CN102712644A - 丙肝病毒复制的新型大环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本实施方式提供通式I的化合物，以及含所述化合物的组合物，包括药物组合物。实施方式还提供治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常包括给予有相应需要的个体有效量的所述化合物或组合物。

Description

丙肝病毒复制的新型大环抑制剂
相关申请
本申请请求2009年9月28日提交的美国临时专利申请第61/246,465号的权益，其0001-0005、0024-0085、0131-0415段，实施例11和权利要求21及23-79通过引用纳入本文。其0006-0023、0086-0130、0416-0593段和权利要求1-20及22有意不通过引用纳入。本申请还请求2010年4月14日提交的美国临时申请第61/324,251号的权益，其0001-0005、0076-0091、0098-0140、0241-0247、0257-0541段和实施例13以及权利要求37与38通过引用纳入本文。其0006-0075、0092-0097、0141-0240、0248-0256、0542-0860段和权利要求1-36、39与84有意不通过引用纳入。
发明背景
技术领域
本发明涉及化合物，其合成方法，用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的组合物和方法。
相关领域描述
在美国，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的数量有所减少，但慢性感染负担沉重，疾病控制中心(Centers for DiseaseControl)估计美国被感染人群有390万(1.8％)。慢性肝病是美国成人中的第十大死因，每年造成约25,000例死亡，或约占所有死亡的1％。研究表明40％的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000-10,000例死亡。HCV相关末期肝病是成人肝移植最频发的病症。
慢性丙肝的抗病毒疗法在最近十年快速发展，治疗功效显著改善。尽管如此，即使采用聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林的联合治疗，仍有40％-50％患者治疗失败，即，是无反应者(NR)或复发者。这些患者目前没有有效的替代治疗。具体地，肝活检有晚期纤维化或肝硬化的患者具有发展晚期肝病并发症的显著风险，所述并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝衰竭，以及肝细胞癌的风险显著升高。
慢性HCV感染的高患病率由于今后的慢性肝病负担而在美国具有重要的公众健康意义。国家健康与营养调查(National Health and Nutrition ExaminationSurvey，NHANES III)所得数据表明从1960年代后期到1980年代早期，新HCV感染率有大量增加，特别是在20-40岁人群中。据估计，从1990到2015年，具有长期HCV感染达20年或更久的人将增至四倍以上，从750,000到逾300万。被感染30或40年的人数的比例增加会更高。由于HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间有关，感染超过20年的人肝硬化的风险持续升高，这将导致1965-1985年间感染的患者中肝硬化相关发病率和致死率显著增加。
HCV是黄病毒家族中的正链RNA包膜病毒。单链HCV RNA基因组长约9500个核苷酸，具有编码约3000氨基酸的单个大多聚蛋白的单一开放阅读框架(ORF)。在被感染细胞中，该多聚蛋白被细胞和病毒蛋白酶在多个位点切割产生该病毒的结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，由两种病毒蛋白酶实现成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生。第一种病毒蛋白酶切割多聚蛋白的NS2-NS3连接。第二种病毒蛋白酶是NS3的N-末端区域所含丝氨酸蛋白酶(本文称作“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导在多聚蛋白中NS3位置下游位点处(即位于NS3的C-末端和该多聚蛋白C-末端之间的位点)的所有后续切割事件。NS3蛋白酶显示顺式和反式活性，前者在NS3-NS4切割位点显示，而后者针对余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点。据信NS4A蛋白起到多种功能，作为NS3蛋白酶的辅因子并可能辅助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。显然，NS3与NS4A间形成复合物是NS3介导的加工事件所必需，且促进所有被NS3识别位点的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也显示核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是参与HCV RNA复制的RNA依赖性RNA聚合酶
发明内容
本文描述的一些实施方式包括具有式(I)结构的化合物：
Figure BPA00001530935300031
或其药学上可接受的盐或前药，
式中，W1、W2、W2和W4独立地是-D或-H，前提是W1、W2、W2和W4中至少其一是-D；
R1选自-C(O)OR1e，任选取代的杂芳基，和任选取代有一个或多个取代基的芳基，其取代基各自独立选自卤素、氨基、可选取代有最多5个氟的C1-6烷基、可选取代有至多5个氟的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1c和杂芳基。
R1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；
R1a和R1b与它们连接的氮一起形成哌嗪基或吗啉基，各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立选自任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R1c和R1d各自分别选自-H、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基；
R3是-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3a或-NHS(O)2NR3bR3c；其中R3a选自C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、-(CH2)qC6或10芳基和杂芳基，各任选取代有一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基任选取代有最多5个氟，和C1-6烷氧基任选取代有最多5个氟；
其中R3b和R3c各自分别是氢原子，或分别选自C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基各自独立选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、苯基、C1-6烷基取代有最多5个氟和C1-6烷氧基取代有最多5个氟；或R3b与R3c与它们连接的氮一起形成3-6元杂环，该杂环通过氮结合母体结构，且所述杂环任选取代有一个或多个取代基，所述取代基各自选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
t各自独立地是0、1或2；
q各自独立地是0、1或2；以及
由虚线和实线表示的任何键选自单键和双键。
在一些实施方式中，所述式I化合物选自：
Figure BPA00001530935300041
优选实施方式详述
定义
如本文所述，常用有机缩写定义如下：
Figure BPA00001530935300042
Figure BPA00001530935300051
Figure BPA00001530935300061
本文所用“肝纤维化”在本文中与“肝脏纤维化”互换使用，指在慢性肝炎感染的情况下可能发生的肝中瘢痕组织生长。
术语“个体”、“宿主”、“对象”和“患者”在本文中互换使用，并指哺乳动物，包括但不限于灵长类，包括猿和人。
本文所用属于“肝功能”指肝脏的正常功能，包括但不限于：合成功能，包括但不限于合成蛋白质如血清蛋白(例如，白蛋白，凝血因子，碱性磷酸酶，氨基转移酶(如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)，5’-核苷酶，γ-谷氨酰胺酰转肽酶等)，合成胆红素，合成胆固醇与合成胆汁酸；肝代谢功能，包括但不限于碳水化合物代谢，氨基酸和氨代谢，激素代谢与脂质代谢；外源药物解毒；血液动力学功能，包括内脏和门脉血液动力学；等等。
本文所用术语“持续病毒响应”(SVR；也称作“持续响应”或“持久响应”)指就血清HCV滴度而言，个体对HCV感染治疗方案的响应。通常，“持续病毒响应”指停止治疗后持续至少约1个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，或至少约6个月患者血清中没有可检测HCV RNA(例如，每毫升血清中基因组拷贝数低于约500，低于约200或低于约100)。
本文所用“治疗失败患者”通常指对此前的HCV治疗没有响应的HCV感染患者(称作“无响应者”)或初始对此前疗法有响应但治疗响应没有维持(称作“复发者”)。所述此前疗法可包括用IFN-α的单一疗法或IFN-α联合治疗，其中所述联合治疗可包括给予IFN-α和抗病毒剂如利巴韦林。
本文所用术语“治疗”、“医治”等指获得所需的药理学和/或生理学作用。从完全或部分防止疾病或其症状方面来说，这种作用可以是预防性的，和/或从部分或完全治愈疾病和/或由该疾病产生的不良影响来说，这种作用可以是治疗性的。本文所用术语“治疗”包括在哺乳动物，特别是人中进行的任何疾病治疗，包括：(a)在可能易患该疾病或症状但尚未诊断患有该疾病的对象中防止该疾病的发生；(b)抑制疾病，即阻滞其发展；和(c)缓解疾病，即引起该疾病消退。
术语“个体”、“宿主”、“对象”和“患者”在本文中互换使用，并指哺乳动物，包括但不限于小鼠、猿、人、哺乳家畜、哺乳运动动物和哺乳宠物。
本文所用术语“I型干扰素受体激动剂”指人I型干扰素受体的任何天然产生或非天然产生的配体，其结合该受体并导致经该受体的信号转导。I型干扰素受体激动剂包括干扰素，包括天然产生的干扰素、经修饰的干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化干扰素、含干扰素和异源蛋白的融合蛋白、改组干扰素；干扰素受体的特异性抗体；非肽化学激动剂；等等。
本文所用术语“II型干扰素受体激动剂”指人II型干扰素受体的任何天然产生或非天然产生的配体，其结合该受体并导致经该受体的信号转导。II型干扰素受体激动剂包括天然人干扰素-γ、重组IFN-γ物质、糖基化IFN-γ物质、聚乙二醇化IFN-γ物质、经修饰的IFN-γ或IFN-γ变体物质，IFN-γ融合蛋白，该受体的特异性抗体激动剂，非肽激动剂等。
本文所用术语“III型干扰素受体激动剂”指人IL-28受体α(“IL-28R”)的任何天然产生或非天然产生的配体，其结合该受体并导致经该受体的信号转导，Sheppard等描述了所述受体的氨基酸序列，见下文。
本文所用术语“干扰素受体激动剂”指任何I型干扰素受体激动剂，II型干扰素受体激动剂或III型干扰素受体激动剂。
本文所用术语“给药事件”指将抗病毒剂给予有需要的患者，该事件可包括从药物分配装置释放一次或多次抗病毒剂。因此，本文所用术语“给药事件”包括但不限于装配连续递送装置(如泵或其它控释可注射系统)；和单次皮下注射然后装配连续递送系统。
本文所用“连续递送”(如，在“向组织连续递送某物质”的语境中)是指将药物向递送位点如组织内移动，其方式是在选定时间段内提供所需量物质递送入该组织，患者在该选定时间段内每分钟所接受的药物量大致相同。
所用“基本连续”，例如在“基本连续输注”或“基本连续递送”指在预先选定的药物递送期间以基本不间断方式递送药物，其中在预先选定时段内的任意8小时间隔内所接受的药物量从不跌至0。此外，“基本连续”的药物递送也可包括在预定的药物递送期间基本不间断地以基本恒定的预定速率或速率范围(例如，单位时间的药量，单位时间的药物制剂体积)递送药物。
在可随时间变化的生物学参数的语境中所用“基本稳态”是指该生物学参数在某时程中显示基本恒定的值，使得就该时程中任意8小时而言，由该生物学参数对时间的曲线所限定的曲线下面积(AUC8hr)与该时程中8小时时段该生物学参数的平均曲线下面积(AUC8hr均值)相比，超出或不足不超过约20％，优选超出或不足不超过约15％，更优选超出或不足不超过约10％。AUC8hr均值定义为该生物学参数在整个时程的曲线下面积(AUC总)除以该时程内的8小时间隔数(总天数×3)的商(q)，即q＝(AUC总)/(总天数×3)。例如，就药物的血清浓度而言，当该药物的血清浓度对时间的曲线在时程内任意8小时的曲线下面积(AUC8hr)与该时程内该药物血清浓度的8小时时段平均曲线下面积相比(AUC8hr均值)超出或不足不超过约20％，即整个时程期间AUC8hr高出AUC8hr均值不超过20％且低于AUC8hr均值不超过20％时，该药物的血清浓度在某时程内维持在基本稳态。
本文所用术语“烷基”指完全饱和烃的基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基(或i-丙基)、正丁基、异丁基、叔丁基(或t-丁基)、正己基、
Figure BPA00001530935300092
等。例如，本文所用术语“烷基”包括由下列通式定义的完全饱和烃的基团：不含环结构的直链或支链完全饱和烃的通式是CnH2n+2；含单环的完全饱和烃的通式是CnH2n；含两个环的完全饱和烃的通式是CnH2(n-1)；含三个环的完全饱和烃的通式是CnH2(n-2)。当使用更具体的烷基术语(如丙基、丁基等)而不指明直链或支链时，该术语应理解为包括直链和支链烷基。
在本文所用术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文所用术语“烷氧基”指通过--O--连接与母体分子共价结合的直链或支链烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。当使用更具体的烷氧基术语(如丙氧基、丁氧基等)而不指明直链或支链时，该术语应理解为包括直链和支链烷氧基。
本文所用术语“烯基”指含碳双键的2-20个碳原子的单价直链或支链基团，包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用术语“炔基”指含碳三键的2-20个碳原子的单价直链或支链基团，包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
本文所用术语“多环部分”指任选含有一个或多个杂原子的双环部分或三环部分，其中至少一个环是芳基或杂芳基环，且至少一个环不是芳基或杂芳基环。所述双环部分含有两个稠合的环。所述双环部分可以在两个环的任意位置上有添附。例如，双环部分可指包括但不限于以下基团：
Figure BPA00001530935300101
所述三环部分含有额外稠合环的双环部分。所述三环部分可以在三个环的任意位置上有添附。例如，三环部分可指包括但不限于以下基团：
Figure BPA00001530935300103
Figure BPA00001530935300104
本文所用术语“芳基”指同素环芳香基，无论是单环或是多个稠合环。芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、菲基、萘并萘基(naphthacenyl)等。
本文所用术语“环烷基”是指有3-20个碳原子的饱和脂族环系统基团，包括但不限于例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
本文所用术语“环烯基”是指环中有至少1个碳-碳双键的3-20个碳原子的脂族环系统基团。环烯基的示例包括但不限于环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、二环[3.1.0]己基等。
本文所用术语“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”指含有至少一个环的环形非芳族系统基团，其中一个或多个环原子不是碳，称作杂原子。在稠环系统中，所述一个或多个杂原子可以仅存在于其中一个环内。杂环基团的示例包括但不限于吗啉基、四氢呋喃基、二氧戊环、吡咯烷基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基等。
本文所用术语“杂芳基”指含一个或多个杂原子的芳香基团，无论是单环或是多个稠合环。当存在两个或更多个杂原子时，杂原子可以是相同的或者不同的。在稠环系统中，所述一个或多个杂原子可以仅存在于其中一个环内。杂芳基的例子包括但不限于苯并噻唑、苯并
Figure BPA00001530935300111
唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吡啶基、吡咯基、
Figure BPA00001530935300112
唑基、吲哚基、噻唑基(thiazyl)等。
本文所用术语“杂原子”指硫(S)、氮(N)和氧(O)。
本文所用术语“芳烷基”指一个或多个芳基结合于烷基。芳烷基的示例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。
本文所用术语“环烷基烷基”指一个或多个环烷基结合于烷基。环烷基烷基的例子包括但不限于：环己基甲基、环己基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基等。
本文所用术语“杂芳基烷基”指一个或多个杂芳基结合于烷基。杂芳基烷基的例子包括但不限于吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等。
本文所用术语“芳氧基”指通过--O--连接与母体分子共价结合的芳基。
本文所用术语“烷硫基”指通过--S--连接与母体分子共价结合的直链或支链烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用术语“芳硫基”指通过--S--连接与母体分子共价结合的芳基。
本文所用术语“烷基氨基”指连接有一个或多个烷基的氮基。因此，单烷基氨基指连接有一个烷基的氮基，而双烷氨基指连接有两个烷基的氮基。
本文所用术语“氰基氨基”指连接有氰基的氮基。
本文所用术语“羟烷基”指一个或多个羟基结合于烷基。
本文所用术语“氨基烷基”指一个或多个氨基结合于烷基基团。
本文所用术语“芳烷基”指一个或多个芳基团结合于烷基基团。
本文所用术语“氨甲酰”指RNHC(O)O--。
本文所用术语“酮”和“羰基”指C＝O。
本文所用术语“羧基”指-COOH。
本文所用术语“氨磺酰基”指-SO2NH2。
本文所用术语“磺酰基”指-SO2-。
本文所用术语“亚磺酰基”指-SO-。
本文所用术语“硫羰基”指C＝S。
本文所用术语“硫羧基”指CSOH。
如本文所用，基团指具有一个或多个未配对电子的物质从而含该基团的物质可与一种或多种其它物质共价结合。因此，就此而言，基团不一定是游离基团。而是基团指更大分子的特定部分。术语“基团”可与术语“基”和“部分”互换使用。
如本文所用，取代的基团是由未取代母体结构衍生，其中一个或多个氢原子替换为另一原子或基团。除非另有说明，有取代时，所述取代基是单独且独立选自下组的一个或多个基团：C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C3-C7环烷基(任选取代有卤素、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO2-烷基、-CF3和-OCF3)，C3-C6杂环烷基(如四氢呋喃)(可选取代有卤素、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO2-烷基、-CF3和-OCF3)，芳基(可选取代有卤素、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO2-烷基、-CF3和-OCF3)，杂芳基(可选取代有卤素、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO2-烷基、-CF3和-OCF3)，卤素(如氯、溴、碘和氟)，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，芳氧基，巯基(硫醇基)，C1-C6烷硫基，芳硫基，单-和双-(C1-C6)烷基氨基，季铵盐，氨基(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基硫基，氰基氨基，硝基，氨甲酰，酮(氧合)，羰酰基，羧基，乙醇酰基，甘氨酰，肼，脒基，氨磺酰基，磺酰基，亚磺酰基，硫羰基，硫羧基，及其组合。本领域技术人员已知能形成上述取代基的保护衍生物的保护基团，且能从文献中找到，如Greene和Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，约翰韦利父子公司：纽约，1999。只要某取代基被描述为“任选取代有”，该取代基就可取代有上述取代基，除非其语境另有明确表示。
所述化合物中可以有不对称碳原子。所述混合物的范围中旨在包括所有此类异构体，包括差向异构体和对映异构体，及其混合物。在某些情况中，化合物可以互变异构体形式存在。本范围旨在包括所有互变异构体形式。类似地，当化合物含有烯基或炔基时，该化合物存在顺式和反式异构体形式的可能。顺式和反式异构体以及顺式和反式异构体的混合物都考虑在内。因此，本文述及的化合物包括所有上述异构体形式，除非其语境另有明确说明。
所述化合物中可存在同位素。化合物结构中所表示的各化学元素可包括所述元素的任意同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可明确公开或理解为存在于该化合物中。在该化合物可能存在氢原子的任意位置，所述氢原子可以是氢的任意同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此本文述及的化合物涵盖所有可能的同位素形式，除非语境另有明确说明。
当取代基表述为双基团(即，与该分子的余部有两个结合点)时，应理解所述取代基可以方向构型结合，除非另有说明。因此，例如表示为-AE-或
Figure BPA00001530935300131
的取代基包括取向为使A结合在该分子最左方的结合点以及使A结合在该分子最右方的结合点。
应理解，根据上下文，某些基团命名规范可能包括单基团或双基团。例如，当取代基需要与该分子余部的两个结合点时，应理解该取代基是双基团。确定为烷基的需要两个结合点的取代基包括双基团如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等；表示为烷氧基的需要两个结合点的取代基包括双基团如-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH(CH3)CH2-等；和表示为芳基C(O)-的需要两个结合点的取代基包括双基团如等。
实施方式中涵盖不同形式，包括多晶型物、溶剂合物、水合物、构象异构体、盐和前药衍生物。多晶型物是具有相同化学式但不同结构的组合物。溶剂合物是由溶剂化(溶剂分子与溶质的分子或离子结合)形成的组合物。水合物是由水的掺入形成的复合物。构象异构体是一种构象上异构体的结构。构象异构是分子具有相同结构式但原子相对转动键的构象不同(构象异构体)的现象。化合物的盐可由本领域技术人员已知的方法制备。例如，化合物的盐可通过合适的碱或酸与化学计量相当的所述化合物反应制得。前药是在显示其药理效果前先进行生物转化(化学转化)的化合物。例如，前药可视为药物以暂态方式含特定保护基团以改变或消除母体分子中的不良特性。因此，本文述及的化合物包括所有上述形式，除非其语境另有明确说明。
应理解，提供数值范围时，除非上下文中另有明确说明，该范围上下限之间、以下限单位的十分之一为间隔的各间插数值，以及所述范围的任何其它所述或间插数值均包括在实施方式范围内。这些较小范围的上下限可独立地包括在所述较小范围中，也包括在本发明范围中，除非所述范围中存在任何明确排除的界限。所述范围包括一个或两个端值时，排除这一个或两个所包括端值的范围也包括在实施方式中。
除非另有限定，在此使用所有技术和科学术语均与实施方式所属领域普通技术人员的通常理解一致。虽然也可采用与本文所述类似或等同的任何方法和材料实施或测试实施方式，但以下描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用纳入本文以公开和描述与所引用出版物相关的方法和/或材料。
应注意到，本文和所附权利要求书所用的单数形式“一个”、“一种”和“这种”包括复数含义，除非另有明确说明。因此，例如，提到“方法”包括多种这类方法，提到“剂量”包括本领域技术人员已知的一种或多种剂量和其等同物，等等。
本文的实施方式提供式I化合物，以及包含任何式I化合物的药物组合物和制剂。如下所述，所述化合物可用于治疗HCV感染和其它疾病。
氘化化合物(式I)
一些实施方式提供具有式I结构的化合物：
Figure BPA00001530935300151
或其药学上可接受的盐或前药，式中，W1、W2、W2和W4独立地是-D或-H，前提是W1、W2、W2和W4中至少其一是-D；
R1选自-C(O)OR1e，任选取代的杂芳基，和任选取代有一个或多个取代基的芳基，其取代基各自独立选自卤素、氨基、可选取代有最多5个氟代的C1-6烷基、可选取代有至多5个氟代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1c和杂芳基；在一些实施方式中，所属杂芳基可含有1-3个独立选自N或O的杂原子。
R1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；R1a和R1b与它们连接的氮一起形成哌嗪基或吗啉基，各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立选自任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中一些实施方式中，所属杂芳基可含有1-3个独立选自N或O的杂原子；R1c和R1d各自分别选自-H、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基。
R3是-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3a或-NHS(O)2NR3bR3c；其中R3a选自C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、-(CH2)qC6或10芳基和杂芳基，各任选取代有一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基任选取代有最多5个氟，和C1-6烷氧基任选取代有最多5个氟。
其中R3b和R3c各自分别是氢原子，或分别选自C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基各自独立选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、苯基、C1-6烷基取代有最多5个氟代和C1-6烷氧基取代有最多5个氟代；或R3b与R3c与它们连接的氮一起形成3-6元杂环，该杂环通过氮结合母体结构，且所述杂环任选取代有一个或多个取代基，所述取代基各自选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基。
t各自独立地是0、1或2；q各自独立地是0、1或2；由虚线和实线表示的任何键选自单键和双键。
在一些实施方式中，R1选自-C(O)O-叔丁基和苯基，任选取代有一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素，氨基，任选取代有最多5个氟的C1-6烷基，任选取代有最多5个氟的C1-6烷氧基，C2-6烯基和C2-6炔基；且R3是-OH、-NHS(O)2R3a或-NHS(O)2NR3bR3c，其中R3a是任选取代有C1-6烷基的C3-7环烷基，而R3b和R3c独立地选自-H或C1-6烷基。
一些实施方式提供选自下组的化合物：
Figure BPA00001530935300161
组合物
本实施方式进一步提供含通式I化合物或任何本文所公开化合物的组合物，包括药物组合物。
所述药物组合物包含所述化合物；和药学上可接受的赋形剂。本领域已知各种药学上可接受的赋形剂，在本文中无须详细讨论。以下各种发表物中详细记载了药学上可接受的赋形剂，包括例如A.Gennaro(2000)Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(《雷明顿：药物科学和实践》)，第20版，Lippincott，Williams和Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(《药物剂型和药物递送系统》)(1999)H.C.Ansel等编，第7版，Lippincott，Williams和Wilkins；和Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药物赋形剂手册》)(2000)A.H.Kibbe等编，第3版，美国药学会(Amer.Pharmaceutical Assoc.)。
药学上可接受的赋形剂，如运载体、佐剂、载体或稀释剂容易通过公共渠道获得。而且，药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等容易通过公共渠道获得。
本实施方式提供抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，包括使NS3/NS4蛋白酶接触本文公开的化合物。
本实施方式提供通过调节NS3/NS4蛋白酶治疗肝炎的方法，包括使NS3/NS4蛋白酶接触本文公开的化合物。
式I的示例化合物包括化合物编号1301-1303。
优选实施方式提供治疗个体中丙肝病毒感染的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的含优选化合物的组合物。
优选实施方式提供治疗个体中肝纤维化的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的含优选化合物的组合物。
优选实施方式提供提高丙肝病毒感染个体中肝功能的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的含优选化合物的组合物。
在很多实施方式中，所述化合物抑制丙肝病毒(HCV)NS3蛋白酶的酶活性。可以用任何已知方法容易地确定所述化合物是否抑制HCV NS3蛋白酶。典型方法涉及确定HCV多聚蛋白或其它含NS3识别位点的多聚蛋白在所述药剂存在下是否被NS3切割。在很多实施方式中，与NS3在没有所述化合物时的酶活性相比，所述化合物将NS3酶活性抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。
在很多实施方式中，所述化合物抑制HCV NS3蛋白酶酶活性的IC50低于约50μM，例如所述化合物抑制HCV NS3蛋白酶的IC50低于约40μM、低于约25μM、低于约10μM、低于约1μM、低于约100nM、低于约80nM、低于约60nM、低于约50nM、低于约25nM、低于约10nM、低于约5nM、低于约1nM或低于约0.5nM或更低。
在很多实施方式中，所述化合物抑制丙肝病毒(HCV)NS3解旋酶的酶活性。可以用任何已知方法容易地确定所述化合物是否抑制HCV NS3解旋酶。在很多实施方式中，与NS3在没有所述化合物时的酶活性相比，所述化合物将NS3酶活性抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。
在很多实施方式中，所述化合物抑制HCV病毒复制。例如，与没有所述化合物时的HCV病毒复制相比，所述化合物将HCV病毒复制抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。所述化合物是否抑制HCV病毒复制可利用本领域已知方法包括体外病毒复制试验来确定。
治疗肝炎病毒感染
本文所述方法和组合物通常可用于HCV感染的治疗。
所述方法对治疗HCV感染是否有效可通过病毒负荷的降低，血清转化(患者血清中病毒不可检测)时间的缩短，对治疗的持续病毒响应的速率的提高，临床结果中发病率和死亡率的降低，或疾病响应中的其它指标。
通常，式I化合物或本文所公开的任何化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是能有效降低病毒负荷或实现对治疗的持续病毒响应的量。
所述方法是否有效治疗HCV感染可通过测定病毒负荷或通过测定HCV感染相关参数来确定，所述参数包括但不限于肝纤维化，血清转氨酶水平升高和肝中的坏死性炎症活性。下文详细讨论肝纤维化的指标。
所述方法包括给予有效量的式I化合物或任何本文所公开化合物，任选与有效量的一种或多种额外抗病毒剂联用。在一些实施方式中，有效量的式I化合物或任何本文所公开化合物，和任选的一种或多种额外抗病毒剂是能将病毒滴度有效降低至无法检测的水平的量，例如降至约1000-5000，降至约500-1000，或降至约100-500基因组拷贝/毫升血清。在一些实施方式中，式I化合物或本文所公开的任何化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是能将病毒负荷有效降至低于100基因组拷贝/毫升血清的量。
在一些实施方式中，式I化合物或本文所公开的任何化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是能有效实现所述个体血清中的病毒滴度降低1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log或5-log的量。
在很多实施方式中，式I化合物或本文所公开的任何化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是能有效实现持续病毒响应的量，例如停止治疗后患者血清中持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月的HCV RNA不可检测或基本不可检测(例如，低于约500、低于约400、低于约200或低于约100基因组拷贝/毫升血清)。
如上所述，所述方法是否有效治疗HCV感染可以通过测定HCV感染相关参数如肝纤维化来确定。确定肝纤维化程度的方法在下文有详述。在一些实施方式中，肝纤维化的血清标记物水平表明肝纤维化的程度。
作为非限制性示例，用标准试验测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的水平。通常，ALT水平低于约45国际单位认为是正常的。在一些实施方式中，式I化合物或本文所公开的任何化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是能将ALT水平有效降至低于45IU/mL血清的量。
式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是指，能使肝纤维化标记物的血清水平比未治疗个体的或安慰剂治疗个体的标记物水平有效降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多的用量。测定血清标记物的方法包括利用给定血清标记物的特异性抗体的基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附实验(ELISA)、放射性免疫实验等。
在很多实施方式中，式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是协同量。所述额外抗病毒剂本身可以是抗病毒剂的组合，例如聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林的组合。如本文所用，式I化合物或任何本文所公开化合物与额外抗病毒剂的“协同组合”或“协同量”是合并的剂量，与(i)当式I化合物或本文所公开的任何化合物作为单一疗法以同一剂量给予时的治疗或预防性获益和(ii)所述额外抗病毒剂作为单一疗法以同一剂量给予时的治疗或预防性获益这两者的简单叠加所能预测或预期的治疗结果增量改善相比，该合并剂量在HCV感染的治疗性或预防性医治中更为有效。
在一些实施方式中，选定量的式I化合物或任何本文所公开化合物与选定量的额外抗病毒剂在用于疾病的联合治疗时是有效的，但选定量的式I化合物或本文所公开的任何化合物和/或选定量的额外抗病毒剂在用于该疾病的单一疗法时不见效。因此，实施方式包含(1)用于疾病的联合治疗时，选定量的额外抗病毒剂提高选定量的式I化合物或任何本文所公开化合物的治疗获益的方案，其中所述选定量的额外抗病毒剂在用于该疾病单一疗法时不提供治疗获益，(2)用于疾病的联合治疗时，选定量的式I化合物或任何本文所公开化合物提高选定量的额外抗病毒剂的治疗获益的方案，其中所述选定量的式I化合物或任何本文所公开化合物在用于该疾病单一疗法时不提供治疗获益，以及(3)用于疾病的联合治疗时，选定量的式I化合物或任何本文所公开化合物和选定量的额外抗病毒剂提供治疗获益的方案，其中选定量的式I化合物或任何本文所公开化合物和所述选定量的额外抗病毒剂各自在用于该疾病单一疗法时分别不提供治疗获益。如本文所用，式I化合物或任何本文所公开化合物和额外抗病毒剂的“协同有效量”及其等同形式应理解为包括上述(1)-(3)中任一项涵盖的任意方案。
纤维化
实施方式提供治疗肝纤维化(包括由HCV感染导致或与其相关的肝纤维化形式)的方法，通常包括给予治疗有效量的式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂。下文讨论式I化合物或任何本文所公开化合物的有效量，有或没有一种或多种额外抗病毒剂，以及给药方案。
通过测定肝纤维化和肝功能的多种公知技术中的任意技术来确定用式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂治疗是否有效减轻肝纤维化。通过分析肝活检样品来确定肝纤维化减轻。肝活检的分析包括评估两项主要指标：通过“评级”评估坏死性炎症作为严重程度和疾病活性发展的度量，以及按“分期”评估的纤维化的损伤和实体或血管重塑来反映长期疾病发展。参见，例如Brunt(2000)Hepatol.31：241-246和METAVIR(1994)Hepatology 20：15-20。基于肝活检的分析，给出评分。有多种标准计分系统提供纤维化程度和严重度的定量评分。它们包括METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig和Ishak评分系统。
METAVIR评分系统是基于肝脏活检中多种特征的分析，包括纤维化(肝门纤维化、小叶中心纤维化和肝硬化)；坏死(逐渐坏死和小叶坏死，嗜酸性退缩和气球样变性)；炎症(肝门束炎症、肝门淋巴聚集和肝门炎症的分布)；胆管改变；和Knodell指数(对肝门周坏死、小叶坏死、肝门炎症、纤维化和总体疾病活性的评分)。METAVIR系统中各期定义如下：评分0，无纤维化；评分1，肝门束星状扩大但未形成间隔；评分2，肝门束扩大，有少量间隔形成；评分3，大量间隔，无肝硬化；评分4，肝硬化。
Knodell评分系统也称为肝炎活动指数(Hepatitis Activity Index)，根据四类组织学特征作评分进行样本分类：I.肝门周和/或桥连坏死；II.小叶内退化和点灶状坏死；III.肝门炎症；和IV.纤维化。在Knodell分期系统中，评分如下：评分0，无纤维化；评分1，轻度纤维化(纤维性肝门扩大)；评分2，中度纤维化；评分3，重度纤维化(桥连纤维化)；和评分4，肝硬化。评分越高，肝组织损伤越严重。Knodell(1981)Hepatol.1：431。
Scheuer评分系统中，评分如下：评分0，无纤维化；评分1，肿大，纤维化肝门束；评分2，肝门周或肝门-肝门间隔，但结构完整；评分3，纤维化伴结构紊乱，但无明显肝硬化；评分4，可能或确诊的肝硬化。Scheuer(1991)J.Hepatol.13：372。
Ishak评分系统见Ishak(1995)J.Hepatol.22：696-699所述。0期，无纤维化；1期，一些肝门区纤维性扩大，有或没有短的纤维性间隔；2期，大多数肝门区纤维性扩大，有或没有短的纤维性间隔；3期，大多数肝门区纤维性扩大，偶见门-门(P-P)桥连；4期，肝门区纤维性扩大，有明显的桥接(P-P)和门-中心(P-C)桥接；5期，显著的桥接(P-P和/或P-C)，偶见结节(不完全肝硬化)；6期，肝硬化，可能或确诊的。
还能利用Child-Pugh评分系统测定并评估抗纤维化治疗的获益，该评分系统包括多组分点系统，基于血清胆红素水平，血清白蛋白水平，凝血酶原时间，腹水的存在和严重度，和脑病的存在和严重度的异常性。基于这些参数异常性的存在和严重度，可将患者归入临床疾病严重度递增的三类之一：A、B或C。
在一些实施方式中，式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是能将基于基于治疗前和治疗后肝活检所定纤维化分期有效改变一个或多个单位。在具体实施方式中，治疗有效量的式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂将METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig或Ishak评分系统中的肝纤维化至少减轻一个单位。
二级或间接的肝功能指数也可用于评估式I化合物或任何本文所公开化合物的治疗功效。也可基于胶原和/或肝纤维化血清标记物的特异性染色测定对肝纤维化定量评级的形态测量学计算机化半自动评估，以作为所述治疗方法功效的指示。肝功能的二级指数包括但不限于血清转氨酶水平、凝血酶原时间、胆红素、血小板计数、门静脉压、白蛋白水平和Child-Pugh评分的评估。
式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是指，能使肝功能指数比未治疗个体的或安慰剂治疗个体的指数有效提高至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多的用量。本领域技术人员能方便地利用标准试验方法测定这些肝功能指数，很多方法可以购得且常规用于临床环境中。
也可测定肝纤维化的血清标记物作为所述治疗方法的功效指标。肝纤维化的血清标记物包括但不限于透明质酸，N-末端前胶原III肽，IV型胶原的7S结构域，C-末端前胶原I肽和层粘连蛋白。肝纤维化的其它生化标记物包括α-2-巨球蛋白，触珠蛋白，γ球蛋白，载脂蛋白A和γ谷氨酰转肽酶。
式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是指，能使肝纤维化标记物的血清水平比未治疗个体的或安慰剂治疗个体的标记物水平有效降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多的用量。本领域技术人员能方便地利用标准试验方法测定这些肝纤维化血清标记物，很多方法可以购得且常规用于临床环境中。测定血清标记物的方法包括利用给定血清标记物的特异性抗体的基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附实验(ELISA)、放射性免疫实验等。
功能性肝储备的定量测试也可用来评估用干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)治疗的功效。这些测试包括：吲哚菁绿清除(ICG)，半乳糖排除能力(GEC)，氨基比林呼吸试验(ABT)，安替比林清除，单乙基甘氨酰二甲苯胺(MEG-X)清除和咖啡因清除。
如本文所用，“肝硬化相关并发症”指失代偿性肝病导致的后发症，即，在肝纤维化发展后发生或作为其结果发生，其包括但不限于发生腹水、静脉曲张出血、门静脉高血压、黄疸、进行性肝功能不全、脑病、肝细胞癌、需要肝移植的肝衰竭和肝相关死亡。
式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是指，能有效使肝硬化相关疾病的发病率(例如，个体会发病的可能性)比未治疗个体的或安慰剂治疗个体降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多的用量。
本领域技术人员不难确定用式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂治疗能否有效降低肝硬化相关疾病的发病率。
减轻肝纤维化将提高肝功能。因此，实施方式提供提高肝功能的方法，通常包括给予治疗有效量的式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂。肝功能包括但不限于合成蛋白如血清蛋白(例如，白蛋白，凝血因子，碱性磷酸酶，氨基转移酶(如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)，5’-核苷酶，γ-谷氨酰胺酰转肽酶等)，合成胆红素，合成胆固醇与合成胆汁酸；肝代谢功能，包括但不限于碳水化合物代谢，氨基酸和氨代谢，激素代谢与脂质代谢；外源药物解毒；血液动力学功能，包括内脏和门脉血液动力学；等等。
利用公知的肝功能测试，本领域技术人员不难确定肝功能是否有提高。因此，肝功能标记物如白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素等的合成可以通过利用标准免疫学和酶学试验测定这些标记物的血清水平来评估。内脏血液循环和门脉血液动力学可以利用标准方法通过门脉楔形压和/或门脉阻力测定。代谢功能可通过测定氨的血清水平而测得。
通常由肝分泌的血清蛋白是否在正常范围内可以利用标准免疫学和酶学试验通过测定这些蛋白的水平来确定。本领域技术人员知晓这些血清蛋白的正常水平。以下是非限制性例子。丙氨酸转氨酶的正常水平是约45IU/mL血清。天冬氨酸转氨酶的正常范围是约5-40单位/升血清。胆红素采用标准试验测定。胆红素正常水平通常低于约1.2mg/dL。血清白蛋白水平采用标准试验测定。血清白蛋白正常水平在约35-55g/L范围内。凝血酶原时间的延长采用标准试验测定。正常的凝血酶原时间比对照的延长低于约4秒。
式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是能使肝功能有效提高至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多的用量。例如，式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是能使肝功能血清标记物的升高水平有效降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多，或将肝功能血清标记物的水平降至正常范围内的用量。式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量还是能使降低水平的肝功能血清标记物有效提高至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多，或将肝功能血清标记物的水平提高至正常范围内的用量。
剂量、制剂与给药途径
在所述方法中，可利用能导致所需治疗效果的任何常规手段将所述活性药剂(例如，式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂)给予宿主。因此，可将所述药剂掺入各种制剂中用于治疗性给药。更具体说，可通过与合适的药学上可接受的载体或稀释剂混合，将实施方式所述药剂配制成药物组合物，并可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、油膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。
制剂
上述活性药剂可采用熟知的试剂和方法配制。在制剂中提供组合物与药学上可接受的赋形剂。本领域已知各种药学上可接受的赋形剂，在本文中无须详细讨论。以下各种发表物中详细记载了药学上可接受的赋形剂，包括例如A.Gennaro(2000)Remington：The Science and Practice of Pharmacy(《雷明顿：药物科学和实践》)，第20版，Lippincott，Williams和Wilkins；PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems(《药物剂型和药物递送系统》)(1999)H.C.Ansel等编，第7版，Lippincott，Williams和Wilkins；和Handbook ofPharmaceutical Excipients(《药物赋形剂手册》)(2000)A.H.Kibbe等编，第3版，美国药学会(Amer.Pharmaceutical Assoc.)。
药学上可接受的赋形剂，如运载体、佐剂、载体或稀释剂容易通过公共渠道获得。而且，药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等容易通过公共渠道获得。
在一些实施方式中，药剂配制在水性缓冲液中。合适的水性缓冲液包括但不限于强度从约5mM到约100mM不等的乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施方式中，所述水性缓冲液包括为等渗溶液而提供的试剂。此类试剂包括但不限于氯化钠和糖，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施方式中，所述水性缓冲液还包括非离子表面活性剂如聚山梨醇20或80。任选地，所述制剂还可包括防腐剂。适合的防腐剂包括但不限于，苯甲醇、苯酚、氯代丁醇、苯扎氯铵等。在很多情况中，所述制剂在约4℃保存。制剂也可冻干，该情况下，它们通常包括冷冻保护剂如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇等。冻干制剂即使在室温下仍可保存较长时间。
因此，所述药剂的给予可以多种方式实现，包括经口、含服、经直肠、胃肠外、腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、透皮、气管内等给予。在很多实施方式中，通过弹丸式注射给药，例如皮下弹丸式注射、肌肉弹丸式注射等。
实施方式所述药物组合物可经口、肠胃外或经植入储器给予。优选口服给药或注射给药。
实施方式所述药物组合物的皮下给药采用标准方法和装置实现，例如针头和注射器、皮下注射端口递送系统等。参见例如，美国专利3,547,119；4,755,173；4,531,937；4,311,137和6,017,328。本文将用于把实施方式中的药物组合物经端口给予患者的皮下注射端口与装置的组合称作“皮下注射端口递送系统”。在很多实施方式中，皮下给药由经针头与注射器的弹丸式递送实现。
在药物剂型中，所述药剂可以药学上可接受的盐形式给予，或者可单独使用或与其它药学活性化合物适当联合以及组合使用。以下方法和赋形剂仅是示范性且不以任何方式构成限制。
口服制剂中，所述药剂可单用或与合适添加剂，例如，常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁；若需要，还与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂联用，以制备片剂、粉末剂、颗粒剂或胶囊剂。
可通过溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂，如植物油或其它类似油、合成的脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯中；并在需要时加入常规添加剂如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂，从而将所述药剂配制成注射剂。
而且，可通过与各种基料如乳化基料或水溶性基料混合将所述药剂配制成栓剂。实施方式所述化合物可通过栓剂经直肠给药。栓剂可包括运载体如可可油、碳蜡(carbowax)和聚乙二醇，它们在体温下融化，但在室温下固化。
可提供口服或直肠给药的单位剂型，如糖浆剂、酏剂和悬浮剂，其中各剂量单位，例如茶匙、汤匙、片剂或栓剂含有预定量的含有一种或多种抑制剂的组合物。类似地，注射或静脉内给药的单位剂型可在组合物中包含一种或多种抑制剂，该组合物是无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体配制的溶液。
本文所用术语“单位剂型”指适合作为单一剂量用于人或动物对象的物理上独立的单位，各单位含有预定量的实施方式的化合物和药学上可接受的稀释剂、载体或运载体，该预定量经计算足以产生所需效果。实施方式所述新型单位剂型的规格依赖于所用的具体化合物和要达到的效果，以及各化合物在宿主中的相关药效学性质。
药学上可接受的赋形剂，如运载体、佐剂、载体或稀释剂容易通过公共渠道获得。而且，药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等容易通过公共渠道获得。
其它抗病毒剂或抗纤维化剂
如上所述，在一些实施方式中，所述方法将通过给予NS3抑制剂来实施，该抑制剂是式I化合物或任何本文所公开化合物，以及任选一种或多种额外抗病毒剂。
在一些实施方式中，所述方法还包括给予一种或多种干扰素受体激动剂。干扰素受体激动剂本文有描述。
在其它实施方式中，所述方法还包括给予吡非尼酮或吡非尼酮类似物。吡非尼酮和吡非尼酮类似物本文有描述。
适用于联合治疗的额外抗病毒剂包括但不限于核苷酸与核苷类似物。非限制性的例子包括叠氮胸腺嘧啶核苷(AZT)(齐多夫定)及其类似物和衍生物；2’，3’-双脱氧肌苷(DDI)(地达诺新)及其类似物和衍生物；2’，3’-双脱氧胞苷(DDC)及其类似物和衍生物；2’3，’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胸苷(D4T)(司他夫定)及其类似物和衍生物；可比韦；阿巴卡韦；阿德福韦酯；西多福韦；利巴韦林；利巴韦林类似物；等等。
在一些实施方式中，所述方法还包括给予利巴韦林。《默克索引》(TheMerck Index)第13版中化合物8199描述了利巴韦林，1-β-D-呋核亚硝脲-1H-1，2，4-三唑-3-氨甲酰，其可购自加利福尼亚州科斯塔梅萨(Costa Mesa，Calif.)的ICN药物有限公司(ICN Pharmaceuticals，Inc.)。美国专利4,211,771中描述了其制备与配制。一些实施方式还包括利巴韦林衍生物的使用(参见，例如美国专利6,277,830)。利巴韦林可以胶囊或片剂形式口服给药，或与NS-3抑制剂化合物以相同或不同给药形式并经相同或不同途径给予。当然，适用时也考虑两种药物的其它给药形式，例如鼻腔喷雾、透皮、静脉内、通过栓剂、通过缓释剂型等。只要能递送合适剂量而不破坏所述活性成分，任何给药形式都可行。
在一些实施方式中，所述方法还包括给予利托那韦。利托那韦，10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-双(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷基-13-羧酸，5-噻唑基甲酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]，可购自雅培公司(Abbott Laboratories)，这是人免疫缺陷病毒的蛋白酶的抑制剂，也是人体对治疗分子的肝代谢中经常涉及的细胞色素P450 3A和P450 2D6肝酶的抑制剂。由于对细胞色素P4503A的强抑制作用和对细胞色素P450 2D6的抑制作用，利托那韦可以低于正常治疗剂量的剂量与其它蛋白酶抑制剂联用以实现所述第二蛋白酶抑制剂的治疗水平并降低所需剂量单位的数量、给药频率或两者兼有。
随同给予低剂量利托那韦也可用于补偿药物相互作用，该作用往往降低由CYP3A代谢的蛋白酶抑制剂水平。美国专利5,541,206，美国专利5,635,523，美国专利5,648,497，美国专利5,846,987和美国专利6,232,333中描述其结构、合成、制备和配制。利托那韦可以胶囊或片剂或口服液形式口服给药，或与所述NS-3抑制剂化合物以相同或不同给药形式并经相同或不同途径给予。当然，在可用时，也考虑两种药物的其它给药形式，例如鼻腔喷雾、透皮、静脉内、通过栓剂、通过缓释剂型等。只要能递送合适剂量而不破坏所述活性成分，任何给药形式都可行。
在一些实施方式中，在NS3抑制剂化合物治疗的全过程中给予额外的抗病毒剂。在其它实施方式中，额外抗病毒剂的给予和所述NS3抑制剂化合物治疗有一段时间的重叠，例如所述额外抗病毒剂治疗可以在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始，并在所述NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；所述额外抗病毒剂治疗可以在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始，并在所述NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束；所述额外抗病毒剂治疗可以在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始，并在所述NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；或者所述额外抗病毒剂治疗可以在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始，并在所述NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束。
治疗方法
单一疗法
本文所述NS3抑制剂化合物可用于HCV疾病的急性或慢性治疗。在很多实施方式中，所述NS3抑制剂化合物给予的时期为约1-7天，或约1-2周，或约2-3周，或约3-4周，或约1-2月，或约3-4月，或约4-6月，或约6-8月，或约8-12月，或至少1年，并可给予更长时间。所述NS3抑制剂化合物的给予可以是每日5次，每日4次，每日3次(tid)，每日2次(bid)，每日1次(qd)，隔天1次(qod)，每周2次(biw)，每周3次(tiw)，每周1次(qw)，两周1次(qow)，每月3次或每月1次。在其它实施方式中，所述NS3抑制剂化合物作为连续输注给予。
在很多实施方式中，实施方式的NS3抑制剂化合物经口给予。
与上述治疗患者HCV疾病的方法相关，本文所述NS3抑制剂化合物可以每日约0.01mg-100mg/kg患者体重的剂量，分成每日1-5剂给予患者。在一些实施方式中，所述NS3抑制剂化合物以每日约0.5mg-75mg/kg患者体重的剂量，分成每日1-5剂给予患者。
可与载体材料组合得到单一剂量形式的活性成分的量可以根据待治疗宿主和具体给药模式而变化。典型药物制剂可含有约5％-95％的活性成分(质量比w/w)。在其它实施方式中，药物制剂可含有约20％-80％的活性成分。
本领域技术人员容易理解，剂量水平可视具体NS3抑制剂化合物、症状严重程度和对象对副作用的易感性而改变。本领域技术人员通过各种方式不难确定给定NS3抑制剂化合物的优选剂量。优选方法是测定给定干扰素受体激动剂的生理效能
在很多实施方式中，给予多剂NS3抑制剂化合物。例如，NS3抑制剂化合物的给予为每月1次，每月2次，每月3次，隔周1次(qow)，每周1次(qw)，每周2次(biw)，每周3次(tiw)，每周4次，每周5次，每周6次，隔天1次(qod)，每日1次(qd)，每日2次(qid)，或每日3次(tid)，持续约1天到1周，约2-4周，约1-2月，约2-4月，约4-6月，约6-8月，约8个月到约1年，约1-2年，或约2-4年或更久。
与利巴韦林联合治疗
在一些实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的利巴韦林。利巴韦林给药剂量可以是每日约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg。
一种实施方式提供任意前述方法调整为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗过程期间将治疗有效量的利巴韦林随同给予患者。
另一实施方式提供任意前述方法调整为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗过程期间随同给予患者每日口服约800mg-1200mg利巴韦林。在另一实施方式中，任意上述方法可调整为包括随同给予患者(a)若患者体重低于75公斤则每日口服1000mg利巴韦林或(b)若患者体重超过或等于75公斤则每日口服1200mg利巴韦林，其中在所需NS3抑制剂化合物治疗过程期间，利巴韦林的每日剂量任选分成2剂。
与左旋利巴韦林联合治疗
在一些实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的左旋利巴韦林。左旋利巴韦林的给药量通常为每日约30mg-60mg，约60mg-125mg，约125mg-200mg，约200mg-300mg，约300mg-400mg，约400mg-1200mg，约600mg-1000mg，或约700-900mg，或每日约10mg/kg体重。一些实施方式中，所需NS3抑制剂化合物治疗过程中，左旋利巴韦林以每日约400、约800、约1000或约1200mg的剂量口服给药。
与韦拉米啶联合治疗
在一些实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的韦拉米啶。韦拉米啶的给药量通常为每日约30mg-60mg，约60mg-125mg，约125mg-200mg，约200mg-300mg，约300mg-400mg，约400mg-1200mg，约600mg-1000mg，或约700-900mg，或每日约10mg/kg体重。一些实施方式中，在所需NS3抑制剂化合物治疗过程中，韦拉米啶以每日约800mg或约1600mg的剂量口服给药。
与利托那韦联合治疗
在一些实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的利托那韦。利托那韦的给药量范围通常为约50mg-100mg，约100mg-200mg，约200mg-300mg，约300mg-400mg，约400mg-500mg，或约500mg-600mg，每日2次。一些实施方式中，在所需NS3抑制剂化合物治疗过程中，利托那韦以约300mg、或约400mg或约600mg的剂量每日2次口服给药。
与α-葡糖苷酶抑制剂联合
合适的α-葡糖苷酶抑制剂包括任何上述亚氨基糖，包括如美国专利公开第2004/0110795号公开的亚氨基糖的长链烷基衍生物；内质网关联α-葡糖苷酶的抑制剂；结合于膜的α-葡糖苷酶的抑制剂；米格列醇(Glyset
Figure BPA00001530935300311
)及其活性衍生物和类似物；和阿卡波糖(Precose
Figure BPA00001530935300312
)及其活性衍生物和类似物.
在很多实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，给予的时期为约1-7天，或约1-2周，或约2-3周，或约3-4周，或约1-2月，或约3-4月，或约4-6月，或约6-8月，或约8-12月，或至少1年，并可给予更长时间。
α-葡糖苷酶抑制剂的给予可以是每日5次，每日4次，每日3次(tid)，每日2次(bid)，每日1次(qd)，隔天1次(qod)，每周2次(biw)，每周3次(tiw)，每周1次(qw)，隔周1次(qow)，每月3次或每月1次。在其它实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂作为连续输注给予。
在很多实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂经口给予。
与上述用于治疗黄病毒感染、治疗HCV感染和治疗HCV感染结果产生的肝纤维化的方法相关，提供用于联合治疗的方法包括给予上述NS3抑制剂化合物，以及有效量的α-葡糖苷酶抑制剂以每日约10mg到每日约600mg的剂量分剂给予，例如每日约10mg到每日约30mg，每日约30mg到每日约60mg，每日约60mg到每日约75mg，每日约75mg到每日约90mg，每日约90mg到每日约120mg，每日约120mg到每日约150mg，每日约150mg到每日约180mg，每日约180mg到每日约210mg，每日约210mg到每日约240mg，每日约240mg到每日约270mg，每日约270mg到每日约300mg，每日约300mg到每日约360mg，每日约360mg到每日约420mg，每日约420mg到每日约480mg，或每日约480mg到每日约600mg。
在一些实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予上述NS3抑制剂化合物，以及有效量的α-葡糖苷酶抑制剂以约10mg的剂量每日给予3次。在一些实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂以约15mg的剂量每日给予3次。在一些实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂以约20mg的剂量每日给予3次。在一些实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂以约25mg的剂量每日给予3次。在一些实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂以约30mg的剂量每日给予3次。在一些实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂以约40mg的剂量每日给予3次。在一些实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂以约50mg的剂量每日给予3次。在一些实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂以约100mg的剂量每日给予3次。在一些实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂以约每日75mg到约每日150mg的剂量分成2或3剂给予，其中所述个体重量为60kg或更低。在一些实施方式中，α-葡糖苷酶抑制剂以约每日75mg到约每日300mg的剂量分成2或3剂给予，其中所述个体重量为60kg或更高。
可与载体材料组合得到单一剂量形式的活性成分(例如，α-葡糖苷酶抑制剂)的量可以根据待治疗宿主和具体给药模式而变化。典型药物制剂可含有约5％-95％的活性成分(质量比w/w)。在其它实施方式中，药物制剂可含有约20％-80％的活性成分。
本领域技术人员容易理解，剂量水平可视具体α-葡糖苷酶抑制剂、症状严重程度和对象对副作用的易感性而改变。本领域技术人员通过各种方式不难确定给定α-葡糖苷酶抑制剂的优选剂量。典型方法是测定给定活性药剂的生理效能
在很多实施方式中，给予多剂α-葡糖苷酶抑制剂。例如，提供用于联合治疗的所述方法包括给予上述NS3抑制剂化合物，以及有效量的α-葡糖苷酶抑制剂的给予为每月1次，每月2次，每月3次，隔周1次(qow)，每周1次(qw)，每周2次(biw)，每周3次(tiw)，每周4次，每周5次，每周6次，隔天1次(qod)，每日1次(qd)，每日2次(qid)，或每日3次(tid)，持续约1天到1周，约2-4周，约1-2月，约2-4月，约4-6月，约6-8月，约8个月到约1年，约1-2年，或约2-4年或更久。
与胸腺素-α联合治疗
在一些实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的胸腺素-α。胸腺素-α(ZadaxinTM)通常经皮下注射给予。胸腺素-α的给予可以是每天3次(tid)、每天2次(bid)、每天1次(qd)、隔天1次(qod)、每周2次(biw)、每周3次(tiw)、每周1次(qw)、两周1次(qow)、每月3次、每月1次，基本连续，或在所需NS3抑制剂化合物治疗过程期间连续。在很多实施方式中，在所需NS3抑制剂化合物治疗过程期间每周给予2次胸腺素-α。胸腺素-α的有效剂量范围为约0.5mg-5mg，例如，约0.5mg-1.0mg，约1.0mg-1.5mg，约1.5mg-2.0mg，约2.0mg-2.5mg，约2.5mg-3.0mg，约3.0mg-3.5mg，约3.5mg-4.0mg，约4.0mg-4.5mg或约4.5mg-5.0mg。在具体实施方式中，胸腺素-α的给药剂量含量为1.0mg或1.6mg。
胸腺素-α可以在约1天-1周、约2周-4周、约1个月-2个月、约2个月-4个月、约4个月-6个月、约6个月-8个月、约8个月-1年、约1年-2年或约2年-4年，或更长时间中给予。在一种实施方式中，在所需NS3抑制剂化合物治疗过程期间给予胸腺素-α。
与干扰素联合治疗
在很多实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的干扰素受体激动剂。在一些实施方式中，在本文所述治疗方法中联同给予式I化合物或任何本文所公开化合物和I型或III型干扰素受体激动剂。本文适用的I型干扰素受体激动剂包括任意干扰素-α(IFN-α)。在某些实施方式中，所述干扰素-α是PEG化干扰素-α。在某些其它实施方式中，所述干扰素-α是复合干扰素，例如安进公司复合干扰素INFERGEN
Figure BPA00001530935300331
(复合α干扰素，interferon alfacon-1)。在另一些实施方式中，所述干扰素-α是单PEG(30kD，线性)化复合干扰素。
IFN-α的有效剂量范围为约3μg-27μg，约3MU-10MU，约90μg-180μg或约18μg-90μg。Infergen复合IFN-α的有效剂量包括每剂约3μg、约6μg、约9μg、约12μg、约15μg、约18μg、约21μg、约24μg、约27μg或约30μg药物。IFN-α2a和IFN-α2b的有效剂量范围为每剂3百万单位(MU)-10MU。PEGASYS
Figure BPA00001530935300333
PEG化IFN-α2a的有效剂量含有每剂90μg-270μg或约180μg的量。PEG-INTRON
Figure BPA00001530935300334
PEG化IFN-α2b的有效剂量含每剂每公斤体重约0.5μg-3.0μg药物。PEG化复合干扰素(PEG-CIFN)的有效剂量中，每剂PEG-CIFN含约18μg-90μg，或约27μg-60μg或约45μg的CIFN氨基酸重量。单PEG(30kD，线性)化CIFN的有效剂量每剂含约45μg-270μg，或约60μg-180μg，或约90μg-120μg药物。IFN-α可以每日、隔日、每周1次、每周3次、隔周1次、每月3次、每月1次、基本连续或连续给予。
在很多实施方式中，所述I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂的给予时期为约1-7天，或约1-2周，或约2-3周，或约3-4周，或约1-2月，或约3-4月，或约4-6月，或约6-8月，或约8-12月，或至少1年，并可给予更长时间。剂量方案可包括每天3次tid、每天2次bid、每天1次qd、隔天1次qod、每周2次biw、每周3次tiw、每周1次qw、凉州1次qow、每月3次或每月给药。一些实施方式提供任意上述方法，就所需治疗期间而言，所需IFN-α剂量通过每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次或每月1次的弹丸式递送皮下给予患者，或通过基本连续或连续递送每天皮下给予患者。在其它实施方式中，任意上述方法的实施可以在所需治疗期间每周1次qw、两周1次qow、每月3次或每月1次将PEG化IFN-α(PEG-IFN-α)的所需剂量通过弹丸式递送皮下给予患者。
在其它实施方式中，在实施方式所述治疗方法中联同给予NS3抑制剂化合物和II型干扰素受体激动剂。本文适用的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ(IFN-γ)。
取决于患者尺寸，IFN-γ的有效剂量范围可为约0.5μg/m2-500μg/m2，通常为1.5μg/m2-200μg/m2。该活性是基于106国际单位(U)/50μg蛋白。IFN-γ可每日1次，隔日1次，每周3次，或基本连续或连续给予。
在感兴趣的具体实施方式中，以约25μg-500μg，约50μg-400μg，或约100μg-300μg的单位剂型将IFN-γ给予个体。在感兴趣的具体实施方式中，所述剂量为约200μg IFN-γ。在很多感兴趣实施方式中，给予IFN-γ1b。
所述剂量为每剂200μg IFN-γ时，单位体重的IFN-γ量(假设体重范围为约45kg-135kg)在4.4μg IFN-γ/kg体重到1.48μg IFN-γ/kg体重范围内。
所述个体的体表面积通常在约1.33m2-2.50m2范围内。因此，在很多实施方式中，IFN-γ剂量范围在约150μg/m2-20μg/m2。例如，IFN-γ剂量范围是约20μg/m2-30μg/m2、约30μg/m2-40μg/m2、约40μg/m2-50μg/m2、约50μg/m2-60μg/m2、约60μg/m2-70μg/m2、约70μg/m2-80μg/m2、约80μg/m2-90μg/m2、约90μg/m2-100μg/m2、约100μg/m2-110μg/m2、约110μg/m2-120μg/m2、约120μg/m2-130μg/m2、约130μg/m2-140μg/m2或约140μg/m2-150μg/m2。在一些实施方式中，剂量组范围是约25μg/m2-100μg/m2。在其它实施方式中，剂量组范围是约25μg/m2-50μg/m2。
在一些实施方式中，I型或III型干扰素受体激动剂在第一给药方案中给予，其后有第二给药方案。I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案(也称作“诱发方案(induction regimen)”)通常包括给予较高剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。例如，在Infergen
Figure BPA00001530935300351
复合IFN-α(CIFN)的情况中，所述第一给药方案包括给予约9μg、约15μg、约18μg、或约27μg的CIFN所述第一给药方案可包括单次给药事件或至少两次或多次给药事件。I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案可以每日1次、隔日1次、每周3次、隔周1次、每月3次、每月1次、基本连续或连续给予。
I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案可以第一时段给予，该时段可以是约至少4周、约至少8周或约至少12周。
I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案(也称作“维持剂量”)通常包括给予较低量的I型或III型干扰素受体激动剂。例如，在CIFN的情况中，第二给药方案包括以至少约3μg、至少约9μg、至少约15μg或至少约18μg的剂量给予CIFN。所述第二给药方案可包括单次给药事件或至少两次或多次给药事件。
I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案可以每日1次、隔日1次、每周3次、隔周1次、每月3次、每月1次、基本连续或连续给予。
在一些实施方式中，在给予I型或III型干扰素受体激动剂的“诱发”/“维持”给药方案时，可包括II型干扰素受体激动剂(如IFN-γ)的“引发(priming)”剂量。在这些实施方式中，给予IFN-γ的时段为开始用I型或III型干扰素受体激动剂前持续约1-14天，约2-10天，或约3-7天。该时段称作“引发”期。
这些实施方式的一些中，所述II型干扰素受体激动剂治疗延续至整个I型或III型干扰素受体激动剂治疗期。在其它实施方式中，所述II型干扰素受体激动剂治疗在I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前停止。在这些实施方式中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(含“引发”期)为约2-30天，约4-25天，约8-20天，约10-18天或约12-16天。在其它实施方式中，一旦I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始，所述II型干扰素受体激动剂治疗即停止。
在其它实施方式中，所述I型或III型干扰素受体激动剂以单给药方案给予。例如，在CIFN的情况中，CIFN的剂量通常在约3μg-15μg或约9μg-15μg范围内。I型或III型干扰素受体激动剂的剂量通常每日1次、隔日1次、每周3次、隔周1次、每月3次、每月1次或基本连续给予。I型或III型干扰素受体激动剂的剂量会给予一段时间，例如，该时段可以是至少约24周到至少48周或更久。
在一些实施方式中，在给予I型或III型干扰素受体激动剂的单给药方案时，可包括II型干扰素受体激动剂(如IFN-γ)的“引发(priming)”剂量。在这些实施方式中，给予IFN-γ的时段为开始用I型或III型干扰素受体激动剂前持续约1-14天，约2-10天，或约3-7天。该时段称作“引发”期。这些实施方式的一些中，所述II型干扰素受体激动剂治疗延续至整个I型或III型干扰素受体激动剂治疗期。在其它实施方式中，所述II型干扰素受体激动剂治疗在I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前停止。在这些实施方式中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(含“引发”期)为约2-30天，约4-25天，约8-20天，约10-18天或约12-16天。在其它实施方式中，一旦I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始，II型干扰素受体激动剂治疗即停止。
在其它实施方式中，本文所述方法中，在所需治疗期间联同给予NS3抑制剂化合物，I型或III型干扰素受体激动剂，以及II型干扰素受体激动剂。在一些实施方式中，本文所述方法中，在所需治疗期间联同给予NS3抑制剂化合物，干扰素-α和干扰素-γ。
在一些实施方式中，本发明提供利用治疗患者HCV感染有效量的I型或III干扰素受体激动剂，II型干扰素受体激动剂和NS3抑制剂化合物的方法。一些实施方式提供利用治疗患者HCV感染有效量的IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物的方法。一种实施方式提供利用治疗患者HCV感染有效量的复合IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物的方法。
通常，适用于所述实施方式方法的复合干扰素(CIFN)和IFN-γ的有效量以1μg CIFN∶10μg IFN-γ的剂量比提供，其中CIFN和IFN-γ都是非PEG化和非糖基化物质。
在一种实施方式中，本发明提供任意上述方法调整以利用INFERGEN
Figure BPA00001530935300371
复合IFN-α和IFN-γ的有效量用于患者HCV感染的治疗，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予患者每剂INFERGEN
Figure BPA00001530935300372
含约1μg-30μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300373
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予每剂IFN-γ含约10μg-300μg药物的IFN-γ剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以利用INFERGEN
Figure BPA00001530935300374
复合IFN-α和IFN-γ的有效量用于患者病毒感染的治疗，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予患者每剂INFERGEN
Figure BPA00001530935300375
含约1μg-9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300376
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予每剂IFN-γ含约10μg-100μg药物的IFN-γ剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以利用INFERGEN
Figure BPA00001530935300377
复合IFN-α和IFN-γ的有效量用于患者病毒感染的治疗，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予患者每剂INFERGEN
Figure BPA00001530935300378
含约1μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300379
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予每剂IFN-γ含约10μg-50μg药物的IFN-γ剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以利用INFERGEN
Figure BPA000015309353003710
复合IFN-α和IFN-γ的有效量用于患者病毒感染的治疗，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予患者每剂INFERGEN
Figure BPA00001530935300381
含约9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300382
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予每剂IFN-γ含约90μg-100μg药物的IFN-γ剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以利用INFERGEN
Figure BPA00001530935300383
复合IFN-α和IFN-γ的有效量用于患者病毒感染的治疗，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予患者每剂INFERGEN
Figure BPA00001530935300384
含约30μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300385
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予每剂IFN-γ含约200μg-300μg药物的IFN-γ剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用PEG化复合IFN-α和IFN-γ的有效量治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、两周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEG-CIFN含约4μg-60μg CIFN氨基酸重量的PEG化复合IFN-α(PEG-CIFN)，联同以分拆剂量每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw皮下给予或基本连续或连续给予每周含约30μg-1,000μg药物的IFN-γ每周总剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用PEG化复合IFN-α和IFN-γ的有效量治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、两周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEG-CIFN含约18μg-24μg CIFN氨基酸重量的PEG化复合IFN-α(PEG-CIFN)，联同以分拆剂量每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw皮下给予或基本连续或连续给予每周含约100μg-300μg药物的IFN-γ每周总剂量。
通常，适用于实施方式所述方法的IFN-α2a或2b或2c与IFN-γ的有效量1百万单位(MU)IFN-α2a或2b或2c：30μg IFN-γ的剂量比提供，其中IFN-α2a或2b或2c与IFN-γ都是非PEG化且非糖基化物质。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用IFN-α2a或2b或2c与IFN-γ的有效量治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予患者每剂IFN-α2a、2b或2c含约1MU-20MU药物的IFN-α2a、2b或2c，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予每剂IFN-γ含约30μg-600μg药物的IFN-γ剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用IFN-α2a或2b或2c与IFN-γ的有效量治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予患者每剂IFN-α2a、2b或2c含约3MU药物的IFN-α2a或2b或2c，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日1次基本连续或连续地皮下给予每剂IFN-γ含约100μg药物的IFN-γ剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用IFN-α2a或2b或2c与IFN-γ的有效量治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予患者每剂IFN-α2a、2b或2c含约10MU药物的IFN-α2a或2b或2c，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日1次基本连续或连续地皮下给予每剂IFN-γ含约300μg药物的IFN-γ剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用PEGASYS
Figure BPA00001530935300391
PEG化IFN-α2a和IFN-γ的有效量治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、两周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEGASYS
Figure BPA00001530935300392
含约90μg-360μg药物的PEGASYS
Figure BPA00001530935300393
联同以分拆剂量每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw皮下给予或基本连续或连续给予每周约30μg-1000μg药物的IFN-γ每周总剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用PEGASYS
Figure BPA00001530935300394
PEG化IFN-α2a和IFN-γ的有效量治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、两周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEGASYS
Figure BPA00001530935300401
含约180μg药物的PEGASYS
Figure BPA00001530935300402
联同以分拆剂量每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw皮下给予或基本连续或连续给予每周约100μg-300μg药物的IFN-γ每周总剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用PEG-INTRONPEG化IFN-α2b和IFN-γ的有效量治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、两周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEG-INTRON
Figure BPA00001530935300404
含约0.75μg-3.0μg药物/kg体重的PEG-INTRON剂量，联同以分拆剂量每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw皮下给予或基本连续或连续给予每周约30μg-1000μg药物的IFN-γ每周总剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用PEG-INTRON
Figure BPA00001530935300406
PEG化IFN-α2b和IFN-γ的有效量治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、两周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEG-INTRON
Figure BPA00001530935300407
含约1.5μg药物/kg体重的PEG-INTRON
Figure BPA00001530935300408
剂量，联同以分拆剂量每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw皮下给予或基本连续或连续给予每周约100μg-300μg药物的IFN-γ每周总剂量。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将9μg INFERGEN
Figure BPA00001530935300409
复合IFN-α每天1次qd或每周3次tiw皮下给予以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予的方案，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将9μg INFERGEN
Figure BPA000015309353004010
复合IFN-α每天1次qd或每周3次tiw皮下给予的方案；将50μg Actimmune人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予；以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将9μg INFERGEN
Figure BPA000015309353004012
复合IFN-α每天1次qd或每周3次tiw皮下给予的方案；将100μg Actimmune
Figure BPA00001530935300411
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予；以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将9μg INFERGEN
Figure BPA00001530935300412
复合IFN-α每天1次qd或每周3次tiw皮下给予的方案；和将50μg Actimmune
Figure BPA00001530935300413
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予，其中所述治疗持续48周。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将9μg INFERGEN
Figure BPA00001530935300414
复合IFN-α每天1次qd或每周3次tiw皮下给予的方案；和将100μg Actimmune
Figure BPA00001530935300415
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予，其中所述治疗持续48周。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将9μg INFERGEN
Figure BPA00001530935300416
复合IFN-α每天1次qd或每周3次tiw皮下给予的方案；将25μg Actimmune
Figure BPA00001530935300417
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予；以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将9μg INFERGEN
Figure BPA00001530935300418
复合IFN-α每天1次qd或每周3次tiw皮下给予的方案；将200μg Actimmune人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予；以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将9μg INFERGEN
Figure BPA000015309353004110
复合IFN-α每天1次qd或每周3次tiw皮下给予的方案；和将25μg Actimmune
Figure BPA000015309353004111
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予，其中所述治疗持续48周。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将9μg INFERGEN
Figure BPA00001530935300421
复合IFN-α每天1次或每周3次tiw皮下给予的方案；和将200μg Actimmune
Figure BPA00001530935300422
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予，其中所述治疗持续48周。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将100μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予的方案，其中所述治疗的持续时间为48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将100μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；将50μg Actimmune
Figure BPA00001530935300423
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予；以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将100μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次皮下给予的方案；将100μg Actimmune
Figure BPA00001530935300424
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予；以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将100μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；以及将50μg Actimmune
Figure BPA00001530935300425
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予，其中所述治疗持续48周。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将100μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；以及将100μg Actimmune
Figure BPA00001530935300426
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予，其中所述治疗持续48周。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将150μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予，以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予的方案，其中所述治疗的持续时间为48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将150μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；将50μg Actimmune
Figure BPA00001530935300431
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予；以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将150μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；将100μg Actimmune
Figure BPA00001530935300432
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予；以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将150μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；以及将50μg Actimmune人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予，其中所述治疗持续48周。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将150μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；以及将100μg Actimmune
Figure BPA00001530935300434
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予，其中所述治疗持续48周。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将200μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予，以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予的方案，其中所述治疗的持续时间为48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将200μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；将50μg Actimmune
Figure BPA00001530935300441
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予；以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将200μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；将100μg Actimmune
Figure BPA00001530935300442
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予；以及将利巴韦林每天1次qd经口服给予，其中所述治疗持续48周。在该实施方式中，利巴韦林的给药量对体重低于75kg的个体为1000mg，对体重达75kg或更重的个体为1200mg。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将200μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；以及将50μg Actimmune人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予，其中所述治疗持续48周。
一种实施方式提供任意上述方法调整以包括给予患HCV感染个体有效量的NS3抑制剂；以及将200μg单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α每10天1次或每周1次qw皮下给予的方案；以及将100μg Actimmune
Figure BPA00001530935300444
人IFN-γ1b每周3次tiw皮下给予，其中所述治疗持续48周。
包括给予NS3抑制剂，I型干扰素受体激动剂(例如，IFN-α)，和II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的上述任意方法可扩充有给予有效量的TNF-α拮抗剂(例如，除吡非尼酮或吡非尼酮类似物以外的TNF-α拮抗剂)。适用于此类联合疗法的示例性非限制性TNF-α拮抗剂包括ENBREL
Figure BPA00001530935300445
REMICADE
Figure BPA00001530935300446
和HUMIRATM。
一种实施方式提供使用有效量的ENBREL
Figure BPA00001530935300447
有效量的IFN-α，有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需治疗期间每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或隔月1次或每日基本连续或连续地皮下给予所述患者ENBREL
Figure BPA00001530935300451
每剂含有约0.1μg-23mg，约0.1μg-1μg，约1μg-10μg，约10μg-100μg，约100μg-1mg，约1mg-5mg，约5mg-10mg，约10mg-15mg，约15mg-20mg，或约20mg-23mg的ENBREL
Figure BPA00001530935300452
一种实施方式提供使用有效量的REMICADE
Figure BPA00001530935300453
有效量的IFN-α，有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需治疗期间每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或隔月1次或每日基本连续或连续地静脉内给予所述患者REMICADE
Figure BPA00001530935300454
每剂含有约0.1mg/kg-4.5mg/kg，约0.1mg/kg-0.5mg/kg，约0.5mg/kg-1.0mg/kg，约1.0mg/kg-1.5mg/kg，约1.5mg/kg-2.0mg/kg，约2.0mg/kg-2.5mg/kg，约2.5mg/kg-3.0mg/kg，约3.0mg/kg-3.5mg/kg，约3.5mg/kg-4.0mg/kg，或约4.0mg/kg-4.5mg/kg的REMICADE
Figure BPA00001530935300455
一种实施方式提供使用有效量的HUMIRATM，有效量的IFN-α，有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需治疗期间每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次或隔月1次或每日基本连续或连续地皮下给予所述患者HUMIRATM，每剂含有约0.1μg-35mg，约0.1μg-1μg，约1μg-10μg，约10μg-100μg，约100μg-1mg，约1mg-5mg，约5mg-10mg，约10mg-15mg，约15mg-20mg，约20mg-25mg，约25mg-30mg，或约30mg-35mg的HUMIRATM。
与吡非尼酮联合治疗
在很多实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予上述NS3抑制剂化合物和有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物。在一些实施方式中，在实施方式所述治疗方法中联同给予NS3抑制剂化合物，一种或多种干扰素受体激动剂和吡非尼酮或吡非尼酮类似物。在某些实施方式中，联同给予NS3抑制剂化合物，I型干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)。在其它实施方式中，联同给予NS3抑制剂化合物，I型干扰素受体激动剂，II型干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)。适用于本文的I型干扰素受体激动剂包括任何IFN-α，例如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1，和各种PEG化IFN-α如PEG化干扰素(peginterferon)α-2a、PEG化干扰素α-2b，和PEG化复合干扰素如单PEG(30kD，线性)化复合干扰素。适用于本文的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ。
可以每月1次、每月2次、每月3次、每周1次、每周2次、每周3次、每周4次、每周5次、每周6次、每日1次或将每日剂量分成每日1次到每日5次给予吡非尼酮或吡非尼酮类似物，持续在约1天到约1周、约2周到约4周、约1月到约2月、约2月到约4月、约4月到约6月、约6月到约8月、约8月到约1年、约1年到约2年、或约2年到约4年或更久。
吡非尼酮或特定吡非尼酮类似物的有效剂量包括基于重量的剂量在约5毫克/公斤/天-125毫克/公斤/天范围内，或固定剂量每日约400mg-3600mg，或每日约800mg-2400mg，或每日约1000mg-1800mg，或每日约1200mg-1600mg，每日以1到5个分拆剂量经口服给予。美国专利5,310,562；5,518,729；5,716,632和6,090,822中描述了吡非尼酮和特定吡非尼酮类似物适用于纤维化疾病治疗的其它剂量和制剂。
一种实施方式提供任意前述方法调整为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗过程期间将治疗有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物共同给予患者。
与TNF-α拮抗剂联合治疗
在很多实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予有效量的上述NS3抑制剂化合物和有效量的TNF-α拮抗剂用于治疗HCV感染的联合疗法。
TNF-α拮抗剂的有效量范围从每剂0.1μg到40mg，例如，每剂约0.1μg-0.5μg，每剂约0.5μg-1.0μg，每剂约1.0μg-5.0μg，每剂约5.0μg-10μg，每剂约10μg-20μg，每剂约20μg-30μg，每剂约30μg-40μg，每剂约40μg-50μg，每剂约50μg-60μg，每剂约60μg-70μg，每剂约70μg-80μg，每剂约80μg-100μg，每剂约100μg-150μg，每剂约150μg-200μg，每剂约200μg-250μg，每剂约250μg-300μg，每剂约300μg-400μg，每剂约400μg-500μg，每剂约500μg-600μg，每剂约600μg-700μg，每剂约700μg-800μg，每剂约800μg-900μg，每剂约900μg-1000μg，每剂约1mg-10mg，每剂约10mg-15mg，每剂约15mg-20mg，每剂约20mg-25mg，每剂约25mg-30mg，每剂约30mg-35mg或每剂约35mg-40mg。
在一些实施方式中，TNF-α拮抗剂的有效量表示为毫克/公斤体重(mg/kg)。在这些实施方式中，TNF-α拮抗剂的有效量为约0.1毫克/公斤体重到约10毫克/公斤体重，例如约0.1毫克/公斤体重到约0.5毫克/公斤体重，约0.5毫克/公斤体重到约1.0毫克/公斤体重，约1.0毫克/公斤体重到约2.5毫克/公斤体重，约2.5毫克/公斤体重到约5.0毫克/公斤体重，约5.0毫克/公斤体重到约7.5毫克/公斤体重，约7.5毫克/公斤体重到约10毫克/公斤体重。
在很多实施方式中，TNF-α拮抗剂给予的时期为约1-7天，或约1-2周，或约2-3周，或约3-4周，或约1-2月，或约3-4月，或约4-6月，或约6-8月，或约8-12月，或至少1年，并可给予更长时间。所述TNF-α拮抗剂可以每天3次tid、每天2次bid、每天1次qd、隔天1次qod、每周2次biw、每周3次tiw、每周1次qw、两周1次qow、每月3次、每月1次、基本连续或连续给予。
在很多实施方式中，给予多剂TNF-α拮抗剂。例如，每月1次，每月2次，每月3次，隔周1次(qow)，每周1次(qw)，每周2次(biw)，每周3次(tiw)，每周4次，每周5次，每周6次，隔天1次(qod)，每日1次(qd)，每日2次(bid)，或每日3次(tid)，基本连续或连续给予TNF-α拮抗剂，持续约1天到约1周，约2-4周，约1-2月，约2-4月，约4-6月，约6-8月，约8个月到约1年，约1-2年，或约2-4年或更久。
TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂通常用不同制剂给药。TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂可以基本同时给药，或彼此相隔时间为约30分钟，约1小时，约2小时，约4小时，约8小时，约16小时，约24小时，约36小时，约72小时，约4天，约7天或约2周。
一种实施方式提供使用有效量的TNF-α拮抗剂和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw或每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予患者每剂的TNF-α拮抗剂含量约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂剂量。
一种实施方式提供使用有效量的ENBREL和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需NS3抑制剂治疗期间每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、隔周1次qow、每月3次、每月1次或隔月1次或每日基本连续或连续地皮下给予所述患者ENBREL
Figure BPA00001530935300481
每剂含有约0.1μg-23mg，约0.1μg-1μg，约1μg-10μg，约10μg-100μg，约100μg-1mg，约1mg-5mg，约5mg-10mg，约10mg-15mg，约15mg-20mg，或约20mg-23mg的ENBREL
Figure BPA00001530935300482
一种实施方式提供使用有效量的REMICADE
Figure BPA00001530935300483
和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、隔周1次qow、每月3次、每月1次或隔月1次或每日基本连续或连续地静脉内给予所述患者REMICADE
Figure BPA00001530935300484
每剂含有约0.1mg/kg-4.5mg/kg，约0.1mg/kg-0.5mg/kg，约0.5mg/kg-1.0mg/kg，约1.0mg/kg-1.5mg/kg，约1.5mg/kg-2.0mg/kg，约2.0mg/kg-2.5mg/kg，约2.5mg/kg-3.0mg/kg，约3.0mg/kg-3.5mg/kg，约3.5mg/kg-4.0mg/kg，或约4.0mg/kg-4.5mg/kg的REMICADE
Figure BPA00001530935300485
一种实施方式提供使用有效量的HUMIRATM和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、隔周1次qow、每月3次、每月1次或隔月1次或每日基本连续或连续地皮下给予所述患者HUMIRATM，每剂含有约0.1μg-35mg，约0.1μg-1μg，约1μg-10μg，约10μg-100μg，约100μg-1mg，约1mg-5mg，约5mg-10mg，约10mg-15mg，约15mg-20mg，约20mg-25mg，约25mg-30mg，或约30mg-35mg的HUMIRATM。
与胸腺素-α联合治疗
在很多实施方式中，提供用于联合治疗的方法包括给予有效量的上述NS3抑制剂化合物和有效量的胸腺素-α用于治疗HCV感染的联合疗法。
胸腺素-α的有效剂量范围为约0.5mg-5mg，例如，约0.5mg-1.0mg，约1.0mg-1.5mg，约1.5mg-2.0mg，约2.0mg-2.5mg，约2.5mg-3.0mg，约3.0mg-3.5mg，约3.5mg-4.0mg，约4.0mg-4.5mg或约4.5mg-5.0mg。在具体实施方式中，胸腺素-α的给药剂量含量为1.0mg或1.6mg。
一种实施方式提供使用有效量的ZADAXINTM胸腺素-α和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包括在所需用NS3抑制剂化合物治疗期间每周2次皮下给予患者每剂含量约1.0mg-1.6mg的ZADAXINTM剂量。
与TNF-α拮抗剂和干扰素的联合疗法
一些实施方式提供治疗患HCV感染个体中HCV感染的方法，所述方法包括给予有效量的NS3抑制剂，有效量的TNF-α拮抗剂和有效量的一种或多种干扰素。
一种实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、隔周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予所述患者每剂IFN-γ含约10μg-300μg药物的IFN-γ剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
一种实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、隔周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予所述患者每剂IFN-γ含约10μg-100μg药物的IFN-γ剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的方法，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，以分拆剂量每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw皮下给予或每日基本连续或连续给予所述患者含约30μg-1,000μg药物的IFN-γ的总周剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的方法，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，以分拆剂量每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw皮下给予或每日基本连续或连续给予所述患者含约100μg-300μg药物的IFN-γ的总周剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
一种实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的INFERGEN
Figure BPA00001530935300501
复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、隔周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予所述患者每剂INFERGEN
Figure BPA00001530935300502
含约1μg-30μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300503
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
一种实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的INFERGEN
Figure BPA00001530935300504
复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的方法，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw、每周1次qw、隔周1次qow、每月3次、每月1次或每日基本连续或连续皮下给予所述患者每剂INFERGEN
Figure BPA00001530935300505
含约1μg-9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300506
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的PEG化复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、隔周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEG-CIFN含约4μg-60μg CIFN氨基酸重量的PEG化复合IFN-α(PEG-CIFN)，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的PEG化复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、隔周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEG-CIFN含约18μg-24μg CIFN氨基酸重量的PEG化复合IFN-α(PEG-CIFN)，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予患者每剂IFN-α2a、2b或2c含约1MU-20MU的IFN-α2a、2b或2c剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg药物的TNF-α拮抗剂剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予患者每剂IFN-α2a、2b或2c含约3MU药物的IFN-α2a、2b或2c剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg药物的TNF-α拮抗剂剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予患者每剂IFN-α2a、2b或2c含约10MU药物的IFN-α2a、2b或2c剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续地皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg药物的TNF-α拮抗剂剂量。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的PEGASYS
Figure BPA00001530935300511
PEG化复合IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、隔周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEGASYS
Figure BPA00001530935300521
含约90μg-360μg药物的PEGASYS
Figure BPA00001530935300522
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的PEGASYSPEG化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、隔周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEGASYS含约180μg药物的PEGASYS
Figure BPA00001530935300525
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的PEG-INTRONPEG化复合IFN-α2b和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、隔周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEG-INTRON
Figure BPA00001530935300527
含约0.75μg-3.0μg药物/公斤体重的PEG-INTRON
Figure BPA00001530935300528
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
另一实施方式提供任意上述方法调整以使用有效量的PEG-INTRON
Figure BPA00001530935300529
PEG化IFN-α2b和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，每周1次qw、隔周1次qow、每月3次或每月1次皮下给予患者每剂PEG-INTRON
Figure BPA000015309353005210
含约1.5μg药物/公斤体重的PEG-INTRON
Figure BPA000015309353005211
剂量，联同每天1次qd、隔天1次qod、每周3次tiw、每周2次biw或每日基本连续或连续皮下给予每剂TNF-α拮抗剂含约0.1μg-40mg的TNF-α拮抗剂。
与其它抗病毒剂联合治疗
其它药剂如HCV NS3解旋酶的抑制剂也是联合治疗的有用药物，并考虑用于本文所述联合治疗。核酶如HeptazymeTM和与HCV蛋白序列互补并抑制病毒核心蛋白表达的硫代磷酸酯寡核苷酸也适用于本文所述联合治疗。
在一些实施方式中，在本文所述的NS3抑制剂化合物治疗的全过程给予额外的抗病毒剂，其治疗期的开始与结束一致。在其它实施方式中，给予额外抗病毒剂的时段与NS3抑制剂化合物治疗有所重叠，例如，额外抗病毒剂治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；额外抗病毒剂治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束；额外抗病毒剂治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；或额外抗病毒剂治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束。
NS3抑制剂化合物可与一种或多种额外抗病毒剂一同给予(即，在不同制剂中同时给予；在同一制剂中同时给予；在不同制剂中相隔约48小时内、约36小时内、约24小时内、约16小时内、约12小时内、约8小时内、约4小时内、约2小时内、约1小时内、约30分钟内或约15分钟内或更短时间内给予)。
作为非限制性示例，具有IFN-α方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α方案替换为单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α的方案，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含100μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α方案替换为单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α的方案，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含150μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α方案替换为单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α的方案，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含200μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α方案替换为INFERGEN
Figure BPA00001530935300531
干扰素alfacon-1的方案，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日1次或每周3次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300532
干扰素alfacon-1的剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α方案替换为INFERGEN
Figure BPA00001530935300541
干扰素alfacon-1的方案，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日1次或每周3次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300542
干扰素alfacon-1的剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-γ方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-γ方案替换包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每周3次皮下给予每剂含25μg药物的IFN-γ剂量的IFN-γ方案。
作为非限制性示例，具有IFN-γ方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-γ方案替换包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量的IFN-γ方案。
作为非限制性示例，具有IFN-γ方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-γ方案替换包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量的IFN-γ方案。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含100μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有TNF拮抗剂方案的任意上述方法可调整以将所述TNF拮抗剂方案替换为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间给予选自下组的TNF拮抗剂剂量的TNF拮抗剂方案：(a)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(b)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(c)每周1次或每2周1次皮下给予每剂药物量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含100μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含150μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含150μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含200μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含200μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300551
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含25μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300561
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含25μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300563
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300564
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300565
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含25μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300566
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300572
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含25μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300573
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α和IFN-γ联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和IFN-γ联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和IFN-γ联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300574
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含100μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含100μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含150μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含150μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含200μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含200μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300591
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含25μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300601
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300602
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300603
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含25μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300604
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300611
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300612
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含25μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300621
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300622
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含25μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300623
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300631
干扰素alfacon-1剂量；(b)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量；以及(c)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含100μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含150μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下给予每剂含200μg药物的单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；以及(b)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次或每周3次皮下给予每剂含9μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300641
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-α和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-α和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-α和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每日1次或每周3次皮下给予每剂含15μg药物的INFERGEN
Figure BPA00001530935300642
干扰素alfacon-1剂量；以及(b)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含25μg药物的IFN-γ剂量；以及(b)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含50μg药物的IFN-γ剂量；以及(b)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，具有IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案的任意上述方法可调整以将所述IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案替换为包括以下步骤的IFN-γ和TNF拮抗剂联合方案：在所需NS3抑制剂化合物治疗期间，(a)每周3次皮下给予每剂含100μg药物的IFN-γ剂量；以及(b)给予选自下组的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次皮下给予每剂药物量为25mg的重组人TNF受体融合蛋白，(ii)在第0、2和6周及此后每8周1次静脉内给予每剂为3mg药物/公斤体重的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下给予含量为40mg的阿达木单抗。
作为非限制性示例，包括单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α方案的任意上述方法可调整将所述单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α方案替换为聚乙二醇化干扰素α-2a的方案，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每周1次皮下给予每剂含180μg药物的聚乙二醇化干扰素α-2a剂量。
作为非限制性示例，包括单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α方案的任意上述方法可调整将所述单PEG(30kD，线性)化复合IFN-α方案替换为聚乙二醇化干扰素α-2b的方案，其包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每周1次或2次皮下给予每剂含1.0μg-1.5μg药物/公斤体重的聚乙二醇化干扰素α-2b剂量。
作为非限制性示例，任意上述方法可调整以包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日经口服给予含量为400mg、800mg、1000mg或1200mg药物的利巴韦林，可选以每日以2个或多个分拆剂量给予。
作为非限制性示例，任意上述方法可调整以包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间给予利巴韦林剂量，其包含(i)体重低于75公斤的患者每日经口服给予1000mg的药物量，或(ii)体重超过或等于75公斤的患者每日经口服给予1200mg的药物量，可选每剂以2个或多个分拆剂量给予。
作为非限制性示例，任意上述方法可调整将所述NS3抑制剂方案替换为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日经口服给予0.01mg-0.1mg药物/公斤体重的NS3抑制剂方案，可选每日以2个或多个分拆剂量给予。
作为非限制性示例，任意上述方法可调整将所述NS3抑制剂方案替换为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日经口服给予0.1mg-1mg药物/公斤体重的NS3抑制剂方案，可选每日以2个或多个分拆剂量给予。
作为非限制性示例，任意上述方法可调整将所述NS3抑制剂方案替换为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日经口服给予1mg-10mg药物/公斤体重的NS3抑制剂方案，可选每日以2个或多个分拆剂量给予。
作为非限制性示例，任意上述方法可调整将所述NS3抑制剂方案替换为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日经口服给予10mg-100mg药物/公斤体重的NS3抑制剂方案，可选每日以2个或多个分拆剂量给予。
作为非限制性示例，具有NS5B抑制剂方案的任意上述方法可调整将所述NS5B抑制剂方案替换为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日经口服给予0.01mg-0.1mg药物/公斤体重的NS5B抑制剂方案，可选每日以2个或多个分拆剂量给予。
作为非限制性示例，具有NS5B抑制剂方案的任意上述方法可调整将所述NS5B抑制剂方案替换为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日经口服给予0.1mg-1mg药物/公斤体重的NS5B抑制剂方案，可选每日以2个或多个分拆剂量给予。
作为非限制性示例，具有NS5B抑制剂方案的任意上述方法可调整将所述NS5B抑制剂方案替换为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日经口服给予1mg-10mg药物/公斤体重的NS5B抑制剂方案，可选每日以2个或多个分拆剂量给予。
作为非限制性示例，具有NS5B抑制剂方案的任意上述方法可调整将所述NS5B抑制剂方案替换为包括在所需NS3抑制剂化合物治疗期间每日经口服给予10mg-100mg药物/公斤体重的NS5B抑制剂方案，可选每日以2个或多个分拆剂量给予。
本发明的实施方式提供治疗丙型肝炎病毒感染的方法，其包括在治疗标准方案(SOC)下给予人聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林剂量联同ITMN-191或其药学上可接受的盐。ITMN-191的化学结构见下图。在一些实施方式中，聚乙二醇化α-2a和利巴韦林联同ITMN-191或其药学上可接受的盐联合给予并在治疗14天后提供HCV RNA水平低于43IU/mL，低于25IU/mL或低于9.3IU/mL。在一些实施方式中，聚乙二醇化干扰素α-2a的剂量可以是每剂约180μg聚乙二醇化干扰素α-2a，在所需治疗期间每周1次皮下给予。在一些实施方式中，在所需用ITMN-191和利巴韦林治疗期间，聚乙二醇化干扰素α-2a的剂量可以在每剂含约1.0μg-1.5μg药物/公斤体重范围内，每周1次或2次皮下给予。在一些实施方式中，在所需用聚乙二醇化干扰素α-2a和ITMN-191治疗期间，利巴韦林的剂量可以是每日口服约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg药物，可选每日以2个或多个分拆剂量给予。在一些实施方式中，在所需用聚乙二醇化干扰素α-2a和ITMN-191治疗期间，利巴韦林的剂量对于体重低于75公斤的患者可以是每日口服约1000mg药物量，或对于体重超过或等于75公斤的患者可以是每日口服约1200mg的药物量，可选每日以2个或多个分拆剂量给予。
在一些实施方式中，SOC方案中给予的聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林量可由于联用ITMN-191而降低。例如，在联合治疗期间聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林的量可降到低于SOC约10％-75％。
患者鉴别
在某些实施方式中，用于治疗HCV患者的药物治疗具体方案是根据患者显示的某些疾病参数来选定，例如初始病毒负荷，患者HCV感染的基因型，患者的肝组织学和/或肝纤维化分期。
因此，以下实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以持续48周医治治疗失败的患者。
其它实施方式提供任意上述方法用于HCV，其中所述方法经调整以医治无应答患者，所述患者接受48周的疗程。
其它实施方式提供任意上述方法用于HCV感染，其中所述方法经调整以医治复发患者，所述患者接受48周的疗程。
其它实施方式提供任意上述方法用于HCV感染，其中所述方法经调整以医治感染了1型基因型HCV的未用药患者，所述患者接受48周的疗程。
其它实施方式提供任意上述方法用于HCV感染，其中所述方法经调整以医治感染了4型基因型HCV的未用药患者，所述患者接受48周的疗程。
其它实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以治疗感染了1型基因型HCV的未用药患者，其中所述患者具有高病毒负荷(HVL)，“HVL”指HCV病毒负荷超过2x 106HCV基因组拷贝/毫升血清，且其中所述患者接受48周的疗程。
一种实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定根据Knodell评分为3或4的晚期或重期肝纤维化患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约24-60周，或约30周到约1年，或约36-50周，或约40-48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定根据Knodell评分3或4患有晚期或重期肝纤维化的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约40-50周，或约48周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染1型基因型HCV且初始病毒负荷超过2x 106病毒基因组拷贝/毫升血清的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约24-60周，或约30周到约1年，或约36-50周，或约40-48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染1型基因型HCV且初始病毒负荷超过2x 106病毒基因组拷贝/毫升血清的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约40-50周，或约48周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染1型基因型HCV且初始病毒负荷超过2x 106病毒基因组拷贝/毫升血清且根据Knodell评分为0、1或2测定为无肝纤维化或早期肝纤维化的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约24-60周，或约30周到约1年，或约36-50周，或约40-48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染1型基因型HCV且初始病毒负荷超过2x 106病毒基因组拷贝/毫升血清且根据Knodell评分为0、1或2测定为无肝纤维化或早期肝纤维化的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约40-50周，或约48周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染1型基因型HCV且初始病毒负荷低于或等于2x 106病毒基因组拷贝/毫升血清的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约20-50周，或约24-48周，或约30-40周，或最多约20周，或最多约24周，或最多约30周，或最多约36周，或最多约48周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染1型基因型HCV且初始病毒负荷低于或等于2x 106病毒基因组拷贝/毫升血清的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约20-24周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染1型基因型HCV且初始病毒负荷低于或等于2x 106病毒基因组拷贝/毫升血清的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约24-48周。
一种实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染2或3型基因型HCV的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约24-60周，或约30周到1年，或约36-50周，或约40-48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染2或3型基因型HCV的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约20-50周，或约24-48周，或约30-40周，或最多约20周，或最多约24周，或最多约30周，或最多约36周，或最多约48周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染2或3型基因型HCV的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约20-24周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染2或3型基因型HCV的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间至少约24周。
一种实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染1或4型基因型HCV的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约24-60周，或约30周到1年，或约36-50周，或约40-48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染5、6、7、8和9型中任一基因型HCV的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间约20-50周。
另一实施方式提供任意上述方法用于治疗HCV感染，其中所述方法经调整以包括以下步骤：(1)鉴定感染5、6、7、8和9型中任一基因型HCV的患者，然后(2)给予所述患者所述方法的药物治疗，持续时间至少约24周最多约48周。
适合治疗的对象
上述治疗方案中任一项可给予诊断患有HCV感染的个体。上述治疗方案中任一项可给予此前对HCV感染的治疗失败的个体(“治疗失败患者”，包括无响应者和复发者)。
在很多实施方式中对临床诊断为感染了HCV的个体特别感兴趣。感染了HCV的个体是鉴定为血液中含有HCV RNA和/或血清中含有抗HCV抗体的个体。这些个体包括抗HCV ELISA阳性个体和重组免疫印迹试验(RIBA)呈阳性的个体。这些个体可能但不一定还有血清ALT水平升高。
临床诊断为感染HCV的个体包括未用药个体(例如，此前未就HCV接受过治疗的个体，特别是此前未接受过基于IFN-α和/或基于利巴韦林的治疗)以及此前对HCV的治疗失败的个体(“治疗失败”患者)。治疗失败患者包括无响应者(即，个体的HCV滴度没有通过此前的HCV治疗，例如此前的IFN-α单一疗法，此前的IFN-α与利巴韦林联合治疗，或此前的聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林联合治疗，得到显著或充分降低)；和复发者(即，此前经过HCV治疗的个体，例如，接受过此前的IFN-α单一疗法，此前的IFN-α与利巴韦林联合治疗，或此前的聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林联合治疗，其HCV滴度降低，其后又升高的个体)。
在感兴趣的具体实施方式中，个体的HCV滴度为每毫升血清的HCV基因组拷贝数至少约105，至少约5x 105，或至少约106，或至少约2x 106。患者可感染任意HCV基因型(基因型1，包括1a和1b，2，3，4，6等和亚型(2a，2b，3a等))，特别是难治基因型如HCV基因型1和特定HCV亚型和准种。
也对由于慢性HCV感染而呈重度纤维化或早期肝硬化(失代偿期，Child’s-Pugh评分A类或更低)或更晚期肝硬化(代偿期，Child’s-Pugh评分B或C类)，或尽管此前接受基于IFN-α的抗病毒治疗但仍为病毒血，或者不耐受基于IFN-α的治疗，或患有此类治疗的禁忌症的HCV阳性个体(如上所述)感兴趣。在感兴趣的具体实施方式中，根据METAVIR评分系统患有3期或4期肝纤维化的HCV阳性个体适合用本文所述方法治疗。在其它实施方式中，适合用实施方式所述方法治疗的个体是患有具备临床表现的代偿性肝硬化的患者，包括极晚期肝硬化患者，包括等待肝脏移植的患者。在另一些实施方式中，适合用本文所述方法指令的个体包括患有较轻程度纤维化的患者，包括患有早期纤维化(METAVIR、Ludwig和Scheuer评分系统中1和2期；或Ishak评分系统中1、2或3期)。
实施例1：氘标记的类似物
1.1合成结构模块A
Figure BPA00001530935300721
1.2合成结构模块B
Figure BPA00001530935300722
1.3合成结构模块C
Figure BPA00001530935300731
1.4合成氘标记的化合物1301、1302和1303

Claims (46)

1.一种具有式(I)结构的化合物：
Figure FPA00001530935200011
或其药学上可接受的盐或前药，
式中，W1、W2、W2和W4独立地是-D或-H，前提是W1、W2、W2和W4中至少其一是-D；
R1选自-C(O)OR1e，任选取代的杂芳基，和任选取代有一个或多个取代基的芳基，其取代基各自独立选自卤素、氨基、可选取代有最多5个氟代的C1-6烷基、可选取代有至多5个氟代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-C(O)OR1c和杂芳基；
R1e选自叔丁基、环烷基和杂环基；
R1a和R1b与它们连接的氮一起形成哌嗪基或吗啉基，各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基独立选自任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OR1c、-C(O)R1d、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R1c和R1d各自分别选自-H、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基；
R3是-OH、-NHS(O)2R3a、-NHS(O)2OR3a或-NHS(O)2NR3bR3c；其中R3a选自C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、-(CH2)qC6或10芳基和杂芳基，各任选取代有一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、-COOH、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基任选取代有最多5个氟，和C1-6烷氧基任选取代有最多5个氟；
其中R3b和R3c各自分别是氢原子，或分别选自C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基各自独立选自卤素、氰基、硝基、羟基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、苯基、C1-6烷基取代有最多5个氟代和C1-6烷氧基取代有最多5个氟代；或R3b与R3c与它们连接的氮一起形成3-6元杂环，该杂环通过氮结合母体结构，且所述杂环任选取代有一个或多个取代基，所述取代基各自选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
t各自独立地是0、1或2；
q各自独立地是0、1或2；以及
由虚线和实线表示的任何键选自单键和双键。
2.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
3.一种包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1或2所述化合物的药物组合物。
4.一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包括使NS3/NS4蛋白酶接触权利要求1或2的化合物或权利要求3的药物组合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述接触在体内进行。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，还包括鉴定患有丙型肝炎感染的对象并给予所述对象治疗感染有效量的所述化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的核苷类似物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述核苷类似物选自，利巴韦林，左旋利巴韦林，韦拉米啶，L-核苷和艾沙托立宾。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述蛋白酶抑制剂是利托那韦。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
12.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ以约10μg-300μg的量皮下给予。
14.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素-α(IFN-α)。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是单PEG化复合IFN-α，以每8天1次到每14天1次的给药间隔给予。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是单PEG化复合IFN-α，以每7天1次的给药间隔给予。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是干复津(INFERGEN)复合IFN-α。
18.如权利要求6所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的选自下组的药剂：3’-叠氮胸腺嘧啶核苷，2’，3’-双脱氧肌苷，2’，3’-双脱氧胞苷，2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胸苷(司他夫定)，可比韦，阿巴卡韦，阿德福韦酯，西多福韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
19.如权利要求6所述的方法，其特征在于，实现持续的病毒应答。
20.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述接触离体进行。
21.一种治疗个体中肝纤维化的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的权利要求1或2所述化合物或权利要求3所述药物组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的核苷类似物。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述核苷类似物选自，利巴韦林，左旋利巴韦林，韦拉米啶，L-核苷和艾沙托立宾。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述蛋白酶抑制剂是利托那韦。
26.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
27.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ以约10μg-300μg的量皮下给予。
29.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素-α(IFN-α)。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是单PEG化复合IFN-α，以每8天1次到每14天1次的给药间隔给予。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是单PEG化复合IFN-α，以每7天1次的给药间隔给予。
32.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是干复津(INFERGEN)复合IFN-α。
33.如权利要求21所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的选自下组的药剂：3’-叠氮胸腺嘧啶核苷，2’，3’-双脱氧肌苷，2’，3’-双脱氧胞苷，2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胸苷(司他夫定)，可比韦，阿巴卡韦，阿德福韦酯，西多福韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
34.一种提升患有丙型肝炎病毒感染个体中肝功能的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的权利要求1或2中任一项所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的核苷类似物。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述核苷类似物选自，利巴韦林，左旋利巴韦林，韦拉米啶，L-核苷和艾沙托立宾。
37.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述蛋白酶抑制剂是利托那韦。
39.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ以约10μg-300μg的量皮下给予。
42.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述个体有效量的干扰素-α(IFN-α)。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是单PEG化复合IFN-α，以每8天1次到每14天1次的给药间隔给予。
44.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是单PEG化复合IFN-α，以每7天1次的给药间隔给予。
45.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是干复津(INFERGEN)复合IFN-α。
46.如权利要求34所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的选自下组的药剂：3’-叠氮胸腺嘧啶核苷，2’，3’-双脱氧肌苷，2’，3’-双脱氧胞苷，2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胸苷(司他夫定)，可比韦，阿巴卡韦，阿德福韦酯，西多福韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
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