CN101495457A

CN101495457A - C型肝炎病毒复制的新颖抑制剂

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Publication number: CN101495457A
Application number: CNA200780025474XA
Authority: CN
Inventors: 劳伦斯·M·布拉特; 斯科特·塞韦特; 利奥尼德·拜格尔曼; 蒂莫西·克尔彻; 阿普里尔·L·肯尼迪; 史蒂文·W·安德鲁斯
Original assignee: Array Biopharma Inc; Intermune Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc; Intermune Inc
Priority date: 2006-07-05
Filing date: 2007-07-05
Publication date: 2009-07-29

Abstract

本文实施例提供通式(I)化合物；以及包含所述化合物的组合物，包括医药组合物。本文实施例提供通式(II)化合物；以及包含所述化合物的组合物，包括医药组合物。本文实施例提供通式(III)化合物；以及包含所述化合物的组合物，包括医药组合物。本文实施例进一步提供治疗方法，包括治疗C型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法一般包括将有效量的本发明化合物或组合物投与有需要的个体。

Description

C型肝炎病毒复制的新颖抑制剂

相关申请案

本申请案主张2006年7月6日申请的美国临时申请案第60/819,128号和2006年7月5日申请的美国临时申请案第60/818,914号的权利，其皆以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及用于治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、其合成方法、组合物和方法。

背景技术

C型肝炎病毒(HCV)感染为美国最常见的慢性血源性感染。尽管新感染人数已下降，但慢性感染的负担仍然相当大，据疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计美国有3,900,000(1.8％)受感染的人群。慢性肝病为美国成人当中第十大死因，且每年造成约25,000例死亡，或占所有死亡的约1％。研究指出40％慢性肝病与HCV相关，导致每年据估计8,000-10,000例死亡。HCV相关的末期肝病为成人当中肝移植的最常见适应症。

慢性C型肝炎的抗病毒疗法近十年来已迅速发展，在治疗功效方面可见显著改良。然而，即使以使用聚乙二醇化IFN-α加上利巴韦林(ribavirin)的组合疗法，40％至50％的患者仍治疗失败，即为无反应者或复发者。这些患者目前无有效的治疗替代方法。具体地说，经肝活检具有晚期纤维化或硬化的患者处于发展晚期肝病的并发症的显著风险中，所述并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝衰竭；且处于肝细胞癌的显著增加的风险中。

慢性HCV感染的高度流行对于美国慢性肝病的未来负担来说有重要公共卫生意义。来源于国家健康与营养分析调查(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANES III)的数据表明20世纪60年代末至20世纪80年代初所出现的新HCV感染的比率大大增加，尤其在年龄20至40岁之间的人群当中。据估计，具有20年或更长时间的长期HCV感染的人数可自1990年至2015年增至四倍以上，自750,000增至3,000,000以上。感染30或40年的人群的成比例增加甚至会更高。由于HCV相关的慢性肝病的风险与感染持续时间有关，因此随着感染20年以上的人群的硬化风险逐渐增加，这将使得在1965年-1985年之间受感染的患者当中硬化相关发病率和死亡率实质性增加。

HCV为黄病毒(Flaviviridae)科中的包膜正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有编码约3000个氨基酸的单一大聚合蛋白质的单一开放阅读框(ORF)。在受感染的细胞中，此聚合蛋白质在多个位点处由细胞和病毒蛋白酶裂解以产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生是由两种病毒蛋白酶实现。第一种病毒蛋白酶在聚合蛋白质的NS2-NS3接合点处起裂解作用。第二种病毒蛋白酶为包含于NS3的N末端区域内的丝氨酶蛋白酶(本文中称作“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶在相对于聚合蛋白质中的NS3位置下游的位点(即，位于NS3的C末端与聚合蛋白质的C末端之间的位点)处介导所有后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点处显示顺式活性，且对于剩余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点显示反式活性。认为NS4A蛋白质起多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子且可能参与NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。显然，NS3与NS4A之间复合物的形成为NS3介导的加工事件所必需且在由NS3识别的所有位点处提高蛋白水解效率。NS3蛋白酶还显示核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B为HCV RNA复制中所涉及的RNA依赖性RNA聚合酶。

文献

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发明内容

本发明实施例提供通式I化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：

R¹和R²各自独立地为选自H、卤素、CN、CF₃、C_1-8烷氧基、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、C_7-10芳烷基或C_6-12杂芳烷基的经取代或未经取代基团，或R¹和R²一起形成经取代或未经取代的C_3-7环烷基、芳基或杂芳基环；

R³和R⁴各自独立地为选自由H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、C_7-10芳烷基和C_6-12杂芳烷基组成的群组的经取代或未经取代部分，或R³和R⁴一起形成经取代或未经取代的C_3-7环烷基环；

R⁵为选自由以下组成的群组的经取代或未经取代部分：H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基、C_6-12杂芳烷基、-C_1-8烷基-NHC(O)OR^1a、-C_3-7环烷基-NHC(O)OR^1a、-C_4-10环烷基-烷基-NHC(O)OR^1a、-芳基-NHC(O)OR^1a、-C_7-10芳烷基-NHC(O)OR^1a、-杂芳基-NHC(O)OR^1a和-C_6-12杂芳烷基-NHC(O)OR^1a；

Y具有选自由-C(O)NHS(O)₂R^1a、-C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b、-C(O)C(O)NR^1aR^1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR^1a、-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NHC(O)R^1a和-C(O)OH组成的群组的式；

其中R^1a和R^1b各自独立地为选自由H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基和C_6-12杂芳烷基组成的群组的经取代或未经取代基团，或NR^1aR^1b形成经取代或未经取代的三元至六元烷基环状仲胺，或NR^1aR^1b为杂芳基或杂环。

本发明实施例提供通式II化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：

(a)Z₁为经配置以与NS3蛋白酶His57咪唑部分氢键结且与NS3蛋白酶Gly137氮原子氢键结的基团；

(b)P₁′为经配置以与至少一个选自由Lys136、Gly137、Ser138、His57、Gly58、Gln41、Gly42和Phe43组成的群组的NS3蛋白酶S1′袋部分形成非极性相互作用的基团；

(c)L为由1至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子组成的连接基团；

(d)P₂选自由未经取代的芳基、经取代的芳基、未经取代的杂芳基、经取代的杂芳基、未经取代的杂环和经取代的杂环组成的群组；P₂是由L定位以与至少一个选自由His57、Arg155、Val78、Asp79和Gln80组成的群组的NS3蛋白酶S2袋部分形成非极性相互作用；且

(e)R⁵为选自由以下组成的群组的经取代或未经取代部分：H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基、C_6-12杂芳烷基、-C_1-8烷基-NHC(O)OR^1a、-C_3-7环烷基-NHC(O)OR^1a、-C_4-10环烷基-烷基-NHC(O)OR^1a、-芳基-NHC(O)OR^1a、-C_7-10芳烷基-NHC(O)OR^1a、-杂芳基-NHC(O)OR^1a和-C_6-12杂芳烷基-NHC(O)OR^1a；

其中R^1a为选自由H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基和C_6-12杂芳烷基组成的群组的经取代或未经取代基团。

本发明实施例提供通式III化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：

A为OH或

R^5a为选自由H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基和C_6-12杂芳烷基组成的群组的经取代或未经取代部分；

Y具有选自由-C(O)NHS(O)₂R^1a、-C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b、-C(O)C(O)NR^1aR^1b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR^1a、-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NHC(O)R^1a和-C(O)OH组成的群组的式；

其中R^1a和R^1b各自独立地为选自由H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基和C_6-12杂芳烷基组成的群组的经取代或未经取代基团，或NR^1aR^1b形成经取代或未经取代的三元至六元烷基环状仲胺，或NR^1aR^1b为杂芳基或杂环；且

Z为CH₂或具有选自由＞NC(O)R^2a、＞NC(O)OR^2a、＞NC(O)NR^2aR^2b、＞NS(O)₂NR^2aR^2b和＞NR^2a组成的群组的式；

其中R^2a和R^2b各自独立地为选自由H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基和C_6-12杂芳烷基组成的群组的经取代或未经取代基团，或NR^2aR^2b形成经取代或未经取代的三元至六元烷基环状仲胺，或NR^2aR^2b为杂芳基或杂环。

本发明实施例提供一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。

本发明实施例提供一种通过调节NS3/NS4蛋白酶来治疗肝炎的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。

优选实施例提供一种医药组合物，其包含：a)优选化合物；和b)医药学上可接受的载剂。

优选实施例提供一种治疗个体的C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含将有效量的包含优选化合物的组合物投与所述个体。

优选实施例提供一种治疗个体的肝纤维化的方法，所述方法包含将有效量的包含优选化合物的组合物投与所述个体。

优选实施例提供一种增强患有C型肝炎病毒感染的个体的肝功能的方法，所述方法包含将有效量的包含优选化合物的组合物投与所述个体。

附图说明

无

具体实施方式

定义

如本文所用的术语“肝纤维化”(在本文中可与“肝脏纤维化”互换使用)是指可在慢性肝炎感染的情形中出现的肝中疤痕组织的生长。

术语“个体(individual)”、“宿主”、“个体(subject)”和“患者”在本文中可互换使用且是指包括(但不限于)灵长类动物(包括猿和人)的哺乳动物。

如本文所用的术语“肝功能”是指肝的正常功能，其包括(但不限于)：合成功能，包括(但不限于)诸如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、转氨酶(例如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、γ-谷氨酰基转肽酶等)等蛋白质的合成、胆红素合成、胆固醇合成和胆汁酸合成；肝代谢功能，包括(但不限于)碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外源性药物的解毒；血液动力学功能，包括内脏和门静脉血液动力学；等等。

如本文所用的术语“持续病毒反应”(SVR；也称作“持续反应”或“持久反应”)是指个体对HCV感染的治疗方案所作的反应，依据为血清HCV滴度。一般来说，“持续病毒反应”是指在停止治疗后持续至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月的时段在患者血清中未发现可检测的HCVRNA(例如每毫升血清少于约500、少于约200或少于约100个基因组拷贝)。

如本文所用的“治疗失败患者”一般是指未能对先前HCV治疗起反应(称作“无反应者”)或起初对先前治疗起反应但所述治疗反应未维持(称作“复发者”)的HCV感染患者。先前治疗一般可包括以IFN-α单一疗法或IFN-α组合疗法进行的治疗，其中所述组合疗法可包括投与IFN-α和诸如利巴韦林的抗病毒剂。

如本文所用的术语“疗法”、“治疗”等是指获得所要药理学和/或生理学效应。所述效应可为预防性的，依据为完全或部分预防疾病或其症状；和/或可为治疗性的，依据为部分或完全治愈疾病和/或可归因于所述疾病的不利影响。如本文所用的“治疗”涵盖哺乳动物、尤其人类的疾病的任何治疗，且包括：(a)预防疾病在可能易患所述疾病但尚未诊断出患有其的个体中出现；(b)抑制疾病，即遏止其发展；和(c)缓解疾病，即使所述疾病消退。

术语“个体(individual)”、“宿主”、“个体(subject)”和“患者”在本文中可互换使用且是指哺乳动物，包括(但不限于)：鼠、猿、人、哺乳类家畜、哺乳类运动型动物和哺乳类宠物。

如本文所用的术语“I型干扰素受体激动剂”是指人类I型干扰素受体的任何天然产生或非天然产生的配体，其与受体结合且经由所述受体引起信号转导。I型干扰素受体激动剂包括：干扰素，其包括天然产生的干扰素、经修饰的干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化干扰素、包含干扰素和异源性蛋白质的融合蛋白质、经改组的干扰素；对干扰素受体具特异性的抗体；非肽化学激动剂；等等。

如本文所用的术语“II型干扰素受体激动剂”是指人类II型干扰素受体的任何天然产生或非天然产生的配体，其与受体结合且经由所述受体引起信号转导。II型干扰素受体激动剂包括原生人类干扰素-γ、重组IFN-γ物质、糖基化IFN-γ物质、聚乙二醇化IFN-γ物质、经修饰或变异IFN-γ物质、IFN-γ融合蛋白质、对受体具特异性的抗体激动剂、非肽激动剂等。

如本文所用的术语“III型干扰素受体激动剂”是指人类IL-28受体α(“IL-28R”)的任何天然产生或非天然产生的配体，其氨基酸序列是由夏帕德(Sheppard)等人(见下文)描述，其与受体结合且经由所述受体引起信号转导。

如本文所用的术语“干扰素受体激动剂”是指任何I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂或III型干扰素受体激动剂。

如本文所用的术语“给药事件”是指将抗病毒剂投与有需要的患者，所述事件可涵盖自药物分配装置一次或一次以上释放抗病毒剂。因此，如本文所用的术语“给药事件”包括(但不限于)安装连续递送装置(例如泵或其它受控释放注射系统)；和单次皮下注射，之后安装连续递送系统。

如本文所用的“连续递送”(例如在“向组织连续递送物质”的情形中)打算指代以提供经选定时段将所要量的物质递送到组织中的方式使药物移动到递送部位(例如到组织中)，其中在所述选定时段内每分钟约相同量的药物由患者接受。

如本文所用的“受控释放”(例如在“受控药物释放”的情形中)打算涵盖以选定或其它可控速率、时间间隔和/或量释放物质(例如I型或III型干扰素受体激动剂，例如IFN-α)，其实质上不受使用环境影响。由此，“受控释放”涵盖(但未必限于)实质上连续递送和模式化递送(例如经由规则或不规则时间间隔中断的时段间歇性递送)。

如药物递送情形中所用的“模式化”或“短暂性”意谓经预选时段(例如除与(例如)推注相关的时段以外)以一定模式、一般实质上规则的模式递送药物。“模式化”或“短暂性”药物递送打算涵盖以渐增、渐减、实质上恒定或脉动式速率或速率范围(例如每单位时间药物量或单位时间的药物调配物体积)递送药物，且进一步涵盖连续或实质上连续或长期递送。

术语“受控药物递送装置”打算涵盖药物或其中所含的其它所要物质的释放(例如速率、释放时机)由装置本身控制或决定且实质上不受使用环境影响或以在使用环境内可重现的速率释放的任何装置。

如在(例如)“实质上连续输注”或“实质上连续递送”的情形中所用的“实质上连续”打算指代以实质上不中断的方式递送药物持续药物递送的预选时段，其中在预选时段内任何8小时时间间隔期间由患者所接受的药物量从不降到零。此外，“实质上连续”药物递送还可涵盖以实质上恒定的预选速率或速率范围(例如每单位时间药物量或单位时间的药物调配物体积)实质上不中断地递送药物持续药物递送的预选时段。

如在可作为时间函数而变化的生物参数的情形中所用的“实质上稳定状态”意谓经一定时程所述生物参数显示实质上恒定值，使得在所述时程中在任何8小时时段内由作为时间函数的生物参数值所界定的曲线下面积(AUC8hr)不大于约20％以上或约20％以下，且优选不大于约15％以上或约15％以下，且更优选不大于约10％以上或约10％以下的在所述时程中经8小时时段后生物参数曲线下的平均面积(AUC8hr平均值)。AUC8hr平均值是定义为整个时程中生物参数曲线下面积(总AUC)除以在所述时程中8小时时间间隔数(总数/3天)的商(q)，即q＝(总AUC)/(总数/3天)。举例来说，在药物的血清浓度的情形中，在一定时程中使药物的血清浓度维持于实质上稳定状态下，此时经所述时程中任何8小时时段药物的血清浓度曲线下面积(AUC8hr)不大于约20％以上或约20％以下的经所述时程中8小时时段药物的血清浓度曲线下的平均面积(AUC8hr平均值)，即AUC8hr不大于20％以上或20％以下的所述时程中药物的血清浓度的AUC8hr平均值。

本文所用的术语“烷基”是指一至二十个碳原子的单价直链或支链基团，其包括(但不限于)：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。

本文所用的术语“卤代基”是指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。

本文所用的术语“烷氧基”是指经--O--键与母体分子共价键结的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

本文所用的术语“烯基”是指含有碳双键的两个至二十个碳原子的单价直链或支链基团，其包括(但不限于)：1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。

本文所用的术语“炔基”是指含有碳三键的两个至二十个碳原子的单价直链或支链基团，其包括(但不限于)：1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。

本文所用的术语“芳基”是指稠合或不稠合的同素环芳香族基团。芳基的实例包括(但不限于)：苯基、萘基、联苯、菲基、并四苯基等。

本文所用的术语“环烷基”是指具有三个至二十个碳原子的饱和脂肪族环系统基团，其包括(但不限于)：环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。

本文所用的术语“环烯基”是指在环中具有至少一个碳碳双键的具有三个至二十个碳原子的脂肪族环系统基团。环烯基的实例包括(但不限于)：环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。

本文所用的术语“多环烷基”是指具有至少两个与或不与桥头碳稠合的环的饱和脂肪族环系统基团。多环烷基的实例包括(但不限于)：双环[4.4.0]癸基、双环[2.2.1]庚基、金刚烷基、降莰烷基等。

本文所用的术语“多环烯基”是指具有至少两个与或不与桥头碳稠合的环的脂肪族环系统基团，其中所述环中的至少一个具有碳碳双键。多环烯基的实例包括(但不限于)：降冰片烯基、1，1′-双环戊烯基等。

本文所用的术语“多环烃”是指所有环成员皆为碳原子的环系统基团。多环烃可为芳香族或可含有少于最大数目的非累积双键。多环烃的实例包括(但不限于)：萘基、二氢萘基、茚基、芴基等。

本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指具有至少一个其中一个或一个以上环原子不为碳(即杂原子)的环系统的环状环系统基团。杂环可为非芳香族或芳香族。杂环基的实例包括(但不限于)：吗啉基、四氢呋喃基、二氧戊环基、吡咯烷基、噁唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基等。

本文所用的术语“杂芳基”是指杂环基，其为分别以使芳香族系统维持于一个或一个以上环中的方式由三价或二价杂原子置换一个或一个以上次甲基和/或亚乙烯基而形式上衍生自芳烃的一个或一个以上环。杂芳基的实例包括(但不限于)：吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基等。

本文所用的术语“芳烷基”是指一个或一个以上附接至烷基的芳基。芳烷基的实例包括(但不限于)：苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。

本文所用的术语“环烷基烷基”是指一个或一个以上附接至烷基的环烷基。环烷基烷基的实例包括(但不限于)：环己基甲基、环己基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基等。

本文所用的术语“杂芳烷基”是指一个或一个以上附接至烷基的杂芳基。杂芳烷基的实例包括(但不限于)：吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等。

本文所用的术语“杂环基烷基”是指一个或一个以上附接至烷基的杂环基。杂环基烷基的实例包括(但不限于)：吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基丙基等。

本文所用的术语“芳氧基”是指经--O--键与母体分子共价键结的芳基。

本文所用的术语“烷硫基”是指经--S--键与母体分子共价键结的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

本文所用的术语“芳硫基”是指经--S--键与母体分子共价键结的芳基。

本文所用的术语“烷基氨基”是指具有一个或一个以上连接至其的烷基的氮基团。因此，单烷基氨基是指具有一个连接至其的烷基的氮基团，且二烷基氨基是指具有两个连接至其的烷基的氮基团。

本文所用的术语“氰基氨基”是指具有连接至其的腈基团的氮基团。

本文所用的术语“氨甲酰基”是指RNHCOO--。

本文所用的术语“酮基”和“羰基”是指C＝O。

本文所用的术语“羧基”是指-COOH。

本文所用的术语“氨磺酰基”是指-SO₂NH₂。

本文所用的术语“磺酰基”是指-SO₂-。

本文所用的术语“亚磺酰基”是指-SO-。

本文所用的术语“硫羰基”是指C＝S。

本文所用的术语“硫羧基”是指CSOH。

如本文所用的基团表示具有单一、不成对电子的物质使得含有所述基团的物质可与另一物质共价键结。因此，在本文中，基团未必为游离基。更确切地，基团表示较大分子的特定部分。术语“基团(radical)”与术语“基团(group)”可互换使用。

如本文所用的取代基是衍生自未经取代的母体结构，其中已存在一个或一个以上氢原子换成另一原子或基团。当经取代时，取代基为一个或一个以上个别且独立地选自以下的基团：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆杂环烷基(例如，四氢呋喃基)、芳基、杂芳基、卤代基(例如氯代基、溴代基、碘代基和氟代基)、氰基、羟基、C₁-C₆烷氧基、芳氧基、硫氢基(巯基)、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、单(C₁-C₆)烷基氨基和二(C₁-C₆)烷基氨基、季铵盐、氨基(C₁-C₆)烷氧基、羟基(C₁-C₆)烷基氨基、氨基(C₁-C₆)烷硫基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基(氧基)、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、脒基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫羰基、硫羧基和其组合。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基为所属领域的技术人员所知且可见于以下参考文献中：诸如格林(Greene)和瓦兹(Wuts)有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)；约翰威立出版社(John Wiley and Sons)：纽约(New York)，1999。在取代基可经上述取代基取代的任何情况下，所述取代基被描述为“任选取代”。

如本文所用的“氢键”是指负电性原子(诸如氧、氮、硫或卤素)与氢原子之间的吸引力，所述氢原子与另一负电性原子(诸如氧、氮、硫或卤素)共价连接。参看例如斯代勒(Stryer)等人“生物化学”(“Biochemistry”)，第五版2002，弗里曼公司(Freeman&Co.)纽约(N.Y.)。氢键通常介于氢原子与另一原子的两个未共享电子之间。当氢原子距非共价结合的负电性原子约2.5埃至约3.8埃的距离且由三个原子(与氢共价结合的负电性原子、氢和非共价结合的负电性原子)所形成的角自180度偏离约45度或更小时，氢与非共价结合至所述氢的负电性原子之间可存在氢键。氢原子与非共价结合的负电性原子之间的距离在本文中可称作“氢键长度”且由三个原子(与氢共价结合的负电性原子、氢和非共价结合的负电性原子)所形成的角在本文中可称作“氢键角”。在一些情况下，当氢键长度愈短时，所形成的氢键愈强；因此，在一些情况下，氢键长度可在约2.7埃至约3.6埃或约2.9埃至约3.4埃的范围内。在一些情况下，当氢键角愈接近线性时，所形成的氢键愈强；因此，在一些情况下，氢键角可自180度偏离约25度或更小或约10度或更小。

如本文所用的“非极性相互作用”是指对部分之间的范德华相互作用(van derWaals interaction)来说足够和/或对排斥诸如水分子等极性溶剂分子来说足够的非极性分子或部分的接近性或具有低极性的分子或部分的接近性。参看例如斯代勒(Stryer)等人“生物化学”(“Biochemistry”)，第五版2002，弗里曼公司(Freeman&Co.)纽约(N.Y.)。非极性相互作用部分的原子(排除氢原子)之间的距离通常可在约2.9埃至约6埃的范围内。在一些情况下，隔离非极性相互作用部分之间隔小于将容纳水分子之间隔。如本文所用的非极性部分或具有低极性的部分是指具有低偶极矩(偶极距通常小于H₂O的O-H键和NH₃的N-H键的偶极距)的部分和/或通常不存在于氢键结或静电相互作用中的部分。具有低极性的例示性部分为烷基、烯基和未经取代的芳基部分。

如本文所用的NS3蛋白酶S1′袋部分是指与将一个残基C末端定位于由NS3蛋白酶裂解的底物多肽的裂解位点的氨基酸相互作用的NS3蛋白酶部分(例如与多肽底物DLEVVT-STWVLV中的氨基酸S相互作用的NS3蛋白酶部分)。例示性部分包括(但不限于)氨基酸Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43的肽主链或侧链的原子，参看姚(Yao.)等人，结构(Structure)1999，7，1353。

如本文所用的NS3蛋白酶S2袋部分是指与将两个残基N末端定位于由NS3蛋白酶裂解的底物多肽的裂解位点的氨基酸相互作用的NS3蛋白酶部分(例如与多肽底物DLEVVT-STWVLV中的氨基酸V相互作用的NS3蛋白酶部分)。例示性部分包括(但不限于)氨基酸His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的肽主链或侧链的原子，参看姚(Yao.)等人，结构(Structure)1999，7，1353。

如本文所用的由第二部分“定位”的第一部分是指如由第一原子或部分共价结合的第二部分的特性所决定的第一部分的空间定向。举例来说，苯基碳可将与所述苯基碳键结的氧原子定位于一空间位置中使得所述氧原子与NS3活性位点中的羟基部分发生氢键结。

如本文所用的以下术语具有其在化学文献中的公认含义。

anhyd. 无水

aq. 水性

Boc 叔丁氧基羰基

Bu 正丁基

Bz 苯甲酰基

Cat. 催化

CDI 1，1′-羰基二咪唑

℃ 以摄氏度为单位的温度

DBU 1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯

DCC 1，3-二环己基碳化二亚胺

DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIEA 二异丙基乙胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMF N，N′-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

Et₂O 乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

HATU N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐

MeOH 甲醇

MeCN 乙腈

NBS N-溴代丁二酰亚胺

NH₄OAc 乙酸铵

Ph 苯基

R_f 阻滞因子(色谱)

rt 室温

TEA 三乙胺

Tert 叔

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

不对称碳原子可存在于所述化合物中。包括非对映异构体和对映异构体的所有所述异构体以及其混合物打算包括于所述化合物的范围内。在某些情况下，化合物可以互变异构形式存在。所有互变异构形式都打算包括于所述范围内。同样地，当化合物含有烯基或亚烯基时，可能存在顺式和反式异构形式的化合物。涵盖顺式与反式异构体以及顺式与反式异构体的混合物。因此，除非本文另有清楚规定，否则在本文中提及化合物时包括所有上述异构形式。

各种形式皆包括于实施例中，包括多晶型物、溶剂化物、水合物、构象异构体、盐和前药衍生物。多晶型物为具有相同化学式但不同结构的组合物。溶剂化物为通过溶剂化作用所形成的组合物(溶剂分子与溶质分子或离子的组合)。水合物为通过合并水所形成的化合物。构象异构体为是构形异构体的结构。构形异构现象为分子具有相同结构式但围绕旋转键的原子具有不同构形(构象异构体)的现象。化合物的盐可通过所属领域的技术人员所知的方法来制备。举例来说，化合物的盐可通过使适当碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备。前药为在显示其药理作用之前经历生物转化(化学转化)的化合物。举例来说，前药可由此被视为含有用于以短暂方式改变或消除母体分子的不合需要的特性的专用保护基的药物。因此，除非本文另有清楚规定，否则在本文中提及化合物时包括所有上述形式。

当提供值的范围时，应了解，除非本文另有清楚规定，否则在所述范围的上限与下限之间的每个居中值(精确至下限单位的十分之一)和所述规定范围中的任何其它规定或居中值都涵盖于实施例内。可独立地包括于较小范围中的这些较小范围的上限和下限也涵盖于本发明内，从属于规定范围中的任何特定排除的界限。当规定范围包括一或两个界限时，排除那些所包括的界限中的任一个的范围也包括于实施例中。

除非另有规定，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有如由实施例所属领域的一般技术人员通常所了解的相同含义。尽管类似于或等同于本文所述的方法和物质的任何方法和物质也可用于实施或测试实施例，但现描述优选方法和物质。本文所提及的所有公开案以引用的方式并入本文中以揭示和描述与所述公开案所引用的方法和/或物质有关的方法和/或物质。

须注意，除非本文另有清楚规定，否则如本文所用和在随附权利要求中的单数形式“一”和“所述”包括复数对象。因此，举例来说，提及“方法”包括多个所述方法且提及“剂量”包括提及所属领域的技术人员所知的一个或一个以上剂量和其等同量，等等。

本发明实施例提供式I化合物，以及包含任何式I化合物的医药组合物和调配物。本发明化合物适用于治疗如下所述的HCV感染和其它病症。

本发明实施例提供式II化合物，以及包含任何式II化合物的医药组合物和调配物。本发明化合物适用于治疗如下所述的HCV感染和其它病症。

本发明实施例提供式III化合物，以及包含任何式III化合物的医药组合物和调配物。本发明化合物适用于治疗如下所述的HCV感染和其它病症。

组合物

本发明实施例提供通式I化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：

实施例提供具有通式II的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：

本文还提供含有经配置以与NS3蛋白酶的特定区域、特定氨基酸残基或特定原子相互作用的部分的化合物。本文所提供的一些化合物含有一个或一个以上经配置以与NS3蛋白酶在特定区域、氨基酸残基或原子处形成氢键的部分。本文所提供的一些化合物含有一个或一个以上经配置以与NS3蛋白酶在特定区域、氨基酸残基或原子处形成非极性相互作用的部分。举例来说，具有通式II的化合物可含有一个或一个以上与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链原子或侧链部分形成氢键的部分。在另一实例中，具有通式II的化合物可含有一个或一个以上与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子形成非极性相互作用的部分。

如具有通式II的化合物中所提供，Z₁可经配置以与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链原子或侧链部分形成氢键，所述肽主链原子或侧链部分包括(但不限于)NS3蛋白酶His57咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137氮原子。在一些情况下，Z₁可经配置以与NS3蛋白酶His57咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137氮原子两者形成氢键。

具有通式II的化合物的P₁′基团可经配置以与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子形成非极性相互作用，所述肽主链或侧链原子包括(但不限于)形成NS3蛋白酶S1′袋的氨基酸残基。举例来说，P₁′基团可与至少一个选自Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43的氨基酸形成非极性相互作用。

具有通式II的化合物的P₂基团可经配置以与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子形成非极性相互作用，所述肽主链或侧链原子包括(但不限于)形成NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基。举例来说，P₂基团可与至少一个选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸形成非极性相互作用。P₂基团还可经配置以与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子形成氢键，所述肽主链或侧链原子包括(但不限于)形成NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基。举例来说，P₂基团可与至少一个选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸形成氢键。在一些情况下，P₂可与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链部分或原子形成非极性相互作用和氢键，所述氨基酸选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81。所述氢键和非极性相互作用可与NS3蛋白酶S2袋中的相同氨基酸残基或不同氨基酸残基发生。在一些实施例中，P₂可选自由未经取代的芳基、经取代的芳基、未经取代的杂芳基、经取代的杂芳基、未经取代的杂环和经取代的杂环组成的群组。

在一些实施例中，P₂基团的位置是由连接基团L来确定。举例来说，P₂可由连接基团L定位以与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子形成非极性相互作用，所述肽主链或侧链原子包括(但不限于)形成NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基。举例来说，P₂基团可由L定位以与至少一个选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸形成非极性相互作用。在另一实例中，P₂可由连接基团L定位以与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子形成氢键，所述肽主链或侧链原子包括(但不限于)形成NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基。举例来说，P₂基团可由L定位以与至少一个选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸形成氢键。在一些情况下，P₂可经定位以与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链原子形成非极性相互作用和氢键，诸如选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸。所述氢键和非极性相互作用可与NS3蛋白酶S2袋中的相同氨基酸残基或不同氨基酸残基发生。

如具有通式II的化合物中所提供，L可为使P₂与式II化合物的杂环主链键联的连接基团。连接基团L可含有适合于将P₂定位于NS3蛋白酶底物结合袋中的多个原子和部分中的任一个。在一实施例中，L可含有1至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子。在另一实施例中，L可含有2至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子。举例来说，L可含有具有式-W-C(＝V)-的基团，其中V和W各自个别地选自O、S或NH。L的特定例示性基团包括(但不限于)：酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫酯和硫代酰胺。

式II化合物还可含有R⁵基团，其中所述R⁵基团可为脂肪族、环脂肪族、芳香族或杂芳香族部分，其中任何所述部分经取代或未经取代。R⁵部分可选自由以下组成的群组：H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基、C_6-12杂芳烷基、-C_1-8烷基-NHC(O)OR^1a、-C_3-7环烷基-NHC(O)OR^1a、-C_4-10环烷基-烷基-NHC(O)OR^1a、-芳基-NHC(O)OR^1a、-C_7-10芳烷基-NHC(O)OR^1a、-杂芳基-NHC(O)OR^1a和-C_6-12杂芳烷基-NHC(O)OR^1a、-C_1-8烷基-NHC(O)OR^1a。在一实施例中，R⁵为-CH₂NHC(O)OR^1a。在一实施例中，R⁵为-CH₂NHC(O)O-叔丁基。

本发明实施例提供通式III化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：

A为OH或

例示性式I化合物列于表1中且为以下化合物90-91。

优选化合物包括化合物90-91。

在一些实施例中，式II化合物的若干原子可具有特定手性。

例示性式III化合物列于表2中且为以下化合物101-112。

优选式III化合物包括化合物101-112。

式II化合物的优选实施例提供L由2至5个原子组成的化合物。

在优选实施例中，式II化合物实施例提供具有通式II的化合物，其中L包含-W-C(＝V)-基团，其中V和W各自个别地选自O、S或NH。

在优选实施例中，式II化合物实施例提供具有通式II的化合物，其中L选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫酯和硫代酰胺组成的群组。

在优选实施例中，式II化合物实施例提供具有通式II的化合物，其中P₂是进一步由L定位以与至少一个选自由His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81组成的群组的NS3蛋白酶S2袋部分形成氢键结相互作用。

本发明实施例进一步提供包含通式I化合物或通式III化合物的组合物(包括医药组合物)，所述通式I化合物或通式III化合物包括其盐、酯或其它衍生物。本发明实施例进一步提供包含通式II化合物的组合物(包括医药组合物)，所述通式II化合物包括其盐、酯或其它衍生物。本发明医药组合物包含本发明化合物和医药学上可接受的赋形剂。广泛多种医药学上可接受的赋形剂在此项技术中已知且无需在本文中详细论述。医药学上可接受的赋形剂已详细描述于多个公开案中，所述公开案包括(例如)阿·杰纳洛(A.Gennaro)(2000)“雷明顿：药学理论和实践”(“Remington：The Science and Practice ofPharmacy”)，第20版，LWW出版社(Lippincott，Williams，&Wilkins)；医药剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)H.C.安赛尔(H.C.Ansel)等人编，第7版，LWW出版社(Lippincott，Williams，&Wilkins)；和医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(2000)A.H.基比(A.H.Kibbe)等人编，第3版.美国医药协会(Amer.Pharmaceutical Assoc)。

诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂等医药学上可接受的赋形剂可容易地为公众所得。此外，诸如pH调节和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等医药学上可接受的辅助物质可容易地为公众所得。

在许多实施例中，本发明化合物抑制C型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的酶活性。本发明化合物是否抑制HCV NS3蛋白酶可使用任何已知方法来容易地测定。典型方法包括测定包含NS3识别位点的HCV聚合蛋白质或其它多肽是否在存在所述药剂的情况下由NS3裂解。在许多实施例中，与不存在本发明化合物的情况下NS3的酶活性相比，本发明化合物使NS3酶活性抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更高。

在许多实施例中，本发明化合物以小于约50μM的IC₅₀抑制HCV NS3蛋白酶的酶活性，例如本发明化合物以小于约40μM、小于约25μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约100nM、小于约80nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM或更低的IC₅₀抑制HCV NS3蛋白酶。

在许多实施例中，本发明化合物抑制C型肝炎病毒(HCV)NS3解旋酶的酶活性。本发明化合物是否抑制HCV NS3解旋酶可使用任何已知方法来容易地测定。在许多实施例中，与不存在本发明化合物的情况下NS3的酶活性相比，本发明化合物使NS3酶活性抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更高。

在许多实施例中，本发明化合物抑制HCV病毒复制。举例来说，与不存在本发明化合物的情况下的HCV病毒复制相比，本发明化合物使HCV病毒复制抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更高。本发明化合物是否抑制HCV病毒复制可使用包括活体外病毒复制检定的此项技术中已知的方法来测定。

治疗肝炎病毒感染

本文所述的方法和组合物一般适用于治疗HCV感染。

本发明方法是否有效治疗HCV感染可由病毒载量的减少、血清转化(患者血清中不可检测的病毒)时间的减少、对治疗的持续病毒反应速率的增加、临床结果的发病率或死亡率降低或疾病反应的其它指标来测定。

一般来说，式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为有效降低病毒载量或获得对治疗的持续病毒反应的量。

本发明方法是否有效治疗HCV感染可通过测量病毒载量或通过测量与HCV感染相关的参数来测定，所述参数包括(但不限于)肝纤维化、血清转氨酶含量的升高和肝的坏死性发炎活性。在下文详细论述肝纤维化的指示物。

方法包括投与有效量的任选地与有效量的一种或一种以上其它抗病毒剂组合的式I、式II或式III化合物。在一些实施例中，式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为有效降低病毒滴度至不可检测的程度的量，例如降到约1000至约5000、约500至约1000或约100至约500个基因组拷贝/毫升血清。在一些实施例中，式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为有效降低病毒载量至低于100个基因组拷贝/毫升血清的量。

在一些实施例中，式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为有效实现个体血清中的病毒滴度下降1.5个对数级、2个对数级、2.5个对数级、3个对数级、3.5个对数级、4个对数级、4.5个对数级或5个对数级的量。

在许多实施例中，式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为有效实现持续病毒反应的量，例如，在停止治疗后持续至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月的时段在患者血清中发现不可检测或实质上不可检测的HCV RNA(例如小于约500、小于约400、小于约200或小于约100个基因组拷贝/毫升血清)。

如上所述，本发明方法是否有效治疗HCV感染可通过测量与HCV感染相关的参数(诸如肝纤维化)来测定。下文详细论述测定肝纤维化程度的方法。在一些实施例中，肝纤维化的血清标志物的含量表明肝纤维化程度。

作为一个非限制性实例，使用标准检定来测量血清丙氨酸转氨酶(ALT)的含量。一般来说，小于约45个国际单位的ALT含量视为正常。在一些实施例中，式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为有效降低ALT含量至小于约45IU/ml血清的量。

式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量为与未经治疗个体中的标志物含量相比或与经安慰剂治疗的个体相比有效使肝纤维化标志物的血清含量降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更高的量。测量血清标志物的方法包括使用对给定血清标志物具特异性的抗体的基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附检定(ELISA)、放射免疫检定等。

在许多实施例中，式I、式II或式III化合物和其它抗病毒剂的有效量为协同量。如本文所用的式I、式II或式III化合物与其它抗病毒剂的“协同组合”或“协同量”为与治疗结果的增加式改良相比在治疗性或预防性治疗HCV感染方面更为有效的组合剂量，所述治疗结果的增加式改良可自(i)当作为单一疗法以相同剂量投与时式I、式II或式III化合物的治疗或预防益处和(ii)当作为单一疗法以相同剂量投与时其它抗病毒剂的治疗或预防效益的仅相加性组合来预测或预期。

在一些实施例中，选定量的式I、式II或式III化合物和选定量的其它抗病毒剂当以组合疗法使用时对疾病有效，但选定量的式I、式II或式III化合物和/或选定量的其它抗病毒剂当以单一疗法使用时对疾病无效。因此，实施例涵盖：(1)选定量的其它抗病毒剂当以组合疗法用于疾病时增强选定量的式I、式II或式III化合物的治疗益处的方案，其中所述选定量的其它抗病毒剂当以单一疗法用于疾病时不提供治疗益处；(2)选定量的式I、式II或式III化合物当以组合疗法用于疾病时增强选定量的其它抗病毒剂的治疗益处的方案，其中所述选定量的式I、式II或式III化合物当以单一疗法用于疾病时不提供治疗益处；和(3)选定量的式I、式II或式III化合物和选定量的其它抗病毒剂当以组合疗法用于疾病时提供治疗益处的方案，其中选定量的式I、式II或式III化合物和其它抗病毒剂当以单一疗法用于疾病时分别不提供治疗益处。如本文所用的式I、式II或式III化合物与其它抗病毒剂的“协同有效量”和其语法等效术语应理解为包括由上述(1)-(3)中的任一者所涵盖的任何方案。

纤维化

实施例提供治疗肝纤维化(包括由HCV感染所引起或与HCV感染相关的肝纤维化形式)的方法，其一般包括投与治疗量的式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂。在有和无一种或一种以上其它抗病毒剂的情况下式I、式II或式III化合物的有效量以及给药方案如下所述。

通过用于测量肝纤维化和肝功能的许多公认技术中的任一种来测定以式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂治疗是否有效减少肝纤维化。通过分析肝活检样本来测定肝纤维化减少。肝活检的分析包含评估两个主要组分：由作为严重性和当前疾病活动性的度量的“等级”所评估的坏死性炎症，和如由反映长期疾病发展的“阶段”所评估的纤维化和实质性或血管重塑的病变。参看例如布伦特(Brunt)(2000)肝脏病学(Hepatol.)31：241-246；和梅塔维(METAVIR)(1994)肝脏病学(Hepatology)20：15-20。基于肝活检的分析来指派记分。存在许多标准化评分系统，其提供纤维化的程度和严重性的定量评估。这些评分系统包括梅塔维(METAVIR)、科诺戴尔(Knodell)、许尔(Scheuer)、鲁德维格(Ludwig)和伊沙克(Ishak)评分系统。

梅塔维评分系统是基于分析肝活检的各种特征，包括纤维化(门静脉纤维化、小叶中心纤维化和硬化)；坏死(碎片状坏死和小叶坏死、嗜酸性收缩和气球样变性)；炎症(门静脉管炎症、门静脉淋巴聚集和门静脉炎症分布)；胆管变化；和科诺戴尔指数(门静脉周边坏死、小叶坏死、门静脉炎症、纤维化和总体疾病活动性的记分)。梅塔维系统中各阶段的定义是如下：记分：0，无纤维化；记分：1，门静脉管星状扩大但无中隔形成；记分：2，门静脉管扩大，有稀少中隔形成；记分：3，众多中隔，但无硬化；和记分：4，硬化。

也称作肝炎活动性指数的科诺戴尔评分系统是基于以下四类组织学特征的记分来分类试样：I.门静脉周边和/或桥接坏死；II.小叶内变性和局灶性坏死；III.门静脉炎症；和IV.纤维化。在科诺戴尔分期系统中，记分是如下：记分：0，无纤维化；记分：1，微纤维化(纤维性门静脉扩大)；记分：2，中度纤维化；记分：3，重度纤维化(桥接纤维化)；和记分：4，硬化。记分愈高，肝组织损伤愈严重。科诺戴尔(Knodell)(1981)肝脏病学(Hepatol.)1：431。

在许尔评分系统中，记分是如下：记分：0，无纤维化；记分：1，纤维化门静脉管扩大；记分：2，门静脉周边或门静脉-门静脉中隔，但架构完好；记分：3，纤维化，有架构扭曲但无明显硬化；记分：4，可能性或确定性硬化。许尔(Scheuer)(1991)肝脏病学杂志(J.Hepatol.)13：372。

伊沙克评分系统是描述于伊沙克(Ishak)(1995)肝脏病学杂志(J.Hepatol.)22：696-699中。阶段0，无纤维化；阶段1，一些门静脉区域纤维性扩大，有或无短纤维性中隔；阶段2，多数门静脉区域纤维性扩大，有或无短纤维性中隔；阶段3，多数门静脉区域纤维性扩大，有偶发性门静脉至门静脉(P-P)桥接；阶段4，门静脉区域纤维性扩大，有标志性桥接(P-P)以及门静脉-中心(P-C)桥接；阶段5，标志性桥接(P-P和/或P-C)，有偶发性节结(不完全硬化)；阶段6，可能性或确定性硬化。

还可通过使用切尔德-普格(Child-Pugh)评分系统来测量和评估抗纤维化疗法的效益，所述评分系统包含基于血清胆红素含量、血清白蛋白含量、凝血酶原时间、腹水的存在和严重性和脑病的存在和严重性的异常的多分量点系统。基于这些参数的异常的存在和严重性，可将患者置于临床疾病的严重性渐增的三类中的一类中：A、B或C。

在一些实施例中，式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量为基于治疗前和治疗后肝活检实现纤维化阶段中一个单位或多个单位变化的量。在特定实施例中，式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量使肝纤维化在梅塔维、科诺戴尔、许尔、鲁德维格或伊沙克评分系统中降低至少一个单位。

肝功能的二级或间接指数也可用于评估以式I、式II或式III化合物治疗的功效。也可测量基于肝纤维化的胶原蛋白和/或血清标志物的特异性染色的肝纤维化数量水平的形态计算机化半自动评估以作为本发明治疗方法的功效的指示。肝功能的二级指数包括(但不限于)：血清转氨酶含量、凝血酶原时间、胆红素、血小板计数、门静脉压力、白蛋白含量和切尔德-普格记分的评估。

式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为与未经治疗个体的肝功能指数相比或与经安慰剂治疗的个体相比有效使肝功能指数增加至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更高的量。所属领域的技术人员可使用标准检定方法容易地测量所述肝功能指数，所述检定方法中的许多方法市面有售且常规用于临床情形中。

也可测量肝纤维化的血清标志物以作为本发明治疗方法的功效的指示。肝纤维化的血清标志物包括(但不限于)：透明质酸盐、N末端III型前胶原肽、IV型胶原蛋白的7S结构域、C末端I型前胶原肽和层粘蛋白。肝纤维化的其它生化标志物包括α-2-巨球蛋白、结合珠蛋白、γ球蛋白、载脂蛋白A和γ谷氨酰基转肽酶。

式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量为与未经治疗个体中的标志物含量相比或与经安慰剂治疗的个体相比有效使肝纤维化标志物的血清含量降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更高的量。所属领域的技术人员可使用标准检定方法容易地测量肝纤维化的所述血清标志物，所述检定方法中的许多方法市面有售且常规用于临床情形中。测量血清标志物的方法包括使用对给定血清标志物具特异性的抗体的基于免疫的方法，例如酶联免疫吸附检定(ELISA)、放射免疫检定等。

功能性肝储备的定量测试也可用于评估以干扰素受体激动剂和吡非尼酮(pirfenidone)(或吡非尼酮类似物)治疗的功效。这些测试包括：吲哚菁绿清除率(ICG)、半乳糖清除能力(GEC)、氨基比林呼气试验(aminopyrine breath test)(ABT)、安替比林清除率(antipyrine clearance)、单乙基甘氨酸二甲苯胺(MEG-X)清除率和咖啡碱清除率。

如本文所用的“与肝硬化相关的并发症”是指为失代偿期肝病的续发症(即在发展成肝纤维化之后和由于发展成肝纤维化而发生)的病症，且包括(但不限于)：腹水、静脉曲张出血、门静脉高压、黄疸、进行性肝功能不全、脑病、肝细胞癌、需要肝移植的肝衰竭和肝相关死亡的发展。

式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量为与未经治疗个体相比或与经安慰剂治疗的个体相比有效使与肝硬化相关的病症的发病率(例如个体将发展所述病症的可能性)降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更高的量。

以式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂治疗是否有效降低与肝硬化相关的病症的发病率可由所属领域的技术人员容易地测定。

肝纤维化的减少使肝功能增强。因此，实施例提供增强肝功能的方法，其一般包括投与治疗有效量的式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂。肝功能包括(但不限于)：诸如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、转氨酶(例如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、γ-谷氨酰基转肽酶等)等蛋白质的合成、胆红素合成、胆固醇合成和胆汁酸合成；肝代谢功能，包括(但不限于)碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外源性药物的解毒；血液动力学功能，包括内脏和门静脉血液动力学；等等。

肝功能是否得到提高可由所属领域的技术人员使用肝功能的公认测试来容易地测定。因此，可通过使用标准免疫和酶促检定测量血清中诸如白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素等肝功能标志物的含量来评估这些标志物的合成。可使用标准方法以门静脉楔压和/或阻力来测量内脏循环和门静脉血液动力学。可通过测量血清中的氨含量来测量代谢功能。

由肝正常分泌的血清蛋白是否处于正常范围可通过使用标准免疫和酶促检定测量所述蛋白质的含量来测定。所属领域的技术人员了解所述血清蛋白的正常范围。以下为非限制性实例。丙氨酸转氨酶的正常含量为约45IU/毫升血清。天冬氨酸转氨酶的正常范围为约5至约40个单位/升血清。使用标准检定测量胆红素。正常胆红素含量通常小于约1.2mg/dL。使用标准检定测量血清白蛋白含量。血清白蛋白的正常含量处于约35至约55g/L的范围内。使用标准检定测量凝血酶原时间的延长。正常凝血酶原时间比对照物长小于约4秒。

式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量为有效使肝功能增强至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更高的量。举例来说，式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量为有效使肝功能的血清标志物的升高含量降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更高或使肝功能的血清标志物含量降到正常范围内的量。式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量还为有效使肝功能的血清标志物的降低含量增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更高或使肝功能的血清标志物含量增至正常范围内的量。

剂量、调配物和投药途径

在本发明方法中，可使用能产生所要治疗效果的任何便利方式将活性剂(例如，式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂)投与宿主。因此，可将药剂并入多种调配物中用于治疗性投药。更具体来说，可通过与适当的医药学上可接受的载剂或稀释剂组合而将实施例的药剂调配成医药组合物，且可调配成呈固体、半同体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、散剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。

调配物

可使用众所周知的试剂和方法调配上述活性剂。组合物是与医药学上可接受的赋形剂一起于调配物中提供。多种医药学上可接受的赋形剂在此项技术中已知且无需在本文中详细论述。医药学上可接受的赋形剂已详细描述于多个公开案中，所述公开案包括(例如)阿·杰纳洛(A.Gennaro)(2000)“雷明顿：药学理论和实践”(“Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy”)，第20版，LWW出版社(Lippincott，Williams，&Wilkins)；医药剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)H.C.安赛尔(H.C.Ansel)等人编，第7版，LWW出版社(Lippincott，Williams，&Wilkins)；和医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(2000)A.H.基比(A.H.Kibbe)等人编，第3版.美国医药协会(Amer.Pharmaceutical Assoc)。

在一些实施例中，在水性缓冲液中调配药剂。合适的水性缓冲液包括(但不限于)强度自约5mM变至约100mM的乙酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施例中，水性缓冲液包括提供等张溶液的试剂。所述试剂包括(但不限于)氯化钠；和糖，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施例中，水性缓冲液进一步包括非离子表面活性剂，诸如聚山梨醇酯20或80。调配物可任选地进一步包括防腐剂。合适的防腐剂包括(但不限于)苄醇、酚、氯丁醇、氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride)等。在许多情况下，将调配物储存于约4℃下。也可使调配物冻干，在该种情况下其一般包括低温保护剂，诸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇等。经冻干的调配物甚至在周围温度下可长期储存。

因而，可以包括经口、颊内、直肠、非经肠、腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、经皮、气管内等投药的各种方式实现药剂的投药。在许多实施例中，投药是通过推注，例如皮下推注、肌肉内推注等。

可经口、非经肠或经由植入式贮器投与实施例的医药组合物。经口投药或通过注射投药是优选的。

使用标准方法和装置(例如针和注射器、皮下注射口递送系统等)完成实施例的医药组合物的皮下投药。参看例如美国专利第3,547,119号；第4,755,173号；第4,531,937号；第4,311,137号；和第6,017,328号。皮下注射口与经由所述口将实施例的医药组合物投与患者的装置的组合在本文中称作“皮下注射口递送系统”。在许多实施例中，通过用针和注射器推注递送来实现皮下投药。

在医药剂型中，药剂可以其医药学上可接受的盐的形式投与，或其也可单独使用或与其它医药活性化合物以适当缔合以及组合形式使用。以下方法和赋形剂仅为例示性的且决不构成限制。

对于口服制剂来说，药剂可单独使用或与适当添加剂组合使用以制成片剂、散剂、颗粒或胶囊，例如与以下各物一起使用：常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘结剂，诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂，诸如滑石粉或硬脂酸镁；和必要时稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂。

可通过使药剂在诸如植物油或其它类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇等水性或非水性溶剂中溶解、悬浮或乳化而将其调配成注射用制剂，且必要时与诸如增溶剂、等张剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂等常规添加剂一起调配。

此外，可通过与诸如乳化基质或水溶性基质等多种基质混合而将药剂制成栓剂。可经由栓剂经直肠投与实施例的化合物。栓剂可包括诸如可可脂、碳蜡(carbowaxes)和聚乙二醇等媒剂，其在体温下熔融但在室温下凝固。

可提供诸如糖浆、酏剂和悬浮液等用于经口或经直肠投药的单位剂型，其中每个剂量单位(例如一茶匙、一汤匙、片剂或栓剂)含有预定量的含有一种或一种以上抑制剂的组合物。类似地，用于注射或静脉内投药的单位剂型可包含于组合物中的抑制剂，所述组合物呈于无菌水、生理食盐水或另一医药学上可接受的载剂中的溶液形式。

如本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为用于人类和动物个体的单一剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的实施例的化合物，所述预定量是以足以与医药学上可接受的稀释剂、载剂或媒剂结合产生所要效果的量来计算。实施例的新颖单位剂型的规格是视所使用的特定化合物和待达成的效果以及宿主的与每一化合物相关的药效学而定。

其它抗病毒剂或抗纤维化剂

如上所述，在一些实施例中，本发明方法将通过投与NS3抑制剂来进行，所述NS3抑制剂为式I、式II或式III化合物和任选的一种或一种以上其它抗病毒剂。

在一些实施例中，所述方法进一步包括投与一种或一种以上干扰素受体激动剂。干扰素受体激动剂在本文中加以描述。

在其它实施例中，所述方法进一步包括投与吡非尼酮或吡非尼酮类似物。吡非尼酮和吡非尼酮类似物在本文中加以描述。

适用于组合疗法的其它抗病毒剂包括(但不限于)核苷酸和核苷类似物。非限制性实例包括叠氮胸苷(AZT)(齐多夫定(zidovudine))和其类似物和衍生物；2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)(去羟肌苷(didanosine))和其类似物和衍生物；2′，3′-二脱氧胞苷(DDC)(二脱氧胞苷)和其类似物和衍生物；2′，3′-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷(D4T)(司他夫定(stavudine))和其类似物和衍生物；双汰芝(combivir)；阿巴卡韦(abacavir)；阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)；西多福韦(cidofovir)；利巴韦林；利巴韦林类似物；等等。

在一些实施例中，所述方法进一步包括投与利巴韦林。默克索引(Merck Index)(化合物编号8199，第11版)中描述购自艾欣制药公司(ICN Pharmaceuticals，Inc.)(柯斯塔梅莎(Costa Mesa)，加利福尼亚州(Calif.))的利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)。美国专利第4,211,771号中描述其制造和调配。一些实施例还包括使用利巴韦林衍生物(参看例如美国专利第6,277,830号)。可以胶囊或片剂形式经口，或以与NS-3抑制剂化合物相同或不同的投药形式和相同或不同的途径投与利巴韦林。当然，当这两种药物的其它投药类型变得可用时，涵盖所述投药类型，诸如通过鼻喷雾、经皮、静脉内、通过栓剂、通过持续释放剂型等。只要在不破坏活性成分的情况下递送适当剂量，则任何投药形式都可使用。

在一些实施例中，所述方法进一步包括投与利托那韦(ritonavir)。购自雅培公司(Abbott Laboratories)的利托那韦(10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-双(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸，5-噻唑基甲酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)])为人类免疫缺陷病毒的蛋白酶的抑制剂，且也是人的治疗性分子的肝代谢中常常涉及的细胞色素P450 3A和P450 2D6肝酶的抑制剂。由于利托那韦对细胞色素P450 3A的强抑制作用和对细胞色素P450 2D6的抑制作用，剂量处于正常治疗剂量以下的利托那韦可与其它蛋白酶抑制剂组合以获得第二蛋白酶抑制剂的治疗含量，同时减少所需剂量单位数、给药频率或二者。

共同投与低剂量利托那韦还可用于补偿倾向于使由CYP3A代谢的蛋白酶抑制剂的含量降低的药物相互作用。美国专利第5,541,206号、美国专利第5,635,523号、美国专利第5,648,497号、美国专利第5,846,987号和美国专利第6,232,333号中描述其结构、合成、制造和调配。可以胶囊或片剂或口服溶液形式经口，或以与NS-3抑制剂化合物相同或不同的投药形式和相同或不同的途径投与利托那韦。当然，当这两种药物的其它投药类型变得可用时，涵盖所述投药类型，诸如通过鼻喷雾、经皮、静脉内、通过栓剂、通过持续释放剂型等。只要在不破坏活性成分的情况下递送适当剂量，则任何投药形式都可使用。

在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投与其它抗病毒剂。在其它实施例中，投与其它抗病毒剂持续与NS3抑制剂化合物治疗的时段重叠的时段，例如，其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束；其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；或其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束。

治疗方法

单一疗法

本文所述的NS3抑制剂化合物可在HCV疾病的急性或慢性疗法中使用。在许多实施例中，投与NS3抑制剂化合物持续约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1个月至约2个月、或约3个月至约4个月、或约4个月至约6个月、或约6个月至约8个月、或约8个月至约12个月、或至少一年的时段，且可经更长时段投与。可每天5次、每天4次、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次或每月一次投与NS3抑制剂化合物。在其它实施例中，以连续输注形式投与NS3抑制剂化合物。

在许多实施例中，经口投与实施例的NS3抑制剂化合物。

与用于治疗患者的HCV疾病的上述方法相结合，可以约0.01毫克至约100毫克/公斤患者体重/天的剂量、以每天1至5次给药将如本文所述的NS3抑制剂化合物投与所述患者。在一些实施例中，以约0.5毫克至约75毫克/公斤患者体重/天的剂量、以每天1至5次给药投与NS3抑制剂化合物。

可与载剂物质组合以产生剂型的活性成分的量可视待治疗的宿主和特定投药模式而变化。典型医药制剂可含有约5％至约95％的活性成分(w/w)。在其它实施例中，医药制剂可含有约20％至约80％的活性成分。

所属领域的技术人员将容易地了解，剂量水平可随特定NS3抑制剂化合物的功能、症状严重性和个体对副作用的敏感性而变化。对于给定NS3抑制剂化合物的优选剂量可由所属领域的技术人员通过多种方式来容易地确定。优选方式是测量给定干扰素受体激动剂的生理效能。

在许多实施例中，投与多个剂量的NS3抑制剂化合物。举例来说，每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每天(qd)、一天两次(qid)或一天三次(tid)，持续约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年或约2年至约4年或更长范围内的时段投与NS3抑制剂化合物。

以利巴韦林进行的组合疗法

在一些实施例中，方法提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的利巴韦林。可以每天约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的剂量投与利巴韦林。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包括将治疗有效量的利巴韦林共同投与患者持续NS3抑制剂化合物治疗的所要过程的持续时间。

另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包括将约800mg至约1200mg利巴韦林每天经口共同投与患者持续NS3抑制剂化合物治疗的所要过程的持续时间。在另一实施例中，上述方法中的任一种可经修改以包括：(a)如果患者具有小于75kg的体重，那么将1000mg利巴韦林每天经口共同投与患者；或(b)如果患者具有大于或等于75kg的体重，那么将1200mg利巴韦林每天经口共同投与患者，其中利巴韦林的日剂量任选地分成两次给药持续NS3抑制剂化合物治疗的所要过程的持续时间。

以左旋韦林(levovirin)进行的组合疗法

在一些实施例中，方法提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的左旋韦林。一般以在每天约30mg至约60mg、约60mg至约125mg、约125mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg或约700mg至约900mg的范围内或约10毫克/公斤体重/天的量投与左旋韦林。在一些实施例中，以约400、约800、约1000或约1200毫克/天的剂量经口投与左旋韦林持续NS3抑制剂化合物治疗的所要过程。

以伟拉咪定(viramidine)进行的组合疗法

在一些实施例中，方法提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的伟拉咪定。一般以在每天约30mg至约60mg、约60mg至约125mg、约125mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg或约700mg至约900mg的范围内或约10毫克/公斤体重/天的量投与伟拉咪定。在一些实施例中，以约800或约1600毫克/天的剂量经口投与伟拉咪定持续NS3抑制剂化合物治疗的所要过程。

以利托那韦进行的组合疗法

在一些实施例中，方法提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的利托那韦。一般以在约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg或约500mg至约600mg(每天两次)的范围内的量投与利托那韦。在一些实施例中，以约300mg或约400mg或约600mg(每天两次)的剂量经口投与利托那韦持续NS3抑制剂化合物治疗的所要过程。

以α-葡糖苷酶抑制剂进行的组合疗法

合适的α-葡糖苷酶抑制剂包括上述亚氨基糖中的任一种，包括如美国专利公开案第2004/0110795号所揭示的亚氨基糖的长烷基链衍生物；内质网相关的α-葡糖苷酶的抑制剂；膜结合α-葡糖苷酶的抑制剂；米格列醇(miglitol)(格利赛特(

))和其活性衍生物和类似物；和阿卡波糖(acarbose)(普利克斯(

))和其活性衍生物和类似物。

在许多实施例中，方法提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂是持续约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1个月至约2个月、或约3个月至约4个月、或约4个月至约6个月、或约6个月至约8个月、或约8个月至约12个月、或至少一年的时段投与，且可经更长时段投与。

可每天5次、每天4次、tid(每天三次)、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次或每月一次投与α-葡糖苷酶抑制剂。在其它实施例中，以连续输注形式投与α-葡糖苷酶抑制剂。

在许多实施例中，经口投与α-葡糖苷酶抑制剂。

与用于治疗黄病毒感染、治疗HCV感染和治疗因HCV感染而产生的肝纤维化的上述方法相结合，方法提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂是以约10毫克/天至约600毫克/天(分次给药)，例如约10毫克/天至约30毫克/天、约30毫克/天至约60毫克/天、约60毫克/天至约75毫克/天、约75毫克/天至约90毫克/天、约90毫克/天至约120毫克/天、约120毫克/天至约150毫克/天、约150毫克/天至约180毫克/天、约180毫克/天至约210毫克/天、约210毫克/天至约240毫克/天、约240毫克/天至约270毫克/天、约270毫克/天至约300毫克/天、约300毫克/天至约360毫克/天、约360毫克/天至约420毫克/天、约420毫克/天至约480毫克/天或约480毫克至约600毫克/天的剂量投与患者。

在一些实施例中，方法提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的以约10mg的剂量每天三次投与的α-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约15mg的剂量每天三次投与α-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约20mg的剂量每天三次投与α-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约25mg的剂量每天三次投与α-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约30mg的剂量每天三次投与α-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约40mg的剂量每天三次投与α-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约50mg的剂量每天三次投与α-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约100mg的剂量每天三次投与α-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约75毫克/天至约150毫克/天的剂量以两次或三次给药投与α-葡糖苷酶抑制剂，其中个体重60kg或更轻。在一些实施例中，以约75毫克/天至约300毫克/天的剂量以两次或三次给药投与α-葡糖苷酶抑制剂，其中个体重60kg或更重。

可与载剂物质组合以产生剂型的活性成分(例如α-葡糖苷酶抑制剂)的量可视待治疗的宿主和特定投药模式而变化。典型医药制剂可含有约5％至约95％的活性成分(w/w)。在其它实施例中，医药制剂可含有约20％至约80％的活性成分。

所属领域的技术人员将容易地了解，剂量水平可随特定α-葡糖苷酶抑制剂的功能、症状严重性和个体对副作用的敏感性而变化。对于给定α-葡糖苷酶抑制剂的优选剂量可由所属领域的技术人员通过多种方式来容易地确定。典型方式是测量给定活性剂的生理效能。

在许多实施例中，投与多个剂量的α-葡糖苷酶抑制剂。举例来说，本发明提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂是以每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每天(qd)、一天两次(qid)或一天三次(tid)，持续约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年或约2年至约4年或更长范围内的时段投与。

以胸腺肽-α进行的组合疗法

在一些实施例中，方法提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的胸腺肽-α。一般通过皮下注射投与胸腺肽-α(日达仙(Zadaxin^TM))。可tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次、每月一次、实质上连续或连续投与胸腺肽-α持续NS3抑制剂化合物治疗的所要过程。在许多实施例中，每周两次投与胸腺肽-α持续NS3抑制剂化合物治疗的所要过程。胸腺肽-α的有效剂量在约0.5mg至约5mg，例如约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg或约4.5mg至约5.0mg的范围内。在特定实施例中，以含有1.0mg或1.6mg量的剂量投与胸腺肽-α。

可经一定时段投与胸腺肽-α，所述时段是在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年或约2年至约4年或更长的范围内。在一实施例中，投与胸腺肽-α持续NS3抑制剂化合物治疗的所要过程。

以干扰素进行的组合疗法

在许多实施例中，方法提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的干扰素受体激动剂。在一些实施例中，以本文所述的治疗方法共同投与式I、式II或式III化合物和I型或III型干扰素受体激动剂。适用于本文的I型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-α(IFN-α)。在某些实施例中，干扰素-α为聚乙二醇化干扰素-α。在某些其它实施例中，干扰素-α为复合干扰素，诸如干复津(

)干扰素阿尔法肯-1(alfacon-1)。在其它实施例中，干扰素-α为单聚乙二醇(30kD，线性)化复合干扰素。

IFN-α的有效剂量是在约3μg至约27μg、约3MU至约10MU、约90μg至约180μg或约18μg至约90μg的范围内。干复津复合IFN-α的有效剂量包括每剂约3μg、约6μg、约9μg、约12μg、约15μg、约18μg、约21μg、约24μg、约27μg或约30μg的药物。IFN-α2a和IFN-α2b的有效剂量是在每剂3百万单位(MU)至10MU的范围内。派罗欣(

)聚乙二醇化IFN-α2a的有效剂量每剂含有约90μg至270μg或约180μg药物的量。佩乐能(PEG-

)聚乙二醇化IFN-α2b的有效剂量每剂含有每公斤体重约0.5μg至3.0μg药物的量。聚乙二醇化复合干扰素(PEG-CIFN)的有效剂量每剂PEG-CIFN含有约18μg至约90μg或约27μg至约60μg或约45μg的CIFN氨基酸重量的量。单聚乙二醇(30kD，线性)化CIFN的有效剂量每剂含有约45μg至约270μg、或约60μg至约180μg、或约90μg至约120μg的药物的量。可每天、每隔一天、一周一次、一周三次、每隔一周、每月三次、每月一次、实质上连续或连续投与IFN-α。

在许多实施例中，投与I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂持续约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1个月至约2个月、或约3个月至约4个月、或约4个月至约6个月、或约6个月至约8个月、或约8个月至约12个月、或至少一年的时段，且可经更长时段投与。给药方案可包括tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次或每月一次投药。一些实施例提供上述方法中的任一种，其中所要剂量的IFN-α是通过qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次或每月一次推注递送而经皮下投与患者，或通过实质上连续或连续递送所要治疗持续时间而经皮下投与患者。在其它实施例中，可实施上述方法中的任一种，其中所要剂量的聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)是通过持续所要治疗持续时间qw、qow、每月三次或每月一次推注递送而经皮下投与患者。

在其它实施例中，以实施例的治疗方法共同投与NS3抑制剂化合物和II型干扰素受体激动剂。适用于本文的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ(IFN-γ)。

IFN-γ的有效剂量可在约0.5μg/m²至约500μg/m²、通常约1.5μg/m²至200μg/m²的范围内，其视患者体型而定。这种活性是基于10⁶个国际单位(U)/50微克蛋白质。可每天、每隔一天、一周三次或实质上连续或连续投与IFN-γ。

在所关注的特定实施例中，以约25μg至约500μg、约50μg至约400μg或约100μg至约300μg的单位剂型将IFN-γ投与个体。在所关注的特定实施例中，剂量为约200μgIFN-γ。在所关注的许多实施例中，投与IFN-γ1b。

当剂量为每剂200μgIFN-γ时，每公斤体重(假设约45kg至约135kg的体重范围)IFN-γ的量是在每公斤体重约4.4μgIFN-γ至每公斤体重约1.48μgIFN-γ的范围内。

本发明个体的体表面积一般在约1.33m²至约2.50m²的范围内。因此，在许多实施例中，IFN-γ剂量在约150μg/m²至约20μg/m²的范围内。举例来说，IFN-γ剂量在约20μg/m²至约30μg/m²、约30μg/m²至约40μg/m²、约40μg/m²至约50μg/m²、约50μg/m²至约60μg/m²、约60μg/m²至约70μg/m²、约70μg/m²至约80μg/m²、约80μg/m²至约90μg/m²、约90μg/m²至约100μg/m²、约100μg/m²至约110μg/m²、约110μg/m²至约120μg/m²、约120μg/m²至约130μg/m²、约130μg/m²至约140μg/m²或约140μg/m²至约150μg/m²的范围内。在一些实施例中，剂量组在约25μg/m²至约100μg/m²的范围内。在其它实施例中，剂量组在约25μg/m²至约50μg/m²的范围内。

在一些实施例中，以第一给药方案、然后以第二给药方案投与I型或III型干扰素受体激动剂。I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案(也称作“诱导方案”)一般包括投与较高剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在干复津复合IFN-α(CIFN)的情况下，第一给药方案包含投与约9μg、约15μg、约18μg或约27μg的CIFN。第一给药方案可涵盖单次给药事件或至少两次或两次以上给药事件。可每天、每隔一天、一周三次、每隔一周、每月三次、每月一次、实质上连续或连续投与I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案。

投与I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案持续第一时段，所述时段可为至少约4周、至少约8周或至少约12周。

I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案(也称作“维持剂量”)一般包括投与较低量的I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在CIFN的情况下，第二给药方案包含投与至少约3μg、至少约9μg、至少约15μg或至少约18μg的剂量的CIFN。第二给药方案可涵盖单次给药事件或至少两次或两次以上给药事件。

可每天、每隔一天、一周三次、每隔一周、每月三次、每月一次、实质上连续或连续投与I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案。

在一些实施例中，当投与I型或III型干扰素受体激动剂的“诱导”/“维持”给药方案时，包括II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的“引发”剂量。在这些实施例中，在以I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始前，投与IFN-γ持续约1天至约14天、约2天至约10天或约3天至约7天的时段。此时段称作“引发”期。

在这些实施例的一些中，在以I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时段中持续II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在以I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束前停止II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，以II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“引发”期)为约2天至约30天、约4天至约25天、约8天至约20天、约10天至约18天或约12天至约16天。在其它实施例中，一旦I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始，则停止II型干扰素受体激动剂治疗。

在其它实施例中，以单次给药方案投与I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在CIFN的情况下，CIFN的剂量一般在约3μg至约15μg或约9μg至约15μg的范围内。一般每天一次、每隔一天一次、一周三次、每隔一周一次、每月三次、每月一次或实质上连续投与I型或III型干扰素受体激动剂的剂量。投与I型或III型干扰素受体激动剂的剂量持续一定时段，所述时段可为(例如)至少约24周至至少约48周或更长。

在一些实施例中，当投与I型或III型干扰素受体激动剂的单次给药方案时，包括II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的“引发”剂量。在这些实施例中，在以I型或III型干扰素受体激动剂开始治疗前，投与约1天至约14天、约2天至约10天或约3天至约7天时段的IFN-γ。此时段称作“引发”期。在这些实施例的一些中，在以I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时段中持续II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在以I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束前停止II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，以II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“引发”期)为约2天至约30天、约4天至约25天、约8天至约20天、约10天至约18天或约12天至约16天。在其它实施例中，一旦I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始，即停止II型干扰素受体激动剂治疗。

在其它实施例中，共同投与NS3抑制剂化合物、I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂持续以本文所述的方法治疗所需要的持续时间。在一些实施例中，共同投与NS3抑制剂化合物、干扰素-α和干扰素-γ持续以本文所述的方法治疗所需要的持续时间。

在一些实施例中，本发明提供使用一定量的有效治疗患者的HCV感染的I型或III型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和NS3抑制剂化合物的方法。一些实施例提供使用有效量的IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物治疗患者的HCV感染的方法。一实施例提供使用有效量的复合IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物治疗患者的HCV感染的方法。

一般来说，适用于实施例的方法中的复合干扰素(CIFN)和IFN-γ的有效量是由1μgCIFN：10μgIFN-γ的剂量比提供，其中CIFN与IFN-γ都是未聚乙二醇化和未糖基化物质。

在一实施例中，本发明提供经修改以使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的HCV感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂干复津含有约1μg至约30μg药物量的干复津剂量与经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续投与每剂IFN-γ含有约10μg至约300μg药物量的IFN-γ剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂干复津含有约1μg至约9μg药物量的干复津剂量与经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续投与每剂IFN-γ含有约10μg至约100μg药物量的IFN-γ剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂干复津含有约1μg药物量的干复津剂量与经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续投与每剂IFN-γ含有约10μg至约50μg药物量的IFN-γ剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂干复津含有约9μg药物量的干复津剂量与经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续投与每剂IFN-γ含有约90μg至约100μg药物量的IFN-γ剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂干复津含有约30μg药物量的干复津剂量与经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续投与每剂IFN-γ含有约200μg至约300μg药物量的IFN-γ剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂PEG-CIFN含有约4μg至约60μgCIFN氨基酸重量的量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)剂量与每周以分次给药经皮下qd、qod、tiw、biw投与或实质上连续或连续投与的含有约30μg至约1,000μg药物量的IFN-γ总周剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂PEG-CIFN含有约18μg至约24μgCIFN氨基酸重量的量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)剂量与每周以分次给药经皮下qd、qod、tiw、biw或实质上连续或连续投与的含有约100μg至约300μg药物量的IFN-γ总周剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

一般来说，适用于实施例的方法中的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ的有效量是由1百万单位(MU)IFN-α2a或2b或2c：30μgIFN-γ的剂量比提供，其中IFN-α2a或2b或2c与IFN-γ都是未聚乙二醇化和未糖基化物质。

另一实施例提供经修改以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂IFN-α2a、2b或2c含有约1MU至约20MU药物量的IFN-α2a、2b或2c剂量与经皮下qd、qod、tiw、biw或每天实质上连续或连续投与每剂IFN-γ含有约30μg至约600μg药物量的IFN-γ剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂IFN-α2a、2b或2c含有约3MU药物量的IFN-α2a、2b或2c剂量与经皮下qd、qod、tiw、biw或每天实质上连续或连续投与每剂IFN-γ含有约100μg药物量的IFN-γ剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂IFN-α2a、2b或2c含有约10MU药物量的IFN-α2a、2b或2c剂量与经皮下qd、qod、tiw、biw或每天实质上连续或连续投与每剂IFN-γ含有约300μg药物量的IFN-γ剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的派罗欣聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂派罗欣含有约90μg至约360μg药物量的派罗欣剂量与每周以分次给药经皮下qd、qod、tiw或biw投与或实质上连续或连续投与的含有约30μg至约1,000μg药物量的IFN-γ总周剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的派罗欣聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂派罗欣含有约180μg药物量的派罗欣剂量与每周以分次给药经皮下qd、qod、tiw或biw投与或实质上连续或连续投与的含有约100μg至约300μg药物量的IFN-γ总周剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的佩乐能聚乙二醇化IFN-α2b和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂佩乐能含有每公斤体重约0.75μg至约3.0μg药物量的佩乐能剂量与每周以分次给药经皮下qd、qod、tiw或biw投与或实质上连续或连续投与的含有约30μg至约1,000μg药物量的IFN-γ总周剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的佩乐能聚乙二醇化IFN-α2b和IFN-γ治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂佩乐能含有每公斤体重约1.5μg药物量的佩乐能剂量与每周以分次给药经皮下qd、qod、tiw或biw投与或实质上连续或连续投与的含有约100μg至约300μg药物量的IFN-γ总周剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和qd或tiw经皮下投与9μg干复津复合IFN-α和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和qd或tiw经皮下投与9μg干复津复合IFN-α、tiw经皮下投与50μg爱可替()人类IFN-γ1b和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75μg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和qd或tiw经皮下投与9μg干复津复合IFN-α、tiw经皮下投与100μg爱可替人类IFN-γ1b和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和qd或tiw经皮下投与9μg干复津复合IFN-α和tiw经皮下投与50μg爱可替人类IFN-γ1b的方案，其中治疗持续时间为48周。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和qd或tiw经皮下投与9μg干复津复合IFN-α和tiw经皮下投与100μg爱可替人类IFN-γ1b的方案，其中治疗持续时间为48周。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和qd或tiw经皮下投与9μg干复津复合IFN-α、tiw经皮下投与25μg爱可替人类IFN-γ1b和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和qd或tiw经皮下投与9μg干复津复合IFN-α、tiw经皮下投与200μg爱可替人类IFN-γ1b和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和qd或tiw经皮下投与9μg干复津复合IFN-α和tiw经皮下投与25μg爱可替人类IFN-γ1b的方案，其中治疗持续时间为48周。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和qd或tiw经皮下投与9μg干复津复合IFN-α和tiw经皮下投与200μg爱可替人类IFN-γ1b的方案，其中治疗持续时间为48周。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与100μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与100μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、tiw经皮下投与50μg爱可替人类IFN-γ1b和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与100μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、tiw经皮下投与100μg爱可替人类IFN-γ1b和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与100μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和tiw经皮下投与50μg爱可替人类IFN-γ1b的方案，其中治疗持续时间为48周。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与100μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和tiw经皮下投与100μg爱可替人类IFN-γ1b的方案，其中治疗持续时间为48周。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与150μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与150μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、tiw经皮下投与50μg爱可替人类IFN-γ1b和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与150μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、tiw经皮下投与100μg爱可替人类IFN-γ1b和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与150μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和tiw经皮下投与50μg爱可替人类IFN-γ1b的方案，其中治疗持续时间为48周。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与150μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和tiw经皮下投与100μg爱可替人类IFN-γ1b的方案，其中治疗持续时间为48周。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与200μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与200μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、tiw经皮下投与50μg爱可替人类IFN-γ1b和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与200μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、tiw经皮下投与100μg爱可替人类IFN-γ1b和qd经口投与利巴韦林的方案，其中治疗持续时间为48周。在此实施例中，对于轻于75kg的个体来说，以1000mg的量投与利巴韦林；且对于重75kg或更重的个体来说为1200mg。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与200μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和tiw经皮下投与50μg爱可替人类IFN-γ1b的方案，其中治疗持续时间为48周。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含将有效量的NS3抑制剂投与患有HCV感染的个体；和每10天或qw经皮下投与200μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和tiw经皮下投与100μg爱可替人类IFN-γ1b的方案，其中治疗持续时间为48周。

包括投与NS3抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的上述方法中的任一种可通过投与有效量的TNF-α拮抗剂(例如除吡非尼酮或吡非尼酮类似物以外的TNF-α拮抗剂)来强化。适用于所述组合疗法的例示性、非限制性TNF-α拮抗剂包括恩布瑞(

)、雷米卡德(

)和休米拉(HUMIRA^TM)。

一实施例提供使用有效量的恩布瑞、有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每隔一月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂含有约0.1μg至约23mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg或约20mg至约23mg恩布瑞量的恩布瑞剂量持续治疗所要持续时间。

一实施例提供使用有效量的雷米卡德、有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含经静脉内qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每隔一月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂雷米卡德含有约0.1mg/kg至约4.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.0mg/kg、约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约2.5mg/kg、约2.5mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约3.5mg/kg、约3.5mg/kg至约4.0mg/kg或约4.0mg/kg至约4.5mg/kg量的雷米卡德剂量持续治疗所要持续时间。

一实施例提供使用有效量的休米拉、有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每隔一月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂休米拉含有约0.1μg至约35mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg或约30mg至约35mg量的休米拉剂量持续治疗所要持续时间。

以吡非尼酮进行的组合疗法

在许多实施例中，方法提供组合疗法，其包含投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物。在一些实施例中，以实施例的治疗方法共同投与NS3抑制剂化合物、一种或一种以上干扰素受体激动剂和吡非尼酮或吡非尼酮类似物。在某些实施例中，共同投与NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)。在其它实施例中，共同投与NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)。适用于本文的I型干扰素受体激动剂包括任何IFN-α，诸如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素阿尔法肯-1；和聚乙二醇化IFN-α，诸如聚二乙醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b；和聚乙二醇化复合干扰素，诸如单聚乙二醇(30kD，线性)化复合干扰素。适用于本文的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ。

可每月一次、每月两次、每月三次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每天或以每天一次至每天五次的范围分次每日给药，经约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年或约2年至约4年或更长范围内的时段投与吡非尼酮或吡非尼酮类似物。

吡非尼酮或特定吡非尼酮类似物的有效剂量包括以每天一至五次分次给药经口投与的在约5毫克/公斤/天至约125毫克/公斤/天范围内的基于体重的剂量，或约400毫克至约3600毫克/天、或约800毫克至约2400毫克/天、或约1000毫克至约1800毫克/天、或约1200毫克至约1600毫克/天的固定剂量。美国专利第5,310,562号、第5,518,729号、第5,716,632号和第6,090,822号中描述适用于治疗纤维化疾病的吡非尼酮和特定吡非尼酮类似物的其它剂量和调配物。

一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包括将治疗有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物共同投与患者持续NS3抑制剂化合物治疗的所要过程的持续时间。

以TNF-α拮抗剂进行的组合疗法

在许多实施例中，方法提供组合疗法，其包含以组合疗法投与有效量的如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的TNF-α拮抗剂以治疗HCV感染。

TNF-α拮抗剂的有效剂量在每剂0.1μg至40mg的范围内，例如每剂约0.1μg至约0.5μg、每剂约0.5μg至约1.0μg、每剂约1.0μg至每剂约5.0μg、每剂约5.0μg至约10μg、每剂约10μg至约20μg、每剂约20μg至每剂约30μg、每剂约30μg至每剂约40μg、每剂约40μg至每剂约50μg、每剂约50μg至每剂约60μg、每剂约60μg至每剂约70μg、每剂约70μg至约80μg、每剂约80μg至每剂约100μg、每剂约100μg至约150μg、每剂约150μg至约200μg、每剂约200μg至每剂约250μg、每剂约250μg至约300μg、每剂约300μg至约400μg、每剂约400μg至约500μg、每剂约500μg至约600μg、每剂约600μg至约700μg、每剂约700μg至约800μg、每剂约800μg至约900μg、每剂约900μg至约1000μg、每剂约1mg至约10mg、每剂约10mg至约15mg、每剂约15mg至约20mg、每剂约20mg至约25mg、每剂约25mg至约30mg、每剂约30mg至约35mg或每剂约35mg至约40mg。

在一些实施例中，TNF-α拮抗剂的有效剂量是表示成毫克/公斤体重。在这些实施例中，TNF-α拮抗剂的有效剂量为约0.1毫克/公斤体重至约10毫克/公斤体重，例如约0.1毫克/公斤体重至约0.5毫克/公斤体重、约0.5毫克/公斤体重至约1.0毫克/公斤体重、约1.0毫克/公斤体重至约2.5毫克/公斤体重、约2.5毫克/公斤体重至约5.0毫克/公斤体重、约5.0毫克/公斤体重至约7.5毫克/公斤体重或约7.5毫克/公斤体重至约10毫克/公斤体重。

在许多实施例中，投与TNF-α拮抗剂持续约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1个月至约2个月、或约3个月至约4个月、或约4个月至约6个月、或约6个月至约8个月、或约8个月至约12个月、或至少一年的时段，且可经更长时段投与。可tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次、每月一次、实质上连续或连续投与TNF-α拮抗剂。

在许多实施例中，投与多个剂量的TNF-α拮抗剂。举例来说，每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每天(qd)、一天两次(bid)或一天三次(tid)、实质上连续或连续，经约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年或约2年至约4年或更长范围内的时段投与TNF-α拮抗剂。

一般以个别调配物形式投与TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂。可实质上同时，或彼此在约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约8小时、约16小时、约24小时、约36小时、约72小时、约4天、约7天或约2周内投与TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂。

一实施例提供使用有效量的TNF-α拮抗剂和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

一实施例提供使用有效量的恩布瑞和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每隔一月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂含有约0.1μg至约23mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg或约20mg至约23mg恩布瑞量的恩布瑞剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

一实施例提供使用有效量的雷米卡德和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含经静脉内qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每隔一月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂雷米卡德含有约0.1mg/kg至约4.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.0mg/kg、约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约2.5mg/kg、约2.5mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约3.5mg/kg、约3.5mg/kg至约4.0mg/kg或约4.0mg/kg至约4.5mg/kg量的雷米卡德剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

一实施例提供使用有效量的休米拉和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每隔一月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂休米拉含有约0.1μg至约35mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg或约30mg至约35mg量的休米拉剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

以胸腺肽-α进行的组合疗法

在许多实施例中，方法提供组合疗法，其包含以组合疗法投与有效量的如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的胸腺肽-α以治疗HCV感染。

胸腺肽-α的有效剂量是在约0.5mg至约5mg，例如约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg或约4.5mg至约5.0mg的范围内。在特定实施例中，以含有1.0mg或1.6mg量的剂量投与胸腺肽-α。

一实施例提供使用有效量的日达仙胸腺肽-α和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含经皮下每周两次向所述患者投与每剂含有约1.0mg至约1.6mg量的日达仙剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

以TNF-α拮抗剂和干扰素进行的组合疗法

一些实施例提供治疗患有HCV感染的个体的HCV感染的方法，所述方法包含投与有效量的NS3抑制剂和有效量的TNF-α拮抗剂和有效量的一种或一种以上干扰素。

一实施例提供经修改以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的HCV感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂IFN-γ含有约10μg至约300μg药物量的IFN-γ剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

一实施例提供经修改以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的HCV感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂IFN-γ含有约10μg至约100μg药物量的IFN-γ剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含向所述患者投与每周以分次给药经皮下qd、qod、tiw、biw投与或实质上连续或连续投与的含有约30μg至约1,000μg药物量的IFN-γ总周剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含向所述患者投与每周以分次给药经皮下qd、qod、tiw、biw投与或实质上连续或连续投与的含有约100μg至约300μg药物量的IFN-γ总周剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

一实施例提供经修改以使用有效量的干复津复合IFN-α和TNF-α拮抗剂治疗患者的HCV感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂干复津含有约1μg至约30μg药物量的干复津剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

一实施例提供经修改以使用有效量的干复津复合IFN-α和TNF-α拮抗剂治疗患者的HCV感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂干复津含有约1μg至约9μg药物量的干复津剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂PEG-CIFN含有约4μg至约60μg CIFN氨基酸重量的量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂PEG-CIFN含有约18μg至约24μg CIFN氨基酸重量的量的聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂IFN-α2a、2b或2c含有约1MU至约20MU药物量的IFN-α2a、2b或2c剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂IFN-α2a、2b或2c含有约3MU药物量的IFN-α2a、2b或2c剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qd、qod、tiw、biw或每天实质上连续或连续向所述患者投与每剂IFN-α2a、2b或2c含有约10MU药物量的IFN-α2a、2b或2c剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的派罗欣聚乙二醇化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂派罗欣含有约90μg至约360μg药物量的派罗欣剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的派罗欣聚乙二醇化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂派罗欣含有约180μg药物量的派罗欣剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的佩乐能聚乙二醇化IFN-α2b和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂佩乐能含有每公斤体重约0.75μg至约3.0μg药物量的佩乐能剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

另一实施例提供经修改以使用有效量的佩乐能聚乙二醇化IFN-α2b和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染的上述方法中的任一种，其包含经皮下qw、qow、每月三次或每月一次向所述患者投与每剂佩乐能含有每公斤体重约1.5μg药物量的佩乐能剂量与经皮下qd、qod、tiw或biw或每天实质上连续或连续投与每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg至约40mg量的TNF-α拮抗剂剂量持续以NS3抑制剂化合物治疗所需要的持续时间。

以其它抗病毒剂进行的组合疗法

诸如HCV NS3解旋酶抑制剂等其它药剂也为用于组合疗法的有吸引力的药物且预期用于本文所述的组合疗法中。与HCV蛋白质序列互补且抑制病毒核心蛋白表达的核酶(诸如赫普他(Heptazyme^TM))和硫代磷酸酯寡核苷酸也适用于本文所述的组合疗法中。

在一些实施例中，在以本文所述的NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投与其它抗病毒剂，且治疗时段的开始和结束一致。在其它实施例中，投与其它抗病毒剂持续与NS3抑制剂化合物治疗的时段重叠的时段，例如，以其它抗病毒剂治疗是在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；以其它抗病毒剂治疗是在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束；以其它抗病毒剂治疗是在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；或以其它抗病毒剂治疗是在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束。

NS3抑制剂化合物可连同(即，以个别调配物的形式同时投与；以同一调配物的形式同时投与；以个别调配物的形式且在约48小时内、约36小时内、约24小时内、约16小时内、约12小时内、约8小时内、约4小时内、约2小时内、约1小时内、约30分钟内或约15分钟内或更短时间内投与)一种或一种以上其它抗病毒剂一起投与。

作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的上述方法中的任一种可经修改以用单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案替代本发明IFN-α方案，其包含经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的上述方法中的任一种可经修改以用单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案替代本发明IFN-α方案，其包含经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的上述方法中的任一种可经修改以用单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案替代本发明IFN-α方案，其包含经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的上述方法中的任一种可经修改以用干复津干扰素阿尔法肯-1方案替代本发明IFN-α方案，其包含经皮下每天一次或每周三次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的上述方法中的任一种可经修改以用干复津干扰素阿尔法肯-1方案替代本发明IFN-α方案，其包含经皮下每天一次或每周三次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-γ方案替代本发明IFN-γ方案：经皮下每周三次投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-γ方案替代本发明IFN-γ方案：经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-γ方案替代本发明IFN-γ方案：经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为TNF拮抗剂方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的TNF拮抗剂方案替代本发明TNF拮抗剂方案：投与选自由以下组成的群组的TNF拮抗剂剂量：(a)经皮下每周两次每剂药物量为25mg的依那西普(etanercept)，(b)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周一次每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗(infliximab)，或(c)经皮下每周一次或每2周一次每剂药物量为40mg的阿达木单抗(adalimumab)；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明IFN-α和IFN-γ组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每天一次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；(b)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；和(c)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有100μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；和(b)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有150μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；和(b)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周一次、每8天一次或每10天一次投与每剂含有200μg药物量的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α剂量；和(b)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每天一次或每周三次投与每剂含有9μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-α和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每天一次或每周三次投与每剂含有15μg药物量的干复津干扰素阿尔法肯-1剂量；和(b)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有25μg药物量的IFN-γ剂量；和(b)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有50μg药物量的IFN-γ剂量；和(b)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案：(a)经皮下每周三次投与每剂含有100μg药物量的IFN-γ剂量；和(b)投与选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)经皮下每周两次量为25mg的依那西普，(ii)经静脉内在第0周、第2周和第6周和其后每8周每公斤体重药物量为3mg的英利昔单抗，或(iii)经皮下每周一次或每隔一周一次量为40mg的阿达木单抗；持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，包括单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案的上述方法中的任一种可经修改以用聚乙二醇化干扰素α-2a方案替代单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案，其包含经皮下每周一次投与每剂含有180μg药物量的聚乙二醇化干扰素α-2a剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，包括单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案的上述方法中的任一种可经修改以用聚乙二醇化干扰素α-2b方案替代单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案，其包含经皮下每周一次或每周两次投与每剂含有每公斤体重1.0μg至1.5μg药物量的聚乙二醇化干扰素α-2b剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可经修改以包括任选地以每天两次或两次以上分次给药每天经口投与含有400mg、800mg、1000mg或1200mg药物量的利巴韦林剂量持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可经修改以包括任选地以每天两次或两次以上分次给药投与含有以下量的利巴韦林剂量：(i)对于具有小于75kg的体重的患者来说每天经口1000mg药物量或(ii)对于具有大于或等于75kg的体重的患者来说每天经口1200mg药物量，持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的NS3抑制剂方案替代本发明NS3抑制剂方案：任选地以每天两次或两次以上分次给药每天经口投与每公斤体重0.01mg至0.1mg药物剂量，持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的NS3抑制剂方案替代本发明NS3抑制剂方案：任选地以每天两次或两次以上分次给药每天经口投与每公斤体重0.1mg至1mg药物剂量，持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的NS3抑制剂方案替代本发明NS3抑制剂方案：任选地以每天两次或两次以上分次给药每天经口投与每公斤体重1mg至10mg药物剂量，持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的NS3抑制剂方案替代本发明NS3抑制剂方案：任选地以每天两次或两次以上分次给药每天经口投与每公斤体重10mg至100mg药物剂量，持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的NS5B抑制剂方案替代本发明NS5B抑制剂方案：任选地以每天两次或两次以上分次给药每天经口投与每公斤体重0.01mg至0.1mg药物剂量，持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的NS5B抑制剂方案替代本发明NS5B抑制剂方案：任选地以每天两次或两次以上分次给药每天经口投与每公斤体重0.1mg至1mg药物剂量，持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的NS5B抑制剂方案替代本发明NS5B抑制剂方案：任选地以每天两次或两次以上分次给药每天经口投与每公斤体重1mg至10mg药物剂量，持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可经修改以用包含以下内容的NS5B抑制剂方案替代本发明NS5B抑制剂方案：任选地以每天两次或两次以上分次给药每天经口投与每公斤体重10mg至100mg药物剂量，持续NS3抑制剂化合物的所要治疗持续时间。

患者鉴别

在某些实施例中，用于治疗HCV患者的药物疗法的特定方案是根据患者所显示的某些疾病参数来选择，诸如初始病毒载量、患者的HCV感染的基因型、肝组织学和/或患者的肝纤维化阶段。

因此，一些实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改以治疗治疗失败患者持续48周的持续时间。

其它实施例提供用于HCV的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改以治疗无反应患者，其中所述患者接受48周疗程。

其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改以治疗复发患者，其中所述患者接受48周疗程。

其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改以治疗受HCV基因型1感染的未处理患者，其中所述患者接受48周疗程。

其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改以治疗受HCV基因型4感染的未处理患者，其中所述患者接受48周疗程。

其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改以治疗受HCV基因型1感染的未处理患者，其中所述患者具有高病毒载量(HVL)，其中“HVL”是指大于2×10⁶个HCV基因组拷贝/毫升血清的HCV病毒载量，且其中所述患者接受48周疗程。

一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别科诺戴尔分值被测量为3或4的患有晚期或严重阶段肝纤维化的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约24周至约60周、或约30周至约一年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别科诺戴尔分值被测量为3或4的患有晚期或严重阶段肝纤维化的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约40周至约50周或约48周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1感染和初始病毒载量大于两百万个病毒基因组拷贝/毫升患者血清的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约24周至约60周、或约30周至约一年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1感染和初始病毒载量大于两百万个病毒基因组拷贝/毫升患者血清的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约40周至约50周或约48周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1感染和初始病毒载量大于两百万个病毒基因组拷贝/毫升患者血清且科诺戴尔记分被测量为0、1或2的无肝纤维化或有早期肝纤维化的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约24周至约60周、或约30周至约一年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1感染和初始病毒载量大于两百万个病毒基因组拷贝/毫升患者血清且科诺戴尔记分被测量为0、1或2的无肝纤维化或有早期肝纤维化的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约40周至约50周或约48周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1感染和初始病毒载量小于或等于两百万个病毒基因组拷贝/毫升患者血清的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约20周至约50周、或约24周至约48周、或约30周至约40周、或至多约20周、或至多约24周、或至多约30周、或至多约36周、或至多约48周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1感染和初始病毒载量小于或等于两百万个病毒基因组拷贝/毫升患者血清的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约20周至约24周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1感染和初始病毒载量小于或等于两百万个病毒基因组拷贝/毫升患者血清的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约24周至约48周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型2或3感染的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约24周至约60周、或约30周至约一年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周或至少约60周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型2或3感染的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约20周至约50周、或约24周至约48周、或约30周至约40周、或至多约20周、或至多约24周、或至多约30周、或至多约36周、或至多约48周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型2或3感染的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约20周至约24周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型2或3感染的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续至少约24周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1或4感染的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约24周至约60周、或约30周至约一年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周或至少约60周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有特征为HCV基因型5、6、7、8和9中的任一种的HCV感染的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续约20周至约50周的时段。

另一实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改包括以下步骤：(1)鉴别患有特征为HCV基因型5、6、7、8和9中的任一种的HCV感染的患者，和然后(2)向所述患者施与本发明方法的药物疗法持续至少约24周和至多约48周的时段。

适合于治疗的个体

可将上述治疗方案中的任一种施与已被诊断患有HCV感染的个体。可将上述治疗方案中的任一种施与对于HCV感染的先前治疗已失败的个体(“治疗失败患者”，包括无反应者和复发者)。

已经临床诊断为受HCV感染的个体在许多实施例中尤其受关注。受HCV感染的个体经鉴别在其血液中具有HCV RNA和/或在其血清中具有抗HCV抗体。所述个体包括抗HCV ELISA阳性个体，和具有阳性重组免疫印迹检定(RIBA)的个体。所述个体也可(但无需)具有升高的血清ALT含量。

经临床诊断为受HCV感染的个体包括未处理个体(例如，先前未对HCV治疗的个体，尤其先前尚未接受基于IFN-α和/或基于利巴韦林的疗法的那些个体)和对于HCV的先前治疗已失败的个体(“治疗失败”患者)。治疗失败患者包括无反应者(即未由例如先前IFN-α单一疗法、先前IFN-α与利巴韦林组合疗法或先前聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林组合疗法的HCV先前治疗显著或充分降低HCV滴度的个体)；和复发者(即先前接受对HCV的治疗，例如接受先前IFN-α单一疗法、先前IFN-α与利巴韦林组合疗法或先前聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林组合疗法；HCV滴度降低且随后升高的个体)。

在所关注的特定实施例中，个体具有至少约10⁵、至少约5×10⁵或至少约10⁶或至少约2×10⁶个HCV基因组拷贝/毫升血清的HCV滴度。患者可受任何HCV基因型(基因型1(包括1a和1b)、2、3、4、6等和亚型(例如2a、2b、3a等))感染，尤其是难于治疗的基因型(诸如HCV基因型1)和特定亚型和准种。

还关注于因慢性HCV感染而显示严重纤维化或早期硬化(非失代偿期，切尔德-普格A级或更低)或较晚期硬化(失代偿期，切尔德-普格B级或C级)和尽管先前以基于IFN-α的疗法进行抗病毒治疗但仍出现病毒症状或不能耐受基于IFN-α的疗法或对所述疗法具有禁忌的HCV阳性个体(如上所述)。在所关注的特定实施例中，根据梅塔维评分系统而具有阶段3或4肝纤维化的HCV阳性个体适合于以本文所述的方法治疗。在其它实施例中，适合于以实施例的方法治疗的个体为患有具有临床表现的失代偿期硬化的患者，包括患有晚期肝硬化的患者，包括等待肝移植的患者。在其它实施例中，适合于以本文所述的方法治疗的个体包括患有轻度硬化的患者，包括患有早期纤维化(在梅塔维、鲁德维格和许尔评分系统中为阶段1和2；或在伊沙克评分系统中为阶段1、2或3)的患者。

制备NS3抑制剂

方法

以下部分中的HCV蛋白酶抑制剂可根据每一部分所示的程序和流程来制备。合成中所使用的某些化合物和中间体已在别处加以描述。举例来说，在以下部分I的流程1中，中间体1(R)-叔丁氧基羰基氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(1a)的合成是以类似于国际申请案PCT/US2004/033970(国际公开案第WO 2005/037214号)和PCT/CA00/00353(公开案第WO 00/59929号)所述的方式的方式来进行。以下制备NS3抑制剂部分中的每一者中的编号仅是针对所述特定部分来说的，且不应视为其它部分的相同编号或与之相混淆。

制备NS3抑制剂：部分I

此部分所述的NS3抑制剂制备的合成流程是在以下流程1中说明且由合成化合物90的以下描述来例示：

流程1.

合成化合物90：

A.步骤1：合成2S-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-4R-羟基-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯(3)

将30mL DMF加入到装有甲酸乙基-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙酯(1a，1.0g，5.2mmol)、反-N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酶(2，1.3g，1.1当量)和HATU(2.7g，1.1当量)的烧瓶中以制成溶液。将其在冰水浴中冷却至0℃，然后在搅拌下缓慢加入DIEA(4.4mL，4当量)于DMF(15mL)中的溶液。使反应物升温至室温且搅拌整夜。

16小时后，如由HPLC所监控，反应完成。将其用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×40mL)、饱和NaHCO₃(2×40mL)和盐水(2×40mL)洗涤，然后经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到深铜色油状物。经硅胶(洗提剂：丙酮/己烷3∶7)纯化粗物质，得到呈棕褐色多泡粉末状的纯物质3(770mg，32％)。

步骤2：1-((2S，4R)-1-乙酰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸(1R，2S)-乙酯

将化合物3(134mg，0.33mmol)溶解于2mL 4N HCl(二噁烷)中且在室温下静置90分钟以移除Boc保护基。然后将其浓缩，溶解于乙腈中且再浓缩两次。将1.6mL DCE加入到此浅褐色残余物中，然后加入DIEA(174μL，1mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。然后，逐滴加入乙酸酐(31μL，0.33mmol)且在室温下将反应物再搅拌一小时。

LC/MS显示此时反应完成。将反应物负载于百特基(Biotage)25+C-18桑普立(samplet)上且使用反相色谱法以0至50％乙腈/水的梯度洗提来纯化，使用13mm试管且收集6mL体积的洗提份得到呈洗提份16-20的5(30mg，29％)。

步骤3：(3R，5S)-1-乙酰基-5-((1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨甲酰基)吡咯烷-3-基4-氟异吲哚啉-2-甲酸酯

将中间体5(30mg，0.1mmol)溶解于THF(0.5mL)中，然后一次性加入CDI(24mg，0.15mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜。15小时后，如由TLC(DCM/MeOH9∶1)所监控，反应完成。将4-氟异吲哚啉盐酸盐(25mg，0.15mmol)一次性加入到反应物中，继之加入三乙胺(30μL，0.2mmol)，且将反应物在室温下搅拌整夜。22小时后，TLC显示反应完成。将反应物负载于百特基12+C-18桑普立上且使用反相色谱法以0至50％乙腈/水的梯度洗提来纯化，使用13mm试管且收集6mL体积的洗提份得到呈洗提份21和22的6(32mg，69％)。

步骤4：(1R，2S)-1-((2S，4R)-1-乙酰基-4-(4-氟异吲哚啉-2-羰氧基)吡咯烷-2-(甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸

将中间体6(32mg，0.07mmol)溶解于0.4mL混合溶剂(THF/H₂O 3∶1)中，然后加入LiOH-H₂O(18mg，6当量)。将混合物在室温下搅拌整夜。18小时后，TLC(DCM/MeOH 9∶1)显示具有较低Rf的干净新点。将反应物负载于百特基12+C-18桑普立上且使用反相色谱法以0至75％乙腈/水的梯度洗提来纯化，使用13mm试管且收集6mL体积的洗提份得到呈洗提份13-16的7(18mg，60％)。MS m/e 444.2(M--1)。

步骤5：(3R，5S)-1-乙酰基-5-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨甲酰基)吡咯烷-3-基4-氟异吲哚啉-2-甲酸酯

将大环酸(macrocyclic acid)(18mg，0.04mmol)溶解于0.2mL居索弗(

)DCM中，然后加入CDI(7.1mg，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，且TLC显示反应完成。然后在室温下将环丙基磺酰胺(5mg，1.0当量)加入到反应物中，继之加入DBU(6μL，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌整夜，且LCMS显示反应完成。将粗物质直接负载于百特基12+C-18柱上，且由反相色谱法(洗提剂＝历经40-6mL洗提份的0至60％乙腈/水的梯度)纯化，得到白色固体状的所要最终产物(8mg，38％)。MS m/z 547.2(M-1，APCI-)。

所主张的NS3抑制剂可替代地使用流程2所述的通用程序来制备，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上文对于式(I)所定义且R为如上文对于式(I)所定义的R^1a。

流程2.

表1

制备NS3抑制剂：部分II

本文所述的NS3抑制剂可根据下文所示的程序和流程来制备。流程3所概述的化合物104的合成例示可用于合成本文所揭示的其它化合物的方法。

流程3

合成4-氧代哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙酯(2b)

将Boc₂O(5.73g，26.3mmol)一次性加入到4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(5.35g，25.0mmol)于1M Na₂CO₃(75mL)和CH₂Cl₂(100mL)中的两相混合物中。将混合物在室温下剧烈搅拌6.5小时且用2M HCl处理成pH＝2。移除有机层且用CH₂Cl₂萃取(2次)含水部分。将经合并的CH₂Cl₂洗提份经Na₂SO₄干燥且经由以MgSO₄封顶的填密硅藻土塞过滤。浓缩溶液以得到粘性油状物，将其溶解于Et₂O中。浓缩溶液以提供呈粒状白色固体的标题化合物2b：6.70g，99％；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ1.29(t，3H)，1.38(s，9H)，2.25-2.60(m，2H)，3.40-3.62(m，2H)，3.66-3.72(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，4.15-4.19(m，1H)，4.22(q，2H)。

5-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙酯(3b)

经2分钟将布雷德奈克试剂(Bredereck’s reagent)(183mg，1.05mmol)逐滴加入到2b(272mg，1.00mmol)于无水甲苯(4.0mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时且加热至60℃达24小时。浓缩混合物且经SiO₂柱(CH₂Cl₂，50％EtOAc-己烷然后EtOAc用于洗提)纯化残余物以得到粘性油状物。将所述油状物溶解于50％Et₂O-己烷中且浓缩以得到呈蜡状白色固体的标题化合物3b：243mg，74％。此物质未经进一步纯化而立即使用。

6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5，7(4H)-二甲酸5-叔丁基7-乙酯(4b)

将烯胺酮(enaminoketone)3b(327mg，1.00mmol)于无水EtOH(10mL)中的溶液冷却至0℃且一次性加入氯化单氢肼。将混合物搅拌18小时，在此期间，温度2小时后达到室温。浓缩混合物且用去离子H₂O和EtOAc将残余物分溶。移除有机层且用EtOAc萃取(2次)含水部分。将经合并的EtOAc部分用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且经由以MgSO₄层封顶的SiO₂塞过滤(EtOAc用于洗提)。浓缩溶液得到呈易碎白色泡沫状的标题化合物4b，将其压碎成白色固体：253mg，87％；MS m/z 240.0，194.0(ESI+，M-^tBu，M-Boc)。

5-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7-甲酸(5b)

将乙酯4b(250mg，0.846mmol)于THF(5mL)中的溶液冷却至0℃且加入1MLiOH(2.12mL，2.12mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。在真空中移除THF且用去离子H₂O将剩余水溶液稀释至8mL的总体积。用Et₂O萃取(3次)含水混合物且冷却至0℃。加入2M HCl以获得pH＝3且用EtOAc萃取(3次)混合物。将经合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且经由以MgSO₄层封顶的硅藻土塞过滤。浓缩溶液以得到呈易碎乳白色泡沫状的标题化合物5b，将其压碎成乳白色固体：136mg，60％；MS m/z 266.0(ESI-，M-1)。

合成7-((1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨甲酰基)-6，7-二氢-2H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(7b)

将酸5b(93.0mg，0.348mmol)、胺盐酸盐6b(80.0mg，0.418mmol)和HATU(139mg，0.365mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液冷却至0℃且经5分钟逐滴加入DIEA(0.182mL，1.04mmol)。使混合物经2小时达到室温且在室温下搅拌20小时。将混合物倾入去离子H₂O(10mL)中且用EtOAc萃取(3次)。将经合并的萃取物依序用1M Na₂CO₃、去离子H₂O、0.5M HCl(2次)和盐水洗涤。将EtOAc溶液经MgSO₄干燥且经由以MgSO₄层封顶的SiO₂塞过滤。浓缩溶液以得到呈青铜色玻璃状的标题化合物7b，将其刮削成棕褐色固体：81mg，58％；MS m/z 403.1(ESI-，M-1)。

(1R，2S)-1-(5-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸(8b)

将乙酯7b(80.0mg，0.198mmol)于THF(1.5mL)中的溶液冷却至0℃且加入1M LiOH(1.00mL，1.00mmol)。将混合物搅拌20小时，在此期间，温度1.5小时后达到室温。在真空中移除THF且用去离子H₂O将剩余水溶液稀释至3mL的最终体积。用Et₂O萃取(3次)含水混合物且冷却至0℃。加入2M HCl获得pH＝3。用EtOAc萃取(3次)混合物且将经合并的EtOAc部分用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且经由以MgSO₄层封顶的硅藻土塞过滤。浓缩EtOAc溶液以得到呈青铜色泡沫状的标题酸8b，将其刮削成米色固体：62mg，83％；MS m/z 375.1(ESI-，M-1)。

7-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨甲酰基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(104)

将酸8b(47.0mg，0.125mmol)和CDI(22.3mg，0.150mmol)于无水DCE(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌8小时。依序加入环丙基磺酰胺9b(18.2mg，0.150mmol)和DBU(22.8mg，0.150mmol)且将混合物在室温下搅拌48小时。蒸发溶剂且用EtOAc(2mL)稀释残余物。依序用0.5M HCl(2次)、去离子H₂O和盐水洗涤混合物。将EtOAc溶液经MgSO₄干燥，经由以MgSO₄层封顶的硅藻土塞过滤且浓缩。经由SiO₂柱(CH₂Cl₂，25％EtOAc/己烷，然后50％EtOAc/己烷)纯化粗产物以得到呈乳白色固体状的化合物104：非对映异构体的3∶2混合物；27mg，45％(非对映异构体的3∶2混合物)；MS m/z478.1(APCI-，M-1)。

N-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐(111)

用4M HCl-二噁烷(1mL)处理经Boc保护的化合物104于EtOAc(2mL)中的溶液且将混合物在室温下搅拌20小时。浓缩反应混合物且在真空中干燥残余物以得到呈白色固体状的胺盐酸盐111：17mg，98％；MS m/z 380.0(APCI+，M+1)。

N-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-5-(2-苯基乙酰基)-4，5，6，7- 四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7-甲酰胺(103)

用负载于聚苯乙烯四氟苯酚树脂上的苯基乙酸(50mg，0.0385mmol，1.3mmol/g负载)和胺盐酸盐111(7.00mg，0.0168mmol)装填3-mL树脂管。依序加入无水CH₂Cl₂(1.0mL)和DIEA(0.0586mL，0.0337mmol)且将所述管密封。将反应混合物在平台振荡器上在室温下搅动19小时且排出溶液，然后用无水CH₂Cl₂洗涤树脂。浓缩CH₂Cl₂溶液且将残余物溶解于EtOAc中，用0.5M HCl(2次)、H₂O和盐水洗涤。将EtOAc溶液经MgSO₄干燥，经由硅藻土过滤且浓缩。

将粗残余物溶解于CH₂Cl₂中且用过量SiO₂-三胺(10当量)处理溶液。将混合物在室温下搅拌18小时，其后将所述混合物负载于含有硅藻土塞的移液管上。用5％HOAc/EtOAc洗提树脂柱以释放产物。浓缩溶液以得到呈乳白色固体状的标题产物：非对映异构体的1∶1混合物；MS m/z 496.0(APCI-，M-1)。

下表2所示的大部分NS3抑制剂是以类似于对于化合物104、111和103所述的方式的方式来制备。

表2

实例A：NS3-NS4蛋白酶检定

与NS4A-2的NS3复合物形成

用检定缓冲液将重组大肠杆菌(E.coli)或杆状病毒全长NS3稀释至3.33μM，且将物质转移至艾本德(eppendorf)管中且放置于4℃冰箱中的水浴中。加入适量的于检定缓冲液中达8.3mM的NS4A-2以等于步骤2.1.1中的NS3体积(转化因子-3.8mg/272μL检定缓冲液)。将物质转移至艾本德管中且放置于4℃冰箱中的水浴中。

在平衡于4℃之后，将等体积的NS3和NS4A-2溶液在艾本德管中合并，用手动移液器轻柔混合，且将混合物在4℃水浴中培育15分钟。所述混合物中的最终浓度为1.67μM NS3，4.15mM NS4A-2(2485倍摩尔过量的NS4A-2)。

在4℃下达15分钟后，移除NS3/NS4A-2艾本德管且将其放置于室温水浴中达10分钟。将NS3/NS4A-2以适当体积等分且储存于-80℃下(大肠杆菌NS3在检定中以2nM试验，以25μL等分；BV NS3在检定中以3nM试验，以30μL等分)。

实例B：NS3抑制检定

将样本化合物溶解于DMSO中直到10mM，然后在DMSO中稀释至2.5mM(1∶4)。通常将化合物以2.5mM浓度加入到检定板中，稀释后得到检定抑制曲线中的50μM的起始浓度。将化合物在检定缓冲液中连续稀释以提供较低浓度的测试溶液。

将大肠杆菌NS3/NS4A-2稀释至4nM NS3(1∶417.5的1.67μM储备液-18μL 1.67μM储备液+7497μL检定缓冲液)。将BV NS3/NS4A-2稀释至6nM NS3(1∶278.3的1.67μM储备液-24μL 1.67μM储备液+6655μL检定缓冲液)。使用手动多通道移液器，小心不将气泡引入板中，将50μL检定缓冲液加入到黑色科斯塔(Costar)96孔聚丙烯储存板的孔A01-H01中。

使用手动多通道移液器，小心不将气泡引入板中，将50μL来自步骤2.2.6的经稀释的NS3/NS4A-2加入到步骤2.2.7中的板的孔A02-H12中。使用手动多通道移液器，小心不将气泡引入板中，将步骤2.2.5的药物稀释板中的25μL孔内容物转移至步骤2.2.8的检定板中的相应孔。对于所转移的化合物的每一行来说，改变多通道移液器上的尖端。使用手动多通道移液器，小心不将气泡引入板中，通过于每一孔中五次抽吸和分配75μL中的35μL，使来自步骤2.2.9的检定板的孔混合。对于所混合的孔的每一行来说，改变多通道移液器上的尖端。用聚苯乙烯板盖(plate lid)将板覆盖且将来自步骤2.2.10的含有NS3蛋白酶和样本化合物的板在室温下预培育10分钟。当预培养来自步骤2.2.11的板时，在15mL聚丙烯离心管中稀释RETS1底物。将RETS1底物稀释至8μM(1∶80.75的646μM储备液-65μL 646μM储备液+5184μL检定缓冲液)。

在步骤中的板完成预培育后，且使用手动多通道，将25μL底物加入到所述板上的所有孔中。如步骤2.2.10中一般快速混合所述板，将100μL中的65μL混合于孔中。

在美国分子仪器公司的斯拜克吉米尼XS(Molecular Devices SpectraMax GeminiXS)板读取器上以动力学模式读取板。读取器设定：读取时间：30分钟，时间间隔：36秒，读数：51，激发λ：335nm，发射λ：495nm，截止：475nm，自动混合：关，校准：一次，PMT：高，读数/孔：6，Vmax pts：21或28/51，视反应线性长度而定。

使用四参数曲线拟合方程式确定IC₅₀，且使用以下Km转化成Ki：

全长大肠杆菌NS3-2.03μM

全长BV NS3-1.74μM

其中Ki＝IC₅₀/(1+[S]/Km))

通过HCV亚基因组复制子(GS4.3)中的可选标志物蛋白(新霉素磷酸转移酶II (NPTII))的ELISA进行定量

稳定维持于HuH-7肝癌细胞中的HCV亚基因组复制子(I377/NS3-3′，收录号AJ242652)是由罗曼(Lohmann)等人的科学(Science)285：110-113(1999)制造。命名为GS4.3的含复制子的细胞培养物是自癌症研究协会(the Institute for Cancer Research)，弗克斯癌症中心(Fox Chase Cancer Center)，费城(Philadelphia)，宾夕法尼亚州(Pennsylvania)的克里斯托弗希格博士(Dr.Christoph Seeger)获得。

在37℃、5％CO₂下将GS4.3细胞维持于用L-谷氨酰胺200mM(100X)(吉比克(Gibco)25030-081)、非必需氨基酸(NEAA)(拜维塔克(Biowhittaker)13-114E)、热灭活(HI)胎牛血清(FBS)(海克隆(Hyclone)SH3007.03)和750μg/ml遗传霉素(G418)(吉比克(Gibco)10131-035)补充的DMEM(吉比克(Gibco)11965-092)中。每2-3天使细胞以1∶3或1∶4次分裂。

检定前24小时，收集GS4.3细胞，计数，且以7500个细胞/孔接种于96孔板(科斯塔3585)中的100μl标准维持培养基(如上)中且在以上条件下培育。为起始检定，移除培养基，用PBS(吉比克(Gibco)10010-023)将细胞洗涤一次且加入90μl检定培养基(DMEM，L-谷氨酰胺，NEAA，10％HI FBS，无G418)。将抑制剂制成于检定培养基(自10μM3倍稀释至56pM最终浓度，最终DMSO浓度1％)中的10×储备液，将10μl加入到双重孔中，将板摇动以混合，且如上培育72小时。

自阿格迪亚公司(AGDIA，Inc.)获得NPTII Elisa试剂盒(新霉素磷酸转移酶II的化合物直接ELISA测试系统，PSP 73000/4800)。遵循制造商的说明书，伴随一些修改。补足10×PEB-1溶解缓冲液以包括500μM PMSF(西格马(Sigma)P7626，于异丙醇中的50mM储备液)。培育72小时后，将细胞用PBS洗涤一次且每孔加入150μl含有PMSF的PEB-1。将板在室温下剧烈搅动15分钟，然后在-70℃下冷冻。将板解冻，充分混合溶解产物，且将100μl涂于NPTII Elisa板中。制得标准曲线。将来自经DMSO处理的对照细胞的溶解产物汇集，用含有PMSF的PEB-1连续稀释，且以150μl-2.5μl的初始溶解产物量的范围涂于ELISA板的双重孔中。另外，将单独100μl缓冲液涂于双重孔中作为空白。将板密封且在室温下轻柔搅动2小时。捕捉培育后，用PBS-T(0.5％吐温-20(Tween-20)，PBS-T在ELISA试剂盒中供给)以5×300μl洗涤板。对于检测来说，根据说明书，在PBS-T中制成1×稀释的酶结合物稀释液MRS-2(5×)，将1∶100稀释的酶结合物A和B加入到其中。将板再密封，且在搅动下培育，在室温下覆盖2小时。然后重复洗涤，且加入100μl处于室温的TMB底物。培育约30分钟(室温，搅动，覆盖)后，用50μl 3M硫酸使反应停止。在450nm下在美国分子仪器公司的瓦萨玛(MolecularDevices Versamax)板读取器上读取板。

抑制剂作用是表示成经DMSO处理的对照信号的百分数，且抑制曲线是使用以下4参数方程式来计算：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))，其中C为最大活性的一半或EC₅₀。

活性的实例：

表3

化合物	NS3-NS4 IC₅₀
化合物	NS3-NS4 IC₅₀	90	D
91	C	90	D
91	C	101	A
102	B	101	A
102	B	103	B
104	A	103	B
104	A	105	A
106	A	105	A
106	A	107	A
108	B	107	A
108	B	109	A
110	B	109	A
110	B	111	A
112	B	111	A

其中A表示介于10与50μM之间的IC₅₀，B表示介于1与10μM之间的IC₅₀，C表示介于0.1与1μM之间的IC₅₀，且D表示小于0.1μM的IC₅₀。

结论

已开发出HCV NS3蛋白酶的有效小分子抑制剂。

尽管本发明已参考其特定实施例加以描述，但所属领域的技术人员应了解，在不脱离本发明的真正精神和范围的情况下可作出各种改变且可以替代等效物。另外，可作出许多修改以使特定情形、物质、物质的组合物、方法、方法步骤适合于本发明的目的、精神和范围。所有所述修改打算处于随附权利要求的范围内。

Claims

1.一种式(I)化合物，

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：

其中R^1a和R^1b各自独立地为选自由H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基和C_6-12杂芳烷基组成的群组的经取代或未经取代基团，或NR^1aR^1b形成经取代或未经取代的三至六元烷基环状仲胺，或NR^1aR^1b为杂芳基或杂环。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R³和R⁴各自独立地为选自由H和C_1-8烷基组成的群组的经取代或未经取代部分，或R³和R⁴一起形成经取代或未经取代的C_3-7环烷基环。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁵为H。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁵为甲基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁵为-C_1-8烷基-NHC(O)OR^1a。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R⁵为-CH₂NHC(O)OR^1a。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中R⁵为-CH₂NHC(O)O-叔丁基。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中Y具有选自由-C(O)NHS(O)₂R^1a、-C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b、-C(O)C(O)NR^1aR^1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR^1a和-C(O)OH组成的群组的式。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中Y具有选自由-C(O)NHS(O)₂R^1a、-C(O)OR^1a和-C(O)OH组成的群组的式。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R^1a为选自由H、C_1-6烷基和C_3-7环烷基组成的群组的经取代或未经取代基团。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中R^1a为选自由H、C_1-6烷基和C_7-10芳烷基组成的群组的经取代或未经取代基团。

12.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：

13.一种式(II)化合物，

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：

(a)Z₁为经配置以与NS3蛋白酶His57咪唑部分氢键结并与NS3蛋白酶Gly137氮原子氢键结的基团；

(d)P₂选自由未经取代的芳基、经取代的芳基、未经取代的杂芳基、经取代的杂芳基、未经取代的杂环和经取代的杂环组成的群组；P₂由L定位以与至少一个选自由His57、Arg155、Val78、Asp79和Gln80组成的群组的NS3蛋白酶S2袋部分形成非极性相互作用；且

14.根据权利要求13所述的化合物，其中L是由2至5个原子组成。

15.根据权利要求13所述的化合物，其中L包含-W-C(＝V)-基团，其中V和W各自个别地选自O、S或NH。

16.根据权利要求13所述的化合物，其中L选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫酯和硫代酰胺组成的群组。

17.根据权利要求13所述的化合物，其中P₂进一步由L定位以与至少一个选自由His57、Arg155、Val78、Asp79和Gln80组成的群组的NS3蛋白酶S2袋部分形成氢键结相互作用。

18.一种式(III)化合物，

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：

A为OH或

其中R^1a和R^1b各自独立地为选自由H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基和C_6-12杂芳烷基组成的群组的经取代或未经取代基团，或NR^1aR^1b形成经取代或未经取代的三至六元烷基环状仲胺，或NR^1aR^1b为杂芳基或杂环；且

其中R^2a和R^2b各自独立地为选自由H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_4-10环烷基-烷基、芳基、C_7-10芳烷基、杂芳基和C_6-12杂芳烷基组成的群组的经取代或未经取代基团，或NR^2aR^2b形成经取代或未经取代的三至六元烷基环状仲胺，或NR^2aR^2b为杂芳基或杂环。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中R³和R⁴各自独立地为选自由H和C_1-8烷基组成的群组的经取代或未经取代部分，或R³和R⁴一起形成经取代或未经取代的C_3-7环烷基环。

20.根据权利要求18所述的化合物，其中R^5a为H。

21.根据权利要求18所述的化合物，其中Y具有选自由-C(O)NHS(O)₂R^1a、-C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b、-C(O)C(O)NR^1aR^1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR^1a和-C(O)OH组成的群组的式。

22.根据权利要求18所述的化合物，其中Y具有选自由-C(O)NHS(O)₂R^1a、-C(O)OR^1a和-C(O)OH组成的群组的式。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中R^1a为选自由H、C_1-6烷基和C_3-7环烷基组成的群组的经取代或未经取代基团。

24.根据权利要求18所述的化合物，其中Z为CH₂或具有选自由-NC(O)R^2a、-NC(O)OR^2a和-NR^2a组成的群组的式。

25.根据权利要求24所述的化合物，其中R^2a为选自由H、C_1-6烷基和C_7-10芳烷基组成的群组的经取代或未经取代基团。

26.根据权利要求18所述的化合物，其选自由以下组成的群组：

27.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的赋形剂和根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物。

28.一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与根据权利要求1-26中任一权利要求所述的化合物接触。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述接触是在活体内进行。

30.根据权利要求29所述的方法，其进一步包含鉴别罹患C型肝炎感染的个体和以可有效治疗所述感染的量将所述化合物投与所述个体。

31.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的核苷类似物投与个体。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林(ribavirin)、左旋韦林(levovirin)、伟拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的人类免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂投与所述个体。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦(ritonavir)。

35.根据权利要求30所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂投与所述个体。

36.根据权利要求30所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的干扰素-γ(IFN-γ)投与所述个体。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量经皮下投与。

38.根据权利要求30所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的干扰素-α(IFN-α)投与所述个体。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每8天至每14天的给药间隔投与。

40.根据权利要求38所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每7天一次的给药间隔投与。

41.根据权利要求38所述的方法，其中所述IFN-α为干复津(INFERGEN)复合IFN-α。

42.根据权利要求30所述的方法，其进一步包含投与有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧胞苷、2，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦酯(adefovir dipoxil)、西多福韦(cidofovir)和肌苷一磷酸盐脱氢酶抑制剂。

43.根据权利要求30所述的方法，其中获得持续病毒反应。

44.根据权利要求28所述的方法，其中所述接触是离体进行。

45.一种治疗个体的肝纤维化的方法，所述方法包含将有效量的根据权利要求27所述的组合物投与所述个体。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的核苷类似物投与所述个体。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、伟拉咪定、L-核苷和艾沙托立宾。

48.根据权利要求45所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的人类免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂投与所述个体。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。

50.根据权利要求45所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂投与所述个体。

51.根据权利要求45所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的干扰素-γ(IFN-γ)投与所述个体。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量经皮下投与。

53.根据权利要求45所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的干扰素-α(IFN-α)投与所述个体。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每8天至每14天的给药间隔投与。

55.根据权利要求53所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每7天一次的给药间隔投与。

56.根据权利要求53所述的方法，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。

57.根据权利要求45所述的方法，其进一步包含投与有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧胞苷、2，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和肌苷一磷酸盐脱氢酶抑制剂。

58.一种增强患有C型肝炎病毒感染的个体的肝功能的方法，所述方法包含将有效量的根据权利要求27所述的组合物投与所述个体。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的核苷类似物投与所述个体。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、伟拉咪定、L-核苷和艾沙托立宾。

61.根据权利要求58所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的人类免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂投与所述个体。

62.根据权利要求61所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。

63.根据权利要求58所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂投与所述个体。

64.根据权利要求58所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的干扰素-γ(IFN-γ)投与所述个体。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量经皮下投与。

66.根据权利要求58所述的方法，其中所述方法进一步包含将有效量的干扰素-α(IFN-α)投与所述个体。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每8天至每14天的给药间隔投与。

68.根据权利要求66所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每7天一次的给药间隔投与。

69.根据权利要求66所述的方法，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。

70.根据权利要求58所述的方法，其进一步包含投与有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧胞苷、2，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和肌苷一磷酸盐脱氢酶抑制剂。

71.根据权利要求1-26中任一权利要求所述的化合物，其用于抑制NS3/NS4蛋白酶活性。

72.根据权利要求71所述的化合物，其中所述NS3/NS4蛋白酶活性是在活体内抑制。

73.根据权利要求72所述的化合物，其用于治疗C型肝炎感染。

74.根据权利要求71所述的化合物，其另外包含有效量的核苷类似物。

75.根据权利要求74所述的化合物，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、伟拉咪定、L-核苷和艾沙托立宾。

76.根据权利要求73所述的化合物，其另外包含有效量的人类免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。

77.根据权利要求76所述的化合物，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。

78.根据权利要求73所述的化合物，其另外包含有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

79.根据权利要求73所述的化合物，其另外包含有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

80.根据权利要求79所述的化合物，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量经皮下投与。

81.根据权利要求73所述的化合物，其另外包含有效量的干扰素-α(IFN-α)。

82.根据权利要求81所述的化合物，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每8天至每14天一次的给药间隔投与。

83.根据权利要求81所述的化合物，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每7天一次的给药间隔投与。

84.根据权利要求81所述的化合物，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。

85.根据权利要求73所述的化合物，其另外包含有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧胞苷、2，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和肌苷一磷酸盐脱氢酶抑制剂。

86.根据权利要求73所述的化合物，其中获得持续病毒反应。

87.根据权利要求71所述的化合物，其中所述NS3/NS4蛋白酶活性是离体抑制。

88.根据权利要求27所述的医药组合物，其用于治疗肝纤维化。

89.根据权利要求88所述的组合物，其另外包含有效量的核苷类似物。

90.根据权利要求89所述的组合物，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、伟拉咪定、L-核苷和艾沙托立宾。

91.根据权利要求88所述的组合物，其另外包含有效量的人类免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。

92.根据权利要求91所述的组合物，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。

93.根据权利要求88所述的组合物，其另外包含有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

94.根据权利要求88所述的组合物，其另外包含有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

95.根据权利要求94所述的组合物，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量经皮下投与。

96.根据权利要求88所述的组合物，其另外包含有效量的干扰素-α(IFN-α)。

97.根据权利要求96所述的组合物，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每8天至每14天一次的给药间隔投与。

98.根据权利要求96所述的组合物，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每7天一次的给药间隔投与。

99.根据权利要求96所述的组合物，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。

100.根据权利要求88所述的组合物，其另外包含有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧胞苷、2，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和肌苷一磷酸盐脱氢酶抑制剂。

101.根据权利要求27所述的医药组合物，其用于增强经C型肝炎感染的个体的肝功能。

102.根据权利要求101所述的组合物，其另外包含对经C型肝炎感染的所述个体投与有效量的核苷类似物。

103.根据权利要求102所述的组合物，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、伟拉咪定、L-核苷和艾沙托立宾。

104.根据权利要求101所述的组合物，其另外包含有效量的人类免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。

105.根据权利要求104所述的组合物，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。

106.根据权利要求101所述的组合物，其另外包含有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。

107.根据权利要求101所述的组合物，其另外包含有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。

108.根据权利要求107所述的组合物，其中所述IFN-γ是以约10μg至约300μg的量经皮下投与。

109.根据权利要求101所述的组合物，其另外包含有效量的干扰素-α(IFN-α)。

110.根据权利要求109所述的组合物，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每8天至每14天一次的给药间隔投与。

111.根据权利要求109所述的组合物，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其以每7天一次的给药间隔投与。

112.根据权利要求109所述的组合物，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。

113.根据权利要求101所述的组合物，其另外包含有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧胞苷、2，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷、双汰芝、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和肌苷一磷酸盐脱氢酶抑制剂。

114.一种根据权利要求1-26中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制备供治疗C型肝炎感染的药物。