KR20100024920A - Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 마크로사이클릭 저해제 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 마크로사이클릭 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR20100024920A
KR20100024920A KR1020097024599A KR20097024599A KR20100024920A KR 20100024920 A KR20100024920 A KR 20100024920A KR 1020097024599 A KR1020097024599 A KR 1020097024599A KR 20097024599 A KR20097024599 A KR 20097024599A KR 20100024920 A KR20100024920 A KR 20100024920A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
ifn
dose
effective amount
Prior art date
Application number
KR1020097024599A
Other languages
English (en)
Inventor
로렌스 엠. 블랏
린 판
스캇 자이베르트
스티븐 더블유. 앤드류스
피엘 마틴
안드레아스 슈마커
레오니드 베이겔만
쟝웨이 리우
케빈 콘드로스키
유통 쟝
로버트 카우스
에이프릴 케네디
티모시 커쳐
마이클 라이온
빈 왕
Original Assignee
인터뮨, 인크.
어레이 바이오파마 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인터뮨, 인크., 어레이 바이오파마 인크. filed Critical 인터뮨, 인크.
Publication of KR20100024920A publication Critical patent/KR20100024920A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명의 구현예는, 화학식 I의 화합물과 함께 대상 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 구현예는, 대상 화합물 또는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여함을 일반적으로 포함하는 치료 방법, 예를 들어 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법 및 간 섬유증의 치료 방법을 추가로 제공한다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 마크로사이클릭 저해제 {Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication}
[관련출원의 상호참조]
본 출원은 2007년 5월 3일자 출원된 미국 가출원 제60/915,896호, 2007년 8월 23일자 출원된 미국 가출원 제60/957,630호, 및 2007년 12월 20일자 출원된 미국 가출원 제61/015,644호에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 원용에 의해 그 전체 내용이 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV: hepatitis C virus) 감염의 치료를 위한 화합물, 그의 합성 과정, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 미국에서 가장 흔한 만성 혈액 매개성 감염이다. 신규 감염자 수는 감소하고 있지만, 만성 감염의 부담은 상당하며, 미국 질병 관리 센터(Centers for Disease Control)에 따르면 미국에서 390만 명(1.8％)이 감염된 것으로 추정된다. 만성 간 질환은 미국에서 성인의 주요 사망 원인 중 10번째에 해당하는데, 이로 인해 매년 대략 25,000명이 사망하거나, 또는 전체 사망률의 대략 1％를 차지한다. 연구에 의하면, 만성 간 질환의 40％는 HCV와 관련이 있으며, 이로 인해 해마다 약 8,000명 내지 10,000명이 사망하는 것으로 나타 났다. HCV-관련 말기 간 질환은 성인의 간 이식에 가장 흔한 적응증이다.
만성 C형 간염의 항-바이러스 요법은 지난 10년간 급속하게 진보되어 치료 효능이 상당히 개선되었다. 그럼에도 불구하고, PEG화(PEGylated) IFN-α와 리바비린을 사용하는 조합 요법의 경우에도 환자의 40％ 내지 50％는 치료에 실패한 무반응자 또는 재발자였다. 이들 환자들에 대해서는 현재 효과적인 대안 요법이 전무한 실정이다. 특히, 간 생검법에서 진행성 섬유증 또는 경화증에 걸린 것으로 나타난 환자들은 복수, 황달, 정맥류 출혈, 뇌장애 및 진행성 간 부전을 비롯한 진행성 간 질환의 합병증이 발병할 상당한 위험이 있을 뿐만이 아니라, 간세포 암종의 발병 위험 또한 현저하게 증가한다. 만성 HCV 감염의 높은 유병률은 향후 미국에서 만성 간 질환의 부담과 관련하여 공중 보건상 중요한 의미를 갖는다. 미국 국립 보건 영양 조사(National Health and Nutrition Examination Survey; NHANES III)로부터의 데이터에 따르면, 1960년대 후반부터 1980년대 초반까지 신규 HCV 감염률의 상당한 증가가, 특히 20대 내지 40대 연령층의 사람들에게서 나타났다. 20년 이상의 장기간의 지속적인 HCV 감염을 앓는 사람들의 수는 1990년부터 2015년까지 4배 이상 증가, 즉 750,000명에서 시작해서 3백만 명을 넘어설 것으로 추정된다. 30대 또는 40대 감염자들의 비례적 증가는 훨씬 더 클 것이다. 경화증의 위험이 20년 넘게 감염된 상태에 있는 사람들의 경우에 점진적으로 증가함과 동시에, HCV-관련 만성 간 질환의 위험성은 감염 기간과 관련이 있기 때문에, 이로 인해 1965년에서 1985년 사이에 감염된 환자들 사이에서 경화증-관련 이환율 및 사망률은 실질적으로 증가할 것이다.
HCV는 플라비비리대(Flaviviridae) 과의 외피보유 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 대략 뉴클레오티드 9500개의 길이이며, 약 3000개의 아미노산으로 이루어진 단일 거대 폴리단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임(ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서는 상기 폴리단백질이 여러 부위에서 세포내 및 바이러스 프로테아제에 의해 절단되어 상기 바이러스의 구조 및 비-구조(NS) 단백질을 생산한다. HCV의 경우에, 성숙한 비-구조 단백질(NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 생산은 2가지 바이러스 프로테아제에 의해 수행된다. 제1 바이러스 프로테아제는 폴리단백질의 NS2-NS3 연결부를 절단한다. 제2 바이러스 프로테아제는 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제(본원에서, "NS3 프로테아제"라고 지칭함)이다. NS3 프로테아제는 폴리단백질 내의 NS3의 위치에 대해 하류인 부위(즉, NS3의 C-말단과 폴리단백질의 C-말단 사이에 위치한 부위)에서의 모든 후속 절단 사건을 매개한다. NS3 프로테아제는 NS3-NS4 절단 부위에서 시스(cis) 활성을 나타내며, 또한 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 부위에서는 트랜스(trans) 활성을 나타낸다. NS4A 단백질은, NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고, 가능하게는 NS3 및 다른 바이러스 레플리카제 성분의막 위치화(localization)를 보조할 수도 있는 여러 기능을 수행하는 것으로 여겨진다. 명백한 것은, NS3과 NS4A 사이의 복합체 형성이 NS3-매개된 프로세싱(processing) 사건에 필요하며 NS3에 의해 인식되는 모든 부위에서의 단백질분해 효율을 증대시킨다는 점이다. 또한, NS3 프로테아제는 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성도 나타낸다. NS5B는 HCV RNA의 복제에 관여하는 RNA-의존적 RNA 폴리머 라제이다.
발명의 요약
본 발명의 구현예는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112009072526937-PCT00001
(I)
상기 식에서,
R1은 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -C(O)R7 및
Figure 112009072526937-PCT00002
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 알킬, -C(O)-알킬,
Figure 112009072526937-PCT00003
로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 -OR9 및 -SO2R10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5가 알킬이고 R6는 알킬 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R5가 R6와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R7 는 할로겐으로 1회 이상 치환된 페닐이며;
R8은 -CF3 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R10은 알콕시 또는 알케닐로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 치환된 헤테로아릴, 및
Figure 112009072526937-PCT00004
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하며;
X는 할로겐이고 1 내지 4회 존재하며;
Z1 및 Z2는 -CH2-, -CF2- 및 -O-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 Z1 및 Z2 중 적어도 하나는 -CH2-이며;
다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가 알킬이며, R3가 -SO2-사이클로프로필인 경우, R1는 -C(O)O-t-부틸이 아니고;
다만, R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가
Figure 112009072526937-PCT00005
인 경우, R3가 할로겐으로 이치환된 -SO2-페닐 또는 할로겐으로 이치환된 -SO2-티오펜이거나, 또는 R1이
Figure 112009072526937-PCT00006
이고 여기에서 R8 은 -CF3이며;
다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
Figure 112009072526937-PCT00007
이며, R3가 -SO2-사이클로프로필인 경우, R1은 -C(O)O-t-부틸, -C(O)O-할로알킬 또는 -C(O)O-사이클로펜틸이 아니고;
다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
Figure 112009072526937-PCT00008
이며, R3가 치환된 -SO2-헤테로아릴인 경우, R1은 -C(O)O-사이클로펜틸이 아니며;
다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
Figure 112009072526937-PCT00009
이며, R3가 -SO2-사이클로프로필인 경우, R1은 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-헤테로사이클릴이 아니고;
다만, R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가
Figure 112009072526937-PCT00010
이며 R3가 -SO2-알킬 또는 임의로 치환된 -SO2-아릴인 경우, R1은 -C(O)O-사이클로알킬이 아니며;
다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
Figure 112009072526937-PCT00011
이며, R3가 임의로 치환된 -SO2-페닐인 경우, R1는 -C(O)O-t-부틸이 아니고;
다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
Figure 112009072526937-PCT00012
이며, R3가 알콕시 또는 알케닐로 치환된 -SO2-알킬인 경우, R1는 -C(O)O-t-부틸이고 X는 F이며;
다만, 화학식(I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되지 않는다:
Figure 112009072526937-PCT00013
Figure 112009072526937-PCT00014
Figure 112009072526937-PCT00015
본 발명의 구현예는 NS3/NS4 프로테아제를 본 명세서에 개시된 화합물에 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구현예는 NS3/NS4 프로테아제를 본 명세서에 개시된 화합물에 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제를 조정함으로써 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서는, a) 바람직한 화합물; 및 b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직한 구현예에서는, 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서는, 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체의 간 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서는, 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염을 가진 개체의 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 구현예는 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 1-A의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법을 제공한다:
Figure 112009072526937-PCT00016
(a) 화학식 4- BB의 화합물을 화학식 5-H의 화합물과 커플링하여 화학식 3-A의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00017
(b) 화학식 3-A의 화합물을 탈보호하여 화학식 3-B의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00018
(c) 화학식 3-B의 화합물을 Boc-L-하이드록시프롤린(3-D)와 커플링하여 화학식 2-A의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00019
(d) 화학식 2-A의 화합물을 수소화하여 화학식 1-D의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00020
(e) 화학식 1-D의 화합물을 탈보호하여 화학식 1-E의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00021
; 및
(f) 화학식 1-E의 화합물을 변환시켜 화학식 1-A의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00022
.
본 발명의 구현예는 또한, 하기 단계를 포함하는 화합물 1-A를 합성하는 또 다른 방법을 제공한다:
(a) 화학식 4- BB의 화합물을 화학식 5-H의 화합물과 커플링하여 화학식 3-A의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00023
(b) 화학식 3-A의 화합물을 탈보호하여 화학식 3-C의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00024
(c) 화학식 3-C의 화합물을 화학식 3-F의 화합물과 커플링하여 화학식 2-B의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00025
(d) 화학식 2-B의 화합물을 수소화하여 화학식 1-H의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00026
(e) 화학식 1-H의 화합물을 탈보호하여 화학식 1-I의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00027
(f) 화학식 1-I의 화합물을 탈보호하여 화학식 1-J의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00028
(g) 화학식 1-J의 화합물을 고리화하여 화학식 1-A의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00029
.
본 발명의 구현예는, 하기 단계를 포함하는 화학식 5-H의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법을 제공한다:
Figure 112009072526937-PCT00030
(a) 화학식 5-A의 화합물을 비누화시켜 화학식 5-B의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00031
(b) 화학식 5-B의 화합물을 에스테르화하여 화학식 5-C의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00032
(c) 화학식 5-C의 화합물을 변환시켜 화학식 5-E의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00033
(d) 화학식 5-E의 화합물을 5-클로로부탄알과 커플링하여 화학식 5-F의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00034
(e) 화학식 5-F의 화합물을 환원시켜 화학식 5-G의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00035
(f) 화학식 5-G의 화합물을 변환시켜 화학식 5-H의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00036
.
본 발명의 구현예는, 하기 단계를 포함하는 화학식 4- BB의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법을 제공한다:
Figure 112009072526937-PCT00037
(a) 화학식 6-A의 화합물을 보호하여 화학식 6-B의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00038
(b) 화학식 6-B의 화합물을 브롬화하여 화학식 6-C의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00039
(c) 화학식 6-C의 화합물을 변환시켜 화학식 6-D의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00040
(d) 화학식 6-D의 화합물을 보호하여 화학식 6-E의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00041
(e) 화학식 6-E의 화합물을 브롬화하여 화학식 4- BB의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009072526937-PCT00042
.
본 발명의 구현예는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure 112009072526937-PCT00043
Figure 112009072526937-PCT00044
.
본 발명의 구현예는, 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 저해제를 투여하는 방법으로서, 여기에서 상기 투여는 상기 환자의 음식물 섭취와 함께 수행되는 방법을 제공한다:
Figure 112009072526937-PCT00045
(100).
본 발명의 구현예는, 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하고, 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 투여가 음식물 섭취를 동반해야 한다는 점을 포함하는 정보를 환자에게 제공하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 저해제를 투여하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 구현예는 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 배포(distribute)하고, 약학적 조성물의 투여는 음식물 섭취를 동반해야 한다는 점을 포함하는 정보를 동시에 배포하는 것을 포함하는, 경구 용량형을 배포하는 방법을 제공한다.
구현예의 상세한 설명
정의
본 명세서에서, 통상의 유기물 약어는 하기와 같이 정의된다:
Ac 아세틸(Acetyl)
Ac2O 아세트산 무수물(Acetic anhydride)
aq. 수성(Aqueous)
Bn 벤질(Benzyl)
Bz 벤조일(Benzoyl)
BOC 또는 Boc tert-부톡시카보닐(tert-Butoxycarbonyl)
Bu n-부틸(n-butyl)
cat. 촉매적(Catalytic)
Cbz 카보벤질옥시(Carbobenzyloxy)
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole)
Cy(c-C6H11 사이클로헥실(Cyclohexyl)
℃ 섭씨 온도(Temperature in degrees Centigrade)
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
DCE 1,2-디클로로에탄(1,2-Dichloroethane)
DCM 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)
DIEA 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)
DMA 디메틸아세트아미드(Dimethylacetamide)
DME 디메톡시에탄(Dimethoxyethane)
DMF N,N'- 디메틸포름아미드(N,N'-Dimethylformamide)
DMSO 디메틸설폭사이드(Dimethylsulfoxide)
Et 에틸(Ethyl)
EtOAc 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)
g 그램(gram(s))
h 시간(Hour(hours))
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트(2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate)
HOBT N-하이드록시벤조트리아졸(N-Hydroxybenzotriazole)
iPr 이소프로필(Isopropyl)
LCMS 액체 크로마토그라피-질량 분석기
(Liquid chromatography-mass spectrometry)
LDA 리튬 디이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide)
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산(meta-Chloroperoxybenzoic Acid)
MeOH 메탄올(Methanol)
MeCN 아세토니트릴(Acetonitrile)
mL 밀리리터(Milliliter(s))
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르(Methyl tertiary-butyl ether)
NH4OAc 암모늄 아세테이트(Ammonium acetate)
PG 보호기(Protecting group)
Pd/C 팔라듐/활성탄(Palladium on activated carbon)
ppt 침전(Precipitate)
RCM 폐환 복분해(Ring closing metathesis)
rt 실온(Room temperature)
sBuLi sec-부틸리튬(sec-butylithium)
TEA 트리에틸아민(Triethylamine)
TCDI 1,1'-티오카보닐 디이미다졸(1,1'-Thiocarbonyl diimidazole)
Tert, t 삼급(tertiary)
TFA 트리플루오로아세트산(Trifluoracetic acid)
THF 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)
TLC 박층 크로마토그라피(Thin-layer chromatography)
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민(Tetramethylethylenediamine)
μL 마이크로리터(Microliter(s))
본 명세서에서 "간 섬유증(liver fibrosis)"과 호환적으로 사용되는 용어 "간성 섬유증(hepatic fibrosis)"은, 만성 간염 감염과 관련하여 발생할 수 있는 간에서의 반흔 조직 성장을 의미한다.
용어 "개체", "숙주", "대상", 및 "환자"는 본 명세서에서 호환적으로 사용되며, 유인원(simian) 및 인간을 포함하는 영장류를 포함하나, 이에 한정되지 않는 포유류를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "간 기능"은, 간의 정상적 기능, 비한정적인 예를 들어, 합성 기능, 비한정적인 예를 들어, 혈청 단백질(예를 들어, 알부민, 응고 인자, 알칼린 포스파타제, 아미노트란스페라제(예를 들어, 알라닌 트란스아미나제, 아스파테이트 트란스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트란스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성; 간 대사 기능, 비한정적인 예를 들어, 탄수화물 대사작용, 아미노산 및 암모니아 대사작용, 호르몬 대사작용, 및 지질 대사작용; 외인성 약물의 해독; 혈류역학 기능(hemodynamic function), 예를 들어 내장(splanchnic) 및 문맥(portal) 혈류역학 등을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "지속적인 바이러스 반응(SVR: sustained viral response)"("지속적인 반응" 또는 "지속성 반응"이라고도 지칭함)은, HCV 감염의 치료 요법에 대하여 개체가 혈청 HCV 역가 측면에서 나타내는 반응을 지칭한다. 일반적으로, "지속적인 바이러스 반응"은, 치료 중단 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월의 기간 동안 환자의 혈청에서 HCV RNA가 검출되지 않음(예를 들어, 혈청 밀리리터당 약 500 미만, 약 200 미만, 또는 약 100 미만의 게놈 카피)을 의미한다.
본 명세서에서 "치료 실패 환자"는 일반적으로, HCV에 대한 이전의 요법에 반응하지 않았거나("무반응자"라고 지칭함), 이전의 요법에 초기에는 반응하였으나 치료 반응이 유지되지 않은("재발자"라고 지칭함) HCV-감염 환자를 의미한다. 이전의 치료는 일반적으로 IFN-α 단독 요법 또는 IFN-α 배합 요법을 포함할 수 있으며, 여기에서 배합 요법은 IFN-α 및 리바비린과 같은 항바이러스제의 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료", "치료함" 등은, 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻음을 의미한다. 효과는 질환 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지한다는 점에서 예방적일 수 있고/있거나, 질환 및/또는 질환에 기인하는 유해효과를 부분적으로 또는 완전히 치유한다는 점에서 치료학적일 수 있다. 본 명세서에서 "치료"는, 포유류, 특히 인간의 질환에 대한 임의의 치료를 포괄하며, 하기의 것들을 포함할 수 있다:(a) 질환에 대한 질병소질이 있을 수 있으나 아직 그것을 가지고 있는 것으로 진단 받지 않은 대상에서 질환의 발생을 방지함;(b) 질환의 저해, 즉, 그의 발전을 정지(arresting)시킴; 및(c) 질환의 완화, 즉, 질환의 퇴행(regression)을 유발함.
용어 "개체", "숙주", "대상" 및 "환자"는 본 명세서에서 호환적으로 사용되며, 뮤린, 유인원, 인간, 포유류 농장 동물, 포유류 스포츠 동물 및 포유류 애완동물을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유류를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "유형 I 인터페론 수용체 작용제"는, 수용체에 결합하여 수용체를 통해 신호 전달을 유발하며 천연적으로 발생하거나 비-천연적으로 발생하는, 인간 유형 I 인터페론 수용체의 임의의 리간드를 지칭한다. 유형 I 인터페론 수용체 작용제는 인터페론, 예를 들어 천연적으로 발생하는 인터페론, 개질된 인터페론, 합성 인터페론, PEG화 인터페론, 인터페론 및 이종단백질을 포함하는 융합 단백질, 혼합 인터페론(shuffled interferon); 인터페론 수용체에 특이적인 항체; 비-펩티드 화학적 작용제 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "유형 II 인터페론 수용체 작용제"는, 수용체에 결합하여 수용체를 통해 신호 전달을 유발하며 천연적으로 발생하거나 비-천연적으로 발생하는, 인간 유형 II 인터페론 수용체의 임의의 리간드를 지칭한다. 유형 II 인터페론 수용체 작용제는 자연적인(native) 인간 인터페론-γ, 재조합 IFN-γ 종, 글리코실화 IFN-γ 종, PEG화 IFN-γ 종, 개질 또는 변이체 IFN-γ 종, IFN-γ 융합 단백질, 수용체에 특이적인 항체 작용제, 비-펩티드 작용제 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "유형 III 인터페론 수용체 작용제"는, 수용체에 결합하여 수용체를 통해 신호 전달을 유발하며, 그의 아미노산 서열이 문헌(Sheppard, et al., 하기와 동일)에 기술된, 천연적으로 발생하거나 비-천연적으로 발생하는, 인간 IL-28 수용체 α("IL-28R")의 임의의 리간드를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "인터페론 수용체 작용제"는 임의의 유형 I 인터페론 수용체 작용제, 유형 II 인터페론 수용체 작용제, 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "투여 사건(dosing event)"은, 항바이러스제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 의미하며, 이는 약물 분배 장치(drug dispensing device)로부터 하나 이상의 항바이러스제가 방출됨을 포함할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 용어 "투여 사건"은, 연속적 전달 장치(예를 들어 펌프 또는 기타 제어형 방출 주사용 시스템(controlled release injectible system))의 설치; 및 단일 피하 주사 후의 연속적 전달 시스템 설치를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 "연속적 전달"(예를 들어, "조직에 물질을 연속적으로 전달함"과 관련하여)은, 목적하는 양의 물질을 선택된 기간에 걸쳐 조직에 전달하고, 여기에서 선택된 기간 동안의 매 분마다 대략적으로 동일한 양의 약물이 환자에게 수용되는 방식으로 약물이 전달 부위, 예를 들어 조직내로 이동함을 의미한다.
본 명세서에서 "제어형 방출"(예를 들어, "제어형 약물 방출"과 관련하여)은, 사용 환경에 의해 실질적으로 영향을 받지 않으면서, 선택되거나 달리 제어가능한 속도, 간격 및/또는 양으로 물질(예를 들어, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제, 예를 들어 IFN-α)을 방출함을 의미한다. 따라서, "제어형 방출"은 실질적으로 연속적인 전달, 및 양식화된(patterned) 전달(예를 들어, 규칙적 또는 불규칙적 시간 간격에 의해 중단되는 기간에 걸친 간헐적 전달)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
약물 전달과 관련하여 사용되는 "양식화된" 또는 "시간적인(temporal)"은, 사전-선택된 기간(예를 들어, 볼루스 주사(bolus injection)와 연계된 기간 이외의)에 걸쳐, 일반적으로는 실질적으로 규칙적인 양식으로 약물을 전달함을 의미한다. "양식화된" 또는 "시간적인" 약물 전달은, 증가하거나 감소하거나 실질적으로 일정하거나 박동성인 속도 또는 속도 범위(예를 들어, 단위 시간 당 약물의 양, 또는 단위 시간 동안의 약물 제형의 부피)로 약물을 전달함을 포함하며, 연속적이거나 실질적으로 연속적이거나 장기지속적인(chronic) 전달을 추가로 포함한다.
용어 "제어형 약물 전달 장치"는, 그 안에 포함된 약물 또는 기타 목적하는 물질의 방출(예를 들어, 속도, 방출 시기)이 사용 환경에 의해 실질적으로 영향을 받지 않고 장치 자체에 의해 제어 또는 결정되거나, 사용 환경 내에서 재현성 있는 속도로 방출되는, 임의의 장치를 포함한다.
본 명세서에서 예를 들어, "실질적으로 연속적인 주입(infusion)" 또는 "실질적으로 연속적인 전달"과 관련하여 사용되는 "실질적으로 연속적인"은, 약물 전달의 사전-선택된 기간 동안 실질적으로 중단되지 않으며, 사전-선택된 기간 내의 임의의 8 시간 간격 동안 환자에 의해 수용되는 약물의 양이 0으로 하락하지 않는 방식으로 약물을 전달함을 의미한다. 추가로, "실질적으로 연속적인" 약물 전달은 또한, 약물 전달의 사전-선택된 기간 동안 실질적으로 중단되지 않으며, 실질적으로 일정한 사전-선택된 속도 또는 속도 범위(예를 들어, 단위 시간 당 약물의 양, 또는 단위 시간 동안의 약물 제형의 부피)로 약물을 전달함을 포함한다.
시간의 함수로 변동될 수 있는 생물학적 변수와 관련하여 사용되는 "실질적인 항정상태(steady state)"는, 생물학적 변수가 시간 경로를 따라 실질적으로 일정한 수치를 나타냄으로써, 시간 경로 중의 임의의 8 시간 기간에 대해 시간의 함수로서 생물학적 변수의 수치에 의해 정의되는 곡선하 면적(AUC8hr)이 시간 경로 중의 8 시간 기간에 대한 생물학적 변수의 평균 곡선하 면적(평균 AUC8hr)의 약 20% 위 또는 약 20% 아래 이내, 바람직하게는 약 15% 위 또는 약 15% 아래 이내, 더욱 바람직하게는 약 10% 위 또는 약 10% 아래 이내임을 의미한다. 평균 AUC8hr은 시간 경로 전체에 걸친 생물학적 변수의 곡선하 면적(AUCtotal)을 시간 경로 내의 8 시간 간격의 수로 나눈(total/3days) 몫(q), 즉, q =(AUCtotal)/(total/3days)로서 정의된다. 예를 들어, 약물의 혈청 농도와 관련하여, 시간 경로 중의 임의의 8 시간 기간에 있어서 시간에 대한 약물의 혈청 농도의 곡선하 면적(AUC8hr)이 시간 경로 내의 8 시간 기간에 대한 약물의 혈청 농도의 평균 곡선하 면적(평균 AUC8hr)의 약 20% 위 또는 약 20% 아래 이내인 경우, 즉, AUC8hr이 시간 경로에 대한 약물의 혈청 농도의 평균 AUC8hr의 20% 위 또는 20% 아래 이내인 경우, 시간 경로 동안 약물의 혈청 농도는 실질적인 항정상태로 유지된다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실,
Figure 112009072526937-PCT00046
Figure 112009072526937-PCT00047
등을 포함하나 이에 한정되지 않는 완전히 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에서 용어 "알킬"은 하기 화학식에 의해 정의되는 완전히 포화된 탄화수소 라디칼을 포함한다: 사이클릭 구조를 포함하지 않으며 완전히 포화된 선형(linear) 또는 측쇄(branched) 탄화수소의 화학식은 CnH2n +2이고; 하나의 환을 포함하며 완전히 포화된 탄화수소의 화학식은 CnH2n이며; 2개의 환을 포함하며 완전히 포화된 탄화수소의 화학식은 CnH2 (n-1)이고; 3개의 환을 포함하며 포화된 탄화수소의 화학식은 CnH2 (n-2)이다.
본 명세서에서 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는, --O-- 연결을 통해 모분자에 공유결합된 직쇄(straight) 또는 측쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "알케닐"은, 탄소 이중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 20개의 1가 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 지칭하며, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "알키닐"은, 탄소 삼중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 20개의 1가 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 지칭하며, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "아릴"은, 하나의 환 또는 다중의 융합된 환을 불문하고 호모사이클릭 방향족 라디칼을 지칭한다. 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "사이클로알킬"은, 탄소수 3 내지 20개를 가진 포화 지방족 환 시스템 라디칼을 지칭하며, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "사이클로알케닐"은 환 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가진 탄소수 3 내지 20개의 지방족 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 사이클로알케닐기의 예는, 사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "폴리사이클로알킬"은, 교두보 탄소(bridgehead carbon)의 존재 또는 부재 하에 융합된 적어도 2개의 환을 가진 포화 지방족 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 폴리사이클로알킬기의 예는, 비사이클로[4.4.0]데카닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 아다만틸, 노르보닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "폴리사이클로알케닐"은, 교두보 탄소의 존재 또는 부재 하에 융합된 적어도 2개의 환을 가지며 적어도 하나의 환이 탄소-탄소 이중결합을 가진 지방족 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 폴리사이클로알케닐기의 예는, 노르보닐레닐, 1,1'-비사이클로펜테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "폴리사이클릭 탄화수소"는, 모든 환 구성원이 탄소 원자인 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 폴리사이클릭 탄화수소는 방향족이거나 연이어 있지 않은 이중결합(non-cumulative double bond)을 최대수 미만으로 포함할 수 있다. 폴리사이클릭 탄화수소의 예는, 나프틸, 디하이드로나프틸, 인데닐, 플루오레닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 환 원자가 탄소가 아닌, 즉, 헤테로원자인 적어도 하나의 비-방향족 환을 가진 사이클릭 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴" 부위는 비-방향족이다. 비사이클릭 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴" 부위는 하나의 비-방향족 환을 포함하며, 여기에서 적어도 하나의 헤테로원자가 비-방향족 환 내에 존재한다. 헤테로사이클릭기의 예는, 몰폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 피라닐, 피롤릴, 이소인돌린 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은, 하나의 환 또는 다중의 융합된 환을 불문하고 하나 이상의 환 원자가 탄소가 아닌, 즉, 헤테로원자인 방향족 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 융합된 환 시스템에서는, 하나 이상의 헤테로원자가 하나의 환에만 존재할 수도 있다. 헤테로아릴기의 예는, 벤조티아질, 벤즈옥사질, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "헤테로원자"는, 예를 들어, 산소, 황 및 질소를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "아릴알킬"은, 알킬 라디칼에 부가된 하나 이상의 아릴기를 지칭한다. 아릴알킬기의 예는, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "사이클로알킬알킬"은, 알킬 라디칼에 부가된 하나 이상의 사이클로알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬알킬의 예는, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴알킬"은, 알킬 라디칼에 부가된 하나 이상의 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬의 예는, 피리딜메틸, 퓨라닐메틸, 티오페네일에틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클릴알킬"은, 알킬 라디칼에 부가된 하나 이상의 헤테로사이클릴기를 지칭한다. 헤테로사이클릴알킬의 예는, 몰폴리닐메틸, 몰폴리닐에틸, 몰폴리닐프로필, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 피롤리디닐프로필 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "아릴옥시"는, --O-- 연결을 통해 모분자에 공유결합된 아릴 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "알킬티오"는, --S-- 연결을 통해 모분자에 공유결합된 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 알킬티오기의 예는, 메탄설파이드, 에탄설파이드, 프로판설파이드, 이소프로판설파이드, 부탄설파이드, n-부탄설파이드, sec-부탄설파이드, tert-부탄설파이드 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "아릴티오"는, --S-- 연결을 통해 모분자에 공유결합된 아릴 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "알킬아미노"는, 하나 이상의 알킬기가 부착된 질소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 모노알킬아미노는 하나의 알킬기가 부착된 질소 라디칼을 지칭하고, 디알킬아미노는 2개의 알킬기가 부착된 질소 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "시아노아미노"는, 니트릴기가 부착된 질소 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "카바밀"은 RNHCOO--를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "케토" 및 "카보닐"은 C=O를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "카복시"는 -COOH를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "설파밀"은 -SO2NH2를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "설포닐"은 -SO2-를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "설피닐"은 -SO-를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "티오카보닐"은 C=S를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "티오카복시"는 CSOH를 지칭한다.
본 명세서에서 라디칼은, 라디칼을 포함하는 종이 다른 종에 공유결합할 수 있도록 단일한 홀전자(unpaired electron)를 가진 종을 나타낸다. 그러므로, 이와 관련하여, 라디칼이 반드시 자유 라디칼일 필요는 없다. 그보다는, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기(group)"과 호환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 치환된 기는, 치환되지 않은 모체 구조로부터 유래하며, 여기에서 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자 또는 기로 교체된다. 치환되는 경우, 치환기(들)은 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬(할로, 알킬, 알콕시, 카복실, 할로알킬, CN, -SO2-알킬, -CF3 및 -O-CF3으로 임의로 치환된), C3-C6 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 테트라하이드로퓨릴)(할로, 알킬, 알콕시, 카복실, CN, -SO2-알킬, -CF3 및 -O-CF3으로 임의로 치환된), 아릴(할로, 알킬, 알콕시, 카복실, CN, -SO2-알킬, -CF3 및 -O-CF3으로 임의로 치환된), 헤테로아릴(할로, 알킬, 알콕시, 카복실, CN, -SO2-알킬, -CF3 및 -O-CF3으로 임의로 치환된), 할로(예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로), 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 설프하이드릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬, C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬 아미노, 4급 암모늄염, 아미노(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬티오, 시아노아미노, 니트로, 카바밀, 케토(옥시), 카보닐, 카복시, 글리콜릴, 글리실, 하이드라지노, 구아닐, 설파밀, 설포닐, 설피닐, 티오카보닐, 티오카복시, 및 그의 조합으로부터 개별적이고 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다. 상기 치환기들의 보호성 유도체를 형성할 수 있는 보호기들은 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌(Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons: New York, 1999)에서 발견할 수 있다. 치환기가 "임의로 치환된"으로 기술될 경우에는 언제나 그 치환기가 상기 치환기들로 치환될 수 있다.
기술된 화합물에는 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 디아스테레오머(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)와 함께 그들의 혼합물을 포함하여, 이러한 이성체들은 모두 상술한 화합물의 범위 내에 포함된다. 어떤 경우에는 화합물이 토토머(tautomer)의 형태로 존재할 수 있다. 모든 토토머 형태는 범위 내에 포함된다. 마찬가지로, 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 포함하는 경우에는 화합물의 시스- 및 트란스- 이성체 형태가 존재할 가능성이 있다. 시스- 및 트란스- 이성체의 혼합물과 함께 시스- 및 트란스- 이성체 양자 모두를 고찰한다. 따라서, 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 화합물에 대한 본 명세서의 언급은 상기 이성체 형태 전부를 포함한다.
본 발명의 구현예에는 다양한 형태, 예를 들어 다형체(polymorph), 용매화물, 수화물, 이형태체(conformer), 염 및 전구약물 유도체가 포함된다. 다형체는 화학식(chemical formula)은 동일하나 구조가 상이한 조성물이다. 용매화물은 용매화(용질의 분자 또는 이온과 용매 분자의 배합)에 의해 형성되는 조성물이다. 수화물은 물의 도입에 의해 형성되는 화합물이다. 이형태체는 입체형태 이성체(conformational isomer)인 구조이다. 입체형태 이성은 구조식(structural formula)은 동일하나 회전하는 결합(rotating bond)에 대한 원자의 입체형태가 상이한 분자(이형태체)의 현상이다. 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적절한 염기 또는 산을 화학량적 당량(stoichiometric equivalent)의 화합물과 반응시킴으로써 화합물의 염을 제조할 수 있다. 전구약물은, 그의 약리학적 효과를 나타내기 전에 생체변환(biotransformation)(화학적 전환)을 거치는 화합물이다. 따라서 전구약물은, 예를 들어, 모분자에서 바람직하지 못한 특성을 변경 또는 제거하기 위하여 일시적인 방식으로 사용되는 특화된 보호기를 포함하는 약물로 볼 수 있다. 따라서, 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 화합물에 대한 본 명세서의 언급은 상기 형태 전부를 포함한다.
수치의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 하한 단위의 1/10까지, 그 범위의 상한 및 하한 사이에 들어가는 각각의 수치 및 지정된 범위 내에 들어가거나 달리 지정된 임의의 수치가 구현예 내에 포함되는 것으로 해석된다. 이들 작은 범위의 상한 및 하한은 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있으며, 또한 본 발명에 포함되고, 지정된 범위에서 임의의 특이적으로 배제된 한계의 지배를 받는다. 지정된 범위가 한쪽 또는 양쪽 한계를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계의 한쪽 또는 양쪽을 배제하는 범위 또일 구현예에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 구현예가 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기술된 것과 유사 또는 균등한 임의의 방법 및 재료를 구현예의 실시 또는 시험에 사용할 수도 있으나, 바람직한 방법 및 재료를 이하 기술한다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은, 그 간행물이 관련되어 인용된 방법 및/또는 재료를 개시 및 기술하기 위하여, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형 "한", "및" 및 "그"는, 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수형의 대상물을 포함한다. 따라서 예를 들어, "한 방법"을 언급하면 복수의 이러한 방법들이 포함되고, "한 투여량(dose)"을 언급하면 하나 이상의 투여량 및 당업자에게 공지된 그의 균등물 등이 포함된다.
본 발명의 구현예는 화학식 I의 화합물과 함께, 화학식 I의 임의의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 제형을 제공한다. 하기에 논의되는 바와 같이, 대상 화합물은 HCV 감염 및 기타 장애의 치료에 있어서 유용하다. 본 발명의 구현예는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112009072526937-PCT00048
(Ｉ)
상기 식에서,
R1은 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -C(O)R7 및
Figure 112009072526937-PCT00049
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 알킬, -C(O)-알킬,
Figure 112009072526937-PCT00050
로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 -OR9 및 -SO2R10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5가 알킬이고 R6는 알킬 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R5가 R6와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R7 는 할로겐으로 1회 이상 치환된 페닐이며;
R8은 -CF3 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R10은 알콕시 또는 알케닐로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 치환된 헤테로아릴, 및
Figure 112009072526937-PCT00051
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하며;
X는 할로겐이고 1 내지 4회 존재하며;
Z1 및 Z2는 -CH2-, -CF2- 및 -O-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 Z1 및 Z2 중 적어도 하나는 -CH2-이며;
다만,
R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가 알킬이며 R3가 -SO2-사이클로프로필인 경우, R1는 -C(O)O-t-부틸이 아니고;
R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가
Figure 112009072526937-PCT00052
인 경우, R3가 할로겐으로 이치환된 -SO2-페닐 또는 할로겐으로 이치환된 -SO2-티오펜이거나, R1이
Figure 112009072526937-PCT00053
이고 여기에서 R8 은 -CF3이며;
R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가
Figure 112009072526937-PCT00054
이며 R3가 -SO2-사이클로프로필인 경우, R1은 -C(O)O-t-부틸, -C(O)O-할로알킬 또는 -C(O)O-사이클로펜틸이 아니고;
R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가
Figure 112009072526937-PCT00055
이며 R3가 치환된 -SO2-헤테로아릴인 경우, R1은 -C(O)O-사이클로펜틸이 아니며;
R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가
Figure 112009072526937-PCT00056
이며 R3가 -SO2-사이클로프로필인 경우, R1은 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-헤테로사이클릴이 아니고;
R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가
Figure 112009072526937-PCT00057
이며 R3가 -SO2-알킬 또는 임의로 치환된 -SO2-아릴인 경우, R1은 -C(O)O-사이클로알킬이 아니며;
R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가
Figure 112009072526937-PCT00058
이며 R3가 임의로 치환된 -SO2-페닐인 경우, R1는 -C(O)O-t-부틸이 아니고;
R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가
Figure 112009072526937-PCT00059
이며 R3가 알콕시 또는 알케닐로 치환된 -SO2-알킬인 경우, R1는 -C(O)O-t-부틸이고 X는 F이며;
화학식(I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되지 않는다:
Figure 112009072526937-PCT00060
Figure 112009072526937-PCT00061
Figure 112009072526937-PCT00062
바람직한 구현예에서는, R1이 -C(O)OR4인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직한 구현예에서는, R1이 -C(O)OR4이고, 여기에서 R4는 알킬, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직한 구현예에서는, R1이 -C(O)OR4이고, 여기에서 R4는 tert-부틸인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직한 구현예에서는, R1 이 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure 112009072526937-PCT00063
상기 식에서, R11 및 R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R11 및 R12가 함께 사이클로알킬을 형성하며, 다만, R11 및 R12 중의 적어도 하나는 수소가 아니다. 예를 들어, R11 및 R12는 수소; 알킬; 할로겐, -CN, -SO2CH3, -CF3 및 -O-CF3 중의 하나 이상으로 임의로 치환된 페닐; 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 피리딘; 및 벤조티아졸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있거나; R11 및 R12가 함께 사이클로펜틸을 형성할 수 있으며, 다만, R11 및 R12 중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
바람직한 구현예에서는, R1이 -C(O)NR5R6인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서는 R5가 메틸일 수 있고 R6는 알킬 또는 벤질일 수 있다. 일부 구현예에서는 R5가 R6와 함께, N-몰폴리노(N-morpholino), 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴, 및 N-이소인돌리닐로 구성된 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
바람직한 구현예에서는, R1이
Figure 112009072526937-PCT00064
인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서는 R8이 -CF3 또는 메틸일 수 있다.
바람직한 구현예에서는, R1이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직한 구현예에서는, R1이 -C(O)R7인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서는 R7이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에서는, R3가 -OR9인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서는 R9이 수소, 하이드록시로 임의로 치환된 알킬, 페닐, 및 -CF3로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에서는, R3가 -SO2R10인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서 R10은 알킬; 메틸, 할로겐, 카복시, CF3 및 알콕시 중의 하나 이상으로 임의로 치환된 페닐; 알킬 및 할로겐 중 하나 이상으로 치환된 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서는, R10이 사이클로프로필일 수 있다.
조성물
본 발명의 구현예는, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
대상 약학적 조성물은 대상 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 광범위한 부형제가 당업계에 공지되어 있으므로, 본 명세서에서 상세하게 논의할 필요는 없다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 다양한 간행물(예를 들어, A. Gennaro(2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.)에 충분히 기재되어 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 비히클, 보강제(adjuvant), 담체 또는 희석제는 공중에 용이하게 이용가능하다. 또한, 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 긴장도(tonicity) 조절제, 안정화제, 습윤제 등이 공중에 용이하게 이용가능하다.
본 발명의 구현예는, NS3/NS4 프로테아제를 본 명세서에 개시된 화합물에 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구현예는, NS3/NS4 프로테아제를 본 명세서에 개시된 화합물에 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제를 조정함으로써 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
예시적인 화학식 I의 화합물은 하기 표 1-7 및 그 안의 화합물들에 설명되어 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 화합물 번호 101-907을 포함한다.
바람직한 구현예에서는, 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서는, 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체의 간 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서는, 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염을 가진 개체의 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다.
다수의 구현예에서, 대상 화합물은 C형 간염 바이러스(HCV) NS3 프로테아제의 효소 활성을 저해한다. 대상 화합물이 HCV NS3 프로테아제를 저해하는지 여부는 임의의 공지 방법을 사용하여 용이하게 결정할 수 있다. 통상적 방법은, HCV 다기능 단백질 또는 NS3 인식 자리를 포함하는 기타 폴리펩티드가 약제의 존재하에 NS3에 의해 절단되는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 다수의 구현예에서 대상 화합물은, 화합물 부재하의 NS3의 효소 활성에 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 그 이상 만큼 NS3 효소 활성을 저해한다.
다수의 구현예에서 대상 화합물은, 약 50 μM 미만의 IC50으로 HCV NS3 프로테아제 효소 활성을 저해하며, 예를 들면, 대상 화합물은 약 40 μM 미만, 약 25 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 1 nM 미만, 또는 그보다 더 작은 IC50으로 HCV NS3 프로테아제를 저해한다.
다수의 구현예에서, 대상 화합물은 C형 간염 바이러스(HCV) NS3 헬리카제의 효소 활성을 저해한다. 대상화합물이 HCV NS3 헬리카제를 저해하는지 여부는 임의의 공지 방법을 사용하여 용이하게 결정할 수 있다. 다수의 구현예에서 대상 화합물은, 화합물 부재하의 NS3의 효소 활성에 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 그 이상 만큼 NS3 효소 활성을 저해한다.
다수의 구현예에서, 대상 화합물은 HCV 바이러스 복제를 저해한다. 예를 들어 대상 화합물은, 화합물 부재하의 HCV 바이러스 복제에 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 그 이상 만큼 HCV 바이러스 복제를 저해한다. 대상 화합물이 HCV 바이러스 복제를 저해하는지 여부는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 시험관내 바이러스 복제 에세이를 사용하여 결정할 수 있다.
간염 바이러스 감염의 치료
본 명세서에 기술된 방법 및 조성물은 HCV 감염의 치료에 일반적으로 유용하다.
대상 방법이 HCV 감염의 치료에 효과적인지 여부는 바이러스 양(viral load)의 감소, 혈청전환(seroconversion)(환자의 혈청에서 바이러스가 검출되지 않음)까지 소요되는 시간의 감소, 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응률의 증가, 임상적 성과에서 이환률 및 사망률의 감소, 또는 질환 반응의 기타 지표에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 유효량은, 바이러스 양을 감소시키거나 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응을 달성하기에 효과적인 양이다.
대상 방법이 HCV 감염의 치료에 효과적인지 여부는 바이러스 양의 측정, 또는 HCV 감염에 연계된 변수, 비한정적인 예를 들어, 간 섬유증, 혈청 트란스아미나제 수준의 상승, 및 간에서의 괴사염증(necroinflammatory) 활성의 측정에 의해 결정될 수 있다. 간 섬유증의 지표는 하기에 상세하게 논의된다.
본 방법은, 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 유효량과 임의로 배합하여 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 유효량은 바이러스 역가를 검출 불가능 수준, 예를 들어 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500 게놈 카피/mL 혈청까지 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 유효량은 바이러스 양을 100 게놈 카피/mL 혈청 미만으로 감소시키기에 효과적인 양이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 유효량은, 개체의 혈청에서 바이러스 역가를 1.5-log, 2-log, 2.5-log, 3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log 또는 5-log 감소시키기에 효과적인 양이다.
다수의 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 유효량은, 예를 들어, 요법 중단 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월의 기간 동안, 환자의 혈청에서 HCV RNA가 검출 불가능하거나 실질적으로 검출 불가능한(예를 들어, 혈청 밀리리터 당 약 500 미만, 약 400 미만, 약 200 미만 또는 약 100 미만의 게놈 카피) 지속적인 바이러스 반응을 달성하기에 효과적인 양이다.
상기와 같이, 대상 방법이 HCV 감염의 치료에 효과적인지 여부는, 간 섬유증과 같이 HCV 감염에 연계된 변수를 측정함으로써 결정할 수 있다. 간 섬유증의 정도를 결정하는 방법은 하기에 상세하게 논의된다. 일부 구현예에서는, 간 섬유증의 혈청 표지자 수준이 간 섬유증의 정도를 나타낸다.
비한정적인 일례로, 표준 에세이를 사용하여 혈청 알라닌 아미노트란스페라제(ALT: alanine aminotransferase)를 측정한다. 일반적으로, 약 45 국제단위 미만의 ALT 수준을 정상으로 간주한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 유효량은, ALT 수준을 약 45 IU/mL 혈청 미만으로 감소시키기에 효과적인 양이다.
화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료학적 유효량은, 비처리 개체 또는 위약-처리 개체의 표지자 수준에 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상 만큼 간 섬유증 표지자의 혈청 수준을 감소시키기에 효과적인 양이다. 혈청 표지자를 측정하는 방법은 면역학-기초의 방법, 예를 들어, 주어진 혈청 표지자에 특이적인 항체를 사용하는 방사면역측정법(radioimmunoassay), 효소결합 면역측정법(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay) 등을 포함한다.
다수의 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 부가적 항바이러스제의 유효량은 상승적 양이다. 본 명세서에서 화학식 I의 화합물 및 부가적 항바이러스제의 "상승적 배합" 또는 "상승적 양"은,(i) 단독 요법과 동일한 용량으로 투여할 경우의 화학식 I의 화합물의 치료학적 또는 예방적 이익 및(ii) 단독 요법과 동일한 용량으로 투여할 경우의 부가적 항바이러스제의 치료학적 또는 예방적 이익의 단순한 상가적 배합으로부터 예측 또는 기대할 수 있는 치료 성과의 증강 개선에 비해, HCV 감염의 치료학적 또는 예방적 치료에 있어서 더욱 효과적인 배합 용량이다.
일부 구현예에서는, 화학식 I의 화합물의 선택된 양 및 부가적 항바이러스제의 선택된 양을 질환에 대한 배합 요법에 사용할 경우에는 효과적이나, 화학식 I의 화합물의 선택된 양 및/또는 부가적 항바이러스제의 선택된 양을 질환에 대한 단독 요법에 사용할 경우에는 효과적이지 않다. 따라서 본 발명의 구현예는,(1) 질환에 대한 배합 요법에 사용할 경우에는 부가적 항바이러스제의 선택된 양이 화학식 I의 화합물의 선택된 양의 치료학적 이익을 증진하고, 질환에 대한 단독 요법에 사용할 경우에는 부가적 항바이러스제의 선택된 양이 치료학적 이익을 제공하지 않는 치료법(2) 질환에 대한 배합 요법에 사용할 경우에는 화학식 I의 화합물의 선택된 양이 부가적 항바이러스제의 선택된 양의 치료학적 이익을 증진하고, 질환에 대한 단독 요법에 사용할 경우에는 화학식 I의 화합물의 선택된 양이 치료학적 이익을 제공하지 않는 치료법 및(3) 질환에 대한 배합 요법에 사용할 경우에는 화학식 I의 화합물의 선택된 양 및 부가적 항바이러스제의 선택된 양이 치료학적 이익을 제공하고, 질환에 대한 단독 요법에 사용할 경우에는 각자의 화학식 I의 화합물 및 부가적 항바이러스제의 선택된 양이 각각 치료학적 이익을 제공하지 않는 치료법을 포함한다. 본 명세서에서 화학식 I의 화합물 및 부가적 항바이러스제의 "상승적 유효량", 및 그의 문법적 균등물은 상기(1)-(3) 중 어느 하나에 포함되는 임의의 치료법을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
섬유증
본 발명의 구현예는, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료학적 양을 투여함을 일반적으로 포함하여, 간 섬유증(HCV 감염에 기인하거나 연계된 간 섬유증의 형태를 포함함)을 치료하는 방법을 제공한다. 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 존재 및 부재하의 화학식 I의 화합물의 유효량이, 투여 치료법과 함께 하기에 논의된다.
화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제에 의한 치료가 간 섬유증을 감소시키기에 효과적인지 여부는, 간 섬유증 및 간 기능을 측정하기 위한 다수의 잘 확립된 임의의 기술에 의해 결정된다. 간 섬유증의 감소는 간 생검 시료를 분석함으로써 결정된다. 간 생검 분석은 하기의 2개 주요 컴포넌트의 평가를 포함한다: 중증도(severity) 및 진행되는 질환의 활성(ongoing disease activity)의 측정으로서 "등급(grade)"에 의해 평가되는 괴사염증, 및 장기 질환 진행(long-term disease progression)을 반영하는 "병기"에 의해 평가되는 섬유증의 병변(lesion) 및 실질(parenchymal) 또는 혈관 재형성(remodeling). 예를 들어 문헌(Brunt(2000) Hepatol. 31:241-246; METAVIR(1994) Hepatology 20:15-20)을 참조한다. 간 생검의 분석에 기초하여 점수가 할당된다. 섬유증의 등급 및 중증도의 정량적 평가를 제공하는 다수의 표준화된 점수 시스템이 존재한다. 이들은 메타비어(METAVIR), 노델(Knodell), 슈에르(Scheuer), 루드비히(Ludwig) 및 이사크(Ishak) 점수 시스템을 포함한다.
메타비어 점수 시스템은 간 생검의 다양한 특징, 예를 들어 섬유증(문맥 섬유증, 중심소엽 섬유증(centrilobular fibrosis) 및 경화증); 괴사(조각(piecemeal) 및 소엽성(lobular) 괴사, 호산성 수축(acidophilic retraction) 및 풍선 변성(ballooning degeneration); 염증(문맥로(portal tract) 염증, 문맥 림프구 응집(portal lymphoid aggregate) 및 문맥 염증의 분포); 담관 변화; 및 노델 지수(문맥주위(periportal) 괴사, 소엽성 괴사, 문맥 염증, 섬유증 및 전반적인 질환 활성의 점수)의 분석에 기초한다. 메타비어 시스템에서 각 병기의 정의는 하기와 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 문맥로가 성상 확장(stellate enlargement)되나 중격(septa) 형성은 없음; 점수: 2, 문맥로가 확장되고 중격 형성이 드물게 나타남; 점수: 3, 경화증 없는 다수의 중격; 및 점수: 4, 경화증.
간염 활성 지표라고도 칭하는 노델 점수 시스템은, 조직학적 특징의 4개 범주의 점수에 기초하여 표본을 분류한다: I. 문맥주위 및/또는 연결(bridging) 괴사; II. 소엽내 변성 및 국소 괴사(focal necrosis); III. 문맥 염증; 및 IV. 섬유증. 노델 병기 시스템에서의 점수는 하기와 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 경증의 섬유증(섬유성 문맥 팽창(fibrous portal expansion)); 점수: 2, 중등도 섬유증; 점수: 3, 중증의 섬유증(연결 섬유증); 및 점수: 4, 경화증. 점수가 높을수록 간 조직 손상이 중증이다(Knodell(1981) Hepatol. 1:431).
슈에르 점수 시스템에서의 점수는 하기와 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 확장된 섬유성 문맥로; 점수: 2, 문맥주위 또는 문맥-문맥 중격이 나타나나 구조(architecture)는 온전함; 점수: 3, 구조적 왜곡(architectural distortion)을 동반하는 섬유증이 나타나나, 뚜렷한 경화증은 없음; 점수: 4, 의심(probable) 또는 확진(definite) 경화증(Scheuer(1991) J. Hepatol. 13:372).
이사크 점수 시스템은 문헌(Ishak(1995) J. Hepatol. 22:696-699)에 기술되어 있다. 병기 0, 섬유증 없음; 병기 1, 짧은 섬유성 중격의 존재 또는 부재하에 일부 문맥 영역의 섬유성 팽창; 병기 2, 짧은 섬유성 중격의 존재 또는 부재하에 대부분의 문맥 영역의 섬유성 팽창; 병기 3, 간헐적인 문맥 대 문맥(P-P) 연결을 동반하는 대부분의 문맥 영역의 섬유성 팽창; 병기 4, 현저한 연결(P-P)과 함께 문맥-중심(portal-central)(P-C)을 동반하는 문맥 영역의 섬유성 팽창; 병기 5, 간헐적 결절을 동반하는 현저한 연결(P-P 및/또는 P-C)(불완전 경화증); 병기 6, 의심 또는 확진 경화증.
혈청 빌리루빈 수준, 혈청 알부민 수준, 프로트롬빈 시간, 복수의 존재 및 중증도, 및 뇌병증의 존재 및 중증도의 비정상에 기초한 다중구성요소 포인트 시스템을 포함하는 차일드-퓨(Child-Pugh) 점수 시스템을 사용함으로써 항섬유증 요법의 이익을 측정 및 평가할 수도 있다. 이들 변수의 비정상의 존재 및 중증도에 기초하여, 임상적 질환의 증가하는 중증도의 3개 범주 중 하나에 환자들을 배정할 수 있다: A, B 또는 C.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료학적 유효량은, 요법 전 및 후의 간 생검에 기초한 섬유증 병기에 1 단위 이상의 변화를 초래할 수 있는 양이다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료학적 유효량은, 메타비어, 노델, 슈에르, 루드비히 또는 이사크 점수 시스템에서 적어도 1 단위 만큼 간 섬유증을 감소시킨다.
간 기능의 부수적인, 또는 간접적인 지표를 사용하여 화학식 I의 화합물에 의한 치료의 효능을 평가할 수도 있다. 콜라겐의 특이적 염색 및/또는 간 섬유증의 혈청 표지자에 기초한 간 섬유증의 정량적 정도의 형태측정학적 전산화 반자동 평가(Morphometric computerized semi- automated assessment)를 대상 치료 방법의 효능의 지표로서 측정할 수도 있다. 간 기능의 부수적 지표는 혈청 트란스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 혈소판 계수, 문맥압, 알부민 수준, 및 차일드-퓨 점수의 평가를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 유효량은, 비처리 개체 또는 위약-처리 개체의 간 기능 지표에 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상만큼 간 기능의 지표를 증가시키기에 효과적인 양이다. 다수가 상업적으로 이용가능하고 임상 현장에서 일상적으로 사용되는 표준 에세이 방법을 사용하여, 당업자는 간 기능의 이러한 지표를 용이하게 측정할 수 있다.
대상 치료 방법의 효능의 지표로서 간 섬유증의 혈청 표지자를 측정할 수도 있다. 간 섬유증의 혈청 표지자는 히알루로네이트, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, 유형 IV 콜라겐의 7S 도메인, C-말단 프로콜라겐 I 펩티드 및 라미닌을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 간 섬유증의 부가적인 생화학적 표지자는 α-2-마크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글로불린, 아포지단백 A 및 감마 글루타밀 트란스펩티다제를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료학적 유효량은, 비처리 개체 또는 위약-처리 개체의 표지자 수준에 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상만큼 간 섬유증 표지자의 혈청 수준을 감소시키기에 효과적인 양이다. 다수가 상업적으로 이용가능하고 임상 현장에서 일상적으로 사용되는 표준 에세이 방법을 사용하여, 당업자는 간 섬유증의 이러한 혈청 표지자를 용이하게 측정할 수 있다. 혈청 표지자를 측정하는 방법은 면역학적 기초의 방법, 예를 들어, 주어진 혈청 표지자에 특이적인 항체를 사용하는 효소결합 면역측정법(ELISA), 방사면역측정법 등을 포함한다.
인터페론 수용체 작용제 및 피르페니돈(또는 피르페니돈 유사체)에 의한 치료의 효능을 평가하기 위하여 간 기능 검사(functional liver reserve)의 정량적 시험을 사용할 수도 있다. 이들은 인도시아닌 그린 청소(ICG: indocyanine green clearance), 갈락토스 제거 용량(GEC: galactose elimination capacity), 아미노피린 호흡 검사(ABT: aminopyrine breath test), 안티피린 청소, 모노에틸글리신-자일리디드(MEG-X: monoethylglycine-xylidide) 청소 및 카페인 청소를 포함한다.
본 명세서에서 "간의 경화증에 연계된 합병증"은, 비대상(decompensated) 간 질환의 후유증이거나 간 섬유증 발달의 결과로서 그 뒤를 이어 발생하며 복수의 발달, 정맥류 출혈, 문맥 고혈압, 황달, 진행성 간 기능저하(progressive liver insufficiency), 뇌병증, 간세포 암종, 간 이식을 요하는 간 부전, 및 간 관련 사망률을 포함하나 이에 한정되지 않는 장애를 의미한다.
화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료학적 유효량은, 비처리 개체 또는 위약-처리 개체에 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상만큼 간 경화증에 연계된 장애의 발생률(예를 들어 개체가 발병할 가능성)을 감소시키기에 효과적인 양이다.
화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제에 의한 치료가 간 경화증에 연계된 장애의 발생률을 감소시키기에 효과적인지 여부는 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
간 섬유증의 감소는 간 기능을 증가시킨다. 따라서 본 발명의 구현예는, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료학적 유효량을 투여함을 일반적으로 포함하여, 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다. 간 기능은 혈청 단백질(예를 들어, 알부민, 응고 인자, 알칼린 포스파타제, 아미노트란스페라제(예를 들어, 알라닌 트란스아미나제, 아스파테이트 트란스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트란스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성; 간 대사 기능, 비한정적인 예를 들어, 탄수화물 대사작용, 아미노산 및 암모니아 대사작용, 호르몬 대사작용, 및 지질 대사작용; 외인성 약물의 해독; 혈류역학 기능, 예를 들어 내장 및 문맥 혈류역학 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
간 기능이 증가되었는지 여부는, 잘 확립된 간 기능 시험을 이용하여 당업자가 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 알부민, 알칼린 포스파타제, 알라닌 트란스아미나제, 아스파테이트 트란스아미나제, 빌리루빈 등과 같은 간 기능 표지자의 합성을, 표준 면역학적 및 효소적 에세이를 이용하여 이들 표지자의 혈청 수준을 측정함으로써 평가할 수 있다. 표준 방법을 이용하여 문맥 쐐기압(portal wedge pressure) 및/또는 저항(resistance)에 의해 내장 순환(Splanchnic circulation) 및 문맥 혈류역학을 측정할 수 있다. 혈청 내의 암모니아 수준을 측정함으로써 대사작용성 기능을 측정할 수 있다.
간에 의해 정상적으로 분비되는 혈청 단백질이 정상 범위 내에 있는지 여부는, 표준 면역학적 및 효소적 에세이를 사용하여 이러한 단백질의 수준을 측정함으로써 결정할 수 있다. 당업자라면 이러한 혈청 단백질의 정상 범위를 알고 있다. 비한정적인 예는 하기와 같다. 알라닌 트란스아미나제의 정상 수준은 혈청 밀리리터 당 약 45 IU이다. 아스파테이트 트란스아미나제의 정상 범위는 혈청 리터 당 약 5 내지 약 40 단위이다. 빌리루빈은 표준 에세이를 사용하여 측정한다. 정상 빌리루빈 수준은 통상적으로 약 1.2 mg/dL 미만이다. 혈청 알부민 수준은 표준 에세이를 사용하여 측정한다. 혈청 알부민의 정상 수준은 약 35 내지 약 55 g/L의 범위이다. 프로트롬빈 시간의 연장은 표준 에세이를 사용하여 특정한다. 정상적인 프로트롬빈 시간은 대조군에 비해 약 4초 미만으로 길다.
화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료학적 유효량은, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상만큼 간 기능을 증가시키기에 효과적인 양이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료학적 유효량은, 간 기능의 혈청 표지자의 상승된 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상만큼 감소시키거나, 간 기능의 혈청 표지자 수준을 정상 범위 내로 감소시키기에 효과적인 양이다. 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료학적 유효량은 또한, 간 기능의 혈청 표지자의 감소된 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상만큼 증가시키거나, 간 기능의 혈청 표지자 수준을 정상 범위 내로 증가시키기에 효과적인 양이다.
용량, 제형 및 투여 경로
대상 방법에서, 목적하는 치료학적 효과를 유발할 수 있는 임의의 편리한 수단을 사용하여 숙주에게 활성 약제(들)(예를 들어 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제)을 투여할 수 있다. 따라서, 치료학적 투여를 위한 다양한 제형 내에 약제를 혼입시킬 수 있다. 더욱 구체적으로, 구현예의 약제는 약학적으로 허용가능한 적절한 담체 또는 희석제와 배합하여 약학적 조성물로 제형화될 수 있으며, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예를 들어 정제, 캡슐, 산제, 과립제, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다.
제형
상기 논의된 활성 약제(들)은 주지의 시약 및 방법을 사용하여 제형화할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제(들)과 함께 제형화된 조성물이 제공된다. 약학적으로 허용가능한 다양한 부형제는 당업계에 공지되어 있으므로 본 명세서에서 상세하게 논의할 필요가 없다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 다양한 간행물(예를 들어, A. Gennaro(2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.를 포함함)에 충분히 기술되어 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 비히클, 보강제, 담체 또는 희석제는 공중에 용이하게 이용가능하다. 또한, 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 긴장도 조절제, 안정화제, 습윤제 등이 공중에 용이하게 이용가능하다.
일부 구현예에서는 약제가 수성 완충액 내에 제형화된다. 적합한 수성 완충액은 약 5 mM 내지 약 100 mM 사이에서 변동되는 세기를 가진 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충액을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 수성 완충액은 등장성 용액을 제공하는 시약을 포함한다. 이러한 시약은, 소듐 클로라이드; 및 당, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 수성 완충액은 폴리소르베이트 20 또는 80과 같은 비이온성 계면활성제를 추가로 포함한다. 임의로, 제형은 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 보존제는, 벤질 알콜, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다수의 경우에, 제형은 약 4 ℃에서 저장된다. 제형은 또한 동결건조될 수 있으며, 이 경우에 그들은 일반적으로 항동해제(cryoprotectant), 예를 들어 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 만니톨 등을 포함한다. 동결건조 제형은 연장된 기간 동안, 주위 온도에서도 저장될 수 있다.
이와 같이, 약제의 투여는 다양한 경로, 예를 들어 경구, 구강(buccal), 직장, 비경구, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 경피, 기관내 투여 등으로 이루어질 수 있다. 다수의 구현예에서, 투여는 볼루스 주사, 예를 들어 피하 볼루스 주사, 근육내 볼루스 주사 등에 의한다.
구현예의 약학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 매식된 저장소(implanted reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
구현예의 약학적 조성물의 피하 투여는 표준 방법 및 장치, 예를 들어, 바늘 및 주사기, 피하 주사 포트 전달 시스템 등을 사용하여 수행된다. 예를 들어 미국특허 제3,547,119호; 제4,755,173호; 제4,531,937호; 제4,311,137호; 및 제6,017,328호를 참조한다. 피하 주사 포트, 및 포트를 통해 구현예의 약학적 조성물을 환자에게 투여하기 위한 장치의 조합을 본 명세서에서는 "피하 주사 포트 전달 시스템"이라고 지칭한다. 다수의 구현예에서, 피하 투여는 바늘 및 주사기에 의한 볼루스 전달에 의해 이루어진다.
약제학적 용량형에서, 약제는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있고, 또한 단독으로 사용되거나 약제학적으로 활성인 다른 화합물과 적절하게 연계 또는 배합되어 사용될 수도 있다. 하기의 방법 및 부형제는 단순히 예시적일 뿐, 어떤 방식으로든 한정적인 것이 아니다.
경구 제제에 있어서, 약제를 단독으로 사용하거나 적절한 첨가제, 예를 들어, 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 관용적인 첨가제; 결정 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 옥수수 전분, 토마토 전분 또는 소듐 카복시메틸셀룰로스와 같은 붕해제; 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 필요한 경우에는 희석제, 완충제, 습윤제(moistening agent), 보존제 및 착향료와 배합하여, 정제, 산제, 과립제 또는 캡슐로 만들 수 있다.
필요한 경우에는 관용적인 첨가제, 예를 들어 용해화제(solubilizer), 등장화제(isotonic agent), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께; 수성 또는 비수성 용매, 예를 들어 식물성 또는 기타 유사한 오일, 합성 지방족산 글리세리드, 프로필렌 글리콜 또는 고급 지방족산의 에스테르에 약제를 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써, 약제를 주사용 제제로 제형화할 수 있다.
추가로, 약제를 유화성 기제 또는 수용성 기제와 같은 다양한 기제와 혼합함으로써 좌제를 만들 수 있다. 구현예의 화합물은 좌제를 통해 직장에 투여될 수 있다. 좌제는, 체온에서는 융해되나 실온에서는 고형화되는 코코아 버터, 카보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비히클을 포함할 수 있다.
경구 또는 직장 투여를 위한 단위 용량형, 예를 들어, 시럽, 엘릭시르 및 현탁액이 제공될 수 있으며, 여기에서 각각의 용량 단위, 예를 들어, 차 스푼으로 하나(teaspoonful), 큰 스푼으로 하나(tablespoonful), 정제 또는 좌제가, 하나 이상의 저해제를 포함하는 조성물의 미리 결정된 양을 포함한다. 마찬가지로, 주사 또는 정맥내 투여를 위한 단위 용량형은, 멸균수, 생리 식염수(normal saline) 또는 기타 약학적으로 허용가능한 담체 내의 용액으로서 조성물 내에 저해제(들)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "단위 용량형"은, 인간 및 동물 대상을 위한 단위의 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 비히클과 함께, 목적하는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 계산된 구현예의 화합물의 미리 결정된 양을 포함한다. 구현예의 신규 단위 용량형의 규격은 채용된 특정 화합물 및 달성하고자 하는 효과, 및 숙주 내에서 각 화합물에 연계된 약역학(pharmacodynamics)에 의존한다.
약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 비히클, 보강제, 담체 또는 희석제는 공중에 용이하게 이용가능하다. 또한, 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 긴장도 조절제, 안정화제, 습윤제 등이 공중에 용이하게 이용가능하다.
기타 항바이러스제 또는 항섬유증 약제
상기 논의된 바와 같이, 일부 구현예에서 대상 방법은, 화학식 I의 화합물인 NS3 저해제 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제(들)를 투여함으로써 실행된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 하나 이상의 인터페론 수용체 작용제(들)의 투여를 추가로 포함한다. 인터페론 수용체 작용제는 본 명세서에 기술된다.
다른 구현예에서, 본 방법은 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체의 투여를 추가로 포함한다. 피르페니돈 및 피르페니돈 유사체는 본 명세서에 기술된다.
배합 요법에 사용하기에 적합한 부가적 항바이러스제는, 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 유사체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 비한정적인 예는, 아지도티미딘(AZT: azidothymidine)(지도부딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시이노신(DDI: 2',3'-dideoxyinosine)(디다노신), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시사이티딘(DDC: 2',3'-dideoxycytidine)(디데옥시사이티딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘(D4T: 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine)(스타부딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 콤비비어; 아바카비어; 아데포비어 디폭실; 시도포비어; 리바비린; 리바비린 유사체 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 리바비린의 투여를 추가로 포함한다. ICN 파마슈티컬즈(ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif.)로부터 이용가능한 리바비린, 1-β-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드는 머크 인덱스 11판에 화합물 No. 8199로 기술되어 있다. 그의 제조 및 제형화는 미국특허 제4,211,771호에 기술되어 있다. 일부 구현예는 또한 리바비린의 유도체의 용도를 포함한다(예를 들어, 미국특허 제6,277,830호 참조). 리바비린은 캡슐 또는 정제 형태로 경구 투여하거나, NS-3 저해제 화합물과 동일하거나 상이한 경로 및 동일하거나 상이한 투여 형태로 투여할 수 있다. 물론, 두 의약의 다른 투여 유형, 예를 들어 비강 스프레이, 경피, 정맥내, 좌제, 서방성 용량형 등에 의한 투여도, 이용가능하다면 고려된다. 활성 성분을 파괴하지 않으면서 적당한 용량을 전달하는 한, 어떠한 투여 형태도 가능할 것이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 리토나비어의 투여를 추가로 포함한다. 아보트 래버러토리즈(Abbott Laboratories)로부터 이용가능한 리토나비어, 10-하이드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-오산, 5-티아졸릴메틸 에스테르 [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]는, 인간 면역결핍 바이러스 프로테아제의 저해제이며, 또한 인간에서 치료학적 분자의 간 대사작용에 종종 관여하는 사이토크롬 P450 3A 및 P450 2D6 간 효소의 저해제이다. 사이트크롬 P450 3A에 대한 강력한 저해 효과 및 사이토크롬 P450 2D6에 대한 저해 효과로 인해, 정상 치료학적 용량 미만의 투여량으로 리토나비어를 다른 프로테아제 저해제와 배합함으로써, 필요한 용량 단위의 수, 투여 빈도, 또는 양자 모두를 감소시키면서도 제2 프로테아제 저해제의 치료학적 수준을 달성할 수 있다.
저-투여량 리토나비어의 병용투여는 또한, CYP3A에 의해 대사되는 프로테아제 저해제의 수준을 감소시키는 경향이 있는 약물 상호작용을 보상하기 위해 사용될 수 있다. 그의 구조, 합성, 제조 및 제형화는 미국특허 제5,541,206호, 제5,635,523호, 제5,648,497호, 제5,846,987호 및 제6,232,333호에 기술되어 있다. 리토나비어는 캡슐 또는 정제 또는 경구 용액 형태로 경구 투여하거나, NS-3 저해제 화합물과 동일하거나 상이한 경로 및 동일하거나 상이한 투여 형태로 투여할 수 있다. 물론, 두 의약의 다른 투여 유형, 예를 들어 비강 스프레이, 경피, 정맥내, 좌제, 서방성 용량형 등에 의한 투여도, 이용가능하다면 고려된다. 활성 성분을 파괴하지 않으면서 적당한 용량을 전달하는 한, 어떠한 투여 형태도 가능할 것이다.
일부 구현예에서는, 부가적 항바이러스제가 NS3 저해제 화합물 치료의 전체 경로 중에 투여된다. 다른 구현예에서는, 부가적 항바이러스제가 NS3 저해제 화합물 치료의 기간과 중첩되는 기간 동안 투여되는데, 예를 들면, 부가적 항바이러스제 치료가 NS3 저해제 화합물 치료를 시작하기 전에 시작되어 NS3 저해제 화합물 치료를 종료하기 전에 종료되거나; 부가적 항바이러스제 치료가 NS3 저해제 화합물 치료를 시작한 후에 시작되어 NS3 저해제 화합물 치료를 종료한 후에 종료되거나; 부가적 항바이러스제 치료가 NS3 저해제 화합물 치료를 시작한 후에 시작되어 NS3 저해제 화합물 치료를 종료하기 전에 종료되거나; 부가적 항바이러스제 치료가 NS3 저해제 화합물 치료를 시작하기 전에 시작되어 NS3 저해제 화합물 치료를 종료한 후에 종료될 수 있다.
치료 방법
단독 요법
본 명세서에 기술된 NS3 저해제 화합물은 HCV 질환에 대한 급성 또는 만성 요법에 사용될 수 있다. 다수의 구현예에서, NS3 저해제 화합물은 약 1일 내지 약 7일, 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 3주, 약 3주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 3개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 적어도 1년의 기간 동안 투여되며, 더 긴 기간에 걸쳐 투여될 수도 있다. NS3 저해제 화합물은 일당 5회, 일당 4회, 일당 3회(tid), 일당 2회(bid), 매일(qd), 격일(qod), 주당 2회(biw), 주당 3회(tiw), 주당 1회(qw), 격주(qow), 월당 3회 또는 월당 1회 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, NS3 저해제 화합물은 연속적 주입으로 투여된다.
다수의 구현예에서, 구현예의 NS3 저해제 화합물은 경구적으로 투여된다.
환자의 HCV 질환을 치료하기 위한 상기 방법과 관련하여, 본 명세서에 기술된 NS3 저해제 화합물을 일당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg 환자 체중의 용량으로, 일당 투여량을 1 내지 5 분할하여, 환자에게 투여할 수 있다. 일부 구현예에서는, NS3 저해제 화합물을 일당 약 0.5 mg 내지 약 75 mg/kg 환자 체중의 용량으로, 일당 투여량을 1 내지 5 분할하여 투여한다.
투여형을 생산하기 위해 담체 재료와 배합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료하고자 하는 숙주 및 특정 투여 양식에 따라 변동될 수 있다. 통상적인 약제학적 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 성분(w/w)을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 약제학적 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
특이적 NS3 저해제 화합물, 증상의 중증도, 및 부작용에 대한 대상의 취약성에 따라 투여량 수준이 변동될 수 있음을, 당업자는 용이하게 인식할 것이다. 주어진 NS3 저해제 화합물에 대한 바람직한 용량은 당업자가 다양한 수단을 통해 용이하게 결정할 수 있다. 바람직한 수단은 주어진 인터페론 수용체 작용제의 생리학적 효능 측정이다.
여러 구현예에서, NS3 저해제 화합물의 다중 투여량이 투여된다. 예를 들어, NS3 저해제 화합물은 월당 1회, 월당 2회, 월당 3회, 격주(qow), 주당 1회(qw), 주당 2회(biw), 주당 3회(tiw), 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 격일(qod), 매일(qd), 일당 2회(qid), 또는 일당 3회(tid), 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 투여된다.
리바비린과의 배합 요법
일부 구현예에서 본 방법은, 상기의 NS3 저해제 화합물, 및 리바비린의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다. 리바비린은 일당 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg 또는 약 1200 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서는, 목적하는 NS3 저해제 화합물 치료 경로의 지속기간 동안 리바비린의 치료학적 유효량을 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, 목적하는 NS3 저해제 화합물 치료 경로의 지속기간 동안 일당 약 800 mg 내지 약 1200 mg의 리바비린을 환자에게 경구적으로 병용 투여함을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 다른 구현예에서는, 목적하는 NS3 저해제 화합물 치료 경로의 지속기간 동안(a) 환자의 체중이 75 kg 미만이면 일당 1000 mg의 리바비린을 경구적으로, 또는(b) 환자의 체중이 75 kg 이상이면 일당 1200 mg의 리바비린을 경구적으로 환자에게 병용 투여하고, 여기에서 리바비린의 일당 용량을 2 투여량으로 임의로 분할함을 포함하도록, 임의의 상기 방법을 개질할 수 있다.
레보비린과의 배합 요법
일부 구현예에서 본 방법은, 상기의 NS3 저해제 화합물, 및 레보비린의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다. 레보비린은 일반적으로, 일당 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 mg, 또는 일당 약 10 mg/kg 체중의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서는, 목적하는 NS3 저해제 화합물 치료 경로 중에 일당 약 400, 약 800, 약 1000 또는 약 1200 mg의 용량으로 레보비린을 경구 투여한다.
비라미딘과의 배합 요법
일부 구현예에서 본 방법은, 상기의 NS3 저해제 화합물, 및 비라미딘의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다. 비라미딘은 일반적으로, 일당 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 gm, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 mg, 또는 일당 약 10 mg/kg 체중의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서는, 목적하는 NS3 저해제 화합물 치료 경로 중에 일당 약 800 또는 약 1600 mg의 용량으로 비라미딘을 경구 투여한다.
리토나비어와의 배합 요법
일부 구현예에서 본 방법은, 상기의 NS3 저해제 화합물, 및 리토나비어의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다. 리토나비어는 일반적으로, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 600 mg의 양으로 일당 2회 투여된다. 일부 구현예에서는, 목적하는 NS3 저해제 화합물 치료 경로 중에 약 300 mg, 약 400 mg 또는 약 600 mg의 용량으로 리토나비어를 일당 2회 경구 투여한다.
알파- 글루코시다제 저해제와의 배합 요법
적합한 α-글루코시다제 저해제는 임의의 상기 이미노-당(imino-sugar), 예를 들어, 미국특허공개 제2004/0110795호에 개시된 이미노 당의 긴-알킬쇄 유도체; 세포질 세망-연계 α-글루코시다제의 저해제; 막 부착 α-글루코시다제의 저해제; 미글리톨(Glyset®) 및 그의 활성 유도체 및 유사체; 및 아카보스(Precose®) 및 그의 활성 유도체 및 유사체를 포함한다.
다수의 구현예에서 본 방법은, 상기의 NS3 저해제 화합물, 및 약 1일 내지 약 7일, 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 3주, 약 3주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 3개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 적어도 1년의 기간 동안 투여되고, 더 긴 기간에 걸쳐 투여될 수도 있는 α-글루코시다제 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다.
α-글루코시다제 저해제는 일당 5회, 일당 4회, tid(일당 3회), bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 월당 3회, 또는 월당 1회 투여될 수 있다. 다른 구현예에서는, α-글루코시다제 저해제를 연속적 주입으로 투여한다.
다수의 구현예에서, α-글루코시다제 저해제는 경구 투여된다.
플라비바이러스 감염의 치료, HCV 감염의 치료, 및 HCV 감염의 결과로서 발생하는 간 섬유증의 치료를 위한 상기 방법과 관련하여, 본 방법은 상기의 NS3 저해제 화합물, 및 분할된 투여량으로 일당 약 10 mg 내지 일당 약 600 mg, 예를 들어, 일당 약 10 mg 내지 일당 약 30 mg, 일당 약 30 mg 내지 일당 약 60 mg, 일당 약 60 mg 내지 일당 약 75 mg, 일당 약 75 mg 내지 일당 약 90 mg, 일당 약 90 mg 내지 일당 약 120 mg, 일당 약 120 mg 내지 일당 약 150 mg, 일당 약 150 mg 내지 일당 약 180 mg, 일당 약 180 mg 내지 일당 약 210 mg, 일당 약 210 mg 내지 일당 약 240 mg, 일당 약 240 mg 내지 일당 약 270 mg, 일당 약 270 mg 내지 일당 약 300 mg, 일당 약 300 mg 내지 일당 약 360 mg, 일당 약 360 mg 내지 일당 약 420 mg, 일당 약 420 mg 내지 일당 약 480 mg, 또는 약 480 mg 내지 일당 약 600 mg의 용량으로 환자에게 투여되는 α-글루코시다제 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 상기의 NS3 저해제 화합물, 및 약 10 mg의 용량으로 일당 3회 투여되는 α-글루코시다제 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다. 일부 구현예에서는, α-글루코시다제 저해제가 약 15 mg의 용량으로 일당 3회 투여된다. 일부 구현예에서는, α-글루코시다제 저해제가 약 20 mg의 용량으로 일당 3회 투여된다. 일부 구현예에서는, α-글루코시다제 저해제가 약 25 mg의 용량으로 일당 3회 투여된다. 일부 구현예에서는, α-글루코시다제 저해제가 약 30 mg의 용량으로 일당 3회 투여된다. 일부 구현예에서는, α-글루코시다제 저해제가 약 40 mg의 용량으로 일당 3회 투여된다. 일부 구현예에서는, α-글루코시다제 저해제가 약 50 mg의 용량으로 일당 3회 투여된다. 일부 구현예에서는, α-글루코시다제 저해제가 약 100 mg의 용량으로 일당 3회 투여된다. 일부 구현예에서는, 개체의 체중이 60 kg 이하인 경우, α-글루코시다제 저해제를 일당 약 75 mg 내지 일당 약 150 mg의 용량으로 투여량을 2 내지 3 분할하여 투여한다. 일부 구현예에서는, 개체의 체중이 60 kg 이상인 경우, α-글루코시다제 저해제를 일당 약 75 mg 내지 일당 약 300 mg의 용량으로 투여량을 2 내지 3 분할하여 투여한다.
용량형을 생산하기 위해 담체 재료와 배합될 수 있는 활성 성분(예를 들어, α-글루코시다제 저해제)의 양은, 치료하고자 하는 숙주 및 특정 투여 양식에 따라 변동될 수 있다. 통상적인 약제학적 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 성분(w/w)을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 약제학적 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
특이적 α-글루코시다제 저해제, 증상의 중증도, 및 부작용에 대한 대상의 취약성에 따라 투여량 수준이 변동될 수 있음을, 당업자는 용이하게 인식할 것이다. 주어진 α-글루코시다제 저해제의 바람직한 용량은 당업자가 다양한 수단을 통해 용이하게 결정할 수 있다. 통상적인 수단은 주어진 활성 약제의 생리학적 효능 측정이다.
다수의 구현예에서, α-글루코시다제 저해제의 다중 투여량이 투여된다. 예를 들어 본 방법은, 상기의 NS3 저해제 화합물, 및 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 월당 1회, 월당 2회, 월당 3회, 격주(qow), 주당 1회(qw), 주당 2회(biw), 주당 3회(tiw), 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 격일(qod), 매일(qd), 일당 2회(qid), 또는 일당 3회(tid) 투여되는 α-글루코시다제 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다.
티모신 -α 와의 배합 요법
일부 구현예에서, 본 방법은 상기의 NS3 저해제 화합물, 및 티모신-α의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다. 티모신-α(Zadaxin™)는 일반적으로 피하 주사에 의해 투여된다. 티모신-α는 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 목적하는 NS3 저해제 화합물 치료 경로 중에 투여될 수 있다. 다수의 구현예에서, 목적하는 NS3 저해제 화합물 치료 경로 중에 티모신-α를 주당 2회 투여한다. 티모신-α의 유효 용량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 범위, 예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg, 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg이다. 특정 구현예에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 포함하는 용량으로 투여된다.
티모신-α는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일 구현예에서 티모신-α는 목적하는 NS3 저해제 화합물 치료 경로 중에 투여된다.
인터페론(들)과의 배합 요법
다수의 구현예에서, 본 방법은 상기의 NS3 저해제 화합물, 및 인터페론 수용체 작용제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다. 일부 구현예에서는, 본 명세서에 기술된 치료 방법에서 화학식 I의 화합물 및 유형 I 또는 III 인터페론 수용체 작용제가 병용 투여된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 유형 I 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-α(IFN-α)를 포함한다. 특정 구현예에서, 인터페론-α는 PEG화 인터페론-α이다. 다른 특정 구현예에서, 인터페론-α는 컨센서스 인터페론(consensus interferon), 예를 들어 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1이다. 또 다른 구현예에서, 인터페론-α는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 인터페론이다.
IFN-α의 유효 용량은 약 3 ㎍ 내지 약 27 ㎍, 약 3 MU 내지 약 10 MU, 약 90 ㎍ 내지 약 180 ㎍, 또는 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍의 범위이다. Infergen® 컨센서스 IFN-α의 유효 용량은, 투여량 당 약 3 ㎍, 약 6 ㎍, 약 9 ㎍, 약 12 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍, 약 21 ㎍, 약 24 ㎍, 약 27 ㎍, 또는 약 30 ㎍의 약물을 포함한다. IFN-α2a 및 IFN-α2b의 유효 용량은 투여량 당 3 백만 단위(MU: million Units) 내지 10 MU의 범위이다. PEGASYS®PEG화 IFN-α2a의 유효 용량은, 투여량 당 약 90 ㎍ 내지 270 ㎍, 또는 약 180 ㎍의 약물을 포함한다. PEG-INTRON®PEG화 IFN-α2b의 유효 용량은, 투여량 당 체중 kg 당 약 0.5 ㎍ 내지 3.0 ㎍의 약물 양을 포함한다. PEG화 컨센서스 인터페론(PEG-CIFN)의 유효 용량은, PEG-CIFN의 투여량 당 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍, 또는 약 27 ㎍ 내지 약 60 ㎍, 또는 약 45 ㎍의 CIFN 아미노산 중량의 양을 포함한다. 모노PEG화(30 kD, 선형)-CIFN의 유효 용량은, 투여량 당 약 45 ㎍ 내지 약 270 ㎍, 또는 약 60 ㎍ 내지 약 180 ㎍, 또는 약 90 ㎍ 내지 약 120 ㎍의 약물 양을 포함한다. IFN-α는 매일, 격일, 주당 1회, 주당 3회, 격주, 월당 3회, 월당 1회, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
다수의 구현예에서, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제 및/또는 유형 II 인터페론 수용체 작용제는, 약 1일 내지 약 7일, 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 3주, 약 3주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 3개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 적어도 1년의 기간 동안 투여되고, 더 긴 기간에 걸쳐 투여될 수도 있다. 용량 치료법은 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 월당 3회, 또는 매월 투여를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서는, 목적하는 치료 지속기간 동안 목적하는 용량의 IFN-α가 볼루스 전달에 의해 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 또는 매월 환자에게 피하 투여되거나, 실질적으로 연속적이거나 연속적인 전달에 의해 환자에게 일당 피하 투여되는, 임의의 상기 방법을 제공한다. 다른 구현예에서는, 목적하는 용량의 PEG화 IFN-α(PEG-IFN-α)를, 목적하는 치료 지속기간 동안 볼루스 전달에 의해 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월 환자에게 피하 투여하는, 임의의 상기 방법이 실시될 수 있다.
다른 구현예에서는, 구현예의 치료 방법에서 NS3 저해제 화합물 및 유형 II 인터페론 수용체 작용제를 병용 투여한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 유형 II 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-γ(IFN-γ)를 포함한다.
IFN-γ의 유효 용량은, 환자의 크기에 따라 약 0.5 ㎍/m2 내지 약 500 ㎍/m2, 통상적으로 약 1.5 ㎍/m2 내지 200 ㎍/m2의 범위일 수 있다. 이 활성은 50 ㎍의 단백질 당 106 국제 단위(U)에 기초한다. IFN-γ는, 매일, 격일, 주당 3회, 또는 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
관심의 대상인 특이적 구현예에서, IFN-γ는 약 25 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 또는 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 단위 용량형으로 개체에 투여된다. 관심의 대상인 특정 구현예에서, 투여량은 약 200 ㎍ IFN-γ이다. 관심의 대상인 다수의 구현예에서, IFN-γ1b가 투여된다.
용량이 투여량 당 200 ㎍ IFN-γ인 경우, 체중 당 IFN-γ의 양은(체중의 범위를 약 45 kg 내지 135 kg으로 가정하여) 체중 kg 당 약 4.4 ㎍ IFN-γ 내지 체중 kg 당 약 1.48 ㎍ IFN-γ의 범위이다.
대상 개체의 체표면적은 일반적으로 약 1.33 m2 내지 약 2.50 m2의 범위이다. 따라서 다수의 구현예에서, IFN-γ 용량은 약 150 ㎍/m2 내지 약 20 ㎍/m2의 범위이다. 예를 들어 IFN-γ 용량은, 약 20 ㎍/m2 내지 약 30 ㎍/m2, 약 30 ㎍/m2 내지 약 40 ㎍/m2, 약 40 ㎍/m2 내지 약 50 ㎍/m2, 약 50 ㎍/m2 내지 약 60 ㎍/m2, 약 60 ㎍/m2 내지 약 70 ㎍/m2, 약 70 ㎍/m2 내지 약 80 ㎍/m2, 약 80 ㎍/m2 내지 약 90 ㎍/m2, 약 90 ㎍/m2 내지 약 100 ㎍/m2, 약 100 ㎍/m2 내지 약 110 ㎍/m2, 약 110 ㎍/m2 내지 약 120 ㎍/m2, 약 120 ㎍/m2 내지 약 130 ㎍/m2, 약 130 ㎍/m2 내지 약 140 ㎍/m2, 또는 약 140 ㎍/m2 내지 약 150 ㎍/m2의 범위이다. 일부 구현예에서, 용량 그룹은 25 ㎍/m2 내지 약 100 ㎍/m2의 범위이다. 다른 구현예에서, 용량 그룹은 약 25 ㎍/m2 내지 약 50 ㎍/m2의 범위이다.
일부 구현예에서는, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제가 1차 투여 치료법에서 투여된 후, 2차 투여 치료법으로 이어진다. 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 1차 투여 치료법("유도 치료법(induction regimen)"이라고도 지칭함)은 일반적으로 더 높은 용량의 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 투여를 포함한다. 예를 들어 Infergen®컨센서스 IFN-α(CIFN)의 경우, 1차 투여 치료법은 CIFN을 약 9 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍, 또는 약 27 ㎍으로 투여함을 포함한다. 1차 투여 치료법은 단일 투여 사건, 또는 적어도 2회 이상의 투여 사건을 포함할 수 있다. 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 1차 투여 치료법은 매일, 격일, 주당 3회, 격주, 월당 3회, 월당 1회, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 수행될 수 있다.
유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 1차 투여 치료법은, 적어도 약 4주, 적어도 약 8주, 또는 적어도 약 12주일 수 있는 1차 기간 동안 수행된다.
유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 2차 투여 치료법("유지 투여량"이라고도 지칭함)은 일반적으로 더 낮은 양의 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 투여를 포함한다. 예를 들어 CIFN의 경우, 2차 투여 치료법은 CIFN을 적어도 약 3 ㎍, 적어도 약 9 ㎍, 적어도 약 15 ㎍, 또는 적어도 약 18 ㎍의 투여량으로 투여함을 포함한다. 2차 투여 치료법은 단일 투여 사건, 또는 적어도 2회 이상의 투여 사건을 포함할 수 있다.
유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 2차 투여 치료법은 매일, 격일, 주당 3회, 격주, 월당 3회, 월당 1회, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 수행될 수 있다.
유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 "유도"/"유지" 투여 치료법이 수행되는 일부 구현예에는, 유형 II 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)의 "시동(priming)" 투여량이 포함된다. 이들 구현예에서는, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제에 의한 치료를 시작하기 전에, 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 IFN-γ를 투여한다. 이 기간을 "시동"기("priming" phase)라고 지칭한다.
이들 중 일부 구현예에서는, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제에 의한 치료 기간 전체에 걸쳐 유형 II 인터페론 수용체 작용제 치료를 계속한다. 다른 구현예에서는, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제에 의한 치료가 종료되기 전에 유형 II 인터페론 수용체 작용제 치료를 중지한다. 이들 구현예에서, 유형 II 인터페론 수용체 작용제로 치료하는 총 시간("시동"기를 포함하여)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 또 다른 구현예에서는, 일단 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제에 의한 치료가 시작되면 유형 II 인터페론 수용체 작용제 치료를 중지한다.
다른 구현예에서는, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제를 단일 투여 치료법으로 투여한다. 예를 들어 CIFN의 경우, CIFN의 투여량은 일반적으로 약 3 ㎍ 내지 약 15 ㎍, 또는 약 9 ㎍ 내지 약 15 ㎍의 범위이다. 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 투여량은 일반적으로, 매일, 격일, 주당 3회, 격주, 월당 3회, 월당 1회, 또는 실질적으로 연속하여 투여된다. 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 투여량은, 예를 들어, 적어도 약 24주 내지 적어도 약 48주, 또는 그 이상일 수 있는 기간 동안 투여된다.
유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제의 단일 투여 치료법을 수행하는 일부 구현예에는, 유형 II 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)의 "시동" 투여량이 포함된다. 이들 구현예에서는, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제에 의한 치료가 시작되기 전에, 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 IFN-γ를 투여한다. 이 기간을 "시동"기라고 지칭한다. 이들 중 일부 구현예에서는, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제에 의한 치료 기간 전체에 걸쳐 유형 II 인터페론 수용체 작용제 치료를 계속한다. 다른 구현예에서는, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제에 의한 치료가 종료되기 전에 유형 II 인터페론 수용체 작용제 치료를 중지한다. 이들 구현예에서, 유형 II 인터페론 수용체 작용제로 치료하는 총 시간("시동"기를 포함하여)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 또 다른 구현예에서는, 일단 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제에 의한 치료가 시작되면 유형 II 인터페론 수용체 작용제 치료를 중지한다.
추가의 구현예에서는, 본 명세서에 기술된 방법의 치료의 목적하는 지속기간 동안, NS3 저해제 화합물, 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제, 및 유형 II 인터페론 수용체 작용제를 병용 투여한다. 일부 구현예에서는, 본 명세서에 기술된 방법의 치료의 목적하는 지속기간 동안, NS3 저해제 화합물, 인터페론-α, 및 인터페론-γ를 병용 투여한다.
일부 구현예에서 본 발명은, 환자의 HCV 감염 치료에 효과적인 양의 유형 I 또는 유형 III 인터페론 수용체 작용제, 유형 II 인터페론 수용체 작용제, 및 NS3 저해제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서는, 환자의 HCV 감염 치료에 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 저해제 화합물의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서는, 환자의 HCV 감염 치료에 컨센서스 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 저해제 화합물의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 구현예의 방법에 사용하기에 적합한 컨센서스 인터페론(CIFN) 및 IFN-γ의 유효량은 1 ㎍ CIFN: 10 ㎍ IFN-γ의 용량비로 제공되며, 여기에서 CIFN 및 IFN-γ는 양자 모두 PEG화되지 않고(unPEGylated) 글리코실화되지 않은(unglycosylated) 종이다.
일 구현예에서 본 발명은, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, IFN-γ의 투여량 당 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, INFERGEN®의 투여량 당 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN®의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염 치료에 INFERGEN®컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, IFN-γ의 투여량 당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, INFERGEN®의 투여량 당 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN®의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 INFERGEN®컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, IFN-γ의 투여량 당 약 10 ㎍ 내지 약 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, INFERGEN®의 투여량 당 약 1 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN®의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 INFERGEN®컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, IFN-γ의 투여량 당 약 90 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, INFERGEN®의 투여량 당 약 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN®의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 INFERGEN®컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, IFN-γ의 투여량 당 약 200 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, INFERGEN®의 투여량 당 약 30 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN®의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 INFERGEN®컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, 주당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 총 주간 용량을 분할된 투여량으로 qd, qod, tiw, biw 피하 투여하거나, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 투여함과 조합하여, PEG-CIFN의 투여량 당 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 CIFN 아미노산 중량의 양을 포함하는 PEG화 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월, 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEG화 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, 주당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 총 주간 용량을 분할된 투여량으로 qd, qod, tiw, biw, 또는 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, PEG-CIFN의 투여량 당 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍의 CIFN 아미노산 중량의 양을 포함하는 PEG화 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월, 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEG화 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일반적으로, 구현예의 방법에 사용하기에 적합한 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량은, 1 백만 단위(MU) IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c : 30 ㎍ IFN-γ의 용량비로 제공되며, 여기에서 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ는 양자 모두 PEG화되지 않고 글리코실화되지 않은 종이다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, IFN-γ의 투여량 당 약 30 ㎍ 내지 약 600 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, IFN-α 2a , 2b 또는 2c의 투여량 당 약 1 MU 내지 약 20 MU의 약물 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, IFN-γ의 투여량 당 약 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, IFN-α 2a , 2b 또는 2c의 투여량 당 약 3 MU의 약물 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, IFN-γ의 투여량 당 약 300 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, IFN-α 2a , 2b 또는 2c의 투여량 당 약 10 MU의 약물 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, 주당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 총 주간 용량을 분할된 투여량으로 qd, qod, tiw 또는 biw 피하 투여하거나, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 투여함과 조합하여, PEGASYS®의 투여량 당 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍의 약물 양을 포함하는 PEGASYS®의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월, 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEGASYS®PEG화 IFN-α2a 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, 주당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 총 주간 용량을 분할된 투여량으로 qd, qod, tiw 또는 biw 피하 투여하거나, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 투여함과 조합하여, PEGASYS®의 투여량 당 약 180 ㎍의 약물 양을 포함하는 PEGASYS®의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월, 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEGASYS®PEG화 IFN-α2a 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, 주당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 총 주간 용량을 분할된 투여량으로 qd, qod, tiw 또는 biw 피하 투여하거나, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 투여함과 조합하여, PEG-INTRON®의 투여량 당 체중 kg 당 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍의 약물 양을 포함하는 PEG-INTRON®의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월, 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEG-INTRON®PEG화 IFN-α2b 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, 주당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 총 주간 용량을 분할된 투여량으로 qd, qod, tiw 또는 biw 피하 투여하거나, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 투여함과 조합하여, PEG-INTRON®의 투여량 당 체중 kg 당 약 1.5 ㎍의 약물 양을 포함하는 PEG-INTRON®의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월, 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEG-INTRON®PEG화 IFN-α2b 및 IFN-γ의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 qd 또는 tiw 피하 투여되는 9 ㎍ INFERGEN® 컨센서스 IFN-α, 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 qd 또는 tiw 피하 투여되는 9 ㎍ INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 50 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 qd 또는 tiw 피하 투여되는 9 ㎍ INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 100 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 qd 또는 tiw 피하 투여되는 9 ㎍ INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 50 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 qd 또는 tiw 피하 투여되는 9 ㎍ INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 100 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 qd 또는 tiw 피하 투여되는 9 ㎍ INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 25 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 qd 또는 tiw 피하 투여되는 9 ㎍ INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 200 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 qd 또는 tiw 피하 투여되는 9 ㎍ INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 25 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 qd 또는 tiw 피하 투여되는 9 ㎍ INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 200 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 100 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α, 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 100 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 50 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 100 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 100 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 100 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; 및 tiw 피하 투여되는 50 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 100 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; 및 tiw 피하 투여되는 100 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 150 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 150 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 50 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 150 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 100 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 150 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; 및 tiw 피하 투여되는 50 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 150 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; 및 tiw 피하 투여되는 100 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 200 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 200 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 50 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 200 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; tiw 피하 투여되는 100 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b; 및 qd 경구 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다. 이 구현예에서 리바비린은, 체중이 75 kg 미만인 개체에 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 200 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; 및 tiw 피하 투여되는 50 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 유효량의 NS3 저해제; 및 10일마다 또는 qw 피하 투여되는 200 ㎍ 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α; 및 tiw 피하 투여되는 100 ㎍ Actimmune® 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염을 가진 개체에 수행하며, 여기에서 요법의 지속기간이 48주임을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
NS3 저해제, 유형 I 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-α), 및 유형 II 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)의 투여를 포함하는 임의의 상기 방법은, 유효량의 TNF-α 길항제(예를 들어, 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체 이외의 TNF-α 길항제)를 투여함으로써 증강될 수 있다. 이러한 배합 요법에 사용하기에 적합한 예시적인 비한정적 TNF-α 길항제는 ENBREL®, REMICADE® 및 HUMIRA™을 포함한다.
일 구현예에서는, 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23 mg의 ENBREL® 양을 포함하는 ENBREL® 용량을, 치료의 목적하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 격월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염의 치료에 유효량의 ENBREL®; 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, REMICADE®의 투여량 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg의 양을 포함하는 REMICADE®의 용량을, 치료의 목적하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 격월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염의 치료에 유효량의 REMICADE®, 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, HUMIRA™의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg의 양을 포함하는 HUMIRA™의 용량을, 치료의 목적하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 격월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염의 치료에 유효량의 HUMIRA™, 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
피르페니돈과의 배합 요법
다수의 구현예에서 본 방법은, 상기의 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다. 일부 구현예에서는, 구현예의 치료 방법에서 NS3 저해제 화합물, 하나 이상의 인터페론 수용체 작용제(들), 및 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 병용 투여한다. 특정 구현예에서는, NS3 저해제 화합물, 유형 I 인터페론 수용체 작용제, 및 피르페니돈(또는 피르페니돈 유사체)을 병용 투여한다. 다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물, 유형 I 인터페론 수용체 작용제, 유형 II 인터페론 수용체 작용제, 및 피르페니돈(또는 피르페니돈 유사체)을 병용 투여한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 유형 I 인터페론 수용체 작용제는, 임의의 IFN-α, 예를 들어 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1, 및 PEG화 IFN-α들, 예를 들어 PEG인터페론 알파-2a, PEG인터페론 알파-2b, 및 PEG화 컨센서스 인터페론들, 예를 들어 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 인터페론을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 유형 II 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-γ를 포함한다.
피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는, 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐, 월당 1회, 월당 2회, 월당 3회, 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 매일, 또는 1일 투여량을 일당 1회 내지 일당 5회로 분할하여 투여될 수 있다.
피르페니돈 또는 특이적 피르페니돈 유사체의 유효 용량은, 일당 1 내지 5 분할된 투여량으로 경구 투여하는, 약 5 mg/kg/일 내지 약 125 mg/kg/일의 범위의 중량-기초 용량, 또는 일당 약 400 mg 내지 약 3600 mg, 일당 약 800 mg 내지 약 2400 mg, 일당 약 1000 mg 내지 약 1800 mg, 또는 일당 약 1200 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량을 포함한다. 섬유성 질환의 치료에 사용하기에 적합한 피르페니돈 및 특이적 피르페니돈 유사체의 다른 투여량 및 제형은 미국특허 제5,310,562호; 제5,518,729호; 제5,716,632호; 및 제6,090,822호에 기술되어 있다.
일 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 경로의 지속기간 동안 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체의 치료학적 유효량을 환자에게 병용 투여함을 포함하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
TNF -α 길항제와의 배합 요법
여러 구현예에서 본 방법은, HCV 감염의 치료를 위한 배합 요법에서 상기의 NS3 저해제 화합물의 유효량, 및 TNF-α 길항제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다.
TNF-α 길항제의 유효 용량은 투여량 당 0.1 ㎍ 내지 40 mg의 범위, 예를 들어, 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 0.5 ㎍, 투여량 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 1.0 ㎍, 투여량 당 약 1.0 ㎍ 내지 투여량 당 약 5.0 ㎍, 투여량 당 약 5.0 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 투여량 당 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍, 투여량 당 약 20 ㎍ 내지 투여량 당 약 30 ㎍, 투여량 당 약 30 ㎍ 내지 투여량 당 약 40 ㎍, 투여량 당 약 40 ㎍ 내지 투여량 당 약 50 ㎍, 투여량 당 약 50 ㎍ 내지 투여량 당 약 60 ㎍, 투여량 당 약 60 ㎍ 내지 투여량 당 약 70 ㎍, 투여량 당 약 70 ㎍ 내지 약 80 ㎍, 투여량 당 약 80 ㎍ 내지 투여량 당 약 100 ㎍, 투여량 당 약 100 ㎍ 내지 약 150 ㎍, 투여량 당 약 150 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 투여량 당 약 200 ㎍ 내지 투여량 당 약 250 ㎍, 투여량 당 약 250 ㎍ 내지 약 300 ㎍, 투여량 당 약 300 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 투여량 당 약 400 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 투여량 당 약 500 ㎍ 내지 약 600 ㎍, 투여량 당 약 600 ㎍ 내지 약 700 ㎍, 투여량 당 약 700 ㎍ 내지 약 800 ㎍, 투여량 당 약 800 ㎍ 내지 약 900 ㎍, 투여량 당 약 900 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 투여량 당 약 1 mg 내지 약 10 mg, 투여량 당 약 10 mg 내지 약 15 mg, 투여량 당 약 15 mg 내지 약 20 mg, 투여량 당 약 20 mg 내지 약 25 mg, 투여량 당 약 25 mg 내지 약 30 mg, 투여량 당 약 30 mg 내지 약 35 mg, 또는 투여량 당 약 35 mg 내지 약 40 mg이다.
일부 구현예에서는 TNF-α 길항제의 유효 용량을 mg/kg 체중으로 표현한다. 이들 구현예에서 TNF-α 길항제의 유효 용량은 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 예를 들어, 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 1.0 mg/kg 체중, 약 1.0 mg/kg 체중 내지 약 2.5 mg/kg 체중, 약 2.5 mg/kg 체중 내지 약 5.0 mg/kg 체중, 약 5.0 mg/kg 체중 내지 약 7.5 mg/kg 체중, 또는 약 7.5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중이다.
다수의 구현예에서 TNF-α 길항제는, 약 1일 내지 약 7일, 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 3주, 약 3주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 3개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 적어도 1년의 기간 동안 투여되고, 더 긴 기간에 걸쳐 투여될 수도 있다. TNF-α 길항제는 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
다수의 구현예에서, TNF-α 길항제의 다중 투여량이 투여된다. 예를 들어 TNF-α 길항제는, 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐, 월당 1회, 월당 2회, 월당 3회, 격주(qow), 주당 1회(qw), 주당 2회(biw), 주당 3회(tiw), 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 격일(qod), 매일(qd), 일당 2회(bid), 또는 일당 3회(tid), 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 투여된다.
TNF-α 길항제 및 NS3 저해제는 일반적으로 독립된 제형으로 투여된다. TNF-α 길항제 및 NS3 저해제는, 실질적으로 동시에, 또는 서로에 대해 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 8 시간, 약 16 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 72 시간, 약 4일, 약 7일, 또는 약 2주 이내에 투여될 수 있다.
일 구현예에서는, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을, NS3 저해제 화합물에 의한 치료의 목적하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염의 치료에 TNF-α 길항제의 유효량 및 NS3 저해제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23 mg의 ENBREL® 양을 포함하는 ENBREL® 용량을, NS3 저해제 화합물에 의한 치료의 목적하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 격월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염의 치료에 ENBREL®의 유효량 및 NS3 저해제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, REMICADE®의 투여량 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg의 양을 포함하는 REMICADE®의 용량을, NS3 저해제 화합물에 의한 치료의 목적하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 격월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염의 치료에 REMICADE®의 유효량 및 NS3 저해제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, HUMIRA™의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg의 양을 포함하는 HUMIRA™의 용량을, NS3 저해제 화합물에 의한 치료의 목적하는 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 격월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염의 치료에 HUMIRA™의 유효량 및 NS3 저해제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
티모신 -α 와의 배합 요법
여러 구현예에서 본 방법은, HCV 감염의 치료를 위한 배합 요법에서 상기의 NS3 저해제 화합물의 유효량, 및 티모신-α의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법을 제공한다.
티모신-α의 유효 용량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 범위, 예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg, 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg이다. 특정 구현예에서는 티모신-α를 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 포함하는 용량으로 투여한다.
일 구현예에서는, 투여량 당 약 1.0 mg 내지 약 1.6 mg의 양을 포함하는 ZADAXIN™의 용량을, NS3 저해제 화합물에 의한 치료의 목적하는 지속기간 동안 주당 2회 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염의 치료에 ZADAXIN™ 티모신-α의 유효량 및 NS3 저해제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
TNF -α 길항제 및 인터페론과의 배합 요법
일부 구현예에서는, NS3 저해제의 유효량, 및 TNF-α 길항제의 유효량, 및 하나 이상의 인터페론의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, HCV 감염을 가진 개체의 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, IFN-γ의 투여량 당 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염 치료에 IFN-γ의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, IFN-γ의 투여량 당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염 치료에 IFN-γ의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, 주당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 총 주간 용량을 분할 투여량으로 qd, qod, tiw, biw 피하 투여하거나, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 IFN-γ의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, 주당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 총 주간 용량을 분할 투여량으로 qd, qod, tiw, biw 피하 투여하거나, 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 IFN-γ의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, INFERGEN®의 투여량 당 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN®의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염 치료에 유효량의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, INFERGEN®의 투여량 당 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN®의 용량을 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월당 3회, 월당 1회, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 HCV 감염 치료에 유효량의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, PEG-CIFN의 투여량 당 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 CIFN 아미노산 중량의 양을 포함하는 PEG화 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEG화 컨센서스 IFN-α의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, PEG-CIFN의 투여량 당 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍의 CIFN 아미노산 중량의 양을 포함하는 PEG화 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEG화 컨센서스 IFN-α의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량 당 약 1 MU 내지 약 20 MU의 약물 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량 당 약 3 MU의 약물 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량 당 약 10 MU의 약물 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 용량을 qd, qod, tiw, biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, PEGASYS®의 투여량 당 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍의 약물 양을 포함하는 PEGASYS®의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEGASYS®PEG화 IFN-α2a의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, PEGASYS®의 투여량 당 약 180 ㎍의 약물 양을 포함하는 PEGASYS®의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEGASYS®PEG화 IFN-α2a의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, PEG-INTRON®의 투여량 당 체중 kg 당 약 0.75 ㎍ 내지 3.0 ㎍의 약물 양을 포함하는 PEG-INTRON®의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEG-INTRON®PEG화 IFN-α2b의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 지속기간 동안, TNF-α 길항제의 투여량 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 용량을 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 일당 실질적으로 연속하여, 또는 연속적으로 피하 투여함과 조합하여, PEG-INTRON®의 투여량 당 체중 kg 당 약 1.5 ㎍의 약물 양을 포함하는 PEG-INTRON®의 용량을 qw, qow, 월당 3회, 또는 매월 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 환자의 바이러스 감염 치료에 PEG-INTRON®PEG화 IFN-α2b의 유효량 및 TNF-α 길항제의 유효량을 사용하도록 개질된 임의의 상기 방법을 제공한다.
기타 항바이러스제와의 배합 요법
HCV NS3 헬리카제의 저해제와 같은 다른 약제들도 배합 요법에 있어서 흥미로운 약물이므로, 본 명세서에 기술된 배합 요법에서의 사용을 고려한다. HCV 단백질 서열에 상보적이며 바이러스 코어 단백질의 발현을 저해하는 리보자임, 예를 들어 Heptazyme™ 및 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드 또한 본 명세서에 기술된 배합 요법에 사용하기에 적합하다.
일부 구현예에서는, 본 명세서에 기술된 NS3 저해제 화합물에 의한 치료의 전체 경로 중에 부가적 항바이러스제(들)가 투여되며, 치료 시기의 시작 및 종료가 일치한다. 다른 구현예에서는, 부가적 항바이러스제(들)가 NS3 저해제 화합물 치료의 기간과 중첩되는 기간 동안 투여되는데, 예를 들면, 부가적 항바이러스제(들)에 의한 치료가 NS3 저해제 화합물 치료를 시작하기 전에 시작되어 NS3 저해제 화합물 치료를 종료하기 전에 종료되거나; 부가적 항바이러스제(들)에 의한 치료가 NS3 저해제 화합물 치료를 시작한 후에 시작되어 NS3 저해제 화합물 치료를 종료한 후에 종료되거나; 부가적 항바이러스제(들)에 의한 치료가 NS3 저해제 화합물 치료를 시작한 후에 시작되어 NS3 저해제 화합물 치료를 종료하기 전에 종료되거나; 부가적 항바이러스제(들)에 의한 치료가 NS3 저해제 화합물 치료를 시작하기 전에 시작되어 NS3 저해제 화합물 치료를 종료한 후에 종료될 수 있다.
NS3 저해제 화합물은 하나 이상의 부가적 항바이러스제와 함께(즉, 독립적인 제형으로 동시에; 동일한 제형으로 동시에; 독립적인 제형으로 투여되며 약 48 시간 이내, 약 36 시간 이내, 약 24 시간 이내, 약 16 시간 이내, 약 12 시간 이내, 약 8 시간 이내, 약 4 시간 이내, 약 2 시간 이내, 약 1 시간 이내, 약 30 분 이내, 또는 약 15 분 또는 그 미만 이내에) 투여될 수 있다.
비한정적인 예로서, IFN-α 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 것을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 치료법으로 대상 IFN-α 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, IFN-α 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 투여량 당 150 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 것을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 치료법으로 대상 IFN-α 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, IFN-α 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 투여량 당 200 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 것을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 치료법으로 대상 IFN-α 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, IFN-α 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 또는 주당 3회 피하 투여하는 것을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1 치료법으로 대상 IFN-α 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, IFN-α 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 또는 주당 3회 피하 투여하는 것을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1 치료법으로 대상 IFN-α 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, IFN-γ 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 투여량 당 25 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 치료법으로 대상 IFN-γ 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, IFN-γ 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 치료법으로 대상 IFN-γ 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, IFN-γ 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 치료법으로 대상 IFN-γ 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, TNF 길항제 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 하기의 군으로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 것을 포함하는 TNF 길항제 치료법으로 대상 TNF 길항제 치료법을 대체할 수 있다:(a) 투여량 당 25 mg의 약물 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트(etanercept),(b) 투여량 당 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브(infliximab), 또는(c) 투여량 당 40 mg의 약물 양으로 주당 1회 또는 2주마다 1회 피하 투여되는 아달리무마브(adalimumab).
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 150 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 150 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 200 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 200 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 25 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 25 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 25 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 25 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 IFN-γ 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계; 및(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 150 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 150 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 200 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 200 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 25 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 25 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 25 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 25 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 피하 투여하는 단계;(b) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 IFN-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(c)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계; 및(b)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 150 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계; 및(b)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 200 ㎍의 약물 양을 포함하는 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 용량을 주당 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 피하 투여하는 단계; 및(b)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 9 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 또는 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 15 ㎍의 약물 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 용량을 일당 1회 또는 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 약물 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 25 ㎍의 약물 양을 포함하는 INF-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 50 ㎍의 약물 양을 포함하는 INF-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, 하기의 단계를 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법으로 대상 IFN-γ 및 TNF 길항제 배합 치료법을 대체할 수 있다: NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안;(a) 투여량 당 100 ㎍의 약물 양을 포함하는 INF-γ의 용량을 주당 3회 피하 투여하는 단계; 및(b)(i) 25 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 에타네르셉트,(ii) 체중 킬로그램 당 3 mg의 양으로 제0주, 제2주 및 제6주, 및 이후로는 8주마다 정맥내 투여되는 인플릭시마브, 또는(iii) 40 mg의 양으로 주당 1회 또는 격주당 1회 피하 투여되는 아달리무마브로부터 선택된 TNF 길항제의 용량을 투여하는 단계.
비한정적인 예로서, 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 치료법을 포함하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 투여량 당 180 ㎍의 약물 양을 포함하는 PEG인터페론 알파-2a의 용량을 주당 1회 피하 투여하는 것을 포함하는 PEG인터페론 알파-2a 치료법으로 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 치료법을 포함하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 투여량 당 체중 킬로그램 당 1.0 ㎍ 내지 1.5 ㎍의 약물 양을 포함하는 PEG인터페론 알파-2b의 용량을 주당 1회 또는 2회 피하 투여하는 것을 포함하는 PEG인터페론 알파-2b 치료법으로 모노PEG화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 일당 400 mg, 800 mg, 1000 mg 또는 1200 mg의 약물 양을 포함하는 리바비린의 용량을 임의로 2 이상 분할된 일당 투여량으로 경구 투여함을 포함하도록 할 수 있다.
비한정적인 예로서, 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안(i) 체중이 75 kg 미만인 환자에게 경구 투여되는 일당 1000 mg의 약물 양 또는(ii) 체중이 75 kg 이상인 환자에게 경구 투여되는 일당 1200 mg의 약물 양을 포함하는 리바비린의 용량을 임의로 2 이상 분할된 일당 투여량으로 투여함을 포함하도록 할 수 있다.
비한정적인 예로서, 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 체중 킬로그램 당 0.01 mg 내지 0.1 mg 약물의 용량을 임의로 2 이상 분할된 일당 투여량으로 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 NS3 저해제 치료법으로 대상 NS3 저해제 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 체중 킬로그램 당 0.1 mg 내지 1 mg 약물의 용량을 임의로 2 이상 분할된 일당 투여량으로 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 NS3 저해제 치료법으로 대상 NS3 저해제 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 체중 킬로그램 당 1 mg 내지 10 mg 약물의 용량을 임의로 2 이상 분할된 일당 투여량으로 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 NS3 저해제 치료법으로 대상 NS3 저해제 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 체중 킬로그램 당 10 mg 내지 100 mg 약물의 용량을 임의로 2 이상 분할된 일당 투여량으로 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 NS3 저해제 치료법으로 대상 NS3 저해제 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, NS5B 저해제 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 체중 킬로그램 당 0.01 mg 내지 0.1 mg 약물의 용량을 임의로 2 이상 분할된 일당 투여량으로 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 NS5B 저해제 치료법으로 대상 NS5B 저해제 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, NS5B 저해제 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 체중 킬로그램 당 0.1 mg 내지 1 mg 약물의 용량을 임의로 2 이상 분할된 일당 투여량으로 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 NS5B 저해제 치료법으로 대상 NS5B 저해제 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, NS5B 저해제 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 체중 킬로그램 당 1 mg 내지 10 mg 약물의 용량을 임의로 2 이상 분할된 일당 투여량으로 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 NS5B 저해제 치료법으로 대상 NS5B 저해제 치료법을 대체할 수 있다.
비한정적인 예로서, NS5B 저해제 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법을 개질하여, NS3 저해제 화합물에 의한 목적하는 치료 지속기간 동안 체중 킬로그램 당 10 mg 내지 100 mg 약물의 용량을 임의로 2 이상 분할된 일당 투여량으로 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 NS5B 저해제 치료법으로 대상 NS5B 저해제 치료법을 대체할 수 있다.
환자 동정
특정 구현예에서, HCV 환자의 치료에 사용되는 약물 요법의 특이적 치료법은 환자에게 나타나는 특정 질환 변수, 예를 들어 초기 바이러스 양, 환자의 HCV 감염의 유전자형, 환자의 간 조직 소견(liver histology) 및/또는 간 섬유증의 병기에 따라 선택된다.
따라서 일부 구현예에서는, 치료 실패 환자를 48주의 지속기간 동안 치료하도록 대상 방법이 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, 무반응 환자를 치료하도록 대상 방법이 개질되고 환자는 48주 경로의 요법을 받는, HCV에 대한 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, 재발 환자를 치료하도록 대상 방법이 개질되고 환자는 48주 경로의 요법을 받는, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, HCV 유전자형 1로 감염된 무경험 환자를 치료하도록 대상 방법이 개질되고 환자는 48주 경로의 요법을 받는, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, HCV 유전자형 4로 감염된 무경험 환자를 치료하도록 대상 방법이 개질되고 환자는 48주 경로의 요법을 받는, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 구현예에서는, HCV 유전자형 1로 감염된 무경험 환자를 치료하도록 대상 방법이 개질되고, 환자는 높은 바이러스 양(HVL: high viral load)을 가지며, 여기에서 "HVL"은 혈청 mL 당 2 x 106 HCV 게놈 카피를 초과하는 HCV 바이러스 양을 지칭하고, 환자는 48주 경로의 요법을 받는, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다.
일 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) 노델 점수 3 또는 4에 의해 측정되는 바와 같이 진행성 또는 중증 병기 간 섬유증을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 24주 내지 약 60주, 약 30주 내지 약 1년, 약 36주 내지 약 50주, 약 40주 내지 약 48주, 적어도 약 24주, 적어도 약 30주, 적어도 약 36주, 적어도 약 40주, 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) 노델 점수 3 또는 4에 의해 측정되는 바와 같이 진행성 또는 중증 병기 간 섬유증을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 1 감염, 및 환자 혈청 mL 당 2백만 바이러스 게놈 카피를 초과하는 초기 바이러스 양을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 24주 내지 약 60주, 약 30주 내지 약 1년, 약 36주 내지 약 50주, 약 40주 내지 약 48주, 적어도 약 24주, 적어도 약 30주, 적어도 약 36주, 적어도 약 40주, 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 1 감염, 및 환자 혈청 mL 당 2백만 바이러스 게놈 카피를 초과하는 초기 바이러스 양을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 1 감염, 및 환자 혈청 mL 당 2백만 바이러스 게놈 카피를 초과하는 초기 바이러스 양을 가지며, 노델 점수 0, 1 또는 2에 의해 측정되는 바와 같이 간 섬유증이 없거나 조기 병기인 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 24주 내지 약 60주, 약 30주 내지 약 1년, 약 36주 내지 약 50주, 약 40주 내지 약 48주, 적어도 약 24주, 적어도 약 30주, 적어도 약 36주, 적어도 약 40주, 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 1 감염, 및 환자 혈청 mL 당 2백만 바이러스 게놈 카피를 초과하는 초기 바이러스 양을 가지며, 노델 점수 0, 1 또는 2에 의해 측정되는 바와 같이 간 섬유증이 없거나 조기 병기인 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 1 감염, 및 환자 혈청 mL 당 2백만 바이러스 게놈 카피 이하의 초기 바이러스 양을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 20주 내지 약 50주, 약 24주 내지 약 48주, 약 30주 내지 약 40주, 약 20주 이하, 약 24주 이하, 약 30주 이하, 약 36주 이하, 또는 약 48주 이하의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 1 감염, 및 환자 혈청 mL 당 2백만 바이러스 게놈 카피 이하의 초기 바이러스 양을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 20주 내지 약 24주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 1 감염, 및 환자 혈청 mL 당 2백만 바이러스 게놈 카피 이하의 초기 바이러스 양을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 20주 내지 약 48주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 24주 내지 약 60주, 약 30주 내지 약 1년, 약 36주 내지 약 50주, 약 40주 내지 약 48주, 적어도 약 24주, 적어도 약 30주, 적어도 약 36주, 적어도 약 40주, 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 20주 내지 약 50주, 약 24주 내지 약 48주, 약 30주 내지 약 40주, 약 20주 이하, 약 24주 이하, 약 30주 이하, 약 36주 이하, 또는 약 48주 이하의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 20주 내지 약 24주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 적어도 약 24주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 1 또는 4 감염을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 24주 내지 약 60주, 약 30주 내지 약 1년, 약 36주 내지 약 50주, 약 40주 내지 약 48주, 적어도 약 24주, 적어도 약 30주, 적어도 약 36주, 적어도 약 40주, 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 5, 6, 7, 8 및 9 중 임의의 유전자형으로 특성규명된 HCV 감염을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 약 20주 내지 약 50주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
다른 구현예에서는, 대상 방법이 하기의 단계를 포함하도록 개질된, HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기 방법을 제공한다:(1) HCV 유전자형 5, 6, 7, 8 및 9 중 임의의 유전자형으로 특성규명된 HCV 감염을 가진 환자를 동정하는 단계, 및(2) 최소 약 24주 및 최대 약 48주의 기간 동안 대상 방법의 약물 요법을 환자에게 수행하는 단계.
치료에 적합한 대상
임의의 상기 치료법은 HCV 감염으로 진단 받은 개체에 수행할 수 있다. 임의의 상기 치료법은 HCV 감염에 대한 이전의 치료에 실패한 개체("치료 실패 환자", 예를 들어 무반응자 및 재발자)에게 수행할 수 있다.
다수의 구현예에서, HCV로 감염된 것으로 임상 진단된 개체는 특히 관심의 대상이 된다. HCV로 감염된 개체는 그의 혈액 내에 HCV RNA를 가진 것으로, 및/또는 그의 혈청 내에 항-HCV 항체를 가진 것으로 동정된다. 이러한 기체는 항-HCV ELISA-양성 개체, 및 재조합 면역블로팅법(RIBA: positive recombinant immunoblot assay) 양성 개체를 포함한다. 이러한 개체는 또한, 상승된 혈청 ALT 수준을 가질 수 있으나, 필수적인 것은 아니다.
HCV로 감염된 것으로 임상 진단된 개체는 무경험 개체(예를 들어 HCV에 대해 이전에 치료 받지 않은 개체, 특히 이전에 IFN-α-기제 및/또는 리바비린-기제 요법을 받지 않은 개체) 및 HCV에 대한 이전의 치료에 실패한 개체("치료 실패" 환자)를 포함한다. 치료 실패 환자는, 무반응자(즉, HCV에 대한 이전의 치료, 예를 들어, 이전의 IFN-α 단독 요법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 배합 요법, 또는 이전의 PEG화 IFN-α 및 리바비린 배합 요법에 의해 HCV 역가가 유의적으로 또는 충분히 감소되지 않은 개체); 및 재발자(즉, 이전에 HCV에 대한 치료를 받은 개체, 예를 들어, 이전의 IFN-α 단독 요법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 배합 요법, 또는 이전의 PEG화 IFN-α 및 리바비린 배합 요법으로 치료를 받고, HCV 역가가 감소했다가, 다시 증가한 개체)를 포함한다.
특히 관심의 대상인 구현예에서, 개체는 혈청 밀리리터 당 적어도 약 105, 적어도 약 5 x 105, 또는 적어도 약 106, 또는 적어도 약 2 x 106 개의 HCV 게놈 카피를 가진다. 임의의 HCV 유전자형(유전자형 1, 예를 들어 1a 및 1b, 2, 3, 4, 6 등 및 아형(예를 들어, 2a, 2b, 3a 등)), 특히 치료하기 어려운 유전자형, 예를 들어 HCV 유전자형 1 및 특정 HCV 아형(subtype) 및 유사종(quasispecies)에 의해 환자가 감염될 수 있다.
HCV-양성 개체(상기와 같은)로서, 중증의 섬유증 또는 조기 경화증(비대상이 아닌(non-decompensated), 차일드-퓨 분류 A 이하), 또는 만성 HCV 감염에 기인하는 좀더 진행된 경화증(비대상, 차일드-퓨 분류 B 또는 C)을 나타내는 개체 및 IFN-α-기제의 요법에 의한 이전의 항바이러스 치료에도 불구하고 바이러스혈증을 가지고 있는 개체 또는 IFN-α-기제의 요법을 용인하지 못하는 개체, 또는 이러한 요법에 대한 금기(contraindication)를 가진 개체도 관심의 대상이 된다. 관심의 대상인 특정 구현예에서, 메타비어 점수 시스템에 따른 병기 3 또는 4의 간 섬유증을 가진 HCV-양성 개체는 본 명세서에 기술된 방법으로 치료하기에 적합하다. 다른 구현예에서 구현예의 방법으로 치료하기에 적합한 개체는, 임상적 증상(clinical manifestation)을 동반하는 비대상 경화증을 가진 환자, 예를 들어 간 이식 대기자를 포함하여 많이 진행된 간 경화증을 가진 환자이다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 방법으로 치료하기에 적합한 개체는, 경도의 섬유증을 가진 환자, 예를 들어 조기 섬유증(메타비어, 루드비히 및 슈에르 점수 시스템에서 병기 1 및 2; 또는 이사크 점수 시스템에서 병기 1, 2 또는 3)을 가진 환자를 포함한다.
화합물 100 및 전구체 화합물
Figure 112009072526937-PCT00065
화합물 100은 C형 간염 감염의 치료에 사용될 수 있다. 화합물 100은 바이러스 양을 감소시키고, 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응률을 증가시키며, 임상적 성과에서 이환률 또는 사망률을 감소시킬 수 있다. 화합물 100은, 화합물 100 및 임의로 하나 이상의 부가적 항바이러스제의 치료량을 투여함을 일반적으로 포함하여, 간 섬유증(HCV 감염에 연계되거나 그로부터 기인하는 간 섬유증의 형태를 포함함)의 치료에 사용될 수 있다. 화합물 100은 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 리토나비어, 알파-글루코시다제 저해제, 티모신-α, 인터페론(들), 피르페니돈, TNF-α 길항제, TNF-α 길항제 및 인터페론, 및 기타 항바이러스제와 배합하여, C형 간염 감염 및 간 섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
화합물 100은 합성 마크로사이클릭 분자이다. 화합물 100을 수득하기 위해서는 효율적인 합성 방법을 개발해야 한다. 따라서, 일부 구현예는 화합물 100을 합성하기 위한 신규 방법을 포함한다.
화합물 100의 전구체
반응식 1-A
Figure 112009072526937-PCT00066
반응식 1-A에 나타낸 바와 같이 마크로사이클 1-A는 화합물 100에 대한 중요한 전구체로서 고려될 수 있다. 이소인돌린 카바메이트 형성, tert-부틸 카바메이트 변환 및 카보닐 술폰아미드 변환을 임의의 순서로 수행하여 화합물 100을 얻을 수 있다. 일부 구현예에서는, 합성 순서상 최초에 이소인돌린 카바메이트를 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 이소인돌린 카바메이트를 도입한 후에 tert-부틸 카바메이트를 도입하고 마지막으로 카보닐 술폰아미드를 도입할 수 있다. 일부 구현예에서는, 합성 순서상 최초에 tert-부틸 카바메이트를 형성시킬 수 있다. 예를 들어, tert-부틸 카바메이트를 도입한 후에 이소인돌린 카바메이트를 형성시키고 마지막으로 카보닐 술폰아미드를 도입할 수 있다. 적절한 조건하에 트리플루오로아세틸 보호기를 제거하고 에틸 에스테르를 가수분해한 후에 tert-부틸 카바메이트 및 카보닐 술폰아미드 형성을 각각 수행할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1-A를 무수 에탄올 내에서 화학량적 양의 에톡사이드로 처리함으로써 트리플루오로아세틸을 제거하여 유리 아민을 제공할 수 있다. 이어서 아민을 BOC-보호함으로써 중간체를 제공할 수 있으며, 전체 내용이 본 명세서에 포함된 2005년 3월 29일자 출원된 미국특허출원 제11/093884호에 개시된 방법에 따라 상기 중간체로부터 화합물 100을 수득할 수 있다.
화합물 1-A의 마크로사이클릭 환은 마크로락탐화(macrolactamization) 반응에 의해 형성될 수 있다. 락탐의 아미드 결합은 화합물 1-A의 상이한 2개 장소, 반응식 1-B에 화살표로 표시된 위치 A 및 위치 B에 잠재적으로 형성될 수 있다.
반응식 1-B
Figure 112009072526937-PCT00067
반응식 1-C에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-A의 마크로사이클릭 환의 형성은 카복실산 및 아민 사이의 커플링에 의해 형성되는 것으로 구상된다. 화합물 1-B의 카복실산을 커플링제로 활성화시킨 후에, 활성화된 카복실산을 사이클릭 2급 아민과 자가축합(self condense)시켜 화합물 1-A을 얻을 수 있는 것으로 구상될 수 있다. 유사한 방법에서, 화합물 1-C의 카복실산을 커플링제로 활성화한 후에, 활성화된 카복실산을 1급 아민과 자가축합시켜 화학식 1-A의 화합물을 얻을 수 있다. 실용적인 측면에서, 아민이 보호되거나 보호되지 않은 상태에서 카복실산을 활성화시키고, 보호된 경우 아민을 인사이투(in situ) 탈보호시키며, 그 후 활성화된 카복실산과 유리 아민 사이의 반응을 수행하여 목적하는 화학식 1-A의 마크로락탐을 얻을 수 있다.
반응식 1-C
Figure 112009072526937-PCT00068
반응식 1-D에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-B에 관련된 카복실산 1-E는 트리메틸실릴에틸 에스테르 1-D로부터 실릴 보호기의 절단에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 실릴 보호기를 TBAF로 절단하여 카복실산 1-E를 얻을 수 있다.
반응식 1-D
Figure 112009072526937-PCT00069
반응식 1-E에 나타낸 바와 같이, 카복실산 1-E은 2가지 경로에 의해 마크로사이클 1-A로 전환될 수 있다.
경로 1:
전형적인 구현예에서, 카복실산 1-E는 활성 에스테르, 예를 들어, PFP 에스테르 1-F로 전환될 수 있다. 그 후, Boc 보호기를 제거하고 고리화 조건을 적용하여 마크로사이클 1-A를 얻을 수 있다. 또는, 카복실산 1-E는 산클로라이드, 혼합산 무수물, 아실 카보네이트 등으로 전환될 수 있다. 그 후, Boc 보호기를 제거하고 고리화 조건을 적용하여 마크로사이클 1-A를 얻을 수 있다.
경로 2:
전형적인 구현예에서, 1-E의 Boc 보호기를 산성 조건하에 제거한 후 적절한 조건하에 커플링제를 가하여 마크로사이클 1-A를 얻을 수 있다. 예를 들어 에테르성 용매 중에 염산으로(예를 들어, HCl-디옥산) Boc 보호기를 제거하여 염산염으로서의 아민 1-G를 얻은 후, 적절한 조건하에 커플링제를 가하여 마크로사이클 1-A을 얻을 수 있다. 예를 들어, 1-G의 HCl 염을 DMF와 같은 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent)에 용해시킨 후 TBTU, HATU, HBTU, PyBOP, PyBrOP 등과 같은 커플링제로 처리하여 마크로사이클 1-A를 얻을 수 있다. 다른 커플링 조건도 본 시스템에 적용할 수 있음이 인정될 것이다. 예를 들어, 클로로포르메이트(예를 들어, 이소프로필 클로로포르메이트), 산클로라이드(예를 들어, 피발로일 클로라이드), 포스겐 균등물(예를 들어, CDI), 카보디이미드(예를 들어, EDAC), 및 카보디이미드와 HOBT, N-하이드록시숙신이미드, PFP 등과 같은 커플링제를 HATU 대신에 사용할 수 있다.
반응식 1-E
Figure 112009072526937-PCT00070
일부 구현예에서는, 화학식 1-A의 화합물에 관련된 화합물을 얻기 위한 대안적인 보호기 전략 또한 구상된다. 예를 들어, 반응식 1-F에 나타낸 바와 같이, 화학식 1- A'의 화합물은 화학식 1- E'의 화합물로부터 2 단계 합성 프로토콜에 따라 합성될 수 있다. TBAF로 실릴 보호기를 절단하여 카복실산 1- G'를 얻은 후, 적절한 조건하에 커플링제를 가하여 마크로사이클 1- A'를 얻을 수 있다. 예를 들어, 아민 1-G'를 DMF와 같은 극성 비양자성 용매에 용해시킨 다음, TBTU, HATU, HBTU, PyBOP, PyBrOP, EDAC-HCl과 HOBT, DCC와 HOBT 등과 같은 커플링제로 처리하여 마크로사이클 1- A'를 얻을 수 있다.
반응식 1-F
Figure 112009072526937-PCT00071
일부 구현예에서는, 반응식 1-G에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-C에 관련된 BisBoc 보호된 화학식 1-H의 화합물로부터 2 단계 프로토콜에 따라 화학식 1-A의 화합물을 합성할 수 있다. 예를 들어 일 구현예에서는, 화학식 1-H의 화합물의 트리메틸실릴에틸 에스테르를 TBAF로 절단하여 화학식 1-I의 카복실산을 얻을 수 있다. 그 후, Boc 보호기를 제거하여 화학식 1-J의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어 일부 구현예에서는, 에테르성 용매 중에 염산으로(예를 들어, HCl-디옥산) Boc 보호기를 제거하여 아민 1-J의 HCl 염을 얻을 수 있다. 화학식 1-J의 화합물을 적절한 커플링제로 처리하여 화학식 1-A의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 1-J의 HCl 염을 DMF와 같은 극성 비양자성 용매에 용해시킨 후, TBTU, HATU, HBTU, PyBOP, PyBrOP 등과 같은 커플링제로 처리하여 마크로사이클 1-A를 얻을 수 있다. 다른 커플링 조건도 본 시스템에 적용할 수 있음이 인정될 것이다. 예를 들어, 클로로포르메이트(예를 들어, 이소프로필 클로로포르메이트), 산클로라이드(예를 들어, 피발로일 클로라이드), 포스겐 균등물(예를 들어, CDI), 카보디이미드(예를 들어, EDAC-HCl), 및 카보디이미드와 HOBT, N-하이드록시숙신이미드, PFP 등과 같은 커플링제를 HATU 대신에 사용할 수 있다.
반응식 1-G
Figure 112009072526937-PCT00072
일부 구현예에서는, 화합물 1-A에 관련된 화합물을 얻기 위한 대안적인 보호기 전략 또한 구상된다. 예를 들어, 반응식 1-I에 나타낸 바와 같이, 화학식 1- A'의 화합물은 화학식 1- H'의 화합물로부터 2 단계 합성 프로토콜에 따라 합성될 수 있다. TBAF로 실릴 보호기를 절단하여 카복실산 1- I'를 얻은 후, 적절한 조건하에 커플링제를 가하여 마크로사이클 1- A'를 얻을 수 있다. 예를 들어, 아민 1- I'를 DMF와 같은 극성 비양자성 용매에 용해시킨 다음, TBTU, HATU, HBTU, PyBOP, PyBrOP, EDAC-HCl과 HOBT, DCC와 HOBT 등과 같은 커플링제로 처리하여 마크로사이클 1- A'를 얻을 수 있다.
반응식 1-I
Figure 112009072526937-PCT00073
일부 구현예에서는, 반응식 2-A에 나타낸 바와 같이 탄소-탄소 삼중결합의 환원에 의해 화합물 1-D 및 화합물 1-H를 합성할 수 있다.
반응식 2-A
Figure 112009072526937-PCT00074
예시적 구현예에서, 화학식 2-A의 화합물의 삼중결합을 촉매상의 수소 기체로 환원시킬 수 있다. 삼중결합을 이중결합으로 임의로 수소화하는 통상적인 촉매는 린들라 촉매(Pd/CaCO3:Pb 피독), 퀴놀린이 있는 린들라 촉매, 퀴놀린이 있는 Pd/CaCO3, 퀴놀린이 있는 Pd/BaSO4, 피리딘이 있는 Pd/CaCO3, 피리딘이 있는 Pd/BaSO4 등이다. 예를 들어, 전형적인 구현예에서, 화합물 2-A의 삼중결합을 퀴놀린의 존재하에 Pd/BaSO4 상의 수소 기체로 환원시킬 수 있다.
예시적 구현예에서, 화합물 2-B의 삼중결합을 촉매상의 수소 기체로 환원시킬 수 있다. 삼중결합을 이중결합으로 임의로 수소화하는 통상적인 촉매는 린들라(Lindlar) 촉매(Pd/CaCO3:Pb 피독(poisoned)), 퀴놀린이 있는 린들라 촉매, 퀴놀린이 있는 Pd/CaCO3, 퀴놀린이 있는 Pd/BaSO4, 피리딘이 있는 Pd/CaCO3, 피리딘이 있는 Pd/BaSO4 등이다. 예를 들어, 전형적인 구현예에서, 화합물 2-B의 삼중결합을 퀴놀린의 존재하에 Pd/BaSO4 상의 수소 기체로 환원시킬 수 있다.
일부 구현예에서는, 공통의 중간체 3-A를 사용하여 화학식 2-A의 트리펩티드 및 화학식 2-B의 트리펩티드를 2 단계 방법으로 합성할 수 있다.
예시적 구현예에서, 화학식 2-A의 트리펩티드는 화학식 3-A의 직각으로(orthogonally) 보호된 디펩티드로부터 합성될 수 있다. 일 구현예에서는, Boc 보호기를 절단하여 화합물 3-B을 얻을 수 있다. 예를 들어, 전형적인 구현예에서, 에테르성 용매 중에 염산으로(예를 들어, HCl-디옥산) Boc 보호기를 제거하여 아민 3-B의 HCl 염을 얻을 수 있다. 아민 3-B의 HCl 염을 적절한 조건하에 N-Boc 4-하이드록시프롤린으로 처리하여 화합물 2-A를 얻을 수 있다. 예를 들어, 3-B의 HCl 염을 DMF와 같은 극성 비양자성 용매에 용해시킨 후, N-Boc 4-하이드록시프롤린 및 커플링제, 예를 들어 TBTU, HATU, HBTU, PyBOP, PyBrOP 등으로 처리하여 마크로사이클 1-A를 얻을 수 있다. 전형적인 구현예에서, 3-B를 DMF에 용해시킨 후, DIEA의 존재하에 N-Boc 4-하이드록시프롤린 및 HATU로 처리할 수 있다. 다른 커플링 조건도 본 시스템에 적용할 수 있음이 인정될 것이다. 예를 들어, 클로로포르메이트(예를 들어, 이소프로필 클로로포르메이트), 산클로라이드(예를 들어, 피발로일 클로라이드), 포스겐 균등물(예를 들어, CDI), 카보디이미드(예를 들어, EDAC-HCl), 및 카보디이미드와 HOBT, N-하이드록시숙신이미드, PFP 등과 같은 커플링제를 HATU 대신에 사용할 수 있다. 또한, 수율 최적화를 위하여 커플링제 및 기질의 첨가 순서가 변동될 수 있다.
예시적 구현예에서, 화학식 2-B의 트리펩티드는 화학식 3-A의 직각으로 보호된 디펩티드로부터 합성될 수 있다. 일 구현예에서는, 실릴 보호기를 절단하여 화학식 3-C의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 전형적인 구현예에서, 에테르성 용매 중의 TBAF로(예를 들어, THF 중의 TBAF) 실릴 보호기를 제거하여 카복실산 3-C를 얻을 수 있다. 적절한 조건하에 카복실산 3-C를 실릴 보호된 4-하이드록시프롤린(3-E)과 반응시켜 화합물 2-B를 얻을 수 있다. 예를 들어, 3-E의 HCl 염을 카복실산 3-C 및 커플링제, 예를 들어 TBTU, HATU, HBTU, PyBOP, PyBrOP 등으로 DMF 용매 중에서 처리하여 트리펩티드 2-B를 얻을 수 있다. 전형적인 구현예에서, 3-E의 HCl 염을 DMF에 용해시킨 후, DIEA의 존재하에 카복실산 3-C 및 HATU로 처리할 수 있다. 다른 커플링 조건도 본 시스템에 적용할 수 있음이 인정될 것이다. 예를 들어, 클로로포르메이트(예를 들어, 이소프로필 클로로포르메이트), 산클로라이드(예를 들어, 피발로일 클로라이드), 포스겐 균등물(예를 들어, CDI), 카보디이미드(예를 들어, EDAC-HCl), 및 카보디이미드와 HOBT, N-하이드록시숙신이미드, PFP 등과 같은 커플링제를 HATU 대신에 사용할 수 있다. 또한, 수율 최적화를 위하여 커플링제 및 기질의 첨가 순서가 변동될 수 있다.
반응식 3
Figure 112009072526937-PCT00075
일부 구현예에서는, 반응식 3-A에 나타낸 바와 같이, 화학식 3-E의 화합물로부터 화학식 3-F의 화합물을 합성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 3-E의 화합물을 에테르성 용매 중에 산으로 처리하여 화학식 3-F의 화합물을 얻을 수 있다. 전형적인 구현예에서, 화학식 3-E의 화합물을 디옥산 내에서 염산으로 처리하여 화학식 3-F의 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 3-A
Figure 112009072526937-PCT00076
일부 구현예에서는, 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 4-A의 알킬 할라이드 및 화학식 4-B의 알킨을 사용하여 화합물 3-A를 합성할 수 있다. 일부 구현예에서는, 알킬 할라이드 4-A를 유기금속 화합물로 전환한 후, 촉매의 존재하에 알킨 4-B와 커플링할 수 있다. 전형적인 구현예에서, X가 I인 알킬 할라이드 4-A를 유기아연 화합물로 전환한 후, CuLi-복합체의 존재하에 R 1 이 브롬인 알킨 4-B와 커플링할 수 있다. 예를 들어, X가 I인 알킬 할라이드 4-A를 THF 중의 아연 분말에 가하여 유기아연 중간체를 얻을 수 있으며, 그 후에 유기아연 중간체를 CuLi-복합체(THF 내에서 CuCN 및 LiCl로부터 형성)의 용액에 이전할 수 있다. 유기아연-구리 복합체를 R 1 이 브롬인 알킨 4-B로 감온하에 처리하고 반응이 완결될 때까지 진행시킨 후, 반응이 완결되면 화학식 3-A의 화합물을 분리할 수 있다.
반응식 4
Figure 112009072526937-PCT00077
일부 구현예에서, R 1 이 수소인 알킨 4-B의 말단 수소를 염기로 탈양성자화한 후, 적절한 조건하에 알킬 할라이드 4-A로 알킬화할 수 있다. 예를 들어 염기는 K2CO3, Cs2CO3 LDA, LiHMDS, KHMDS iPrMgX, EtMgX, PhMgX, Et2Zn, BuLi, sec-BuLi, NaH, KH 등일 수 있다. 또한 일부 구현예에서는, 푸(Fu) 그룹에 의해 개발된 조건을 사용하여 R 1 이 수소인 알킨 4-B의 팔라듐 촉매화 알킬화를 수행할 수 있다(Eckhardt and Fu "The First Applications of Carbene Ligands in Cross-Couplings of Alkyl Electrophiles: Sonogashira Reactions of Unactivated Alkyl Bromides and Iodides" J. Am . Chem . Soc ., 2003, 125, 13642-13643, 원용에 의해 그 전체 내용이 본 명세서에 포함됨).
일부 구현예에서는, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 알킬할라이드 4-A를(±)-트리메틸 Cbz-α-포스포노글리시네이트 5-A로부터 6 단계 방법으로 합성할 수 있다.
반응식 5
Figure 112009072526937-PCT00078
전형적인 구현예에서, 반응식 5-A에 나타난 바와 같이, 6 단계 합성은 X가 클로라이드인 목적하는 알킬할라이드 4-A를 우수한 전체 수율 및 높은 에난티오머 과잉률(enantiomeric excess)로 제공할 수 있다. 카복실산 에스테르 5-A는 수성 염기를 사용하여 비누화할 수 있다. 예를 들어, 전형적인 구현예에서, MeOH 내의 수성 NaOH를 사용하여 카복실산 에스테르 5-A를 비누화하고 산성화하여 카복실산 5-B을 얻을 수 있다. 2-(트리메틸실릴)에탄올 및 적절한 커플링 조건을 사용하여 카복실산 5-B를 실릴 에스테르 5-C로 전환할 수 있다. 예를 들어, 전형적인 구현예에서, 메틸렌 클로라이드 중에 EDAC, 및 DMAP와 2-(트리메틸실릴)에탄올을 사용하여 카복실산 5-B를 실릴 에스테르 5-C로 전환할 수 있다. 그 후, 실릴 에스테르 5-C의 Cbz 보호기를 제거하여 아미노 에스테르 5-D를 얻을 수 있다. 전형적인 구현예에서, 실릴 에스테르 5-C의 Cbz 보호기는 수소첨가분해(hydrogenolysis)에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 수소첨가분해는 수소 대기하에 TEA의 존재하에 메탄올을 용매로 10% Pd/C를 사용하여 수행될 수 있다. 그 후, 아미노 에스테르 5-D의 유리 아민을 보호하여 트리플루오로아세틸 아미드 5-E를 얻을 수 있다. 전형적인 구현예에서, DIEA의 존재하에 메틸렌 클로라이드 중에 TFAA를 사용하여 유리 아민을 트리플루오로아세틸 아미드로 전환할 수 있다. 그 후, 트리플루오로아세틸 아미드 5-E를 5-클로로펜탄알과 축합시켜 α,β-불포화 아미노 에스테르 5-F를 얻을 수 있다. 전형적인 구현예에서, 트리플루오로아세틸 아미드 5-E를 THF 내에서 NaH로 처리한 후, 메틸 5-클로로펜타노에이트를 DIBALH로 환원시켜 제조한 톨루엔 내의 5-클로로펜탄알을 조심스럽게 가하여, α,β-불포화 아미노 에스테르 5-F를 얻을 수 있다. 균일 수소화(homogenous hydrogenation)에 의해 알킬 할라이드 5-G의 입체중심(stereogenic center)이 생성될 수 있다. 일 구현예에서는, 메탄올을 용매로 사용하고 Rh-(S,S)-Me-Duphos를 촉매로 사용하는 수소화에 의해 알킬 할라이드 5-G의 입체중심(stereogenic center)이 생성될 수 있다. 예를 들어, 메탄올 내에서 Rh(NBD)2BF4를 로듐 공급원으로 사용하고(S,S)-Me-Duphos를 키랄 리간드(chiral ligand)로 사용하여, 5-F의 수소화에 의해 알킬 할라이드 5-G를 99% 수율 및 99%의 ee로 분리할 수 있다. 일부 구현예에서는, 대안적인 양이온성 및 중성 로듐 촉매를 수소화 반응에 사용할 수 있다. 예를 들면, Rh(COD)2BF4, Rh(COD)2SO3CF3, Rh(NBD)2SO3CF3, [Rh(COD)Cl]2, [Rh(NBD)Cl]2 등이다. 일부 구현예에서는 양이온성 및 중성 이리듐 촉매를 수소화 반응에 사용할 수 있다. 예를 들면, Ir(COD)2BF4, Ir(COD)2SO3CF3, Ir(NBD)2SO3CF3, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(NBD)Cl]2 등이다. 일부 구현예에서는, 대안적인 키랄 리간드를 수소화 반응에 사용할 수 있다. 예를 들어, 키랄 리간드는(S,S,R,R)-TANGPHOS, BINAP,(R,R)-DiPAMP,(S,S)-DiPAMP, DIOP,(R)-MeO-BIPHEP,(R,R)-Et-BPE,(S,S)-Et-BPE,(R,R)-Me-BPE,(S,S)-Me-BPE, SEGPHOS 등일 수 있다. 상기에 열거되지 않은, 당업계에 주지된 추가의 리간드 및 금속 촉매도 비대칭 수소화 반응에 사용할 수 있다.
반응식 5-A
Figure 112009072526937-PCT00079
일부 구현예에서는, 핀켈스타인(Finkelstein) 반응을 사용하여 알킬 할라이드 5-G(X가 Cl인 4-A)를 알킬 할라이드 5-H(X가 I인 4-A)로 전환할 수 있다. 예를 들어, 알킬 할라이드 5-G를 아세톤 중에 NaI와 함께 가열하여 알킬 할라이드 5-H를 얻을 수 있다(Corey and Helal, "An Efficient Catalytic Stereoselective Route to a Key Intermediate for the Synthesis of the Long-Lived PGI2 Analog ZK 96480(CicaprostTM)", Tetrahedron Lett., 1997, 43, 7511-7514, 원용에 의해 그 전체 내용이 본 명세서에 포함됨).
반응식 5-B
Figure 112009072526937-PCT00080
문헌(Beaulieu et al., "Synthesis of(lR,2S)-1- Amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic Acid Vinyl-ACCA) Derivatives: Key Intermediates for the Preparation of Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease," J. Org. Chem. 2005, 70(15), 5869-5879, 전체 내용이 본 명세서에 포함됨)의 방법에 따라 제조된 6-A로부터, R1이 수소인 중간체 4-A를 반응식 6에 나타낸 바와 같이 4 단계 프로토콜에 의해 합성할 수 있다.
반응식 6
Figure 112009072526937-PCT00081
전형적인 구현예에서, 반응식 6-A에 나타낸 4 단계 합성은 목적하는 알킨 6-E( R 1 이 수소인 4-B)를 우수한 전체 수율로 제공할 수 있다. 일 구현예에서는, mono-Boc 보호된 아미노 에스테르 6-A가 bis-Boc 보호된 아미노 에스테르 6-B로 전환될 수 있다. 전형적인 구현예에서, mono-Boc 보호된 아미노 에스테르 6-A를 MeCN 내에서 Boc2O 및 DMAP로 처리하여 bis-Boc 보호된 아미노 에스테르 6-B를 얻을 수 있다. 예를 들어, Boc2O(3 당량) 및 DMAP(0.3 당량)를 MeCN 내의 6-A 용액에 가하여 bis-Boc 보호된 아미노 에스테르 6-B를 얻을 수 있다. 일부 구현예에서는, bis-Boc 보호된 아미노 에스테르 6-B를 Br2로 처리하여 디브로마이드 6-C를 얻을 수 있다. 전형적인 구현예에서, bis-Boc 보호된 아미노 에스테르 6-B를 CCl4 내에서 Br2로 처리하여 디브로마이드 6-C를 얻을 수 있다. 일부 구현예에서는, 디브로마이드 6-C를 염기로 처리하여 mono-Boc 보호된 알킨 6-D를 얻을 수 있다. 예를 들어, 염기는 tert-BuOK일 수 있다. 전형적인 구현예에서, THF 내의 디브로마이드 6-C 용액을 tert-BuOK(THF 내의 4 당량)로 처리하여 mono-Boc 보호된 알킨 6-D를 얻을 수 있다. 전형적인 구현예에서, MeCN에 용해된 mono-Boc 보호된 알킨 6-D를 Boc2O 및 DMAP로 처리하여 bis-Boc 보호된 알킨 6-E를 얻을 수 있다. 예를 들어, Boc2O(3 당량) 및 DMAP(0.2 당량)을 MeCN 내의 6-A 용액에 가하여 bis-Boc 보호된 알킨 6-E(R 1 이 수소인 4-B)를 고수율로 얻을 수 있다.
반응식 6-A
Figure 112009072526937-PCT00082
일부 구현예에서는, 최종 알킨 6-E를 알키닐 브로마이드 6-F( R 1 이 브롬인 4-B)로 추가 전환할 수 있다. 전형적인 구현예에서, 반응식 6-B에 나타낸 바와 같이, NBS 및 AgNO3를 아세톤 내의 6-E 용액에 가하여 알키닐 브로마이드 6-F( R 1 이 브롬인 4-B)를 얻을 수 있다(Yoo et al., "Rhodium-Catalyzed Intramolecular [4 + 2] Cycloadditions of Alkynyl Halides," Org . Lett., 2005, 7(26), 5853 -5856), 원용에 의해 전체 내용이 본 명세서에 포함됨).
반응식 6-B
Figure 112009072526937-PCT00083
C형 간염 바이러스( HCV ) 감염의 저해제를 투여하는 방법
건강한 지원자를 대상으로 화합물 100의 단일상승용량(SAD: single ascending dose) 연구를 실행하였다. 화합물 100은 음식물의 존재 및 부재하에 단독 요법으로 투여되었다. 화합물 100의 단일 투여량의 안전성 및 약동력학 프로파일을 평가하였다.
모든 투여량 군에서 화합물 100의 플라스마 수준을 관찰한 결과, 단일 투여량의 투여 후에 모든 투여량이 잘 용인되었다. 화합물 100을 음식물과 함께 투여할 경우, 음식물 없이 투여할 경우에 비해 예상보다 높은 노출(exposure)이 관찰되었다.
2005년 12월 1일자 공개된 미국특허공개 제2005-0267018-A1호는, 특히 본 명세서에 사용된 다양한 용어의 기술을 제공하기 위한 목적으로, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
일 구현예에서는, 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하며, 여기에서 투여는 환자의 음식물 섭취와 함께 수행되는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 저해제를 투여하는 방법을 제공한다.
Figure 112009072526937-PCT00084
일부 구현예에서는, 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 경구 투여함으로써, 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여할 수 있다. 일부 구현예에서는, 약학적 조성물이 화합물 100의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 100의 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 투여를 환자의 음식물 섭취와 함께 수행할 경우, 화합물 100 또는 그의 활성 대사산물에 대한 혈장 농도-시간 곡선하 면적(단일 투여 후의 AUC0-inf 또는 항정상태에서의 AUC0 -24)이 증가한다. 환자의 음식물 섭취는, 환자의 음식물 섭취를 동반하지 않고 투여를 실행하는 경우에 비해 더 큰 AUC0 - inf 또는 AUC0 -24를 제공하기에 효과적이다. 일부 구현예에서는, 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 투여와 실질적으로 동시에 환자의 음식물 섭취가 수행된다.
다른 구현예에서는, 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하고; 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 투여는 음식물 섭취를 동반해야 함을 지시하는 정보를 환자에게 제공하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 저해제를 투여하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서는, 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 경구 투여함으로써, 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여한다. 일부 구현예에서는, 약학적 조성물이 화합물 100의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 염이다.
다른 구현예에서는, 화합물 100 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 배포하고; 약학적 조성물의 투여는 음식물 섭취를 동반해야 한다는 정보를 동시에 배포하는 것을 포함하는, 경구 용량형을 배포하는 방법을 제공한다.
도 1은, 개별적인 평가를 중첩하여 표시하고 섭식 상태(fed status)에 의해 분류한, 농도-시간 곡선하 면적(AUC0 - inf)의 상자도표이다.
도 2는, 절식 조건하에 100, 200, 400, 800, 1600 mg, 및 섭식 조건하에 400 및 1600 mg에서 평균 AUC0 - inf의 도표이다.
도 3은, 절식 조건하에 100, 200, 400, 800, 1600 mg, 및 섭식 조건하에 400 및 1600 mg에서 평균 최대 약물 농도(Cmax)의 도표이다.
실시예
NS3 저해제의 제조
하기 섹션의 HCV 프로테아제 저해제를 각 섹션에 나타낸 방법 및 반응식에 따라 제조할 수 있다. 하기 NS3 저해제 제조 섹션 각각의 번호는 당해 섹션에 대해서만 의미를 가지며, 다른 섹션의 동일 번호로 해석되거나 혼동되어서는 안된다.
실시예 1
Figure 112009072526937-PCT00085
화합물 101
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-14a- (페녹시카바모일)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 101을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00086
톨루엔 중의 중간체 1(0.050 g, 0.078 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (0.0181 g, 0.111 mmol)을 65 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.036 mL, 0.24 mmol) 및 O-페닐하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.017 g, 0.12 mmol)를 가하고, 반응액을 65 ℃에서 18 시간 교반한 다음 물(5 mL)을 가하고 포화 KHSO4를 사용하여 pH가 3-4로 될 때까지 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-14a-(페녹시카바모일)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 101,(0.027 g, 47%)를 백색 고체로 얻었다. MS: 계산치.: 719.3; 실 측치: [M+H]+ 720.1.
실시예 2
Figure 112009072526937-PCT00087
화합물 102
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(사이클로프로필메톡시카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 102를 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00088
DMF(3 mL) 중의 중간체 1(0.075 g, 0.119 mmol), O-(사이클로프로필메틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.016 g, 0.18 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.0454 g, 0.119 mmol)을 실온에서 디이소프로필에틸아민(d = 0.742 g/mL)(0.052 mL, 0.30 mmol)에 가하였다. 반응액을 실온에서 2 시간 교반하고, H2O(5 mL)를 가하고, 포화 KHSO4를 사용하여 pH=3~4가 될 때까지 산성화하였다. 혼합물을 에틸 에테르(20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(사이클로프로필메톡시카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 102,(0.042 g, 61%)를 백색 고체로 얻었다. MS: 계산치.: 697.4; 실측치: [M+H]+ 698.1.
실시예 3
Figure 112009072526937-PCT00089
화합물 103
O-(사이클로프로필메틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 O-tert-부틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에서 화합물 102에 대해 기술한 것과 유사한 방법으로(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(tert-부톡시카바모일)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 103,을 제조하였다. MS: 계산치.: 699.4; 실측치: [M-H]+ 698.4.
실시예 4
Figure 112009072526937-PCT00090
화합물 104
O-(사이클로프로필메틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에서 화합물 102에 대해 기술한 것과 유사한 방법으로(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(메톡시카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 104를 제조하였다. MS: 계산치.: 657.3; 실측치: [M-H]+ 656.3.
실시예 5
Figure 112009072526937-PCT00091
화합물 105
O-(사이클로프로필메틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 O-(4-트리플루오로메틸)벤질)하이드록실아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에서 화합물 102에 대해 기술한 것과 유사한 방법으로(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-14a-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시카바모일)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 105를 제조하였다.
표 1: 실시예 1-3을 이용하여 제조된 추가 화합물 실시예
Figure 112009072526937-PCT00092
Figure 112009072526937-PCT00093
실시예 6
Figure 112009072526937-PCT00094
화합물 201
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-6-(5-이소프로필티아졸-2-일아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 201을 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00095
교반기(stirbar)가 장착된 4 mL 바이알에서 2-브로모-3-메틸부탄알(110mg, 0.434 mmol), 중간체 2(150 mg, 0.217 mmol) 및 NaHCO3(182 mg, 2.17 mmol)를 1 mL EtOH 중에서 혼합하였다. 밀봉하고 20 분간 100 ℃로 가열하면서 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 2-브로모-3-메틸부탄알(110 mg, 0.434 mmol)를 좀더 채우고, 밀봉하고, 10 분간 100 ℃로 가열한 다음 진공하에 농축하고 역상 크로마토그래피(Biotage SP4)로 정제하였다. 생성된 백색 고체를 헥산에서 분쇄(triturate)하고 여과하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-6-(5-이소프로필티아졸-2-일아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 201,(98 mg, 0.13 mmol, 60% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(APCI-) m/z 755.3(MH-).
실시예 7
Figure 112009072526937-PCT00096
화합물 202
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-tert-부톡시-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-6-(5-페닐티아졸-2-일아미노)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- 헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복사미드, 화합물 202를 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00097
교반기가 장착된 2 mL 고압 반응기에서 디옥산(0.5 mL) 중의 중간체 3(22 mg, 0.035 mmol)에 H2SO4(0.0004 mL, 0.007 mmol)를 가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 약 0.1 mL의 2-메틸프로프-1-엔이 바이알에 침전될 때까지 2-메틸프로프-1-엔을 바이알에 불어넣었다. 반응액을 밀봉하고 실온에서 48 시간 교반한 다음 -78 ℃로 다시 냉각시키고 밀봉을 제거하여 2-메틸프로프-1-엔이 끓어오르게 하였다. 진공에서 농축한 다음 반응액을 역상 크로마토그래피로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-tert-부톡시-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-6-(5-페닐티아졸-2-일아미노)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복사미드, 화합물 202,(2 mg, 0.0029 mmol, 8.3% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS(APCI-) m/z 682.4(MH-).
실시예 8
Figure 112009072526937-PCT00098
화합물 203
표제 화합물,(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-(5-페닐티아졸-2-일아미노)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 아세테이트, 화합물 203을 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00099
1. 아세틸 클로라이드(1.2 eq), 피리딘(15 eq), THF 용매, 실온 3 시간, 59%. 2. 4M HCl/디옥산(15 eq), 30 분, 100%. 3.(a) 트리에틸아민(5 eq), 티오-카보닐디이미다졸(1.5 eq), THF 용매, 1 시간, 실온.(b) 암모니아(~10 eq 버블), 1 시간, 실온, 65%.
Figure 112009072526937-PCT00100
중간체 4(70 mg, 0.12 mmol)를 1 mL EtOH에 용해시키고, 이 용액에 NaHCO3(103 mg, 1.23 mmol) 및 2-브로모-2-페닐아세트알데히드(61 mg, 0.31 mmol)를 가하여 생성된 혼합물을 100 ℃로 10 분간 가열하였다. 반응액을 진공하에 농축시키고 역상 크로마토그래피로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-(5-페닐티아졸-2-일아미노)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 아세테이트, 화합물 203,(50 mg, 0.075 mmol, 61% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(APCI-) m/z 668.4(MH-).
실시예 9
Figure 112009072526937-PCT00101
화합물 204
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-5,16-디옥소-2-(2-페닐퀴나졸린-4-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복사미드, 화합물 204를 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00102
중간체 3(10 mg, 0.0155 mmol)의 디메틸 설폭사이드(0.16 mL) 용액에tBuONa(4.46 mg, 0.0465 mmol)를 실온에서 한번에 가하였다. 반응액을 30 분간 교 반하고, 4-클로로-2-페닐퀴나졸린(4.03 mg, 0.0163 mmol)을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉시킨 시트르산(10%, aq)을 사용하여 반응을 중단시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 시트르산 및 염수로 세척하고 건조하였다(Na2SO4). 비정제 재료를 역상 칼럼 크로마토그래피(25 내지 95% MeCN/물)로 정제하여 백색 고체의 생성물을 얻었다. LCMS(APCI+) m/z 850.2(MH+).
실시예 10
Figure 112009072526937-PCT00103
화합물 246
표제 화합물,(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-6-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-5,16-디옥소헥사데카하이드로-1H-사이클로프로파[e]피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 246을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조하였 다:
Figure 112009072526937-PCT00104
단계 1:(1 R ,2 S )-에틸 1-((2 S ,4 R )-1-(( S )-5-( 알릴옥시 )-2-( tert - 부톡시카보 닐아미노) 펜타노일 )-4- 하이드록시피롤리딘 -2- 카복사미도 )-2- 비닐사이클로프로판카 복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00105
톨루엔(36 mL) 및 MeCN(4 mL) 중의(1R,2S)-에틸-1-((2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드염(WO2005095403)(2.44 g, 7.76 mmol),(S)-5-(알릴옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-펜타노산(WO2004094452)(2.02 g, 7.39 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트(3.09 g, 8.13 mmol)에 디이소프로필에틸아민(2.58 mL, 14.78 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 반응액을 실온으로 가온하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(20 mL)을 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여(1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-5-(알릴옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)펜타노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트를 백색 왁스 고체로 얻었다(3.55 g, 92%). MS: 계산치.: 523; 실측치: [M+H]+ 524.
단계 2:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-에틸 6-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 하 이드록시-5,16- 디옥소 -2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a- 테트라데카하이드로 -1 H -사이클로프로파( e ) 피롤로 [2,1- i ][1,7,10] 옥사디아자사이클로펜타데신 -14a- 카복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00106
반응액을 통해 질소 스트림을 1 시간 동안 실온에서 버블링하여 톨루엔(750 mL) 중의(1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-5-(알릴옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)펜타노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트(3.55 g, 6.78 mmol)를 탈기시켰다. 혼합물에(5-클로로-2-이소프로폭시벤질리덴)(1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일)루테늄(V) 클로라이드(0.090 g, 0.14 mmol)를 가하고, 혼합물을 68 ℃(오일 배쓰)로 가열하고 동 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:MeOH=40:1)로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(e)피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트를 백색 고체로 얻었다(0.84 g, 25%). MS: 계산치.: 495; 실측치: [M+H]+ 496.
단계 3:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-에틸 6-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4-클로로이소인돌린-2- 카보닐옥시 )-5,16- 디옥소 -2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1 H - 사이클로프로파 ( e ) 피롤로[ 2,1- i ][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신 -14a- 카복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00107
톨루엔(5 mL) 중의(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(e)피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(0.30 g, 0.61 mmol)를 1,1'-카보닐디이미다졸(0.12 g, 0.73 mmol)에 한번에 가하였다. 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.53 mL, 3.0 mmol)을 가한 다음, 4-클로로이소인돌린 하이드로클로라이드염(0.15 g, 0.79 mmol)을 가하였다. 반응액을 60 ℃에서 3 시간 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 중에 분배하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:3)로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로이소인돌린-2-카보닐옥시)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(e)피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데 신-14a-카복실레이트를 백색 고체로 얻었다(0.18 g, 86%). MS: 계산치.: 674.3; 실측치: [M+H]+ 675.1.
단계 4:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-6-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 클로로이소인돌린 -2- 카보닐옥시 )-5,16- 디옥소 -2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1 H -사이클로프로파( e ) 피롤로 [2,1- i ][1,7,10] 옥사디아자사이클로펜타데신 -14a- 카복실산의 합성
Figure 112009072526937-PCT00108
THF(6 mL) 중의(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로이소인돌린-2-카보닐옥시)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(e)피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(0.32 g, 0.47 mmol)를 0.4 N NaOH 용액(2.96 mL, 1.18 mmol)에 가하였다. 반응액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 물(5 mL) 및 에테르(15 mL)를 가하였다. 수층을 분리하고 포화 황산수소칼륨 용액을 사용하여 pH=2~3으로 산성화하였다. 수층을 EtOAc(2x15 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매 제거 후,(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로이소인돌린-2-카보닐옥시)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(e)피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산을 백색 고체로 얻었다(0.30 g, 98%). MS: 계산치.: 646.2; 실측치: [M+H]+ 647.1.
단계 5:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-6-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-14a-( 사이클로프로필설포닐카바모일 )-5,16- 디옥소 -2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1 H -사이클로프로파( e ) 피롤로 [2,1- i ][1,7,10] 옥사디아자사이클 로펜타데신-2-일 4- 클로로이소인돌린 -2- 카복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00109
톨루엔(3 mL) 중의(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로이소인돌린-2-카보닐옥시)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(e) 피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산(0.30 g, 0.46 mmol)을 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸(0.097 g, 0.60 mmol)에 가하였다. 반응액을 60 ℃에서 3 시간 교반하였다. 사이클로프로판술폰아미드(0.084 g, 0.69 mmol)를 가한 다음, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.14 mL, 0.92 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 17 시간 교반하였다. 물(5 mL)을 가하고, 포화 황산수소칼륨을 사용하여 pH=2~3로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(e)피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트를 백색 고체로 얻었다(0.16 g, 46%). MS: 계산치.: 749.3; 실측치: [M+H]+ 750.0.
단계 6:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-6-아미노-14a-( 사이클로프로필설포닐카바모일 )-5,16- 디옥소 -2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a- 테트라데카하이드로 -1H-사이클로프로파[e]피롤로[2,1- i ][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2- 카복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112009072526937-PCT00110
DCM(5 mL) 중의(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(e)피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트(0.12 g, 0.16 mmol)를 디옥산 중의 HCl(0.24 mL, 0.96 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 용매를 제거하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[e]피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 백색 고체로 얻었다(0.090 g, 82%).
단계 7:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S ,Z)-14a-( 사이클로프로필설포닐카바모일 )-5,16-디옥소-6- 티오우레이도 -2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a- 테트라데카하이드로 -1H- 사이클로프로파[e]피롤로 [2,1- i ][1,7,10] 옥사디아자사이클로펜타데신 -2- 일 4- 클로로이소인돌린 -2- 카복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00111
THF(10 mL) 중의(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[e]피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.090 g, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민(d = 0.726 g/mL)(0.037 mL, 0.26 mmol)에 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(0.035 g, 0.20 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 15 분간 NH3를 버블링하고 밀봉하였다. 실온에서 40 분간 교반하였다. 물(5 mL)을 가하고 포화 황산수소칼륨을 사용하여 pH=2~3까지 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-티오우레이도-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[e]피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트를 백색 고체로 얻었다(0.074 g, 80%).
단계 8:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-14a-( 사이클로프로필설포닐카바모일 )-6-(4-(4-플 루오 로페닐)티아졸-2- 일아미노 )-5,16- 디옥소 -2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1 H -사이클로프로파[e]피롤로[ 2,1- i ][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신 -2-일 4- 클로로이소인돌린 -2- 카복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00112
EtOH(2 mL) 중의(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-티오우레이도-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[e]피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트(0.074 g, 0.10 mmol), NaHCO3(0.044 g, 0.52 mmol) 및 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄온(0.034 g, 0.16 mmol)을 밀봉하고 100 ℃로 5 분간 가열하였다. 용매를 제거하였다. 물(5 mL)을 가하고, 포화 황산수소칼륨을 사용하여 pH=2~3까지 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매 제거 후, 잔 류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-6-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[e]피롤로[2,1-i][1,7,10]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 246,을 백색 고체로 얻었다(0.011 g, 13%). MS: 계산치.: 826.2; 실측치: [M+H]+ 827.1.
표 2: 실시예 6-9를 이용하여 제조된 추가 화합물 실시예
Figure 112009072526937-PCT00113
Figure 112009072526937-PCT00114
Figure 112009072526937-PCT00115
Figure 112009072526937-PCT00116
Figure 112009072526937-PCT00118
Figure 112009072526937-PCT00119
Figure 112009072526937-PCT00120
Figure 112009072526937-PCT00121
실시예 11
Figure 112009072526937-PCT00122
화합물 301
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(3-플루오로-4-메틸페닐설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 301을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00123
중간체 1(50 mg, 0.080 mmol)을 0.4 mL 무수 THF에 용해시킨 후 1,1'-카보닐 디이미다졸(14 mg, 0.088 mmol)을 한번에 가하고, 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 벤젠술폰아미드(18 mg, 0.12 mmol)를 가한 다음 DBU(18 mg, 0.12 mmol)을 가하고, 반응액을 2 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(용리액 = 5% 내지 85% MeCN 수용액)로 직접 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(3-플루오로-4-메틸페닐설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 301을 백색 고체로 얻었다(38 mg, 60 % 수율).
실시예 12
Figure 112009072526937-PCT00124
화합물 302
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(2,5-디메틸티오펜-3-일설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e] 피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 302를 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00125
단계 1: 무수 THF(20 mL)를 0 ℃로 냉각시키고, 기체 분산 튜브를 사용하여 10 분간 버블링하여 무수 암모니아 기체로 포화시켰다. 이 용액에 무수 THF(2.5 mL) 중의 2,5-디메틸티오펜-3-설포닐 클로라이드(530 mg, 2.5 mmol)을 15 분간 적가하였다(첨가 중에 즉시 백색 침전 형성). 첨가 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 교반하고 무수 질소로 10 분간 정화하였다(purge). 정화된 혼합물을 동 부피의 헥산으로 희석하고, 활성화된 탄소로 처리하고, MgSO4 층으로 캡핑된 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 용액을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 무수 Et2O에 용해시키고, MgSO4 층으로 캡핑된 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. Et2O 용액을 농축하여 2,5-디메틸티오펜-3-술폰아미드를 백색 고체로 얻었다(449 mg, 94%).
단계 2: 무수 THF(1.0 mL) 중의 카보닐 디이미다졸(19.5 mg, 0.12 mmol) 용액에 중간체 1을 가하고, 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 15 시간 교반하였다. 디메틸티오펜-3-술폰아미드(23.0 mg, 0.12 mmol) 및 DBU(22.9, 0.15 mmol)을 순차 적으로 가하고, 혼합물을 60 ℃에서 7 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O(2 mL) 및 1M HCl(3 mL)로 처리하고, 2상 혼합물을 두 층이 균질하게 될 때까지 교반하였다. Et2O 층을 제거하고, 잔류 수층을 Et2O로 추출하였다. Et2O 추출액을 합하여 H2O 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조하고, MgSO4 층으로 캡핑된 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다(EtOAc 용출). 용액을 농축하여 백색 고체의 비정제 생성물을 얻고, 이를 SiO2 칼럼(CH2Cl2, 25%, 50%, 100% EtOAc/헥산 단계-구배 용출)으로 정제하여 순수한(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(2,5-디메틸티오펜-3-일설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 302를 얻었다(46 mg, 57%). MS(apci negative) 800.4(M-1).
실시예 13
Figure 112009072526937-PCT00126
화합물 303
표제 화합물,(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-부틸-3-메틸우레이도)-5,16-디옥소-14a-(페닐설포닐카바모일)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 303을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00127
단계 1(step 1) : a) 4N HCL(디옥산); b) TEA, THF, CDI; c) t-Bu(Me)NH; d) LiOH, THF:MeOH:water.
단계 2(step 2) : e) CDI, THF; f) PhSO2NH2, DBU
단계 1:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-6-(3- tert -부틸-3- 메틸우레이도 )-2-(4- 플루오로이소인돌린 -2- 카보닐옥시 )-5,16- 디옥소 -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[ 1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신 -14a- 카복실산의 합성.
a) 마크로사이클릭 에스테르,(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-플루오로이소인돌린-2-카보닐옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(1.9 g, 2.89 mmol),를 먼저 4N HCl(디옥산)(20 mL)를 사용하여 실온에서 4 시간 탈보호하였다.
b) 용매 제거 후, 백색 고체 잔류물을 30 mL THF에 용해시키고, 트리에틸아민(1.21 mL, 8.68 mmol)으로 처리하였다. 백색 현탁액을 트리에틸아민으로 처리하였다.
c) 유리-염기화된(free-based) 아민 현탁액에 1,1'-카보닐디이미다졸(0.704 g, 4.34 mmol)을 실온에서 한번에 가하고 4 시간 교반한 다음, 메틸-tert-부틸아민(1.73 mL, 14.5 mmol)을 한번에 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응액을 농축시켰다. 농후한 잔류물을 150 mL EtOAc에 재-현탁시키고, 1N HCl(2 x 100 mL), 물 및 염수(각각 100 mL)로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 상당히 깨끗한 비정제 생성물 1.85 g을 백색 거품상 고체로 얻었다.
d) 전 단계의 비정제 생성물(1.85 g, 2.76 mmol)을 THF/MeOH/물(2:2:1 v/v, 27 mL) 용매 혼합액에 용해시킨 다음 LiOH·H2O(0.348 g, 8.29 mmol)을 한번에 가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 고체 잔류물을 150 mL 물에 재용해시키고 에틸 에테르(100 mL)로 세척하였다. 수층을 1N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하여 백색의 유리 모양(glassy) 고체로서 목적 생성물 1.58 g을 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 후속의 커플링 단계에 직접 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수하였다.
단계 2:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S ,Z)-6-(3- tert -부틸-3- 메틸우레이도 )-5,16- 디옥소 -14a-( 페닐설포닐카바모일 )-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- 헥사 데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2- 카복실레이트 , 화합물 303,의 합성.
단계 1의 비정제 생성물(50 mg, 0.078 mmol)을 0.4 mL DriSolve THF에 용해시킨 다음, 1,1'-카보닐디이미다졸(14 mg, 0.086 mmol)을 한번에 가하고, 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 벤젠술폰아미드(18 mg, 0.12 mmol)을 가한 다음, DBU(18 mg, 0.12 mmol)을 가하고, 반응액을 50 ℃로 2 시간 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(용리액 = 5 내지 85% MeCN 수용액)로 직접 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-부틸-3-메틸우레이도)-5,16-디옥소-14a-(페닐설포닐카바모일)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데 카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 303을 백색 고체로 얻었다(25 mg, 41 % 수율).
실시예 14
Figure 112009072526937-PCT00128
화합물 322
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(2,5-디클로로티오펜-3-일설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[j]피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카 복실레이트, 화합물 322를 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00129
단계 1:( S )-2-아미노-4- 브로모부타노산 하이드로브로마이드의 합성
Figure 112009072526937-PCT00130
AcOH 중의 30% w/w HBr(58 mL)에서(S)-3-아미노디하이드로푸란-2(3H)-온 하이드로클로라이드(10.30 g, 74.87 mmol)을 65 ℃에서 30 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 생성된 고체를 MTBE(200 mL)에 현탁시키고, 30 분간 교반하였다. 고체를 여과로 회수하고 MTBE(200 mL)로 세척하고, 건조시켜(S)-2-아미노-4-브 로모부타노산 하이드로브로마이드를 백색 고체로 얻었다(19.33 g, 98%).
단계 2:( S )-4-( 부트 -3- 에닐옥시 )-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )- 부타노산의 합성
Figure 112009072526937-PCT00131
THF(50 mL) 중의 부트-3-엔-1-올(98.2 mL, 1140 mmol)을 NaH(27.4 g, 685 mmol)에 조금씩 가하였다. 수소 기체 방출이 멈추었을 때,(S)-2-아미노-4-브로모부타노산 하이드로브로마이드(15 g, 57 mmol)을 한번에 가하였다. 반응액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 물(100 mL)을 가하고, 모든 용매를 제거하였다. 물(200 mL)를 가하고 에틸 에테르(400 mL)로 추출하였다. 수층을 pH=3으로 산성화하고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여(S)-4-(부트-3-에닐옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-부타노산을 담황색 오일로 얻었다(1.0 g, 6%). MS: 계산치.: 273; 실측치: [M-H]+ 272.
단계 3:(1 R ,2 S )-에틸 1-((2 S ,4 R )-1-(( S )-4-( 부트 - 에닐옥시 )-2-( tert - 부톡시 카보닐아미노) 부타노일 )-4- 하이드록시피롤리딘 -2- 카복사미도 )-2- 비닐사이클로프로 판카복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00132
톨루엔(18 mL) 및 MeCN(2 mL) 중의(1R,2S)-에틸-1-((2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드염(WO2005095403)(1.21 g, 3.84 mmol),(S)-4-(부트-3-에닐옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-부타노산(1.00 g, 3.66 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.53 g, 4.03 mmol)에 디이소프로필에틸아민(1.28 mL, 4.03 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 반응액을 실온으로 가온하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(20 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여(1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-4-(부트-에닐옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)부타노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트를 백색 왁스 고체로 얻었다(1.7 g, 89%). MS: 계산치.: 523; 실측치: [M+H]+ 524.
단계 4:(3 R ,5 S )-1-((S)-4-( 부트 -3- 에닐옥시 )-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )부타노일)-5-((1 R ,2 S )-1-( 에톡시카보닐 )-2- 비닐사이클로프로필카바모일 ) 피롤리딘 -3-일 4- 클로로이소인돌린 -2- 카복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00133
THF(20 mL) 중의(1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-4-(부트-에닐옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)부타노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트(0.55 g, 1.1 mmol)에 1,1'-카보닐디이미다졸(0.204 g, 1.26 mmol)을 한번에 가하였다. 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.92 mL, 5.3 mmol)을 가한 다음, 4-클로로이소인돌린 하이드로클로라이드(0.258 g, 1.37 mmol)를 가하였다. 반응액을 50 ℃에서 18 시간 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:3)로 정제하여(3R,5S)-1-((S)-4-(부트-3-에닐옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(에톡시카보닐)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트를 백색 고체로 얻었다(0.49 g, 66%). MS: 계산치.: 702.3; 실측치: [M+H]+ 703.1.
단계 5:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-에틸 6-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 클로로이소인돌린-2- 카보닐옥시 )-5,16- 디옥소 -2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1 H -사이클로프로파( j )피 롤 로[1,2- f ][1,6,9] 옥사디아자사이클로펜타데신 -14a- 카복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00134
반응액을 통해 질소 스트림을 실온에서 1 시간 버블링하여 톨루엔(130 mL) 중의(3R,5S)-1-((S)-4-(부트-3-에닐옥시)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(에톡시카보닐)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트(0.49 g, 0.70 mmol)를 탈기시켰다. 혼합물에(5-클로로-2-이소프로폭시벤질리덴)(1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일)루테늄(V) 클로라이드(0.0090 g, 0.014 mmol)를 가하고, 혼합물을 68 ℃(오일 배쓰)로 가열하고, 동 온도에서 3 시간 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로이소인돌린-2-카보닐옥시)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(j)피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트를 백색 고체로 얻었다(0.21 g, 44%). MS: 계산치.: 674.3; 실측치: [M+H]+ 675.0.
단계 6:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-6-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2-(4- 클로로이소인돌린 -2- 카보닐옥시 )-5,16- 디옥소 -2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1 H -사이클로프로파( j )피 롤 로[1,2- f ][1,6,9] 옥사디아자사이클로펜타데신 -14a- 카복실산의 합성
Figure 112009072526937-PCT00135
THF(2 mL) 중의(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로이소인돌린-2-카보닐옥시)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(j)피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(0.205 g, 0.304 mmol)에 H2O 중의 0.4 N NaOH 용액(1.90 mL, 0.76 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 물(5 mL) 및 에테르(15 mL)를 가하였다. 수층을 분리하고 포화 황산수소칼륨 용액을 사용하여 pH=2~3으로 산성화하였다. 수층을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로이 소인돌린-2-카보닐옥시)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(j)피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산을 백색 고체로 얻었다(0.179 g, 91%). MS: 계산치.: 646.2; 실측치: [M+H]+ 647.0.
단계 7:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-6-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-14a-(2,5-디클로로티오펜-3- 일설포닐카바모일 )-5,16- 디옥소 -2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1 H - 사이클로프로파 [ j ]피 롤 로[1,2- f ][1,6,9] 옥사디아자사이클로펜타데신 -2-일 4- 클로로이소인돌린 -2- 카복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00136
톨루엔(3 mL) 중의(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-클로로이소인돌린-2-카보닐옥시)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파(j)피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산(0.030 g, 0.046 mmol)에 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸(0.011 g, 0.065 mmol)을 가하였다. 반응 액을 60 ℃에서 3 시간 교반하였다. 2,5-디클로로티오펜-3-술폰아미드(0.019 g, 0.083 mmol)를 가한 다음, DBU(0.012 mL, 0.083 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 17 시간 교반하였다. 물(5 mL)를 가하고, 포화 황산수소칼륨을 사용하여 pH=2~3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(2,5-디클로로티오펜-3-일설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[j]피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 322,를 백색 고체로 얻었다(0.021 g, 53%). MS: 계산치.: 859.1; 실측치: [M+H]+ 860.0.
실시예 15
Figure 112009072526937-PCT00137
화합물 321
2,5-디클로로티오펜-3-술폰아미드 대신에 2-메틸벤젠술폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14에 기술한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-14a-(o-톨릴설포닐카바모일)-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[j]피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 321을 제조하였다. MS: 계산치.: 799.3; 실측치: [M+H]+ 799.7.
실시예 16
Figure 112009072526937-PCT00138
화합물 324
2,5-디클로로티오펜-3-술폰아미드 대신에 4-클로로벤젠술폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는 화합물 322를 제조한 실시예 14에 기술한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(4-클로로페닐설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테 트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[j]피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 324를 제조하였다. MS: 계산치.: 819.2; 실측치: [M-H]+ 818.2.
실시예 17
Figure 112009072526937-PCT00139
화합물 325
표제 화합물(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(4-클로로페닐설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-(tert-펜틸옥시카보닐아미노)-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[j]피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 325를 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00140
DCM(4 mL) 중의(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-부톡시카보닐아미노)-14a-(4-클로로페닐설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[j]피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트(0.075 g, 0.091 mmol)에 디옥산 중의 HCl(0.183 mL, 0.73 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 25 시간 교반하였다. 용매를 제거하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-14a-(4-클로로페닐설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[j]피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 백색 고체로 얻었다(0.069 g, 99.7%).
DCM(4 mL) 중의(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-14a-(4-클로로페닐설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[j]피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.069 g, 0.091 mmol) 및 디-tert-펜틸 카보네이트(0.034 g, 0.14 mmol)에 트리에틸아민(d = 0.726 g/mL)(0.038 mL, 0.27 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 수 시간 교반하였다. 물(5 mL)를 가하고, 포화 황산수소칼륨을 사용하여 pH=2~3까지 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(4-클로로페닐설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-(tert-펜틸옥시카보닐아미노)-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카하이드로-1H-사이클로프로파[j]피롤로[1,2-f][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 325를 백색 고체로 얻었다(0.052 g, 68%). MS: 계산치.: 833.2; 실측치: [M-H]+ 832.3.
표 3: 실시예 11-17을 이용하여 제조된 추가 화합물 실시예
Figure 112009072526937-PCT00141
Figure 112009072526937-PCT00142
Figure 112009072526937-PCT00143
Figure 112009072526937-PCT00144
Figure 112009072526937-PCT00145
Figure 112009072526937-PCT00146
Figure 112009072526937-PCT00147
Figure 112009072526937-PCT00148
Figure 112009072526937-PCT00149
Figure 112009072526937-PCT00150
Figure 112009072526937-PCT00151
Figure 112009072526937-PCT00152
Figure 112009072526937-PCT00153
Figure 112009072526937-PCT00154
Figure 112009072526937-PCT00155
Figure 112009072526937-PCT00156
Figure 112009072526937-PCT00157
Figure 112009072526937-PCT00158
Figure 112009072526937-PCT00159
Figure 112009072526937-PCT00160
실시예 18:
Figure 112009072526937-PCT00161
화합물 401
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)카보닐아미노)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 401을 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00162
마크로사이클릭 아민 하이드로클로라이드염(본 출원 서류의 다른 파트에 그 합성이 기술됨)(200 mg, 0.229 mmol)의 무수 DCE 용액(1.5 mL)에 디이소프로필에틸 아민(0.209 mL, 1.20 mmol)을 가하고, 혼합물을 얼음물 배쓰에서 냉각시켰다. 테트라하이드로-2H-피란-4-일 카보노클로리데이트(하기 섹션에 그 합성이 기술됨)(74 mg, 0.45 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 16 시간 교반한 다음 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 용액을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액 = 3% MeOH in DCM)로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)카보닐아미노)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 401을 크림색 고체로 얻었다(14.7 mg, 64 % 수율). LCMS(APCI-) m/z 758(M-1).
실시예 19:
Figure 112009072526937-PCT00163
화합물 402
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)5,16-디옥소- 6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)카보닐아미노)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 402,를 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00164
무수 DCE(1.5 mL) 중의 마크로사이클릭 아민 하이드로클로라이드 에틸 에스테르염(본 출원 서류의 다른 파트에 그 합성이 기술됨)(200 mg, 0.328 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.229 mL, 1.31 mmol)의 얼음물 배쓰 냉각된 용액에(R)-테트라하이드로푸란-3-일 카보노클로리데이트(하기 섹션에 그 합성이 기술됨)(74 mg, 0.49 mmol)을 적가하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 16 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 비정제 오일을 무수 THF(2 mL) 및 MeOH(1 mL) 중에서 교반하고, 이 용액에 물(1 mL) 중의 LiOH·H2O(41 mg, 0.98 mmol) 용액을 가하고, 혼합 물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 1N HCl, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)5,16-디옥소-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)카보닐아미노)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-클로로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 402를 황갈색(tan colored) 거품으로 얻었다. LCMS(APCI+) m/z 659(M+).
무수 THF(2.5 mL) 중의 마크로사이클릭 카복실산(167 mg, 0.253 mmol) 용액을 아세트산 무수물(0.03 mL, 0.32 mmol) 및 Na2CO3(81 mg, 0.76 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 40 ℃로 가열하였다. K2CO3(175 mg, 1.27 mmol)을 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 30 분간 교반한 다음, 사이클로프로판술폰아미드(46 mg, 0.38 mmol)을 가하였다. 반응 온도를 60 ℃로 올리고, 혼합물을 16 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10 mL) 및 물(5 mL)로 희석하고, 10 분간 교반하고, 층을 분리하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액 = 3% MeOH in DCM)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로 얻었다(83 mg, 43 % 수율). LCMS(APCI+) m/z 762(M+).
상기 카바메이트 형성 단계에서 사용한 클로로포르메이트 유도체의 합성은 하기 나타낸 바와 같은 테트라하이드로-2H-피란-4-일 카보노클로리데이트의 제조에 의해 예시될 수 있다:
Figure 112009072526937-PCT00165
얼음물 배쓰에서 냉각시킨, 무수 CH2Cl2(50 mL) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-올(1.77 g, 17 mmol) 용액에 무수 CH2Cl2(30 mL) 중의 트리포스겐(2.02 g, 6.79 mmol) 및 피리딘(1.37 mL, 17 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 교반하였다. 용매를 실온에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 재-현탁시키고, 30 분간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 용매를 30 ℃에서 제거하여 표제 생성물을 밀짚색의 액체로 얻었다(2.41 g, 86 % 수율).
액체는 충분한 순도를 가지고 있으며, 추가의 정제 없이 후속 카바메이트 형성 단계에 직접 사용되었다.
유사한 방법으로(R)-테트라하이드로푸란-3-일 카보노클로리데이트도 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00166
맑은 무색 액체(3 g, 88 % 수율). H1 NMR(400 MHz, CDCl3) δ3.84-4.02(m, 5H), 2.14-2.3(m, 2H).
실시예 20
Figure 112009072526937-PCT00167
화합물 403
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복사미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 403을 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00168
중간체 5(35 mg, 0.052 mmol), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트(29.9 mg, 0.078 mmol) 및 1-(트리플루오 로메틸)사이클로프로판카복실산(12 mg, 0.078 mmol)의 MeCN 용액(0.20 mL)에 디이소프로필에틸아민(27 ㎕, 0.16 mmol)을 실온에서 가하였다. 실온에서 16 시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 직접 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복사미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 403을 백색 고체로 얻었다(19 mg, 49 % 수율). LCMS(APCI+) m/z 768.2(MH+).
실시예 21
Figure 112009072526937-PCT00169
화합물 404
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-6-((1-메틸사이클로프로폭시)카보닐아미노)-5,16-디옥소- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 404를 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00170
1-메틸사이클로프로필 카보노클로리데이트(하기 섹션에 그 합성이 기술됨)(0.10 g, 0.75 mmol)의 DCM 용액을 마크로사이클릭 아민 하이드로클로라이드염(본 출원 서류의 다른 파트에 그 합성이 기술됨)(0.1 g, 0.15 mmol)의 용액에 적가한 다음, 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.13 mL, 0.75 mmol)을 적가하였다. 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 비정제 오일을 역상 칼럼 크로마토그래피(용리액 = 5 내지 85% MeCN 수용액)로 처리하여 최종 생성물을 백색 유리모양의 고체로 얻었다. LCMS(APCI+) m/z 730.1(MH+).
상기 카바메이트 형성 단계에서 사용한 알파-치환된 사이클로프로필 알콜 및 그의 클로로포르메이트 유도체의 합성은 하기 나타낸 바와 같은 1-메틸사이클로프 로필 카보노클로리데이트 및 1-메틸사이클로프로판올의 제조에 의해 예시될 수 있다:
Figure 112009072526937-PCT00171
a. Ti(OiPr)4 10 몰%, EtMgBr, 에테르, 실온. b. 포스겐, 톨루엔
a. 에틸 에테르(80 mL) 중의 메틸 아세테이트(1.98 mL, 25.0 mmol) 및 Ti(OiPr)4(0.754 mL, 2.50 mmol)의 교반 용액에 에틸 에테르(총 부피 60 mL) 중의 에틸마그네슘 브로마이드(17.5 mL, 52.4 mmol)를 실온에서 1 시간에 걸쳐 천천히 가하고, 10 분간 교반을 계속하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 빙-냉각된 10% H2SO4 수용액(250 mL)에 붓고, 수층을 에틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수(각각 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 증류를 통해 1-메틸사이클로프로판올 생성물을 맑은 무색 액체로 얻었다.
b. 포스겐(7.2 mL, 14 mmol)의 20 % 톨루엔 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 다음, 톨루엔(2 mL) 중의 1-메틸사이클로프로판올(0.3 g, 1.4 mmol)을 적가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축시키고, DCM에 재용해시키고, 다시 농축시켰다. 얻어진 1-메틸사이클로프로필 카보노클로리데이트 함유 용액을 추가 정제 없이 후속 카바메이트 형성 단계에 직접 사용하였다.
유사한 방법으로, 단계 a에서 메틸 아세테이트를 상응하는 알킬 에스테르로치환함으로써 하기 알파-치환된 사이클로프로필 알콜을 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00172
에틸사이클로프로판올, 맑은 무색 액체, b.p. = 30-33 ℃(30 mbar).
Figure 112009072526937-PCT00173
이소프로필사이클로프로판올, 맑은 무색 액체, b.p. = 35-37 ℃(28 mbar).
Figure 112009072526937-PCT00174
비(사이클로프로판)-1-올, 맑은 무색 액체, b.p. = 48-50 ℃(28 mbar).
Figure 112009072526937-PCT00175
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로프로판올, 맑은 무색 액체, b.p. = 35 ℃(40 mbar).
실시예 22
Figure 112009072526937-PCT00176
화합물 405
표제 화합물(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-(tert-펜틸옥시카보닐아미노)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 405를 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00177
2 mL 디클로로메탄 중의 중간체 5(200 mg, 0.299 mmol), 트리에틸아민(d = 0.726 g/mL)(0.17 mL, 1.2 mmol) 및 디-tert-펜틸 디카보네이트(0.15 mL, 0.60 mmol)를 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 진공하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage SP4)로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-6-(tert-펜틸옥시카보닐아미노)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 405를 백색 고체로 얻었다(126 mg, 0.169 mmol, 56% 수율). LCMS(APCI-) m/z 744.4(MH-).
실시예 23
Figure 112009072526937-PCT00178
화합물 406
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-6-(네오펜틸옥시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사 데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 406을 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00179
1.5 mL THF 중의 중간체 5(165 mg, 0.247 mmol)에 트리에틸아민(0.17 mL, 1.2 mmol)을 가한 다음, 1,1'-카보닐디이미다졸(52 mg, 0.32 mmol), 2,2-디메틸프로판-1-올(435 mg, 4.94 mmol) 및 미네랄 오일 중의 60% NaH(24 mg, 0.74 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 80 분간 교반하고, 농축하고, 역상 크로마토그래피(Biotage SP4)로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-6-(네오펜틸옥시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 406을 얻었다(90 mg, 0.12 mmol, 49 % 수율). LCMS(APCI-) m/z 745.2(MH-).
실시예 24
Figure 112009072526937-PCT00180
화합물 407
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-부틸-3-메틸우레이도)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 407,을 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00181
1.0 mL THF 중의 중간체 5(60 mg, 0.090 mmol), 트리에틸아민(0.063 mL, 0.45 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(29 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 혼합물에 N,2-디메틸프로판-2-아민(0.086 mL, 0.72 mmol)을 가하고, 실 온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-부틸-3-메틸우레이도)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 407을 백색 고체로 얻었다(23 mg, 0.031 mmol, 35 % 수율).
실시예 25
Figure 112009072526937-PCT00182
화합물 245
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-6-(4-플루오로페닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 245를 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
Figure 112009072526937-PCT00183
단계 1:( S )-2-(4- 플루오로페닐아미노 )논-8- 에노산의 합성
Figure 112009072526937-PCT00184
DMA(4 mL) 중의(S)-2-아미노논-8-에노산 하이드로클로라이드(0.300 g, 1.44 mmol), K2CO3(0.299 g, 2.17 mmol), 구리(I) 요오다이드(0.028 g, 0.144 mmol) 및 1-플루오로-4-요오도벤젠(0.18 mL, 1.59 mmol)을 24 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 물(10 mL) 및 Et2O(20 mL)를 가하였다. 수층을 분리하고, 포화 KHSO4를 사용하여 pH=3~4로 산성화시키고, EtOAc:Et2O=1:1(40 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여(S)-2-(4-플루오로페닐아미노)논-8-에노산을 담황색 오일로 얻었다(0.058 g, 15%). MS: 계산치.: 265.2; 실측치: [M+H]+ 266.1.
단계 2:(3 R ,5 S )-5-((1 R ,2 S )-1-( 사이클로프로필설포닐카보닐 )-2- 비닐사이클로프로필카바모일 )-1-(( S )-2-(4- 플루오로페닐아미노 )논-8- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일 4-플루오로이소인돌린-2- 카복실레이트의 합성
Figure 112009072526937-PCT00185
DCM(5 mL) 중의(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카보닐)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.127 g, 0.235 mmol)(WO2007015824A2),(S)-2-(4-플루오로페닐아미노)논-8-에노산(0.052 g, 0.20 mmol) 및 HATU(0.075 g, 0.20 mmol)에 DIEA(d = 0.742 g/mL)(0.034 mL, 0.20 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 20 시간 교반하였다. 물(5 mL)을 가하고, 포화 KHSO4를 사용하여 pH=3~4가 될 때까지 산성화하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여(3R,5S)- 5-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카보닐)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-1-((S)-2-(4-플루오로페닐아미노)논-8-에노일)피롤리딘-3-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트를 백색 고체로 얻었다(0.102 g, 69%). MS: 계산치.: 753.3; 실측치: [M+H]+ 754.2.
단계 3:(2 R ,6 S ,13 a S ,14 a R ,16 a S , Z )-14a-( 사이클로프로필설포닐카바모일 )-6-(4-플 루오로페닐아미 노)-5,16- 디옥소 -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트(447)의 합성
Figure 112009072526937-PCT00186
실온에서 1 시간 동안 반응액을 통해 N2 스트림을 버블링시켜 톨루엔(130 mL) 중의(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)카바모일)-1-((S)-2-(4-플루오로페닐아미노)논-8-에노일)피롤리딘-3-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트(0.100 g, 0.133 mmol)(0.0010 M)를 탈기시켰다. 혼 합물에(5-클로로-2-이소프로폭시벤질리덴)(1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일)루테늄(V) 클로라이드(0.0018 g, 0.0027 mmol)를 가하고, 혼합물을 68 ℃(오일 배쓰)로 가열하고 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 용매를 제거하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-6-(4-플루오로페닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-2-일 4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트, 화합물 447을 백색 고체로 얻었다(0.048 g, 50%). MS: 계산치.: 725.3; 실측치: [M-H]+ 724.4.
표 4: 실시예 18-25를 이용하여 제조된 추가 화합물 실시예
Figure 112009072526937-PCT00187
Figure 112009072526937-PCT00188
Figure 112009072526937-PCT00189
Figure 112009072526937-PCT00190
Figure 112009072526937-PCT00191
Figure 112009072526937-PCT00192
Figure 112009072526937-PCT00193
Figure 112009072526937-PCT00194
Figure 112009072526937-PCT00195
Figure 112009072526937-PCT00196
실시예 26
Figure 112009072526937-PCT00197
화학식 Ia 의 제조를 위한 일반적 방법
화합물 11(1 eq.)을 톨루엔에 용해시켰다(5% w/w). 얻어진 용액을 30~35 ℃에서 감압 진공하에 50%로 농축시켰다. 에탄올을 채워서 용액을 8%로 희석하고, 30~35 ℃에서 진공하에 50%로 농축시켰다. NaOH 수용액(12 eq. 20%)을 중간체 5의 50% 에탄올 용액에 1 시간에 걸쳐 가하고, 5~10 ℃에서 4~5 시간 교반하였다. 진한 HCl을 pH 3-4가 될 때까지 5~10 ℃에서 1 시간 동안 가하였다. 에틸 아세테이트(30 eq.) 및 H2O(52 eq.)를 가하고, 30 분간 추가로 교반하였다. 용액을 여과하고 젖은 케이크를 물(16 eq.)로 2회 세척하고, MTBE(0.1 eq.)로 2회 세척하였다. 실온에서 진공하에 건조시켜 백색 고체로 중간체 5를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 사용되었다.
무수 DMF(중간체 5에 대해 0.05 mol/L) 중의 중간체 5(1 eq.) 용액에 N2 대기하에 HATU(2 eq.) 및 DIEA(4 eq.)를 가하고, 1 시간 교반하였다. 술폰아미드(2 eq.), DMAP(4 eq.) 및 DBU(4 eq.)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 관찰하고, 완료된 경우 에틸 아세테이트로 희석하고 AcONa 완충액, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 화학식 Ia의 화합물을 얻었다.
상기 기술한 바와 같이, 중간체 5 및 치환된 술폰아미드(R10-술폰아미드)를 사용하여 상이한 화학식 Ia의 화합물(상이한 R10)을 제조하였다. 본 명세서에서 사용된 페닐술폰아미드 및 치환된 페닐술폰아미드는 상업적으로 구입가능하였다. 치환된 벤질술폰아미드는 U.S. Patent No. 6,350,764에 기술된 방법을 이용하여 제조하였다. 치환된 피리딜술폰아미드는 U.S. Patent No. 5,866,568에 기술된 방법을 이용하여 제조하였다. 치환된 푸란술폰아미드는 U.S. Patent No. 6,342,610에 기술된 방법을 이용하여 제조하였다. 치환된 티오펜술폰아미드는 문헌(J. Med . Chem . 1992, 35, 3012-3016)에 기술된 방법을 이용하여 제조하였다. 벤조푸란술폰아미드는 문헌(J. Med . Chem . 1997, 40, 2276-2286)에 기술된 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112009072526937-PCT00198
상기 반응식을 이용하여 화합물 501을 백색 고체로 얻었다(43% 수율). MS- ESI: m/z=768 [M+1]+.
실시예 27
신규 술폰아미드의 합성
Figure 112009072526937-PCT00199
화합물 3의 제조: 화합물 1(10g, 71mmol)을 질소 하에 무수 DCM(150ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 15 분간 NH3를 통해 버블링한 다음, 실온으로 승온시키고 3 시간 교반하였다. 여과 후, 여액을 농축시켜 화합물 2를 백색 고체로 얻었다(8.2 g, 수율 95%).
화합물 2(4g, 33 mmol)를 Et3N(5 mL, 36.3 mmol) 및 DMAP(0.4g, 3.3 mmol)를 포함하는 무수 DCM(100 mL)에 현탁시켰다. 무수 DCM(50 mL) 중의(Boc)2O(8.3g, 38 mmol) 용액을 5 분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 5 시간 후, 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(300 mL) 및 1N HCl로 처리하였다. EtOAc 층을 물(40 mL) 및 염수(40 mL)로 연속하여 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 고체를 얻었다. 헥산(30 mL)와 함께 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 화합물 3을 백색 고체로 얻었다(6.8 g, 수율 93%).
Figure 112009072526937-PCT00200
화합물 4의 제조: tert-부틸아민(42.8 mol, 3.12 g, 4.5 mL)을 THF(40 mL)에 용해시켰다. 용액을 -20 ℃로 냉각시키고, 화합물 1(21.4 mmol, 3 g, 2.6 mL)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시키고, 1 N HCl(20 mL), H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공 하에 농축시켜 미황색 고체를 얻고, 이를 헥산에서 결정화하여 화합물 4를 백색 고체로 얻었다(3.6 g, 수율 95%).
Figure 112009072526937-PCT00201
화합물 6의 제조: N2 하의 무수 THF(30 mL) 중의 화합물 4(1 g, 5.64 mmol) 용액에 n-BuLi 용액(2.5 M 헥산 용액, 5.64 mL, 14.1 mmol)을 -78 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 실온으로 가온한 후, -78 ℃로 다시 냉각시켰다. EtI(1.32 g, 8.46 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 3 시간에 걸쳐 -10 ℃로 가온하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL) 용액으로 반응 중단시키고, EtOAc(30 x 3 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔로 정제하여 화합물 5를 황색 고체로 얻었다(0.58 g, 50% 수율).
무수 DCM(15 mL) 중의 화합물 5(0.58g, 2.82 mmol) 용액에 TFA(15 mL)를 가하였다. 용액을 밤새 교반한 다음, 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 뜨거운 헥산(5 mL)으로 처리하고, 결정화하여 화합물 6을 백색 고체로 얻었다(0.4 g, 93% 수율).
Figure 112009072526937-PCT00202
화합물 8의 제조: 화합물 5를 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 7을 제조하였으며, 수율은 65%였다. 화합물 6을 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 8을 제조하였으며, 수율은 92%였다.
Figure 112009072526937-PCT00203
화합물 10의 제조: 화합물 5를 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 9를 제조하였으며, 수율은 56%였다. 화합물 6을 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 10을 제조하였으며, 수율은 90%였다.
Figure 112009072526937-PCT00204
화합물 12의 제조: 화합물 5를 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 11을 제조하였으며, 수율은 70%였다. 화합물 6을 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 12를 제조하였으며, 수율은 90%였다.
Figure 112009072526937-PCT00205
화합물 14의 제조: THF(30 mL) 중에 용해된 화합물 3(1 g, 4.5 mmol) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸리튬(4.5 mL, 11.25 mmol, 2.5M 헥산용액)을 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 교반하였다. 이 용액에 클로로메틸 메틸 에테르(0.4 mL, 5.24 mmol)의 순수한 용액을 가하고, 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. 1N HCl 수용액을 사용하여 용액의 pH를 3으로 조정한 다음 에틸 아세테이트(4 x 50 mL 일부분씩)로 추출하였다. 추출액을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 비정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔로 정제하여 화합물 4를 황색 고체로 얻었다(0.83 g, 70% 수율).
화합물 6을 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 14를 제조하였으며, 수율은 94%였다.
Figure 112009072526937-PCT00206
화합물 16의 제조: 화합물 11을 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 15를 제조하였으며, 수율은 30%였다. 화합물 6을 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 16을 제조하였으며, 수율은 93%였다.
Figure 112009072526937-PCT00207
화합물 18의 제조: 화합물 11을 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 17을 제조하였으며, 수율은 30%였다. 화합물 6을 제조하는 것과 유사한 방법에 따라 화합물 18을 제조하였으며, 수율은 93%였다.
Figure 112009072526937-PCT00208
화합물 543의 제조: 무수 DMF(5 mL) 중의 중간체 5(150 mg, 0.24 mmol) 용액 에 HATU(120 mg, 0.316 mmol), DIEA(0.15 mL, 0.96 mmol)를 N2 대기하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 술폰아미드(77 mg, 0.48 mmol), DMAP(120 mg, 0.96 mmol) 및 DBU(0.14 mL, 0.96 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc(20 mL)를 가하여 반응을 중단시키고, 수용성 NaOAc 완충액(pH 4, 2 x 15 mL), 5% NaHCO3 수용액(15 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 543을 백색 고체로 얻었다(55 mg, 수율 30%). MS(ESI) m/e(M+H+) 772.
실시예 28:
화학식 Ib 의 제조를 위한 일반적 방법
Figure 112009072526937-PCT00209
에틸 아세테이트(화합물 1에 대해 0.5%, w/v %) 중의 화합물 20(1 eq) 및 Rh/Al(5%)(0.1 eq)를 1 기압의 수소로 채우고, 16 시간 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하였다. H2O(화합물 20에 대한 무게로 20 eq) 및 포화 황산수소칼륨(화합물 20에 대한 무게로 10 eq)를 여과물에 가하고 10 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 21을 얻었다.
중간체 6의 제조: 화합물 21(1 eq.)을 톨루엔(5% w/w%)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 감압 진공하에 30~35 ℃에서 50%까지 농축시켰다. 에탄올을 가하여 용액을 8%로 희석하고, 진공하에 30~35 ℃에서 50%까지 농축시켰다. NaOH 수용액(12 eq. 20%)을 에탄올 중의 화합물 1의 50% 용액에 1 시간에 걸쳐 가하고, 5~10 ℃에서 4~5 시간 교반하였다. pH 3-4가 될 때까지 진한 HCl을 5~10 ℃에서 1 시간 동안 가하였다. 에틸 아세테이트(30 eq.) 및 H2O(52 eq.)를 가하고, 30 분간 추가로 교반하였다. 여과하고, 젖은 케이크를 물(16 eq.)로 2회 및 MTBE(0.1 eq.)로 2회 세척하였다. 실온에서 진공하에 건조시켜 중간체 6을 백색 고체로 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
화학식 Ib의 제조: 무수 DMF(중간체 6에 대해 0.05 mol/L) 중의 중간체 6(1 eq.)의 용액에 HATU(2 eq.) 및 DIEA(4 eq.)를 N2 대기하에 가하였다. 실온에서 1 시간 교반하고, 치환된 술폰아미드(2 eq.), DMAP(4 eq.) 및 DBU(4 eq.)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 관찰하고, 완료되었을 때 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, AcONa 완충액, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 화학식 Ib의 화합물을 얻었다.
Figure 112009072526937-PCT00210
중간체 6과 페닐술폰아미드를 상기 일반적인 방법에 따라 반응시켜 화합물 601을 제조하였다. 백색 고체의 화합물 601이 형성되었다(52% 수율). MS-ESI: m/z=770[M+1]+.
표 5: 실시예 26 및 28을 이용하여 제조된 추가 화합물 실시예
Figure 112009072526937-PCT00211
Figure 112009072526937-PCT00212
Figure 112009072526937-PCT00213
Figure 112009072526937-PCT00214
Figure 112009072526937-PCT00215
Figure 112009072526937-PCT00216
Figure 112009072526937-PCT00217
Figure 112009072526937-PCT00218
Figure 112009072526937-PCT00219
Figure 112009072526937-PCT00220
Figure 112009072526937-PCT00221
Figure 112009072526937-PCT00222
Figure 112009072526937-PCT00223
Figure 112009072526937-PCT00224
Figure 112009072526937-PCT00225
Figure 112009072526937-PCT00226
Figure 112009072526937-PCT00227
Figure 112009072526937-PCT00228
Figure 112009072526937-PCT00229
실시예 29
화학식 Ic 의 제조를 위한 일반적 방법
Figure 112009072526937-PCT00230
화합물 20(1 eq.)을 톨루엔(5 w/w%)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 감압 진공하에 30~35 ℃에서 50%까지 농축시켰다. 에탄올을 가하여 용액을 8%로 희석하고, 진공하에 30~35 ℃에서 50%까지 농축시켰다. NaOH 수용액(12 eq. 20%)을 에탄올 중의 화합물 20의 50% 용액에 1 시간에 걸쳐 가하고, 5~10 ℃에서 4~5 시간 교반하였다. pH 3-4가 될 때까지 진한 HCl을 5~10 ℃에서 1 시간 동안 가하였다. 에틸 아세 테이트(30 eq.) 및 H2O(52 eq.)를 가하고, 30 분간 추가로 교반하였다. 여과하고, 젖은 케이크를 물(16 eq.)로 2회 및 MTBE(0.1 eq.)로 2회 세척하였다. 실온에서 진공하에 건조시켜 중간체 5를 백색 고체로 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
화학식 Ic의 제조: 무수 CH3CN(중간체 5에 대해 0.05 mol/L) 중의 중간체 5(1 eq.)의 용액에 치환된 하이드록실아민(2 eq.) 및 NEt3(4 eq.)를 N2 대기하에 가하였다. 실온에서 0.5 시간 교반한 다음 TBTU(2 eq.)를 가하였다. TBTU를 가한 후에 실온에서 추가로 1 시간 교반하였다. 반응을 LCMS로 관찰하고, 완료되었을 때 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, HCl(2 N), 5% 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 화학식 Ic의 화합물을 얻었다.
Figure 112009072526937-PCT00231
치환된 하이드록실아민의 제조: 플라스크를 N-하이드록시프탈리미드(1 mmol), CuCl(1 mmol), 방금 활성화된 4 Å 분자체(~250 mg), 및 R-치환된 페닐보론산(2.0 mmol)으로 채웠다. 1,2-디클로로에탄(5 mL)를 가한 다음, 피리딘(90 μL, 1.1 mmol)을 가하여 엷은 갈색 현탁액을 얻었다. 뚜껑을 느슨하게 닫아서 반응 현 탁액이 공기에 노출되도록 하고, 분석용 RP-HPLC에 의해 반응완료가 확인될 때까지(반응이 진행됨에 따라 혼합물이 갈색에서 에메랄드 녹색으로 변화됨) 실온에서 교반하였다. 완료되면(~48 시간), 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고 분말로 농축시켰다. 실리카(25% EtOAc 헥산 용액) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-아릴옥시프탈리미드 33을 백색 고체로 얻었다.
아릴옥시아민(34)의 제조: 하이드라진 일수화물(0.40 mL, 8.2 mmol)을 CHCl3(25 mL) 중의 10% MeOH 중의 N-아릴옥시프탈리미드 33(652 mg, 2.73 mmol) 용액에 서서히 가하고, 반응액을 실온에서 교반하였다. 완료되면(TLC 관찰, 12 h) 무색의 반응액 중에 백색 침전물이 나타난다(프탈리진). 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그에 통과시키고, 30% EtOAc 헥산 용액으로 세척하였다. EtOAc/헥산을 제거하여 엷은 담황색 오일을 얻었다.
중간체 5와 치환된 아릴옥시아민을 상기 방법에 따라 반응시켜 화합물 701을 제조하였다. 백색 고체(37% 수율)가 형성되었다. MS-ESI: m/z=734 [M+1]+.
Figure 112009072526937-PCT00232
실시예 30
화학식 Id 의 제조를 위한 일반적 방법
Figure 112009072526937-PCT00233
에틸 아세테이트(화합물 1에 대해 0.5%, w/v %) 중의 화합물 20(1 eq) 및 Rh/Al(5%)(0.1 eq)를 1 기압의 수소로 채우고, 16 시간 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하였다. H2O(화합물 20에 대한 무게로 20 eq) 및 포화 황산수소칼륨(화합물 20에 대한 무게로 10 eq)를 여과물에 가하고 10 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다.
중간체 6의 제조: 화합물 22(1 eq.)을 톨루엔(5 w/w%)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 감압 진공하에 30~35 ℃에서 50%까지 농축시켰다. 에탄올을 가하여 용액을 8%로 희석하고, 진공하에 30~35 ℃에서 50%까지 농축시켰다. NaOH 수용액(12 eq. 20%)을 에탄올 중의 화합물 22의 50% 용액에 1 시간에 걸쳐 가하고, 5~10 ℃에서 4~5 시간 교반하였다. pH 3-4가 될 때까지 진한 HCl을 5~10 ℃에서 1 시간 동안 가 하였다. 에틸 아세테이트(30 eq.) 및 H2O(52 eq.)를 가하고, 30 분간 추가로 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 젖은 케이크를 물(16 eq.)로 2회 및 MTBE(0.1 eq.)로 2회 세척하였다. 실온에서 진공하에 건조시켜 중간체 6을 백색 고체로 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
화학식 Id의 제조: 무수 CH3CN(중간체 6에 대해 0.05 mol/L) 중의 중간체 6(1 eq.)의 용액에 치환된 아릴옥시아민(2 eq.) 및 NEt3(4 eq.)를 N2 대기하에 가하고, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. TBTU(2 eq.)를 가한 후에 실온에서 추가로 1 시간 교반하였다. 반응을 LCMS로 관찰하고, 완료되었을 때 에틸 아세테이트로 희석하고, HCl(2 N), 5% 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 화학식 Id의 화합물을 얻었다.
Figure 112009072526937-PCT00234
중간체 6과 치환된 아릴옥시아민을 상기 방법에 따라 반응시켜 화합물 801을 제조하였다. 백색 고체(32% 수율)가 형성되었다. MS-ESI: m/z=752 [M+1]+.
실시예 31
Figure 112009072526937-PCT00235
5 m의 무수 DMF 중의 중간체 6(150 mg, 0.24 mmol) 용액에 PyBOP(185 mg, 0.36 mmol) 및 HOBT(54.6 mg, 0.36 mmol)을 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 O-페닐하이드록실아민-하이드로클로라이드(66.1 mg, 0.60 mmol) 및 DIEA(138.2 mg, 1.0 mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20 mL)를 가하여 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 812를 백색 고체로 얻었다(46.7 mg, 수율 28.3 %). MS(ESI) m/e(M+H+) 688.3.
표 6: 실시예 29-31을 이용하여 제조된 추가 화합물 실시예
Figure 112009072526937-PCT00236
Figure 112009072526937-PCT00237
Figure 112009072526937-PCT00238
Figure 112009072526937-PCT00239
Figure 112009072526937-PCT00240
Figure 112009072526937-PCT00241
실시예 32:
사이클로프로판 환 산( cyclopropane Ring Acids )을 제조하는 일반적 방법
Figure 112009072526937-PCT00242
K2CO3(0.86 g, 6.25 mmol) 존재하에 DMF(35 mL) 중의 중간체 5(1 g, 5.6 mmol) 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 혼합물 시스템에 요오도에탄(2.0 g, 12.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 교반한 다음 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 오일 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 순수한 백색 고체로 화합물 20을 얻었다(수율 88.5 %). MS(ESI) m/e(M+H+) 657.2.
고리화 방법: 디클로로메탄(10 mL) 중의 디에틸아연(1.25 g, 10.3 mmol) 혼합물을 -5 ℃로 냉각시켰다. 시스템에 클로로요오도메탄을 적가한 다음, 반응 혼합물을 25 분간 교반하였다. 디클로로메탄(7.5 mL)에 용해된 화합물 20(0.9 g, 1.4 mmol)을 -5 ℃에서 한번에 가하고, 동 조건에서 1 시간 교반한 다음, 5~10 ℃에서 4~5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 NH4Cl(aq)을 채우고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 두가지 이성질체 43a 및 43b를 얻었으며, 이들의 수율은 각각 31.4 % 및 6.3 %이었다. 이들은 동일한 매스(mass)를 갖는다. MS(ESI) m/e(M+H+) 671.1.
중간체 8a 및 8b의 합성 방법: 에탄올(6 mL) 중의 화합물 3(470 mg, 0.37 mol) 혼합물을 5~10 ℃로 냉각시키고, 수산화나트륨(1.5 mL, 6.3 mol/L)을 시스템에 적가하였다. 생성된 혼합물을 5~10 ℃에서 4~5 시간 교반하고, LCMS로 관찰하였다. 5~10 ℃에서 PH=3~4가 될 때까지 혼합물에 진한 HCl을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 중간체 8a(major) 및 8b(minor)를 얻었다. MS(ESI) m/e(M+H+) 643.1.
실시예 33:
Figure 112009072526937-PCT00243
4 mL의 무수 DMF 중의 중간체 8a(100 mg, 0.16 mmol) 용액에 HATU(118 mg, 0.3 mmol) 및 DIEA(0.11 mL, 0.6 mmol)를 20 ℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 메틸사이클로프로파닐 술폰아미드(85.6 mg, 0.6mmol), DMAP(76.1 mg, 0.6 mmol) 및 DBU(0.1 mL, 0.6 mmol)를 가한 후, 생성된 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc(20 mL)를 가하여 반응을 중단시키고, 수용성 NaOAc 완충액(pH 4, 2 x 15 mL), 5% NaHCO3 수용액(15 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 901을 백색 고체로 얻었다(14.6 mg, 수율 12.4%). MS(ESI) m/e(M+H+) 760.3
실시예 34:
Figure 112009072526937-PCT00244
무수 DCM(3 mL) 중의 중간체 8b(50 mg, 0.078 mmol) 용액에 CDI(55 mg, 0.34 mmol)을 25 ℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 동 온도에서 1 시간 교반한 다음 메틸사이클로프로파닐 술폰아미드(15.8 mg, 0.117 mmol) 및 DBU(0.018 mL, 0.117 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 903을 백색 고체로 얻었다(10.6 mg, 수율 17.9%). MS(ESI) m/e(M+H+) 760.2.
실시예 35:
Figure 112009072526937-PCT00245
실시예 26의 실험 방법에 따라 화합물 905를 제조하였다. 순수한 생성물을 백색 고체로 분리하였다(수율 =30.3%). MS(ESI) m/e(M+H+) 782.3.
실시예 35:
Figure 112009072526937-PCT00246
클로로포름(30 mL) 중의 화합물 20(5 g, 7.6 mmol) 및 BTEAc(벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드)(1.2 g, 6.2 mmol)의 냉각된 용액에 0 내지 5 ℃에서 NaOH 수용액(50%, 30 mL)를 여러번에 나누어 가하였다. 반응용기를 밀봉하고 주변 온도에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 3회 추출하였다. 유기물을 합하여 진공하에 농축시키고, P-HPLC(산성 칼럼)로 정제하여 0.65 g의 화합물 에스테르를 얻었다. NaOH(0.3 g, 7.5 mmol)을 10 mL EtOH 및 3 mL H2O 중의 에스테르(0.3 g, 0.4 mmol) 용액에 가하고 실온에서 20 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 0 ℃에서 희석된 HCl을 사용하여 PH=3-4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 중간체 9를 백색 고체로 얻었다(0.2 g, 수율 11.6%). LC-MS: 순도: 96.2%, MS : m/e 733(M+Na+), 611(M-Boc+H).
표 7: 실시예 33 및 35를 이용하여 제조된 추가 화합물 실시예
Figure 112009072526937-PCT00247
Figure 112009072526937-PCT00248
실시예 36:
Figure 112009072526937-PCT00249
디클로로메탄(5 mL ) 중의 중간체 9(70 mg, 0.1 mmol.) 용액에 CDI(32 mg, 2 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 다음, 사이클로프로필 술폰아미드(30 mg, 0.25 mmol.) 및 DBU(0.1 mL, 6 eq)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하고, 반응을 LCMS로 관찰하였다. 반응 완료 후, 용매를 제거하고, 조생성물을 P-HPLC로 정제하여 순수한 화합물을 백색 고체로 얻었다(907). 수율= 22%. Lc-Ms: 순도 96.9%, MS: m/z = 714 [M-Boc+1]+, 836.1(M+ Na).
실시예 37:
표 8: NS3-NS4 활성 실시예
화합물 EC50 IC50 화합물 EC50 IC50
101 D D 106 C D
102 D D 107 B D
103 D D 108 D D
104 B D 109 B D
105 A D 110 D D
화합물 EC50 IC50 화합물 EC50 IC50
201 D D 221 D D
202 C D 222 D D
203 B D 223 D D
204 D D 224 D D
205 D D 225 D D
206 C D 226 D D
207 D D 227 D D
208 D D 228 D D
209 D D 229 D D
210 D D 230 D D
211 D D 231 D D
212 D D 232 D D
213 D D 233 C D
214 D D 235 C D
215 D D 239 C D
216 D D 241 C D
217 D D 242 B D
218 D D 243 D D
219 D D 246 D C
220 D D
화합물 EC50 IC50 화합물 EC50 IC50
301 D D 333 D D
302 D D 334 D D
303 D D 335 C D
304 D D 336 D D
305 D D 337 D D
306 C D 338 D D
306 C D 339 D D
307 D D 340 D D
308 D D 341 D D
309 D D 342 D D
310 D D 343 D D
311 C D 344 D D
312 C D 345 D D
313 D D 346 D D
314 D D 347 D D
315 D D 348 D D
316 D D 349 D D
317 D D 350 D D
318 D D 351 D D
319 D D 352 D D
320 D D 353 D D
321 D D 354 C D
322 D D 355 D D
323 D D 356 D D
324 D D 357 C C
325 D D 358 D D
326 D D 359 D D
327 D D 360 C D
328 D D 361 D D
329 D D 362 C D
330 D D 363 B D
331 D D 364 C D
332 D D
화합물 EC50 IC50 화합물 EC50 IC50
401 D D 425 D D
402 D D 426 D D
403 D D 427 D D
404 D D 428 C D
405 D D 429 D D
406 D D 430 D D
407 D D 431 D D
408 D D 432 D D
409 D D 433 D D
410 C D 434 D D
411 D D 435 D D
412 D D 436 D D
413 D D 437 D D
414 C D 438 C D
415 D D 439 D D
416 C D 440 D D
417 D D 441 D D
418 D D 442 D D
419 C D 443 D D
420 D D 444 D D
421 D D 445 D D
422 C D 446 D D
423 D D 447 D D
424 D D
화합물 EC50 IC50 화합물 EC50 IC50
501 D D 528 A D
503 n.a. n.a. 529 D D
504 n.a. n.a. 530 n.a. D
505 n.a. n.a. 531 n.a. D
507 D D 532 n.a. D
508 C D 533 D D
509 C D 534 C D
510 D D 535 n.a. D
511 D D 536 D D
512 D D 537 C D
513 n.a. D 538 D D
514 C D 539 D D
515 D D 540 n.a. D
516 n.a. D 541 D D
517 C D 542 C D
518 C D 543 D D
519 C D 544 D D
520 D D 545 D D
521 D D 546 D D
522 C D 547 D D
523 C D 548 D D
524 C D 549 D D
525 C D 550 D D
526 C D 551 D D
527 D D
화합물 EC50 IC50 화합물 EC50 IC50
601 D D 629 D D
602 D D 630 n.a. D
603 D D 631 n.a. D
604 D D 632 C D
605 D D 633 n.a. D
606 D D 634 n.a. D
607 n.a. D 635 n.a. D
608 n.a. D 636 n.a. D
609 n.a. D 637 C D
610 n.a. D 638 D D
611 n.a. D 639 C D
612 n.a. D 640 n.a. D
613 D D 641 n.a. D
614 n.a. D 642 n.a. D
615 n.a. D 643 n.a. D
616 n.a. D 644 n.a. D
617 n.a. D 645 D D
618 n.a. D 646 n.a. D
619 n.a. D 647 n.a. D
620 n.a. D 648 C D
621 n.a. D 649 D D
622 n.a. D 650 D D
623 n.a. D 651 D D
624 n.a. D 652 D D
625 n.a. D 653 D D
626 n.a. D 654 D D
627 n.a. D 655 D D
628 n.a. D 656 D D
화합물 EC50 IC50 화합물 EC50 IC50
701 n.a. D 711 B D
702 B D 712 B D
703 B D 713 B D
704 B D 714 B D
705 n.a. D 715 B D
706 n.a. D 716 n.a. D
707 B D 717 n.a. D
708 B D 718 D D
709 B D 719 D D
710 B D 720 D D
화합물 EC50 IC50 화합물 EC50 IC50
801 B D 809 B D
802 B D 810 B D
803 B D 811 B D
804 n.a. D 812 D D
805 B D 813 D D
806 B D 814 D D
807 B D 815 D D
808 B D
화합물 EC50 IC50 화합물 EC50 IC50
901 D D 905 B D
902 D D 906 n.a. D
903 D D 907 n.a. C
904 D D
A는 10 내지 50 μM 사이의 EC50 또는 IC50을 나타내고,
B는 1 내지 10 μM 사이의 EC50 또는 IC50을 나타내며,
C는 0.1 내지 1 μM 사이의 EC50 또는 IC50을 나타내고,
D는 0.1 μM 미만의 EC50 또는 IC50을 나타낸다.
화합물 100의 전구체의 제조
실시예 38:
화합물 2-A의 합성
Figure 112009072526937-PCT00250
디옥산(4M, 6 mL)에서 화합물 3-A(0.510 g, 0.74 mmol)을 HCl로 처리한 다음, 생성된 혼합물을 3 시간 교반하였다. 용매를 제거한 다음 DCM을 잔류물에 가하고 함께 증발시키는 과정을 반복하였다. 잔류물을 고진공하에 2 시간 동안 두어서 잔류 용매를 제거하였다. 생성된 하이드로클로라이드 염을 DMF(3 mL)에 용해시키 고, 혼합물을 교반하면서 Boc-L-하이드록시프롤린(0.185 g, 0.80 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.304 g, 0.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(DIEA, 140 μL)를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 다음 추가의 DIEA(280 μL)를 가하고, 냉각 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 후, 유기 용액을 1 N 황산, 1 N 중탄산나트륨 용액 및 염수(2 x 각각)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 여과로 고체를 제거하고 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(20 g 실리카; 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 2-A를 황색 잔류물로 얻었다(0.336 g, 64% 수율).
실시예 39:
화합물 1-D의 합성
Figure 112009072526937-PCT00251
방법:
화합물 2-A(1.68 g, 2.38 mmol)를 5% Pd/BaSO4(1.68 g)과 함께 에틸 아세테이 트(1.2 L)에 용해시킨 다음 퀴놀린(10 % THF 용액, 400 μL)을 불활성 대기하에 가하였다. 불균질의 혼합물을 수소 대기(1 bar)하에 놓고 실온에서 6 시간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 불활성 대기하에 놓고 여과하여 촉매를 제거하고, 에틸 아세테이트로 씻었다. 여액을 합하여 1 N 염산(2 x), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 화합물 1-D를 황색 잔류물로 얻었다(1.7 g, 정량적 수율). 비고: 화합물 2-A가 5% Pd/BaSO4 촉매 상에 강하게 흡착하기 때문에 반응액 농도가 중요한 것으로 나타났다. 완전한 변환을 확실히 하고 과수소화를 피하기 위하여 조심스러운 반응 관찰(LC-MS)이 요구된다. 퀴놀린은 수용액 후처리에 의해 실질적으로 제거된다.
실시예 40:
화합물 1-E의 합성
Figure 112009072526937-PCT00252
반응:
Figure 112009072526937-PCT00253
방법:
화합물 1-D(1.70 g, 2.38 mmol)을 THF(50 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, 1 M THF 용액, 4.76 mL)를 약 1 mL/분의 속도로 가하였다(TBAF를 5 분 내에 가하였다). 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 20 시간 교반하였다. 20 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 물, 1 N 염산(50 mL), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 고체를 여과로 제거하고 용매를 진공하에 제거하여 생성물 1-E를 황색 거품으로 얻었다(정량적 수율).
Figure 112009072526937-PCT00254
실시예 41:
화합물 1-A의 합성
Figure 112009072526937-PCT00255
반응:
Figure 112009072526937-PCT00256
방법:
Boc -기의 분해
디옥산 중에서 화합물 1-E를 HCl과 함께 실온에서 2 시간 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켜 화합물 1-G의 하이드로클로라이드염을 얻고, 이 염을 진공하에 20 분간 추가로 건조시켰다.
고리화
화합물 1-G의 하이드로클로라이드염을 DIEA(77 μL)와 함께 DMF(150 mL)에 용해시켰다. DMF(150 mL) 중의 HATU(570 mg) 및 DIEA(520 μL)의 교반 용액에 상기 용액을 5 시간 이내에 적가하였다. 혼합물을 60 시간 교반한 다음 용매를 증발시켜 조생성물 1-A를 잔류물로 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 황산, 1 N 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피(15 g 실리카; 에틸 아세테이트)로 정제하여 여전히 부산물(m/z = 208)을 포함하는 1-A(104 mg)을 담황색 잔류물로 얻었다. NMR 로부터 수율이 73 mg인 것으로 계산되었다.
화합물 1-A의 다른 합성
Figure 112009072526937-PCT00257
반응:
Figure 112009072526937-PCT00258
방법:
Boc -기의 분해
디옥산 중에서 화합물 1-E를 HCl과 함께 실온에서 2 시간 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켜 화합물 1-G의 하이드로클로라이드염을 얻고, 이 염을 진공하에 20 분간 추가로 건조시켰다.
고리화
화합물 1-G의 하이드로클로라이드염을 DIEA(250 μL)와 함께 DMF(500 mL)에 용해시켰다. DMF(500 mL) 중의 EDAC(0.949 g) 및 DIEA(250 μL)의 교반 용액에 상기 용액을 5 시간 이내에 적가하였다. 혼합물을 20 시간 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 염산, 1 N 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 273 mg의 화합물 1-A를 갈색 거품으로 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(50 g 실리카; 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 1-A(0.126 g, 26% 수율)을 백색 거품으로 얻었다.
화합물 1-A의 다른 합성
Figure 112009072526937-PCT00259
반응:
Figure 112009072526937-PCT00260
방법:
TMSE -에스테르의 분해
화합물 1-D를 THF(4 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각한 다음, 1 분 이내에 TBAF(1 M THF 용액)를 가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 교반하고 실온으로 서서 히 가온하였다. 에틸 아세테이트(30 mL)를 가하였다. 그 후, 혼합물을 물, 0.1 N 염산(5 mL), 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 화학식 1-E의 유리산을 얻고, 이를 진공하에 1 시간 동안 추가 건조시킨 후 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
PFP -에스테르의 형성
화학식 1-E의 화합물을 펜타플루오로페놀 및 DMAP와 함께 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 -20 ℃로 냉각시킨 후 EDAC를 한번에 가하였다. 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. 감압하에 용매를 제거하고, PFP-에스테르 1-F를 진공하에 1 시간 추가 건조시켰다. PFP-에스테르 1-F 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Boc -기의 분해
디옥산(3 mL) 중에서 PFP-에스테르 1-F에 HCl을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음 클로로포름(2 x)과 함께 증발시키고, 진공하에 1 시간 추가 건조시켰다. 생성된 아민을 직접 다음 단계에 사용하였다.
고리화
Boc 분해 단계에서 얻어진 아민을 클로로포름(50 mL)에 용해시키고, 클로로포름(100 mL) 및 1 N 중탄산나트륨 용액의 격렬한 교반 혼합물에 적가하였다(1 시간). 혼합물을 4 시간 추가 교반하였다. 유기층과 수층을 분리하고, 수층을 클로로 포름(2 x)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 황산, 물, 1 N 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(15 g 실리카; 에틸 아세테이트)로 정제하여 마크로사이클릭 생성물 1-A(0.020 g, 10% 수율)를 무색 수지로 얻었다.
실시예 42:
화합물 2-B의 합성
Figure 112009072526937-PCT00261
반응:
Figure 112009072526937-PCT00262
방법:
화합물 3-A를 THF(10 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, TBAF(1M THF 용액)를 2 분 이내에 가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 교반하고 서서히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 다음 1 N 황산, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 상응하는 유리산 3-C를 정량적 수율로 황색 수지로 얻었다(480 mg).
별도의 플라스크에서, 디옥산 중의 HCl을 3-E에 가하였다. 혼합물을 3 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음 DCM(2 x)과 함께 증발시키고, 진공하에 1 시간 건조시켜 3-F의 하이드로클로라이드염을 얻었다. 생성된 3-F의 하이드로클로라이드염에 앞에서 제조된 유리산 3-C, DIEA(160 μL) 및 DMF(5 mL)를 가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, HATU 및 DIEA(300 μL)를 가하였다. 30 분 후, 추가의 DIEA(300 μL)를 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에 제거하여 비정제 2-B를 얻고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 1 N 황산, 1 N 중탄산나트륨 용액 및 염수(2 x 각각)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(20 g 실리카; 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 2-B(350 mg, 54 % 수율)을 황색 수지로 얻었다.
실시예 43:
화합물 1-H의 합성
Figure 112009072526937-PCT00263
반응:
Figure 112009072526937-PCT00264
방법:
에틸 아세테이트 중에서 1 bar의 수소 압력하에 실온에서 6 시간 동안 5% Pd/BaSO4 및 퀴놀린(10 % THF 용액)을 사용하여 화합물 2-B를 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 합하여 1 N 염산(2 x), 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 알켄 1-H(0.345 g, 정량적 수율)를 황색 수지로 얻었다.
비고: 출발 물질이 촉매 상에 강하게 흡착하기 때문에 희석이 중요한 것으로 나타났다. 완전한 변환을 확실히 하고 과수소화를 피하기 위하여 조심스러운 반응 관찰(LC-MS)이 요구된다. 퀴놀린은 수용액 후처리에 의해 대부분 제거된다.
실시예 44:
화합물 6-B의 합성
Figure 112009072526937-PCT00265
반응:
Figure 112009072526937-PCT00266
방법:
화합물 6-A를 아세토니트릴(500 mL)에 용해시킨 후, 황색 용액에 DMAP를 가하였다. 아세토니트릴(100 mL) 중의 Boc2O 용액을 40 분 이내에 서서히 조심스럽게 가하였다. 일정한 기체 증발이 발생하며, 용액은 갈색으로 어두워졌다. 혼합물을 20 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 변환이 완료된 것으로 확인되었을 때(TLC에 의한 관찰), 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용 해된 잔류물을 포함하는 유기 용매를 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 첨가된 DMAP의 대부분을 여전히 포함하는 생성물 6-B를 갈색 오일로 얻었다.
비고: 화합물 6-C를 제조하기 위한 성공적인 다음 반응을 위하여, DMAP를 제거하지 않는 것이 필수적이다. 조생성물 6-B는 분리되어 사용될 수 있다.
실시예 45:
화합물 6-C의 합성
Figure 112009072526937-PCT00267
반응:
Figure 112009072526937-PCT00268
방법:
비정제 화합물 6-B를 CCl4(140 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. CCl4 중 의 브롬 용액을 80 분 이내에 적가하였다. 변환은 완전하지 않았다(1H-NMR로 관찰). Br2-용액 추가 5 mL를 30 분 이내에 가하고 0 ℃에서 추가 20 분간 교반하였다. 용액을 DCM(200 mL) 및 티오황산나트륨 수용액(160 mL, 0.1 M)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 20 분간 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 비정제 디브로마이드 6-B를 0 ℃에서 에탄올/물(20 mL/몇 mL의 적가)에서 결정화하였다. 베이지색 결정을 냉수로 세척한 다음 진공하에 밤새 건조시켰다.
비고: 반응은 양성자 NMR에 의해 가장 잘 관찰되었다. 모액은 여전히 생성물을 포함하지만, 정제는 추가로 최적화되지 않았다. 디브로마이드 6-B(9.34 g, 80% 수율)는 에피머(epimer)의 혼합물로 얻어졌다.
실시예 46:
화합물 6-D의 합성
Figure 112009072526937-PCT00269
반응:
Figure 112009072526937-PCT00270
방법:
디브로마이드 6-C를 THF(120 mL)에 용해시켰다. 약간 탁한 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, KOtBu(94 mL, 4 equiv. in THF) 용액을 한번에 가하였다. 30 분 후 1H-NMR로 확인한 결과 변환이 완료되었다. 혼합물을 추가 40 분간(NMR 측정에 필요한 시간) 교반하였다. 아세트산(5.8 mL)를 가한 다음, 휘발성 물질을 증발시켰다(35 ℃ 물 배쓰). 잔류물을 TBME(600 mL)에 용해시킨 후, 물(300 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 비정제 생성물 6-D를 소량의 DCM에 용해시키고, 헵탄 / 에틸 아세테이트(2/1)을 용리액으로 사용하는 실리카 패드를 통해 여과하였다. 생성물 6-D(5.47 g, 92 % 수율)을 갈색 오일로 얻었다.
비고: 출발 물질을 염기에 가하는 것도 가능하다. 정해진 변환을 달성하는데 4 당량이 필요한 것으로 나타났다.
실시예 47:
화합물 6-D의 합성
Figure 112009072526937-PCT00271
반응:
Figure 112009072526937-PCT00272
방법:
화합물 6-D를 아세토니트릴(120 mL)에 용해시킨 후, DMAP(0.73 g, 6 mmol)을 황색 용액에 가하였다. 그 후, Boc2O(13.7 g, 60 mmol)을 5 분 이내에 조심스럽게 소량씩 가하였다. 일정한 기체 방출이 일어나고, 용액은 갈색으로 어두워졌다. 혼합물을 20 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 변환이 완료되었을 때(1H-NMR로 관찰), 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 1 시간 건조시켰다. 비정제 생성물 6-E를 헵탄 / 에틸 아세테이트(3/1)를 용리액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피(200 g 실리카)로 정제하였다. 생성물 6-E(6.6 g, 93 % 수율)을 황색 오일로 얻었다.
실시예 48:
화합물 4- BB 의 합성
Figure 112009072526937-PCT00273
반응:
Figure 112009072526937-PCT00274
방법:
아세톤 중의 화합물 6-E 용액에 20 ℃에서 AgNO3(0.510 g, 3 mmol) 및 NBS(5.34 g, 30 mmol)을 가하였다. 어둠속에서 혼합물을 90 분간 교반하였다. 변환 완료 후(1H-NMR로 관찰), 용매를 증발시켰다(물 배쓰 온도 < 40 ℃). 디에틸에테르/헵탄(9/1, 50 mL) 혼합물을 잔류물에 가하고 1 시간 동안 4 ℃로 유지하였다. 고체를 여과하고 몇 mL의 디에틸에테르/헵탄(9/1)으로 세척하였다. 여액을 증발시켜 부피를 반으로 줄이고 추가 2 시간 동안 4 ℃로 유지하였다. 다시, 침전물을 여과로 제거하고 에테르/헵탄(1/1)으로 세척하였다. 여액을 증발시켜(물 배쓰 온도 < 40 ℃) 브로마이드 4- BB(13.1 g, quant.)을 황색 오일로 얻고, 이를 커플링 반응에 직접 사용하였다.
비고: 브로마이드 4- BB는 열에 상당히 약한 것으로 생각되어, 냉장고에서 아르곤 대기하에 단 2 시간 보관하였다.
실시예 49:
화합물 5-B의 합성
Figure 112009072526937-PCT00275
반응:
Figure 112009072526937-PCT00276
방법:
화합물 5-A를 실온에서 MeOH/물(9/1, 400 mL)에 용해시킨 후, 1 N 수산화나트륨 용액을 1 시간 이내에 적가하고, 혼합물을 추가로 30 분간 교반하였다. 변환이 완료된 후 메탄올을 감압하에 제거하였다. 나머지 수용액을 1 N 황산을 사용하여 pH ~ 1까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 백색 고체의 카복실산 5-B(63.1 g, 99% 수율)을 진공하에 건조시켰다.
실시예 50:
화합물 5-C의 합성
Figure 112009072526937-PCT00277
반응:
Figure 112009072526937-PCT00278
방법:
DCM(200 mL) 중의 Cbz-Phosgly-OH(5-B), 트리메틸실릴-에탄올(14.3 mL, 100 mmol) 및 DMAP(1.22 g, 9.5 mmol) 혼합물을 -15 ℃로 냉각시킨 후, EDAC(19.2 g, 100 mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물을 5 시간 이내에 실온으로 가온하면 완전히 변환되었다(HPLC, LC-MS). 휘발성 물질을 증발시키고, 비정제 에스테르 5-C를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 후, 에틸 아세테이트 용액을 1 N 황산, 1 N 중탄산나트륨 용액 및 염수(2 x 각각)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 실릴 에스테르 5-C(37.4 g, 95 % 수율)을 무색 오일로 얻었다.
실시예 51:
화합물 5-D의 합성
Figure 112009072526937-PCT00279
반응:
Figure 112009072526937-PCT00280
방법:
Cbz-Phosgly-OTMSE(5-C, 27.5 g)을 MeOH(300 mL)에 용해시키고, TEA 존재하에서 촉매로 10% Pd/C를 사용하여 30 분간 1 bar의 H2 기체하에 실온에서 수소화하였다. MeOH로 씻으면서 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 증발시켜 건조시켰다. 생성물 5-D(18.4 g, 99% 수율)를 담황색 오일로 얻어 아르곤 대기하에 -18 ℃에서 보관하였다.
실시예 52:
화합물 5-E의 합성
Figure 112009072526937-PCT00281
반응:
Figure 112009072526937-PCT00282
방법:
H-PhosGly-OTMSE(5-D, 18.41 g, 65 mmol)을 DCM(300 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, DIEA(12.3 mL, 71.5 mmol)을 가한 다음 TFAA(9.0 mL, 65 mmol)을 20 분 이내에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 한 시간 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물(3 x)로 세척하였다. 수층을 합하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염 수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 생성물 5-E(22.0 g, 89 % 수율)를 백색 결정성 고체로 얻었다.
실시예 53:
5- 클로로펜탄알의 합성
Figure 112009072526937-PCT00283
반응:
Figure 112009072526937-PCT00284
방법:
톨루엔(130 mL) 중의 메틸 5-클로로펜타노에이트 용액을 -78 ℃로 냉각시킨 다음, 1 시간 이내에 DIBALH(30 mL, 30 mmol)을 적가하였다. -78 ℃에서 3 시간 동안 추가 교반한 후, 6 N 염산(50 mL)을 적가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 층분리한 다음, 유기층을 물(2 x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 부분적으로 증발시켰다. 5-클로로펜탄알이 톨루엔 중에서 맑은 무색 액체(49% by NMR)로 분리되었다. 생성물 용액을 아르곤 하에 4 ℃에서 보관하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
비고: 생산 스케일을 늘리면 수율이 감소됨(50 % 까지). 반응 중단시까지 -60 ℃ 이하로 온도 유지. 다양한 농도의 생성물 용액이 상이한 실험에서 얻어졌다.
실시예 54:
화합물 5-F의 합성
Figure 112009072526937-PCT00285
반응:
Figure 112009072526937-PCT00286
방법:
THF(50 mL) 중의 화합물 5-E 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(520 mg, 60%, 13 mmol)을 15 분 이내에 소량씩 가하였다. 30 분간 교반한 후, THF(30 mL) 중의 5-클로로펜탄알(16% 톨루엔 용액) 용액을 20 분간 적가하였다. 혼합물을 3 시간 이내에 실온까지 서서히 가온하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물(2 x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 α,β-불포화 에스테르 5-F를 황색 오일로 얻었다. 이 비정제 생성물은(Z):(E) ~ 5:1(NMR)을 포함하고 있었으며, 헵탄 / 에틸 아세테이트(4/1)을 용리액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피(180 g 실리카)로 정제하여 정제된 α,β-불포화 에스테르 5-F를 얻었다(4.70 g, 97 % 수율).
비고: 다음 단계를 위해 이중 결합 이성질체를 분리하는 것은 필요치 않다.
실시예 55:
화합물 5-G의 합성
Figure 112009072526937-PCT00287
반응:
Figure 112009072526937-PCT00288
방법:
α,β-불포화 에스테르 5-F를 MeOH(1 bar의 H2) 중에서 Rh(NBD)2BF4 및(S,S)-Me-Duphos의 존재하에 25 ℃에서 21 시간 수소화한 다음, 변환을 완전히 완료하였다. GC 분석의 결과 목적하는(S)-에난티오머가 > 99 %의 에난티오머 과잉(enantiomeric excess)인 것으로 나타났다. 혼합물을 HyFlo의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄(1/1)을 사용하는 실리카 패드를 통해 여과하여 5-G를 얻었다(4.70 g, 97 % 수율, > 99 % ee).
실시예 56:
화합물 5-H의 합성
Figure 112009072526937-PCT00289
반응:
Figure 112009072526937-PCT00290
방법:
화합물 5-G 및 NaI(4.1 g, 27.3 mmol)을 아세톤(20 mL) 중에서 20 시간 동안 환류시켰다(1H NMR에 의해 완료 확인). 용매를 증발시킨 후, DCM(100 mL)을 잔류물에 가하였다. 고체를 여과로 제거하고 DCM으로 세척하였다. 여액을 합하여 증발시켜 요오도 화합물 5-H(4.02 g, 95 % 수율)을 담갈색 오일로 얻었다.
실시예 57:
화합물 3-A의 합성
Figure 112009072526937-PCT00291
반응:
Figure 112009072526937-PCT00292
방법:
아연 분말(Zinc dust)을 250 mL 3구 플라스크에서 무게를 재고 진공 및 아르 곤 하에서 번갈아 가며 가열(가열 총)하여 반복적으로 건조시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, THF(50 mL) 및 디-브로모-에탄을 가하고, 혼합물을 40 분간 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 TMS-Cl(트리메틸실릴 클로라이드)을 가하였다. 30 분간 격렬하게 교반한 후, THF 중의 요오다이드 5-H(14.0 g, 30.0 mmol) 용액을 2 분 이내에 가하였다. Zn-오르가닐로의 변환이 완료된 것으로 보일 때까지(1H NMR에 의해 관찰, 시료는 MeOH로 중단시킴) 생성된 혼합물을 약 2 내지 3 시간 동안 교반하였다.
비고: 변환이 완료되지 않을 경우 초음파처리가 효과적이다. 뷔르츠(Wurtz)-커플링이 발생할 수 있기 때문에 가열은 피해야 한다.
과잉의 Zn으로부터 조심스럽게 따라내거나 이중-팁 니들을 통해 옮긴 후에 Zn-오르가닐 용액을 직접 다음 단계에 사용하였다.
상기 제조방법과 마찬가지로, CuCN 및 LiCl을 500 mL 3구 플라스크에서 무게를 재고, 진공 하에 150 ℃에서 2 시간 건조시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, THF(75 mL)를 가하였다. CuLi-복합체가 10 분 후에 용해되었다. 생성된 CuLi-복합체 함유 용액을 -25 ℃로 냉각시켰다. Zn-오르가닐 용액을 5 분 이내에 적가하였다. -20 ℃에서 15 분간 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다.
바로 준비한 브로모-아세틸렌 4- BB(13.1 g, 30.0 mmol)의 THF(30 mL) 용액을 30 분 이내에 적가하였다. 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온하였다.
생성된 맑은 갈색 혼합물을 에틸 아세테이트(1 L)로 희석하고, 물(2 x)로 세 척하였다. 다량의 무기질 고체의 형성으로 인해 층분리가 어려웠다. 수층을 합하여 에틸 아세테이트(3 x)로 역추출(back extract)하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 3-A(조생성물, 25 g)를 갈색 오일로 얻었다. 후자를 50 g의 실리카(헵탄 / 에틸 아세테이트 1/1) 상에서 여과하여 정제하였다. 모든 생성물 함유 분획들을 회수하고 플래쉬 크로마토그래피(600 g 실리카; 헵탄:에틸 아세테이트; 9/1 내지 4/1)로 정제하였다. 생성물 3-A(5.50 g, 26 % 수율)를 황색 오일로 얻었다.
실시예 58:
화합물 3-E의 합성
Figure 112009072526937-PCT00293
반응:
Figure 112009072526937-PCT00294
방법:
DCM(20 mL) 중의 Boc-4-트랜스-하이드록시-(L)-프롤린(3-D), 트리메틸실릴-에탄올(3.6 mL, 25 mmol), DMAP(0.305 g, 2.5 mmol) 및 CuCl(0.020 g, 0.2 mmol)의 혼합물을 -15 ℃로 냉각시키고 30 분간 교반한 다음, EDAC(3.83 g, 20 mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물을 5 시간 이내에 실온으로 가온하고, 추가로 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 1 N 황산, 1 N 중탄산나트륨 용액 및 염수(2 x 각각)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(200 g 실리카; 헵탄:에틸 아세테이트; 2/1)로 정제하여 생성물 3-E(5.41 g, 86% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
약동력학 연구
실시예 59:
음식물 효과에 관한 약동력학(PK: Pharmacokinetic) 연구에 중간(interim), 맹검(blinded) 데이터를 사용하였다. 400 mg 코호트(cohort)를 제외하고는, 각 투여량(본 명세서에서 ITMN-191이라고 지칭할 수 있는, 절식 상태에서 투여되는 화합물 100의 소듐 염의 100, 200, 또는 800 mg의 단일 투여량)에서 8명의 대상을 연구하였다. 400 mg 코호트에서는, 절식 및 섭식 조건하에 단일 400 mg 투여량의 ITMN-191을 투여 사이에 5-일의 약효세척기간(washout period)을 두고 10명의 대상에게 투여하였다. 100 mg 코호트에서는, 투여 전 1 시간 이내 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 32 및 48 시간에 대상으로부터 시료를 채취하였 다. 그 이후의 코호트에서는, 투여 전 1 시간 이내 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 및 32 시간에 대상으로부터 시료를 채취하였다. 명목(nominal)(실제가 아닌) 시료채취 시간을 분석에 사용하였다. 고체상 추출 후에 액체 크로마토그라피-탄뎀 질량분석기(API 4000 질량분석기가 장착된 LC/MS/MS)를 사용하여 PK 시료를 분석하였다. 정량의 상한 및 하한(ULOQ 및 LLOQ)은 각각, 100 및 0.01 ng/mL이다.
비구획화 방법(non-compartmental methods)(Microsoft Excel®을 사용하여 실행)을 사용하여 약동력학 변수 평가를 계산하였다. 로그 농도-시간 플롯을 시각적으로 조사함으로써 반감기를 결정하여 최종 단계(terminal phase)를 선정하였다(최소 3회의 검출가능한 관찰). 선정된 최종 단계 관찰의 선형 회기를 이용하여, 회귀선의 음성 기울기로서 제거율 상수를 계산하고, 제거율 상수로 나눈 2의 자연 로그로서 반감기를 계산하였다.
구획화 모델을 작제하여 400 mg, 섭식 코호트 단독으로부터의 PK 데이터를 적합시켰다. Adapt 5에서 실행되는 가중 비선형 회귀(weighted, non-linear regression)를 사용하여(1, 2) 후보 PK 모델을 혈장 데이터에 적합시켰다. 각 대상의 데이터를 총 10개 적합 프로파일에 독립적으로 적합시켰다. 아카이케 정보기준(Akaike's Information Criterion)에 기초한 "간소화의 법칙(Rule of Parsimony)" 에 따라(3, 4) 모델 판별(Model discrimination)을 수행하였다.
적합 변수를 사용하여 혈장 및 간에서 예측 항정상태(predicted steady- state) AUC0 -24 및 적산 평균(integrated average) 항정상태 농도(Cavg)를 계산하였다. 다양한 동물 종에서 나타나는 가변성을 가정하여, 3개의 가설적인 간 대 혈장 비율(LPR: liver to plasma ratio)을 고찰하였다: 8 대 1, 30 대 1, 및 100 대 1. 랫트에서 나타나는 LPR은 대략 8:1이었고, 개의 LPR은 대략 25-40:1이었으며, 원숭이의 LPR은 대략 80-125:1이었다. 현재까지 동물 연구에서 나타난 바와 같이, 혈장 및 간 농도-시간 프로파일은 대략적으로 평행한 것으로 추정하였다.
ADAPT 5를 사용하여, 2개의 상이한 투여 치료법, 즉, 항정상태까지 투여되는 800 mg Q12H 및 500 mg Q8H, 및 개별적인 대상의 적합 변수를 이용하여 모의 혈장 프로파일(simulated plasma profile)을 생성시켰다. 모의 농도와 더불어, 예측된 혈장 및 간 농도가 EC90(14.1 nM 또는 10.6 ng/mL) 위에 유지되는 투여 간격의 백분율, 및 EC90에 대한 간에서의 예측 최저 농도(predicted trough concentration)의 비율 또한 계산하였다.
코호트에 의해 분류된 비구획화 PK 변수 평가에 대한 통계 요약은 하기 표 9에 제공된다. AUC0 - inf에 기초하여, ITMN-191의 약동력학은 100-800 mg의 투여량 범위에 걸쳐 선형으로 나타났다. 섭식 조건하에 투여량을 투여할 경우의 영향은 3가지로 나타났다: 1) 최대 약물 농도에 도달하는 시간(Tmax)의 지연; 2) 최대 약물 농도(Cmax)의 감소, 및 3) AUC0 - inf의 증가. 절식 및 섭식 조건 사이에 AUC0 - inf의 중앙값 평균 변화는 26%였으며, 10명 중 8명의 대상이 섭식 조건하에 AUC0 - inf의 증가를 나타냈다. 이 차이는, 절식 및 섭식 상태가 균등하지 않으며 섭식 조건하에 흡 수가 유의적으로 개선되는 것으로 간주하기에 충분하다.
표 9: 투여량 코호트에 의해 분류된, 선택된 ITMN-191 PK 변수에 대한 중앙값(25th - 75th 백분위수)
투여량 N AUC0 - inf (ng·hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) T1 /2 (hr)
100 mg 8 20.4 (17.3 - 26.6) 14.7 (13.2 - 34.9) 0.75 (0.5 - 1.25) 1.78 (1.61 - 2.24)
200 mg 8 36.8 (28.4 - 45.1) 30.2 (25.0 - 52.5) 0.75 (0.5 - 1.13) 1.49 (1.42 - 1.63)
400 mg (절식) 10 81.0 (66.7 - 95.8) 63.8 (45.6 - 95.1) 1 (0.5 - 1.88) 1.53 (1.34 - 1.65)
400 mg (섭식) 10 113 (77.9 - 170) 56.6 (31.0 - 98.4) 2.5 (1.25 - 3.75) 1.74 (1.40 - 2.08)
800 mg 8 194 (140 - 289) 216 (126 - 414) 0.5 (0.5 - 0.5) 1.91 (1.77 - 1.99)
1차의 흡수 및 제거를 동반하는 3-구획 모델(1개 흡수, 2개 분배)을 사용하여, 데이터에 가장 확고한 적합을 얻었다. 시간 플롯에 대한 원 농도(raw concentration)를 조사한 결과, 단순, 1-단계, 1-차 흡수 모델은 데이터 적합에 완전히 적당하지 못할 수 있는 것으로 나타났으므로, 각 대상에 대해 최대 3개의 흡수 단계를 허용하였다. 단계의 수에 관하여 선험적 가정(a priori assumption)을 설정하지 않았으며; AIC 및 관찰된 데이터의 적합을 사용하여 1, 2 또는 3-단계 흡수의 선택을 유도하였다.
전반적으로, 우수한 데이터 적합이 얻어졌다. 개별적인 프로파일에 대한 적합 대 관찰 데이터의 r2 수치는 0.966 내지 1.00 범위였다. 선택된 구획화 PK 변수 에 대한 통계 요약은 하기 표 10에 제공된다. 적당한 적합을 위하여, 2명의 대상은 1개의 흡수 단계만을 필요로 하였고, 5명은 2개 흡수 단계, 3명은 3개 흡수 단계를 필요로 하였다.
표 10: 400 mg(섭식) 코호트(n=10)에 있어서 구획화 PK 변수에 대한 통계 요약
CLt/F (L/hr) Vc/F (L) Vss/F (L) T1 /2,λz (hr)
중앙값 3800 1975 2948 1.53
25th 백분위수 2301 1235 2464 0.971
75th 백분위수 5306 4429 4936 2.21
PK 모의실험에서는 항정상태에서의 소량 축적이 예측되었다. 총 일당 투여량에 의해 분류된, 항정상태 AUC0 -24에 대한 요약 통계는 표 11에 제공된다.
표 11: 다양한 다중 투여량 치료법에 대한 중앙값(25th - 75th 백분위수) 예측 AUC0 -24(n=10)
치료법 항정상태 AUC0 -24 (ng·hr/mL)
100 mg Q12H 53.5(37.7 - 86.9)
200 mg Q12H 107(75.4 - 174)
400 mg Q12H 214(151 - 174)
500 mg Q8H 402(283 - 652)
800 mg Q12H 428(302 - 695)
항정상태에서 혈장 농도 프로파일을 모의실험함으로써, 간에서의 예측 ITMN-191 농도를 예측한 후 이들을 바이러스 감수성(viral sensitivity)에 연동(index)시킬 수 있었다. 예측된 간 농도가 EC90 위에 유지되는 투여 간격의 백분율(%시간>EC90), 및 EC90에 대한 간에서의 예측 최저 농도의 비율(C최저,간/EC90)에 대한 요약 통계는 표 12에 제공된다.
표 12: 중앙값(25th - 75th 백분위수) 예측 ITMN-191 약동력학 지표 수치(n=10)
치료법 LPR % 시간 > EC90 C최저,간/EC90
800 mg Q12H 8:1 63.8(52.7 - 79.1) 0.334(0.0201 - 0.481)
30:1 94.8(68.1 - 100) 1.25(0.0755 - 1.80)
100:1 100(82.2 - 100) 4.18(0.251 - 6.01)
500 mg Q8H 8:1 82.4(70.9 - 100) 0.861(0.220 - 2.70)
30:1 100(94.0 - 100) 3.23(0.824 - 10.1)
100:1 100(100 - 100) 10.8(2.75 - 33.8)
예측 Cavg도 조사하였다. 고찰된 저용량 치료법(lower regimen)에서도 이들은 EC90에 비해 높았다. 예를 들어, 200 mg Q12H의 치료법에 있어서 예측된 Cavg/EC90에 대한 25th, 50th 및 75th 백분위수는 2.3, 3.3 및 5.3(8:1의 LPR에 대해), 9, 12 및 20(30:1의 LPR에 대해), 및 29, 41 및 66(100:1의 LPR에 대해)이었다.
최종 반감기가 짧으므로(대부분의 대상에서 1-2 시간), 8 또는 12 시간 투여 간격의 다중 투여량에 연계된 축적은 무시할만한 것으로 예측된다. 따라서, 단일 투여량의 투여 후의 노출 평가(AUC0 - inf 및 Cmax)는 다중 투여량의 투여 후에 나타나는 노출에 근접한 근사치이다.
실시예 60
절식 및 섭식 조건하에 단일 1600 mg 투여량의 ITMN-191을 투여 사이에 5-일의 약효세척기간을 두고 10명의 대상에게 투여하였다. 각각의 조건에서, 투여 전 1 시간 이내 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 및 32 시간에 대상으로부터 시료를 채취하였다. 비구획화 방법을 사용하여 약동력학 변수 평가를 계산하였다. 로그 농도-시간 플롯을 시각적으로 조사함으로써 반감기(t1/2)를 결정하여 최종 단계를 선정하였다(최소 3회의 검출가능한 관찰). 선정된 최종 단계 관찰의 선형 회기를 이용하여, 음성 기울기로서 제거율 상수를 계산하고, 제거율 상수로 나눈 2의 자연 로그로서 반감기를 계산하였다.
1600 mg 코호트에 대한 결과는 하기 표 13에 나타낸다. 개별적인 평가를 중첩하여 표시한 AUC0 - inf의 상자도표가 도 1에 제공된다. 섭식 조건하에 투여량을 투여할 경우의 영향은 3가지로 나타났다: 1) 최대 약물 농도에 도달하는 시간(Tmax)의 지연; 2) 최대 약물 농도(Cmax)의 감소, 및 3) 농도-시간 곡선하 면적(AUC0 -inf)의 증가. 절식 및 섭식 조건 사이에 AUC0 - inf의 중앙값 평균 변화는 54%였으며, 10명 중 10명의 대상이 섭식 조건하에 AUC0 - inf의 증가를 나타냈다. 이 차이는, 절식 및 섭식 상태가 균등하지 않으며 섭식 조건하에 흡수가 개선되는 것으로 간주하기에 충분하다.
추가로, 100-800 mg의 투여량 범위에 걸쳐 나타났던 약동력학의 직선성(실시예 59 참조)은 더 이상 존재하지 않았다. 중앙값 AUC0 - inf 및 Cmax 수치를 800 mg 코호트(각각, 194 ngㆍhr/mL 및 216 ng/mL) 및 1600 mg 절식 코호트(각각, 737 및 685)에 대해 비교하면, 통상적으로 기대할 수 있는 2배 증가가 아닌 3-4배 증가를 발견하게 된다. 도 2 및 3은 섭식 및 절식 조건하에 다양한 투여량 수준의 평균 AUC0-inf 및 Cmax 수치를 나타내며, 유사한 경향이 관찰되었다.
AUC0 - inf 및 Cmax 양자 모두에서 이러한 현상이 나타났다는 사실은, 비-직선성이 청소 기전이 아닌 생체이용과정(bioavailability process)(예를 들어, 포화가능한 초회통과대사(saturable first-pass metabolism))에 기인함을 시사한다.
표 13: 1600 mg 코호트에 대한 비-구획화 약동력학 변수 평가
절식 섭식
대상 Tmax (hr) Cmax (ng/mL) AUC0 - inf (ng·hr/mL) t1/2 (hr) Tmax (hr) Cmax (ng/mL) AUC0 - inf (ng·hr/mL) t1/2 (hr)
BB 0.5 909 652 1.69 0.5 346 806 1.82
CQ 0.5 822 720 3.57 0.5 760 1133 2.70
EJ 2.5 442 779 4.02 1.5 493 1174 3.48
HZ 0.5 892 890 3.10 1.5 1510 1895 3.00
IK 0.5 225 360 2.30 2.5 381 583 2.01
RF 0.5 548 529 1.89 4 199 939 2.65
SC 1 214 507 1.89 4 100 583 1.80
SU 0.5 1000 907 2.16 2 444 1116 3.35
ZL 0.5 860 809 2.27 1 592 1225 2.16
ZN 0.5 305 753 1.91 4 454 1209 2.63
수단 622 691 2.48 528 1066 2.56
SD 309 178 0.802 392 380 0.605
중앙값 0.5 685 737 2.21 1.75 449 1125 2.64
최소값 0.5 214 360 1.69 0.5 100 583 1.80
최대값 2.5 1000 907 4.02 4 1510 1895 3.48
기하평균 538.2 667 2.38 422 1007 2.50
조화평균 452.8 639 2.29 326 949 2.43
결론
HCV NS3 프로테아제의 강력한 소분자 저해제를 개발하였다.
비록 본 발명이 그의 특이적 구현예와 관련하여 기술되었으나, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 이탈하지 않으면서 다양한 변화가 가능하고 균등물을 치환할 수 있음을 당업자는 인정할 것이다. 또한, 특정한 상황, 재료, 재료의 조성물, 과정, 과정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 순응시키기 위하여 다수의 개질이 이루어질 수 있다. 이러한 개질은 모두 본 명세서에 첨부된 청구범위 내에 포함된다.

Claims (96)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112009072526937-PCT00295
    상기 식에서,
    R1은 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -C(O)R7 및
    Figure 112009072526937-PCT00296
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 알킬, -C(O)-알킬,
    Figure 112009072526937-PCT00297
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3은 -OR9 및 -SO2R10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R5가 알킬이고 R6는 알킬 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R5가 R6와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R7 는 할로겐으로 1회 이상 치환된 페닐이며;
    R8은 -CF3 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R10은 알콕시 또는 알케닐로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 치환된 헤테로아릴, 및
    Figure 112009072526937-PCT00298
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 수소이거나, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하며;
    X는 할로겐이고 1 내지 4회 존재하며;
    Z1 및 Z2는 -CH2-, -CF2- 및 -O-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 Z1 및 Z2 중 적어도 하나는 -CH2-이며;
    다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가 알킬이며, R3가 -SO2-사이클로프로필인 경우, R1는 -C(O)O-t-부틸이 아니고;
    다만, R11 및 R12가 각각 수소이고 R2가
    Figure 112009072526937-PCT00299
    인 경우, R3가 할로겐으로 이치환된 -SO2-페닐 또는 할로겐으로 이치환된 -SO2-티오펜이거나, 또는 R1이
    Figure 112009072526937-PCT00300
    이고 여기에서 R8 은 -CF3이며;
    다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
    Figure 112009072526937-PCT00301
    이며, R3가 -SO2-사이클로프로필인 경우, R1은 -C(O)O-t-부틸, -C(O)O-할로알킬 또는 -C(O)O-사이클로펜틸이 아니고;
    다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
    Figure 112009072526937-PCT00302
    이며, R3가 치환된 -SO2- 헤테로아릴인 경우, R1은 -C(O)O-사이클로펜틸이 아니며;
    다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
    Figure 112009072526937-PCT00303
    이며, R3가 -SO2-사이클로프로필인 경우, R1은 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-헤테로사이클릴이 아니고;
    다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
    Figure 112009072526937-PCT00304
    이며, R3가 -SO2-알킬 또는 임의로 치환된 -SO2-아릴인 경우, R1은 -C(O)O-사이클로알킬이 아니며;
    다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
    Figure 112009072526937-PCT00305
    이며, R3가 임의로 치환된 -SO2-페닐인 경우, R1는 -C(O)O-t-부틸이 아니고;
    다만, R11 및 R12가 각각 수소이고, R2가
    Figure 112009072526937-PCT00306
    이며, R3가 알콕시 또는 알케닐로 치환된 -SO2-알킬인 경우, R1는 -C(O)O-t-부틸이고 X는 F이며;
    다만, 화학식(I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되지 않는다:
    Figure 112009072526937-PCT00307
    Figure 112009072526937-PCT00308
    Figure 112009072526937-PCT00309
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 -C(O)OR4인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R4가 알킬, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 R4가 tert-부틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R1이 하기의 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00310
    상기 식에서,
    R11 및 R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R11 및 R12가 함께 사이클로알킬을 형성하며, 다만, R11 및 R12 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R11 및 R12가 수소; 알킬; 할로겐, -CN, -SO2CH3, -CF3, 및 -OCF3 중 하나 이상으로 임의로 치환된 페닐; 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치 환된 피리딘; 및 벤조티아졸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R11 및 R12가 함께 사이클로펜틸을 형성하며, 다만, R11 및 R12 중 적어도 하나는 수소가 아닌 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R1이 -C(O)NR5R6인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 R5가 메틸이고 R6가 알킬 또는 벤질인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 R5는 R6와 함께, N-몰폴리노(N-morpholino), 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴, 및 N-이소인돌리닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 R1이
    Figure 112009072526937-PCT00311
    인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R8이 -CF3 또는 메틸인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 R1이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 R1이 -C(O)R7인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R7이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3가 -OR9인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 R9이 수소, 하이드록시로 임의로 치환된 알킬, 페닐, 및 -CF3로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3가 -SO2R10인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 R10이 알킬; 메틸, 할로겐, 카복시, CF3, 및 알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 페닐; 및 알킬 및 할로겐 중 하나 이상으로 치환된 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 R10이 사이클로프로필인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10이 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R11 및 R12가 각각 수소이며; 및 Z2가 -CH2-인 화합물.
  21. 본 명세서에 기술된 화합물 번호 101-907의 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 제1항의 화합물.
  22. 하기 화학식을 갖는 제1항의 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00312
  23. 하기 화학식을 갖는 제1항의 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00313
  24. 하기 화학식을 갖는 제1항의 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00314
  25. 하기 화학식을 갖는 제1항의 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00315
  26. 하기 화학식을 갖는 제1항의 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00316
  27. 하기 화학식을 갖는 제1항의 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00317
  28. 하기 화학식을 갖는 제1항의 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00318
  29. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  30. NS3/NS4 프로테아제를 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제29 항의 조성물에 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제 활성을 저해하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 접촉이 생체내(in vivo)에서 수행되는 방법.
  32. 제31항에 있어서, C형 간염 감염을 앓는 대상을 동정하고, 감염을 치료하기에 효과적인 양으로 화합물을 상기 대상에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 방법은 뉴클레오시드 유사체의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 뉴클레오시드 유사체가 리바비린(ribavirin), 레보비린(levovirin), 비라미딘(viramidine), L-뉴클레오시드(L-nucleoside), 및 이사토리빈(isatoribine)으로부터 선택되는 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 방법은 인간 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 리토나비어(ritonavir)인 방법.
  37. 제32항에 있어서, 상기 방법은 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  38. 제32항에 있어서, 상기 방법은 인터페론-감마(IFN-γ)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 IFN-γ가 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여되는 방법.
  40. 제32항에 있어서, 상기 방법은 인터페론-알파(IFN-α)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 IFN-α가 8일마다 내지 14일마다의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α(monoPEG-ylated consensus IFN-α)인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 IFN-α가 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 방법.
  43. 제40항에 있어서, 상기 IFN-α가 INFERGEN 컨센서스 IFN-α인 방법.
  44. 제32항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시사이티딘, 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비어(combivir), 아바카비어(abacavir), 아데포비어 디폭실(adefovir dipoxil), 시도포비어(cidofovir), 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제(inosine monophosphate dehydrogenase inhibitor)로부터 선택되는 약제의 유효량을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  45. 제32항에 있어서, 지속적인 바이러스 반응(sustained viral response)이 달성되는 방법.
  46. 제30항에 있어서, 상기 접촉이 생체외(ex vivo)에서 수행되는 방법.
  47. 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을, 또는 제29항의 조성물과 함께 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체의 간 섬유증(liver fibrosis)을 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 방법은 뉴클레오시드 유사체의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 뉴클레오시드 유사체가 리바비린(ribavirin), 레보비 린(levovirin), 비라미딘(viramidine), L-뉴클레오시드(L-nucleoside), 및 이사토리빈(isatoribine)으로부터 선택되는 방법.
  50. 제47항에 있어서, 상기 방법은 인간 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 리토나비어인 방법.
  52. 제47항에 있어서, 상기 방법은 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  53. 제47항에 있어서, 상기 방법은 인터페론-감마(IFN-γ)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 IFN-γ가 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여되는 방법.
  55. 제47항에 있어서, 상기 방법은 인터페론-알파(IFN-α)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 IFN-α가 8일마다 내지 14일마다의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 상기 IFN-α가 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 방법.
  58. 제55항에 있어서, 상기 IFN-α가 INFERGEN 컨센서스 IFN-α인 방법.
  59. 제47항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시사이티딘, 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비어(combivir), 아바카비어(abacavir), 아데포비어 디폭실(adefovir dipoxil), 시도포비어(cidofovir), 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제(inosine monophosphate dehydrogenase inhibitor)로부터 선택되는 약제의 유효량을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  60. 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제29항의 조성물과 함께 개체에 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염을 가진 개체의 간 기능을 증가시키는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 방법은 뉴클레오시드 유사체의 유효량을 개체에 투여 하는 것을 더 포함하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 뉴클레오시드 유사체가 리바비린(ribavirin), 레보비린(levovirin), 비라미딘(viramidine), L-뉴클레오시드(L-nucleoside), 및 이사토리빈(isatoribine)으로부터 선택되는 방법.
  63. 제60항에 있어서, 상기 방법은 인간 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 리토나비어인 방법.
  65. 제60항에 있어서, 상기 방법은 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  66. 제60항에 있어서, 상기 방법은 인터페론-감마(IFN-γ)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 IFN-γ가 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여되는 방법.
  68. 제60항에 있어서, 상기 방법은 인터페론-알파(IFN-α)의 유효량을 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 IFN-α가 8일마다 내지 14일마다의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 방법.
  70. 제68항에 있어서, 상기 IFN-α가 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 방법.
  71. 제68항에 있어서, 상기 IFN-α가 INFERGEN 컨센서스 IFN-α인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시사이티딘, 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비어(combivir), 아바카비어(abacavir), 아데포비어 디폭실(adefovir dipoxil), 시도포비어(cidofovir), 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제(inosine monophosphate dehydrogenase inhibitor)로부터 선택되는 약제의 유효량을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  73. 하기 단계를 포함하는 화학식 1-A의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법:
    Figure 112009072526937-PCT00319
    (a) 화학식 4- BB의 화합물을 화학식 5-H의 화합물과 커플링(coupling)하여 화학식 3-A의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00320
    ;
    (b) 화학식 3-A의 화합물을 탈보호하여 화학식 3-B의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00321
    ;
    (c) 화학식 3-B의 화합물을 Boc-L-하이드록시프롤린(3-D)와 커플링하여 화학식 2-A의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00322
    ;
    (d) 화학식 2-A의 화합물을 수소화하여 화학식 1-D의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00323
    ;
    (e) 화학식 1-D의 화합물을 탈보호하여 화학식 1-E의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00324
    ; 및
    (f) 화학식 1-E의 화합물을 변환시켜 화학식 1-A의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00325
  74. 하기 단계를 포함하는 화합물 1-A의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법:
    Figure 112009072526937-PCT00326
    (a) 화학식 4- BB의 화합물을 화학식 5-H의 화합물과 커플링하여 화학식 3-A의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00327
    (b) 화학식 3-A의 화합물을 탈보호하여 화학식 3-C의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00328
    (c) 화학식 3-C의 화합물을 화학식 3-F의 화합물과 커플링하여 화학식 2-B의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00329
    (d) 화학식 2-B의 화합물을 수소화하여 화학식 1-H의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00330
    (e) 화학식 1-H의 화합물을 탈보호하여 화학식 1-I의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00331
    (f) 화학식 1-I의 화합물을 탈보호하여 화학식 1-J의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00332
    (g) 화학식 1-J의 화합물을 고리화하여 화학식 1-A의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00333
  75. 하기 단계를 포함하는 화학식 5-H의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법:
    Figure 112009072526937-PCT00334
    (a) 화학식 5-A의 화합물을 비누화시켜 화학식 5-B의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00335
    (b) 화학식 5-B의 화합물을 에스테르화하여 화학식 5-C의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00336
    (c) 화학식 5-C의 화합물을 변환시켜 화학식 5-E의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00337
    (d) 화학식 5-E의 화합물을 5-클로로부탄알과 커플링하여 화학식 5-F의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00338
    (e) 화학식 5-F의 화합물을 환원시켜 화학식 5-G의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00339
    (f) 화학식 5-G의 화합물을 변환시켜 화학식 5-H의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00340
  76. 하기 단계를 포함하는 화학식 4- BB의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법:
    Figure 112009072526937-PCT00341
    (a) 화학식 6-A의 화합물을 보호하여 화학식 6-B의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00342
    (b) 화학식 6-B의 화합물을 브롬화하여 화학식 6-C의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00343
    (c) 화학식 6-C의 화합물을 변환시켜 화학식 6-D의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00344
    (d) 화학식 6-D의 화합물을 보호하여 화학식 6-E의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00345
    (e) 화학식 6-E의 화합물을 브롬화하여 화학식 4- BB의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112009072526937-PCT00346
  77. 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00347
    Figure 112009072526937-PCT00348
  78. 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00349
    Figure 112009072526937-PCT00350
  79. 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112009072526937-PCT00351
    Figure 112009072526937-PCT00352
  80. 화학식 2-A의 화합물을 수소화하여 화학식 1-D의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 화학적 합성 방법:
    Figure 112009072526937-PCT00353
  81. 화학식 2-B의 화합물을 수소화하여 화학식 1-H의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 화학적 합성 방법:
    Figure 112009072526937-PCT00354
  82. 화학식 1-E의 화합물을 변환시켜 화학식 1-A의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 화학적 합성 방법:
    Figure 112009072526937-PCT00355
  83. 화학식 1-J의 화합물을 고리화하여 화학식 1-A의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 화학적 합성 방법:
    Figure 112009072526937-PCT00356
    .
  84. 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 저해제를 투여하는 방법으로, 여기에서 상기 투여는 상기 환자의 음식물 섭취와 함께 수행되는 방법:
    Figure 112009072526937-PCT00357
  85. 제84항에 있어서, 상기 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 투여는, 약학적 조성물을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 약학적 조성물은 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 방법.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, 환자의 음식물 섭취를 동반하지 않고 투여를 실행하는 경우에 비해 환자의 음식물 섭취가, 화합물 100 또는 그의 활성 대사산물에 대한 혈장 농도-시간 곡선하 면적(단일 투여량 후의 AUC0 - inf 또는 항정상태에서의 AUC0 -24)을 더 크게 제공하기에 효과적인 방법.
  87. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 음식물 섭취가 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 투여와 실질적으로 동시에 수행되는 방법.
  88. 제84항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 100의 소듐 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  89. 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하고:
    Figure 112009072526937-PCT00358
    화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 투여가 음식물 섭취를 동반해야 한다는 점을 포함하는 정보를 환자에게 제공하는 것을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 저해제를 투여하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 투여가, 약학적 조성물을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 약학적 조성물은 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 화합물 100의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 화합물 100의 약학적으로 허용가능한 염이 화합물 100의 소듐 염인 방법.
  93. 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 배포(distribute)하고:
    Figure 112009072526937-PCT00359
    약학적 조성물의 투여는 음식물 섭취를 동반해야 한다는 점을 포함하는 정보를 동시에 배포하는 것을 포함하는 경구 용량형을 배포하는 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 투여가, 약학적 조성물을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 약학적 조성물은 화합물 100, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 화합물 100의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 화합물 100의 약학적으로 허용가능한 염이 화합물 100의 소듐 염인 방법.
KR1020097024599A 2007-05-03 2008-05-02 Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 마크로사이클릭 저해제 KR20100024920A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91589607P 2007-05-03 2007-05-03
US60/915,896 2007-05-03
US95763007P 2007-08-23 2007-08-23
US60/957,630 2007-08-23
US1564407P 2007-12-20 2007-12-20
US61/015,644 2007-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100024920A true KR20100024920A (ko) 2010-03-08

Family

ID=39638815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097024599A KR20100024920A (ko) 2007-05-03 2008-05-02 Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 마크로사이클릭 저해제

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20090155209A1 (ko)
EP (2) EP2177523A1 (ko)
JP (1) JP2010528987A (ko)
KR (1) KR20100024920A (ko)
CN (1) CN101784549A (ko)
AP (1) AP2009005053A0 (ko)
AR (1) AR066448A1 (ko)
AU (1) AU2008247509A1 (ko)
BR (1) BRPI0811020A2 (ko)
CA (1) CA2686138A1 (ko)
CL (1) CL2008001274A1 (ko)
CO (1) CO6251243A2 (ko)
EA (1) EA200971026A1 (ko)
EC (1) ECSP099780A (ko)
IL (1) IL201757A0 (ko)
MA (1) MA31496B1 (ko)
MX (1) MX2009011867A (ko)
NZ (1) NZ581606A (ko)
SG (1) SG174809A1 (ko)
TN (1) TN2009000457A1 (ko)
TW (1) TW200906830A (ko)
WO (1) WO2008137779A2 (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
JP5249028B2 (ja) * 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
DK1999129T3 (da) * 2005-10-11 2011-02-07 Intermune Inc Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af replikationen af hepatitis C-virus
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
BRPI0811447A2 (pt) 2007-05-10 2014-10-29 Intermune Inc Compostos, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática e de intensificação da função hepática num indivíduo tendo infecção de vírus da hepatite c.
US8048862B2 (en) * 2008-04-15 2011-11-01 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
US20090285773A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8377962B2 (en) 2009-04-08 2013-02-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
CA2770338A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis c virus
WO2011038293A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
CN102712644A (zh) * 2009-09-28 2012-10-03 豪夫迈·罗氏有限公司 丙肝病毒复制的新型大环抑制剂
AU2011344075A1 (en) * 2010-12-14 2013-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
JP2014502620A (ja) * 2010-12-30 2014-02-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
BR112013016480A2 (pt) 2010-12-30 2016-09-20 Abbvie Inc macrocíclo da fenantridina inibadores da protease da serina da hepatite c
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2014001945A (es) 2011-08-19 2014-03-27 Merck Sharp & Dohme Procedimiento e intermedios para la preparacion de macrolactamas.
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2583680A3 (en) 2011-10-21 2013-06-12 Abbvie Inc. Mono (PSI-7977) or combination treatment of DAAs for use in treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2572328B1 (es) 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para su uso en el tratamiento del vhc
CN104136038A (zh) * 2012-02-29 2014-11-05 东丽株式会社 体腔积液抑制剂
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
JP6154474B2 (ja) * 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9580463B2 (en) 2013-03-07 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2970335B1 (en) 2013-03-15 2019-05-08 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic and bicyclic inhibitors of hepatitis c virus
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
AU2020353055B2 (en) 2019-09-26 2024-03-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3547119A (en) 1967-12-08 1970-12-15 Baxter Laboratories Inc Catheter assembly
US4211771A (en) 1971-06-01 1980-07-08 Robins Ronald K Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
US4311137A (en) 1980-04-30 1982-01-19 Sherwood Medical Industries Inc. Infusion device
US4531937A (en) 1983-01-24 1985-07-30 Pacesetter Systems, Inc. Introducer catheter apparatus and method of use
US4755173A (en) 1986-02-25 1988-07-05 Pacesetter Infusion, Ltd. Soft cannula subcutaneous injection set
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5354866A (en) 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5696270A (en) 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
US5716632A (en) 1989-11-22 1998-02-10 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5310562A (en) 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5518729A (en) 1989-11-22 1996-05-21 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
EP0674513B1 (en) 1992-12-29 1996-09-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5545143A (en) 1993-01-21 1996-08-13 T. S. I. Medical Device for subcutaneous medication delivery
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US6693072B2 (en) * 1994-06-02 2004-02-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Elastase inhibitors
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6090822A (en) 1995-03-03 2000-07-18 Margolin; Solomon B. Treatment of cytokine growth factor caused disorders
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DE69836346T2 (de) 1997-11-26 2007-05-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heteroaryl aminoguanidin- und alkoxyguanidinderivate und ihre verwendung als proteasehemmer
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7256005B2 (en) 1999-08-10 2007-08-14 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity
ES2317900T3 (es) * 2000-04-05 2009-05-01 Schering Corporation Inhibidores de serina proteasa ns3 macrociclicos del virus de la hepatitis c que comprenden fragmentos n-ciclicas p2.
NZ521456A (en) * 2000-04-19 2004-07-30 Schering Corp Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
US7244721B2 (en) * 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US7012066B2 (en) * 2000-07-21 2006-03-14 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
CA2446380A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Yale University Proteomimetic compounds and methods
NZ530000A (en) * 2001-07-11 2007-03-30 Vertex Pharma Peptidomimetic bridged bicyclic serine protease inhibitors
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7273885B2 (en) * 2002-04-11 2007-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
JP4942915B2 (ja) * 2002-04-26 2012-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤化合物のホスホネートアナログの細胞蓄積
ATE413411T1 (de) * 2002-05-20 2008-11-15 Bristol Myers Squibb Co Substituierte cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitoren
DE60334205D1 (en) * 2002-05-20 2010-10-28 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus-hemmer
WO2004032827A2 (en) * 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20040138109A1 (en) * 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
PL199412B1 (pl) * 2002-10-15 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Int Nowe kompleksy rutenu jako (pre)katalizatory reakcji metatezy, pochodne 2-alkoksy-5-nitrostyrenu jako związki pośrednie i sposób ich wytwarzania
EP1613353A1 (en) * 2003-04-02 2006-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
WO2004092203A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
EP1613620A1 (en) * 2003-04-11 2006-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
ES2386161T3 (es) 2003-04-16 2012-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
PE20050374A1 (es) * 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
JP4685775B2 (ja) * 2003-09-18 2011-05-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、とりわけｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
KR20120010278A (ko) * 2003-10-10 2012-02-02 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의 억제제
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
JP4584260B2 (ja) * 2003-10-14 2010-11-17 インターミューン・インコーポレーテッド Ｈｃｖ複製阻害剤としての大環状カルボン酸およびアシルスルホンアミド
AU2004285019B9 (en) * 2003-10-27 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
JP2007516239A (ja) * 2003-11-20 2007-06-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特に複分解反応生成物からの、遷移金属の除去方法
US7309708B2 (en) * 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1742913A1 (en) * 2003-12-11 2007-01-17 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis c virus ns3/ns4a serine protease
KR20060124725A (ko) * 2004-02-27 2006-12-05 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 프로테아제의 억제제
EP1939213B1 (en) * 2004-02-27 2010-08-25 Schering Corporation Novel compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
ATE438622T1 (de) * 2004-02-27 2009-08-15 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
EP1730142B1 (en) * 2004-02-27 2011-06-29 Schering Corporation Novel ketoamides with cyclic p4's as inhibitors of ns3 serine protease of hepatitis c virus
CA2560897C (en) 2004-03-30 2012-06-12 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7939538B2 (en) * 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
DE102004033312A1 (de) * 2004-07-08 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kontinuierliches Metatheseverfahren mit Ruthenium-Katalysatoren
ATE512971T1 (de) * 2004-07-20 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga als hepatitis c-hemmer
ATE513844T1 (de) * 2004-08-27 2011-07-15 Schering Corp Acylsulfonamidverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
WO2006033851A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Ring-closing metathesis process in supercritical fluid
DE102005002336A1 (de) * 2005-01-17 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Durchführung von kontinuierlichen Olefin-Ringschluss-Metathesen in komprimiertem Kohlendioxid
AU2006242475B2 (en) * 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7608592B2 (en) * 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) * 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) * 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
US7470664B2 (en) * 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
JP5249028B2 (ja) * 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
PT1912997E (pt) * 2005-07-29 2011-12-19 Tibotec Pharm Ltd Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c
DK1999129T3 (da) * 2005-10-11 2011-02-07 Intermune Inc Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af replikationen af hepatitis C-virus
US7772183B2 (en) * 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) * 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1951717A1 (en) * 2005-11-16 2008-08-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrrolidine derivatives as inhibitors of coagulation factor xa
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
EP2049474B1 (en) * 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008008502A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7718612B2 (en) * 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2008019289A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035268A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) * 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US7662779B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
US8343477B2 (en) * 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107625A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US20080107623A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US7772180B2 (en) * 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2661338C (en) * 2006-11-17 2015-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
US20100087382A1 (en) * 2007-02-16 2010-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of Hepatitis C NS3 Protease
CA2681624A1 (en) * 2007-03-23 2009-01-15 Schering Corporation P1-nonepimerizable ketoamide inhibitors of hcv ns3 protease
US20090123423A1 (en) * 2007-04-26 2009-05-14 Yonghua Gai Hydroxyamic analogs as hepatitis c virus serine protease inhibitor
US20090005387A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
WO2009014730A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US20090053175A1 (en) * 2007-08-24 2009-02-26 Yat Sun Or Substitute pyrrolidine derivatives
US20090060874A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-05 Yao-Ling Qiu Bicyclic pyrrolidine derivatives
CA2700383A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication
US20090082366A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched telaprevir
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) * 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US8426360B2 (en) * 2007-11-13 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
WO2009076166A2 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl hcv serine protease inhibitors
US8048862B2 (en) * 2008-04-15 2011-11-01 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
WO2010045266A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
WO2010096594A2 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Wayne State University Method for identifying a subpopulation of mammalian cells with distinctive ribosome translation profiles

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010528987A (ja) 2010-08-26
TW200906830A (en) 2009-02-16
IL201757A0 (en) 2010-06-16
AU2008247509A1 (en) 2008-11-13
EP2160392A2 (en) 2010-03-10
CO6251243A2 (es) 2011-02-21
TN2009000457A1 (en) 2011-03-31
NZ581606A (en) 2012-06-29
AR066448A1 (es) 2009-08-19
CL2008001274A1 (es) 2008-11-03
WO2008137779A3 (en) 2009-01-08
EA200971026A1 (ru) 2011-02-28
WO2008137779A2 (en) 2008-11-13
MA31496B1 (fr) 2010-07-01
CN101784549A (zh) 2010-07-21
BRPI0811020A2 (pt) 2015-07-21
US20090155209A1 (en) 2009-06-18
AP2009005053A0 (en) 2009-12-31
EP2177523A1 (en) 2010-04-21
CA2686138A1 (en) 2008-11-13
MX2009011867A (es) 2010-03-22
ECSP099780A (es) 2010-01-29
SG174809A1 (en) 2011-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100024920A (ko) Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 마크로사이클릭 저해제
KR101294467B1 (ko) Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제
US7781474B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus replication
KR20100027134A (ko) Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 펩티드 억제제
SG175692A1 (en) Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US20110081315A1 (en) Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
KR20080056295A (ko) Ｃ형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
WO2005037214A2 (en) Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
KR20110075019A (ko) 치료용 항바이러스성 펩티드
WO2011041551A1 (en) Therapeutic antiviral peptides
WO2012037259A1 (en) Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US20110110890A1 (en) Novel Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
BLATT et al. Patent 2657035 Summary

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid