CN112996789A - 抗病毒吡啶并吡嗪二酮化合物 - Google Patents

抗病毒吡啶并吡嗪二酮化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了如本文所述的式(I)化合物以及药学上可接受的盐，含有所述化合物的药物组合物，以及使用这些化合物、盐和组合物用于治疗病毒感染(特别是由疱疹病毒引起的感染)的方法。
Figure DDA0003058993560000011

Description

抗病毒吡啶并吡嗪二酮化合物
技术领域
本发明涉及新型双环吡啶酮化合物，其是疱疹病毒复制抑制剂且因此可用于治疗疱疹病毒感染。所述化合物抑制包括巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒和其他的各种疱疹病毒的病毒DNA聚合酶。本发明提供了如本文所公开的新型双环吡啶酮化合物，含有此类化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物治疗和预防疱疹病毒疾病的方法。
背景技术
人类CMV，也称为人疱疹病毒5(HHV-5)，是一种β-疱疹病毒，其影响世界范围的所有人群，包括免疫系统正常或受损的成人和儿童。尽管CMV在健康个体中通常无症状，但在免疫系统受损的个体中可能危及生命。在妊娠期间CMV也引起关注，因为其可以从母亲传播给胎儿并导致严重的先天性缺陷。未批准任何预防或治疗先天性CMV感染的疗法。在移植背景下，当前的抗CMV疗法包括核苷类似物缬更昔洛韦(valGCV)、更昔洛韦(GCV)和西多福韦(CDV)，以及焦磷酸盐类似物膦甲酸(FOS)。这些治疗剂均抑制CMV DNA聚合酶(一种由UL54基因编码的蛋白)，其是病毒复制所必需的酶(PNAS 2003，100(24)，14223-14228；WO2013/152063；WO 2005/012545)。在实体器官移植接受者中，一线疗法由使用GCV或口服生物可利用的前药valGCV的预防性或先发性治疗组成。GCV显著降低疾病风险，并能够有效治疗活动性CMV感染。然而，该药物耐受性较差。GCV和valGCV能够引起重度骨髓抑制，在干细胞移植接受者中，这使得患者面临移植失败的风险。二线疗法如CDV和FOS与重度肾毒性相关。此外，对目前抗CMV核苷类似物的抗性是导致治疗失败的重要原因。因此，需要新类别的CMV治疗剂，特别是非核苷类化合物，以提供更安全的CMV疗法并对抗对已知抗病毒药物类别具有抗性的疱疹病毒。
除了CMV以外，引起广泛的人类病毒感染的疱疹病毒还包括爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和单纯疱疹病毒HSV-1和HSV-2。在人类中导致疾病的其他疱疹病毒包括人疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。
疱疹病毒感染不仅广泛，而且其在宿主中的潜伏期终身保持。根据一项评估，超过90％的成人被至少一种疱疹病毒潜在感染，该疱疹病毒可以在随后数年再活化。例如，当水痘带状疱疹病毒(VZV)从潜伏期再活化时会导致带状疱疹(Shingles)，这通常是在已控制原始感染(水痘)很多年后。带状疱疹是一种痛苦的疾病，主要影响老年人和免疫功能低下的人。并发症包括疱疹后神经痛、潜在虚弱和慢性疼痛综合征，抗VZV抑制剂(核苷类)对其仅具有边界影响。
免疫功能低下的个体(如移植患者)处于疱疹病毒再激活(如CMV、HSV或VZV)的高风险。因此，对广泛的疱疹病毒具有活性的安全有效的病毒抑制剂将非常有价值。本发明提供了对包括CMV、HSV、VZV和EBV在内的多种疱疹病毒均具有活性的新型化合物。
发明内容
本发明提供了抑制疱疹病毒DNA聚合酶的新型非核苷类化合物，其在体外具有强大的抗病毒活性。化合物针对包括CMV、HSV、VZV和EBV在内的多种疱疹病毒具有活性。强大的非核苷类聚合酶抑制剂与目前的抗CMV药剂相比具有显著优势。首先，与核苷类似物不同，该化合物不掺入人类聚合酶，并因此有望比目前的抗CMV药物具有更好的安全性性质。其次，本文所述的化合物对GCV抗性病毒具有活性，因此其对于对核苷类似物具有交叉耐药的患者具有挽救治疗的潜力。最后，该化合物对多种人类疱疹病毒具有活性，为广谱临床应用提供了机会。本发明还提供了包含该新型化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物抑制疱疹病毒复发或再激活和治疗与疱疹病毒相关或由疱疹病毒引起的疾病状况的方法。在下述说明书和实施例中描述了本发明进一步的目的。
在一个方面中，本发明提供了式(I)化合物：
Figure BDA0003058993540000031
或其药学上可接受的盐，其中：
Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8元环烷基，且Cy任选地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CN、羟基、-N(R’)2、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和被Z取代至多3次(0-3次)的C1-3烷基，其中被Z取代至多3次的所述C1-3烷基中的两个当直接连接至同一碳原子时，可以与其所连接的所述碳一起形成被Z取代至多3次的3-5元环烷基环；R1选自H和C1-3烷基；
R2选自H和C1-3烷基；
或者R1和R2与其所连接的所述碳一起可以形成3-6元环烷基环；
R3表示与–L-W直接连接的所述环上的至多2个(0-2个)任选的取代基，其各自独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’和C(O)NR’R’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NR’R’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基以及选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头，或者当W是任选取代的环时，L可以是C1-C4直链或支链亚烷基接头或键；
W是H、-OH、–OR、-C(O)NR’R’、-COOR’、-NR’R’、-NR’COOR、-NR’C(O)R、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、-P(O)(OR’)2或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、苯基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员且任选地与苯基稠合的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的环的任选的取代基是1-3个选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3卤代烷基、–L2-OH、–L2-OR、–L2-OC(O)-NR’R’、–L2-SO2R、–L2-SO2NR’R’、–L2-SO2NR’-C(O)R、–L2-C(O)-NR’-SO2R、–L2-SOR、–L2-S(＝O)(＝NR’)R、–L2-NR’SO2NR’R’、–L2-NR’SO2R、–L2-NR’R’、–L2-NR’C(O)R’、–L2-NR’COOR、–L2-C(O)NR’R’和–L2-COOR’；
R在每次出现时选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-2卤代烷基、氧代、–L3-CN、–L3-卤素、–L3-C1-3烷氧基、–L3-OH、–L3-OC(O)-NR’R’、–L3-SO2R’、–L3-SO2NR’R’、–L3-SO2NR’-C(O)R’、–L3-C(O)-NR’-SO2R’、–L3-SOR’、–L3-S(＝O)(＝NR’)R’、–L3-NR’SO2NR’R’、–L3-NR’SO2R’、–L3-NR’R’、–L3-NR’C(O)R’、–L3-NR’COOR’、–L3-C(O)NR’R’和–L3-COOR’、-L3-(含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基)、–L3-C3-5环烷基和–L3-(具有至多4个杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，所述杂原子包含1-4个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子)，其中所述C1-4烷基、5-6元杂环基、C3-5环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地还被至多3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-L4-OR’、-L4-CN和–L4-N(R’)2；
R’在每次出现时独立地选自H、任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基和任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C3-6环烷基；
或者两个R’与其所直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被1至3个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
每个L2和L3和L4独立地是键或者直链或支链C1-3亚烷基；
Z和Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团，或两个Z5基团，与其所直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环。
附图说明
图1.XRPD光谱，其显示了实施例1的化合物的两个多晶型(NX-7和NX-12)及其当一起在乙醇中制成浆液时的性质。
具体实施方式
出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式。
除非上下文中另有明确说明，否则本说明书中使用的术语具有以下含义：
如本文所用，术语“受试者”是指动物。在某些方面，所述动物是哺乳动物。受试者也是指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方式中，所述受试者是人。如本文所用，“患者”是指人受试者。
如本文所用，术语“抑制”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文所用，在一个实施方式中，术语任何疾病或障碍的“治疗”是指减轻疾病或障碍(即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方式中，“治疗”是指缓解或减轻至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在又另一个实施方式中，“治疗”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。在又另一个实施方式中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的发病或发展或进展。
如本文所用，术语“一个/种(a/an)”、“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数二者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。
本文所述的所有方法均能够以任何合适顺序进行，除非本文中另有指示或者与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
“任选地取代”意指所涉及的基团可以在一个或多个位置被随后所列基团中的任何一个或其任意组合取代。取代基的数量、位置和选择应理解为仅涵盖熟练化学家期望合理稳定的那些取代；因此，“氧代”将不会成为芳基或杂芳基环上的取代基，例如，并且单个碳原子不会具有三个羟基或氨基取代基。除非另有说明，否则任选的取代基通常是多达四个选自以下的基团：卤素、氧代、CN、氨基、羟基、-C1-3烷基、-OR*、-NR*2、-SR*、-SO2R*、-COOR*和-CONR*2，其中每个R*独立地是H或C1-3烷基。
除非另有说明，否则，如本文所用，“芳基”是指苯基或萘基基团。除非另有说明，否则芳基基团可任选地被至多四个选自以下的基团取代：卤素、CN、氨基、羟基、C1-3烷基、-OR*、-NR*2、-SR*、-SO2R*、-COOR*、和-CONR*2，其中每个R*独立地是H或C1-3烷基。
如本文所用，“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“C1-6烷基”或“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改所述定义，例如“C1-4烷基”将表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用，“C1-6亚烷基”或“C1-C6亚烷基”表示具有1-6个碳原子且用于连接两个其他基团的两个开放化合价的直链或支链烷基。如果指定不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改所述定义，例如“C1-4亚烷基”将表示亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、直链或支链亚丙基(-CH2CH2CH2-或-CH2-CHMe-CH2-)等。
如本文所用，“C1-6烷氧基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基(-O-烷基)。如果指定不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改所述定义，例如“C1-4烷氧基”将表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用，“C1-4卤代烷基”或“C1-C4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子(其中至少一个氢已被卤素替代)的直链或支链烷基。卤素取代基的数目可以从一个高至未取代的烷基基团上的氢原子数。如果指定不同的碳原子数，例如C6或C3，则相应地修改所述定义。因此，“C1-4卤代烷基”将表示至少一个氢被卤素(例如其中卤素是氟)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CH(CF3)-或CF3CF2CF2CF2-。
如本文所用，“C3-8环烷基”是指3至8个碳原子的饱和单环烃环。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如果指定不同的碳原子数，例如C3-C6，则相应地修改所述定义。
“4至8元杂环基”、“5至6元杂环基”、“3至10元杂环基”、“3至14元杂环基”、“4至14元杂环基”和“5至14元杂环基”分别是指4至8元杂环、5至6元杂环、3至10元杂环、3至14元杂环、4至14元杂环、和5至14元杂环；除非另有说明，此类环含有1至7个、1至5个、或1至3个选自由以下组成的组的杂原子作为环成员：氮、氧和硫，且所述环可以是饱和的、或部分饱和的，但不是芳香族的。杂环基团可以在氮原子或碳原子上附接至另一个基团。术语“杂环基”包括单环基团、稠环基团和桥接基团。这种杂环基的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，4-氧硫杂环己烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、吖丁啶、乙撑二氧、氧杂环丁烷、或噻唑。在某些实施方式中，除非另有说明，杂环基团具有1-2个选自N、O和S的杂原子作为环成员、和4-7个环原子，且任选地被至多四个选自以下的基团取代：卤代、氧代、CN、氨基、羟基、C1-3烷基、-OR*、-NR*2、-SR*、-SO2R*、-COOR*、和-CONR*2，其中每个R*独立地是H或C1-3烷基。特别地，含有硫原子的杂环基团在硫上任选地被一个或两个氧代基团取代。
“杂芳基”是完全不饱和的(芳香族)环。术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环-或双环-或三环-芳香族环系统。通常，杂芳基是5-10元环或环系统(例如，5-7元单环基团或8-10元双环基团)，通常5-6元环含有至多四个选自N、O和S的杂原子，尽管杂芳环通常在环中含有不超过一个二价O或S。典型的杂芳基基团包括呋喃；异噻唑；噻二唑；噁二唑；吲唑；吲哚；喹啉；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-、或5-咪唑基；3-、4-、或5-吡唑基；2-、4-、或5-噻唑基；3-、4-、或5-异噻唑基；2-、4-、或5-噁唑基；3-、4-、或5-异噁唑基；3-或5-(1，2，4-三唑基)；4-或5-(1，2，3-三唑基)；四唑基；三嗪；嘧啶；2-、3-、或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-、或5-吡嗪基；2-吡嗪基；和2-、4-、或5-嘧啶基。杂芳基基团任选地被至多四个选自以下的基团取代：卤代、CN、氨基、羟基、C1-3烷基、-OR*、-NR*2、-SR*、-SO2R*、-COOR*、和-CONR*2，其中每个R*独立地是H或C1-3烷基。
术语“羟基”是指基团-OH。
本文描述了本发明的各种实施方式。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供另外的实施例。以下列举的实施例是本发明的代表：
1.一种式(I)化合物
Figure BDA0003058993540000091
或其药学上可接受的盐，其中：
Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8元环烷基，且Cy任选地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CN、羟基、-N(R’)2、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和被Z取代至多3次(0-3次)的C1-3烷基，其中被Z取代至多3次的所述C1-3烷基中的两个当直接连接至同一碳原子时，可以与其所连接的所述碳一起形成被Z取代至多3次的3-5元环烷基；
R1选自H和C1-3烷基；
R2选自H和C1-3烷基；
或者R1和R2与其所连接的所述碳一起可以形成3-6元环烷基环；
R3表示与–L-W直接连接的所述环上至多2个(0-2个)任选的取代基，其各自独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’和C(O)NR’R’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NR’R’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基以及选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头，或者当W是任选取代的环时，L可以是C1-C4直链或支链亚烷基接头或键；
W是H、-OH、–OR、-C(O)NR’R’、-COOR’、-NR’R’、-NR’COOR、-NR’C(O)R、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、-P(O)(OR’)2或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、苯基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员且任选地与苯基稠合的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的环的任选的取代基是1-3个选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3卤代烷基、–L2-OH、–L2-OR、–L2-OC(O)-NR’R’、–L2-SO2R、–L2-SO2NR’R’、–L2-SO2NR’-C(O)R、–L2-C(O)-NR’-SO2R、–L2-SOR、–L2-S(＝O)(＝NR’)R、–L2-NR’SO2NR’R’、–L2-NR’SO2R、–L2-NR’R’、–L2-NR’C(O)R’、–L2-NR’COOR、–L2-C(O)NR’R’和–L2-COOR’；
R在每次出现时选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-2卤代烷基、氧代、–L3-CN、–L3-卤素、–L3-C1-3烷氧基、–L3-OH、–L3-OC(O)-NR’R’、–L3-SO2R’、–L3-SO2NR’R’、–L3-SO2NR’-C(O)R’、–L3-C(O)-NR’-SO2R’、–L3-SOR’、–L3-S(＝O)(＝NR’)R’、–L3-NR’SO2NR’R’、–L3-NR’SO2R’、–L3-NR’R’、–L3-NR’C(O)R’、–L3-NR’COOR’、–L3-C(O)NR’R’和–L3-COOR’、-L3-(含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基)、–L3-C3-5环烷基和–L3-(具有至多4个杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，所述杂原子包含1-4个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子)，其中所述C1-4烷基、5-6元杂环基、C3-5环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地还被至多3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-L4-OR’、-L4-CN和–L4-N(R’)2；
R’在每次出现时独立地选自H、任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基和任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C3-6环烷基；
或者两个R’与其所直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员和任选地被1至3个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
每个L2和L3和L4独立地是键或者直链或支链C1-3亚烷基；
Z和Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团，或两个Z5基团，与其所直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环。
2.根据实施方式1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
3.根据实施方式1或实施方式2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。在一个替代实施方式中，R2是甲基。
4.根据实施方式1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自苯基、吡啶-3-基和环己基，其各自任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、CF3和CN。在这些实施方式的一些中，Cy是具有1或2个选自以下的取代基的苯基：Cl、F、Br和CN。在这些实施方式的一些中，苯环Cy上的所述取代基位于所述苯环的间位和/或对位。
5.根据前述任一项实施方式所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
6.根据前述任一项实施方式所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是H、卤素、甲基或卤甲基。在这些实施方式的一些中，R5是H。
7.根据前述任一项实施方式所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3不存在，或者R3表示一个或两个甲基。在这些实施方式的一些中，R3不存在，即，其表示0个取代基。
8.根据前述任一项实施方式所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是–CH2-或–(CH2)2-。在这些实施方式的一些中，L是–CH2-。
9.根据前述任一项实施方式所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是被选自以下的基团取代的环丙基：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-SOR、-S(＝O)(＝NR’)R、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’。
10.根据实施方式1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中部分W—L--选自以下：
Figure BDA0003058993540000121
在这些实施方式的一些中，L是CH2。在这些实施方式中R在每次出现时有时选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。在这些实施方式中R’在每次出现时有时选自H和甲基。
11.根据前述任一项实施方式所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是苯基，以及任选地被1或2个选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
12.根据实施方式11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自：
Figure BDA0003058993540000122
13.根据前述任一项实施方式所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物是式(II)：
Figure BDA0003058993540000131
其中：
R1是H或甲基；
Z3和Z4独立地选自H、卤素、CN、Me和OMe；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或任选取代的3-6元环烷基；
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环烷基的任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或者两个R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
或其药学上可接受的盐.
14.根据前述任一项实施方式所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物是式(III)：
Figure BDA0003058993540000141
其中R11和R12各自独立地是H或C1-C3烷基，或R11和R12与其连接的所述碳原子一起形成C3-5环烷基环；
R10选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基和–NR13R14，其中R13和R14独立地选自H和C1-3烷基，或R13和R14与其连接的N一起形成选自以下的环：吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，其中所述吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN和卤素；
L是键、CH2或CH2CH2；
R1是H或Me；和
Z3和Z4选自H、CN和卤素。
15.根据实施方式14所述的化合物，其中Z3和Z4不同时为H。
16.根据实施方式14所述的化合物，其中R1是H。
17.根据实施方式14所述的化合物，其中，R10是环丙基。
18.根据实施例1-212中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。该实施方式包括本文中的生物活性数据表中所表示的每个实施例。
19.一种药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载体混合的前述任一项实施方式所述的化合物。
20.一种治疗疱疹病毒感染的方法，其包括向具有疱疹病毒感染的患者施用实施方式1-17中任一项所述的化合物，或者包含实施方式1-17中任一项所述的化合物的药物组合物。
21.根据实施方式20所述的方法，其中所述疱疹病毒选自巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、包括HSV-1和HSV-2的单纯疱疹病毒、疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。
22.一种式(IV)化合物：
Figure BDA0003058993540000151
或其盐；其中：
R11是H或任选地被Z取代至多3次的C1-C6烷基；
R3表示与–L-W直接连接的环上至多2个(0-2个)任选的取代基，其各自独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’和C(O)NR’R’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NR’R’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基和选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环基环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头或键；
W是H、-OH、–OR、-C(O)NR’R’、-COOR’、-NR’R’、-NR’COOR、-NR’C(O)R、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、-P(O)(OR’)2或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、苯基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员且任选地与苯基稠合的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的环的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3卤代烷基、–L2-OH、–L2-OR、–L2-OC(O)-NR’R’、–L2-SO2R、–L2-SO2NR’R’、–L2-SO2NR’-C(O)R、–L2-C(O)-NR’-SO2R、–L2-SOR、–L2-S(＝O)(＝NR’)R、–L2-NR’SO2NR’R’、–L2-NR’SO2R、–L2-NR’R’、–L2-NR’C(O)R’、–L2-NR’COOR、–L2-C(O)NR’R’和–L2-COOR’；
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-2卤代烷基、氧代、–L3-CN、–L3-卤素、–L3-C1-3烷氧基、–L3-OH、–L3-OC(O)-NR’R’、–L3-SO2R’、–L3-SO2NR’R’、–L3-SO2NR’-C(O)R’、–L3-C(O)-NR’-SO2R’、–L3-SOR’、–L3-S(＝O)(＝NR’)R’、–L3-NR’SO2NR’R’、–L3-NR’SO2R’、–L3-NR’R’、–L3-NR’C(O)R’、–L3-NR’COOR’、–L3-C(O)NR’R’和–L3-COOR’、-L3-(含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基)、–L3-C3-5环烷基和–L3-(具有至多4个杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，所述杂原子包含1-4个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子)，其中所述C1-4烷基、5-6-元杂环基、C3-5环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地还被至多3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-L4-OR’、-L4-CN和–L4-N(R’)2；
R’在每次出现时独立地选自H、任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基和任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C3-6烷基；
或者两个R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被1至3个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
每个L2和L3和L4独立地是键或直链或支链C1-3亚烷基；
Z和Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团或两个Z5基团，与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环基环，所述4-6元杂环基环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代。
23.根据实施方式22所述的化合物，其中R11是H或C1-C6烷基。
24.根据实施方式22或实施方式23所述的化合物，其中R3不存在。
25.根据实施方式22-24中任一项所述的化合物，其中R4和R5分别代表H。
26.根据实施方式22所述的化合物，其中：
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或任选取代的3-6元环烷基；
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环烷基的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时独立地选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或者两个R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基。
27.根据实施方式22-26中任一项所述的化合物，其中
所述基团W—L--选自以下：
Figure BDA0003058993540000181
28.根据实施方式22-27中任一项所述的化合物，其中L是CH2。
29.根据实施方式22-28中任一项所述的化合物，其中R在每次出现时独立地选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
30.根据实施方式22-29中任一项所述的化合物，其中R’在每次出现时独立地选自H和甲基。
31.一种根据实施方式1所述的化合物的制备方法，其包括：
使式(V)化合物
Figure BDA0003058993540000182
其中
X表示–OH或离去基团；
R3表示在含有两个氮原子的环上的至多两个(0-2个)任选的取代基，其中每个R3独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’、C(O)NH2和C(O)NRR’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NH2、-NRR’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基和选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环基环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是–OR’、-NH2、-NRR’、-NR’COOR、-NR’C(O)R’、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NRR’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-SOR、-S(＝O)(＝NR’)R、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NH2、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NH2、-C(O)NRR’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时独立地选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或R和R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
Y在每次出现时独立地选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基和C1-2烷氧基；
每个Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基，
以及两个Z5基团与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环基环，所述4-6元杂环基环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代；
与式(VI)化合物：
Figure BDA0003058993540000201
接触，其中Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8元环烷基，且Cy任选地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CN、羟基、-N(R’)2、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和被Z取代至多3次(0-3次)的C1-3烷基，其中所述被Z取代至多3次的C1-3烷基中的两个当直接连接至同一碳原子时，可以与其所连接的所述碳一起形成被Z取代至多3次的3-5元环烷基环；R1选自H和C1-3烷基；
R2选自H和C1-3烷基；
或者R1和R2与其连接的所述碳一起可以形成3-6元环烷基环；
Z在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环，所述4-6元杂环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代。
32.根据实施方式31所述的方法，其中所述离去基团选自卤素和酰基。
33.根据实施方式31或实施方式32所述的方法，其中所述酰基是–OC(O)-O-R*，其中R*表示C1-C6烷基，且任选地被至多3个卤素或C1-3烷氧基取代。
34.根据实施方式31-33中任一项所述的方法，其中所述式(V)化合物是式(VB)化合物：
Figure BDA0003058993540000202
其中R5是H或卤素；L是–CH2-；和W是被–SO2R取代的环丙基，其中R如式(V)所定义。
在某些实施方式中，所述式(I)化合物是式(II)：
Figure BDA0003058993540000211
其中：
R1是H或甲基；
Z3和Z4独立地选自H、卤素、CN、Me和OMe；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或任选取代的3-6元环烷基；
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环烷基的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或者两个R’与其所直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员和任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
或其药学上可接受的盐.
优选的式(I)化合物包括式(III)化合物：
Figure BDA0003058993540000221
其中R11和R12各自表示H或C1-C3烷基，或者R11和R12与其所连接的碳原子一起形成C3-5环烷基环；
R10选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基和–NR13R14，其中R13和R14独立地选自H和C1-3烷基，或R13和R14与其所连接的N一起形成选自以下的环：吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，所述环任选地被1至3个选自以下的基团取代：氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN和卤素；L是键或者CH2或CH2CH2；R1可以是H或Me；以及Z3和Z4选自H、CN和卤素。优选地，Z3和Z4不同时为H。通常地，R1是H。在式(III)化合物的某些实施方式中，R10是环丙基。
本发明的另一个方面提供了式(IV)化合物：
Figure BDA0003058993540000222
或其盐；其中：
R11是H或被Z任选地取代至多3次的C1-C6烷基；
R3表示与–L-W直接连接的环上的至多2个(0-2个)任选的取代基，其每一个独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’和C(O)NR’R’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NR’R’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基和选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头或键；
W是H、-OH、–OR、-C(O)NR’R’、-COOR’、-NR’R’、-NR’COOR、-NR’C(O)R、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、-P(O)(OR’)2、或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、苯基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员且任选地与苯基稠合的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的环的所述任选的取代基是1-3个选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3卤代烷基、–L2-OH、–L2-OR、–L2-OC(O)-NR’R’、–L2-SO2R、–L2-SO2NR’R’、–L2-SO2NR’-C(O)R、–L2-C(O)-NR’-SO2R、–L2-SOR、–L2-S(＝O)(＝NR’)R、–L2-NR’SO2NR’R’、–L2-NR’SO2R、–L2-NR’R’、–L2-NR’C(O)R’、–L2-NR’COOR、–L2-C(O)NR’R’和–L2-COOR’；
R在每次出现时选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-2卤代烷基、氧代、–L3-CN、–L3-卤素、–L3-C1-3烷氧基、–L3-OH、–L3-OC(O)-NR’R’、–L3-SO2R’、–L3-SO2NR’R’、–L3-SO2NR’-C(O)R’、–L3-C(O)-NR’-SO2R’、–L3-SOR’、–L3-S(＝O)(＝NR’)R’、–L3-NR’SO2NR’R’、–L3-NR’SO2R’、–L3-NR’R’、–L3-NR’C(O)R’、–L3-NR’COOR’、–L3-C(O)NR’R’和–L3-COOR’、-L3-(含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基)、–L3-C3-5环烷基和–L3-(具有至多4个杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，所述杂原子包含1-4个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子)，其中所述C1-4烷基、5-6-元杂环基、C3-5环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地还被至多3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-L4-OR’、-L4-CN和–L4-N(R’)2；
R’在每次出现时独立地选自H、任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基、和任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C3-6烷基；
或者两个R’与其所直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被1至3个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
每个L2和L3和L4独立地是键或直链或支链C1-3亚烷基；
Z和Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团或两个Z5基团，与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环，所述4-6元杂环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代。
在式(IV)化合物的一些实施方式中，R11是H或C1-C6烷基。在这些实施方式的一些中，R3不存在。在这些实施方式的一些中，R4和R5分别表示H。
在式(IV)化合物的一些实施方式中，
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或任选取代的3-6元环烷基；
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环烷基的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或者两个R’与其所直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地包含另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基。
在一些此类实施方式中，所述基团W—L--选自以下基团：
Figure BDA0003058993540000251
在这些实施方式的一些中，L是CH2。在这些实施方式中，R在每次出现时有时选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。在这些实施方式中R’在每次出现时有时选自H和甲基。
这些化合物是新的并且可作为用于制备本文所述的式(I)-(III)化合物的中间体。
本发明的另一个实施方式提供了如上文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，作为药物。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防人类疱疹病毒疾病和/或感染(包括CMV)的药物的用途也在本发明的范围内。
包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受载体的药物组合物包括在本发明范围内。
根据此实施方式的另一方面，根据本发明的药物组合物进一步包含治疗有效量的至少一种其他抗病毒剂。
本发明还提供了如上所述的药物组合物在治疗患有或有感染风险的人类中CMV感染或其他疱疹病毒的用途。疱疹病毒可以选自巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、包括HSV-1和HSV-2的单纯疱疹病毒、疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。
本发明还提供了如上所述的药物组合物用于在患有或处于所述疾病风险的人中治疗CMV疾病或其他疱疹病毒感染的用途。所述CMV疾病或其他疱疹病毒感染可以包括例如在免疫功能低下患者(如移植接受者)中的CMV感染；先天性CMV；生殖器疱疹；口腔疱疹或唇疱疹；疱疹性角膜炎；新生儿疱疹；疱疹脑炎；水痘(chickenpox)；带状疱疹(shingles)；感染性单核细胞增多症；移植后淋巴增生性疾病(PTLD)；卡斯特尔曼氏病；和噬血细胞淋巴组织细胞增生症。
本发明的另一个方面提供了一种治疗患者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症可被CMV疾病或其他疱疹病毒感染诱导、加重和/或加速。这些疾病和病症包括阿尔茨海默氏病、慢性疲劳综合症(CFS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、青少年特发性关节炎(JIA)、炎性肠病(IBD)、乳糜泻和1型糖尿病。
本发明的另一方面涉及通过向人类施用抗病毒有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐，或上述组合物(单独或与至少一种其他抗病毒剂组合，一起或分开施用)来治疗或预防人类的疱疹病毒疾病和/或感染的方法。
本发明的另外的方面涉及制品，所述制品包含可有效治疗疱疹病毒疾病和/或感染的组合物；和包含标签的包装材料，所述标签表明所述组合物可用于治疗疱疹病毒(如CMV)疾病和/或感染；其中所述组合物包含根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及抑制CMV或另一种疱疹病毒复制的方法，所述方法包括在抑制病毒复制的条件下使病毒暴露于有效量的具有式(I)的化合物或其盐。此方法可以在体外或体内实践。
本发明范围内进一步包括的是具有式(I)的化合物或其盐抑制CMV复制的用途。
在一些实施方式中，式(I)化合物与至少一种选自以下的另外的药剂共同施用：疱疹病毒进入抑制剂、疱疹病毒早期转录事件抑制剂、疱疹病毒解旋酶-引物酶抑制剂、另一种疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂、UL97激酶抑制剂、疱疹病毒蛋白酶抑制剂、疱疹病毒末端酶抑制剂、疱疹病毒成熟抑制剂、疱疹病毒生命周期中的另一靶点的抑制剂、疱疹病毒疫苗和疱疹病毒生物制剂。在优选实施方式中，疱疹病毒是CMV。
这些另外的药剂可以与本发明的化合物组合以产生单一药物剂型。可替代地，可以例如使用试剂盒将这些另外的药剂作为多剂型的一部分分开施用于患者。可以在施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐之前、同时或之后将此类另外的药剂施用于患者。
每天适用的本发明的化合物的剂量范围通常为0.01至100mg/kg体重，优选0.1至50mg/kg体重。每个剂量单位可方便地含有5％至95％的活性化合物(w/w)。优选地，此类制剂含有20％至80％的活性化合物。
实际的药物有效量或治疗剂量当然将取决于本领域技术人员已知的因素，例如患者的年龄和体重、施用途径和疾病的严重程度。在任何情况下，将根据患者的独特病症以允许递送药学有效量的剂量和方式施用所述组合。
当本发明的组合物包含本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，该化合物和另外的药剂两者应当以在单一疗法方案中正常施用剂量的约10％-100％之间、更优选约10％-80％之间的剂量水平存在。
预期用于此类组合疗法的抗病毒剂包括可有效抑制人类病毒形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰人类中病毒形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。此类药剂可以选自：疱疹病毒进入抑制剂；疱疹病毒早期转录事件抑制剂；疱疹病毒解旋酶-引物酶抑制剂；疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，如更昔洛韦
Figure BDA0003058993540000271
缬更昔洛韦
Figure BDA0003058993540000272
西多福韦
Figure BDA0003058993540000273
膦甲酸
Figure BDA0003058993540000274
CMX001、环丙帕韦(MBX-400)和伐昔洛韦
Figure BDA0003058993540000281
UL97激酶抑制剂，如马立巴韦；疱疹病毒蛋白酶抑制剂；疱疹病毒末端酶抑制剂，如AIC246(莱特目韦)；疱疹病毒成熟抑制剂；其他抑制剂，如青蒿琥酯；CMV疫苗，如TransVax和疱疹病毒生物药剂，如Cytogam
Figure BDA0003058993540000282
本发明的许多化合物含有一个或多个手性中心。可以以单一异构体或异构体混合物制备并使用这些化合物。分离异构体(包括非对映异构体和对映异构体)的方法是本领域已知的，并且本文描述了合适方法的实例。在某些实施方式中，本发明的化合物用作单一的基本上纯的异构体，意味着所述化合物的样品的至少90％是特定的异构体，而少于10％的样品是任何其他异构体或异构体的混合物。优选地，至少95％的样品是单一异构体。合适的异构体的选择在普通技术水平之内，因为一种异构体通常在本文所述的用于疱疹病毒DNA聚合酶体外测定中更具活性，并且将是优选的异构体。在异构体之间的体外活性差异相对较小(例如，小于约4分之一)的地方，可以使用例如本文所述的那些方法，基于针对细胞培养物中的病毒复制的活性水平来选择优选的异构体：具有较低IC-50或EC-50的异构体是优选的。
本发明的化合物可以通过以下所示的通用合成路线合成，其具体实例在实例中更详细地描述。
本发明还提供了如本文所述的式I化合物以及用于制备式(I)化合物的中间体的制备方法。因此，本发明还包括一种式(I)化合物的制备方法，其包括使式(V)化合物
Figure BDA0003058993540000283
X表示–OH或离去基团；
R3表示在含有两个氮原子的环上的至多两个(0-2个)任选的取代基，其中每个R3独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’、C(O)NH2和C(O)NRR’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NH2、-NRR’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基和选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是–OR’、-NH2、-NRR’、-NR’COOR、-NR’C(O)R’、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NRR’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环的所述任选的取代基是1-3个选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-SOR、-S(＝O)(＝NR’)R、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NH2、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NH2、-C(O)NRR’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或R和R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
Y在每次出现时独立地选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基和C1-2烷氧基；
每个Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基，
以及两个Z5基团与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环基环，所述4-6元杂环基环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代；
与式(VI)化合物：
Figure BDA0003058993540000301
接触；其中Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8元环烷基，且Cy任选地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CN、羟基、-N(R’)2、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和被Z取代至多3次(0-3次)的C1-3烷基，其中所述被Z取代至多3次的C1-3烷基中的两个当直接连接至同一碳原子时，可以与其所连接的所述碳一起形成被Z取代至多3次的3-5元环烷基环；R1选自H和C1-3烷基；
R2选自H和C1-3烷基；
或者R1和R2与其连接的所述碳一起可以形成3-6元环烷基环；
Z在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环，所述4-6元杂环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代。
通常地，对于这些方法，使式(V)和式(VI)化合物在惰性溶剂存在下、在适于形成酰胺键的条件(包括已知用于肽合成的方法)下合并或混合在一起。例如，在X表示–OH的情况下，可以使用已知适于胺和羧酸形成酰胺键的宽范围脱水剂中的任何一种。其中的一些通过本文中的实施例说明，且包括碳二亚胺(例如，二环己基碳二亚胺；二异丙基碳二亚胺；EDC等)。任选地，与碳二亚胺的反应可通过活化剂(如HOBt、HOAt、N-羟基琥珀酰亚胺等)的存在来促成。替代地，式(V)的酸或其盐可通过与活化剂(如HATU、HBTU、BOP、PyBOP、PyBrOP、TBTU、COMU或TFFH)反应(任选地在诸如三乙胺、DIPEA、DMAP、吡啶等的碱存在的条件下)来活化，随后与式(VI)的胺化合物接触。在X表示离去基团的情况下，其可以是卤素(优选Cl)或酰基，如–OC(O)-O-R*，其中R*表示任选地被至多3个卤素或C1-3烷氧基取代的C1-C6烷基。
在某些实施方式中，所述式(V)化合物是式(VB)化合物：
Figure BDA0003058993540000311
其中R5是H或卤素；L是–CH2-；和W是被–SO2R取代的环丙基，其中R如式(V)所定义。
如上文所述的式(V)和(VB)化合物以及使用其制备本发明化合物的方法也是本发明的方面。
本发明进一步包括本方法的任何变体，其中将在其任何阶段可获得的中间产物用作起始原料并进行其余步骤，或者在反应条件下原位形成起始原料，或其中反应组分以其盐或旋光纯净物质的形式使用。
本发明还涉及该方法的那些形式，其中在该方法的任何阶段可作为中间体获得的化合物用作起始原料并进行其余的加工步骤，或者其中在反应条件下形成起始原料，或以衍生物的形式，例如，以保护形式或以盐的形式使用起始原料，或可通过根据本发明的方法获得的化合物在该工艺条件下生产并在原位进一步加工。
术语“光学异构体”或“立体异构体”是指针对本发明的给定化合物可存在的多种立体异构构型中的任何一者且包括几何异构体。应了解取代基可以附接在碳原子的手性中心。术语“手性的”是指在其镜像配偶体上具有非重叠性特性的分子，而术语“非手性的”是指在其镜像配偶体上是可重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。所述术语用于在适当的情况下表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，而彼此非镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统规定。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可以通过R或S表示。未知绝对构型的拆分化合物可以取决于其使波长为钠D线的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一或多个非对称中心或轴且可因此产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式，其就绝对立体化学而言可定义为(R)-或(S)-。
根据起始材料和程序的选择，所述化合物可以呈可能的异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有这些可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。若化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，则所述环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。
可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体或非对映异构体。
可以通过已知方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本发明的化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O’-对甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
此外，本发明的化合物(包括它们的盐)还可以以其水合物的形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明的化合物可以固有地或经设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明包括溶剂化的形式和非溶剂化的形式两者。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子(例如，水，乙醇等)是制药领域常用的那些，已知它们对接受者是无害的。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明的化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)，可以固有地或通过设计形成多晶型物。
如本文所用，术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明的化合物的生物有效性和特性，并且通常不是生物学上或其他方面不合需要的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、胆茶碱(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括，例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施方式中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺；经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法从碱或酸部分合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应来制备，或通过将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这样的反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，希望使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的合适的盐的列表可见于例如：“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第20版，MackPublishing Company,Easton,Pa.,(1985)中；以及Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection，and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文给出的任何式旨在表示具有多达三个具有非天然同位素分布的原子的本发明的化合物的未标记形式以及同位素标记形式，例如，富含氘或13C或15N的位点。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数而不是自然丰度质量分布的原子替代。可以有效的掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本发明的各种同位素标记的化合物，例如其中存在含量远高于正常同位素分布的放射性同位素(例如3H和14C)的那些，或其中存在含量远高于正常同位素分布的非放射性同位素(例如2H和13C)的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如，用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，18F标记的本发明的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的典型使用的试剂来制备。标记的样品在极低同位素掺入的情况下可能有用，例如使用放射性标记检测痕量化合物时。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)更广泛的取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改善)的某些治疗优点。应当理解，在此上下文中，氘被认为是本发明的化合物的取代基，并且典型地，具有氘作为取代基的化合物的样品在一个或多个标记的位置具有至少50％的氘掺入。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代基是指氘，这样的化合物针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的本发明的化合物可与适合的共晶形成体形成共晶体。这些共晶体可通过已知的共晶形成程序由本发明的化合物制备。此类程序包括在溶液中使本发明的化合物与共晶形成体在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或接触并分离借此形成的共晶体。适合的共晶形成体包括在WO2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供包含本发明的化合物的共晶体。
本文所述的所有方法均能够以任何合适顺序进行，除非本文中另有指示或者与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
本发明的化合物可以通过已知方法(包括口服、肠胃外、吸入等)施用。在某些实施例中，本发明的化合物以丸剂、锭剂(lozenge)、糖锭(troche)、胶囊、溶液或悬浮液口服施用。在其他实施例中，将本发明的化合物通过注射或输注施用。输注通常通过静脉内进行，通常经约15分钟和4小时之间的时间段。在其他实施方式中，本发明的化合物通过鼻内或吸入施用；吸入方法对治疗呼吸道感染特别有用。本发明的化合物表现出口服生物利用度，所以有时优选口服施用。
本发明的化合物还可以与其他药剂(组合伴侣)，例如属于或不属于式I的另外的抗病毒剂联合使用，以治疗受试者的病毒感染。
术语“组合”意指以一种剂量单位形式的固定组合(作为适合于同时或顺序一起使用的分开的剂型)，或作为用于组合施用的试剂盒的部分，其中本发明的化合物和组合伴侣可以同时或在一定时间间隔内分开施用，尤其是允许组合伴侣表现出协作(例如协同)作用，或其任何组合。
在本发明的某些实施方式中，本发明的化合物与第二种抗病毒剂组合使用，例如本文命名的那些。
第二抗病毒剂可以与本发明的化合物组合施用，其中第二抗病毒剂在本发明的一种或多种化合物之前、同时或之后施用。当期望将本发明的化合物与第二药剂同时施用并且施用途径相同时，则可以将本发明的化合物与第二药剂配制成相同剂型。含有本发明的化合物和第二药剂的剂型的实例是片剂或胶囊。
在一些实施方式中，本发明的化合物和第二抗病毒剂的组合可以提供协同活性。本发明的化合物和第二抗病毒剂可以一起、分开但同时或顺序施用。
化合物的“有效量”是治疗或预防本文所述的病毒感染和/或疾病或病症所必需的量或足以治疗或预防本文所述的病毒感染和/或疾病或病症的量。在一个实例中，具有式I的疱疹病毒或CMV DNA聚合酶抑制剂的有效量是足以治疗受试者的病毒感染的量。在另一个实例中，DNA聚合酶抑制剂的有效量是在需要此类治疗的受试者中足以治疗病毒感染(例如但不限于CMV、VZV或EBV)的量。有效量可以取决于如受试者的大小和体重、疾病的类型、或本发明的特定化合物之类的因素而变化。例如，本发明的化合物的选择会影响“有效量”的构成。本领域普通技术人员将能够研究本文中所包含的因素，并且无需过多实验即可确定本发明的化合物的有效量。
施用方案可影响有效量的构成。本发明的化合物可以在病毒感染发作之前或之后施用给受试者。此外，可以每天或连续地施用几个分开的剂量以及间隔的剂量，或者可连续地输注所述剂量，或者可以是推注。此外，本发明的一种或多种化合物的剂量可以根据治疗或预防的情形的紧急程度成比例地增加或降低。
本发明的化合物可以用于治疗如本文所述的状态、障碍或疾病，或者用于制造用于治疗这些疾病的药物组合物。本发明提供了在治疗这些疾病中使用本发明的化合物的方法、或制备具有用于治疗这些疾病的本发明的化合物的药物组合物的方法。
语言“药物组合物”包括适用于对哺乳动物(例如人)施用的制剂。当将本发明的化合物作为药物向哺乳动物(例如人)施用时，它们可以本身或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如与药学上可接受的载体、或者任选地两种或更多种药学上可接受的载体组合的0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的至少一种具有式(I)的化合物或其任何亚类作为活性成分。
短语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并且包括适用于向哺乳动物施用本发明的化合物的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。载体包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，所述载体涉及将受试药剂从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的一部分。在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的其他无毒相容物质。通常，药学上可接受的载体是无菌的和/或基本上无热原的。
在组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适合于口服、鼻、吸入、局部、经皮、口腔、舌下、直肠、阴道和/或肠胃外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百的范围内，量的范围为从约1％至约99％的活性成分，优选从约5％至约70％，最优选从约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎固体载体或两者均匀且紧密地结合，并且然后如果需要，使产物成形来制备制剂。
适用于口服施用的本发明的制剂可以呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，例如通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或作为漱口水等，每一形式含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还能以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。
在本发明用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将活性成分与以下混合：一种或多种药学上可接受的载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。还可以使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，将相似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过压缩或模制(任选地与一种或多种辅助成分一起)来制备。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。
片剂和本发明的药物组合物的其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)可任选地进行刻痕或制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。也可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素将它们配制成使其中的活性成分缓慢或受控释放以提供所需的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以例如通过细菌截留过滤器滤过，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前立即溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地包含遮光剂并且可以是如下组合物，所述组合物在胃肠道的某一部分中，仅或者优先任选地以一种延迟的方式释放一种或多种活性成分。可利用的嵌入式组合物的实例包括聚合物质以及蜡。活性成分还可以是微囊化形式，如果适当的话，可包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用本发明的化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂以及防腐剂。
除了含有活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂如，例如乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶，及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以作为栓剂呈递，所述栓剂可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且在室温下为固体，但是在体温下是液体，并且因此，将在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
适用于阴道施用的本发明制剂还包括含有本领域已知是适当的此类载体的阴道栓、卫生棉条、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于本发明的化合物的局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体、以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂进行混合。
除本发明活性化合物外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或它们的混合物。
除本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未经取代的烃，例如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有向身体提供受控递送本发明的化合物的额外优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物经皮肤的通量。可以通过提供一种控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制流通的速率。
眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等也被考虑在本发明的范围内。
适合肠胃外施用的本发明药物组合物可以包含与一种或多种药学上可接受的载体例如以下试剂组合的一种或多种本发明的化合物：无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂或无菌粉剂，所述无菌粉剂可以在使用之前即刻于无菌注射溶液或分散体中重构，所述无菌可注射溶液或分散体可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可以在本发明的药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、乙二醇醚、多元醇(如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。适当流动性可以例如通过以下方式来维持：通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物也可以含有辅助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、山梨酸苯酚等)确保阻止微生物起作用。还令人希望的是在组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。另外，可以通过包括延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，希望的是通过皮下或肌肉内注射减慢药物的吸收。这可通过使用水溶性低的晶体或非晶体材料的液体悬浮液实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体尺寸以及晶型。可替代地，通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中可以延迟经肠胃外施用的药物形式的吸收。
通过在生物可降解的聚合物(如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微胶囊基质来制得可注射的贮库形式。根据药物与聚合物的比率、以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过使药物裹入与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射贮库制剂。
本发明的制剂可以经口、经肠胃外、局部或直肠施用。它们当然以适合于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊形式，通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。
如本文所用，短语“肠胃外施用”和“经肠胃外施用”意指除了肠道和局部施用以外的施用方式，通常通过注射施用，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、以及胸骨内注射和输注。静脉输注有时是本发明的化合物的优选递送方法。输注可用于递送单个日剂量或多剂量。在一些实施例中，本发明的化合物通过经15分钟至4小时之间，通常0.5至3小时之间的间隔中经过输注来施用。这种输注可以每天使用一次、每天两次或每天多达三次。
如本文所用，短语“全身施用”、“经全身施用”、“外周施用”和“经外周施用”是指不同于将化合物、药物或其他材料直接向中枢神经系统施用，而是使其进入患者系统，并且从而进行代谢和其他类似过程，例如皮下给药。
可以通过任何合适的施用途径将这些化合物向人类和其他动物施用以用于治疗，这些途径包括经口、经鼻(如通过，例如，喷雾)、直肠、阴道内、肠胃外、脑池内和局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)施用，包括经颊和舌下施用。
无论选择何种施用途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(其能以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得一定量的活性成分，所述活性成分的量有效地实现对于特定的患者、组合物和施用方式的所期望的治疗应答，而对患者没有毒性。
所选剂量水平取决于多种因素，包括所用的本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性；施用途径；施用时间；正在使用的特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料；正在治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和既往病史；以及医学领域中已知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医能以低于实现所期望的治疗效果所需的水平开始给药于药物组合物中使用的本发明的化合物，并逐渐增加剂量直至达到所期望的效果。
一般而言，本发明的化合物的合适日剂量将是所述化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。通常，当用于所示的作用时，本发明的化合物对患者的静脉内和皮下剂量范围为每天每千克体重从约0.0001至约100mg，更优选地每天每千克体重从约0.01至约50mg，并且仍更优选地每天每千克体重从约0.1至约20mg。有效量是预防或治疗病毒感染(例如CMV或其他疱疹病毒)的量。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在全天以适当的间隔作为单一剂量每天，或作为二、三、四、五、六个或更多个亚剂量分开施用，任选地，以单位剂型施用。口服或通过吸入递送的化合物通常每天施用一到四剂。通过注射递送的化合物通常每天一次或每隔一天一次施用。通过输注递送的化合物通常每天施用一到三剂。当一天内多次给药时，可以以约4小时、约6小时、约8小时或约12小时的间隔来施用。
尽管可以单独施用本发明的化合物，优选的是，将所述化合物作为药物组合物例如本文披露的那些施用。因此，使用本发明的化合物的方法包括将所述化合物作为药物组合物施用，其中在施用前将至少一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合。
与免疫调节剂组合的本发明的化合物的用途
本文所述的化合物和组合物可以与一种或多种充当免疫调节剂的治疗剂组合使用或施用，所述治疗剂例如是共刺激分子的活化剂、或免疫抑制分子的抑制剂、或疫苗。程序性死亡1(PD-1)蛋白是扩展的CD28/CTLA4家族T细胞调节剂的抑制成员(Okazaki等，(2002)Curr Opin Immunol 14:391779-82；Bennett等，(2003)J.Immunol.170:711-8)。PD-1在活化的B细胞、T细胞和单核细胞上表达。PD-1是负调节TCR信号的免疫抑制蛋白(Ishida,Y.等，(1992)EMBO J.11:3887-3895；Blank,C.等，(Epub 2006Dec.29)Immunol.Immunother.56(5):739-745)，并在慢性感染中上调。PD-1和PD-L1之间的相互作用可以充当免疫检查点，所述相互作用可以导致例如浸润性淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌性细胞或感染的细胞的免疫逃避(Dong等，(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blank等，(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307-314；Konishi等，(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用可以逆转免疫抑制；当PD-1与PD-L2的相互作用被阻断时，效果也是累加的(Iwai等，(2002)Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA99:12293-7；Brown等，(2003)J.Immunol.170:1257-66)。可以通过与免疫抑制蛋白(例如PD-1)或调节抑制蛋白的结合蛋白(例如PD-L1、PD-L2)结合来实现免疫调节。
在一个实施方式中，本发明的组合疗法包括免疫调节剂，所述免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制分子的抑制剂或拮抗剂。在另一个实施方式中，免疫调节剂与天然抑制免疫抑制检查点分子的蛋白质结合。当与抗病毒化合物组合使用时，这些免疫调节剂可以增强抗病毒应答，因此相对于单独使用抗病毒化合物进行治疗而言，可以提高疗效。
术语“免疫检查点”是指CD4和CD8T细胞的细胞表面上的一组分子。这些分子可以有效地用作“制动器”以下调或抑制适应性免疫应答。免疫检查点分子包括但不限于程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40和LAG3，它们直接抑制免疫细胞。可以充当本发明方法中的免疫检查点抑制剂的免疫治疗剂包括但不限于PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ。抑制分子的抑制可以通过DNA、RNA或蛋白质水平下的抑制来进行。在一些实施方式中，抑制核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于对抑制分子的表达进行抑制。在其他实施方式中，抑制信号的抑制剂是多肽，例如，可溶性配体或与抑制分子结合的抗体或其抗原结合片段。
“与……组合”并不旨在暗示必需同时施用疗法或治疗剂和/或配制其用于一起递送，尽管这些递送方法也在本文所述的范围内。免疫调节剂可以与一种或多种本发明的化合物和任选地一种或多种另外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后施用。可以按任何顺序施用组合中的治疗剂。一般而言，每种药剂将以针对该药剂所确定的剂量和/或时间表施用。还应理解，该组合中使用的治疗剂可以以单一组合物一起施用或以不同组合物分开施用。一般而言，预期组合中使用的每种治疗剂以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施方式中，组合中使用的水平将低于单独使用的水平。
在某些实施方式中，本文所述的抗病毒化合物与作为PD-1、PD-L1和/或PD-L2的抑制剂的一种或多种免疫调节剂组合施用。每种这种抑制剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、或寡肽。此类免疫调节剂的实例是本领域已知的。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是选自MDX-1106、Merck3475或CT-011的抗PD-1抗体。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是免疫粘附素(例如包含融合到恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是PD-1抑制剂，例如AMP-224。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是PD-L1抑制剂，例如抗PD-L1抗体。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、或MDX-1105的抗PD-L1结合拮抗剂。MDX-1105(也称为BMS-936559)是描述于WO 2007/005874中的抗PD-L1抗体。抗体YW243.55.S70是描述于WO 2010/077634中的抗PDLl。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是纳武单抗(CAS登记号：946414-94-4)。纳武单抗的可替代名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。纳武单抗是特异性阻断PD-1的完全人IgG4单克隆抗体。纳武单抗(克隆5C4)和特异性结合PD-1的其他人单克隆抗体在US 8,008,449、EP 2161336和WO 2006/121168中披露。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是抗PD-1抗体派姆单抗。派姆单抗(也称为兰布罗利珠单抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或
Figure BDA0003058993540000471
Merck)是结合PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗和其他人源化抗PD-1抗体在Hamid,O.等，(2013)New England Journal of Medicine 369(2):134–44，US 8,354,509，WO2009/114335和WO2013/079174中披露。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是匹地利珠单抗(CT-011；Cure Tech)，一种与PD1结合的人源化IgG1k单克隆抗体。匹地利珠单抗和其他人源化抗PD-1单克隆抗体披露于WO 2009/101611中。
可用作本文披露的方法中的免疫调节剂的其他抗PD1抗体包括AMP 514(Amplimmune)，和US 8,609,089、US 2010028330和/或US 20120114649中披露的抗PD1抗体。在一些实施方式中，所述抗PD-L1抗体是MSB0010718C。MSB0010718C(也称为A09-246-2；Merck Serono)是与PD-L1结合的单克隆抗体。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)，一种与PD-L1结合的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和针对PD-L1的其他人单克隆抗体披露于美国专利号：7,943,743和美国公开号：20120039906中。可用作本发明方法的免疫调节剂的其他抗PD-L1结合剂包括YW243.55.S70(参见WO 2010/077634)、MDX-1105(也称为BMS-936559)和在WO 2007/005874中披露的抗PD-L1结合剂。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例如，在WO2010/027827和WO 2011/066342中披露的)，是阻断PD1与B7-H1之间的相互作用的PDL2Fc融合可溶性受体。
在一些实施方式中，所述免疫调节剂是抗LAG-3抗体例如BMS-986016。BMS-986016(也称为BMS986016)是与LAG-3结合的单克隆抗体。BMS-986016和其他人源化抗LAG-3抗体披露于US2011/0150892、WO 2010/019570和WO 2014/008218中。
在某些实施方式中，本文披露的组合疗法包括共刺激分子或抑制性分子(例如共抑制性配体或受体)的调节剂。
在一个实施方式中，共刺激分子的共刺激调节剂(例如激动剂)选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段、或可溶性融合物)。
在另一个实施方式中，本文披露的组合疗法包括免疫调节剂，其为共刺激分子，例如与包括CD28、CD27、ICOS和/或GITR的共刺激域的阳性信号相关的激动剂。
示例性GITR激动剂包括例如GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如，二价抗GITR抗体)，例如描述于以下中的GITR融合蛋白，美国专利号：6,111,090、欧洲专利号：090505B1、美国专利号：8,586,023、PCT公开号：WO 2010/003118和2011/090754，或描述于以下中的抗GITR抗体，例如在美国专利号：7,025,962、欧洲专利号：1947183B1、美国专利号：7,812,135、美国专利号：8,388,967、美国专利号：8,591,886、欧洲专利号：EP 1866339、PCT公开号：WO 2011/028683、PCT公开号：WO 2013/039954、PCT公开号：WO 2005/007190、PCT公开号：WO 2007/133822、PCT公开号：WO 2005/055808、PCT公开号：WO 99/40196、PCT公开号：WO2001/03720、PCT公开号：WO 99/20758、PCT公开号：WO 2006/083289、PCT公开号：WO2005/115451、美国专利号：7,618,632、和PCT公开号：WO 2011/051726中。
在一个实施方式中，所使用的免疫调节剂是可溶性配体(例如，CTLA-4-Ig)，或与PDL1、PD-L2或CTLA4结合的抗体或抗体片段。例如，抗PD-1抗体分子可以与抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗(ipilimumab))组合施用。示例性抗CTLA4抗体包括曲美利木单抗(Tremelimumab)(IgG2单克隆抗体，可从辉瑞公司(Pfizer)获得，以前称为替西木单抗(ticilimumab)，CP-675,206)、和伊匹单抗(CTLA-4抗体，也称为MDX-010，CAS号477202-00-9)。
在一个实施方式中，在用如本文所述的本发明的化合物治疗后，施用抗PD-1抗体分子。
在另一个实施方式中，抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗LAG-3抗体或其抗原结合片段组合施用。在另一个实施方式中，所述抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗TIM-3抗体或其抗原结合片段组合施用。在其他实施方式中，所述抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗LAG-3抗体和抗TIM-3抗体、或其抗原结合片段组合施用。本文列举的抗体的组合可以分开地(例如作为单独的抗体)、或连接的(例如作为双特异性或三特异性抗体分子)施用。在一个实施方式中，施用包括抗PD-1或PD-L1抗体分子和抗TIM-3或抗LAG-3抗体的双特异性抗体或其抗原结合片段。在某些实施方式中，本文列举的抗体的组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如实体瘤)。可以在本领域已知的动物模型中测试上述组合的功效。例如，在例如Woo等(2012)Cancer Res.72(4):917-27中描述了测试抗PD-1和抗LAG-3协同作用的动物模型。
可以用于组合疗法的示例性免疫调节剂包括但不限于例如，阿托珠单抗(可购自
Figure BDA0003058993540000501
)；聚乙二醇非格司亭
Figure BDA0003058993540000502
来那度胺(CC-5013,
Figure BDA0003058993540000503
)；沙利度胺
Figure BDA0003058993540000504
actimid(CC4047)；和细胞因子，例如，IL-21或IRX-2(包括白介素1、白介素2、和干扰素γ的人细胞因子的混合物，CAS 951209-71-5，可购自IRXTherapeutics公司)。
可以与本发明的抗病毒化合物组合使用的此类免疫调节剂的示例性剂量包括约1至10mg/kg，例如3mg/kg的抗PD-1抗体分子的剂量，以及约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，例如伊匹单抗的剂量。
将本发明的抗病毒化合物与免疫调节剂组合使用的方法的实施例的实例包括这些，它们可以与本文披露的具有式I的化合物或其任何亚属或物种一起使用：
i.一种在受试者中治疗病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的具有式(I)的化合物和免疫调节剂。
ii.如实施方式i所述的方法，其中所述免疫调节剂是共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂。
iii.如实施方式i和ii所述的方法，其中所述共刺激分子的活化剂是以下一种或多种的激动剂：OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3和CD83配体。
iv.如以上实施方式i-iii中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFRβ。
v.如实施方式i-iii中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制剂，或其任何组合。
vi.如实施方式i-v中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点分子的抑制剂是与免疫检查点分子结合的可溶性配体或抗体或其抗原结合片段。
vii.如实施方式i-vi中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段来自IgG1或IgG4(例如，人IgG1或IgG4)。
viii.如实施方式i-vii中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是改变的，例如，突变，以增加或减少以下中的一种或多种：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数、效应器细胞功能或补体功能。
ix.如实施方式i-viii中任一项所述的方法，其中所述抗体分子是具有对PD-1或PDL1的第一结合特异性和对TIM-3、LAG-3或PD-L2的第二结合特异性的双特异性或多特异性抗体分子。
x.如实施方式i-ix中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是选自纳武单抗、派姆单抗或匹地利珠单抗的抗PD-1抗体。
xi.如实施方式i-x中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、或MDX-1105的抗PD-L1抗体。
xii.如实施方式i-x中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是抗LAG-3抗体分子。
xiii.如实施方式xii所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体分子是BMS-986016。
xiv.如实施方式i-x中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是抗PD-1抗体分子，通过注射(例如皮下或静脉内)以约1至30mg/kg，例如约5至25mg/kg、约10至20mg/kg、约1至5mg/kg、或约3mg/kg的剂量施用，例如每周一次至每2、3、或4周一次。
xv.如实施方式xiv所述的方法，其中所述抗PD-1抗体分子以从约10至20mg/kg的剂量每隔一周施用。
xvi.如实施方式xv所述的方法，其中所述抗PD-1抗体分子，例如纳武单抗以约1mg/kg至3mg/kg，例如约1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg的剂量每两周静脉内施用。
xvii.如实施方式xv所述的方法，其中所述抗PD-1抗体分子，例如纳武单抗以约2mg/kg的剂量以3周的间隔静脉内施用。
通用合成程序
如本文所述的化合物可以通过以下的通用合成路线合成，其具体实例在实例中更详细地描述。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis(有机合成方法),Thieme,第21卷)。
缩写列表
Ac 乙酰基
CAN或MeCN 乙腈
AcOEt/EtOAc 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
aq 水性
Bn 苄基
Bu 丁基(nBu＝正丁基，tBu＝叔丁基)
CDI 羰基二咪唑
CH3CN 乙腈
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DiBAl-H 二异丁基氢化铝
DIPEA或DIEA N-乙基二异丙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EI 电喷雾电离
Et2O 二乙醚
Et3N 三乙胺
Ether 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FC 快速色谱法
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
H2O 水
IPA 异丙醇
L 升
LC-MS 液相色谱质谱
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MgSO4 硫酸镁
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱
MsCl 甲磺酰氯
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NH2OH 羟胺
Pd/C 钯/炭
Pd(OH)2 氢氧化钯
PG 保护基
Ph 苯基
Ph3P 三苯基膦
Prep 制备型
Rf 比移值
RP 反相
Rt 保留时间
RT 室温
SFC 超临界流体色谱法
SiO2 硅胶
SOCl2 亚硫酰氯
Figure BDA0003058993540000551
丙基膦酸酐
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TsCl 甲苯磺酰氯
TsOH 甲苯磺酸
考虑到本文提供的实施例和方案，使用本领域技术人员已知的方法由常用化合物制备本发明的化合物。
在本文的范围中，除非上下文另外指出，否则非本发明化合物的特定所需最终产物的成分的易于移除的基团被指定为“保护基团”。例如在以下标准参考文献中描述了通过此类保护基团的官能团的保护、保护基团本身、和它们的裂解反应：例如如Science ofSynthesis:Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,Germany.2005.41627pp.(URL:http://www.science-of-synthesis.com(电子版，第48卷))；J.F.W.McOmie,"Protective Groups in OrganicChemistry",Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis"，第3版，Wiley,New York 1999，"ThePeptides"；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press,London and NewYork 1981，"Methoden der Organischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"
Figure BDA0003058993540000561
Peptide,Proteine"(Amino acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield BeacH和Basel 1982，以及Jochen Lehmann,"Chemieder Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基团的特征在于其可容易地移除(即，不发生不期望的副反应)，例如，通过溶剂分解、还原、光解或可替代地在生理条件下(例如，通过酶裂解)。可以按本身已知的方式制备具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐。例如，例如可以通过用金属化合物，例如适合的有机羧酸的碱金属盐(如2-乙基己酸的钠盐)；用有机碱金属或碱土金属化合物(例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)；用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺；优选使用化学计量的或仅少量过量的成盐剂处理化合物来形成具有酸基团的本发明的化合物的盐。本发明化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理化合物。包含酸和碱成盐基团(例如游离羧基基团和游离氨基基团)的本发明化合物的内盐可以例如通过将盐(例如酸加成盐)中和至等电点(如使用弱碱或通过离子交换剂处理)而形成。
盐可以常规方式转化为游离化合物；例如，通过用适合的酸和酸加成盐处理，例如，通过用适合的碱性药剂处理可以转化金属和铵盐。
可以按本身已知的方式将根据本发明可获得的异构体的混合物分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋体可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
可以根据标准方法，例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等，对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
实施例
通过以下实施例对本发明进行进一步说明，不应将其解释为限制性的。在整个实施例中使用的测定是本领域中已建立好的：在这些测定中证明的有效性通常被认为是对在受试者中有效性的预测。
参照以下反应路线和实施例，可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备本发明化合物。在下面的路线I至路线III中提供了用于合成式(I)化合物的通用方法。
路线I：用于合成式(I)化合物的通用方法。
Figure BDA0003058993540000571
路线I显示了从本文所述的中间体合成很多式(I)化合物的通用方法。双环中间体(例如，中间体I-1)可以被N-烷基化以连接目标W-L-部分，特别是其中L通过-CH2-连接。W-L-X表示用于此类反应的适宜的烷基化剂，其中X是离去基团，如卤素(优选Br或I)，或磺酸酯离去基团，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。W-L-部分当然可以含有可在式(I)的产物中进一步修饰的官能团，如羟基或胺基，优选地以保护的形式，其可以使用本领域熟知的方法脱保护并进一步衍生化。
R可以是简单烷基酯，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或正丁基；且如果W-L-含有酯，则R可以是不同的酯，如可与W-L-中的酯容易区分的苯甲基，因此R可以选择性地水解以便在路线I中发生偶联反应。在一些实施例中，R是在烷基化反应条件下水解的酯，可能归因于外来水分或氢氧化物的存在；在其他实施例中，使用独立水解步骤，诸如添加氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾和水。然后，所得游离甲酸酯化合物容易与含有所需Cy基团的适宜胺偶联，所述偶联使用本领域熟知的标准酰胺键形成条件和试剂。这可以是羧酸酯的直接酰胺化，或者可以通过将羧酸转化成本领域已知并通过所附实施例说明的活化中间体(酰氯、酸酐等)来实现。
路线II：式(I)化合物的替代制备。
Figure BDA0003058993540000581
路线II描述了通过下文实施例51说明的式I化合物的替代合成。该合成路线以如本文所述制备的中间体起始(参见，例如，下述I-17)，并使用胺以通过打开内酯引入目标W-L-部分。所示第一中间体含有游离伯羟基，其容易转化成离去基团(在实施例中为Cl，但可以改用烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)。在碱性条件(例如，NaH)下，容易置换离去基团以形成连接有所需W-L-基团的新的六元环。对于路线I，引入的W-L-部分可以包含官能团(任选地为被保护的形式)，随后可以根据需要对其进行修饰。例如，实施例51的W-L基团中具有硫醚，且硫原子被氧化以提供所需的砜。
路线III：式I化合物的另外的合成路线。
Figure BDA0003058993540000591
路线III提供了制备式(I)化合物的又一种方法，其以羧基吡啶酮衍生物起始，在本文中描述了所述羧基吡啶酮衍生物的合成(例如，实施例91)。如本文所述制备初始原料(例如，I-17C)，并通过常规方法与羟乙基取代的胺衍生物偶联，其中胺氮连接至所需W-L-部分。在进行偶联之后，游离羟基转化为离去基团，如Cl或甲磺酸酯等，并接着在碱性条件下在吡啶酮环氮上环化；或者，可在典型Mitsunobu条件下完成偶联(例如，用三苯基膦和DIAD处理)。同样，W-L-部分可以含有任选地处于被保护形式的官能团，其随后可以用于进一步修饰或衍生化W-L-部分以提供所需的目标化合物。
使用这些方法以及以下实施例所示的其他扩展、修饰和改变，本领域技术人员可以容易地制备各种式I化合物。
关键中间体的制备
中间体1
1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸丁酯
Figure BDA0003058993540000592
6-(二丁氧基甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸丁酯(I-1B)。向6-(二甲氧基甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(I-1A)(5g，23.45mmol)在n-BuOH(100mL)的浆液中添加TsOH·H2O(0.446g，2.345mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜，随后将其冷却至室温并在减压下浓缩。分离出呈深红色油状物的I-1B，其为Bu/Bu与Me/Bu缩醛的混合物。LCMSm/z：312(M+1)OBu/OMe，354(M+1)OBu/OBu。
6-甲酰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸丁酯(I-1C)。将I-1B(8.29g，23.45mmol)溶解在TFA(200mL)中。向酸性溶液中添加H2O(10mL)。在室温下搅拌所得溶液5h，随后将其在减压下浓缩。将深色残留物溶解在DCM中并用H2O和饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到呈深棕色泡沫状的I-1C。LCMS m/z：224(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.03(m，3H)1.48(dq，J＝15.01，7.43Hz，2H)1.73-1.84(m，2H)4.42(t，J＝6.65Hz，2H)7.44(br.s.，1H)8.35(d，J＝7.53Hz，1H)9.90(br.s.，1H)。
5-(丁氧基羰基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酸(I-1D)。向I-1C(3.53g，15.81mmol)在t-BuOH(85mL)/H2O(85mL)中的冷却(0℃)溶液中添加2-甲基-2-丁烯(50.3mL，474mmol)，随后添加NaH2PO4.H2O(3.27g，23.72mmol)和NaClO2(2.145g，23.72mmol)。2.5h后，使用CHCl3和2M HCl稀释反应混合物。分离各相，并用CHCl3萃取水层。将有机萃取物用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将褐色固体与Et2O和庚烷一起研磨。将所得沉淀物通过真空过滤收集并在玻璃料上干燥。分离出呈褐色固体的I-1D。LCMS m/z：240(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(t，J＝7.38Hz，3H)1.40(dq，J＝14.91，7.40Hz，2H)1.59-1.68(m，2H)4.20(t，J＝6.50Hz，2H)7.00(br.s.，1H)8.06(d，J＝7.24Hz，1H)。
6-((2-氯乙基)氨甲酰基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸丁酯(I-1E)。向I-1D(1.47g，6.14mmol)在DCM(75mL)的溶液中添加DIEA(2.146mL，12.29mmol)，随后添加TMSCl(1.571mL，12.29mmol)。在室温下搅拌所得溶液1.5h。使反应混合物冷却至0℃并且缓慢添加SOCl2(0.942mL，12.90mmol)。将所得混合物在2.5h期间升温至室温。将反应物冷却至0℃并添加2-氯乙胺HCl(2.85g，24.58mmol)，随后缓慢添加DIEA(5.37mL，30.7mmol)。在添加碱后，黄色混合物变得非常暗。搅拌过夜后，将反应混合物用DCM稀释，用2M HCl和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下浓缩干燥的有机层。分离出呈深色油状物的I-1E。LCMS m/z：301(M+1)。
1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸丁酯(I-1)。向I-1E(0.767g，2.55mmol)在ACN(51.0mL)的溶液中添加DIEA(2.227mL，12.75mmol)。在90℃下搅拌所得混合物。在起始原料耗尽后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物溶解在DCM中，依次用2M HCl和饱和碳酸氢钠洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下浓缩干燥的有机层。分离出呈深色固体状态的标题化合物(I-1)。LCMS m/z：265(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.96(t，J＝7.38Hz，3H)1.46(dq，J＝15.03，7.43Hz，2H)1.69-1.79(m，2H)3.63-3.73(m，2H)4.29-4.37(m，4H)6.46(br.s.，1H)7.17(d，J＝7.39Hz，1H)8.15(d，J＝7.39Hz，1H)。
中间体2
(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000611
2-(环丙基磺酰基)乙酸苄酯(I-2B)。向环丙烷亚磺酸钠(5.79g，45.2mmol)在DMF(30mL)的浆液中添加2-溴乙酸苄酯(5.97mL，37.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，随后用H2O和Et2O稀释。用Et2O萃取水层。将合并的Et2O层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状物的I-2B(9.37g，36.8mmol，收率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.09(m，2H)1.24-1.31(m，2H)2.67-2.76(m，1H)4.03-4.09(m，2H)5.26(s，2H)7.34-7.44(m，5H)。
1-(环丙基磺酰基)环丙烷甲酸苄酯(I-2C)。向I-2B(9.37g，36.8mmol)在DMF(350mL)的溶液中添加K2CO3(10.18g，73.7mmol)，随后添加1，2-二溴乙烷(3.81mL，44.2mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌12h，随后冷却至室温并用Et2O稀释。滤除所得不溶物。用水洗涤滤液。用Et2O萃取水层。合并的醚萃取物用盐水洗涤，并在减压下浓缩。将油状物通过柱层析纯化(SiO2，0-100％DCM/庚烷)，以获得无色油状物的I-2C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.01(m，2H)1.20-1.25(m，2H)1.63-1.68(m，2H)1.72-1.78(m，2H)3.00(tt，J＝8.09，4.90Hz，1H)5.22-5.26(m，2H)7.32-7.41(m，5H)。
(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(I-2D)。向I-2C(6.53g，23.29mmol)在THF(50mL)的溶液中添加LiBH4(在THF中2M，11.65mL，23.29mmol)。将所得黄色溶液在室温下搅拌过夜。通过将反应混合物添加至2M HCl/冰混合物中来淬灭反应。将双相混合物用DCM萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将无色油状物通过柱层析纯化(SiO2，0-100％EtOAc/庚烷)，以获得无色油状物的I-2D。LCMS m/z：177(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.10(m，4H)1.23-1.29(m，2H)1.47-1.52(m，2H)2.50-2.59(m，2H)3.92(d，J＝6.11Hz，2H)。
(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-2)。向I-2D(3.7g，20.99mmol)在DCM(40mL)的溶液中添加DIEA(7.33mL，42.0mmol)和MsCl(1.800mL，23.09mmol)。反应物的颜色从无色变成黄色。45min后，将反应混合物用DCM稀释，用2M HCl洗涤并用硫酸钠干燥。将干燥的有机层浓缩，以获得琥珀色油状物的标题化合物(I-2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06-1.13(m，2H)1.18-1.23(m，2H)1.23-1.29(m，2H)1.61-1.67(m，2H)2.50-2.59(m，1H)3.09(s，3H)4.54(s，2H)。
中间体3
(1-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000631
2-((4-氧代丁-2-基)硫基)乙酸乙酯(I-3B)。向I-3A(0.909mL，8.32mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加NEt3(1.160mL，8.32mmol)，随后添加顺式和反式巴豆醛(0.689mL，8.32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌约1h。将反应物用DCM稀释，并用2MHCl洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。分离出呈无色油状物的I-3B。LCMS m/z：191(M+1)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.29(t，J＝7.25Hz，3H)1.38(d，J＝6.94Hz，3H)2.63(dt，J＝7.25，1.58Hz，1H)2.76(dquin，J＝6.46，1.73，1.73，1.73，1.73Hz，1H)3.27-3.30(m，2H)3.47(d，J＝6.94Hz，1H)4.15-4.25(m，3H)9.75-9.78(m，1H)。
2-((4-羟基丁-2-基)硫基)乙酸乙酯(I-3C)。向I-3B(1.47g，7.73mmol)在THF(25mL)中的冷却(0℃)溶液中添加NaBH4(0.146g，3.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌约1.5h，随后冷却至0℃并用2M HCl淬灭。用DCM萃取水性混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物并在减压下浓缩。分离出无色油状物的I-3C。LCMS m/z：193(M+1)。
2-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)硫基)乙酸乙酯(I-3D)。向I-3C(1.35g，7.02mmol)在DCM(25mL)的溶液中添加咪唑(0.956g，14.04mmol)，随后添加TBSCl(1.164g，7.72mmol)。在室温下搅拌所得混合物。反应完成后，其用DCM稀释，并用2M HCl和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离出无色油状物的I-3D。LCMS m/z：307(M+1)。
2-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)磺酰基)乙酸乙酯(I-3E)。向I-3D(2g，6.52mmol)在DCM(50mL)的溶液中添加mCPBA(2.92g，13.05mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用DCM稀释并通过硅藻土塞过滤。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤滤液。在减压下浓缩有机层。通过柱层析(SiO2，0-50％EtOAc/庚烷)纯化残留物，得到无色油状物的I-3E。LCMS m/z：339(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.07(s，6H)0.90(s，9H)1.33(t，J＝7.14Hz，3H)1.45(d，J＝6.90Hz，3H)1.70(ddt，J＝14.02，9.38，4.76，4.76Hz，1H)2.25-2.36(m，1H)3.59-3.69(m，1H)3.73(ddd，J＝10.42，8.66，4.55Hz，1H)3.83(dt，J＝10.48，5.30Hz，1H)3.98(td，J＝14.04，5.92Hz，2H)4.28(q，J＝7.14Hz，2H)。
1-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-3F)是由I-3E根据类似于I-2C所述的程序制备。分离出深橙色油状物的I-3F。LCMS m/z：365(M+1)。
(1-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-3G)由I-3F根据类似于I-2D所述的程序制备。分离出无色油状物的I-3G。LCMS m/z：323(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.08(s，6H)0.90(s，9H)1.05(td，J＝5.09，1.47Hz，2H)1.42(d，J＝6.85Hz，3H)1.50(td，J＝5.28，1.96Hz，2H)1.58-1.64(m，1H)2.37(dd，J＝8.80，5.04Hz，1H)2.63(t，J＝5.72Hz，1H)3.62-3.73(m，2H)3.83(dt，J＝10.27，5.09Hz，1H)3.88(d，J＝5.48Hz，2H)。
(1-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-3)使由I-3G根据类似于I-2所述的程序制备。分离出橙色油状物的I-3。LCMS m/z：401(M+1)。
中间体4
(1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000651
1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-磺酸丁酯(I-4B)。将I-4A(4.28mL，28.1mmol)在THF(200mL)的溶液中冷却至-78℃。添加nBuLi(13.46mL，33.7mmol)，同时保持温度低于-75℃。添加完成后，搅拌黄色溶液约15min。添加苄氧基甲基氯(4.68mL，33.7mmol)，并将反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物冷却至0℃并用H2O淬灭。用EtOAc稀释水性混合物，并分离各相。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱层析(SiO2 0-50％EtOAc/庚烷)纯化油性残留物，得到无色油状物的标题化合物(I-4B)。LCMS m/z：299(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86-0.92(m，3H)1.08-1.13(m，2H)1.37(dq，J＝15.00，7.44Hz，2H)1.46-1.51(m，2H)1.61-1.71(m，2H)3.79(s，2H)4.23(t，J＝6.60Hz，2H)4.55(s，2H)7.26-7.38(m，5H)。
1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-磺酸(I-4C)。向I-4B(6.14g，20.58mmol)在DME(100mL)/H2O(100mL)的溶液中添加硫氰酸钾(2.1g，21.61mmol)。将所得混合物在回流下搅拌过夜，随后将其冷却至室温并用H2O和EtOAc稀释。分离各相，并在减压下浓缩水层，得到黄色固体状的I-4C。LCMS m/z：243(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.57-0.61(m，2H)0.78-0.83(m，2H)3.73(s，2H)4.45(s，2H)7.21-7.36(m，5H)。
1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯(I-4D)。向I-4C(5.7g，20.26mmol)在DMF(5.5mL)的混合物中添加SOCl2(55mL，754mmol)。在回流下搅拌所得混合物。约45min后，反应混合物变得均匀，并将其在减压下浓缩。将黄色残留物溶解在EtOAc中，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。分离出呈橙色油状物的I-4D。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37-1.43(m，2H)1.76-1.82(m，2H)4.00(s，2H)4.61(s，2H)7.27-7.40(m，5H)。
(((1-氢磺酰基环丙基)甲氧基)甲基)苯钠盐(I-4E)。向亚硫酸钠(3.48g，27.6mmol)在H2O(15mL)中的溶液中添加NaHCO3(4.64g，55.2mmol)。在50℃下搅拌所得混合物约45min，随后添加I-4D(7.2g，27.6mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜并接着在减压下浓缩。将褐色残留物用MeOH研磨。滤出不溶物并用MeOH洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。分离出褐色固体状的I-4E。LCMS m/z：277(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.22(d，J＝2.54Hz，2H)0.62(d，J＝2.49Hz，2H)3.62(s，2H)4.44(s，2H)7.29(d，J＝1.91Hz，5H)。
2-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)乙酸乙酯(I-4F)。向I-4E(6.6g，26.6mmol)在DMF(25mL)的浆液中添加溴乙酸乙酯(2.96mL，26.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用Et2O稀释。滤出不溶物并用盐水洗涤滤液。用硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩。分离橙色油状的I-4F。LCMS m/z：313(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.98-1.03(m，2H)1.30(t，J＝1.00Hz，3H)1.57-1.63(m，2H)3.78(s，2H)4.20-4.27(m，2H)4.28(s，2H)4.57(s，2H)7.27-7.40(m，5H)。
1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-4G)是由I-4F根据类似于I-2C所述的程序制备。分离浅黄色油状物的I-4G。LCMS m/z：339(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05-1.10(m，2H)1.23(t，J＝7.19Hz，3H)1.57-1.63(m，2H)1.71-1.77(m，2H)1.78-1.84(m，2H)3.71(s，2H)4.13(q，J＝7.11Hz，2H)4.48(s，2H)7.26-7.38(m，5H)。
(1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-4H)是由I-4G根据类似于I-2D所述的程序制备。分离无色油状物的I-4H，其在真空中固化过夜。LCMS m/z：297(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.01(m，2H)1.05-1.11(m，2H)1.48-1.55(m，2H)1.62-1.70(m，2H)3.47(t，J＝5.65Hz，1H)3.75(s，2H)3.83(d，J＝5.67Hz，2H)4.56(s，2H)7.29-7.43(m，5H)。
(1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-4)是由I-4G根据类似于I-2所述的程序制备。分离橙色油状物的I-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06-1.13(m，4H)1.57-1.66(m，4H)3.00(s，3H)3.75(s，2H)4.51(s，2H)4.53(s，2H)7.27-7.40(m，5H)。
中间体5
(1-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000671
(((1-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(I-5B)。向I-4(0.315g，0.841mmol)在THF(0.5mL)/iPrOH(1mL)的溶液中添加CsF(0.192g，1.262mmol)。将所得混合物加热至100℃。72h后，将反应混合物冷却至室温并使用Et2O稀释。用硅藻土垫过滤不溶物，并在减压下浓缩滤液。通过柱层析(SiO2，0-50％EtOAc/庚烷)纯化残留物，得到无色油状物的I-5B。LCMS m/z：299(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.07(m，2H)1.07-1.12(m，2H)1.54-1.63(m，4H)3.79(s，2H)4.53(s，2H)4.58(d，J＝48.86Hz，1H)7.27-7.39(m，5H)。
(1-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-5C)。向I-5B(0.166g，0.556mmol)在AcOH的溶液中添加Pd/C(5.92mg，5.56μmol)。将氛围交换成H2。反应完全后，通过Acros滤盘过滤混合物。在减压下浓缩滤液，得到灰白色半固体状的I-5C。LCMS m/z：209(M+1)。
(1-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-5)是由I-5C根据类似于I-2所述的程序制备。分离黄色油状物的I-5。LCMS m/z：287(M+1)。
中间体6
(1-((1-(甲氧基甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000681
(((1-((1-(甲氧基甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(I-6A)。
向I-4H(0.25g，0.844mmol)在THF(3mL)的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％混悬液，0.037g，0.928mmol)随后添加MeI(0.053mL，0.852mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，并用2M HCl和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离黄色油状物的I-6A。LCMS m/z：311(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.02(m，2H)1.06-1.11(m，2H)1.48-1.52(m，2H)1.53-1.57(m，2H)3.32(s，3H)3.72(s，2H)3.83(s，2H)4.55(s，2H)7.30-7.40(m，5H)。
(1-((1-(甲氧基甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-6B)是由I-6A根据类似于I-5C所述的程序制备。分离黄色油状物的I-6B。LCMS m/z：211(M+1)。
(1-((1-(甲氧基甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-6)是由I-6B根据类似于I-2所述的程序制备。分离棕色油状物的I-6。LCMS m/z：299，(M+1)。
中间体7
3-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003058993540000691
3-(2-硫代吡啶-1(2H)-基)吖丁啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(I-7B)。将I-7A(5g，24.85mmol)在DCM(50mL)中的溶液冷却至0℃。向冷却的溶液中添加草酰氯(3.26mL，37.3mmol)和一滴DMF，其立即引起剧烈鼓泡。使反应混合物缓慢升温至室温。反应完成后，将混合物冷却至0℃并用铝箔纸覆盖。依次添加DMAP(0.304g，2.485mmol)，2-硫代吡啶-1(2H)-醇钠(5g，33.5mmol)。1h 45min后，将反应物冷却至0℃并用H2O萃取。分离各相，将有机层过滤通过硅藻土塞并用DCM冲洗。减压浓缩滤液，以获得深色粘稠油状物的标题化合物(I-7B)。LCMS m/z：311(M+1)。
3-(吡啶-2-基磺酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(I-7C)。将I-7B(7.71g，24.84mmol)溶解在EtOAc(50mL)中，并在150W灯的照射下搅拌。1h后，将反应混合物冷却至室温并用水(50.0mL)稀释。将烧瓶冷却至0℃，并添加三氯化钌(0.026g，0.124mmol)，随后添加过碘酸钠(31.9g，149mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后使用EtOAc和H2O稀释。滤出不溶物并用EtOAc冲洗滤饼。分离双相滤液，用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。将残留物干法装载到硅藻土上，并通过柱层析(SiO2，0-100％EtOAc/庚烷)纯化，以获得浅黄色油状物的标题化合物(I-7C)。LCMS m/z：299(M+1)，243(M-55)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)4.16-4.23(m，2H)4.39(br.s.，2H)4.41-4.53(m，1H)7.58(ddd，J＝7.65，4.72，1.12Hz，1H)7.96-8.03(m，1H)8.09-8.14(m，1H)8.69-8.76(m，1H)。
1-(叔丁氧基羰基)吖丁啶-3-亚磺酸钠(I-7D)。将I-7C(2.84g，9.52mmol)在THF(45mL)的溶液中添加乙硫醇钠(2.402g，28.6mmol)。搅拌24h后，在室温下添加另外的乙硫醇钠(2.402g，28.6mmol)，反应完成后，将混合物用庚烷稀释并过滤所得到的混合物。用Et2O洗涤粘稠的滤饼。将半固体溶解在EtOH中并真空浓缩。分离呈灰白色固体状的标题化合物(I-7D)，且不经进一步纯化即可使用。LCMS m/z：166(M-55)。1H NMR(400MHz，D2O)δppm1.40-1.49(m，9H)3.12-3.23(m，1H)4.03(d，J＝4.55Hz，2H)4.05-4.14(m，2H)。
3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)磺酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(I-7E)。向I-7D(4.54g，18.68mmol)在DMF(100mL)的混合物中添加2-溴乙酸乙酯(1.723mL，15.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，随后用H2O和Et2O稀释。分离各相，并用Et2O萃取水层。将合并的醚提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱层析纯化残留物(SiO2，从庚烷至DCM至丙酮洗脱)，以获得黄色油状物的标题化合物(I-7E)。LCMS m/z：252(M-55)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34(t，J＝1.00Hz，3H)1.45(s，9H)3.95(s，2H)4.13(q，J＝7.16Hz，1H)4.25-4.35(m，6H)。
3-((1-(乙氧基羰基)环丙基)磺酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(I-7F)是由I-7E根据类似于I-2C所述的程序制备。分离黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.29(t，J＝7.14Hz，3H)1.44(s，9H)1.63-1.69(m，2H)1.78-1.84(m，2H)4.14-4.20(m，2H)4.20-4.26(m，2H)4.38(dd，J＝9.44，6.16Hz，2H)4.46-4.55(m，1H)。
3-((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(I-7G)是由I-7F根据类似于I-2D所述的程序制备。分离无色油状物的I-7G。LCMS m/z：236(M-55)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.03(m，2H)1.44(s，9H)1.48-1.54(m，2H)2.43(t，J＝4.94Hz，1H)3.86(d，J＝4.94Hz，2H)4.08-4.15(m，1H)4.17(d，J＝8.46Hz，1H)4.22-4.30(m，1H)4.30-4.36(m，2H)。
3-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(I-7)是由I-7G根据类似于I-2所述的程序制备。分离黄色油状物的I-7。LCMS m/z：392(M+23)，314(M-55)。
中间体8
(1-(环戊基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000711
2-(环戊基硫基)乙酸乙酯(I-8B)。向I-8A(3.08mL，28.1mmol)在丙酮(80mL)的溶液中添加K2CO3(5.29g，38.3mmol)和环戊基碘(2.95mL，25.5mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将反应物冷却至室温并过滤以除去过量碱。在减压下浓缩滤液，并将残留物溶解在EtOAc和H2O中。分离各相，并用饱和硫代硫酸钠洗涤有机层(3次)。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离无色油状物的标题化合物(I-8B)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25-1.31(m，3H)1.46-1.63(m，4H)1.67-1.89(m，2H)1.96-2.09(m，2H)3.19-3.28(m，3H)4.15-4.22(m，2H)。
2-(环戊基磺酰基)乙酸乙酯(I-8C)。向I-8B(3.97g，21.08mmol)在EtOH(100mL)的溶液中添加过硫酸氢钾(Oxone)(25.9g，42.2mmol)和催化量的H2O。在室温下搅拌所得浆液过夜，随后在减压下浓缩。将残留物溶解在CHCl3和H2O中，分离各相，并用饱和硫代硫酸钠洗涤有机层，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。所得黄色残留物通过柱层析(SiO2，0-100％DCM/庚烷)纯化，以获得浅黄色油状物的I-8C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.30-1.36(m，3H)1.64-1.75(m，2H)1.79-1.91(m，2H)2.02-2.17(m，4H)3.78-3.88(m，1H)3.94(s，2H)4.24-4.32(m，2H)。
1-(环戊基磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-8D)是由I-8B根据类似于I-2C所述的程序制备。LCMS m/z：247(M+1)。
(1-(环戊基磺酰基)环丙基)甲醇(I-8E)是由I-8D根据类似于I-2D所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.04(m，2H)1.48-1.53(m，2H)1.63-1.70(m，2H)1.77-1.87(m，2H)2.05-2.12(m，4H)2.55(t，J＝5.38Hz，1H)3.77(quin，J＝8.30Hz，1H)3.88(d，J＝4.84Hz，2H)。
(1-(环戊基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-8)是由I-8E根据类似于I-2所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.15-1.21(m，2H)1.61-1.68(m，4H)1.77-1.84(m，2H)2.05-2.11(m，4H)3.07(s，3H)3.68quin，J＝8.20Hz，1H)4.53(s，2H)。
中间体9
(1-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000721
2-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)硫基)乙酸乙酯(I-9B)。向I-9A(1.429mL，13.03mmol)在丙酮(50mL)的溶液中添加K2CO3(2.456g，17.77mmol)、(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.74mL，11.85mmol)和NaI(0.355g，2.369mmol)。在60℃下搅拌所得混合物。反应完成后，将混合物冷却至室温并过滤以除去不溶物。在减压下浓缩滤液。将残留物溶解在EtOAc和H2O中。分离各相，并用硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。分离无色油状物的I-9B。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.06(s，6H)0.90(s，9H)1.29(t，J＝7.14Hz，3H)1.82(quin，J＝1.00Hz，2H)2.72(t，J＝7.24Hz，2H)3.22(s，2H)3.70(t，J＝6.04Hz，2H)4.20(t，J＝7.10Hz，2H)。
2-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)磺酰基)乙酸乙酯(I-9C)。向I-9B(3.68g，12.58mmol)在DCM(100mL)的溶液中添加mCPBA(5.64g，25.2mmol)。搅拌过夜后，用DCM稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下浓缩干燥的有机层，以获得物色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.07(s，1H)0.91(s，9H)1.34(t，J＝7.14Hz，3H)2.08(dd，J＝10.10，5.75Hz，2H)3.34-3.41(m，2H)3.76(t，J＝5.80Hz，2H)3.97(s，2H)4.29(q，J＝7.14Hz，2H)。
1-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-9D)是由I-9C根据类似于I-2C所述的程序制备。分离无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.06(s，6H)0.89(s，9H)1.31(t，J＝6.87Hz，3H)1.60-1.66(m，2H)1.73-1.80(m，2H)1.99-2.11(m，2H)3.47-3.56(m，2H)3.73(t，J＝5.80Hz，2H)4.20-4.31(m，2H)。
(1-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-9E)是由I-9D根据类似于I-2D所述的程序制备。分离无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.06(s，6H)0.89(s，9H)0.99-1.05(m，2H)1.46-1.52(m，2H)2.01-2.12(m，2H)2.48(t，J＝5.77Hz，1H)3.23-3.31(m，2H)3.73(t，J＝5.84Hz，2H)3.89(d，J＝5.77Hz，2H)。
(1-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-9)是由I-9E根据类似于I-2所述的程序制备。分离橙色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.04-0.10(m，6H)0.88-0.92(m，9H)1.18-1.24(m，2H)1.62-1.68(m，2H)2.04-2.13(m，2H)3.08(s，3H)3.22-3.29(m，2H)3.75(t，J＝5.82Hz，2H)4.54(s，2H)。
中间体10
(1-(叔丁基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000741
1-(叔丁基磺酰基)环丙烷甲酸甲酯(I-10B)是由I-10A根据类似于I-2C所述的程序制备。分离出蜡状固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.60-1.65(m，2H)1.78-1.83(m，2H)3.79(s，3H)。
(1-(叔丁基磺酰基)环丙基)甲醇(I-10C)是由I-10B根据类似于I-2D所述的程序制备。分离出白色固体状的I-10C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.07(m，2H)1.49-1.51(m，9H)1.55-1.60(m，2H)2.82-2.87(m，1H)3.88(d，J＝5.97Hz，2H)。
(1-(叔丁基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-10)是由I-10C根据类似于I-2所述的程序制备。分离出琥珀色蜡状固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23-1.28(m，2H)1.50(s，9H)1.71-1.77(m，2H)3.08(s，3H)4.59(s，2H)。
中间体11
(1-(氧杂环丁-3-基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000742
2-(氧杂环丁-3-基磺酰基)乙酸乙酯(I-11B)。向3-碘氧杂环丁烷(0.957mL，10.87mmol)在丙酮(50mL)的溶液中添加K2CO3(2.254g，16.31mmol)和2-巯基乙酸乙酯(1.311mL，11.96mmol)。将所得浆液在60℃下搅拌过夜，随后冷却至室温并过滤以除去不溶物。用丙酮冲洗滤饼。在减压下浓缩滤液，并将所得残留物溶解在EtOH中，且用过硫酸氢钾(Oxone)(13.37g，21.74mmol)和约0.3mL水处理。5h后，过滤混合物以除去不溶物，并在减压下浓缩滤液。将油状残留物溶解在DCM中，并用硫代硫酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离无色油状物的标题化合物。LCMS m/z：209(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33(t，J＝7.14Hz，3H)3.95(s，2H)4.26(q，J＝7.16Hz，2H)4.73-4.83(m，1H)4.91(t，J＝7.68Hz，2H)4.98-5.06(m，2H)。
1-(氧杂环丁-3-基磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-11C)是由I-11B根据类似于I-2C所述的程序制备。分离浅黄色油状物的I-11C。LCMS m/z：235，(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.28(t，J＝7.16Hz，3H)1.62-1.69(m，2H)1.77-1.84(m，2H)4.22(q，＝7.14Hz，2H)4.83-4.91(m，3H)5.07-5.15(m，2H)。
(1-(氧杂环丁-3-基磺酰基)环丙基)甲醇(I-11D)是由I-11C根据类似于I-2D所述的程序制备。分离无色油状物的I-11D。LCMS m/z：193(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.98-1.04(m，2H)1.48-1.55(m，2H)2.02(t，J＝4.92Hz，1H)3.86(d，J＝4.89Hz，2H)4.68-4.80(m，1H)4.86(t，J＝7.60Hz，2H)5.01-5.10(m，2H)。
(1-(氧杂环丁-3-基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-11)是由I-11D根据类似于I-2所述的程序制备。分离浅黄色油状物的标题化合物。LCMS m/z：271(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.26(m，2H)1.63-1.69(m，2H)3.07(s，3H)4.48(s，2H)4.63-4.71(m，1H)4.89(t，J＝7.73Hz，2H)5.00-5.06(m，2H)。
中间体12
(1-(异丙基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000751
1-(异丙基磺酰基)环丙烷甲酸甲酯(I-12B)是由I-12A根据类似于I-2C所述的程序制备。LCMS m/z：207(M+1)。
(1-(异丙基磺酰基)环丙基)甲醇(I-12C)是由I-12B根据类似于I-2D所述的程序制备。分离灰白色固体状的I-12C。LCMS m/z：179(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.04(m，2H)1.40(d，J＝6.90Hz，6H)1.47-1.52(m，2H)2.47(t，J＝5.62Hz，1H)3.56(dt，J＝13.73，6.85Hz，1H)3.87(d，J＝5.62Hz，2H)。
(1-(异丙基磺酰基-)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-12)是由I-12C根据类似于I-2所述的程序制备。分离深色粘稠油状物的标题化合物。LCMS m/z：257(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.23(m，2H)1.42(d，J＝6.80Hz，6H)1.63-1.68(m，2H)3.08(s，3H)3.46(dt，J＝13.63，6.80Hz，1H)4.53(s，2H)。
中间体13
(1-(乙基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000761
2-(乙基磺酰基)乙酸乙酯(I-13B)。向I-13A(3.00mL，29.1mmol)在EtOH(50mL)的溶液中添加浓H2SO4(1滴)。将所得溶液回流过夜。然后，将反应混合物冷却至0℃，并添加过硫酸氢钾(Oxone)(35.7g，58.1mmol)。反应完全后，过滤混合物。使用EtOH冲洗滤饼，并在减压下浓缩滤液。将残留物溶解在DCM中，并使用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离无色油状物的I-13B。LCMS m/z：181(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33(t，J＝7.14Hz，3H)1.45(t，J＝7.48Hz，3H)3.29(q，J＝7.45Hz，2H)3.95(s，2H)4.28(q，J＝7.14Hz，2H)。
1-(乙基磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-13C)是由I-13B根据类似于I-2C所述的程序制备。分离无色油状物的I-13C。LCMS m/z：207(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29-1.34(m，3H)1.41(t，J＝7.53Hz，3H)1.63-1.68(m，2H)1.76-1.81(m，2H)3.47(q，J＝7.53Hz，2H)4.22-4.30(m，2H)。
(1-(乙基磺酰基)环丙基)甲醇(I-13D)是由I-13C根据类似于I-2D所述的程序制备。分离无色油状物的I-13D。LCMS m/z：165(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.05(m，2H)1.42(t，J＝7.51Hz，3H)1.48-1.53(m，2H)2.45(t，J＝5.65Hz，1H)3.22(q，J＝7.50Hz，2H)3.90(d，J＝5.67Hz，2H)。
(1-(乙基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-13)是由I-13D根据类似于I-2所述的程序制备。分离深色油状物的标题化合物。LCMS m/z：243(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.23(m，2H)1.43(t，J＝7.48Hz，3H)1.63-1.67(m，2H)3.09(s，3H)3.19(q，J＝7.48Hz，2H)4.53(s，2H)。
中间体14
(1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000771
1-(甲基磺酰基)环丙烷甲酸甲酯(I-14B)是由I-14A根据类似于I-2C所述的程序制备。分离浅黄色油状物的I-14B。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.65-1.70(m，2H)1.79-1.84(m，2H)3.20(s，3H)3.81(s，3H)。
(1-(甲基磺酰基)环丙基)甲醇(I-14C)是由I-14B根据类似于I-2D所述的程序制备。分离无色油状物的I-14C。LCMS m/z：151(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.08(m，2H)1.48-1.54(m，2H)2.48(t，J＝5.45Hz，1H)3.04(s，3H)3.92(d，J＝5.53Hz，2H)。
(1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-14)是由I-14C根据类似于I-2所述的程序制备。分离褐色固体状标题化合物。LCMS m/z：229(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.22(td，J＝5.97，1.52Hz，2H)1.65(ddd，J＝5.92，5.28，1.47Hz，2H)3.03(s，3H)3.06-3.11(m，3H)4.54(s，2H)。
中间体15
(1-(甲基磺酰基)环丁基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000781
1-(甲基磺酰基)环丁烷甲酸乙酯(I-15B)。向I-15A(0.794mL，6.02mmol)和K2CO3(1.663g，12.03mmol)在DMF(20mL)的浆液中添加1，3-二溴丙烷(0.736mL，7.22mmol)。在60℃下搅拌所得混合物。反应完成后，用Et2O稀释混合物，并通过硅藻土塞过滤。滤液用Et2O稀释，并用盐水洗涤。使用Et2O萃取水层。用硫酸钠干燥合并的醚萃取物，并在减压下浓缩。通过柱层析纯化残留物(SiO2，0-50％DCM/庚烷)，以获得无色油状的I-15B。LCMS：m/z：207(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.35(t，J＝7.14Hz，3H)1.98-2.21(m，2H)2.60-2.72(m，2H)2.77-2.90(m，2H)2.96(s，3H)4.32(q，J＝7.14Hz，2H)。
(1-(甲基磺酰基)环丁基)甲醇(I-15C)是由I-15B根据类似于I-2D所述的程序制备。分离无色油状的I-15C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.01-2.18(m，4H)2.51(br.s.，1H)2.63-2.74(m，2H)2.86(s，3H)4.10(s，2H)。
(1-(甲基磺酰基)环丁基)甲基甲烷磺酸酯(I-15)是由I-15C根据类似于I-2所述的程序制备。分离褐色固体状的I-15。1H NMR(400MHz，CDCl3)8ppm 2.05-2.24(m，4H)2.72-2.84(m，2H)2.87(s，3H)3.11(s，3H)4.66(s，2H)。
中间体16
2-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)乙基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000782
2-(2-(苄氧基)乙基)四氢噻吩1，1-二氧化物(I-16B)。将I-16A(2.362mL，24.96mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃。向冷却的溶液中逐滴添加nBuLi(10.98mL，27.5mmol)，随后逐滴添加苄基-2-溴乙基醚(3.99mL，25.2mmol)。使所得溶液缓慢升温至室温。反应完成后，将混合物冷却至0℃并用H2O淬灭。用EtOAc稀释水性混合物。分离各相，并用2M HCl和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱层析(SiO2，0-50％EtOAc/庚烷)纯化油性残留物，以获得无色油状的I-16B。LCMS m/z：255(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.73-1.90(m，2H)2.02-2.13(m，1H)2.14-2.39(m，3H)2.94-3.03(m，1H)3.11-3.24(m，2H)3.59-3.71(m，2H)4.46-4.59(m，2H)7.27-7.41(m，5H)。
2-(2-羟乙基)四氢噻吩1，1-二氧化物(I-16C)。向I-16B(2.1g，8.26mmol)在EtOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(0.05g，0.047mmol)。将所得混合物在H2下剧烈搅拌过夜。使用MeOH通过硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液以获得无色油状的I-16C。LCMS m/z：165(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.74-1.92(m，3H)1.97-2.27(m，3H)2.32-2.44(m，1H)2.93-3.05(m，1H)3.11-3.25(m，2H)3.72-3.91(m，2H)。
2-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)乙基甲烷磺酸酯(I-16)是由I-16C根据类似于I-2所述的程序制备。分离金色油状的标题化合物。LCMS m/z：243(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.80(dd，J＝13.30，6.26Hz，1H)2.01-2.16(m，2H)2.22(d，J＝6.26Hz，1H)2.27-2.47(m，2H)2.96-3.03(m，1H)3.05(s，3H)3.10-3.23(m，2H)4.36-4.41(m，2H)。
中间体17
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-甲酰胺
Figure BDA0003058993540000801
N-(4-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(I-17B)。向6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(5g，32.7mmol)、HOBt(6.00g，39.2mmol)和EDC.HCl(7.51g，39.2mmol)在DMF(100mL)的溶液中添加4-氯苄胺(5.96mL，49.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液。72h后，添加另外的4-氯苄胺(3mL)，以引起进一步转化。将反应混合物冷却至0℃，并直接将冰添加到混合物中。用2M HCl将混浊混合物调节至pH 1。通过真空过滤收集所得白色沉淀物。滤饼用H2O和庚烷洗涤，并在玻璃料上干燥过夜。分离白色固体状的I-17B。LCMS m/z：277(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)4.50(d，J＝6.26Hz，2H)6.31(dd，J＝7.43，0.78Hz，1H)7.29-7.35(m，2H)7.35-7.43(m，2H)8.23(d，J＝7.43Hz，1H)10.11(t，J＝5.87Hz，1H)12.48(br.s.，1H)。
5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酸(I-17C)。向装有SeO2(20g，180mmol)的密封管中添加I-17B(3g，10.84mmol)和二噁烷(120mL)。将所得混合物在120℃下搅拌72h，随后冷却至室温并通过硅藻土和Na2SO4的柱塞过滤。将滤液浓缩成黄色固体。将固体溶解在150mL DMF中，并使用过硫酸氢钾(Oxone)(13.33g，21.68mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜，随后冷却至0℃，并将冰直接添加到混合物中。内容物用H2O稀释，并用2M HCl调节至pH 1。通过真空过滤收集所得沉淀物。分离黄色固体状的I-17C。LCMSm/z：307(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 4.49-4.57(m，2H)7.09(d，J＝7.25Hz，1H)7.35(d，J＝8.51Hz，2H)7.41(d，J＝8.20Hz，2H)8.43(d，J＝7.25Hz，1H)10.18(br.s.，1H)12.40(br.s.，1H)。
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-甲酰胺(I-17)。向I-17C(1g，3.26mmol)和Cs2CO3(1.594g，4.89mmol)在DMF(50mL)的溶液中添加1，2-二溴乙烷(0.309mL，3.59mmol)。在60℃下将所得混合物搅拌过夜。使用EtOAc稀释反应混合物，并通过硅藻土塞过滤。使用盐水洗涤滤液(4次)。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离褐色固体状的I-17。LCMS m/z：333(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 4.37(t，J＝4.73Hz，2H)4.62(d，J＝5.99Hz，3H)4.69-4.74(m，2H)7.36(s，4H)7，43(dd，J＝7.57，0.95Hz，1H)8.55-8.58(m，1H)10.40(br.s.，1H)。
中间体18
2-(2-氨乙基)异噻唑烷1，1-二氧化物
Figure BDA0003058993540000811
(2-(3-氯丙基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-18B)。向冷却至0℃的I-18A(1.815mL，12.48mmol)和DIEA(2.398mL，13.73mmol)在THF(100mL)的溶液中添加3-氯丙烷-1-磺酰氯(1.670mL，13.73mmol)。使反应升温至室温。反应完成后，用EtOAc和H2O稀释混合物。分离各相，并用H2O和盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离橙色固体状的I-18B。LCMS m/z：245(M-55)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.40(m，9H)2.02-2.11(m，2H)2.94(t，J＝5.67Hz，2H)2.96-3.03(m，2H)3.05-3.13(m，2H)3.70-3.75(m，2H)6.78-6.87(m，1H)7.20(t，J＝5.28Hz，1H)。
(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-18C)。向冷却至0℃的I-18B(2g，6.65mmol)在DMF(50mL)的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％混悬液，0.293g，7.31mmol)。使所得混合物升温至室温。4d后，将反应混合物冷却至0℃，并用H2O和EtOAc稀释。分离各相，并用EtOAc萃取水层(4次)。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。分离浅橙色油状的I-18C，且不经进一步纯化即使用。LCMS m/z：265(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(s，9H)2.20(quin，J＝7.09Hz，2H)3.08(q，J＝6.52Hz，2H)3.12-3.18(m，2H)3.20(t，J＝6.62Hz，2H)6.84(br.s.，1H)。
2-(2-氨乙基)异噻唑烷1，1-二氧化物(I-18)。向I-18C(1.4g，5.30mmol)在二噁烷(5.30mL)的溶液中添加含4M HCl的二噁烷溶液(3mL，12.00mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，并用Et2O和庚烷研磨，以获得I-18。LCMS m/z：165(M+1)。
中间体19
(1-(甲基磺酰基)吖丁啶-3-基)甲胺
Figure BDA0003058993540000821
((1-(甲基磺酰基)吖丁啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-19B)。向I-19A(0.3g，1.611mmol)和DIEA(0.844mL，4.83mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加MsCl(0.138mL，1.772mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。使用DCM和2M HCl稀释反应混合物。分离各相，并使用2M HCl洗涤有机层(2次)。使用CHCl3萃取水性萃取物(2次)。用硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，以获得栗色固体状的I-19B。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42-1.48(m，9H)2.78(dt，J＝13.11，6.75Hz，1H)2.86(s，3H)3.36(t，J＝6.46Hz，2H)3.67(dd，J＝8.02，5.67Hz，2H)3.99(t，J＝8.22Hz，2H)。
(1-(甲基磺酰基)吖丁啶-3-基)甲胺(I-19)。向I-19B(0.417g，1.578mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加TFA(2mL，26.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物，以获得栗色油状的I-19。LCMS m/z：165(M+1)。
中间体20
(1-(甲基磺酰基)吖丁啶-2-基)甲胺
Figure BDA0003058993540000831
((1-(甲基磺酰基)吖丁啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-20B)是由I-20A根据类似于I-19B所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，8H)1.54-1.60(m，1H)1.83-1.98(m，1H)2.17-2.30(m，1H)2.82-2.91(m，3H)3.24-3.41(m，2H)3.46-3.59(m，2H)4.26(br.s.，1H)4.69(br.s.，1H)。
(1-(甲基磺酰基)吖丁啶-2-基)甲胺(I-20)是由I-20B根据类似于I-19C所述的程序制备。LCMS m/z：165(M+1)。
中间体21
(1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000832
2-硫代吡啶-1(2H)-基1-氟环丙烷甲酸酯(I-21A)是由1-氟环丙烷甲酸根据类似于I-7B所述的程序制备。获得深色残留物状的I-21A。MS m/z 214.2(M+1)。
2-((1-氟环丙基)磺酰基)吡啶(I-21B)是由I-21A根据类似于I-7C所述的程序制备。分离白色固体状的I-21B。MS m/z 202.2(M+1)。
1-氟环丙烷-1-亚磺酸钠(I-21C)。在0℃下，在氩气下，将乙硫醇(3.97ml，53.7mmol)缓慢添加到氢化钠(在矿物油中的60％混悬液，1.073g，26.8mmol)在THF(29.8mL)中的搅拌混悬液中。5min后，添加I-21B(1.8g，8.95mmol)在THF(14.9mL)中的溶液。使混合物升温至室温，接着升温至50℃。2h后，用DI水稀释反应混合物，并用2N HCl和饱和NaHCO3达到pH 6。真空浓缩双相混合物。将粗产物悬浮在MeOH中，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液并在真空下干燥，以获得灰白色固体状的I-21C。1H NMR(400MHz，D2O)δppm 0.85-1.17(m，4H)。
2-((1-氟环丙基)磺酰基)乙酸苄酯(I-21D)。在室温下，将2-溴乙酸苄酯(1.084mL，6.84mmol)添加至I-21C(1.0g，6.84mmol)在DMF(6.84mL)的混合物中。3h后，用DI水和DCM稀释反应内容物，并分离各层。用DCM萃取水相(2次)，并用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤和浓缩。在SiO2(0-50％EtOAc/庚烷)上纯化粗残留物，以获得澄清油状的I-21D。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33-1.48(m，2H)1.48-1.66(m，3H)4.24(d，J＝0.64Hz，2H)5.25(s，2H)7.27-7.50(m，5H)。MS m/z295.1(M+1)。
1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙烷甲酸苄酯(I-21E)是由I-21D根据类似于I-2C所述的程序制备。分离澄清油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.45(m，2H)1.59-1.71(m，2H)1.71-1.85(m，2H)1.88-2.04(m，2H)5.21(s，2H)7.31-7.55(m，5H)。MS m/z299.1(M+1)。
(1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-21F)是由I-21E根据类似于I-2D所述的程序制备。获得澄清油状的I-21F。MS m/z195.1(M+1)。
(1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-21)是由I-21F根据类似于I-2所述的程序制备。获得澄清油状的I-21。MS m/z273.1(M+1)。
中间体22
(1-(环丁基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000851
2-(环丁基硫基)乙酸乙酯(I-22A)。将DMF(14.8mL)、2-巯基乙酸乙酯(890mg，7.41mmol)、K2CO3(1075mg，7.78mmol)、18-冠-6(196mg，0.741mmol)和溴环丁烷(500mg，3.70mmol)装入微波小瓶中。密封小瓶并将混合物在90℃下搅拌3d，然后在微波照射下在100℃下搅拌1h。将反应混合物倾入水中，并用DCM萃取(3次)。用Na2SO4干燥有机层、过滤和浓缩，以产生橙色油状的I-22A。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(td，J＝7.13，2.62Hz，2H)1.84-2.10(m，4H)2.25-2.42(m，3H)3.16(d，J＝2.59Hz，2H)3.50-3.63(m，1H)4.15(qd，J＝7.13，2.57Hz，1H)。MS m/z 175.1(M+1)。
2-(环丁基磺酰基)乙酸乙酯(I-22B)。在室温下，将过硫酸氢钾(Oxone)(3.41g，5.55mmol)添加到I-22A(0.645g，3.7mmol)在DMF(14.8mL)中的搅拌溶液中。搅拌混合物过夜，在此期间，其从橙色混悬液变成浅黄色混悬液。将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取(3次)。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩，以提供标题化合物(I-22B)，其含有残留的DMF，且不经过进一步纯化即使用。MS m/z 207.1(M+1)。
1-(环丁基磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-22C)是由I-22B根据类似于I-2C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.24-1.36(m，3H)1.49-1.63(m，2H)1.70-1.80(m，2H)1.87-2.15(m，2H)2.18-2.37(m，2H)2.48-2.71(m，2H)4.23(q，J＝7.14Hz，2H)4.39-4.59(m，1H)。MS m/z 233.2(M+1)。
(1-(环丁基磺酰基)环丙基)甲醇(I-22D)是由I-22C根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 191.1(M+1)。
(1-(环丁基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-22)是由I-22D根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 269.2(M+1)。
中间体23
3-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003058993540000861
3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(I-23A)。在两个微波小瓶中各装入DMF(14.8mL)、2-巯基乙酸乙酯(1.763mL，15.99mmol)、K2CO3(0.553g，4.00mmol)和18-冠-6(1.057g，4.00mmol)。向一个小瓶中添加(S)-3-溴吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.00mmol)，并向另一个小瓶中添加(R)-3-溴吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.00mmol)。密封小瓶并在微波中在100℃下搅拌60min。合并反应混合物，倾入水中并用DCM萃取(3次)。用Na2SO4干燥有机层、过滤并浓缩，以产生I-23A，其不经过进一步纯化即使用。MS m/z 290.3(M+1)。
3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(I-23B)是由I-23A根据类似于I-22B所述的程序制备。MS m/z 323.3(M+1)。
3-((1-(乙氧基羰基)环丙基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(I-23C)是由I-23B根据类似于I-2C所述的程序制备。MS m/z 292.1(M-tBu+1)。
3-((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(I-23D)是由I-23C根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 250.1(M-tBu+1)。
3-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(I-23)是由I-23D根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 384.2(M+1)，328.1(M-tBu+1)。
中间体24
(1-((3，3-二氟环丁基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000871
2-((3，3-二氟环丁基)硫基)乙酸乙酯(I-24A)。向微波小瓶中装入DMF(14.8mL)、2-巯基乙酸乙酯(0.645mL，5.85mmol)、K2CO3(849mg，6.14mmol)、18-冠-6(155mg，0.585mmol)和3-溴-1，1-二氟环丁烷(500mg，2.92mmol)。密封小瓶并在微波中在100℃下搅拌1h。将反应混合物倾入水中，并用DCM萃取(3次)。用Na2SO4干燥有机层、过滤和浓缩，以产生I-24A，其不经进一步纯化即使用。
2-((3，3-二氟环丁基)磺酰基)乙酸乙酯(I-24B)是由I-24A根据类似于I-22B所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.24-1.42(m，3H)2.83-3.04(m，2H)3.04-3.22(m，2H)3.93(s，2H)3.95-4.09(m，1H)4.17-4.39(m，3H)。根据LCMS，未电离。
1-((3，3-二氟环丁基)磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-24C)是由I-24B根据类似于I-2C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.14-1.39(m，5H)1.54-1.70(m，2H)1.70-1.87(m，2H)2.78-2.99(m，2H)3.01-3.27(m，2H)4.11-4.32(m，3H)。MS m/z 269.1(M+1)。
(1-((3，3-二氟环丁基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-24D)是由I-24C根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 227.1(M+1)。
(1-((3，3-二氟环丁基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-24)是由I-24D根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 305.1(M+1)。
中间体25
(1-((3，3-二氟吖丁啶-1-基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000881
2-((3，3-二氟吖丁啶-1-基)磺酰基)乙酸甲酯(I-25A)是根据Northup，A.等J.Med.Chem.2013，56，2294中的通用程序制备。在0℃下并在N2下，将Huenig碱(4.25mL，24.32mmol)添加到3，3-二氟吖丁啶-1-鎓氯化物(900mg，6.95mmol)在DCM(34.7mL)中的混悬液中。5min后，将2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(1799mg，10.42mmol)逐滴添加到反应烧瓶中。使反应混合物逐渐升温至室温并搅拌4天。将反应混合物在DCM和水之间分配。水相用DCM萃取(2次)，并用1N HCl和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，以获得I-25A。根据LCMS，未电离。
1-((3，3-二氟吖丁啶-1-基)磺酰基)环丙烷甲酸甲酯(I-25B)是由I-25A根据类似于I-2C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.14Hz，2H)1.61-1.68(m，2H)1.70-1.84(m，2H)3.78(s，3H)4.42(t，J＝12.23Hz，4H)。MS m/z 256.1(M+1)。
(1-((3，3-二氟吖丁啶-1-基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-25C)是由I-25B根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 228.2(M+1)。
(1-((3，3-二氟吖丁啶-1-基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-25)是由I-25C根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 306.1(M+1)。
中间体26
(1-(吖丁啶-1-基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000891
2-(吖丁啶-1-基磺酰基)乙酸甲酯(I-26A)。在0℃下向吖丁啶(2.343mL，34.8mmol)在DCM(26.1mL)的溶液中逐滴添加2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(3g，17.38mmol)在DCM(8.7mL)中的溶液。使反应混合物逐渐达到室温。添加盐水，并用DCM萃取内容物(3次)。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并真空浓缩，以获得黄色油状的I-26A。该物质不经进一步纯化即使用。MS m/z 194.0(M+1)。
1-(吖丁啶-1-基磺酰基)环丙烷甲酸甲酯(I-26B)是由I-26A根据类似于I-2C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.49-1.64(m，2H)1.64-1.77(m，2H)2.12-2.35(m，2H)3.76(s，3H)4.03-4.22(m，4H)。MS m/z 220.1(M+1)。
(1-(吖丁啶-1-基磺酰基)环丙基)甲醇(I-26C)是由I-26B根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 192.1(M+1)。
(1-(吖丁啶-1-基磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-26)是由I-26C根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 269.3(M+1)。
中间体27
(1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000892
1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷甲酸苄酯(I-27A)。在室温下将溴苄(1.688mL，14.19mmol)逐滴添加到1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷甲酸(1.19g，5.91mmol)和NEt3(2.0mL，14.19mmol)在DMF(23.6mL)的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5d，随后添加DI水(80mL)。将所得混悬液在室温下搅拌10min，并通过真空过滤收集到标题化合物(I-27A)，白色固体。MS m/z 292.3(M+1)。
1-(((2-溴乙氧基)羰基)氨基)环丙烷甲酸苄酯(I-27B)。在0℃下和在N2下，在2min内向I-27A(800mg，2.75mmol)在DCM(10.3mL)的溶液中添加TFA(10.3mL)。使反应升温至室温并搅拌16h。通过旋转蒸发除去TFA和DCM，并且将所得透明油状物从庚烷中浓缩两次。
将残留物溶解在DCM(15mL)，并且在N2下冷却至0℃。添加DMAP(67.1mg，0.549mmol)和NEt3(1.148mL，8.24mmol)，随后逐滴添加氯甲酸2-溴乙酯(0.295mL，2.75mmol)在DCM(5mL)中的溶液。3h后，将混合物用DCM稀释，并用1N Na2CO3洗涤。用DCM萃取水层(2次)。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩，以产生灰白色固体状I-27B。MS m/z344.2(M+1)。
1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙烷甲酸苄酯(I-27C)。在0℃下和在N2下，将氢化钠(在矿物油中的60％混悬液，165mg，4.13mmol)添加到I-27B(941mg，2.75mmol)在THF(27.5mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌16h，随后在EtOAc和DI水之间分配。用DCM萃取水层(2次)，并用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩，以获得混浊的浅黄色油状的I-27C。MS m/z 262.2(M+1)。
3-(1-(羟基甲基)环丙基)噁唑烷-2-酮(I-27D)是由I-27C根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 158.0(M+1)。
(1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-27)是由I-27D根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 236.1(M+1)。
中间体28
(1-(N，N-二甲基氨磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000911
2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙酸甲酯(I-28A)是根据Northup，A.等，J.Med.Chem.2013，56，2294制备的。在0℃下，向2M二甲胺在THF(19.47mL，38.9mmol)和DCM(10mL)的溶液中逐滴添加2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(3.36g，19.47mmol)在DCM(10mL)中的溶液。使反应混合物逐渐达到室温。添加盐水，并用DCM萃取内容物(3次)。用Na2SO4干燥有机层、过滤并真空浓缩，以获得橙黄色油状的I-28A。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.89-3.00(m，6H)3.83(s，3H)3.95-4.02(m，2H)。MS m/z 182.2(M+1)。
1-(N，N-二甲基氨磺酰基)环丙烷甲酸甲酯(I-28B)是由I-28A根据类似于I-2C所述的程序制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.61-1.67(m，2H)1.72-1.83(m，2H)3.00(s，6H)3.80(s，3H)。MS m/z 208.1(M+1)。
1-(羟基甲基)-N，N-二甲基环丙烷-1-磺酰胺(I-28C)是由I-28B根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 180.2(M+1)。
(1-(N，N-二甲基氨磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-28)是由I-28C根据类似于I-2所述的程序制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.09-1.24(m，2H)1.50-1.68(m，2H)2.97(s，6H)3.10(s，3H)4.46(s，2H)。MS m/z 258.2(M+1)。
中间体29
(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000921
四氢噻吩-2-甲酸1，1-二氧化物(I-29A)。在-78℃下和在N2下，将2M LDA在THF(66.6mL，133mmol)中的溶液逐滴添加至四氢噻吩1，1-二氧化物(6.30mL，66.6mmol)在THF(333mL)中的搅拌溶液中。30min后，使黄色混悬液达到室温10min，并接着冷却至-50℃。移除氮气入口，并使CO2鼓泡通入混悬液1h。反应混合物变成白色混悬液，并使其逐渐升温至室温并搅拌3d。用DI水淬灭反应物，并将混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc洗涤水层(2次)。用1N和6N HCl酸化水层，然后用氯仿萃取(3次)。向水相添加NaCl并再次用氯仿萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并真空浓缩，以获得黄色油状的I-29A。粗产物亦含有未反应的起始原料和残留溶剂，且不经进一步纯化即使用。MS m/z 165.0(M+1)。
2-(羟基甲基)四氢噻吩1，1-二氧化物(I-29B)。在0℃下和在N2下，将1M硼烷四氢呋喃复合物在THF(10.4mL，10.40mmol)中的溶液添加至I-29A(680mg，4.14mmol)在THF(41.4mL)中的搅拌溶液中。使反应物逐渐升温至室温并搅拌过夜。通过添加DI水来淬灭反应，并在DCM与水之间分配。用氯仿(2次)和3∶1氯仿∶异丙烷(3次)萃取水层。用1N HCl洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，以产生澄清油状的I-29B。此物质不经进一步纯化即使用。MS m/z 150.9(M+1)。
(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基甲烷磺酸酯(I-29)是由I-28C根据类似于I-2所述的程序制备。在SiO2(0-100％EtOAc/庚烷)上纯化粗产物，以产生澄清油状的I-29。MS m/z229.1(M+1)。
中间体30
1-(氨基甲基)-N-(叔丁基)环丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0003058993540000931
N-(叔丁基)环丙烷磺酰胺(I-30A)是根据WO 2008137779制备的。在-20℃(干冰/丙酮)下和N2下，在5min内将纯净的环丙烷磺酰氯(11.55g，82mmol)逐滴添加到叔丁胺(17.34mL，164mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中。使得所得橙色溶液逐渐升温至室温并搅拌16h。通过硅藻土过滤所得混悬液，并真空浓缩滤液。将残留物溶解在DCM中，并用1NHCl、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相、过滤和浓缩。使橙色固体从5∶1的庚烷∶EtOAc中重结晶，以获得白色晶体状的I-30A。
N-(叔丁基)-1-甲酰基环丙烷-1-磺酰胺(I-30B)是根据WO 2012151195制备的。在-78℃下和在N2下，在10min内将含有1.6M正丁基锂的己烷(28.9mL，46.3mmol)逐滴添加到I-30A(4.0g，22.57mmol)在THF(90mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，并接着在室温下搅拌30min。将烧瓶冷却至-78℃，并逐滴添加DMF(5.24mL，67.7mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DI水淬灭并用EtOAc萃取(2次)。水层用1N HCl酸化至pH 2，引起气体产生，并用EtOAc萃取(2次)。合并有机层并用1N HCl和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相、过滤和真空浓缩，以获得白色固体状的I-30B。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，9H)1.56-1.69(m，2H)1.79-1.93(m，2H)9.53(s，1H)。MS m/z 206.3(M+1)。
N-(叔丁基)-1-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺(I-30C)是根据WO2012151195制备的。在0℃下，将硼氢化钠(0.854g，22.57mmol)分3份添加到I-30B(4.63g，22.57mmol)在THF(56mL)的搅拌溶液中。1.5h后，在0℃下逐滴添加MeOH(5.60mL)，引起气体快速产生。10min后，将盐水添加到烧瓶中，并用EtOAc(2次)和3∶1氯仿∶异丙烷(1次)萃取内容物。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤和浓缩，以获得白色固体状I-30C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.07(m，2H)1.31-1.42(m，9H)1.42-1.54(m，2H)2.62-2.84(m，1H)3.85(s，2H)4.27-4.49(m，1H)。MS m/z 208.3(M+1)。
(1-(N-(叔丁基)氨磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-30D)是由I-30C根据类似于I-2所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.18(m，2H)1.31-1.42(m，10H)1.54-1.63(m，2H)3.08(s，3H)4.52(s，2H)。MS m/z 286.1(M+1)。
1-(叠氮基甲基)-N-(叔丁基)环丙烷-1-磺酰胺(I-30E)。在室温下，将叠氮钠(1.025g，15.77mmol)添加到I-30D(1.5g，5.26mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液中。将烧瓶浸没在60℃油浴中，并在N2下搅拌。1h后，使温度增加至90℃。5h后，将反应混合物冷却至室温，倾倒至碎冰上并用EtOAc萃取(3次)。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤和浓缩，以获得I-30E。MS m/z 233.3(M+1)。
1-(氨基甲基)-N-(叔丁基)环丙烷-1-磺酰胺(I-30)。在N2下，向10％Pd-C(0.280g，0.263mmol)在THF(3.37mL)中的浆液中添加I-30E(1.222g，5.26mmol)在MeOH(84mL)中的溶液。通过3个真空/H2循环使气氛交换。将反应混合物在1atm H2下搅拌16h，并接着通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，并将残留物与甲苯共沸干燥两次，得到白色固体状的I-30。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.80-0.90(m，2H)1.37(s，9H)1.40-1.47(m，3H)3.08(s，2H)4.86-5.05(m，1H)。MS m/z 207.1(M+1)。
中间体31
1-(氨基甲基)-N-(叔丁基)-N-甲基环丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0003058993540000951
2-(N-(叔丁基)-N-甲基氨磺酰基)乙酸甲酯(I-31A)是由2-(氯磺酰基)乙酸甲酯和N，2-二甲基丙-2-胺按照类似于I-26A所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)2.92(s，3H)3.79(s，3H)4.00(s，2H)。MS m/z 224.3(M+1)。
1-(N-(叔丁基)-N-甲基氨磺酰基)环丙烷甲酸甲酯(I-31B)是由I-31A根据类似于I-2C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.40(s，9H)1.60-1.68(m，2H)1.73-1.88(m，2H)3.04(s，3H)3.76(s，3H)。MS m/z 250.3(M+1)，194.2(M-tBu+1)。
N-(叔丁基)-1-(羟基甲基)-N-甲基环丙烷-1-磺酰胺(I-31C)是由I-31B根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 222.3(M+1)，194.2(M-tBu+1)。
(1-(N-(叔丁基)-N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-31D)是由I-31C根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 244.1(M-tBu+1)。
1-(叠氮基甲基)-N-(叔丁基)-N-甲基环丙烷-1-磺酰胺(I-31E)是由I-31D根据类似于I-30E所述的程序制备。MS m/z 191.1(M-tBu+1)。
1-(氨基甲基)-N-(叔丁基)-N-甲基环丙烷-1-磺酰胺(I-31)是由I-31E根据类似于I-30所述的程序制备。MS m/z 221.3(M+1)。
中间体32
2-氨基-N，N-二甲基乙磺酰胺
Figure BDA0003058993540000952
2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N，N-二甲基乙磺酰胺(I-32A)是根据WO2012115256制备的。向2-邻苯二甲酰亚胺基乙磺酰氯(3.04g，11.11mmol)在THF(40mL)中的溶液中逐滴添加二甲胺(40％，水溶液)(3.09mL，24.44mmol)。将烧瓶加盖，并在室温下搅拌反应物30min。真空浓缩混合物，并将所得白色糊状物在NaHCO3饱和水溶液与10∶1 EtOAc∶DCM之间分配。用DCM再萃取水层两次。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩，以获得白色固体状的I-32A。MS m/z 283.7(M+1)。
2-氨基-N，N-二甲基乙磺酰胺(I-32)是根据WO2012115256制备的。在室温下，向I-32A(1.3g，4.60mmol)在EtOH(46.0mL)中的搅拌混悬液中添加65％的水合肼(0.704mL，9.44mmol)。在室温下搅拌混合物1h，在此期间形成白色沉淀物，并接着在回流(80℃)下搅拌2h。在回流下搅拌后，溶液首先变成均匀的且白色沉淀物析出。将烧瓶冷却至室温并通过真空过滤除去固体，用另外的EtOH冲洗烧瓶和滤饼。真空浓缩滤液，并将所得残留物溶解在DCM中。通过真空过滤再次除去残留沉淀物，并浓缩滤液，产生淡黄色油状的2-氨基-N，N-二甲基乙磺酰胺I-32。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.56-1.97(m，2H)2.86-2.96(m，6H)3.02-3.13(m，2H)3.24(t，J＝6.15Hz，2H)。MS m/z 153.1(M+1)。
中间体33
(2-((2-羟基丙基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003058993540000961
(2-((2-羟基丙基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-33)是根据PCT国际申请2007092435的通用程序制备的。在氮气下，向10％Pd-C(0.614g，0.577mmol)在EtOAc(2mL)中的混悬液中添加MeOH(80mL)。向经搅拌的混悬液中添加甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，11.55mmol)和1-氨基丙-2-醇(1.337mL，17.32mmol)。通过3个循环的真空/H2使气氛交换至H2。在室温下，在H2下搅拌反应混合物3d，随后通过硅藻土过滤，用另外的甲醇冲洗。将粗残留物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。用饱和NaHCO3水溶液再洗涤有机层2次，用DCM稀释，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，以获得澄清油状的I-33。MS m/z 233.2(M+1)。
中间体34
(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003058993540000971
(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-34)是由甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和2-氨基丙-1-醇按照类似于I-33所述的程序制备。MS m/z 233.3(M+1)。
中间体35
9-甲基-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸丁酯
Figure BDA0003058993540000972
5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸丁酯(I-35A)。向5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(5g，29.9mmol)在丁-l-醇(120mL)中的混悬液中添加37％盐酸(3mL)。所得混悬液在115℃下搅拌6d。将反应物冷却至室温后，通过真空过滤将未反应的酸与产物分离。真空浓缩滤液，使用庚烷共沸除去丁-1-醇。将所得残留物混悬在DCM中，并再次过滤内容物。用DCM稀释橙色滤液，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤一次。用Na2SO4干燥有机相、过滤和浓缩，以产生橙色油状物。添加庚烷，并再浓缩内容物，产生橙黄色粉末状的标题化合物(I-35A)。MS m/z 224.2(M+1)。
6-甲酰基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸丁酯(I-35B)。将二氧化硒(1.908g，17.20mmol)添加到I-35A(1.92g，8.60mmol)在二噁烷(86mL)中的搅拌溶液中。在回流下搅拌反应混合物5h，随后冷却至室温并通过硅藻土和Na2SO4垫过滤。真空浓缩滤液。将橙红色固体混悬在DCM中，并通过硅藻土垫真空过滤内容物。滤液用DI水洗涤一次，用Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，以获得橙黄色固体状的I-35B。MS m/z 238.2(M+1)。
5-(丁氧基羰基)-3-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酸(I-35C)。在0℃下，向I-35B(1.91g，8.05mmol)在tBuOH(33.3mL)、水(33.3mL)、2-甲基-2-丁烯(17.06mL)和丙酮(13.88mL)中的混悬液中依次添加磷酸二氢钠(1.449g，12.08mmol)和亚氯酸钠(1.365g，12.08mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH 2并用DCM萃取(3次)。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩，以产生I-35C。MS m/z 254.2(M+1)。
6-((2-氯乙基)氨甲酰基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸丁酯(I-35D)是由I-35C根据类似于I-1E所述的程序制备。获得深棕色固体状的标题化合物。MS m/z 315.3(M+1)。
9-甲基-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸丁酯(I-35)。将I-35D(433mg，1.376mmol)和K2CO3(951mg，6.88mmol)在DMF(6.9mL)中的混合物在微波中在100℃下搅拌10min。用DI水稀释反应混合物，并用DCM萃取(3次)。用Na2SO4干燥有机层、过滤和浓缩。在SiO2上纯化粗产物，以产生棕色固体状的I-35。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.99(t，J＝7.41Hz，3H)1.41-1.53(m，2H)1.53-1.65(m，9H)1.71-1.85(m，2H)2.52(s，3H)3.52-3.70(m，2H)4.24-4.45(m，4H)。MS m/z 279.2(M+1)。
中间体36
(1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540000991
1-甲基环丙烷-1-磺酸丁酯(I-36A)。在-78℃下，向含有环丙烷磺酸丁酯(11.2g，62.8mmol)的THF(200mL)中逐滴添加丁基锂(47.1mL，75mmol)。在-78℃下搅拌反应物1h，并接着添加碘甲烷(7.82mL，126mmol)。在-78℃下搅拌反应物1h并升温至室温。用水(5mL)淬灭反应物，并浓缩所得混合物。将EtOAc(200mL)和水(50mL)添加到残留物中。用盐水(50mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。在SiO2(0-50％EtOAc/庚烷)上纯化，以获得白色固体状的I-36A。MS m/z 193.2(M+1)。
1-甲基环丙烷-1-磺酸钾(I-36B)。向含I-36A(10.4g，54.1mmol)的水/DME(150mL/150mL)中添加硫氰酸钾(5.52g，56.8mmol)。加热反应物至回流，并搅拌18h。在减压下除去溶剂，并将所得固体在高真空下在50℃下干燥5h。粗产物(I-36B)不经进一步纯化即使用。
甲基环丙烷-1-磺酰氯(I-36C)。向含有I-36B(9.43g，54.1mmol)的二氯亚砜(150mL，54.1mmol)中添加DMF(1mL)。加热反应物至回流维持16h。在减压下除去挥发物，并用DCM(200mL)稀释残留物。用水(50mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物(I-36C)，其不经进一步纯化即使用。
1-甲基环丙烷-1-亚磺酸钠(I-36D)是由I-36C根据类似于I-4E所述的程序制备。通过LCMS未观察到离子化。
2-((1-甲基环丙基)磺酰基)乙酸苄酯(I-36E)是由I-36D根据类似于I-21D所述的程序制备。MS m/z 269.2(M+1)。
1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷甲酸苄酯(I-36F)是由I-36E根据类似于I-2C所述的程序制备。MS m/z 295.3(M+1)。
(1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-36G)。向I-36F(5.7g，19.36mmol)在Et2O(100mL)中的溶液中添加硼氢化锂(0.633g，29.0mmol)，随后逐滴添加甲醇(1.178ml，29.0mmol)。反应物变成乳白色，并在40℃下回流1h。接着使反应混合物冷却至0℃并用MeOH(10mL)淬灭，随后用HCl(4M，15mL)达到pH 2。在减压下浓缩混合物。在SiO2(0-100％EtOAc/庚烷)上纯化粗产物，以获得澄清油状的1-36G。MS m/z 191.2(M+1)。
(1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-36)是由I-36G根据类似于I-2所述的程序制备。获得白色固体状的I-36。MS m/z 269.2。
中间体37
(1-((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001001
1-甲基环丙烷-1-磺酸钾(I-37B)。使草酰氯(1.305mL，14.91mmol)在DCM(100mL)中的溶液中冷却至-78℃。向冷却溶液中添加DMSO(1.630mL，22.94mmol)在DCM(10mL)中的溶液。所得溶液在-78℃下搅拌20min，随后添加I-4H(3.40g，11.47mmol)在DCM(10mL)中的溶液。所得混合物在-78℃下搅拌1h。向反应物中添加NEt3(7.99ml，57.4mmol)。使反应物升温至0℃并搅拌2h，随后用饱和氯化铵淬灭。用DCM萃取双相混合物。用氯化铵和盐水洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩，以获得黄色油状的标题产物(I-37B)。MS m/z 295.2(M+1)。
(((1-((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(I-37C)。向含有I-37B(3.38g，11.48mmol)的氯仿(20mL)中添加DAST(4.55mL，34.4mmol)。在60℃下搅拌反应物3h，随后冷却至室温并添加水(10mL)。分离各相，并用DCM(2x20mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。在SiO2(0-100％EtOAc/庚烷)上纯化残留物，以获得I-37C。MSm/z 317.3(M+1)。
(1-((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-37D)。在HOAc(10mL)中含有I-37C(700mg，2.21mmol)和10％Pd/C(706mg，0.66mmol)的烧瓶用N2净化并填充H2(气囊)。搅拌反应物3h，随后添加水(15mL)，并用DCM(2x30mL)萃取混合物。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，以获得I-37D。MS m/z 227.1(M+1)。
1-(环丁基磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-37)。在0℃下，向含有1-37D(480mg，2.122mmol)和三乙胺(325μL，2.334mmol)的DCM(10mL)中逐滴添加甲磺酰氯(174μL，2.228mmol)。在0℃下搅拌反应物1h，并升温至室温30min。通过添加冷水来淬灭混合物。分离各相，并干燥(Na2SO4)有机层和浓缩，以获得白色固体状的I-37。MS m/z 305.1(M+1)。
中间体38
(1-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001011
2-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)硫基)乙酸乙酯(I-38A)。向2-巯基乙酸乙酯(1.827ml，16.66mmol)在丙酮(100mL)中的溶液中添加K2CO3(4.19g，30.3mmol)和3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(2.5g，15.15mmol)。向反应物中添加NaI(0.454g，3.03mmol)。在60℃下搅拌所得混合物3d。将反应物冷却至室温并过滤以除去不溶物。浓缩滤液，得到I-38A，其不经进一步纯化即使用。MS m/z 205.2(M+1)。
2-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)磺酰基)乙酸乙酯(I-38B)是由I-38A根据类似于I-9C所述的程序制备。分离无色油状的I-38B，其固化成蜡状固体。MS m/z 237.1(M+1)。
1-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)磺酰基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-38C)是由I-38B根据类似于I-2C所述的程序制备。MS m/z 263.2(M+1)。
(1-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-38D)是由I-38C根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 221.2(M+1)。
(1-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-38)是由I-38D根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 299.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.66(d，J＝6.36Hz，2H)4.55(s，2H)4.44(d，J＝6.36Hz，2H)3.55(s，2H)3.10(s，3H)1.68(s，3H)1.62-1.66(m，2H)1.21-1.26(m，2H)。
中间体39
(1-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001021
(1-(三氟甲基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-39A)是由(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇根据类似于I-2所述的程序制备。分离红色油状的标题化合物(I-39A)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.31(s，2H)3.06(s，3H)1.18-1.24(m，2H)0.93-0.99(m，2H)。
2-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)硫基)乙酸乙酯(I-39B)。向2-巯基乙酸乙酯(681μl，6.21mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中依次添加K2CO3(945mg，6.84mmol)、NaI(93mg、0.621mmol)、18-冠-6(164mg，0.621mmol)和I-39A(678mg，3.11mmol)。将所得混合物在油浴中在60℃下搅拌16h。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。分离有机相，并用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将所得残留物在高真空下干燥，得到棕色油状的I-39B。MSm/z 265.3(M+23)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.19-4.22(m，2H)3.23(s，2H)3.00(s，2H)1.28-1.31(m，3H)1.04-1.11(m，2H)0.80-0.86(m，2H)。
2-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)磺酰基)乙酸乙酯(I-39C)是由I-39B根据类似于I-9C所述的程序制备。MS m/z 275.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.25-4.31(m，2H)4.02(s，2H)3.66(s，2H)1.31-1.34(m，3H)1.24-1.28(m，2H)1.18-1.23(m，2H)。
1-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)磺酰基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-39D)是由I-39C根据类似于I-2C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.16-4.31(m，2H)3.77(s，2H)1.79-1.85(m，2H)1.64-1.70(m，2H)1.27-1.34(m，4H)1.24(s，4H)。
(1-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-39E)是由I-39D根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 259.2(M+1)。
(1-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-39)是由I-39E根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 337.2(M+1)。
中间体40
(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001041
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)硫基)乙酸乙酯(I-40A)是由2-巯基乙酸乙酯和4-溴四氢-2H-吡喃根据类似于I-24A所述的程序制备。分离橙色油状的标题产物(I-40A)。MS m/z205.2(M+1)。
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)乙酸乙酯(I-40B)是由I-40A根据类似于I-9C所述的程序制备。分离无色油状残留物I-40B。MS m/z 237(M+1)。
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-40C)是由I-40B根据类似于I-2C所述的程序制备。分离浅黄色固体状的化合物I-40C。MS m/z 263(M+1)。
(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-40D)是由I-40C根据类似于I-2D所述的程序制备。分离白色固体状的I-40D。MS m/z 221(M+1)。
(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-40)是由I-40D根据类似于I-2所述的程序制备。分离棕色油状的I-40。MS m/z 299(M+1)。
中间体41
(1-(叔丁基亚磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001042
2-(叔丁基硫基)乙酸苄酯(I-41A)。向2-甲基丙烷-2-硫醇(5.9mL，52.4mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中依次添加K2CO3(11.7g，85mmol)、NaI(0.39g，2.6mmol)和2-溴乙酸苯甲酯(15g，65.5mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h，随后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，并用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将所得残留物在高真空下干燥，得到黄色油状的I-41A。MS m/z 239(M+1)。
2-(叔丁基亚磺酰基)乙酸苄酯(I-41B)。在25℃下向I-41A(12.5g，52.4mmol)在甲醇(150mL)和水(15mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾(Oxone)(17.7g，28.8mmol)。在25℃下搅拌所得混合物20min。通过硅藻土过滤混悬液，并浓缩滤液。将所得残留物在DI水和DCM之间分配。用DCM萃取水相(2次)，并将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。在SiO2(0-50％EtOAc/庚烷)上纯化残留物，以获得无色油状的I-41B。MS m/z255(M+1)。
1-(叔丁基亚磺酰基)环丙烷甲酸苄酯(I-41C)。向I-41B(1.6g，6.3mmol)在DMA(20mL)中的冰冷溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％混悬液，0.45g，11.3mmol)。在25℃下搅拌所得混合物30min。向此混悬液中添加1，2-二溴乙烷(1.4g，7.5mmol)，并在25℃下搅拌3h。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。在SiO2(0-50％EtOAc/庚烷)上纯化残留物，以获得I-41C。MS m/z 281(M+1)。
(1-(叔丁基亚磺酰基)环丙基)甲醇(I-41D)是由I-41C根据类似于I-2D所述的程序制备。获得无色油状的I-41D。MS m/z177(M+1)。
(1-(叔丁基亚磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-41)是由I-41D根据类似于I-2所述的程序制备。获得棕色固体状的标题化合物I-41。MS m/z255(M+1)。
中间体42
(1-((环丙基甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001061
2-((环丙基甲基)硫基)乙酸乙酯(I-42A)是由2-巯基乙酸乙酯和(溴甲基)环丙烷根据类似于I-38A所述的程序制备。MS m/z175(M+1)。
2-((环丙基甲基)磺酰基)乙酸乙酯(I-42B)是由I-42A根据类似于I-9C所述的程序制备。MS m/z207(M+1)。
1-((环丙基甲基)磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-42C)是由I-42B根据类似于I-2C所述的程序制备。分离黄色固体状的标题化合物I-42C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.24(q，J＝7.14Hz，2H)，3.37(d，J＝7.29Hz，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.62-1.69(m，2H)，1.24-1.33(m，3H)，1.05-1.20(m，1H)，0.64-0.74(m，2H)，0.32-0.45(m，2H)。MS m/z233(M+1)。
(1-((环丙基甲基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-42D)是由I-42C根据类似于I-2D所述的程序制备。分离无色油状的标题化合物I-42D。MS m/z 191(M+1)。
(1-((环丙基甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-42)是由I-42D根据类似于I-2所述的程序制备。分离黄色固体状的标题化合物I-42。MS m/z 269(M+1)。
中间体43
(1-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001071
2-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)硫基)乙酸乙酯(I-43A)是由2-巯基乙酸乙酯和2-(1-(溴甲基)环丙基)乙腈根据类似于I-38A所述的程序制备。MS m/z 214(M+1)。
2-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)磺酰基)乙酸乙酯(I-43B)是由I-43A根据类似于I-9C所述的程序制备。分离蜡状固体状的标题化合物I-43B。MS m/z 246(M+1)。
1-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)磺酰基)环丙烷甲酸乙酯(I-43C)是由I-43B根据类似于I-2C所述的程序制备。MS m/z 272(M+1)。
2-(1-(((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)甲基)环丙基)乙腈(I-43D)是由I-43C根据类似于I-2D所述的程序制备。分离无色油状的标题化合物I-43D。MS m/z 230(M+1)。
(1-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-43)是由I-42A根据类似于I-9C所述的程序制备。分离棕色固体状的标题化合物I-43。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.55(s，2H)，3.29(s，2H)，3.15(s，3H)，2.77(s，2H)，1.63-1.72(m，2H)，1.22-1.32(m，2H)，0.92-1.02(m，2H)，0.78-0.88(m，2H)。MS m/z 308(M+1)。
中间体44
(1-(((1-甲基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001081
2-(((1-甲基环丙基)甲基)硫基)乙酸乙酯(I-44A)。向2-巯基乙酸乙酯(3.39mL，30.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加ZnI2(3.29g，10.3mmol)和(1-甲基环丙基)甲醇(1.0mL，10.3mmol)。在20℃下搅拌所得混合物8d。将NaHCO3饱和水溶液缓慢添加至反应物中，在室温下剧烈搅拌直至停止产生气体。分离有机相并用MgSO4干燥。浓缩之后，粗I-44A不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/z 189.3(M+1)。
2-(((1-甲基环丙基)甲基)磺酰基)乙酸乙酯(I-44B)是由I-44A根据类似于I-9C所述的程序制备。获得白色固体状的标题化合物I-44B。MS m/z 221.1(M+1)。
1-(((1-甲基环丙基)甲基)磺酰基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-44C)是由I-44B根据类似于I-2C所述的程序制备。MS m/z 247.2(M+1)。
(1-(((1-甲基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-44D)是由I-44C根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 205.1(M+1)。
(1-(((1-甲基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-44)是由I-44D根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 283.2(M+1)。
中间体45
(1-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001091
2-(((1-氰基环丙基)甲基)硫基)乙酸乙酯(I-45A)是由2-巯基乙酸乙酯和1-(溴甲基)环丙烷-1-甲腈根据类似于I-38A所述的程序制备。分离棕色油状的标题化合物I-45A。MS m/z 200.1(M+1)。
2-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)乙酸乙酯(I-45B)是由I-45A根据类似于I-9C所述的程序制备。MS m/z 232.1(M+1)。
1-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-45C)是由I-45B根据类似于I-2C所述的程序制备。MS m/z 258.1(M+1)。
1-(((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)甲基)环丙烷-1-甲腈(I-45D)是由I-45C根据类似于I-2D所述的程序制备。MS m/z 216.1(M+1)。
(1-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-45)是由I-45D根据类似于I-2所述的程序制备。MS m/z 294.2(M+1)。
中间体46
(1-((1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷 磺酸酯
Figure BDA0003058993540001092
((1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(I-46A)。向I-4H(3g，10.12mmol)和咪唑(2.067g，30.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加TBSCl(2.288g，15.18mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用Et2O稀释，并用饱和柠檬酸、碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离白色固体状的I-46A。LCMS m/z：411(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.00-0.02(m，6H)0.84(s，9H)0.98(td，J＝4.73，2.21Hz，2H)1.10(td，J＝4.73，2.52Hz，2H)1.23(td，J＝4.41，2.21Hz，2H)1.30(td，J＝4.73，2.21Hz，2H)3.79(s，2H)3.94(s，2H)4.49(s，2H)7.27-7.39(m，5H)。
(1-((1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-46B)。向I-46A(1.24g，3.02mmol)在EtOH(10mL)/AcOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.16g，0.150mmol)。使气氛交换为H2。在室温下搅拌所得混合物。反应完成后，将混合物通过硅藻土塞过滤。在减压下浓缩滤液。将残留物溶解在DCM中，并用饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离出无色油状的I-46B。LCMS m/z：321(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.04-0.07(m，6H)0.87(s，9H)1.03(ttt，J＝5.36，5.36，3.78，3.78，2.52，2.52Hz，4H)1.17(td，J＝4.73，2.52Hz，2H)1.24(td，J＝4.41，2.52Hz，2H)3.79(s，2H)3.95(s，2H)。
(1-((1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-46C)是由I-46B根据类似于I-2所述的程序制备。LCMS m/z：399(M+1)。
中间体47
9-溴-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-甲 酰胺
Figure BDA0003058993540001101
5-溴-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(I-47A)。将NaOH(11.8g，295.0mmol，3.0当量)溶解在水中(150mL)并冷却至0℃。添加溴(18.7g，118.0mmol，1.2当量)。在0℃下，将6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(15g，98.0mmol，1.0当量)溶解在NaOH(11.7g，292.5mmol，2.98当量)[在水(45mL)中]。添加NaOBr(如上所制备)并使反应混合物在0℃下搅拌1h。用1NHCl将反应混合物酸化至pH 4-5。过滤所沉淀的固体，用水和己烷洗涤，并与甲苯共蒸馏，得到I-47A。LCMS(m/z)：233.9[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.45(s，1H)，13.72(s，1H)，8.58-8.13(m，1H)，2.48-2.42(m，3H)。
5-溴-N-(4-氯苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(I-47B)是由I-47A根据类似于I-17B所述的程序制备。LCMS(m/z)：356.0[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，9.98(s，1H)，8.28(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，4.51(d，J＝6.1Hz，2H)，2.38(s，3H)。
5-溴-N-(4-氯苄基)-6-甲酰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(I-47C)。将二氧化硒(70.7g，637.0mmol，15.0当量)添加到I-47B(15g，42.0mmol，1.0当量)与1，4-二噁烷(525mL)的混合物中。在130℃下搅拌反应混合物24h，随后通过硅藻土过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤并浓缩滤液。在SiO2(100％二氯甲烷)上纯化粗残留物，以获得I-47C。LCMS(m/z)：369.3[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(d，J＝5.0Hz，1H)，9.82(s，1H)，8.43(d，J＝23.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.5，2.3Hz，2H)，7.34(d，J＝6.6Hz，2H)，4.51(t，J＝5.9Hz，2H)。
3-溴-5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酸(I-47D)。将I-47C(6g，16.2mmol，1.0当量)溶解在DMF(50mL)中。添加过硫酸氢钾(10g，32.5mmol，2.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌6h。用水淬灭反应混合物。过滤所沉淀的固体，用水和己烷洗涤，用20％二氯甲烷/己烷研磨。倾析溶剂，得到I-47D。LCMS(m/z)：387.0[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.14(s，1H)，9.85(s，1H)，8.32(d，J＝28.5Hz，1H)，8.37-6.31(m，4H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)。
9-溴-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-甲酰胺(I-47)是由I-47D根据类似于I-17所述的程序制备。LCMS(m/z)：411.0[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(t，J＝6.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，4.77-4.63(m，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，4.42-4.27(m，2H)。
中间体48
2-甲基-2-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0003058993540001121
2-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(I-48A)。将2-巯基乙酸甲酯(4.6g，22.0mmol，1.0当量)溶解在甲醇(50mL)中，并添加NaOMe(1.2g，22.0mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物2min，随后添加2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(5g，22.0mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物18h，并接着用冷水淬灭和用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残留物。通过硅胶柱层析(0-10％EtOAc/己烷)来纯化粗残留物，以获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.63(s，2H)，1.41(s，9H)，1.38(s，6H)。
2-((2-甲氧基-2-氧代乙基)磺酰基)-2-甲基丙酸叔丁酯(I-48B)是由I-48A根据类似于I-8C所述的程序制备，用EtOAc替换EtOH。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.54-4.47(m，2H)，3.73(s，3H)，1.57-1.50(m，6H)，1.45(d，J＝6.0Hz，9H)。
1-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)磺酰基)环丙烷-1-甲酸甲酯(I-48C)。将I-48B(2.5g，8.0mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液脱气10min。添加1，2-二溴乙烷(2.5g，13.3mmol，1.5当量)、K2CO3(3.7g，26.0mmol，3.0当量)和TBAB(0.03g，0.08mmol，0.01当量)，并在90℃下搅拌反应混合物12h。反应混合物用冷水淬灭并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗残留物。通过硅胶柱层析(0-10％EtOAc/己烷)来纯化粗残留物，以获得I-48C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85-3.74(m，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.72-1.67(m，8H)，1.52(d，J＝6.5Hz，9H)。
2-((1-(羟甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸叔丁酯(I-48D)。将I-48C(0.98g，3.2mmol，1.0当量)溶解在THF(16mL)中，并逐滴添加LiAlH[OC(CH3)3]3(在THF中1M)(16mL)。在60℃下搅拌混合物24h。用硫酸钠水性浆液淬灭反应混合物。用硅藻土床过滤混合物，并用过量EtOAc冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.05-3.98(m，1H)，3.81(s，2H)，1.58(d，J＝14.1Hz，6H)，1.45(d，J＝21.7Hz，9H)，1.21(d，J＝11.5Hz，4H)。
2-甲基-2-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)丙酸叔丁酯(I-48)。添加含I-48D(0.2g，0.72mmol，1.0当量)的THF(4mL)，添加TEA(0.22g，2.2mmol，3.0当量)，并将反应混合物冷却至0℃。添加MeSO2Cl(0.098g，0.86mmol，1.2当量)，并在60℃下搅拌反应混合物2h。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以得到标题化合物。
中间体49
(1-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0003058993540001141
2-硫代吡啶-1(2H)-基3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸酯(I-49A)是由3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸根据类似于I-7B所述的程序制备。I-49A不经纯化即使用。
2-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)硫基)吡啶(I-49B)。将I-49A(4g，粗品)溶解在EtOAc(40mL)中，并用钨灯(375W)照射溶液2h以产生I-49B。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
2-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)吡啶(I-49C)。在水(40mL)中添加I-49B(4g，20.3mmol，1.0当量)，并冷却至10℃。添加过硫酸氢钾(28.7g，46.7mmol，2.3当量)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残留物。通过硅胶柱层析(30％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，以获得I-49C。LCMS(m/z)：229.8[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(ddd，J＝4.7，1.7，0.8Hz，1H)，8.15(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.03(dt，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.76(ddd，J＝7.6，4.7，1.1Hz，1H)，3.48(s，2H)，3.09(s，3H)，1.31(s，6H)。
1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-亚磺酸钠(I-49D)。将I-49C(1.1g，4.9mmol，1.0当量)溶解在THF(12mL)中并冷却至0℃。添加MeSNa(0.85g，12.2mmol，2.5当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌2h和在室温下搅拌24h。浓缩反应混合物，并将残留物用乙醚研磨以除去甲基硫吡啶。用硅胶柱层析(20％MeOH/DCM)进一步纯化粗产物，以获得I-49D。1H NMR(400MHz，D2O)δ3.47(s，2H)，3.27(s，3H)，1.19(s，6H)。
2-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)乙腈(I-49E)。向I-49D(0.5g，2.9mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-溴乙腈(0.37g，3.2mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌24h，随后用冷水淬灭，并用EtOAc萃取。用冷水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残留物。通过硅胶柱层析(20％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，得到I-49E。
1-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙烷-1-甲腈(I-49F)。向I-49E(0.21g，1.1mmol，1.0当量)在DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3(0.75g，5.5mmol，5.0当量)和1，2-二溴乙烷(0.62g，3.3mmol，3.0当量)。在80℃下搅拌反应混合物2h，随后用冷水淬灭，并用EtOAc萃取。用冷水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残留物。通过硅胶柱层析(15％EtOAc/己烷)纯化残留物，以获得I-49F。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(s，2H)，3.60(s，2H)，3.45(s，3H)，1.51(s，6H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.62(s，2H)，3.43(d，J＝10.7Hz，3H)，1.91(q，J＝5.2Hz，2H)，1.71(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H)，1.56(s，6H)。
((1-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-49G)。将I-49F(0.15g，0.7mmol，1.0当量)溶解在甲醇(3mL)中并冷却至0℃。添加NiCl2.6H2O(0.016g，0.07mmol，0.1当量)、(Boc)2O(0.3g，1.4mmol，2.0当量)、NaBH4(0.18g，4.83mmol，7.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残留物。通过硅胶柱层析(0-20％EtOAc/己烷)纯化残留物，以获得I-49G。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.87(s，1H)，3.56(s，2H)，3.33(s，2H)，3.31(s，3H)，1.44(s，9H)，1.34(s，6H)，1.19-1.15(m，2H)，0.93(d，J＝2.1Hz，2H)。
(1-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲胺盐酸盐(I-49)。向I-49G(0.08g，0.25mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加HCl(在1，4-二噁烷中4M)(1mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，并与二氯甲烷共蒸馏，得到I-49。LCMS(m/z)：222.2[M+H，游离胺]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，3H)，3.56(s，2H)，3.33(d，J＝3.6Hz，5H)，1.91(dd，J＝8.9，5.4Hz，1H)，1.75(dd，J＝8.7，5.2Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.35(s，3H)，1.31-1.22(m，2H)。
中间体50
(1-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001161
2-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)乙酸乙酯(I-50A)是由I-49D根据类似于I-7E所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.15(s，2H)，3.30(d，J＝4.4Hz，2H)，2.89(d，J＝8.6Hz，3H)，2.75-2.71(m，3H)，1.30-1.15(m，9H)。
1-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-50B)是由I-50A根据类似于I-2C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.35-4.10(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.42-3.35(m，3H)，1.82-1.09(m，12H)。
1-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-50C)。将I-50B(1g，3.7mmol，1.0当量)溶解在THF(10mL)中并冷却至0℃。逐滴添加LAH(在THF中1.0M)(4.1mL，4.1mmol，1.1当量)，并在0℃下搅拌反应混合物1h。用硫酸钠水性浆液淬灭反应混合物，用EtOAc稀释，用硅藻土床过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.78(s，1H)，3.56(s，1H)，3.18(s，1H)，1.42-1.03(m，4H)。
(1-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-50)是由I-50C根据类似于I-2所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.65(s，2H)，3.59(s，2H)，3.43(d，J＝4.5Hz，3H)，3.12(s，3H)，1.77-1.66(m，2H)，1.51-1.44(m，8H)。
中间体51
2-(环丙基磺酰基)丙基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001171
2-(环丙基磺酰基)丙酸乙酯(I-51A)是由环丙烷亚磺酸钠和2-溴丙酸乙酯根据类似于I-2B所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.33-4.28(m，2H)，2.68(ddd，J＝9.7，6.4，4.0Hz，1H)，1.69(d，J＝7.3Hz，3H)，1.44-1.28(m，3H)，1.28-1.20(m，2H)，1.14-1.06(m，2H)。
2-(环丙基磺酰基)丙-1-醇(I-51B)。在0℃下将甲醇(15mL)逐滴添加至含有I-51A(3.2g，12.9mmol，1.0当量)和硼氢化钠(1.96g，51.9mmol，4.0当量)的烧瓶中。用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.83(dd，J＝11.3，5.0Hz，1H)，3.59(dd，J＝10.5，3.8Hz，1H)，3.20(d，J＝6.0Hz，1H)，1.91(s，3H)，1.29(t，J＝7.6Hz，4H)。
2-(环丙基磺酰基)丙基甲烷磺酸酯(I-51)是由I-51B根据类似于I-2所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.48(dd，J＝13.3，5.4Hz，2H)，3.27(s，3H)，2.77-2.73(m，1H)，1.37(d，J＝7.1Hz，3H)，1.14-0.86(m，4H)。
中间体52
(1-((1-甲氧基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003058993540001181
1-甲氧基环丙烷-1-甲酸甲酯(I-52A)。将1-羟基环丙烷-1-甲酸(5g，49.0mmol，1.0当量)溶解在DMF(10mL)中并冷却至0℃。添加NaH(在矿物油中的60％混悬液，2.94g，122.5mmol，2.5当量)和碘甲烷(20.9g，147.1mmol，3.0当量)，并在室温下搅拌反应物24h。用冷水淬灭反应混合物并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.66(s，2H)，3.30(s，2H)，1.19-1.13(m，3H)。
1-甲氧基环丙烷-1-甲酸(I-52B)。向I-52A(4.3g，33.1mmol，1.0当量)在THF(40mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(2.8g，66.2mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应混合物24h，随后用水稀释并用EtOAc萃取。水层用1.0N HCl酸化至pH 2-3，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(s，1H)，3.54-2.97(m，3H)，2.00-1.82(m，2H)，1.64-0.44(m，4H)。
2-硫代吡啶-1(2H)-基1-甲氧基环丙烷-1-甲酸酯(I-52C)是由I-52B根据类似于I-7B所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(dd，J＝7.0，1.3Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.44(ddd，J＝7.2，3.1，1.4Hz，1H)，6.92-6.86(m，1H)，3.53-3.46(m，3H)，1.63-1.52(m，2H)，1.49-1.40(m，2H)。
2-((1-甲氧基环丙基)硫基)吡啶(I-52D)是由I-52C根据类似于I-49B所述的程序制备。
2-((1-甲氧基环丙基)磺酰基)吡啶(I-52E)是由I-52D根据类似于I-49C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86-8.82(m，1H)，8.21-8.13(m，2H)，7.79(ddd，J＝7.3，4.7，1.5Hz，1H)，3.43(s，3H)，1.58(dd，J＝8.5，5.7Hz，2H)，1.39(dd，J＝8.5，5.8Hz，2H)。
1-甲氧基环丙烷-1-亚硫酸钠(I-52F)是由I-52E根据类似于I-49D所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.37(s，4H)，0.77(q，J＝4.2Hz，3H)，0.42(q，J＝4.2Hz，3H)。
2-((1-甲氧基环丙基)磺酰基)乙酸乙酯(I-52G)是由I-52F根据类似于I-7E所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.39(d，J＝8.1Hz，2H)，4.18(dd，J＝9.3，4.9Hz，2H)，3.52(s，3H)，1.39(d，J＝9.5Hz，4H)，1.23(d，J＝7.1Hz，3H)。
1-((1-甲氧基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-52H)是由I-52G根据类似于I-48C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.21-4.15(m，2H)，3.45(s，3H)，1.68(s，4H)，1.49(s，2H)，1.41(s，2H)，1.24(d，J＝7.1Hz，3H)。
(1-((1-甲氧基环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(I-52I)是由I-52H根据类似于I-50C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.03(t，J＝6.3Hz，1H)，3.85(d，J＝6.3Hz，2H)，3.48(s，3H)，1.38-1.26(m，4H)，1.23-1.14(m，2H)，1.14-1.03(m，2H)。
(1-((1-甲氧基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-52)是由I-52I根据类似于I-2所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.54(s，2H)，3.48(s，3H)，3.21(s，3H)，1.48(dd，J＝7.5，5.0Hz，2H)，1.42-1.34(m，4H)，1.19(t，J＝7.3Hz，2H)。
中间体53
(1-(氨基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003058993540001201
1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯(I-53A)。向1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(5g，43.0mmol，1.0当量)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中添加TEA(18.8mL，130.0mmol，3.0当量)和(Boc)2O(14.2g，65.0mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物4h。用水淬灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得I-53A。LCMS(m/z)：216.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.61-3.50(m，6H)，1.45(s，9H)，1.36(s，11H)，1.29(dd，J＝7.7，4.5Hz，4H)，1.00(dd，J＝7.7，4.4Hz，4H)。
(1-(羟基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(I-53B)是由I-53A根据类似于I-50C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.05(s，1H)，4.57(t，J＝5.8Hz，1H)，3.37(d，J＝5.7Hz，2H)，0.61(t，J＝3.1Hz，2H)，0.52(d，J＝2.1Hz，2H)。
(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-53C)是由I-52B根据类似于I-2所述的程序制备。
(1-(叠氮基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(I-53D)。在DMF(10mL)中添加I-53C(1g，3.7mmol，1.0当量)和NaN3(0.74g，11.3mmol，3.0当量)，并在90℃下搅拌反应混合物18h。用冷水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(s，1H)，3.34-3.08(m，3H)，1.38(s，9H)，0.67(s，4H)。
(1-(氨基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(I-53)。将I-53D(0.7g，3.3mmol，1.0当量)溶解在甲醇(10mL)中。添加Pd/C(10％水分)(0.03g)并在室温下、在H2(气体)气氛下搅拌反应混合物18h。通过硅藻土床过滤反应混合物，并浓缩滤液，以获得标题产物。
中间体54
(1-((甲基磺酰基)甲基)环丙基)
Figure BDA0003058993540001211
1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-54A)。向环丙烷-1，1-二甲酸二乙酯(10g，42.9mmol，1.0当量)在THF(220mL)中的溶液逐滴添加LiAlH[OC(CH3)3]3(在THF中1M)(100mL)。在66℃下搅拌反应混合物12h。反应混合物用10％亚硫酸氢钠水溶液稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗残留物。通过硅胶柱层析(40％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，以获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.64(s，2H)，2.66(s，1H)，1.28(dt，J＝9.8，5.8Hz，5H)，0.89(q，J＝4.2Hz，2H)。
1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-54B)是由I-54A根据类似于I-2所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，3.17-3.13(m，2H)，3.10(s，3H)，1.46-1.40(m，5H)，1.07(dd，J＝7.4，4.5Hz，2H)。
1-((甲基硫基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-54C)。向I-54B(7.5g，34.0mmol，1.0当量)在DMF(160mL)中的溶液中添加CH3SNa(4.7g，68.0mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应混合物24h，随后用水淬灭并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗残留物。通过硅胶柱层析(5％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，以获得I-54C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，2.85(s，2H)，2.18(s，3H)，1.36-1.30(m，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，0.91(q，J＝4.2Hz，2H)。
1-((甲基磺酰基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-54D)是由I-54C根据类似于I-8C所述的程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.99(s，3H)，1.54(q，J＝4.6Hz，2H)，1.31-1.23(m，5H)。
(1-((甲基磺酰基)甲基)环丙基)甲醇(I-54E)。将I-54D(3.4g，16.5mmol，1.0当量)溶解在THF(34mL)中，逐滴添加LiBH4(在THF中2M)(10mL，19.8mmol，1.2当量)，并在66℃下搅拌反应混合物4h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗残留物。通过硅胶柱层析(52％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，以获得I-54E。LCMS(m/z)：165.2[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.63(s，2H)，3.19(s，2H)，3.03(s，3H)，2.68(s，1H)，0.80(t，J＝5.7Hz，2H)，0.74(t，J＝5.7Hz，2H)。
(1-((甲基磺酰基)甲基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-54F)是由I-54E根据类似于I-2所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.22(s，2H)，3.27(s，2H)，3.19(s，3H)，3.01(s，3H)，0.84(t，J＝5.6Hz，2H)，0.78(dd，J＝11.3，4.0Hz，2H)。
1-(叠氮基甲基)-1-((甲基磺酰基)甲基)环丙烷(I-54G)是由I-54F根据类似于I-53D所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.45(s，2H)，3.24(s，2H)，2.99(s，3H)，0.78-0.70(m，2H)，0.70-0.64(m，2H)。
(1-((甲基磺酰基)甲基)环丙基)甲胺(I-54)是由I-54G(1.2g，6.3mmol，1.0当量)根据类似于I-53所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.24(d，J＝5.2Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.51(dt，J＝3.5，1.7Hz，2H)，1.78(d，J＝30.3Hz，2H)，0.60-0.54(m，2H)，0.54一0.48(m，2H)。
中间体55
1-(氨基甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003058993540001231
1-(叠氮基甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-55A)是由I-54B根据类似于I-53D所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.20一4.02(m，1H)，3.68-3.35(m，1H)，1.31-1.09(m，3H)，1.06-0.89(m，1H)。
1-(氨基甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(I-55)。在高压釜中，向I-55A(4.5g，26.6mmol，1.0当量)在甲醇(45mL)中的溶液中添加Pd/C(0.45g)。在室温下，在H2(气体)压力(20巴)下搅拌反应混合物24h。通过硅藻土床过滤反应混合物并浓缩滤液，以获得标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.10-3.96(m，2H)，2.67(d，J＝19.9Hz，2H)，1.19-1.11(m，3H)，1.02-0.94(m，2H)，0.86-0.78(m，2H)。
中间体56
Figure BDA0003058993540001232
2-(1-(甲基磺酰基)环丙基)乙腈(I-56A)。将NaCN(1.9g，39.4mmol，2.0当量)添加至I-14D(4.5g，19.7mmol，1.0当量)在DMSO(45mL)中的溶液中。在60℃下搅拌反应混合物3h，随后用水淬灭并用EtOAc淬灭。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得I-56A。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.11(s，2H)，2.51(m，3H)，1.40-1.33(m，2H)，1.16-1.09(m，2H)。
2-(1-(甲基磺酰基)环丙基)乙酸乙酯(I-56B)。在密封管中，将I-56A(2.5g，15.7mmol，1.0当量)和浓H2SO4(2.5mL)添加到乙醇(20mL)中。将反应混合物在120℃下搅拌12h。添加另外的浓H2SO4(2.5mL)和乙醇(5mL)，并在120℃下搅拌反应混合物12h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得I-56B。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.91(s，2H)，1.34(q，J＝4.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12-1.07(m，2H)。
2-(1-(甲基磺酰基)环丙基)乙-1-醇(I-56C)是由I-56AB根据类似于I-51B所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.59-3.50(m，2H)，3.00(d，J＝1.7Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.01-1.98(m，2H)，1.18(t，J＝2.9Hz，2H)，1.01(t，J＝3.1Hz，2H)。
2-(1-(甲基磺酰基)环丙基)乙基甲烷磺酸酯(I-56D)是由I-56C根据类似于I-2所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.39(t，J＝7.0Hz，2H)，3.34(s，2H)，3.20(s，3H)，3.06(d，J＝3.6Hz，3H)，2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，1.26-1.23(m，2H)，1.06(m，2H)。
1-(2-叠氮基乙基)-1-(甲基磺酰基)环丙烷(I-56E)是由I-56D根据类似于I-53D所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.60-3.49(m，2H)，3.05(s，3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.26-1.19(m，2H)，1.06-0.98(m，2H)。
2-(1-(甲基磺酰基)环丙基)乙-1-胺(I-56)是由I-56E根据类似于I-53所述的程序制备。LCMS(m/z)：164.1[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.34(ddd，J＝51.0，25.2，8.4Hz，2H)，3.02-2.94(m，3H)，2.73-2.61(m，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.21-1.13(m，2H)，0.95(td，J＝5.5，1.2Hz，2H)。
中间体57
2-(1-(氨基甲基)环丙基)异噻唑烷1，1-二氧化物
Figure BDA0003058993540001251
1-((3-氯丙基)磺酰胺基)环丙烷-1-甲酸甲酯(I-57A)是由1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯氢溴酸盐和3-氯丙烷-1-磺酰氯根据类似于I-18B所述的程序制备。LCMS(m/z)：256.3[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，3.75(dd，J＝6.6，4.2Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.21-3.15(m，2H)，2.14(dt，J＝9.7，6.7Hz，2H)，1.38(p，J＝5.5Hz，2H)，1.27(dd，J＝7.9，4.7Hz，2H)。
1-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(I-57B)是由I-57A根据类似于I-18C所述的程序制备。LCMS(m/z)：220.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.65(d，J＝8.4Hz，3H)，3.47(t，J＝6.7Hz，2H)，3.20(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31-2.22(m，2H)，1.38(s，2H)，1.32(d，J＝2.9Hz，2H)。
2-(1-(羟基甲基)环丙基)异噻唑烷1，1-二氧化物(I-57C)是由I-57B根据类似于I-2D所述的程序制备。LCMS(m/z)：192.3[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.72(t，J＝5.8Hz，1H)，3.58(d，J＝5.8Hz，2H)，3.45(t，J＝6.7Hz，2H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16(dt，J＝13.9，6.9Hz，2H)，0.88(dd，J＝6.7，4.5Hz，2H)，0.71(dd，J＝6.8，4.5Hz，2H)。
1-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-57D)是由I-57C根据类似于I-2所述的程序制备。LCMS(m/z)：287.3[M+18]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.45(dt，J＝18.6，6.7Hz，4H)，3.20(s，3H)，3.18-3.06(m，2H)，2.19(dd，J＝14.4，6.9Hz，2H)，1.13(dd，J＝7.2，5.0Hz，2H)，0.93(dd，J＝7.2，5.0Hz，2H)。
2-(1-(叠氮基甲基)环丙基)异噻唑烷1，1-二氧化物(I-57E)是由I-57D根据类似于I-53D所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.52(s，1H)，3.42(t，J＝6.7Hz，1H)，3.18(t，J＝7.5Hz，1H)，2.19(dd，J＝14.0，6.9Hz，1H)，1.06(q，J＝4.9Hz，1H)，0.80(dd，J＝7.0，5.0Hz，1H)。
2-(1-(氨基甲基)环丙基)异噻唑烷1，1-二氧化物(I-57)是由I-57E根据类似于I-53所述的程序制备。LCMS(m/z)：191.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.37(dd，J＝13.3，6.6Hz，2H)，3.15(dd，J＝14.1，6.8Hz，2H)，2.83-2.65(m，2H)，2.17(dd，J＝13.8，6.7Hz，2H)，1.68(s，2H)，0.86(d，J＝4.7Hz，2H)，0.70(d，J＝4.4Hz，2H)。
中间体58
1-(氨基甲基)环丙基二甲基氨基甲酸酯
Figure BDA0003058993540001261
1-((二苄基氨基)甲基)环丙-1-醇(I-58A)。将二苄基甘氨酸乙酯(1g，3.5mmol，1.0当量)溶解在乙醚(10mL)中，并冷却至0℃。添加Ti(OiPr)4(0.25g，0.88mmol，0.25当量)和EtMgBr(在乙醚中3.0M)(4.7mL，14.1mmol，4.0当量)，并在室温下搅拌反应混合物24h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残留物。通过硅胶柱层析(5％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，以获得I-58A。LCMS(m/z)：268.3[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(d，J＝7.0Hz，4H)，7.32(t，J＝7.5Hz，4H)，7.23(t，J＝7.2Hz，2H)，5.06(s，1H)，3.64(d，J＝20.7Hz，4H)，2.53(s，2H)，0.57-0.54(m，2H)，0.33(dd，J＝6.7，4.6Hz，2H)。
1-((二苄氨基)甲基)环丙基二甲基氨基甲酸酯(I-58B)。将I-58A(5g，18.7mmol，1.0当量)溶解在THF(50mL)中并冷却至0℃。添加NaH(在矿物油中的60％混悬液，0.93g，24.3mmol，1.3当量)和二甲基氨甲酰氯(3g，28.1mmol，1.5当量)，并且在室温下搅拌反应混合物5h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗残留物。通过硅胶柱层析(10％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，以获得I-58B。产物不经过进一步纯化即使用。LCMS(m/z)：339.4[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.25(m，10H)，3.64(d，J＝15.8Hz，4H)，2.83(d，J＝28.9Hz，6H)，2.71(d，J＝22.3Hz，2H)，0.81-0.74(m，2H)，0.63(dd，J＝7.6，5.7Hz，2H)。
1-(氨基甲基)环丙基二甲基氨基甲酸酯(I-58)。将I-58B(0.9g，3.78mmol，1.0当量)溶解在甲醇(10mL)中，添加Pd(OH)2(0.1g)，并在室温下在H2(气体)氛围下搅拌反应混合物24h。通过硅藻土床过滤反应混合物并浓缩滤液，以获得I-58。LCMS(m/z)：159.1[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.82(s，1H)，2.78(s，3H)，0.76-0.67(m，2H)。
中间体59
(1-甲氧基环丙基)甲胺
Figure BDA0003058993540001271
N，N-二苄基-1-(1-甲氧基环丙基)甲胺(I-59A)。将I-58A(2g，7.5mmol，1.0当量)溶解在THF(20mL)，并冷却至0℃。添加NaH(在矿物油中的60％混悬液，0.34g。8.98mmol，1.2当量)和碘甲烷(1.6g，11.2mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌反应混合物3h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残留物。通过硅胶柱层析(3％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，以获得标题化合物。LCMS(m/z)：282.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(ddd，J＝37.8，14.1，7.0Hz，10H)，3.63(s，4H)，3.13(s，3H)，2.56(s，2H)，0.68(s，2H)，0.39(q，J＝5.1Hz，2H)。
(1-甲氧基环丙基)甲胺(I-59)是由I-59A根据类似于I-58所述的程序制备。LCMS(m/z)：102.0[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.56(s，2H)，3.21(s，3H)，2.97(s，2H)，0.79(dd，J＝7.0，5.2Hz，2H)，0.65(dd，J＝7.2，5.1Hz，2H)。
中间体60
N-(2-氨乙基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0003058993540001281
(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-60A)。向冷却至0℃的(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.9mL，4.95mmol)在DCM(25mL)的溶液中添加DIEA(2.59mL，14.84mmol)，随后添加MsCl(0.424mL，5.44mmol)。使所得混合物升温至室温并搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物，并用2M HCl洗涤(5次)。用硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩。分离出褐色固体状的标题化合物。LCMS(m/z)：197.1[M-tBu+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.37(s，9H)2.76(s，3H)2.85(s，3H)3.08(d，J＝2.35Hz，4H)6.89(br.s.，1H)。
N-(2-氨乙基)-N-甲基甲磺酰胺(I-60)。向I-60A(1.17g，4.64mmol)在二噁烷(4mL)的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(6mL，24.00mmol)。在室温下搅拌所得溶液。反应完成后，在减压下浓缩混合物。分离出褐色固体状的标题化合物。LCMS(m/z)：153.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.91(s，6H)3.14(t，J＝5.67Hz，2H)3.39-3.44(m，2H)。
中间体61
N-(4-氰基苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-甲酰胺
Figure BDA0003058993540001282
N-(4-氰基苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(I-61A)。向6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(10g，65.4mmol，1.0当量)在THF(250mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉(19.8g，196.1mmol，3.0当量)、EDC.HCl(15g，78.4mmol，1.2当量)、HOBT(10.6g，78.4mmol，1.2当量)和4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐(16.6g，98.0mmol，1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌24h。用水淬灭反应混合物，并通过过滤分离所得固体。用水和己烷洗涤滤饼并干燥，以获得标题化合物。LCMS(m/z)：268.5[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，10.20(t，J＝6.0Hz，1H)，8.24(d，J＝7.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，6.32(d，J＝7.4Hz，1H)，4.60(d，J＝6.1Hz，2H)，2.30(s，3H)。
N-(4-氰基苄基)-6-甲酰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(I-61B)是由I-61A根据类似于I-47C所述的程序制备。LCMS(m/z)：282.1[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，10.23(s，1H)，9.71(s，1H)，8.51(d，J＝7.1Hz，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝7.1Hz，1H)，4.64(d，J＝6.1Hz，2H)。
5-((4-氰基苄基)氨甲酰基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酸(I-61C)是由I-61B根据类似于I-47D所述的程序制备。LCMS(m/z)：297.9[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.42(s，1H)，10.25(s，1H)，8.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，4.63(d，J＝6.1Hz，2H)。
N-(4-氰基苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-甲酰胺(I-61)。将I-61C(3.8g，12.8mmol，1.0当量)和1，2-二溴乙烷(4.8g，25.6mmol，2.0当量)溶解在DMF(80mL)中。添加TEA(3.9g，38.4mmol，3.0当量)，并在80℃下搅拌反应混合物4h。用冷水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得I-61。LCMS(m/z)：324.4[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(t，J＝6.0Hz，1H)，8.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，4.76-4.68(m，2H)，4.64(d，J＝6.1Hz，2H)，4.36-4.25(m，2H)。
中间体62
2-(环丙基磺酰基)乙-1-胺盐酸盐
Figure BDA0003058993540001301
环丙烷亚磺酸钠(I-62A)。在水(250mL)中添加Na2SO3(22.6g，178.0mmol，1.0当量)，并在室温下搅拌10min。添加Na2CO3(37.7g，356.0mmol，2.0当量)，并在60℃下搅拌反应混合物10min。逐滴添加环丙烷磺酰氯(25g，178.0mmol，1.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，以获得粗残留物。将粗残留物溶解在乙醇(250mL)中，并在室温下搅拌20min。过滤固体，并用乙醇洗涤。浓缩滤液，以获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.50(m，1H)，0.69-0.32(m，4H)。
2-(环丙基磺酰基)乙腈(I-62B)是由I-62A根据类似于I-49E所述的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.11-3.92(m，2H)，2.73(tt，J＝7.9，4.7Hz，1H)，1.53-1.36(m，2H)，1.35-1.19(m，2H)。
(2-(环丙基磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-62C)。在甲醇(50mL)中添加I-62B(5g，34.4mmol，1.0当量)并冷却至0℃。添加NiCl2.6H2O(0.82g，3.44mmol，0.1当量)，并在0℃下搅拌反应混合物5min。添加NaBH4(5.2g，138.0mmol，4.0当量)，并在室温下搅拌反应混合物24h。通过硅藻土床过滤反应混合物；浓缩滤液，用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(30％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，以获得I-62C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.04(t，J＝5.3Hz，1H)，3.36(d，J＝10.1Hz，2H)，3.25(dd，J＝7.9，5.8Hz，2H)，2.75(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，1.38(d，J＝6.2Hz，9H)，0.99(dd，J＝6.0，1.8Hz，4H)。
2-(环丙基磺酰基)乙-1-胺盐酸盐(I-62)是由I-62C根据类似于I-49所述的程序制备。LCMS(m/z)：150.1[M+H，游离胺]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，2H)，3.60-3.41(m，2H)，3.31-3.04(m，2H)，2.91(ddd，J＝12.6，7.8，4.8Hz，1H)，1.18-0.90(m，4H)。
中间体63
N-(1-(氨基甲基)环丙基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0003058993540001311
(1-(N-甲基甲基磺酰胺基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯(I-63A)是由N-(1-(羟基甲基)环丙基)-N-甲基甲磺酰胺根据类似于I-2所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.26(s，2H)，3.21(s，3H)，2.99(d，J＝12.7Hz，3H)，2.88(d，J＝8.3Hz，3H)，1.13(t，J＝6.2Hz，2H)，0.97(t，J＝6.2Hz，2H)。
N-(1-(叠氮基甲基)环丙基)-N-甲基甲磺酰胺(I-63B)是由I-63A根据类似于I-53D所述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.46(s，2H)，2.95(d，J＝7.6Hz，3H)，2.90-2.83(m，3H)，1.03(q，J＝5.3Hz，2H)，0.86(q，J＝5.3Hz，2H)。
N-(1-(氨基甲基)环丙基)-N-甲基甲磺酰胺(I-63)是由I-63B根据类似于I-53所述的程序制备。LCMS(m/z)：179.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.00-2.94(m，3H)，2.86(d，J＝5.5Hz，3H)，2.74-2.65(m，2H)，1.68-1.27(m，2H)，0.85-0.78(m，2H)，0.78-0.71(m，2H)。
式(I)化合物的制备
实施例1
N-(4-氰基苄基)-2-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四 氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-1A)。使I-1(5g，18.92mmol)在DMF(140mL)中的溶液冷却至0℃。向冷却的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％混悬液，1.135g，28.4mmol。将所得混合物在0℃下搅拌直至鼓泡停止。向碱性混合物中添加含I-2(6.26g，24.60mmol)的DMF(40mL)。使所得混合物升温至室温。72h后，添加NaH(在矿物油中的60％混悬液，0.378g，9.46mmol)。2h后，用H2O稀释反应物。在室温下搅拌反应物1h。通过真空过滤分离所得沉淀物，得到浅褐色泡沫状的Ex-1A的钠盐。用EtOAc洗涤滤液。用2M HCl将水层调节至pH 1。用EtOAc萃取酸性水层。通过硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并在减压下浓缩，得到第二批Ex-1A，深褐色固体。LCMSm/z：367(M+1)。
N-(4-氰基苄基)-2-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-1)。向Ex-1A(2.26g，，6.17mmol)在DCM(60mL)中的浆液中添加草酰氯(0.594mL，6.79mmol)，随后添加一滴DMF。反应立即释放气体并变得均匀。在室温下搅拌反应混合物约1h，随后在减压下浓缩。将残留物溶解在DCM(60mL)中，并添加4-(氨基甲基)苯甲腈HCl(1.248g，7.40mmol)。向浆液中添加DIEA(2.155mL，12.34mmol)。使所得混合物在室温下搅拌约1h。反应物用DCM稀释，并用2M HCl和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩。将黄色泡沫溶解在DCM中，并在SiO2(庚烷至丙酮)上纯化，得到产物。通过在2L锥形瓶中在EtOH(890mL)中在回流下加热直至固体溶解(约30-45min)而使残留物再结晶。经过72h使溶液缓慢冷却至室温。所得结晶固体经由真空过滤分离。滤饼用庚烷冲洗，且固体在高真空下干燥过夜。分离出熔点＝186℃的呈微黄色针状的Ex-1。图1显示了与当两种晶体形式在乙醇中一起制成浆液时占主导的第二种多晶型(NX-12)的XRPD相比此反应的产物(NX-7)的XRPD。NX-12似乎为更稳定的多晶型。
下表中的其他化合物根据类似于Ex-1所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540001331
Figure BDA0003058993540001341
实施例4
N-(4-氯苄基)-2-((1-((4-羟基丁-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2， 3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-4A)是由I-1和I-3根据类似于Ex-IA所述的程序制备。分离橙色油状的Ex-4A。LCMS m/z：513(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-((4-羟基丁-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-4)。向Ex-4A(0.2g，0.390mmol)在DCM(3mL)的溶液中添加DIEA(0.136mL，0.780mmol)和
Figure BDA0003058993540001342
(在EtOAc中的50％，0.255mL，0.429mmol)。搅拌所得混合物约10min，随后添加对氯苄氨(0.057mL，0.468mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。混合物用DCM稀释，用2M HCl和饱和碳酸氢钠洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下浓缩干燥的有机层。将残留物溶解在DCM(3mL)中，并用4M HCl的二噁烷(1.5mL，6.00mmol)溶液处理。30min后，用DCM稀释反应混合物，并用H2O洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。使用SFC纯化粗产物。分离出灰白色固体状的Ex-4。
下表中的化合物5根据类似于Ex-4所述的程序制备。
(R)&(S)N-(4-氯苄基)-2-((1-((4-羟基丁-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6--＝-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-6，Ex-7)。Ex-4通过手性SFC(AD柱，5mL/min CO2/EtOH＝70/30)进行分离，得到对映异构体标题化合物。
(R)&(S)N-(4-氰基苄基)-2-((1-((4-羟基丁-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-8，Ex-9)。Ex-5通过手性HPLC(ADH柱，1mL/min庚烷/IPA＝50/50)分离，得到对映异构体标题化合物。
Ex-6、Ex-7、Ex-8和Ex-9的立体化学归属是任意的。
Figure BDA0003058993540001351
Figure BDA0003058993540001361
Figure BDA0003058993540001371
实施例10
N-(4-氯苄基)-2-((1-((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧 代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-10A)是由I-I和I-4根据类似于Ex-1A所述的程序制备。分离黄色固体状的Ex-10A。LCMS m/z：487(M+1)。
2-((1-((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-10B)。将Ex-10A(0.528g，1.085mmol)溶解在EtOH中，并用1滴H2SO4处理。在回流条件下搅拌所得溶液。在酸完全转化后，在减压下浓缩反应物。将残留物溶解在AcOH中并用Pd/C(0.06g，0.056mmol)处理。将气氛交换为H2，并搅拌反应混合物约2h。通过硅藻土垫过滤反应物，并用EtOH冲洗垫。在减压下浓缩滤液。将残留物溶解在EtOH中，并用2M NaOH处理直至pH呈碱性。当酯耗尽时，在减压下浓缩反应混合物。将残留物溶解在H2O中，并用EtOAc洗涤。用2M HCl将水层调节至pH 1。用DCM萃取酸性水层。用硫酸钠干燥合并的DCM萃取物，并在减压下浓缩。分离出黄色固体状的Ex-10B。LCMS m/z：397(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-10)。向Ex-10B(0.1g，0.252mmol)、DIEA(0.088mL，0.505mmol)和对氯苄胺(0.031mL，0.252mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加
Figure BDA0003058993540001382
(在EtOAc中的50％，0.083mL，0.277mmol)。在室温下搅拌所得混合物。在起始原料完全转化后，用DCM稀释反应混合物，并用2M HCl和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。通过HPLC(20-60％(0.1％TFA/H2O)/(0.1％TFA/MeCN))纯化残留物。用EtOAc萃取纯净的级分，并用硫酸钠干燥EtOAc萃取物和减压浓缩。在SiO2(0-100％丙酮/庚烷)上纯化残留物，以获得白色固体状的Ex-10。
下表中的其他化合物根据类似于Ex-10所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540001381
Figure BDA0003058993540001391
下表中的化合物由I-1和I-5或I-6根据类似于Ex-10所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001392
Figure BDA0003058993540001401
实施例16/17
2-((1-((1-(叔丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-16A)是由I-1和I-7根据类似于Ex-1A所述的程序制备。分离棕色油状的Ex-16A。LCMS m/z：482(M+1)。
3-((1-((7-((4-氰基-3-氟苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(Ex-16B)是由Ex-16A根据类似于Ex-10所述的程序制备。分离黄色油状的Ex-16B。MS m/z：614(M+1)。
2-((1-(吖丁啶-3-基磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基-3-氟苄基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-16)。向Ex-16B(0.163g，0.266mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌所得混合物。30min之后，在减压下浓缩反应混合物。将残留物溶解在DCM中，并用饱和碳酸氢钠洗涤。水层用DCM反萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。通过SFC(PPU柱，CO2/MeOH 80mL/min)纯化粗产物。分离出灰白色固体状的Ex-16。
N-(4-氰基-3-氟苄基)-2-((1-((1-甲基吖丁啶-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-IH-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-17)。向Ex-16(0.068g，0.132mmol)在DCE(1mL)中的溶液中添加甲醛(0.015mL，0.199mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.199mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。添加另外的甲醛(0.015mL，0.199mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.199mmol)，直至初始原料完全耗尽。用DCM稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。通过HPLC(SunFire柱，H2O/ACN 0.1％TFA)纯化粗产物。分离出白色固体状的Ex-17。
下表中的其他化合物根据类似于Ex-16和Ex-17所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001411
Figure BDA0003058993540001421
Figure BDA0003058993540001431
下表中的化合物由I-1和I-8根据类似于Ex-1所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001432
Figure BDA0003058993540001441
下表中的化合物由I-1和I-9根据类似于Ex-4所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001442
Figure BDA0003058993540001451
下表中的化合物由I-1和I-10根据类似于Ex-1所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001452
下表中的化合物由I-1和I-11根据类似于Ex-10所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001453
Figure BDA0003058993540001461
下表中的化合物由I-1和I-12根据类似于Ex-1所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001462
Figure BDA0003058993540001471
下表中的化合物由I-1和I-13根据类似于Ex-1所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001472
Figure BDA0003058993540001481
下表中的化合物由I-1和I-14根据类似于Ex-1所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001482
Figure BDA0003058993540001491
Figure BDA0003058993540001501
Figure BDA0003058993540001511
下表中的化合物由I-1和I-15根据类似于Ex-1所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001512
实施例50-1
N-(4-氯苄基)-2-(2-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6- 四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-2-(2-(1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-50-1)是由I-1和I-6根据类似于Ex-1所述的程序制备，但其中使用EDC酰胺偶联来替代酰氯。向含酸(0.088g，0.248mmol)的DMF(1mL)中添加EDC.HCl(0.057g，0.298mmol)和HOBt(0.046g，0.298mmol)。将所得溶液在室温下搅拌约30min，随后添加对氯苄胺(0.091mL，0.745mmol)。约2h之后，用EtOAc稀释反应混合物，用2MHCl和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将干燥的有机层在减压下浓缩。通过HPLC(0.1％TFA的H2O/CAN)纯化粗产物，以获得分离为灰白色固体状的标题化合物。
Figure BDA0003058993540001521
实施例50-2
2-((1-((1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-50-2A)。向I-1(0.1g，0.378mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％混悬液，0.023g，0.568mmol)。向碱性反应混合物中添加I-46(0.196g，0.492mmol)的DMF(2mL)。在室温下搅拌所得反应混合物。反应完成后，将其用EtOAc和H2O稀释。分离各相，并用EtOAc萃取水层(2次)。水层用AcOH酸化，并用EtOAc萃取。EtOAc萃取物用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。分离出橙色固体状的标题化合物。MS m/z：511，(M+1)。
2-((1-((1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-50-2B)。向Ex-50-2A(0.135g，0.264mmol)在DCM(1mL)的溶液中添加DIEA(0.092mL，0.529mmol)和
Figure BDA0003058993540001531
(在EtOAc中，50％，0.205mL，0.344mmol)。在室温下搅拌所得混合物10min。向反应混合物中添加(6-氯吡啶-3-基)甲胺(0.057g，0.397mmol)。在初始原料完全耗尽后，用DCM稀释反应混合物，并用2M HCl、饱和碳酸氢钠洗涤，以及用硫酸钠干燥。将干燥的有机层在减压条件下浓缩。分离出橙色油状的标题化合物。MS m/z：635，(M+1)。
N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-((1-((1-羟基甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-50-2)。向Ex-50-2B(0.126g，0.198mmol)在DCM的浆液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后在减压下浓缩，用DCM稀释残留物并用饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩。在RP HPLC上纯化粗产物。分离出白色固体状的Ex-50-2。
Figure BDA0003058993540001532
实施例51
N-(4-氯苄基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N5-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-N2-(2-(甲基硫基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-51A)。向装有I-17(0.225g，0.676mmol)的微波小瓶中添加ACN(0.5mL)和2-(甲基硫基)乙胺(0.252mL，2.70mmol)。将所得混合物在100℃下用微波照射30min。反应混合物用DCM和2M HCl稀释。分离各相，并用2M HCl洗涤有机层(3次)。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离出黄色泡沫状的Ex-51A。LCMS m/z：424(M+1)。
N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-(2-(甲基硫基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-51B)。向Ex-51A(0.25g，0.590mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加NEt3(0.247mL，1.769mmol)和MsCl(0.069mL，0.885mmol)。在初始原料完全转化为烷基氯化物后，用DCM稀释反应混合物，依次用饱和碳酸氢钠(3次)和2MHCl(2次)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下浓缩干燥的有机层。在SiO2(0-100％EtOAc/庚烷)上纯化黄色油状物，以获得黄色残留物状的Ex-51B。LCMS m/z：442(M+1)，444(M+3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.14(s，3H)2.73-2.78(m，2H)3.62-3.68(m，2H)3.88(t，J＝6.26Hz，2H)4.55-4.62(m，4H)6.57(d，J＝7.43Hz，1H)7.26-7.32(m，4H)8.53(d，J＝7.43Hz，1H)9.98(t，J＝5.48Hz，1H)。
N-(4-氯苄基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-51)。向Ex-51B(0.153g，0.346mmol)在THF(4mL)的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％混悬液，0.021g，0.519mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，随后用冰水和EtOAc稀释。分离各相，并且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。将干燥的有机层溶解在DCM(4mL)中，并使用mCPBA(0.155g，0.692mmol)处理。反应完全后，用DCM和饱和碳酸氢钠稀释混合物。分离各相，并用饱和碳酸氢钠洗涤有机层(5次)。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。在SiO2(0-100％(5％MeOH/EtOAc)/庚烷)上纯化黄色残留物，以获得浅黄色固体状的Ex-51。
下表中的其他化合物根据类似于Ex-51所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001551
实施例54
(2-(7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2 (6H)-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
(2-(5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Ex-54A)是由I-17和N-Boc-N-甲基乙二胺根据类似于Ex-51A所述的程序制备。LCMS m/z：507(M+1)。
(2-(5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1-(2-氯乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Ex-54B)是由Ex-54A根据类似于Ex-51B所述的程序制备。LCMS m/z：525(M+1)，527(M+3)。
(2-(7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Ex-54)：向Ex-54B(0.106g，0.202mmol)在THF(2.5mL)的溶液中添加NaH(在矿物油中60％的混悬液，0.012g，0.303mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜，随后用H2O淬灭。用CHCl3萃取水性混合物(3次)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并在减压下浓缩。在SiO2(0-100％(5％MeOH/EtOAc)/庚烷)上纯化残留物，以获得浅黄色固体状的Ex-54。
下表中的其他化合物根据类似于Ex-54所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001561
Figure BDA0003058993540001571
实施例58
N-(4-氯苄基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢- 1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-2-(2-(甲基氨基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-58A)：向装有Ex-54(0.19g，0.389mmol)的烧瓶中添加4M HCl的二噁烷溶液(3mL，12.00mmol)。使所得混合物在室温下搅拌过夜，随后在减压下浓缩。使残留物与EtOAc/庚烷一起共蒸发，并在真空下干燥所得固体。分离出黄色固体状的Ex-58A盐酸盐。LCMS m/z：389(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-58)：向Ex-58A(0.035g，0.082mmol)和NEt3(0.029mL，0.206mmol)在DCM(1.5mL)的溶液中添加MsCl(7.05μL，0.091mmol)。使所得混合物在室温下搅拌过夜，随后使用DCM和2M HCl对其进行稀释。分离各相，并用2M HCl(3次)和盐水洗涤有机层和用硫酸钠干燥。在减压下浓缩干燥的有机层，并通过快速层析法纯化残留物。分离褐色固体状的Ex-58。
下表中的其他化合物根据类似于Ex-58所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001581
Figure BDA0003058993540001591
实施例62
N-(4-氯苄基)-2-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶 并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
(2-(5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ex-62A)是由I-17和N-Boc-N-乙二胺根据类似于Ex-51A所述的程序制备。LCMS m/z：493(M+1)。
(2-(5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1-(2-氯乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ex-62B)是由Ex-62A根据类似于Ex-51B所述的程序制备。LCMSm/z：511(M+1)，513(M+3)。
(2-(7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Ex-62C)是由Ex-62B根据类似于Ex-54所述的程序制备。LCMS m/z：475(M+1)。
2-(2-氨基乙基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-62D)是由Ex-62C根据类似于Ex-58A所述的程序制备。LCMS m/z：375(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-62)：向Ex-62D(0.02g，0.053mmol)和NEt3(0.019mL，0.133mmol)在DCM(0.5mL)的溶液中添加MsCl(4.16μL，0.053mmol)。使所得混合物在室温下搅拌。Ex-62D耗尽后，使用DCM稀释反应混合物，并用2M HCl洗涤(2次)。在SiO2(0-100％(5％MeOH/EtOAc)/庚烷)上纯化有机层，以获得灰白色固体状的Ex-62。
下表中的其他化合物由I-17和N-Boc-N-甲基乙二胺、(S)-2-(氨基甲基)-1-Boc-吡咯烷或(R)-2-(氨基甲基)-1-Boc-吡咯烷根据类似于Ex-62所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001601
实施例64
N-(4-氯苄基)-2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6- 四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N5-(4-氯苄基)-N2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-64E)：向I-17(0.15g，0.451mmol)和I-18D(0.362g，1.803mmol)在ACN(1mL)的混合物中添加DIEA(0.394mL，2.254mmol)。在90℃下搅拌所得混合物。当初始原料耗尽时，将反应混合物冷却至室温，用CHCl3稀释，并用2M HCl和饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。分离出暗橙色残留物Ex-64E。LCMS m/z：497(M+1)。
N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-64F)是由Ex-64E根据类似于Ex-51B所述的程序制备。LCMS m/z：515(M+1)，517(M+3)。
N-(4-氯苄基)-2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-64)：向Ex-64F(0.081g，0.157mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％混悬液，9.43mg，0.236mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，随后用H2O淬灭反应。用EtOAc萃取水层。用2MHCl和饱和碳酸氢钠洗涤有机萃取物，并用硫酸钠干燥。在减压下浓缩干燥的有机层。从热EtOH中重结晶残留物。通过真空过滤收集黄色针状的Ex-64。
下表中的其他化合物根据类似于Ex-64所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001611
Figure BDA0003058993540001621
实施例67-1
N-(4-氯苄基)-2-((1-(甲基亚磺酰基)环丙基)甲基)-1,6-二氧代-2,3,4,6-四 氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N5-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-N2-((1-(甲基硫基)环丙基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-67A)是由I-17和(1-(甲基硫基)环丙基)甲胺根据类似于Ex-51A所述的程序制备。MS m/z432.3(M-H2O+1)。
N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-((1-(甲基硫基)环丙基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-67B)。在室温下将MsCl(0.101mL，1.300mmol)添加到Ex-67A(531.7mg，1.182mmol)和NEt3(0.247mL，1.773mmol)在DCM(11.8mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在DI水和DCM之间分配，并用DCM萃取水层(2次)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。在SiO2(0-100％EtOAc/庚烷)上纯化粗产物，以获得Ex-67B。MS m/z 468.3(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-(甲基硫基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-67C)是由Ex-67B根据类似于Ex-64所述的程序制备。获得橙色固体状的标题化合物。MS m/z 432.2(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-(甲基亚磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-67-1)。在室温下，将过硫酸钾(400mg，0.650mmol)添加到Ex-67C(511mg，1.182mmol)在甲醇(44mL)和DCM(3.6mL)中的搅拌溶液中。1h之后确定完全转化成亚砜，并通过玻璃料真空过滤反应混合物。浓缩滤液，并将所得固体在DI水和DCM之间分配。用DCM萃取水相(2次)，并将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，以产生黄色泡沫。通过SFC对物质进行纯化，以获得淡黄色固体状的Ex-67-1。
(R)&(S)-N-(4-氯苄基)-2-((1-(甲基亚磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-67-2，Ex-67-3)。通过手性SFC对Ex-67-1进行分离，以获得标题对映异构体亚砜。表征数据列于下表中，并且立体化学归属是任意的。
Figure BDA0003058993540001641
实施例68
N-(4-氰基苄基)-2-((1-(甲基亚磺酰基)环丙基)甲基)-1,6-二氧代-2,3,4,6-四 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺
下表中的化合物是由I-61和(1-(甲基硫基)环丙基)甲胺根据类似于Ex-67所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001651
实施例69
N-(4-氯苄基)-2-((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢- 1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N5-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-N2-((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-69A)由I-17和氯化(1-(甲氧基甲基)环丙基)甲胺根据类似于Ex-64E所述的程序制备。分离出深棕色残留物状的Ex-69A。MS m/z 448.3(M+1)。
N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-69B)是由Ex-69A根据类似于Ex-67B所述的程序制备。MS m/z 466.2(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-69)。在室温下，将氢化钠(在矿物油中的60％混悬液，7.23mg，0.181mmol)添加到Ex-69B(56.2mg，0.121mmol)在THF(1.5mL)中的搅拌溶液中，导致气体快速逸出。1h后，添加第二份氢化钠(在矿物油中的60％混悬液，7.23mg，0.181mmol)。5min后，用水稀释反应混合物，接着产物析出。在室温下搅拌混悬液30min，并通过真空过滤收集沉淀物。在真空下干燥固体过夜，以获得淡橙色固体状的Ex-69。
Figure BDA0003058993540001661
实施例70
N-(4-氯苄基)-2-((1-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代- 2，3.4.6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N5-(4-氯苄基)-N2-((1-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)环丙基)甲基)-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-70A)。将内酰胺I-17(100mg，0.301mmol)、I-57(229mg，1.202mmol)和MeCN(1.2mL)合并在微波小瓶中，并在微波中依次在100℃、140℃和150℃下微波搅拌30min。添加NEt3(50μL，0.359mmol)，并将反应混合物在微波中在100℃下再搅拌30min，然后在90℃下常规加热过夜。将反应物冷却至室温，并用水和DCM稀释。用DCM萃取混合物(3次)，并将合并的有机层用1N HCl洗涤，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。在SiO2(0-100％(10％MeOH/EtOAc)/庚烷)上纯化粗产物，以获得Ex-70A。MS m/z 523.3(M+1)。
N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-((1-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)环丙基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-70B)是由Ex-70A根据类似于Ex-67B所述的程序制备。MS m/z 541.2(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-70)是由Ex-70B根据类似于Ex-69所述的程序制备。获得白色固体状的标题化合物。
Figure BDA0003058993540001671
实施例71
N-(4-氯苄基)-2-(2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢- 1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-71)
N5-(4-氯苄基)-N2-(2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基)-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-71A)。将内酰胺I-17(200mg，0.601mmol)、I-32(366mg，2.404mmol)和乙腈(1.0mL)合并在微波小瓶中。密封小瓶并在微波中在100℃下搅拌混合物60min。添加第二份I-32(80mg，0.526mmol)，并在微波中在120℃下搅拌混合物30min。将反应混合物在DI水和DCM之间分配。用DCM萃取水层(2次)。用1N HCl洗涤合并的有机层(2次)，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，以产生棕色油状的Ex-71A。MS m/z 485.1(M+1)。
N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-(2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-71B)是由Ex-71A根据类似于Ex-67B所述的程序制备。MS m/z 503.1(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-(2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-71)是由Ex-71B根据类似于Ex-64所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540001681
实施例72
2-((1-(N-乙酰基氨磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2，3，4，6- 四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N2-((1-(N-(叔丁基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-N5-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-72A)。向微波小瓶中装入I-17(800mg，2.404mmol)、MeCN(4.8mL)和I-30(1.98g，9.62mmol)。密封小瓶，并在微波照射下在100℃下搅拌反应物60min和在140℃下搅拌30min。将小瓶转移到油浴中，并在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在DCM和1N HCl之间分配。再次用1N HCl洗涤有机层，然后用DCM萃取合并的水相(3次)。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩，以获得Ex-72A，其不经进一步纯化即使用。MS m/z 539.2(M+1)。
N2-((1-(N-(叔丁基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-72B)。向Ex-72A(1.3g，2.4mmol)在DCM(24mL)的溶液中添加NEt3(669μL，4.80mmol)和MsCl(243μL，3.12mmol)。4d后，将反应混合物在DCM和DI水之间分配。用DCM萃取水层(2x)，并用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩。在SiO2(0-100％(10％MeOH/EtOAc)/庚烷)上纯化粗产物，以获得棕色固体。将萃取产生的具有不溶性白色沉淀物的水层部分浓缩以除去任何有机溶剂。然后，通过真空过滤收集固体。将固体转移至烧瓶中，并与苯共沸干燥(3次)。合并两批产物，得到Ex-72B，并且不经进一步纯化即使用。MS m/z 557.3(M+1)。
2-((1-(N-(叔丁基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-72-1)是由Ex-72B根据类似于Ex-64所述的程序制备。
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2-((1-氨磺酰基环丙基)甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-72-2)。在室温下，将TFA(2.3mL)添加到Ex-72-1(480mg，0.921mmol)和苯甲醚(1.0mL，9.21mmol)在DCM(2.3mL)中的搅拌溶液中。16h后，用DCM稀释反应混合物，并用NaHCO3饱和水溶液淬灭。分离各相，并用DCM萃取水相(2次)。将合并的有机相用NaHCO3饱和水溶液(2次)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。用MeOH研磨粗产物，并通过真空过滤收集所得固体。将固体混悬在MeCN中，过滤并在高真空下干燥，以获得灰白色粉末状的Ex-72-2。
2-((1-(N-乙酰基氨磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-72-3)。向Ex-72-2(212.7mg，0.457mmol)在DCM(4.7mL)和DMF(0.95mL)的溶液中依次添加DMAP(13.97mg，0.114mmol)、EDC(96mg，0.503mmol)和AcOH(28.8μL，0.503mmol)。搅拌1h后，添加另一份各试剂：DMAP(4.47mg，0.037mmol)、EDC(26.3mg，0.137mmol)、AcOH(7.86μL，0.137mmol)。30min后，用DCM和0.5NHCl稀释反应混合物。分离各层，并用DCM萃取水相(2次)。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩。用MeCN研磨粗产物，并通过真空过滤收集所得固体。将固体混悬在最少量的MeCN中，过滤并在高真空下干燥，以获得灰白色固体状的Ex-72-3。
Figure BDA0003058993540001701
实施例73
下述实施例是由I-61和I-30根据类似于实施例72所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001711
实施例74
下述实施例是由I-17和I-31根据类似于实施例72所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001712
Figure BDA0003058993540001721
实施例75
下述实施例是由I-61和I-31根据类似于实施例72所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001722
Figure BDA0003058993540001731
实施例76
N-(4-氯苄基)-2-((1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4， 6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-76A)。在0℃下且在N2下，将氢化钠(在矿物油中的60％混悬液，131mg，3.26mmol)添加到I-1(575mg，2.176mmol)在DMF(18mL)中的溶液中。15min后，添加I-21(711mg，2.61mmol)的DMF(2.5mL)溶液。将反应混合物逐渐升温至室温，并搅拌过夜。添加第二份氢化钠(在矿物油中的60％混悬液，55mg，1.375mmol)，引起酯水解。将LiOH(150mg，6.26mmol)和H2O(2mL)添加至反应混合物中。当确定完全水解时，将反应混合物在DCM和水之间分配。用DCM再洗涤水相两次。使用1N NaOH萃取合并的有机层。然后，用2N HCl将合并的水层酸化至pH 2，并用DCM萃取(3次)。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩，以获得Ex-76A，其不经进一步纯化即使用。MS m/z 385.2(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-76)。向Ex-76A(170mg，0.442mmol)在DCM(4.4mL)中的溶液中添加
Figure BDA0003058993540001742
(在EtOAc中，50％，395μL，0.663mmol)，随后添加NEt3(185μL，1.327mmol)。5min后，添加(4-氯苯基)甲胺(64.6μL，0.531mmol)，并搅拌混合物过夜。用0.5N HCl和DCM稀释反应物。分离各相，并用DCM萃取水相(2次)。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。通过SFC纯化粗产物，以获得白色粉末状的Ex-76。
Figure BDA0003058993540001741
实施例77-1
N-(4-氰基苄基)-2-((1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3， 4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氰基苄基)-2-((1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-77-1)。向Ex-76A(170mg，0.442mmol)在DCM(4.4mL)中的溶液中添加
Figure BDA0003058993540001743
(在EtOAc中，50％，395μL，0.663mmol)，随后添加NEt3(185μL，1.327mmol)。5min后，添加氯化(4-氰基苯基)甲胺(89mg，0.531mmol)。搅拌反应物过夜，随后用0.5N HCl和DCM稀释。分离各相，并用DCM萃取水相(2次)。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。通过SFC纯化粗产物，以获得白色粉末状的Ex-77-1。
在下表中的其他化合物根据类似于Ex-77-1所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540001751
实施例78
N-(4-氯苄基)-2-((1-(环丁基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四 氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-78)
2-((1-(环丁基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-78A)是由I-1和I-22根据类似于Ex-1A所述的程序制备。分离出橙棕色固体状的Ex-78A。MS m/z 381.3(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-(环丁基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-78)是由Ex-98A根据类似于Ex-76所述的程序制备。
在下表中的其他化合物由Ex-78A根据类似于Ex-76或Ex-77-1所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001761
实施例80-2
N-(4-氯苄基)-2-((1-((1-甲基吡咯烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧 代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-80A)是由I-1和I-23根据类似于Ex-IA所述的程序制备。MS m/z 496.3(M+1)。
3-((1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Ex-80B)是由Ex-80A根据类似于Ex-76所述的程序制备。MS m/z 619.4(M+1)。
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2-((1-(吡咯烷-3-基磺酰基)环丙基)甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-80-1)是由Ex-80B根据类似于Ex-16所述的程序制备。Ex-80-1是浅黄色粉末。
N-(4-氯苄基)-2-((1-((1-甲基吡咯烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-80-2)。在室温下，向Ex-80-1(136.7mg，0.263mmol)在DCM(2.6mL)中的溶液中添加甲醛(19.61μL，0.263mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(84mg，0.395mmol)。1h后，通过添加NaHCO3饱和水溶液淬灭反应混合物，并用DCM萃取(3次)。将1N HCl添加到有机相中后，混合物变成乳液。用6N NaOH碱化混合物，并用DCM再萃取。用Na2SO4干燥有机相、过滤和浓缩。通过SFC纯化粗产物，以获得白色蓬松粉末状的Ex-80-2。
Figure BDA0003058993540001771
Figure BDA0003058993540001781
实施例81
在下表中的化合物是由Ex-80A根据类似于Ex-77-1和Ex-80-2所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001782
Figure BDA0003058993540001791
Figure BDA0003058993540001801
实施例82
N-(4-氰基-3-氟苄基)-2-((1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)-1，6-二氧代-2，3， 4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-82A)。在0℃下和在N2下，将氢化钠(在矿物油中的60％混悬液，74.5mg，1.862mmol)添加到I-1(376mg，1.424mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。15min后，添加I-29(250mg，1.095mmol)在DMF(1mL)中的溶液。使混合物逐渐升温至室温并搅拌3d。将粗反应混合物在DCM和水之间分配。用DCM萃取水层(2次)。然后，用1N HCl酸化水层，并用DCM萃取(3次)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。将粗烷基化产物溶解在THF(8.8mL)和水(2.2mL)中，并在室温下添加氢氧化锂(131mg，5.48mmol)。在30min内完成水解，用1N HCl酸化反应混合物并用DCM萃取(3次)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥和过滤，以产生褐色固体状的Ex-82A。MS m/z 341.3(M+1)。
N-(4-氰基-3-氟苄基)-2-((1，1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-82)是由Ex-82A根据类似于Ex-77-1所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540001802
Figure BDA0003058993540001811
实施例83
N-(4-氰基苄基)-2-((1-((3，3-二氟环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代- 2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-83)
2-((1-((3，3-二氟环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-83A)是由I-1和I-24根据类似于Ex-1A所述的程序制备。获得橙棕色固体状的Ex-83A。MS m/z 417.2(M+1)。
N-(4-氰基苄基)-2-((1-((3，3-二氟环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-83)是由Ex-83A根据类似于Ex-77-1所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540001812
实施例84
N-(4-氰基苄基)-2-((1-((3，3-二氟吖丁啶-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二 氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-((3，3-二氟吖丁啶-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-84A)是由I-1和I-25根据类似于Ex-82A所述的程序制备。MS m/z 418.2(M+1)。
N-(4-氰基苄基)-2-((1-((3，3-二氟吖丁啶-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-84-1)是由Ex-84A根据类似于Ex-77-1所述的程序制备。
在下表中的化合物是由Ex-84A根据类似于Ex-76和Ex-77-1所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001821
Figure BDA0003058993540001831
实施例85
9-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶 并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸甲酯
9-甲基-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-85A)是由I-35和I-14根据类似于Ex-82A所述的程序制备。MS m/z 411.3(M+1)。
N-(4-氰基苄基)-9-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-85)。在室温下，向Ex-85A(80mg，0.226mmol)在DCM(2.257mL)中的溶液中添加草酰氯(0.030mL，0.339mmol)，随后添加一滴DMF。45min后，将混合物真空浓缩为黄色固体。将其溶解在DCM(2mL)中，并通过移液管逐滴添加至p-CN-苄胺(41.9mg，0.248mmol)和Huenig碱(0.138mL，0.790mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中。3h后，添加
Figure BDA0003058993540001833
(在EtOAc中，50％，43.1mg，0.068mmol)。用DCM稀释反应混合物，并用1N HCl(2次)和饱和NaHCO3水溶液(1次)洗涤。用Na2SO4干燥有机层、过滤和浓缩，以产生浅黄色固体。在SiO2(0-100％(10％MeOH/EtOAc)/庚烷)上纯化粗产物，以获得白色固体状的Ex-85。
Figure BDA0003058993540001832
Figure BDA0003058993540001841
在下表中的化合物是由Ex-85A根据类似于Ex-1所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540001842
实施例87
2-((1-(吖丁啶-1-基磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2，3，4， 6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-(吖丁啶-1-基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-87A)是由I-1和I-26根据类似于Ex-76A所述的程序制备。获得棕色残留物状的Ex-87A。MS m/z382.3(M+1)。
2-((1-(吖丁啶-1-基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰氯(Ex-87B)。在N2下，向Ex-87A(100mg，0.262mmol)在DCM(2.6mL)中的混悬液中添加草酰氯(34.4μl，0.393mmol)和一滴DMF。这导致气体快速逸出和均质溶液。20min后，真空浓缩反应混合物，以产生棕色残留物状的Ex-87B，其不经进一步纯化即使用。在MeOH中的MS m/z 396.3(相应甲酯的M+1)。
2-((1-(吖丁啶-1-基磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-87)。在室温下，将Ex-87B(34.8mg，0.087mmol)在DCM(1mL+0.5mL冲洗液)中的溶液逐滴添加至4-Cl-苄胺(15.88μL，0.131mmol)和DIPEA(53.2μL，0.305mmol)在DCM(870μL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌过夜，随后在DI水和DCM之间分配。用DCM再萃取水相两次，并用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩。通过反相HPLC 20-60％(0.1％TFA MeCN)/(0.1％TFA/水)纯化粗产物。合并含有产物的级分，并用2M Na2CO3和DCM稀释。分离各相，并用DCM萃取水相(2次)。用2M Na2CO3(2次)和盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，以获得白色固体状的Ex-87。
Figure BDA0003058993540001851
Figure BDA0003058993540001861
实施例88-1
2-((1-(吖丁啶-1-基磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基-3-氟苄基)-1，6-二氧代- 2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-(吖丁啶-1-基磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基-3-氟苄基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-88-1)。在室温下，将Ex-87B(34.8mg，0.087mmol)在DCM(1mL+0.5mL冲洗液)中的溶液逐滴添加至氯化(4-氰基-3-氟苯基)甲胺(24.35mg，0.131mmol)和DIPEA(53.2μL，0.305mmol)在DCM(870μL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌过夜，随后将其在DI和DCM之间分配，并用DCM再萃取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩。通过反相HPLC 20-60％MeCN/(0.1％TFA/水)纯化粗产物。合并含有产物的级分，并用2M Na2CO3和DCM稀释。分离各相，并用DCM再萃取水相两次。用2M Na2CO3(2次)和盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，以获得白色固体状的Ex-88-1。
在下表中的其他化合物是由Ex-87B根据类似于Ex-88-1所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540001862
Figure BDA0003058993540001871
实施例89-1
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2-((1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙基)甲基)-2，3，4， 6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
1，6-二氧代-2-((1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙基)甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-89A)是由I-1和I-27根据类似于Ex-76A所述的程序制备。MS m/z 348.3(M+1)。
1，6-二氧代-2-((1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙基)甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰氯(Ex-89B)是由Ex-89A根据类似于Ex-87B所述的程序制备。在MeOH中的MS m/z 362.3(相应甲酯的M+1)。
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2-((1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙基)甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-89-1)是由Ex-89B根据类似于Ex-87所述的程序制备。
在下表中的其他化合物是由Ex-89B根据类似于Ex-88-1所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001881
实施例90-1
N-(4-氯苄基)-2-((1-(N，N-二甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4， 6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-(N，N-二甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-90A)是由I-1和I-28根据类似于Ex-1A所述的程序制备。获得褐色固体状的Ex-90A。MS m/z 370.3(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-(N，N-二甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-90-1)是由Ex-90A根据类似于Ex-1所述的程序制备。
在下表中的其他化合物是由Ex-90A根据类似于Ex-1所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540001882
Figure BDA0003058993540001891
实施例91
N-(4-氯苄基)-4-甲基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4， 6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
(2-(5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-N-(2-羟基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Ex-91A)。在N2下，将I-17C的酸(200mg，0.652mmol)混悬在CH2Cl2(4.3mL)，并在室温下用NEt3(0.182mL，1.304mmol)处理。15min后，将所得溶液用TMSCl(0.167mL，1.304mmol)处理，并且在室温下搅拌90min。添加SOCl2(0.095mL，1.304mmol)，并将所得混悬液在室温下搅拌另外90min。将酰氯混悬液冷却至0℃，并添加I-33(606mg，2.61mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将反应物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在DI水和DCM之间分配，并用DCM再萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，以获得橙色固体。在SiO2(0-100％(10％MeOH/EtOAc)/庚烷)上纯化粗产物，以获得Ex-91A。MS m/z 521.4(M+1)。
(2-(7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-4-甲基-1，6-二氧代-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H)-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Ex-91B)。在N2下，将醇Ex-91A(166.7mg，0.320mmol)溶解在DCM(3.2mL)中，并添加结合聚合物的三苯基膦(约3.0mmol/g，Aldrich)(161mg，0.480mmol)。将烧瓶冷却至0℃，并将纯净的DIAD(93μL，0.480mmol)逐滴添加到搅拌溶液中。90min后，添加第二份结合聚合物的三苯基膦(40mg)以及另外的DIAD(20μL)。在室温下搅拌过夜后，通过硅藻土过滤反应混合物，用另外的DCM冲洗。用水和盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩，以提供黄色固体状的Ex-91B。此物质未经进一步纯化即使用。MSm/z 503.2(M+1)。
N-(4-氯苄基)-4-甲基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-91)。在室温下，向Ex-91B(161mg，0.32mmol)在DCM(2.4mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.8mL)。在1h内完成Boc保护基脱除，并真空浓缩反应物以产生粘稠黄色油状物。
将TFA盐溶解在DCM(2.4mL)中。向搅拌溶液中依次添加NEt3(0.446mL，3.20mmol)和MsCl(0.037mL，0.480mmol)。30min后，将反应混合物在DCM和水之间分配。用DCM萃取水层两次以上，并用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩，以提供橙色泡沫。在反相HPLC上纯化粗产物。将分离的固体溶解在DCM中，并用2M Na2CO3洗涤(3次)。用Na2SO4干燥有机相、过滤和浓缩，以获得白色粉末状的Ex-91。
Figure BDA0003058993540001901
实施例92
N-(4-氯苄基)-3-甲基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4， 6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
(2-(5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-N-(1-羟基丙-2-基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Ex-92A)。向I-17C(545mg，1.778mmol)和I-34(413mg，1.778mmol)在乙腈(22.2mL)的搅拌混悬液中添加碳酸铯(1448mg，4.44mmol)，随后添加HATU(1555mg，4.09mmol)。在油浴中，在50℃下搅拌所得混悬液。5h后，确定反应完成，将反应混合物冷却至室温，并在DI水和DCM之间分配。使用DCM萃取水相(2次)，并用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。将粗产物在室温下储存过夜，在此期间从酯异构化成所需的酰胺。通过SiO2纯化粗产物，以获得Ex-92A。MS m/z 521.3(M+1)。
(2-(7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-3-甲基-1，6-二氧代-3，4-二氢-IH-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H)-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Ex-92B)。向Ex-92A(80mg，0.154mmol)在THF(1.3mL)中的溶液中添加三苯基膦(60.4mg，0.230mmol)。将溶液冷却至0℃，并添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.045mL，0.230mmol)。将反应物逐渐升温至室温并搅拌16h。将粗反应物在DI水和DCM之间分配，并用DCM萃取水层两次。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤和浓缩。通过SiO2(0-100％(10％MeOH/EtOAc)/庚烷)纯化粗产物，以获得Ex-92B。MS m/z 503.3(M+1)。
N-(4-氯苄基)-3-甲基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-92)是由Ex-92B根据类似于Ex-91所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540001911
Figure BDA0003058993540001921
实施例93-1
N-(4-氰基苄基)-2-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-9-甲基-1，6-二氧代-2， 3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-9-甲基-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-93A)是由I-35和I-2根据类似于Ex-1所述的程序制备。MS m/z 381.3(M+1)。
N-(4-氰基苄基)-2-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-9-甲基-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-93-1)是由Ex-93A根据类似于Ex-77-1所述的程序制备。
在下表中的其他化合物是由Ex-93A根据类似于Ex-76和Ex-77-1所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001922
Figure BDA0003058993540001931
实施例94
在下表中的其他化合物是由I-1和I-36根据类似于Ex-76所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001932
Figure BDA0003058993540001941
实施例95
N-(4-氯苄基)-2-((1-(S-甲亚磺酰亚胺基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6- 四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-(环丁基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-95A)。向含Ex-67-1(300mg，0.670mmol)的乙腈(10mL)中添加PhI＝NN(406mg，1.005mmol)和乙酰基丙酮酸铁(47.3mg，0.134mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。然后，添加另外的PhI＝NN(406mg，1.005mmol)和乙酰基丙酮酸铁(47.3mg，0.134mmol)，并将反应物再搅拌16h。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物，并用水(2x10mL)和盐水洗涤。浓缩有机层，并在SiO2(30-100％EtOAc/庚烷)上纯化残留物，以提供标题产物。MS m/z 648.0(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-(S-甲亚磺酰亚胺基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-95)。向含Ex-95A(90mg，0.139mmol)的乙腈(3mL)中添加苯硫酚(0.029mL，0.278mmol)和Cs2CO3(90mg，0.278mmol)。将反应物在50℃下搅拌过夜。然后，添加另外的苯硫酚(0.029mL，0.278mmol)和Cs2CO3(90mg，0.278mmol)，并将反应混合物再搅拌4h。用EtOAc(20mL)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并浓缩。通过HPLC纯化残留物以得到标题产物。MS m/z 463.2(M+1)。
Ex-96-1和Ex-96-2
(R)&(S)-N-(4-氯苄基)-2-((1-(S-甲亚磺酰亚胺基)环丙基)甲基)-1,6-二氧代- 2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺
通过手性HPLC对Ex-95进行分离，以获得标题对映异构体化合物。立体化学归属是任意的。
Figure BDA0003058993540001951
Figure BDA0003058993540001961
实施例97
在下表中的化合物是由1-(三氟甲基)环丙烷甲酸和I-1根据类似于Ex-76所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001962
实施例98
在下表中的化合物是由2,2-二氟环丙烷甲酸和I-1根据类似于Ex-76所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001971
实施例99
在下表中的化合物是由I-1和I-37根据类似于Ex-76所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540001981
Ex-100-1和Ex-100-2
(R)&(S)-N-(4-氰基苄基)-2-((1-((2,2-二氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1, 6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺
通过手性HPLC对Ex-98-1进行分离，以获得标题对映异构体标题化合物。立体化学归属是任意的。
Figure BDA0003058993540001991
Ex-101-1和Ex-101-2
(R)&(S)-N-(4-氰基-3-氟苄基)-2-((1-((2,2-二氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲 基)-1,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺
通过手性HPLC对Ex-98-2进行分离，以获得对映异构体标题化合物。立体化学归属是任意的。
Figure BDA0003058993540001992
Figure BDA0003058993540002001
Ex-102-1和Ex-102-2
(R)&(S)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-((1-((2,2-二氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲 基)-1,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺
通过手性HPLC对Ex-98-3进行分离，以获得标题对映异构体化合物。立体化学归属是任意的。
Figure BDA0003058993540002002
Figure BDA0003058993540002011
实施例103
在下表中的化合物是由I-1和I-38根据类似于Ex-76所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540002012
Figure BDA0003058993540002021
实施例104
在下表中的化合物是由I-1和I-39根据类似于Ex-76所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540002031
实施例105-1
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)环丙基)甲 基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-105-1)
1，6-二氧代-2-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)环丙基)甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-105A)是由I-1和I-40根据类似于Ex-1A所述的程序制备。MS m/z 411(M+1)。
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)环丙基)甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-105-1)。向Ex-105A(50mg，0.12mmol)和Huenig碱(0.085mL，0.48mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加
Figure BDA0003058993540002043
(在EtOAc中，50％，0.14mL，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，然后一次性添加(4-氯苯基)甲胺(32.8mg，0.23mmol)。将所得溶液搅拌2h。将反应混合物在乙酸乙酯(80mL)和水(30mL)之间分配。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。通过HPLC(0.1％TFA/H2O/MeCN)纯化粗化合物。合并所收集的级分，并通过添加2N NaOH碱化至pH 13。用乙酸乙酯萃取水溶液(2次)。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩，得到Ex-105-1。
Figure BDA0003058993540002041
实施例105-2
N-(4-氰基苄基)-2-((1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3， 4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氰基苄基)-2-((1-((1-氟环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-105-2)。向Ex-105A(50mg，0.12mmol)和Huenig碱(0.085mL，0.48mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加
Figure BDA0003058993540002042
(在EtOAc中50％，0.14mL，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，然后一次性添加氯化(4-氰基苯基)甲胺(39.0mg，0.23mmol)。将所得溶液搅拌30min。将反应混合物在乙酸乙酯(80mL)和水(30mL)之间分配。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。通过HPLC纯化粗化合物。合并所收集的级分，并通过添加2N NaOH碱化至pH 13。用乙酸乙酯萃取所得水溶液(2次)。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩，得到Ex-105-2。
Figure BDA0003058993540002051
实施例106
2-((1-(叔丁基亚磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1，6-二氧代-2，3，4，6- 四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-(叔丁基亚磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-106A)是由I-1和I-41根据类似于Ex-1所述的程序制备。MS m/z367.2(M+1)。
2-((1-(叔丁基亚磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-106)是由Ex-106A根据类似于Ex-105-2所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002052
Figure BDA0003058993540002061
实施例107-1
N-(4-氯苄基)-2-((1-((环丙基甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4， 6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-((环丙基甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-107A)。向I-1(1152mg，4.36mmol)在DMF(10mL)中的冰冷溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％混悬液，228mg，5.70mmol)。15min后，添加I-42(900mg，3.35mmol)在DMF(2mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物4h。用DCM(100mL)稀释混合物，并用水和盐水洗涤。通过2N HCl处理将水相酸化至pH 3，并用DCM萃取(3次)。用硫酸钠干燥合并的有机相、过滤和浓缩。将所得残留物溶解在THF(12mL)和水(3mL)中，并添加氢氧化锂(0.32g，13.7mmol)。将所得混合物在50℃下在油浴中搅拌1h。用DCM(100mL)和水(80mL)稀释反应混合物。分离水相，并通过2N HCl处理酸化至pH 3。然后，用乙酸乙酯萃取(3次)。用硫酸钠干燥合并的有机相、过滤并浓缩。将所得残留物在高真空下干燥，得到棕色固体状的Ex-107A。MS m/z 381.2(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-((环丙基甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-107-1)是由Ex-107A根据类似于Ex-105-1所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002071
在下表中的化合物是由Ex-107A根据类似于Ex-105-2所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002072
实施例108-1
N-(4-氯苄基)-2-((1-((氰基甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1,6-二氧代-2，3，4，6- 四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-((氰基甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-108A)是由I-43根据类似于Ex-107A所述的程序制备。MS m/z420.2(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-((氰基甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-108-1)是由Ex-108A根据类似于Ex-105-1所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002081
在下表中的化合物是由Ex-108A根据类似于Ex-105-2所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002082
Figure BDA0003058993540002091
实施例109
N-(4-氰基-3-氟苄基)-2-((1-(((1-甲基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1， 6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-(((1-甲基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-109A)是由I-1和B根据类似于Ex-1所述的程序制备。MS m/z 395.2(M+1)。
N-(4-氰基-3-氟苄基)-2-((1-(((1-甲基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-109)。将
Figure BDA0003058993540002092
(在EtOAc中，50％，875μL，1.47mmol)添加至Ex-109A(290mg，0.735mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，随后添加DIEA(770μL，4.41mmol)。5min后，添加4-(氨基甲基)-2-氟苯甲腈盐酸盐(274mg，1.47mmol)，并将混合物搅拌过夜。用0.5N HCl和DCM稀释反应物。分离各相，并用DCM萃取水相(2次)。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。通过SFC纯化粗产物，以获得白色粉末状的Ex-109。
Figure BDA0003058993540002101
实施例110
N-(4-氯苄基)-2-((1-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧 代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-110A)是由I-1和I-45根据类似于Ex-1所述的程序制备。获得橙棕色固体状的Ex-110A。MS m/z 406.2(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-(((1-氰基环丙基)甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-110)是由Ex-110A根据类似于Ex-109所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002102
实施例111和112
在下表中的化合物是由Ex-110A根据类似于Ex-105-2所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002111
实施例113
N-(4-氯苄基)-2-乙基-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲 酰胺
N-(4-氯苄基)-2-乙基-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-113)。向I-17C(0.072g，0.235mmol)在ACN(2.5mL)中的溶液中添加HATU(0.205g，0.540mmol)和Cs2CO3(0.268g，0.822mmol)。向所得混合物中添加N-乙基乙醇胺(0.027mL，0.282mmol)。在60℃下搅拌反应混合物。用H2O和EtOAc稀释反应混合物。分离各相，并用硫酸钠干燥有机层。浓缩干燥的有机相至橙色残留物，通过RP-HPLC对其进行纯化。合并纯净的级分并冻干。分离出灰白色固体状的Ex-113。
Figure BDA0003058993540002112
Figure BDA0003058993540002121
实施例114
N-(4-氯苄基)-2-甲基-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲 酰胺
N5-(4-氯苄基)-N2-(2-羟基乙基)-N2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺，(Ex-114A)是由I-17C和N-甲基乙醇胺根据类似于Ex-91A所述的程序制备。分离出黄色固体状的标题化合物。MS m/z：364，(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-甲基-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺Ex-114是由Ex-114A根据类似于Ex-92B所述的程序制备。分离出白色固体状的标题化合物。
Figure BDA0003058993540002122
实施例115
N-(4-氯苄基)-2-(2-(N-环丙基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四 氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N5-(4-氯苄基)-N2-(2，2-二甲氧基乙基)-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-115A)是由I-17根据类似于Ex-51A所述的程序制备。MS m/z：438，(M+1)。
N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-(2，2-二甲氧基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-115B)是由Ex-115A根据类似于Ex-51B所述的程序制备。MS m/z：456(M+1)，458(M+3)。
N-(4-氯苄基)-2-(2，2-二甲氧基乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺，(Ex-115C)是由Ex-115B根据类似于Ex-54所述的程序制备。MS m/z：420(M+1)。
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2-(2-氧代乙基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺，(Ex-115D)。用2M HCl(3mL)处理Ex-115C(0.15g，0.357mmol)在THF(4mL)中的溶液。反应完全后，在减压下浓缩混合物。将残留物溶解在DCM中，并用硫酸钠干燥。在减压下浓缩干燥的有机溶液。分离出浅黄色残留物状的标题化合物。MS m/z：374，(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-(2-(环丙基氨基)乙基)-1，6-二氧代.2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-115E)。向Ex-115D(0.132g，0.353mmol)在DCE(1mL)的溶液中添加环丙胺(0.037mL，0.530mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.150g，0.706mmol)和另外的胺(0.1mL)。用DCM和饱和碳酸氢钠稀释反应混合物。分离各相，并用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩。分离出橙色固体状的标题化合物。MS m/z：415，(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-(2-(N-环丙基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-115)是由Ex-115E根据类似于Ex-62所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002131
Figure BDA0003058993540002141
实施例116
N-(4-氯苄基)-2-(2-羟基乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a] 吡嗪-7-甲酰胺
N5-(4-氯苄基)-N2，1-双(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-116A)是由I-17和乙醇胺根据类似于Ex-51A所述的程序制备。MS m/z：394(M+1)。
2-(7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H)-基)乙基苯甲酸酯(Ex-116B)：向Ex-116A(0.083g，0.211mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加结合聚合物的三苯基膦(约3.0mmol/g，Aldrich)(0.175g，0.667mmol)和DIAD(0.102mL，0.527mmol)。在室温下搅拌所得混合物24h。通过小硅藻土塞过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液。将所得残留物溶解在吡啶(2mL)中，并用苯甲酸酐(0.082g，0.362mmol)处理。反应完全后，在减压下浓缩混合物。在SiO2(0-100％EtOAc/庚烷)上纯化黄色残留物，以获得灰白色固体状的标题化合物。MS m/z 480(M+1)。
N-(4-氯苄基)-2-(2-羟基乙基)-1，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-116)。向Ex-116B(9.0mg，0.019mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液添加K2CO3(2.59mg，0.019mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜，随后在减压下浓缩。将橙色残留物溶解在CHCl3和饱和碳酸氢钠中。用CHCl3萃取水层(2次)。用硫酸钠干燥合并的有机相，并减压浓缩。通过RP-HPLC纯化残留物。合并纯净的级分并冻干，以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002151
实施例117
9-溴-N-(4-氯苄基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
3-溴-N5-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-N2-(2-(甲基硫基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-117A)是由I-47和2-(甲基硫基)乙-1-胺根据类似于I-51A所述的程序制备。LCMS(m/z)：502.3[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(t，J＝6.0Hz，1H)，9.23(t，J＝5.7Hz，1H)，8.40(d，J＝30.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.96(s，1H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.50(d，J＝6.8Hz，2H)，2.68(d，J＝6.1Hz，2H)，2.09(d，J＝21.0Hz，3H)。
3-溴-N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-(2-(甲基硫基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-117B)是由Ex-117A根据类似于I-51B所述的程序制备。LCMS(m/z)：522.1[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，2H)，8.40(d，J＝21.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝22.5，8.4Hz，4H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.80(s，2H)，2.05(d，J＝47.3Hz，3H)。
9-溴-N-(4-氯苄基)-2-(2-(甲基硫基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-117C)。将Ex-117B(0.21g，0.4mmol，1.0当量)溶解在DMF(2mL)。添加Cs2CO3(0.39g，1.2mmol，3.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥并浓缩以获得Ex-117C。LCMS(m/z)：484.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(dd，J＝18.1，12.1Hz，1H)，8.38(d，J＝13.7Hz，1H)，7.36(dt，J＝26.5，13.2Hz，4H)，4.53(t，J＝7.3Hz，2H)，4.27(dd，J＝32.1，26.9Hz，2H)，4.08-3.49(m，4H)，2.93-2.64(m，2H)，2.30-2.05(m，3H)。
9-溴-N-(4-氯苄基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-117)。将Ex-117C(0.17g，0.4mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(2mL)中。分批添加m-CPBA(约55％)(0.22g，0.7mmol，2.0当量)。在室温下搅拌反应混合物30min。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002161
在下表中的化合物是由I-47和I-54、I-56、I-57或I-63根据类似于Ex-117C所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540002162
Figure BDA0003058993540002171
实施例122
9-溴-N-(4-氯苄基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1.6-二氧代-1，3，4，6- 四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
3-溴-N5-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-N2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-122A)是由I-47和I-60根据类似于Ex-64E所述的程序制备。LCMS(m/z)：581.5[M+18]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(t，J＝5.9Hz，1H)，9.21(t，J＝5.7Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.89(t，J＝5.9Hz，1H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)，4.06(d，J＝30.5Hz，2H)，3.62(dd，J＝12.5，6.3Hz，2H)，3.50(d，J＝6.2Hz，2H)，3.28-3.18(m，2H)，2.92(s，3H)，2.83(s，3H)。
3-溴-N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-122B)。将Ex-122A(1.8g，3.19mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(18mL)。添加TEA(0.97g，9.6mmol，3.0当量)和MeSO2Cl(1.64g，14.4mmol，1.5当量)，并将反应混合物在40℃下搅拌3h。用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(50％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，以获得Ex-122B。LCMS(m/z)：581.5[M+H]。
9-溴-N-(4-氯苄基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-122)是由Ex-122B根据类似于Ex-54所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002181
实施例123
9-溴-N-(4-氯苄基)-2-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
3-溴-N6-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-N2-(3-(甲基硫基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-123A)是由I-47和3-(甲基硫基)丙-1-胺根据类似于Ex-51A所述的程序制备。LCMS(m/z)：516.5[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(t，J＝5.9Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.36(s，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，7.34-7.23(m，2H)，5.02(s，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，4.43(t，J＝20.6Hz，2H)，4.02(d，J＝7.1Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.17(s，2H)，2.56(dd，J＝14.0，6.8Hz，2H)，2.06(s，3H)。
3-溴-N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-(3-(甲基硫基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-123B)是由Ex-123A根据类似于Ex-51B所述的程序制备。LCMS(m/z)：536.3[M+H]。
9-溴-N-(4-氯苄基)-2-(3-(甲基硫基)丙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-123C)是由Ex-123B根据类似于Ex-117所述的程序制备。LCMS(m/z)：498.3[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.39(s，1H)，7.96(s，1H)，7.39(d，J＝2.6Hz，2H)，7.35(d，J＝4.3Hz，2H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，4.24(s，2H)，3.70(d，J＝5.8Hz，2H)，3.53(d，J＝7.1Hz，2H)，3.01(dd，J＝11.7，5.5Hz，2H)，2.90(s，2H)，2.74(s，3H)。
步骤4：合成9-溴-N-(4-氯苄基)-2-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-123)。将Ex-123C(0.23g，0.46mmol，1.0当量)溶解在乙腈(10mL)和水(10mL)中。添加过硫酸氢钾(0.71g，1.15mmol，2.5当量)，并在室温下搅拌反应混合物6h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(0-2％MeOH/DCM)纯化粗残留物，以获得标题产物。
Figure BDA0003058993540002191
实施例124
9-溴-N-(4-氯苄基)-2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-1，6-二氧代-1，3， 4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
3-溴-N5-(4-氯苄基)-N2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-124A)是由I-47和I-18D根据类似于Ex-64E所述的程序制备。LCMS(m/z)：575.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(t，J＝6.0Hz，1H)，9.20(d，J＝5.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，4.97(t，J＝5.8Hz，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)，4.03(d，J＝7.1Hz，2H)，3.64-3.43(m，4H)，3.23(s，4H)，3.08(s，2H)，2.27-2.21(m，2H)。
3-溴-N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-124B)是由Ex-124A根据类似于Ex-122B所述的程序制备。LCMS(m/z)：595.6[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(t，J＝6.1Hz，1H)，9.43(t，J＝5.7Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.38(s，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，4.51(d，J＝5.8Hz，2H)，3.81(t，J＝7.2Hz，2H)，3.28-3.19(m，6H)，3.03(s，4H)，2.26-2.22(m，2H)。
9-溴-N-(4-氯苄基)-2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-124)是由Ex-124B根据类似于Ex-117C所述的程序制备。LCMS(m/z)：557.5[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(t，J＝6.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，4.28-4.22(m，2H)，3.73-3.64(m，4H)，3.30(t，J＝6.8Hz，2H)，3.18(t，J＝7.5Hz，4H)，2.26-2.19(m，2H)。
Figure BDA0003058993540002201
实施例125
N-(4-氯苄基)-9-氰基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢- 2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-9-氰基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-125)。将Ex-117(0.2g，0.4mmol，1.0当量)和Zn(CN)2(0.54g，5.0mmol，12.0当量)添加到DMA(5mL)中。将反应混合物脱气15min。添加Pd[P(t-Bu)3]2(0.04g，0.08mmol，0.2当量)，并在70℃下搅拌反应混合物24h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。LCMS(m/z)：463.3[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(t，J＝6.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，4.31-4.24(m，2H)，3.92(t，J＝6.9Hz，2H)，3.85-3.74(m，2H)，3.52(t，J＝6.8Hz，2H)，3.09(s，3H)。
下表中的其他化合物由相应溴化物根据类似于Ex-125所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002211
实施例128
N-(4-氯苄基)-9-环丙基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3， 4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-9-乙烯基-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-128A)。将Ex-122(0.2g，0.4mmol，1.0当量)、乙烯基三氟硼酸钾(0.059g，0.4mmol，1.2当量)添加到正丙醇(2mL)中，并将反应混合物脱气10min。添加PdCl2(dppf)(0.005g，0.01mmol，0.02当量)，TEA(0.037g，0.4mmol，1.0当量)，并在100℃下搅拌反应混合物4h。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得Ex-128A。LCMS(m/z)：493.5[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(d，J＝5.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.39(s，2H)，7.36(s，2H)，5.79(d，J＝15.8Hz，1H)，5.64(d，J＝17.6Hz，1H)，5.30(d，J＝11.5Hz，1H)，4.55(d，J＝5.8Hz，2H)，4.37(t，J＝5.2Hz，1H)，4.24(d，J＝5.8Hz，2H)，3.70(d，J＝5.1Hz，4H)，3.29(d，J＝5.8Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.83(s，3H)。
N-(4-氯苄基)-9-环丙基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-128)。将Ex-128A(0.14g，0.3mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并冷却至0℃。逐滴添加Et2Zn(1M/己烷)(1.4mL，1.4mmol，5.0当量)、二碘甲烷(0.76g，2.8mmol，10.0当量)，并在室温下搅拌反应混合物7h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，得到标题化合物。
下表中的其他化合物由相应溴化物根据类似于Ex-128所述那些的程序制备。
Figure BDA0003058993540002221
Figure BDA0003058993540002231
实施例133
N-(4-氯苄基)-9-(环丙基甲基)-2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-1，6- 二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
9-烯丙基-N-(4-氯苄基)-2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-133A)。将Ex-124(0.18g，0.3mmol，1.0当量)添加到正丙醇(5mL)中。添加烯丙基三氟-λ4-硼烷钾盐(0.05g，0.3mmol，1.2当量)，TEA(0.03g，0.3mmol，1.0当量)，并将反应混合物脱气10min。添加PdCl2(dppf)(0.004g，0.006mmol，0.02当量)，并在微波照射下在120℃下搅拌反应混合物2h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(1％MeOH/二氯甲烷)纯化粗残留物，以获得标题化合物。LCMS(m/z)：519.8[M+H]。
N-(4-氯苄基)-9-(环丙基甲基)-2-(2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-133)。将Ex-133A(0.12g，0.2mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(5mL)中并冷却至-10℃。添加二碘甲烷(1.2g，4.0mmol，20.0当量)，并在-10℃下搅拌反应混合物30min。添加Et2Zn(1M/己烷)(0.57g，4.0mmol，20.0当量)，并在-10℃下搅拌反应混合物12h。用水淬灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002241
实施例134
N-(4-氯苄基)-9-乙基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4， 6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-9-乙基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-134)。将Ex-128A(0.06g，0.1mmol，1.0当量)溶解在甲醇(2mL)中，向溶液中添加PtO2(0.01g)，并在室温下在H2(气体)气囊压力下搅拌反应混合物15min。通过硅藻土过滤反应混合物，并浓缩滤液以获得粗产物。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
下表中的其他化合物由相应溴化物根据类似于Ex-134所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002251
实施例137
N-(4-氯苄基)-9-(羟甲基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1， 3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-9-甲酰基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-137A)。将Ex-128A(0.3g，0.61mmol，1.0当量)溶解在1，4-二噁烷∶水(3∶1，4mL)中。添加2，6-二甲基吡啶(0.13g，1.22mmol，2.0当量)、OsO4(在叔丁醇中，25％)(0.012g，0.012mmol，0.02当量)和NaIO4(0.52g，2.43mmol，4.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得标题化合物。LCMS(m/z)：495.5[M+H]。
N-(4-氯苄基)-9-(羟甲基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-137)。将Ex-137A(0.1g，0.21mmol，1.0当量)溶解在THF(4mL)、甲醇(1mL)中并冷却至0℃。逐份添加硼氢化钠(0.016g，0.42mmol，2.0当量)，并在室温下搅拌反应混合物45min。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得Ex-137。
下表中的其他化合物由相应溴化物根据类似于Ex-137所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002261
Figure BDA0003058993540002271
实施例140
N-(4-氯苄基)-9-(氟甲基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1， 3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-9-(氟甲基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-140)。将Ex-137(0.14g，0.3mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并冷却至-40℃。逐滴添加DAST(0.06g，0.37mmol，1.3当量)并在室温下搅拌反应混合物24h。用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
下表中的其他化合物由相应醇根据类似于Ex-140所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002272
Figure BDA0003058993540002281
实施例143
N-(4-氯苄基)-9-(二氟甲基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代- 1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-9-(二氟甲基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-143)。将Ex-137A(0.18g，0.4mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并冷却至-60℃。逐滴添加DAST(0.25g，1.5mmol，4.0当量)，并在室温下搅拌反应混合物6h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
下表中的其他化合物由相应醛根据类似于Ex-143所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002282
Figure BDA0003058993540002291
实施例146
N-(4-氯苄基)-2-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1，6-二氧代-9-(三氟甲基)-1，3，4，6- 四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-2-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1，6-二氧代-9-(三氟甲基)-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-146)。添加Me3SiCF3(0.02g，0.14mmol，1.0当量)、AgF(0.017g，0.14mmol，1.0当量)到DMF(3mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌20min。添加铜粉(0.017g，0.28mmol，2.0当量)并在室温下搅拌反应混合物4h。添加Ex-123(0.075g，0.14mmol，1.0当量)并在室温下搅拌反应混合物24h。用水淬灭反应混合物并用硅藻土床过来。用EtOAc萃取滤液，并用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
下表中的其他化合物由相应溴化物根据类似于Ex-146所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002301
实施例148
N-(4-氯苄基)-9-甲基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4， 6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-9-甲基-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-148)。将Ex-122(0.15g，0.27mmol，1.0当量)和2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼环己烷(0.069g，0.55mmol，2.0当量)溶解在DME∶H2O(4∶1，3mL)中。添加K2CO3(0.11g，0.83mmol，3.0当量)，并将反应混合物脱气10min。添加Pd(PPh3)4(0.063g，0.055mmol，0.2当量)并将反应混合物在90℃下搅拌3h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
下表中的其他化合物由相应溴化物根据类似于Ex-148所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002302
Figure BDA0003058993540002311
Figure BDA0003058993540002321
实施例155
N-(4-氯苄基)-9-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1， 6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-9-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-155)。将Ex-122(0.3g，0.5mmol，1.0当量)，CuI(0.01g，0.05mmol，0.1当量)添加到DIPEA：DMF(3∶2，4mL)中，并将反应混合物脱气15min。添加Pd(OAc)2(0.012g，0.05mmol，0.1当量)，Cy3P(0.03g，0.1mmol，0.2当量)和丙-2-炔-1-醇(0.06g，1.1mmol，2.0当量)，并在室温下搅拌反应混合物2h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
下表中的其他化合物由相应溴化物根据类似于Ex-155所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002322
Figure BDA0003058993540002331
实施例157
N-(4-氯苄基)-9-(3-羟基丙基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧 代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡吡-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-9-(3-羟基丙基)-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-157)。将Ex-155(0.14g，0.27mmol，1.0当量)溶解在甲醇(5mL)中，向溶液中添加PtO2(0.05g)，并在H2(气囊压力)下在室温下搅拌反应混合物30min。将反应混合物用Millipore滤器过滤，并浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002332
Figure BDA0003058993540002341
实施例158
N-(4-氯苄基)-2-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1，6-二氧代-9-(吡咯烷-1-基)-1，3，4， 6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-2-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1，6-二氧代-9-(吡咯烷-1-基)-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-158)。将Ex-123(0.1g，0.19mmol，1.0当量)与吡咯烷(4mL)混合，并在微波照射下在125℃下搅拌反应混合物20min。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002342
实施例159
N-(4-氯苄基)-9-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，6- 二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
(Z)-N-(4-氯苄基)-9-(N′-羟基甲咪基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-159A)。添加Ex-125(0.21g，0.4mmol，1.0当量)和醋酸钾(0.14g，1.4mmol，3.0当量)到乙醇∶水(1∶2，2mL)中。添加NH2OH(在水中，50％)(0.3mL，4.5mmol，10.0当量)，并在室温下搅拌反应混合物24h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩以获得标题化合物。LCMS(m/z)：496.6[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37-8.10(m，1H)，7.35(dd，J＝21.3，8.5Hz，4H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.86(dd，J＝16.2，9.4Hz，4H)，3.46(dd，J＝13.1，6.6Hz，2H)。
N-(4-氯苄基)-9-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-159)。添加Ex-159A(0.2g，0.4mmol，1.0当量)和乙酸酐(0.045g，0.4mmol，1.1当量)到乙酸(2mL)中。将反应混合物在80℃下搅拌24h。用水淬灭反应混合物，用固体碳酸氢钠中和，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002351
实施例160
N-(4-氯苄基)-9-氟-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6- 四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-9-氟-2-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-160)。将Ex-58(0.19g，0.4mmol，1.0当量)添加到乙腈(15mL)中，添加
Figure BDA0003058993540002352
(0.21g，0.6mmol，1.5当量)，并在80℃下搅拌反应混合物8h。用水稀释反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
下表中的其他化合物根据类似于Ex-160所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002361
Figure BDA0003058993540002371
实施例170
N-(4-氯苄基)-2-(2-(1-(甲基磺酰基)环丙基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N5-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-N2-(2-(1-(甲基磺酰基)环丙基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-170A)。将I-17(0.5g，1.5mmol，1.0当量)溶解在乙腈(1mL)中，添加DIPEA(0.97g，7.5mmol，5.0当量)，I-56(0.78g，3.3mmol，2.2当量)，并在微波照射下在130℃下搅拌反应混合物1h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得标题化合物。LCMS(m/z)：496.7[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(t，J＝6.1Hz，1H)，9.02(s，1H)，8.37(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝22.9，8.5Hz，4H)，6.59(d，J＝7.4Hz，1H)，4.94(t，J＝5.5Hz，1H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)，4.24(d，J＝6.1Hz，2H)，3.60(d，J＝5.8Hz，2H)，3.48-3.39(m，2H)，3.09-2.99(m，3H)，2.14-1.98(m，2H)，1.25(d，J＝5.2Hz，2H)，1.02(s，2H)。
N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-(2-(1-(甲基磺酰基)环丙基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-170B)是由Ex-170A根据类似于Ex-122B所述程序制备。LCMS(m/z)：514.7[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(t，J＝6.0Hz，1H)，9.18(d，J＝5.7Hz，1H)，8.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝19.9，8.5Hz，4H)，6.67(d，J＝7.4Hz，1H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)，4.42(t，J＝6.7Hz，2H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，3.44(dd，J＝13.8，6.7Hz，2H)，3.18-2.99(m，5H)，2.14-2.03(m，2H)，1.26(t，J＝5.7Hz，2H)，1.02(d，J＝4.7Hz，2H)。
N-(4-氯苄基)-2-(2-(1-(甲基磺酰基)环丙基)乙基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-170)是由Ex-170B根据类似于Ex-117C所述程序制备。
Figure BDA0003058993540002381
Figure BDA0003058993540002391
实施例171
N-(4-氯苄基)-2-((1-甲氧基环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶 并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N5-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-N2-((1-甲氧基环丙基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-171A)是由I-17根据类似于Ex-170A所述程序制备。LCMS(m/z)：434.3[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(t，J＝6.0Hz，1H)，9.17(t，J＝6.0Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.5，3.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，2.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(t，J＝7.0Hz，1H)，4.91(t，J＝5.4Hz，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.24(d，J＝6.3Hz，3H)，0.72(t，J＝5.9Hz，2H)，0.62(dd，J＝6.9，5.3Hz，2H)。
N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-((1-甲氧基环丙基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-171B)是由Ex-171A根据类似于Ex-51B所述程序制备。LCMS(m/z)：452.4[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，9.31(s，1H)，8.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，6.62(d，J＝7.4Hz，1H)，4.52(d，J＝5.7Hz，2H)，4.38(d，J＝6.9Hz，2H)，3.85(t，J＝7.0Hz，2H)，3.50(t，J＝12.6Hz，2H)，3.25(s，3H)，0.82-0.59(m，4H)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-甲氧基环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-171)是由Ex-171B根据类似于Ex-117C所述程序，使用90℃的反应温度制备。
Figure BDA0003058993540002392
Figure BDA0003058993540002401
实施例172
1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌 嗪-2-基)甲基)环丙基二甲基氨基甲酸酯
1-((5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺基)甲基)环丙基二甲基氨基甲酸酯(Ex-172A)是由I-17和I-58根据类似于Ex-170A所述程序，使用150℃的反应温度制备。LCMS(m/z)：491.3[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.11(d，J＝67.6Hz，1H)，8.37(dd，J＝11.6，7.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝22.7，8.4Hz，4H)，6.65-6.53(m，1H)，4.95(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)，4.53(d，J＝5.9Hz，2H)，4.22(t，J＝6.2Hz，2H)，3.62(t，J＝5.7Hz，2H)，3.40-3.35(m，2H)，2.76(d，J＝18.6Hz，6H)，0.89-0.81(m，3H)，0.58(d，J＝5.6Hz，1H)。
1-((5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1-(2-氯乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺基)甲基)环丙基二甲基氨基甲酸酯(Ex-172B)是由Ex-172A根据类似于Ex-51B所述程序制备。LCMS(m/z)：509.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(d，J＝5.9Hz，1H)，9.43(d，J＝52.2Hz，1H)，8.47-8.36(m，1H)，7.38(dd，J＝20.5，8.4Hz，4H)，6.71-6.60(m，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.40(t，J＝7.0Hz，2H)，3.87(dd，J＝8.0，5.7Hz，2H)，3.62(d，J＝6.1Hz，2H)，2.75(d，J＝15.2Hz，6H)，1.02-0.80(m，4H)。
1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基)甲基)环丙基二甲基氨基甲酸酯(Ex-172)是由Ex-172B根据类似于Ex-117C所述程序，使用90℃的反应温度制备。
Figure BDA0003058993540002411
实施例173
N-(4-氯苄基)-2-((1-((甲基磺酰基)甲基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6- 四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N5-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-N2-((1-((甲基磺酰基)甲基)环丙基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-173A)是由I-17和I-54根据类似于Ex-170A所述程序，使用在120℃下微波照射12h制备。LCMS(m/z)：496.8[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(d，J＝6.1Hz，1H)，9.04(s，1H)，8.38(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，6.62(d，J＝7.4Hz，1H)，4.96(t，J＝5.3Hz，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21(d，J＝6.1Hz，2H)，3.62(d，J＝5.8Hz，2H)，3.44(d，J＝5.6Hz，2H)，3.30-3.25(m，2H)，3.00(s，3H)，0.71(d，J＝8.6Hz，4H)。
N5-(4-氯苄基)-1-(2-氯乙基)-N2-((1-((甲基磺酰基)甲基)环丙基)甲基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(Ex-173B)是由Ex-173A根据类似于Ex-51B所述程序制备。LCMS(m/z)：514.7[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(t，J＝6.0Hz，1H)，9.22(t，J＝5.9Hz，1H)，8.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(d，J＝7.4Hz，1H)，4.53(d，J＝5.9Hz，2H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，3.46(d，J＝5.9Hz，2H)，3.10(dt，J＝12.1，7.2Hz，2H)，3.03-2.99(m，3H)，0.72(d，J＝9.0Hz，4H)。
N-(4-氯苄基)-2-((1-((甲基磺酰基)甲基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-173)是由Ex-173B根据类似于Ex-54所述程序制备。
下表中的化合物由I-17根据类似于Ex-173所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002421
实施例175
2-((1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2- a]哌嗪-2-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸
2-((1-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸丁酯(Ex-175A)。将I-48(0.26g，0.75mmol，1.0当量)添加到DMF(4mL)中，并添加I-1(0.2g，0.75mmol，1.0当量)和Cs2CO3(0.49g，1.5mmol，2.0当量)。在80℃下搅拌反应混合物18h。用冷水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。
2-((1-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸(Ex-175B)。将Ex-175A(0.17g，0.32mmol，1.0当量)溶解在THF(3mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中。添加LiOH.H2O(0.02g，0.48mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌反应混合物1h。将反应混合物浓缩、用水稀释并用EtOAc萃取。通过1.0N HCl水溶液酸化水层至pH 2-3并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩以获得标题化合物。
2-((1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸叔丁酯(Ex-175C)。将Ex-175B(0.1g，0.21mmol，1.0当量)，DIPEA(0.083g，0.64mmol，3.0当量)和(4-氯苯基)甲胺(0.036g，0.25mmol，1.2当量)溶解在二氯甲烷(2mL)中并冷却至℃。添加
Figure BDA0003058993540002432
(在EtOAc中，50％，0.082g，0.26mmol，1.2当量)，并在室温下搅拌反应混合物2h。用冷水淬灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩以获得标题化合物。
2-((1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸(Ex-175)。将Ex-175C(0.1g，0.17mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。添加TFA(1mL)并在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩反应混合物，得到粗残留物。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002431
实施例176
N-(4-氯苄基)-2-((1-((2-甲基-1-(甲基磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)磺酰基)环 丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-2-((1-((2-甲基-1-(甲基磺酰胺基)-1-氧代丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-176)。将Ex-175(0.2g，0.37mmol，1.0当量)溶解在DMF(5mL)中，并添加DIPEA(0.14g，1.1mmol，3.0当量)和TBTU(0.13g，0.41mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物5min，并添加甲磺酰胺(0.039g，0.41mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物4h，随后用冷水淬灭并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002441
实施例178
2-((1-((2-(1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄 基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
2-((1-((1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-177)。将Ex-175(0.2g，0.37mmol，1.0当量)添加到二氯甲烷(1.5mL)中并冷却至0℃。逐滴添加草酰氯(0.071g，0.56mmol，1.0当量)，并在0℃下搅拌反应混合物30分钟。向冷却的液氨溶液(5mL)添加反应混合物。过滤所沉淀的固体，用水、正戊烷洗涤并干燥，以获得标题化合物。
(Z)-N-(4-氯苄基)-2-((1-((1-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-178A)。将Ex-177(0.12g，0.22mmol，1.0当量)添加到DMF∶DMA(2mL)中，并将反应混合物在80℃下搅拌2h。浓缩反应混合物以获得标题化合物。LCMS(m/z)：591.4[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.47(s，1H)，8.42(s，1H)，7.37(dd，J＝24.9，8.4Hz，4H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，4.53(d，J＝5.6Hz，2H)，4.24(s，2H)，4.14(s，2H)，3.74(s，2H)，3.16(t，J＝7.2Hz，6H)，1.59(s，6H)，1.32(s，2H)，1.09(s，2H)。
2-((1-((2-(1，2，4-噁二唑-5-基)丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-178)。将Ex-178A(0.12g，0.2mmol，1.0当量)溶解在1，4-二噁烷(2mL)中，并添加NH2OH.HCl(0.018g，0.26mmol，1.3当量)和AcOH(0.033g，0.55mmol，2.8当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3h，随后用水淬灭并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002451
下表中的化合物由Ex-175B根据类似于Ex-178所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002452
Figure BDA0003058993540002461
实施例181
2-((1-((1-氨基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二 氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-2-((1-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-180)。将Ex-175(0.9g，0.17mmol，1.0当量)溶解在THF(5mL)中并冷却至0℃。添加TEA(0.025g，0.25mmol，1.5当量)和氯甲酸异丁酯(0.029g，0.22mmol，1.3当量)，并在0℃下搅拌反应混合物3h。将反应混合物过滤，并添加NaBH4(0.005g，0.14mmol，1.0当量)在水(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物20min，随后用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩以获得标题化合物。
2-((1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(Ex-181A)。将Ex-180(0.08g，0.15mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。添加吡啶(0.072g，0.92mmol，6.0当量)和三氟甲磺酸酐(0.11g，0.38mmol，2.5当量)，并在室温下搅拌反应混合物3h。添加另一份吡啶(0.072g，0.92mmol，6.0当量)和三氟甲磺酸酐(0.11g，0.38mmol，2.5当量)并在室温下搅拌反应混合物3h。用水淬灭反应混合物并用二氯甲烷萃取。用稀HCl和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩以获得标题化合物。LCMS(m/z)：654.4[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(t，J＝5.8Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.42-7.31(m，4H)，7.20(dd，J＝7.6，3.0Hz，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，4.24(s，2H)，4.13(d，J＝8.4Hz，2H)，3.87(d，J＝6.6Hz，2H)，3.80-3.70(m，2H)，1.23-1.11(m，4H)，0.91-0.81(m，6H)。
2-((1-((1-氨基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-181)。在高压釜中，将Ex-181A(0.06g，0.092mmol，1.0当量)溶解在THF(5mL)中。在80℃下在氨气(10kg压力)下搅拌反应混合物24h。浓缩反应混合物并通过制备型TLC(5％MeOH/二氯甲烷)纯化，以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002471
下表中的化合物由Ex-175B根据类似于Ex-180和Ex-181所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540002472
Figure BDA0003058993540002481
实施例186
2-((1-((2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1,6- 二氧代-1,3,4,6-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-2-((1-((2-氰基丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-185)。将Ex-177(0.15g，0.28mmol，1.0当量)添加到DMF(1.5mL)中并冷却至0℃。添加亚硫酰氯(0.033g，0.028mmol，0.1当量)，并在0℃下搅拌反应混合物4h。用冷水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗残留物。通过快速层析(67％EtOAc/己烷)纯化粗残留物，以获得标题化合物。
2-((1-((2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-186)。将Ex-185(0.3g，0.58mmol，1.0当量)添加到DMSO(6mL)中，添加NaN3(0.056g，0.087mmol，1.5当量)和CuSO4.5H2O(0.21g，0.087mmol，1.5当量)，并在微波照射下在90℃下将反应混合物搅拌12h。用冷水淬灭反应混合物，通过硅藻土床过滤并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩以获得粗残留物。通过制备型HPLC纯化粗残留物以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002491
下表中的化合物由I-1和I-50根据类似于Ex-175C所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002501
下表中的化合物由I-1和I-52根据类似于Ex-175C所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540002502
Figure BDA0003058993540002511
下表中的化合物由I-1和I-51根据类似于Ex-175C所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540002512
下表中的化合物由I-62和I-17或I-61根据类似于Ex-64所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540002513
Figure BDA0003058993540002521
实施例196
N-(4-氰基苄基)-2-((1-((1-羟基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1， 3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氰基苄基)-2-((1-((1-羟基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-196)。将Ex-189(0.15g，0.3mmol，1.0当量)添加到甲苯(2mL)中。添加AlCl3(0.078g，0.59mmol，2.0当量)，并在回流下搅拌反应混合物5h。用冷水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002531
下表中的化合物根据类似于Ex-58所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540002532
Figure BDA0003058993540002541
实施例201
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2-((1-(2-氧代吡咯烷-1-基)环丙基)甲基)-1，3，4， 6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
4-((1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基)甲基)环丙基)氨基)丁酸乙酯(Ex-20IA)。在密封管中，将Ex-197(0.1g，0.25mmol，1.0当量)溶解在DMF(2mL)中。添加K2CO3(0.041g，0.3mmol，1.2当量)和4-溴丁酸乙酯(0.058g，0.3mmol，1.2当量)，将管密封，并在90℃下搅拌反应混合物18h。用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得所需产物。LCMS(m/z)：515.2[M+H]。
4-((1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基)环丙基)氨基)丁酸(Ex-201B)。将Ex-201A(0.08g，0.15mmol，1.0当量)溶解在THF(4mL)和水(1mL)中。添加LiOH.H2O(0.019g，0.46mmol，3.0当量)，并在室温下搅拌反应混合物6h。浓缩反应混合物，用水稀释，通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 2-3，并用5％MeOH/二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得标题化合物。LCMS(m/z)：487.9[M+H]。
N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-2-((1-(2-氧代吡咯烷-1-基)环丙基)甲基)-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-201)。将Ex-201B(0.12g，0.25mmol，1.0当量)溶解在THF(7mL)中，并添加DIPEA(0.047g，0.37mmol，1.5当量)、EDC.HCl(0.071g，0.37mmol，1.5当量)和HOBt(0.033g，0.25mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌18h。用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002551
实施例204
N-(4-氯苄基)-2-((1-(甲氨基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡 啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氯苄基)-2-((1-(甲氨基)环丙基)甲基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-204)。将Ex-197(0.1g，0.25mmol，1.0当量)溶解在HFIP(0.1mL)中。添加TEA(0.037g，0.4mmol，1.5当量)和MeOTf(0.061g，0.4mmol，1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC纯化粗残留物，以获得标题化合物。
Figure BDA0003058993540002561
下表中的化合物由Ex-204根据类似于Ex-62所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540002562
实施例207
1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡 嗪-2-基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯
1-((5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1-(2-羟基乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(Ex-207A)。将I-17(1.23g，3.7mmol，1.0当量)，I-55(1.13g，7.9mmol，2.1当量)添加到乙腈(2.3mL)中，并在微波照射下在140℃下搅拌反应混合物75分钟。用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩以获得所需产物。LCMS(m/z)：476.9[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(t，J＝6.0Hz，1H)，9.02(s，1H)，8.37(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45-7.32(m，4H)，6.53(d，J＝7.4Hz，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，4.22-4.13(m，2H)，3.65-3.59(m，2H)，3.51(d，J＝5.0Hz，2H)，1.19-1.12(m，7H)。
1-((5-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1-(2-氯乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(Ex-207B)是由Ex-207A根据类似于Ex-122B所述的程序制备。LCMS(m/z)：495.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(t，J＝6.0Hz，1H)，9.18(t，J＝5.5Hz，1H)，8.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.39(t，J＝10.8Hz，4H)，6.61(d，J＝7.4Hz，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，4.37(t，J＝6.9Hz，2H)，3.51(d，J＝5.5Hz，2H)，3.18(d，J＝5.5Hz，2H)，1.21-1.18(m，7H)。
1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(Ex-207)是由Ex-207B根据类似于Ex-117C所述的程序制备。
Figure BDA0003058993540002571
实施例208
2-((1-(吖丁啶-1-羰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
1-((7-((4-氯苄基)氨甲酰基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基)环丙烷-1-甲酸(Ex-208A)是由Ex-207根据类似于Ex-201B所述的程序制备。LCMS(m/z)：430.7[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49-12.23(m，2H)，10.13(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝24.2，8.5Hz，4H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，4.54(d，J＝5.9Hz，2H)，4.26-4.18(m，2H)，3.88-3.80(m，2H)，3.73(s，2H)，1.16(d，J＝3.0Hz，2H)，1.08-1.04(m，2H)。
2-((1-(吖丁啶-1-羰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1，6-二氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-208)。将Ex-208A(0.2g，0.47mmol，1.0当量)溶解在DMF(6mL)中。添加TEA(0.19g，1.86mmol，4.0当量)、EDC.HCl(0.11g，0.56mmol，1.2当量)、HOBT(0.075g，0.56mmol，1.2当量)和吖丁啶盐酸盐(0.052g，0.56mmol，1.2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物以获得标题化合物。
下表中的其他化合物由Ex-208A根据类似于Ex-208所述的那些程序制备。
Figure BDA0003058993540002581
Figure BDA0003058993540002591
实施例212
N-(4-氰基-3-(甲氨基)苄基)-2-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-二氧 代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺
N-(4-氰基-3-(甲氨基)苄基)-2-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1，6-＝氧代-1，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(Ex-212)。将甲胺(在THF中，2.0M)(0.8mL)添加到Ex-3-1(0.2g，0.4mmol，1.0当量)在DMSO(1mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌2h，随后用水稀释。通过过滤收集沉淀的固体，并用冷水和己烷洗涤。用乙醚研磨固体产物，过滤并干燥，以获得Ex-212。
Figure BDA0003058993540002592
Figure BDA0003058993540002601
使用下述方法确定本发明化合物的生物活性。
CMV和HSV聚合酶蛋白产生
为了增强在昆虫细胞表达系统中的可溶性表达，人CMV DNA聚合酶UL54和人HSVDNA聚合酶UL30均作为全长野生型重组蛋白的N末端MBP融合体产生。这些蛋白通过杆状病毒转导在sf9昆虫细胞中表达，并在48小时后收获细胞。使用标准的Ni-IMAC纯化策略，通过N末端六组氨酸标签纯化可溶性蛋白，然后进行肝素亲和层析。两种最终的MBP融合蛋白的纯度均超过90％，UL54的产量最高可达每升培养物1.8mg，而UL30的最高产量则可达每升培养物15mg。所有纯化步骤均在冰上进行，将缓冲液在冰上冷却，并将FPLC级分收集器设置为6℃。将最终的UL54蛋白浓缩，并在-20℃下储存在含有35mM Tris pH7.5、375mM NaCl、42.5％甘油和1mM TCEP的缓冲液中。UL30蛋白在-80℃下储存在含有20mM HEPES、pH7.0、420mM NaCl、20％甘油和6mM咪唑和0.8mM DTT的缓冲液中。
CMV和HSV聚合酶生物化学测定
使用如在Ma等中所述的基于分子信标的测定法测量DNA聚合酶活性。
将100pM CMV聚合酶或625pM HSV聚合酶添加到含20mM Tris，pH＝7.5、100mMNaCl、10mM MgCl2、0.01％吐温20、0.5mM EDTA、10％蔗糖和lmM DTT的缓冲液中。将抑制剂与聚合酶在室温下预孵育30分钟。通过添加含有以下的混合物引发反应：1.25uM dATP、1.25uM dCTP、1.25uM dTTP、1.25uM dGTP、200nM引物B(5′-GAC GGG AAG-3′5′-GAC GGGAAG-3′)和100nM分子信标(5′-5，6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAGAGG-BHQ1-3′)。对于人CMV聚合酶，将反应物在室温下孵育60分钟。对于HSV聚合酶，将反应物在室温下孵育20分钟。然后，使用480nm的激发波长和535nm的发射波长在Perkin-ElmerEnVision 2101酶标仪(荧光)上读取反应物。使用诺华内部的软件(Helios)确定IC50。
参考文献
Ma等，(2006).Real-time monitoring of DNA polymerase activity usingmolecular beacon.Analytical Biochemistry，353(1)：141-143
CMV聚合酶和HSV聚合酶测定方案
将100pM CMV聚合酶或625pM HSV聚合酶添加到含有以下的缓冲液中：20mM Tris，pH＝7.5、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.01％吐温20、0.5mM EDTA、10％蔗糖和1mM DTT。将抑制剂与聚合酶在室温下预孵育30分钟。通过添加含有以下的混合物引发反应：1.25uMdATP、1.25uM dCTP、1.25uM dTTP、1.25uM dGTP、200nM引物B(5′-GAC GGG AAG-3′5′-GACGGG AAG-3′)和100nM分子信标(5′-5，6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAGAGG-BHQ1-3′)。对于人CMV聚合酶，将反应物在室温下孵育60分钟。对于HSV聚合酶，将反应物在室温下孵育20分钟。然后，使用480nm的激发波长和535nm的发射波长在Perkin-ElmerEnVision 2101酶标仪(荧光)上读取反应物。
细胞疱疹病毒复制测定
化合物的稀释：
对于所有病毒测定，将10mM DMSO储备化合物溶液在96孔透明圆底培养板中以3.16倍稀释度在DMSO中连续稀释。然后，将化合物在测定培养基中以1∶20稀释并且随后将10μL这种稀释液添加到细胞中，在0.5％DMSO/测定培养基中达到范围从0.0159μM至50μM的最终化合物浓度，或者在0.5％DMSO/测定培养基中达到从0.00318至10μM范围的最终化合物浓度。
CMV荧光素酶测定：
该测定使用编码荧光素酶的HCMV。在AD169毒株中在晚期病毒基因(pp28)启动子的控制下表达荧光素酶，这样报告基因的表达取决于病毒DNA的复制。影响病毒进入DNA复制的任何阶段的化合物均引起荧光素酶水平的变化。
根据以下程序，通过荧光素酶活性测量在存在或不存在化合物的条件下病毒的复制情况：将新生儿正常人真皮成纤维细胞(NN-NHDF，来自ATCC，目录号201-010)以9,000个细胞/孔接种在96孔白色固体底培养板中，以80uL/孔在测定培养基中：含有2％FBS，4mM
Figure BDA0003058993540002621
(Invitrogen目录号35050)的DMEM/高糖/无谷氨酰胺/无酚红培养基(Invitrogen目录号31053)。在37℃下经过2小时之后，添加10uL在测定培养基或5％DMSO(最终0.5％DMSO/孔)中稀释的化合物，并使培养板恢复至37℃。一小时后，在测定培养基中稀释的10uL病毒以最终感染复数(MOI)为1添加。将培养板在37℃下孵育72hr。在感染后72小时(hpi)，将培养板平衡至室温。25min后，向各孔中添加100uL
Figure BDA0003058993540002622
荧光素酶测定试剂(Promega目录号E2750)并孵育10min。覆盖板以避光。在PHERAstar
Figure BDA0003058993540002623
上测量发光情况。
在数据分析中包括以下对照：无病毒、无化合物(0.5％DMSO)＝IC(最大抑制性对照)；有病毒、无化合物(0.5％DMSO)＝NC(中性对照)。使用诺华内部软件(Helios)分析数据。使用下式，利用对照(NC、IC)的平均值将结果归一化至标度％：
对照％＝100-(100*(样品值-NC)/(IC-NC))。
对于每个化合物，软件使用4-参数logistical模型推导出EC50。
HSV-1qPCR测定：该测定使用HSV-1病毒的KOS毒株(ATCC目录号VR-1493)。根据以下程序，通过qPCR测量在存在或不存在化合物的情况下的病毒复制。将NN-NHDF细胞以9,000个细胞/孔接种在96孔白壁透明圆底培养板中，在80μL/孔测定培养基中(与CMV相同)，并且在层流罩中在室温下放置20min，随后在37℃下孵育，一小时后，向每孔中添加10μL稀释的化合物或10μL 5％DMSO作为对照。一小时后，以在10uL/孔测定培养基中最终MOI为0.01添加病毒。然后将细胞在37℃下孵育。24hr后，除去培养基，用100μL DPBS(Invitrogen，目录号21-031-CV)洗涤细胞一次，并使用
Figure BDA0003058993540002631
组织试剂盒(ZyGEM，目录号PTI0500K)，通过向每孔添加100μL
Figure BDA0003058993540002632
预混物(每孔89μL H2O，10μL 10x
Figure BDA0003058993540002634
缓冲液，1μL
Figure BDA0003058993540002633
酶)裂解细胞。将板用铝箔密封物密封，并在加热块上在75℃下裂解15min。然后，轻轻摇动使板冷却至室温，随后进行qPCR设置。
VZV qPCR测定：该测定使用VZV Ellen毒株感染的MRC-5细胞(ATCC目录号VR-1367)共感染。根据以下程序，通过qPCR测量在存在或不存在化合物的情况下的病毒复制。以感染和未感染细胞1比10的比例，在96孔白壁透明圆底培养板中将12,000个未感染的MRC-5细胞与VZV感染的MRC-5细胞混合在90μL/孔测定培养基中：含4％FBS的EMEM(ATCC目录号30-2003)。在37℃下1小时后，向每孔中添加10μL稀释的化合物或10μL 5％DMSO作为对照(最终0.5％DMSO)。然后将细胞在37℃下孵育。如通过VZV立即早期62基因的免疫荧光染色所检测的，选择的感染细胞与未感染细胞的比例在共培养后6小时产生约3％的VZV阳性细胞。两天后，除去培养基，用100μL DPBS洗涤细胞一次，并且如上所述使用prepGEM组织试剂盒裂解细胞。
EBV qPCR测定：该测定使用潜伏感染了EBV的SNU-719胃癌细胞系。在用化学试剂重新激活后，通过qPCR测量EBV DNA拷贝数。根据以下程序，通过qPCR测量在存在或不存在化合物的情况下的病毒复制。以2x104个细胞/孔将SNU-719细胞接种在96孔透明圆底黑色培养板中，在80μL/孔测定培养基中：含2％FBS的RPMI 1640(ATCC目录号30-2001)。在37℃下1小时后，向每孔中添加10μL稀释的化合物或10μL 5％DMSO作为对照(最终0.5％DMSO)。然后通过加入10μL 20ng/ml十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA)和3mM丁酸钠(NaB)的混合物激活病毒的裂解复制。在18hpi时，除去培养基，添加含化合物或DMSO的新鲜测定培养基，并使细胞恢复至37℃。裂解复制72h后，除去培养基，用100μL DPBS洗涤细胞，并且如前所述使用prepGEM组织试剂盒裂解细胞。
针对HSV、VZV和EBV的qPCR程序和数据分析：
使用
Figure BDA0003058993540002641
多重PCR试剂盒(Qiagen目录号204656)在共计20μL的反应体积中进行qPCR反应。将18μL qPCR预混物(10μL 2x
Figure BDA0003058993540002642
多重PCR预混物、特异性针对管家基因的1μL 20x引物/探针混合物、特异性针对病毒基因的1μL 20x引物/探针混合物、6μL H2O)分配到384孔板的各孔中。向各孔中添加2μL细胞裂解物。各细胞裂解物重复进行两次操作。用透明密封物将板密封，短暂离心，并在ABI 7900HT仪器中使用下述条件进行qPCR反应：95℃历时5min，然后40个循环：95℃历时30sec、60℃历时30sec。
利用ΔΔCT方法计算相对量，并且然后换算成抑制百分比。使用病毒+DMSO样品(无药物)确定校正值。使用XLFit剂量反应单位点模型205计算EC50值。
qPCR的引物和探针
Figure BDA0003058993540002643
Figure BDA0003058993540002651
生物活性数据表
Figure BDA0003058993540002652
Figure BDA0003058993540002661
Figure BDA0003058993540002671
Figure BDA0003058993540002681
Figure BDA0003058993540002691
Figure BDA0003058993540002701
Figure BDA0003058993540002711
实施例1的化合物针对各种人疱疹病毒的活性(n＞3)
人疱疹病毒 CMV HSV-1 VZV EBV
EC50(nM) 24(+/-7) 32(+/-12) 20(+/-8) 12(+/-3)
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003058993610000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8元环烷基，且Cy任选地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CN、羟基、-N(R’)2、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和被Z取代至多3次(0-3次)的C1-3烷基，其中被Z取代至多3次的所述C1-3烷基中的两个当直接连接至同一碳原子时，可以与其所连接的所述碳一起形成被Z取代至多3次的3-5元环烷基；
R1选自H和C1-3烷基；
R2选自H和C1-3烷基；
或者R1和R2与其所连接的所述碳一起可以形成3-6元环烷基环；
R3表示与–L-W直接连接的所述环上至多2个(0-2个)任选的取代基，其各自独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’和C(O)NR’R’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NR’R’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基以及选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头，或者当W是任选取代的环时，L可以是C1-C4直链或支链亚烷基接头或键；
W是H、-OH、–OR、-C(O)NR’R’、-COOR’、-NR’R’、-NR’COOR、-NR’C(O)R、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、-P(O)(OR’)2或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、苯基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员且任选地与苯基稠合的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的环的任选的取代基是1-3个选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3卤代烷基、–L2-OH、–L2-OR、–L2-OC(O)-NR’R’、–L2-SO2R、–L2-SO2NR’R’、–L2-SO2NR’-C(O)R、–L2-C(O)-NR’-SO2R、–L2-SOR、–L2-S(＝O)(＝NR’)R、–L2-NR’SO2NR’R’、–L2-NR’SO2R、–L2-NR’R’、–L2-NR’C(O)R’、–L2-NR’COOR、–L2-C(O)NR’R’和–L2-COOR’；
R在每次出现时选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-2卤代烷基、氧代、–L3-CN、–L3-卤素、–L3-C1-3烷氧基、–L3-OH、–L3-OC(O)-NR’R’、–L3-SO2R’、–L3-SO2NR’R’、–L3-SO2NR’-C(O)R’、–L3-C(O)-NR’-SO2R’、–L3-SOR’、–L3-S(＝O)(＝NR’)R’、–L3-NR’SO2NR’R’、–L3-NR’SO2R’、–L3-NR’R’、–L3-NR’C(O)R’、–L3-NR’COOR’、–L3-C(O)NR’R’和–L3-COOR’、-L3-(含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基)、–L3-C3-5环烷基和–L3-(具有至多4个杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，所述杂原子包含1-4个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子)，其中所述C1-4烷基、5-6元杂环基、C3-5环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地还被至多3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-L4-OR’、-L4-CN和–L4-N(R’)2；
R’在每次出现时独立地选自H、任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基和任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C3-6环烷基；
或者两个R’与其所直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员和任选地被1至3个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
每个L2和L3和L4独立地是键或者直链或支链C1-3亚烷基；
Z和Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团，或两个Z5基团，与其所直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自苯基、吡啶-3-基和环己基，其各自任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、CF3和CN。
5.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
6.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是H、卤素、甲基或卤甲基。
7.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3不存在，或者R3表示一个或两个甲基。
8.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是–CH2-或–(CH2)2-。
9.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是被选自以下的基团取代的环丙基：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-SOR、-S(＝O)(＝NR’)R、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中部分W—L--选自以下：
Figure FDA0003058993610000041
11.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是苯基，以及任选地被1或2个选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
12.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自：
Figure FDA0003058993610000042
13.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物是式(II)：
Figure FDA0003058993610000043
其中：
R1是H或甲基；
Z3和Z4独立地选自H、卤素、CN、Me和OMe；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或任选取代的3-6元环烷基；
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环烷基的任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或者两个R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物是式(III)：
Figure FDA0003058993610000051
其中R11和R12各自独立地是H或C1-C3烷基，或R11和R12与其连接的所述碳原子一起形成C3-5环烷基环；
R10选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基和–NR13R14，其中R13和R14独立地选自H和C1-3烷基，或R13和R14与其连接的N一起形成选自以下的环：吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，其中所述吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN和卤素；
L是键、CH2或CH2CH2；
R1是H或Me；和
Z3和Z4选自H、CN和卤素。
15.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z3和Z4不同时为H。
16.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
17.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R10是环丙基。
18.根据实施例1-212中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载体混合的前述任一项权利要求所述的化合物。
20.一种治疗疱疹病毒感染的方法，其包括向具有疱疹病毒感染的患者施用权利要求1-17中任一项所述的化合物，或者包含权利要求1-17中任一项所述的化合物的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疱疹病毒选自巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、包括HSV-1和HSV-2的单纯疱疹病毒、疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。
22.一种式(IV)化合物：
Figure FDA0003058993610000061
或其盐；其中：
R11是H或任选地被Z取代至多3次的C1-C6烷基；
R3表示与–L-W直接连接的环上至多2个(0-2个)任选的取代基，其各自独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’和C(O)NR’R’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NR’R’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基和选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环基环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头或键；
W是H、-OH、–OR、-C(O)NR’R’、-COOR’、-NR’R’、-NR’COOR、-NR’C(O)R、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、-P(O)(OR’)2或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、苯基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员且任选地与苯基稠合的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的环的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3卤代烷基、–L2-OH、–L2-OR、–L2-OC(O)-NR’R’、–L2-SO2R、–L2-SO2NR’R’、–L2-SO2NR’-C(O)R、–L2-C(O)-NR’-SO2R、–L2-SOR、–L2-S(＝O)(＝NR’)R、–L2-NR’SO2NR’R’、–L2-NR’SO2R、–L2-NR’R’、–L2-NR’C(O)R’、–L2-NR’COOR、–L2-C(O)NR’R’和–L2-COOR’；
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-2卤代烷基、氧代、–L3-CN、–L3-卤素、–L3-C1-3烷氧基、–L3-OH、–L3-OC(O)-NR’R’、–L3-SO2R’、–L3-SO2NR’R’、–L3-SO2NR’-C(O)R’、–L3-C(O)-NR’-SO2R’、–L3-SOR’、–L3-S(＝O)(＝NR’)R’、–L3-NR’SO2NR’R’、–L3-NR’SO2R’、–L3-NR’R’、–L3-NR’C(O)R’、–L3-NR’COOR’、–L3-C(O)NR’R’和–L3-COOR’、-L3-(含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基)、–L3-C3-5环烷基和–L3-(具有至多4个杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，所述杂原子包含1-4个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子)，其中所述C1-4烷基、5-6-元杂环基、C3-5环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地还被至多3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-L4-OR’、-L4-CN和–L4-N(R’)2；
R’在每次出现时独立地选自H、任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基和任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C3-6环烷基；
或者两个R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被1至3个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
每个L2和L3和L4独立地是键或直链或支链C1-3亚烷基；
Z和Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团或两个Z5基团，与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环基环，所述4-6元杂环基环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R11是H或C1-C6烷基。
24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中R3不存在。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中R4和R5分别代表H。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的化合物，其中：
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或任选取代的3-6元环烷基；
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环烷基的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时独立地选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或者两个R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的化合物，其中
所述基团W—L--选自以下：
Figure FDA0003058993610000091
28.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中L是CH2。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的化合物，其中R在每次出现时独立地选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
30.根据权利要求22-29中任一项所述的化合物，其中R’在每次出现时独立地选自H和甲基。
31.一种根据权利要求1-17中任一项所述的化合物的制备方法，其包括：
使式(V)化合物
Figure FDA0003058993610000101
其中
X表示–OH或离去基团；
R3表示在含有两个氮原子的环上的至多两个(0-2个)任选的取代基，其中每个R3独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’、C(O)NH2和C(O)NRR’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NH2、-NRR’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基和选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环基环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是–OR’、-NH2、-NRR’、-NR’COOR、-NR’C(O)R’、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NRR’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-SOR、-S(＝O)(＝NR’)R、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NH2、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NH2、-C(O)NRR’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时独立地选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或R和R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
Y在每次出现时独立地选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基和C1-2烷氧基；
每个Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基，
以及两个Z5基团与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环基环，所述4-6元杂环基环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代；
与式(VI)化合物：
Figure FDA0003058993610000111
接触，其中Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8元环烷基，且Cy任选地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CN、羟基、-N(R’)2、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和被Z取代至多3次(0-3次)的C1-3烷基，其中所述被Z取代至多3次的C1-3烷基中的两个当直接连接至同一碳原子时，可以与其所连接的所述碳一起形成被Z取代至多3次的3-5元环烷基环；R1选自H和C1-3烷基；
R2选自H和C1-3烷基；
或者R1和R2与其连接的所述碳一起可以形成3-6元环烷基环；
Z在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环，所述4-6元杂环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述离去基团选自卤素和酰基。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述酰基是–OC(O)-O-R*，其中R*表示C1-C6烷基，且任选地被至多3个卤素或C1-3烷氧基取代。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述式(V)化合物是式(VB)化合物：
Figure FDA0003058993610000121
其中R5是H或卤素；L是–CH2-；和W是被–SO2R取代的环丙基，其中R如式(V)所定义。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003058993610000122
Figure FDA0003058993610000131
Figure FDA0003058993610000141
Figure FDA0003058993610000151
Figure FDA0003058993610000161
Figure FDA0003058993610000171
Figure FDA0003058993610000181
Figure FDA0003058993610000191
Figure FDA0003058993610000201
Figure FDA0003058993610000211
Figure FDA0003058993610000221
Figure FDA0003058993610000231
Figure FDA0003058993610000241
Figure FDA0003058993610000251
Figure FDA0003058993610000261
Figure FDA0003058993610000271
Figure FDA0003058993610000281
Figure FDA0003058993610000291
Figure FDA0003058993610000301
Figure FDA0003058993610000311
Figure FDA0003058993610000321
Figure FDA0003058993610000331
Figure FDA0003058993610000341
Figure FDA0003058993610000351
Figure FDA0003058993610000361

Claims (34)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003058993530000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8元环烷基，且Cy任选地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CN、羟基、-N(R’)2、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和被Z取代至多3次(0-3次)的C1-3烷基，其中被Z取代至多3次的所述C1-3烷基中的两个当直接连接至同一碳原子时，可以与其所连接的所述碳一起形成被Z取代至多3次的3-5元环烷基；
R1选自H和C1-3烷基；
R2选自H和C1-3烷基；
或者R1和R2与其所连接的所述碳一起可以形成3-6元环烷基环；
R3表示与–L-W直接连接的所述环上至多2个(0-2个)任选的取代基，其各自独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’和C(O)NR’R’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NR’R’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基以及选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头，或者当W是任选取代的环时，L可以是C1-C4直链或支链亚烷基接头或键；
W是H、-OH、–OR、-C(O)NR’R’、-COOR’、-NR’R’、-NR’COOR、-NR’C(O)R、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、-P(O)(OR’)2或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、苯基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员且任选地与苯基稠合的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的环的任选的取代基是1-3个选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3卤代烷基、–L2-OH、–L2-OR、–L2-OC(O)-NR’R’、–L2-SO2R、–L2-SO2NR’R’、–L2-SO2NR’-C(O)R、–L2-C(O)-NR’-SO2R、–L2-SOR、–L2-S(＝O)(＝NR’)R、–L2-NR’SO2NR’R’、–L2-NR’SO2R、–L2-NR’R’、–L2-NR’C(O)R’、–L2-NR’COOR、–L2-C(O)NR’R’和–L2-COOR’；
R在每次出现时选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-2卤代烷基、氧代、–L3-CN、–L3-卤素、–L3-C1-3烷氧基、–L3-OH、–L3-OC(O)-NR’R’、–L3-SO2R’、–L3-SO2NR’R’、–L3-SO2NR’-C(O)R’、–L3-C(O)-NR’-SO2R’、–L3-SOR’、–L3-S(＝O)(＝NR’)R’、–L3-NR’SO2NR’R’、–L3-NR’SO2R’、–L3-NR’R’、–L3-NR’C(O)R’、–L3-NR’COOR’、–L3-C(O)NR’R’和–L3-COOR’、-L3-(含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基)、–L3-C3-5环烷基和–L3-(具有至多4个杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，所述杂原子包含1-4个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子)，其中所述C1-4烷基、5-6元杂环基、C3-5环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地还被至多3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-L4-OR’、-L4-CN和–L4-N(R’)2；
R’在每次出现时独立地选自H、任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基和任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C3-6环烷基；
或者两个R’与其所直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员和任选地被1至3个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
每个L2和L3和L4独立地是键或者直链或支链C1-3亚烷基；
Z和Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团，或两个Z5基团，与其所直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代的4-6元杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自苯基、吡啶-3-基和环己基，其各自任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、CF3和CN。
5.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
6.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是H、卤素、甲基或卤甲基。
7.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3不存在，或者R3表示一个或两个甲基。
8.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是–CH2-或–(CH2)2-。
9.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是被选自以下的基团取代的环丙基：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-SOR、-S(＝O)(＝NR’)R、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中部分W—L--选自以下：
Figure FDA0003058993530000041
11.根据前述任一项权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是苯基，以及任选地被1或2个选自以下的基团取代：卤素、CN、OH、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
12.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy选自：
Figure FDA0003058993530000042
13.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物是式(II)：
Figure FDA0003058993530000043
其中：
R1是H或甲基；
Z3和Z4独立地选自H、卤素、CN、Me和OMe；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或任选取代的3-6元环烷基；
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环烷基的任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或者两个R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物是式(III)：
Figure FDA0003058993530000051
其中R11和R12各自独立地是H或C1-C3烷基，或R11和R12与其连接的所述碳原子一起形成C3-5环烷基环；
R10选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基和–NR13R14，其中R13和R14独立地选自H和C1-3烷基，或R13和R14与其连接的N一起形成选自以下的环：吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，其中所述吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN和卤素；
L是键、CH2或CH2CH2；
R1是H或Me；和
Z3和Z4选自H、CN和卤素。
15.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z3和Z4不同时为H。
16.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
17.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R10是环丙基。
18.根据实施例1-212中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载体混合的前述任一项权利要求所述的化合物。
20.一种治疗疱疹病毒感染的方法，其包括向具有疱疹病毒感染的患者施用权利要求1-17中任一项所述的化合物，或者包含权利要求1-17中任一项所述的化合物的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疱疹病毒选自巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、包括HSV-1和HSV-2的单纯疱疹病毒、疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。
22.一种式(IV)化合物：
Figure FDA0003058993530000061
或其盐；其中：
R11是H或任选地被Z取代至多3次的C1-C6烷基；
R3表示与–L-W直接连接的环上至多2个(0-2个)任选的取代基，其各自独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’和C(O)NR’R’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NR’R’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基和选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环基环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头或键；
W是H、-OH、–OR、-C(O)NR’R’、-COOR’、-NR’R’、-NR’COOR、-NR’C(O)R、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、-P(O)(OR’)2或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、苯基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员且任选地与苯基稠合的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的环的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3卤代烷基、–L2-OH、–L2-OR、–L2-OC(O)-NR’R’、–L2-SO2R、–L2-SO2NR’R’、–L2-SO2NR’-C(O)R、–L2-C(O)-NR’-SO2R、–L2-SOR、–L2-S(＝O)(＝NR’)R、–L2-NR’SO2NR’R’、–L2-NR’SO2R、–L2-NR’R’、–L2-NR’C(O)R’、–L2-NR’COOR、–L2-C(O)NR’R’和–L2-COOR’；
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-2卤代烷基、氧代、–L3-CN、–L3-卤素、–L3-C1-3烷氧基、–L3-OH、–L3-OC(O)-NR’R’、–L3-SO2R’、–L3-SO2NR’R’、–L3-SO2NR’-C(O)R’、–L3-C(O)-NR’-SO2R’、–L3-SOR’、–L3-S(＝O)(＝NR’)R’、–L3-NR’SO2NR’R’、–L3-NR’SO2R’、–L3-NR’R’、–L3-NR’C(O)R’、–L3-NR’COOR’、–L3-C(O)NR’R’和–L3-COOR’、-L3-(含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基)、–L3-C3-5环烷基和–L3-(具有至多4个杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，所述杂原子包含1-4个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子)，其中所述C1-4烷基、5-6-元杂环基、C3-5环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地还被至多3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-L4-OR’、-L4-CN和–L4-N(R’)2；
R’在每次出现时独立地选自H、任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基和任选地被卤素、-OH、氨基或C1-2烷氧基取代的C3-6烷基；
或者两个R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被1至3个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
每个L2和L3和L4独立地是键或直链或支链C1-3亚烷基；
Z和Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团或两个Z5基团，与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环基环，所述4-6元杂环基环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R11是H或C1-C6烷基。
24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中R3不存在。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中R4和R5分别代表H。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的化合物，其中：
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或任选取代的3-6元环烷基；
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环烷基的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时独立地选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或者两个R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的化合物，其中
所述基团W—L--选自以下：
Figure FDA0003058993530000091
28.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中L是CH2。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的化合物，其中R在每次出现时独立地选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
30.根据权利要求22-29中任一项所述的化合物，其中R’在每次出现时独立地选自H和甲基。
31.一种根据权利要求1-17中任一项所述的化合物的制备方法，其包括：
使式(V)化合物
Figure FDA0003058993530000101
其中
X表示–OH或离去基团；
R3表示在含有两个氮原子的环上的至多两个(0-2个)任选的取代基，其中每个R3独立地选自卤素、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR’、C(O)NH2和C(O)NRR’；
R4是H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、卤素、CN、C1-3烷氧基、-NH2、-NRR’、被Z5取代至多3次的C1-3烷基、被Z5取代至多3次的C2-4烯基、被Z5取代至多3次的C2-4炔基和选自以下的环：3-6元环烷基环、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基环和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环基环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个Z5取代；
L是C1-C4直链或支链亚烷基接头；
W是–OR’、-NH2、-NRR’、-NR’COOR、-NR’C(O)R’、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NRR’、-NR’SO2R、或任选取代的C1-C3烷基、或选自以下的任选取代的环：3-6元环烷基、含有一个或两个N、O或S杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，
其中针对所述任选取代的C1-C3烷基和任选取代的环的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团：C1-3烷基、氧代、卤素、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR’R’、-SOR、-S(＝O)(＝NR’)R、-NR’SO2NR’R’、-NR’SO2R、-NH2、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NH2、-C(O)NRR’和COOR’，
R在每次出现时独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基，
其中每个R任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-3烷基、氧代、CN、卤素、C1-3烷氧基、OH和C3-5环烷基；
R’在每次出现时独立地选自H和任选地被卤素、-OH或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；
或R和R’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环，所述4-6元环任选地含有另外的N、O或S作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、氧代和羟基；
Y在每次出现时独立地选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基和C1-2烷氧基；
每个Z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基，
以及两个Z5基团与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环基环，所述4-6元杂环基环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代；
与式(VI)化合物：
Figure FDA0003058993530000111
接触，其中Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8元环烷基，且Cy任选地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CN、羟基、-N(R’)2、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和被Z取代至多3次(0-3次)的C1-3烷基，其中所述被Z取代至多3次的C1-3烷基中的两个当直接连接至同一碳原子时，可以与其所连接的所述碳一起形成被Z取代至多3次的3-5元环烷基环；R1选自H和C1-3烷基；
R2选自H和C1-3烷基；
或者R1和R2与其连接的所述碳一起可以形成3-6元环烷基环；
Z在每次出现时独立地选自卤素、羟基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C3-5环烷基，
以及两个Z基团与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环，所述4-6元杂环含有O、N或S作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和C1-3烷基的基团取代。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述离去基团选自卤素和酰基。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述酰基是–OC(O)-O-R*，其中R*表示C1-C6烷基，且任选地被至多3个卤素或C1-3烷氧基取代。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述式(V)化合物是式(VB)化合物：
Figure FDA0003058993530000121
其中R5是H或卤素；L是–CH2-；和W是被–SO2R取代的环丙基，其中R如式(V)所定义。
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