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD+TFA)62.1，3.0，4.0，4.11，4.7，7.3，7.7，8.3，9.0ppm；HRMS 465.0981
实施例34.3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二(叔丁基)酯
Figure C9981545801351
按照与实施例No.32中所述类似的程序，从N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(实施例no.26)制备标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)1.2，1.3，1.52，2.1，2.9，3.5，4.0，4.6，7.3，7.6，8.0，8.3，8.91，10.5ppm；IR 1666，1606，1547，1490，1266，1039，996cm-1；HRMS 603.2382。
实施例35.2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠
Figure C9981545801352
将77mg来自制备例No.27的N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺，0.46mL的suleptanic acid三乙基铵盐在乙腈中的0.65M溶液，27mg DMAP和38μL的DIC在1mL的DMF中的溶液在室温下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。残留物通过使用5-20％甲醇(在二氯甲烷中)在硅石上进行色层分离而获得固体物，将它溶于氯仿和丁醇中。这一溶液与25mL的饱和硫酸钠水溶液一起搅拌，通过无水硫酸钠过滤，在减压下浓缩而获得113mg白色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.3，1.6，2.0，2.3，2.8-3.2，3.7，3.9，4.1，4.6，7.1-7.3，7.5，7.6，8.3，8.8ppm；MS ES-660；HRMS 662.2289
实施例36.2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠
按照与实施例35中所述类似的程序，从N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(实施例No.26)制备标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.3，1.4，1.6，2.0，2.3，2.7-3.3，3.5，3.7，4.1，4.6，7.1-7.3，7.5，7.9，8.3，8.9，10.5ppm；IR 2936，1732，1664，1606，1547，1490，1348，1192，1060，1036，809，732cm-1；MSES-686；HRMS 688.2447
实施例37.2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠
Figure C9981545801371
按照与实施例35中所述类似的程序，从N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(实施例No.31)制备标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.3，1.6，2.3，3.0-3.4，3.7，4.0，4.1，4.6，4.9，6.8，7.3，7.6，7.8，8.1，8.5，8.8ppm；HRMS 680.1797。
实施例38.2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基]-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠
Figure C9981545801372
按照与实施例35中所述类似的程序，从N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(实施例No.25)制备标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.1，1.2-1.4，1.6，2.2-2.4，2.9-3.2，3.5，3.8，4.6，4.9，7.3，7.8，7.9，8.4，8.9，10.3ppm；MS ES-682；HRMS684.2159。
制备例28.2-氟-5-碘苯甲酸
向已冷却在-78℃的16.8mL二异丙基乙胺在200mL四氢呋喃中的氩气覆盖、搅拌的溶液中滴加67mL的丁基锂在己烷中的1.6M溶液。让溶液升至0℃，然后再冷却至-78℃。向这一溶液中滴加11.5mL的4-氟碘苯在10mL四氢呋喃中的溶液。该溶液在-78℃下搅拌90min，然后用移液管快速加入到干冰-乙醚淤浆上。让混合物升至室温，然后用300mL的0.3M氢氧化钠萃取。该水相在冰中冷却和用40mL的6N盐酸酸化。该沉淀物用两部分乙醚萃取，有机相干燥(硫酸镁)和在减压下浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得19.57g白色针状物形式的标题化合物。由母液残留物的重结晶获得3.78g的第二批收集量。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ6.97，7.88，8.33ppm。分析测得：C，31.57；H，1.59。
制备例29.3-(2-氟-5-碘苯基)-3-氧代丙酸乙基酯
在氩气氛围下向5.32g来自制备例No.28的2-氟-5-碘苯甲酸在20mL四氢呋喃中的搅拌溶液中添加3.9g的羰二咪唑。在单独的烧瓶中，将2.8mL的三甲基氯硅烷加入到3.74g的丙二酸钾乙基酯在20mL乙腈中的混合物中。该混合物在氩气氛围下搅拌18小时，然后冷却到0℃，滴加6.6mL DBU。该混合物在0℃下搅拌3小时，然后利用套管添加以上制备的酰基咪唑的溶液。在2小时后，该混合物被分配在醚和过度稀释的HCl之间，有机相用稀HCl和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。在减压下除去溶剂后留下无色油，它通过使用10％乙酸乙酯(在己烷中)在硅石上进行快速色层分离，得到5.07g稠密的桃红色棱柱体形的标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.34，4.27，5.82，6.89，7.7，8.2ppm；IR 1624，1485，1419，1245，1193，1070，1028，813cm-1。
制备例30.1-叔丁基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯
将2.36g来自制备例No.29的3-(2-氟-5-碘苯基)-3-氧代丙酸乙基酯，2.0mL原甲酸三乙酯，和15mL乙酸酐的溶液在氩气氛围中回流2小时，然后在减压下蒸馏出溶剂。向残油中添加10mL干燥叔丁醇和0.74mL叔丁胺，该溶液在80℃下搅拌2小时。然后添加叔丁醇钾(0.87g)，在氩气氛围下于80℃继续搅拌18小时。该混合物然后被冷却和分配在稀HCl和氯仿-甲醇之间。有机相被干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。残留物通过使用2-4％甲醇(在二氯甲烷中)在硅石上进行快速色层分离，获得1.32g黄白色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.42，1.87，4.4，7.7，7.9，8.9ppm；HRMS400.0414。分析测得：C，48.05；H，4.50；N，3.52。
制备例31.1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
1.11g来自制备例No.30的1-叔丁基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯在2.0g 4-氯苄基胺中的淤浆在氩气氛围下于160℃加热18小时，然后冷却到室温和与1N HCl研磨。固体被过滤，用水充分洗涤，和真空干燥。使用20％乙酸乙酯(在二氯甲烷中)进行快速色层分离，得到1.22g白色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.89，4.6，7.3，7.7，7.9，8.9，9.22，10.4ppm；IR 1664，1536，1468，1342，1180cm-1。分析测得：C，51.27；H，4.19；N，5.62。
实施例39.1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
在氩气氛围下向1.15g来自制备例No.31的1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺，156mg碘化亚酮(I)，和66mg二氯双(三苯膦)钯(II)在23mL二乙胺中的搅拌淤浆中添加0.16mL的炔丙醇。混合物在室温下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。该残留物被分配在水和氯仿-甲醇之间，和有机相被干燥(硫酸镁)和在减压下浓缩。残留物通过使用2-4％甲醇(在二氯甲烷中)在硅石上进行快速色层分离，获得977mg棕褐色固体。从乙醇中重结晶获得850mg淡棕色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.92，4.47，4.6，7.3，7.7，8.0，8.5，9.19，10.5ppm；HRMS 423.1466。分析测得：C，67.74；H，5.53；N，6.61。
制备例32.1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801402
303mg来自实施例No.39的1-(叔丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺和15mg氧化铂在10mL 1∶1四氢呋喃-甲醇中的混合物在1大气压H2下搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤和在减压下浓缩。该混合物使用2-3％甲醇(在二氯甲烷中)在硅石上由快速色层分离法提纯，获得294mg标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.89，1.9，2.9，3.7，4.6，7.3，7.5，7.9，8.4，9.21，10.6ppm；IR 1658，1596，1548，1484，1349，1184，810，731cm-1；HRMS 427.1762
实施例40.2-[{8-[3-(1-(叔丁基)-3-{[(4-氯苄基)氨基]-羰基}-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠
按照与实施例35中所述类似的程序，从1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(制备例No.32)制备标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.4，1.6，1.9，2.0，2.2-2.4，2.8-3.2，3.7，4.1，4.6，7.1-7.3，7.5，7.9，8.4，9.2，10.5ppm；IR 2937，1732，1663，1596，1546，1484，1184cm-1；HRMS 748.2394。
实施例41.2-[(8-{[3-(1-(叔丁基)-3-{[(4-氯苄基)氨基]-羰基}-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基)氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠
Figure C9981545801421
按照与实施例35中所述类似的程序，从1-叔丁基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(制备例No.39)制备标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.3，1.6，1.9，2.2-2.4，2.6，2.8-3.2，3.7，4.6，4.9，7.1-7.3，7.7，7.9，8.6，9.2，10.4ppm；IR 2936，1741，1666，1592，1544，1482，1341，1182cm-1；MS ES-698；HRMS 700.2496
实施例42.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
根据与制备例No.30-31和实施例No.39中所述类似的那些程序从1-叔丁基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯制备标题化合物。
物理性能如下：
1H NMR(CDCl3)δ3.29，3.5，3.6，3.8-4.0，4.3-4.5，4.7，7.3，7.5，8.2，8.76，10.4ppm；MS ES+469；HRMS 469.1508。分析测得：C，63.98；H，5.42；N；6.04。
制备例32b.4-(氨基甲基)苄腈
4-(溴甲基)苄腈(7.1g)和叠氮化钠(2.6g)在DMF(40mL)中的混合物被搅拌19小时。该反应混合物然后用水稀释(150mL)和用乙醚(2×50mL)萃取。有机相被合并，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤和蒸发掉溶剂，留下5.5g透明、无色油形式的4-(叠氮基甲基)苄腈。
将三苯膦(7.67g)加入到4-(叠氮基甲基)-苄腈(4.19g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，并搅拌1小时。添加水(10mL)，该溶液被搅拌16小时。反应混合物用乙醚(50mL)稀释和用HCl(3N，3×25mL)和水(1×25mL)萃取。该水相被合并和用乙醚(50mL)洗涤。添加氢氧化钠，直至PH＝12。在用乙醚(2×50mL)萃取后，该溶液用硫酸镁干燥，和过滤。在减压下蒸发掉溶剂。所获得的粗制混合物然后在150℃和1乇下经过球至球(bulb to bulb)蒸馏提纯，获得1.74g(50％)透明、无色油形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ7.7，7.5，3.8，1.9
实施例43.N-(4-氰基苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801431
在制备例No.4中作为中间体制得的4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酸乙基酯(5.0g)，碳酸钾(10.4g)和甲基碘(0.94mL)悬浮在DMF(100mL)中并在氮气氛围中加热至95℃保持6.5小时。在混合物回到室温后，过滤出碳酸钾，在减压下蒸发出溶剂直至从溶液中沉淀出白色固体为止。过滤出白色固体，用水洗涤和在空气流中干燥。将固体的样品(2.0g)悬浮在乙醇(12mL)中和添加氢氧化钠(8mL，3N)。混合物搅拌一夜。该混合物然后用3N HCl酸化。过滤出所形成的固体，用3×30mL水洗涤和在空气流中干燥。将固体的样品(1.0g)和1，1’-羰二咪唑(1.0g)悬浮在DMF(20mL)中，升温至70℃加热2小时。混合物回到室温和用水(0.054mL)处理。将来自制备例No.32b的0.42g 4-(氨甲基)苄腈在10mL DMF中的溶液加入到该混合物中，在室温下搅拌24小时。用30mL H2O稀释引起从溶液中沉淀出白色固体。过滤出固体物和用3×20mL 1∶1 DMF：水洗涤。将该白色固体的样品(0.5g)悬浮在二乙胺(17mL)中和用碘化亚铜(0.06g)，氯化·双-(三苯膦)合钯(0.04g)，和炔丙醇(0.08mL)处理。该反应在室温下搅拌一夜，通过在减压下蒸发减少体积，形成棕色、粘性油。该油用CH2Cl2稀释，得到黄白色固体。过滤出固体物和然后溶于热乙酸中。趁热从溶液中过滤出不溶性杂质，随着溶液的冷却将使产物沉淀下来。过滤出所固体，用3×25mL水洗涤和在熔结玻璃漏斗上在空气流中进行干燥。该程序获得了0.31g黄白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 230-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3，8.8，8.3，7.8，7.7，7.5，5.4，4.6，4.3，4.0。
实施例44.6-((双(2-羟乙基)氨基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺。
Figure C9981545801441
将甲磺酰氯(0.048mL)加入到来自制备例No.10的N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(200mg)，DMAP(11.5mg)，和2，4，6-三甲基吡啶(0.087mL)在无水DMF(9.5mL)中的冷(0℃)溶液中。混合物在室温下搅拌，直至消耗起始原料为止，然后添加二乙醇胺(0.54mL)。该反应混合物升温至56℃保持1.5小时。反应混合物冷却至室温，分配在CH2Cl2和水之间。水层用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，和经过浓缩获得黄色残留物。所形成的固体物被吸附到硅石上和通过色层分离法提纯(洗脱液：1％甲醇在CH2Cl2(1L)中，2％甲醇在CH2Cl2(1L)中，3％甲醇在CH2Cl2(1L)中，4％甲醇在CH2Cl2(2L)中)。由TLC处理得较均匀的级分被合并和浓缩，获得69.3mg(28％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 165-166℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45，8.86，8.24，7.86，7.79，7.38，4.56，4.38，4.02，3.81，3.46，2.56；IR(drift)3324，2935，2923，2820，1667，1611，1551，1491，1362，1235，1087，1080，814，808，796cm-1；对于C23H26ClN3O4分析测得：C，61.90；H，5.94；N，9.35。
实施例45.N-(4-氯苄基)-6-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)-甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801451
将甲磺酰氯(0.065mL)加入到来自制备例No.10的N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.27g)，DMAP(0.017g)，和2，4，6-三甲基吡啶(0.12mL)在无水DMF(14mL)中的冷(0℃)溶液中。在室温下将混合物搅拌一夜，添加2-(甲氨基)乙醇(0.61mL)。该反应混合物在室温下搅拌2小时，倾倒在水中，和用CH2Cl2(3×)萃取。有机层被合并，干燥(硫酸钠)，过滤，和真空浓缩。该残留物溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附到硅石上。色谱提纯(洗脱液CH2Cl2(1L)，1.5％MeOH/CH2Cl2(1L)，2.5％MeOH/CH2Cl2(1L)，3.5％MeOH/CH2Cl2(1L)，5％MeOH/CH2Cl2(1L)，6％MeOH/CH2Cl2(1L))获得透明残留物稀释的产物。该残留物通过添加CH2Cl2/己烷和随真空后除去溶剂来进行结晶，得到0.21g(69％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 130-131℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.44，8.86，8.23，7.80，7.40，7.36，4.56，4.42，4.02，3.67，3.52，2.46，2.17；IR(drift)3435，1665，1610，1549，1497，1367，1352，1316，1233，1123，1090，1020，819，808，662cm-1；对于C22H24ClN3O3分析测得：C，63.70；H，5.98；N，9.85。
制备例33.1，4-氧氮杂环庚烷(1，4-oxazepane)
向四氢-4H-吡喃-4-酮(4.19mL)在浓HCl(23mL)中的冷却至0℃的搅拌溶液中分几份添加叠氮化钠(4.42mL)。在加料结束后，反应混合物在室温下被搅拌4小时。分几小份添加固体碳酸钠，直至溶液呈现弱碱性(pH＝9)为止。在添加碳酸钠时添加水以溶解该盐。该碱性溶液用氯仿(125mL)稀释，分离两相。水层用氯仿(2×75mL)萃取。合并的有机层被干燥(硫酸钠)，过滤，和浓缩获得2.5g(48％)橙棕色残留物形式的1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.66，3.80，3.35，2.72。
向1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(2.5g)在蒸馏过的四氢呋喃(86mL)中的冷却到0℃的溶液中滴加LiAlH4在THF(1M，21.9mL)中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌2.5小时，在此期间添加另外的LiAlH4(11mL)。该反应通过依次添加水(4mL)，15％NaOH(4mL)，和水(4mL)来骤冷。反应混合物被过滤，和滤液加以干燥(硫酸钠)，过滤，和浓缩，获得963mg(44％)残留物形式的1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82，3.73，2.96，1.88。
实施例46.N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将甲磺酰氯(0.080mL)加入到来自制备例No.10的N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(330mg)，DMAP(19.1mg)，和2，4，6-三甲基吡啶(0.14mL)在无水DMF(15.7mL)中的冷(0℃)溶液中。混合物在室温下搅拌至起始原料消耗为止，添加来自制备例No.33的1，4-氧氮杂环庚烷(0.963g)在无水DMF(3mL)中的溶液。该反应混合物升温至56℃保持1.5小时。该混合物被冷却到室温和通过添加水(125mL)来沉淀产物。固体物被吸附到硅石上和通过柱色谱法提纯(洗脱液：100％CH2Cl2(1L)中，1％甲醇在CH2Cl2(2L)中，1.5％甲醇在CH2Cl2(1L)中，2％甲醇在CH2Cl2(3L)中)。由TLC处理得较均匀的级分被合并和浓缩，获得124.5mg(31％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 178-179℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43，8.87，8.27，7.81，7.38，4.56，4.02，3.79，3.70，3.61，2.64，1.81；IR(drift)2939，1655，1606，1573，1551，1502，1363，1351，1344，1132，1091，1080，828，816，808cm-1；对于C24H26ClN3O3分析测得：C，65.14；H，6.01；N，9.39。
制备例34.1，4-硫氮杂环庚烷(1，4-Thiazepane)
向四氢噻喃-4-酮(4.74g)在浓HCl(20.7mL)中的冷却至0℃的搅拌溶液中分几份添加叠氮化钠(3.98g，61.2mmol)。在加料结束后，反应混合物在室温下被搅拌4小时。然后分几小份添加固体碳酸钠，直至溶液呈现弱碱性(pH＝9)为止。在添加碳酸钠时添加水以溶解该盐。该碱性溶液用氯仿(125mL)稀释，分离两相。水层用氯仿(2×75mL)萃取。合并的有机层被干燥(硫酸钠)，过滤，和浓缩。该粗产物从CH2Cl2/己烷重结晶获得4.30g(81％)白色固体形式的1，4-硫氮杂环庚烷-5-酮。
物理特性如下：
Mp 114-116℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.41，3.66，2.96，2.76。
向1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(3.0g)在蒸馏过的四氢呋喃(90mL)中的冷却到0℃的溶液中滴加LiAlH4在THF(1M溶液，22.9mL)中的溶液。该混合物在室温下搅拌2小时。该反应通过依次添加水(2mL)，15％NaOH(2mL)，和水(2mL)来骤冷。该反应混合物被过滤以除去沉淀的铝盐。滤液被干燥(硫酸钠)，过滤，和浓缩，获得2.63g(98％)黄色残留物形式的1，4-氧氮杂环庚烷。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07，2.96，2.75，1.92。
实施例47.N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-(1，4-硫氮杂环庚烷-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801481
将甲磺酰氯(0.096mL)加入到来自制备例No.10的N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(400mg)，DMAP(23mg)，和2，4，6-三甲基吡啶(0.17mL)在无水DMF(19mL)中的冷(0℃)溶液中。混合物在室温下搅拌，直至消耗起始原料为止，然后添加制备例No.34的1，4-硫氮杂环庚烷(1.13g)。该反应混合物升温至65℃加热1.5小时。该混合物被冷却到室温和通过添加水(125mL)来沉淀产物。固体物被吸附到硅石上和通过柱色谱法提纯(洗脱液：100％CH2Cl2(1L)中，0.5％甲醇在CH2Cl2(1L)中，1％甲醇在CH2Cl2(1L)中，1.5％甲醇在CH2Cl2(2.5L)中)。由TLC处理得较均匀的级分被合并和浓缩，获得338.7mg(66％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 166-167℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44，8.86，8.28，7.84，7.80，7.38，4.56，4.02，3.88，2.91，2.83，2.76，2.68，1.80；IR(drift)2919，1656，1605，1573，1551，1501，1420，1363，1317，1240，1131，1109，819，808，661cm-1；对于C24H26ClN3O2S分析测得：C，63.13；H，5.73；N，9.15。
实施例48.N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚烷-5-基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801491
将甲磺酰氯(0.06mL)加入到来自制备例No.10的N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(250mg)，DMAP(14.4mg)，和2，4，6-三甲基吡啶(0.11mL)在无水DMF(12mL)中的冷(0℃)溶液中。该混合物在室温下搅拌至起始原料被消耗为止。将(1S，4S)-(+)-2-氮杂-5氧杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(475.9mg)和Et3N(0.49mL)加入到该溶液中。该反应混合物升温至65℃加热一夜。混合物冷却至室温，过滤除去从溶液中沉淀下来的盐。滤液用水稀释(125mL)以沉淀该产物。固体物被吸附到硅石上和通过柱色谱法提纯(洗脱液：1％甲醇在CH2Cl2(1L)中，2％甲醇在CH2Cl2(1L)中，3％甲醇在CH2Cl2(2.5L)中)。由TLC处理得较均匀的级分被合并，浓缩，和从CH2Cl2/己烷中重结晶获得164.0mg(53％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 162-163℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44，8.86，8.28，7.84，7.79，7.38，4.56，4.36，4.02，3.94，3.88，3.54，3.46，2.73，2.43，1.84，1.61；IR(drift)1655，1605，1573，1550，1500，1364，1316，1222，1131，1091，844，822，810，721，662cm-1；[α]D 25＝+35(c＝0.89，甲醇)；对于C24H24ClN3O3分析测得：C，65.86；H，5.58；N，9.58。
实施例49.N-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将LiAlH4(34mL，在四氢呋喃中1M浓度)经加料漏斗滴加到(2H)1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(5.04g)在新蒸馏过的四氢呋喃(110mL)中的冷(0℃)溶液。将LiAlH4以一种使得保持反应温度低于10℃的速率添加。该混合物在室温下搅拌2小时，然后依次用水(5mL)，15％NaOH(5mL)，和水(5mL)进行骤冷。所获得的沉淀物被过滤掉，该滤液真空浓缩。将残留物溶于CH2Cl2中和加以干燥(硫酸钠)，过滤，和浓缩而获得黄色油形式的产物苯并吗啉，它无需进一步提纯就可用于下一步骤中。
将甲磺酰氯(0.10mL)加入到来自制备例No.10的N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.41g)，DMAP(0.030g)，和2，4，6-三甲基吡啶(0.19mL)在无水DMF(15mL)中的冷(0℃)溶液中。该混合物在室温下搅拌12小时，然后添加以上的苯并吗啉(1.60g)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后升温至65℃加热一夜。混合物冷却至室温和倾倒出水。该固体溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附到硅石上。通过柱色谱法(洗脱液CH2Cl2(1L)，1％MeOH/CH2Cl2(21))提纯，然后从CH2Cl2/己烷中重结晶获得0.56g(100％)浅黄色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 193-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.40，8.86，8.24，7.82，7.39，7.35，6.68，6.53，4.65，4.54，4.24，4.01，3.44；IR(drift)1653，1604，1576，1551，1502，1365，1347，1329，1307，1254，1235，1214，818，811，733cm-1；对于C27H24ClN3O3分析测得：C，68.06；H，5.09；N，8.80。
实施例50.6-((苄基(2-羟乙基)氨基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801511
将甲磺酰氯(0.193mL)加入到来自制备例No.10的N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(357mg)，DMAP(20mg)，和2，4，6-三甲基吡啶(0.33mL)在无水DMF(20mL)中的溶液中。该混合物在室温下搅拌3小时，然后添加N-苄基乙醇胺(1.42mL)。让反应混合物在室温下搅拌20小时，倾倒在水(60mL)中和用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，和浓缩。粗产物通过柱色谱法(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1)提纯，获得0.35g(71％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 133-135℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.44，8.86，8.29，7.89-7.79，7.42-7.21，4.56，4.42，4.02，3.76，3.62，3.5；13C NMR(DMSO-d6)δ175.4，164.4，148.6，139.4，138.9，138.7，136.9，133.5，131.4，129.1，128.5，128.3，128.2，126.8，126.7，125.2，117.5，110.4，59.2，58.1，57.5，55.2，41.4，41.2；IR(drift)1653，1606，1549，1499，1456，1362，1318，1234，1224，1128，1062，817，810，799，739cm-1；HRMS(FAB)对C28H28ClN3O3+H计算m/z 490.1897，实测490.1900。对于C28H28ClN3O3分析测得：C，68.62；H，5.89；N，8.54；Cl，7.17。
制备例35.N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801521
将来自制备例No.10的N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(1.0g)，三甲基吡啶(0.44mL)，和DMAP(57.9mg)在无水DMF(48mL)中的溶液冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(0.24mL)。反应混合物在室温下搅拌。粗产物通过添加水来沉淀，然后过滤。所获得的固体物被吸附到硅石上和通过柱色谱法提纯(洗脱液：100％CH2Cl2(1L)中，1％甲醇在CH2Cl2(1L)中)。含产物的级分被合并和浓缩，获得948.8mg(90％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 241-242℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.89，8.39，7.92，7.86，7.36，4.98，4.57，4.03；IR(drift)1658，1605，1578，1550，1544，1503，1364，1348，1275，1222，820，808，798，694，656cm-1；对于C19H16Cl2N2O2分析测得：C，60.81；H，4.16；N，7.49。
实施例51.6-(叠氮基甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801522
将来自制备例No.35的N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(200mg)和叠氮化钠(176.8mg)在无水DMF(7mL)中的溶液在60℃下加热一夜。该反应被冷却到室温和倾倒在水中以沉淀出产物。固体物被吸附到硅石上和通过柱色谱法提纯(洗脱液：100％CH2Cl2(1L)中，0.5％甲醇在CH2Cl2(1L)中，和1％甲醇在CH2Cl2(1L)中)。由TLC处理得较均匀的级分被合并和浓缩，获得182.7mg(90％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 219-220℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.90，8.33，7.88，7.38，4.67，4.57，4.04；IR(drift)2107，2075，1656，1603，1580，1550，1543，1501，1362，1241，1221，822，808，798，722cm-1；对于C19H16ClN5O2分析测得：C，59.62；H，4.15；N，18.08。
制备例36.4，4-二氟-1-哌啶甲酸叔丁基酯和4-氟-3，6-二氢-1[2H]-吡啶甲酸叔丁基酯
将二乙基氨基硫三氟化物(4.39mL)加入到1-(叔丁氧基羰基)4-哌啶酮在蒸馏过的四氢呋喃(41mL)中的溶液中。反应混合物在60℃下加热6小时，然后冷却至室温保持一夜。该反应混合物被倾倒在120mL冰水中。分离两相，水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩获得黄色晶体。粗产物被吸附到硅石上和通过柱色谱法提纯(洗脱液：1％EtOAc在己烷(1L)中，2％EtOAc在己烷(1L)中，3％EtOAc在己烷(1L)中)。由TLC处理得较均匀的级分被合并和浓缩，获得两种产物的混合物。产物通过HPLC分离，获得543.8mg(16％)白色固体形式的4，4-二氟-1-哌啶-甲酸叔丁基酯[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.56，1.94，1.48]和196mg(7％)黄色残留物形式的4-氟-3，6-二氢-1[2H]-吡啶甲酸叔丁基酯[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.21，3.93，3.62，2.31，1.48]。
制备例37.4，4-二氟哌啶
向制备例No.36的4，4-二氟-1-哌啶甲酸叔丁基酯(510mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.71mL)。该反应在室温下搅拌2.5小时，然后分配在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间。该水层用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层被干燥(硫酸钠)，过滤，和浓缩直到产物开始蒸发(看见剧烈的冒泡)。获得透明液体形式的至少50mg(18％)的4，4-二氟哌啶。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)62.98，1.94，1.84。
实施例52.N-(4-氯苄基)-6-((4，4-二氟-1-哌啶基)甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
向制备例No.35的N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(50mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.03mL)和制备例No.37的4，4-二氟哌啶(50mg)。该反应混合物在室温下搅拌一夜，然后在50℃下加热4小时。该混合物被冷却到室温和倾倒在水中以沉淀出产物。粗固体从CH2Cl2/己烷中重结晶获得51.5mg(84％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 214-215℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43，8.88，8.25，7.81，7.38，4.56，4.02，3.72，2.51，1.96；IR(drift)2823，1655，1606，1574，1551，1502，1490，1362，1132，1085，1017，949，830，808，802cm A；HRMS(FAB)对于C24H24ClF2N3O2+H计算460.1603，实测460.1598；对于C24H24ClF2N3O2分析测得：C，62.12；H，5.26；N，8.99。
制备例38.4-氟-1，2，3，6-四氢吡啶氢氯化物
干燥HCl流过制备例No.36的4-氟-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(196mg)在甲醇(3mL)中的冷(0℃)溶液的表面达1分钟。该反应混合物用塞子塞住和在0℃搅拌15分钟，然后在室温下搅拌15分钟。该混合物经过浓缩获得119mg(100％)橙棕色残留物形式的4-氟-1，2，3，6-四氢吡啶氢氯化物。
实施例53.N-(4-氯苄基)-6-((4-氟-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801551
向制备例No.35的N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(60mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙基胺(0.075mL)和制备例No.38的4-氟-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(119mg)。该反应混合物在室温下搅拌一夜，然后在60℃下加热4小时。该混合物被冷却到室温和倾倒在水中以沉淀出产物。粗固体物被吸附到硅石上和通过柱色谱法提纯(洗脱液：100％CH2Cl2(1L)中，0.25％甲醇在CH2Cl2(1L)中，0.5％甲醇在CH2Cl2(1L)中，0.75％甲醇在CH2Cl2(1L)中，1％甲醇在CH2Cl2(1L)，1.25％甲醇在CH2Cl2(1L)，1.5％甲醇在CH2Cl2(2L))。由TLC处理得较均匀的级分被合并和浓缩，获得32.2mg(46％)白色固体形式的所需产物。
物理特性如下：
Mp 221-223℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43，8.88，8.25，7.82，7.38，5.24，4.57，4.03，3.75，2.94，2.66，2.26；IR(drift)1656，1607，1574，1553，1501，1364，1131，1119，1109，832，819，808，781，730，661cm-1；对于C24H23ClFN3O2分析测得：C，65.29；H，5.27；N，9.44。
制备例39.N-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将制备例No.4的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酰胺(12.07g)和碳酸钾(5.70g)溶于DMF(90mL)中。添加碘代甲烷(2.1mL)，混合物在室温下搅拌1小时。所获得的悬浮液被倾倒在水(500mL)中和过滤。粗固体物用水(50mL)和二乙醚(100mL)洗涤，然后从乙醇中重结晶获得10.6g(85％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 205-208℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.25，8.89，8.59，8.14，7.66，7.42-7.33，4.55，4.00；13C NMR(CF3CO2D)δ173.3，167.6，147.9，147.3，140.1，135.5，135.4，133.9，129.6，123.3，119.1，106.7，95.3，44.5，44.2；IR(drift)3044，1656，1602，1575，1551，1493，1469，1438，1361，1312，1241，1126，810，801，663cm-1。对于C18H14ClIN2O2分析测得：C，47.71；H，3.23；N，6.08；Cl，7.67；I，28.52。
实施例54.N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺[32112-mes-57B]
Figure C9981545801562
将三丁基乙烯基锡烷(0.32mL)加入到制备例No.39的N-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.45g)和PdCl2(PPh3)2(70mg)的溶液中。该混合物在室温下搅拌1小时，然后升温至60℃加热30分钟。在加冷却到室温后，该反应混合物被倾倒在水(60mL)中，过滤，和用水(20mL)和二乙醚(20mL)洗涤。粗产物通过从乙腈中重结晶提纯，获得0.20g(57％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 193-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.40，8.86，8.31，8.04，7.82，7.42-7.35，6.93，5.99，5.39，4.56，4.03；13C NMR(CF3CO2D)δ 173.9，167.7，146.7，141.1，140.0，135.9，135.4，133.4，129.6，129.5，123.1，122.4，119.8，118.2，106.2，44.4，44.2；IR(drift)1654，1618，1602，1550，1541，1498，1362，1318，1238，1225，911，822，806，798，717cm-1；MS(EI)m/z 352(M+，26)。对于C20H17ClN2O2分析测得：实测值：C，68.08；H，4.92；N，7.91；Cl，10.01。
制备例40.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺
在干燥管下于0℃将制备例No.9的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉-羧酰胺(1.71克)在DMF(50mL)中的溶液用4-二甲基氨基吡啶(0.12克)，2，4，6-三甲基吡啶(1.05mL)和甲烷磺酰氯(0.60mL)处理。反应混合物经过一夜缓慢升至室温。该反应混合物然后用吗啉(8.0mL)处理和搅拌4小时。将反应混合物倾倒在水(250mL)中和用二氯甲烷(5×50mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过从甲醇-乙腈(1/1，150mL)中重结晶提纯，获得1.7克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ12.7，10.4，8.7，8.1，7.8-7.6，7.4-7.3，4.5，3.6，2.3；MS(ESI+)m/z 412，MS(ESI-)m/z 410。
实施例55.N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将制备例No.5的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉-羧酰胺(0.37gm)在DMF(10mL)中的溶液用碳酸钾(2.75克)，碘化钾(1.66克)和2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.0mL)处理。混合物被密封和加热至100℃保持48小时。反应混合物被冷却至室温，倾倒在水中和用二氯甲烷萃取。分离两层，水层用含有少甲醇的二氯甲烷和最后用二氯甲烷反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱法用3％-15％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从甲醇中重结晶而获得82mg淡黄固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.2，8.8，8.3，7.9，7.8，7.4-7.3，5.4，4.6，4.5，3.8，3.4；MS(ESI+)m/z 455。
实施例56.N-(4-氯苄基)-1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801591
在氩气氛围中向装有溶于干燥THF(5mL)中的制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.20克)的干燥烧瓶中添加三苯膦(165mg)，三甘醇一甲基醚(0.10mL)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.10mL)。该混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用2％-8％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从乙酸乙酯-庚烷中重结晶而获得164mg白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.5，8.8，8.4，7.8，7.5，7.3-7.2，4.6，4.4，3.9，3.7-3.3，2.4；MS(ESI+)m/z 558。对于C29H36ClN3O6分析测得：C，62.17；H，6.64；N，7.63。
实施例57.N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801592
在氩气氛围中向装有溶于干燥THF(5mL)中的制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.20克)的干燥烧瓶中添加三苯膦(165mg)，二甘醇(0.20mL)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.10mL)。该混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用10％-40％甲醇(在乙酸乙酯中)洗脱来提纯，然后通过从乙酸乙酯中重结晶获得68mg白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.5，8.9，8.4，7.8，7.5，7.3-7.2，4.6，4.4，3.9，3.7-3.5，2.4；MS(ESI+)m/z 500；对于C26H30ClN3O5分析测得：C，62.23；H，6.12；N，8.29。
实施例58.N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801601
在氩气氛围中向装有溶于干燥THF(5mL)中的制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.20克)的干燥烧瓶中添加三苯膦(164mg)，2-乙氧基-(2-乙氧基)乙醇(0.09mL)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.10mL)。混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物再次用三苯膦(164mg)，2-乙氧基(2-乙氧基)乙醇(0.09mL)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.10mL)。在4小时后，反应混合物在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用丙酮洗脱来提纯，然后通过从乙酸乙酯-庚烷中重结晶而获得0.18克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.5，8.8，8.4，7.8，7.5，7.3-7.2，4.6，4.4，3.9，3.7-3.4，2.5，1.1；MS(ESI+)m/z 528。对于C28H34ClN3O5分析测得：C，63.67；H，6.55；N，7.90。
实施例59.N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(2-丙炔基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
在氩气氛围中向装有溶于干燥THF(5mL)中的制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.20克)的干燥烧瓶中添加三苯膦(393mg)，炔丙醇(0.09mL)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.18mL)。混合物在室温下搅拌一夜。该反应混合物在减压下浓缩和被吸附到硅胶上。粗产物通过快速柱色谱法用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从乙腈中重结晶而获得0.20g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 221-224℃(dec)；1H NMR(CDCl3)δ10.4，8.9，8.4，7.8，7.6，7.3，5.0，4.6，3.7，3.6，2.4；MS(ESI+)m/z 450。对于C25H24ClN3O3分析测得：C，66.57；H，5.41；N，9.28。
实施例60.N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙硫基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
在氩气氛围中向装有溶于干燥THF(5mL)中的制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.20克)的干燥烧瓶中添加三苯膦(393mg)，2-羟乙基乙基硫醚(0.16mL)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.18mL)。混合物在室温下搅拌一夜，然后在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从乙醇-环己烷中重结晶而获得0.21g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 140-142℃；1H NMR(CDCl3)δ10.4，8.8，8.4，7.8，7.5，7.3，4.6，4.4，3.7，3.6，3.0，2.6，2.4，1.3；MS(ESI+)m/z 500。对于C26H30ClN3O3S分析测得：C，62.36；H，6.16；N，8.37。
实施例61.N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲硫基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
在氩气氛围中向装有溶于干燥THF(5mL)中的制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.20克)的干燥烧瓶中添加三苯膦(396mg)，3-巯甲基丙醇(0.16mL)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.18mL)。混合物在室温下搅拌48小时，然后在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从甲苯-环己烷中重结晶而获得0.14g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 102-104℃；1H NMR(CDCl3)δ10.5，8.8，8.4，7.8，7.6，7.3-7.2，4.6，4.4，3.7，3.6，3.0，2.6，2.5，2.2；MS(ESI+)m/z 500；HRMS(FAB)对于C26H30ClN3O3S+H测得是500.1779。
实施例62.N-(4-氯苄基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801631
在氩气氛围中向装有溶于干燥THF(5mL)中的制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.20克)的干燥烧瓶中添加三苯膦(393mg)，1，4-丁炔二醇(0.45克)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.18mL)。该反应混合物在室温下搅拌一夜，在减压下浓缩和被吸附到硅胶上。粗产物通过快速柱色谱法用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从甲醇-乙腈中重结晶而获得0.16g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 215-217℃(dec)；1H NMR(CDCl3)δ10.4，8.9，8.4，7.8，7.6，7.3，5.0，4.6，4.3，3.7，3.6，2.5；MS(ESI+)m/z 480；对于C26H26ClN3O4分析测得：C，64.68；H，5.52；N，8.62。
实施例63.N-(4-氯苄基)-6-{[(2-羟基-2-苯乙基)(甲基)-氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801632
制备例No.35的N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.06克)在含有二异丙基乙胺(0.04mL)的干燥NMP(2mL)的溶液用α-(甲基氨基甲基)-苄基醇(0.04克)处理。反应混合物在室温下振荡3天，然后在减压下浓缩。残留物被分配在二氯甲烷和水之间。分离的有机层用附加部分的水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。残留物被吸附到硅石上和通过快速柱色谱法用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶而获得0.05g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.4，8.8，8.4，7.8，7.5，7.3，5.0，4.8，4.6，4.0，3.9-3.6，2.6，2.3；MS(ESI+)m/z 490；HRMS(FAB)对于C28H28ClN3O3+H测得：490.1895。
实施例64.1-{2-[双(2-羟乙基)氨基]乙基}-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801641
在氩气氛围中向装有溶于干燥THF(5mL)中的制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.20克)的干燥烧瓶中添加三苯膦(363mg)，三乙醇胺(1.3mL)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.18mL)。该混合物在室温下搅拌4天。该反应混合物在减压下浓缩和粗产物通过快速柱色谱法用3％-9％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯。将各产物级分在减压下浓缩，溶于小体积的乙酸乙酯-二乙醚中和滴加到较大体积的己烷中。所获得的沉淀物通过过滤收集，用二乙醚洗涤和然后用己烷洗涤，获得0.04克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.5，9.0，8.4，7.8，7.5，7.3，4.6，4.3，3.7-3.4，3.0，2.7，2.4；MS(ESI+)m/z 543；HRMS(FAB)对于C28H35ClN4O5+H实测543.2369。
实施例65.N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801651
在0℃下向实施例No.61的N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲硫基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.10克)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酸水合物(0.04克)，随后添加间-氯过苯甲酸(～85％)(0.045克)。该混合物被搅拌0.5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。该粗产物通过快速柱色谱法用3％-9％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯。将产物级分合并，从乙酸乙酯-甲醇-己烷中重结晶获得0.07克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.9，8.2，7.9，7.8，7.4，4.6，3.6，2.9-2.7，2.5，2.4，2.0；MS(ESI+)m/z 516；HRMS(FAB)对于C26H30ClN3O4S+H实测值516.1729。
实施例66.N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)硫基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801652
在氩气氛围中向装有溶于干燥THF(5mL)中的制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.20g)的干燥烧瓶中添加三苯膦(314mg)，3，3’-硫代二丙醇(0.7mL)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.18mL)。混合物在室温下搅拌一夜。该反应混合物在减压下浓缩和粗产物通过快速柱色谱法用5％-15％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯。产物级分在减压下浓缩，从乙酸乙酯-己烷中重结晶获得0.20克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.9，8.2，7.9，7.8，7.3，4.5，4.3，3.6，3.4，2.5-2.3，2.0，1.6；MS(ESI+)m/z 544；对于C28H34ClN3O4S分析测得：C，61.69；H，6.30；N，7.67。
实施例67.N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲磺酰)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801661
在0℃下向实施例No.61的N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲硫基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.10克)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酸水合物(0.04克)，随后添加间-氯过苯甲酸(～85％)(0.09克)。该混合物被搅拌0.5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用3％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，获得0.07g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.4，8.8，8.4，7.8，7.6，7.3，4.6，4.5，3.7，3.6，3.1，2.5；MS(ESI+)m/z 532；对于C26H30ClN3O5S分析测得：C，58.29；H，5.72；N，7.77。
实施例68.N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基亚磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
在0℃下向实施例No.60的N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙硫基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.10克)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酸水合物(0.04g)，随后添加间-氯过苯甲酸(～85％)(0.045克)。该混合物被搅拌0.5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用3％-9％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从乙腈中重结晶而获得0.05g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.9，8.3，7.9，7.8，7.4-7.3，4.9，4.6，3.6，3.3，3.1，2.8-2.7，2.4，1.2；MS(ESI+)m/z 516；HRMS(FAB)对于C26H30ClN3O4S+H实测值516.1729；对于C26H30ClN3O4S分析测得：C，60.55；H，5.95；N，8.04。
实施例69.N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
在0℃下向实施例No.60的N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙硫基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.10克)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酸水合物(0.04g)，随后添加间-氯过苯甲酸(～85％)(0.085克)。该混合物被搅拌0.5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过从乙腈中重结晶提纯，获得0.08克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.9，8.3，7.8，7.4-7.3，4.9，4.6，3.7，3.6，3.2，2.4，1.2；MS(ESI+)m/z 532；HRMS(FAB)对于C26H30ClN3O5S+H实测值532.1677。
实施例70.N-(4-氯苄基)-1-(3-[(3-羟丙基)亚磺酰基]丙基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801682
在0℃下向实施例No.66的N-(4-氯苄基)-1-(3-[(3-羟丙基)硫基]丙基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.27克)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酸水合物(0.10克)，随后添加间-氯过苯甲酸(～85％)(0.10克)。该混合物被搅拌0.5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用3％-25％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，获得0.17g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.5，8.8，8.4，7.8，7.6，7.3，4.6，4.5，3.8-3.5，3.0-2.7，2.5，2.0；MS(ESI+)m/z 560；HRMS(FAB)对于C28H34ClN3O5S+H实测值560.1988。
实施例71.N-(4-氯苄基)-1-(3-[(3-羟丙基)磺酰基]丙基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801691
在0℃下向实施例No.66的N-(4-氯苄基)-1-(3-[(3-羟丙基)硫基]丙基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.27克)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酸水合物(0.20克)，随后添加间-氯过苯甲酸(～85％)(0.20克)。该混合物被搅拌0.5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用3％-9％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从乙腈中重结晶而获得0.08g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.5，8.8，8.4，7.8，7.6，7.3，4.9，4.6，4.5，3.8-3.6，3.2-3.1，2.5，2.1；MS(ESI+)m/z 576；对于C28H34ClN3O6S分析测得：C，58.12；H，6.06；N，7.33。
实施例72.N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[2-(苯基硫基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801701
在氩气氛围中向装有溶于干燥THF(5mL)中的制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.20克)的干燥烧瓶中添加三苯膦(284mg)，2-羟乙基苯基硫醚(0.27mL)和偶氮二羧酸二乙基酯(0.17mL)。混合物在室温下搅拌一夜。该反应混合物在减压下浓缩和粗产物通过快速柱色谱法用5％-15％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯。产物级分在减压下浓缩，从乙腈中重结晶获得0.21克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 166-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.9，8.2，7.9，7.8，7.3，4.5，4.3，3.6，3.4，2.5-2.3，2.0，1.6；MS(ESI+)m/z 544；对于C28H34ClN3O4S分析测得：C，61.69；H，6.30；N，7.67。
实施例73.N-(4-氯苄基)-1-[(甲硫基)甲基]-6-(吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801702
制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉-羧酰胺(0.21克)在DMF(4mL)中的溶液用碳酸铯(0.33克)和氯甲基甲基硫醚(0.05mL)。该混合物被密封，在室温下搅拌3小时，然后加热至90℃保持1小时。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释和用水(2×)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用2％-4％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从乙腈中重结晶而获得0.1g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 199-201℃；1H NMR(DMSQ-d6)δ10.3，9.0，8.2，7.9，7.8，7.4-7.3，5.7，4.5，3.6，2.4，2.1；MS(ESI+)m/z 472；对于C24H26ClN3O3S分析测得：C，61.00；H，5.62；N，8.92。
实施例74.N-(4-氯苄基)-6-([(2-羟基-2-[4-羟苯基]-乙基)[甲基]氨基]甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801711
制备例No.35的N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.09克)在含有二异丙基乙胺(0.07mL)的干燥DMF(2mL)中的溶液用交感醇(0.05克)处理。该反应混合物被搅拌一夜。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法用3％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从甲苯中重结晶而获得0.09g棕褐色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.5，8.8，8.4，7.8，7.5，7.3，7.1，6.7，4.6，3.9，3.8，3.6，2.6-2.4，2.3；MS(ESI+)m/z 506；HRMS(FAB)对于C28H28ClN3O4+H实测值506.1848。
实施例75.N-(4-氯苄基)-6-[(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801721
制备例No.35的N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.09克)在含有二异丙基乙胺(0.14mL)的干燥NMP(2mL)中的溶液用3-氮杂环丁烷醇盐酸盐(0.04克)(按照Helv.Chi-Acta 1988，1035中所述制备的)处理。该反应混合物被搅拌一夜。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法用5％-20％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从甲醇-乙腈中重结晶而获得0.08g黄白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.8，8.2，7.8，7.4，5.3，4.5，4.2，4.0，3.7，3.5，2.8；MS(ESI+)m/z 412；HRMS(FAB)对于C22H22ClN3O3+H实测值412.1412。
实施例76.N-(4-氯苄基)-6-(吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯硫基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801722
制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉-羧酰胺(0.21克)在DMF(4mL)中的溶液用碳酸铯(0.30克)和氯甲基苯基硫醚(0.08mL)处理。混合物被密封和加热至75℃保持8小时。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释和用水(2×10mL)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用2％-4％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶而获得0.19g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.2，8.4，8.2，7.9，7.8，7.4-7.3，6.0，4.5，3.6，2.4；MS(ESI+)m/z 534；对于C29H28ClN3O3S分析测得：C，64.88；H，5.27；N，7.75。
实施例77.N-(4-氯苄基)-6-([(2-羟基-2-[4-羟基-3-甲氧苯基]乙基)[甲基]氨基]甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
制备例No.35的N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.09克)在含有二异丙基乙胺(0.18mL)的干燥DMF(2mL)中的溶液用外消旋-变肾上腺素盐酸盐(0.12克)处理。该反应混合物在室温下搅拌3天。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法用2％-5％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从甲醇-甲苯中重结晶而获得0.08g黄白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.9，8.7，8.2，7.7，7.4，6.8，6.7，4.9，4.6，4.0，3.7，2.5，2.2；MS(ESI+)m/z 536；HRMS(FAB)对于C29H30ClN3O5+H的实测值536.1949。
实施例78.N-(4-氯苄基)-6-[(3，3-二羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
实施例No.75的N-(4-氯苄基)-6-[(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.10克)在含有三乙胺(0.35mL)的干燥二甲亚砜(3mL)中的溶液用吡啶-三氧化硫配合物(0.25克)处理。该反应混合物在室温下搅拌2小时。让反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水(2×)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。残留物通过从乙腈中重结晶提纯，获得0.06克棕褐色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.9，8.3，7.8，7.4，4.6，4.2，4.0；MS(ESI+)m/z 442(MeOH加合物)；HRMS(FAB)对于C22H22ClN3O4+H实测值428.1381。
实施例79.N-(4-氯苄基)-1-[(甲基亚磺酰基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
在0℃下向实施例No.73的N-(4-氯苄基)-1-[(甲硫基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.14克)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酸水合物(0.06g)，随后添加间-氯过苯甲酸(～85％)(0.06克)。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过从甲醇-乙腈中重结晶提纯，获得0.11克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.3，8.9，8.4，7.8，7.6，7.3，5.3，4.6，3.7，3.6，2.8，2.5；MS(ESI+)m/z 488；对于C24H26ClN3O4S分析测得：C，58.71；H，5.38；N，8.57。
实施例80.N-(4-氯苄基)-1-[(甲磺酰)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801751
在0℃下向实施例No.73的N-(4-氯苄基)-1-[(甲硫基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.14克)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酸水合物(0.06克)，随后添加间-氯过苯甲酸(～85％)(0.13克)。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用3％-9％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶而获得0.08g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.4，9.1，8.4，7.8，7.7，7.3，5.6，4.7，3.7，3.6，3.0，2.5；MS(ESI+)m/z 504。对于C24H26ClN3O5S分析测得：C，56.85；H，5.20；N，8.20。
实施例81.N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基亚磺酰基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801761
于0℃向实施例No.76的N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基硫基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.08克)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸水合物(0.03克)，然后添加间-氯苯甲酸(～85％)(0.03克)。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过从乙腈中重结晶提纯，获得0.06克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.2，8.4，7.8，7.6，7.3，5.2，4.6，3.7，3.6，2.4；MS(ESI+)m/z 550；HRMS(FAB)对于C29H28ClN3O4S+H的实测值550.1569。
实施例82.N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯磺酰基)甲基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801762
于0℃向实施例No.76的N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基硫基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.08克)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸水合物(0.03克)，然后添加间-氯苯甲酸(～85％)(0.06克)。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过从乙腈中重结晶提纯，获得0.07克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ10.1，8.3，7.8-7.5，7.3，5.5，4.6，3.7，3.6，2.5；MS(ES I+)m/z 566；HRMS(FAB)对于C29H28ClN3O5S+H的实测值566.1516。
实施例83.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801771
根据制备例No.27中所述程序，从属于实施例No.42的产物的N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺制备标题化合物。
制备例41.N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
制备例No.9的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉羧酰胺(3.3g)，碳酸铯(6.33g)，和对-甲苯磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酯(4.0g)在DMF(10mL)中的搅拌混合物被加热至50℃保持18小时，然后冷却和分配在乙酸乙酯和稀HCl之间。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和在减压下浓缩。残留物物通过使用4-5％甲醇(在二氯甲烷中)在硅石上进行快速色层分离，获得3.0g标题化合物。
物理特性如下：
Mp 161-162.5℃；1H NMR(CDCl3)δ3.29，3.45，3.57，3.88，4.39，4.61，4.77，7.2-7.4，7.58，8.30，8.55，10.4ppm；IR 3381，2876，1655，1605，1551，1495，1226，1106cm-1。HRMS(m+H)445.1525；对于C23H25N2O5Cl1分析测得：C，62.06；H，5.72；N，6.42。
实施例84.N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801781
向制备例No.41的N-(4-氯苄基)-6-(羟甲基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(197mg)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加2，4，6-三甲基吡啶(0.14mL)和DMAP(8mg)。该溶液被冷却至0℃，添加甲磺酰氯(69ul)。在18小时以后，该混合物被加入到含有0.75mL 1N HCl的20mL的快速搅拌的水中。所获得的沉淀物被过滤，用水充分洗涤，和真空干燥获得183mg的N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-1[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺。
向以上氯化物(93mg)在DMF(1mL)中的溶液添加吗啉(53ul)。溶液被搅拌18小时，然后在减压下浓缩。残留物通过使用3-4％甲醇(在二氯甲烷中)在硅石上进行快速色层分离，获得98.7mg白色结晶固体形式的标题化合物。通过从含有乙酸乙酯的己烷中重结晶来制备分析样品。
物理特性如下：
Mp 116-118℃；1H NMR δ2.46，3.46，3.58，3.63，3.70，3.91，4.45，4.64，7.3，7.54，7.77，8.41，8.82，10.5ppm；IR 2815，1662，1606，1549，1494，1224，1116cm-1。HRMS(M+H)514.2114；对于C27H32N3O5Cl分析测得：C，63.00；H，6.28；N，8.09。
实施例85.N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-6-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801791
按照与实施例No.84中类似的方式制备标题化合物。物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ2.45，2.77，3.30，3.46，3.58，3.76，3.92，4.47，4.64，7.3，7.59，7.80，8.01，8.45，8.83，10.5ppm；IR 3060，2912，1717，1663，1606，1550，1494，1224，1091cm-1。HRMS(M+H)526.2107。
实施例86.N-(4-氯苄基)-6-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
按照与实施例No.84中类似的方式制备标题化合物。物理特性如下：Mp 118-120℃；1H NMR(CDCl3)δ2.43，3.29，3.4-3.5，3.58，3.75，3.91，4.46，4.64，7.3，7.58，7.71，8.45，8.83，10.5ppm。IR 3062，2877，1662，1606，1550，1495，1224，1107，811cm-1。HRMS(M+H)497.1950；对于C26H29N4O4Cl1分析测得：C，62.71；H，5.96；N，11.24。
实施例87.N-(4-氯苄基)-6-{[(3R)-3-羟基吡咯烷基)甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
按照与实施例No.84中类似的方式制备标题化合物。物理特性如下：
Mp 106-109℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74，2.20，2.35，2.56，2.66，2.87，3.29，3.45，3.58，3.76，3.90，4.33，4.45，4.63，7.3，7.54，7.77，8.39，8.81，10.5ppm；IR 3239，2915，1659，1605，1550，1494，1225，1093，810cm-1；HRMS(M+H)514.2114；对于C27H32N3O5Cl1分析测得：C，62.89；H，6.34；N，8.10。
实施例88.N-(4-氯苄基)-6-{[[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯乙基](甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
按照与实施例No.84中类似的方式制备标题化合物。物理特性如下：
Mp 106-109℃；1H NMR(CDCl3)δ1.05，2.20，2.94，3.29，3.46，3.57，3.74，3.89，4.43，4.63，4.87，7.3，7.46，7.54，8.33，8.80，10.5ppm；IR 3404，2876，1658，1605，1549，1494，1106，810cm-1；HRMS(M+H)592.2576。
实施例89.N-(4-氯苄基)-6-{[(2-羟基-2-苯乙基)(甲基)-氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
按照与实施例No.84中类似的方式制备标题化合物。物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ2.33，2.6，3.29，3.46，3.58，3.67，3.89，4.45，4.63，4.78，7.3，7.57，7.76，8.38，8.83，10.5ppm；IR 3240，2878，1661，1606，1550，1494，1225，1093，810cm-1；HRMS(M+H)578.2410。
实施例90.N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基]-(甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801812
按照与实施例No.84中类似的方式制备标题化合物。物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ2.30，2.4-2.7，3.28，3.45，3.55，3.63，3.84，4.40，4.65，6.74，7.11，7.3，7.53，7.73，8.36，8.80，10.55ppm；IR 3240，2879，1654，1605，1550，1495，1226，811，731cm-1；HRMS(M+H)594.2363。
实施例91.1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基}-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801821
按照与实施例No.84中类似的方式制备标题化合物。物理特性如下：
Mp 130-132.5℃；1H NMR(CDCl3)δ1.10，2.46，3.41，3.53，3.63，3.70，3.92，4.44，4.64，7.3，7.56，7.77，8.41，8.81，10.50ppm；IR2972，1663，1506，1550，1494，1364，1224，1117，1092，809cm-1；HRMS(M+H)556.2578；对于C30H38N3O5Cl分析测得：C，64.79；H，6.87；N，7.51。
实施例92.1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基}-N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]甲基}-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
按照与实施例No.84中类似的方式制备标题化合物。物理特性如下：
1H NMR(CDCl3)δ1.12，2.32，2.5-2.7，3.43，3.54，3.6，3.8，4.41，4.64，4.70，6.77，7.13，7.3，7.52，7.75，8.36，8.80，10.51ppm；IR 3238，2974，1654，1605，1550，1494，1365，1226，1092，811，731cm-1。
实施例93.N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-[(甲硫基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801831
向按照实施例No.84所述制备的N-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(175mg)在DMF(1.5mL)中的悬浮液中添加硫代甲醇钠(40mg)。该混合物被搅拌18小时，然后添加到25mL的快速搅拌的水中。固体物被过滤出来，用水充分洗涤，真空干燥，和从乙腈中重结晶而获得139mg浅黄色晶体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 154-155℃；HRMS m/z 475.1457；对于C24H27N2O4ClS分析测得：C，60.63；H，5.75；N，5.91。
制备例42.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉-甲亚胺酰氯。
Figure C9981545801832
将制备例No.4的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酰胺(0.75g)在二氯乙烷(15mL)中的悬浮液加热至65℃。作为一份添加五氯化磷(0.57g)。在1.25小时以后，该反应混合物被冷却到室温和在氮气流中蒸发掉溶剂。添加二氯甲烷(20mL)，随后添加甲苯(6mL)，所获得的固体物被过滤出来并加以干燥而获得N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉亚胺代羧酰氯(0.77g)。
物理特性如下：
Mp 172-174℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.44，13.13，10.29，8.76，8.52，8.05，7.57，7.40，7.35，4.55ppm；IR(drift)3025，2410，1660，1615，1573，1556，1529，1494，1462，1398，1367，1324，1316，1302，928cm-1；MS(FAB)m/z 439，577，576，575，442，441，440，439，298，127，125。
制备例43.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉-硫代羧酰胺。
Figure C9981545801841
将硫化氢鼓泡通过已冷却至0℃的无水吡啶(40mL)的溶液达30分钟。制备例No.42的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉亚胺代羧酰氯(1.14g)作为一份被添加进去。在15分钟以后，移走冰浴和然后在H2S的连续鼓泡的同时将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾倒在冰水中和所获得的固体物被过滤出来和加以干燥。该固体物被溶于CH2Cl2/MeOH中，吸附到硅石上，和通过色层分离法(洗脱液CH2Cl2(1L)，0.5％MeOH：CH2Cl2(1L)，0.75％MeOH：CH2Cl2(6L))提纯得到黄色固体形式的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉硫代羧酰胺(0.90g)。
物理特性如下：
Mp 275-276℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.09，9.44，8.55，8.09，7.56，7.44，5.02ppm；IR(drift)3069，3061，1620，1607，1557，1534，1518，1493，1381，1352，1344，1288，1194，813，745cm-1；MS(FAB)m/z 455(MH+)，531，457，455，454，417，262，247，125，124，107。
制备例44.N-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺
向制备例No.43的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉硫代羧酰胺(0.20g)和三苯膦(0.15g)在新蒸馏过的四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中添加甲醇(0.027mL)，随后添加偶氮二羧酸二乙基酯。在初始的放热之后，反应混合物在室温下被搅拌3小时。为了驱使反应进行得彻底，添加另外的三苯膦(0.030g)，甲醇(0.010mL)，和偶氮二羧酸二乙基酯(0.020mL)。该反应混合物在室温下被搅拌一夜。该反应混合物进行真空浓缩。该残留物溶于CH2Cl2中和吸附到硅石上。通过色层分离法(洗脱液CH2Cl2(1L)，1％MeOH：CH2Cl2(1L))提纯获得黄色固体形式的N-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺(0.065g)。
物理特性如下：
Mp 153-155℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.04，9.50，8.61，8.18，7.71，7.44，5.02，4.06ppm；IR(drift)1619，1597，1576，1528，1489，1385，1365，1352，1332，1307，1220，1180，1117，812，650cm-1；MS(FAB)m/z 469(MH+)，547，545，471，470，469，468，371，328，125，123。
实施例94.N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺
制备例No.44的N-(4-氯苄基)-6-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺(0.20g)，炔丙醇(0.030mL)，碘化亚铜(0.028g)，和氯·双(三苯膦)合钯(II)(0.0095g)在二乙胺(10mL)中的悬浮液在室温下搅拌18小时。反应混合物中的固体被过滤出来，然后溶于CH2Cl2/MeOH中，和然后吸附到硅石上。通过色层分离法(洗脱液1％MeOH：CH2Cl2(1L)，2％MeOH：CH2Cl2(1L))提纯获得黄色固体形式的标题化合物(0.12g)。
物理特性如下：
Mp 200-201℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.04，9.47，8.30；7.89，7.44，5.42，5.04，4.35，4.08ppm；IR(drift)3311，1625，1602，1572，1535，1490，1392，1368，1352，1337，1312，1030，1015，831，801cm-1；MS(ESI)m/z 397.0(M+H)+。
制备例45.3-{[(4-氯苄基)氨基]硫代甲酰基}-4-羟基-6-喹啉羧酸甲基酯。
Figure C9981545801862
将二甲基甲酰胺(无水，5mL)加入到火焰干燥过的烧瓶中。该溶液用氮气吹扫15分钟。向该溶液中添加制备例No.44的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉硫代羧酰胺(0.25g)，甲醇(0.90mL)，三乙胺(0.16mL)，和二氯·双(三苯膦)合钯(0.068g)。将该反应置于CO气球下方并在70℃下搅拌3小时。让反应混合物冷却至室温，然后倾倒在1N HCl(40mL)中。过滤所获得的固体并进行干燥。该固体溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附到硅石上。通过色层分离法(洗脱液CH2Cl2(1L)，1％MeOH：CH2Cl2(2L)，3％MeOH：CH2Cl2(1L))提纯获得黄色固体形式的3-{[(4-氯苄基)氨基]硫代甲酰基}-4-羟基-6-喹啉羧酸甲基酯(0.090g)。
物理特性如下：
Mp 259-261℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.24，13.03，9.46，8.85，8.28，7.84，7.45，5.04，3.91 ppm；IR(drift)1713，1630，1572，1564，1539，1519，1494，1483，1436，1296，1275，1237，1201，799，769cm-1；MS(FAB)m/z 387(MH+)，389，388，387，386，371，246，127，125，92，45。
制备例46.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉硫代羧酰胺。
Figure C9981545801871
在室温下向制备例No.45的3-{[(4-氯苄基)氨基]硫代甲酰基}-4-羟基-6-喹啉羧酸甲酯(0.062g)在新蒸馏过的四氢呋喃(8mL)中的悬浮液中滴加氢化锂铝(在四氢呋喃中1M，0.34mL)。在45分钟以后，该反应依次用1mL水，1mL 15％氢氧化钠，和1mL水骤冷。该反应混合物进行真空浓缩。该残留物吸附到硅石上。通过色层分离法(洗脱液1％MeOH：CH2Cl2(1L)，2％MeOH：CH2Cl2(1L)，3％MeOH：CH2Cl2(1L))提纯获得N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉硫代羧酰胺(0.038g)。
物理特性如下：
Mp 240-242℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.35，13.01，9.41，8.23，7.75，7.70，7-45，5.42，5.04，4.64ppm；IR(drift)2962，2943，2907，2889，1631，1588，1530，1493，1439，1414，1217，1003，883，822，812cm-1；HRMS(FAB)对于C18H15ClN2O2S+H1计算，359.0621，实测值359.0638。
制备例47.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉硫代羧酰胺
在火焰干燥过的烧瓶中向制备例No.46的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-3-喹啉硫代羧酰胺(0.082g)在无水二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.011g)，2，4，6-三甲基吡啶(0.035mL)，和甲磺酰氯(0.017mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时，在此之后薄层色层分析法显示起始原料几乎消耗尽。作为一份添加吗啉(0.20mL)。反应被搅拌1.5小时，然后倾倒在水中。水溶液用CH2Cl2萃取2次和用3％MeOH：CH2Cl2萃取2次。有机层被合并，干燥(硫酸钠)，过滤，和浓缩。利用真空泵除去残留DMF。将残留物溶于CH2Cl2中和添加己烷，得到固体物(起始原料)，接着过滤和干燥。在让滤液蒸发一夜之后，获得第二固体物。这一固体溶于CH2Cl2中和吸附到硅石上。通过色层分离法(洗脱液CH2Cl2(1L)，1％MeOH：CH2Cl2(1L)，2％MeOH：CH2Cl2(1L)，2.5％MeOH：CH2Cl2(1L)，3％MeOH：CH2Cl2(2L))提纯获得黄色固体形式的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉硫代羧酰胺(0.028g)。
物理特性如下：
Mp 215-216℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.35，13.04，9.41，8.18，7.75，7.70，7.45，5.03，3.60，3.57，2.37ppm；IR(drift)1621，1591，1575，1540，1524，1490，1352，1297，1287，1115，1107，923，855，831，798cm-1；HRMS(FAB)对于C22H22ClN3O2S+H计算值，428.1199，实测值428.1198。
实施例95.N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺
Figure C9981545801891
在火焰干燥过的烧瓶中加入制备例No.47的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉硫代羧酰胺(0.060g)，三苯膦(0.045g)，和新蒸馏过的四氢呋喃(1.5mL)。向该溶液中添加甲醇(8.00μL)和偶氮二羧酸二乙基酯(28.00μL)。该反应在室温下搅拌18小时。监测反应，仍然显示大量的起始原料还存在。添加附加的PPh3(0.025g)，甲醇(5.00μL)，和偶氮二羧酸二乙基酯(14.00μL)和将该反应搅拌18小时。由于对反应的监测仍然显示一些起始原料的存在，PPh3、甲醇和偶氮二羧酸二乙基酯各添加10当量。在添加偶氮二羧酸二乙基酯之后观察到合理的放热过程。立即通过TLC监测反应，表明起始原料被消耗。除去溶剂和将残留物溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附到硅石上。通过柱色谱法(洗脱液CH2Cl2(1L)，1％MeOH：CH2Cl2(1L)，2％MeOH：CH2Cl2(2L)，4％MeOH：CH2Cl2(1L)，7％MeOH：CH2Cl2(1L))提纯获得被三苯基氧膦污染的标题化合物。将这些级分合并和浓缩，残留物再次被吸附到硅石上。通过第二次色层分离法(洗脱液1∶1己烷∶乙酸乙酯(1L)，45∶55己烷∶乙酸乙酯(1L)，4∶6己烷∶乙酸乙酯(1L)，35∶65己烷∶乙酸乙酯(1L)，1∶3己烷∶乙酸乙酯(1L)，2∶8己烷∶乙酸乙酯(1L)，1∶9己烷∶乙酸乙酯(1L)，100％乙酸乙酯(1L)，2％MeOH：CH2Cl2(1L)，4％MeOH：CH2Cl2(1L))提纯获得淡黄色残留物形式的标题化合物。将残留物溶于CH2Cl2中和添加己烷直至浑浊为止。将该溶液在致冷器中放置一夜，随后过滤和干燥固体形式的标题化合物(0.020g)。
物理特性如下：
Mp 167-169℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.24，9.45，8.25，7.84，7.42，5.01，4.07，3.62，3.55，2.35ppm；HRMS(FAB)对于C23H24ClN3O2S+H1计算值，442.1356，实测值442.1357。
制备例48.N-(4-氯苄基)-8-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
2-碘苯胺(8.22g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(8.00mL)的溶液在130℃下加热1小时。反应混合物冷却至室温。添加二苯基醚(100mL)，反应在250℃下加热1.25小时。将反应冷却到室温和所获得的固体物被过滤出来，用己烷彻底洗涤，和加以干燥而获得4-羟基-8-碘-3-喹啉羧酸乙基酯(6.84g)。
一部分所获得的4-羟基-8-碘-3-喹啉羧酸乙基酯(4.01g)和4-氯苄基胺(20.00mL)在180℃下加热1.5小时。反应混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯，然后添加己烷，固体物被过滤出来，用己烷洗涤，和加以干燥而获得N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-3-喹啉羧酰胺(3.98g)。
以上N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-3-喹啉羧酰胺(0.88g)，K2CO3(1.12g)，和碘代甲烷(0.14mL)在无水二甲基甲酰胺(25mL)中的悬浮液在90℃下加热，直到该反应由TLC监测已完成为止。反应混合物被冷却到室温和倾倒在水(150mL)中。过滤所获得的固体并进行干燥。固体物被溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附到硅石上。通过色层分离法(洗脱液CH2Cl2(1L)，0.5％MeOH：CH2Cl2(1L)，1％MeOH：CH2Cl2(1L)，1.5％MeOH：CH2Cl2(1L)，2％MeOH：CH2Cl2(1L))提纯获得白色固体形式的标题化合物(0.50g)。
物理特性如下：
Mp 222-223℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，8.77，8.51，8.36，7.38，7.34，7.21，4.53，4.38ppm；IR(drift)1662，1600，1574，1551，1536，1489，1436，1418，1358，1116，1105，798，779，750，724cm-1；MS(EI)m/z 452，285，159，156，140，130，128，103，102，77，76。
实施例96.N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801911
制备例No.48的N-(4-氯苄基)-8-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.21g)，碘化亚铜(0.029g)，氯·双(三苯膦)合钯(II)(0.012g)，和炔丙醇(0.035mL)在二乙胺(15mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将二氯甲烷加入到该反应混合物中，然后添加己烷。所获得的固体物被过滤，用己烷彻底洗涤，和干燥。固体物被溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附到硅石上。通过色层分离法(洗脱液CH2Cl2(1L)，0.5％MeOH：CH2Cl2(1L)，1％MeOH：CH2Cl2(1L)，1.5％MeOH：CH2Cl2(1L)，2％MeOH：CH2Cl2(1L)，3％MeOH：CH2Cl2(1L))提纯获得黄色固体形式的标题化合物(0.13g)。
物理特性如下：
Mp 228-230℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.26，8.78，8.38，7.92，7.51，7.40，7.36，5.44，4.56，4.44，4.39ppm；IR(drift)3358，1660，1606，1551，1492，1431，1360，1243，1123，1042，801，784，758，750，695cm-1；MS(ESI)对于m/z 381.0(M+H)+，379.0(M-H)-。
实施例97.N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
制备例No.48的N-(4-氯苄基)-8-碘-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.22g)，碘化亚铜(0.029g)，氯.双(三苯膦)合钯(II)(0.013g)，和3-丁炔-1-醇(0.040mL)在二乙胺(15mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将己烷加入到反应混合物中，所获得的固体物被过滤出来和加以干燥。该固体溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附到硅石上。通过色层分离法(洗脱液CH2Cl2(1L)，1.5％MeOH：CH2Cl2(1L)，2％MeOH：CH2Cl2(2L)，3％MeOH：CH2Cl2(1L))提纯获得浅黄色固体形式的标题化合物(0.16g)。
物理特性如下：
Mp 195-197℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.27，8.77，8.35，7.91，7.48，7.41，7.36，4.97，4.55，4.45，3.64，2.65ppm；IR(drift)1661，1604，1555，1489，1427，1359，1242，1118，1090，1073，839，803，782，753，695cm-1；MS(ESI)对于m/z 395.0(M+H)+。
制备例49.溴化(4-硝基苄基)三苯基鏻。
向三苯膦(15.34g)在Et2O(150mL)中的溶液中添加4-硝基苄基溴(12.96g)。将该溶液搅拌一夜，所形成的固体物被过滤出来并加以干燥而获得10.95g白色固体形式的溴化(4-硝基苄基)(三苯基)鏻。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79，7.63，7.48，5.99ppm。
制备例50.4-(4-硝基苄叉基)四氢-2H-吡喃。
在氮气氛围中向100mL烧瓶中添加NaH(0.40g的在矿物油中的60％溶液)和无水二甲亚砜(7mL)。所获得的溶液在80℃下加热1小时，然后在冰水浴中冷却。然后添加制备例No.49的溴化鏻(4.78g)在温热二甲亚砜(40mL)中的悬浮液。该反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后滴加四氢-4-H-吡喃-4-酮(0.92mL)。该反应混合物在室温下搅拌一夜和然后在80℃下搅拌8小时。该混合物被倾倒在冰中和用Et2O萃取。合并的萃取液被合并和浓缩。粗产物进行色层分离(Biotage flash 40M，洗脱梯度从己烷到60/40 CH2Cl2/己烷)得到0.464g黄色固体形式的4-(4-硝基苄叉基)四氢-2H-吡喃。
物理特性如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20，7.36，6.39，3.83，3.70，2.55，2.46ppm。
制备例51.4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉羧酸乙酯
Figure C9981545801931
制备例No.50的4-(4-硝基苄叉基)四氢-2H-吡喃(400mg)和氧化铂(IV)(40mg)在甲醇(40mL)中的混合物在40psi H2下加氢4小时。反应混合物通过赛力特硅藻土过滤和然后浓缩。然后将CH2Cl2(50mL)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.37mL)加入到残留物中，混合物在40℃下浓缩。向这一残留物添加二苯基醚(20mL)。该反应混合物升温至250℃加热1小时。然后将该混合物冷却和用己烷稀释。所形成的产物被收集下来，用己烷洗涤，和加以干燥而获得0.453g的4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉羧酸乙酯。
物理特性如下：
Mp 275-280℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.30，8.49，7.90，7.52，4.18，3.78，3.20，2.61，1，73，1，43，1.25ppm；IR(drift)2952，2928，1699，1615，1581，1562，1524，1377，1296，1208，1175，1103，1096，808，610cm-1；MS(ESI+)对于C18H21NO4 m/z 316.2(M+H)+。
制备例52.N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801941
将制备例No.51的4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉羧酸乙基酯(0.315g)和4-氯苄基胺(0.61mL)的溶液加热至180℃保持1小时。将该反应混合物冷却至65℃和用CH2Cl2稀释。将己烷加入来引发产物的沉淀。所获得的固体物被收集下来，加以干燥而获得0.33g灰白色固体形式的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉羧酰胺。
物理特性如下：
Mp 184-185℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.71，10.50，8.71，7.99，7.60，7.36，4.53，3.78，3.19，2.64，1.74，1.43，1.21ppm；IR(drift)2968，2959，2924，2916，2842，1660，1620，1538，1489，1365，1094，851，833，806，797cm-1；MS(ESI+)对于C23H23ClN2O3m/z 411.1(M+H)+。
实施例98.N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801951
向制备例No.52的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.200g)在无水DMF(10mL)中的溶液添加K2CO3(0.269g)和CH3I(0.04mL)。该混合物被搅拌15分钟。然后添加水(10mL)，所形成的固体物被收集下来和加以干燥。该粗产物进行色层分离(Biotage flash 40 S，梯度CH2Cl2，然后1％MeOH/CH2Cl2，然后2％MeOH/CH2Cl2)得到0.161g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 219-221℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45，8.83，8.08，7.75，7.68，7.36，4.54，3.99，3.78，3.19，2.67，1.76，1.43，1.22ppm；IR(drift)2929，2914，2850，1655，1606，1572，1551，1501，1487，1364，1133，1088，847，826，808cm-1。
实施例99.N-(4-氯苄基)-6-{[3-(肟基)-1-氮杂环丁烷基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801952
实施例No.75的N-(4-氯苄基)-6-[(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.09克)在二甲基亚砜(3mL)中的悬浮液用三乙胺(0.35mL)处理和在水浴中冷却。该混合物用三氧化硫吡啶配合物(0.25克)处理，搅拌2小时。该混合物用含有少量甲醇和二氯甲烷的二乙醚稀释。有机相用三份水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将残留物悬浮在乙醇(95％，2mL)中和用盐酸羟胺(0.03克)和氢氧化钠(0.02克)处理。该烧瓶被密封和在65℃加热一夜。反应混合物冷却至室温，分配在含有甲醇的二氯甲烷和水之间。水相用含有甲醇的二氯甲烷和纯二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法用在二氯甲烷中有少量甲醇的洗脱液在硅胶上进行洗脱来提纯，然后通过从乙腈-甲醇中重结晶而获得14mg棕褐色固体形式的标题化合物。物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.7，10.4，8.9，8.2，7.8，7.4，4.6，4.0，3.9，3.3；MS(ESI+)m/z 425；HRMS(FAB)对于C22H21ClN4O3+H测定值425.1379。
实施例100.N-(4-氯苄基)-1-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801961
实施例No.57的N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.10克)和4-二甲基氨基吡啶(0.002克)在吡啶(2mL)中的溶液于0℃下用甲苯磺酰氯(0.05克)处理。反应混合物经过一夜升至室温。该混合物用附加部分的甲苯磺酰氯(0.05克)处理，搅拌4小时，然后用吗啉(0.20mL)处理和搅拌一夜。该混合物在减压下浓缩和残留的吡啶作为与甲苯的共沸物被除去。残留物通过在硅胶上的快速柱色谱法用含有氨的2％-10％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶而获得29mg白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.8，8.2，7.9，7.7，7.4，4.6，4，5，3.7，3.6，3.5，3.4，3.3，2.4，2.3，2.2；MS(ESI+)m/z 569；HRMS(FAB)对于C30H37ClN4O5+H实测值569.2531。
实施例101.N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)硫基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.25克)和碳酸铯(0.39克)在DMF(3mL)中的悬浮液用氯甲基4-氯苯基硫醚(0.13mL)处理。该混合物被密封和加热至105℃保持2小时。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2×10mL)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用1％-3％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后用乙酸乙酯研磨，获得0.26g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.2，8.5，8.2，7.9，7.8，7.4-7.3，6.0，4.5，3.6，3.5，2.4；MS(ESI+)m/z 568；分析测得：C，61.14；H，4.77；N，7.30。
实施例102.N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)亚磺酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801981
在0℃下将实施例No.101的N-(4-氯苄基)-1-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.11克)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用对甲苯磺酸水合物(0.04克)处理，随后用间-氯过苯甲酸(～85％)(0.04克)处理。混合物搅拌0.75小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过从乙腈中重结晶提纯，获得0.10克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.2，8.7，8.2，7.8，7.7，7.5，7.4，6.0，4.5，3.6，2.3；MS(ESI+)m/z 584；HRMS(FAB)对于C29H27Cl2N3O4S+H的实测值584.1171。
实施例103.N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)磺酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
在0℃下将实施例No.101的N-(4-氯苄基)-1-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.11克)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用对甲苯磺酸水合物(0.09克)处理，随后用间-氯过苯甲酸(～85％)(0.09克)处理。混合物搅拌0.75小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过从乙腈中重结晶提纯，获得0.09克白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.1，8.7，8.2，7.7，7.6，7.5，7.4，6.4，4.5，3.5，2.3；MS(ESI+) m/z 600；HRMS(FAB)对于C29H27Cl2N3O5S+H的实测值600.1121。
实施例104.N-(4-氯苄基)-1-[(4-氯苯氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545801992
将制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-2-喹啉羧酰胺(0.21克)和碳酸铯(O 0.33克)在DMF(2克)中的悬浮液用a，4-二氯茴香醚(0.13克)处理。混合物被密封和加热至100℃保持3小时。反应混合物被冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释和用水洗涤。水相用两个附加部分的二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用1％-4％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过用乙腈重结晶而获得0.20g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.2，9.0，8.2，8.0，7.8，7.4，7.1，6.5，4.5，3.6，3.5，2.4；MS(ESI+)m/z 552；分析测得：C，62.92；H，4.94；N，7.66。
实施例105.N-(4-氯苄基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.21克)和碳酸铯(0.34克)在DMF(2mL)中的悬浮液用2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.07mL)处理。混合物被密封和加热至100℃保持3小时。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释和用水洗涤。水相用两个附加部分的二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用1％-5％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过用乙腈重结晶而获得0.08g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 150-152℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3，9.0，8.2，7.9，7.8，7.4，5.8，4.5，3.6，3.4，3.1，2.4；MS(ESI+)m/z 500；分析测得：C，62.49；H，6.03；N，8.50。
实施例106.苯甲酸2-{[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(4-吗啉基-甲基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基)甲氧基}乙基酯
Figure C9981545802011
制备例No.40的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉羧酰胺(0.41克)和碳酸铯(0.65克)在DMF(5mL)中的悬浮液用苯甲酰氧基乙基氯甲基醚(～85％，0.31mL)处理。该混合物被密封和加热至110℃保持3小时。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释和用水(3×)洗涤。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过用乙腈重结晶而获得0.08g白色固体形式的标题化合物。物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.3，9.0，8.2，7.9，7.7，7.6，7.4，5.9，4.6，4.3，3.9，3.5，3.3，2.3；MS(ESI+)m/z 590；HRMS(FAB)对于C32H32ClN3O6+H的实测值590.2046。
实施例107.N-(4-氯苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
装有实施例No.106的苯甲酸2-{[3-{[(4-氯苄基]氨基]羰基}-6-(4-吗啉基-甲基]-4-氧代-1(4H)-喹啉基]甲氧基}乙基酯(0.12克)的烧瓶用已用氨气饱和的甲醇(5mL)处理。混合物被密封和在室温下搅拌3天。反应混合物在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法用2％-10％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提纯，然后通过用乙腈重结晶而获得0.07g白色固体形式的标题化合物。物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.3，9.0，8.2，7.9，7.8，7.4，5.8，4.7，4.5，3.6，3.5，3.3，2.4；MS(ESI+)m/z 486；分析测得：C，61.69；H，5.85；N，8.61。
实施例108.N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(通式W-5；Z＝O)
Figure C9981545802021
装有制备例No.22的4-(4-氨基苄基)吗啉(0.48g)的烧瓶中用甲醇(5mL)和一些干燥分子筛(3)处理。该混合物用乙酸(1mL)和四氢-4H-吡喃-4-酮(0.24mL)处理。在1小时后，混合物用氰基硼氢钠(0.6g)小心地处理，并在氩气氛围下加热回流。在1小时以后，将混合物冷却到室温，过滤和用甲醇洗涤。该滤液用二乙醚稀释和用氢氧化钠(2N)水溶液洗涤。水相用二氯甲烷反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。该残留物在硅石上用2％到5％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行快速柱色谱分离。含有产物的级分被合并并蒸发而获得0.34g白色固体形式的N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-胺。
装有N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-胺(0.34g)的烧瓶用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.30mL)和吡啶(0.20mL)处理。该烧瓶被密封和加热至140℃保持2小时。该反应被冷却到室温和在减压下用甲苯(3×)共沸蒸馏。该残留物被溶于二氯甲烷中和用水、盐水洗涤，干燥和在减压下浓缩。该残留物在硅石上用2％到6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.41g棕褐色油形式的2-{[4-(4-吗啉基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙基酯。
装有2-{[4-(4-吗啉基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙基酯(0.41g)用多磷酸(1.5g)处理。该反应混合物在氮气流下加热至100℃。在1小时后，将反应冷却到室温。该反应混合物小心地加入到二氯甲烷和饱和的碳酸氢盐水溶液的剧烈搅拌混合物中。将两层分离，碱性水层用三个附加部分的二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。该残留物在硅石上用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离而获得0.24g棕褐色固体形式的6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯。
装有6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(0.21g)的烧瓶用4-氯苄基胺(2.0mL)处理。该反应混合物被密封和加热至190℃保持1小时。该反应被冷却到室温，吸附到硅石上和在硅石上用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离，然后从乙酸乙酯中重结晶而获得0.14g标题化合物。物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.8，8.3，8.1，7.8，7.4，5.0，4.5，4.0，3.7，3.6，3.5，2.4，2.0；MS(ESI+)m/z 496；分析测得：C，65.20；H，6.17；N，8.23。
实施例109.N-(4-氯苄基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(通式W-5；Z＝NMe)
Figure C9981545802041
在氮气氛围中装有制备例No.22的4-(4-氨基苄基)吗啉(0.48g)的烧瓶用四氢呋喃(10mL)和N-甲基-4-哌啶酮(0.37ml)处理。该溶液用乙酸(0.20ml)、随后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.80g)处理。在搅拌一夜后，该混合物被分配在二乙基醚和含有氢氧化钠的饱和碳酸氢钠水溶液之间。水相用附加部分的二氯甲烷反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱分离法在硅胶上用2％-5％的氨气饱和的甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来提出，获得0.52g棕黑色固体形式的1-甲基-N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-4-哌啶胺(piperidinamine)。
装有1-甲基-N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基)-4-哌啶胺(0.52g)的烧瓶用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.55ml)处理。该烧瓶被密封和加热至150℃保持1小时。该反应被冷却至室温，用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.55ml)处理和加热到180℃保持2小时。该反应被冷却到室温和然后用5％-20％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱在硅石上进行快速柱色谱分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.75g棕黑色固体形式的2-{[(1-甲基-4-哌啶基)-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙基酯。
装有2-{[(1-甲基-4-哌啶基)-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙基酯(0.36g)的烧瓶用多磷酸(1.8g)处理。反应混合物在氮气流下加热至130℃。在4小时之后将反应冷却至室温。该反应混合物被小心地加入到二氯甲烷和饱和碳酸氢盐水溶液的剧烈搅拌混合物中。将两层分离和该碱性水层用附加部分的二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩，获得0.32g棕黑色固体形式的粗1-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯。
装有粗1-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(0.31g)的烧瓶用理4-氯苄基胺(2.0mL)处理。该反应混合物被密封和加热到165℃保持一夜。该反应被冷却到室温，吸附到硅石上和在硅石上用2％-10％的已用氨气饱和的甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行色层分离，然后从乙酸乙酯-己烷中重结晶，获得0.11g标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.8，8.3，8.0，7.8，7.4，4.8，4.5，3.6，3.5，2.9，2.4，2.2，2.0；MS(ESI+)m/z 509；分析测得：C，65.71；H，6.56；N，10.85。
实施例110.N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(4-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(通式W-5；Z＝NH)
Figure C9981545802051
装有制备例No.22的4-(4-氨基苄基)吗啉(0.48g)的烧瓶在氩气氛围中用四氢呋喃(10mL)和4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁基酯(0.60克)处理。该溶液用乙酸(0.20mL)处理，随后用三乙氧基硼氢化钠(0.80g)处理。在搅拌3天之后，该混合物在减压下浓缩。残留物被分配在二氯甲烷和稀的氢氧化钠水溶液之间。水相用附加部分的二氯甲烷反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。残留物通过用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱在硅胶上进行快速柱色谱分离，获得0.96g棕褐色固体形式的4-[4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯。
装有4-[4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]-1-哌啶-羧酸叔丁基酯(0.94g)的烧瓶用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(1.0mL)处理。该烧瓶被密封和加热至150℃保持2小时。该反应然后被加热到175℃保持2小时。将反应冷却至室温，在硅石上用2％-5％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行快速柱色谱分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.78g棕褐色固体形式的2-{[[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙基酯。
装有2-([[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙基酯(0.36g)在甲苯(2mL)中的溶液的烧瓶用多磷酸(2.1g)处理。该反应混合物在氮气流下加热至120℃。在1小时后，将反应冷却到室温。该反应混合物小心地加入到二氯甲烷和饱和的碳酸氢盐水溶液的剧烈搅拌混合物中。将两层分离，碱性水层用三个附加部分的二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干用硫酸钠干燥和在减压下浓缩，获得0.14g棕褐色油形式的粗制6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(4-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯。
装有粗制6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(4-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(0.14g)的烧瓶用4-氯苄基胺(1.0mL)处理。该反应被密封和加热至180℃保持2小时。该反应被冷却到室温，在硅石上用2％-10％的已用氨气饱和的甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行快速柱色谱分离，然后从乙腈中重结晶，获得0.10g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，8.8，8.3，8.1，7.8，7.4，4.9，4.5，3.6，3.5，3.1，2.8，2.4，2.0，1.8；MS(ESI+)m/z 495；分析测得：C，65.11；H，6.38；N，11.23。
实施例111.N-(4-氯苄基)-1-(1，1-二氧代六氢-噻喃-4-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(通式W-5；Z＝SO2)
Figure C9981545802071
装有制备例No.22的4-(4-氨基苄基)吗啉(0.48g)的烧瓶在氩气氛围中用四氢呋喃(10mL)和四氢噻喃-4-酮(0.35克)处理。该溶液用乙酸(0.20mL)处理，随后用三乙氧基硼氢化钠(0.80g)处理。在搅拌一夜后，该混合物在减压下浓缩。残留物被分配在二氯甲烷和稀的氢氧化钠水溶液之间。水相用二氯甲烷反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。残留物通过用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱在硅胶上进行快速柱色谱分离来提纯，然后从环己烷中重结晶，获得0.53g棕褐色固体形式的N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-四氢-2H-噻喃-4-胺。
装有N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]四氢-2H-噻喃-4-胺(0.44g)的烧瓶用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.35mL)处理。该烧瓶被密封和加热至160℃保持2小时。该反应被冷却到室温，用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.35mL)和吡啶(0.35mL)处理和在密封的烧瓶中加热到150℃保持1小时。该反应被冷却到室温和在减压下用甲苯(3×)共沸蒸馏。该残留物用乙酸乙酯洗脱在硅胶上进行快速柱色谱分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.59g棕褐色固体形式的2-{[4-(4-吗啉基甲基苯胺基)(四氢-2H-噻喃-4-基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙基酯。
2-([4-(4-吗啉基甲基)(四氢-2H-噻喃-4-基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙基酯(0.30克)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下用对甲苯磺酸水合物(0.57克)处理，然后用间-氯过氧苯甲酸(～85％)(0.32克)处理。混合物搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用洗饱亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下浓缩。该粗产物用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱在硅胶上通过快速柱色谱分离法提纯，获得0.12克白色固体形式的4-[4-(4-吗啉基-甲基)苯胺基]四氢噻喃-1，1(2H)-二酮。
装有4-[4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]四氢-噻喃-1，1(2H)-二酮(0.11g)的烧瓶用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.15mL)处理。该烧瓶被密封和加热至155℃保持2小时。该反应被冷却到室温，用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.15mL)和吡啶(0.15mL)处理和在密封的烧瓶中加热到120℃保持2小时。该反应被冷却到室温和在减压下用甲苯(3×)共沸蒸馏。该残留物用乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.5mL)处理和加热至190℃。在2小时之后，将反应冷却至室温，在硅胶上用2％-6％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行快速柱色谱分离。含有产物的级分经过蒸发得到0.11g棕褐色固体的2-{[(1，1-二氧代六氢噻喃-4-基)-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙基酯。
装有2-{[(1，1-二氧代六氢-噻喃-4-基)-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙基酯(0.11g)在甲苯(2mL)中的溶液的烧瓶用多磷酸(1.5g)处理。该反应混合物在氮气流下加热至120℃。在2小时后，将反应冷却到室温。该反应混合物小心地加入到二氯甲烷和饱和的碳酸氢盐水溶液的剧烈搅拌混合物中。将两层分离，碱性水层用两个附加部分的二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。该残留物用2％-10％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱在硅胶上通过快速柱色谱分离法提纯，获得0.06g黄白色固体形式的粗制1-(1，1-二氧代六氢-噻喃-4-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯。
装有1-(1，1-二氧代六氢-噻喃-4-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(0.06g)的烧瓶用4-氯苄基胺(0.6mL)处理。该反应被密封和加热至190℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温，吸附到硅胶上，在硅石上用2％到10％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱进行快速柱色谱分离。含有产物的级分在减压下浓缩和用二乙基醚研磨。所获得的残留物溶于少量二氯甲烷中和滴加到搅拌的二乙基醚(40mL)中。所形成的沉淀物通过抽滤来收集，获得0.05g黄白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.3，8.7，8.3，8.0，7.8，7.4，5.3，4.5，3.6，3.5，3.3，2.4；MS(ESI+)m/z 544；HRMS(FAB)对于C27H30ClN3O5S+H的实测值544.1665。
制备例53.4-(3-溴-4-氟苄基)吗啉。
将吗啉(0.96mL)和乙酸(0.57mL)加入到3-溴-4-氟苯甲醛(2.03g)在二氯乙烷(40mL)中的溶液中。将三乙氧基硼氢化钠(3.18g)分成几份经过1小时加入，反应在室温下搅拌18小时。反应用1NNaOH(10mL)骤冷和用CH2Cl2(100mL)稀释。有机层用1N NaOH(3×35mL)洗涤。该水层用CH2Cl2(20mL)反萃取。合并的有机层用0.1N HCl(6×25mL)萃取。合并的水层用2N NaOH碱化(PH＝12)，产物用CH2Cl2(6×25mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤和干燥(硫酸镁)。该溶液在真空下浓缩获得2.23g(82％)透明、无色油形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62，7.35，7.32，3.57，3.45，2.34；HRMS(FAB)对于C11H13BrFNO+H计算值274.0243，实测值274.0243。对于C11H13BrFNO分析测得：C，48.15；H，4.83；N，5.10。
制备例54.1-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基]-1-乙酮。
将制备例No.53的4-(3-溴4-氟苄基)吗啉(35.5g)在四氢呋喃(400mL)中的溶液冷却到-75℃，利用保持温度低-65℃的加料漏斗添加正丁基锂。N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(16.0g，按照TetrahedronLett.1983，24，1857中所述制备)在四氢呋喃(50mL)中的溶液通过再次保持温度低于-65℃的加料漏斗添加进去。该反应在-75℃下搅拌1小时，然后经过一夜升至室温。反应混合物用1N HCl(150mL)骤冷和用乙酸乙酯(400mL)稀释。分离两层，水层用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤。该水层用乙酸乙酯(100mL)反萃取。合并的有机层被干燥(Na2SO4)和真空浓缩，获得黄色油。该油在135-140℃/0.3乇下分馏提纯，获得19.7g(64％)透明、无色油形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72，7.58，7.31，3.56，3.48，2.58，2.34；IR(liq.)2421，2259，1996，1979，1919，1688，1612，1492，1417，1361，1291，1281，1212，1118，865cm-1；MS(ESI+)m/z 238(M+H)+。对于C13H16FNO2分析测得：C，65.43；H，6.75；N，5.84。
制备例55.3-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙基酯。
制备例No.54的1-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基]-1-乙酮(19.6g)在碳酸二乙酯(150mL)中的溶液被冷却到0℃，然后将氢化钠(60％分散体，6.6g)缓慢加入到反应混合物中。该反应在0℃下搅拌3小时，然后经过一夜升至室温。该反应混合物用乙酸(10mL)骤冷，用水(200mL)稀释，然后用饱和碳酸钠水溶液碱化。溶液然后用乙醚(3×200mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤。合并的水层用乙醚(50mL)反萃取。合并的有机层然后被干燥(Na2SO4)和真空浓缩，获得桔黄色油。粗产物分两批通过柱色谱分离法提纯(庚烷/IPA，8/1；4/1)获得20.2g(79％)黄色油形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ7.78，7.62，7.32，4.21，4.05，3.57，3.50，2.34，1.16；IR(liq.)2419，2261，1996，1979，1744，1689，1626，1611，1493，1331，1260，1215，1147，1117，865，cm-1；MS(ESI+)m/z310(M+H)+；对于C16H20FNO4分析计算：C，62.12；H，6.52；N，4.53。实测值：C，61.96；H，6.67；N，4.44。
制备例56.1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯。
Figure C9981545802111
制备例No.55的3-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙基酯(10.0g)，原甲酸三乙基酯(10.8mL)和乙酸酐(10.7mL)在装有迪安-斯达克榻分水器和冷凝器的烧瓶中混合。该反应被加热至150℃保持3.5小时。过量的乙酸酐和原甲酸三乙基酯在100℃和0.2乇下蒸馏出来，留下含有3-乙氧基-2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-2-丙烯酸乙基酯的E-和Z-异构体的混合物的深酒红色油。
将该粗制混合物溶于乙醇(50mL)中，添加4-氨基吗啉(4.7mL)。该反应混合物在室温下搅拌2.5小时和真空浓缩。所获得的深酒红色油被分成两部分通过柱色谱分离法(MeOH/CH2Cl2：1％，2％；5％)提纯，得到黄色油形式的(E)-和(Z)-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(4-吗啉基氨基)-2-丙烯酸乙基酯。
粗的烯胺被溶于四氢呋喃中，将氢化钠慢慢地加入到该溶液中。在混合物升至70℃加热2小时后，该反应用水(5mL)骤冷和真空浓缩成深酒红色淤浆。添加更多的水(100mL)，剩余的四氢呋喃在真空中除去。悬浮在水溶液中的黄色沉淀物在熔结玻璃漏斗上过滤和用水洗涤两次、用乙醚洗涤一次，获得5.9g(55％)粉末状黄色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 209-211℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.87，8.20，8.11，7.74，4.23，3.97，3.78，3.59，3.57，3.03，2.37，1.30；MS(ESI+)m/z 402(M+H)+；对于C21H27N3O5分析测得：C，62.83；H，6.75；N，10.44。
实施例112.N-(4-氯苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将制备例No.56的1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(5.0g)和4-氯苄基胺(7.6mL)混合和升温至190℃加热7小时。在冷却至室温之后，混合物固化。该固体用EtOAc/MTBE(30mL)的10∶1混合物研磨和在烧结玻璃料上过滤。粗的固体再次进行研磨，但这次用10∶1 EtOAc/MTBE(110mL)的热混合物。悬浮液被冷却至室温，在烧结玻璃料上过滤，获得4.9g(79％)白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 195-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.30，9.14，8.28，8.20，7.81，7.40，4.56，3.98，3.80，3.62，3.57，3.28，3.08，2.37；IR(mull)2286，1969，1952，1926，1652，1599，1585，1524，1489，1352，1283，1111，862，808，724cm-1；MS(ESI+)对于m/z 497(M+H)+。对于C26H29ClN4O4分析测得：C，62.69；H，5.94；N，11.22；Cl，7.11。
实施例113.N-(4-氯苄基)-1-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545802131
根据与使用1-氨基-4-甲基哌嗪的制备例No.56和实施例No.112中所述那些类似的程序制备标题化合物。粗产物通过在EtOH中重结晶提纯，获得0.87g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 135-139℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.32，8.97，8.18，7.80，7.36，4.54，3.59，3.55，3.21，3.05，2.88，2.36，2.27；IR(drift)2796，2309，1934，1659，1597，1568，1544，1489，1352，1323，1289，1115，1008，865，809cm-1；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。HRMS(FAB)对于C27H32ClN5O3+H计算值510.2272，实测值510.2290。对于C27H32ClN5O3分析测得：C，63.59；H，6.40；N，13.33；Cl，6.86。
实施例114.N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(1-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545802132
根据与使用1-氨基哌啶(1-aminopiperadine)的制备例No.56和实施例No.112中所述那些类似的程序制备标题化合物。粗产物通过在乙腈中重结晶提纯，获得0.73g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 161-164℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.38，9.07，8.22，8.20，7.81，7.40，4.56，3.61，3.57，3.10，2.37，1.81，1.40；IR(drift)2942，2853，1657，1597，1574，1549，1531，1488，1354，1326，1291，1115，807，796，680cm-1；MS(ESI+)for m/z 495(M+H)+；对于C27H31ClN4O3分析计算值：C，65.51；H，6.31；N，11.32；Cl，7.16。实测值：C，65.50；H，6.23；N，11.40；Cl，7.19。
实施例115.N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(1-吡咯烷基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
根据与使用1-氨基吡咯烷的制备例No.56和实施例No.112中所述那些类似的程序制备标题化合物。粗产物通过在甲醇中重结晶提纯，获得0.39白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 211-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ)10.35，9.08，8.16，8.13，7.78，7.36，4.54，3.59，3.55，3.14，2.35，2.05，1.93；IR(drift)2857，2805，1966，1944，1655，1600，1576，1545，1488，1361，1324，1134，1113，863，809cm-1；MS(ESI+)对于m/z 481(M+H)+；对于C26H29ClN4O3分析测得：C，64.57；H，6.13；N，11.53；Cl，7.19。
实施例116.N-(4-氯苄基)-1-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545802151
根据与使用(R)-(+)-1-氨基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷的制备例No.56和实施例No.112中所述那些类似的程序制备该标题化合物。该粗产物通过柱色谱分离法(MeOH/CH2Cl2：0.5％，1.5％，2.5％)提纯和用乙醚研磨而获得0.79g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 98-100℃；1H NMR(DMSO-d6)δ)10.35，9.15，8.22，8.18，7.77，7.39，4.56，3.61，3.57，3.39，3.25，2.89，2.37，2.16，2.01，1.70；IR(drift)2350，1663，1597，1580，1549，1488，1351，1325，1203，1116，1093，867，831，807，800cm-1；HRMS(FAB)对于C28H33ClN4O4+H计算值525.2268，实测值525.2275。
实施例117.N-(4-氯苄基)-1-(二甲氨基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545802152
根据与使用1，1-二甲肼的制备例No.56和实施例No.112中所述那些类似的程序制备标题化合物。
粗产物通过在甲醇中重结晶提纯，获得0.2白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 170-171℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.38，9.10，8.20，8.14，7.82，7.39，4.57，3.61，3.57，2.92，2.37；IR(drift)1962，1932，1661，1597，1551，1489，1462，1360，1352，1323，1113，913，866，811，804cm-1；MS(ESI+)对于m/z 455(M+H)+；HRMS(FAB)对于C24H27ClN4O3+H计算值455.1850，实测值455.1857。
制备例57.1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺。
Figure C9981545802161
制备例No.4的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-喹啉羧酰胺(2.0g)和碳酸钾(2.0g)在DMF(40mL)中的悬浮液在室温下搅拌5小时，然后用O-(2，4，6-三甲苯基磺酰基)羟基胺(1.5g)处理。在24小时后，在减压下蒸发掉溶剂和残留物用水(150mL)稀释。固体物被过滤出来，用水(3×)和乙醚(2×)洗涤。从热的乙酸/水中重结晶，获得1.35g棕褐色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 230-235℃(dec)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.81，8.54，8.13，7.89，7.40-7.32，6.69，4.54。
实施例118.1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将制备例No.57的1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.25g)，碘化亚铜(I)(32mg)，和氯.双(三苯膦)合钯(II)(19mg)悬浮在二乙胺(8mL)中。添加炔丙醇(39μL)和将混合物在室温下下搅拌16小时。该混合物用乙醇稀释，真空浓缩。粗固体用二氯甲烷研磨，在乙酸中重结晶获得76mg米色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
Mp 230-235℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.25，8.79，8.22，8.07，7.85，7.35，6.70，5.39，4.52，4.32；HRMS(FAB)对于C20H16ClN3O3+H计算值382.0958，实测值382.0952。
实施例119.1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545802172
将实施例No.118的1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(0.21g)溶于甲醇/DMF的1∶1混合物中。向该溶液中添加5％铂/碳(0.11g)和乙酸(0.5mL)。反应在氢气氛围(35psi)中振荡4.5小时。该催化剂通过赛力特硅藻土过滤被除去。滤液真空浓缩，所获得的白色固体用二氯甲烷研磨。粗产物然后通过柱色谱分离法提纯(MeOH/CH2Cl2：3％，5％)，得到0.10g白色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
Mp 187-188℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.44，8.77，8.06，7.98，7.71，7.36，6.67，4.54，4.50，3.40，2.77，1.74；IR(drift)3272，3183，2941，1916，1644，1598，1559，1491，1433，1242，1093，842，805，740，724cm-1；HRMS(FAB)对于C20H20ClN3O3+H计算值386.1271，实测值386.1282。
制备例58.1-(二甲氨基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸丁基酯。
Figure C9981545802181
将乙酸丁酯的TBDMS乙烯酮缩二乙醇(8.1g)和三乙胺(5.6mL)在四氢呋喃(20mL)中的溶液作为一份加入到2-氯-5-碘苯甲酰氯在四氢呋喃(40mL)中的溶液中。该混合物被搅拌24小时，然后在氮气流中蒸发掉溶剂。残留物用乙醚(30mL)稀释和过滤。所获得的滤液经过浓缩而获得8.2g的油，将其溶于四氢呋喃(100mL)中和用3N盐酸(10mL)处理。在5小时之后，通过在减压下蒸发，这一混合物的体积减少量三分之二。残留物用二氯甲烷(100mL)稀释。分离两相，有机层用硫酸镁干燥。该混合物被过滤和溶于甲苯中。蒸发掉溶剂，重复该过程，直至通过1H NMR不再在混合物中检测到TBDMS为止。残油通过柱色谱法提纯(梯度：30-45％二氯甲烷(在己烷中))，获得7.9g桔黄色油形式的3-(2-氯-5-碘苯基)-3-氧代丙酸丁基酯。
以上酮酯(3.3g)和原甲酸乙酯(2.2mL)在乙酸酐(2mL)中的混合物被回流2小时。多余的原甲酸三乙酯和乙酸酐通过在减压下蒸发而除去，随后从二甲苯(75mL)中浓缩而获得粗油形式的2-(2-氯-5-碘苯甲酰基)-3-乙氧基-2-丙烯酸丁基酯。
将二甲基肼(1.1mL)加入以上粗烯醇醚(4.0g)在乙醇(10mL)中的溶液中。该混合物被搅拌4小时。该反应混合物然后浓缩获得4g琥珀油形式的2-(2-氯-5-碘苯甲酰基)-3-(2，2-二甲基肼基)-2-丙烯酸丁基酯。
将上述酰肼溶于二噁烷(50mL)中和用氢化钠(0.6g，在矿物油中60％浓度)处理。混合物回流2小时，冷却到室温，过滤兼用绝对乙醇(2×10mL)洗涤。合并的滤液和洗涤液与5g DARCO-起简单地回流，溶液通过赛力特硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法(梯度：5-15％乙酸乙酯在二氯甲烷中)获得1.2g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ8.87，8.43，8.06，7.86，4.18，2.85，1.70-1.55，1.50-1.30，0.91；MS(ESI+)m/z 415(M+H+)。
实施例120.N-(4-氯苄基)-1-(二甲氨基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545802191
将制备例No.58的1-(二甲氨基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸酯(0.50g)和4-氯苄基胺(0.29mL)升温至170℃加热7小时。将反应冷却到室温，粗的固体物在乙酸中重结晶，得到0.54g的胺。将获得的胺(0.25g)，碘化亚酮(I)(30mg)，和氯·双(三苯膦)合钯(II)(18mg)悬浮在二乙胺(8mL)中。添加炔丙醇(36μL)和将混合物在室温下搅拌16小时。该混合物用乙醇稀释，真空浓缩。粗固体用二氯甲烷研磨并通过柱色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)提纯，获得9mg米色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
Mp 210-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.52，9.34，8.50，8.39，8.05，7.62，5.64，4.83，4.63，3.19；IR(drift)2225，1928，1912，1646，1592，1572，1549，1486，1462，1357，1346，1032，1026，836，806cm-1；HRMS(FAB)对于C22H20ClN3O3+H计算值410.1271，实测值410.1283。
制备例59.1-(二甲氨基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯。
Figure C9981545802201
3-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(15.0g)与原甲酸三乙基酯(17.8mL)在乙酸酐(16.8mL)中回流4小时。反应混合物用二甲苯(75mL)稀释，在减压下浓缩得到19.1g的琥珀油。将该油(4.0g)在乙醇(10mL)中的溶液用1，1-二甲基肼(1.1mL)处理和搅拌10分钟。该反应混合物被浓缩和与4∶1己烷/乙醚一起搅拌。滗析出溶剂，最后的痕量的溶剂在高真空下除去，留下3-(2，2-二甲基肼基)-2-(2-氟苯甲酰基)-2-丙烯酸乙基酯的琥珀色油。
将所获得的酰肼(4.0g)溶于二噁烷(20mL)中，然后用在油(0.60g)中60％氢化钠处理。该混合物在氮气下回流2小时，然后冷却至25℃。反应混合物用乙醇(10mL)和水(75mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并的有机相被合并，用盐酸洗涤，经氯化钙干燥，和过滤。滤液的体积通过在减压下蒸发几乎减少到干燥程度，残留物用二乙醚(150mL)稀释。固体物被过滤出来，用二乙基醚(2×20mL)洗涤，获得0.75g橙黄色固体形式的1-(二甲氨基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯。
物理特性如下：
Mp 119-120℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.89，8.19，8.09，7.79，7.47，4.24，3.30，1.29；MS(ESI+)m/z 283(M+Na+)；HRMS(FAB)：对于C14H17N2O3+H+计算值：261.1239。实测值：261.1234。
实施例121.N-(4-氯苄基)-1-(二甲氨基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545802211
将制备例No.59的1-(二甲氨基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(0.21g)和4-氯苄基胺(1.2mL)在氮气氛围中升温至180℃加热10小时。通过用甲苯和己烷的混合物稀释，从冷却的反应混合物中沉淀出产物。粗产物然后从乙酸水溶液中重结晶，获得0.030g的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 170-172℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3，9.1，8.3，8.2，7.9，7.5，7.4，4.6，2.9；MS(FAB)(M+H)+：计算值356.1165，实测值356.1173。
制备例60.1-(烯丙氧基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯。
将O-烯丙基羟基胺水合物(1.52g)溶于乙醇(50mL)中，用3N氢氧化钠水溶液处理，直到达到酚酞滴定终点为止。添加3-乙氧基-2-(2-氟苯甲酰基)-2-丙烯酸乙基酯(3.7g，与制备例No.59中-样，从3-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙基酯制备)，混合物被搅拌3小时。混合物被过滤，所获得的滤液被浓缩。根据与制备例No.58中所述那些类似的程序，该粗的烯胺中间体用氢化钠在回流二噁烷中处理。粗产物通过柱色谱法(30-40％乙酸乙酯在二氯甲烷中)提纯。含有主要产物的级分被合并和在减压下浓缩。将残留物溶于最小体积的乙酸乙酯中，在-15℃下贮存一夜，随后添加乙醚(20mL)和环己烷(20mL)。固体物利用过滤被收集下来并用两份乙醚洗涤，获得1.0g浅黄色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 98-100℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.89，8.20，7.85，7.76，7.51，6.3-6.1，5.50，5.42，4.88，4.22，1.28；MS(ESI+)m/z 296(M+H+)。对于C15H15NO4分析测得：C，65.80；H，5.64；N，5.09。
实施例122.1-(烯丙氧基)-N-(4-氯苄基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545802221
制备例No.60的1-(烯丙氧基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(0.5g)用溶于乙醇(2mL)中的氢氧化钠(3N，2mL)处理，并搅拌30分钟。反应混合物用盐酸中和，过滤，滤液用水水(3×)和醚(1×)洗涤。粗的羧酸在空气流中干燥，得到0.31g的白色粉末，将它悬浮于DMF(15mL)中和用1，1’-羰二咪唑(0.46g)处理。反应混合物升温至65℃加热5小时，冷却和用H2O(0.03mL)处理。在5分钟以后，添加4-氯苄基胺(0.19mL)。该混合物被搅拌3天，用水稀释(15mL)和过滤，获得0.19g白色固体形式的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 113-114℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3，9.0，8.3，7.9，7.6，7.4，6.2，5.5，5.4，4.9，4.5；MS(FAB)(M+H)+：计算值369.1006，实测值369.1000。
实施例123.N-(4-氯苄基)-1-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
3-乙氧基-2-(2-氟苯甲酰基)-2-丙烯酸乙基酯(4.0g，与制备例No.59中一样，从3-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙基酯制备)和O-甲基羟基胺(16mmol，通过将1当量乙醇钠与1当量O-甲基羟基胺盐酸盐在乙醇中混合来制备)两者在室温下在乙醇(20mL)中搅拌1小时。该混合物被浓缩，用二噁烷(75mL)稀释和再浓缩，以除去任何剩余的乙醇。所获得的烯胺被稀释在二噁烷(70mL)中，添加氢化钠(60％分散体，0.64g)。将混合物加热回流2.5小时，冷却到室温和真空浓缩。剩余的残留物部分地溶于乙醇(100mL)中和过滤。滤液进行真空浓缩和色层分离(7％MeOH/CH2Cl2)。合并的级分被浓缩，留下残留物，它然后在1∶1乙醚/己烷混合物中重结晶而获得0.95g白色固体形式的1-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(熔点120-121℃)。
所获得的羧酸酯(0.48g)与3N NaOH(水溶液，5mL)在乙醇(6mL)中的溶液一起搅拌15分钟。该反应混合物用3N HCl中和，过滤和用乙醇洗涤，得到白色固体形式的羧酸。将该羧酸(0.16g)和N，N’-羰二咪唑(0.18g)溶于DMF(10mL)中和升温至65℃加热5小时。该反应混合物被冷却到0℃，用水(0.01mL)骤冷和搅拌5分钟。在升至室温后，添加4-氯苄基胺(0.10mL)。该反应混合物然后在室温下搅拌16小时。添加水(15mL)，沉淀物被过滤出来并用1∶1 DMF/H2O(2×25mL)和H2O(2×25mL)洗涤，获得50mg白色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
Mp 155-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.30，9.08，8.32，7.91，7.62，7.39，4.56，4.21；IR(drift)1941，1920，1650，1603，1549，1489，1463，1350，1221，1013，954，840，801，751，713cm-1；HRMS(FAB)对于C18H15ClN2O3+H计算值343.0849，实测值343.0867。
实施例124.N-(4-溴苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
Figure C9981545802241
4-溴苄基胺盐酸盐(2.22g)悬浮在水(5mL)中和用2N NaOH水溶液(5mL)中和。游离的胺用二氯甲烷(2×25mL)萃取。有机层被合并，用盐水(5mL)洗涤，和用硫酸钠干燥。该溶液经过真空浓缩获得1.48g的透明、无色油，然后与制备例No.56的1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(0.48g)混合并升温至190℃加热3小时。该反应混合物被冷却至室温，所获得的固体物在乙酸乙酯中重结晶，获得0.44g白色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
Mp 200-202℃。1H NMR(DMSO-d6)δ)10.35，9.03，8.28，8.21，7.81，7.54，7.31，4.55，3.96，3.80，3.62，3.59，3.28，3.08，2.37。IR(drift)1966，1926，1652，1597，1585，1549，1522，1487，1359，1351，1283，1111，862，807，799cm-1。MS(ESI+)m/z 541(M+H)+；HRMS(FAB)对于C26H29BRN4O4+H计算值541.1451，实测值541.1447。
实施例125.N-(4-氟苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
将制备例No.56的1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙基酯(0.33g)和4-氟苄基胺(0.55mL)混合，然后升温至180℃加热3小时。反应混合物冷却至室温。粗固体用乙醚研磨，过滤，和在甲醇中重结晶获得0.14g白色固体形式的标题化合物。
物理性能如下：
Mp 165-167℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.33，9.06，8.27，8.21，7.81，7.39，7.17，5.76，4.57，3.97，3.80，3.62，3.57，3.08，2.37。IR(drift)1661，1598，1549，1510，1488，1355，1324，1288，1269，1223，1110，864，842，829，809cm-1。MS(ESI+)m/z 481(M+H)+；HRMS(FAB)对于C26R29FN4O4+H计算值481.2251，实测值481.2245。
这里引用的出版物、专利和专利申请文件被引入本文供参考，就好象各自独立引入作参考。已经参考各种特定的和优选的实施方案和技术方案描述了本发明。然而，应该清楚的是，在本发明的精神和范围内可做许多变化和改进。

Claims (70)

1.通式I的化合物，
Figure C998154580002C1
或其可药用的盐，其中
X是
a)O，或
b)S；
W是
a)R2，
b)NR7R8，或
c)OR9；
R1是
a)Cl，
b)F，
c)Br，或
d)CN；
R2是
a)(CH2CH2O)mR10，
b)het，其中所述het通过碳原子键接，
c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的并且任选被选自NR7R8，R11，SOiR9，或OC2-4烷基的一个或多个取代基所取代，该OC2-4烷基进一步被het、OR10或OC(＝O)芳基取代，或
d)C3-8环烷基；
R3是
a)H，
R4是
a)H，
f)NR7R8，或
k)C1-8烷基，它可以是部分不饱和的且任选被选自N3，OH，NR7R8，SOiR9，OR13或R11的一个或多个取代基所取代；
R5是
a)H，
R6是
a)H，
b)卤素，
e)C1-7烷氧基，任选被一个或多个OH所取代，或
f)被OH取代的C≡CC1-7烷基；
R7和R8独立地是
a)H，
b)芳基，
c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的且任选被选自OH、芳基或CN的一个或多个取代基所取代；或
d)R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het；
R9是
a)芳基，或
d)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的且任选被一个或多个OH所取代；
R10是
a)H，或
b)C1-7烷基，任选被OH取代；
R11是
a)OR10，
b)Ohet，
c)O芳基，
d)CO2R10，或
e)het，
R13是
a)(P＝O)(OH)2，
b)(P＝O)(C1-7烷氧基)2，
c)CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)nSO3 -M+，
芳基是苯基或单边稠合的双环碳环基，其中至少一个环是芳族的；
het是具有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子的四，五，六，或七元饱和或不饱和杂环，它任选稠合到苯环上，或任何双环的杂环基团；
其中任何芳基任选被一个或多个选自卤素、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；
其中任何het任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代、肟基和C1-6烷基的取代基取代，该C1-6烷基可进一步被1个OR10取代；
i是0，1，或2；
m是1，2，或3；
n是1，2，3，4，5，或6；和
M是钠，钾或锂；
前提条件是，如下的式I化合物排除在外，
X是O；
R2是任选被R15取代的C1-7烷基；
R3是H；
R4是H，NR16R17，或C1-7烷基，后者任选被OH，COOH或NR16R17取代；
R5是H；
R6是H，卤素，C1-7烷氧基，或被OH取代的C≡CC1-7烷基；
R15是NR16R17，OR10，或CO2R10；和
R16和R17独立地是H或C1-7烷基；或NR16R17与它们所键接的氮原子一起形成5-或6-元环。
2.权利要求1的化合物，其中R1是Cl。
3.权利要求1的化合物，其中R1是F。
4.权利要求1的化合物，其中R1是CN。
5.权利要求1的化合物，其中R2是(CH2CH2O)mH，或(CH2CH2O)mC1-4烷基，其中m是2，或3。
6.权利要求1的化合物，其中R2是C3-8环烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R2是环丙基。
8.权利要求1的化合物，其中R2是het，其中该het经碳原子键接并且如权利要求1所定义。
9.权利要求8的化合物，其中het是四氢-2H-吡喃基，哌啶基，1-甲基-哌啶基，或1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃。
10.权利要求1的化合物，其中R2是C2-7烷基，它是部分不饱和的且任选被NR7R8、R11、SOiR9或OC2-4烷基取代，该OC2-4烷基进一步被het、OR10或OC(＝O)芳基取代；其中R7，R8，R9，R10，R11，het，芳基，i如权利要求1所定义。
11.权利要求10的化合物，其中R2是(Z或E)-CH＝CHR10，或-C-C≡CR10；其中该R10是H。
12.权利要求1的化合物，其中R2是被NR7R8、R11、SOiR9或OC2-4烷基取代的C1-7烷基，该OC2-4烷基进一步被het、OR10或OC(＝O)芳基取代；其中R7，R8，R9，R10，R11，i，het，芳基如权利要求1所定义。
13.权利要求1的化合物，其中R2是被OC2-4烷基取代的C1-7烷基，该OC2-4烷基进一步被het，OH，OC1-4烷基，或OC(＝O)芳基取代，其中het，芳基如权利要求1所定义。
14.权利要求1的化合物，其中R2是被SOiR9取代的C1-7烷基，其中R9和i如权利要求1所定义。
15.权利要求1的化合物，其中R2是被SOiR9取代的C1-7烷基；其中R9是C1-4烷基，任选被OH取代，或R9是苯基，任选被Cl取代；其中i是0，1，或2。
16.权利要求1的化合物，其中R2是甲基。
17.权利要求1的化合物，其中W是NR7R8，其中R7和R8如权利要求1所定义。
18.权利要求1的化合物，其中W是NR7R8，其中R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het，其中该het如权利要求1所定义。
19.权利要求18的化合物，其中het是吗啉，哌啶，吡咯烷，哌嗪，或4-甲基-哌嗪。
20.权利要求1的化合物，其中W是NR7R8，其中R7和R8独立地是H或任选被OH取代的C1-4烷基。
21.权利要求18的化合物，其中het是吗啉。
22.权利要求1的化合物，其中W是OR9，其中R9是C1-6烷基，该C1-6烷基可以是部分不饱和的且任选被OH取代。
23.权利要求1的化合物，其中R4是C2-8烷基，它是部分不饱和的且任选被OH、NR7R8、SOiR9、OR13或R11取代，其中R7，R8，R9，i，R11和R13如权利要求1所定义。
24.权利要求1的化合物，其中R4是(Z或E)-CH＝CHC1-4烷基，任选被OH取代。
25.权利要求1的化合物，其中R4是-C≡CC1-4烷基，任选被OH或OR13取代，其中R13是(P＝O)(OH)2，(P＝O)(C1-7烷氧基)2，或CO(CH2)6CON(CH3)(CH2)nSO3 -M+，其中n，M如权利要求1所定义。
26.权利要求1的化合物，其中R4是被OR13取代的C1-8烷基，其中R13是(P＝O)(OH)2，(P＝O)(C1-7烷氧基)2，或CO(CH2)nCON(CH3(CH2)6SO3 -M+，其中n，M如权利要求1所定义。
27.权利要求1的化合物，其中R4是被SOiR9取代的C1-8烷基，其中i，R9如权利要求1所定义。
28.权利要求1的化合物，其中R4是NR7R8，其中R7和R8如权利要求1所定义。
29.权利要求1的化合物，其中R4是被NR7R8取代的C1-8烷基，其中R7和R8如权利要求1所定义。
30.权利要求29的化合物，其中R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het，其中het如权利要求1所定义。
31.权利要求29的化合物，其中R7和R8独立地是C1-6烷基，任选被一个或多个选自OH、芳基或CN的取代基所取代，其中芳基如权利要求1所定义。
32.权利要求1的化合物，其中R4是被N3取代的C1-8烷基。
33.权利要求1的化合物，其中R4是被het取代的C1-8烷基，其中het如权利要求1所定义。
34.权利要求1的化合物，其中R4是4-吗啉甲基。
35.权利要求1的化合物，其中R4是被R11取代的C1-7烷基，其中R11如权利要求1所定义。
36.权利要求1的化合物，其中R6是任选被一个或多个OH取代的OC1-7烷基。
37.权利要求1的化合物，其中R6是卤素。
38.权利要求1的化合物，其中R6是被OH取代的C≡CC1-7烷基，或被一个或多个OH取代的C2-7烷氧基。
39.权利要求1的化合物，其中R6是H或被OH取代的C≡CC1-7烷基。
40.权利要求1的化合物，其中X为S；W，R1，R3，R4，R5，R6如权利要求1所定义。
41.权利要求1的化合物，其中X为O；R1，R3，R4，R5，R6如权利要求1中所定义，W是NR7R8，OR9，或R2；其中R2是：
a)(CH2CH2O)mR10，
b)het，其中该het经碳原子键接，
c)C1-7烷基，它是部分不饱和的且任选被OH取代，
d)C3-8环烷基，或
e)C1-7烷基，它任选被选自Ohet、O芳基、SOiR9或OC2-4烷基的一个或多个取代基所取代，该OC2-4烷基进一步被het、OR10或OC(＝O)芳基取代；其中i，het，芳基，R7，R8，R9，R10和m如权利要求1所定义。
42.权利要求1的化合物，其中X为O或S；R1是Cl；R3是H；R5是H；R6是H或F；R4是4-吗啉基甲基；和R2是：
a)被SOiR9，或C2-4烷氧基取代的C1-4烷基，该C2-4烷氧基进一步被OH，het，OC1-4烷基，或OC(＝O)苯基取代，
b)(CH2CH2O)2C1-4烷基，
c)C1-6烷基，它是部分不饱和的且任选被OH取代，
d)环丙基，
e)四氢-2H-吡喃基，
f)哌啶基，
g)吗啉基，
h)1-甲基-哌啶基，或
i)1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃；
其中R9是任选被Cl取代的苯基，或R9是任选被OH取代的C1-6烷基。
43.权利要求1的化合物，其中X为O或S；R1是Cl；R3是H；R5是H；R6是H或F；R4是C1-6烷基，它是部分不饱和的且任选被OH或OR13取代；或R4是被OR13取代的C1-4烷基；W是NR10R10，环丙基，(CH2CH2O)2R10，或C1-6烷基，后者可以是部分不饱和的且任选被OH、吗啉基、NR10R10或C(＝O)OC1-4烷基取代，其中R10是H或C1-4烷基；R13是(P＝O)(C1-7烷氧基)2，CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)nSO3 -M+，或(P＝O)(OH)2，其中n，M如权利要求1所定义。
44.权利要求1的化合物，其中X为O或S；R1是Cl；R3是H；R5是H；R6是被OH取代的C≡CC1-4烷基；R4是H或C1-4烷基，后者可以是部分不饱和的且任选被OH取代，和W是任选被OH取代的C1-4烷基。
45.权利要求1的化合物，它是
或可药用的盐。
46.权利要求1的化合物，它是
Figure C998154580009C1
或可药用的盐。
47.权利要求1的化合物，它是
Figure C998154580009C2
或可药用的盐。
48.权利要求1的化合物，它是
或
或可药用的盐。
49.权利要求1的化合物，它是
Figure C998154580009C5
或可药用的盐。
50.权利要求1的化合物，它是
Figure C998154580010C1
或可药用的盐。
51.权利要求1的化合物，它是
Figure C998154580010C2
或
Figure C998154580010C3
或可药用的盐。
52.权利要求1的化合物，它是
Figure C998154580010C4
或可药用的盐。
53.权利要求1的化合物，它是
或可药用的盐。
54.权利要求1的化合物，其中R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，环丙基，羧甲基，(C1-7烷氧基)羰基甲基，2-羟乙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，3-(2-四氢吡喃氧基)丙基，2-吗啉基乙基，2-(二乙基氨基)乙基，2-(二甲基氨基)乙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基，2-(二异丙基氨基)乙基，2-吡咯烷-1-基乙基，3-(二甲基氨基)丙基或乙烯基。
55.权利要求1的化合物，其中R4是3-羟基-1-丙炔基，3-羟丙基，羟甲基，顺式-4-羟基-1-丁烯基，反式-4-羟基-1-丁烯基，(2-羟乙基)(乙基)氨基，吗啉代甲基，(CH2)2O(P＝O)(OH)2，(CH2)3O(P＝O)((叔丁氧基)2，Na+-OS(O)2CH2CH2N-CH3)C(＝O)(CH2)6C(＝O)O(CH2)3，或Na+-OS(O)2CH2CH2N(CH3)C(＝O)-(CH2)6C(＝O)OCH2C≡C-。
56.权利要求1的化合物，它是：
(1)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(2)1-(仲丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(3)1-(仲丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-6-[3-羟基-1-丙烯基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(5)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(7)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-8-氟-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(8)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-丙基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺氢氯化物；
(11)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(12)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[3-(1-哌啶基)丙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(13)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(14)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二异丙基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(15)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(16)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(17)N-(4-氯苄基)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(18)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(19)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(20)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(21)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(22)2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸叔丁基酯；
(23)2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸；
(24)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(25)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(26)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二(叔丁基)酯；
(27)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二氢酯；
(28)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二(叔丁基)酯；
(29)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(30)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(31)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙氧基}-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(32)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(33)1-(叔丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(34)2-[{8-[3-(1-(叔丁基)-3-{[(4-氯苄基)氨基]-羰基}-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(35)2-[(8-{[3-(1-(叔丁基)-3-{[(4-氯苄基)氨基]-羰基}-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(36)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(37)N-(4-氰基苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(38)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(39)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-(1，4-硫氮杂环庚烷-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(40)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(41)N-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(42)6-(叠氮基甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(43)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(44)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(45)N-(4-氯苄基)-1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(46)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(47)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(48)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(2-丙炔基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(49)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙硫基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(50)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基硫基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(51)N-(4-氯苄基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(52)N-(4-氯苄基)-6-{[(2-羟基-2-苯乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(53)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(54)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)硫基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(55)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲磺酰)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(56)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基亚磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(57)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(58)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)亚磺酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(59)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)磺酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(60)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[2-(苯基硫基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(61)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基硫基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(62)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)-氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(63)N-(4-氯苄基)-6-[(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(64)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基硫基)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(65)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧苯基)乙基]-(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(66)N-(4-氯苄基)-6-[(3，3-二羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(67)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基亚磺酰基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(68)N-(4-氯苄基)-1-[(甲磺酰)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(69)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯亚磺酰)-甲基]-1，4-氢-3-喹啉羧酰胺；
(70)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯磺酰)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(71)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(72)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(73)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-6-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(74)N-(4-氯苄基)-6-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(75)N-(4-氯苄基)-6-{[(3R)-3-羟基吡咯烷基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(76)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-[(甲基硫基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(77)N-(4-氯苄基)-6-{[[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯乙基](甲基)-氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(78)N-(4-氯苄基)-6-{[(2-羟基-2-苯乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(79)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(80)1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基-甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(81)1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基-N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(82)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺；
(83)N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(84)N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(85)N-(4-氯苄基)-6-{[3-(肟基)-1-氮杂环丁烷基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(86)N-(4-氯苄基)-1-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(87)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)硫基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(88)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)亚磺酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(89)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)磺酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(90)N-(4-氯苄基)-1-[(4-氯苯氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(91)N-(4-氯苄基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(92)苯甲酸2-{[3-{[(4-氯苄基)氨基)羰基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]甲氧基}乙基酯；
(93)N-(4-氯苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(94)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(95)N-(4-氯苄基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(96)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(4-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(97)N-(4-氯苄基)-1-(1，1-二氧代六氢噻喃-4-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(98)N-(4-氯苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(99)N-(4-氯苄基)-1-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(100)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(1-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(101)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(1-吡咯烷基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(102)N-(4-氯苄基)-1-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(103)N-(4-氯苄基)-1-(二甲基氨基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(104)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(105)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(106)N-(4-氯苄基)-1-(二甲基氨基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(107)N-(4-氯苄基)-1-(二甲基氨基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(108)1-(烯丙基氧基)-N-(4-氯苄基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(109)N-(4-氯苄基)-1-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(110)N-(4-溴苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(111)N-(4-氟苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
或它们的可药用的盐。
57.权利要求1的化合物，它是：
(1)1-(仲丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(2)1-(仲丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-6-[3-羟基-1-丙烯基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(5)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(7)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺氢氯化物；
(8)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[3-(1-哌啶基)丙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(11)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二异丙基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(12)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(13)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(14)N-(4-氯苄基)-1-[3-(二甲基氨基)丙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(15)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(16)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(17)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(18)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(19)2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸叔丁基酯；
(20)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(21)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(22)磷酸二氢3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基酯；
(23)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二(叔丁基)酯；
(24)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基)羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙氧基)-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(25)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基)羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(26)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(27)N-(4-氰基苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(28)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-丙基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(29)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(30)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-(1，4-硫氮杂环庚烷-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(31)6-(叠氮基甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(32)N-(4-氯苄基)-6-[(4，4-二氟-1-哌啶基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(34)N-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺，
(35)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(36)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(37)N-(4-氯苄基)-1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(38)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(39)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(40)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙硫基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(41)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基硫基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(42)N-(4-氯苄基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(43)N-(4-氯苄基)-6-{[(2-羟基-2-苯乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(44)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(45)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)硫基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(46)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲磺酰)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(47)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基亚磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(48)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(49)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)亚磺酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(50)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)磺酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(51)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[2-(苯基硫基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(52)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基硫基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(53)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)-氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(54)N-(4-氯苄基)-6-[(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(55)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基硫基)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺
(56)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧苯基)乙基]-(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(57)N-(4-氯苄基)-6-[(3，3-二羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(58)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基亚磺酰基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(59)N-(4-氯苄基)-1-[(甲磺酰)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(60)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯亚磺酰)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(61)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯磺酰)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(62)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(63)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(64)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-6-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(65)N-(4-氯苄基)-6-{[(3R)-3-羟基吡咯烷基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(66)N-(4-氯苄基)-6-{[[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯乙基](甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(67)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(68)1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(69)1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基-N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(70)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺；
(71)N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(72)N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(73)N-(4-氯苄基)-6-{[3-(肟基)-1-氮杂环丁烷基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(74)N-(4-氯苄基)-1-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(75)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)硫基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(76)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)亚磺酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(77)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)磺酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(78)N-(4-氯苄基)-1-[(4-氯苯氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(79)N-(4-氯苄基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(80)2-{[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]甲氧基}乙基苯甲酸酯；
(81)N-(4-氯苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(82)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(83)N-(4-氯苄基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(84)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(4-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(85)N-(4-氯苄基)-1-(1，1-二氧代六氢噻喃-4-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(86)N-(4-氯苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(87)N-(4-氯苄基)-1-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(88)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(1-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(89)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(1-吡咯烷基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(90)N-(4-氯苄基)-1-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(91)N-(4-氯苄基)-1-(二甲基氨基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(92)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(93)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(94)N-(4-氯苄基)-1-(二甲基氨基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(95)1-(烯丙氧基)-N-(4-氯苄基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；或它们的可药用盐。
58.权利要求1的化合物，它是：
(1)1-(仲丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(2)1-(仲丁基)-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-6-[3-羟基-1-丙烯基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(5)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺氢氯化物；
(7)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(8)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[3-(1-哌啶基)丙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-1-[2-(二异丙基氨基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(11)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(12)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(13)N-(4-氯苄基)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(14)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(15)N-(4-氯苄基)-6-[(E)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(16)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(17)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(18)2-[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸叔丁基酯；
(19)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(20)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(21)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基二氢磷酸酯；
(22)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基磷酸二(叔丁基)酯；
(23)2-[{8-[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙氧基]-8-氧代辛酰基}(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(24)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(25)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(26)N-(4-氰基苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(27)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-丙基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(28)6-(叠氮基甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(29)N-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基甲基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(30)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(31)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(32)N-(4-氯苄基)-1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(33)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(34)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(35)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙硫基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(36)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基硫基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(3 7)N-(4-氯苄基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(38)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(39)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)硫基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(40)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲磺酰)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(41)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基亚磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(42)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(43)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)亚磺酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(44)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)磺酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(45)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[2-(苯基硫基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(46)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基硫基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(47)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)-氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(48)N-(4-氯苄基)-6-[(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(49)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基硫基)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(50)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧苯基)乙基]-(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(51)N-(4-氯苄基)-6-[(3，3-二羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(52)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基亚磺酰基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(53)N-(4-氯苄基)-1-[(甲磺酰)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(54)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯亚磺酰)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(55)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯磺酰)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(56)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(57)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(58)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-6-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(59)N-(4-氯苄基)-6-{[(3R)-3-羟基吡咯烷基]甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(60)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]-甲基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(61)1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基-甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(62)1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基)乙基-N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(63)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺；
(64)N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(65)N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(66)N-(4-氯苄基)-6-{[3-(肟基)-1-氮杂环丁烷基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(67)N-(4-氯苄基)-1-{2-[2-(4-吗啉基)乙氧基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(68)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)硫基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(69)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)亚磺酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(70)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)磺酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(71)N-(4-氯苄基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(72)2-{[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]甲氧基}乙基苯甲酸酯；
(73)N-(4-氯苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(74)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(75)N-(4-氯苄基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(76)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(4-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(77)N-(4-氯苄基)-1-(1，1-二氧代六氢噻喃-4-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(78)N-(4-氯苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(89)N-(4-氯苄基)-1-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(80)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(1-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(81)N-(4-氯苄基)-1-(二甲基氨基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(82)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(83)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；或它们的可药用盐。
59.权利要求1的化合物，它是：
(1)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(5)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(7)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(8)3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)丙基二氢磷酸酯；
(9)2-[(8-{[3-(3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)-2-丙炔基]氧基}-8-氧代辛酰基)(甲基)氨基]-1-乙烷磺酸钠；
(10)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(11)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-乙烯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(12)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(13)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(14)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(15)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙硫基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(16)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基硫基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(17)N-(4-氯苄基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(18)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(19)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)硫基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(20)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲磺酰)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(21)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基亚磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(22)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(23)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)磺酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(24)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[2-(苯基硫基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(25)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基硫基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(26)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(27)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基硫基)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(28)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧苯基)乙基]-(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(29)N-(4-氯苄基)-6-[(3，3-二羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(30)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基亚磺酰基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(31)N-(4-氯苄基)-1-[(甲磺酰)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(32)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯亚磺酰)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(33)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯磺酰)-甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(34)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(35)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(36)1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基-甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(37)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺；
(38)N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(39)N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(40)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)硫基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(41)N-(4-氯苄基)-1-([(4-氯苯基)亚磺酰基]甲基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(42)N-(4-氯苄基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(43)2-{[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]甲氧基}乙基苯甲酸酯；
(44)N-(4-氯苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(45)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(46)N-(4-氯苄基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(47)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(4-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(48)N-(4-氯苄基)-1-(1，1-二氧代六氢噻喃-4-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(49)N-(4-氯苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(50)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(51)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；或它们的可药用盐。
60.权利要求1的化合物，它是：
(1)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-8-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(5)1-{2-[双(2-羟乙基)氨基]乙基}-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基-甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；或它们的可药用盐。
61.权利要求1的化合物，它是：
(1)N-(4-氯苄基)-8-[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]-6-(3-羟丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-(羟甲基)-4-氧代-1-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-6-[乙基(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(5)6-{[双(2-羟乙基)氨基]甲基}-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-6-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(7)6-((苄基(2-羟乙基)氨基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(8)N-(4-氯苄基)-6-[(4，4-二氟-1-哌啶基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-6-{[4-氟-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；或它们的可药用盐。
62.权利要求1的化合物，它是：
(1)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟苯基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-6-{[[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(4)N-(4-氯苄基)-6-[(3，3-二羟基-1-氮杂环丁烷基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(5)N-(4-氯苄基)-8-氟-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(7)N-(4-氯苄基)-6-[(Z)-3-羟基-1-丙烯基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(8)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(11)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(12)N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉硫代羧酰胺；
(13)N-(4-氯苄基)-8-(3-羟基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(14)N-(4-氯苄基)-8-(4-羟基-1-丁炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(15)N-(4-氯苄基)-1-甲基-4-氧代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；或它们的可药用盐。
63.权利要求1的化合物，它是：
(1)N-(4-氯苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(2)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(3)1-氨基-N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(4)N-(4-溴苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(5)N-(4-氟苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；或它们的可药用盐。
64.权利要求1的化合物，它是：
(1)N-(4-氯苄基)-1-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(2)N-(4-氯苄基)-1-{[(4-氯苯基)亚磺酰基]甲基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(3)N-(4-氯苄基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(4)2-{[3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]甲氧基}乙基苯甲酸酯；
(5)N-(4-氯苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(6)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(7)N-(4-氯苄基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(8)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(4-哌啶基)-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(9)N-(4-氯苄基)-1-(1，1-二氧代六氢-噻喃-4-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(10)N-(4-氯苄基)-1-(4-吗啉基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(11)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(12)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺：
(13)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙硫基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(14)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基硫基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(15)N-(4-氯苄基)-1-(4-羟基-2-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(16)1-{2-[双(2-羟乙基)氨基]乙基}-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(17)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(18)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)硫基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(19)N-(4-氯苄基)-1-[3-(甲磺酰)丙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(20)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基亚磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(21)N-(4-氯苄基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(22)N-(4-氯苄基)-1-{3-[(3-羟丙基)磺酰基]丙基}-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(23)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[2-(苯基硫基)乙基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(24)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基硫基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(25)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯基硫基)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(26)N-(4-氯苄基)-1-[(甲基亚磺酰基)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(27)N-(4-氯苄基)-1-[(甲磺酰)甲基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(28)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯亚磺酰)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(29)N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-[(苯磺酰)甲基]-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(30)N-(4-氯苄基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(31)1-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙基}-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；
(32)N-(4-氯苄基)-1-环丙基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺；或它们的可药用盐。
65.药物组合物，它包括权利要求1的化合物和可药用的载体。
66.权利要求1的化合物在制备用于抑制病毒DNA聚合酶的药物中的应用。
67.如权利要求1中所示的通式I的化合物在制备用于治疗或防止疱疹病毒感染的药物中的应用。
68.权利要求67的应用，其中该疱疹病毒是单纯疱疹病毒1型，单纯疱疹病毒2型，水痘带状疱疹病毒，巨细胞病毒，EB病毒，人疱疹病毒6，人疱疹病毒7或人疱疹病毒8。
69.权利要求67的应用，其中该疱疹病毒是单纯疱疹病毒1型，单纯疱疹病毒2型，水痘带状疱疹病毒，巨细胞病毒，EB病毒，人疱疹病毒7或人疱疹病毒8。
70.权利要求67的应用，其中该疱疹病毒是人巨细胞病毒。
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