KR20120010278A - 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의 억제제 - Google Patents

세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세린 프로테아제의 활성, 특히 C형 간염 바이러스("HCV") NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 혼합물에 관한 것이다. 이들은 C형 간염 바이러스의 생활 주기에 간섭하여 작용하고 항바이러스제로서도 유용하다. 본 발명은 또한 생체외 용도 또는 HCV 감염 환자에 투여하기 위한, 이들 화합물을 함유한 조성물 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 조성물을 환자에 투여함으로써 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I

Description

세린 프로테아제, 특히 ＨＣＶ ＮＳ3-ＮＳ4Ａ 프로테아제의 억제제{Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease}
본 발명은 세린 프로테아제의 활성, 특히 C형 간염 바이러스("HCV") NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이들은 C형 간염 바이러스의 생활 주기에 간섭함으로써 작용하고 항바이러스제로서도 유용하다. 본 발명은 또한 생체외 용도 또는 HCV 감염 환자에 투여하기 위한 이들 화합물을 함유한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 조성물을 환자에 투여함으로써 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스("HCV")의 감염은 피할 수 없는 사람의 의학적 난제이다. HCV는 대부분의 비-A형, 비-B형 간염에 대한 원인체로서 인식되고 있으며 사람 혈청 분포율은 세계적으로 3%로 추정된다[참조: A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), 17-24쪽(1999)]. 미국에서만 거의 4백만 명이 감염되었을 것으로 추측된다[참조: M. J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol . Clin. North Am ., 23, 437-455쪽(1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), 88-91쪽(1999)].
HCV에 처음 노출시 감염된 개체의 약 20%만이 임상적 급성 간염으로 진행되고 나머지는 감염이 자발적으로 치유되는 것으로 보인다. 그러나 거의 70%의 경우에 바이러스는 수 십년간 지속되는 만성 감염을 확립한다[참조: S. Iwarson, "The Natural Course of ChronicHepatitis", FEMS Microbiology Reviews, 14, 201-204쪽(1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, 35-47쪽(1999)]. 이것은 보통 점진적으로 악화되는 재발성 간 염증을 초래하고, 이 염증은 간경변 및 간세포암과 같은 더욱 심각한 질병을 일으키는 경우가 종종 있다[참조: M. C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, 211-220쪽(1994); I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 87, 6547-6549쪽(1990)]. 불행하게도 만성 HCV의 진행을 약화시키기 위한 효과적인 광범위적 치료 방법은 존재하지 않는다.
HCV 게놈은 3010 내지 3033개 아미노산의 다단백질을 암호화하고 있다[참조: Q. L. Choo et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 88, 2451-2455쪽(1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis", Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 87, 9524-9528쪽(1990); A. Takamizawa et al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol ., 65, 1105-1113쪽(1991)]. HCV 비구조적(NS) 단백질은 바이러스 복제를 위한 필수적 촉매 기구를 제공하는 것으로 추정된다. NS 단백질은 다단백질의 단백질 분해 절단에 의해 얻어진다[참조: R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions", J. Virol ., 67, 3835-3844쪽(1993); A. Grakoui et al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol ., 67, 2832-2843쪽(1993); A. Grakoui et al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol . , 67, 1385-1395쪽(1993); L. Tomei et al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol ., 67, 4017-4026쪽(1993)].
HCV NS 단백질 3(NS3)은 대부분의 바이러스 효소의 작용을 돕는 세린 프로테아제 활성을 함유하며 따라서 바이러스 복제 및 감염에 필수적인 것으로 여겨진다. 황열 바이러스 NS3 프로테아제에서의 돌연변이는 바이러스 감염을 감소시키는 것으로 알려져 있다[참조: Chambers, T. J. et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 87, 8898-8902쪽(1990)]. NS3의 처음 181개 아미노산(바이러스 다단백질의 1027 내지 1207 잔기)은 HCV 다단백질의 4개의 모든 하류 부위에 작용하는 NS3의 세린 프로테아제 도메인을 함유하는 것으로 보인다[참조: C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol ., 68, 8147-8157쪽(1994)].
HCV NS3 세린 프로테아제 및 이와 관련된 보조 인자 NS4A는 모든 바이러스 효소 과정을 보조하며 따라서 바이러스 복제에 필수적인 것으로 여겨진다. 이러한 과정은 바이러스 효소 프로세싱에도 관여하는 사람 면역결핍 바이러스 아스파르틸 프로테아제에 의해 수행되는 과정과 유사한 것으로 보인다. 바이러스 단백질 프로세싱을 억제하는 HIV 프로테아제 억제제는 사람의 강력한 항바이러스제이고, 이는 바이러스 생활 주기의 당해 단계를 간섭하면 치료학적 활성제가 얻어짐을 나타낸다. 결과적으로 HCV NS3 세린 프로테아제는 약물 개발을 위한 좋은 표적이기도 하다.
또한, 현재 만족할 만한 항-HCV 약제 또는 치료법이 없다. 이제까지 HCV 질환에 대해 확립된 유일한 치료법은 인터페론 치료법이다. 그러나, 인터페론은 심각한 부작용을 가지며[참조: M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress", DDT, 4, 518-29쪽(1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for HepatitisC", Eur . J. Gastroenterol. Hepatol ., 11, 1199-1202쪽(1999); H. L. A. Janssen et al., "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis", J. Hepatol ., 21, 241-243쪽(1994); P. F. Renault et al., "Side Effects of AlphaInterferon", Seminars in Liver Disease, 9, 273-277쪽(1989)], 소수의 경우(약 25%)에만 장기적 완화 효과를 유도한다[참조: 0. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol . Rev., 14, 279-288쪽(1994)]. 최근에 소개된 페길화 형태의 인터페론(PEG-INTRONR 및 PEGASYSR) 및 리바비린과 페길화 인터페론(REBETROLR)의 병용 요법은 단지 약간의 완화율 향상과 부작용의 부분적 감소만을 가져왔다. 나아가, 효과적인 항-HCV 백신에 대한 성공 가능성은 여전히 불확실하다.
따라서, 더욱 효과적인 항-HCV 치료제가 요구된다. 이러한 억제제는 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제, 더욱 구체적으로는 HCV NS3 프로테아제 억제제로서의 치료적 잠재성을 갖는다. 상세하게, 이러한 화합물은 항바이러스제, 특히 항-HCV 약제로서 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 혼합물을 제공함으로써 당해 필요성을 충족시킨다.
[화학식 I]
Figure pat00001
위의 화학식 I에서,
변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 혼합물을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pat00002
위의 화학식 II에서,
변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 혼합물을 제공한다.
[화학식 IV]
Figure pat00003
위의 화학식 IV에서,
변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 조성물은, 환자에게 투여되기 전에 및 환자에게 직접적으로 투여하기 위해, 생물학적 시료, 예를 들면, 혈액을 처리하거나 환자에게 삽입될 침습기기를 예비-처리하는 데 사용될 수 있다. 각 경우, 조성물은 HCV 복제를 억제하고 HCV 감염의 위험 또는 중증도를 줄이기 위해 사용될 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 혼합물을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00004
위의 화학식 I에서,
V는 -C(O)-, -S(O)-, -C(R')2- 또는 -S(O)2-이고;
R은 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, -O- 또는 결합이고;
T는
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로사이클릴,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)헤테로아릴 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고;
여기서, T의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N- 또는 -N(H)-로 임의로 교체될 수 있고;
여기서, 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고,
여기서, 2개의 R' 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환계를 형성하고, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
각각의 R'은
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-,
(C5-C10)-헤테로아릴- 및
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이거나;
T는
Figure pat00005
Figure pat00006
이고,
여기서,
R10은
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로사이클릴,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고,
K는 결합, (C1-C12)-지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-이고, 여기서, R9는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고;
n은 1 내지 3이거나;
T는 N(R17)2로부터 선택되고;
W는
Figure pat00007
이고,
여기서, 각각의 R17은 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-,
(C5-C10)헤테로아릴- 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나,
여기서, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R17 그룹은 질소 원자와 함께, 질소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자를 2개 이하로 갖는 (C3-C10)원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환계를 임의로 형성하고, 여기서, 상기 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
R5 및 R5'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서, 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 교체되고, 여기서, 임의의 말단 탄소 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시로 임의로 치환되고, 여기서, 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있거나;
R5 및 R5'는 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 임의로 형성하고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'은 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴- 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
여기서, 각각의 R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 및 임의로 치환되고,
여기서, 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 각각의 R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있고;
R1 및 R1'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 임의로 형성하고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖거나;
R11 및 R11'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 임의로 형성하고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖거나;
R13 및 R13'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
R2, R4, R8 및 R12는 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴- 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
여기서, 각각의 R2, R4, R8 및 R12는 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 및 임의로 치환되고;
여기서, R2, R4, R8 및 R12의 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있거나;
R11 및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계의 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 20원의 모노-, 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R11 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 모노-, 6 내지 20원의 바이- 또는 7 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R11, R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R13' 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R5 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 18 내지 23원의 모노-, 19 내지 24원의 바이- 또는 20 내지 25원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체를 갖거나;
R1 및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 18 내지 23원의 모노-, 19 내지 24원의 바이- 또는 20 내지 25원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 혼합물을 제공한다.
화학식 II
Figure pat00008
위의 화학식 II에서,
X1은 -N(R20)-, -O-, -S- 또는 -C(R')2-이고;
X2는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
W는
Figure pat00009
이고;
여기서, 각각의 R17은 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-,
(C5-C10)헤테로아릴- 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나,
동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R17 그룹은 질소 원자와 함께, 질소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 -OR'이거나; 2개의 OR' 그룹은 붕소 원자와 함께, 붕소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자 3개 이하를 갖는 (C5-C20)원의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 환은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고, 여기서, 바이사이클릭 환이 존재하는 경우, 바이사이클릭 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고,
R5는 (C1-C12)-지방족, 여기서, 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 교체되고, 여기서, R5의 임의의 말단 탄소 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시로 임의로 치환되고;
R5'는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서, 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 교체되고, 여기서, R5의 임의의 말단 탄소 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시로 임의로 치환되거나;
R5 및 R5'는 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'은 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴- 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나;
R1 및 R1'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖거나;
R11 및 R11'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖거나;
R13 및 R13'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
여기서, 각각의 R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 및 임의로 치환되고, 여기서, 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고, 여기서, 각각의 R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있고;
R2, R4, R12 및 R20은 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬-,
(C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C12)-지방족- 또는
(C6-C10)아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
여기서, 각각의 R2, R4, R12 및 R20은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 및 임의로 치환되고;
여기서, R2, R4, R12 및 R20의 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있거나;
R11 및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 20원의 모노-, 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R11 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 모노-, 6 내지 20원의 바이- 또는 7 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R11, R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R13' 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
R14는 -H, -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -N(R')C(O)R', -N(COR')COR', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고;
R15 및 R16은 독립적으로 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고;
Z2는 =O, =NR', =NOR' 또는 =C(R')2이고;
R19는 -OR', -CF3, -OCF3, -R', -N(R')2, -SR', -C(O)R', -COOR' -CON(R')2, -N(R')COR' 또는 -N(COR')COR'이고;
J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고;
여기서, 2개의 R' 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
각각의 R'은
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-,
(C5-C10)-헤테로아릴- 및
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 혼합물을 제공한다.
화학식 IV
Figure pat00010
위의 화학식 IV에서,
V는 -C(O)-, -S(O)-, -C(R')2- 또는 -S(O)2-이고;
R은 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, -O- 또는 결합이고;
T는
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로사이클릴,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)헤테로아릴 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고;
여기서, T의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N- 또는 -N(H)-로 임의로 교체될 수 있고;
여기서, 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고,
여기서, 2개의 R' 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환계를 형성하고, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
각각의 R'은
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-,
(C5-C10)-헤테로아릴- 및
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이거나;
T는
Figure pat00011
Figure pat00012
이고,
여기서,
R10은
수소,
(C1-C12)-지방족,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-헤테로사이클릴,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고,
K는 결합, (C1-C12)-지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-이고, 여기서, R9는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고;
n은 1 내지 3이거나;
T는 N(R17)2로부터 선택되고;
W는
Figure pat00013
이고;
여기서, 각각의 R17은 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-,
(C5-C10)헤테로아릴- 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나,
여기서, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R17 그룹은 질소 원자와 함께, 질소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환계를 임의로 형성하고, 여기서, 상기 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
R5 및 R5'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서, 임의의 수소는 할로겐으로 임의로 교체되고, 여기서, 임의의 말단 탄소 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시로 임의로 치환되고, 여기서, 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있거나;
R5 및 R5'는 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 임의로 형성하고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
R11, R11', R13 및 R13'은 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴- 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
여기서, 각각의 R11, R11', R13 및 R13'은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 및 임의로 치환되고;
여기서, 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 각각의 R11, R11', R13 및 R13'의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있거나;
R11 및 R11'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 임의로 형성하고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖거나;
R13 및 R13'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
R4, R8 및 R12는 독립적으로
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족,
(C5-C10)-헤테로아릴- 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
여기서, 각각의 R4, R8 및 R12는 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 및 임의로 치환되고;
여기서, R4, R8 및 R12의 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있거나;
R11 및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 20원의 모노-, 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R11 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 모노-, 6 내지 20원의 바이- 또는 7 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R11, R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R13' 및 R8은 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
R5 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 18 내지 23원의 모노-, 19 내지 24원의 바이- 또는 20 내지 25원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체를 갖거나;
R5 및 R5'는 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 6원의 환을 형성하는 경우, 상기 환의 치환가능한 원자 중 하나는 R13 및 R13이 결합된 원자와 함께 14 내지 19원의 모노-, 19 내지 24원의 바이- 또는 20 내지 25원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물이 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
정의
본원에서 "아릴"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄소 환계를 의미한다. 모노사이클릭 방향족 환계의 한 예는 페닐이다. 바이사이클릭 방향족 환계는 2개의 환이 방향족인 계, 예를 들면 나프틸과, 2개의 환 중의 1개만이 방향족인 계, 예를 들면 테트랄린을 포함한다. 본원에서 "(C6-C10)-아릴-"은 C6, C7, C8, C9 및 C10 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄소 환 중의 어느 하나를 포함하는 것으로 이해한다.
본원에서 "헤테로사이클릴"은 각각의 환 내에 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 화학적으로 안정한 배열로 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비방향족 환계를 의미한다. "헤테로사이클릴"의 바이사이클릭 비방향족 환계 양태에서는 하나 또는 둘 모두의 환이 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 함유할 수 있다. 본원에서 "(C5-C10)-헤테로사이클릴-"은 각각의 환 안에 O, N, NH 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 화학적으로 안정한 배열로 갖는 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비방향족 환계 중의 어느 하나를 포함하는 것으로 이해한다.
헤테로사이클릭 환은, 이로써 제한되지는 않지만, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
본원에서 "헤테로아릴"은 각각의 환 안에 O, N, NH 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 화학적으로 안정한 배열로 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환계를 의미한다. "헤테로아릴"의 상기 바이사이클릭 방향족 환계 양태에서,
- 1 또는 2개의 환은 방향족일 수 있고,
- 1 또는 2개의 환은 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 함유할 수 있다. 본원에서 "(C5-C10)-헤테로아릴-"은 각각의 환 안에 O, N, NH 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 화학적으로 안정한 배열로 갖는 5, 6, 7, 8, 9 및 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환계 중의 어느 하나를 포함하는 것으로 이해한다.
헤테로아릴 환은, 이로써 제한되지는 않지만, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예, 2-인돌릴), 피라졸릴(예, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다. 각각의 상기 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 예를 들면, 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, -OR', -O-벤질, -0-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -C(O)R', -COOR' 또는 -CON(R')2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 함유할 수 있고, R'은 H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 "지방족"은 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. 본원에서 "(C1-C12)-지방족-"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬 중의 어느 하나를 포함하는 것으로 이해한다. 또한, 알케닐 또는 알키닐 양태는 지방족 사슬 안에 적어도 2개의 탄소 원자를 필요로 한다고 이해된다. "사이클로알킬 또는 사이클로알케닐"은 방향족이 아닌 모노사이클릭 또는 융합 또는 브릿지된 바이사이클릭 탄소 환계를 의미한다. 사이클로알케닐 환은 1개 이상의 불포화 단위를 갖는다. 본원에서 "(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 모노사이클릭 또는 융합 또는 브릿지된 바이사이클릭 탄소 환 중의 어느 하나를 포함하는 것으로 이해한다. 사이클로알킬 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 노르보닐, 아다만틸 및 데칼리닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 탄소 원자의 명시는 지시된 정수 및 그 사이의 임의의 정수를 갖을 수 있다. 예를 들면, (C1-C4)-알킬 그룹의 탄소수는 1, 2, 3 또는 4이다. 이들 명시는 적절한 그룹에서의 총 원자수를 의미함으로 이해되어야 한다. 예를 들면, (C3-C10)-헤테로사이클릴의 탄소 원자 및 헤테로원자의 총 수는 3(아지리딘의 경우), 4, 5, 6(모르폴린의 경우), 7, 8, 9 또는 10이다.
본원에서 "화학적으로 안정한 배열"이란 당해 분야에 공지된 방법으로 제조가 가능하고 포유동물에 투여되기에 충분히 안정한 화합물의 구조를 의미한다. 전형적으로 이러한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 습기 또는 기타의 화학적 반응 조건의 부재 하에서 1주일 이상의 기간 동안 안정하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공한다.
[화학식 III]
Figure pat00014
위의 화학식 III에서,
P1, P2, P3 및 P4는 당해 분야의 숙련가들에게 알려진 세린 프로테아제 억제제의 잔기를 나타내고,
m은 1 또는 2이고,
U는 결합 또는 NR17이고,
V, R, T 및 R17은 본원의 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제공한다.
[화학식 IIIa]
Figure pat00015
위의 화학식 IIIa에서,
P1, P2 및 P3은 당해 분야의 숙련가들에게 알려진 세린 프로테아제 억제제의 잔기를 나타내고,
m은 1 또는 2이고,
U는 결합 또는 NR17이고,
V, R, T 및 R17은 본원의 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
따라서, 1) 세린 프로테아제 억제제의 구조적 요소 및 2) 아실 설폰아미드-잔기를 갖는 모든 화합물은 본 발명의 부분으로 고려된다. 세린 프로테아제 억제제의 구조적 요소를 갖는 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만, 문헌 WO 제97/43310호, US 제20020016294호, WO 제01/81325호, WO 제02/08198호, WO 제01/77113호, WO 제02/08187호, WO 제02/08256호, WO 제02/08244호, WO 제03/006490호, WO 제01/74768호, WO 제99/50230호, WO 제98/17679호, WO 제02/48157호, US 제20020177725호, WO 제02/060926호, US 제20030008828호, WO 제02/48116호, WO 제01/64678호, WO 제01/07407호, WO 제98/46630호, WO 제00/59929호, WO 제99/07733호, WO 제00/09588호, US 제20020016442호, WO 제00/09543호, WO 제99/07734호, US 제6,018,020호, WO 제98/22496호, US 제5,866,684호, WO 제02/079234호, WO 제00/31129호, WO 제99/38888호, WO 제99/64442호, WO 제2004072243호 및 WO 제02/18369호의 화합물을 포함하고, 이는 본원에 참조로서 인용된다.
따라서, 상기 문헌의 임의의 화합물은 이러한 아실 설폰아미드 잔기 또는 이의 유도체를 갖도록 개질될 수 있다. 임의의 이러한 화합물은 본 발명에 속한다. 예를 들면, WO 제02/18369호(p. 41)의 화합물 A
Figure pat00016
는 개질되어 하기 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다:
Figure pat00017
위의 화학식에서,
m은 1 또는 2이고,
U는 결합 또는 NR17이고,
R17은 본원의 임의의 양태에서 정의된 바와 같다 .
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 하나의 양태에 따라;
R11은 H이고;
R12는
(C1-C6)-알킬,
(C3-C10)-사이클로알킬,
[(C3-C10)-사이클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬,
(C3-C10)-헤테로사이클릴,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R12는 이소부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 벤질 또는 페닐에틸이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
R11은
(C1-C6)-알킬,
(C3-C10)-사이클로알킬,
[(C3-C10)-사이클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬;
(C3-C10)-헤테로사이클릴,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고;
R12는 H이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R11' 및 R12는 H이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00018
라디칼은
Figure pat00019
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00020
라디칼은
Figure pat00021
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00022
라디칼은
Figure pat00023
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00024
라디칼은
Figure pat00025
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00026
라디칼은
Figure pat00027
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00028
라디칼은
Figure pat00029
이고;
여기서, n은 0 또는 1이고, Z 및 Z'는 S 또는 O이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00030
라디칼은
Figure pat00031
이고;
여기서, 각각의 B는 독립적으로 3 내지 20원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 각각의 환 B는 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 또는 SO2이고;
여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 각각의 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
환계는
Figure pat00032
이고;
여기서, 각각의 환 C, D 및 E는 상기 환 B에서 정의된 바와 같고, Z3은 탄소 원자, -CHR'-N-, -HN-CR'- 또는 -CHR'-CHR'-, -O-CHR'-, -S-CHR'-, -SO-CHR'-, -SO2-CHR'- 또는 -N-이다. 또 다른 양태에서, R'는 (C1-C12)-지방족, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)아릴-(C1-C12)-지방족 또는 (C3-C10)-사이클로알킬이다. 또 다른 양태에서 R'은 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
환 C는
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
로부터 선택되고;
여기서, R은
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
(C6-C10)-아릴- 또는
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
환 C는
Figure pat00036
으로부터 선택되고;
여기서, R은
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
(C6-C10)-아릴- 또는
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
환 D는
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
으로부터 선택되고;
여기서, R은
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
(C6-C10)-아릴- 또는
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
환 D는
Figure pat00040
Figure pat00041
으로부터 선택되고;
여기서, R은
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
(C6-C10)-아릴- 또는
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, 환 A 및 B는 이들에 결합된 환과 함께
Figure pat00042
를 포함한다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00043
라디칼은
Figure pat00044
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00045
라디칼은
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00049
라디칼은
Figure pat00050
Figure pat00051
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00052
라디칼은
Figure pat00053
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00054
라디칼은
Figure pat00055
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00056
라디칼은
Figure pat00057
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00058
라디칼은
Figure pat00059
이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00060
라디칼은
Figure pat00061
이고;
여기서, 각각의 B 독립적으로 3 내지 20원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 각각의 환 B는 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 또는 SO2이고;
여기서, 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 각각의 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00062
라디칼은
Figure pat00063
Figure pat00064
이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00065
라디칼은
Figure pat00066
이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00068
라디칼은
Figure pat00069
이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00070
라디칼은
Figure pat00071
이고;
여기서, B는 3 내지 20원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 각각의 환 B는 방향족 또는 비방향족이고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 또는 SO2이고;
여기서, 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 임의로 융합되고;
여기서, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
여기서, 각각의 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure pat00072
라디칼은
Figure pat00073
Figure pat00074
이다.
상기 라디칼에서 R11의 변수는 H이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
R11 및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 6- 내지 10-원의 모노- 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖는다.
임의의 환계는 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 하나의 양태에서, 환 치환체는 옥소, 플루오로, 디플루오로[특히 비시니날(vicininal)] 디플루오로 및 하이드록시이다. 또 다른 양태에서, 환계
Figure pat00075
는 옥소, 플루오로, 디플루오로 (특히 비시니날 디플루오로) 및 하이드록시로 임의로 치환되고, 여기서, 환 B는 하나의 불포화된 결합을 임의로 갖는 5-원의 카보사이클릭 환이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에서, 헤테로원자는 N, NH, O, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R5'는 H이고, R5는 (C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬 그룹은 플루오로 또는 -SH로 임의로 치환된다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, (C1-C6)-알킬 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 그룹으로 치환된다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R5 및 R5'는 독립적으로
Figure pat00076
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R5'는 H이고, R5는
Figure pat00077
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R5 및 R5'는
Figure pat00078
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
R13은
(C1-C6)-알킬,
(C3-C10)-사이클로알킬,
[(C3-C10)-사이클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬,
(C3-C10)-헤테로사이클릴,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고;
여기서, R13은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, R13의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체될 수 있다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
R13'은 수소이고, R13은
Figure pat00079
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
R13은
Figure pat00080
이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
R1은
(C1-C6)-알킬,
(C3-C10)-사이클로알킬,
[(C3-C10)-사이클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
(C6-C10)-아릴,
(C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬,
(C3-C10)-헤테로사이클릴,
(C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬,
(C5-C10)-헤테로아릴 또는
(C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고;
여기서, R1은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, R1의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
R1'은 수소이고,
R1은
Figure pat00081
이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
R1은
Figure pat00082
이다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, T는 (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족, (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족, (C3-C10)-헤테로사이클릴, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족, (C5-C10)헤테로아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, T는 (C5-C10)헤테로아릴이고, 여기서, T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, T는
Figure pat00083
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, T는
Figure pat00084
이다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
T는
Figure pat00085
Figure pat00086
이다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
T는
Figure pat00087
이다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, T는 -NH2, -NH-, -OH 및 -SH로부터 선택된 하나 이상의 수소 결합 공여자 잔기를 함유한다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
T는
Figure pat00088
이고,
여기서, T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, J는 제1항에서 정의된 바와 같고;
Z는 독립적으로 O, S, NR10 또는 C(R10)2이고, 여기서, R10은 제1항에서 정의된 바와 같고;
n은 독립적으로 1 또는 2이고;
Figure pat00089
은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
T는
Figure pat00090
Figure pat00091
이고;
여기서,
T는 4개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, J는 제1항에서 정의된 바와 같고;
Z는 독립적으로 O, S, NR10, C(R10)2, SO 또는 SO2이고, 여기서, R10은 제1항에서 정의된 바와 같고;
n은 독립적으로 1 또는 2이고;
Figure pat00092
은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
T는
Figure pat00093
Figure pat00094
이고;
여기서, T는 4개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, J는 제1항에서 정의된 바와 같고;
Z는 독립적으로 O, S, NR10, C(R10)2, SO 또는 SO2이고, 여기서, R10은 제1항에서 정의된 바와 같다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
T는
Figure pat00095
이다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
V-R-T는
Figure pat00096
로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
V-R-T는
Figure pat00097
이고;
여기서,
하나의 R17은 수소이고;
하나의 R17은
(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족- 또는
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-이고;
여기서, R17의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 교체될 수 있고;
여기서, R17은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
V-R-T는
Figure pat00098
이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R2(존재하는 경우), R4 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)-알킬이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R2(존재하는 경우), R4 및 R8은 각각 H이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R8은 수소이고, V는 -C(O)-이고, R은 결합이고, T는 본원의 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물의 하나의 양태에 따라, R8은 수소이고, W는 본원의 임의의 양태에서 정의된 바와 같고, V는 -C(O)-이고, R은 산소이고,
T는 (C1-C12)-지방족,
(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐 또는
[(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
W는
Figure pat00099
이고,
여기서, R17은
수소-,
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-,
(C5-C10)헤테로아릴- 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나,
여기서, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R17 그룹은 질소 원자와 함께, 질소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환계를 임의로 형성하고;
여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
W는
Figure pat00100
이고;
여기서, R17은
(C1-C12)-지방족-,
(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-,
[(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-,
(C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-,
(C5-C10)헤테로아릴- 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나,
여기서, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R17 그룹은 질소 원자와 함께, 질소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환계를 임의로 형성하고, 여기서, 상기 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
W는
Figure pat00101
이고;
여기서, R17은
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C5-C10)헤테로아릴- 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
W는
Figure pat00102
이고;
여기서, R17은
(C6-C10)-아릴-,
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
(C5-C10)헤테로아릴- 또는
(C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
R17은 치환되지 않는다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
W는
Figure pat00103
이고;
여기서, R17은
(C6-C10)-아릴- 또는
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-이고,
여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
W는
Figure pat00104
이고;
여기서, R17은
(C6-C10)-아릴- 또는
(C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-이고,
R17은 치환되지 않는다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, J는 할로겐 -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' -CON(R')2, -N(R')COR', -N(COR')COR', -CN 또는 -SO2N(R')2이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, J2는 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -C(O)R', -COOR' -CON(R')2, -N(R')COR', -N(COR')COR', -CN 또는 -SO2N(R')2이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, J 및 J2의 할로겐은 클로로 또는 플루오로이다. 또 다른 양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R1'은 H이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R13'은 H이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R11'은 H이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R12는 H이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다. 이들 방법은 반응식 및 실시예에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
화합물은
Figure pat00105
,
Figure pat00106
또는
Figure pat00107
이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원소를 포함할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성질체 혼합물 및 각각의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물의 상기한 이성질체 형태 모두는 명확히 본 발명에 포함된다. 각각의 입체 탄소는 R 배위 또는 S 배위일 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화합물 1 내지 화합물 3에서 도시된 구조 및 입체화학을 갖는다.
상기의 종류에서 이러한 양태들을 포함하는 전술된 양태의 모두를 본 발명의 또 다른 양태를 제조하기 위해 조합할 수 있다.
반응식, 제조방법 및 실시예에서 사용된 약어는 하기와 같다.
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
AcOH: 아세트산
NMM: N-메틸모르폴린
NMP: N-메틸피롤리디논
EtOH: 에탄올
t-BuOH: 3급-부탄올
Et20: 디에틸 에테르
DMSO: 디메틸 설폭사이드
DCCA: 디클로로아세트산
DIEA: 디이소프로필에틸아민
MeCN: 아세토니트릴
TFA: 트리플루오로아세트산
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
HOAt: l-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
Boc: 3급-부틸옥시카보닐
Boc2O: 디-3급-부틸디카보네이트
Cbz: 벤질옥시카보닐
Cbz-Cl: 벤질 클로로포르메이트
Fmoc: 9-플루오레닐 메틸옥시카보닐
Chg: 사이클로헥실글리신
t-BG: 3급-부틸글리신
mCBPA: 3-클로로퍼옥시벤조산
DAST: (디에틸아미노)삼불화황
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼
PyBOP: 트리스 (피롤리디노) 브로모포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TBTU 또는 HATU: 2-(lH-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
AIBN: 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
DMEM: 둘베코 최소 필수 매질
PBS: 포스페이트 완충된 식염수
rt 또는 RT: 실온
ON: 밤새
ND: 측정되지 않음
MS: 질량분광기
LC: 액체 크로마토그래피
일반적인 합성 방법론:
본 발명의 화합물은 일반적으로 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 1 내지 반응식 19에는 본 발명의 화합물의 합성 경로가 도시되어 있다. 통상의 숙련된 유기 화학자에게 용이하게 명확한 다른 동등한 반응식을 대안적으로 사용하여 하기의 일반적인 반응식 및 하기의 제조용 실시예에 도시된 바대로 분자의 다양한 부분을 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00108
반응식 1은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물(여기서, T, R1, R3, R17, 및 환 B는 본원의 임의의 양태에서 정의된 바와 같다)의 제조에 대한 일반적인 경로를 제공한다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 화학식 IV의 화합물을 반응식 1(여기서, 하나 이하의 CBz-Xaa-OH 그룹은 화합물의 어셈블리 동안 커플링시킨다)에 따라 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
[반응식 2]
Figure pat00109
반응식 2는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물(여기서, T, Rl, R3, R17, 및 환 B는 본원의 양태 모두에서 정의된 바와 같다)의 제조에 대한 대안적인 일반적인 경로를 제공한다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 화학식 IV의 화합물을 반응식 2(여기서, 하나 이하의 CBz-Xaa-OH 그룹은 화합물의 어셈블리 동안 커플링시킨다)에 따라 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
[반응식 3]
Figure pat00110
반응식 1 또는 반응식 2는 반응식 3과 조합되어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 또 다른 일반적인 방법을 제공한다.
[반응식 4]
Figure pat00111
반응식 1 또는 반응식 2는 반응식 4와 조합되어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 또 다른 일반적인 방법을 제공한다.
[반응식 5]
Figure pat00112
반응식 1 또는 반응식 2는 반응식 5와 조합되어 몇몇의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 또 다른 일반적인 방법을 제공한다.
[반응식 6]
Figure pat00113

반응식 1 또는 반응식 2는 반응식 6과 조합되어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 또 다른 일반적인 경로를 제공한다.
[반응식 7]
Figure pat00114
반응식 1 또는 반응식 2는 반응식 7과 조합되어 몇몇의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 또 다른 일반적인 방법을 제공한다.
[반응식 8]
Figure pat00115
반응식 1 또는 반응식 2는 반응식 8과 조합되어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 기타 또 다른 일반적인 방법을 제공한다.
[반응식 9]
Figure pat00116
반응식 1 또는 반응식 2는 반응식 9와 조합되어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 일반적인 방법을 제공한다.
[반응식 10]
Figure pat00117
반응식 1 또는 반응식 2는 반응식 10과 조합되어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 일반적인 방법을 제공한다.
[반응식 11]
Figure pat00118
반응식 1 또는 반응식 2는 반응식 11과 조합되어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 일반적인 방법을 제공한다.
[반응식 12]
Figure pat00119
반응식 12에는 또 다른 중요한 P2에 대한 합성 경로가 도시되어 있다. 반응식 1 또는 반응식 2는 반응식 12와 조합되어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 일반적인 방법을 제공한다.
[반응식 13]
Figure pat00120
반응식 13은 문헌[참조: Bioorg. & Med. Chem., 11, pp. 2551-2568 (2003)]에 기재된 절차를 사용한 아미노 설폰아미드(6a)의 제조에 대한 합성 반응식을 제공한다.
[반응식 14]
Figure pat00121
반응식 14는 V-R-T가 상기된 바와 같고, R17이 본원의 임의의 양태에서 기재된 바와 같은 화합물의 제조에 대한 일반적인 경로를 제공한다. 당해 반응식에서, 상업적으로 이용 가능한 아민 및 설포닐 클로라이드를 농축시키고 이어서 염기성 조건하에 가수분해하여 중간체 산을 제공한다. 당해 산을 반응식 1 또는 반응식 2에 도시된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
[반응식 15]
Figure pat00122
반응식 15는 V-R-T가 상기된 바와 같고, R17 및 R1이 본원의 임의의 양태에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 일반적인 경로를 제공한다. 당해 반응식에서, 상업적으로 이용 가능한 아미노산 에스테르(30)는 문헌[참조: Kempf, D. J. et al., J. Med. Chem., pp. 320-330 (1993)]에 기재된 절차에 따라 상응하는 N-클로로설포닐 에스테르(31)로 전환시킨다. 화학식(31)과 상업적으로 이용 가능한 히드라진(32)과의 커플링 후, 가수분해하여 산(34)을 생성시킨다. 산(34)을 반응식 1 및 반응식 2에 도시된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 화학식 IV의 화합물을, 적절한 출발 물질을 사용하여 당해 절차 및 반응식 1 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, 상기에 설명된 반응식에서, 화합물(30)에서 R1을 R13(여기서, R13은 본원의 양태 모두에서 기재된 바와 같다)으로 대체할 수 있다.
[반응식 16]
Figure pat00123
반응식 16은 V-R-T가 상기된 바와 같고, R17 및 R1이 본원의 임의의 양태에서 기재된 바와 같은 화합물의 제조에 대한 일반적인 경로를 제공한다. 클로로에스테르(37)는 문헌[참조: J. Org. Chem., pp. 2624-2629 (1979)]에 기재된 방법에 따라 제조한다. 상업적으로 이용 가능한 아미노 t-부틸 에스테르(36)를 클로라이드(37)와 커플링시키면, 설폰아미드(38)가 수득된다. 혼합된 에스테르(38)의 염기성 가수분해 후, 상업적으로 이용 가능한 아민(39)을 커플링시켜 중간체 에스테르(40)를 제공한다. 1당량의 mCBPA와 산화시켜, 설폭사이드(41)(여기서, V는 -S(O)1-이다)를 제공한다. 또는, 2당량의 mCBPA와 산화시켜, 설폰(41)(여기서, V는 -S(0)2-이다)을 제공한다. t-부틸 에스테르(40)를 산성 가수분해하여, 산(41)을 생성시키고, 이를 반응식 1 및 반응식 2에서 상기에 도시된 절차에 따라 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 추가로 공들여 마무리한다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 적절한 출발 물질을 사용하여 당해 절차 및 반응식 1 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라 화학식 IV의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 예를 들면, 상기에 설명된 반응식에서, 화합물(36)에서 R1을 R13(여기서, R13은 본원의 양태 모두에서 기재된 바와 같다)으로 대체할 수 있다.
[반응식 17]
Figure pat00124
Figure pat00125
반응식 17은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질(6b)로부터 화합물(2)의 제조에 대한 경로를 제공한다.
[반응식 18]
Figure pat00126
Figure pat00127
반응식 18은 중간체(8a)로부터 화합물(1)의 제조에 대한 경로를 제공한다. 중간체(8a)는 Cbz 보호된 아미노산 대신에 적절한 Boc 보호된 아미노산을 사용하여 반응식 17에 도시된 절차에 따라 제조한다.
[반응식 19]
Figure pat00128
반응식 19는 문헌[참조: J. Med. Chem., 33(9), pp. 2437-2451 (1990)]에 기재된 절차를 사용한 아미노 설핀아미드 중간체(44)의 제조에 대한 합성 반응식을 제공한다. 중간체(44)는 반응식 1 또는 반응식 2에 도시된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
반응식 1 및 반응식 2를 통한 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위한 임의로 치환된 다양한 다른 멀티사이클릭 아자헤테로사이클릴 중간체의 제조를 본원에 참증으로 기재되어 있는 PCT 국제 공개공보 제02/18369호에 기재되어 있는 방법으로 수행할 수 있다.
3치환, 4치환 및 5치환된 다양한 프롤린 동족체는 상업적으로 구입하거나 공지된 문헌의 절차에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 중요한 몇몇의 3치환된 프롤린 동족체는 문헌[참조: Holladay, M. W. et al., J. Med. Chem., 34, pp. 457-461 (1991)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 추가로 다양한 3,4-이치환된 프롤린 동족체는 문헌[참조: Kanamasa, S. et al., J. Org. Chem, 56, pp. 2875-2883 (1991)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 3치환, 4치환, 또는 5치환된 프롤린 또는 3,4-이치환된 프롤린을 포함하는 각각의 합성방법에서, 중간체는 반응식 1 또는 반응식 2에서 상기에 정의된 경로로 추가로 공들여 마무리하여 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물을 제조할 수 있다.
몇몇의 양태가 하기에 도시되어 있고 기재되어 있지만, 본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련된 당업자가 일반적으로 이용 가능한 적절한 출발 물질을 사용하여 상기에 일반적으로 기재된 방법에 따라 제조할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 염들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물은 시료 또는 환자에서 바이러스 개수를 감소시키기 위해 유효량으로 존재하고, 이 때 당해 바이러스는 바이러스 생존 주기에 필요한 세린 프로테아제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 암호화한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 당해 조성물에서 이용된다면, 당해 염은 바람직하게는 무기산, 무기 염기, 유기산 및 유기 염기로부터 유도된다. 당해 산 염 중에는 하기의 물질들이 포함된다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄퍼레이트, 캄퍼 설포네이트, 사이클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오디드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트. 염기염은 암모늄염, 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 디사이클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함한다.
또한, 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할로겐화물, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오디드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할로겐화물, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오디드, 아르알킬 할로겐화물, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 다른 물질로서 당해 제제로 4급화할 수 있다. 이로써, 수용성 생성물, 지용성 생성물 또는 분산 가능한 생성물을 수득한다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 이용된 화합물은 적절한 관능기를 부가함에 의해 개질시켜 선택적인 생물학적 성질을 향상시킬 수도 있다. 이러한 개질품은 당해 분야에서 공지되어 있고 소정의 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 향상시키고, 경구 이용도를 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주입에 의한 투여를 가능케 하고, 물질 대사를 변경하고 배출 속도를 변경하는 화합물을 포함한다.
당해 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈-염기성 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유류에의 약제학적 투여를 위해 제형화시킨다. 하나의 양태에 있어서, 상기한 포유류는 사람이다.
이러한 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 장치를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게, 당해 조성물은 경구 또는 정맥내 투여한다.
본 발명의 조성물의 무균 주사제 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 당해 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화시킬 수 있다. 무균 주사제의 제조는, 예를 들면, 1,3-부탄디올 속의 용액으로서 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 속의 무균 주사제 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 허용되는 비히클 및 사용될 수 있는 용매 중에서 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 불휘발성유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 이러한 목적을 위해, 모든 비활성 불휘발성유는 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사제의 제조시 유용하고, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태로 천연 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 캐스터 오일이다. 당해 오일 용액 또는 현탁액은 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용량 형태의 제형에서 일반적으로 사용되는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 유사한 분산제를 포함할 수도 있다. 달리, 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 용량 형태의 제조시 일반적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용도 향상제를 제형의 목적상 사용할 수도 있다.
하나의 양태에 있어서, 본원에 기재된 프로테아제 억제제 화합물의 1일당 약 0.01 내지 약 100mg/kg(체중)의 투여량 수준은 항바이러스의 예방 및 치료, 특히 항-HCV 매개 질환에 대한 단일요법에서 유용하다. 또 다른 양태에 있어서, 본원에 기재된 프로테아제 억제제 화합물의 1일당 약 0.5 내지 약 75mg/kg(체중)의 투여량 수준은 항바이러스의 예방 및 치료, 특히 항-HCV 매개 질환에 대한 단일요법에서 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일당 약 1 내지 약 5시간 또는 연속 주입으로서 투여할 수 있다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용할 수 있다. 단일 용량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합할 수 있는 활성 성분의 양은 처리된 숙주 및 특정 투여방법에 따라 변할 수 있다. 일반적인 제조방법은 활성 화합물을 약 5%(w/w) 내지 약 95%(w/w)로 포함할 수 있다. 하나의 양태에 있어서, 당해 제조방법은 활성 화합물을 약 20% 내지 약 80%로 포함한다.
본 발명의 조성물이 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와의 배합물을 포함할 때, 화합물 및 추가 제제 둘 다는 단일요법에서 일반적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100%의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 또 다른 양태에 있어서, 추가 제제는 단일요법에서 일반적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 경구로 허용되는 용량 형태로 경구로 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 활택제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 일반적으로 첨가한다. 캡슐제 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용을 위해 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 배합한다. 목적하는 경우, 몇몇의 감미제, 향제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이는 당해 제제를 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 당해 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소적으로 투여할 수도 있고, 특히 치료의 목적이 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 도포로 용이하게 접근 가능한 구역 또는 기관을 포함한다. 적합한 국소 제형은 이러한 각각의 구역 또는 기관을 위해 용이하게 제조한다.
하부 장관을 위한 국소 도포는 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 효과적일 수 있다. 국소 경피 패취를 사용할 수도 있다.
국소 도포를 위한, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체 속에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고 속에서 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 미네랄 오일, 액체 광유(petrolatum), 백색 광유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또는, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 속에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화시킬 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
안과용을 위해, 약제학적 조성물은 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드 존재 또는 부재하에 등장성, pH 조정된 무균 식염수 속의 마이크로화 현탁액으로서 또는 바람직하게는 등장성, pH 조정된 무균 식염수 속의 용액으로서 제형화시킬 수 있다. 또는, 안과용을 위해, 약제학적 조성물은 연고, 예를 들면, 광유로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입제로서 투여할 수도 있다. 당해 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조하고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 촉진제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조하여 생체이용도, 불화탄소, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 향상시킬 수 있다.
하나의 양태에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화시킨다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 조성물은 또 다른 항바이러스제, 바람직하게는 항-HCV 약제를 추가로 포함한다. 이러한 항바이러스제는 α-인터페론, β-인터페론 및 γ-인터페론, 페길화 유도된 인터페론-α 화합물 및 티모신과 같은 면역조절제; 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘과 같은 기타의 항바이러스제; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); 헬리카제 및 폴리머라제 억제제를 포함한 HCV 생활 주기에서의 기타 표적의 억제제; 내부 리보솜 유입의 억제제; IMPDH 억제제와 같은 광대역 스펙트럼 바이러스 억제제(예를 들면, 미국 특허 제5,807,876호, 미국 특허 제6,498,178호, 미국 특허 제6,344,465호, 미국 특허 제6,054,472호, 국제 공개공보 제97/40028호, 국제 공개공보 제98/40381호, 국제 공개공보 제00/56331호의 화합물, 및 미코페놀린산 및 이들의 유도체 VX-497, VX-148 및/또는 VX-944를 포함하나 이에 제한되지 않음); 또는 상기의 화합물 모두의 배합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한 문헌[참조: W. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000); 미국 특허 제6,541,496호]을 참조한다.
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하기의 정의는 (출원인의 출원일에 이용 가능한 시제품과 관련된 상호와 관련하여) 본원에서 사용한다.
"페그-인트론"은 미국 뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링 코포레이션(Schering Corporation)으로부터 구입 가능한 페그인터페론 알파-2b인, 페그-인트론(PEG-INTRON？)을 의미한다.
"인트론"은 미국 뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링 코포레이션으로부터 구입 가능한 인터페론 알파-2b인, 인트론-에이(INTRON-A？)를 의미한다.
"리바비린"은 문헌[참조: The Merck Index, entry 8365, 제12판]에 기재되어 있는, 미국 캘리포니아주 코스타 메사에 소재하는 아이씨엔 파마슈티컬즈 인코포레이션(ICN Pharmaceuticals, Inc.)으로부터 구입 가능하고, 또한 미국 뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링 코포레이션으로부터 레베트롤(REBETROL？)로서 또는 미국 뉴저지주 누트레이에 소재하는 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)로부터 코페가수스(COPEGASUS？)로서 구입 가능한 리바비린(1-베타-D-리보푸라노실-lH-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드)을 의미한다.
"페가시스"는 미국 뉴저지주 누트레이에 소재하는 호프만-라 로슈로부터 구입 가능한 페그인터페론 알파-2a인, 페가시스(PEGASYS？)를 의미한다.
"로페론"은 미국 뉴저지주 누트레이에 소재하는 호프만-라 로슈로부터 구입 가능한 재조합 인터페론 알파-2a인, 로페론(ROFERON？)를 의미한다.
"베레포르"는 미국 코네티컷주 리쥐필드에 소재하는 베링거 인겔하임 파마슈티컬 인코포레이션(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.)으로부터 구입 가능한 인터페론 알파 2인, 베레포르(BEREFOR？)를 의미한다.
스미페론(SUMIFERON？)은 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드, 예를 들면, 일본에 소재하는 스미토모(Sumitomo)로부터 구입 가능한 스미페론이다.
웰페론(WELLFERON？)은 영국에 소재하는 글락소_웰컴 리미티드(Glaxo_Wellcome LTD.)로부터 구입 가능한 인터페론 알파 n1이다.
알페론(ALFERON？)은 인터페론 사이언시스(Interferon Sciences)에서 제조하고, 미국 코네티컷주에 소재하는 푸르듀 프레데릭 코포레이션(Purdue Frederick Co.)으로부터 구입 가능한 천연 알파 인터페론의 혼합물이다.
본원에서 "인터페론"이라는 용어는 인터페론 알파, 인터페론 베타 또는 인터페론 감마와 같이 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 고도의 상동 종-특이적 단백질 군의 구성원을 의미한다[참조: The Merck Index, entry 5015, 제12판].
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 인터페론은 α-인터페론이다. 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 치료학적 배합물은 천연 알파 인터페론 2a를 이용한다. 또는, 본 발명의 치료학적 배합물은 천연 알파 인터페론 2b를 이용한다. 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 치료학적 배합물은 재조합 알파 인터페론 2a 또는 재조합 알파 인터페론 2b를 이용한다. 기타 또 다른 양태에 있어서, 인터페론은 페길화 알파 인터페론 2a 또는 페길화 알파 인터페론 2b이다. 본 발명에 적합한 인터페론은 하기의 인터페론을 포함한다.
(a) 인트론-에이(인터페론-알파 2B, 쉐링 푸라우),
(b) 페그-인트론,
(c) 페가시스,
(d) 로페론,
(e) 베레포르,
(f) 스미페론,
(g) 웰페론,
(h) 콘센서스 알파 인터페론[미국 캘리포니아주 뉴버리 파크에 소재하는 암젠 인코포레이션(Amgen, Inc.)으로부터 구입 가능]
(i) 알페론,
(j) 비라페론(VIRAFERON？),
(k) 인페르겐(INFERGEN？).
숙련된 당업자가 인식하는 바대로, 프로테아제 억제제는 바람직하게는 경구로 투여할 수 있다. 인터페론은 일반적으로 경구로 투여하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 본원에서는 본 발명의 방법 또는 배합물을 다른 특이적 투약 형태 또는 요법으로 제한하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따르는 각각의 배합물의 성분들은, 개별적으로, 함께, 또는 이들의 어떠한 배합물로든 투여할 수 있다.
하나의 양태에 있어서, 프로테아제 억제제 및 인터페론은 별개의 투여량 형태로 투여한다. 하나의 양태에 있어서, 모든 추가의 제제는 단일 투여량 형태의 일부로서 프로테아제 억제제와 투여하거나 또는 별개의 투여량 형태로서 투여한다. 본 발명이 화합물들의 배합물을 포함하므로, 각각의 화합물의 특정한 양은 배합물에서 각각의 다른 화합물의 특정한 양에 좌우될 수 있다. 숙련된 당업자가 인식하는 바대로, 인터페론의 투여량은 일반적으로 IU(예를 들면, 약 400만 IU 내지 약 1,200만 IU)로 측정한다.
따라서, 본 발명의 화합물과 배합하여 사용할 수 있는 제제(면역조절제로서 또는 달리 작용하는지의 여부에 따라)는 인터페론-알파 2B(인트론-에이; 쉐링 푸라우); 레베트론(쉐링 푸라우, 인터페론-알파 2B + 리바비린); 페길화 인터페론 알파[참조: Reddy, K.R. et al. "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd)], 만성 C형 간염을 갖는 비결절형 환자에서 인터페론 알파-2a와 비교되는 인터페론 알파-2a[참조: Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001)]; 콘센서스 인터페론[참조: Kao, J.H., et al., "Efficacy of Consensus Interferon in the Treatement of Chronic Hepatitis" J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000), 인터페론-알파 2A(로페론에이; 로슈)], 림프아구양 또는 "천연" 인터페론; 인터페론 타우[참조: Clayette, P. et al., "IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity" Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999)]; 인터루킨 2[참조: Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C. "Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]; 인터루킨 6[참조: Davis et al. "Future Options for the Management of Hepatitis C. "Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]; 인터루킨 12[참조: Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C. "Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]; 리바비린; 및 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발전을 향상시키는 화합물[참조: Davis et al.,"Future Options for the Management of Hepatitis C. "Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)]을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 인터페론은 직접적인 항바이러스성 효과를 발현하고/하거나 감염에 대한 면역 반응을 변화시킴으로써 바이러스 감염을 완화시킬 수 있다. 인터페론의 항바이러스성 효과는 흔히 바이러스 침투의 억제 또는 탈외피, 바이러스 RNA의 합성, 바이러스 단백질의 번역, 및/또는 바이러스 어셈블리 및 방출로 매개된다.
세포에서 인터페론의 합성을 촉진시키는 화합물[참조: Tazulakhova, E.B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interforon Inducers", J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73]은 이중나선 RNA, 단독 또는 토브라마이신, 및 이미퀴모드와의 배합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다[참조: 3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod", "J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000)].
다른 비면역조절성 또는 면역조절성 화합물은 본원에 참증으로 기재되어 있는 국제 공개공보 제02/18369호에 기재되어 있는 화합물을 포함하는(이로써 제한하는 것은 이님) 본 발명의 화합물과 배합하여 사용할 수 있다[참조: 예를 들면, 273쪽, 9-22줄; 274쪽, 4줄 내지 276쪽, 11줄].
또한, 본 발명은 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제를 투여함을 포함할 수 있다. CYP 억제제는 간 농도를 증가시키고/시키거나 CYP로 억제되는 화합물의 혈액 수준을 증가시키는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 양태가 CYP 억제제를 포함하는 경우, 관련 NS3/4A 프로테아제의 약물 동력학을 개선시키는 임의의 CYP 억제제가 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 이들 CYP 억제제는 리토나비르(국제 공개공보 제94/14436호), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 사이클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944 및 VX-497을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직한 CYP 억제제는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 사이클로스포린 및 클로메티아졸을 포함한다. 리토나비르의 바람직한 투약 형태에 대해, 미국 특허 제6,037,157호, 및 본원에 인용된 문헌: 미국 특허 제5,484,801호, 미국 공개특허 제08/402,690호, 및 국제 공개공보 제95/07696호 및 국제 공개공보 제95/09614호를 참조한다.
사이토크롬 P450 모노옥시게나제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 방법이 알려져 있다[참조: 미국 특허 제6,037,157호; Yun et al., Drug Metabolism & Disposition, vol.21, pp 403-407 (1993)].
환자의 상태가 호전될 때 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 용량을 필요에 따라 투여할 수 있다. 후속적으로, 호전된 상태가 계속 유지되는 수준으로 투여 용량 또는 횟수 또는 이 둘 모두를 증상에 따라 감소시킬 수 있으며 원하는 정도까지 증상이 완화되었을 때 치료를 중단해야 한다. 그러나, 환자는 질환 재발시의 장기적인 기준으로 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 모든 특정 환자에 대한 특정한 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 배합 및 주치의의 판단, 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라서 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 활성 성분의 양은 설명된 특정 화합물 및 조성물 중의 부가적 항바이러스제의 존재 또는 부재와 성질에 따라서도 달라질 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 바이러스의 생활 주기에 필요한 바이러스 암호화된 세린 프로테아제를 특징으로 하는 바이러스에 감염된 환자에 약제학적으로 허용되는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 HCV 감염에 걸린 환자를 치료하는 데에 사용된다. 이러한 치료는 바이러스 감염을 완전히 없애거나 감염의 정도를 경감시킨다. 하나의 양태에 있어서, 환자는 사람이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 환자를 항바이러스제, 바람직하게는 항-HCV 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 항바이러스제는 α-인터페론, β-인터페론 및 γ-인터페론, 페길화 유도된 인터페론-α 화합물 및 티모신과 같은 면역조절제; 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘과 같은 기타의 항바이러스제; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); 헬리카제 및 폴리머라제 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는, HCV 생활 주기에서의 기타 표적의 억제제; 내부 리보솜 유입의 억제제; IMPDH 억제제와 같은 광대역 스펙트럼 바이러스 억제제(예를 들어, 미국 특허 제5,807,876호 및 미국 특허 제6,498,178호에 기재되어 있는 VX-497 및 기타 IMPDH 억제제, 미코페놀린산 및 이의 유도체; 리토나비르와 같은 사이토크롬 p-450의 억제제, 또는 상기의 임의의 배합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
이러한 추가의 약제는 본 발명의 화합물과 추가의 항바이러스제를 둘 다 함유하는 단일 투여형의 일부로서 상기 환자에 투여할 수 있다. 또는 추가의 약제는 다중 투여형의 일부로서 본 발명의 화합물과 별도로 투여할 수 있고, 여기서 상기 추가의 약제는 본 발명의 화합물을 함유한 조성물을 투여하기 전 또는 후 또는 동시에 투여할 수 있다.
기타 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 환자에 투여하고자 하는 생물학적 물질을 본 발명의 화합물을 함유한 약제학적으로 허용되는 조성물에 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 생물학적 물질의 예비 처리 방법을 제공한다. 이러한 생물학적 물질은 혈액, 및 혈장, 혈소판, 혈액 세포의 부차 집단 등과 같은 혈액 성분; 신장, 간, 심장, 폐 등과 같은 장기; 정액 및 난자; 골수 및 그의 성분, 및 염수, 덱스트로오스 등과 같은 환자에 주입하기 위한 기타의 유체를 포함하지만, 이들로 제한하지는 않는다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 바이러스의 생활 주기에 필요한 세린 프로테아제를 바이러스에 의해 암호화되는 것을 특징으로 하는 바이러스에 잠재적으로 접촉할 수 있는 물질을 처리하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 상기 물질을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 물질은 수술용 기기 및 의복(예를 들면, 옷, 장갑, 에이프런, 가운, 마스크, 안경, 신발 등), 실험실용 기기 및 의복(예를 들면, 옷, 장갑, 에이프런, 가운, 마스크, 안경, 신발 등), 채혈 기구 및 물질, 및 션트, 스텐트 등과 같은 침습 장치를 포함하지만, 이들로 제한하지는 않는다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 바이러스에 의해 암호화되는 세린 프로테아제의 단리를 보조하는 실험실용 기기로서 사용될 수 있다. 당해 방법은 고상 지지체에 부착된 본 발명의 화합물을 제공하는 단계, 바이러스 세린 프로테아제를 상기 고상 지지체에 결합시키게 하는 조건 하에서 상기 고상 지지체를 상기 프로테아제를 함유한 시료에 접촉시키는 단계, 및 상기 고상 지지체로부터 상기 세린 프로테아제를 용리시키는 단계를 포함한다. 하나의 양태에 있어서, 당해 방법에 의해 단리된 바이러스 세린 프로테아제는 HCV NS3-NS4A 프로테아제이다.
이하, 본 발명을 더욱 충분히 이해하도록 제조예 및 실험 실시예를 설명하겠다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 하며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물은 세린 프로테아제의 활성, 특히 C형 간염 바이러스("HCV") NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제함으로써, C형 간염 바이러스의 생활 주기에 간섭하여 작용하고 항바이러스제로서 유용하다.
1H-NMR 스펙트럼은 Bruker AMX 500 장치를 사용하여 500MHz에서 기록하였다. 질량 분광계 시료는 전자 분무 이온화와 함께 단일 MS 모드로 작동하는 마이크로매스 제트큐(MicroMass ZQ) 또는 쿼트로(Quattro) II 질량 분광계를 사용하여 분석하였다. 시료는 유동 주입(FIA) 또는 크로마토그래피를 사용하여 질량 분광계 내에 도입하였다. 모든 질량 분광계 분석을 위한 이동상은 개질제로서 0.2% 포름산을 갖는 아세토니트릴-물 혼합물로 이루어졌다.
본원에서 "Rt(분)"라는 용어는 화합물과 관련한 HPLC 체류 시간(분)을 의미한다. 열거된 HPLC 체류 시간은 질량 스펙트럼 데이타로부터 수득하거나 다음과 같은 방법을 사용하여 수득하였다.
장치: 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP-1050
칼럼: YMC C18(카탈로그 번호 326289C46)
구배/구배 시간: 9분간 10 내지 90% CH3CN/H20, 이어서 2분간 100% CH3CN
유동 속도: 0.8㎖/분
검출기 파장: 215㎚ 및 245㎚
본원에서 선택된 화합물에 대한 화학 명칭은 캠브릿지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporations)에 의해 제공된 명명 프로그램 캠드로우 울트라(ChemDraw UltraR), 버젼 7.0.1을 사용하여 명명하였다.
실시예 1:
화합물(4b) 및 화합물(5b)의 제조:
염화알루미늄(7.75g, 0.058mol)을 실온에서 무수 디클로로에탄 200㎖ 속에 현탁시킨 다음, 무수 아세트산(2.74㎖, 0.03mol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(1b, 5.0g, 0.0264mol)를 디클로로에탄 15㎖ 속의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 혼합물로 퀀칭하고 유기 층을 물(3회)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. Si02(4% 에틸 아세테이트/96% CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여, 3-아세틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(2b)(52%) 3.2g 및 5-아세틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(3b)(13%) 770mg을 제공하였다.
2b: 1H NMR (CDCl3) δ9.1 (bs,1H), 8.1 (d,1H), 7.5 (m,2H), 7.3 (s,1H), 4.4 (q,2H), 2.7 (s,3H), 1.5 (t,3H) ppm.
3b: 1H NMR (CDCl3) δ9.3 (bs,1H), 8.25 (s,1H), 8.1 (d,1H), 7.6 (d,1H), 7.2 (s,1H), 4.3 (q,2H), 2.7 (s,3H), 1.7 (t, 3H) ppm.
화학식 2b의 화합물 및 화학식 3b의 화합물을 에탄올 속의 10% KOH로 60℃에서 1시간 동안 비누화시킨 후, 1M HC1로 산성화시켜, 3-아세틸-1H-인돌-2-카복실산(4b) 및 5-아세틸-1H-인돌-2-카복실산(5b)을 각각 95% 및 93%의 수율로 제공하였다. 조악한 산을 추가로 정제하지 않고 바로 사용하였다.
실시예 2:
화합물(6a)의 제조:
CH2Cl2 20㎖ 속에서 교반된 상업적으로 이용 가능한 화합물 3(1.0g, 1.0당량)을 EDC(2.21g, 2.5당량) 및 HOBt(1.76g, 2.5당량)로 처리하였다. 활성화시킨 후, 벤젠 설폰아미드(1.45g, 2.O당량) 및 DBU(1.38㎖, 2.O당량)를 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기물을 1.ON HC1로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카 겔 상에서 정제하여, 설폰아미드(4) 1.2g(73%)을 분석용 데이타와 일치하는 흰색의 고체로서 생성시켰다. FIA M+H=357.2 M-H=355.2
1H NMR (d6 DMSO) δ7.60 (m, 5H), 4.80 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (m, 2H), 0.90 (t, 3H) ppm.
CH2Cl2 10㎖ 속의 Boc-보호된 설폰아미드(4)(500mg, 1.0당량)를 4N HC1/디옥산(lO당량) 3.5㎖로 처리하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 조악한 아민(5)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
EtOH 15㎖ 속의 조악한 아민(5)을 프로필렌 옥사이드(1.45㎖, 11.0당량)로 처리하고 50℃로 가열하였다. 3시간 후, 목적하는 양쪽이온성 아민(6a) 300mg(83%, 2 단계)을 흰색의 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6 DMSO) δ7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 0.80 (s, 3H) ppm.
실시예 3:
화합물(2)의 제조:
상업적으로 이용 가능한[바쳄(Bachem)] Z-하이드록시-프롤린(lOg, 42.51mmol)을 THF(테트라하이드로푸란) 90㎖ 속에 용해시키고 빙수 욕으로 0℃로 냉각시켰다. 여기에 미리 제조한 3급-부틸 N,N'-디이소프로필-이미도카바메이트(27㎖, 135mmol)를 적가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 차가운 욕을 제거하고 반응물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물의 용적을 감소시키고, 이어서 디에틸 에테르를 첨가한 후 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 이어서 0.5M 염산, 이어서 물, 최종적으로 염수를 첨가하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 조악한 물질 15g을 수득하였다. 당해 물질을 Si02의 플러그를 통과시키고, 45% EtOAc-헥산으로 용리시켜, 3급-부틸 에스테르(6b)를 무색 오일(11.0g, 81%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ7.35 (m, 5H), 5.2 (m,2H), 4.3 (m,2H), 4.65 (m,3H),2.35 (m,1H), 2.1 (t,1H), 1.35,1.55 (로토머, 1.45,9H) ppm.
EtOH 속에서 화합물(6b)을 혼합하고 탄소상 10% Pd의 촉매량을 첨가하고, 이어서 벌룬을 사용하여 수소 1기압하에 교반하였다. 12시간 후, TLC로 반응이 완결된 것이 확인되고, 촉매를 여과시키고 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고 고진공하에 건조시켜, 아민을 황색의 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 수행하였다. Z-Tbg-OH(8.3g, 31.1mmol)를 NMP 속에 용해시키고 여기에 EDC(6.0g, 31.1mmol), HOBT(4.2g, 31.1mmol), DMAP(340mg, 2.8mmol)를 첨가하고 빙수 욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 당해 혼합물에 아민을 NMP 속의 용액으로서 첨가하고 반응물을 2일 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 속에 부어 넣고 0.5N 염산으로 pH를 5로 산성화시키고 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨, 이어서 물, 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 조악한 물질 14.8g을 제공하였다. 50% EtOAc-헥산으로 용리시켜 Si02 상에서 크로마토그래피를 사용하여 정제를 수행하였다. 균질한 분획의 농도 구배는 화합물(7) 10.5g을 무색의 발포체(85%)로서 생성시키고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
EtOH 속의 화합물(7)(10.5g, 24.16mmol)의 혼합물에, 탄소상 10% Pd의 촉매량을 첨가하고, 이어서 수소 벌룬을 사용하여 1기압하에 교반하였다. 12시간 후, TLC로 반응이 완결된 것이 확인되고, 촉매를 여과시키고 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고 고진공하에 건조시켜, 아민을 황색의 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 수행하였다. Z-Chg-OH(7.7g, 26.6mmol)를 NMP 속에 용해시키고 여기에 EDC(5.1g, 26.7mmol), HOBT(3.6g, 26.6mmol)를 첨가하고 빙수 욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 당해 혼합물에 미리 제조한 아민을 NMP 속의 용액으로서 첨가하고 반응물을 2일 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 및 염수 속에 부어 넣고 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 0.5N 염산, 포화 탄산수소나트륨, 물, 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 화합물(8) 15.31g을 조악한 물질로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
EtOH 속의 화합물(8)(5.6g, 9.76mmol)의 용액에, 탄소상 10% Pd의 촉매량을 첨가하고, 이어서 벌룬을 사용하여 수소 1기압하에 교반하였다. 12시간 후, TLC로 반응이 완결된 것이 확인되고, 촉매를 여과시키고 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고 고진공하에 건조시켜, 아민을 무정형 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 수행하였다. 피라진-2-카복실산(1.45g, 11.7mmol)을 NMP 속에 용해시키고 여기에 EDC(2.24g, 11.7mmol), HOBT(1.34g, 11.7mmol)을 첨가하고 얼음 욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 당해 혼합물에 미리 제조한 아민을 NMP 속의 용액으로서 첨가하고 반응물을 2일 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 및 염수 속에 부어 넣고 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 0.5N 염산, 포화 탄산수소나트륨, 물, 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 화합물(9) 5.3g(99%)을 무색의 발포체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
무수 THF 속의 화합물(9)(0.15g, 0.28mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(0.131g, 0.5mmol), 2-하이드록시-4-클로로-피리딘(65mg, 0.5mmol)을 첨가하고 최종적으로 디에틸 아조디카복실레이트(0.100㎖, 1.85mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안, 또는 반응에 의해 잔류하는 화학식 8의 화합물이 없다는 것을 HPLC를 통해 나타낼 때까지 교반하였다. THF를 반응물로부터 제거하고 이어서 상기 물질을 EtOAc 속에 채워 넣고 0.1N NaOH, 0.5N 염산, 물, 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 조악한 3급-부틸 에스테르(10)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
3급-부틸 에스테르(10)를 디클로로메탄 속의 50% 트리플루오로아세트산으로 3시간 동안 처리하여 카복실산으로 가수분해하였다. 용매를 진공하에 제거하고 이어서 잔사를 0.1N NaOH로 채워 넣고 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 5% 시트르산으로 산성화시키고 이어서 EtOAc로 추출하였다. 수득된 유기 상을 물, 이어서 염수로 세척하고, 이어서 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 산(11)을 무색의 발포체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
산(11)(25mg, 1.0당량)을 DMF 0.5㎖ 속에서 교반하고 설폰아미드 아민(6a)(13mg, 1.2당량), 이어서 HATU(32mg, 2.O당량)로 처리한 다음, 콜리딘(6.6μL, 1.2당량)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트를 반응의 완료시 첨가하고, 유기물을 1.ON HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 제조용 HPLC는 화합물(2) 25mg(71%)을 스펙트럼 데이타와 일치하는 흰색의 고체로서 생성시켰다. FIA M+H=839.5, M-H=837.9.
1H NMR (CDCl3) δ9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.0 (d. 2H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 1.50-1.90 (m, 9H), 1.20-1.40 (m, 5H), 1.10 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.90 (m, 1H), 0.80 (t, 3H) ppm.
실시예 4:
화합물(1)의 제조:
존스 시약은, 나트륨 디크로메이트 디하이드레이트 94mg을 물 276μL 속의 94μL 농축 황산과 혼합하여 제조하였다. 당해 혼합물을 아세톤 4.5㎖ 속의 중간체(8a)(0.5g, 1.0당량)의 현탁액에 첨가하여, 오렌지색의 용액이 녹색으로 변하게 하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제(30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)하여, 케톤(12) 350mg(70%)을 분석용 데이타와 일치하는 흰색의 고체로서 수득하였다. FIA M+H=496.2, M-H=494.3.
1H NMR (CDCl3) δ6.60 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H), 1.60-1.80 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.10-1.30 (m, 5H), 1.10 (S, 9H) ppm.
CH2Cl2 175㎖ 속의 케톤(12)(3.64g, 1.O당량)을 얼음 욕 속에서 냉각시키고, 이어서 1,3-프로판디티올(0.798㎖, 1.1당량)로 처리한 다음, BF3-OEt2(1.07㎖, 1.15당량)를 천천히 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고 HPLC로 모니터링하면서 Boc 그룹의 제거 후, 디티안의 형성을 관찰하면서 혼합물을 교반하였다. 완료시, (물 8㎖ 속의) 탄산칼륨 0.54g을 첨가한 다음, 탄산수소나트륨을 첨가하여, 용액의 pH를 8 내지 9로 만들었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨 용액, 이어서 물, 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜, 디티안(13) 3.47g(97%)을 분석용 데이타와 일치하는 흰색의 고체로서 수득하였다. FIA M+H=486.2, M-H=483.9
1H NMR (CDCl3) δ4.70 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.00-2.00 (m, 17H), 1.05 (s, 9H) ppm.
CH2Cl2 15㎖ 속의 피라진산(537mg, 1.2당량), EDC(828mg, 1.2당량)와 HOBt(661mg, 1.2당량)의 혼합물을 CH2Cl2(3㎖) 속의 화학식 13의 화합물(유리 염기)(1.75g, 1.0당량)로 처리하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 1.ON HC1 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 정제하여, 에스테르(14) 1.38g(65%)을 흰색의 고체로서 수득하였다. FIA M+H = 592.1, M-H = 590.2.
THF: H20: MeOH(1.0㎖: 0.5㎖: 0.5㎖)속의 에스테르(14)(40mg, 1.0당량))를 LiOH(5.5mg, 2.0당량)로 처리하고 3시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, EtOAc를 첨가하고 1.ON HCl, 이어서 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜, 유리산(15) 37mg(95%)을 분석용 데이타와 일치하는 흰색의 고체로서 수득하였다. FIA M+H = 578.0, M-H = 576.2.
1H NMR (CDCl3) δ9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.60-2.20 (m, 9H), 1.00-1.30 (m, 5H), 1.05 (s, 9H) ppm.
DMF 0.5㎖ 속의 양쪽이온성 아민(6a)(50mg, 1.O당량)을 산(15)(27mg, 1.2당량), 이어서 HATU(66mg, 2.O당량) 및 콜리딘(14μL, 1.2당량)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트를 반응 완료시 첨가하고 유기물을 1.ON HC1 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 제조용 HPLC로 화합물(1) 27mg(38%)을 분석용 데이타와 일치하는 흰색의 고체로서 수득하였다. FIA M+H=816.5, M-H=814.7
1H NMR (CDCl3) δ8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-2.00 (m, 8H), 1.00-1.35 (m, 6H), 1.00 (s, 9H), 0.85 (t, 3H) ppm.
실시예 5:
HCV 효소 분석 프로토콜:
5 AB 기질 및 생성물의 분리를 위한 HPLC 미세구경 방법
기질:
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(알파)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
20mM 5AB(또는 임의의 선택 농도)의 스톡 용액을 DMSO w/0.2M DTT 내에서 제조하였다. 이것을 -20℃에서 나누어서 보관하였다.
완충제: 50mM HEPES, pH 7.8; 20% 글리세롤; 100mM NaCl
총 분석 부피는 100㎕이었다.
Figure pat00130
완충제, KK4A, DTT 및 tNS3을 배합하고 96웰 플레이트의 웰 안에 각각 78㎕로 분배하였다. 이것을 30℃에서 약 5 내지 10분간 배양하였다.
적합한 농도의 실험 화합물 2.5㎕를 DMSO 내에 용해시키고(대조물은 DMSO 단독) 각각의 웰에 첨가하였다. 이것을 실온에서 15분간 배양하였다.
250μM 5AB 기질 20㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다(25μM 농도는 5AB에 대한 Km과 동등하거나 그보다 약간 더 낮다).
30℃에서 20분간 배양하였다.
10% TFA 25㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
120㎕ 분취량을 HPLC 바이알로 옮겼다.
하기 방법으로 기질 및 KK4A로부터 SMSY 생성물을 분리시켰다.
미세구경 분리 방법:
기기: 어질런트 ( Agilent ) 1100
탈기 장치 G1322A
이중구동 펌프 G1312A
자동 시료 주입기 G1313A
칼럼 자동 온도 조절 챔버 G1316A
다이오드 어레이 검출기 G1315A
칼럼:
페노메넥스 쥬피터(Phenomenex Jupiter); 5㎛ C18; 300Å; 150 ×2㎜; P/0 OOF-4053-BO
칼럼 온도: 40℃
주입 부피: 100㎕
용매 A = HPLC 등급 물 + 0.1% TFA
용매 B = HPLC 등급 아세토니트릴 + 0.1% TFA
Figure pat00131
정지 시간: 17분
실행 후 시간: 10분
1μM 이하 내지 1μM 범위의 Ki를 갖는 화합물은 A로 표시하였다. 1μM 내지 5μM 범위의 Ki를 갖는 화합물은 B로 표시하였다. 5μM 이상의 Ki를 갖는 화합물은 C로 표시하였다. 표 1은 본 발명의 특정 화합물에 대한 질량 스펙트럼, HPLC, 1H-NMR 및 Ki 데이타를 나타낸다. "ND"는 데이타가 없다는 것을 의미한다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker AMX 500 장치를 사용하여 500MHz에서 기록하였다.
Figure pat00132

Claims (58)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 혼합물.
    화학식 I
    Figure pat00133

    위의 화학식 I에서,
    V는 -C(O)-, -S(O)-, -C(R')2- 또는 -S(O)2-이고;
    R은 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, -O- 또는 결합이고;
    T는
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
    (C5-C10)헤테로아릴 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고;
    여기서, T의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N- 또는 -N(H)-로 대체되거나 대체되지 않을 수 있고;
    여기서, 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고,
    여기서, 2개의 R' 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환계를 형성하고, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    각각의 R'은
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 및
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이거나;
    T는
    Figure pat00134

    Figure pat00135
    이고,
    여기서,
    R10은
    수소,
    (C1-C12)-지방족,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고,
    K는 결합, (C1-C12)-지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-이고, 여기서, R9는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고;
    n은 1 내지 3이거나;
    T는 N(R17)2로부터 선택되고;
    W는
    Figure pat00136
    이고,
    여기서, 각각의 R17은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-,
    (C5-C10)헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나,
    여기서, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R17 그룹은 질소 원자와 함께, 질소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환계를 형성하거나 형성하지 않고, 여기서, 상기 환은 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5 및 R5'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서, 임의의 수소는 할로겐으로 대체되거나 대체되지 않고, 여기서, 임의의 말단 탄소 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있거나;
    R5 및 R5'는 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 형성하거나 형성하지 않고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
    R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
    여기서, 각각의 R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고,
    여기서, 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 각각의 R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고;
    R1 및 R1'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 형성하거나 형성하지 않고, 여기서, 환계는 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖거나;
    R11 및 R11'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 형성하거나 형성하지 않고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖거나;
    R13 및 R13'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
    R2, R4, R8 및 R12는 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
    여기서, 각각의 R2, R4, R8 및 R12는 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
    여기서, R2, R4, R8 및 R12의 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있거나;
    R11 및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계의 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 20원의 모노-, 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R11 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 모노-, 6 내지 20원의 바이- 또는 7 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R11, R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R13' 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R5 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 18 내지 23원의 모노-, 19 내지 24원의 바이- 또는 20 내지 25원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체를 갖거나;
    R1 및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 18 내지 23원의 모노-, 19 내지 24원의 바이- 또는 20 내지 25원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체를 갖고,
    단, 상기 화학식 I의 화합물에서 하기 화합물들은 제외된다.
    Figure pat00137
    ,
    Figure pat00138
    및
    Figure pat00139
    .
  2. 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 혼합물.
    화학식 II
    Figure pat00140

    위의 화학식 II에서,
    X1은 -N(R20)-, -O-, -S- 또는 -C(R')2-이고;
    X2는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    W는
    Figure pat00141
    이고;
    여기서, 각각의 R17은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-,
    (C5-C10)헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나,
    동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R17 그룹은 질소 원자와 함께, 질소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서, 임의의 수소는 할로겐으로 대체되거나 대체되지 않고, 여기서, R5의 임의의 말단 탄소 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5'는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서, 임의의 수소는 할로겐으로 대체되거나 대체되지 않고, 여기서, R5의 임의의 말단 탄소 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않거나;
    R5 및 R5'는 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
    R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나;
    R1 및 R1'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖거나;
    R11 및 R11'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖거나;
    R13 및 R13'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
    여기서, 각각의 R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서, 각각의 R1, R1', R11, R11', R13 및 R13'의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고;
    R2, R4, R12 및 R20은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬-,
    (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C12)-지방족- 또는
    (C6-C10)아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
    여기서, 각각의 R2, R4, R12 및 R20은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
    여기서, R2, R4, R12 및 R20의 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있거나;
    R11 및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 20원의 모노-, 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R11 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 모노-, 6 내지 20원의 바이- 또는 7 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R11, R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R13' 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    R14는 -H, -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -N(R')C(O)R', -N(COR')COR', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고;
    R15 및 R16은 독립적으로 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고;
    Z2는 =O, =NR', =NOR' 또는 =C(R')2이고;
    R19는 -OR', -CF3, -OCF3, -R', -N(R')2, -SR', -C(O)R', -COOR', -CON(R')2, -N(R')COR' 또는 -N(COR')COR'이고;
    J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고;
    여기서, 2개의 R' 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    각각의 R'은
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 및
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고,
    단, 상기 화학식 II의 화합물에서 하기 화합물들은 제외된다.
    Figure pat00142
    ,
    Figure pat00143
    및
    Figure pat00144
    .
  3. 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 혼합물.
    화학식 IV
    Figure pat00145

    위의 화학식 IV에서,
    V는 -C(O)-, -S(O)-, -C(R')2- 또는 -S(O)2-이고;
    R은 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, -O- 또는 결합이고;
    T는
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
    (C5-C10)헤테로아릴 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고;
    여기서, T의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N- 또는 -N(H)-로 대체되거나 대체되지 않을 수 있고;
    여기서, 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고,
    여기서, 2개의 R' 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환계를 형성하고, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    각각의 R'은
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 및
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이거나;
    T는
    Figure pat00146

    이고,
    여기서,
    R10은
    수소,
    (C1-C12)-지방족,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이고,
    K는 결합, (C1-C12)-지방족, -O-, -S-, -NR9-, -C(O)- 또는 -C(O)-NR9-이고, 여기서, R9는 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고;
    n은 1 내지 3이거나;
    T는 N(R17)2로부터 선택되고;
    W는
    Figure pat00148
    이고;
    여기서, 각각의 R17은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-,
    (C5-C10)헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나,
    여기서, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R17 그룹은 질소 원자와 함께, 질소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환계를 형성하거나 형성하지 않고, 여기서, 상기 환은 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5 및 R5'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C12)-지방족이고, 여기서, 임의의 수소는 할로겐으로 대체되거나 대체되지 않고, 여기서, 임의의 말단 탄소 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있거나;
    R5 및 R5'는 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 형성하거나 형성하지 않고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
    R11, R11', R13 및 R13'은 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
    여기서, 각각의 R11, R11', R13 및 R13'은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
    여기서, 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 각각의 R11, R11', R13 및 R13'의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있거나;
    R11 및 R11'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 형성하거나 형성하지 않고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖거나;
    R13 및 R13'은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환이고, 여기서, 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖고;
    R4, R8 및 R12는 독립적으로
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고,
    여기서, 각각의 R4, R8 및 R12는 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
    여기서, R4, R8 및 R12의 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있거나;
    R11 및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 20원의 모노-, 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R11 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 모노-, 6 내지 20원의 바이- 또는 7 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R11, R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 20원의 바이- 또는 6 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R13' 및 R8은 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 모노-, 4 내지 20원의 바이- 또는 5 내지 20원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖거나;
    R5 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 18 내지 23원의 모노-, 19 내지 24원의 바이- 또는 20 내지 25원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체를 갖거나;
    R5 및 R5'는 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 6원의 환을 형성하는 경우, 상기 환의 치환가능한 원자 중 하나는 R13 및 R13이 결합된 원자와 함께 14 내지 19원의 모노-, 19 내지 24원의 바이- 또는 20 내지 25원의 트리-사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체를 갖rh,
    단, 상기 화학식 IV의 화합물에서 하기 화합물들은 제외된다.
    Figure pat00149
    ,
    Figure pat00150
    및
    Figure pat00151
    .
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, T가
    Figure pat00152
    인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W가
    Figure pat00153
    이고;
    여기서, R17은
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-,
    (C5-C10)헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나,
    여기서, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R17 그룹은 질소 원자와 함께, 질소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환계를 형성하거나 형성하지 않고;
    여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    W가
    Figure pat00154
    이고;
    여기서, R17은
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-,
    (C5-C10)헤테로아릴- 또는
    (C5-C10)헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나,
    여기서, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R17 그룹은 질소 원자와 함께, 질소 이외에 추가로 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환계를 형성하거나 형성하지 않고, 여기서, 상기 환은 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    여기서, R17은 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R11이 H이고;
    R12가
    (C1-C6)-알킬,
    (C3-C10)-사이클로알킬,
    [(C3-C10)-사이클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R12가 이소부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 벤질 또는 페닐에틸인 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R11이
    (C1-C6)-알킬,
    (C3-C10)-사이클로알킬,
    [(C3-C10)-사이클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬;
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고;
    R12가 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Figure pat00155
    라디칼이
    Figure pat00156
    인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    Figure pat00157
    라디칼이
    Figure pat00158
    인 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    Figure pat00159
    라디칼이
    Figure pat00160
    이고;
    여기서, n은 0 또는 1이고, Z 및 Z'는 S 또는 O인 화합물.
  13. 제10항에 있어서,
    Figure pat00161
    라디칼이
    Figure pat00162
    인 화합물.
  14. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Figure pat00163
    라디칼이
    Figure pat00164
    이고;
    여기서, 각각의 B는 독립적으로 3 내지 20원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 각각의 환 B는 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 또는 SO2이고;
    여기서, 바이- 및 트리-사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 각각의 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    Figure pat00165
    라디칼이
    Figure pat00166
    인 화합물.
  16. 제14항에 있어서,
    Figure pat00167
    라디칼이
    Figure pat00168

    Figure pat00169

    Figure pat00170
    인 화합물.
  17. 제14항에 있어서,
    Figure pat00171
    라디칼이
    Figure pat00172

    Figure pat00173
    인 화합물.
  18. 제14항에 있어서,
    Figure pat00174
    라디칼이
    Figure pat00175
    인 화합물.
  19. 제14항에 있어서,
    Figure pat00176
    라디칼이
    Figure pat00177
    인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    Figure pat00178
    라디칼이
    Figure pat00179
    인 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    Figure pat00180
    라디칼이
    Figure pat00181
    인 화합물.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pat00182
    라디칼이
    Figure pat00183
    이고;
    여기서, 각각의 B는 독립적으로 3 내지 20원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 각각의 환 B는 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 또는 SO2이고;
    여기서, 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 각각의 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    Figure pat00184
    라디칼이
    Figure pat00185

    Figure pat00186
    인 화합물.
  24. 제22항에 있어서,
    Figure pat00187
    라디칼이
    Figure pat00188

    Figure pat00189
    인 화합물.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pat00190
    라디칼이
    Figure pat00191
    인 화합물.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pat00192
    라디칼이
    Figure pat00193
    이고;
    여기서, B는 3 내지 20원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 각각의 환 B는 방향족 또는 비방향족이고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 또는 SO2이고;
    여기서, 각각의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고;
    여기서, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 환은 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나, 스피로사이클릭이고;
    여기서, 각각의 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  27. 제26항에 있어서,
    Figure pat00194
    라디칼이
    Figure pat00195

    Figure pat00196
    인 화합물.
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R11 및 R12가 이들이 결합된 원자와 함께 6 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계를 형성하고;
    여기서, 헤테로사이클릭 환계에서 각각의 헤테로원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 환은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖는 화합물.
  29. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R5'가
    Figure pat00197
    인 화합물.
  30. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R5'가 H이고, R5가 (C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬은 플루오로 또는 -SH로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  31. 제30항에 있어서, (C1-C6)-알킬이 1 내지 3개의 플루오로 그룹으로 치환되는 화합물.
  32. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R5 및 R5'가 독립적으로
    Figure pat00198
    인 화합물.
  33. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R13이
    (C1-C6)-알킬,
    (C3-C10)-사이클로알킬,
    [(C3-C10)-사이클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고;
    여기서, R13은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    여기서, R13의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있는 화합물.
  34. 제33항에 있어서,
    R13이
    Figure pat00199
    인 화합물.
  35. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이
    (C1-C6)-알킬,
    (C3-C10)-사이클로알킬,
    [(C3-C10)-사이클로알킬]-(C1-C12)-알킬,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고;
    여기서, R1은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    여기서, R1의 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 화학적으로 안정한 배열에서 O, NH, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있는 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    R1이
    Figure pat00200
    인 화합물.
  37. 제1항 또는 제3항에 있어서, T가 (C5-C10)헤테로아릴이고, 여기서, T는 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  38. 제37항에 있어서, T가
    Figure pat00201
    인 화합물.
  39. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    T가

    Figure pat00203
    인 화합물.
  40. 제39항에 있어서,
    T가
    Figure pat00204
    인 화합물.
  41. 제1항 또는 제3항에 있어서, T가 -NH2, -NH-, -OH 및 -SH로부터 선택된 하나 이상의 수소 결합 공여자 잔기를 함유하는 화합물.
  42. 제41항에 있어서,
    T가
    Figure pat00205
    이고,
    여기서, T는 3개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고,
    여기서, 2개의 R' 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환계를 형성하고, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    각각의 R'은
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 및
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이며;
    Z는 독립적으로 O, S, NR10 또는 C(R10)2이고, 여기서, R10은
    수소,
    (C1-C12)-지방족,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이며;
    n은 독립적으로 1 또는 2이고;
    Figure pat00206
    은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합인 화합물.
  43. 제42항에 있어서,
    T가
    Figure pat00207

    Figure pat00208
    이고,
    여기서, T는 4개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고,
    여기서, 2개의 R' 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환계를 형성하고, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    각각의 R'은
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 및
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이며;
    Z는 독립적으로 O, S, NR10, C(R10)2, SO 또는 SO2이고, 여기서, R10은
    수소,
    (C1-C12)-지방족,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족이며;
    n은 독립적으로 1 또는 2이고;
    Figure pat00209
    은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합인 화합물.
  44. 제43항에 있어서,
    T가
    Figure pat00210
    이고,
    여기서, T는 4개 이하의 J 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, J는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고,
    여기서, 2개의 R' 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환계를 형성하고, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    각각의 R'은
    수소-,
    (C1-C12)-지방족-,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-,
    (C6-C10)-아릴-,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-,
    (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-,
    (C5-C10)-헤테로아릴- 및
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R'은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고;
    J2는 할로겐, -OR', -OC(O)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이며;
    Z는 독립적으로 O, S, NR10, C(R10)2, SO 또는 SO2이고, 여기서, R10은
    수소,
    (C1-C12)-지방족,
    (C6-C10)-아릴,
    (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족,
    (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐,
    [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴,
    (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족,
    (C5-C10)-헤테로아릴 또는
    (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족인 화합물.
  45. 제44항에 있어서,
    T가
    Figure pat00211
    인 화합물.
  46. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R2(존재하는 경우), R4 및 R8이 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)-알킬인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R2(존재하는 경우), R4 및 R8이 각각 H인 화합물.
  48. 제1항 또는 제3항에 있어서, R8이 수소이고, V가 -C(O)-이고, R이 결합인 화합물.
  49. 세린 프로테아제 억제 유효량의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염 치료용 약제학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 환자에 투여되도록 제형화된 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 면역조절제, 항바이러스제, HCV 프로테아제의 제2 억제제, HCV 생활 주기 내의 또 다른 표적의 억제제, 사이토크롬 P-450 억제제 및 이들의 배합물로부터 선택된 추가의 제제를 포함하는 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 면역조절제가 α-, β- 또는 γ-인터페론 또는 티모신이고, 항바이러스제가 리바비린, 아만타딘 또는 텔비부딘이고, 상기 HCV 생활 주기 내의 또 다른 표적의 억제제가 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 조성물.
  53. 제51항에 있어서, 상기 사이토크롬 P-450 억제제가 리토나비르인 조성물.
  54. 세린 프로테아제를 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제 활성의 억제방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 세린 프로테아제가 HCV NS3 프로테아제인 방법.
  56. 생물학적 시료, 또는 의료용 또는 실험실용 장치를 제49항에 기재된 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료, 또는 의료용 또는 실험실용 장치의 HCV 오염을 제거하거나 감소시키는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 시료 또는 장치가 혈액, 기타 체액, 생물학적 조직, 수술용 기기, 수술용 의복, 실험실용 기기, 실험실용 의복, 혈액 또는 기타 체액의 채집 기구, 및 혈액 또는 기타 체액 저장 물질로부터 선택되는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 체액이 혈액인 방법.
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