TW200906830A - Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication - Google Patents

Description

200906830 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療C型肝炎病毒(hCV)感染之化合物，其 合成方法’組合物及方法。 相關申請案之前後參照 本申請案係主張2007年5月3日提出申請之美國臨時申請 案號60/915,896，厕年8月23日提出巾請之美國臨時申請案 號60/957,630，及2〇〇7年12月2〇日提出申請之美國臨時申請 案號61/015,644之權益，其係以全文併於本文供參考。 【先前技術】 / C型肝炎病毒（HCV)感染為在美國最常見之慢性帶企感 染。雖然新感染者之數目已下降，但慢性感染之負荷係為 只貪的，據疾病控制中心估計其中有3百9十萬（1 8%)受感染 者在美國。慢性肝病在美國成人中為第十種主要死亡原因， 且每年造成大約25,000人死亡，或全部死亡者之大約1%。 研究顯示40%慢性肝病為Hcv_相關，每年造成估計8,〇〇〇_ ΙΟ’ΟΟΟ人死亡。HCV-有關聯之末期肝病為在成人中關於肝臟 移植之最時常發生之適應徵。 k性C型肝炎之抗病毒療法在過去十年間已迅速地發 展，具有在治療功效上所見及之顯著改善。雖然如此，即 使以，、且5療法，使用經PEG化之IFN- <2加上三α坐核菩，40% 至50%病患仍治療失敗，意即為無回應者或復發者。此等 病患目前沒有有效治療替代方式。特定言之，在肝臟生物 檢體上已發展纖維變性或肝硬化之病患，係在發展已進展 131271-1 200906830 肝病併發症之顯著危險下’包括水腹、黃疸、靜脈曲張所 致之出m減進雜肝㈣，以及㈣地增加肝細胞 癌之危險。 慢性HCV感染之高感染率，在美國對於慢性肝病之未來 負擔’具有重要公共衛生牽連性。來自國家衛生與營養檢 查評量（NHANES III)之資料暴員示新Hcv❹率之大增加，係 從1960年代晚期發生至觸年代早期，特別是在如至仙歲間 之人們中。據估什具有20年或更久之長期間HCV感染者之 數目，從1990至2015，可能超過四倍，從75〇，_至超過3百 萬。經感染歷經30或40年者之成比例增加係又更大。由於 HCV-相關慢性肝病之危險係與感染之延續日㈣㈣聯，伴 隨著對於受感染歷經大於20年者之肝硬化漸進地增加之危 險，故這將在1965_1985年間受感染病患中造成肝硬化相關 發病率與死亡率上之實質増加。 HCV為在黃病毒科中之有包膜正股鏈腿病毒。單股聊 腿基因組在長度上為大約侧個核#酸，且具有單一開 放譯讀骨架卿），使約3_個胺基酸之單―大的多蛋白編 碼：在受感染細胞中…蛋白係在多重位置處被細胞與 病f蛋白酶分裂’以產生病毒之結構與非結構㈣蛋白質。 在HCV之情 '况中’成熟非結構蛋白質（NS2, NS3,職，腦八 NS4B，NS5A 及 NS5B)之 $ 4 总^丄 ’ )之產生，係猎由兩種病毒蛋白酶達成。 "種病|蛋白酶係使多蛋白之NS2-NS3接合處分驴。第二 =蛋白酶為絲胺酸蛋白酶，被包含在—:末端： — *中稱之為"NS3蛋白酶，，）。鹏蛋白酶會媒介所有

13127M 200906830 後續分裂事件在相對於NS3在多蛋白中之位置下游之位置 (意即位於NS3之C-末端與多蛋白之C-末端間之位置）。NS3 蛋白酶在順式中，於NS3-NS4分裂位置上，及在反式中，對 其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及NS5A-NS5B位置，均顯示活性。 咸認NS4A蛋白質係充當多重功能，充作NS3蛋白酶之輔因 子，且可能幫助NS3及其他病毒複製酶成份之細胞膜定位。 顯然地，於NS3與NS4A間之複合物形成，係為NS3-所媒介處 理事件所必須，且在藉由NS3所辨識之所有位置上加強蛋 白分解效率。NS3蛋白酶亦顯示核誓三構酸酶與RNA解螺旋 酶活性。NS5B係為涉及HCV RNA複製之RNA依賴性RNA聚 合酶。 【發明内容】 本發明具體實施例係提供通式I化合物：

或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1係選自包括經取代之芳基、經取代之雜芳基、 -C(0)0R4、-C(0)NR5R6、-C(0)R7 及 〇 ;

R2係選自包括烷基、-C(O)-烷基， 131271-1 200906830

R3係選自包括-OR9與-S〇2r1(> ; R4係選自包括烷基、雜環基及芳基； f % R5為烷基，且R6係選自包括烷基與芳烷基，或以與汉6 — 起形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基. R7為被鹵素取代一或多次之苯基； R8係選自包括-CF3與甲基； R9係選自包括氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代 之芳基及視情況經取代之芳烷基； R10係選自包括視情況被烷氧基或烯基取代之烷基、視情 況經取^^芳基、視情況經取代之芳烧基、經取代之雜 基及νΛΧΡ; R11與R12各為氫’或和彼等所連接之破原子—起形 情況經取代之環烷基； Χ為鹵素’且係存在1至4次；且 zl與ζ2係獨立選自包括-αν、-cFr及-〇-，其條件是ζ1 與汐之至少—個為-CH2-; 其條件是，若R11與R12各為氫，R2為烷基，且R3為_s〇2. 環丙基，則R1不為-c(0)0-第三-丁基； 2 其條件是，若p 1 1你D】2々， ? J, ^ 右汉與R1 2各為氫，且R2為—— ，則R3 為被白素一取代之-s〇2 -苯基或被鹵素二取代之-S02 ^塞吩， 131271-1 .10- 200906830 1 <

或R為0 ，其中R8為_CF

其條件是，若R11與Ri 2各為氫，R2為二 ν χ，且R3 為-s〇2-環丙基，則R1不為_c(〇)〇第三丁基、（⑼&齒烧基 或-c(o)o-環戊基；

其條件是，若R11與Ri2各為氫，R2為二^ Y x ,且R3 為經取代之-S〇2·雜芳基，則Rl不為_c(〇)〇《戊基；

其條件是，若1^1與尺12各為氫，R2為，且R3為 -SCV環丙基，則R1不為_c⑼〇·烧基或_〇(〇)〇_雜環基；

其條件是，若RU與R12各為氫，以0i ，且尺3為 -scv烧基或視情況經取代之_S(V芳基，則r1不為_c⑼〇環 烷基；

其條件是，若RU與RI2各為氫，尺2為1 ，且^為 視情況絲代之妈_苯基，則R1不為_c(〇)〇_第三-丁基； 其條件是，若RH與R12各為氫，，且圮 為被烧氧基或縣取代之叫似，則r1為綱第三-丁 基，及X為F ;及 其條件是，式（I)化合物不選自包括： 131271-1 200906830

131271-1 -12- 200906830

131271-1 -13 - 200906830

本發明具體實施例係提供一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性 之方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶與本文中所揭示之化合物 接觸。 本發明具體實施例係提供一種藉由調制NS3/NS4蛋白酶 以治療肝炎之方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶與本文中所揭 示之化合物接觸。 較佳具體實施例係提供一種醫藥組合物，其包含：&)較 佳化合物；與b)藥學上可接受之載劑。

、較佳具體實施例係提供_種在個體中治紅型肝炎 感染之方法，此方法包括對該個體投Μ 化合物之組合物。 杈佳 車體實施例係提供—種在個體中治㈣纖 =合:方法包括對該個體投予有效量之包含較佳化合^ 較佳具體實施例係提供— :體中增加肝功能之方法，此病:感染之 夏之包含較佳化合物之組合物。 ’固體‘予有欵 本發明具體實施例亦提供一種合成具有結構： 131271-1 -14- 200906830

⑻使式4-BB化合物與式5_H化合物偶合，以提供式3_A化 合物：

(b)使式3-A化合物去除保護，以提供式3_B化合物：

13127i. (c)使式3-B化合物與Boc-L-羥脯胺酸（3-D)偶合，以提供式 2~A化合物：

(d)使式2-A化合物氫化，以提供式1-D化合物： -15 - 200906830

Μ提供式l-E化合物：

及 ⑺使式1-E化合物轉變，以提供式i

F3C A化合物： HO.

本發明具體貫把例亦提供另一種合成化合物Μ之方 法’其包括： ⑷使式4-ΒΒ化合物與式5_Η化合物偶合，以提供式3_Α化 合物：

Boc2Ni

Ο 4-ΒΒ -Br

? (b)使式3-Α化合物去除保護，以提供式3_c化合物： 131271-1 -16 · 200906830

(C)使式3-C化合物與式3-F化合物偶合，以提供式2-B化合

⑷使式2-H化合物氫化，以提供式1-H化合物：

F3C 1-H

⑻使式1-H化合物去除保護 OH

以提供式1_1化合物

OH

OEt (f)使式1-1化合物去除保護，以提供式l-j化合物： 131271-1 Π - 200906830

OH

f° OEt

OH

V° OEt 1-J :及 (g)使式1-J化合物環化，以提供式1-A化合物：

OH

OEt 1-J

OH

〇 s〇Et 本發明具體實施例係提供一種合成具有結構：

3 、SiMe 5-H之化合物之方法，其包括 ⑻使式5-A化合物皂化，以提供式5-B化合物：

ο h l

5-B ⑻使式5-B化合物酯化，以提供式5-C化合物：〇1〇/ 〇 , 0 〇 0 0 、人"人/OH-► A八一人

Ο N

p、o

5-C CT 'NT 丫0^^SiMe3 H 0

5-B 131271-1 -18- 200906830 (C)使式5-C化合物轉變，以提供式5_E化合物： 、Λ,.人—- Λ

Η Ρ〜〇

〇’ 'Ν1〇0識3— F’M丫

5-C 5-E ? (d)使式5-E化合物與5-氯基丁醛偶合，以提供式5-F化合 物： \ 〇

SiMe3 (e)使式5-F化合物還原，以提供式5-G化合物：

SiMe, 5-F 5-G ;及 (f)使式5-G化合物轉變，以提供式5-H化合物：

SiMe3 本發明具體實施例係提供一種合成具有結構 131271-1 -19- 200906830

4-BB之化合物之方法，其包括 ⑷保護式6-A化合物，以提供式6-B化合物：

6-A 6-B f (b)使式6-B化合物溴化，以提供式6-C化合物： Br

6-B Y 6-C X- ⑷使式6-C化合物轉變，以提供式6-D化合物

6-D (d)保護式6-D化合物，以提供式6-E化合物：

:及 (e)使式6-E化合物溴化，以提供式4-BB化合物 131271-1 -20- 200906830

Br

6-E ^ 4-BB 本發明具體實施例係提供選自包括以下之化合物：

13127M -21 - 200906830

本發明具體實施例係提供一種投予C型肝炎病毒（HCV) 感染之抑制劑之方法，其包括對病患投予有效量之化合物 100，或其藥學上可接受之鹽、酯或前體藥物，其中此投予 係經由病患搭配食物消耗而進行： 131271-1 -22- 200906830

务月"體貫施例係提供—種投予c型 感染之抑制劑之太本^ , 肝炎病毒（HCV) [市^丨之方法，其包括對病患投 :二其藥學上可接受之鹽、_體藥物，I:::: 匕仏:Λ，此資訊包括化合物1〇〇或其藥學上可接受之越、 酯或前體藥物之投予應伴隨著食物之消耗。 π 本發明具體實施例亦提供—種分配口服 Γ合物之方法，其中該醫藥組合物包含化合物職其:藥 二上：接受之鹽、醋或前體藥物’且伴隨著分配資訊，此 資Λ匕括该醫藥組合物之投予應伴隨著食物之消耗。 具體實施例之詳細說明

定義 當於本文中使用時，常見有機縮寫係定義如下

Ac 乙醯基 A〇2 0 醋酸酐 aq. 水溶液 Bn 苄基 Bz 苯曱醯基 BOC 或 Boc 第三-丁氧羰基 Bu 正-丁基 131271-1 -23- 200906830 cat. 催化 Cbz 苄氧羰基 CDI l,r-羰基二咪唑 Cy(c-C6 Hj! 環己基 °c 以攝氏度數表示之溫度 DBU 1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯 DCE 1,2-二氣乙烧 DCM 二氯曱烷 f x DIEA 二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DME 二甲氧基乙烷 DMF Ν,Ν’-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞楓 Et 乙基 EtOAc 醋酸乙酯 c g 克 h 小時 HATU 六氟磷酸2-(1Η-7-氮苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基錁 iPr 異丙基 LCMS 液相層析法-質量光譜法 LDA 鋰二異丙基胺 mCPBA 間-氣過氧苯甲酸 MeOH 甲醇 MeCN 乙腈 131271-1 -24- 200906830 mL 毫升 MTBE 曱基第三-丁基醚 NH4OAc 醋酸銨 PG 保護基 Pd/C 1巴/活性石炭 ppt 沉澱物 RCM 環閉合複分解 rt f 、 sBuLi 室溫 第二-丁基鋰 TEA 三乙胺 TCDI U'-^疏代羰基二咪唑 • Tert, t 三級 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析法 , TMEDA % 四甲基乙二胺 "L 微升 於本文中使用之肝纖維變性” 一詞，可於本文中與”肝臟 纖維變性”交換地使用，其係指傷症組織在肝臟中之生長， 其可發生於慢性肝炎感染之環境中。 術語”個體”、''宿主"、”受者”及”病患”可於本文中交換 使用，且係指哺乳動物，包括但不限於靈長類動物，包括 猿猴與人類。 於本文中使用之”肝功能”一詞，係指肝臟之正常功能， 131271-1 -25 - 200906830 包括但不限於合成功能，包括但不限於蛋白質之合成，譬 如血清蛋白質（例如白蛋白、塊凝因子、鹼性磷酸酶、胺基 轉移酶（例如丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸鹽轉胺基酶）、5,_核 芬酶、r-麵酿胺醯基轉肽酶等），膽紅素之合成，膽固醇之 合成’及膽汁酸類之合成；肝臟代謝功能，包括但不限於 石炭水化合物新陳代謝作用、胺基酸與氨新陳代謝作用、激 素新陳代謝作用及脂質代謝作用；外源藥物之解毒；血液 , 動力功能，包括内臟與肝門血液動力學等。 於本文中使用之”持續病毒回應"（SVR;亦被稱為，，持續回 應或耐《回應”）-言司，係指個體對HCV $染之治療服用 法之回應，以血清HCV滴定度為觀點。一般而言，"持續病 . #回應”係指在病患之血清中沒有可測得之HCV RNA (例 如，每毫升血清低於約500，低於約2〇〇，或低於約1〇〇個基 因組複製品）被發現’在治療停止後歷經至少約—個月至 少約兩個月，至少約三個月，至少約四個月至少約五個 | 月’或至少約六個月期間。 力本文中使用之”治療失敗病患"一般係指Hcv感染之病 患，其未能回應對於HCV之先前療法（被稱為"無回應者"）， 或其最初會回應先前療法，但此治療回應未被保持在其中 (被稱為"復發者"）。先前療法—般可包括以丽·α單一療法 或IFN-o:組合療法治療，其中組合療法可包括投予聰^與 抗病毒劑，譬如三。坐核省：。 於本文中使用之"治療作業”、"治療"等術語，係指獲得 所要之藥理學及/或生理學作用。此作用以完全或部份預防 131271-1 -26- 200906830 疾病或其病徵為觀點’可 癒疾病及/或可歸因於該^ J ’及/或以部份或完全治 性。於本文中使用之”治^；?影響為觀點，可為治療 在人類中疾狀任何治H包括 動物中，特別是 罹患該疾病但尚未被診斷為 i疾病在可能易 抑制該疾病，意即遏制1發展有=之病“發生;(b) 成疾病之退化。〃發展，及⑷減輕該疾病，意即造 術語”個體"、丨I宿主"、 使用，且孫扣老 > 又者及病患·|可於本文中交換 係“乳動物’包括但不限於老鼠、猿狼、人類、 農場動物、哺乳類運動動物及哺乳類寵物。 於本文中使用之，，類型1干擾素受體催動劑”-詞，係指任 何天然生成或非天然生成之人類類t干擾素受體配位體， 其係結合至且造成經由受體之訊息轉導。類型【干擾辛受體 催動劑包括干擾素，包括天心成之干擾素、經改質干擾 素、^干擾素、經PEG化之干擾素、包含干擾素與異種 蛋白質之融合蛋白質、經滑移干擾素；對干擾素受體專一 之抗體；非肽化學催動劑等。 於本文中使用之”類型II干擾素受體催動劑"一詞，係指 任何天然生成或非天然生成之人類類型π干擾素受體配位 體，其係結合至且造成經由受體之訊息轉導。類型π干擾 素文體催動劑包括原本人類干擾素-Τ、重組IFN- γ物種、糖 基化IFN- γ物種、經peg化之IFN- r物種、經改質或變型IFN-T物種、IFN-7融合蛋白質、對受體專一之抗體催動劑、非 肽催動劑等。 131271-1 -27- 200906830 於本文中使用之"類型m干擾素受體催動劑”―詞，係指 任何天然生成或非天然生成之人類IL_28受體甿u敗，）酉1 位體，其胺基酸順序係由下文Sheppard等人描述，其係結合 至且造成經由受體之訊息轉導。 於本文中使用之，，干擾素受體催動劑"—詞，係指任何型 式I干擾素受體催動劑'類型π干擾素受體催動劑或類型瓜 干擾素受體催動劑。

於本文中，用之”服藥事件"一詞，係指抗病毒劑對有需 要病患之投藥’該事件可涵蓋抗病毒劑自藥物分配裝置之 一或多次釋出。目此，於本文中使用之"服藥事件,，一詞， 係包括但不限於連續傳輸裝置（例如，泵或其他受控釋出可 注射系統)之安裝；及單次皮下注射，接著為連續傳輸系統 之安裝。 於本文中使用之”連續傳輸，，（例如在"物質之連續傳輸 至組織"之内文中）’係意欲指稱藥物移動至傳輸位置，例 如以提供所要量之物質傳輸至組織中之方式進人组織中， 歷經所選定之時間，其中在所選定時間之她，病患係 每一分鐘接受約相同量之藥物。 於本文中使用之”受控釋出，，（例#在"受控藥物釋出”之 内文中），係意欲涵蓋物質（例如，類型類龍干擾素受 體催動劑，例如祕α)在所選定或者可控制速率、間隔及/ 或量下之釋出’其不會實質上受使用環境所影響。因此，" 受控釋出”係涵蓋但未必受限於實質上連續傳輸與造型傳 輸（例如間歇性傳輸，歷經—段時間，其係被規則或不規則 131271-1 -28- 200906830 間間隔中斷）。 田於藥物傳輸之内文中使用時， 藥物以—種 & i次暫時，，係意謂 選擇之期二，一般為實質上規則型式傳輸，歷經預先 造型”或"暫時"不為與例如大丸劑注射有關聯之期間）。” 質上恒定或二樂::輸係意欲涵蓋藥物在漸增、漸減、實 量，或供單位時:：或速率範圍(例如每單位時間之藥物 蓋連續或實質之樂物配方體積）下傳輸，且進-步涵 f 貝上連續或慢性之傳輸。 又控藥物傳輪裝置"一詞係意欲涵蓋任何裝置， 匕3於其中之藥物或其他所要物質之釋出( ； 率、計時）係被壯菩士 & ㈣貝之釋出（例如釋出之速 環境所影變，^^身所控制或測定’且未實質上被使用 所謂，質:二？内，於可再現性之速率下釋出。 質上連續傳例如”實質上連續灌注”或，，實 不Η斷 中使用時’係意欲指稱藥物以實質上 不間斷之方式傳輸π貝上 於預先選擇之傳輸期間，其中 何8小㈣隔_，被病患所接 又之樂物量絕不會降至零。再者， 亦可涵蓋藥物在實質上恒定、㈣f 連，帛物傳輸 (例如每單你± 一預先k擇之速率或速率範圍 積)下之傳輸，上量不=單:時間用之藥物配方體 輪期間。…f *間斷’歷經預先選擇之藥物傳 時定狀態”’當於生物學參數之内文中使用 實質上=二函數改變，其係意謂該生物學參數顯示 土經-段時間過程，以致藉由作為時間函

J3127M 29- 200906830 數之生物學參數之數值，在時間過程期間，歷經任何8小時 期間所界定之曲線下方面積（AUC8hr)，係不超過約2〇%高於 或約2〇%低於’且較佳係不超過約15%高於或約15%低於， 而更佳係不超過約1〇%高於或約1〇%低於該生物學參數在 時間過私期間歷經8小時期間之曲線下方平均面積

平均）。AUC8hr平均係被定義為生物學參數歷經全部時間過 程之曲線下方面積（AUC總計）除以時間過程t 8小時間隔 之次數（總計/3天）之商數⑷，意即q = (AUC總計）/(總計/3 天）。例如，在藥物血清濃度之内文中，當藥物隨著時間之 血清濃度在時間過程期間歷經任何8小時期間之曲線下方 面積（AUC8hr)係'不超過約2〇%高於或約2〇%低於藥物血清濃 度在％間過程中歷經8小時期間之曲線下方平均面積 (AUC8hr平均），意即關於藥物在時間過程内之血清濃度， 乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、里

AUC8hr係不超過2〇〇/〇高於或2〇%低於版平均時，藥物之 血清濃度係在時間㉟程期間被保持在實質上穩定狀態下。 於本文中使用之"烷基”一詞，係指完全飽和烴之基團， 包括但不限於甲基、 丁基、第三·丁基、

131271-1 •30· 200906830

%〆 ' 等。例如，於本文中使用之”烷基 W π扣„ 下列通式所定義之完全飽和烴類之基團：對於未含有環狀

詞’包括藉由 釔構之線性或分枝狀完全飽和烴類之通式為CnH2n + 2 ;對於 含有一個環之穿令始 、 t 士入^ 飽和烴之通式為仏!^，·對於含有兩個環 之兀王飽和煙之通式為 S司係指氟基、氯基、溴基或蛾 煙之通式為11 Η2 (n_〗），對於含有二個環之飽和 於本文中使用之”鹵基 基。 土 於本文中使用之"於 經過--〇-鏈結共價结人氣基㈣指直鏈或分枝鏈燒基， 限於甲氧基、乙氧《纟母分子。烷氧基之實例包括但不 丁氧基、第二-丁氧：、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正_ 认士 ^ 飞基、第三-丁氧基等。 於本文中使用之" 基"一詞係指二至二+個石山J5 π t A 有一個碳雙鍵之單僧古 卞個兔原子而含 夏鏈或分枝鏈基團，肖扭 丙烯基、2-丙烯基、2 土图包括但不限於1- 基-1-丙稀基、1-丁樣其。 於本文中使用之"炔# 丁烯基、2-丁烯基等。 Μ基” 一 3在扣一 有一個碳參鍵之單僧* / '、a —至二十個碳原子而含 、直鏈或分枝鏈基團， 丙炔基、1-丁炔基、） a括但不限於1- 二丁炔基等。 於本文中使用之”婪# 基”一詞係指同環狀其 是一個環或多重稠合狀方族基團，無論 Q %。芳基之實例包括彳θ π 枯仁不限於苯基、 131271-1 -31 - 200906830 茶基、聯苯基、菲基、茶革基等。 於本文中使用之"環烷基”—詞係指具有 子之飽和脂族環系統基團，包括但不限於^至二十個碳原 環己基、環庚基等。 衣丙基、環戊基、 於本文中使用之"環烯基詞係 子而具有至少-個碳-碳雙 :脂：至二十個碳原 稀基之實例包括但不限於環丙稀基、; 環庚烯基等。 戊婦基、環已烯基、 於本文中使用之"多瑗栌 團，具有至少兩個環;:二：係㈣和脂族環系統基 多環烷基之實例包括作=” *稠α或未具有橋頭碳。 阳]庚烧基、金鋼燒基、 [..U基、雙環并 於本文中使用之"多環稀基"：二。 具有至少兩個環，其係與样商/ 環系統基團， 中至少-個環I有石*稠合或未具有橋頭碳，其 衣有奴-奴雙鍵。多環 於正㈣基、^環戊稀基等。之貫I括但不限 於本文中使用之"多環狀烴” 所有環員均A石卢β 2々 伯衣矛…元丞團’其中 原子。多環狀煙類可為芳族，或可含有低 於非累積雙鍵之最高數目。多 有低 茬基、二氫艾H站“之實例包括但不限於 乳奈暴、印基、第基等。 於本文中使用之"雜環族" ^ ^ % Am ^ , —雜％基術語，係指環狀環 ΐ 有至少一個非芳族環，其中-或多個環々子 不為碳，意即雜原子。單 1固衣原子 團為非芳族。雙環狀”雜^ %族"或"雜環基”部份基 六a雜％基"部份基團包含一 131271-1 •32- 200906830 ㈣芳^ 中至少—個雜原子係存在於非芳族環 雜裱基之實例包括但不限於嗎福啉基、四氫呋喃基: 伍圜基、四氫卜Ρ夂 ™ I 土 —乳 等。 Μ各、㈣基、Μ基、切基、異啊淋 中使用之"雜芳基I詞係指芳族《統基團，盆 中-或夕個環原子不為碳，意即雜原子，無 咬 f

多重稠合環。在铜合環系統中，一或多個雜原子可存= 僅：個极中。雜芳基之實例包括但不限於苯物基、苯 开τ坐基L林基、料基 '異料基”⑷林基”比 咬基、吡°各基、吟嗤基、吲哚基等。 於本文中使用之”芳烷基”一詞係指一或多個芳基，經附 加至烷基。芳烷基之實例包括但不限於苄基、苯乙基、苯 丙基、苯丁基等。 土本 於本文中使用之"環烧基烧基"一詞係指〜戈多個環燒 基，經附加至烧基。環烧基烧基之實例包括但不限於環己 基甲基、環己基乙基、環戊基甲《、環戊基乙基等。 於本文中使用之，，雜芳烷基"一詞係指一或多個雜芳基， 經附加至烧基。雜^•燒基之實例包括但不限於峨咬基甲 基、呋喃基甲基、硫苯基乙基等。 於本文中使用之"雜環基烷基"一詞係指一或多個雜環 基，經附加至烷基。雜環基烷基之實例包括但不限於嗎福 啉基甲基、嗎福啉基乙基、嗎福啉基丙基、四氫吱π南基甲 基、四氮？比洛基丙基等。 於本文中使用之♦氧基"一詞係指芳基，經過鏈结 131271-1 -33- 200906830 共價結合至母分子。 於本文中使用之"烷硫基"一詞係指直鏈或分枝鏈烷基， 經過--S--鏈結共價結合至母分子。烷氧基之實例包括但不 限於曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正_ 丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基等。 於本文中使用之”芳基硫基” 一詞係指芳基，經過—s—鏈 結共價結合至母分子。 € 於本文中使用之”烷胺基π 一詞係指氮基團，具有一或多 " 個烷基連接至其上。因此，單烷胺基係指具有一個烷基連 接至其上之氮基團，而二烷胺基係指具有兩個烧基連接至 其上之氮基團。 - 於本文中使用之"氰基胺基"一詞係指具有腈基連接至其 . 上之氮基團。 於本文中使用之•'胺甲醯基"一詞係指。 於本文中使用之”酮基"與”羰基”術語，係指c=〇。 | 於本文中使用之”羧基”一詞係指-COOH。 於本文中使用之”胺磺醯基”一詞係指_s〇2NH2。 於本文中使用之"磺醯基”一詞係指_s〇y。 於本文中使用之”亞磺醯基”一詞係指_s〇_。 於本文中使用之•'硫代羰基••一詞係指c=s。 於本文中使用之"硫代羧基"一詞係指cs〇H。 當於本文令使用時，基團係表示具有單一不成對電子之 物種，以致含有該基團之物種可共價結合至另一物種。因 此，就此而論，基團未必是自由基。而县其 阳疋，基團表示較大 131271-1 -34- 200906830 分子之特定部份。''基團"一詞可與”基”一詞交換地使用。 當於本文中使用時，經取代基團係衍生自未經取代母結 構’其中已有一或多個氫原子對另一種原子或基團之交換。 當經取代時’取代基為一或多種基團，個別且獨立地選自 CVC6烷基、烯基、CVQ炔基、c3-c6環烷基（視情況被 鹵基、烷基、烷氧基、羧基、鹵烷基、CN、_s〇2_烷基、_CF3 及-OCF3取代）、c：3 -C：6雜環烷基（例如四氫呋喃基）（視情況被 鹵基、烧基、烧氧基、羧基、CN、-S02 -烧基、_CF3及-〇CF3 取代）、芳基（視情況被_基、烷基、烷氧基、羧基、CN、 -S〇2 -烧基、-CF3及-OCF3取代）、雜芳基（視情況被鹵基、烷 基、烷氧基、羧基、CN、-S02 -烧基、-CF3及-〇CF3取代）、 鹵基（例如氯基、溴基、碘基及氟基）、氰基、羥基、Ci_c6 烷氧基、芳氧基、氫硫基（疏基）、_基^-^)烷基、Ci_C6 烷硫基、芳基硫基、單-與二_(Cl_C6)烷胺基、四級銨鹽、胺 基（Cl_C6)烷氧基、羥基(Ci-Q)烷胺基、胺基（Cl_c6)烷硫基、 氰基胺基、硝基、胺甲醯基、酮基（氧基）、羰基、綾基、 羥乙醯基、甘胺醯基、肼基、曱脒基、胺磺醯基、磺醯基、 亞碩醯基、硫代羰基、硫代羧基及其組合。可形成上述取 代基之保護性衍生物之保護基，係為熟諳此藝者所已知， 且可參閱參考資料，譬如Greene與Wuts夯襪合成之保護羞； J〇hnWiley&Sons: NewY〇rk，1999。無論在何處將取代基描述 為’’視情況經取代"，該取代基可被上述取代基取代。 不對稱碳原子可存在於所述之化合物中。所有此種異構 物，包括非對映異構物與對掌異構物，以及其混合物，係 131271-1 -35· 200906830 ::匕3在所敘述化合物之範圍内。纟某些情況 物可以互變異構形式存在。所有互： =園：。同樣地，當化合物含㈣基或次 反式兩之順式與反式·異構形式之可能性。順式4 : ”構物以及順式-與反式-異構物之混合物 人涵蓋在内。因此，於本文中對—種化合物之指稱，^ 括所有前文所提及之異構形式，除非内文清楚地’:二 各種形式均被包含在具體實施例中，包括多晶型物“ 龙,1人7日日少物、浓 Η物、水合物 '構形異構物、鹽及前體藥物衍生 晶型物為具有相同化學式但不同結構之組成物。溶劑合物 :藉由溶劑化合作用所形成之組成物(溶劑分子與溶質之 分子或離子之結合）。水合物為藉由併入水所形成之：人 物。構形異構物為一種構形異構體結構。構形異構現象： 具有相同結構式’但原子環繞旋轉鍵結之不同構形(構形異 構物）之分子現象。化合物之鹽可藉熟諳此藝者已知之方、 。例如’化合物之鹽可經由使適當鹼或酸與—化學： 量當量之化合物反應而製成。前體藥物為在顯示其藥：學 作用之前會接受生物轉變（化學轉化）之化合物。例如，^ 體藥物因此可被視為含有特殊化保護基之藥物，以暫時= 式用以變更或排除母分子中之不期望性質。因此，於本文 中對化合物之指稱係包括所有前文所提及之形式，除非= 文清楚地另有指述。 在提供一範圍數值之情況下，應明瞭的是，各插入值， 至下限單位之十分之―’除非内文另有清楚指述，否則在 131271-1 -36· 200906830 該範圍之上限與下限之間，及在該陳述範圍中之任何其他 所陳述或插入值，係被涵蓋在該具體實施例内。此等較小 範圍之上限與下限可獨立地被包含在較小範圍中，亦被涵 盍在本發明内，接受所陳述範圍中之任何明確地排除之極 限。在所陳述範圍包含極限之一或兩者之情況下，排除兩 個此等被包含極限之任-個之範圍，亦被包含在該具 施例中。 除非另有^義，㈣於本文中所使用之所有技術與科學 術语，均具有與一般熟諳該具體實施例所歸屬技藝者通常 所明瞭之相同意義。雖然類似或相當於本文中所述者之任 何方法與物質’亦可用於此等具體實施例之實施或測試中， 但現在描述較佳方法與物質。所有本文中所提及之公報， 係併於本文供參考’以揭示且描述與所引述公報有 方法及/或物質。 必須指出的是，於本文及隨文所附請求項中使用之單數 形式”一種，’、'，一個，，及，，該，，係包括複數指示物，除非内文 村清楚指述。因此，例如對”―種方法”之指稱，係包括 夕種此類方法’而對份劑量"之指稱係包括指稱一或多 份劑量及其熟諳此藝者已知之等效物，等等。 本發明具體實施例係提供式I化合物，以及包含任何式j 化合物之醫藥組合物盘配方。+ 儿人心

〃配方。主題化合物可用於治療HCV ^右^其他病症’如下文所討論者。此具體實施例係提 供具有式I結構之化合物： 131271-1 -37- 200906830 f R2 / Ο

或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： Ri係選自包括經取代之芳基、經取代之雜芳 -C(0)0R4、-C(0)NR5R6、-C(0)R7 及 Ο

R2係選自包括烷基、-C(O)-烷基

If

N

R3係選自包括-OR9與-S02r10 ; R4係選自包括炫基、雜環基及芳基·， R5為烷基，且R6係選自包括烷基與芳烷基，或以與圮一 起形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； R7為被鹵素取代一或多次之苯基； R8係選自包括-CF3與曱基； R9係選自包括氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代 之芳基及視情況經取代之芳烷基； R10係選自包括視情況被院氧基或烯基取代之烧基、視情 131271-1 •38- 200906830 況經基、視情況經取代之芳烧基、經取代之雜芳 基及 R與R各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起形成視 情況經取代之環烷基； X為鹵素’且係存在1至4次；且 z1與z2係獨立選自包括-CH2_、-CF2-及-〇-，其條件是Ζι 與Z2之至少一個為_CH2 -; 其條件疋，若R11與2各為氫，R2為烷基，且R3為_s〇2 _ 環丙基，則R不為-C(〇)〇_第三-丁基；

其條件是’若尺1〗與尺丨2各為氫，且R2為二„ _ ，則R3 為被齒素代之-S〇2 -苯基或被鹵素二取代之_s〇2 塞吩， Λτ R8 或R1為〇 ’其中r8為;

其條件是，若R1 1與Rl 2各為氫，r2為二^ V X，且R? 為-s〇2_環丙基，則R1不為_c(〇)〇_第三丁基、_c(〇)〇_函烷基 或-c(0)0-環戊基；

其條件是，若R11與R1 2各為氫，R2為二 v X，且R3 為經取代之-S〇2 ·雜芳基，則Ri不為/⑼仏環戊基；

其條件是，若R11與R1 2各為氫，R2為，且R3為 -S(V環丙基’則Ri不為_c(〇)〇_烧基或_c(〇)〇_雜環基·， 131271-1 •39- 200906830 其條件是，若R11與R12各為氫，R2為 _S02 -烷基或視情況經取代之_s〇2 _芳夷 烧基；

則R1不為-C(0)0-環 f ( 其條件 是，若Rl1與R12各為氫，R2為

視情況經取代之-S〇2 -苯基，則R1不為_c(〇)〇第二 ，且R3為 丁基；

其條件是，若R11與R12各為氫，R2為一 Λ，且R3 為被烷氧基或烯基取代之-S〇2 -烷基，則R1為_c(〇)〇_第三丁 基，及X為F ;及 其條件是，式（I)化合物不選自包括：

131271-1 • 40- 200906830

131271-1 •41 - 200906830 f

在較佳具體實施例中，具體實施例係提供式i化合物，其 中 R1 為-C(0)OR4。 在較佳具體實施例中，具體實施例係提供式I化合物，其 中R1為-C(0)0R4，其中R4係選自包括烷基、四氫呋喃、四氫 喊喃及苯基。 在較佳具體實施例中，具體實施例係提供式I化合物，其 131271-1 -42- 200906830 中R1為-C(0)0R4，其中R4為第三·丁基。 在較佳具體實施例中，具體實施例係提供式〗化合物，其 中R1具有以下結構：

其中R11與R12係獨立選自包括氫、視情況經取代之烷 基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或r1 j 與R12—起形成環烷基，其條件是尺11與1112之至少—個不為 氫。例如’ R11與RU可獨立選自包括氫；烷基；視情況被 一或多個鹵素、-CN、-SC^CH3、-CF3及-OCF3取代之苯基； 視情況被一或多個_素取代之吡啶；及苯并嘧唑；或 與R12可一起形成環戊基，其條件是“丨與^2之至少一個不 為氫。 在較佳具體實施例中，具體實施例係提供化合物，其 中R為-c(o)nr5r6。例如，在一些具體實施例中，Μ可為甲 基，且R6可為烷基或苄基。在一些具體實施例中，R5與Μ 一起可形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳 基’選自包括N-嗎福u林基，S情況被―或多個自素取代之 N-雜環基，及N_異吲哚啉基。 在較佳具體實施例中 π 中R1為ΰ 或甲基。

她例中’具體實施例係提供式I化合物，其 例如，在一些具體實施例中，R8可為_CF 在較佳具體實施例令，具體實施例係提供式】化合物，其 131271-1 -43- 200906830 中R1為被一或多個鹵素取代之笨基。 在較佳具體實施例中，具體實施例係提供式I化合物，其 中R1為-C(0)R7。例如，在一些具體實施例中，R7可選自包 括被一或多個_素取代之苯基。 在較佳具體實施例中，具體實施例係提供式I化合物，其 中R3為-OR9。例如，在一些具體實施例中，R9可選自包括 氫，視情況被羥基取代之烷基，苯基，及視情況被^。取 代之爷基。 在較佳具體實施例中，具體實施例係提供式I化合物，其 中R3為-SC^R1 0。例如，在一些具體實施例中，Rl 0係選自包 括烷基；視情況被一或多個曱基、ii素、羧基、cf3及烷氧 基取代之苯基；及被一或多個烷基與鹵素取代之嘧吩。在 一些具體實施例中，R10可為環丙基。 組合物

本發明具體實施例進一步提供組合物，包括醫藥組合物， 其包含通式I化合物。 主題醫藥組合物包含主題化合物；與藥學上可接受之賦 形劑。極多種藥學上可接受之賦形劑係為此項技藝中已知， 故不必詳細討論於此處 藥學上可接受之賦形劑已被廣大 地描述於夕種出版物巾，包括例如A Ge__ ”Remington : 製蕖科予與貫務，第2〇版，Lippinc〇tt，Wiuiams & ;醫藥 劑型與藥物傳輸系統(1999) H.c. Α_等人編著，第7版

Lippincott，Williams & wilkins ;及醫藥賦形劑手冊（2_) A H Kibbe等人編著，第3版，美國醫藥協會。 131271-1 -44 - 200906830 藥學上可接受之賦形劑’譬如媒劑、佐劑、載劑或稀釋 劑，係容易取用於大眾。再者，藥學上可接受之輔助物質， 譬如pH調節與緩衝劑、滲透性調節劑、安定劑、潤濕劑等， 係容易取用於大眾。 本發明具體實施例係提供一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性 之方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶與本文中所揭示之化合物 接觸。 本發明具體實施例係提供—種藉由調制NS3/NS4蛋白酶 以治療肝炎之方法’其包括使砌職蛋白酶與本文中所揭 示之化合物接觸。 舉例之式I化合物係列示於下文表丨_7及於其中之化合物 中。 較佳式I化合物包括化合物編號1〇1_9〇7。 r較佳具體實施例係提供一種在個體中治療C型肝炎病毒 感染之方法，此方法包括對該個體投予有效量之包含較佳 化合物之組合物。 較佳具體實施例係提供—種在個體中治療肝纖維變性之 方法’此方法包括對該個體投予有效量之包含較佳化合物 之組合物。 季乂佳具體實施例係提供—種在具有€型肝炎病毒感染之 :體中增加肝功能之方法，此方法包括對該個體投予有效 1之包含較佳化合物之組合物。

多/、體只施例中主題化合物會抑制肝炎病毒C 聰蛋白轉之酵素活性。主題化合物是否會抑制HCV 131271-1 -45· 200906830

NS3蛋白酶，可容易地使用任何已知方法測定。典型方法 係涉及測定包含NS3辨識位置之11(：¥多蛋白或其他多肽是 否會在藥劑存在下被NS3分裂。在許多具體實施例中，與 化合物不存在下之NS3酵素活性比較，主題化合物會抑制 NS3酵素活性達至少約腦，至少約15%，至少約观，至 少約25% ’至少約3〇%，至少約4〇%，至少約5〇%，至少約 ㈣’至少約70% ’至少約8〇%，或至少約9〇%，或更多： 在許多具體實施例中，主題化合物會抑制Hcv ns3蛋白 酶之酵素活性，具有忙”低於約5〇 _，例如主題化合物會 抑制HCVNS3蛋白酶，具有1(：5〇低於約4〇 —，低於約^乘， 低於約ίο _，低於約！ _，低於約1〇〇nM，低於約n 低於約60 nM，低於約5G nM，低於約25 _，低於約ι〇碰， 或低於約InM，或較低。 在許多具體實施例中，主題化合物會抑制肝炎病毒C (HCV) NS3解螺旋酶之酵素活性。主題化合物是否會抑制 HCVNS3解螺旋酶，可容易地使用任何已知方法測定。在許 多具體實施例中’與化合物不存在下之_酵素活性比較， 主題化合物會抑制NS3酵素活性達至少約1〇%，至）約15%， 至少約40%，至少 約80%，或至少約 至少約20%，至少約25%，至少約3〇%， 約50%，至少約60%，至少約7〇%，至少 90%，或更多。 在許多具體實施例中’主題化合物會抑制霸病毒複製。 例如，與化合物；f存在下之卿病毒複製比較，主題化合 物會抑制HCV病毒複製達至少約1〇%，至少約15%，至少約 131271-1 •46· 200906830 20%，至少約25%，至少約观， 至少约砧〇/石, 、力40/0，至少約50〇/〇， 。約=，至少約7。%’至少約8〇%，或至少約 物是否會抑制HCV病毒複製，可使用此項 技藝中已知之方法測定，包括 、 m體外病毒複製檢測。 治療肝炎病毒感染

本文中所述之方法與組合物係一 感染。 ㈣U地可用於治療HCV 主題方法是否有效治療Hcv感染，可藉由降低病毒負載， 降低達到血清轉化（病毒在病φ 、 f隹届心血清中不可測得）之時間， 增加對療法之持續病毒回應之比率，降低臨床結果之發病 率或死亡率’或疾病回應之其他指標而測得。 -般而言，式!化合物及視情況選用之一或多種其他抗病 毒劑之有效量’係為有效降低病毒負載或達成對療法之持 續病毒回應之量。 主題方法是否有效、冶療HCV感染，可藉由度量病毒負載， 或藉由度量與HCV感染有關聯之參數而測得，包括但不限 於肝纖維變性、血清轉胺基酶含量上之升高及肝臟中之壞 死炎性活性。肝纖維變性之指標係詳細討論於下文。 此方法係涉及投予有效量之幻化合物，視情況併用有效 量之一或多種其他抗病毒劑。在一些具體實施例中，式ι 化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之有效量， 係為有效降低病毒滴定度達不可測得含量之量，例如達約 1000至約5000，達 '約500至約1000，或達約1〇〇至約·個基因 組複製物/毫升血清。在一些具體實施例中，式nb合物及 131271-1 •47- 200906830 視情況選用之_戎容锸甘从> +主七丨 或夕種其他抗病毒劑之有效量，係為有效 降低病毒負載至低於100個基因組複製物/毫升血清之量。 在一些具體實施例中，式Hb合物及視情況選用之一或多 種其他抗病毒劑之有效量，為在個體血清中，於病毒滴定 度上’有效達成 l.5_log、2_l〇g、2 5_1〇g、3_1〇g、3 5-峋、‘l〇g、 4,5-log或5-log降低之量。 在許多具體實施例中，式I化合物及視情況選用之-或多

^他抗病L有效量，係為有效達成制病毒回應之 量’例如不可測得或實質上不可測得之HCVRNA(例如每毫 升血清低於約500，低於約4〇〇，低於約或低於約⑽個基 因組複製物)係被發現於病患之血清中，於治療停止後，歷 經至少約一個3 ’至少約兩個月，至少約三個月，至少約 四個月’至少約五個月或至少約六個月期間。 如上述’主題方法是否有效治療Hcv感染，可藉由度量 與HCV感染有關聯之參數而測得，譬如肝纖維變性。測定 肝纖維變性程度之方法係詳細討論於下文。在一些具體實 鈿例中肝纖維變性▲清標記物之含量係指示肝纖維變性 之程度。 作為一項非限制性實例，係使用標準檢測度量血清丙胺 酸轉胺酶(ALT)之含量。一般而言，ALT含量低於約45個國 際單位係被認為是正常。在一些具體實施例中，式j化合物 及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之有效量，係為有 效降低ALT含量至低於約45 IU/毫升血清之量。 式I化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之治 131271-1 -48- 200906830 療上有效量，與在未經治療個體中之標記物含量或安慰劑 處理之個體比較，係為有效降低肝纖維變性標記物之血清 含量達至少約10% ’至少約20%，至少約25%，至少約30〇/〇， 至少約35%，至少約40%，至少約45%，至少約5〇%，至少 約55% ’至少約60°/。，至少約65%，至少約70%，至少約75〇/〇，

或至少約80%或更多之量。度量血清標記物之方法包括免 疫學為基礎之方法，例如酵素連結免疫吸著劑檢測（eusa)、 放射免疫檢測等，使用對特定血清標記物專—之抗體。 在許多具體實施例中，式〗化合物，與另一種抗病毒劑之 有效量，係為增效量。於本文中使用之"增效組合"或”增效 量"之式I化合物，與另一種抗病毒劑，係為合併之劑量， 其係更有效治療或預防治療HCV感染，勝過可預測或預期 自僅只是以下相加組合之治療結果上之增 人音’孩相加 組合為⑴式I化合物，當在該相同劑量下以單—療法浐予昉 之^療或預防利益，與⑼其他抗病毒劑t在該相同㈣= 以單一療法投予時之治療或預防利益。 在一些具體實施例中’經選擇量之式J化合物，與經、驾 量之另-種抗病毒劑’當以組合療法用於疾 的，但經選擇量之式〗化合物及/或經選擇量之龙’、為有 劑’當以單-療法用於疾病時係為無效的〃抗病 施例涵蓋⑴一些服用法’當以組合療法 此：具體 I選擇量之其他抗病毒劑會加強旦T八 治療利益，其中經選擇k其他“ 二合物 用於該疾病時係未提供治療利益，（2)— W早一療 二服用法，當以 131271-1 -49· 200906830 合療法用於疾病時，其中經選擇量之 摆旦夕甘口物會加強經選 擇里之”他抗病毒劑之治療利益，其中經選擇量之 物，當以單-療法用於該疾病時係未提供治療利二; -些服用法’其中經選擇量之式!化合物，與經選擇量之盆 他“毒劑，當以組合療法用於疾病時係提供治療利/，、 其中各經選擇量之式！化合物與其他抗病毒劑，當以單^ 法個別用於該疾病日夺，係未提供治療利益。於本文中使用 r 之”增效地有纟量，，之式!化合物與另一種抗病毒劑，及其語

法上等效事物，應明瞭係包括任何上述⑴切所涵 服用法。 U 纖維變性 具體實施例係提供治療肝纖維變性（包括由於HCV感染 =成或^其有關聯之肝纖維變性形式）之方法，一般而言 糸v及技予治療菫之式!化合物及視情況選用之一或多種 其他抗病毒齊卜有效量之式】化合物，使用與未使用一或多 種其他抗病毒劑，以及服藥使用法，係如下文所討論。 以式I化合物及視情況選用之—或多種其他抗^劑之 治療是否有效降低肝纖維變性，係藉由多種經良好建立之 用於度量肝纖維變性與肝功能技術之任_種測定。肝纖維 變性降低係、藉由分析肝臟生物檢體試樣而測得。肝臟生物 檢體之分析包料估兩種主要成份：藉由"等級，，評估之壞 死發炎’作為嚴重性與進行中疾病活性之—種度量方式， 及當藉由"病期”評估時之纖維變性與主質或血管改造之損 害’作為長期疾病進展之反映。參閱，例如 131271-1 -50· 200906830 31 : 241-246 ;與 MeTAVIR (1994) Hepat〇k)gy 2〇 · 15 2〇。以肝臟生 物檢體之分析為基礎’指定一項評分。有多種標準化記分 系統存在，其係提供纖維變性之程度與嚴重性之定量評估。 其包括 METAVIR、Knodel卜 Scheuer、Ludwig 及 Ishak 記分系統。

METAVIR έ己分系統係以肝臟生物檢體各種特徵之分析為 基礎，包括纖維變性（肝鬥纖維變性、小葉中心纖維變性及 肝硬化）’壞死（碎片與小葉性壞死、嗜酸細胞回縮及氣脹 變性）；發炎（肝門道發炎、肝門淋巴樣聚集體及肝門發炎 之分佈）；膽管變化；及Knodell指數（肝門周圍壞死、小葉性 壞死、肝門發炎、纖維變性及整體疾病活性之評分）。於 METAVIR系統中各病期之定義如下：評分：〇，無纖維變性； 5平为.1，肝門道之星狀腫大，但未具有中隔形成；評分： 2’肝門道腫大，具有稀少中隔形成；評分：3,許多中隔， 未具有肝硬化；及評分：4，肝硬化。

Knodell之記分系統，亦稱為肝炎活性指數，係將試樣分 類，以在組織學特徵之四種類中之評分為基礎：肝門周 圍及/或橋接壞死；II.小葉内變性與病灶壞死；豇肝門發炎 及IV·纖維變性。在Knodell分期系統中，評分係如下：坪二: 〇，無纖維變性；評分：i，溫和纖維變性（纖維狀肝^ 脹);評分：2，中等纖維變性；評分：3，嚴重纖維變性(柃 接纖維變性）；及評分：4，肝硬化。評分 n _ 刀邳问，肝臟組織 傷害愈嚴重。Knodell (1981) Hepatol. 1 : 431。 在Scheuer記分系統中，評分係如下： τ刀.〇，無纖維變 性；評分：1 ’腫大之纖維變性肝門道； 卞刀· 2 ’肝門周 131271-1 -51 - 200906830 圍或肝門-肝門中隔，但保持原狀之構 變性，具有構造扭曲，但無明顯肝硬化，·評分%有纖維 或明確之肝硬化。純败㈣iu Hepat。丨· 13: 372。可成 Mak ^ ,, ^ ^ lshak (ΐ995) ； η^〇ι ^ ^ ^ ==變性’·病期k些肝門區域之纖維狀膨脹， 維狀膨脹，具有部份肝門區域之纖 戈未具有紐纖維狀中隔；病期3，大部份肝 門區域之纖維狀膨脹，具有偶爾肝門至肝門㈣ 期心肝Η區域之纖維狀膨脹，具有顯著橋接㈣:及肝= L)，病期5 ’顯著橋接(ρ_ρ及/或p_c) ’具有偶爾小瘤 (不完全肝硬化)；病期6,肝硬化，有可能或明確。 抗纖維變性療法之利益亦刊用Chi财喻記分系統度量 與評估’其包括多成份點系統，以在赢清膽紅素含量二血 清白蛋白含量、凝血酶原時間上之異常，水腹之存在與嚴 重性及腦病之存在與嚴重性為基礎。以此等參數異常之存 在與嚴重性為基礎’可將病患放置在臨床疾病漸增嚴重性 之三種類之一中：A、B或c。 在一些具體實施例中，式；[化合物及視情況選用之一或多 種其他抗病毒劑之治療上有效量’料達成纖維變性病期 中-單位或更多改變之量’以治療前後肝臟活體組織檢查 為基準。在特定具體實施例中’治療上有效量之式工化合物 及視情況制之-或多種其他抗病毒劑，會降低肝纖維變 性’在 METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig 或 Ishak 記分系統 中達至少一個單位。 131271-1 -52· 200906830 肝功能之二級或間接指數亦可用以評估以式i化合物治 療之功效。以肝纖維變性之膠原及/或★清標記物之特定染 色為基礎之肝纖維變性定量程度之形態測定電腦化半自動 化D平估亦可經度量，作為主題治療方法功效之指標。肝 功此之-級指數包括但不限於血清轉胺基酶含量、凝血酶 原時間II紅素、企小板計數、肝門壓力、白蛋白含量及 Child-Pugh評分之評估。 式I化口物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之有 效量’與在未經治療個體中之肝功能指數或與安慰劑處理 個體比較’係為有效增加肝功能指數達至少約祕，至少 、.’勺20/。，至）約25%，至少約30% ’至少約35%，至少約40%， 至y、力45/〇，至少約5〇%，至少約55%，至少約·，至少 約65〇/。，至少約7G%，至少約75%或至少約8q%或更多之量。 熟諳此藝者可容易地使用標準檢測方法度量此種肝功能指 數，其中許多係為市購可得，且係例行性地使用於臨床環 境中。 肝纖維變性之血清標記物亦可經度量，作為主題治療方 法功效之指標。肝纖維變性之血清標記物包括但不限於玻 展酸鹽、N·末端原膠原m肽、類型IV膠原之7s功能部位、 C-末端原膠原I肽及昆布胺酸。肝纖維變性之其他生物化學 標記物包括α-2·巨球蛋白、血紅素結合素、r球蛋白、載脂 蛋白A及r麩胺醢轉肽酶。 式I化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之治 療上有效量，與在未經治療個體中之標記物含量或與安慰 131271-1 -53 - 200906830 =個體比較’係為有效降低肝纖維變性標記物之血清 含里達至少約 ’至少約2G% ’至少約25%，至少約3〇%， 至少約35%，至少約4〇%，至少約45%，至少約观，至少 約55%，至少約6〇%，至少約65%，至少約聰，至少約部 或至少約80%或更吝夕旦 劼拉山溢也 、 飞更夕之里°熟諳此藝者可容易地使用標準 檢測方法，度量此種肝纖維變性之血清標記物，其中許多 係為市購可得，且係例行性地使用於臨床環境中。度量血 清標記物之方法包括免疫學為基礎之方法，例如酵素連結 免疫吸者劑檢測（ELISA)、放射免疫檢測等，使用對特定血 清標s己物專一之抗體。 功能性肝臟儲備質之定量試驗亦可用以評估以干擾素受 體催動劑與伯吩尼綱（__)(或伯吩尼酮類似物）治療 之功效。其包括：㈣花青綠清除率（ICG)、半乳糖脫除能 力（GEC)、胺&比林呼吸試驗(ΑΒτ) '安替比林清除率、單 乙基甘胺酸-二甲苯胺化物(MEG_X)清除率及咖啡驗清除 率。 於本文中使用之”與肝硬化有關聯之併發症"係指一種病 症’其係為代償失調肝臟疾病之後遺症，意即或者在肝纖 維變性發展之後發生， , 為，、、、、°果，而包括但不限於水腹、 靜脈曲張所致出血、門靜脈性古&厭廿十 貯胍性円血壓、黃疸、進行性肝臟 機能不全、腦病、肝細胞癌、 ^而要肝臟移植之肝衰竭及肝 臟相關死亡之發展。 式1化^物及視情況選用之—或多種其他抗病毒劑之治 療上有效里’與未經治療個體或安慰劑處理個體比較，係 131271-1 -54· 200906830 為有效降低與肝硬化有關聯病症之發生率（例如個體將發 展之可i ι±)達至少約1G% ’至少約观，至少約挪，至少 約30%，至少納^CO/ y~ . 。至V約40%，至少約45%，至少約50%， 至少約 55%，$ A> 4ih Ano/ 主ν約60%，至少约65%，至少約7〇%，至少 約75%或至少約8〇%或更多之量。 么以式I化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之 /α療疋否有效降低與肝硬化有關聯病症之發生率，可容 易地由熟諳此藝者測定。 降低肝纖維變性，會增加肝功能。因此，具體實施例係 :供增加肝功能之方法，一般而言係涉及投予治療上有效 董之式I化合物及視情況選用之—或多種其他抗病毒劑。肝 功能包括但不限於蛋白質譬如企清蛋白f (例如白蛋白、塊 «子、驗性麟酸酶、胺基轉移酶（例如丙胺酸轉胺酶、天 ;胺酉文鹽轉胺基酶）、5,_核嘗酶、續醯胺醯基轉肤酶等） 之合成、膽紅素之合成、膽固醇之合成及膽汁酸類之合成； 肝臟代謝功能包括但不限於碳水化合物新陳代謝作用、胺 基酉夂與氨新陳代謝作用、激素新陳代謝作用及脂質新陳代 謝作用，外源藥物之解毒；企液動力功能，包括内臟與肝 門血液動力學等。 疋否増加肝功 ......«〜W 4 1丈用經艮好 建立之肝功能試驗確定》因此，肝功能標記物之合成，譬 如白蛋白、鹼性磷酸酶、丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸鹽轉胺 ^酶1紅素等，可使用標準免疫學與酵素檢測，藉由度 置此等標記物在金清中之含量進行評估。内臟循環與肝門 131271-1 -55- 200906830 血液動力學可使用標 — 声旦, 丰方法，错由肝門楔形壓力及/或阻力 度里。代謝功能可藉由旦& X里氰在血清中之含量度量而得。 可：=:常分泌之血清蛋白質，是否在正常範圍中， 量而測學與酵素檢測’藉由度量此種蛋白質之含 :付見、叫此藝者明瞭此種血清蛋白質之正常範圍。 下文為非限制性實例。丙胺酸轉胺酶之正常含量為每毫升 月約45 IU X冬胺酸鹽轉胺基酶之正常範圍為每升血清 勺至、.勺40個單位。膽紅素係使用標準檢測度量。正常膽红 素含量經常低於約u毫克/公合。血清白蛋白含量錢用 標準檢測度量。血清白蛋白之正常含量係在約％至約”克/ 升之範圍内。凝丘酶原時間之延長係使用標準檢測度量。 正常凝血酶原時間係比對照組較長，低於約4秒。 式I化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之治 療上有效畺，係為有效增加肝功能達至少約，至少約 20%，至少約30% ,至少約40% ,至少約5〇%，至少約6〇%， 至少約70%，至少約8〇%或更多之量。例如，式合物及 視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之治療上有效量，係 為有效降低肝功能血清標記物之高含量，達至少約1〇%， 至少約20。/。，至少約3〇%，至少約40%，至少約5〇%，至少 約00%，至少約7〇%，至少約8〇%或更多，或降低肝功能血 清標記物之含量至正常範圍内之量。式I化合物及視情況選 用之一或多種其他抗病毒劑之治療上有效量，亦為有效增 加肝功能血清標記物之經降低含量，達至少約10%，至少 約20% ’至少約30%，至少約40%，至少約50%，至少約6〇%， 131271-1 •56- 200906830 至夕、力70/D，至少約80%或更多，或增加肝功能血清標記物 之含量至正常範圍内之量。 劑量、配方及投藥途徑 在喊方法中/舌性劑（例如式I化合物及視情況選用之 一或多種其他抗病毒劑）可使用能夠造成所要治療效果之 任何合宜方式投予宿主。因&，可將藥劑摻入多種治療投 藥用之配方中。更特定言之，具體實施例之藥劑可藉由併 用適田藥于上可接爻之載劑或稀釋劑，而被調配成醫藥組 合物’且可被調配成製劑’ 1固體、半固體、液體或氣體 形式，譬如片劑、膠囊、粉末、顆粒、軟膏、溶液、检劑、 注射液、吸藥及氣溶膠。 配方 上文所討論之活性财㈣f知試劑與方法進行調配。 組合物係被提供於具有藥學上可接受賦形劑之配方中。極 多種藥學上可接受之賦形劑係為此項技藝中已知，而不必 詳細討論於此處。藥學π拉Α Λ “ ， 糸于上可接文之賦形劑已被廣大地描述 於夕種出版物中’包括例如A Ge職。(2_”，嗯。η :製藥 科學與實務"，第20版，Lippinc〇tt，補u_ &撕脇s ;醫藥劑型 與藥物傳輸系統（1999)H.C.Ansd等人編著第7版，_哺， Williams & Wilkins ;及醫缠祕' 游令丨ί _ — 西樂賦形劑手冊（2000) Α·Η· Kibbe等人編 著，第3版，美國醫藥協會。 藥學上可接受之賦形劑，避 s如媒劑、佐劑、載劑或稀釋 劑’係容易取用於大眾。再者，筚風 言梁干上可接受之輔助物質， 譬如pH調節與緩衝劑、滲透性 、 嗲迓性凋即劑、安定劑、潤濕劑等， 131271-1 -57- 200906830 係容易取用於大眾。 f

在一些具體實施例中，藥劑係被調配於緩衝水溶液中。 適當缓衝劑水溶液包括但不限於醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬 酸鹽及磷酸鹽緩衝劑，於濃度上改變，從約5mM至約 100mM。在一些具體實施例中，緩衝水溶液包含提供等滲 溶液之試劑。此種試劑包括但不限於氯化鈉；與糖類，例 如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在—些具體實施例中，緩衝 水溶液進一步包含非離子性界面活性劑，譬如聚花楸酸醋 或80。視情況，&等酉己方可進一步包含防腐劑。適當防 腐劑包括但不限於苄醇、酚、氣丁醇、氣化苄烷氧銨等。 在許多情況中，配方係被儲存於約4它下。配方亦可經凍 乾，於此種情況令，其一般係包含低溫保護劑，譬如蔗糖、 海藻糖 '乳糖、麥芽糖、甘露醇等。經束乾配方可被儲存 歷經長期時間，即使是在環境溫度下。 因此，藥劑之投藥可以各種方式達成，包括口腔、面頰、 f腸：非經腸、腹膜腔内、皮内、皮下、肌内、經皮、氣 s内等投藥。在許多具體實施例中，⑬藥係藉由大丸劑注 射例如皮下大丸劑注射、肌内大丸劑注射等。 ，、體實施例之醫藥組合物可以口服方式、非經腸方式或 經由植入儲器投予。口服投藥或藉由注射投藥為較佳。 具體實施例之醫藥組合物之皮下投藥，係使用標準方法 與裝置達成，例如針頭與注射器，皮下注射孔傳輸系統等。 參閱，例如美國專利案號3,547，119 ; 4,755，⑺；4,531，937 ; ，Η’!]?，及6,〇17,328。皮下注射孔與供具體實施例之醫藥組

!3127M -58- 200906830 合物經過該孔口投予病患之裝置之組合，於 皮下注射孔傳輸系統，，。在 糸稱為 —丄丄L ，、體只她例中，皮下投藥俜 错由大丸劑傳輸，藉由針頭與注射器達成。 ’、’、 f醫藥劑型中’藥劑可以其藥學上可接受之鹽形式投予， 或其亦可單獨使用，或以適當缔合作用以及併用其他醫華 活性化合物。下述方法與賦形劑僅只是舉例，而絕非限制。 對口服製劑而言，藥劑可單獨使用，或併用適當添加劑， 以製造片齊]、粉末、顆粒或膠囊，例如使用f用添加劑， 譬如乳糖、甘露醇、玉米殺粉或馬鈴薯澱粉；使用黏合劑， 譬如結晶性纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉 或明膠；使用崩解劑’譬如玉米澱粉、馬鈐薯殿粉或羧甲 基纖維素納；使用潤滑密丨丨，辟11 1'月M言如滑石或硬脂酸鎂；及若需 要則使用稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑及矮味劑。 藥劑可被調配成注射用製劑，其方式是使彼等溶解、縣 洋或乳化於水性或非水性溶财，譬如植物或其他類似油 類α成月曰肪酉义甘油醋類，高碳脂族酸之醋類或丙二醇； 及若需要則使用習用添加劑，譬如增溶劑、等滲劑、懸浮 劑、乳化劑、安定劑及防腐劑。 、、再者：藥劑可經由與多種基料混合而被製成栓劑，該基 料譬如乳化基料或水溶性基料。具體實施例之化合物可以 直腸方式經由栓劑投予。栓劑可包含媒劑，譬如可可豆脂、 碳蠛及聚乙二醇’其會在體溫下炼解，而又在室溫下固化。 供口腔或直腸投藥之單位劑型’譬如糖聚、酏劑及懸浮 液，可被提供，其中各劑量單位，例如一茶匙量、一大匙、 13127Μ -59- 200906830 片劑或栓劑，冬古 3有預疋罝之組合物，含有一 同樣地，供注射或靜脈内投藥之 可夕抑制劑。 組合物中，作 了包含抑制劑在 乍成在無囷水、生理食鹽水或另— 接受載劑中之溶液。 種糸學上可 旦於本文中使用之，，單位劑型”一詞，係指適 、 ::人類與動物病患用之物理上分立單位各單位：劑 =量之具體實施例化合物，經計算以^夠產生所要:用= r

二 上可接受之稀釋劑、载劑或媒劑。關於具 體實施例之_單位劑型之規格，係㈣採^ 物與欲被達成之作用，及在宿主中與 ° 效學而定。 各化口物有關聯之藥 樂半上可接受之賦形劑，譬如媒劑、佐劑、載劑或稀釋 劑’係容易取用於大眾。再者’藥學上可接受之輔助物質， 譬如pH調節與緩衝劑、滲透性調節劑、安定劑、潤濕劑等， 係容易取用於大眾。 其他抗病毒或抗纖維變性劑 正如上文所討論者，主題方法將在一些具體實施例中進 行，其方式是投予NS3抑制劑，意即Si化合物，及視情況 選用之一或多種其他抗病毒劑。 在一些具體實施例中，此方法進一步包括投予一或多種 干擾素受體催動劑。干擾素受體催動劑係被描述於上文。 在其他具體實施例中，此方法進一步包括投予伯吩尼綱 (pirfenidone)或伯吩尼酮（pirfenidone)類似物。伯吩尼網與伯吩 尼酮類似物係被描述於上文。 131271-1 -60- 200906830 適用於組合療法之其他抗病毒劑，包括但不限於核苷酸 與核善類似物。非限制性實例包括疊氮基胸誓（Αζτ)(寄多夫 定（zidovudine))及其類似物與衍生物；2，,3，_二去氧肌甞（ddi)(二 丹諾辛（didanosine))及其類似物與衍生物；2,，3,_二去氧胞哺喷 核苷（DDC)(二去氧胞嘧啶核甞）及其類似物與衍生物； 一去氫-2’，3’-二去氧胸苷（D4T)(史塔五定㈣avudine》及其類似 物與衍生物；莰比伯（combivir);阿巴卡伐（abacavir广阿迪伐 地普西（adefovir dipoxil);西多發爾（cid〇f〇vir);三唑核苷；三唑 核苷類似物等。 在一些具體實施例中，此方法進一步包括投予三唑核苷。 三唑核苷，1-尽D-吱喃核糖基―出巧二心三唑_3_羧醯胺，可得 自ICN醫藥公司（Costa Mesa，Calif)，係被描述於他战索引，化 合物編號8199,帛十一版中。|製造與配方係被描述於美國 專利4,211,771中。一些具體實施例亦涉及利用三唑核甞衍生 物（參閱，例如美國專利6,277,83〇)。三唑核甞可以口服方式 技藥’呈膠囊或片劑形式，《呈與购抑制劑化合物相同 或不同之投藥形式’及以相同或不同途徑。當然，兩種藥 :之其他投藥類型，當其變得可採用時，係意欲涵蓋在内， :士藉由鼻喷霧劑，經皮方式，靜脈内方式，藉由检劑， 藉由持績釋出劑型等。任何投藥形式均將發生作用，只要 傳輸適當劑量而未破壞活性成份即可。 .在-些具體實施例中，此方法進—步包括投予利托那伯 (nt〇navir)。利牦那伯，1〇經基_2_甲基_5_(卜甲基乙基）小[[(I· 曱基乙基）-4-噻唑基]_3,6_二酮基 '比雙（苯基甲基PA?，。四 131271-1 -61 _ 200906830 氮十三-13-酸5-嘧唑基曱酯[5S_(5r*，8r*，1〇r*，iir^，可得自 編實驗室，係為人類免疫不全病毒蛋白酶之抑制劑，以 及在人體中經常涉及治療分子之肝新陳代謝作用之細胞色 素P450 3八與！>450 2D6肝酵素之抑制劑。由於其對於細胞色 素P450 3A之強抑制作用’及對於細胞色素p45〇 2D6之抑制 作用，故在劑量低於正常治療劑量下之利托那伯，可與其 他蛋白酶抑制劑併用，以達成第二種蛋白酶抑制劑之治療 程度，同時降低所需要劑量單位之數目、服藥頻率或兩者。 低劑量利托那伯之共同投藥，亦可用以補償藥物交互作 用，其易於目CYP3A生物代謝而降低蛋白酶抑制劑之含量。 其結構、合成、製造及配方係被描述於 美國專㈣卿、㈣卿卿、㈣利卿87及 美國專利6,232,333。利托那伯可以口服方式投藥，呈膠囊或 片劑或口服溶液形式，或呈與购抑制劑化合物相同或不 同之投藥形式，及以相同或不同途徑。當然，兩種藥劑之 其:投藥類型，當其變成可採用時，係意欲涵蓋在内，攀 鼻噴霧劑’經皮方式’靜脈内方式’藉由检劑，藉 由^續釋出劑型等。任何投藥形式將發生作用，只要傳輸 適當劑量，而未破壞活性成份即可。 些具體實施例中，另—種抗病毒劑係在购抑制劑 二物1療之整個職„投予。在其他具體實施例中， 劑化系被投予歷經—段時間，其係與抑制 劑化：：疊，例如其他抗病毒劑治療可在聰抑制 /口療開始之别開始，並於NS3#制劑化合物治療 ^31271-1 -62- 200906830 結束之前結束；其他抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物 治療開始之後開始，並於NS3抑制劑化合物治療結束之後 結束；其他抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始 之後開始，並於NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；或 其他抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前開 始，並於NS3抑制劑化合物治療結束之後結束。 治療方法 單一療法 本文中所述之NS3抑制劑化合物可被使用於HCV疾病之 〖生或陵性療法中。在許多具體實施例中，NS3抑制劑化 合物係被投予歷經約丨天至約7天期間，或約丨週至約2週， 或約2週至約3週，或約3週至約4週，或約i個月至約2個月， 或、、勺3個Θ至約4個$ ’或約4個月至約6個月，或約6個月 至約8個月’或約8個月至約12個月，或至少一年，且可被 投予歷經較長期時間。NS3抑制劑化合物可被投予每天5 每天4人母天二次（tid)，每天兩次（bid)，每天（qd)，每 隔天（qod)，每週兩次（biw)，每週三次（tiw)，每週一次（qw)， —3 it (qow)每月三次或每月一次。在其他具體實施例 中’ NS3抑制劑化合物係以連續灌注投予。 在許多呈贈给# h , /、 κ知例中，具體實施例之NS3抑制劑化合物 係以口服方式投藥。 關於上述在病患巾治療HCV疾病之方法，如本文中所述 之簡抑制劑化合物可在每天約〇.〇1毫克至約⑽毫克/公斤 病患體重之劑蜃·τγ . 下’以母天1至5份分離劑量投予病患。在 131271-1 -63- 200906830 一些具體實施例中，NS3抑制劑化合物係在每天約〇 5亳克 至約75毫克/公斤病患體重之劑量下，以每天^ 5份分離 劑量投予。 可與载劑物質合併以製造劑型之活性成份量，可依欲被 治療之宿主及特定投藥模式而改變。典型醫藥製劑可含有 約5%至約95%活性成份（w/w)。在其他具體實施例中，醫藥 製劑可含有約20%至約80%活性成份。

熟諳者將易於明瞭劑量程度可作為特定抑制劑化合 物、病徵之嚴重性及病患對副作用之感受性之函數而改變口。 對特定NS3抑制劑化合物之較佳劑量，可容易地由熟請此 藝者藉多種方式測定一種較佳方式是度量特定干擾素受 體催動劑之生理學功效。 在許多具體實施例中，係投予多劑量之NS3抑制劑化合 物。例如，係投予NS3抑制劑化合物每月—*，每月兩次， :月三次’每隔一週（q〇w)，每週一次㈣，每週兩次㈣， 母週二次㈣，每週四次，每週五次，每週六纟，每隔一 =(咖），每_)，一天兩二欠（qid)或1三次_，歷經一 時間ίι圍為約一天至約一週，約兩週至約四週，約一 固：至約兩個月、約兩個月至約四個月，約四個月至約六 :2月车約六個月至約八個月，約八個月至約丨年，約i年至 年，或約2年至約4年，或更久。 與三唑核苷之組合療法 些具體實施例中，此等方法係提供組合療法，包括 如上述之_抑制劑化合物，與有效量之三嗤核[ !31271-1 -64 - 200906830 約1000毫克，或 經修改以包括對 歷經所要NS3抑 —0坐核4可以每天約4〇〇毫克，約800毫克 約1200毫克之劑量投予。 一項具體實施例係提供任何上述方法， 病患共同投予治療上有效量之三唾核芬， 制劑化合物治療過程之延續時間。

另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括 對病患共同投予約800毫克至約12〇〇毫克三唑核甞，每天以 經口方式，歷經所要NS3抑制劑化合物治療過程之延續時 間。於另-項具體實施例中，任何上述方法可經修改以包 括對病患共同投予⑷1000毫克三唑核苷，每天以經口方式， 若病患具有體重低於75公斤時，或（b) 12〇〇毫克三唑核苷， 每天以經口方式，若病患具有體重大於或等於乃公^:， 其中三唾核菩之日服劑量係視情況被區分成2份劑量，歷經 所要NS3抑制劑化合物治療過程之延續時間。 與列弗維林（levovirin)之組合療法 在一些具體實施例中，此等方法係提供組合療法，包括 投予如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之列弗維林。列 弗維林一般係以範圍從每天約3〇毫克至約毫克，約毫 克至約125毫克，約125毫克至約2〇〇毫克，約2〇〇毫克至約 克，約300毫克至約400毫克，約4〇〇毫克至約12⑻毫克，約 600毫克至約1〇〇〇毫克，或約700至約9〇〇毫克，或每天約 毫克/公斤體重之量投予。在一些具體實施例中，列弗維林 係以級口方式投予，劑量為每天約4〇〇，約8〇〇，約㈨咬 約1200毫克，歷經NS3抑制劑化合物治療之所要過程。

13127M -65- 200906830 與維拉峨咬（viramidine)之組合療法 在一些具體實施例中，此等方法係提供組合療法，包括 投予如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之維拉嘧啶。維 拉嘧啶一般係以範圍從每天約30毫克至約6〇毫克，約毫 克至約125毫克，約125毫克至約200亳克，約2〇〇毫克至約3〇〇 克，約300毫克至約400毫克，約铜毫克至約12〇〇毫克，約 600毫克至約1000毫克，或約至約9〇〇毫克或每天約1〇 毫克/公斤體重之量投予。在一些具體實施例中，維拉痛。定 係以經口方式投予，劑量為每天約_，或約臟毫克歷 經NS3抑制劑化合物治療之所要過程。 與利托那伯（ritonavir)之組合療法 在一些具體實施例中，此等方法係提供組合療法，包括 投予如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之利托那伯。利 托那伯-般係以範圍從約50毫克至約1〇〇毫克約⑽ =細毫克，約毫克至約毫克，約3⑻毫克至約侧 毫克’約亳克至約辑克’或約5〇〇毫克至約_毫克之 讀予，每天兩次。在-些具體實施财，利托那伯係以 ::方…’劑量為約毫克，或約4〇。毫克或約_ =克’母天兩次，歷經聰抑制劑化合物，治療之所要過程。 與α-葡萄糖苷酶抑制劑之組合療法 =當㈣萄糖^:酶抑制劑包括任何上述亞胺基糖類，包 亞胺基糖類之長烷基鏈衍生物，如在美國 2004/0 U 0795中所^老. 、利△報案號 中所揭不者，内^網有關聯士葡萄糖菩酶 仏細胞膜結合之…糖普酶抑制劑；米葛利： 131271-2 -66 - 200906830 rmw衍生物與類似物；及阿卡糖 —加_，’及其活性衍生物與類似物。 體實施例中’此等方法係提供組合療法，包括 又予如上述之NS3抑制劑化合物與有效 抑制劑，經投予歷經約1天至-天，或約i週至約2週: 約2週至約3週，或的1 s<、m ^ ^次、、，勺3週至約4週，或約1個月至約2個月， 或約3個月至约4你1 b b 月，或約4個月至約6個月，或約6個 f

至約8個月，或約8個月至㈣個月，或至少一年期間，且 可被投予歷經較長期時間。 :葡萄糖嘗酶抑制劑可被投予每天5次，每天4次，tid(每 :二亡bld ’ qd，q〇d，biw ’ tiw ’ qW , q〇w，每月三次或 母月··人。在其他具體實施例中，①葡萄糖菩酶抑制劑係 以連續灌注投予。 、在=多具體實施例中，_萄糖料抑制劑係以口服方 式投樂。 關於上述治療黃病毒感染、治療HCV感染及治療由於 ^感染之結果所發生之肝纖維變性之方法，㈣方法係 提=組合療法，包括投予如上述之題抑制劑化合物與有 =量U葡萄糖芬酶抑制劑，以分離劑量投予病患，其劑 量為每天約1〇毫克至每天約600毫克，，例如每天約10毫： 至每天約30毫每天約3〇毫克至每天約6〇毫克每天約 6〇毫克至每天約75毫克’每天約75毫克至每天約9〇毫克， 每天約90 *克至每天約12〇毫克’每天約12〇毫克至每天約 150毫克，每天約15〇毫克至每天約18〇毫克，每天約毫克 131271-2 -67- 200906830 至每天約210毫克，每天約210毫克至每天約毫克，每天 約240毫克至每天約27〇毫身 .,, 宅克母天約270毫克至每天約300 毫克，母天約，毫克至每天約36。毫克，每天 母天請毫克，每天約物毫克至每天約伽毫 = 480亳克至約600毫克。 /母天、力 在一些具體實施例中， 此專方法係提供組合療法，包括 技予如上述之NS3抑制劑化合物盥 # +匕括 i. ^ ，、有效里之葡萄糖# g备 二制劑，以劑量為約1〇毫克投予，每天三次。“:體 /例中，α灿糖芬酶抑制劑係以劑量為約b毫克 母Γ三次。在一些具體實施例中，…葡萄糖麵抑制㈣， 以劑量為约20毫克投予，每天三次。在一些具體=制劑係 ㈣萄糖麵抑制劑係以劑量為約25毫克投予^例中’ =具體實施例中，萄糖軸 ::。 30耄克投予，每天三泠。户iL 阳$為約 斗卜 在—些具體實施例中，α气#地 ，制劑係以劑量為約4〇毫克投 _葡萄糖 具體實施例中，α•葡葙 二-人。在一些 投予，每天三次制劑係以劑量為約5〇毫克 制劑係以劑量為物毫克投予，每天三次。ΓΓ酶抑 酶抑制劑係為每 :天約15。毫克投予，在二或三份分離 5晕克至 置為60公斤或敕彻。产 其中個體重 ^ 二- 一些具體實施例中，α諳# ^ 抑制劑係以劑量為每天 荀刼糖苷酶 -十- 0 75笔克至每天約300亳身和工各 —或三份分離劑量中，其中個體重量為60公又予，在 可與載晴合併__娜㈣（例如 =葡萄 131271.2 -68- 200906830 糖A酶抑制劑）之量，可依欲被治療之宿主及特定投藥模式 而改變。典型醫藥製劑可含有約5%至約95%活性成份（w/w)。 在其他具體實施例中，醫藥製劑可含有約2〇%至約活性 成份。 熟諳者將易於明瞭劑量程度可作為特定α·葡萄糖甞酶抑 制劑、病徵之嚴重性及病患對副作用之感受性之函數而改 變。特定葡萄糖芬酶抑制劑之較佳劑量，可容易地由熟 諳此藝者藉多種方式測定。一種典型方式是度量特定活性 劑之生理學功效。 ^許多具體實施例中，係投予多劑量之“·葡萄糖《抑 '例如’此等方法係提供組合療法，包括投予如上述 之NS3抑制劑化合物與有 ^ 之葡刼糖甘酶抑制劑，經投 予母月一次，每月兩次， 一-欠raw、 - ·« 一人母隔一週（qow)，每週 五：㈣，母週兩次㈣’每週三次(―，每週四次，每週 五二人，母週六次，每隔—天 斗、 < - 可穴（qd) ’ 一天兩次faid)， 5 --人㈣’歷經—段時間，範 約兩週至約四週，約—個月至約兩個 天至，力-週， 個月，約四個月至約 、，、、 月至約四 個月至-年，約i年至二，，六個月至約八個月，約八 與胸腺素W之組合療法 …約2年至約4年’或更久。 在些具體實施例中， 投予如上述之NS3抑^ u ,系提供組合療法，包括 j抑制劑化合物盥右对θ 腺素-a (ZadaxinTM)_## # ” ，罝之胸腺素-^^胸 被投予tid，bid，qd，_ 射技予。胸腺素可 叫 _，biW，tiw — qw ’ qow ’每月三次， I3J271-2 • 69 · 200906830 每月-次’實質上連續地或連續地歷經NS3抑 治療之所要過程。在許多且體典 口物 „ . 只也例中，胸腺素〇：係每週 技予兩次，歷經NS3抑制劑化入榀、Λ汰 判剤化D物治療之所要過程。 素-…效劑量範圍為約〇.5毫克至約5毫克，例如約… 克至約1.0毫克，約1_〇毫克至約15毫克，約Μ ·笔 毫克，約2.0毫克至約2.5毫克， . 至約2·〇 笔兄約2·5耄克至約3.0毫身，的 3.0宅克至約3.5毫克，約3.5毫克至約4〇毫克約4。毫克至 二克，或約4_5毫克至約5·。毫克。在特定具體 中’胸腺素-α係以含㈣毫克或16毫克量之劑量投予。 胸腺素-α可被投予歷經—段時間，範圍為約一 一 週，約兩週至約四週，約一個月至約兩個月，約兩個月至 約四個月，約四個月至約六個月，約六個月至約八個月， 約八個月至約1年，約1年至約2年，或約2年至約4年，或 更久。在一具體實施例中，胸腺 3 制劑化合物治療之所要過程。 係被投予歷經NS3抑 與干擾素之組合療法 在許多具體實施例中，此等方法係提供組合療法，包括 投予如上述之抑制劑化合物與有效量之干擾素受體催 動劑。在一些具體實施例中，式I化合物，與類型㈣干 擾素受體催動劑’係在本文所述’ 13摩方法中共同投子t a k用於此處之類型I干擾素受體催動劑包括任何干擾素、 (IFN-句。在某些具體實施例中， ’、 ^ 丄 丨促京為經PEG化之干 =素二某些其Γ具體實施例中，干擾“為同感干擾 素，言鹏麵干擾素蠢㈣。於又其他具體實施例 131271-2 -70· 200906830 中，干擾素-α為單PEG (30kD，線性）-化之同感干擾素。 IFN-α之有效劑量範圍為約3微克至約27微克’約3 MU至 約10 MU，約90微克至約180微克’或約18微克至約90微克。 INFERGEN®同感IFN- α之有效劑量包括每劑量約3微克’約6 微克，約9微克，約12微克，約15微克’約18微克，約21

微克，約24微克，約27微克，或約30微克藥物。IFN-o2a與 IFN- a2b之有效劑量範圍為每劑量3百萬單位（MU)至10 MU。PEGASYS®經PEG化之IFN-o2a之有效劑量，每劑量含有 約90微克至270微克或約180微克量之藥物。PEG-INTRON®經 PEG化之IFN- 〇2b之有效劑量，每劑量含有每公斤體重約μ 微克至3.0微克量之藥物。經PEG化之同感干擾素（PEG-CIFN) 之有效劑量’每劑量PEG-CIFN含有約18微克至約90微克， 或約27微克至約60微克，或約45微克量之CIFN胺基酸重量。 單PEG (30kD，線性）-化之CIFN之有效劑量，每劑量含有約Μ 微克至約270微克，或約60微克至約180微克，或約9〇微克 至約12〇微克量之藥物。IFN_a可以每天，每隔一天，一週 一次，一週三次，每隔一週，每月三次，每月一次，實質 上連續地或連續地投予。 —a胡γ m 丁儍京受體催 及/或類❹干擾素受體催動劑，係被投予歷經約… 天，或約i週至約2週’或約2週至約3週，或約⑷ 週，或約1個月至約2個月，志的〇 ^ 或約3個月至約4個月，„」 個月至約6個月，或約6個月至的以m 〇 -1 U乃至約8個月，或約8個月至 個月，或至少一年之期間，且 且了被投予歷經較長期時 131271-2 200906830 劑量服用法可包括tid，bid 每月三次或每月投藥。一 ，qd，qod，biw，tiw，qW，q〇w， 些具體實施例係提供任何上述方 法，其中所要之IFN_a劑量係以皮下方式藉由大丸劑傳輸， 以qd ’ qod，tiw ’ biw，qw，qow，每月三次或每月對病患投 予，或以皮下方式每天藉由實質上連續或連續傳輪對病患 才又予，歷經所要之治療延續時間。在其他具體實施例中， 可實施任何上述方法’其中所要劑量之經pEG化之IFN- ^

(PEG-IFN-a)係以皮下方式藉由大丸劑傳輸，以qw，q〇w，每 月三次或每月對病患投予，歷經所要之治療延續時間。 在其他具體實施例中，NS3抑制劑化合物與類型η干擾素 受體催動劑，係在具體實施例之治療方法中共同投予。適 用於此處之類型II干擾素受體催動劑包括任何干擾素1 (IFN- γ) ° IFN- γ之有效劑量範圍可為約〇·5微克/平方米至約5〇〇微 克/平方米，經常為約L5微克/平方米至2〇〇微克/平方米， 依病心之大小而疋。此活性係以每5〇微克蛋白質1〇6個國際 單位（U)為基準。ifn- 7可每天，每隔一天，一週三次或實 質上連續地或連續地投予。 在吾人感興趣之特殊具體實施例中，係以約25微克 至約500微克，約50微克至約400微克，或約1〇〇微克至約3〇〇 微克之單位劑型投予個體◊在吾人感興趣之特定具體實施 例中’劑里為約200微克IFN- ^。在吾人感興趣之許多且體實 施例中，係投予IFN-ylb。 在劑量為每劑量200微克ifn- r之情況中，根據體重之IFN_ 131271-2 •72· 200906830 7量（假設體重範圍為約45公斤至約135公斤）係在每公斤 體重約4.4微克iFN_ r至每公斤體重約148微克ifn_ γ之範圍 内。 病患個體之身體表面積一般範圍為約1.33平方米至約 2.50平方米。因此，在許多具體實施例中，IFN_ γ劑量範圍 為約150微克/平方米至約20微克/平方米。例如，IFN_ γ劑 量範圍為約20微克/平方米至約3〇微克/平方米，約3〇微克/ ( 平方米至約40微克/平方米，約40微克/平方米至約50微克/ 平方米，約50微克/平方米至約6〇微克/平方米，約6〇微克/ 平方米至約70微克/平方米，約7〇微克/平方米至約8〇微克/ 平方米’約80微克/平方米至約9〇微克/平方米，約9〇微克/ 平方米至約100微克/平方米’約1〇〇微克/平方米至約11〇微 -克/平方米，約110微克/平方米至約12〇微克/平方米，約120 微克/平方米至約130微克/平方米，約13〇微克/平方米至約 140微克/平方米或約HO微克/平方米至約15〇微克至/平方 j 米。在一些具體實施例中，劑量組群範圍為約25微克/平方 米至約100微克/平方米。在其他具體實施例中，劑量組群 範圍為約25微克/平方米至約50微克/平方米。 在一些具體實施例中’類型I或類型ΠΙ干擾素受體催動劑 係以第一個服藥使用法，接著為第二個服藥使用法投予。 類型I或類型III干擾素受體催動劑之第一個服藥使用法（亦 被稱為”誘發服用法"），一般係涉及投予較高劑量之類型I 或類型III干擾素受體催動劑。例如，在JNFERGEN®同感IFN-α (CIFN)之情況中，第一個服藥使用法包括在約9微克，約 131271-2 -73- 200906830 15微克，約18微克或約27微克下投予CIFN。第一個服藥使 用法可涵蓋單一服藥事件或至少兩個或更多個服藥事件。 類型I或類型ΙΠ干擾素受體催動劑之第一個服藥使用法可 每天，每隔一天，一週三次，每隔—週，每月三次，每月 一次’實質上連續地或連續地投予。 類型I或類型III干擾素受體催動劑之第一個服藥使用法， 係被投予歷經第一個時期’此時期可為至少約4週，至少約 8週或至少約12週。 類型I或類型III干擾素受體催動劑之第二個服藥使用法 (亦被稱為”維持劑量一般係涉及投予較低量之類型I或 類型111干擾素受體催動劑。例如，在CIFN之情況中，第二 個服藥使用法包括在至少約3微克，至少約9微克，至少約 15微克或至少約18微克之劑量下投予CIFN。第二個服藥使 用法可涵蓋單一服藥事件或至少兩個或更多個服藥事件。 類型I或類型III干擾素受體催動劑之第二個服藥使用法 可每天，每隔一天，一週三次，每隔一週，每月三次，每 月一次，實質上連續地或連續地投予。 在一些具體實施例中，在投予類型〗或類型m干擾素受體 催動劑之"誘發7”維持”服藥使用法之情況下，係包括類型 π干擾素叉體催動劑（例如IFN_ Θ之”引動"劑量。在此等具 體實施例中’聰.了係在以類型或類型m干擾素受體催動 劑治療開始之前’被投予歷經一段時間，約i天至約Μ天， ’勺2天至、’勺10天或約3天至約7天。此段時間係被稱為”引動" 期0 131271-2 -74- 200906830 在一些此等具體實施例中’類型π干擾素受體催動劑治 療係在整個以類型!或類型m干擾素受體催動劑之治療期 間持續。在其他具體實施例中，類型π干擾素受體催動劑 :療係在以類型1或類型111干擾素受體催動劑、冶療結束之 則中止。在此等具體實施例中，以類型工】干擾素受體催動 劑治療之全部時間(包括”引動”期)係為約2天至約3〇天，約 天至’力25天’約8天至約2〇天’約ι〇天至約π天或約12天 r

至約16天於又其他具體實施例中，一旦類型【或類型m 干擾素受體催動劑治療開始，類型π干擾素受體催動劑治 療即被中止。 在其他具體實施例中，類型！或類型m干擾素受體催動劑 係以單一服藥使用法投予。例如，在CIFN之情況中，c聰 之劑量-般係在約3微克至約15微克或約9微克至約Μ 克之範圍内。類型I或類型m干擾素受體催動劑之劑量，一 般係每天，每隔一天，一週三次，每隔一週，每月三次， 每月一次或實質上連續地投予。類型j或類型冚干擾素受體 催動劑之劑量，係被投予歷經一段時間，其時期可為例如 至少約24週到至少約48週或較久。 在一些具體實施例中，於投予類型Γ或類型冚干擾素受體 催動劑之單一服藥使用法之情況下，係包括類型=素 受體催動劑（例如IFN-r)之”引動"劑量。在此等具體實施例 中’ IFN-r係在以類型I或類型m干擾素受體催動劑治療開 始之前，被投予歷經一段時間，從約i天至約14天，約2天 至約10天或約3天至約7天。此段時間係被稱為，，引動”期。 131271-2 75· 200906830 在一些此等具體實施例中， 係在整個以類⑴或類魏 素^體催動劑治療， 持續。在其他具體實施例中型劑之治療期間 療係在以_或類龍干擾辛受=素受體催動劑治 中止。在此等呈體·於心 體催動劑治療結束之前 ”之全部日，;：例中，以類型11干擾素受體催動劑 二Μ I動，，期)係為約2天至約3。天，約4 天至約25天，約8夭5的0Λ …於約10天至約18天或約天至 約16天。於又其他且俨音 音^催㈣Λ —旦類型1或類型ΠΙ干擾 素父體催動劑治疼閱& ^ ’、。，類尘11干擾素受體催動劑治療即 被中止。 在其他具體實施财，_抑制劑化合物、類型如工干 擾素受體催動劑及類型„干擾素受體催動劑係共同投予’ 歷經在本謂述方法巾治療所要之延續日㈣。在—些呈體 實施例中’NS3抑制劑化合物、干擾素-α及干擾素彳係共 同投予’歷經在本文所述方法中治療所要之延續時間。 在一些具體實施例中，本發明係提供使用一數量之類型1 或類型III干擾素受體催動劑、類型π干擾素受體催動劑及 NS3抑制劑化合物以在病患中有效治療hcv感染之方法。一 些具體實施例係提供使用有效量之祕α、麵_ r及顧抑制 劑化合物以在病患中治療HCV感染之方法。一項具體實施 例係提供一種使用有效量之同感IFN_a、IFN_T及NS3抑制劑 化合物以在病患中治療Hcv感染之方法。 一般而言，適用於具體實施例方法中之同感干擾素（CIFN) 與1FN_r之有效量’係藉由1微克CIFN: 10微克IFN-r之劑量 131271-2 -76- 200906830 比例提供，其中CIFN與IFN- τ兩者係為未經PEG化且未經糖 基化之物種。 於一項具體實施例中，本發明係提供任何上述方法，經 修改以利用有效量之INFERGEN®同感IFN-α與IFN-γ，以在病 患中治療HCV感染，其包括對該病患投予一劑量之 INFERGEN®，每劑量INFERGEN®含有約1微克至約30微克量 之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw，biw，qw，qow，每月 三次，每月一次或每天實質上連續地或連續地，且併用一 劑量之IFN- 7，每劑量IFN- τ含有約10微克至約300微克量之 藥物，以皮下方式qd ’ qod，tiw，biw ’ qw ’ qow，每月三 次，每月一次或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3 抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之INFERGEN®同感IFN-α與IFN-τ，以在病患中治療病 毒感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®，每劑量 INFERGEN®含有約1微克至約9微克量之藥物，以皮下方式 qd，qod，tiw，biw，qw，qow，每月三次’每月一次或每 天實質上連續地或連續地，且併用一劑量之IFN- r，每劑量 IFN- r含有約10微克至約100微克量之藥物，以皮下方式qd， qod，tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實 質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要 之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之INFERGEN®同感IFN-α與IFN-7，以在病患中治療病 131271-2 -77- 200906830 毒感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®，每劑量 INFERGEN®含有約1微克量之藥物，以皮下方式qd，qod， tiw，biw ’ qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連 續地或連續地，且併用一劑量之IFN- 7，每劑量IFN- 7含有 約10微克至約50微克量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw， biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連續地 或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之INFERGEN®同感IFN-q:與IFN-τ，以在病患中治療病 毒感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®，每劑量 INFERGEN®含有約9微克量之藥物，以皮下方式qd，qod， tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連 續地或連續地，且併用一劑量之IFN- 7，每劑量IFN- 7含有 約90微克至約100微克量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw， biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連續地 或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之INFERGEN®同感IFN-α與IFN- γ，以在病患中治療病 毒感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®，每劑量 INFERGEN®含有約30微克量之藥物，以皮下方式qd，qod， tiw，biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連 續地或連續地，且併用一劑量之IFN- 7，每劑量IFN- r含有 約200微克至約300微克量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw， biw，qw，qow，每月三次，每月一次或每天實質上連續地 131271-2 -78- 200906830 或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之經PEG化同感IFN- 〇：與IFN- 7 ’以在病患中治療病毒 感染，其包括對該病患投予一劑量之經PEG化同感IFN- α (PEG-CIFN) ’每劑量PEG-CIFN含有約4微克至約60微克量之 CIFN胺基酸重量，以皮下方式qW ’ qOW，每月三次或每月， 且併用總每週劑量之IFN- r，每週在分離劑量中含有約3〇微 克至約1,000微克量之藥物’以皮下方式投予qd，q〇d，tiw， biw ’或實質上連續地或連續地投予，歷經以NS3抑制劑化 合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之經PEG化同感IFN-α與IFN-T，以在病患中治療病毒 感染’其包括對該病患投予一劑量之經PEG化同感IFN_ α (PEG-CIFN)，每劑量PEG_CIFN含有約18微克至約24微克量之 CIFN胺基酸重董’以皮下方式qW ’ q〇w，每月三次或每月， 且併用總每週劑量之IFN- r，每週在分離劑量中含有約1〇〇 微克至約300微克量之藥物，以皮下方式投予qd , q〇d，_， biw ’或實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物 治療所要之延續時間。 一般而言’適用於具體實施例方法中之IFN_ ea或2b或2c 與1FN-7之有效量，係藉由1百萬單位（MU) IFN-a2a或2b或 2c . 30微克IFN- 7之劑量比例提供，其中IFN_ 或2b或2c與 IFN-r兩者係為未經pEG化且未經糖基化之物種。 另項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 131271-2 -79· 200906830 有效量之IFN-a2a或2b或2c與IFN-r，以在病患中治療病毒感 染’其包括對該病患投予一劑量之IFN_Aa2a、2b或2c，每劑 置IFN- a2a、2b或2c含有約1 MU至約20 MU量之藥物，以皮 下方式qd，q〇d，tiw，biw或每天實質上連續地或連續地， 且併用一劑量之正^^^，每劑量含有約3〇微克至約6〇〇 微克里之藥物，以皮下方式qd，q〇d，tiw，biw或每天實質 上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之 延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效^:之IFN-〇2a或2b或2c與IFN-了，以在病患中治療病毒感 杂’其包括對該病患投予一劑量之IFN_ ea、％或2c，每劑 量IFN-a2a、2b或2c含有約3 MU量之藥物，以皮下方式qd， qod，tiw，biw或每天實質上連續地或連續地，且併用一劑 量之IFN- r ’每劑量！ρΝ_ r含有約ι〇〇微克量之藥物，以皮下 方式qd，qod，tiw，biw或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN- 02a或2b或2c與IFN- r，以在病患中治療病毒感 木，其包括對該病患投予一劑量之IFN_ a2a、2b或k，每劑 量IFN-a2a、2b或2c含有約i〇MU量之藥物，以皮下方式糾， qod，tiw，biw或每天實質上連續地或連續地，且併用一劑 量之IFN- r，每劑量IFN- r含有約300微克量之藥物，以皮下 方式qd，qod，tiw，1^〜或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 131271-2 -80- 200906830 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEGASYS®經PEG化之IFN- a2a與IFN- ，以在病患中 治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之PEGASYS®， 每劑量PEGASYS®含有約90微克至約360微克量之藥物，以皮 下方式qw，qow，每月三次或每月，且併用總每週劑量之IFN-T，每週以分離劑量投予含有約30微克至約1，000微克量之 藥物，以皮下方式qd，qod，tiw或biw或實質上連續地或連 續地投予，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEGASYS®經PEG化之IFN- o:2a與IFN- r，以在病患中 治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之PEGASYS®， 每劑量PEGASYS®含有約180微克量之藥物，以皮下方式qw， qow，每月三次或每月，且併用總每週劑量之IFN- τ，每週 以分離劑量投予含有約1〇〇微克至約300微克量之藥物，以 皮下方式qd，qod，tiw或biw或實質上連續地或連續地投予， 歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEG-INTRON®經PEG化之IFN- a2b與IFN- 7"，以在病患 中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之PEG-INTRON®， 每劑量PEG-INTRON®每千克體重含有約0.75微克至約3.0微 克量之藥物，以皮下方式qw，qow，每月三次或每月，且 併用總每週劑量之IFN- τ，每週以分離劑量投予含有約30微 克至約1，000微克量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw或biw 或實質上連續地或連續地投予，歷經以NS3抑制劑化合物 131271-2 -81 - 200906830 治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEG-INTRON®經PEG化之IFN- a2b與IFN- γ，以在病患 中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之PEG-INTRON®， 每千克體重每劑量PEG-INTRON®含有約1.5微克量之藥物，以 皮下方式qw，qow，每月三次或每月，且併用總每週劑量 之IFN- r，每週以分離劑量投予含有約1〇〇微克至約300微克 量之藥物，以皮下方式qd，qod，tiw或biw或實質上連續地 或連續地投予，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續 時間。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN-α與每天以經口 方式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療延續時間為48 週。在此項具體實施例中，係投予三唑核甞，其量對體重 低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公斤或較重之 個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN- α ;以皮下方式 tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- T^lb;及每天以經口方式 qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療延續時間為48週。 在此項具體實施例中，係投予三唑核苷，其量對體重低於 75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公斤或較重之個體 131271-2 -82- 200906830 為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN- α ;以皮下方式 tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN- T^lb ;及每天以經口方 式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療延續時間為48週。 在此項具體實施例中，係投予三唑核苷，其量對體重低於 75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公斤或較重之個體 為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN-a;與以皮下方式 tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- γΐΐ)之服用法，其中治 療延纟買時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN-α;與以皮下方式 tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN- T^lb之服用法，其中治 療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN- α ;以皮下方式 tiw投予之25微克Actimmune®人類IFN- alb;及每天以經口方式 qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療延續時間為48週。 131271-2 -83 - 200906830 在此項具體實施例中，係投予三唑核苷，其量對體重低於 75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公斤或較重之個體 為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN- α ;以皮下方式 tiw投予之200微克Actimmune®人類IFN- xlb ;及每天以經口方 式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療延續時間為48週。 在此項具體實施例中，係投予三唑核苷，其量對體重低於 75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公斤或較重之個體 為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN- α;與以皮下方式 tiw投予之25微克Actimmune®人類IFN- 7"lb之服用法，其中治 療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式qd或tiw投予之9微克INFERGEN®同感IFN- α;與以皮下方式 tiw投予之200微克Actimmune®人類IFN- 7"lb之服用法，其中治 療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之100微克單PEG (30kD,線性）-化之同感 131271-2 -84- 200906830 IFN- α，與每天以經口方式qd投予之三唑核苷之服用法，其 中治療延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三 唑核甞，其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對 體重75公斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之100微克單PEG (30kD,線性）-化之同感 IFN- <2;以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- 7lb ; 及每天以經口方式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核苷， 其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公 斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之100微克單PEG (30kD，線性）-化之同感 IFN- d ;以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN- τ lb ;及每天以經口方式qd投予之三唑核甞之服用法，其中 治療延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑 核苷，其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體 重75公斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之100微克單PEG (30kD，線性）-化之同感 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- τ 131271-2 •85- 200906830 lb之服用法，其中治療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之1〇〇微克單PEG (3〇kD，線性）·化之同感 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之1〇〇微克Actimmune®人類__ rib之服用法，其中治療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之150微克單PEG (3〇kD，線性）_化之同感 IFN-α ’與每天以經口方式qd投予之三唑核甞之服用法，其 中治療延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三 唑核苷，其量對體重低於75公斤之個體為1〇⑻毫克，而對 體重75公斤或較重之個體為12〇〇毫克。 一項具體貝％例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之150微克單pEG (3〇kD，線性）_化之同感 IFN- α’以皮下方式tiw投予之5〇微克Actimmune®人類IFN_ 丨 及每天以經口方式qd投予之三唑核甞之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核苷， 其量對體重低於75公斤之個體為1〇〇〇毫克，而對體重乃公 斤或較重之個體為12〇〇毫克。 -項具體實施例係'提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有$文量之抑制劑;&以皮下方 式每10天或qw投予之ho微克單pEG (3〇k〇，線性）·化之同感 131271-2 • 86 - 200906830 IFN- α;以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN- rib; 及每天以經口方式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核苷， 其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公 斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之150微克單TOG (30kD,線性）-化之同感 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- τ lb之服用法，其中治療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之150微克單PEG (30kD，線性）-化之同感 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN-7lb之服用法，其中治療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之200微克單PEG (30kD，線性）-化之同感 IFN-α，與每天以經口方式qd投予之三唑核甞之服用法，其 中治療延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三 唑核苷，其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對 體重75公斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 131271-2 -87· 200906830 式每10天或qw投予之200微克單PEG (30kD,線性）-化之同感 IFN- α;以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- 7lb ; 及每天以經口方式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核：y：， 其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公 斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之200微克單I>EG (30kD,線性）-化之同感 IFN- α;以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN- rib; 及每天以經口方式qd投予之三唑核苷之服用法，其中治療 延續時間為48週。在此項具體實施例中，係投予三唑核苷， 其量對體重低於75公斤之個體為1000毫克，而對體重75公 斤或較重之個體為1200毫克。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之200微克單PEG (30kD,線性）-化之同感 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之50微克Actimmune®人類IFN- τ lb之服用法，其中治療延續時間為48週。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 具有HCV感染之個體投予有效量之NS3抑制劑；及以皮下方 式每10天或qw投予之200微克單PEG (30kD,線性）-化之同感 IFN- α ;與以皮下方式tiw投予之100微克Actimmune®人類IFN-Tlb之服用法，其中治療延續時間為48週。 131271-2 -88- 200906830 涉及投予NS3抑制劑、類型z干擾素受體催動劑⑼如跡 〇:)及類型Π干擾素受體催動劑（例如IFN_ 之任何上述方 法’可藉由投予有效量之脉^抗劑（例如伯吩尼晒 (pirfenidcme)或伯吩尼酮類似物以外之^拮抗劑）而被增 大。適用於此種組合療法中之舉例非限制性拮抗劑 包括 ENBREL®、REMICADE® 及 HUMIRAtm。 一項具體實施例係提供一種使用有效量之ENBR£l⑧；有 效量之IFN-α ;有效量之IFN_r ;及有效量之NS3抑制劑，以 在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予一劑 量ENBREL®，每劑量含有約〇丨微克至約23毫克，約〇丨微克 至約1微克’約1微克至約1〇微克’約1〇微克至約1〇〇微克， 約100微克至約1毫克’約1毫克至約5毫克’約5毫克至約 10宅克’約10愛；克至約15毫克，約15毫克至約20毫克，或 約20毫克至約23毫克量之enbrel®，以皮下方式qd，q〇d， tiw，biw，qw，q〇w ’每月三次，每月一次或每隔一個月一 次或每天實質上連續地或連續地，歷經所要之治療延續時 間。 一項具體實施例係提供一種使用有效量之REMICADE®， 有效量之IFN- α ;有效量之IFN- τ ;及有效量之NS3抑制劑， 以在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予一 劑量之REMICADE®，每劑量REMICADE®含有約0.1毫克/公斤 至約4.5毫克/公斤，約oj毫克/公斤至約〇.5毫克/公斤，約 〇·5毫克/公斤至約1·〇毫克/公斤，約1.〇毫克/公斤至約15毫 克/公斤’約1.5毫克/公斤至約2.0毫克/公斤，約2.0毫克/公 131271-2 •89· 200906830 斤至約2·5毫克/公斤，約2.5毫克/公斤至約3.0毫克/公斤， 約3.0毫克/公斤至約3.5毫克/公斤，約3 5毫克/公斤至約* 〇 毫克/公斤或約4.0毫克/公斤至約4·5毫克/公斤之量，以靜 脈内方式每天，qod，tiw，biw ’ qw，q〇w ’每月三次，每 月一次或每隔一個月一次或每天實質上連續地或連續地， 歷經所要之治療延續時間。

一項具體實施例係提供一種使用有效量之humiraTM，有 效量之IFN-α ;有效量之iFN-r ;及有效量之NS3抑制劑，以 在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予一劑 量之humiratm，每劑量含有約〇1微克至約％毫 克，約〇·ι微克至約1微克，約i微克至約1〇微克，約1〇微克 至約1〇〇微克，約1〇〇微克至約i毫克，約i毫克至約5毫克， 約5毫克至約10毫克，約10毫克至約15毫克，約15毫克至約 20毫克，約20毫克至約25毫克，約25毫克至約3〇毫克或約 3〇宅克至約35毫克之量，以皮下方式蚪，_，-，_， qw ’ qOW ’每月三次’ #月一次或每隔—個月一次或每天 實質上連續地或連續地’歷經所要之治療延續時間。 與伯吩尼酮（pirfenidone)之組合療法 在s午多具體貫施例中，此望士、也& & 專方法係獒供組合療法，其包 括投予如上述之NS3抑制劑仆人此Λ > ’、 λ 制“化合物與有效量之伯吩尼鲖或 伯呍尼酮類似物。在—此且 ^ 一，、體貫施例中，NS3抑制劑化人 物、—或多種干擾素受體催動 ° .勖*丨及伯吩尼酮或伯吩尼酮類 似物，係在具體實施例之治 ^ & '、法中/、同投予。在某些且 體實施例中，NS3抑制劊仆八此 —、 M化合物、類型I干擾素受體催動劑 131271-2 •90· 200906830 及伯吩尼酮（或伯吩尼酮類似物）係共同投予。在其他具體 實施例中，NS3抑制劑化合物、類型j干擾素受體催動劑、 類型II干擾素受體催動劑及伯吩尼_(或伯吩尼酮類似物) 係共同投予。適用於此處之類型!干擾素受體催動劑係包括 任何勝⑴譬如干擾素心、干擾素㈣、干擾素祕⑽卜 及經PEG化之丽心譬如PEG干擾素心、咖干擾素㈣， 及經PEG化之同感干擾素，譬如單舰（獅，線性）化之同 感干擾素。適用於此處之類型W擾素受體㈣㈣包括 任何干擾素-/。 伯吩尼酮或伯吩尼酮類似物可經投予每月一次，每月兩 次，每月三次，每週-次，每週兩次，每週三次，每週四 次’每週五次，每週六+，益工+ “〆 母砹、人母天或以分離曰服劑量，範圍 從母天一次至每天5次’歷經—段時間，範圍從約一天至約 -週，約兩週至約四週，約一個月至約兩個月，約兩個月 至約四個月，約四個月至約六個月，約六個月至約八個月， 約八個月至約1年’約1年至約2年或約2年至約4年，或更 久0 ^尼酮^特定伯吩尼綱類似物之有效劑量，包括重量 劑量’在約5毫克/公斤/天至約i25毫克/公斤/天 之範圍内’或固定函|吾炎全 — U疋I為母天約400毫克至約3600毫克，或 母天約800毫克至約24〇〇毫 一 毫克，或每毫克至約1800 離南丨旦 宅无至約1600宅克’每天以一至五份分 :以經口方式投予。適用於治療纖維變性疾病之伯 吩尼綱與特定伯吩尼_似物之其他劑量與配方，係= 131271-2 91 200906830 於美國專利 5,310,562 ; 5,518,729 ; 5,716,632 ;及 6,090,822 中。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以包括對 病患共同投予治療上有效量之伯吩尼_或伯吩尼酮類似 物，歷經NS3抑制劑化合物治療所要過程之延續時間。 與TNF- α拮抗劑之組合療法 在許多具體實施例中，此等方法係提供組合療法，其包 括投予有效量之如上述之NS3抑制劑化合物，與有效量之 TNF_a拮抗劑，在治療HCV感染之組合療法中。 TNF- α拮抗劑之有效劑量範圍為每劑量〇.1微克至4〇毫 克’例如每劑量約0.1微克至約0.5微克，每劑量約〇·5微克至 約1·〇微克，每劑量約1.0微克至每劑量約5.0微克，每劑量約 5.0微克至約10微克，每劑量約10微克至約20微克，每劑量 約20微克至每劑量約30微克，每劑量約30微克至每劑量約 40微克，每劑量約40微克至每劑量約50微克，每劑量約50 微克至每劑量約60微克，每劑量約60微克至每劑量約70微 克，每劑量約70微克至約80微克，每劑量約80微克至每劑 量約100微克，每劑量約100微克至約150微克，每劑量約15〇 微克至約200微克，每劑量約200微克至每劑量約250微克， 每劑量約250微克至約300微克，每劑量約300微克至約400 微克，每劑量約400微克至約500微克’每劑量約500微克至 約600微克，每劑量約600微克至約700微克，每劑量約700 微克至約800微克，每劑量，約800微克至約900微克每劑量 約900微克至約1〇〇〇微克’每劑量約1毫克至約丨〇毫克，每 劑量約10毫克至約15毫克’每劑量約15毫克至約20毫克， 131271-2 -92- 200906830 母劑里約20毫克至約25毫克，每 克，每劑量約30毫克至約35毫克或㈣毫 毫克。 W里約35耄克至約40 在些具體實施例中，TNF_ 〇: # h πι 克/公斤體_ Μ劑之有效劑量係以毫 兄斤體重表不。在此等具體實施例中， 有效劑量為約（Μ亳克/八斤 ^ 拮柷劑之 如約0.1毫克/八斤 Α 、’、、10毫克/公斤體重，例 毫克/公斤體重至約。.5毫克/公斤體重， ?:二至約U毫克/公斤體重，·。二 2·5毫克/公斤體重，約2.5毫克/公斤 = 體重，_毫克/公斤體重至約7.5毫克//斤=克/公斤 毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重。Α 或約7.5 至=多具體實施例中，娜α拮抗劑係被投予歷經約& 約:週ΓΓ1週至約2週，或約2週至約3週，或約3週至 '。^約1個月至約2個月，或約3個月至約4個月 :厂個月至約6個月’或約6個月至約8個月，或 ： 約12個月’或至少-年之期間，且可被投予歷經較長= 間。可投予拮抗劑tiw，bid，qd，q〇d , _，_，你夺 辦，每月三次，每月—次，實質上連續地或連續地。9 在許多具體實施例中，係投予多劑量之胃—α拮抗劑。 例如，™F-α拮抗劑係被投予每月一次，每月兩次° =月 三次，每隔一週（£J0W)，每週一次（qw)，每週兩次㈣母= 週三次（tiw)，每週四次，每週五次，每週六次，每隔—母 (q〇d)，每天（qd)，一天兩次（bid)或一天三次（tjd)，實質上^ 續地或連續地，歷經一段時間，範圍從約一天至、、 '' ^ 過， 131271-2 •93· 200906830 約兩週至約四Μ’約一個月至約兩個月，約兩個月至約四 個月，約四個月至約六個月’約六個月至約八個月，約八 個月至約1年，約1年至約2年或約2年至約4年，或更久。 a拮&劑與抑制齊卜般係以個別配方投予。聊 α拮抗劑與廳抑制劑可實質上同時，或在彼此之約3〇分 鐘，約i小時，約2小時，約4小時，約8小時，約Μ小時， 約24小時，約36小時，約72小時，約4天，約7天或約⑽ 内投予。

/ 一項具體實施例係提供一種使用有效量之WF_a拮抗劑 與有效量之NS3抑制劑以在病患中治療HCV感染之方法，其 包括對該病患投予一劑量ΤΝΡ_α拮抗劑，每劑量含有約〇ι 微克至約40毫克量之ΤΝρ_α拮抗劑，以皮下方式扣，q〇d， tiw或biw或母天實質上連續地或連續地，歷經以抑制劑 化合物治療所要之延續時間。 一項具體實施例係提供一種使用有效量之ENBREL<|)與有 效量之NS3抑制劑以在病患中治療HCV感染之方法，其包括 對該病患投予一劑量ENBREL®，每劑量含有約〇1微克至約 23毫克，約〇·ι微克至約}微克，約】微克至約ι〇微克約⑺ 微克至約100微克，約1〇〇微克至約丨毫克，約i毫克至約5 毫克，約5毫克至約1〇毫克，約1〇毫克至約15毫克，約15 毫克至約20毫克或約20毫克至約23毫克量之ENBREL®，以 皮下方式qd，q〇d，tiw，biw , qw，qow，每月三次，每月 一次或每隔一個月一次或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 131271-2 -94- 200906830 一項具體實施例係提供一種使用有效量之REMICADE®與 有效量之NS3抑制劑以在病患中治療HCv感染之方法；其包 括對該病患投予一劑量之REMZCADE®，每劑量含有約〇1毫 克/公斤至約4·5毫克/公斤，約0.1毫克/公斤至約0.5毫克/公 斤’約〇·5毫克/公斤至約〖.〇毫克/公斤，約〗·〇毫克/公斤至 約1.5毫克/公斤，約1.5毫克/公斤至約2·〇毫克/公斤，約2〇 毫克/公斤至約2.5毫克/公斤，約2.5毫克/公斤至約3·〇毫克/ 公斤，約3.0毫克/公斤至約3.5毫克/公斤，約3 5毫克/公斤 至約4.0毫克/公斤或約4 〇毫克/公斤至約4 5毫克/公斤量之 REMICADE ’ 以靜脈内方式 qd，q〇d，tiw，biw，qw，qow， 每月三次，每月一次或每隔一個月一次或每天實質上連續 地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時 間。 ' 一項具體實施例係提供一種使用有效量之與 有效量之NS3抑制劑以在病患中治療HCV感染之方法，其包 括對該病患投予一劑量之HXJMIRAT μ，每劑量含有約〇.丨微克 至約35毫克，約（U微克至約！微克，約i微克至約⑴微克， 約1〇微克至約100微克，約100微克至約丨毫克，約丨毫克至 約5毫克，約5毫克至約10毫克，約1〇毫克至約^毫克，約 15鼋克至約20毫克，約20毫克至約25毫克，約乃毫克至約 30毫克或約30毫克至約35毫克量之HUMIRATM，以皮下方式 qd，q〇d，tiw ’ biw，qw，q0W ,每月三次，每月一次或每 隔—個月-次或每天實質上連續地或連續地，歷經以· 抑制劑化合物治療所要之延續時間。 131271-2 -95- 200906830 與胸腺素-α之組合療法 在許多具體實施例中，此等方法係提供組合療法，其包 括投予有效量之如上述之NS3抑制劑化合物與有效量之胸 腺素m療HCV感染之組合療法中。

胸腺素之有效劑量範圍從約〇·5毫克至約5毫克，例如 約0.5毫克至約u)毫克，約1〇毫克至約15毫克約15毫克 至、勺2.0 &克約2 〇 $克至約2 5毫克，約2 $毫克至約3 〇毫 克約3.0毫克至約3·5毫克，約3 5毫克至約❹毫克，約w 毫克至約4.5亳克或約4.5毫克至約5〇毫克。在特定具體實施 例中，胸腺素係以含有U)毫克或16毫克量之劑量投予。 一項具體實施例係提供—種使用有效量之ζα〇αχινΤΜ胸 腺素-α與有效量之NS 3抑制劑以在病患中治療hcv感染之 方法其包括對该病患投予一劑量之ZADAXINTM ,每劑量 含有約1.0毫克至約丨.6毫克之量，以皮下方式每週兩次，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 與TNF-o:拮抗劑及干擾素之組合療法 一些具體實施例係提供一種在具有HCV感染之個體中治 療HCV感染之方法，此方法包括投予有效量之NS3抑制劑與 有效量之TNF-α拮抗劑及有效量之一或多種干擾素。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用有 效量之IFN-r與有效量之TNF_a拮抗劑，以在病患中治療 HCV感染’其包括對該病患投予一劑量之ifn- γ，每劑量ifn. Τ含有約1〇微克至約300微克量之藥物，以皮下方式qd， qod，tiw，biw，qw，qOW，每月三次，每月一次或每天實 131271-2 •96- 200906830 質上連續地或連續i也，且併用一劑量之蕭·“拮抗劑，每 劑量含有約0.1微克至約40毫克量之娜α拮抗劑，以皮下 方式qd，qod，tiw或biW或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。

一項具體實施例係提供任何上述方法，經改質以利用有 效量之IFN-r與有效量之拮抗劑，以在病患中治療 HCV感染，其包括對該病患投予一劑量2IFN_^，每劑量正Ν_ 7含有約10微克至約100微克量之藥物，以皮下方式叫， qod，tnv，biw，qW，q〇w，每月三次，每月一次或每天實 質上連續地或連續地，且併用一劑量TNF-o;拮抗劑，每劑 夏含有約0.1微克至約4〇毫克量之tnpm拮抗劑，以皮下方 式qd，qod，tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷經 以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效里之IFN- τ*與有效量之χΝρ· α拮抗劑，以在病患中治療 病毒感染’其包括對該病患投予總每週劑量之IFN_7，每週 在分離劑量中含有約30微克至約1，000微克量之藥物，以皮 下方式qd，q〇d，tiw，biw投予，或實質上連續地或連續地 投予’且併用一劑量之TNF-α拮抗劑，每劑量含有約01微 克至約40毫克量之TNF-a拮抗劑，以皮下方式qd ’ qod , tiw 或blW或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化 合物治療所要之延續時間。 另項具體貫施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN-<r與有效量之TNF_a拮抗劑，以在病患中治療 131271-2 •97- 200906830 病毒感染，其包括對該病患投予總每週劑量之IFN- γ，每週 在分離劑量中含有約100微克至約300微克量之藥物，以皮 下方式qd，qod，tiw，biw投予，或實質上連續地或連續地 投予，且併用一劑量之TNF-α拮抗劑，每劑量含有約0.1微 克至約40毫克量之TNF- a拮抗劑，以皮下方式qd，qod，tiw 或biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化 合物治療所要之延續時間。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用有 效量之INFERGEN®同感IFN- α與TNF- α拮抗劑，以在病患中 治療HCV感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®， 每劑量INFERGEN®含有約1微克至約30微克量之藥物，以皮 下方式qd，qod，tiw，biw ’ qw ’ qow，每月三次’每月一 次或每天實質上連續地或連續地，且併用一劑量之TNF-α 拮抗劑，每劑量含有約0.1微克至約40毫克量之TNF-α拮抗 劑，以皮下方式qd，qod，tiw或biw或每天實質上連續地或 連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用有 效量之INFERGEN®同感IFN- α與TNF- α拮抗劑，以在病患中 治療HCV感染，其包括對該病患投予一劑量之INFERGEN®， 每劑量INFERGEN®含有約1微克至約9微克量之藥物，以皮 下方式qd，qod，tiw，biw ’ qw，qow，每月三次，每月一 次或每天實質上連續地或連續地，且併用一劑量之TNF-α 拮抗劑，每劑量含有約0.1微克至約40毫克量之TNF-α拮抗 劑，以皮下方式qd，qod，tiw或biw或每天實質上連續地或 131271-2 -98 - 200906830 連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之經PEG化之同感IFN_α與有效量之Μα拮抗劑， 以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之 經PEG化之同感IFN- a(PEG-CIFN)，每劑量pEG_CIFN含有約4 微克至約60微克量之CIFN胺基酸重量，以皮下方式^ , qow，每月三次或每月，且併用一劑量之拮抗劑，每 劑量含有約〇·1微克至約40毫克量之^…拮抗劑，以皮下 方式qd，qod，tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效ΐ之經PEG化之同感IFN- 〇：與有效量之TNF_ α拮抗劑， 以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之 經PEG化之同感IFN- <3：(PEG-CIFN)，每劑量pEG_CIFN含有約18 微克至約24微克量之CIFN胺基酸重量，以皮下方式-， qow，每月二次或每月，且併用一劑量之顶心^拮抗劑，每 劑量含有約0.1微克至約40毫克量之__〇拮抗劑，以皮下 方式qd，qod，tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷 經以NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。

另一項具體貝鼽例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN-a2a或2b或2c與有效量之拮抗劑，以在 病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之IFN_ ^ 2a、2b或2c，母劑量IFN- a2a、2b或2c含有約1 mu至約20 MU 里之藥物，以皮下方式qd ’ q〇d ’ tiw ’ biw或每天實質上連 131271-2 -99- 200906830 續地或連續地’且併用一劑量之ΧΝΡ- α拮抗劑，每劑量含 有約0.1微克至約40耄克量之α拮抗劑，以皮下方式qd， qod，tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3 抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN- o2a或2b或2c與有效量之tnF_ α拮抗劑，以在 病患中/σ療病毋感染，其包括對該病患投予一劑量之IFN_ α 2a、2b或2c，每劑量IFN-a2a、2b或2c含有約3 MU量之藥物， 以皮下方式qd，qod，tiw，biw或每天實質上連續地或連續 地，且併用一劑量之TNF- α拮抗劑，每劑量含有約〇1微克 至約40毫克量之TNF-α拮抗劑，以皮下方式qd，q〇d ’ tiw或 biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合 物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之IFN-a2a或2b或2c與有效量之TNF_a拮抗劑，以在 病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一劑量之IFN_a 2a、2b或2c，每劑量IFN-〇2a、2b或2c含有約1〇 mu量之藥物， 以皮下方式qd，qod，tiw，biw或每天實質上連續地或連續 地且併用劑里之TNF- α拮抗劑，每劑量含有約微克 至約40毫克量之TNF_a拮抗劑，以皮下方式qd，q〇d，_或 biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以奶3抑制劑化合 物治療所要之延續時間。 另項具體貫施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEGASYS®經PEG化之！FN_ a2a與有效量之醫· “拮 131271-2 -100- 200906830 抗劑，以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一 劑量之PEGASYS®，每劑量PEGASYS®含有約90微克至約360 微克量之藥物，以皮下方式qw，qow，每月三次或每月， 且併用一劑量之TNF-α拮抗劑，每劑量含有約0.1微克至約 40毫克量之TNF- α拮抗劑，以皮下方式qd，qod，tiw或biw 或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物 治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEGASYS®經PEG化之IFN- o:2a與有效量之TNF- α拮 抗劑，以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予一 劑量之PEGASYS®，每劑量PEGASYS®含有約180微克量之藥 物，以皮下方式qw，qow，每月三次或每月，且併用一劑 量之TNF-α拮抗劑，每劑量含有約0.1微克至約40毫克量之 TNF- α拮抗劑，以皮下方式qd，qod，tiw或biw或每天實質 上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化合物治療所要之 延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEG-INTRON®經PEG化之IFN- a2b與有效量之TNF- α 拮抗劑，以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予 一劑量之PEG-INTRON®，每千克體重每劑量PEG-INTRON®含 有約0.75微克至約3.0微克量之藥物，以皮下方式qw，qow， 每月三次或每月，且併用一劑量之TNF- α结抗劑，每劑量 含有約0.1微克至約40毫克量之TNF-o:拮抗劑，以皮下方式 qd，qod，tiw或biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以 131271-2 -101 - 200906830 NS3抑制劑化合物治療所要之延續時間。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，經修改以利用 有效量之PEG-INTRON®經PEG化之IFN- a2b與有效量之χΝρ- α 拮抗劑，以在病患中治療病毒感染，其包括對該病患投予 一劑罝之PEG-INTRON®，每千克體重每劑量含 有約1.5彳政克直之藥物’以皮下方式qW，q〇w，每月三次戋 每月，且併用一劑量之TNF-α-拮抗劑，每劑量含有約〇1微 「 克至約40毫克量之TNFM拮抗劑，以皮下方式qd，q〇d，tiw 或biw或每天實質上連續地或連續地，歷經以NS3抑制劑化 合物治療所要之延續時間。 與其他抗病毒劑之組合療法 其他藥劑，譬如HCVNS3解螺旋酶之抑制劑，亦為供組 • 合療法用之吸引人之藥物，且係意欲使用於本文所述之組 口療法中。核糖酵素，譬如HeptazymeTM，與偶磷基硫代酸 酯寡核菩酸，其係互補至HCV蛋白質順序，且其會抑制病 #核心蛋白質之表現’亦適合使用於本文所述之組合療法 中。 在-具體實施例中’其他抗病毒劑係在以本文中所述 NS3抑制劑化合物治療之整個過程期間投予，且治療期之 α…。束係致。在其他具體實施例巾，其他抗病毒劑 :被投予歷經-段時間，其係與聰抑制劑化合物治療重 、^如以其他抗病毒劑之治療係在NS3抑制劑化合物治 °之刖開始，且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結 束，以其他抗病毒劑之治療係在抑制劑化合物治療開 131271-2 •102- 200906830 始之後開始，且在NS3抑制劑化合物治療結束之後結束· 以其他抗病毒劑之治療係在NS3抑制劑化合物治療開始之 後開始’且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；或以 其他抗病毒劑之治療係在NS3抑制劑化合物治療開始之前 開始’且在NS3抑制劑化合物治療結束之後結束。 NS3抑制劑化合物可伴隨著（意即在個別配方中同時；在 相同配方中同時；在個別配方中，且在約48小時内，在約 36小時内，在約24小時内，在約16小時内，在約12小時内， 在約8小時内，在約4小時内，在約2小時内，在約1小時内， 在約30分鐘内或在約15分鐘内或較少時間内投予）一或多 種其他抗病毒劑投予。 作為非限制性實例’任何上述以IFN_a服用法為特徵之方 法可被修改’以單PEG (3〇kD，線性）_化之同感IFN_a之服用 法置換主題IFN-α服用法，其包括投予一劑量之單PEG (3〇kD， 線性）-化之同感IFN-α： ’每劑量含有100微克量之藥物，以皮 下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次，歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例’任何上述以服用法為特徵之方 法可被修改，以單PEG (30kD，線性）_化之同感jPN_a之服用 法置換主題IFN_a服用法，其包括投予一劑量之單pEQ (3(Μ)， 線性）-化之同感IFN_a’每劑量含有15〇微克量之藥物，以皮 下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次，歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_a服用法為特徵之方 131271-2 -103 - 200906830 法可被修改，以單PEG (30kD，線性）-化之同感IFN-α之服用 法置換主題IFN- α服用法，其包括投予一劑量之單PEG (30kD， 線性）-化之同感IFN- α，每劑量含有200微克量之藥物，以皮 下方式每週一次’每8天一次或每1〇天一次，歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α服用法為特徵之方 法可被修改，以INFERGEN®干擾素alfacon-Ι之服用法置換主 題IFN- α服用法，其包括投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每天一 次或每週三次’歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續 時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α服用法為特徵之方 法可被修改，以INFERGEN®干擾素alfacon-Ι之服用法置換主 題IFN- α服用法，其包括投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-l ’每劑量含有ls微克量之藥物，以皮下方式每天一 κ或母週二次，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續 時間。 作為非限制性實例’任何上述以IFN- 7服用法為特徵之方 法可被修改，以IFN_r之服用法置換主題IFN_7服用法，其 包括投予一劑量之IFN_r，每劑量含有25微克量之藥物，以 皮下方式每週三次，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 作為非限制性實例’任何上述以！pN_ r服用法為特徵之方 法可被修改，以IFN_r之服用法置換主題IFN_T服用法，其 131271-2 -104- 200906830 包括投予一劑量之IFN_T，每劑量含有5〇微克量之藥物，以 皮下方式每週三次，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_r服用法為特徵之方 法可被修改，以IFN_ r之服用法置換主題IFN_ ^服用法，其 包括投予一劑量之IFN-r，每劑量含有100微克量之藥物，以

皮下方式每週三次，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_ α與IFN_ γ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-0：與IFN-r組合服用法置 換主題組合服用法，其包括：⑷投予一劑量 之早PEG (30kD，線性）_化之同感IFN_a，每劑量含有1〇〇微克 量之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次； 與⑹投予一劑量之IFN_r，每劑量含有5〇微克量之藥物，以 皮下方式每週二次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 ^ 叫作為非限制性實w，任何上述以蕭拮抗劑服用法為特 徵之方法可被修改’以娜拮抗劑服用法置換主題聊拮抗 齊J服用法’其包括投予一劑量之谓拮抗劑，選自以下虹 =.⑷恩塔臬西伯（etanercept)，其量為每劑量25毫克藥物， 、 式母週兩久，⑼因弗利西馬（infliximab)，其量為每 、。克體重每劑董3毫克藥物’以靜脈内方式，在第〇、2及6 = 接者母8週，或⑷阿達利母馬（adalimumab)，其量為 亇J里40毫克藥物，以皮下方式每週一次或每2週一次；歷 131271-2 200906830 、、座M NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例’任何上述以IFN_a與IFN_r組合服用 去為特徵之方法可被修改，以IFN_a與IFN_T組合服用法置 I奐主題IFN_a與圆1组合服用法，其包括：⑷投予一劑量 之單PEG (30kD，線性）_化之同感IFN_a，每劑量含有1〇〇微克 里之某物，以皮下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次，· 與（b)投予一劑量之IFN_ 7，每劑量含有ι〇〇微克量之藥物， f 以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_a與組合服用 . 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN- γ組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-γ組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之單PEG (30kD，線性）_化之同感IFN_a，每劑量含有15〇微克 里之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次； 與（b)投予一劑量之IFN_r，每劑量含有5〇微克量之藥物，以 《vi 皮下方式每週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_a與正^^丫組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-a與IFN-τ組合服用法置 換主題IFN-a與iFN_ 7組合服用法，其包括：⑷投予一劑量 之單PEG (30kD，線性）-化之同感ifN- a，每劑量含有150微克 1之藥物，以皮下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次； 與（b)投予一劑量之IFN- r，每劑量含有1〇0微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 131271-2 •106· 200906830 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_ α與IFN_ 7組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN_a與IFN_r組合服用法置 換主題IFN-a與iFN-r組合服用法，其包括：⑷投予一劑量 之單PEG (30kD，線性）-化之同感ΐρΝ_α，每劑量含有2〇〇微克 量之藥物’以皮下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次； 與（b)投予一劑量之ipN_ r ’每劑量含有5〇微克量之藥物，以 皮下方式每週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 作為非限制性實例’任何上述以IFN_ α與IFN_ 7組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN_a與IFN_T組合服用法置 換主題IFN- 〇：與IFN- r組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之單PEG (30kD，線性）-化之同感IFN_ α，每劑量含有2〇〇微克 里之藥物’以皮下方式每週一次，每8天一次或每1〇天一次； 與（b)投予一劑量之IFN- 7，每劑量含有ι〇〇微克量之藥物， 以皮下方式母週三次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以與IFN- γ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN_a與IFN_Y組合服用法置 換主題IFN-a與lFN-T組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素也沉⑽-丨，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與（b)投予一劑量之IFN_r，每劑量含 有25微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與ns3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 131271-2 -107- 200906830 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與IFN- 7組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-a與IFN-τ組合服用法置 換主題IFN-o:與IFN-7組合服用法，其包括：⑻投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與⑻投予一劑量之IFN- τ，每劑量含 有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與IFN- τ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-τ組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-τ組合服用法，其包括：（a)投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與（b)投予一劑量之IFN- τ，每劑量含 有100微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-τ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN- r組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-r組合服用法，其包括：（a)投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與（b)投予一劑量之IFN- 7，每劑量含 有25微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α與IFN-τ組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN-α與IFN-τ組合服用法置 換主題IFN-o:與IFN-r組合服用法，其包括：（a)投予一劑量 131271-2 •108- 200906830 之_RGEN®干擾素训咖以，每劑量含有9微克量之藥物， 、皮下方式每天—次；與（b)投予一劑量之IFN- 7*，每劑量含 有50微克1之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與鹏抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與IFN- r組合服用 特徵之方法可被修改，以ΙΡΝ_ α與ifn- γ組合服用法置 換主題正心與贿^組合服用法，其包括：⑷投予一劑量 f 之卿ERGEN干擾素alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與⑻投予一劑量之IFN_T，每劑量含 有1〇〇微克量之藥物’以皮下方式每週三次；歷經與ns3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_ α與IFN_ 7組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN_ α與IFN_ 7組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-7組合服用法，其包括：⑷投予一劑量 之INFERGEN®干擾素，每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與(b)投予一劑量之iFN- r，每劑量含 有25微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例’任何上述以IFN_ α與IFN_ r組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN_ α與IFN_ 7組合服用法置 換主題IFN-o：與組合服用法，其包括：⑷投予一劑量 之INFERGEN®干擾素aifacon-卜每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與（b)投予一劑量之IFN_ ?•，每劑量含 有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 131271-2 -109- 200906830 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例’任何上述以IFN_ α與IFN_ 7組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN_a與JFN—y組合服用法置 換主題IFN-Q：與IFN-7組合服用法，其包括：⑷投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon_i，每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；與（b)投予一劑量之IFN_ 7•，每劑量含 有ί〇〇微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例’任何上述以IFN_ α與IFN_ r組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN_a與IFN_^組合服用法置 換主題IFN- α與IFN- 7組合服用法，其包括：（a)投予一劑量 之INFERGEN®干擾素aifacon_卜每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與（b)投予一劑量之IFN_ r，每劑量含 有25微克量之藥物’以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_a與組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN_ α與IFN_ 7組合服用法置 換主題IFN-α與IFN-r組合服用法，其包括：⑷投予一劑量 之1NFERGEN®干擾素alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與⑻投予一劑量之IFN_ r，每劑量含 有5〇微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- α與IFN- r組合服用 法為特徵之方法可被修改，以IFN- α與IFN- /組合服用法置 131271-2 -110- 200906830 換主題IFN- α與IFN- 7組合服用法，其包括：（a)投予一劑量 之INFERGEN®干擾素alfacon·卜每劑量含有15微克量之藥物， 以皮下方式每天一次；與（b)投予一劑量之IFN- r ’每劑量含 有100微克量之藥物，以皮下方式每週三次；歷經與NS3抑 制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- a、IFN- r及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN_ α、IFN_ 7及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN_ α、IFN_ r及_拮抗劑 組合服用法’其包括：⑻投予一劑量之單PEG (3〇kD,線性）- 化之同感IFN-a ’每劑量含有100微克量之藥物，以皮下方 式每週一次，每8天一次或每1〇天一次；（b)投予一劑量之 IFN-r ’每劑量含有1〇〇微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；及（c)投予一劑量之xnf拮抗劑，選自（i)恩塔臬西伯 (etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩次，⑻因弗 利西馬（infliximab) ’其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈 内方式在第0、2及6週下，及接著每8週，或（iii)阿達利母 馬（adalimmnab) ’其量為4〇毫克，以皮下方式每週一次或每 隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時 間。 作為非限制性實例’任何上述以IFN_a、TFNl及拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a:、IFN- 7及 括抗劑組合服用法置換主題IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑷投予一劑量之單pEG (3〇kD，線性）_ 化之同感IFN- α ’每劑量含有i00微克量之藥物，以皮下方式 131271-2 • 111 - 200906830 每週一次每8天一次或每ι〇天一次；（b)投予一劑量之iFN-r， 每劑量含有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；及⑷ 投予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i)恩塔臬西伯（etanercept)， 其量為25毫克，以皮下方式每週兩次，因弗利西馬 (infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式 在第〇、2及6週下’及接著每8週，或（iii)阿達利母馬 (adahmumab)，其量為4〇毫克，以皮下方式每週一次或每隔 r 一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 \ | ^ 作為非限制性實例’任何上述以IFN_ α、IFN_ 7及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN_ α、IFN_ r及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN_ 〇、IFN_ 7及拮抗劑 組合服用法，其包括：（a)投予一劑量之單pEG (3〇kD，線性）_ - 化之同感IFN-a，每劑量含有15〇微克量之藥物，以皮下方式 每週一次，每8天一次或每10天一次；（b)投予一劑量之IFN-7 ’每劑置含有50微克量之藥物，以皮下方式每週三次；及 ( ⑹投予一劑量之™拮抗劑，選自⑴恩塔臬西伯（etanercept), 其量為25毫克’以皮下方式每週兩次，（ii)因弗利西馬 (infliximab) ’其里為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式 在第 2及6週下，及接著每8週，或（出）阿達利母馬 (adahmumab) ’其量為4G毫克，以皮下方式每週—次或每隔 週人，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改’以IFN-a、iFN.r及 _拮抗劑組合服用法置換主題IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑 131271-2 -112· 200906830 組合服用法，其包括：（a)投予一劑量之單PEG (3〇kD,線性）_ .化之同感IFN-a’每劑量含有150微克量之藥物，以皮下方式 母週一次，每8天一次或每1〇天一次；⑼投予一劑量之〗FN_ r ’每劑量含有1〇〇微克量之藥物，以皮下方式每週三次； 及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i)恩塔臬西伯 (etanercept) ’其量為25毫克’以皮下方式每週兩次，⑼因弗 利西馬（infliximab) ’其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈 内方式在第0、2及6週下，及接著每8週，或（出）阿達利母 馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週一次或每 隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時 間。 作為非限制性實例’任何上述以IFN- 〇;、IFN- 7"及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFn_ α、ifN- γ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN_ α、正Ν_ γ及拮抗劑 組合服用法，其包括：（a)投予一劑量之單pEG (3〇k〇，線性）· 化之同感IFN-a，每劑量含有2〇〇微克量之藥物，以皮下方式 每週一次，每8天一次或每10天一次；（b)投予一劑量之ifn· r ’每劑量含有5〇微克量之藥物，以皮下方式每週三次；及 ⑷投予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i)恩塔臬西伯（etanercept)， 其量為25毫克’以皮下方式每週兩次，（ii)因弗利西馬 (infliximab) ’其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式 在第〇、2及6週下，及接著每8週，或（m)阿達利母馬 (adalimumab) ’其量為4〇毫克，以皮下方式每週一次或每隔 一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 131271-2 -113 - 200906830 作為非限制性實例，任何上述以IFN_a、IFNi及_拮抗 d、、且δ服用法為特徵之方法可被修改，以^、IFN_ γ及 TNF杧抗劑組合服用法置換主題ifn_ α、IFN_ γ及TNF拮抗劑 "且5服用法，其包括：（a)投予一劑量之單PEG (30kD，線性）_ 化之同感IFN-α，每劑量含有2〇〇微克量之藥物，以皮下方式 母週一次，每8天一次或每1〇天一次；（b)投予一劑量之IFN_ T ’每劑量含有1〇〇微克量之藥物，以皮下方式每週三次； 及⑷投予一劑量之Μ拮抗劑，選自⑴恩塔臬西伯 (etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩次，（Η)因弗 利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈 内方式在第0、2及6週下’及接著每8週，或（出）阿達利母 馬（adahmumab)，其量為4〇毫克，以皮下方式每週一次或每 隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時 間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_ α、IFN_ r及拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改’以正N_ α、IFN_ γ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN_a、ρΝι及_拮抗劑 組合服用法，其包括：⑷投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι ’每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；0)投予一劑量之IFN- τ，每劑量含有25微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之拮抗劑，選 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次’（ii)因弗利西馬（infliximab) ’其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第〇、2及6週下，及接著每8週， 131271-2 114· 200906830 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- τ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- α、IFN- τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；（b)投予一劑量之IFN- r，每劑量含有50微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- a、IFN- r及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- τ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- a、IFN- τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；（b)投予一劑量之IFN- τ，每劑量含有100微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及⑷投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自⑴恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 131271-2 -115- 200906830 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- a、IFN- 7及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- 及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- a、IFN- 了及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每天一 次；（b)投予一劑量之IFN- τ，每劑量含有25微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- τ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-α、IFN-7及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-1，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每天一 次；（b)投予一劑量之IFN- 7，每劑量含有50微克量之藥物， 131271-2 -116- 200906830 以皮下方式每週三次；及（C)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- a、IFN- τ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- τ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- a、IFN- τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有9微克量之藥物，以皮下方式每天一 次；（b)投予一劑量之IFN- 7-每劑量含有1〇〇微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自⑴恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- γ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- a、IFN- τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 131271-2 -117- 200906830 alfacon-l ’每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；（b)投予一劑量之IFN_ 7 ’每劑量含有25微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之拮抗劑，選 自（1)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次’（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物’以靜脈内方式在第〇、2及6週下，及接著每8週， 或（ιΰ)阿達利母馬（adaiimumab)，其量為4〇毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_ α、IFN_ 7及拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN_ a、IFN_ γ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN_ α、IFN_ γ及拮抗劑 組合服用法，其包括：⑷投予一劑量之BERGEN®干擾素 alfacon-l，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；（b)投予一劑量之IFN_r，每劑量含有5〇微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之拮抗劑，選 自（0恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物’以靜脈内方式在第〇、2及6週下，及接著每8週， 或（111)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- 〇；、jpN- γ及括抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN-q：、IFN-τ及 131271-2 •118- 200906830 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- a、IFN- τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-1，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每週三 次；（b)投予一劑量之IFN- 7，每劑量含有100微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及⑷投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自⑴恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第〇、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN- a、IFN- r及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- ^及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- a、IFN- τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每天一 次；（b)投予一劑量之IFN- 7，每劑量含有25微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及⑷投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自⑴恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第〇、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 131271-2 -119- 200906830 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-τ及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- τ及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN- a、IFN- 7及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：（a)投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每天一 次；（b)投予一劑量之IFN- 7，每劑量含有50微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自⑴恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第〇、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 每週一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN-α、IFN-r及TNF拮抗 劑組合服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- a、IFN- r及 TNF拮抗劑組合服用法置換主題IFN-a、IFN-τ及TNF拮抗劑 組合服用法，其包括：⑻投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，每劑量含有15微克量之藥物，以皮下方式每天一 次；（b)投予一劑量之IFN- r，每劑量含有100微克量之藥物， 以皮下方式每週三次；及⑷投予一劑量之TNF拮抗劑，選 自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每 週兩次，（ii)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫 克藥物，以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週， 或（iii)阿達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式 131271-2 -120- 200906830 母週一次或每隔_调— 、 週—z人；歷經與NS3抑制劑化合物所要 之治療延續時間。 作為非限制性實你丨，& h i 1 、 頁彳j任何上述以IFN-α與TNF拮抗劑組合 去為特啟之方法可被修改’以IFN-α與TNF拮抗劑組合 服用法置換主題聰义與獅拮抗劑組合服用法，其包括： ⑷投予—劑量之單PEG (3_"線性）-化之同感腿-α，每劑量 — 锻物以皮下方式每週一次，每8天一次

或每1〇天一次；與(b)投予-劑量之TNF拮抗劑，選自⑴恩 塔臬西伯(etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩次， ⑻因弗利西馬，其量為每千克體重3毫克藥物， 以靜脈内方式在第〇、2及6週下，及接著每8週，或(m)阿 達利母馬（adalimumab)，其量為4〇毫克，以皮下方式每週一 次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以跡^與辦拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以拮抗劑組合 服用法置換主題IFN_a與_拮抗劑組合服用法，其包括： ⑻投予一劑量之單PEG (30kD，線性）_化之同感IFN_ 〇，每劑量 含有150微克量之藥物，以皮下方式每週一次每8天一次 或每10天一次；與（b)投予一劑量之tnf拮抗劑，選自⑴恩 塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩次， ⑼因弗利西馬（infliximab) ’其量為每千克體重3毫克藥物， 以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週，或（m)阿 達利母馬（adalimumab) ’其量為40毫克，以皮下方式每週一 131271-2 • 121 · 200906830 次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要 延續時間。 之治療 -α與TNF拮抗劑組合

塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩次 ⑼因弗利西馬（infliximab) ’其量為每千克體重3毫克藥物， 作為非限制性實例，任何上述以IFN_a 服用法為特徵之方法可被修改，

以靜脈内方式在第〇、2及6週下， 達利母馬（adalimumab)，其量為40毫克，以皮下方式每週一 次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療 延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_a與拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改’以IFN_ a與拮抗劑組合 服用法置換主題IFN—a與TNF拮抗劑組合服用法，其包括： ⑷投予一劑量之infergen®干擾素祕⑺〜丨，每劑量含有9 微克量之藥物’以皮下方式每天一次或每週三次；與㈨投 予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其 量為25毫克，以皮下方式每週兩次，⑴）因弗利西馬 (infliximab) ’其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式 在第〇、2及6週下，及接著每8週，或（m)阿達利母馬 (adalimmnab) ’其量為4〇毫克，以皮下方式每週一次或每隔 131271-2 -122- 200906830 一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例’任何上述以IFN_ α與拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN_a與拮抗劑組合 服用法置換主題IFN_a與XNP拮抗劑組合服用法，其包括： ⑷投予一劑量之INFERGEN®干擾素aifac〇n_i，每劑量含有15 微克量之藥物，以皮下方式每天一次或每週三次；與（b)投 予5=1丨篁之了丨、吓' 拮抗劑’選自（i)恩塔臬西伯（etanercept)，其 里為25毫克，以皮下方式每週兩次，（丨丨）因弗利西馬 (mfhxmiab)，其量為每千克體重3毫克藥物，以靜脈内方式 在第〇、2及6週下，及接著每8週，或（m)阿達利母馬 (adalimumab)，其量為4〇毫克，以皮下方式每週一次或每隔 週_人，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_ γ與拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN-7與TNF拮抗劑組合 服用法置換主題IFN-r與^!^拮抗劑組合服用法，其包括： ⑷投予一劑量2IFN_r，每劑量含有25微克量之藥物，以皮 下方式每週三次；與（b)投予一劑量之TNF拮抗劑，選自⑴ 恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩 次，⑻因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥 物’以靜脈内方式在第0、2及6週下，及接著每8週或⑽ ㈣利L_imumab) ’其量為4〇毫克’以皮下方式每週 一次或每隔一週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何卜试w 貝1夕J 上述以IFN_r與TNF拮抗劑組合 131271-2 • 123- 200906830 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN- γ與TNF拮抗劑組合 服用法置換主題1FN-r與TNF拮抗劑組合服用法，其包括： (a)投予—劑量之IFN_r，每劑量含有50微克量之藥物，以皮 下方式每週三次；與⑼投予一劑量之TNF拮抗劑，選自（i) 恩塔臬西伯（etanercept)，其量為25毫克，以皮下方式每週兩 次’（11)因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克藥 物以靜脈内方式在第0、2及ό週下，及接著每8週，或（iii) 阿達利母馬（adaiimumab),其量為4〇毫克，以皮下方式每週 一次或每隔—週一次；歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以IFN_ 了與拮抗劑組合 服用法為特徵之方法可被修改，以IFN-了與_拮抗劑組合 服用法置換主題IFN_ r與_拮抗劑組合服用法，其包括： ⑷投予一劑量2IFN_r，每劑量含有1〇〇微克量之藥物，以 皮下方式每週三次；與⑼投予一劑量之拮抗劑，選自 ⑴恩塔臬西伯(etanercept) ’其量為25毫克，以皮下方式每週 兩次，⑻因弗利西馬（infliximab)，其量為每千克體重3毫克 藥物’以靜脈内方式在第〇、2及6週下，及接著每8週，或 Μ阿達利母馬（adalimumab)，其量為4〇毫克，以皮下方式每 週一次或每隔一週一次；歷經與Ns3抑制劑化合物所要之 治療延續時間。 作為非限制性實例’任何上述包括單pEG (撤d，線性)·化 之同感IFN-α服用法之方法可被修改，以pEG干擾素仏以之 服用法置換單PEG (3〇kD"線性）.化之同感正心之服用法， 131271-2 -124- 200906830 j包括投予-劑量之PEG干擾素峰，每劑量含有⑽微克 1之藥物，以皮下方式每週-次，歷經與抑制劑化合 物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，S何上述包括單PEG(戰線性）_化 之同感跡α服用法之方法，可被修改，以舰干擾素似 之服用法置換單PEG (30kD，'線性）_化之同感· α之服用 其包括投予一劑量之舰干擾素的卜每千克體重每劑 f 1含有U微克至L5微克量之藥物，以皮下方式每週—次或 兩次’歷經與抑制劑化合物所要之治療延續時間。 料非限制性實例，任何上述方法可經修改，以包括投 予劑$之三唾核# ’含有_毫克，800毫克，1_毫克或 克量之藥物，以經口方式每天，視情況以兩個或多 刀離剑量每天，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治 續時間^ 作為非限制性實例，任何上述方法可經修改，以包括投 、予，里之三唑核苷，含有⑴1000毫克量之藥物，以經口 :式，天，對具有體重低於乃公斤之病患，或⑼12〇〇毫克 里之藥物，以經口方式每天，對具有體重大於或等於乃公 斤之病患，視情況以兩個或多個分離劑量每天，歷經與NS3 抑制劑化合物所要之治療延續時間。 I作為非限制性實例，任何上述方法可被修改，以抑 制劑服用法置換主題NS3抑制劑服用法，其包括投予每千 克體重0.01毫克至〇1毫克劑量之藥物以經口方式每天， 硯情況以兩個或多個分離劑量每天，歷經與NS3抑制劑化 )31271-2 -125- 200906830 合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述方法可被修改，以NS3抑 制d服用法置換主題NS3抑制劑服用法，其包括投予每千 士體重❻.1毛克至1毫克劑量之藥物，以經口方式每天，視 ^況乂兩個或多個分離劑量每天，歷經與NS3抑制劑化合 物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述方法可被修改’以NS3抑 制劑服用法置換主題聰抑制劑服用法，其包括投予每千 克體重1毫克至1G毫克劑量之藥物，以經σ方式每天，視情 況以兩個或多個分離劑量每天，歷經與呢3抑制劑化合物 所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述方法可被修改，以聰抑 制劑服用法置換主題NS3抑制劑服用法，其包括投予每千 ^體重10毫克至100毫克劑量之藥物，以經口方式每天視 情況以兩個或多個分離劑量每天，歷經與NS3抑制劑化合 物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以NS5B抑制劑服用法為特 欲之方法可被修改，以NS5B抑制劑服用法置換主題NS5B抑 制劑服用法，其包括投予每千克體重〇〇1毫克至〇1毫克劑 量之藥物，以經口方式每天，視情況以兩個或多個分離劑 量母天，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述以NS5B抑制劑服用法為特 被之方法可被修改，以NS5B抑制劑服用法置換主題呢诏抑 制劑服用法，其包括投予每千克體重〇1毫克至丄毫克劑量 131271-2 -126- 200906830 之集物以 '纟二口方式母天，視情況以兩個或多個分離劑量 每天，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 作為非限制性實例，任何上述錢视抑制劑服用法為特 被之方法可被修改，以NS5B抑制劑服用法置換主題ns5b抑 制劑服用A ’其包括投予每千克體重i毫克至i Q毫克劑量之 藥物，以經口方式每天，視情況以兩個或多個分離劑量每 天，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 f

作為非限制性實例，任何上述以·Β抑制劑服用法為特 徵之方法可被修改，以NS5B抑制劑服用法置換主題⑽诏抑 制劑服用法’其包括投予每千克體重1()毫克至⑽毫克劑量 之藥物，以經口方式每天，視情況以兩個或多個分離劑量 每天，歷經與NS3抑制劑化合物所要之治療延續時間。 病患確認 ^某些具體實施例中，用於治療HCV病患之藥物治療之 ，定服用法’係根據由病患所顯示之某些疾病參數作選擇， 。士最初病毋負載、病患中Hcv感染之基因型、肝臟組織 學及/或病患中肝纖維變性之病期。 因此 些具體實施例係提供任何上述方法，用於治療 HCV感染’其中主題方法係被修改以治療治療失敗之病患， 歷經48週之延續時間。 -他具體實〜例係提供任何上述關於之方法，其中 主題方法係被修改以治療無回應者病患，纟中病患係接受 48週治療過程。 /、他’、體實加例係提供任何上述方法，用於治療hcv感 131271-2 •127· 200906830 染:其中主題方法係被修改，以治療復發者病患，其中病 患係接受48週治療過程。 九八八體實轭例係提供任何上述方法，用於治療HCv感 染，其令主題方法係被修改，以治療被HCV基因型1感染之 純真病患，其中病患係接受48週治療過程。 -他，、體實&例係提供任何上述方法，用於治療感 木其中主題方法係被修改，以治療被HCV基因型4感染之 純真病其中病患係接受48週治療過程。 -他具體實施例係提供任何上述方法，用於治療hcv感 染，其中主題方法係被修改，以治療被HCV基因型1感染之 純”病〜其中病患具有高病毒負載（HVL)，其中”HVL”係 才曰每毫升血，月之Hcv病毒負載大於2 X⑴6個基因組複 製物，且其中病患係接受48週治療過程。 項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療hcv感 染其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病患 具有已進展或嚴重肝纖維變性㈣，#藉由Kn()dell評分度 量時為3或4，然後（2)對病患投予主題方法之藥物治療歷 經時期為約24週至約6G週，或約料至約—年，或約兄週 至約5〇週，或約40週至約48週，或至少約24週，或至少約 3〇週，或至少約36週，或至少約4〇週，《至少約48週，或 至少約60週。 另項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療HCV 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有已進展或嚴重肝纖維變性病期，#藉由編細評分 131271-2 •128- 200906830 度量時為3或4，然後(2)對病患投予主題方法之藥物治療， 歷經時期為約40週至約5〇週或約48週。

另一項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療hcv 感染’其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型i感染，且每毫升病患血清之最初病毒負 載大於2百萬個病毒基因組複製物，㈣⑺對病患投予主 題方法之藥物治療，歷經時期為約24週至㈣週，或約％ 週至約-年’㈣6週至約5〇週，或約4〇週至約牝週，或 至少約24週’或至少約3〇週’或至少約料，或至少㈣ 週，或至少約48週，或至少約6〇週。 另-項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療腳 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟’⑴確認病 患具有HCV基因型1感染，且每毫升病患血清之最初病毒負 載大於2百萬個病毒基因組複製物然⑽對病患投予主 題方法之藥物治療，歷經時期為約料至⑽週或約48週。

另一項具體實施例係提供任何 式仇甘士+ 彳7上述方法，用於治療HCV 串旦右, 匕括下列步驟，⑴確認病 。、具有HCV基因型1感染’且每毫升病患血清之最初病毒負 載大於2百萬個病毒A 細递制此 取初届毋負 ▲ 基因組複製物，及無或早期階段肝鏞雜 變性，當藉由Knodell評分度量時為〇、i ，、'、，’ 病患投予主胃；$· & t & 一 ，然後（2)對 碡方法之樂物治療’歷經時 週’或約30週至約一年 巧°24週至約6〇 ㈣週，或至少約24.周，^0週’或約4〇週至 或至少約4〇迥$ ? 5 )約3〇週，或至少約36週， 週，或至少約48週，或至少約60週。 131271-2 -129- 200906830 另一項具體實施例係提供任何上

J工迷方法，用於治療HCV 感染，其中主題方法係經修改以包 匕栝下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型1感染，且每毫升 可笔开病患血清之最初病毒負 載大於2百萬個病毒基因組複製物 ^ 衣初及無或早期階段肝纖維 變性，當藉由Knodell評分唐眚眛盔Λ , 刀度里時為0、1或2，然後⑺對病 患投予主題方法之藥物治療，歷經時期為約4〇週至約闕 或約48週。

另-項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療HCV 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型】感染，且每毫升病患也清之最初病毒負 載低於或等於2百萬個病毒基因組複製物，然後（2)對病患 投予主題方法之藥物治療，歷經時期為約2〇週至約％週， 或約24週至約48週，或約3〇週至約4〇週或達到⑽週， 或達到約24週’或達到約3G週，或達到約抑，或達到約 48週。 、另一項具體實施㈣提供任何上述m於治療HCV 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型i感染，且每毫升病患血清之最初病毒負 載低於或等於2百萬個病毒基因組複製物，然後⑺對病患 投予主題方法之藥物治療，歷經時期為約π週至約㈣。 另-項具體實施例係提供任何上述方法m療㈣ 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 …、有HCV基因型！感染，且每毫升病患血清之最初病毒負 載低於或等於2百萬個病毒基因組複製物，然後(2)對病患 131271-2 -130- 200906830 投予主題方法之藥物治療，

另一項具體實施例係提供任何上週至約48週。 感染，其中主題方法係經修改以包 2用於治療HCV 患具有HCV基因型H⑴確認病 4木，然後（2)對病串 之藥物治療，歷經時期為約24週至約6〇、/ 生,„ 柯主約60週，或約30週至約 一年，或約36週至約5〇週， ^ 〇Α ,, 二’’、、义至約48週，或至少約 24週，或至少約3〇週， — 、力36週，或至少約40週，或 至〉、約48週，或至少約60週。 :一項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療鮮 =，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 心，有HCV基因型2或3感染，然後⑺對病患投予主題方法 之藥物/口療’歷經時期為約2〇週至約％週，或約％週至約 48週，或約3G週至約4()週，或達到㈣週或達到約％週， 或達到約3G週，或達到約36週或達到約週。 另項具體κ施例係提供任何上述方法，用於治療HCv 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型2或3感染，然後（2)對病患投予主題方法 之藥物治療，歷經時期為約2〇週至約24週。 另項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療HCV 感染，其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV基因型2或3感染，然後（2)對病患投予主題方法 之藥物治療，歷經時期至少約24週。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療HCv 感染’其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 131271-2 -131 - 200906830 患具有HCV基因型1或4感染，然後⑽病患投予主題方法 之藥物治'療’歷經時期為約24週至約㈣，或約料至約 -年’或約36週至㈣週，或約⑽週至約仙週，或至少約 24週，或至少約30週’或至少約料，或至少約4〇週，或 至少約48週，或至少約6〇週。

另-項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療 感染’其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV感染’其特徵為任何Η(：ν基因型$、6 之藥物治療，歷經時期為 9，然後（2)對病患投予主題方法 約20週至約50週。 另一項具體實施例係提供任何上述方法，用於治療HCV 感染’其中主題方法係經修改以包括下列步驟，⑴確認病 患具有HCV感染，其特徵為任何腳基因型5、6、7、8及 9，然後(2)對病患投予主題方法之藥物治療，歷經時期為 至少約24週且達到約48週。 適合治療之病患 任何上述治療服用法可被投予已被診斷患有hcv感染之 個體。任何上述治療服用法可被投予已在關於hcv感染之 先前治療中失敗之個體（”治療失敗病患”包括無回應者與 復發者）。 已於臨床上被診斷為被HCV感染之個體，為在許多具體 實施例中特別令人感興趣者。被HCV感染之個體係被確認 為具有HCV RNA在其血液中，及/或具有抗_Η(：ν &胃n & 清中。此種個體包括抗_HCV乩岱八_陽性個體，及具有陽性 131271-2 -132· 200906830 重組免疫沾吸檢測（RIBA)之個體。此種個體亦可但未必具 有高血清ALT含量。 於臨床上經診斷為被HCV感染之個體，包括純真個體（例 如未在先前對HCV治療之個體’特別是未曾在先前接受IFN_ α-為基礎及/或二。坐核甞為基礎之療法），及已在先前對 HCV治療失敗之個體（”治療失敗”病患）。治療失敗病患包 括無回應者（意即，其中HCV滴定度並未顯著地或充分地被 先刖對HCV之治療降低之個體，例如先前之IFN_ “單一療 法，先前之IFN-α與三唑核苷組合療法，或先前之經pEG化 IFN- α與二唑核：¾•組合療法）；與復發者（意即，先前經 治療之個體，例如其係接受先前之IFN_a單一療法，先前之 IFN- α與二唑核：y：組合療法，或先前之經pEG化IFN_ α與三 唑核甞組合療法，其HCV滴定度係降低，而隨後增加）。 在吾人感興趣之特定具體實施例中，個體具有HCV滴定 度為每毫升血清至少約105，至少約5 χ 1〇5，或至少約1〇6 , 或至少約2χ106個HCV基因組複製物。病患可被任何hcv基 因型(基因型1 ’包括_lb、2、3、4、6等，及亞型(例 如2a、2b、3a等））感染，特別是難以治療之基因型，譬如 HCV基因型1，及特定HCV亞型與準物種。 亦令人感興趣者為HCV-陽性個體（如上文所述），其顯示 嚴重纖維變性或早期肝硬化（非代償失調，ChildVPugh種類A 或較低）或更進展之肝硬化（代償失調，child，s_pugh種類B或 C):此^由於慢性HCV感染所致，且其係為病毒血症，而 不s先刚以IFN-〇：_為基礎療法之抗病毒治療，或其不能夠容 131271-2 •133- 200906830 系統中之病期i與2;或在Ishak記分系统中之病期i、2或3)。 化合物100與先質化合物

忍IFN-α-為基礎之療法，或其具有對此種療法之禁忌徵。在 吾人感興趣之特定具體實施例中，具有根據METAVIR記分 系統之病期3或4肝纖維變性之HCV-陽性個體，係適合以本 文中所述之方法治療。在其他具體實施例中，適合以具體 實施例之方法治療之個體，係為具有臨床表象之代償失調 肝硬化之病患，包括具有深遠進展肝硬化之病患，包括等 待肝臟移植者。於又其他具體實施財，適合以本文令所 述方法治療之個體，包括患有較溫和程度纖維變性之病患， 包括具有早期纖維變性（在METAVIR、Ludwig及記分 毒:ΤΓ:用於治療C型肝炎感染。化合物⑽可降低病 、載’增加對療法之持續騎回應 果上降低發料或死亡率H⑽1紅床結 性（包括由於HCV01、 治療肝纖維變 $ $ ’ 4 *造成或與其有關聯之肝纖维變性 &式）’通常係涉及投予'Λ痳θ 文1 用之—…… 合物100，及視情況選 、 5 a他杬病毒劑。化合物1卯可用以.、Λ旅Γ剂 炎感染，及治療肝纏维_ /〇療C i肝 療肝纖，准變性，且併用三唾核#、列弗維林 131271-2 -134- 200906830 (lev_n)、維拉嘧啶（viramidine)、利托那伯（也_的、^葡萄 糖答酶抑㈣、胸腺素…、干擾素、伯吩尼酮(pi—)、 TNF-α拮抗劑、TNF_a拮抗劑與干擾素及其他抗病毒劑。 化口物100為合成巨環狀分子。獲得化合物1〇〇係端賴發 展有效合成方法。因此’―些具體實施例係包括關於合成 化合物100之新穎方法。 化合物100之先質

囷式1-A f

去除保護胺基·甲醆 第三-丁酯形成 OH -異哬哚啉胺基

去除保護羰基磺醯胺形成

100

巨锿1-A可被認為是對化合物1〇〇之重要先質，如圖式 中所不。異峭哚啉胺基曱酸酯形成、胺基曱酸第三-丁酯轉 變及羰基橫醜胺轉變係以任何順序❹，而得化合物觸。

在一些具體實施例中，異吲哚啉胺基曱酸酯可首先在合成 順序中形A。例如，可併入異吲哚啉胺基曱酸酯，接著為 胺基甲酸第三-丁酯併入，及最後為羰基磺醯胺併入。在一 些具體實施例中，胺基甲酸第三_yg旨可首先在合成順序中 形成。例如，可併入胺基甲酸第三叮醋，接著為異…哚啉 胺基曱酸酯形成，及最後為羰基磺醯胺併入。胺基甲酸第 三-丁酯與羰基磺醯胺之形成可個別在移除三氟乙醯基保 護基’及乙酷在適當條件下之水解作用後達成。例如X 131271-2 •135- 200906830 氟乙酿基可經由化合物以化學計量之乙氧化物，在無水 乙醇中處理而被移除，以提供自由態胺。此胺之後續B0C_ 保護可提供中間物，化合物10〇可自該中間物，按照2〇〇5年 3月29日提出申請之美國專利申請案號11/093884中所揭示 之方法獲得’以其全文併於本文。 化合物1-A之巨環狀環可藉由巨内醯胺化反應而形成。内 酿胺之醯胺鍵可有效地於化合物1_A中之兩個不同位置處 f 形成，如圓式1-B中之箭頭所示之位置A與位置B。

圈式1-B

化合物1-A之巨環狀環之形成可被設像為藉由羧酸與胺 間之偶合而形成，如囷式1_C中所示。可設想到化合物1-B 之羧酸可被偶合劑活化，且隨後該經活化之羧酸可接著與 環狀二級胺自動縮合，而得化合物1·Α。以類似方式，化合 物1-C之羧酸可被偶合劑活化，且隨後該經活化之羧酸可接 著與一級胺自動縮合，而得式化合物。關於實用性，羧 酸可以經保遵或未經保護之胺活化，若經保護，則該胺可 當場被去除保護，且可接著允許進行經活化羧酸與自由態 胺間之反應’而得所要之式i_A巨内醯胺。 131271·2 -136- 200906830

羧酸l-E，相關於化合物l-B，可如圖式i_D中所 p Τ 7K，藉由 矽烷基保護基之分裂’自三甲基矽烷基乙酯入 成。例 如’矽烷基保護基可以TBAF分裂，而得羧酸1-Ε。

圖式1-D

ΟΗ

pH

被轉化成 叛酸1-E可藉由如圖式中所示之兩種途徑 巨環1-A。 途徑1 : 在一項典型具體實施例中’羧酸i-E可被辕 化成活性酯， 譬如PFP酯1-F。接著，可移除Boc保護基， 且了施加環化作 131271-2 . Π7 - 200906830 :=:而得巨環1-A。或者’羧酸以可被轉化成氯化醯、 α -醯基碳酸酯等。隨後，可移除Boc保護基，且可施 加環化作用條件，而得巨環… 途徑2 : 在項典型具體實施例中，1-E之B〇C保護基可在酸性條 被移除，且接著可在適當條件下添加偶合試劑，而得 巨％ 1_A。例如，Boc保護基可以鹽酸，在醚性溶劑（例如HC1. C 氣陸園）中移除，而得胺1-G，為鹽酸鹽，隨後可在適當 條件下添加偶合劑，而得巨環1-A。例如，可使之HO 鹽溶於極性非質子性溶劑譬如DMF中，然後以偶合劑處理， 譬如 TBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOP 等，而得巨環 1-A。 應明瞭的是’其他偶合條件亦可應用於此系統。例如，偶 合劑’譬如氣基甲酸酯類（例如氣甲酸異丙酯）、氯化醯（例 如氯化三甲基乙醯）、光氣等效物（例如CDI)、碳化二亞胺 (例如EDAC)，及碳化二亞胺伴隨著HOBT、N-羥基琥轴酿亞 C ； 胺、PFP等，可取代HATU使用。 ^1271-2 138- 200906830

圖式1-E

OH

BocN- F HN—< H 〇 O /\ OEt

HO

BocN

Λ

1-F

OH OH F3C Η

0 Z\ OEt

O HN—^

F3C

Λ

OH F3W^·

1-E

HO HN、

1-A HN-^ k 〇 〇 F3C 乂、

1-G

在一些具體實施例中，亦可設想到替代保護基策略，而 得關於式1-A化合物之化合物。例如，式1-A’化合物可如圖 式1-F中所示，在兩步驟合成擬案中自式1-E’化合物合成。 矽烷基保護基可以TBAF分裂，而得羧酸1-G’，接著，可於 適當條件下添加偶合劑，而得巨環1-A’。例如，可使胺1-G’ 溶於極性非質子性溶劑譬如DMF中，然後以偶合劑處理， 譬如 TBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOP、EDAC-HC1 伴隨 著HOBT、DCC伴隨著HOBT等，而得巨環1-A’。 131271-2 -139- 200906830

圖式1_F

{

一在一些具體實施例中，式[A化合物可如囷式…中所 示’關於化合物K，在兩步驟擬案中，自式1-H之經雙Boc 保護之化合物合成。例如，於一項具體實施例中式化 合物中之三甲基矽烷基乙酯可以TBAF分裂，而得式Μ羧 酸。接著，可移除Boc保護基，而得式W化合物。例如， 在一些具體實施例中’ Boc保護基可以鹽酸，在醚性溶劑（例 如HC1_二氧陸圜）中移除，而得胺1-J之HC1鹽。可將式i_j化 合物以適當偶合劑處理，而得式1-A化合物。例如，可使i-j 之HC1鹽溶於極性非質子性溶劑譬如DMF中，然後以偶合劑 處理，譬如 TBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOP 等，而得 巨壤1-A °應明瞭的是，其他偶合條件亦可應用於此系統。 例如’偶合劑，譬如氯基曱酸酯類（例如氣甲酸異丙酯）、 氯化酸（例如氯化三甲基乙醯）、光氣等效物（例如CDI)、碳 化二亞胺（例如EDAC_HC1)，及碳化二亞胺伴隨著H〇BT、N_ 羥基琥珀醯亞胺、PFP等，可取代HATU使用。 131271-2 -140- 200906830

圖式l-G

在一些具體實施例中，亦可設想到替代保護基策略，而 得關於化合物1-A之化合物。例如，式1-A’化合物可如圖式 1-1中所示，在兩步驟合成擬案中，自式1-H’化合物合成。 矽烷基保護基可以TBAF分裂，而得羧酸1-Γ，接著，可於 適當條件下添加偶合劑，而得巨環1-A、例如，可使胺1-Γ 溶於極性非質子性溶劑譬如DMF中，然後以偶合劑處理， 譬如 TBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOP、EDAC-HC1 伴隨 著H0BT、DCC伴隨著HOBT等，而得巨環1-A’。 131271-2 141 - 200906830 圖式i-ι

OH

1-A 1-1 r 在一些具體實施例中，化合物1-D與化合物1-H可如圖式 2-A中所示，藉由碳-碳參鍵之還原而合成。 圖式2-A Me3Si -

OH

BocN- H 〇 HN->° ° f3c-^ ^ 〇 OEt

2-A

OH

0 OEt

OEt

2-B

OEt

HO

> HN-^ O ^SiMe3 0 '〇 NBoc2 〇 在一項舉例之具體實施例中，式2-A化合物中之參鍵可以 氫氣，於觸媒上還原。關於參鍵之選擇性氫化成雙鍵之典 型觸媒係為Lindlar觸媒（Pd/CaC03 : Pb中毒）、具有喳啉之 Lindlar觸媒、具有喳啉之Pd/CaC03、具有喳啉之Pd/BaS04、具 131271-2 -142- 200906830 有吡啶之Pd/CaC03、具有吡啶之Pd/BaS04等。例如，在一項 典型具體實施例中，化合物2-A中之參鍵可以氫氣，在 Pd/BaS04上，於喹啉存在下還原。 在一項舉例之具體實施例中，化合物2-B中之參鍵可以氫 氣，於觸媒上還原。關於參鍵之選擇性氫化成雙鍵之典型 觸媒係為Lindlar觸媒（Pd/CaC03 : Pb中毒）、具有喹啉之Lindlar 觸媒、具有喹啉之Pd/CaC03、具有喹啉之Pd/BaS04、具有吡 啶之Pd/CaC03、具有吡啶之Pd/BaS04等。例如，在一項典型 具體實施例中，化合物2-B中之參鍵可以氫氣，在Pd/BaS04 上，於p奎琳存在下還原。 在一些具體實施例中，共同中間物3-A可在兩步驟程序中 用以合成式2-A三肽與式2-B三肽。 在一項舉例之具體實施例中，式2-A三肽可自式3-A正交 保護之二肽合成。於一項具體實施例中，Boc保護基可被分 裂，而得化合物3-B。例如，在一項典型具體實施例中，Boc 保護基可以鹽酸，在醚性溶劑（例如HC1-二氧陸圜）中移除， 而得胺3-B之HC1鹽。可將胺3-B之HC1鹽以N-Boc 4-羥脯胺酸， 於適當條件下處理，而得化合物2-A。例如，可使3-B之HC1 鹽溶於極性非質子性溶劑譬如DMF中，然後以N-Boc 4-羥脯 胺酸，與偶合劑，譬如 TBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOP 等處理，而得三巨環1-A。在一項典型具體實施例中，可使 3-B溶於DMF中，接著以N-Boc 4-羥脯胺酸與HATU，於DIEA 存在下處理。應明瞭的是，其他偶合條件亦可應用於此系 統。例如，偶合劑，譬如氯基甲酸酯類（例如氣甲酸異丙 131271-2 -143 - 200906830 酯）、氣化醯（例如氯化三甲基乙醯）、光氣等效物（例如 CDI) '碳化二亞胺（例如EDAC_HC1)，及碳化二亞胺伴隨著 HOBT、N-羥基琥珀醯亞胺、PFp等，可取代HATU使用。此 外，添加偶合劑與受質之順序可針對產率之最佳化而改變。 在一項舉例之具體實施例中，式2-B三肽可自式3-A之正 父保護二肽合成。於一項具體實施例中，矽烷基保護基可 被分裂，而得式3-C化合物。例如，在一項典型具體實施例 中’石夕烧基保護基可以TBAF，在鱗性溶劑（例如丁证中之 TBAF)中移除’而得羧酸3_c。可使羧酸3_c與矽烷基保護之 4-經脯胺酸（3-E) ’在適當條件下反應，而得化合物2_b。例 如，可將3-E之HC1鹽以魏酸3-C，與偶合劑，譬如TBTU、 HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOP等處理，使用DMF作為溶劑， 而得二肽2-B »在一項典型具體實施例中，可使3_E之HC1 鹽溶於DMF中’然後以羧酸3_c與HATU，於DIEA存在下處 理。應明瞭的是’其他偶合條件亦可應用於此系統。例如， 偶合劑’譬如氯基甲酸酯類（例如氯甲酸異丙酯）、氯化醯 (例如氯化二曱基乙醯）、光氣等效物（例如CDI)、碳化二亞 胺（例如EDAC-HC1)，及碳化二亞胺伴隨著ΗΟΒτ、N_羥基琥 珀醯亞胺、PFP等，可取代HATU使用。此外，添加偶合劑 與受質之順序可針對產率之最佳化而改變。 131271-2 -144- 200906830 圖式3

Me3Si- 、0 Η2Ν ο

Me3Si， B0C2N 〇 ΗΝ-^0 2F3C、S /0 \_/ 3-Α Λ OEt ΗΝ Ο > Λ

2-A OEt Ο

3_Β HO Boc2N

OH BocN* 3-D O >

HN . FaC-^； V O

0

3-C

〇Et pH HN- 3-F Y〇 O

2-B

SiMe〇 在一些具體實施例中，如圖式3_A中所示，式3_F化合物 可自式3-E化合物合成。例如，可將式3_e化合物以酸，在 喊性各劑中處理’而得式3-F化合物。在一項典型具體實施 例中，可將式3-E化合物以鹽酸，在二氧陸圜中處理，而得 式3-F化合物。

在一些具體實施例中，化合物3及可使用式4·α烷基鹵化 物與式4-Β炔烴合成，如圖式4中所見及者。在一些具體實 施例中，烷基鹵化物4-Α可被轉化成有機金屬化合物，然後 與炔fe 4-Β，於觸媒存在下偶合。在一項典型具體實施例中， 烷基鹵化物4-A，其中X為j，可被轉化成有機鋅化合物， 接著與炔烴4-B，其中Ri為溴’於CuU_複合物存在下偶合。 131271-2 -145· 200906830 例如，可將烷基鹵化物4-A，其中X為I，添加至THF中之鋅 粉内，而得有機鋅中間物，然後，可將此有機鋅中間物轉 移至CuLi-複合物之溶液（製自THF中之CuCN與LiCl)。有機鋅 -銅複合物可以炔烴4-B，其中R1為溴，在經降低之溫度下 處理，且可允許進行該反應，直到完成為止，在反應完成 時，式3_A化合物可被單離。 囷式4

Me3Sl·

f3c、Me3Si Ο \ /^-Χ 4-Α F3丨 +

Boc2N ρ OEt

3-A R1 R1 = H 或 Br 4*B X = Cl, Br,或 I 在一些具體實施例中，炔烴4-B之末端氫，其中R1為氫，

可以鹼去質子化，然後在適當條件下，以使烷基鹵化物4-A 烷基化。例如，鹼可為 K2C03、Cs2C03、LDA、LiHMDS、 KHMDS、iPrMgX、EtMgX、PhMgX、Et2Zn、BuLi、第二-BuLi、 NaH、KH等。此外，在一些具體實施例中，炔烴4-B之把催 化烷基化作用，其中R1為氫，可使用由Fu集團所開發之條 件（Eckhardt與Fu "碳烯配位體在烷基親電子劑之交叉偶合中 之首次應用：未經活化之烧基溪化物與埃化物之Sonogashira 反應Jw. C/ze所· 2003, 125, 13642-13643)達成，其係以全 131271-2 •146- 200906830 文併於本文供參考。 在一些具體實施例中’烧基鹵化物4-A可如圖式5中所示， 在六步驟程序中，自（± )-Cbz- α-膦酸基甘胺酸三甲酯5-A合 成。

1)皂化作用 酯化作用 3》去除保護 5-Α (±)_Cbz-a-膦酸基甘胺酸三甲酯

4)保護 句匕作用 還原作用 在一項典型具體實施例中’如圖式5-Α中所示之六步驟合 成可提供所要之烷基鹵化物4-Α，其中X為氣化物，以良好 總產率及以高對掌異構物過量。叛酸酯5-Α可使用含水驗被 息化。例如’在一項典型具體實施例中，羧酸酯5_Α可使用 MeOH中之NaOH水溶液皂化，及酸化，獲得缓酸5_Β。叛酸 5-Β可使用2-(三甲基矽烧基）乙醇與適當偶合條件，被轉化成 矽烷基酯5-C。例如，在一項典型具體實施例中，羧酸5_Β 可使用2-(三甲基矽烷基）乙醇伴隨著EDAC與DMAp，在二氣 曱烧中，被轉化成矽烷基酯5-C。然後’可移除矽烷基酯5_c 中之Cbz保遵基，而得胺基醋5-D。在一項典型具體實施例 中，矽烷基酯5-C中之Cbz保護基可藉由氫解作用而被移除。 例如’氫解作用可使用10〇/〇 Pd/C與作為溶劑之甲醇，於TEA 存在下，在氫大氣下達成。接著，可保護胺基酯5_D之自由 悲胺，而得二氟乙酿基醯胺5-E。在一項典型具體實施例中， 自由態胺可使用二氣甲烷中之TFAA，kmea存在下，被轉 131271-2 -147- 200906830 化成三氟乙醯基醯胺。然後，可使三氟乙醯基醯胺5-E與5-氯基戊醛縮合，而得α，/5-不飽和胺基酯5-F。在一項典型具 體實施例中，三氟乙醯基醯胺5-Ε可以NaH在THF中處理， 接著可小心地添加甲苯中之5-氣基戊醛（藉由5-氣基戊酸甲 酯以DIBALH之還原作用製成），以獲得α, /3-不飽和胺基酯 5-F。烷基鹵化物5_G之立體原中心可經由均相氫化作用產 生。於一項具體實施例中，烷基鹵化物5-G之立體原中心可 藉由氫化作用產生，使用Rh-(S，S)-Me-Duphos作為觸媒，與曱 醇作為溶劑。例如，烷基鹵化物5-G可藉由5-F之氫化作用， 使用Rh(NBD)2BF4作為铑來源，與（S，S)-Me-Duphos作為對掌性 配位體，在甲醇中，以99%產率及99%之ee單離。在一些具 體實施例中，替代陽離子性與中性铑觸媒可被使用於氫化 反應中。例如，Rh(COD)2 BF4、Rh(COD)2 S03 CF3、Rh(NBD)2 S03 CF3 、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2等。在一些具體實施例中，陽 離子性與中性銥觸媒可被使用於氫化反應中。例如， Ir(COD)2BF4、Ir(C0D)2S03CF3、Ir(NBD)2S03CF3、[Ir(COD)Cl]2、 [Ir(NBD)Cl]2等。在一些具體實施例中，替代對掌性配位體可 被使用於氫化反應中。例如，對掌性配位體可為 (S,S，R,R)-TANGPHOS、BINAP、（R,R)-DiPAMP、（S，S)-DiPAMP ' DIOP、（R)-MeO-BIPHEP、（R,R)-Et-BPE、（S，S)-Et-BPE、（R’R)-Me-BPE 、（S，S)-Me-BPE、SEGPHOS等。於此項技藝中所習知而未列 示於上文之其他配位體與金屬觸媒，可被使用於不對稱氫 化反應中。 131271-2 -H8- 200906830

圖式5-A

EDAC, DMAP, DCM -» 2-(三甲基矽烷基）乙醇

NaOH, 曱醇 CbzHN 5-B

NaH, THFl ci>C〇 f3c

5-F

Rh(NBD)2BF4, - (S,S)-Me-Duphos, MeOH, H2

在一些具體實施例中，烷基鹵化物5-G (4-A，其中X為Cl) 可使用Finkelstein反應，被轉化成烧基鹵化物5-H (4-A，其中 X為I)。例如，可將烷基齒化物5-G與Nal，在丙酮中一起加 熱，而得烷基鹵化物5-H (Corey與Helal，”達成用於合成長久 存活PGI2類似物ZK 96480 (CicaprostTM)之關鍵中間物之有效 催化立體選擇性途徑 ”，reira/zec/ran 1997, 43, 7511-7514)，其 係以全文併於本文供參考。

圖式5-B F3C

95%

5-H 中間物4-A，其中R1為氫，可如圖式6中所示，在四步驟 擬案中，合成自6-A，後者係根據Beaulieu等人之方法製成 131271-2 -149- 200906830 (Beaulieu等人，”(1R,2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙烯基 -ACCA衍生物之合成：用於製備C型肝炎病毒NS3蛋白酶之 抑制劑之關鍵中間物”，7： 〇g. C/zew_ 2005, 70(15)，5869-5879，以 其全文併於本文）。 圖式6 f

1) 保護 2) 溴化 6-A 3)脫除 屮保護

在一項典型具體實施例中，如圖式6-A中所示之四步驟合 成可提供所要之炔烴6-E (4-B，其中R1為氫），呈良好總產 率。於一項具體實施例中，單-Boc保護之胺基酯6-A可被轉 化成雙-Boc保護之胺基酯6-B。在一項典型具體實施例中， 可將MeCN中之單-Boc保護之胺基酯6-A以Boc2 0與DMAP處 理，而得呈雙-Boc保護之胺基酯6-B。例如，可將Boc2 0 (3 當量）與DMAP (0.3當量）添加至6-A在MeCN中之溶液内，而 得雙-Boc保護之胺基酯6-B。在一些具體實施例中，可以Br2 處理雙-Boc保護之胺基酯6-B，獲得二溴化物6-C。在一項典 型具體實施例中，可將雙-Boc保護之胺基酯6-B以Br2，在CC14 中處理，而得二溴化物6-C。在一些具體實施例中，可以鹼 處理二溴化物6-C，而得單-Boc保護之炔烴6-D。例如，鹼 可為第三-BuOK。在一項典型具體實施例中，可將二溴化物 6-C在THF中之溶液以第三-BuOK (4當量，在THF中）處理， 而得單-Boc保護之炔烴6-D。在一項典型具體實施例中，經 131271-2 -150- 200906830 溶於MeCN中之單-Boc保護之炔烴6-D可以Boc2 Ο與DMAP處 理，而得呈雙-Boc保護之炔烴6-E。例如，可將Boc20 (3當 量）與DMAP (0·2當量）添加至6-A在MeCN中之溶液内，而得 雙-Boc保護之炔烴6-E (4-B，其中R1為氫），呈高產率。

圖式6-A

BocHN.

Boc2N Ο

Boc2N Ο OEt Βοο20, DMAP, OEt B「2, CC丨4 OEt

^ MeCN 6-A

6-B

BocHN. 〇

tBu〇K(4當量)， THF OEt

B〇c20, DMAP, -1 MeCN

Boc2N B「 Br 〇

6-C OEt

6-E

6-D 在一些具體實施例中，末端炔烴6-E可進一步被轉化成炔 基溴化物6-F (4-B，其中R1為溴）。在典型具體實施例中，如 圖式6-B中所示，可將NBS與AgN03添加至6-E在丙酸I中之溶 液内，而得炔基溴化物6-F (4-B，其中R1為溴）（Yoo等人，” 炔基鹵化物之铑催化分子内[4+2]環加成作用”，Og. 2005, 7 (26)，5853-5856)，其係以全文併於本文供參考。 圖式6-B Ο 0

投予C型肝炎病毒（HCV)感染之抑制劑之方法 化合物100之單一上升劑量（SAD)研究係在健康志願者中 131271-2 151 - 200906830 進行。化合物100係使用與未使用食物，以單一療法投予。 評估化合物10 0之單一劑量之安全性與藥物動力學作用形 離〇 化&物100之血漿含量係在所有劑量組中觀察，且於單一 Μ量之杈藥後，所有劑置係良好地被容許。當化合物1⑻伴 隨著食物投予時’係發現高於預期之曝露，當與其未使用 食物投予時作比較。 2005年12月1日公止夕汰网击 < 丨 ^ σ之美國專利公報案號2005-0267018-Α1 係據此併於本文供參考，且特 将別疋為達提供本文中所使用 各種術語之說明之目的。 一項具體實施例係提供—種 、九s 種技予C型肝炎病毒（HCV)感 乐之抑制劑之方法，其包 1〇n ^ 對病患投予有效量之化合物 100,或其樂學上可接受之 ^ Λ 知或珂體藥物，其中此投予 係，！由病患搭配食物消耗而

Ν Λ 0

y. lL (100) 在一些具體實施例中，化人 ^ ^ σ物ι〇0或其藥學上可接受之 凰s日或别體樂物可藉由經口 上可接受之鹽、醋或前體苹物奴予包&化合物100或其藥學 在-些具體實施例中，此醫藥二醫樂組合物，投予病患。 上可接為gg '，、、且合物包含化合物100之藥學 工j接欠鹽。在一此且髀杳 八、也例令，化合物100之藥學上可 131271-2 -152- 200906830 接受鹽為鈉鹽。 如圖1中所示，杏/ , w化合物100或其藥學上可接受之鹽、酯 或前體藥物之授子仫M + + + 丁你精由病患搭配食物消耗進行時，關於 化口物1GG或其活性新陳代謝產物之血漿濃度-時間曲線下 之面積（單劑里後之AUC〇-inf或穩定狀態下之AUC〇-24)係 被增加#由病患之食物消耗係有效提供大於當此投予並 未藉由病患搭配食物消耗進行時之AUQ)-inf或AUC〇_24。在 4具體實細例中，藉由病患之食物消耗係實質上同時伴 隨著投予化合物100弗1 L 1 > 4具糸學上可接受之鹽、酯或前體藥物 而進行。 另項具體實施例係提供一種投予C型肝炎病毒（HCV) 感染之抑制劑之方法，#包括對病患投予有效量之化合物 100 _或,、藥子上可接文之鹽、g旨或前體藥物丨且對該病患 提供資訊，指示化合物10〇或其藥學上可接受之鹽、醋或前 體藥物之投予應伴隨著食物之洁紅 逆π 5初 < 肩耗。在一些具體實施例 中，化合物100或其藥學上可接 一 又之孤、g日或前體藥物係藉 由經口投予包含化合物1〇〇或其筚璺 又丹梁學上可接受之鹽、酯或前 體藥物之醫藥組合物，而被投予、忘s 又卞病患。在—些具體實施例 中，此醫藥組合物包含化合物100<藥學上可接受鹽。在_ 些具體實施例中’藥學上可接受之鹽可為鈉鹽。 另-項具體實施例係提供-種分配口服劑型之方法，其 包括分配醫藥組合物’其中此醫藥έ人私 未、，且σ物包含化合物100或 其藥學上可接受之鹽、酯或前體筚物· m樂物’且伴隨分配資訊， 醫藥組合物之投予應伴隨著食物之消耗。 131271-2 -153- 200906830 【實施方式】 實例 NS3抑制劑之製備

Ji±\^ V ^ π r又找洛干 ,W1很棘谷段落中所 之程序與圖式製備。在NS3抑制劑段落之各下述製備中之 編號係僅意㈣該特定段落’而不應被解釋為Μ段落中 之相同編號或與其混淆。 實例1 (

化合物101

4-氟基異啕嗓4-2-竣酸（211，68，13&8，14&尺，16&8,2)-6-(第三-丁氧 Ik基胺基）-5,16-一酮基-14a-(苯氡基胺曱醯基）_ι,2,3,5,6,7,8,9, 10，ll，13a, 14,14a, 15,16,16a-十六氫環丙并[小比略并[i，2_a][i，4]二氮 環十五炔-2-基酯，化合物1〇1，係按下列圖式中所示製成：

中間物1 (WO 2007/015824) 將甲苯中之中間物1 (0.050克，0.078毫莫耳）、ι,ι，_羰基二 131271-2 -154- 200906830 味唑（〇.〇181克，o.m毫莫耳）於65t下攪拌2小時。添加w 一氮雙環并[5.4.0]·] -7-烯（0.036毫升，0.24毫莫耳）與〇_苯羥

基胺鹽酸鹽（0.017克，0.12毫莫耳），並將反應物在6yc下攪 拌18小時，然後添加水（5毫升），且以飽和KHS〇4使反應物 酸化，直到pH達到3-4為止。將混合物以Et〇Ae (2〇毫升）萃 取，以鹽水洗務，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後， 使殘留物藉層析純化，以提供4_氟基異啕哚啉冬羧酸 (2R，6S，13aS，l4〇R，16aS，Z)-6-(第三-丁氧羰基胺基）_5，16_ 二酮基 -14a-(苯氧基胺甲醯基）-i，2,3,5,6,7,8,9，10,ll,13a,14,14a，15，16，16a- + 六氫環丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4]二氮環十五炔-2-基酯，化合物 101 (0.027克，47%)，為白色固體。MS:計算值：719.3 ;實 測值：[M+H]+720.1. 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.52 〇, 1H)，8.78 & 8.76 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 3H), 6.99 (m, 3H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.62 (s, 4H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.11 (m5 1H), 1.02-1.73 (m, 20H). 實例2

化合物102 4-氟基異啕哚啉-2-羧酸（2R,6S，13aS,14aR，16aS，Z)-6-(第三-丁氧 131271-2 -155- 200906830 羰基胺基）-14a-(環丙基甲氧基胺甲醯基）_5，16_二g同基·丨2 3 $ 6 7,8,9,10,11,13&,14，148，15，16，163-十六氫環丙并[6]11比洛并[123][14] 二氮環十五炔-2-基酯’化合物102，係按下列圖式中所示製 成：

中間物1 (WO 2007/015824) 於DMF (3毫升）中之中間物1 (0.075克，0.119毫莫耳）、〇_(環 丙基甲基）經胺鹽酸鹽（0.016克，0.18毫莫耳）及六氟磷酸 2-(1Η-7-乳本并二嗤-1-基）_1，1，3,3-四曱基錄（〇.〇454克，〇.119毫莫 耳）内，在室溫下添加二異丙基乙胺（d=〇.742克/亳升）（0.052 毫升，0·30毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌2小時，添加 Η2 Ο (5毫升）’並.以飽和KHSO4酸化直到ρΗ=3〜4為止。將混 合物以乙醚（20毫升）萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水 乾燥。在移除溶劑後’使殘留物藉層析純化，獲得4_氟基 異吲嗓淋-2-叛酸（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(第三-丁氧羰基胺 基）_14a_(環丙基甲氧基胺甲醯基）-5,16-二酮基-1，2,3,5,6,7,8,9,10, ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[i，2-a][i，4]二氮環 十五炔-2-基酯’化合物1〇2 (0 〇42克，61%)，為白色固體。 MS :計算值：697.4 ;實測值：[M+H]+698.1. 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) 10.62 (s, 1H), 8.63 & 8.61 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.02-7.18 (m, 3H), 5.47 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.62 & 4.61 (s, 4H), 4.40 (m, 131271-2 -156· 200906830 1H), 4.28 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.00-1.68 (m5 21H), 0.44 (m, 2H), 0.20 (m, 2H). 實例3

化合物103 4-氟基異》5卜朵>1林-2-缓酸（211，68,13&8，14311,16&8,2)-143-(第三-丁 氧基胺曱醯基）-6-(第三-丁氧羰基胺基）_5，16_二酮基 8,9，10，11，13\14，14\15，16，163-十六氫環丙并[6]吡咯并[1，2_3][1，4]二

氮裱十五炔-2-基酯，化合物1〇3，係以如關於實例2中之化 合物102所述之類似方式製成，惟使用〇·第三-丁基-羥胺鹽 酸鹽代替〇-(環丙基曱基）經胺鹽酸鹽。MS:計算值：699.4; 實測值.[M-H] 698.4. 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 10.03 (s，1H), 8.87 & 8.84 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 5.49 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.67 (Sj 4H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.04-1.68 (m, 29H). 131271-2 •157- 200906830

化合物104 4-氟基異峭哚啉 _2-羧酸（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(^S-Ta %基胺基）-14a-(曱氧基胺甲醯基）_5,16_二酮基4,2,3,5,6,7,8,9^0, ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[12_a][1，4]二氮環 十五炔-2-基酯，化合物104 ’係以如關於實例2中之化合物 102所述之類似方式製成’惟使用〇_甲基羥胺鹽酸鹽代替 〇-(環丙基甲基）經胺鹽酸鹽。MS :計算值：657.3 ;實測值： [M-H]+656.3. !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 10.75 (s, 1H), 8.63 & 8.61 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 5.46 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.67 & 4.66 (s, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.07-1.69 (m, 20H). 實例5

化合物105 ^1271-2 •158- 200906830 4_氟基異1^丨嗓'1林-2-缓酸（211，68，13&8，14&尺，16&8，乙)-6-(第三-丁氧 羰基胺基）-5,16-二酮基-14a-(4-(三氟曱基）爷氧基胺曱醯基)山2, 3,5,6,7,8,9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氫環丙并[e]峨 π各并 [l，2-a][l，4]二氮環十五炔-2-基酯，化合物1〇5，係以如關於實 例3中之化合物102所述之類似方式製成，惟使用〇_(4_(三氟 曱基）节基）經fe代替〇-(環丙基曱基）經胺鹽酸鹽。nmr (400 MHz, d^-DMSO) 10.86 (s, 1H), 8.69 & 8.67 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), (' 7·62 恤 2H)，7.35 紅 1H)，7.09-7.21 ㈨ 3H)，5.47 (m，1H)，5.28 (s, 1H)， 5.20 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.67 & 4.66 (s, 4H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.07-1.66 (m, 20H).

131271-2 -159- 200906830

化合物201 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 108 CO 0<N w翁 (APCI+) m/z 717 (M+l) 1 109 .p OK W翁 (APCI+) m/z 632 (M-l) 1 110 °KP HO °^-nh (APCI+) m/z 702 (M+l) 3 實例6 4-氟基異 < 哚啉-2-羧酸（2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基 131271-2 -160· 200906830 磺醯基胺甲醯基）-6-(5-異丙基嘍唑-2-基胺基）-5,16-二綱爲 -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并间11比11各并 [l，2-a][l，4]二氮環十五炔-2-基酯’化合物201，係按下述製成.

中間物2 (WO 2007/015824) 將2-溴基-3-甲基丁搭（11〇毫克，0.434毫莫耳）與中間物2 (150毫克’ 0.217毫莫耳）及NaHC03 (182毫克，2.17毫莫耳）， 在1毫升EtOH中’於裝有授掉棒之4毫升小玻瓶中混合。密 封，並加熱至100°C ’歷經20分鐘，且攪拌。然後，使反應 物冷卻至室溫，並再裝填更多2-溴基-3-甲基丁醛（11〇毫克， 0.434毫莫耳）’密封，且加熱至i〇〇°c，歷經1〇分鐘，然後 在真空中浪縮’及錯逆相層析純化（Biotage SP4)。接著，將 所形成之白色固體在己烷中研製，並過濾，以提供4_氟基 異蚓哚11 林·2-羧酸（211，68，13&8，14311，16&8/)-14&-(環丙基績醯基胺 甲醯基）-6-(5-異丙基邊η坐_2_基胺基）-5，16-二酮基_1,2,3,5,6,7,8,9, 10，11，13木14，143，15，16，16&-十六氫環丙并[司吡咯并[12_研14]二氮 環十五块-2-基酯，化合物201 (98毫克，0.13毫莫耳，60%產 率），為白色固體。LCMS (APCI-) m/z 755.3 (ΜΪΓ). 131271-2 -161 · 200906830 實例7

(2R56S513aS,14aR,16aS,Z)-2-^ X -T ^ ^ ^ ^ IS ^ )-

5,16-二酮基-6-(5-苯基嘍唑 _2·基胺基 η，2 3,5,6,7,8,9，ι〇，ιι ι3Μ4, 14a，15，16，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并二氮環十五炔 -14a-羧醯胺，化合物202，係按下述製成：

中間物3 (WO 2007/015824}

在具有攪拌棒之2毫升高壓反應容器中，於二氧陸圜（〇5 毫升）中之中間物3 (22毫克，0.035毫莫耳）内，添加Η”％ (0.0004毫升，0.007毫莫耳卜使所形成之混合物冷卻至_7代， 並使2-曱基丙_ι_烯吹送至小玻瓶中，直到大約〇1毫升甲基 丙-1-稀已沉澱在小玻瓶中為止。將反應物密封，並於室溫 下攪拌48小時’然後冷卻回復至_78°c，且開封，允許甲 基丙-1-烯沸騰脫離。在真空中濃縮後，使反應物藉逆相層 析純化’以提供（211,68，1338，14311，血3,分2-第三-丁氧基_队(環丙 131271-2 -162- 200906830 基磺醯基）-5，16-二酮基-6-(5-苯基嘧唑-2-基胺基）-1,2,3,5,6,7,8,9, 10，11，133，14，14\15，16,16&-十六氫環丙并间吡咯并[1，24][1，4]二氮 環十五炔-Ma-羧醯胺，化合物202 (2毫克，0.0029毫莫耳，8.3% 產率），為白色固體。LCMS (APCI-) m/z 682.4 (MH·). 實例8

標題化合物醋酸（2尺，68，13&8，14&11，16&8,2)-143-(環丙基績醯基 胺甲醯基）-5，16-二銅基-6-(5-苯基p塞嗤-2-基胺基）_ι，2,3,5,6,7,8,9, 10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并问?比洛并[1，2_3][1，4]二氮 環十五炔-2-基酯，化合物203，係按下述製成：

人 人

中間物4 1_氣化乙醯（1.2當量），吡啶（15當量），在THF中，室溫3小時，59%。2 4M

131271-2 -163 - 200906830 HC1/二氧陸圜（15當量），30分鐘，100%。3.⑻三乙胺(5當量），硫基羰基 二咪唑（1.5當量），在THF中，1小時，室溫，（b)氨(〜1〇當量，起泡 時，室溫，65%。

使中間物4 (70毫克，0.12毫莫耳）溶於1毫升EtOH中，並 在此溶液中’添加NaHC〇3 (103毫克，1.23毫莫耳）與2-溴基_2-苯乙搭（61毫克，0.31毫莫耳）’且將所形成之混合物加熱至 100°C，歷經10分鐘。使反應物在真空中濃縮，及藉逆相層 析純化，以提供醋酸（2艮68，1338，14&11,1638/)-143-(環丙基確醯 基月女甲酿基）-5,16-二酮基-6-(5-苯基p塞。坐-2-基胺基）-1，2,3,5,6,7,8, 9，10，11，13&，14，14&，15,16，16&-十六氫環丙并间吡咯并[1，2_啡1，4]二 氮環十五快-2-基酯，化合物203 (50毫克，0.075毫莫耳，61% 產率），為白色固體。LCMS (APCI-) m/z 668.4 (MH-). 實例9

化合物204 (2尺，68，13&8，14玨11，16&8,2)-1^-(環丙基續醯基）_6-(4-(4-氟苯基）11塞 。坐-2-基胺基）-5，16_二_基-2-(2-苯基p奎嗤淋-4-基氧基）_i,2,3,5, 131271-2 -164· 200906830 6,7,8,9，10，ll，l3a,l4，l4a，l5,l6，16a-十六氫環丙并[e]吡咯并 二氮環十五炔-14a-羧醯胺’化合物204，係按下述製成：

中間物3 (WO 2007/01582^ 於中間物3(10毫克，0.0155毫莫耳）之二甲亞砜（〇16毫升） 溶液中，在室溫下以一份添加tBu0Na (4 46毫克，〇 〇465毫莫 耳）。將反應物攪拌30分鐘，添加4-氯基_2_笨基喳唑啉（4 〇3 笔克’ 0.0163毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌過夜。然 後’以冰檸檬酸_ ’水溶液）使反應淬滅，且以肋八^ 取。將合併之有機層合併，並以擰檬酸與鹽水洗務，接著 脫水乾燥（Na2S04)。€粗製物質藉逆相管柱層析純化⑺至

(χνιη ^ 實例10

131271-2 -165 - 200906830 化合物246 標題化合物4-氟基異吲哚啉-2-羧酸（2R,6S,13aR,14aR,16aS)-l4a-(環 丙基磺 醯基胺 甲醯基 ）-6-(4-(4- 氟苯基 >塞唑 -2-基胺 基）-5,16-二酮基十六氫-1H-環丙并[e]吡咯并[2,l-i][l,7，10]氧二 氮環十五炔-2-基酯，化合物246，係按下列圖式中所示製成：

步驟 1 : (lR，2S)-l-((2S，4R)-l-((S)-5-(烯丙氧基）-2-(第三-丁 氧羰基 胺基）戊醯基）-4-羥基四氫吡咯-2-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷 羧酸乙酯之合成

OH

於曱苯（36毫升）與MeCN (4毫升）中之（lR，2S)-l-((2S，4R)-4-羥 基四氫吡咯-2-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽 131271-2 -166- 200906830 (WO2005095403) (2·44 克 ’ 7·76 毫莫耳）、⑶_5_(稀丙氧基）2_(第 二-丁氧幾基胺基）-戍酸（W02004094452) (2·02克，7 39毫莫耳） r

及六氟磷酸2-(1Η-7-氮苯并三唑·丨_基四甲基錁（3 〇9 克，8.13毫莫耳）内，在(TC下添加二異丙基乙胺（2 58毫升， 14.78毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，並於室溫下搜拌丄小 時。添加醋酸乙酯（30毫升）與水（20毫升）。分離有機層，並 以鹽水洗滌’以硫酸納脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留 物藉層析純化（醋酸乙酯），獲得（1R，2S)小((取叫小(⑸_5_(稀丙 氧基）-2-(第三-丁氧叛基胺基）戊醯基）冰羥基四氫吡咯_2_羧 醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯，為白色蠟狀固體（355 克，92%)。MS :計算值：523 ;實測值：524. 步驟2 :即批…略⑷凡他呂名^乂第三-丁氧羰基胺基峰經基 -5,16- 一*嗣基-2,3,5,6,7,8,9,11,138,14,143，15，16，163-十四氮_155-環丙 并（6)吡咯并[2，1-丨】[1，7，10】氧二氮環十五炔_14心羧酸乙酯之合成

BocHN/

BocHNi

Cl 甲笨，65°C 25% 將甲苯（750毫升）中之⑽圳+似服)4(⑻(烯丙氧 基）-2-(第三-丁氧羰基胺基）戊醯基）_4_經基四氫吡咯_2_緩醯 胺基）-2-乙浠基環丙烧竣酸乙醋（3.55克，6.78毫莫耳）藉由在 室溫下使氮氣流起泡經過反應物1小時而被脫氣。將氯化（5_ 氯基-2-異丙氧基苯亞甲基）(1，3-二（三甲苯基）四氫咪唑冬基） 釕（V)(0.090克，0.14毫莫耳）添加至混合物中，並將混合物加 131271-2 -167- 200906830

熱至68°C (油浴）’且於此溫度下攪拌4小時。在移除溶劑 後’使殘留物藉層析純化（醋酸乙酯：MeOH = 40:1)，獲得 (2R，6S，13aS，l4aR，16aS，Z)-6-(第三-丁氧羰基胺基）_2_羥基 _5，16_二 酉同基-2,3,5,6,7,8,9，11，133，14，14丑，15，16，16&-十四氯-111-環丙并（6)?比洛 并[2，l-i][l，7，10]氧二氮環十五炔-14a-羧酸乙酯，為灰白色固體 (0.84 克，25%)。MS :計算值：495 ;實測值：[M+H]+496. 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8.42 (s, 1H), 6.89 (d, )=1.6 Hz, 1H), 5.48-5.60 (m, 2H), 5.10 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H). 步驟 3 : (2R，6S，l3aS，14aR，16aS，Z)-6-(第三-丁氧羰基胺基)_2-(4-氣 基異吲哚啉-2-羰基氧基）-5,16-二酮基-2,3,5,6,7,8,9，ll，13a，14，14a， l5，16，16a-十四氫-1H-環丙并⑻吡咯并[2，l-i][l,7,10]氧二氮環十 五炔-14a-羧酸乙酯之合成

於甲苯（5 毫升）中之（211，68,13&8，14311，16&8/)-6-(第三-丁氧羰 基胺基）-2-羥基-5,16-二酮基-2,3,5,6,7,8,9,ll,13a,14，14a,15，16,16a-十 四氫-1H-環丙并（e)吡咯并[2,l-i][l,7,10]氧二氮環十五炔-Ha-羧 131271-2 -168- 200906830

將反應物在60°C下攪拌3小時。 乙酯（20耄升）與飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理。分離 有機層，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物 f 藉層析純化（己烷：醋酸乙酯=1:3)，獲得 (2民68，1338，14311，1638/)-6-(第三-丁氧羰基胺基）_2_(4_氣基異啕 丙基丙-2-胺（0.53毫升，3.0毫 I酸鹽（0_15克，0.79毫莫耳）。 移除溶劑。使殘留物於醋酸 嗓琳-2-幾基氧基）-5，16-二 g同基-2,3,5,6,7,8,9，ll，13a，14,14a，15，16，16a- 十四氫-lH-環丙并（e)吡咯并[2，l-i][l,7，10]氧二氮環十五炔_14a_ 羧酸乙酯’為白色固體（〇·18克，86%)。MS :計算值：674.3 ; • 實測值：[M+H]+675.1. 步驟4:(2尺，68,1338，14311，1638，乙)-6-(第三-丁氧羰基胺基）_2-(4-氣 基異吲哚啉-2-羰基氧基）-5,16-二嗣基-2,3,5,6,7,8,9，ll，13a，14，14a， 《 15，16，16a-十四氫-1H-環丙并（e)吡咯并[2，1-叩，7，10]氧二氮環十 ' ·- 五炔-14a-羧酸之合成

於 THF (6 毫升）中之（2R，6S,13aS，14aR，16aS，Z)-6-(第三-丁氧羰 131271-2 -169· 200906830 基胺基）-2-(4-氣基異Θ丨嗓ρ林-2-羧基氧基）-5，l6-二酮基 -2,3,5,6,7,8,9，11，13&，14，143，15，16，163-十四氯-111-環丙并（6)11比11各并 [2，l-i][l，7，10]氧二氮環十五炔-14a-羧酸乙酯（〇_32克，0.47毫莫 耳）内，添加0_4N NaOH溶液（2_96毫升，1.18毫莫耳）。將反應 物在室溫下擾拌3天。添加水（5毫升）與域（15毫升）。分離 水層，並藉由飽和硫酸氫鉀溶液酸化至pH=2〜3。將水層以 EtOAc (2x15毫升）萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。 在移除溶劑後，獲得（211，68，13&3,14311,16&8/)-6-(第三-丁氧羰基 胺基）-2-(4-氣基異Μ丨ρ朵p林-2-幾基氧基）-5,16-二酮基 •2,3,5,6,7,8,9，11，13&，14，14&，15，16，16&-十四氯-111-環丙并（6)11比洛并 [2，l-i][l，7，10]氧二氮環十五炔-14a-羧酸，為白色固體（〇.3〇克， 98%)。MS :計算值：646.2 ;實測值：[M+H]+647.1. 步驟 5 : 4-氣基異 p?丨哚啉-2·羧酸(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-^S -丁氧幾·基胺基）-14a-(環丙基項酿基胺曱酿基）_5，16-二嗣基 -2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-H- m ^ -111-¾ ^ (e)^b # [2，l-i】[l，7，10】氧二氮環十五快-2-基輯之合成

於曱苯（3毫升）中之（211，68,13&8,14311,16已8,2)-6-(第三-丁氧羰 基胺基）-2-(4-氣基異啕哚啉-2-羰基氧基）_5，16-二酮基-2,3,5,6,7, 131271-2 -170- 200906830 8,9，ll，13a，14，14a,l5 16 ι1 卜 )，16，16a-十四鼠_1H_環丙并（e)吡咯并 [2，1_1][1，7，1〇]氧二氮環十五炔-14a-羧酸（〇_30克，0.46毫莫耳） 内’在至’孤下添加！，!’_羰基二咪唑（〇 〇97克，〇 6〇毫莫耳）。 f

將反應物於60 C下攪拌3小時。添加環丙烷磺醯胺(〇·〇84克， 0.69毫莫耳），接著添加丨，8_二氮雙環并[5 4 〇]十一 烯⑴μ毫 升，0.92毫莫耳）。然後，將反應物在室溫下攪拌17小時。 添加水（5毫升），並以飽和硫酸氫鉀酸化直到〜3為止。 將混合物以醋酸乙酯（20毫升）萃取，以鹽水洗滌，及以硫 酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化（醋酸 乙醋）’獲得4-氯基異啕哚啉_2_羧酸（2R，6S，13aS，14aR,16aS,z)_ 6-(第三-丁氧羰基胺基）_14a_(環丙基磺醯基胺曱醯基）_5,16_二 ’基-2,3,5,6,7,8,9，11，13\14，14&，15，16，163-十四氫_1凡環丙并（6)吡咯 并P，l-i][l，7，10]氧二氮環十五炔_2_基酯，為白色固體（〇 16克， 46%)。MS .計异值 _ 749_3 ;實測值：[m+H]+750.0. 步称6 . 4-氣基異W嗓琳·2_羧酸(2尺，68，1388，14311，1638，乙)-6-胺基 -14a-(環丙基項酿基胺甲醯基）_5，16_二酮基_2,3,5,6,7,8,9,u， 1知，14，143，15，16，163-十四氳-111-環丙并[小比略并【2，1_叩，7，1〇】氧 二氣環十五炔-2-基酯鹽酸鹽之合成

於DCM (5毫升）中之4-氯基異β哚啉_2_羧酸（2R，6S，13aS, 131271-2 -171 - 200906830 14aR，16aS，Z)-6-(第三-丁氧羰基胺基）_14a_(環丙基磺醯基胺甲 醯基）-5,16-二酮基-2,3,5,6,7,8,9，11，13木14，14\15，16,16&-十四氫-111-環丙并（e)吡咯并[2，l-i][l，7,l〇]氧二氮環十五炔基酯（0.12克， 0.16毫莫耳）内’添加二氧陸圜中之HC1 (0.24毫升，0.96毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3天。移除溶劑，獲得4-氯基異啕哚啉-2-羧酸（211，68,13&8，14说,1638/)-6-胺基-14&-(環丙 基磺醯基胺甲醯基）-5,16-二酮基-2,3,5,6,7,8,9，ll，13a，14,14a,15, 16，16a-十四氫-1H-環丙并[e]吡咯并[2,l-i][l，7，10]氧二氮環十五 炔-2-基酯鹽酸鹽，為白色固體（0.090克，82%)。 步驟 7 : 4-氣基異吲哚啉-2-羧酸（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-^ 丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二酮基-6-硫膽基-2,3,5,6,7,8,9，ll,13a， 14，14a，15，16，16a-十四氫-1H-環丙并[e]吡咯并丨2，1-丨】[1，7，10】氧二氮 環十五炔-2-基酯之合成

於THF (10毫升）中之4-氯基異吲哚啉-2-羧酸（2R，6S，13aS, 14aR，16aS，Z)-6-胺基-14a-(i哀丙基績酿基胺甲酿基）-5,16-二I同基 -2,3,5,6,7,8,9，11,13屯14，14木15，16，16&-十四氫-111-環丙并[6]吡略并 [2,1-1][1，7，10]氧二氮環十五炔-2-基酯鹽酸鹽（〇.〇90克，〇.1；3毫莫 耳）與三乙胺（cNO.726克/毫升）（0.037毫升，0.26毫莫耳）内， 添加二（1H-咪唑-1-基）甲烷硫酮（〇_〇35克，0.20毫莫耳）。將反 131271-2 -172- 200906830 應物於室溫下攪拌3小時。使NH3起泡15分鐘，並密封。將 其在室溫下授拌40分鐘。添加水（5毫升），並以飽和硫酸氫 鉀酸化直到pH=2〜3為止。將混合物以醋酸乙酯（2〇毫升）萃 取’以鹽水洗滌，及以硫酸納脫水乾燥。在移除溶劑後， 提供 4-氣基異 4 哚啉-2-羧酸（211，68，13&8，14&11,16&8/)-143-(環丙 基磺醯基胺甲醯基）-5,16-二酮基-6-硫脉基-2,3,5,6,7,8,9,11, 13&，14，14&，15，16，16&-十四氫-111-環丙并|^]吡咯并[2，1-丨][1,7，1〇]氧二 氮環十五炔-2-基酯，為白色固體（0.074克，80%)。 步驟 8 : 4-氣基異啕哚啉-2-羧酸（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-^ 丙基磺醯基胺甲醯基）-6-(4-(4-氟苯基）毺唑-2-基胺基）-5,16-二 酮基-2,3,5,6,7,8,9，11，133，14，148，15，16，163-十四氫-111-環丙并间吡 咯并[2,l-i]【l，7，10]氧二氮環十五炔-2-基酯之合成

將EtOH (2毫升）中之4-氣基異叫丨哚啉-2-羧酸（2R,6S，13aS， 14&11，1638，乙)-143-(環丙基績酿基胺甲酿基）-5，16-二嗣基-6-硫腺 基-2,3,5,6,7,8,9，11，13&，14，14&，15,16,16&-十四氫-111-環丙并[6]1»比〇各并 [2，1-丨][1，7，10]氧二氮環十五炔-2-基酯（0.074克，0.10毫莫耳）、 NaHC03 (0.044克，0.52毫莫耳）及2-溴基-1-(4-氟苯基）乙酮（0.034 131271-2 • 173 200906830 克，0.16宅莫耳）密封，並加熱至1〇(rc，歷經5分鐘。移除 溶劑。添加水（5毫升），並以飽和硫酸氫鉀酸化直到pH=2〜3 為止。將混合物以醋酸乙酯（2〇毫升）萃取，以鹽水洗滌， 及以硫酸納脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純 化（醋酸乙自旨）’獲得4-氯基異峭哚啉_2_羧酸（2R，6S，13aS,14aR， 16As，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-6-(4-(4-氯苯基確唑-2-基 胺基）-5，16-二酮基_2,3,5,6,7,8,9,11,13&,14，14屯15，16，163-十四氫-1乩 環丙并[e]吡咯并[2，ΐ·ι][ι,7，1〇]氧二氮環十五炔-2-基酯，化合物 246 ’為白色固體（〇 〇11克，13%)。ms :計算值：826.2 ;實測 值：[M+H]+827.1. 養2 :使用實例程序6-9所製成化合物之其他實例 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 206 Η Ν'*丨 (APCI-) m/z 753 (M-l) 6 207 .-'^0 .......... ^}. (APCI-) m/z 823 (M-l) 6 131271-2 •174- 200906830 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 208 ^ Η 1。 A r> H10 s' Ύ乂 40 (APCI-) m/z 807 (Μ-1) 6 209 ^Cl °Λ \〇 (APCI-) m/z 823 (M-2) 6 210 <Ρ q 石丫以。 (APCI-) m/z 790 (M-l) 6 211 \ <Ρ 0 Η %〇 >Ν 4 1。 S' 丫 (APCI-) m/z 814 (M-l) 6 131271-2 -175 - 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 212 Ο 。弋 1。 Λν 4 (〇 八 Ύ 乂 yf〇 (APCI-) m/z 790 (M-l) 6 213 〇¥ (APCI-) m/z 868 (M-l) 6 214 、N夕 Q %〇 H i°° (APCI-) m/z 790 (M-l) 6 215 q λ v (APCI-) m/z 808 (M-0) 6 131271-2 • 176- 200906830

C 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 216 Q <1。 >N 4 (〇 八。r 乂 60 (APCI-) m/z 857 (M-l) 6 217 Q <P (APCI-) m/z 846 (M-l) 6 218 V T H %〇 r N ΓΛ HN\ HN""".· (APCI-) m/z 858 (M-0) 6 219 x夕 今“。If 八 Ύ 乂 yf0 (APCI-) m/z 825 (M-l) 6 131271-2 177- 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 220 B\ >ν ιΛ V s' Ύ 乂 拿。 (APCI-) m/z 869 (M-0) 6 221 Ο Λ %〇 >Ν 6 I。 〇rN\yf° ΗΝ"·"_., v r, (APCI-) m/z 790 (M-l) 6 222 iF V °^? %f0 石。设。 (APCI-) m/z 873 (M-0) 6 223 0 Λ %。 >n r> H10 s' 丫 (APCI-) m/z 825 (M-l) 6 131271-2 178- 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 224 λ冷 >Ν 6 0 Η γΝΐ/^° (APCI-) m/z 807 (M-l) 6 225 t{ 〇^ύ %〇 (APCI-) m/z 808 (M-l) 6 226 Η Ν'"·"..( (APCI-) m/z 727 (M-l) 6 227 <Ρ β 丫4ί (APCI-) m/z 727 (M-l) 6 131271-2 179- 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 228 焱。以： (APCI-) m/z 824 (M-2) 6 229 \ c9 (APCI-) m/z 804 (M-l) 6 230 <P HN'....... v n (APCI-) m/z 741 (M-l) 6 231 <P 丨。气\。 HN"，“", <^N vr, (APCI-) m/z 741 (M-l) 6 232 \ c9 Φ H >n r> Hv 〇TN\yf° .......... ^-N v r, (APCI-) m/z 803 (M-l) 6 131271-2 180· 200906830 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 233 φ Λ \。 I ηνΑ'〇 A yR々 (APCI-) m/z 686 (M-l) 8 235 0^? Ν 气丫乂 yf0 (APCI-) m/z 744 (M-l) 6 239 0 Λ 1〇 (APCI-) m/z 700 (M-l) 8 241 Q /~S O^N々 >0 ’ H (APCI-) m/z 682 (M-l) 7 242 Q 、\ rniN1：rNi4° (APCI-) m/z 759 (M-0) 7 243 x <P ☆ 4 t-。 A 丫 HN""，_.. ^-N ^,7 (APCI-) m/z 869 (M-0) 6 131271-2 • 181 - 200906830 實例11

化合物301 4-氟基異吲哚啉-2-羧酸（2艮68，1338，14〇11，16&8,2)-6-(第三-丁氧 羰基胺基）-14a-(3-氟基-4-甲基笨磺醯基胺甲醯基）_5，16_二酮基 -1’2,3’5,6’7’8’9，10，11，138，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[十比洛并 [l,2-a][l,4]一氮環十五块-2-基酯，化合物301，係按下列圖式 中所示製成：

中間物1 (WO 2007/05824) 使中間物1 (50毫克’ 〇.080毫莫耳）溶於μ毫升無水THF 中’接著以一份添加羰基二咪唑（M毫克，〇 〇88毫莫耳）， 並將反應物在室溫下攪拌3小時，然後添加苯磺醯胺（18毫 克’ 〇.12毫莫耳）’接著添加DBU (18毫克，0.12毫莫耳），且 將反應物於50。(：下加熱2小時。在完成後，使反應混合物藉 逆相官柱層析直接純化（溶離劑=5%至85% MeCN在水中）， 獲得 4-氟基異吲哚啉 _2_羧酸（2R,6S，13aS，14aR，16aS Z)_6_^i _T 氧幾基胺基）-14a-(3-氟基-4-曱基苯磺醯基胺甲醯基）_5，16_二酮 131271-2 -182- 200906830 基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，143，15，16，163-十六氫環丙并[6]11比(1各并 [l,2-a][l，4]二氮環十五炔-2-基酯，化合物301，為白色固體（38 毫克，60%產率）。 實例12

化合物302 4-氟基異啕哚啉_2_羧酸（211，68，13&8，14&11，恤8之)-6-(第三-丁氧 罗灰基fe基）-14a-(2,5-一曱基p塞吩-3-基續酿基胺甲酿基）i6_ _ 酮基-1，2,3,5,6,7,8,9，1〇,11，13&，14，1如，15,16,16时六氫環丙并[咖卜各 并[l’2-a][l,4]一氮環十五快-2-基醋，化合物302，係按下列圖 式中所示製成：

中間物1 (WO 2007/05824) 步驟1:使無水THF(20毫升）冷卻至(TC，並使用氣體分散 管’以無水氨氣體飽和’並起泡丨〇分鐘。於此溶液中，逐 滴添加無水THF (2.5毫升）中之氯化2,5-二曱基嘍吩·3_磺醯 (530毫克，2.5毫莫耳），歷經15分鐘（在添加期間，立即形 成白色沉澱物）。於添加後，將反應混合物在〇。〇下攪拌丄 131271-2 -183 - 200906830 J夺並以乾燥氮滌氣10分鐘。將經滌氣之混合物以等體 積之己燒稀釋’以活性碳處理，且經過錢gsc>4層覆蓋之# 藻土填充柱過遽。使溶液濃縮，而得白色固體。使固體溶 於無水恥〇中，並經過以MgS〇4層覆蓋之矽藻土墊片過濾。 濃縮恥〇溶液’獲得2,5_二甲基嘍吩_3_項醯胺，為白色固體 (449 毫克 ’ 94%)。！ H NMR (CDCl3 )占 2 % & 3h)，2 说以邱，⑽ (br s, 2H), 6.94 (s, 1H). 步驟2:於羰基二咪唑（19·5毫克，〇12毫莫耳）在無水τΗρ (1.0 φ升）中之溶液内，添加中間物i，並將混合物於室溫及 虱大氣下攪拌15小時。相繼添加二甲基嘧吩_3_績醯胺磺醯 胺（23.0毫克，0.12毫莫耳）與DBU (22 9,〇15毫莫耳），且將混 合物在60 C下攪拌7小時。使混合物冷卻至室溫，及蒸發 THF。以扮2〇(2毫升）與1厘11〇1(3毫升）處理殘留物，並將兩 相混合物攪拌直到兩層均勻為止。移除恥〇層，及以恥〇 萃取殘留水層。將合併之恥〇萃液以吒〇與飽和NaC丨水溶液 洗滌。使溶液以MgS〇4脫水乾燥，並經過以MgS〇4層覆蓋之 矽膠填充柱過濾（EtOAc溶離）。使溶液濃縮，獲得粗產物， 為白色固體，使其在Si02管柱上純化（CH2 Cl2，25%，50%， 100% EtOAc/己烷階層梯度溶離），產生純4_氟基異啕哚啉冬 鲮酸（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(第三-丁氧幾基胺基）_i4a_(2,5_二 甲基違吩-3-基磺醯基胺甲醯基）_5，16-二酮基 11,13&，14，14&，15，16，163-十六氫環丙并间11比11各并[1，2_&][1,4]二氮環 十五块-2-基g旨，化合物302，46毫克，57%。MS (apci負）800.4 (M-1). 131271-2 •184- 200906830 實例13

化合物303 r

標題化合物4-氟基異吲哚啉-2_羧酸（211,68,13&8，14&11，1633/)-6-(3-第三-丁基-3-曱基腺基）-5,16-二酮基-14a-(苯績醯基胺甲醯 基）_1，2,3,5,6,7,8,9，1〇，11，133，14，14&，15，16,16&-十六氣環丙并[0]11比洛 并[l，2-a][l，4]二氮環十五炔-2-基酯，化合物303，係按下列圖 式中所示製成： 步瑪1

X 丫 Τ

%m 1； e) CDr^f^SO^DB.}^· C〇，： C) fflU(Me)NH： d) Li〇H·THF： Μβ〇Η；*· 步驟1:(2氏68，1338，14311，1638,2)-6-(3-第三-丁基-3-甲基脲基）-2_(4-氟基異吲哚啉-2-羰基氧基）_5，16-二酮基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-十六氫環丙并[e】吡咯并[1，2-3】[1,4】二氮環十 五炔-14a-缓酸之合成 a)首先’使巨環狀醋（211,68，13&8,14&11,16387)-6-(第三-丁氧羰 基胺基）-2-(4-氟基異吲哚啉-2-羰基氧基）-5,16-二酮基 -1，2,3,5,6,7,8,9,10，11，13&，14，14&,15，16，16&-十六氫環丙并1^]吡 咯并[l，2-a][l，4]二氮環十五炔-14a-羧酸乙酯（1.9克，2.89 131271-2 -185- 200906830 毫莫耳）在室溫下以4N HC1 (二氧陸圜）（2〇毫升）去除 保護，歷經4小時。 b) 在移除溶劑後’使白色固體殘留物溶於3〇毫升 中，並以三乙胺（121毫升，8.68毫莫耳）處理。於三乙 胺處理時，形成白色懸浮液。 c) 於自由態鹼化之胺懸浮液中，在室溫下以一份添加 1，Γ-羰基二咪唑（0_704克，4.34毫莫耳），並攪拌4小時’ 接著以一份添加甲基-第三-丁基胺(1.73毫升，14 5毫莫 耳）。於室溫下攪拌過夜後，使反應物濃縮下降。使 濃稠殘留物再懸浮於150毫升EtOAc中，並以1Ν Ηα (2x100毫升）、水及鹽水（各100毫升）洗滌，且脫水乾 燥（NasSO4)，產生相當純淨粗產物，為185克白色泡珠 狀固體。 d) 使得自前一步驟之粗產物（1.85克，2.76毫莫耳）溶於 THF/MeOH/水之混合物溶劑（2:2:1 v/v，27毫升）中，接 著以一份添加LiOH · Η2 Ο (0.348克，8.29毫莫耳）。將反 應物在室溫下攪拌過夜。在移除溶劑後，使固體殘留 物再溶解於150毫升水中，並以乙醚（1〇〇毫升）洗條。 然後，以IN HC1使水層酸化至pH〜2，且以EtOAc (3x100 毫升）萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，及脫 水乾燥（NajSO4)。移除溶劑，獲得所要之產物，為白 色玻璃態固體1·58克，其係足夠純，而被直接使用於 下一偶合步驟中，無需進一步純化。 步驟 2 : 4_氟基異 Θ丨哚啉-2-羧酸（2R，6S，l3aS，l4aR，l6aS,Z)-6_(34 131271-2 -186- 200906830 三-丁基·3_甲基脉基）_5，16_二網基^苯確酿基胺甲酿 基十六氫環丙并㈣吡咯 并[1，2纠[1，4】二氮環十五炔_2_基酯，化合物3〇3之合成 使得自步驟丨之粗產物（50毫克，〇〇78毫莫耳）溶於〇4毫升 DnSolve THF中，接著以一份添加u，_羰基二咪唑（14毫克，

0.086毫莫耳）’並將反應物在室溫下攪拌3小時。然後添加 苯磺醢胺（18毫克，0.12毫莫耳），接著添加DBU (18毫克，〇 12 毫莫耳），且將反應物於50°C下加熱2小時。在完成後，使 反應混合物藉逆相管柱層析直接純化（溶離劑=5至85% MeCN在水中），獲得4-氟基異丨哚啉_2_羧酸（2R,6s，13aS， l4aR，16aS，Z)-6-(3-第三-丁基-3-甲基脲基）_5,16_二酮基物_(苯磺 醯基胺曱醯基）-l，2,3,5,6,7,8,9，10，lU3a，14，14a，15，16，16a_+ 六氫環 丙并[e]p比略并[l，2-a][l，4]二氮環十五快_2-基酯，化合物303， 為白色固體（25毫克，41%產率）。 實例14

CI 化合物322 4-氣基異吲哚啉 _2_羧酸(2R,6s,13aS，14aR,16aS，Z)-6-(第三-丁氧 幾基胺基）-14a-(2,5-二氯嘧吩-3-基磺醯基胺曱醯基）-5,16-二酮 131271-2 -187- 200906830 基-2,3,5,6,7,8,10,11,13\14,14&,15，16,16&-十四氫-111-環丙并1]]吡咯 并[l,2-f][l，6,9]氧二氮環十五炔-2-基酯，化合物322，係按下列 圖式中所示製成： r HBr, HOAc H2N-,./^〇H i) 60% NaH,THF B〇cNH-./^〇H (HCI) Uy° —98% (HBr) V.一_b「+ H〇 、ii) Boc^O, thf/H2〇 ί

BocNH

OH 0. 〇 q (HhCI) 5 OH N\ CDI, DIEA 甲笨.60CC

Cl

Ci

N O人

V〇EI ο^οε,HQ- KK nDIEA NH II甲乙rt +

Cl-^7

N 0===^,

NaOH, THF/HgO 〇 ~91% V-OEt

Cl·^

N O人

Cl·^

N O人

BocNH，々

V-OH h2)^ Cl

Cl C#T

BocNH*, -NH ci 步驟1 : (S)-2-胺基-4-溴基丁酸氫溴酸鹽之合成 〇 〇

{ΗΟ\)Η2Ν,,,Λ^ HBr, AcOH (HBr)H2N/,.X 〇H

Lv〇 98% 將58毫升在AcOH中之30% w/w HBr内之（S)-3-胺基二氫呋 喃-2(3H)-酮鹽酸鹽（10.30克，74.87毫莫耳）於65°C下攪拌30小 時。在減壓下移除溶劑，並使所形成之固體懸浮於MTBE (200毫升）中，且攪拌30分鐘。藉過濾收集固體，並以MTBE (200毫升）洗滌，及乾燥，獲得（S)-2-胺基-4-溴基丁酸氫溴酸 鹽，為白色固體（19.33 克，98%)。iHNMRWOOMHz’c^-DMSO) 8.37 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.33 (m, 2H). 131271-2 -188- 200906830 步驟2 : (S)-4-(丁 -3-烯基氧基）-2-(第三-丁氧羰基胺基）-丁酸之 合成

O i)60%NaH,THF m) Boc20, THF/H2〇 6%

Boc I

C 於THF (50毫升）中之丁 -3-烯-1-醇（98.2毫升，1140毫莫耳） 内，分次添加NaH (27.4克，685毫莫耳）。當氫氣排放停止時， 以一份添加（S)-2-胺基-4-溴基丁酸氫溴酸鹽（15克，57毫莫 耳）。將反應物在室溫下攪拌3天。添加水（100毫升），並移 除所有溶劑。添加水（200毫升），且以乙醚（400毫升）萃取。 使水層酸化至pH=3，並以EtOAc (2x200毫升）萃取，以硫酸納 脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化（己烷：醋 酸乙酯=3:1)，獲得（S)-4-(丁 -3-烯基氧基）-2-(第三-丁氧羰基胺 基）-丁酸，為淡黃色油（1.0克，6°/。）。MS :計算值：273 ;實 測值：[M-H]+272_ 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.44 (s, 1H), 7_01 (d， J=8.0 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). 步驟 3 : (lR，2S)_l-((2S，4R)-l-((S)-4-(丁-烯基氧基)-2-(第三-丁氧羰 基胺基）丁醯基）-4-羥基四氫吡咯-2-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙 烷羧酸乙酯之合成

OH

於曱苯（18毫升）與MeCN (2毫升）中之（lR,2S)-l-((2S,4R)-4-羥 131271-2 -189- 200906830 基四氫吡咯-2-羧醯胺基）_2_乙烯基環丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽 (W02005095403) (1·21 克， 3.84毫莫耳）、⑻_4-( 丁 -3-烯基氧 基）-2-(第三-丁氧羰基胺基）_丁酸（1〇〇克，3 66毫莫耳）及六氟 填酸2-(1Η-7-氮苯并三唾q•基）]山3,3_四曱基錁（1.53克，4 〇3毫 莫耳）内，在0°C下添加二異丙基乙胺（128毫升，4 〇3毫莫 耳）。使反應物溫熱至室温，並於室溫下攪拌丨小時。添加 醋酸乙酯（30毫升）與水（2〇毫升）。分離有機層，並以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析 純化（醋酸乙酯），獲得小(⑸_4_(丁 _稀基氧 基）-2-(第二-丁氧幾基胺基）丁酿基）斗經基四氫？比洛_2_叛醯 胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯，為白色蠟狀固體（17克， 89%)。MS :計算值：523 ;實測值：[M+H]+ 524. 步驟4 : 4-氣基異峭哚啉_2_羧酸（3R，5S)-l-((S)-4·(丁 -3-烯基氧 基）-2-(第三-丁氧羰基胺基）丁醯基）_5_((1R2S)小(乙氧羰基）_2_ 乙烯基環丙基胺甲醯基）四氫吡咯-3-基酯之合成

於 THF (2〇 毫升）中之（ir，2s)-1-((2S，4R)-1-((SM-(丁-烯基氧 基）-2-(第三-丁氧羰基胺基）丁醯基）_4_羥基四氫吡落_2_竣醯 胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯（0.55克，1.1毫莫耳）内 ，以 131271-2 -190- 200906830 一份添加1，Γ-羰基二咪唑（0.204克，1_26毫莫耳）。將反應物 在室溫下攪拌3小時。然後，於反應物中添加N-乙基異丙 基丙-2-胺（0_92毫升’ 5.3毫莫耳）’接著為4-氯基異啕哚啉鹽 酸鹽（0.258克，1.37毫莫耳）。將反應物在5〇°C下攪拌18小 時。移除溶劑。使殘留物於醋酸乙酯（2〇毫升）與飽和碳酸 氫鈉溶液之間作分液處理。分離有機層，並以硫酸鈉脫水 乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化（己烷：醋酸乙 酯=1:3)，獲得4-氯基異吲哚啉_2_羧酸（3R,5S)-l-((S)-4-(丁 -3-烯 基氧基）-2-(第三-丁氧羰基胺基）丁醯基乙氧羰 基）-2-乙烯基環丙基胺甲醯基）四氫吡咯_3_基酯，為白色固體 (0.49 克，66%)。MS:計算值：702.3;實測值：[M+H]+703.1. 步驟5 : (2艮68，1338，1如尺，1638，乙)-6-(第三-丁氧羰基胺基)-2-(4-氣 基異吲嗓啉-2-羰基氧基）_5，16_ 二酮基 _2,3,5,6,7,8，10，ll，13a, H14a，15,16，16a-十四氫-1H-環丙并⑴吡咯并氧二氮 環十五炔-14a-羧酸乙酯之合成

將甲苯（130毫升）中之4-氣基異吲哚啉冬羧酸（3R,5S)-1-((S)-4-(丁 -3-烯基氧基）-2-(第三-丁氧羰基胺基）丁醯基 (乙氧羰基）-2-乙烯基環丙基胺曱醯基）四氫吡咯_3_基酯（〇 49 131271-2 -191 · 200906830 克，0.70毫莫耳）藉由在室溫下使氮氣流起泡經過反應物i 小時而被脫氣。將氣化（5_氯基_2_異丙氧基苯亞曱基）(1>二 (三甲苯基）四氫咪唑_2_基）釕（V)(0.009〇克，〇 〇14毫莫耳）添加 至混合物中，並將混合物加熱至68°C (油浴），且於此溫度 下攪拌3小時。在移除溶劑後’使殘留物藉層析純化（醋酸 乙酯）’獲得（2R，6S，13aS，14aR，16aS,Z)-6-(第三-丁氧羰基胺 基）-2-(4-氣基異十朵啉-2-幾基氧基）-5,16-二酮基-2,3,5,6,7,8，10，11, 13七14，14木15，16，16&-十四氫-111-環丙并（])吡咯并[1，2-£][1，6,9]氧二 氮環十五炔-14a-羧酸乙酯，為灰白色固體（0.21克，44%)。 MS :計算值：674.3 ;實測值：[M+H]+675.0. 步驟6:(2札68，1338，14设，1638，乙)-6-(第三-丁氧羰基胺基)_2-(4-氣 基異吲哚啉 _2_ 羰基氧基）-5，16-二酮基-2,3,5,6,7,8，10，ll，13a， 14，143，15，16，16&-十四氫-111-環丙并（〇吡咯并[1,2-1][1，6,9】氧二氮 環十五炔_14a-缓酸之合成

〇人 〇人

於 THF (2 毫升）中之（2R，6S,13aS,14aR，16aS，Z)-6-(第三-丁氧戴 基胺基）-2-(4-氣基異嗓琳-2-叛基氧基）-5,16-二酮基 -2,3,5,6,7,8,10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十四氫-11^環丙并（3)吡咯并 [1，2-£][1，6,9]氧二氮環十五炔-14&-羧酸乙酯（0.2〇5克，0.304毫莫 131271-2 -192- 200906830 耳）内， 添加H2〇中之〇.4N NaOH溶液（1.90毫升，0.76毫莫 耳）。將反應物在室溫下授拌3天。添加水（5毫升）與謎（15 毫升）。分離水層，並藉由飽和硫酸氫鉀溶液酸化至pH=2〜3。 將水層以EtOAc (2x15毫升）萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉 脫水乾燥。在移除溶劑後，獲得(；2R,6S，13aS，14aR，16aS,Z>6-^ 三-丁氧羰基胺基）-2-(4-氣基異啕哚啉-2-羰基氧基）-5,16-二酮 基-2,3,5,6,7,8，1〇，11，13\14，14&，15，16，163-十四氫-111-環丙并0吡咯 并[l，2-f][l，6,9]氧二氮環十五炔-Ma-羧酸，為白色固體（0.179 克，91%)。MS :計算值：646_2 ;實測值：[M+H]+647.0. 步驟 7 : 4-氣基異吲哚啉-2-羧酸(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-^S -丁氧羰基胺基）-14a-(2,5-二氯嘧吩-3-基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二酮基-2,3,5,6,7,8，10，11，13心14，143，15，16，163-十四氫-111-環丙并[』】 吡咯并[l，2-f][l，6,9】氧二氮環十五炔-2-基酯之合成

於甲苯（3毫升）中之（2艮68，1338,14&11,16&8,2)-6-(第三-丁氧羰 基胺基）-2-(4-氣基異p?丨嗓p林-2-幾基氧基）-5,16-二酮基 -2,3,5,6,7,8，10,11，13&,14，14&，15，16,163-十四氫-111-環丙并（])吡咯并 [l,2-f][l，6,9]氧二氮環十五炔-14a-羧酸（0.030克，0.046毫莫耳） 内，在室溫下添加U’-羰基二咪唑（〇·〇11克’ 0.065毫莫耳）。 將反應物於60°C下攪拌3小時。添加2,5-二氯嘍吩-3-磺醯胺 131271-2 -193 - 200906830 (0.019克，0.083毫莫耳），接著添加DBU (0.012毫升，〇_〇83毫 莫耳）。然後，將反應物在室溫下搜拌17小時。添加水（5毫 升），並以飽和硫酸氫鉀酸化直到pH=2〜3為止。將混合物以 醋酸乙酯（20毫升）萃取’以鹽水洗務，及以硫酸納脫水乾 燥。於移除溶劑後’使殘留物藉層析純化（醋酸乙酯），獲 得4-氯基異啕哚啉_2_羧酸（2R，6S，13aS，14aR，16aS,Z)-6-(第三-丁氧 幾基胺基）-14a-(2,5-二氯p塞吩-3-基績酿基胺甲醯基）-5,16-二酉同 基-2,3,5,6,7,8，10，ll,13a, 14，14a，15，16，16a-十四氮-1H-環丙并[j]p比嚷 并[1，2-幻[1，6,9]氧二氮環十五炔_2_基酯，化合物322，為白色固 體（0.021 克，53%)。MS :計算值：859.1 ;實測值：[m+H]+860.0. 實例15

化合物321 裇題化合物4-氯基異吲哚啉_2_羧酸（2R,6S，13aS，14aR,16aS Z)· 6-(第三-丁氧羰基胺基）_5，16_二 二酮基_;l4a-(鄰-曱苯基磺醯基胺

131271-2 •194- 200906830 實例16

化合物324 標題化合物4-氯基異个朵4 -2-羧酸（2R，6S，13aS，14aR,16aS，z)_ 6-(第三-丁氧羰基胺基）-14a-(4-氯苯基磺醯基胺曱醯基）_5 i6_ -一嗣基_2,3,5,6,7,8,10,11，13&,14,143,15,16,163-十四氫_1幵-環丙并|^] p比p各并[l，2-f][l,6,9]氧·一氮*化·十五快-2-基醋，化合物324，係以 如關於實例14化合物322所述之類似方式製成，惟使用4_氯 本石頁醯胺代替2,5-二氣p塞吩-3-確酿胺。MS :計算值：gig 2 . 實測值：[M-H]+818.2. 實例17

化合物325 標題化合物4-氯基異吲哚啉-2-羧酸（211，68，13&8,14&11,16&8/)-14a-(4-氣苯基續醯基胺甲酿基）_5，16-二酮基-6-(第三-戊氧基幾 131271-2 •195· 200906830 基胺基）-2,3,5,6,7,8，10，11,13\14,14\15，16，16丑-十四氫-111-環丙并[]] 11比洛并[l，2-f][l，6,9]氧二氮環十五炔_2_基酯，化合物325，係按 下列圖式中所示製成：

於DCM (4毫升）中之4·氱基異P?丨哚啉-2-羧酸（2R，6S，13aS， 14aR，16aS，Z)-6-(第三-丁氧羰基胺基)_14a_(4_氯苯基磺醯基胺甲 酿基）-5,16-二酮基-2,3,5,6,7,8，10，11，133，14，143，15，16，163-十四氫-111-環丙并[j】吡咯并[1，2-η[1，6,9]氧二氮環十五炔-2-基酯（0.075 克，0.091毫莫耳）内，添加二氧陸圜中之HC1 (〇183毫升，〇 73 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌25小時。移除溶劑，獲得 4-氯基異啕哚啉-2-羧酸（211，68，13&8，14&11,1638,2)-6-胺基-14&-(4-氯 苯基磺醯基胺曱醯基）-5,16-二酮基-2,3,5,6,7,8,10，ll,13a，14，14a， 15，16，16&-十四氫-出-環丙并[)]吡咯并[1，2-矶1,6,9]氧二氮環十五 炔-2-基酯鹽酸鹽，為白色固體（〇·〇69克，99.7%)。 於DCM (4毫升）中之4-氣基異p?丨哚啉-2-羧酸（2R,6S,13aS， 14aR，16aS，Z)-6-胺基-14a-(4-氣苯基磺醯基胺曱醯基）-5,16-二酮 基_2,3,5,6,7,8,10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十四鼠-111-環丙并[]]?比洛 并[l，2-f][l，6,9]氧二氮環十五炔_2_基酯鹽酸鹽（0.069克，0.091毫 莫耳）與碳酸二-第三-戊酯（0_034克，0.14毫莫耳）内，添加三 乙胺（d=0.726克/毫升）（0.038毫升，0.27毫莫耳）。將反應物在 131271-2 -196- 200906830 至溫下攪拌數小時。添加水（5毫升），並以飽和硫酸氫鉀酸 化直到pH=2〜3為止。將混合物以醋酸乙酯（2〇毫升）萃取，以 鹽水洗務’及以硫酸納脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留 物藉層析純化（醋酸乙酯），獲得4·氯基異啕哚啉_2_羧酸 (211，68，13&8，14&尺，16&3/)-143-(4-氯苯基續酿基胺甲醯基）_5，16-二 酮基-6-(第三-戊氧基幾基胺基 16，16a-十四氫-1H-環丙并[j]吡咯并氧二氮環十五炔 ( -2-基醋’化合物325，為白色固體（〇 〇52克，68%)。:計 算值：833.2 ;實測值：[μ_η]+8323

131271-2 -197- 200906830 r κ

C 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 307 Λ (APCI-) m/z 802.7 (Μ-1) 11 308 Ν 0人Q (APCI-) m/z 834.3 (M-l) 11 309 Λ (APCI-) m/z 802.7 (M-l) 11 310 Λ (APCI-) m/z 802.4 (M-l) 11 131271-2 -198- 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 311 Ο人Q (APCI-) m/z 834.2 (M-2) 11 312 〇 乂 9 (APCI-) m/z 814.4 (M-2) 11 313 N 〇人ς> (APCI-) m/z 794.4 (Μ-1) 11 314 0^0 七'如气 (APCI-) m/z 818.3 (M-2) 11 131271-2 -199- 200906830 f

I 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 315 〇X〇 Λ命今F (APCI-) m/z 802.3 (M-l) 11 316 0人Q >〇x：xjy^ (APCI-) m/z 834.4 (M-2) 11 317 Λ (APCI-) m/z 780.4 (M-l) 11 318 0^0 (APCI-) m/z 780.4 (M-l) 11 131271-2 200- 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 319 8 N 〇人9 (APCI-) m/z 822.3 (M-2) 11 320 0^0 (APCI-) m/z 794.4 (M-l) 11 321 :? (APCI-) m/z 199.7 (M+l) 11 322 N-^ °κ,Υ0 yip ν [λ，Cl \ <〇 三 (APCI-) m/z 861.8 (M+l) 12 131271-2 -201 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 323 〇==(〇 〇 vo °v (APCI-) m/z 807.9 (M+l) 12 324 ]? 滅严。_ ' <〇 三 (APCI-) m/z 818.2 (M-l) 11 325 0 三 (APCI-) m/z 832.3 (M-l) 13，然後22 326 V〇Q 9 F η ^y^ANV〇 ^υΝ/-Λ ϊ η ο (APCI-) m/z 670.3 (M-Boc+1) 14 131271-2 -202 - 200906830 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 327 ν〇Ρ (APCI-) m/z 684.3 (M-Boc+1) 14 328 ν〇ρ (APCI-) m/z 704.2 (M-Boc+1) 14 329 :”〇Q (APCI-) m/z 704.2 (M-Boc+1) 14 330 。”cQ 又/,'^V沒 (APCI-) m/z 738.3 (M-Boc+1) 14 331 :”°9 ^Yn,^^n'A^ci (APCI-) m/z 744.2 (M-Boc+1) 14 131271-2 -203 - 200906830 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 332 (APCI+) m/z 702 (M-Boc) 11 333 (APCI+) m/z 702 (M-Boc) 11 334 〜參。, (APCI-) m/z 814 (M-2) 11，然後14 335 (APCI-) m/z 844 (M-2) 11，然後13 131271-2 -204- 200906830 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 336 。心 祕。 〇 (APCI-) m/z 814 (M-2) 11，然後22 337 Μ 0 (APCI-) m/z 794 (M-l) 11，然後22 338 o^N〇 Jp r) HNCSC° 〇^NV --^0 A〜 〇 (APCI-) m/z 778 (M-l) 11，然後23 339 Ρ^Λ 』二 〇 r> HNc〇 〇 (APCI-) m/z 798 (M-2) 11，然後23 340 <^X ^ίΦο \ ΗνΊ〇〇 Vf 0γΝ j 4〇 .......... ^ r, (APCI-) m/z 814 (M-2) 11，然後23 131271-2 -205 · 200906830 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 341 ^ίφ〇 \^ ΗΝ"%° ΗΝ»丨"_丨" ν η (APCI-) m/z 800 (M-2) 11，然後21 342 〇^N V_ hn> HN""_·.. v r, (APCI-) m/z 840 (M-2) 12，然後21 343 。v々。 \ HN，S、S HN，"_"..( v r, (APCI-) m/z 854 (M-2) 12，然後23 344 Λ M 々。ό Hl%。 (APCI-) m/z 854 (M-2) 12，然後22 345 φ〇Ν^<° (APCI-) m/z 834.4 (M-l) 11 131271-2 -206 - 200906830 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 346 F ? 丫丫 νυΛΛ V 以 Χ^5 (APCI-) m/z 798.4 (M-l) 11 347 Oc^ F ? ό H 9 γ/'.否Ά (APCI-) m/z 834.4 (M-l) 11 348 ζχχ F 9 ό H %P ?' 彳Άχν成 1 〇 \ i ν α (APCI-) m/z 834.3 (M-l) 11 349 1 0 £ (APCI-) m/z 784.4 (M-l) 11 350 ζϊΜ F 9 Ο Η 9 ο^Ρ 1 0 ·: (APCI-) m/z 784.4 (M-l) 11 131271-2 -207 - 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 351 F 9 Ο Η 〇w〇 彳。丫 1 0 \ F (APCI-) m/z 784.4 (M-l) 11 352 F ? Ο Η j? 〇w〇 丫 (APCI-) m/z 796.4 (M-l) 11 353 F 9 O H j? o^P γ 丫 M^、Vi〇ra 0 (APCI-) m/z 800.4 (M-l) 11 354 ζΧΜ0 F 9 O H 〇w〇 YtM>nxVsi^c. 0 i Cl (APCI-) m/z 840.3 (M-l) 12 355 Qo”。 J 9 γνΝγ\Τ V Ok (APCI-) m/z 794.4 (M-l) 11 131271-2 -208 · 200906830

C 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 356 F ? γνγΛΛ V XX 人 1 0 \ :· 0 (APCI-) m/z 824.4 (M-l) 11 357 〇γ^α 戀Λ (APCI+) m/z 738.1 (M-Boc) 12 358 g 1 H 人》 >ΝγΝν^〇 Ϊ ^ h "Q 1 0 i (APCI+) m/z 796.2 (MH+) 13 359 N 0^0 1 h vNYN^〇 I ^ " u 1 0 V 5 (APCI+) m/z 816.2 (MH+) 13 131271-2 -209- 200906830

C

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 360 働 1 0 \ ί u (APCI+) m/z 849.3 (Μ) 13 361 〇X9 1 0 \ c U (APCI+) m/z 815.2 (Μ) 13 362 〇X? (APCI+) m/z 818.2 (ΜΗ+) 13 363 c9 N 0^0 (APCI-) m/z 798.4 (Μ-1) 11 131271-2 210- 200906830 實例18 f V '

化合物401 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 Q 364 X 0*^0 (APCI-) m/z 784.2 (Μ-1) 11 Η 2。疒 hfA^ 冬氟基異吲哚啉-2-羧酸（211，68，1338，14311，16&8/)-14&-(環丙基 辱"酿基胺甲酿基）_5，16-二嗣基_6·((四氣。南-4-基氧基)罗炭

基胺基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&,14，1如，15，16，1如_十六氫環丙并问 p比洛并[l，2-a][l，4]一氮ί哀十五快-2-基S旨，化合物401，係按下 述製成： 131271-2

於巨環狀胺鹽酸鹽（其合成係描述於本申請案文件之其 -211 - 200906830 他部份中）（200毫克，0.229毫莫耳）之無水DCE溶液（15毫升） 中’添加二異丙基乙胺（0.209毫升，12〇毫莫耳），並使混合 物在冰水浴中冷卻。逐滴添加碳氯酸四氫_2H-哌喃斗基酯 (其合成係描述於下文段落中）（74毫克，〇·45毫莫耳），且使 所形成之混合物溫熱至室溫。在室溫下攪拌16小時後，以 EtOAc (10毫升）稀釋反應混合物，並將溶液以1N HCi、水及 鹽水洗滌’然後以MgS〇4脫水乾燥，過濾，且濃縮。使殘留 物藉預備之TLC純化（溶離劑=3% MeOH在DCM中），以提供 4-氟基異Θ丨嗓琳-2-叛酸（211，68，13&8，14311，16&8,2)-14&-(環丙基石黃 醯基胺甲酿基）-5,16-二酿1基-6-((四氫-2H-p辰°南-4-基氧基）幾基 胺基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，133，14，14&，15，16,16&-十六氫環丙并[十比 略并[l，2-a][l，4]二氮環十五炔-2-基酯，化合物4〇1，為乳黃色 固體（14_7 毫克，64% 產率）。LCMS (APCI-) m/z 758 (M-1). 實例19 :

化合物402 4-氯基異Μ丨哚啉-2-羧酸（2尺，68，1338，14〇11,16&3,2)-14&-(環丙基 磺醯基胺曱醯基）-5,16-二酮基-6-(((R)-四氫呋喃-3-基氧基）幾 基胺基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10,11，133，14，14\15，16，163-十六氫環丙并间 131271-2 •212· 200906830 比略并[l’2-a][l’4]二氡環十五快_2_基醋’ &合物4〇2，係按下 述製成：

將碳氯酸（R)-四氫呋喃小基酯（其合成係描述於下文段落 中）（74宅克’ 0.49亳莫耳）逐滴添加至巨環狀胺鹽酸鹽乙酯 鹽（其合成係描述於本申請案文件之其他部份中）（2〇〇毫克 ，0.328毫莫耳）與二異丙基乙胺（〇 229毫升，！ 31毫莫耳）在 無水DCE (1.5毫升）中之經冰水浴冷卻溶液内，並使其溫熱 至室溫。在攪拌16小時後，將反應混合物以Et〇Ac (1〇毫升） 稀釋，以IN HC1與鹽水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。接著，將粗製油在無水THp (2毫升）與Me〇H (1毫升） 中攪拌，並於此溶液中，添加Li0H · h2〇 (41毫克，〇 98毫 莫耳）在水（1毫升）中之溶液，且將混合物於室溫下攪拌16 小時。將混合物以EtOAc(10毫升）稀釋，並以1NHC1、水及 鹽水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，過濾，且濃縮，以提供 4-氯基異啕嗓啉_2-羧酸（211,68，1338，14&11，1638/)物-(環丙基磺 醯基胺甲醯基）·5，16_二酮基-6-(((R)_四氫呋喃·3_基氧基）羰基 131271-2 213- 200906830 月女基）-1,2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，163-十六氫環丙并[6]11比 咯并[l，2-a][l，4]二氮環十五炔-2-基酯，化合物4〇2，為黃褐色 泡沫物。LCMS (APCI+) m/z 659 (M+). 將巨環狀羧酸（167毫克，〇_253毫莫耳）在無水τηρ (2 5毫 升）中之溶液，以醋酸酐（0.03毫升，0.32毫莫耳）與Na2 c〇3 (81 毫克，0.76耄莫耳）處理，並將所形成之混合物於仙它下加 熱16小時。然後添加K：2C〇3(175毫克，1.27毫莫耳），且將混 合物在40°C下攪拌30分鐘，接著添加環丙烷磺醯胺（46毫克， 0.38毫莫耳）。使反應溫度增加至60它，並將混合物攪拌16 小時。使混合物冷卻至室溫，以Et0Ac (1〇毫升）與水（5毫升） 稀釋’且攪拌ίο分鐘，及分離液層。然後，將有機層以1N HC1、水及鹽水洗滌，接著以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃 縮。使殘留物藉預備之TLC純化（溶離劑=3% Me〇H在dcm 中），產生標題產物，為白色固體（83毫克，43%產率）。lcms (APCI+) m/z 762 (M+). 前述胺基甲酸酯形成步驟中所使用氣曱酸酯衍生物之合 成，可以如下文所示之碳氯酸四氫_2H_哌喃斗基酯之製備舉 例： f^V〇H 卫 ci3co^\)ca3 0〇c至室溫 〇 於四氫-2H-哌喃-4-醇（1.77克，17毫莫耳）在無水CH2Ci2(5〇 毫升）中，已在冰水浴中冷卻之溶液内，逐滴添加三光氣 (2.02克，6.79毫莫耳）與吡啶（1.37毫升，17毫莫耳）在無水 CH2C12(30毫升）中之溶液。使混合物溫熱至室溫，並攪拌2 小時。然後，在室溫下蒸發溶劑，且使殘留物再懸浮於扭〇〜 131271-2 -214· 200906830 (100毫升）中，及攪拌30分鐘。過濾此懸浮液，並在3(TC下 移除溶劑’產生標題產物，為淡黃色液體（2.41克，86%產 率）。NMR (400MHz，CDC13) (5 5.0-5.1 (m, 1H), 3.9-4.0 (m，2H)， 3_5-3·6 (m，2H)，2·0-2_1 (m，2H)，1.7-1.88 (m, 2H)。液體具有足夠純 度’且直接使用於下一胺基甲酸酯形成步驟中，無需進一 步純化。 藉由 類似方式’亦製成碳氣酸（R)-四氫呋喃-3-基酯

r 透明無色液體（3 克，88% 產率）。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 3.84-4.02 (m, 5H), 2.14-2.3 (m5 2H). 實例20

化合物403 4-氟基異岣哚啉-2-羧酸（2民68,13&8，14311，1638,2)-143-(環丙基 磺醯基胺曱醯基）-5,16-二酮基-6-(1-(三氟甲基）環丙烷羧醯胺 基）-1，2,3,5,6,7,8,9,10,11,13&，14,14&，15,16,16&-十六氫環丙并问吡咯 并[l,2-a][l,4]二氮環十五炔-2-基酯，化合物403，係按下述製 成： 131271-2 •215· ,0 200906830

HCI g

中問物5 (WO 2007/05824)

於中間物5 (35宅克，〇·〇52毫莫耳）、六氟磷酸2_(1H_7_氮苯 并二唾-1-基）-1，1，3,3-四甲基錄（29.9毫克，0.078毫莫耳）及1-(三

氟甲基）環丙烷羧酸（12毫克’ 0.078毫莫耳）之MeCN溶液（0.20 毫升）中’在室溫下添加二異丙基乙胺（27微升，〇16毫莫 耳）°於室溫下攪拌16小時後’使反應混合物藉管柱層析直 接純化’產生4-氟基異令朵啉_2_羧酸（211,68，13&8，14&尺，1638/)- 14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_5，16_二酮基_6_(丨_(三氟甲基）環 丙院叛醯胺基）-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13屯14,14&，15,16,16&-十六氫環 丙并[e>比咯并[i，2-a][i，4]二氮環十五炔_2_基酯，化合物4〇3， 為白色固體（19 毫克，49% 產率）。LCMS (APCI+) m/z 768.2 (MH+). 實例21 ⑶271-2

化合物404 4_氣基異吲哚啉_2_羧酸（211，68，13成14说，16成2；)_143_(環丙基 S酿基胺甲醯基）-6-((1-甲基環丙氧基）羰基胺基）-5,16-二酮基 -216- 200906830 _1，2,3,5’6,7’8’9，1〇，11，13\14，143，15，16,16卜十六氫環丙并间吡咯并

中間物5 (WO 2007/05824) 將碳氯酸1-甲基環丙基酯（其合成係描述於下文段落中） (0.10克，0_75毫莫耳）之DCM溶液，逐滴添加至巨環狀胺鹽 酸鹽（其合成係描述於本申請案文件之其他部份中丨克， 〇·15毫莫耳）之溶液中，接著在室溫下逐滴添加二異丙基乙 胺（0.13毫升，0.75毫莫耳）。於攪拌過夜後，將反應混合物 以EtOAc稀釋，以IN HC1與鹽水洗滌，然後以Na2S〇4脫水乾 燥。將粗製油以逆相管柱層析處理（溶離劑=5至85% MeCN 在水中），產生最後產物，為白色玻璃態固體。LCMS (Αρα+) m/z 730.1 (MH+). 於前述胺基甲酸酯形成步驟中所使用之取代之環丙基 醇類及其氣甲酸酯衍生物之合成，可以如下文所示之碳氯 酸1-甲基環丙酯與1-曱基環丙醇之製備舉例： 人 / " ^〇H -—午。又 ci a· Ti(OiPr)4 ’ 10莫耳％，EtMgBr，趟，室溫上光氣，曱苯 a·於醋酸甲酯（1.98毫升，25.0毫莫耳）與Ti(〇iPr)4(〇.754毫 131271-2 -217- 200906830 升，2.50毫莫耳）在乙醚⑽毫升）中之經攪拌溶液内， 在室溫下慢慢添加乙醚（總體積6〇毫升）中之溴化乙 基鎂（Π.5毫升，52.4毫莫耳），歷經丨小時，並持續攪 拌10分鐘。關於處理，將反應混合物倒入冰冷1〇% H2S〇4水溶液（250毫升）中，並以乙醚（3χ1〇〇毫升）萃取 水層。將合併之有機層以水、鹽水（各1〇〇毫升）洗滌， 並以N^SO4脫水乾燥，及移除溶劑。經過蒸餾，獲得

1-甲基環丙醇產物，為透明無色液體。 b.使光氣之20%甲苯溶液（7.2毫升，14毫莫耳）於冰浴中 冷卻’接著逐滴添加甲苯(2毫升)中之i•甲基環丙醇 (〇.3克’ 1.4毫莫耳）。移除冰浴，並將反應物在室溫下 授拌過伩。使反應物濃縮下降’再溶解於D復中，及 再一次濃縮下降。將此含有碳氣酸!-甲基環丙醋之溶 液直接使用於下一胺基甲酸酉旨形成步驟中，無需進一 步純化。

藉由類似方式，製成下列取代 之烧基醋類取代上文步驟a中之醋酸甲r: 之環丙基醇類-以其相應 /弗點=30-33°C (30 毫巴）。 ，沸點=35-37°C (28 毫巴）。 沸點=48-5〇t (28毫巴）。 乙基環丙醇， 異丙基環丙醇 雙（環丙醇， 透明無色液體，Λτ ’透明無色液體 V 透明無色液體，

131271-2 -218- 200906830 透明無色液體，沸點=35。(：（40 1-(2,2,2-三氟乙基）環兩醇 毫巴）。 實例22

化合物405 標題化合物4-氟基異吲哚啉_2_羧酸（2R 6S13aS，14aR，16aS，z)_ 14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基>516二酮基_6(第三戍氧基羰 基胺基六氫環丙并问 吡咯并[l，2-a][l，4]二氮環十五炔_2_基酯，化合物4〇5，係按下 述製成：

中間物5 WO 2007/05824 將2毫升二氯甲烷中之中間物5 (200毫克，0.299毫莫耳）、 三乙胺（d=0.726克/毫升）（0.17毫升，1.2毫莫耳）、二碳酸二_ 第三-戍酯（0.15毫升’ 〇.60毫莫耳）於室溫下攪拌15分鐘。使 反應物在真空中濃縮，並藉逆相層析純化（Bi〇tage SP4)，以 131271-2 -219- 200906830 提供4-氟基異吲哚啉-2-羧酸（2民68，1338，14311，16&8,2)-143-(環丙 基磺醯基胺曱醯基）-5，16-二酮基-6-(第三-戊氧基羰基胺 基）-1，2,3,5,6,7,8,9,10,11，13&,14，14木15,16,16&-十六氫環丙并阂吡咯 并[l,2-a][l,4]二氮環十五炔-2-基酯，化合物405 (126毫克，0.169 毫莫耳，56% 產率），為白色固體。LCMS (APCI-) m/z 744.4 實例23

化合物406 4_氟基異β丨哚啉-2-羧酸（211,68，13&3，14&氏16&8,2)-14&-(環丙基 磺醯基胺甲醯基）-6-(新戊氧基羰基胺基）_5，16_二酮基 7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，168-十六氫環丙并[十比11各并[1，2_&][1，4] 二氮環十五炔-2-基酯’化合物406，係按下述製成：

(WO 2007/05824) 於1_5毫升THF中之中間物5 (165毫克，〇 247毫莫耳）内 131271-2 - 220· 200906830 添加三乙胺（0.17毫升，1.2毫莫耳），接著為u，_羰基二咪唑 (52宅克，0.32耄莫耳）、2,2-二甲基丙_ι_醇（435毫克，4.94毫 莫耳）及礦油中之60%NaH(24毫克，〇.74毫莫耳）。將反應物 在室溫下攪拌80分鐘，濃縮，並藉逆相層析純化（Bi〇tage 8?4)’以提供4-氟基異吲哚啉_2-羧酸(211,68,13&8,14&11，16&3办 14a-(環丙基磺酿基胺甲醯基>6_(新戊氧基羰基胺基）_5，16_二 酮基-1,2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并[6](1比11各 弁[l，2-a][l，4]一亂十五快-2-基醋，化合物406 (90毫克，〇 12 毫莫耳 ’ 49% 產率）。LCMS (APCI-) m/z 745_2 (MH_). 實例24

化合物407 4-氟基異4丨哚啉-2-羧酸（211，68，1338,14&11,1638,7)-6-(3-第三_丁 基-3-甲基脲基）-14a-(環丙基磺醯基胺曱醯基）-5，16-二_基 -1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13\14，14&，15,16,16&-十六氫環丙并间吡咯并 [l，2-a][l，4]二氮環十五炔-2-基酯，化合物407，係按下述製成： 131271-2 -221 200906830

WO 2007/ 05824 f

將1.0毫升THF中之中間物5 (6〇毫克，〇 〇9〇毫莫耳）、三乙 fe (0.063毫升，0_45毫莫耳）及i，r_羰基二咪咬（29毫克，〇以 毫莫耳）在室溫下攪拌2小時。於此混合物中，添加N，2_二甲 基丙-2-胺（0.086毫升，0.72毫莫耳），並在室溫下攪拌過夜。 然後濃縮反應物’及藉逆相層析純化，以提供4_ I基異叫丨 哚啉-2-羧酸（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(3-第三-丁基 _3-曱基脲 基）-14a-(環丙基項醯基胺甲酿基）_5，16_二酮基_i,2,3,5,6,7,8,9,10, 11，13\14，14\15，16，163-十六氫環丙并[小比咯并[1,2_3][14]二氮環 十五快-2-基S旨’化合物407 (23毫克，0.031毫莫耳，35%產 率），為白色固體。 實例25

化合物245 4-氟基異吲哚啉-2-羧酸（211,68，13&8,14&11，16&8/)-14&-(環丙基 131271-2 -222- 200906830

磺醯基胺曱醯基）-6-(4-氟苯基胺基）-5，16_二_基」2 3 5 6 7 8 9 10，11，13\14，14&，15，16，16&-十六氫環丙并间11比11各并[12_&][14]二氮 環十五炔-2-基酯，化合物245，係按下列圖式中所示製成：

步驟1 : (S)-2-(4-氟苯基胺基）壬-8-稀酸之合成

將DMA (4毫升）中之（S)-2-胺基壬-8-烯酸鹽酸鹽（0.300克， 1.44 毫莫耳）、K：2 C03 (0_299 克，2.17 毫莫耳）、碘化銅（I) (〇 028 克’ 0.144¾莫耳）及1-氟基_4_破苯（0.18毫升，ι·59毫莫耳）於 90°C下加熱24小時。添加水（1〇毫升）與Et2 〇 (2〇毫升）。單離 水相’並以飽和KHS04酸化至pH=3〜4，且以a〇Ac:Et2 0=1:1 (40 毫升）萃取，以硫酸納脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物 藉層析純化（己烧：醋酸乙酯=2:1)，獲得（s)-2-(4-氟苯基胺基） 壬-8-稀酸’為淡黃色油（〇 058克，15%)。MS :計算值：265.2 ; 131271-2 -223 - 200906830 實測值：[M+H]+266.1.

步驟2: 4-氟基異峭哚啉-2-羧酸(3R，5S)-5-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯 基羰基）-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-l-((S)-2-(4-氟苯基胺基）壬 -8-稀酿基）四氮比洛-3-基醋之合成

於DCM (5毫升）中之4-氟基異⑼哚啉-2-羧酸（3R,5S)-5-((lR，2S)-l-(環丙基續酿基幾基）-2-乙烯基環丙基胺曱醯基）四 氫吡咯-3-基酯鹽酸鹽（0.127克，0.235毫莫耳）（W02007015824A2) 、⑸-2-(4-氟苯基胺基）壬-8-烯酸（0.052克，0_20毫莫耳）及HATU (0.075 克，0_20 毫莫耳）内，添加 DIEA (d=0.742 克 / 毫升）（0.034

毫升，0.20毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌2〇小時。添加 水（5毫升）’並以飽和KHS04酸化直到pH=3〜4為止。將混合 物以DCM (20毫升）萃取，以鹽水洗務，以硫酸納脫水乾燥。 在移除溶劑後’使殘留物藉層析純化（醋酸乙酯），獲得4-氟基異吲哚啉-2-羧酸（3R，5S)-5-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基羰 基）-2-乙烯基環丙基胺甲醯基）小(⑻_2_(4_氟苯基胺基）壬_8•烯 醯基）四氫吡咯-3-基酯，為白色固體（〇·ι〇2克，69%)。MS :計 算值：753.3 ;實測值：[m+H]+754.2. 步驟3 : 4-氟基異吲哚啉_2_羧酸(2R，6S，13aS14aR 16aS z) 14a (環 丙基磺醯基胺甲醯基)-6-(4-氟苯基胺基）-5，16_二酮基-1，2,3,5,6, 131271-2 -224· 200906830 7,8,9，10，11，13&，14，143，15，16，163-十六氮環丙并[6]1»比洛并[1，2-3][1，4】 二氮環十五炔-2-基酯（447)之合成

將甲苯（130毫升）（0.0010M)中之4-氟基異峭哚啉-2-羧酸 (3R，5S)-5-(((lR，2S)-l-(環丙基確醯基胺甲醯基）_2·乙烯基環丙 基）胺甲驢基）-l-((S)-2-(4-氟苯基胺基）壬-8-稀醯基）四氫p比洛_3_ 基酯（0.100克，0.133毫莫耳）藉由在室溫下使n2氣流起泡經 過反應物1小時而被脫氣。將氯化（5-氣基-2-異丙氧基苯亞甲 基）(1，3_二（三甲苯基）四氫咪唑-2-基）釕（V)(0.0018克，0.0027毫 莫耳）添加至混合物中，並將混合物加熱至68〇c (油浴），並 於此溫度下擾拌1小時。移除溶劑。在移除溶劑後，使殘留 物藉層析純化’獲得4-氟基異^丨哚琳_2·羧酸（2R,6S，13aS,14aR， 16aS，Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_6_(4_氟苯基胺基）_5,16_二 酮基-1，2,3,5,6,7,8,9，10，11，13&，14，14\15，16，16&-十六氫環丙并[吵比略 并[l，2-a][l，4]一氮環十五快-2-基醋，化合物447，為白色固體 (0.048 克 ’ 50%)。MS :計算值：725.3 ;實測值：[M_h]+724 4 131271-2 -225 - 200906830 表4 :使用實例程序18-25所製成化合物之其他實例 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 408 F7^v^ (APCI-) m/z 804.2 (M+l) 20 409 〇〆〇 (APCI-) m/z 786.2 (M+l) 20 410 〇=<〇 vn〇xvR a (APCI-) m/z 758.2 (M+l) 18 411 〇4〇 yd\\A HN …（ \ = 0¾ (APCI-) m/z 775.2 (M+l) 18 131271-2 -226- 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 412 (APCI-) m/z 744 (M-l) 19 413 。？ (APCI-) m/z 768 (M-2) 20 414 以5。 ^ ΗΝΧί〇 (APCI-) m/z 743 (M-l) 24 415 <P N 〆？ r』丫H (/ HN，___.，" v r, (APCI-) m/z 741 (M-l) 24 131271-2 -227- 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 416 Hi 狀:谢： (APCI-) m/z 763 (M-l) 24 417 $ Λ rJ 丫H (APCI-) m/z 713 (M-l) 24 418 <P H HJ〇 (APCI-) m/z 749 (M-l) 24 419 〇=K〇 (APCI-) m/z 750 (M-l) 131271-2 • 228 - 200906830 Γ 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 420 Λ \ IHN〆、〇 (APCI-) m/z 743 (M-l) 24 421 Ν 〇 ΗΝ 〇 (APCI-) m/z 777 (M-l) 24 422 (APCI-) m/z 775 (M-l) 24 423 Η %〇 1 r^\ ΗΝ〆、0 ^?Λ γΝ9/^° (APCI-) m/z 757 (M-l) 24 131271-2 •229 · 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 424 。< %。 ^ HN^O (APCI-) m/z 759 (Μ-2) 24 425 Λ \ (APCI-) m/z 755 (M-l) 24 426 ΗΝ’、〇 Λ/ °ΥΗ\ (APCI-) m/z 759 (Μ-2) 24 427 ^ % ^〇λ T^y (APCI-) m/z 728 (M-l) 21 131271-2 230 - 200906830

C

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 428 ¥又。 (APCI-) m/z 768 (M-l) 23 429 41。 〇 HN’、〇 ^人丫乂拿0 (APCI-) m/z 745 (M-0) 23 430 。^。 〇 ρΛ ΗΝ^Ο w丫乂 本。 (APCI-) m/z 743 (M-0) 23 431 V 0〜％Ρ ^ 〇^ο %> (APCI-) m/z 744 (M-l) 22 131271-2 231 200906830

C 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 432 w 丫 (APCI-) m/z 728 (M-l) 23 433 以、。 ^〇Λ Τ4ί (APCI-) m/z 745 (M-l) 23 434 <P 以巧。 P ：S?° 〇 HN 〇 〇人丫n (APCI-) m/z 728 (M-l) 23 435 〇f 〇 ^ HN〜 卜0八0rNH HN'....... ^~~N v ：- (APCI-) m/z 742 (M-l) 23 131271-2 •232- 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 436 。1 λ Wr 乂々 (APCI-) m/z 730 (M-l) 21 437 Η %。 〇 ΗΝ’、0 ΥΛ Ύ 乂古。 / ΗΝ"""_. ν ：- (APCI-) m/z 743 (M-l) 24 438 〇〜v (APCI-) m/z 744 (M-l) 22 439 o从 。 人丫 HN"__·", V^-H v r, (APCI-) m/z 744 (M-l) 23 131271-2 233 - 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 440 0^0 1 0 、： (APCI+) m/z 759.4 (ΜΗ+) 24 441 0^0 1 H 人 >rNTNv^〇 T ^ η >v 1 O i (APCI+) m/z 775.2 (MH+) 24 442 Λ 0 三 (APCI+) m/z 743.3 (M) 21 443 〇X? Λ Η Λ %? ^<°YNv^〇 Τ ^ Η V ° (APCI+) m/z 757.3 (M) 21 131271-2 234 - 200906830

C 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 444 〇人9 1 0 C (APCI+) m/z 646.3 (MH-Boc) 21 445 c"9 N 〇人9 1 0 S / (APCI-) m/z 760.4 (Μ-1) 21 446 N 〇人9 0 (APCI+) m/z 756.3 (ΜΗ+) 21 實例26

關於式la製備之一般程序 使化合物11 (1當量）溶於甲苯（5°/。w/w)中。在30〜35°C下， 藉由減壓真空，使所獲得之溶液濃縮至50%。添加乙醇， 131271-2 - 235 - 200906830 以使溶液稀釋至8%，於3〇〜抗下藉由真空濃縮至5〇%。將 NaOH水溶液（12當量，2〇%)添加至中間物5在乙醇中之 溶液内，經過1小時，於5〜1(rc下攪拌4〜5小時。在5〜川。C下 添加濃HC1，歷經i小時，直到pH值為3_4止。添加㈣乙§旨 (30當量）與氏0(52當量），並再攪拌3〇分鐘。過濾溶液，且 將濕濾餅以水（16當量）洗滌兩次，及以MTBE (0.1當量）兩 次。在真空及室溫下乾燥，獲得中間物5，為白色固體，使 用之而無需進一步純化。 於中間物5 (1當量）在無水DMF (〇 〇5莫耳/升，對中間物5) 中之溶液内，在&大氣下添加ΗΑΤυ(2當量）與DIEA(4當量） ，並授拌1小時。然後添加確醯胺（2當量）、DMAp (4當量） 及DBU (4當量）’並將混合物於室溫下攪拌過夜。反應係藉 LCMS監測，且當發現完成時，以醋酸乙酯稀釋，以Ac〇Na 缓衝劑、5%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，濃縮，並藉預備之HPLC純化，而得式13化合物。 不同之式la化合物（具有不同Rl〇)係使用如上述之中間 物5與經取代之磺醯胺類（RlQ_磺醯胺類）製成。於本文中所 使用之苯基磺醯胺與經取代之苯基磺醯胺類為市購可得。 經取代之卞基磺醯胺類係使用美國專利6,35〇,764中所述之 方法製成。經取代之吡啶基績醯胺類係使用美國專利 5,866,568中所述之方法製成。經取代之呋喃磺醯胺類係使用 美國專利6,342,610中所述之方法製成。經取代之嘍吩磺醯胺 類係使用乂 C/zem· 1992, 35, 3012-3016中所述之方法製成。 本并吱喃％酸胺係使用J Afe/· 1997, 40, 2276-2286中所述 131271-2 •236· 200906830 之方法製成。

化合物501係使用上文圖式形成，為白色固體（43%產 率）。MS-ESI : m/z =768 [Μ+1]+·

實例27 新穎磺醯胺類之合成 卜·」^ Knh2 1 2 3 化合物3之製備：在氮氣下，使化合物1 (1〇克，71毫莫耳） 溶於無水DCM (150毫升）中。使所形成之溶液在_78°c下起泡 經過NH3，歷經15分鐘，然後，使其上升至室溫，並授拌3 小時。在過濾之前，使濾液濃縮，以提供化合物2，為白色 固體8.2克（產率95%)。 使化合物2 (4克，33毫莫耳）懸浮於含有扮3 N (5毫升，36.3 毫莫耳）與DMAP (0.4克，3.3毫莫耳）之無水DCM (1〇〇毫升） 中。5小時後’逐滴添加（Boc)2〇 (8.3克，38毫莫耳）在無水 DCM (50毫升）中之溶液，並攪拌5分鐘，在真空中濃縮溶液， 且以EtOAc (300毫升）與IN HC1處理殘留物。將Et〇Ac層連續 以水（40毫升）與鹽水（40毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)， 及濃縮，留下固體。與己烷（30毫升）一起加熱，冷卻至室 溫，並過濾，提供化合物3，為白色固體6 8克（產率93%)。 131271-2 -237· 200906830

化合物4之製備：使第三-丁基胺（42·8莫耳，312克，a 毫升）溶於THF (40毫升）中。使溶液冷卻至_2〇t，並慢慢添 加化口物1 (21·4宅莫耳，3克’ 26毫升使反應混合物溫 ,、、、至至且檀摔24小時。過遽混合物，且在真空中濃縮 濾液。使殘留物溶於DCM(1〇〇毫升）中，以1ΝΗα(2〇毫升）、

Η? Ο (20毫升）及鹽水（2〇毫升）洗滌，然後以s〇4脫水乾 燥。過濾溶液，及在真空中濃縮，獲得微黃色固體，使其 自己烷結晶，而得化合物4，為白色固體3 6克（產率95%)。

化合物6之製備：於化合物4 (丨克，5 64毫莫耳）在無水THF (30毫升）中之溶液内，在n2及_78〇c下添加n_BuLi溶液（2 5M， 在己烧中’ 5.64毫升，14·ι毫莫耳）。使反應混合物溫熱至 室溫’歷經2.5小時期間，然後再冷卻至_78。〇。添加EtI (132 克’ 8.46毫莫耳）’並使反應混合物溫熱至_1〇〇c，歷經3小 時期間。以飽和NH4C1溶液（20毫升）使混合物淬滅，且以

EtOAc (30x3毫升）萃取。將有機萃液以鹽水（2〇毫升）洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，獲得黃色油， 使其藉矽膠純化，以提供化合物5，為黃色固體0.58克（50% 產率）。 於化合物5 (0.58克，2.82毫莫耳）在無水DCM (15毫升）中之 131271-2 •238· 200906830 溶液内二添加TFA(15毫升）。將溶液攪拌過夜，接著，使所 形成之：液在真空中濃縮，並將殘留物以熱己烷(5毫升)處 理，.，。阳，獲得化合物6 ’為白色固體〇 4克（幻％產率）

BuLi, -78°C •gN-

TFA

化口物8之製備：化合物7係按照類似關於製備化合物5 ,般程序I成，且1率為65%。化合物8係按照類似關於 製備化合物6之-般程序製成，且產率為92%。 4

BuLi, -78°C

化口物10之製備：化合物9係按照類似關於製備化合物5 之/又私序製成，且產率為56%。化合物10係按照類似關 於製備化合物6之一般程序製成，且產率為9〇%

BuLi, -78°C 11

TFA

化口物12之製備：化合物u係按照類似關於製備化合物$ 之般程序製成，且產率為70%。化合物12係按照類似關

3 (^―^-NHBoc- 今 NH2 13 14 化合物14之製備：在已溶於THF (30毫升）中之化合物3 (1 克’ 4.5毫莫耳）之經冷卻至-78°C之溶液内，添加正-丁基鋰 131271-2 -239· 200906830 (4.5毫升，η·25毫莫耳，2.5M ’在己烷中），並將反應混合 物攪拌1小時。於此溶液中，添加氣基甲基甲基醚（〇·4毫升， 5.24毫莫耳）之不含溶劑溶液，並使混合物慢慢溫熱至室溫 過夜。使用1NHC1水溶液將溶液阳值調整至3，然後以醋酸 乙Sa (4x50毫升部份）萃取。使合併之萃液脫水乾燥s〇4 )， 過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉矽膠純化，以提供化 合物4，為黃色固體〇 83克（7〇%產率）。

化合物14係按照類似關於製備化合物6之一般程序製 成，且產率為94%。

[>-〇Boc Ο 3

BuLif -78°C

化合物16之製備：化合物15係按照類似關於製備化合物 11之-般程序製成，且產率為30%。化合物16係按照類似 關於製備化合物6般程序製成，且產率為93%。 [^^-NHBoc ----[>v<rNHBoc-

BuLi, -78°C

TFA

化合物18之製備：化合物17係按照類似關於製備化合物 ：!又程序製成，且產率為。化合物18係按照類似 關於製借化合物6之-般程序製成，且產率為93%。 131271*2 •240- 200906830

中間物5

化合物543之製備：於化合物中間物5 (150毫克，0.24毫莫 耳）在無水DMF (5毫升）中之溶液内，在N2大氣下，添加HATU (120毫克，0.316毫莫耳）、DIEA (0.15毫升，0_96毫莫耳），並 將混合物在室溫下攪拌1.5小時。然後添加磺醯胺（77毫克， 0.48毫莫耳）、DMAP (120毫克，0.96毫莫耳）及DBU (0.14毫升’ 0.96毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加 EtOAc (20毫升）使反應淬滅，且以含水NaOAc緩衝劑（pH 4， 2x15毫升）、5% NaHC03水溶液（15毫升）及鹽水（20毫升）洗 滌。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮，獲得殘留 物，將其藉預備之HPLC純化，而得化合物543，為白色固 體 55 毫克（產率 30%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 772. 實例28 : 關於式lb製備之一般程序 131271-2 -241 - 200906830

ΐ )與Rh/Al (5%) (0.1當量）内，裝填i大氣壓之氫，並攪拌i6 小時。藉過濾移除觸媒。將吒〇(20當量，對化合物2〇)與飽 和硫酸氫鉀（10當量重量，對化合物2〇)添加至濾液中，並攪 拌ω分鐘。分離有機相，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶 劑後’使殘留物藉預備之HPLC純化，獲得化合物21。 中間物6之製備.使化合物21 (1當量）溶於甲苯（5% w/w%) 中。在30〜35°C下，藉由減壓真空，使所獲得之溶液濃縮至 。添加乙醇，以使溶液稀釋至8%，於3〇〜35t；下藉由 真空濃縮至50%。將Na0H水溶液（12當量，2〇%)添加至化合 物1在乙醇中之50%溶液内，經過i小時，在5〜1〇。匸下攪拌 J時。於5〜10 C下添加濃HC1 ’歷經】小時，直到pH值為3_4 止。添加醋酸乙酯（30當量）與％〇(52當量），再攪拌3〇分鐘。 過濾，並將濕濾餅以水（16當量）洗滌兩次，且以ΜΤΒΕ (〇1 田里）兩次。於真空及室溫下乾燥，獲得中間物6，為白色 固體’使用之而無需進一步純化。 131271-2 •242- 200906830 式lb之製備：於中間物6 (1當量）在無水DMF (0.05莫耳/ 升，對中間物6)中之溶液内，在N2大氣下添加HATU (2當 量）、DIEA (4當量）。在添加經取代之磺醯胺（2當量）、DMAP (4當量）及DBU (4當量）之前，將其在室溫下攪拌1小時。將 其在室溫下攪拌過夜。反應係藉由LCMS監測，且當發現完 成時，將混合物以醋酸乙酯稀釋，並以AcONa緩衝劑、5% 碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，且以MgS04脫水乾燥，濃縮， 及藉預備之HPLC純化，獲得式lb化合物。

化合物601係使用上文所述之一般方法，經由使中間物6 與苯磺醯胺反應而製成。形成化合物601之白色固體（52%產 率）。MS-ESI : m/z = 770 [Μ+1]+· 表5 :使用實例程序26與28所製成化合物之其他實例 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 503 9 'F MS-ESI: m/z=802 [M+l]+ 26 131271-2 -243 - 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 504 \ y〇Q 9 Ϊ MS-ESI: m/z=802 [M+l]+ 26 505 \ V〇Q ? ϊ 。γ MS-ESI: m/z=836 [M+l]+ 26 507 V〇Q ? 'f 0 w MS-ESI: m/z=800 [M+l]+ 26 508 \〆 VnC〇 9 \ F Η ΡγΧ人!e0 ，丫“。T fK 0 MS-ESI: m/z=800 [M+l]+ 26 509 、 :”°9 F MS-ESI: m/z=800 [M+l]+ 26 131271-2 - 244 - 200906830 f. \

C 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 510 \ :”op MS-ESI: m/z=816 [M+l]+ 26 511 \ :”cp 0 MS-ESI: m/z=816 [M+l]+ 26 512 :”〇q H jeC^1 -°TNv^〇I ° _W MS-ESI: m/z=816 [M+l]+ 26 513 \ :”〇Q r〇 W MS-ESI: mJz-196 [M+l]+ 26 514 \ VCp 、Λγν>Λ 丫 p ° 'vl> MS-ESI: m/z=796 [M+l]+ 26 131271-2 245 - 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 515 V〇Q 0 w MS-ESI: m/z=796 [M+l]+ 26 516 y〇Q、 0 MS-ESI: m/z=812 [M+l]+ 26 517 \ VCp MS-ESI: m/z=853 [M+l]+ 26 518 VnC〇 f F f ° 'vl> MS-ESI: m/z=850 [M+l]+ 26 519 V〇Q 0 MS-ESI: m/z=850 [M+l]+ 26 131271-2 246 - 200906830 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 520 \ 。广cQ 10 W MS-ESI: ηι/ζ^δ 18 [M+l]+ 26 521 :”〇Q T 0 w MS-ESI: m/z=818 [M+lf 26 522 :”〇q 0 w MS-ESI: m/z=818 [M+l]+ 26 523 \ :”°9 〇 MS-ESI: m/z=818 [M+l]+ 26 524 :”〇9 0 'vl> MS-ESI: m/z=850 [M+l]+ 26 131271-2 •247 - 200906830

C 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 525 \ V〇Q ? F Cl fV身 ° MS-ESI: m/z=850 [M+l]+ 26 526 :”°9 Ά々感:: MS-ESI: m/z=850 [M+l]+ 26 527 :”op 0 MS-ESI: m/z=850 [M+l]+ 26 528 :”°9 F、 viv爹為 0 'w MS-ESI: m/z=918 [M+l]+ 26 529 V〇Q 9 'f 十。？ MS-ESI: m/z=803 [M+l]+ 26 131271-2 248 - 200906830

131271-2 -249- 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 536 \ VCQ ? 1 MS-ESI: m/z=808 [M+l]+ 26 537 V〇Q ? F yHN^\X^N^X^~ci MS-ESI: m/z=842 [M+l]+ 26 538 \ ycQ ? 'f 0 'vl> MS-ESI: m/z=788 [M+l]+ 26 539 V〇Q ? 1 MS-ESI: m/z=788 [M+l]+ 26 540 \ VCQ ? F MS-ESI: m/z=802 [M+l]+ 26 541 、 o”cQ ? 'f tvKx?r^HJ^ MS-ESI: m/z=804 [M+l]+ 26 131271-2 -250· 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 542 VCQ MS-ESI: m/z=808 [M+l]+ 26 544 \ VCQ ? ι / 丫 r4。Υ fκ γ MS (ESI) m/e (M+H+) 746.3 27 545 \ :”〇Q 卜。？身严 MS (ESI) m/e (M+H+) 760.3 27 546 \ :”〇9 MS (ESI) m/e (M+H+) 774.4 27 547 :”°9 ° MS (ESI) m/e (M+H+) 776.3 27 548 \ >cQ 9 F 0 " W /〇 MS (ESI) m/e (M+H+) 788.4 27 131271-2 -251 - 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 549 v〇Q MS-ESI: m/z=774.4 [M+lf 27 550 V〇Q 0 MS-ESI: mlz-1343 [M+l]+ 27 551 :”°9 viV严 0 w MS-ESI: m/z=748.3 [M+l]+ 27 602 VNC〇 9 F MS-ESI: m/z=784 [M+l]+ 28 603 :”°P MS-ESI: m/z=804 [M+l]+ 28 604 V〇Q ? 'f MS-ESI: m/z=804 [M+l]+ 28 131271-2 •252 - 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 605 、 9 F MS-ESI: m/z=838 [M+l]+ 28 606 、 MS-ESI: m/z=844 [M+l]+ 28 607 \ :”〇Q Ή粉 MS-ESI: m/z=802 [M+l]+ 28 608 \ :广〇9 MS-ESI: m/z=802 [M+l]+ 28 609 :”°Q MS-ESI: m/z=802 [M+l]+ 28 610 :”°9 卜。 MS-ESI: m/z=818 [M+l]+ 28 131271-2 - 253 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 611 \ v〇Q MS-ESI: m/z=818 [M+l]+ 28 612 :”°9 CI MS-ESI: m/z=818 [M+l]+ 28 613 \ MS-ESI: m/z=798 [M+l]+ 28 614 \ :r〇Q MS-ESI: m/z=798 [M+l]+ 28 615 \〆 :”°9 MS-ESI: m/z=798 [M+l]+ 28 616 MS-ESI: m/z=814 [M+l]+ 28 131271-2 -254- 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 617 MS-ESI: m/z=852 [M+l]+ 28 618 \ VnC〇 pFp MS-ESI: m/z=852 [M+l]+ 28 619 MS-ESI: m/z=852 [M+l]+ 28 620 \ :”c9 MS-ESI: m/z=820 [M+l]+ 28 621 \ :”oQ MS-ESI: m/z=820 [M+l]+ 28 622 :”°9 職 MS-ESI: m/z=820 [M+l]+ 28 131271-2 - 255 - 200906830

131271-2 -256 - 200906830

C

131271-2 - 257 - 200906830 r \

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 635 :”〇q MS-ESI: m/z=805 [M+l]+ 28 636 Yx^^X MS-ESI: m/z=805 [M+l]+ 28 637 \ :”〇Q MS-ESI: m/z=839.2 [M+l]+ 28 638 \ VNC〇 9 'f MS-ESI: m/z=801 [M+l]+ 28 639 \ V〇Q % \ -°Y'r\Y^^'xy MS-ESI: m/z=744 [M+l]+ 28 640 \ y^cQ ? 'f MS-ESI: m/z=788 [M+l]+ 28 131271-2 •258 - 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 641 V〇Q γ^Λ T fM T>ci MS-ESI: m/z=810 [M+l]+ 28 642 \ VCQ h PyS',人 ，γΝτ\ T fH Θ MS-ESI: m/z=810 [M+l]十 28 643 :”〇9 MS-ESI: m/z=845 [M+l]+ 28 644 \ VCQ ? 'f H PC^'X^N^CS\ -°YNY^01 A^K MS-ESI: m/z=790 [M+l]+ 28 645 V〇Q ? F MS-ESI: m/z=791 [M+l]+ 28 646 VCQ ? 1 MS-ESI: m/z=804 [M+l]+ 28 131271-2 -259- 200906830 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 647 \ V〇Q ? 1 MS-ESI: m/z=806 [M+l]+ 28 648 VCQ 9 F MS-ESI: m/z=810 [M+l]+ 28 649 \ VCQ 9 F MS (ESI) m/e (M+H+) 774.4 28 650 \ 。”cip 卜、老 MS (ESI) m/e (M+H+) 762.4 28 651 :”°Q MS (ESI) m/e (M+H+) 776.4 28 652 :”CQ MS (ESI) m/e (M+H+) 778.3 28 131271-2 -260- 200906830 f

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 653 \ MS (ESI) m/e (M+H+) 776.4 28 654 \ MS (ESI) m/e (M+H+) 790.4 28 655 \ y〇Q ? F 卜 MS (ESI) m/e (M+H+) 736.3 28 656 \ :”〇Q MS (ESI) m/e (M+H+) 750.3 28 實例29 關於式Ic製備之一般程序

使化合物20 (1當量）溶於甲苯（5 w/w°/〇)中。在30〜35°C下， 藉由減壓真空，使所獲得之溶液濃縮至50%。添加乙醇， 131271-2 -261 - 200906830 以使溶液稀釋至8%，於30〜35t:下藉由真空濃縮至5〇%。將 NaOH水溶液（12當量，2〇%)添加至化合物2〇在乙醇中之5〇0/〇 溶液内，經過1小時，於5〜1〇r下攪拌4〜5小時。在5〜i(rc下 添加濃Ηα，歷經i小時，直到pH值為3_4止。添加醋酸乙酯 (30虽里）與H2 〇 (52當量），再攪拌3〇分鐘。過濾，並將濕濾 餅以水（16當量）洗滌兩次，且以MTBE (〇1當量）兩次。於真 空及室溫下乾燥，獲得中間物5,為白色固體，使用之而無 需進一步純化。 式Ic之製備：於中間物5 (1當量）在無水CH3 CN (〇 〇5莫耳/ 升，對中間物5)中之溶液内，在巧大氣下添加經取代之羥 胺（2當量）、NEts (4當量）。在添加TBTU (2當量）之前，將其 在室溫下攪拌0.5小時。於添加TBTU後，將其在室溫下再攪 拌1小時。反應係藉由LCMS監測，且當發現完成時，將其 以醋酸乙酯稀釋，以HC1 (2N)、5%碳酸氫鈉水溶液及鹽水 洗滌’以NadO4脫水乾燥，濃縮’及藉預備之jplc純化， 獲得式lc化合物。

HCV0H P

QQn-OH + X -^yCLP^ NHiNHaHjO

y\ CHCI3, MeOH

31 32 33 R R= CH3, Cl, F, CH30, CF3, Ph 經取代羥胺之製備：於燒瓶中，添加协羥基鄰苯二甲醯 亞胺（1毫莫耳）、CuCl (1毫莫耳）、剛活化之4A分子筛25〇 毫克）及R-取代之苯基二羥基硼烷（2 0毫莫耳）。添加u_二氣 乙烷（5宅升），接著為吡啶（9〇微升，u毫莫耳），造成淡褐 色懸浮液。鬆散地施加罩蓋，以致使反應懸浮液開放至空 131271-2 -262· 200906830 孔亚於至溫下檀摔，直到藉分析RP-HPLC偵測完成（當反 應進仃時’混合物從褐色轉變成翡翠綠)為止。在完成卜48 J時)時’使混合物吸附於矽膠上，及濃縮成粉末。於矽膠 t急驟式層析純化（25% Et0AC在己烷中），獲得N_芳氧基鄰 苯二曱醯亞胺33，為白色固體。

芳氧基胺類（34)之製備：將胼單水合物（〇4〇1毫升，。毫 莫耳）慢慢添加至N-芳氧基鄰苯二甲醯亞胺33 (652毫克， 2_73毫莫耳）在CHC13中之1〇%Me〇H(25毫升）内之溶液中，並 將反應物在室溫下攪拌。於完成（TLC監測，12小時）時，白 色沉澱物(呔畊)出現在無色反應溶液中。使反應混合物通 過矽膠充填柱，以己烷中之30% Et〇Ac洗滌。移除腿。/己 烷，產生微淡黃色油。

化合物701係使用上述方法，經由使中間物5與經取代之 芳氧基胺反應而製成。形成白色固體（37%產率）。ms_esi : m/z = 734 [M+l]+. 131271-2 - 263 - 200906830 實例30 關於式Id製備之一般程序

式Id 於醋酸乙酯（0.5%，對化合物！，w/v%)中之化合物2〇(1當 量）與Rh/Al(5%)(0.1當量）内，裝填i大氣壓之氫’並攪拌16 小時。藉過濾移除觸媒。將氏〇(20當量，對化合物2〇)與飽 和硫酸氫鉀（10當量，對化合物2〇)添加至濾液中，並攪拌1〇 分鐘，分離有機相，且以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後， 使殘留物藉預備之HPLC純化。 中間物6之製備：使化合物22 (1當量）溶於甲苯（5 w/w%) 中。在30〜35 C下，藉由減壓真空，使所獲得之溶液濃縮至 50%。添加乙醇，以使溶液稀釋至8%，且使溶液在3〇〜35Ό 下藉由真空濃縮至50%。將NaOH水溶液（12當量，20%)添加 至化合物22在乙醇中之50%溶液内，經過1小時，於$〜1〇。〇 下攪拌4〜5小時。在5〜10°C下添加濃HC1，歷經1小時，直到 pH值為3-4止。添加醋酸乙酯（3〇當量）與h2 〇 (52當量），再 攪拌30分鐘。過濾混合物’並將濕濾餅以水（16當量）洗滌 131271-3 •264- 200906830 兩次’且以ΜΤΒΕ (0.1當量）兩次。於真空及室溫下乾燥，獲 得中間物6’為白色固冑’使用之而無需進—步純化。又

式id之製備：於中間物6(1當量）在無水CH3Cn(〇〇5莫耳/ 升’對中間物6)中之溶液内，在化大氣下添加經取代之芳 氧基月女(2當量）、顺3(4當量），並將其在室溫下授掉〇 5小時。 於添加TBTU(2當量）後，將其在室溫下再攪拌丨小時。反應 係藉由LCMS監測’且當發現完成日夺，以醋酸乙酿稀釋，以 HC1(2N)、5%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾

化合物801係使用上述方法，經由使中間物6與經取代之 芳氧基胺反應而製成。形成白色固體（32%產率）。MS_ESI : m/z = 752 [M+l]+. 實例31

於中間物6 (150亳克，ο.%毫莫耳）在5毫升無水DMF中之 溶液内，在室溫下添加PyBOP (185毫克，〇 36毫莫耳）、H0Bt 131271-3 -265- 200906830 (68毫克，〇_36毫莫耳）。將所形成之混合物於相同溫度下 攪拌2小時。然後，將Ο-苯羥基胺·鹽酸鹽（66.1毫克，〇·6〇毫 莫耳）與DIEA (138.2毫克’〗.〇毫莫耳）添加至混合物中，並在 至狐下搜拌過伏。藉由添加水（2〇毫升）使反應淬滅，藉由 醋酸乙酯（15毫升*3)萃取，將合併之有機層以鹽水洗滌，以 Na2 SO#脫水乾燥，濃縮，獲得殘留物，使其藉預備之见 純化’而得化合物812，為白色固體46 7毫克（產率28 3%)。 MS (ESI) m/e (M+H+) 688.3. 列程序29-31所_^^^合物之其他實例 化合物 結構 質譜數據 1夕,J 所使用之 實例程序 702 \ MS-ESI: m/z=734 [M+l]+ 29 703 MS-ESI: m/z=738 [M+l]+ 29 704 \ VNCi^ —--------- MS-ESI: m/z=738 [M+l]+ 29 131271-3 -266 - 200906830 r

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 705 MS-ESI: m/z=738 [M+l]+ 29 706 MS-ESI: m/z=754 [M+l]+ 29 707 Υ°9 ΐ F MS-ESI: m/z=754 [M+l]+ 29 708 °yC〇 9 1 MS-ESI: m/z=750 [M+l]+ 29 709 \<Ώ 9 ] MS-ESI: m/z=788 [M+l]+ 29 710 V〇Q 9 1 MS-ESI: m/z=796 [M+l]+ 29 131271-3 •267 · 200906830

ί 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 711 ? 1 〇 MS-ESI: m/z=720 [M+l]+ 29 712 \ MS-ESI: m/z=748 [M+l]+ 29 713 \ yep ^ F 卜兮 MS-ESI: m/z=748 [M+l]+ 29 714 0r°Q MS-ESI: m/z=748 [M+l]+ 29 715 °yC〇 9 l MS-ESI: m/z=748 [M+l]+ 29 716 \ Οχ F Q MS (ESI) m/e (M+H+) 700.3 29 131271-3 -268 - 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 717 Q Υ7 、/〇yR ν-Λ η \ J 'Τ Η>^νη- MS (ESI) m/e (M+H+) 698.3 29 718 Oc^ F Q 卜。τ\^-。人 MS (ESI) m/e (M+H+) 686.3 29 719 \ Qc^ F 〇 /ΟγΑ n-S. h ?> nJ | τ\\Υγ^° MS (ESI) m/e (M+H+) 700.2 29 720 \ Qz：^ F 〇 卜。丫必[。少 'Τ Η ° ν^νη^ MS (ESI) m/e (M+H+) 714.3 29 802 °yC〇 ? ι MS-ESI: m/z=750 [M+l]+ 30 803 ν°Ρ MS-ESI: m/z=798 [M+l]+ 30 131271-3 -269 - 200906830 { 化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 804 805 806 807 808 809

MS-ESI: m/z=736 [M+l]+ MS-ESI: m/z=736 [M+l]+ MS-ESI: m/z=750 [M+l]+ MS-ESI: m/z=750 [M+l]+ MS-ESI: m/z=736 [M+l]+ MS-ESI: m/z=756 [M+l]+ 30 30 30 30 30 30 131271-3 270 - 200906830

化合物 結構 質譜數據 所使用之 實例程序 810 \ MS-ESI: m/z=740 [M+l]+ 30 811 VnC〇 9 'f MS-ESI: m/z=740 [M+l]+ 30 813 MS (ESI) m/e (M+H+ ) 700.2 31 814 \ Ρχ F Q MS (ESI) m/e (M+H+) 702.3 31 815 \ F Q 卜。大 MS (ESI) m/e (M+H+) 702.2 31 實例32 : 關於環丙烷環酸類製備之一般程序 131271-3 -271 - 200906830

F O

於&(：〇3(0.86克’ 6.25毫莫耳）存在下，將中間物5 (1克，

5·6 φ莫耳）在DMF (35毫升）中之混合物於室溫及氮大氣下 授拌。將碘化乙烷（2.0克’ 12.5毫莫耳）滴入混合物系統中。 在攪拌5小時後’將反應混合物以水稀釋，以醋酸乙酯萃 取。使油層脫水乾燥’過濾，及蒸發後，獲得化合物2〇， 而得純白色固體，且產率為88.5%。MS (ESI) m/e (M+H+) 657.2. 關於環化作用之程序：使二乙辞（1.25克，10.3毫莫耳）在 二氣曱烷（10毫升）中之混合物冷卻至_5°C。於氣基碘曱烷滴 入系統中之後，將反應混合物攪拌25分鐘。在-5°C下，以 一份添加已溶於二氯甲烷（7.5毫升）中之化合物20 (〇·9克 131271-3 -272- 200906830 1·4毫莫耳）’並於此條件下攪拌1小時，然後在5〜1(TC下攪 拌4〜5小時。於所形成之混合物中，添加(水溶液）， 且以DCM萃取’脫水乾燥’濃縮，藉預備之hplc純化。獲 得兩種異構物43a與43b，且其產率個別為31.4%與6.3%。其 具有相同質量，MS (ESI) m/e (M+H+) 671.1. 關於中間物8a與8b合成之程序：使化合物3 (470毫克，0.37 莫耳）在乙醇（6毫升）中之混合物冷卻至5〜1〇。〇，並將氫氧化 納（1.5毫升，6.3莫耳/升）滴入系統中。將所形成之混合物於 5〜10 C下攪拌4〜5小時，且藉LCMS監測。將濃HC1在5〜1(TC 下添加至混合物中，直到PH=3〜4為止。在以醋酸乙酯萃取 混合物，脫水乾燥，濃縮，及藉預備之pjPLC純化後，獲得 中間物 8a (主要）與 8b (較少）。MS (ESI) m/e (M+H+) 643.1. 實例33 :

於中間物8a (100毫克’ 0.16毫莫耳）在4毫升無中之 溶液内’在20°C下添加HATU (118毫克，0.3亳莫耳）、DIEA (〇 u 宅升，0.6毫莫耳）。將所形成之混合物於相同溫度下授掉1 小時。在添加曱基環丙基磺醯胺（85.6毫克，〇·6毫莫耳）、 DMAP (76.1毫克，〇.6毫莫耳）及DBU (〇」亳升，〇 6毫莫耳） 後’將所形成之混合物於2(TC下攪拌過夜。藉由添加Et〇Ac 131271-3 -273· 200906830 (20毫升）使反應淬滅，並以含水NaOAc緩衝劑（pH 4，2x15毫 升）、5% NaHC〇3水溶液（15毫升）及鹽水（2〇毫升）洗滌。使有 機層脫水乾燥（NhSO4) ’過濾，及濃縮’獲得殘留物，使其 藉預備之HPLC純化’而得化合物901，為白色固體14.6毫克 (產率 12.4%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 760.3 實例34 :

903 於中間物8b (50毫克，〇_〇78毫莫耳）在無水DCM (3毫升） 中之溶液内，在25。(：下添加CDI (55毫克，〇.34毫莫耳）。將 所形成之混合物於相同溫度下攪拌丨小時，然後添加甲基環 丙基磺醯胺（15.8毫克，〇_117毫莫耳）與DBU(〇〇18毫升，〇117

毫莫耳）。將所形成之混合物在25t:下攪拌過夜。濃縮獲得 殘留物，使其藉預備之HPLC純化，而得化合物9〇3，為白

色固體 10.6 毫克（產率 Π·9%)。MS (ESI) m/e (M+H+) 760.2. 實例35 :

化合物905係根據實例26之實驗程序製成。純產物係以白 131271-3 -274- 200906830 色固體單離。產率=30 3%。MS (ESI) m/e (M+H+) 782 3 實例35 :

Cl 中間物9 f

於〇-5°C下，將NaOH水溶液（50%，30毫升）以數份添加至 化合物20 (5克，7.6毫莫耳）與BTEAc (苄基三乙基氯化銨） (1.2克’ 6.2毫莫耳）在氯仿（3〇毫升）中之經冷卻溶液内。將 容器密封，並將其在環境溫度下攪拌3天。以H2〇稀釋反應 混合物，且以DCM萃取三次。使合併之有機物質在真空中 濃縮，並藉P-HPLC純化（酸性管柱），獲得〇 克化合物酯。 將NaOH (0.3克，7.5毫莫耳）添加至酯（〇 3克，〇 4毫莫耳）在1〇 毫升EtOH與3毫升Ha Ο中之溶液内，並於室溫下攪拌2〇小 時。 使反應現合物在真空中濃縮，且在〇。〇下以稀HC1酸化至 pH-3-4，及以醋酸乙酯萃取。將有機物質以ν% s〇4脫水乾 燥’並濃縮，而得〇_2克中間物9，為白色固體（產率u.60/。）。 NMR (400 MHz, DMSO) <5 8.59 (s, 1H), 7.31 (q, J=7.6 Hz), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (br, 1H).5.23 (s, 1H), 4.33 (br, 1H), 4.17 (t, J=7.6 Hz), 3.85 (br, 1H), 2.2 (br, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (t, J=8.8 Hz), 1.62 (br, 4H), 1.48-1.22 (br, 11H), 1.05 (d, 14.8 Hz, 9H). Lc-ms :純度：96.2%，MS : m/e 733 (M+Na+)，611 (M-Boc+H). 131271-3 -275 - 2OO906830

於中間物9 (70毫克，o.i毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中之 溶液内，添加CDI (32毫克，2毫莫耳）^將所形成之混合物 於至溫下攪拌1小時，然後添加環丙基磺醯胺（30毫克，0.25 毫莫耳）與DBU (0.1毫升，ό當量），將所形成之混合物於室 恤下再搜拌12小時，並藉LCMS監測反應。在反應完成後， 131271-3 -276- 200906830 移除溶劑，且使粗製物藉Ρ-HPLC純化，獲得純化合物，為 白色固體（907)。1H NMR (400 MHz，DMSO) <5 ： 10.79 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (q, J-8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.23 (br, 1H), 5.4 (s, 1H), 5.05 (br, 1H), 4.78-4.54 (m, 4H), 4.52-4.85 (m, 2H), 4.19 (br, 1H), 3.84 (d, J-9.6 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.9-1.65 (m, 3H), 1.68-1.3 (m, 13H), 1.27 (d, 10_4 Hz，9H), 1.18 (m, 1H), 1_01 (m，1H),產率=22%· Lc-Ms :純度 96.9%, MS ： m/z = 714 [M-Boc+l]+, 836.1 (M+Na). 實例37 : 表8 : NS3-NS4活性之實例

化合物 ec5 ο IC5〇 化合物 ec50 IC5〇 101 D D 106 c D 102 D D 107 B D 103 D D 108 D D 104 B D 109 B D 105 A D 110 D D

化合物 ec5 o IC5〇 化合物 ec5〇 IC5〇 201 D D 221 D D 202 C D 222 D D 203 B D 223 D D 204 D D 224 D D 205 D D 225 D D 206 C D 226 D D 207 D D 227 D D 208 D D 228 D D 209 D D 229 D D 210 D D 230 D D 131271-3 -277- 200906830

化合物 EC5 〇 IC5〇 化合物 EC5 〇 IC5〇 211 D D 231 D D 212 D D 232 D D 213 D D 233 C D 214 D D 235 C D 215 D D 239 C D 216 D D 241 C D 217 D D 242 B D 218 D D 243 D D 219 D D 246 D C 220 D D

化合物 ec50 IC5〇 化合物 ec5 〇 IC5〇 301 D D 333 D D 302 D D 334 D D 303 D D 335 C D 304 D D 336 D D 305 D D 337 D D 306 C D 338 D D 306 C D 339 D D 307 D D 340 D D 308 D D 341 D D 309 D D 342 D D 310 D D 343 D D 311 C D 344 D D 312 C D 345 D D 313 D D 346 D D 314 D D 347 D D 315 D D 348 D D 316 D D 349 D D 317 D D 350 D D 131271-3 -278 - 200906830

化合物 EC5 〇 IC5〇 化合物 ec5 〇 IC5〇 318 D D 351 D D 319 D D 352 D D 320 D D 353 D D 321 D D 354 C D 322 D D 355 D D 323 D D 356 D D 324 D D 357 C C 325 D D 358 D D 326 D D 359 D D 327 D D 360 C D 328 D D 361 D D 329 D D 362 C D 330 D D 363 B D 331 D D 364 C D 332 D D

化合物 ec50 IC5〇 化合物 ec50 IC5〇 401 D D 425 D D 402 D D 426 D D 403 D D 427 D D 404 D D 428 C D 405 D D 429 D D 406 D D 430 D D 407 D D 431 D D 408 D D 432 D D 409 D D 433 D D 410 C D 434 D D 411 D D 435 D D 412 D D 436 D D 413 D D 437 D D 131271-3 •279- 200906830

化合物 ec5 ο IC5〇 化合物 EC5 〇 ic5〇 414 c D 438 c D 415 D D 439 D D 416 C D 440 D D 417 D D 441 D D 418 D D 442 D D 419 C D 443 D D 420 D D 444 D D 421 D D 445 D D 422 C D 446 D D 423 D D 447 D D 424 D D

化合物 ec5 o IC5〇 化合物 EC5 〇 IC5〇 501 D D 528 D 503 n.a. n.a. 529 D D 504 n.a. n.a. 530 n.a. D 505 n.a. n.a. 531 n.a. D 507 D D 532 n.a. D 508 C D 533 D D 509 C D 534 C D 510 D D 535 n.a. D 511 D D 536 D D 512 D D 537 C D 513 n.a. D 538 D D 514 c D 539 D D 515 D D 540 n.a. D 516 n.a. D 541 D D 517 c D 542 C D 518 c D 543 D D 519 c D 544 D D 131271-3 •280- 200906830

化合物 ec50 IC5〇 化合物 ec5〇 ic5〇 520 D D 545 D D 521 D D 546 D D 522 C D 547 D D 523 C D 548 D D 524 C D 549 D D 525 C D 550 D D 526 C D 551 D D 527 D D

化合物 ec5 o IC5〇 化合物 ec50 IC5〇 601 D D 629 D D 602 D D 630 n.a. D 603 D D 631 n.a. D 604 D D 632 c D 605 D D 633 n.a. D 606 D D 634 n.a. D 607 n.a. D 635 n.a. D 608 n.a. D 636 n.a. D 609 n.a. D 637 c D 610 n.a. D 638 D D 611 n.a. D 639 C D 612 n.a. D 640 n.a. D 613 D D 641 n.a. D 614 n.a. D 642 n.a. D 615 n.a. D 643 n.a. D 616 n.a. D 644 n.a. D 617 n.a. D 645 D D 618 n.a. D 646 n.a. D 619 n.a. D 647 n.a. D 620 n.a. D 648 c D 131271-3 -281 - 200906830

化合物 ec5 ο IC5〇 化合物 ec5 〇 IC5〇 621 n.a. D 649 D D 622 n.a. D 650 D D 623 n.a. D 651 D D 624 n.a. D 652 D D 625 n.a. D 653 D D 626 n.a. D 654 D D 627 n.a. D 655 D D 628 n.a. D 656 D D

化合物 ec5 o IC5〇 化合物 ec50 IC5〇 701 n.a. D 711 B D 702 B D 712 B D 703 B D 713 B D 704 B D 714 B D 705 n.a. D 715 B D 706 n.a. D 716 n.a. D 707 B D 717 n.a. D 708 B D 718 D D 709 B D 719 D D 710 B D 720 D D

化合物 ec50 IC5〇 化合物 ec5 〇 IC5〇 801 B D 809 B D 802 B D 810 B D 803 B D 811 B D 804 n.a. D 812 D D 805 B D 813 D D 806 B D 814 D D 807 B D 815 D D 131271-3 - 282 - 200906830 化合物 ec5〇 ic5〇 化合物 ec50 r~~~~— IC50 —--- 808 B D ^----— 化合物 EC50 IC5〇 化合物 -----------^ FP ^5 0 ~~----Ί ic50 901 D D 905 —-- D 902 D D 906 n.a. ~~~---- D 903 D D 907 n.a. —-- c 904 D D —-------- —---- A表示EC50或IC5〇在10與50 之間 f ΐ Β表示EC50或IC50在1與1〇 _之間 C表不EC5 〇或IC5 〇在0.1與1 之間 D 表不 EC5 〇 或 IC5 〇 低於 0.1 ί(/Μ 化合物100之先質之製備 實例38 : 化合物2-Α之合成

將化合物3·Α (0.510克，〇_74毫莫耳）以二氧陸圜中之Hci (4M，6毫升）處理，然後，將所形成之混合物攪拌3小時。 移除浴劑，接，將DCM添加至殘留物中，並共蒸發，然 後重複。將殘留物置於高真空下2小時，以移除殘留溶劑。 使所形成之鹽酸鹽溶於DMF (3毫升）中，且將B〇c_L_羥脯胺 酸（0.185克’ 〇.8〇毫莫耳）添加至正在攪拌之混合物中。使混 合物冷卻至〇C，並添加六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1- 131271-3 -283 - 200906830 基）-N，N，N’，N’-四曱基錁（HATU，0.3〇4克，Ο.8毫莫耳）與二異丙 基乙胺（DIEA，140微升）。在〇°C下攪拌3〇分鐘後，添加另 外之DIEA (280微升），且移除冰浴。將混合物於室溫下攪拌 過仪，然後蒸發溶劑，而得殘留物。使殘留物溶於贈酸乙 酯中。接著，將有機溶液以1N硫酸、1N碳酸氫鈉溶液及鹽 水洗滌（各2x)，然後以（Na2S〇4)脫水乾燥。藉過濾移除固體， 及在減壓下移除溶劑。於藉急驟式層析純化（2〇克矽膠；醋 酸乙酯）後，獲得化合物2_A，為黃色殘留物（〇·336克，64% 產率）。 實例39 : 化合物1-D之合成

程序： 使化合物2-Α (1_68克，2,38毫莫耳）溶於具有汛pd/BaS〇 (1.68克）之醋酸乙醋（1.2升）中，然後，在惰性大氣下添加唆4 淋（職’在THF中’働微升）。將不均句混合物置於氣（化） 下，並在室溫下授拌6小時。接著，將混合物置於惰性Μ 下，然後藉過慮移除觸媒’以醋酸乙醋沖洗。以m鹽酸 (2χ)、水及鹽水洗滌合併之濾液。使有機層以Ms%脫水乾 燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。獲得化合物，為黃色 殘留物（1.7克’定量產率）。註：發現反應物濃度彼重:， 131271-3 -284 - 200906830 因為化合物2-A係被強力地吸附於5% Pd/BaS04觸媒上。需要 小心反應監測（LC-MS) ’以確保完全轉化，且避免過度氫化 作用。峻淋係實質上藉由水溶液處理而被移除。 實例40 : 化合物1-E之合成

反應： 毫莫耳 Mw 當量 2.38 707.87 1 4.76 2 C THF 50毫升 程序.

A B 物質 化合物1-D TBAF 1M， 在THF中 量 4.76毫升 使化合物1-D (1·70克，2.38毫莫耳）溶於THF (5〇毫升）中， 並使所形成之溶液冷卻至（TC。於已冷卻之溶液中，添加氟 化四丁基銨（TBAF，1M，在THF中，4.76毫升），其速率為約 1毫升/分鐘（TBAF係在5分鐘内添加）。使所形成之混合物慢 慢溫熱至室溫’並授拌20小時。20小時後，以醋酸乙醋（2〇〇 毫升）稀釋混合物。將有機溶液以水、1N鹽酸（5〇毫升）、水 及鹽水洗條。使有機層以Na2s〇4脫水乾燥，藉過渡移除固 體，及在真好移除溶劑，錢量產率獲得產物Μ，為黃 131271-3 -285 - 200906830 色泡沫物。 量 產率 理論 1.44 克 100% 單離 1.44 克 定量 實例41 : 化合物1-A之合成

OH

HO HN)〇

BocN

OEt

F F3C^( HO HN—/

OH

H 〇\.，…{ O Z\ OEt

—1-A

O

1-E

1-G 反應： 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A 化合物1-E 180毫克 0.296 607.63 1 B HC1在二氧陸圜 中，4M 3毫升 C HATU 570毫克 1.5 380.4 5 D DMF 150毫升+ 150毫升 E DIEA (d=0.755) 77微升+ 520微升 0.3+3 129.25 1.5+10 程序： Boc-基團之分裂 將化合物1-E於室溫下與二氧陸圜中之HC1 —起攪拌2小 時，然後蒸發至乾涸，而得化合物1-G之鹽酸鹽，使此鹽在 131271-3 -286- 200906830 真空下進一步乾燥20分鐘。 環化作用 Γ 使化合物1-G之鹽酸鹽與DIEA (77微升）一起溶於DMF (15〇 毫升）中。在5小時内，將此溶液逐滴添加至HATU (57〇毫克） 與DIEA(520微升）在DMF(150毫升）中之經攪拌溶液内。將混 合物授拌60小時，然後蒸發溶劑，而得粗產物i_a，為殘留 物。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以1N硫酸、1N碳酸氫納 溶液及鹽水洗滌’接著脫水乾燥（Na2S04)，且在減壓下移除 溶劑’於急驟式層析（15克矽膠；醋酸乙酯）後，獲得i_a (1〇4 毫克），為淡黃色殘留物，其仍然含有副產物（m/z = 208)。73 毫克之產量係計算自NMR。 化合物1-A之替代合成法

OH

OEt

OH

1-A 反應： 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A 化合物1-E 600毫克 0.988 607 1 B HC1在二氧陸圜 中，4M 10毫升 C EDAC 947毫克 4.94 191.71 5 D DMF 1000毫升 131271-3 -287- 200906830 E DIEA (d=0.755) 1.48+1.48 129.25 1.5+1.5 程序：

Boc-基團之分裂 將化合物1-E於室温下與二氧陸圜中之HC1 一起攪拌2小 日守’然後蒸發至乾涸’而得化合物1-G之鹽酸鹽，使此鹽在 真空下進一步乾燥2〇分鐘。 環化作用 使化合物1-G之鹽酸鹽與DIEA (250微升）一起溶於DMF (500毫升）中。在5小時内，將此溶液逐滴添加至EDAC (〇 947 克）與DIEA (250微升）在DMF (500毫升）中之經攪拌溶液内。 將混合物攪拌20小時，然後蒸發。使殘留物溶於醋酸乙酯 中’且以1N鹽酸、in碳酸氳鈉溶液及鹽水洗滌，接著脫水 乾燥（Na2S〇4) ’並蒸發，而得273毫克化合物1-A，為褐色泡 沫物。在急驟式層析（5〇克矽膠；醋酸乙酯）後，獲得產物 化合物1-A (0.126克，26%產率），為白色泡沫物。 化合物1-A之替代合成法

反應： 物質 量 微莫耳 Mw 當量 TMSE-酯之分裂 A 化合物 1-D 294 毫克 416 707.87 131271-3 - 288 · 200906830 B TBAF 在 THF 中， 1M 832微升 832 2 C THF 4毫升 PFP-酯之形成 D 五氣基盼 383毫克 2080 184.06 5 E EDAC 96毫克 500 191.71 1.2 F DMAP 10毫克 80 122.17 0.2 G DCM 10毫升 Boc-基團之分裂 Η HC1在二氧陸圜 中，4M 3毫升 環化作用 I CHC13 5+10毫升 J IN NaHC03 水溶液 5毫升 程序： TMSE-酯之分裂 使化合物1-D溶於THF (4毫升）中，並冷卻至0°C，然後， 在1分鐘内添加TBAF (1M，在THF中）。將所形成之混合物 攪拌20小時，並慢慢溫熱至室溫。添加醋酸乙酯（30毫升）。 接著，將混合物以水、0.1N鹽酸（5毫升）、水及鹽水洗滌’ 然後脫水乾燥（Na2S04)，並蒸發，於真空下再乾燥1小時後， 而得式1-E之自由態酸，將其使用於下一步驟，無需進一步 純化。 PFP-酯之形成 使式1-E化合物與五氟基酚及DMAP —起溶於DCM (10毫 升）中。使溶液冷卻至-20°C，然後以一份添加EDAC。使混 131271-3 -289- 200906830 合物慢慢溫熱至室溫過夜。在減壓下移除溶劑，並使pFp_ 酯1-F在真空下進一步乾燥1小時。將PFP-醋1-F產物使用於 下一步驟中，無需進/步純化。

Boc-基團之分裂

於PFP-醋i_F中，添加二氧陸圜中之HC1 (3毫升）。將混合 物在室溫下搜拌3小時。於減壓下移除溶劑，然後與氯仿共 蒸發（2x)，且在真空下進一步乾燥1小時。將所形成之胺直 接使用於下一步驟中。 環化作用 使得自Boc分裂步驟之胺溶於氯仿（5〇毫升）中，並逐滴添 加（1小時）至氯仿（1〇〇毫升）與1N碳酸氯納之經激烈授拌混 合物中。將混合物再攪拌4小時。分離有機與水層，並以氯 仿萃取(2x)水層。蒸發合併之有機層。使殘留物溶於醋酸乙 中’且以1Ν硫酸、水、1N碳酸氫納溶液及鹽水洗務，接 著脫水乾燥（Na2S〇4)，並蒸發。在急驟式層析（15克石夕膠； 醋酸乙酯）後’獲得巨環狀產物1-A (0_020克，1〇%產率），為 無色樹脂。 ~ 實例42 : 化合物2-B之合成

131271-3 -290· 200906830 反應. 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A 化合物3-A 560毫克 0.808 692.85 1 B HC1在二氧陸圜 中，4M 5毫升 20 C 化合物3-E 295毫克 0.890 331.49 1.1 D DIEA (d. 0.755) 460微升 (160+300) 2.7 129.25 3.3 E HATU 308毫克 0.810 380.4 1 F DMF 5毫升 G DIEA (d. 0.755) 300微升 1.8 129.25 3.3 Η TBAF 在 THF 中 (1M) 1.62毫升 1.62 2 I THF 10毫升

程序： 使化合物3-A溶於THF (10毫升）中，並冷卻至0°C，然後， 在2分鐘内添加TBAF (1M，在THF中）。將所形成之混合物 攪拌20小時，並慢慢溫熱至室溫。將混合物以醋酸乙酯（100 毫升）稀釋，接著以1N硫酸、水及鹽水洗滌，且以Na2S04 脫水乾燥。在減壓下移除有機溶劑，以定量產率獲得其相 應之自由態酸3-C (480毫克），為黃色樹脂。

在另一個燒瓶中，將二氧陸圜中之HC1添加至3-E中。將 混合物攪拌3小時。於減壓下移除溶劑，然後與DCM共蒸 發（2x)，及在真空下乾燥1小時，而得3-F之鹽酸鹽。於所形 成之鹽酸鹽3-F中，添加上述製成之自由態酸3-C、DIEA (160 微升）及DMF (5毫升）。使溶液冷卻至0°C，接著添加HATU 131271-3 -291 - 200906830 與腿（300微升）。30分鐘後，添加另外之舰（細微升卜 並將屍合物於室溫下I*拌過夜。然後在減壓下移除溶劑， 而得粗製2-B，接著，使其溶於醋酸乙醋中。將醋酸乙酿溶 液以1N硫酸、1N碳酸氫納溶液及鹽水洗膝（各2χ)，然後以

Na2S04乾燥，並蒸發。在急驟式層析(2〇克石夕膠；醋酸乙醋） 後’獲得產物2-B(350毫克，54%產率），為黃色樹脂。 實例43 :

化合物1-H之合成

〇 OEt

OEt 反應· 量 微莫耳 Mw 當量 34〇 毫克 62 805.97 1 340 毫克 100W% 350微升 1.2升

A 化合物2-B

B Pd/BaS04 5% 口奎琳10%， 在THF中 D 醋酸乙酯 程序： 將化合物2-B使用5% Pd/BaS〇4與喳啉（1〇0/〇，在THp中），在 醋酸乙酯中’於1巴氫壓力及室溫下氫化6小時。藉過濾移 除觸媒’並以醋酸乙酯洗滌。將合併之濾液以1N鹽酸(2χ)、 水及鹽水洗滌’然後以Na2 S〇4乾燥，且蒸發。獲得烯烴 131271-3 -292- 200906830 (0.345克’定量產率），為黃色樹脂。 註：發現稀釋係為重要的，因為起始物質係被強力地吸 附於觸媒上。需要小心地監測反應（LC-MS)，以確保完全轉 化，及避免過度氫化作用。廣泛地藉由水溶液處理移除唆 口林。 實例44 : 化合物6-B之合成

Boc2Q, DMAP, MeCN

Ο Boc2N

OEt 反應.

程序： 6-B 物質 量 毫莫耳 Mw 當 A 化合物6-A 51克 200 255.32 1 B Boc2 Ο 131克 600 218.25 3 C DMAP 4.9克 40 122.17 0.2 D CH3CN 600毫升 使化合物6-A溶於乙腈（500毫升）中，然後，將DMAp添加 至黃色溶液中。在40分鐘内，慢慢且小心地添加B〇c2〇在乙 腈中之溶液（1〇〇毫升）。m體之穩定蒸發，且溶液變深 成褐色1混合物加熱至5(rc ’歷經2G小時。當發現轉化 完全（糟TLC監測）時，蒸發揮發性物質。使殘留物溶於醋 西文乙西日中。將含有經溶解殘留物之有機溶劑以水與鹽水洗 滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發溶劑。獲得產物6_b， 131271-3 -293 - 200906830 為褐色油，其仍然含有大部份所添加之dmap。 注為成功進仃下一反應至化合物，有必要不移除 _。粗產物6_B可以單離時之情況使用。 實例45 : 化合物6-C之合成

反應. 物質 量 毫莫耳 Mw 當景 A 化合物6_B粗製物 (-85%) 9.50 克 22.7 355.43 1 B Br2 (已溶於CC14 中；1莫耳/升） 22.7毫升 22.7 159.81 1 C CC14 140毫升 程序： 使粗製化合物6-B溶於CC14(140毫升）中，並冷卻至叱。 於80分鐘内，逐滴添加溴在CC14中之溶液。轉化不完全（藉 iH-NMR監測）。在30分鐘内，添加另外之5毫升Br2_溶液， 並於〇 C下再攪拌20分鐘。將溶液以DCM (2〇〇毫升）與硫代 硫酸鈉水溶液（160毫升，0.1M)稀釋，且將所形成之混合物 攪拌20分鐘。分離液層。將有機層以水與鹽水洗滌，然後 以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發。在vct，使粗製二溴化物6_B 自乙醇/水（20毫升/逐滴添加若干毫升）結晶。將米黃色結晶 以冷水洗滌’接著在真空下乾燥過夜。 131271-3 •294 · 200906830 註：反應最好以質子NMR監控。母液仍然含有產物，但 純化並未進一步達最佳化。獲得二溴化物6-B (9.34克，80% 產率），為差向立體異構物之混合物。 實例46 : 化合物6-D之合成

反應·

tBuOK(4 當量), THF

/// 6-D 程序：

物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A 化合物6-C 12.0 克 23.5 515.24 1 B tBuOK 在 THF 中， 1M 94毫升 94 112.22 4 C THF 120毫升 使二溴化物6-C溶於THF (120毫升）中。使稍微混濁溶液冷 卻至〇°C，然後以一份添加KOtBu溶液（94毫升，4當量，在 THF中）。轉化係於30分鐘後完成，當藉由1 Η-NMR顯示時。 將混合物再攪拌40分鐘（供NMR度量之時間）。添加醋酸（5.8 毫升），然後蒸發揮發性物質（水浴，在35°C下）。使殘留物 溶於TBME (600毫升）中，接著以水（300毫升）與鹽水洗滌， 以MgS04脫水乾燥，及蒸發。使粗產物6-D溶於少量DCM中， 且在矽膠墊上過濾，使用庚烷/醋酸乙酯（2/1)作為溶離劑。 獲得產物6-D (5.47克，92%產率），為褐色油。 註：亦可將起始物質添加至鹼中。發現四當量係為達成 131271-3 -295 - 200906830 所界定轉化率所必須。 實例47 : 化合物6-D之合成

Boc2Ot DMAP, --> MeCN

Boc2n

OEt

反應 β·Ε ----- 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A 化合物6-D 5.1克 20.1 253.3 1 B Boc20 13.7 克 60.3 218.25 3 C DMAP 0.73 克 6 122.17 0.3 D ch3 cn 120毫升

程序 使化^物6-D溶於乙腈（120毫升）中，然後，將DMAp(〇.73 克，6毫莫耳）添加至黃色溶液中。接著，在5分鐘内，小 心地以少量分次添加B〇C2〇 (137克，6〇毫莫耳卜發生氣體 之穩定釋出’且溶液變深成褐色。將混合物加熱至贼， 歷經20小時。當發現轉化完全（藉lH_NMR監測）時，蒸發揮 U物質’並使殘留物乾燥i小時。將粗產物6_E藉急驟式 層析純化（200克矽膠），使用庚烷/醋酸乙酯（3/1)作為溶離 劑°獲得產物6-E (6.6克，93%產率），為黃色油。 實例48 ·· 化合物4-BB之合成 131271-3 -296- 200906830

Boc2N

OEt

O

NBS, AgNQ3 丙酮 OEt B〇c2n

4-BB 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A 化合物6-E 10.6 克 30.0 353.42 1 B NBS 5_34 克 30.0 177.99 1 C AgN03 510毫克 3 169.87 0.1 D 丙酬 300毫升 程序： 於化合物6-E在丙酮中之溶液内’在20°C下添加AgN03 (0_510克，3毫莫耳）與NBS (5_34克，30毫莫耳）。將混合物在 黑暗中攪拌90分鐘。在完全轉化（藉1H-NMR監測）後，蒸發 溶劑（水浴溫度<40°C )。將乙醚/庚烷之混合物（9/丨，5〇毫升） 添加至殘留物中，並於4t下保持1小時。濾出固體，且以 數毫升乙醚/庚烷（9/1)洗滌。使濾液蒸發至一半體積，並於 4 C下再保持2小時。#-次藉過濾移除沉澱物，及以醚/ 庚烧（1/1)洗;條。洛㈣液（水浴溫度〈贼），獲得演化物4·拙 叫克，定量），為黃色油，將其直接使用於偶合反應。 註.將漠化物4-BB於畜备, _ , 、氧瑕i下’在電冰箱中僅儲存數小時， 因其似乎對熱頗為不安定。 實例49 : 化合物5-B之合成 131271-3 •297· 200906830

NaOH, 甲醇 5-A 0

〇 CbzHN

OH 〇

5-B 反應： 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A Cbz-Phosgly-OMe (5-A) 66.2 克 200 331.26 1 B IN氫氧化鈉 200毫升 200 1 C MeOH/ 水 9/1 400毫升

程序： 使化合物5-A在室溫下溶於MeOH/水（9/1，400毫升）中，然 後，於1小時内逐滴添加1N氫氧化鈉，並將混合物再攪拌 30分鐘。於完全轉化時，在減壓下移除甲醇。以1N硫酸使 殘留水溶液酸化至pH〜1，並以醋酸乙酯萃取（3x)。將合併之 有機層以鹽水洗滌，然後以MgS04脫水乾燥，及蒸發。使白 色固體羧酸5-B (63.1克，99%產率）在真空下乾燥。 實例50 : 化合物5-C之合成

CbzHN 5-B C^/O-

EDAC, DMAP, DCM 2-(三曱基石夕烧基）乙醇

反應·

A 物質 Cbz-Phosgly-OH(5-B) 量 毫莫耳 Mw 當量 30.0 克 94.6 317.24 1 131271-3 -298 - 200906830 B 三甲基矽烷基-乙醇（d=0.825) 14.3毫升 100 118.25 1.06 C DMAP 1.22 克 9.5 122.17 0.1 D EDAC 19.2 100 191.70 1.06 E DCM 200毫升 程序： 使Cbz-Phosgly-OH (5-B)、三甲基矽烷基-乙醇（14.3毫升，100 毫莫耳）及DMAP (1.22克，9.5毫莫耳）在DCM (200毫升）中之 混合物冷卻至-15°C，然後以一份添加EDAC (19.2克，100毫 莫耳）。在5小時内，使混合物溫熱至室溫，且顯示完全轉 化（HPLC，LC-MS)。蒸發揮發性物質，並使粗製酯5-C溶於 醋酸乙酯中。接著，將醋酸乙酯溶液以1N硫酸、1N碳酸氫 鈉溶液及鹽水洗滌（各2x)，然後以Na2S04乾燥，並蒸發，而 得矽烷基酯5-C (37.4克，95%產率），為無色油。 實例51 : 化合物5-D之合成

5-C 5-D 反應： 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A Cbz-Phosgly-OTMSE (5-C) 27.5 克 66 417.48 1 B MeOH 300毫升 C 三乙胺 0.7克 6.9 101.19 0.1 D 10% Pd/C 0.7克 -2.5% 131271-3 - 299 · 200906830 E H2 程序： 使 Cbz-Phosgly-OTMSE (5-C，27.5 克）溶於 MeOH (300 毫升） 中，且使用10% Pd/C作為觸媒，在1巴H2下，於TEA存在下， 在室溫下氫化30分鐘。藉過濾並以MeOH沖洗移除觸媒。使 濾液蒸發至乾涸。獲得產物5-D (18.4克，99%產率），為淡黃 色油，並儲存於-18°C及氬氣下。 實例52 : f 化合物5-E之合成 H2N^Y〇^^SiMe3 〇 〇 0名0.

TFAA, DIEA, DCM

SiMe3

C 5-D F3C 人 0 5-E 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A H-PhosGly-OTMSE (5-D) 18.41 克 65 283.34 1 B DIEA d=0.755 12.3毫升 71.5 129.25 1.1 C TFAA d=1.511 9.0毫升 65 210.03 1 D ch2 Cl2 300毫升 反應. 程序： 使 H-PhosGly-OTMSE (5-D，18·41 克，65 毫莫耳）溶於 DCM (300 毫升）中，並冷卻至0°C，然後添加DIEA (12.3毫升，71.5毫莫 耳），接著，在20分鐘内逐滴添加TFAA (9.0毫升，65毫莫 耳）。將混合物於〇°C下攪拌一小時，然後在室溫下過夜。 蒸發溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙醋中，且以水洗務（3x)。 以醋酸乙酯萃取合併之水層。將合併之有機層以鹽水洗滌， 131271-3 -300- 200906830 接著以MgS〇4脫水乾择，廿·ν & τ ^ , 知亚崧發’而得產物5-Ε (22.0克，89% 產率）’為白色結晶性固體。 實例S3 : s-氣基戊醛之合成

〇 CI

5-氣基戊酸甲酯 Ο

5-氣基戊路 反應： 物質 ~ 量 毫莫耳 Mw 當量 A 5-C1-戊酸甲酉旨 3.5毫升 23.6 150.61 1 η DIBALH 1 莫耳 / ο 升，在甲苯中 30毫升 30 (142.22) 1.27 c 甲苯 130毫升

程序： 使5-氯基戊酸甲酯在甲苯中之溶液（13〇毫升）冷卻至π C ,然後，在1小時内逐滴添加DIBALH (3〇毫升，3〇毫莫耳）。 於-78°c下再難三小時後，藉由逐滴添加6N鹽酸（5〇毫升） 使反應淬滅。使混合物溫熱至室溫。分離液層，接著，將 有機層以水洗滌（2x)，脫水乾燥（Na2S〇4)，及部份蒸發。^ 氣基戊酿係在甲苯中被單離成透明無色液體(49%，藉職） 。將產物溶液儲存在氬氣及4。〇下，且使用於下一步驟中， 無需進一步純化。 註：在按比例放大時產率降低（至5〇%)，保持溫度低於 °C，直到使反應淬滅為止。不同濃度之產物溶液係在不同 實驗中獲得。 實例54 ·· 131271-3 -301- 200906830 化合物5-F之合成

NaH, THF,

ο ^Χ\\\〇^ΒΜβ3 5-Ε 〇 反應： 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A 化合物5-E 4.89 克 13 379.35 1 B NaH (60%) (520毫克） 13 24 1 C 5-亂基戊搭16%， 在甲苯中 (9.80 克） 13 120.58 1 D THF 160毫升 程序： • 使化合物5_Ε在THF中之溶液（5〇毫升）冷卻至〇°C。於15分 • 鐘内’以少量分次添加氫化鈉（520毫克，60%，13毫莫耳）。 在授拌30分鐘後’於20分鐘内，逐滴添加5-氣基戊越（16%， 在曱苯中）在THF (30毫升）中之溶液。在3小時内，使混合 ( 物慢慢溫熱至室溫。蒸發揮發性物質，並使殘留物溶於醋 酸乙酯中。將醋酸乙酯溶液以水（2Χ)與鹽水洗滌，然後脫水 乾燥（MgS〇4) ’並蒸發，而得〇:，/5-不飽和酯5-F，生至a 句角色油。 此粗產物含有（Z): (E)〜5:1 (NMR)，並藉急驟式層析純化（18〇 克矽膠），使用庚烷/醋酸乙酯（4Λ)作為溶離劑，而得經純 化之α，/3-不飽和酯5-F (4_7〇克，97%產率）。 註：不必分離雙鍵異構物供下一步驟用。 實例55 : 化合物5-G之合成 131271-3 -302 - 200906830 f3c

SiMe-, 5-F

Rh(NBD)2BF4,

SiMe 3 5-G 反應： (S,S)-Me-Duphos, MeOH, H2 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A 化合物5-F 9.70 克 26 373.88 1 B Rh(NBD)2 BF4 48.3毫克 0.13 374.00 0.005 C (S,S)-Me-duphos 41.7毫克 0.136 306.37 0.0053 D MeOH puriss p.a. 75毫升

程序： 使α,点-不飽和酯5-F在MeOH (1巴之H2 )中，於Rh(NBD)2 BF4 與（S,S)-Me-Duphos存在下，在25°C下氫化21小時，然後完全 轉化。對於所要（S)-對掌異構物之GC分析顯示對掌異構物過 量為>99%。使混合物經過HyFlo墊片過濾。蒸發溶劑，並將 殘留物使用醋酸乙酯/庚烷（1/1)於矽膠墊上過濾，而得5-G (4.70 克，97% 產率，>99% ee)。 實例56 : 化合物5-H之合成

5-G 5-H 反應 '·_ 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A 化合物 5-G 3·48 克 9.1 375.89 1 B Nal 4.1 克 27.3 149.90 3 131271-3 - 303 - 200906830 c 丙酮 20毫升 程序： 使化合物5-G與NaKli克，27.3毫莫耳）在丙酮（2〇毫升）中 回流20小時（藉4_尺得知完成）。蒸發溶劑，然後，將dcm (1〇〇毫升）添加至殘留物中。藉過濾移除固體，並以dcm洗 滌。使合併之濾液蒸發’而得破基化合物5_H (4 〇2克，95% 產率），為淡褐色油。 實例57 : 化合物3-A之合成

反應： 物質 量 毫莫耳 Mw 當量 A 化合物4-ΒΒ 13·1 克 30.0 432.32 1 B 化合物5-Η 14.0 克 30.0 467.35 1 C Ζη (粉劑） 7.40 克 113 65.39 3.75 D THF E 1,2-二溴-乙烷 (d=2.18) 430微升 5 187.89 F TMS-C1 (d=0.859) 220微升 1.72 108.64 G CuCN 2.68 克 30.0 89.56 Η LiCl 2.54 克 60.0 42.38 程序： 將辞粉稱重置於250毫升三頸燒瓶中，並在真空與氬交替 131271-3 • 304- 200906830 下，以加熱（加熱搶）重複乾燥。於冷卻至室溫後，添加THF (50毫升）與：_、、鱼7 & /吴’-乙烧，並將混合物加熱至8〇它，歷經40分 1里。使混合物冷卻至室溫，然後添加TMS-C1 (氯化三甲基矽 '元）在激烈授拌3〇分鐘後，於2分鐘内，添加碟化物5_Η (μ 〇 克’ 30.0毫莫耳）在ΤΗρ中之溶液。將所形成之混合物擾摔 勺至3】時’直到顯示完全轉化成Zn-有機物（藉1 η NMR監 測，試樣之MeOH淬滅）為止。 *主.右轉化不完全，則超音波處理可為有利的。必須避 免加熱，因為Wurtz-偶合發生。 自過量Zn小心傾析或經由轉移經過雙尖端針頭後，將Zn_ 有機物之溶液直接使用於下一步驟。 平行於上述製備，將CuCN與LiCl稱重置於500毫升三頸燒 瓶中，並在真空及15〇它下乾燥2小時。於冷卻至室溫後， 添加THF (75毫升）。10分鐘後，CuLi_複合物係溶解。使所形 成含有溶液之CuLi-複合物冷卻至_25Χ：。在5分鐘内，逐滴添 加Zn-有機物溶液。於_2〇t下攪拌15分鐘後，使混合物冷卻 至-78°C。 在30分鐘内’逐滴添加剛製成之溴_乙炔4_BB (131克，3〇.〇 毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液。使混合物慢慢溫熱至室 溫過仪。 將所形成之透明褐色混合物以醋酸乙酯（丨升）稀釋，並以 水洗務（2x)。液層之分離有困難’因為大量無機固體形成。 將合併之水相以醋酸乙酯逆萃取（3x)，將合併之有機層以水 與鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得3_A(粗 131271-3 • 305 · 200906830 製物，25克）’為褐色油。使後者於50克矽膠（庚烷/醋酸乙 醋1/1)上藉過濾純化。收集所有含產物之溶離份，並藉急驟 式層析純化（600克矽膠；庚烷：醋酸乙酯；9/1至4/1)。獲得 產物3-Α (5·50克，26%產率），為黃色油。 實例58 : Γ 化合物3-Ε之合成 ΗΟ

3-D

反應·

物質 A Boc-4-反式-經基 -(L)-脯胺酸（3-D) B 三甲基矽烷基- 乙醇（d=0.825)

C DMAP

D EDAC

E DCM F CuCl 程序： 使Boc-4-反 (3.6毫升 (0.020 克， °C ’並攪拌30分鐘 耳）。在5小時内， 蒸發溶劑 量 毫莫耳 Mw 當量 4.62 克 20 231.25 1 3.6毫升 25 118.25 1.25 305毫克 2.5 122.17 0.125 3.83 克 20 191.70 1 20毫升 20毫克 0.2 99.00 0.1 式-羥基-(L)-脯胺酸（3-D)、三甲基矽烷基-乙醇 25毫莫耳）、DMAP (0·305克，2 5毫莫耳）及CuC1 〇·2毫莫耳）在DCM (20毫升）中之混合物冷卻至_15 ，然後以一份添加EDAC (3.83克，20毫莫 使混合物溫熱至室溫，並再擾拌過夜。 且使殘留物溶於錯酸乙醋中。接著，將醋酸乙 131271-3 -306· 200906830 酯溶液以IN硫酸、IN碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌（各2χ)，然 後脫水乾燥（N^SO4),及蒸發。在急驟式層析（2〇〇克矽膠； 庚烷：醋酸乙酯；2/1)後，獲得產物3-Ε(5·41克，86%產率）， 為無色油。 藥物動力學研究 實例59 : 期中盲檢數據係被使用於關於食物作用之藥物動力學 f (ΡΚ)研究。除了 400毫克之隊群以外，人隻被實驗者係在: V 劑量下經研究（化合物100之鈉鹽之1〇〇、2〇〇或8〇〇毫克單一 劑量，其可於本文中稱為ITMN_191，在斷食狀態中投予）。 在400毫克隊群中，+隻被實驗者係於斷食與進食狀態兩者 • 了接又ITMN_191之單一 400毫克劑量，伴隨著服藥間之5-天 : 彳失期。在_毫克隊群中，將被實驗者在服藥前H、時内， 及在服藥後 G.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 32 及 48 小時下 取樣。對於隨後之隊群，係將被實驗者在服藥前】小時内， (i 及在服藥後 〇.25, 〇·5, I 1,5, 2, 2.5, 3, 4, Μ, 12, 18, 24 及 32 小時下 取樣額疋（非實際）取樣時間係用於分析。試樣係使用 液相層析法-協力質量光譜法（具有八朽4⑻〇質譜儀之 LOMS/MS)，在固相萃取之後進行分析。定量之上限與下限 (ULOQ與LLOQ)係個別為1〇〇與〇 〇1毫微克/毫升。 藥物動力學參數估計係使用非區域方法(使用Microsoft EX⑽施行）計算。半生期係藉由對數濃度時間圖形之目視 檢查測定，以選擇末期（三個可測得觀察之最低值）。使用 、擇末期觀察之線性回歸，排除速率常數係被計算為回 131271-3 -307- 200906830 歸線之負斜率，而丰&甘& 牛生d為2之自然對數除以排除速率常 數。 建造區域模式，以吻合僅得自4〇〇毫克進料隊群之ρκ數 據。使候選ΡΚ模式吻合至血漿數據，使用在Α邮5中施行 之加權非線性回歸(1，2)。各被實驗者之數據係個別地吻 合，針對總計1 〇個吻合分佈形態。模式#別係根據"Parsi_y 之規則"，以Akaike氏資訊標準為基礎而達成（3,4)。 吻合之參數係用料算經制之穩定狀態就，及在 =漿中與在肝臟中之整合平均穩定狀態濃度(CM)。三個假 定之肝臟對血漿比例（LPR)係在不同動物種類中所見及之 變化性下被考量：8比1，30比1，及100比1。在大白鼠中 所見及之LPR為大約8 :丨’在狗中之LpR為大約25·4〇 :丄， 及在猴子中之LPR為大約80-125 : 1。正如迄今在動物研究中 所見及者，假定血漿與肝臟濃度-時間分佈形態係大約平 行。 使用ADAPT 5，經模擬之血漿分佈形態係使用個別被實驗 者吻合參數，及兩種不同服藥使用法，8〇〇毫克qi2h與$㈨ 毫克Q8H，服用至穩定狀態而產生。除了模擬之濃度以外， 亦汁舁其中預測之血漿與肝臟濃度仍然保持高於EC9〇 (141 nM或10.6毫微克/毫升）之服用間隔之百分比，及肝臟中經 預測峰谷濃度對EC90之比例。 關於藉由隊群分層之非區域PK參數估計之摘要統計學， 係被提供於下表9中。以AUQ)_inf為基礎，ΙΤ__191之藥物 動力學係顯示線性，涵蓋100-800毫克之劑量範圍。在進食 Π1271-3 -308 - 200906830 狀態下投予劑量之影響，顯示係為三倍：丨）在達到最高藥 物濃度之時間（Tmax)上延遲；2)在最高藥物濃度（Cmax)上降 低，及3)在AUC〇_inf上增加。於斷食與進食狀態間之AUC卜 上之中間值百分比變化為26¼，且10隻被實驗者中之8隻係 於進食狀態下，在其AUC0_infi有增加。此差異係足以認定 斷食與進食狀態並不相當，其中吸收係在進食狀態下經顯 者地改善。 f 表9.關於藉由服藥隊群所分層之經選擇ΙΤΜΝ_191 ρκ參數之 中間值（第25-75個百分位數） 劑量 N AUC〇.inf (毫微克•小時/毫升) 100毫克 8 20.4 (17.3-26.6) 200毫克 8 36.8 (28.4-45.1) 400毫克 10 81.0 (斷食） (66.7-95.8) 400毫克 10 113 (進食） (77.9-170) 800毫克 8 194 (140-289)

Cmax Tmax Tj /2 (毫微克/毫升）（小時）（小時） ~~075 L78~~ (13.2-34.9) (0.5-1.25) (1.61-2.24) 30.2 0.75 1.49 (25.0-52.5) (0.5-1.13) (1.42-1.63) 63.8 1 1.53 (45.6-95.1) (0.5-1.88) (1.34-1.65) 56.6 2.5 1.74 (31.0-98.4) (1.25-3.75) (1.40-2.08) 216 0-5 1.91 (126-414) (Q.5-0.5) (1.77-1,99) 對數據之最健全吻合係使用三區域模型（一個吸收性，兩 個分配性）獲得，伴隨著一級吸收與排除。原始濃度對時間 圖形之檢視係顯示單一、一期、一級吸收模式可能不完全 適合吻合數據，因此，對各被實驗者係允許至高三個吸收 期。未施行關於期數之先驗假設；所觀察數據之吻合與Aic 係用以導引一、二或三期吸收之選擇。 整體而言，係獲得數據之優越吻合。關於個別分佈形態 131271-3 - 309- 200906830 之經吻合對所發現數據之r2值，係涵蓋從0.966至1.00之範 圍。關於經選擇區域PK參數之摘要統計學係提供於下表10 中。兩隻被實驗者僅需要一個吸收期，五隻需要兩個吸收 期，而三隻需要三個吸收期，以供適當吻合。 表10 :對於400毫克（進食）隊群（n=10)之區域PK參數之摘要 統計學 CLt/F (升/小時） Vc/F(升） Vss/F(升） Τΐ/2, λζ (小時） 中間值 3800 1975 2948 1.53 第25個百分位數 2301 1235 2464 0.971 第75個百分位數 5306 4429 4936 2.21 PK模擬係預測在穩定狀態下之極少蓄積。關於穩定狀態 AUC〇_24之摘要統計學係被提供於表11中，藉由總日服劑量 分層。 表11 :關於各種多重劑量服用法（n=10)之中間值（第25-75個 百分位數）預測之AUCg_24 服用法 穩定狀態auc〇_24 (毫微克•小時/毫升） 100 毫克 Q12H 53.5 (37.7-86.9) 200 毫克 Q12H 107 (75.4-174) 400 毫克 Q12H 214 (151-174) 500毫克Q8H 402 (283-652) 800 毫克 Q12H 428 (302-695) 藉由模擬在穩定狀態下之血漿濃度分佈形態，係能夠預 測肝臟中之ITMN-191濃度，然後使此等對病毒敏感性轉成 指數。關於其中所預測之肝臟濃度仍然保持高於EC90之服 131271-3 -310- 200906830 用間隔百分比（％時間>EC90)之摘要統計學，及肝臟中經預 測峰谷》辰度對EC90之比例（c峰谷，肝臟係被提供於 表12中。 表12.中間值（第25-75個百分位數）預測之ITMN_191藥效指數 值（n=10) 服用法 LPR %時間>EC90 C峰谷，肝臟/EC90 8:1 63.8 (52.7-79.1) 0.334 (0.0201-0.481) 800 毫克 Q12H 30 ： 1 94.8 (68.1-100) 1.25 (0.0755-1.80) 100 ： 1 100 (82.2-100) 4.18 (0.251-6.01) 8:1 82.4 (70.9-100) 0.861 (0.220-2.70) 5〇〇毫克Q8H 30 ： 1 100 (94.0-100) 3.23 (0.824-10.1) ------- 100 ： 1 100 (100-100) 10.8 (2.75-33.8) 亦檢驗所預測之Cavg。即使是在所考量之較低服用法下， 相較於EC90，此等係為高的。例如，對於2〇〇毫克qi2h服用 法所預測之CaVg/EC90之第25、50及75個百分位數為2 3、3 3 及5.3(對於LPR為8: 1)，9、12及20(對於LPR為3〇:丨），且 為 29、41 及 66 (對於 LPR 為 1〇〇 : 1)。 由於末端半生期係為短暫（在大部份被實驗者中為丨_2小 時）’故在無論是8或12小時服藥間隔下，伴隨著多劑量之 蓄積係經預測為可忽略。因此，在投予單—劑量後之曝露 估計（AUC0_inf與Cmax)係緊密接近投予多劑量後所見及2 曝露。 實例60 十隻被實驗者係在斷食與進食㈣兩者下接受叮讀 之單-_毫克劑量’伴隨著在服藥間之5_天沖失期。對於 131271-3 -311 - 200906830 各狀態’係、將被實驗者在服藥m小時内，及在服藥後ο.% 0.5, 1，1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 及 32 小時下取樣。藥物動力 學參數估計係使用非區域方法計算。半生期（ti/2)係藉由對 數濃度-時間圖形之目視檢查測定，以選擇末期（三個可測 得觀察之最低值)。使用經選擇末期觀察之線性回歸，排除 速率常數係被計算為負斜率，及半生期為2之自然對數除以 排除速率常數。 對於1600宅克隊群之結果係示於下表13中。f之方 塊圖，伴隨著經覆蓋之個別估計，係提供於圖丨中。於進食 狀態下投予劑量之影響顯示係為三倍：丨）在達到最高藥物 濃度之時間（Tmax)上延遲；2)在最高藥物濃度（eg)上降 低’及3)在濃度-時間曲線下面積（AUC〇inf)上增加。在斷食 與進食狀態間之AUCVinf上之中間值百分比變化為鄕，且 10隻被實驗者中之10隻係於進食狀態下，在其上具 有增加。此差異係足以認定斷食與進食狀態並不相當，其 中吸收係於進食狀態下經改善。 此外，於劑量範圍為100-800毫克上已見及之藥物動力學 上之線性（參閱實例59)係不再存在。當對於8〇〇毫克隊群（個 別為194毫微克•小時/毫升與216毫微克/毫升）與16⑻毫克 斷食隊群（個別為737與685)之中間值AUC〇 inf與cmax值作 比較時，吾人見及3-4倍增加，而非通常所預期之2•倍增加。 圖2與3係顯示於進食與斷食狀態兩者下’在各種劑量程度 下之平均AUC〇 -丨n f與Cmax值’且發現類似趨勢。 其係以八1；〇)_丨1^與Cmax兩者見及之事實，係指出非線性 131271-3 -312- 200906830 係由於生物利用性過程（例如可飽和之第一次通過新陳代 謝作用）所致，這與清除機制相反。 表13 :對於1600毫克隊群之非區域藥物動力學參數估計 被實驗者 Tmax (小時） 斷食 Cmax AUC〇.inf (毫微克/ (u 毫升）·小時 笔开；毫升） tl/2 (小時） Tmax (小時） 進食 Cmax AUC0—inf (毫微克/ (tf J； 毫升）·小時 宅开）毫升） tl/2 (小時） BB 0.5 909 652 1.69 0.5 346 806 1.82 CQ 0.5 822 720 3.57 0.5 760 1133 2.70 EJ 2.5 442 779 4.02 1.5 493 1174 3.48 HZ 0.5 892 890 3.10 1.5 1510 1895 3.00 IK 0.5 225 360 2.30 2.5 381 583 2.01 RF 0.5 548 529 1.89 4 199 939 2.65 SC 1 214 507 1.89 4 100 583 1.80 SU 0.5 1000 907 2.16 2 444 1116 3.35 ZL 0.5 860 809 2.27 1 592 1225 2.16 ZN 0.5 305 753 1.91 4 454 1209 2.63 平均 622 691 2.48 528 1066 2.56 SD 309 178 0.802 392 380 0.605 中間值 0.5 685 737 2.21 1.75 449 1125 2.64 最低值 0.5 214 360 1.69 0.5 100 583 1.80 最高值 2.5 1000 907 4.02 4 1510 1895 3.48 幾何平均 538.2 667 2.38 422 1007 2.50 調和平均 452.8 639 2.29 326 949 2.43 結論 HCV NS3蛋白酶之有效小分子抑制劑已被發展出來。 雖然本發明已參考其特殊具體實施例加以描述，但熟諳 此藝者應明瞭的是，可在未偏離本發明之真實精神與範圍 131271-3 •313 200906830 下施行各種改變’且可替代使用等效事物。此外，可對本 發明之目的、精神及範圍施行許多修正，以適應特定狀況、 物邊、物質組合物、方法、—或多個處理步驟。所有此種 修正係意欲在隨文所附請求項之範圍内。 【圖式簡單說明】 圖1顯示在濃度-時間曲線下面積（AUC〇_inf)之方塊圖，伴 隨著經覆蓋之個別估計，且藉由進食狀態分層。 圖2為平均AUC〇-inf，於斷食狀態下，在1〇〇、200、400、 C 1 800、1600毫克下，及於進食狀態下之400與1600毫克下之圖 形。 圖3為平均最大藥物濃度（Cmax) ’於斷食狀態下’在10、 : 200、400、800、1600毫克下，及於進食狀,態下之400與1600 • 毫克下之圖形。 131271-3 • 314-

Claims (1)

1. 200906830 十、申請專利範圍： ι_ 一種具有式I結構之化合物：

   或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中： R1係選自包括經取代之芳基、經取代之雜芳基、 -C(〇)〇R4、-C(〇)NR5R6、_(：(〇)117及 Ο ;

   R2係選自包括烷基、-C(O)-烷基，

   R3係選自包括-OR9與-S〇2ri 〇 ; R4係選自包括烷基、雜環基及芳基； R5為烷基，且R6係選自包括烷基與芳烷基，或”與尺6 起形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳 基； R7為被鹵素取代一或多次之苯基； R8係選自包括-CF3與甲基； 視情況經取代 R9係選自包括氫、視情况經取代之炫基、 131271-3 200906830 之芳基及視情況經取代之芳烷基； R10係選自包括視情況被烷氧基或烯基取代之烷基、視 情況經取，气芳基、視情況經取代之芳烷基、經取代之雜 芳基及^〇; R1 1與R1 2各為氫，或和彼等所連接之碳原子一起形成視 情況經取代之環烷基； X為鹵素，且係存在1至4次；且

   Z1與Z2係獨立選自包括·CH2-、_〇72_及_〇_，其條件是zl 與Z2之至少一個為_ch2 -; 其條件是，若R11與Ri2各為氫，R2為烷基，且尺3為_8〇2_ 環丙基，則R1不為_C(〇)〇_第三_丁基； 其條件是 若R11與R12各為氫，且r2為

   則 R3為被i素二^代之-so2-苯基或被鹵素二取代之_s〇2_嘧 吩，或R1為〇 ，其中R8為_Cf3 ; 其條件是 若R11與R12各為氫，尺2為

   且R3 為-S02-環丙基’則Ri不為_c(〇)〇_第三·丁基、_c(〇)〇_函烧基 或-c(o)o-環戊基； 其條件是，若R11與R12各為氫，R2為工 x，且R3 為經取代之-SCV雜芳基，則R1不為<(〇)〇_環戊基； ( ，且R3 其條件是，若RU與R12各為氫，R2為0^ 131271，3 200906830 為-s〇2-環丙基’則R1不為_c(〇)〇院基或烟〇_雜環基；

   環娱*基； 其條件是，若R"與R12各為氫，且r3 為_S〇2炎基或視情況經取代之_叫芳基，㈣不為_c(〇)〇_ r 其條件是，若R11與!^各為氫，R2為 為視情況經取代-S〇2_笨基，則Ri不為_c(〇)〇第 其條件是，若R11與R12各為氫，R2為

   x，且 R3 為被烧乳基或婦基取代之-S〇2_烧基，則r1為_c(〇)〇_第三 丁基，及X為F ;及

   其條件是，式⑴化合物不選自包括：

   131271-3 200906830

   131271-3 -4- 200906830

   2. 如請求項1之化合物，其中R1為-C(0)OR4。 3. 如請求項2之化合物，其中R4係選自包括烷基、四氫呋喃 基、四氮喊。南基及苯基。 4. 如請求項2之化合物，其中R4為第三-丁基。 5. 如請求項1之化合物，其中R1具有以下結構：

   其中R11與R1 2係獨立選自包括氫、視情況經取代之烷 131271-3 200906830 ^ !^况經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，或R1 1 L、r —起形成環烷基，其條件是…〖與“2之至少—個不 氫。 6.如吻求項5之化合物，其中Rl 1與Rl2係獨立選自包括氫； 坑基’視情況被—或多個鹵素、-CN、妈〇13、偶及卿 取代之苯基，視情況被—或多個幽素取代之吨咬；及苯并

   口塞唾’或RlWR12 一起形成環戊基，其條件是R11與Rl2之 至少—個不為氫。 7·如叫求項1之化合物，其中R1為-C(0)NR5 R6。 8_如:求項7之化合物，其中r5為曱基，且^為院基或辛基。 9.如請求項7之化合物’其中rar6_起形成視情況經取代 之雜環基或視情況經取代之雜芳基，選自包括N_嗎^林 基，視情況被-或多個鹵素取代之N_雜環基，及队異+朵 P林基。 1〇.如請求項1之化合物，其中R1為"S^R8。 u·如請求項10之化合物，其中R8為-CF3或曱基。 12.々明求項i之化合物，其中Rl為被—或多個由素取代之 基0 13.如請求項1之化合物，其中Rl為_c(〇)R7。 M.如請求項13之化合物，其中R7係選自包括被一或多個齒素 取代之笨基。 15. 如請求項M4中任一項之化合物，其中R3為_〇R9。 16. 如請求項15之化合物’其W係選自包括氫，視情況被輕 131271-3 200906830 基取代之烷基，苯基，及視情況被-cf3取代之芊基。 17. 如凊求項ι_ΐ4中任一項之化合物’其中r3為_s〇2ri 0。 18. 如請求項17之化合物，其中Rl()係選自包括烷基；視情況 被一或多個曱基、鹵素、羧基、CFS及烧氧基取代之苯基； 及被—或多個烷基與齒素取代之嘍吩。 19. 如請求項17之化合物，其中R1 0為環丙基。 20·如凊求項1-14中任一項之化合物，其中： ( Rl G係選自包括烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基及經取代之雜芳基； Rl 1與R1 2各為氫；且 z2 為-CH2 -。 21_如請求項丨之化合物，其具有化學式，選自包括如本專利 ； 說明書中所述化合物編號101·907之化學式。 22.如清求項1之化合物，其具有以下化學式：

   23.如請求項1之化合物’其具有以下化學式： 131271-3 200906830

   24.如請求項1之化合物’其具有以下化學式：

   25.如請求項1之化合物’其具有以下化學式：

   26.如請求項1之化合物，其具有以下化學式：

   27.如請求項1之化合物，其具有以下化學式： 131271-3 200906830

   1.

   0 V 28.如請求項

   29. —種醫藥組人 求項丨_28中/ ，、包含藥學上可接受之賦形劑，及如請 任—項之化合物。 30. —種如請来τ5，^ 上之 ▲ _ 4與21-28中任一項之化合物於藥劑製備 ^ 、延该藥劑係用於抑制NS3/NS4蛋白酶活性。 使用。、員3〇之用途’其中藥劑係進-步與核苷類似物合併 32: = 31之用途’其中核菩類似物係選自三。坐核芬、列 弗維林(Ι㈣叫、維拉___、…甘…沙„ (isatoribine) 〇 33_如請求項30之用途’其中藥劑係進— ^，、入類免疫不全病 毒1蛋白酶抑制劑合併使用。 34.如請求項33之用途，其中蛋白酶 〜別Μ為利托那伯 (ritonavir)。 131271-3 200906830 35. 如請求項30之用途，其中藥劑係進一步與NS5B RNA依賴性 RNA聚合酶抑制劑合併使用。 36. 如請求項30之用途，其中藥劑係進一步與有效量之干擾素 -7 (IFN- τ〇合併使用。 37. 如請求項36之用途，其中IFN- 7係以皮下方式，以約10微 克至約300微克之量投予。 38. 如請求項30之用途，其中藥劑係進一步與有效量之干擾素 (IFN-α)合併使用。 39. 如請求項38之用途，其中IFN- α為單PEG-化之同感IFN- α， 於每8天至每14天之服藥間隔下投藥。 40. 如請求項38之用途，其中IFN-α為單PEG-化之同感IFN-α， 於每7天一次之服藥間隔下投藥。 41. 如請求項38之用途，其中IFN- α為干擾原（INFERGEN)同感 IFN- α。 42. 如請求項30之用途，其中藥劑係進一步與有效量之一種選 自3’-疊氮基胸苷、2'J-二去氧肌苷、2',3'-二去氧胞嘧啶核 菩、2-，3-二脫氫-2',3'-二去氧胸嘗、莰比伯〇〇1111^丨]：)、阿巴卡 伐（abacavir)、阿迪伐地普西（adefovir dipoxil)、西多發爾 (cidofovir)及肌嘗單填酸鹽脫氫酶抑制劑之藥劑合併使用。 43. 如請求項30之用途，其係為獲得持續病毒回應。 44. 如請求項1-14與21-28中任一項之化合物於藥劑製備上之 用途，該藥劑係在個體中治療肝纖維變性。 45. 如請求項44之用途，其中藥劑係進一步與核甞類似物合併 使用。 131271-3 -10- 200906830 46. 如請求項45之用途，其中核苷類似物係選自三唑核苷、列 弗維林（levovirin)、維拉°密咬（viramidine)、L-核嘗及愛沙利賓 (isatoribine)。 47. 如請求項44之用途，其中藥劑係進一步與人類免疫不全病 毒1蛋白酶抑制劑合併使用。 48. 如請求項47之用途，其中蛋白酶抑制劑為利托那伯 (ritonavir)。 49. 如請求項44之用途，其中藥劑係進一步與NS5B RNA依賴性 RNA聚合酶抑制劑合併使用。 50. 如請求項44之用途，其中藥劑係進一步與有效量之干擾素 -7 (IFN- 7)合併使用。 51. 如請求項50之用途，其中IFN- 7係以皮下方式，以約10微 克至約300微克之量投予。 52. 如請求項44之用途，其中藥劑係進一步與有效量之干擾素 -α (IFN-α)合併使用。 53. 如請求項52之用途，其中IFN- α為單PEG-化之同感IFN- α， 於每8天至每14天之服藥間隔下投藥。 54. 如請求項52之用途，其中IFN- α為單PEG-化之同感IFN- α， 於每7天一次之服藥間隔下投藥。 55. 如請求項52之用途，其中IFN- α為干擾原（INFERGEN)同感 IFN- a ° 56. 如請求項44之用途，其中藥劑係進一步與有效量之一種選 自3’-疊氮基胸苷、2’，3'-二去氧肌苷、2'，3’-二去氧胞嘧啶核 嘗、2-，3-二脫氫-2',3L二去氧胸嘗、莰比伯（combivir)、阿巴卡 131271-3 -11 - 200906830 (avir)阿迪伐地普西（adefovir dipoxil)、西多發爾 (cidofovlr)及肌替單鱗酸鹽脫氣酶抑制劑之藥劑合併使用。 57. 如。月求j員μΐ4與21_28中任—項之化合物於藥劑製備上之 用途，該藥劑係在具有c型肝炎病毒感染之個體中增加肝 功能。 58. 如叫求項57之用途，其中藥劑係進一步與核甞類似物合併 使用。 ^ 59·如叫求項58之用途，其中核苷類似物係選自三唑核苷、列 弗維林（levovirin)、維拉喷。定（viramidine)、[-核：y：及愛沙利賓 (isatoribine) ° 60.如請求項57之用途，其中藥劑係進一步與人類免疫不全病 ' 毒1蛋白酶抑制劑合併使用。 -61·如印求項60之用途，其中蛋白酶抑制劑為利托那伯 (ritonavir) 〇 62. 如请求項57之用途，其中藥劑係進一步與NS5B 依賴性 《 RNA聚合酶抑制劑合併使用。 63. 如請求項57之用途，其中藥劑係進一步與有效量之干擾素 -7 (IFN- 合併使用。 64. 如請求項63之用途，其中IFN_T係以皮下方式，以約1〇微 克至約300微克之量投予。 65_如請求項57之用途，其中藥劑係進一步與有效量之干擾素 -a (IFN- α)合併使用。 66.如請求項65之用途，其中IFN_a為單PEG_化之同感IFN_a， 於每8天至每14天之服藥間隔下投藥。 131271-3 •12- 200906830 67. 如請求項65之用途，其中IFN-α為單PEG-化之同感IFN-α， 於每7天一次之服藥間隔下投藥。 68. 如請求項65之用途，其中IFN- α為干擾原（INFERGEN)同感 IFN- a ° 69. 如請求項68之用途，其中藥劑係進一步與有效量之一種選 自3'-疊氮基胸甞、2’，3’-二去氧肌苷、2'，3'-二去氧胞嘧啶核 苷、2-,3-二脫氫-2〜3'-二去氧胸苷、莰比伯〇〇1111^的、阿巴卡 伐（abacavir)、阿迪伐地普西（adefovir dipoxil)、西多發爾 (cidofovir)及肌督單鱗酸鹽脫氫酶抑制劑之藥劑合併使用。 70. —種合成具有以下結構之化合物之方法：

   其包括： (a)使式4-BB化合物與式5-H化合物偶合，以提供式3-A 化合物：

   (b)使式3-A化合物去除保護，以提供式3-B化合物： 131271-3 -13 - 200906830

   ⑷使式3-B化合物與Boc-L-輕脯胺酸（3-D)偶合’以提供式 2-A化合物： Me3Si h2n<

   Ο 7

   :及 ⑺使式μ化合物轉變，以提供式以化合物: ()使式1_D化° t言除保護’以提供式1-Ε化合物: '0^1 3 131271-3 -14- 200906830

   Q 71. —種合成具有以下結構之化合物之方法 Η%

   其包括： 以提供式3-A (a)使式4-BB化合物與式5-H化合物偶合 化合物：

   Br

   SiMe3

   Ο ⑻使式3-Α化合物去除保護，以提供式3-C化合物： Me3Si HN-^° / 0 3-A 〇Et HO

   〇 < OEt (c)使式3-C化合物與式3-F化合物偶合’以提供式2-B化 合物： 131271-3 -15- 200906830

   (d)使式2-B化合物氫化，以提供式1-H化合物：

   f \ (e)使式1-H化合物去除保護，以提供式1-1化合物

   OH

   (f)使式1-1化合物去除保護，以提供式1-J化合物： OH OH

   〇Et

   2P OEt 1-J 及 (g)使式1-J化合物環化，以提供式1-A化合物： 131271-3 16· 200906830

   72. —種合成具有以下結構之化合物之方法：

   其包括： (a)使式5-A化合物皂化，以提供式5-B化合物：

   (b)使式5-B化合物酯化，以提供式5-C化合物：

   (c)使式5-C化合物轉變’以提供式5-E化合物： 131271-3 -17- 200906830

   P'O

   SiMe? 0 ^ υ F3C 人 义丫 〇^^SiMe3 H 〇 5-C 5-E 5 (d)使式5-E化合物與5-氣基丁醛偶合’以提供式5-F化合 物：

   CI /=〇

   SiMe3 5-chlorobutanal (e)使式5-F化合物還原，以提供式5-G化合物：

   SiMe-, :及 (f)使式5-G化合物轉變，以提供式5-H化合物

   SiMe3 73. —種合成具有以下結構之化合物之方法： 131271-3 18· 200906830

   其包括： C ⑷保護式6-A化合物，以提供式6-B化合物：

   6-A 6-B斤 (b)使式6-B化合物溴化，以提供式6-C化合物

   (c)使式6-C化合物轉變，以提供式6-D化合物： Br

   ⑷保護式6_D化合物，以提供式6-E化合物： 131271-3 -19- 200906830

   6-D 6-E ;及 (e)使式6-E化合物溴化，以提供式4-BB化合物： f

   74. —種化合物，其係選自包括：

   -NH 6-A

   SiMe3 131271-3 •20- 200906830

   131271-3 -21 200906830

   75. —種化合物，其係選自包括：

   Boc2N

   131271-3 -22- 200906830

   131271-3 -23 - 200906830 f \ 76. —種化合物，其係選自包括：

   131271-3 24- 200906830 OH

   77. —種化學合成之方法，其包括使式2-A化合物氫化，以提 供式1-D化合物：

   〇 78. —種化學合成之方法，其包括使式2-B化合物氫化，以提 供式1-H化合物：

   79. —種化學合成之方法，其包括使式1-E化合物轉變，以提 供式1-A化合物：

   131271-3 -25- 200906830 八i括使式1-J化合物環化，以提 OH

   80. —種化學合成之方法，龙 供式1-A化合物： r ::合物100或其藥學上可接受之鹽、輯或前體藥物於 樂刮製備上之用途，該藥劑係用於抑制C型肝炎病毒（HCV) 感染’其中藥劑係％病患搭配食物消耗而使用： Λ

   (100)。 月東員81之用途’其中藥劑係經調配 83.如請求項81或82之用途，仏月Μ又樂 T错由病患之食物消耗係有效 徒供關於化合物100或其活性新睦 ，古『生新陳代谢產物之▲漿濃度-時 间曲線下之面積（單一劑 ΔΤΐ„ 傻之AUC〇-inf’或穩定狀態下之 AUL〇·24) ’其係大於當藥劑並夫槔 ,,± I禾格配稭由病患之食物消耗 1史用日等。 8屯如請求項81或82之用途，其 T果W係供貫質上同時伴隨著 精由病患之食物消耗而投予。 85.如請求㈣或82之用途，其中藥劑包含化合物觸之納鹽。 131271-3 • 26 - 200906830 86. 一種分配口服劑型之方法，其包括： 分配一種醫藥組合物，其中此醫藥組合物包含化合物 100或其藥學上可接受之鹽、酯或前體藥物：

   ί 伴隨著分配資訊，此資訊包括該醫藥組合物之投予應 伴隨著食物之消耗。 87. 如請求項86之方法，其中化合物100或其藥學上可接受之 鹽、酯或前體藥物之投藥係包括對病患經口投予醫藥組合 物，其中此醫藥組合物包含化合物1〇〇或其藥學上可接受 之鹽、酯或前體藥物。 88. 如請求項87之方法，其中醫藥組合物包含化合物100之藥 學上可接受鹽。 89. 如請求項88之方法，其中化合物100之藥學上可接受鹽為 化合物100之納鹽。 131271-3 -27-