TW201124136A - Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication - Google Patents

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TW201124136A
TW201124136A TW099132862A TW99132862A TW201124136A TW 201124136 A TW201124136 A TW 201124136A TW 099132862 A TW099132862 A TW 099132862A TW 99132862 A TW99132862 A TW 99132862A TW 201124136 A TW201124136 A TW 201124136A
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Brad Buckman
John B Nicholas
Leonid Beigelman
Vladimir Serebryany
Antitsa Dimitrova Stoycheva
Timothy Thrailkill
Scott D Seiwert
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Description

201124136 六、發明說明： 【發明所屬之技術領威】 本發明係關於化合物、其合成方法、組合物及治療c型 肝炎病毒（HCV)感染之方法。 本申請案主張20 09年9月28曰申請之美國臨時申請案第 61/246,465 號之權利，該案之段落 0001-0005、0024-0085、 0131-0415、實例11及技術方案21及23至79以引用的方式 併入本文中。段落 0006-0023、0086-0130、04 16-0593 及技 術方案1至20及22並非有意以引用的方式併入本文中。本 申請案亦主張2010年4月14曰申請之美國臨時申請案第 61/324,251號之權利，該案之段落 0001-0005、0076-0091 ' 0098-0140、0241-0247、0257-0541、實例 13 及技術方案 37 及38以引用的方式併入本文中。段落0006-0075、0092-0097、 0141-0240、0248-0256、0542-0860及技術方案 1至36、39 及84並非有意以引用的方式併入本文中。 【先前技術】 在美國，C型肝炎病毒（HCV)感染係最常見的慢性血液 傳播感染。儘管許多新感染已衰退，但慢性感染之負擔相 當大’疾病控制中心（Centers for Disease Control)估計美 國有390萬（1_8%)感染者。慢性肝病為美國成年人中之第 十種主要死亡原因，係每年約25,000人死亡，或所有死亡 人數之約1°/。的原因。研究表明40%之慢性肝病與HCV有 關，從而估計每年有8,000-1〇,〇〇〇人死亡。HCV相關終末 期肝病為成年人中肝移植之最常見適應症。 151108.doc 201124136 過去十年，慢性c型肝炎之抗病毒療法已快速發展，在 治療功效方面可見明顯改善。然而，即使使用聚乙二醇化 IFN-α加上病毒嗤（ribavirin)之組合療法，仍然有40°/〇至 50%之患者治療失敗，即為無反應者（NR)或復發者。目 前，此等患者無有效治療替代品。詳言之，經過肝活組織 檢查具有晚期纖維化或硬化之患者處於發展晚期肝病併發 症（包括腹水、黃疫、靜脈曲張出血、腦病及進行性肝功 能衰竭）的重大風險，以及顯著增加之肝細胞癌風險中。 在美國，慢性HCV感染之高流行率牽涉到重要的公眾健 康關係，產生將來慢性肝病之負擔。來源於國家健康與營 養調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES III)之資料表明自60年代末至80年代初 發生之新HCV感染速率大大增加，尤其是在20歲到40歲之 人中。據估計長期HCV感染20年或更久之人數自1990年至 2015年可能會翻兩番以上，即自750,000至超過3百萬。感 染30年或40年之人數的成比例增加將甚至更大。因為HCV 相關慢性肝病之風險與感染持續時間有關，其中硬化風險 對於感染超過20年之人而言逐漸遞增，所以此將導致在 1965-1985年之間感染的患者中硬化相關發病率及死亡率 大為增加。 HCV係黃病毒科（Flaviviridae family)之一種包膜正股 RNA病毒。單股HCV RNA基因組之長度為約9500個核苷 酸且具有編碼含約3000個胺基酸之單一大聚合蛋白的單一 開放閱讀框架（ORF)。在受感染細胞中，此聚合蛋白藉由 細胞及病毒蛋白酶在多個位點進行裂解，產生病毒之結構 151108.doc 201124136 及非結構（NS)蛋白質。在HCV情況下，成熟非結構蛋白質 (NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A及 NS5B)係藉由 兩種病毒蛋白酶來產生。第一種病毒蛋白酶在聚合蛋白之 NS2-NS3接合處裂解。第二種病毒蛋白酶為NS3之N端區域 内所含的絲胺酸蛋白酶（本文中稱為「NS3蛋白酶」）。NS3 蛋白酶介導聚合蛋白中之NS3位置下游位點（亦即，位於 NS3之C端與聚合蛋白之C端之間的位點）的所有後續裂解 事件。NS3蛋白酶以順式形式在NS3_NS4裂解位點處展現 活性，而對於其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 及 NS5A-NS5B 位點係以反式形式展現活性。咸信NS4A蛋白質發揮多種 功能，即充當NS3蛋白酶之輔因子及可能輔助NS3及其他 病毒複製酶組分之膜定位β顯然，在NS3與NS4A之間形成 複合物為NS3介導之加工事件所必需的且提高NS3所識別 之所有位點處的蛋白水解效率。NS3蛋白酶亦展現核苷三 磷酸酶及RNA解旋酶活性。NS5B係一種與HCV RNA複製 有關之RNA依賴性RNA聚合酶。 【發明内容】 本文所述之一些實施例包括具有式（I)結構之化合物：
151108.doc 201124136 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，
其限制條件為 w…Γ組肷〈砰：c(〇)〇Rie、 、視情況經取代
基取代之芳基；
Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之群； Rla及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基， 各視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代之Gw烷 基、c2.6烯基、c2.6炔基、_C(〇)〇Rlc、_c(〇)Rld、視情 況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基的取代基取
Rlc^RId各分別選自由_H、Cw烷氧基、Cl.6烷基、C3_7 環烧基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群； R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)2OR3a或-NHS(0)2NR3bR3c ; 其中R3a係選自由C〗.6烷基、-(CH2)qC3.7環烷基、-(CH2)qC“10 芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一或多個各獨立地選 自由鹵基 '氰基、硝基、羥基、-COOH、-(CH2)tC3-7環烷 基、C2.6烯基、羥基·Cl6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C〗·6烷基及視情況經至多5個氟取代之C!.6烷氧基組成之群 的取代基取代； 151108.doc 201124136 其中R及113£:各分別為氫原子，或分別選自由Ci 6烷 基、-(CH2)qC3·7環烷基及芳基組成之群，各視情況 經一或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝基、經 基、-(CH2)tC3.7環烷基、（：2_6烯基、羥基_Cl 0烷基、苯 基、經至多5個氟取代之Cw烷基及經至多5個氟取代之 Ci_6烧氧基組成之群的取代基取代；或R3b及R3。與其所 連接之氮一起形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜 環’且該雜環視情況經一或多個各獨立地選自由鹵基、 氰基、硝基、C!·6烷基、C〗.6烷氧基及苯基組成之群的 取代基取代； 各t獨立地為〇、1或2 ; 各q獨立地為0、1或2 ;且 由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由單鍵及雙鍵組成 之群的鍵。 在一些實施例中’該式I化合物係選自由以下組成之
(1301) (1302)及 151108.doc 201124136
【實施方式】 定義 如本文中所使用，常見有機物縮寫定義如下：
Ac 乙醯基 Ac20 乙酸酐 aq. 水溶液 Bn 苯甲基 Bz 苯曱醯基 BOC 或 Boc 第三丁氧羰基 Bu 正丁基 cat. 催化 Cbz 苯曱氧羰基 CDI l，r-羰基二咪唑 Cy(c-C6Hn) 環己基 °C 以攝氏度表示溫度 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCE 1，2 -二氣乙烧 DCM 二氣曱烷 151108.doc 201124136
DIEA DMA DMAP DME DMF DMSO Et EtOAc g h HATU HOBT HPLC iPr IU LCMS LDA mCPBA MeOH MeCN mL MTBE NH4OAC 二異丙基乙胺 二曱基乙醯胺 4-(二甲胺基）吡啶 二甲氧基乙烷 N，N'-二曱基甲醯胺 二甲亞礙 乙基 乙酸乙酯 公克 小時 六氟磷酸2-(1//-7-氮雜苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基錁 1-羥基苯并三唑 高效液相層析 異丙基 國際單位 液相層析-質譜法 二異丙胺基鋰 間氯過氧苯曱酸 曱醇 乙腈 毫升 甲基第三丁基醚 乙酸銨 151108.doc -9- 201124136 PG 保護基 Pd/C 纪/活性碳 ppt 沈澱物 PyBOP 六氟磷酸（苯并三。坐基氧基）三（N_t咯唆 基）鱗 RCM 閉環複分解 rt 室溫 sBuLi 第二丁基鋰 TEA 三乙胺 TCDI Ι,Γ-硫羰基二咪唑 Tert、t 第三 TFA 三氟乙酸 THF 四氫β夫喃 TLC 薄層層析 TMEDA 四曱基乙二胺 μί 微升。 如本文中所使用，術§吾「肝纖維化（hepatic fibrosis)」 在本文中可與「肝纖維化（liver fibrosis)」互換使用，係指 在慢性肝炎感染之情形下可出現在肝中之瘢痕組織生長。 術語「個體（individual/subject)」、「宿主」及「串者 在本文中可互換使用，且係指哺乳動物，包括（但不限 靈長類，包括猴類及人類。 如本文中所使用，術語「肝功能」係指肝之正常功能， 包括（但不限於）合成功能’包括（但不限於）合成諸如^清 151108.doc -10- 201124136 蛋白（例如白蛋白、凝血因子、鹼性碟酸酶、胺基轉移酶 (例如丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶）、5，_核苦酶、7_麵 醯胺酿基轉狀酶等）之蛋白、合成膽红素、合成膽固醇及 合成膽汁酸；肝代謝功能，包括（但不限於）碳水化合物代 謝、胺基酸及氨代謝、激素代謝及脂質代謝；外源性藥物 之解毒；血液動力學功能，包括内臟及門靜脈血液動力 學；及其類似功能。 如本文中所使用，術語「持續病毒反應」（SVR ;亦稱 為持續反應」或「持久反應」）係指個體在血清HCV效 價方面對HCV感染治療療程之反應。—般而言，「持續病 毒反應」係指患者血清中不存在可檢測到之Hcv rna(例 如每毫升血清小於約500個、小於約2〇〇個或小於約ι〇〇個 基因組複本）’歷時停止治療後至少約i個 月、至烟個月、至少約4個月、至少約5個月或= 個月之時段。 本文中所使用/α療失敗患者」_般係指無法對 HCV之先前療法作出反應的HCV錢患者（稱為「無反應 者」）或起初對先前療法作出反應但未維持治療反庳之 HCV感染患者（稱為「復發者 …〜 J ) °玄先則療法一般可包括 ㈣心單-療法或㈣·α組合療法治療，纟中該組合療法 可包括投與IFN-α及諸如病毒唑之抗病毒劑。 如本文中所使用，術語「治療」及其 所需藥理學及/或生理學作 K“獲仔 左广·t达广处而一 乍用就元全或部分預防 可為預防性作用及，或就部分或完全治 I51108.doc 201124136 癒疾病及/或可由該疾病引起之不良影響而言可為治療性 作用。如本文中所使用’「治療」涵蓋對哺乳動物（尤其人 類）疾病之任何治療，且包括：⑷預防可能易患疾病但尚 未診斷為患病之個體出現疾病；(b)抑制疾病，亦即停止其 發展，及（C)緩解疾病，亦即使疾病消退。 術語「個體」、「宿主」及「患者」在本文中可互換使 用，且係指哺乳動物，包括（但不限於）鼠類、猿類、人 類、哺乳動物農畜、哺乳動物運動型動物及哺乳動物寵 物0 如本文中所使用，術語Γ〖型干擾素受體促效劑」係指 人類I型干擾素受體之任何天然存在或非天然存在的配位 體，該配位體結合於該受體並經由受體引起信號轉導。【 型干擾素受體促效劑包括干擾素，包括天然存在之干擾 素、經修飾之干擾素、合成干擾素、聚乙二醇化干擾素、 包3干擾素及異源蛋白之融合蛋白、經改組之干擾素；對 於干擾素受體具有特異性之抗體；非肽化學促效劑；及其 類似物。 如本文令所使用，術語「Π型干擾素受體促效劑」係指 人類π型干擾素受體之任何天然存在或非天然存在的配位 體，該配位體結合於該受體並經由受體引起信號轉導β π 型干擾素受體促效劑包括天然人類干擾素、重組種 類、糖基化IFN-γ種類、聚乙二醇κΙ]ΡΝ_γ種類、經修飾或 變異IFN-γ種類、IFN-γ融合蛋白、對於受體具有特異性之 抗體促效劑、非肽促效劑及其類似物。 151108.doc •12· 201124136 如本文中所使用，術語「III型干擾素受體促效劑」係指 人類IL-28受體a( IL-28R」）（其胺基酸序列由Sheppard等 人（下文）描述）之任何天然存在或非天然存在的配位體，該 配位體結合於該受體並經由受體引起信號轉導。 如本文中所使用，術語「干擾素受體促效劑」係指任何 I型干擾素受體促效劑、II型干擾素受體促效劑或m型干擾 素受體促效劑。 如本文中所使用，術語「給藥事件」係指向有需要之患 者投與抗病毒劑’該事件可涵蓋抗病毒劑一或多次自藥物 施配裝置中釋放。因此，如本文中所使用，術語「給藥事 件」包括（但不限於）安裝連續傳遞裝置（例如泵或其他控制 釋放可注射系統），及單次皮下注射’隨後安裝連續傳遞 系統。 如本文中所使用，「連續傳遞」（例如在「向組織連續傳 遞物質」之情形下）意謂將藥物移動至傳遞部位，例如以 經所選時段將所需量之物質傳遞至組織中的方式移動至組 織中，其中在所選時段内之每一分鐘大約相同藥物量被患 者接受。 ~ 如在例如「實質上連續輸注」或「實質上連續傳遞」之 情形下所使用’「實質上連續」意指以實質上不間斷歷時 預選藥物傳遞時段之方式傳遞藥物，#中在預選時段内之 任何8小時間隔内被患者接受之藥物量決不會降至零。此 外’實質上連續」藥物傳遞亦可涵蓋以實質上怊〜 、 丨及疋之預 選速率或速率範圍（例如每單位時間之藥物量，或歷時單 151I08.doc 201124136 位時間之藥物調配物體積）傳遞藥物，該傳遞實質上不門 斷歷時預選藥物傳遞時段。 如在可作為時間函數變化之生物參數情形下所使用， 「實質上穩定狀態」意謂在一定時程内該生物參數展現實 質上恒疋的值’以使得在該時程内之任何8小時時段内由 隨時間函數變化之生物參數值定義的曲線下面積（AUc8hr) 高於在該時程内之8小時時段内生物參數之平均曲線下面 積（平均AUC8hr)不超過約20%或低於不超過約2〇%，且較 佳地高於不超過約15%或低於不超過約15%，且更佳地高 於不超過約ίο%或低於不超過約10%。平均AUC8hr定義為 在整個時程内生物參數之曲線下面積（總Auc)除以在該時 程内之8小時間隔數（總天數/3天）的商（q)，亦即q气總 AUC)/(總天數/3天）。舉例而言，在藥物血清濃度之情形 下，當在一疋時程内之任何8小時時段内該藥物血清濃度 隨時間變化之曲線下面積（AUC8hr)高於在該時程内之8小 時時段内藥物灰清濃度之平均曲線下面積（平均AUC8hr)不 超過約20%或低於不超過約2〇%，亦即AUC8hr高於在該時 程内藥物血清濃度之平均AUC8hr不超過2〇%或低於不超過 約20%時，該藥物血清濃度在該時程内維持實質上穩定狀 態。 如本文中所使用，術語「烷基」係指完全飽和烴基，包 括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基（is〇pr〇pyl/i_ propyl)正丁基、異丁基、第三丁基（tert-butyl/t-butyl)、 Μ Ι 51108.doc 201124136
τ 叫5 ，如丰文中所 使用’術語「烧基」包括由以下通式定義之完全飽和煙 基：不含環狀結構之直鏈或分去絲—人 且硬劣刀叉鏈疋全飽和烴的通式為
CnH2n + 2 ;含有一個環之完全飽和烴的通式為;含有 兩個環之完全飽和烴的通式為CnH2(n_1} 含有三個環之飽和 烴的通式為CnH2(n_2厂當對於烷基（諸如丙基、丁基等）使 用較特定術語而；Μ旨定直鍵或分支料，該術語應解釋為 包括直鏈及分支鏈烷基。 係指氟、氯 '溴或碘β 本文中所使用之術語「鹵基」 」係指直鏈或分支鏈烷基 燒氧基之實例包括（但不 、異丙氧基、丁氧基、正 本文中所使用之術語「烷氧基 經由鍵共價鍵結於母分子。 限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基 丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。當對於 院氧基（諸如丙氧基、丁氧基等）使用較特定術語而不指定 直鏈或分支鏈時，該術語應解釋為包括直鏈及分支鍵烧氧 151108.doc 5 201124136 基。 本文中所使用之術語「掄其 至则碳原子之翠價直鍵或土分」支系指含有碳雙鍵且具有2 於)〗-丙烯基、2·丙烯基、2_甲基小二：’包括(但不限 丁烯基及其類似基團。 土、1-丁烯基、2- 本文中所使用之術語「炔其 至20個碳原子之單價直鍵或土分」含有碳參鍵且具有2 於）1-丙块基、N丁块基、2_; ® ’包括（但不限 本文中所使用之術語「多環^及其類似基團。 多個雜原子之雙環部分或 :」係指視情況含有一或 基或雜芳基環且至少其中至少一個環為芳 部分含有兩個環，其中：：:’’、方基或雜芳基環。該雙環 丹1f該荨環稠合。雙 八 之任何位置附接。舉例而古…可在兩個環 於）以下之基團 〇
°又衣口f/刀可指包括（但不限 一 -N ·〇
s' 及 咖^該三環 庐-堪如、 衣。丨…刀-'3-负叉艰邵分及另一 衣。二環。卩分可在二 個環之任何位置附接。舉例而言， lS1108.doc 201124136 環部分可指包括（但不限於）以下
之基團
hn^n ^、
/^N
本文中所使用之術語Γ芳基」係 ^ Π ^ ^ 為—個環或多個稠環 之冋素i衣狀方族基。芳基之實例包 w 你（值不限於）苯基、苯 基、菲基、稠四苯基及其類似基團。 奈 本文中所使用之術語「環烷基 早之飴釦B匕杜卢么 礼具有3至20個碳原 千之飽和月曰族壞系統基團，句 | „ 括（仁不限於）環丙基、環戊 土、％己基、環庚基及其類似基團。 本文117所使用之術語「環烯其 -f H. Jf φ a ^ = N 土」係礼具有3至20個碳原 于且裏中具有至少—個难ί r11* t 咕A 及·厌雙鍵之脂族環系統基團。環 烯基之貫例包括（但不限於、 +隈於）％丙烯基、環戊烯基、環己烯 基、環庚烯基、雙環[3.^]己基及其類似基團。 本文中所使用之術語「雜環式r M搭贫 雜衣」或雜環基」或「雜環烷 15I108.doc •17· 201124136 ^係“具有至少一個環之環狀非芳環系統基图其令一 二二固環原子不為♦，亦即為雜原子。在稠環系統中該 或夕個雜原子可僅存在於一個環中。雜環基之實例包括 限於)馬啉基、四氫呋喃基、二氧戊環基、吡咯啶 2 °南基°底咬基"底噪基、氧雜環丁烧基及其類似基 團。 本文中所使用之術語「雜芳基」係指無論為一個環抑或 多_環且包含-或多個雜原子之芳族基。當存在兩個或 兩個以上雜原子時，其可為相同或不同。在稠環系統中， 該一或多個雜原子可僅存在於—個環中。雜芳基之實例包 括（但不限於）苯并料基、笨并μ基、喧料基、啥琳 基、異啥琳基、^若琳基、„比咬基、吼略基…惡唾基、巧 11朵基、噻唑基及其類似基團。 本文中所使用之術語「雜原子」係指s(硫）、Ν(氮）及 〇(氧）。 本文中所使用之術語「芳院基」係指一或多個芳基附接 於院基。芳烷基之實例包括（但不限於）苯甲基、苯乙基、 苯丙基、苯丁基及其類似基團。 本文中所使用之術語「環烷基烷基」係指一或多個環烷 基附接於炫•基。環烧基炫基之實例包括（但不限於）環己基 曱基、環己基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基及其類似基 團。 本文中所使用之術語「雜芳烧基」係指一或多個雜芳基 附接於烷基。雜芳烷基之實例包括（但不限於）吡啶基曱 151108.doc • 18 - 201124136 基、呋喃基曱基、噻吩基乙基及其類似基團。 本文中所使用之術語「芳氧基」係指芳基經由冬鍵共 價鍵結於母分子。 本文中所使用之術語「烧硫基」係、指直鏈或分支键烧基 經由--S--鍵共價鍵結於母分子。烷氧基之實例包括（但不 限於）曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、了氧基正 丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。 本文中所使用之術語「芳硫基」係指芳基經由__s―鍵共 價鍵結於母分子。 本文中所使用之術語「烧基胺基」係指一或多個烷基連 接於氣基團。因此’單烧基胺基係指—個烷基連接於氮基 團且二烷基胺基係指兩個烷基連接於氮基圈。 本文中所使用之術語「氰基胺基」係指氰基連接於氮基 團。 本文中所使用之術語「羥基烷基」係指一或多個羥基附 接於烧基。 本文中所使用之術語「胺基烷基」係指一或多個胺基附 接於烷基。 本文中所使用之術語「芳烷基」係指—或多個芳基附接 於烷基。 本文中所使用之術語「胺甲醯基」係指RNhC〇〇__。 本文中所使用之術語「酮」及「羰基」係指C = 〇。 本文中所使用之術語「幾基」係指_Cqqh。 本文中所使用之術語「胺磺醯基」係指_s 151108.doc -19- 201124136 本文中所使用之術語「磺醯基」係指_s〇2·。 本文中所使用之術語「亞磺醯基」係指_s2〇_。 本文中所使用之術語「硫羰基」係指c=s。 本文中所使用之術語「硫羧基」係指cs〇H。 如本文中所使用，基團指示具有一或多個未成對電子之 物質以使得含有該基困之物質可共價鍵結於一或多個其他 物質。因此，在此情形下，基團不—定為自由基。相反， 基團指示較大分子之特定部分。術語「基（radical)」可與 術語「基團（group)」及「部分」互換使用。 如本文中所使用’經取代之基團係衍生自未經取代之母 結構’其中一或多個氣原子換成另一原子或基團。除非另 有指示’否則當經取代時，取代基為一或多個個別地且獨 立地選自以下之基團：C丨-C6烷基、C丨-c6烯基、（VC6炔 基、C3-C7環烧基（視情況經鹵基、院基、院氧基、缓基、 CN、-S02-烷基、-CF3及-〇CF3取代）、（：3_(：6雜環烷基（例如 四氫呋喃基）（視情況經函基、烷基、烷氧基、羧基、 CN、-S02-烷基、-CF3及-〇CF3取代）、芳基（視情況經鹵 基、烷基、烷氧基、羧基、CN、-S〇2-烷基、-CF3及-0CF3 取代）' 雜芳基（視情況經函基、炫基、烧氧基、叛基、 CN、-S02-烷基、-CF3及-0CF3取代）、鹵基（例如氯、溴、 碘及氟）、氰基、羥基、c「c6烷氧基、芳氧基、氫硫基（酼 基）、Ci-c6烷硫基、芳硫基、單-及二_(ci-C6)烧基胺基、 四級銨鹽、胺基（Ci-C6)烷氧基、羥基（C1-C6)炫*基胺基、胺 基烷硫基、氰基胺基、硝基、胺曱醯基、酮（側氧 151108.doc 20· 201124136 基）、幾基、叛基、乙醇醢基、甘胺醯基、肼基、甲脉基 (guanyl)、I*績酿基、續酿基、亞項酿基、硫幾基 '硫緩 基及其組合。可形成以上取代基之保護性衍生物的保護基 為此項技術者所已知且可見於諸如Greene an(J Wuts
Protective Groups in Organic Synthesis·, John Wiley and Sons· New York，1999之參考文獻中。除非本文另外明確指 示，否則當取代基被描述為「視情況經取代」時，該取代 基可經以上取代基取代。 不對稱碳原子可存在於所述化合物中。所有該等異構體 (包括非對映異構體及對映異構體）以及其混合物均欲包括 在所述化合物之範疇内。在某些情況下，化合物可以互變 異構形式存在。所有互變異構形式均欲包括在範疇内。同 樣，當化合物含有烯基或伸烯基時，可能存在化合物之順 式及反式異構形式。涵蓋順式及反式異構體，以及順式與 反式異構體之混合物。因此，除非本文另外明確指示否 則本文中提及化合物包括所有上述異構形式。 同位素可存在於所述化合物中。如化合物結構中所呈現 之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言在 化u物、纟。構中，氫原子可明確地揭示或理解為存在於化合 物中。在化合物中可存在氫原子之任何位置，氫原子可為 氫之任何同位素’包括（但不限於⑻及氮·2(氛）。因 此除非本文另外明確指示，否則本文中提及化合物涵蓋 所有可能的同位素形式。 田取代基被描述為二基團（亦即具有兩個連接點連接於 15H08.doc 21 201124136 分子之其餘部分）時’應瞭解除非另有指示，否則該取代 基可以任何定向構型連接。因此，舉例而言，描述為_AE_ 次 之取代基包括經定向以使得A連接於分子之最 左側連接點以及連接於分子之最右側連接點的取代基。 應瞭解某些基團命名常規可包括單基團或二基團，此視 上下文而定。舉例而言，當取代基需要兩個連接點連接於 分子之其餘部分時，應瞭解該取代基為二基團。鑑別為烧 基且需要兩個連接點之取代基包括諸如-CH2-、 、-CH2CH(CH3)CH2_及其類似基團之二基團；描述為烧氧 基且需要兩個連接點之取代基包括諸如-OCH2-、-OCH^CH^ 、-OCH2CH(CH3)CH2_及其類似基團之二基團：且描述為 芳基C^O)-且需要兩個連接點之取代基包括諸如
及其類似基團之二基 實施例中包括各種形式，包括多晶型物、溶劑合物、水 合物、構象異構體、鹽及前藥衍生物。多晶型物為具有相 同化學式但結構不同之組合物。溶劑合物為藉由溶劑化作 用所形成之組合物（溶劑分子與溶質分子或離子之組合）。 水合物為藉由合併水所形成之化合物。構象異構體為構象 異構體結構。構象異構現象為具有相同結構式但原子圍繞 旋轉鍵之構象不同（構象異構體）的分子現象。化合物之鹽 可藉由此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，化合物 之鹽可藉由使適當驗或酸與化學計量當量之化合物反應來 131108.doc •22· 201124136 歷生物轉化(化學轉化)後展現藥理學作用 π改… ’，前藥因此可視為含有以暫時方式用 2改=消除母分子之不當性質的專用保護基之藥物。因 :右除非本文另外明確指示，否則本文令提及化合物包括 所有上述異構形式。 當提供值之範圍時’應瞭解該範圍之上限與下限之間的 各居中值（除非本文另外明確指心否則至下限最小整數 之十分之-)及該指定範圍内之任何其他指定值或居中值 涵蓋於實施例中。在指定範圍内之任何特定排除界限的條 件下，可獨立地包括在較小n圍内之此等較小㈣的上限 及下限亦涵蓋於本發明中。當指定範圍包括一個或兩個界 限時，不包括任一個或兩個彼等所包括之界限的範圍亦包 括在實施例中。 除非另有定義’㈣本文中所使用之所有技術及科學術 語均具有與實施例所屬技術之一般技術者通常所瞭解相同 的含義。儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料的 任何方法及材料亦可用於實施例之實踐或測試中，但現仍 描述較佳方法及材料。所有本文中所提及之公開案均以弓丨 用的方式併入本文中以揭示並描述與該等公開案一起引用 之方法及/或材料。 必須指出，如本文及隨附申請專利範圍中所使用，除非 本文另外明確指示，否則單數形式「一個（種）」及「該 包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「—種方法 包括多種該等方法且提及「一個劑量」包括提及_或多個 151108.doc -23- 201124136 劑量及此項技術者已知之其等效物，諸如此類。 本發明實施例提供式ϊ化合物，以及包含任何式ι化合物 之醫藥組合物及調配物。標的化合物適用於）台療hcv感染 及如下文所論述之其他病症。 氘化化合物（式I) 一些實施例提供一種具有式I結構之化合物： 0人ς>
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥’其中W\W2、Wjw4 獨立地為-D或-Η，其限制條件為w〗、W2、W3及w4中之至 少一者為-D。 R係選自由以下組成之群：_c(〇)〇Rle、視情況經取代 之雜芳基及視情況經一或多個各獨立地選自由函基、胺 基、視情況經至多5個I取代之c丨成基、視情況經至多5 個氟取代之一絲基、C2 6稀基、C26块基、_c⑼NRlaRlb 、-聰(0輝丨Wc_R〗e及雜芳基組成之群的取代 基取代之芳基，在—些實施例中，該雜芳基可含有卜3個 獨立地選自N或〇之雜原子。 151108.doc •24- 201124136 R係選自由第二丁基、環烧基及雜環基組成之群；Rla 及Rlb與其所連接之氮一起形成哌嗪基或嗎啉基，各視情 況經一或多個獨立地選自視情況經取代之烷基、Cw烯 基、C2.6炔基、/(GOORic、_c(〇)Rld、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基的取代基取代，其中在一些實 施例中，該雜芳基可含有i_3個獨立地選自N4〇之雜原 子，R1(^Rld各分別選自由-H、Ci 4烷氧基、Ci 6烷基' q 7 環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之群。 R 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)20R3a4_NHS(0)2NR3bR3c ; 其中R3a係選自由匚“烷基、-(CHACy環烷基、 知基及雜芳基組成之群’各視情況經一或多個各獨立地選 自由函基、氰基、硝基、羥基、_C〇〇h、-(匚112)/3_7環烧 基、C2.6烯基、羥基-C!·6烷基、視情況經至多5個氟取代之 C!·6烷基及視情況經至多5個氟取代之Cl6烷氧基組成之群 的取代基取代。 其中R3b及R3。各分別為氫原子，或分別選自由6烷 基、-(CH2)qC3_7環烷基及C6*1()芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、經 基、-(CH2)tC3-7環烷基、C2-6烯基、羥基烷基、苯 基、經至多5個氟取代之C】_6烷基及經至多5個氟取代之cN6 烷氧基組成之群的取代基取代；或R3b及與其所連接之 氮一起形成經由氮鍵結於母結構之三至六員雜環，且該雜 環視情況經一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、 C!·6烷基、C〗·6烷氧基及苯基組成之群的取代基取代。 15I108.doc -25- 201124136 各t獨立地為〇、1或2; 立地為〇、丨或2丨且由虛線
在一些實施例中，R1係選自由以下組成之群：_c(〇)〇_ 第三丁基及視情況經一或多個各獨立地選自由函基、胺 基、視情況經至多5個氟取代之Cl_6烷基、視情況經至多5 個氟取代之Cu烷氧基、C2_6烯基及C 2 · 6快基組成之群的取 代基取代之苯基；且R3為_0H、-NHS(0)2R3a4-NHS(0)2NR3bRk， 其中R3a為視情況經Cu烷基取代之C3_7環烷基，且R3b&R3c 獨立地選自-Η或Ci.6烷基。 一些實施例提供一種選自由以下組成之群的化合物：
0人ς>
(1301)、 (1302)及
組合物 151108.doc • 26 - 201124136 本發明實施例進一步提供組合物，包括包含通式i化合 物或本文所揭示之任何化合物的醫藥組合物。 標的醫藥組合物包含標的化合物；及醫藥學上可接受之 賦形劑。各種醫藥學上可接受之賦形劑為此項技術所已知 且不必在此贅述。醫藥學上可接受之賦形劑已在各種公開 案中充分描述，包括例如A. Gennaro (2000)「Remington: The Science and Practice of Pharmacy,」第 20 版， Lippincott, Williams, & Wilkins ； Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel 等人 編，第 7版，Lippincott, Williams, & Wilkins ;及 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe等人編，第 3 版 Amer. Pharmaceutical Assoc ° 公眾易於購得醫藥學上可接受之賦形劑（諸如媒劑、佐 劑、載劑或稀釋劑）。此外，公眾易於購得醫藥學上可接 受之助劑物質（諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節劑、 穩定劑、潤濕劑及其類似物）。 本發明實施例提供一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方 法，其包含使.NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接 觸。 本發明實施例提供一種藉由調節NS3/NS4蛋白酶來治療 肝炎之方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化 合物接觸。 式I化合物之實例包括編號1301-1303之化合物。 較佳實施例提供一種治療個體C型肝炎病毒感染之方 151108.doc -27- 201124136 法，該方法包含向該個體投與有效量之包含較佳化合物的 組合物》 較佳實施例提供一種治療個體肝纖維化之方法，該方法 包含向該個體投與有效量之包含較佳化合物的組合物。 較佳實施例提供一種增強感染c型肝炎病毒之個體的肝 功能之方法，該方法包含向該個體投與有效量之包含較佳 化合物的組合物。 在許夕實施例中，標的化合物抑制c型肝炎病毒 (HCV)NS3蛋白酶之酶活性。標的化合物是否抑制hcv NS3蛋白酶可容易使用任何已知方法來確定。典型方法涉 及確定HCV聚合蛋白或包含NS3識別位點之其他多肽是否 在藥劑存在下由NS3裂解。在許多實施例中，與化合物不 存在下NS3之酶活性相比，標的化合物抑制NS3酶活性至 少約10%、至少約15❶/。、至少約2〇%、至少約25%、至少約 30%、至少約40%、至少約5〇%、至少約6〇%、至少約 70%、至少約80%、或至少約9〇〇/。或更多。 在許多實施例中，標的化合物以小於約5〇 μΜ<ΐ(：5〇抑 制HCV NS3蛋白酶之酶活性，例如標的化合物以小於約4〇 μΜ、小於約25 μΜ、小於約10 μΜ、小於約} _、小於約 100 nM、小於約80 nM、小於約60 nM、小於約5<nM、小 於約25 ηΜ、小於約10 ηΜ、小於約5 ηΜ、小於約i 或 小於約0.5 ηΜ或更小之1(：5〇抑制HCVNS3蛋白酶。 在許多實施例中，標的化合物抑制c型肝炎病毒 (HCV)NS3解螺旋酶之酶活性。標的化合物是否抑制 151108.doc -28- 201124136 NS3解螺旋酶可容易使用任何已知方法來確定。在許多實 施例中’與化合物不存在下NS3之酶活性相比，標的化合 物抑制NS3酶活性至少約10%、至少約1 5%、至少約20%、 至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少 約60〇/〇、至少約7〇0/〇、至少約8〇%、或至少約9〇〇/〇或更多。 在許多實施例中，標的化合物抑制HCV病毒複製。舉例 而。，與化合物不存在下HCV病毒複製相比，標的化合物 抑制HCV病毒複製至少約、至少約、至少約 〇/〇至少約25〇/〇、至少約30〇/〇、至少約40%、至少約 ㈣/❶、至少約60%、至少約7〇%、至少約8〇%、或至少約 9〇/。或更多。標的化合物是否抑制Hcv病毒複製可使用此 項技術中已知之方法來確定，包括活體外財複製檢定。 治療肝炎病毒感染 本文所述之方法及組合物—般適用於治療Hcv感染。 標的方法是否有效治療HCV感染可藉由病毒負荷降低、 企清轉化時間縮短（在患者▲清中檢測不到病毒）、對療法 2續病毒反應的速率增加、臨床結果中之發㈣或死亡 ;;降低、或疾病反應之其他指標來判定。 =而言，式【化合物或本文所揭示之任何化合物及視 2存在之—❹種其他抗病毒_有效量為有效降低病 毒負何或達成對療法之持續病毒反應的量。 標的方法是否有效治療HCV感染可藉 藉由量測與Hcv感染相關之參數來判m數；^ 不限於)肝纖維化、▲清轉胺酶含量升古及肝內 里汁问及肝内之壞死性 151108.doc -29- 201124136 炎症活性。下文詳細論述肝纖維化之指標。 方法涉及投與有效量之式I化合物或本文所揭示之任何 化合物，視情況與有效量之一或多種其他抗病毒劑組合。 在一些實施例中，式I化合物或本文所揭示之任何化合物 及視情況存在之一或多種其他抗病毒劑的有效量為有效使 病毒效價降低至檢測不到之含量，例如降低至每毫升血清 約1000至約5000、約500至約1000、或約100至約500個基 因組複本之量。在一些實施例中，式I化合物或本文所揭 示之任何化合物及視情況存在之一或多種其他抗病毒劑的 有效量為有效使病毒負荷降低至每毫升血清低於1〇〇個基 因組複本之量。 在一些實施例中，式I化合物或本文所揭示之任何化合 物及視情況存在之一或多種其他抗病毒劑的有效量為有效 降低個體血清中之病毒效價15_l〇g、2_l〇g、2 5_i〇g、 3-log、3.5-log、4-log、4.5-l〇g或 5-l〇g之量。 示之任何化合
151108.doc 在許多實施例中，式丨化合物或本文所揭示 物及視情況存在之一或多種其他抗病毒劑的 •30- 201124136 細論述判定肝纖維彳卜 $ 、 程度之方法。在一些實施例中’肝纖 維化之血清標記含量指示肝纖維化程度。 作為-個非限制性實例，使用標準檢定量測血清丙胺酸 轉胺酶(ALT)之含罝。一般而t，小於約45個國際單位之 ALT含量視為正常。在—些實施例中，式μ合物或本文所 揭示之任何化合物及視情況存在之—❹種其他抗病毒劑 的有效量為有效使ALT含量降低至每毫升血清小於約45 m 之量。 與未經處理之個體的標記含量或經安慰劑處理之個體相 比式I化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況存在 之或多種其他抗病毒劑的治療有效量為有效使肝纖維化 標記之血清含量降低至少約1〇%、至少約2〇%、至少約 25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約 45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約 65%、至少約70%、至少約75%、或至少約80%或更多之 量。量測血清標記之方法包括基於免疫學之方法，例如酶 聯免疫吸附檢定（ELISA)、放射免疫檢定及其類似方法， 該等方法使用對於特定血清標記具有特異性之抗體。 在許多實施例中，式I化合物或本文所揭示之任何化合 物及另一抗病毒劑之有效量為協同量。該另一抗病毒劑可 自身為抗病毒劑之組合’例如聚乙二醇化干擾素-α與病毒 唑之組合。如本文中所使用，式I化合物或本文所揭示之 任何化合物及另一抗病毒劑之「協同組合」或「協同量」 為比可自以下僅僅累加組合預測或期望之治療結果中的遞 151108.doc 31 201124136 增改善更有效地治療性或預防性處理HCV感染之組合劑 量.（1)式I化合物或本文所揭示之任何化合物在投藥劑量 與單一療法相同時之治療性或預防性益處；及（Η)另一抗 病毒劑在投藥劑量與單-療法相同時之治療性或預防性: 處。 在一些實施例巾，所ϋ 4之式！化合物《本X所揭示之 任何化合物及所選量之另一抗病毒劑在用於疾病組合療法 中時為有效的，但該所選量之式〗化合物或本文所揭示之 任何化合物及/或該所選量之另一抗病毒劑在用於疾病單 一療法中時為無效的。因此，實施例涵蓋（j)如下療程，其 中所選量之另一抗病毒劑在用於疾病組合療法中時增強所 選量之式I化合物或本文所揭示之任何化合物的治療性益 處，其中該所選量之另一抗病毒劑在用於疾病單一療法中 時不提供治療性益處；（2)如下療程，其中所選量之式工化 合物或本文所揭示之任何化合物在用於疾病組合療法中時 增強所選量之另一抗病毒劑的治療性益處，其中該所選量 之式I化合物或本文所揭示之任何化合物在用於疾病單一 療法中時不提供治療性益處；及（3)如下療程，其中所選量 之式I化合物或本文所揭示之任何化合物及所選量之另一 抗病毒劑在用於疾病組合療法中時提供治療性益處，其中 該所選量之式I化合物或本文所揭示之任何化合物及另一 抗病毒劑各自在用於疾病單一療法中時分別不提供治療性 益處。如本文中所使用，應瞭解「協同有效量」之式 合物或本文所揭示之任何化合物及另一抗病毒劑及其語法 151108.doc -32- 201124136 等效物包括由以上（1H3)中任一者所涵蓋之任何療程。 纖維化 實施例提供治療肝纖維化（包括由HCV感染引起或與 HCV感染相關之肝纖維化形式）之方法’其一般涉及投與 治療量之式I化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況 存在之一或多種其他抗病毒劑。有效量之存在及不存在一 或多種其他抗病毒劑的式I化合物或本文所揭示之任何化 合物以及給藥療程如下文所論述。 用式I化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況存在 之一或多種其他抗病毒劑治療是否有效減少肝纖維化藉由 多種量測肝纖維化及肝功能之任—公認技術來判定。肝纖 維化減少藉由分析肝活組織檢查樣品來判定。肝活組織檢 查之分析包含評估兩個主要要素：由作為嚴重性及形成中 之疾病活性的量度之「等級」評估的壞死性炎症，及由反 映長期疾病進展之「階段」評估的纖維化及實質性或血管 重塑之病變。參見例如 Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246 ; 及 METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20。基於肝活組織檢 查之分析，賦予分值。存在多種標準化評分系統，其提供 纖維化之程度及嚴重性的定量評估。此等評分系統包括 METAVIR、KnodeU、Scheuer、Ludwig及 Ishak評分系統。 METAVIR評分系統係基於對肝活組織檢查之各種特徵的 分析’該等特徵包括纖維化（門靜脈纖維化、小葉中心纖 維化及硬化）；壞死（碎片狀壞死及小葉壞死、嗜酸性收縮 (acidophilic retraction)及氣球樣變性）；炎症（門靜脈管炎
S 151108.doc •33- 201124136 症、門靜脈淋巴凝集及門靜脈炎症分佈）；膽管變化；及 Knodell指數（門靜脈周壞死、小葉壞死、門靜脈炎症、纖 維化及總疾病活性之分值）。METAVIR系統中各階段之定 義如下：分值：0，無纖維化；分值：丨，門靜脈管星形擴 張但未形成隔膜；分值：2，門靜脈管擴張並形成少量隔 膜；分值：3 ’大量隔膜但無硬化；及分值：4，硬化。
Knodell評分系統（亦稱為肝炎活性指數）基於四類組織學 特徵之分值將試樣分類：丨·門靜脈周壞死及/或橋接壞死； Π.小葉内變性及局灶性壞死；ΙΠ門靜脈炎症；及.纖維 化。在Knodell分期系統中，分值如下：分值：〇,無纖維 化；分值：1，輕度纖維化（纖維狀門靜脈擴大）；分值： 2，中度纖維化；分值：3，重度纖維化（橋接纖維化）；及 刀值.4，硬化。分值愈高，肝組織損傷愈嚴重。尺⑽心。 (1981) Hepatol. 1:431。 在Seheuer評分系統中，分值如下：分值：〇，無纖維 化；分值：1，纖維變性門靜脈管擴張；分值：2，門靜脈 周或門靜脈-門靜脈隔膜，但結構％ 1 ;分值：3，纖維化 並結構扭曲，但無明顯硬化；分值：4，可能或肯定硬 化。Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372。 1化鈦評分系統描述於Ishak (1995) J. Hepatol· 22:696- 699中。0期’無纖維化；1期’-些門靜脈區纖維狀擴 大’有或無短纖維狀隔膜；2期，大多數門靜脈區纖維狀 擴大，有或無紐纖維狀隔膜；3期，大多數門靜脈區纖維 狀擴大，偶爾有門靜脈-門靜脈（p_p)橋接；4期，門靜脈區 151108.doc • 34· 201124136 纖維狀擴大，有顯著橋接（p_p)以及門靜脈-中心（p_c) ·, 5 期，顯著橋接（P-P及/或p_C)，偶爾有節結（不完全硬化）； 6期’硬化，可能或肯定。 抗纖維變性療法之益處亦可藉由使用Chiu_pugh評分系 統來量測及評估，該評分系統包含基於血清膽紅素含量、 血清白蛋白含量、凝血酶原時間之異常、腹水之存在與嚴 重性、及腦病之存在與嚴重性的多要素評分系統。基於此 等參數之異常的存在與嚴重性，可將患者歸為臨床疾病嚴 重性遞增之三個類別之一 ：A、b或C。 在一些實施例中，式丨化合物或本文所揭示之任何化合 物及視情況存在之-或多種其他抗病毒劑的、治療有效量為 基於治療前及治療後肝活組織檢查實現纖維化階段中之一 個單位或更多單位變化的量。在特定實施例中，在 METAVIR Knodell、Scheuer、Ludwig 或 Ishak 評分系統 中’治療有效量之式Ϊ化合物或本文所揭示之任何化合物 及視If況存在t 4多種其他抗病毒劑使肝纖維化降低至 少一個單位。 亦可使用肝功能之次要或間接指數來評估用式！化合物 或本文所揭示之任何化合物治療之功效。亦可基於膠原蛋 白及/或肝纖維化之血清標記的特殊染色從形態上量測電 腦半自動化評估肝纖維化之定量程度，該評估亦可作為標 的治療方法功效之指示。肝功能之次要指數包括（但不限 於)企清轉胺酶含量、凝血酶原時間、膽紅素、血小板外 數、門靜脈壓、白*白含量及祕分值之評估。 I51108.doc -35 - 201124136 與未經處理之個體的肝功能指數或經安慰劑處理之個體 相比，式I化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況存 在之一或多種其他抗病毒劑的有效量為有效使肝功能指數 增加至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30〇/〇、 至少約35°/。、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少 約55%、至少約60°/。、至少約65%、至少約70%、至少約 75%、或至少約80%或更多之量。此項技術者可容易使用 標準檢定方法量測該等肝功能指數，許多方法可購得，且 通常用於臨床環境中。 亦可量測肝纖維化之血清標記作為標的治療方法之功效 的指示。肝纖維化之金清標記包括（但不限於）玻尿酸酯、 N端原膠原III肽、IV型膠原蛋白之7S域、c端原膠原〗肽及 層黏連蛋白。肝纖維化之其他生物化學標記包括α_2-巨球 蛋白、觸珠蛋白、γ球蛋白、載脂蛋白人及丫麩胺醯基轉肽 酶0 與未經處理之個體的標記含量或經安慰劑處理之個體相 比，式I化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況存在 之一或多#其他抗病毒劑的治療有效量為有⑭使肝纖維化 之標記的血清含量降低至少約1〇%、至少約2〇%、至少約 25%、至少約鄕、至少約35%、至少約娜、至少約 45%、至少約5G%、至少約⑽、至少約祕、至少約 65/。至 >'’勺70/〇、至少約75〇/。、或至少約或更多之 量此項技術者可谷易使用標準檢定方法量測肝纖維化之 該等友清標記，許多方法可購得，且通常用於臨床環境 151108.doc • 36 - 201124136 中。量測血清標記之方法包括基於免疫學之方法，例如酶 聯免疫吸附檢定（ELISA)、放射免疫檢定及其類似方法， 該等方法使用對於特定血清標記具有特異性之抗體。 亦可使用功能性肝儲備之定量測試來評估用干擾素受體 促效劑及°比非尼酮（pirfenidone)(或°比非尼酮類似物）治療之 功效。此等測試包括：靛菁綠清除（ICG)、半乳糖消除能 力（GEC)、胺基D比淋呼吸測試（ABT)、安替比林（antipyrine) 清除、單乙基甘胺酸-二曱基苯胺（MEG-X)清除及咖啡鹼清 除。 如本文中所使用，「與肝硬化相關之併發症」係指失代 償性肝病之後遺症病症，亦即在發展肝纖維化之後及作為 其結果發生，並包括（但不限於）發展腹水、靜脈曲張出 血、門靜脈高壓症、黃痕、進行性肝功能不全、腦病、肝 細胞癌、需要肝移植之肝功能衰竭及肝相關死亡。 與未經處理之個體或經安慰劑處理之個體相比，式I化 合物或本文所揭示之任何化合物及視情況存在之一或多種 其他抗病毒劑的治療有效量為有效使與肝硬化相關之病症 的發病率（例如個體將會發展病症之可能性）降低至少約 10%、至少約20°/。、至少約25%、至少約30%、至少約 350/。、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約 55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約 75%、或至少約80%或更多之量。 用式Ϊ化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況存在 之一或多種其他抗病毒劑治療是否有效降低與肝硬化相關 151108.doc -37- 201124136 之病症的發病率可容易由此項技術者判定。 肝纖維化減少可增強肝功能。因此，實施例提供增強肝 功能之方法，其一般涉及投與治療有效量之式I化合物或 本文所揭不之任何化合物及視情況存在之一或多種其他抗 病毒劑。肝功能包括（但不限於）合成諸如血清蛋白（例如白 蛋白、凝血因子、鹼性磷酸酶、胺基轉移酶（例如丙胺酸 轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶)、5、核苷酶、γ-麩醯胺醯基轉 肽酶等）的蛋自、合成膽紅素、合成膽_及合成膽汁 酸’肝代謝功能’包括（但不限於）碳水化合物代謝、胺基 酸及氨代謝'激素代謝及腊質代謝；外源性藥物之解毒； 血液動力學功能’包括内臟及門靜脈血液動力學；及其類 似功能。 ' 肝功能是Η討容易由此項技術者錢公認之肝功能 測試來確定。因此，合成肝功能之標記（諸如白蛋白、驗 性墻酸酶、丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽红素等） 可藉由量測血清中此等標記之含量，使用標準免疫學及酶 檢定來評估。内臟循環及門靜脈血液動力學可藉由門靜脈 截入壓及/或阻力，使用標準方法來量測。代謝功能可藉 由量測血清中氨之含量來量測。 …由肝正常分泌之血清蛋白是否在正常範圍内可藉由量測 。亥等蛋白之含置’使用標準免疫學及酶檢定來判定。此項 技術者已知該等血清蛋白夕合 π蛋白之正常範圍。以下為非限制性實 例。丙胺酸轉胺酶之正常含量為每毫升血清約mu。天 冬胺酸轉胺酶之正當貉阁, 常範圍為每升血清約5個至约4〇個單 I5H08.doc •3«· 201124136 位。使用標準檢定量測膽紅素。正常膽紅素含量通常小於 約1.2 mg/dL。使用標準檢定量測血清白蛋白通常。血清白 蛋白之正常含量通常在約35 g/L至約5 5 g/L之範圍内。使 用標準檢定量測凝血酶原時間之延長。正常凝血酶原時間 小於約4秒，此比對照組長。 式I化合物或本文所揭示之任何化合物及視情況存在之 一或多種其他抗病毒劑的治療有效量為有效使肝功能增強 至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約4〇%、至少 約50%、至少約60% '至少約70%、至少約8〇%或更多之 量。舉例而§，式I化合物或本文所揭示之任何化合物及 視情況存在之一或多種其他抗病毒劑的治療有效量為有效 使肝功此之jk清標§己的尚含量降低至少約1 〇%、至少約 20%、至少約30。/。、至少約4〇%、至少約5〇%、至少約 60%、至少約70%、至少約8〇%或更多，或使肝功能之血 清標記的含量降低至正常範圍内之量。式j化合物或本文 所揭示之任何化合物及視情況存在之一或多種其他抗病毒 劑的治療有效量亦為有效使肝功能之血清標記的低含量增 加至少約10%、至少約20%、至少約3〇〇/。、至少約40〇/。、至 少約50%、至少約60%、至少約7〇。/〇、至少約8〇0/〇或更多， 或使肝功能之血清標記的含量增加至正常範圍内之量。 劑型、調配物及投藥途徑 在標的方法中，可使用能夠產生所需治療作用之任何適 宜方法向宿主投與活性劑（例如式〗化合物或本文所揭示之 任何化合物及視情況存在之一或多種其他抗病毒劑）。因 15H08.doc •39- 201124136 此，可將該藥劑併入各種調配物中以供治療性投藥。更特 定而言，實施例之藥劑可藉由與適當醫藥學上可接受之載 劑或稀釋劑組合而調配成醫藥組合物，且可調配成固體、 半固體、液態或氣態形式之製劑，諸如錠劑、膠囊、散 劑、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑及氣溶 膠。 調配物 可使用熟知試劑及方法來調配上文所論述之活性劑。以 具有醫藥學上可接受之賦形劑的調配物形式提供組合物。 各種醫藥學上可接受之賦形劑為此項技術所已知且不必在 此贅述。醫藥學上可接受之賦形劑已在各種公開案中充分 描述，包括例如 A. Gennaro (2000)「Remington: The Science and Practice of Pharmacy,」第 20版，Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel等人編，第 7版， Lippincott，Williams，& Wilkins ;及Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe 等人編，第 3 版 Amer. Pharmaceutical Assoc 〇 公眾易於購得醫藥學上可接受之賦形劑（諸如媒劑、佐 劑、載劑或稀釋劑）。此外，公眾易於購得醫藥學上可接 受之助劑物質（諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節劑、 穩定劑、潤濕劑及其類似物）。 在一些實施例中，用水性緩衝液調配藥劑。適合之水性 緩衝液包括（但不限於）乙酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽及磷 151108.doc -40- 201124136 酉夂孤緩衝液’其；辰度在約5 mM至約⑽峨之範圍内。在 -些實施例中，水性緩衝液包括提供等張溶液之試劑。咳 等試劑包括（但不限於）氣化納；及糖，例如甘露糖醇、右 旋糖、蔬糖及其類似物。在一些實施例中，水性緩衝液進 、步^括非離子ϋ界面活性劑，諸如聚山梨醇酯或。 視情況，調配物可進—步包括防腐劑。適合之防腐劑包括 (但不限於)苯W、苯齡、氯丁醇、氯节院敍及其類似 物。在許多情況下，將調配物儲存於約4°C下。調配物亦 :力以;東乾’在4情況下’其—般包括低溫保護劑，諸如 薦糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇及其類似物。凍 乾調配物可長時間儲存，即使在周圍溫度下亦可以。 因此’藥劑之投藥可以多種方式實現，包括經口、頰 内丄直腸、非經腸、腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、經 皮、、氣管内等投藥。在許多實施例中，投藥藉由快速注射 來進行Ϊ列如皮下快速注射、肌肉内快速注射及其類似注 射。 實施例之醫藥組合物可經σ、非經腸或經由植入式儲集 器投與。經口投藥或藉由注射投藥為較佳。 一實施例之醫藥組合物的皮下投藥使用標準方法及裝置來 凡成例如針及注射器、皮下注射口傳遞系統及其類似 物。參見例如美國專利第3,547，119號；第4,755，173號；第 4,531’937號’第 4,311，137號；及第 6,017,328 ?虎。皮下注 射口與用於經由該口向患者投與實施例之醫藥組合物的裝 置之組合在本文中稱為「皮下注射口傳遞系统」。在許多 151108.doc 201124136 實施例中，皮下投藥藉由使用針及注射器之快速傳遞來完 成。 在醫藥劑型中，藥劑可以其醫藥學上可接受之趟 與，或其亦可單獨使用或與其他醫藥活性化合物=當結合 使用，以及組合使用。α下方法及賦形劑僅為例示性的且 絕無限制。 對於口服製劑而t：，藥劑可單獨使用或與適當添加劑組 合使用以製備錠劑、散劑、顆粒或膠囊，例如與以下物質 組合：習知添加劑，諸如乳糖、甘露糖醇、玉米殿粉或馬 鈴薯澱粉；黏合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿 拉伯膠、玉米澱粉或明膠；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴 薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸 鎂；及（需要時）稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑及調味 劑。 藥劑可藉由將其溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑 中而調配成注射用製劑，該溶劑諸如植物油或其他類似 油、合成脂族酸甘油酯、高碳脂族酸或丙二醇之酯；及 (需要時）含有習知添加劑，諸如增溶劑、等張劑、懸浮 劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑。 此外，藥劑可藉由與多種基劑（諸如乳化基劑或水溶性 基劑）混合而製成栓劑。實施例之化合物可藉由栓劑經直 腸投與。栓劑可包括諸如可可脂、碳蠟及聚乙二醇之媒 劑，其在體溫下融化，但在室溫下凝固。 可提供用於經口或經直腸投藥之單位劑型（諸如糖漿、 151108.doc • 42- 201124136 酏劑及懸浮液），其中夂旅丨曰 再中各劑里皁位(例如 錠劑或栓劑）含有預定量 研畦量、 物》類似地，用於注射或多種抑制劑的組合 於/主射或靜脈内投藥之單位劑型 菌水、生理鹽水或另一醫華學 …、 之組合物中包含抑制劑了接觉之載劑的溶液形式 如本文中所使用，術語「單位劑型」係 及動物個體之單位劑量的物理個別單位，各翠 :::以產生所需作用之量的預定量之實施例的化合物愈 醫：干上可接受之稀釋劑、載劑或媒劑結合。實施例之新 穎早位劑型的規格視所用之特定化合物及欲達成之作用以 及宿主體内與各化合物相關之藥效學而定。 公眾易於購得醫藥學上可接受之賦形劑（諸如媒劑、佐 劑、載劑或稀釋劑）。此外’公眾易於講得醫藥學上可接 受之助劑物質(諸如pH值調節劑及緩衝劑、張力調節劑、 穩定劑'潤濕劑及其類似物）。 其他抗病毒劑或抗織維化劑 如上文所論述，在一些實施例中，標的方法將藉由投與 NS3抑制劑（亦即式ϊ化合物或本文所揭示之任何化合物）及 視情況存在之一或多種其他抗病毒劑來進行。 在一些實施例中，該方法進一步包括投與一或多種干擾 素受體促效劑。本文描述干擾素受體促效劑。 在其他實施例中’方法進一步包括投與吡非尼酮或吡非 尼酮類似物。本文描述吡非尼酮及吡非尼酮類似物。 適用於組合療法之其他抗病毒劑包括（但不限於）核苦酸 151108.doc • 43· 201124136 及核苷類似物。非限制性實例包括疊氮胸苷（AZT)(齊多夫 定（zidovudine))及其類似物與衍生物；2，，3_雙去氧肌苷 (DDI)(去羥肌苷）及其類似物與衍生物；21，3,_雙去氧胞普 (DDC)(雙去氧胞普）及其類似物與衍生物；2·，3，_雙去 氫-2，3 -雙去氧胸苷（D4T)(司他夫定（stavudine))及其類似 物與衍生物；可比韋（combivir);阿巴卡韋（abacavir);阿 的法偉（adefovir dipoxil);西多福韋（cidofovir);病毒唑； 病毒唑類似物；及其類似物。 在一些實施例中，方法進一步包括投與病毒唑。病毒 坐’ Ι-β-D-0夫喃核糖基三。坐-3-曱醯胺，購自JCN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif.，描述於默克索 弓I (Merck Index)第11版中為化合物第8199號。其製備及調 配描述於美國專利第4,211，771號中。一些實施例亦涉及病 毒唑衍生物之用途（參見例如美國專利第6,277,83〇號）。病 毒唑可以膠囊或錠劑形式經口投與，或以與Ns_3抑制劑化 合物相同或不同之投藥形式及以與其相同或不同之途徑投 與。當然，涵蓋兩種藥劑之其他投藥類型（當其變得可用 時）’諸如藉由鼻用喷霧、經皮、靜脈内、藉由栓劑、藉 由持續釋放劑型等。任何投藥形式將起作用，只要傳遞適 當劑量而不破壞活性成分即可。 在一些實施例十，方法進一步包括投與利托那韋 (ritonavir)。利牦那韋，1〇_羥基·2_甲基·5(1•甲基乙基）卜 [2-(1-甲基乙基）_4_噻唑基]_3,6_二側氧基雙（苯甲 基）-2,4,7，12·四氮雜十三碳烷_13_酸5•噻唑基甲酯[5孓（5γ， 151108.doc 201124136 8i?*, 10Λ*, 11 及 *)]，購自 Abbott Laboratories，為人類免疫 缺陷病毒蛋白酶之抑制劑，而且亦為通常與治療性分子在 人體内之肝代謝有關的細胞色素P45〇 3A及P450 2D6肝酶 抑制劑。由於其對細胞色素P45〇 3A之強抑制作用及對細 胞色素P450 2D6之抑制作用，故可將劑量低於正常治療性 劑量之利托那韋與其他蛋白酶抑制劑組合以達成第二蛋白 酶抑制劑之治療性水準，同時減少所需劑量單位之數目、 降低給藥頻率或兩者。 低劑量利托那韋之共投藥亦可用於補償傾向於降低由 CYP3 A代謝之蛋白酶抑制劑含量的藥物相互作用。其結 構、合成、製造及調配描述於美國專利第5,541，2〇6號、美 國專利第5,635,523號、美國專利第5,648,497號、美國專利 第5,846,987號及美國專利第6 232 333號中。利托那韋可以 膠囊或錠劑或口服溶液形式經口投與，或以與NS3抑制劑 化合物相同或不同之投藥形式及以與其相同或不同之途徑 投與。當然，涵蓋兩種藥劑之其他投藥類型（當其變得可 用時），諸如藉由鼻用噴霧、經皮、靜脈内、冑由检劑、 藉由持續釋放劑型等。任何投藥形式將起作用，只要傳遞 適當劑量而不破壞活性成分即可。 在一些實施例中，另—抗病毒劑在整個抑制劑化合 物：療過程期間投與。在其他實施例中，另一抗病毒劑之 投樂時段可與NS3抑制劑化合物治療之投藥時段重疊，例 另抗病毒劑⑺療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前 開始且在·抑制劑化合物治療結束之前結束；另一抗病 151108.doc •45· 201124136 毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在 NS3抑制劑化合物治療結束之後結束；另一種抗病毒劑治 療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始並且在ns3抑 制劑化合物治療結束之前結束；或另一抗病毒劑治療可在 NS3抑制劑化合物治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合 物治療結束之後結束。 治療方法 單一療法 本文所述之NS3抑制劑化合物可用於HCV疾病之短期或 長期療法。在許多實施例中，NS3抑制劑化合物之投藥時 段為約1天至約7天、或約1週至約2週、或約2週至約3週、 或約3週至約4週、或約1個月至約2個月、或約3個月至約4 個月、或約4個月至約6個月、或約6個月至約8個月、或約 8個月至約12個月、或至少一年，且投藥時段可更長。ns3 抑制劑化合物之投藥可為每天5次、每天4次、每天三次 (tid)、每天兩次（bid)、每天（qd)、每隔一天（q〇d)、每週兩 次（biw)、每週三次（tiw)、每週一次（qw)、每隔一週 (q〇w)、每月三次或每月一次。在其他實施例中，以連續 輸注形式投與NS3抑制劑化合物。 在許多實施例中，經口投與實施例之NS3抑制劑化合 物。 就上述治療患者HCV疾病之方法而言，如本文所述之 NS3抑制劑化合物投與該患者之劑量可為每天每公斤患者 體重約0.01 mg至約100 mg，每天分1至5個分次劑量給 151108.doc 46· 201124136 藥。在一些實施例中，NS3抑制劑化合物之投藥劑量為每 天每公斤患者體重約0.5 mg至約75 mg，每天分1至5個分 次劑量給藥。 可與載劑物質組合產生劑型之活性成分的量可視欲治療 之宿主及特定投藥方式而變化。典型醫藥製劑可含有約 5%至約95%活性成分（w/w)。在其他實施例中，醫藥製劑 可含有約20%至約80%活性成分。 此項技術者應容易瞭解，劑量可隨特定NS3抑制劑化合 物之功能、症狀之嚴重性及個體對副作用之敏感性而變 化。特定NS3抑制劑化合物之較佳劑量可容易由此項技術 者藉由各種方法來確定。較佳方法為量測特定干擾素受體 促效劑之生理學效力。 在許多實施例中，投與多次劑量之NS3抑制劑化合物。 舉例而言，NS3抑制劑化合物之投藥為每月一次、每月兩 次、每月三次、每隔一週（qow)、每週一次（qw)、每週兩 次（biw)、每週三次（tiw)、每週四次、每週五次、每週六 次、每隔-天（qod)、每天（qd)、每天兩次（qid)或每天三次 (tid)’時段範圍為約i天至約1週 '約2週至約4週、約1個 月至約2個月、約2個月至約4個月、約4個月至約6個月、 約6個月至約8個月、約8個月至約丨年、約丨年至約2年、或 約2年至約4年或更長時間。 與病毒唑之组合療法 在-些實施例中’本方法提供一種組合療法，其包括投 與如上文所述之NS3抑制劑化合物與有效量之病毒唑。病 151108.doc -47- 201124136 mg ' 約 800 mg、約 1〇〇〇 毒唑之投藥劑量可為每天約400 mg或約 1200 mg。 上述方法，其經修改，以包括向患 之病毒唑，歷時NS3抑制劑化合物 一個實施例提供任一 者共同投與治療有效量 療程所需之持續時間。 ^ 一實施例提供任-上述方法，其經㈣，以包括向患 者母天經口共同投與約8〇〇 mg至約i2〇〇 病毒唑，歷時 NS3抑制劑化合物療程所需之持續時i在另—實施例 中，任-上述方法可經修改，以包括如下：⑷若患者體重 小於75 kg，則每天經口共同投與患者l〇〇〇 mg病毒唑；（b) 若患者體重大於或等於75 kg，則每天經口共同投與患者 1200 mg病毒唑，其中視情況將病毒唑之日劑量分成2次劑 量，歷時NS3抑制劑化合物療程所需之持續時間。 與左旋韋林（levovirin)之組合療法 在一些實施例中，本方法提供一種組合療法，其包括投 與如上文所述之NS3抑制劑化合物與有效量之左旋韋林。 左旋早林之投藥量範圍一般為每天約3〇 mg至約6〇 mg、約 60 mg至約 125 mg、約 125 mg至約 200 mg、約 200 mg至約 300 mg、約 300 mg至約 400 mg、約 400 mg至約 1200 mg、 約600 mg至約1000 mg、或約700 mg至約900 mg，或每天 每公斤體重約10 mg ^在一些實施例中，左旋韋林之經口 投藥劑量為每天約400、約800、約1000或約1200 mg，歷 時NS3抑制劑化合物所需之治療過程。 與偉拉味定（viramidine)之组合療法 151108.doc • 48· 201124136 在一些實施例中，本方法提供一種組合療法，其包括投 與如上文所述之NS3抑制劑化合物與有效量之偉拉咪定。 偉拉咪定之投藥量範圍一般為每天約30 mg至約60 mg、約 60 mg至約 125 mg、約 125 mg至約 200 mg、約 200 mg至約 300 mg、約 300 mg至約 400 mg、約 400 mg至約 1200 mg ' 約600 mg至約1000 mg、或約700 mg至約900 mg，或每天 每公斤體重約10 mg。在一些實施例中，偉拉咪定之經口 投藥劑量為每天約800 mg或約1600 mg，歷時NS3抑制劑 化合物所需之治療過程》 與利托那韋之组合療法 在一些實施例中，本方法提供一種組合療法，其包括投 與如上文所述之NS3抑制劑化合物與有效量之利托那韋 的。利托那韋之投藥量範圍一般為約50 mg至約100 mg、 約 100 mg至約 200 mg、約 200 mg至約 300 mg、約 300 mg至 約 400 mg、約 400 mg至約 500 mg、或約 500 mg至約 600 mg，每天兩次◊在一些實施例中，利托那韋之經口投藥劑 量為約300 mg或約400 mg或約600 mg，每天兩次，歷時 NS3抑制劑化合物所需之治療過程。 與α·葡糖苷酶抑制劑之組合療法 適合之α-葡糖苷酶抑制劑包括任一上述亞胺基·糖，包 括如美國專利公開案第2004/0110795號中所揭示之亞胺基 糖的長烷基鏈衍生物；内質網相關α_葡糖苷酶之抑制劑； 結合膜之α-葡糖苷酶的抑制劑；米格列醇（migiit〇1) (Glyset®)、及其活性衍生物與類似物；及阿卡波糖 151108.doc -49- 201124136 (一·C0S,、及其活性衍生物與類似物。 在許多實施例中，方法提供包含投與如上文所述之NS3 抑制知1化σ物與有效量之α_葡糖苷酶抑制劑的組合療法， 其投藥時段為約1天至約7天、或約丄週至約2週、或約2週 至約3週、或約3週至約4週、或約1個月至_個月或^ 個月至約4個月、或約4個月至約6個月、或約6個月至㈣ 個月、或約8個月至約12個月、或至少一年，且投藥時段 可更長。 α-葡糖苷酶抑制劑之投藥可為每天5次、每天4次、每天 三次（tid)、每天兩次、每天、每隔一天、每週兩次、每週 二次、每週一次、每隔一週、每月三次或每月一次。在其 他貫施例中，以連續輸注形式投與α_葡糖苷酶抑制劑。 在許多實施例中，經口投與α-葡糖苷酶抑制劑。 就上述治療黃病毒感染、治療HCV感染及治療因HCV感 染而發生之肝纖維化的方法而言，該方法提供包含投與如 上文所述之NS3抑制劑化合物與有效量之α_葡糖苷酶抑制 劑的組合療法，該抑制劑投與患者之劑量為每天約10 mg 至每天約600 mg，分次給藥，例如每天約1 〇 mg至每天約 30 mg、每天約30 mg至每天約60 mg、每天約60 mg至每天 約75 mg、每天約75 mg至每天約90 mg、每天約90 mg至每 天約120 mg、每天約120 mg至每天約150 mg、每天約150 mg至每天約180 mg、每天約180 mg至每天約210 mg、每 天約210 mg至每天約240 mg、每天約240 mg至每天約270 mg、每天約270 mg至每天約300 mg、每天約300 mg至每 151108.doc -50· 201124136 天約360 mg、每天約360 mg至每天約420 mg、每天約42〇 mg至每天約480 mg、或每天約480 mg至每天約600 mg。 在一些實施例中，方法提供包含投與如上文所述之NS3 抑制劑化合物與有效量之α-葡糖苷酶抑制劑的組合療法， 該抑制劑之投藥劑量為約1〇 mg，每天三次。在一些實施 例t ’ α-葡糖苷酶抑制劑之投藥劑量為約15 mg，每天三 次。在一些實施例中，α•葡糖苷酶抑制劑之投藥劑量為約 20 mg，每天三次。在一些實施例中，α_葡糖苷酶抑制劑 之投藥劑量為約25 mg，每天三次。在一些實施例中，α_ 葡糖苷酶抑制劑之投藥劑量為約3〇 mg，每天三次。在一 些實施例中，α-葡糖苷酶抑制劑之投藥劑量為約4〇 mg， 每天三次。在一些實施例中，α_葡糖苷酶抑制劑之投藥劑 量為約50 mg ’每天三次。在一些實施例中，α_葡糖苷酶 抑制劑之投藥劑量為約1 〇〇 mg，每天三次。在一些實施例 中’ α-葡糖苷酶抑制劑之投藥劑量為每天約75 mg至每天 約1 5 0 mg，分兩個或三個分次劑量給藥，其中個體體重為 60 kg或更輕。在一些實施例中，心葡糖苷酶抑制劑之投藥 劑量為每天約75 mg至每天約30〇 mg，分兩個或三個分次 劑量給藥，其中個體體重為60 4或更重。 可與載劑物質組合產生劑型之活性成分（例如α•葡糖苷 酶抑制劑）的量可視欲治療之宿主及特定投藥方式而變 化。典型醫藥製劑可含有約5。/。至約95%活性成分（w/w)。 在其他實施例中，醫藥製劑可含有約2〇%至約8〇%活性成 分0 151108.doc •51· 201124136 此項技術者應容易瞭解，劑量可隨特定葡糖普酶抑制 劑之功能、症狀之嚴重性及個體對副作用之敏感性而變 化。特定α•葡糖《抑制劑之較佳劑量可容易由此項技術 者藉由各财法來確；t。典财以_特以性劑之生 理學效力。 在許多實施例中，投與多次劑量之，㈣抑制劑。 舉例而言，方法提供包含投與如上文所述之觸抑制劑化 合物與有效量α葡糠㈣抑制劑的組合療法，該抑制劑 之投藥為每月一次、每月兩次、每月三次、每隔一週 (q〇w)、每週一次（qw)、每週兩次（Mw)、每週三次⑴w)、 每週四次、每週五次、每週六次、每隔—天（_)、每天 ㈣、每天兩次（qid)或每天三次⑽），_段範圍為約i天至 約1週、約2週至約4週、約_ 3至約2個月約2個月至約 4個月、約4個月至約6個月、約6個月至約8個月、約8個月 至勺1年約1年至約2年、或約2年至約4年或更長時間。 與胸腺素-ot之組合療法 在一些實施例中，方法提供包含投與如上文所述之ns3 抑制劑化合物與有效量之胸腺素__組合療法。胸腺素 (Z:daXinTM)-般藉由皮下注射來投與。胸腺素-α之投藥可 為每天三次、每天兩次、每天、每隔一天、每週兩次、每 週三次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一次、實 質上連續或連續，歷時所需NS3抑制劑化合物治療過程。 在許多實施例中，胸腺素·α之投藥為每週兩次，歷時所需 NS3抑制劑化合物治療過程。胸腺素之有效劑量範圍為 151I08.doc -52· 201124136 約0.5 mg至約5 mg，例如約0.5 mg至約丨〇 mg、約丨〇 mg 至約 1.5 mg、約 1.5 mg至約 2.0 mg、約 2_〇 mg至約 2 5 mg、 約2.5 mg至約3.0 mg、約3.〇 mg至約3 5 mg、約3 5 mg至約 4.0 mg、約 4_0 mg至約 4.5 mg、或約 4.5 mg至約 5.0 mg。在 特定實施例中，胸腺素-α之投藥劑量含有丨〇 〇1§或1 6 mg 之量。 胸腺素-α之投藥時段可為如下範圍：約！天至約！週、約 2週至約4週、約1個月至約2個月、約2個月至約4個月約 4個月至約6個月、約6個月至約8個月、約8個月至約丨年、 約1年至約2年、或約2年至約4年或更長時間。在一實施例 中，投與胸腺素歷時所需NS3抑制劑化合物治療過程。 與干擾素之組合療法 在許多實施例中，方法提供包含投與如上文所述之NS3 抑制劑化合物與有效量之干擾素受體促效劑的組合療法。 在一些貫施例中，在本文所述之治療方法中共同投與式】 化合物或本文所揭示之任何化合物及〗型或m型干擾素受 體促效劑。適用於本文之⑼干擾素受體促效劑包括任何 干擾素-α_-α)β在某些實施例中，干擾素_。為聚乙二醇 化干擾素-a。在某些其他實施例中，干擾素_a為複合干擾 素，諸如INFERGEN®干擾素阿法空。在其他 實施例中，干擾素·α為f聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合干 擾素。 IFN a之有效劑量範圍為約3叩至約27叫、約3則至約 10 MU、約90吨至約18〇盹、或約18叫至約9〇 ^。 151108.doc •53· 201124136
Infergen®複合IFN-α之有效劑量包括每劑約3 pg、約6 pg、約 9 pg、約 12 gg、約 15 pg、約 18 pg、約 21 pg、約 24 pg、約27 pg或約30 pg藥物。IFN-a2a及IFN-a2b之有效劑 量範圍為每劑3個百萬單位（MU)至10 MU。PEGASYS®聚 乙二醇化IFN-a2a之有效劑量每劑含有約90 pg至270 pg或 約180 pg藥物量。PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b之有 效劑量每劑含有每公斤體重約0.5 pg至3.0 pg藥物量。聚 乙二醇化複合干擾素（PEG-CIFN)之有效劑量每劑PEG-CIFN含有約18 pg至約90 pg、或約27 pg至約60洋呂、或約 45 pg量之CIFN胺基酸重量。單聚乙二醇（30 kD，線性）化 CIFN之有效劑量每劑含有約45 pg至約270 gg、或約60 至約1 80 pg、或約90 pg至約1 20 pg藥物量。IFN-a之投藥 可為每天、每隔一天、每週一次、一週三次、每隔一週、 每月三次、每月一次、實質上連續或連續。 在許多實施例中，I型或ΙΠ型干擾素受體促效劑及/或II 型干擾素受體促效劑之投藥時段為約1天至約7天、或約1 週至約2週、或約2週至約3週、或約3週至約4週、或約1個 月至約2個月、或約3個月至約4個月、或約4個月至約6個 月、或約6個月至約8個月、或約8個月至約12個月、或至 少一年，且投藥時段可更長。給藥療程可包括每天三次、 每天兩次、每天、每隔一天、每週兩次、每週三次、每週 一次、每隔一週、每月三次或每月投藥。一些實施例提供 任一上述方法，其中所需劑量之IFN-a藉由每天、每隔一 天、每週三次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三 151108.doc •54- 201124136 2每月快速傳遞來皮下投與患者，或 連續傳遞每天皮下投與$、者，上連續或 其他實施例中，可實=上=需治療持續時間。在 γ 了貫踐任-上述方法，其中所需劑量 乙二醇化IFN_a(PEG_IFN_a)藉由每週m週、每 =或每月快速傳遞來皮下投與患者，歷時所需治療持 在其他實施例中’在實施例之治療方法中共同投與咖 抑制劑化合物及11型干擾素受體促效劑。適用於本文之„ 型干擾素受體促效劑包括任何干擾素_γ(ιι?Ν_γ)。 IFN-γ之有效劑量範圍可為約〇 5叫/〇12至約5〇〇叫岫2、 通常為約1.5 pg/m2至2〇〇叫/m2，此視患者體型而定。此 活性係基於每50 蛋白1〇6個國際單位（u)。ΙρΝ γ之投藥 可為每天、每隔—天、—週三次、或實質上連續或連續。 在所關注之特定實施例中，以約25叫至約5〇〇叫、約5〇 至約400 μ§、或約100叫至約3〇〇吨之單位劑型向個體 投與IFN-γ。在所關注之特定實施例中，劑量為約2〇〇叫 IFN-γ。在所關注之許多實施例中，投與IFN_ylb。 當劑量為每劑200 pg IFN-γ時，每公斤體重iFN-γ之量 (假設體重範圍為約45 kg至約135 kg)之範圍為每公斤體重 約4.4 pg IFN-γ至每公斤體重約1.48 pg IFN-γ。 個體之體表面積範圍一般為約1.33 m2至約2.50 m2。因 此’在許多實施例中，IFN-γ劑量範圍為約150 pg/m2至約 20 pg/m2。舉例而言，IFN-γ劑量範圍為約20 pg/m2至約30 pg/m2、約 30 pg/m2 至約 40 pg/m2、約 40 pg/m2 至約 50 151108.doc •55· 201124136 μβ/Π1 ，力 50 μβ/Π1 至約 60 Pg/m2、約 60 pg/m2 至約 70 μβ/Π1 約 7〇 μ§/Π1 至約 80 Kg/m2、約 80 pg/m2 至約 90 μβ；Π1 約 9〇 μ§/ΐΠ 至約 100 Hg/m2、約 loo pg/m2至約 lio μδ/Π1 、'勺 110 μ8/Π1 至約 120 Pg/m2、約 120 pg/m2至約 130 μ§/Π1 、勺 13〇 ^/m 至約 140 Pg/m2、或約 140 pg/m2至約 150 pg/m。在一些實施例中，劑量組之範圍為約25盹/m2 至約100 pg/m2。在其他實施例中，劑量組之範圍為約25 jig/m2至約 50 pg/m2。 在-些實施例t ’在第—給藥療程中、隨後在第二給藥 療程中投與1型或111型干擾素受體促效#卜！型或ΠΙ型干擾 素爻體促效劑之第一給藥療程（亦稱為「誘導療程」）一般 b及技與較尚劑量之I型或ΓΙΙ型干擾素受體促效劑。舉例 =言，在Infergen®複合IFN_a(CIFN)之情況下，該第一給 藥療程包含投與約9叫、約15叩、約18盹或約27吨之 CIFN。第一給藥療程可包涵單一給藥事件，或至少兩個或 兩個以上給藥事件。1型或HI型干擾素受體促效劑之第一 給藥療程的投藥可為每天、每隔一天、一週三次、每隔一 週、每月三次、每月一次、實質上連續或連續。 投與I型或III型干擾素受體促效劑之第一給藥療程歷時 第時'^又，該時段可為至少約4週、至少約8週或至少約J 2 週。 I型或III型干擾素受體促效劑之第二給藥療程（亦稱為 「維持劑量」）一般涉及投與較低量之丨型或m型干擾素受 體促效劑。舉例而言，在CIFN情況下，該苐二給藥療程包 151108.doc -56- 201124136 含投與劑量為至少約3㈣、至少約9叫、至少㈣叫或至 少約18 pgidFN。第二給藥療程可包涵單一給藥事件’ 或至少兩個或兩個以上給藥事件。 I型或III型干擾素受體促效劑之第二給藥療程的投藥可 為每天、每隔一天、一週三次、每隔一週、每月三次、每 月一次、實質上連續或連續。 在一些實施例中，當投與丨型或m型干擾素受體促效劑 之「誘導」/「維持」給藥療程時，包括„型干擾素受體促 效劑（例如IFN-γ)之「致敏」劑量（priming d〇se)。在此等 貫施例中，IFN-γ之投藥時段為在開始用工型或Ιπ型干擾素 受體促效劑治療之前約i天至約14天、約2天至約1〇天、或 約3天至約7天。此段時間係稱為「致敏」階段。 在一些此等實施例中’ II型干擾素受體促效劑治療持續 整個I型或III型干擾素受體促效劑之治療時段。在其他實 施例中’ II型干擾素受體促效劑治療在用I型或ΙΠ型干擾素 受體促效劑治療結束之前停止。在此等實施例中，用11型 干擾素受體促效劑治療之總時間（包括「致敏」階段）為約2 天至約30天、約4天至約25天、約8天至約20天、約1〇天至 約18天、或約12天至約16天。在其他實施例中，Π型干擾 素受體促效劑治療在I型或III型干擾素受體促效劑治療開 始之後停止。 在其他實施例中，在單一給藥療程中投與I型或ΙΠ型干 擾素受體促效劑《舉例而言，在CIFN情況下，CIFN之劑 £ $e*圍一般為約3 pg至約1 5 pg或約9 pg至約1 5pg。該劑量 151108.doc • 57· 201124136 之I型或III型干擾素受體促效劑的投藥一般為每天、每隔 天 週二次、每隔一週、每月三次、每月一次或實質 上連續。該劑ι之工型或ΙΠ型干擾素受體促效劑的投藥為 一段時間，該時段可為例如至少約24至少約48週或更 長時間。 在二實施例中，當投與！型或Ιπ型干擾素受體促效劑 之單、，。藥療程時，包括r致敏」劑量之Η型干擾素受體 促效劑（例如IFN-γ)。在此等實施例中，跡丫之投藥時段 為在開始用1型或111型干擾素受體促效劑治療之前約i天至 約14天、約2天至約10天、或約3天至約7天。此段時間係 稱為「致敏」階段。在一些此等實施例中，π型干擾素受 體促效劑治療持續整船型或m型干擾素受體促效劑之治 療時段。在其他實施例中，„型干擾素受體促效劑治療在 用I型或III型干擾素受體促效劑結束之前停止。在此等實 施例中用II型干擾素文體促效劑治療之總時間（包括「致 敏」階段)為約2天至約30天、約4天至約25天、約8天至約 2 0天、約1 〇天至約1 8天、赤的〗？s a ,, 次，力12天至約丨6天。在其他實施 例令，II型干擾素受體促效劑治療在^型或m型干擾素受體 促效劑治療開始之後停止。 在其他實施财’在本文所述之方法中共同投與购抑 制劑化合物、1型或111型干擾素受體促效劑⑽型干擾素受 體促效劑，歷時所需治療持續時間。在一些實施例中，= 本文所述之方法中共同投與NS3抑制劑化合物、干㈣ 及干擾素-γ，歷時所需治療持續時間。 151108.doc -58- 201124136 在一些實施例中，本發明提供使用有效治療患者HCV感 染之量的I型或III型干擾素受體促效劑、II型干擾素受體促 效劑及NS3抑制劑化合物之方法。一些實施例提供使用有 效量之IFN-α、IFN-γ及NS3抑制劑化合物來治療患者HCV 感染之方法。一個實施例提供一種使用有效量之複合IFN-a、IFN-γ及NS3抑制劑化合物來治療患者HCV感染之方 法。 一般而言，以1 pg CIFN:10 pg IFN-γ之劑量比率提供適 用於實施例方法之有效量之複合干擾素（CIFN)及IFN-γ， 其中CIFN與IFN-γ均為未聚乙二醇化及未糖基化種類。 在一實施例中，本發明提供任一上述方法，其經修改以 使用有效量之INFERGEN®複合IFN-a及IFN-γ來治療患者 之HC V感染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN® 含有約1 pg至約30 pg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑 IFN-γ含有約10 gg至約300 gg藥物量之IFN-γ劑量之組合， 該INFERGEN®之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三 次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一 次、或每天實質上連續或連續，該IFN-γ之皮下投藥為每 天、每隔一天、每週三次 '每週兩次 '每週一次、每隔一 週、每月三次、每月一次、或每天實質上連續或連續，歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-a及IFN-γ來治療患者之病毒感 染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN®含有約1 151108.doc -59- 201124136 pg至約9 pg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑IFN-γ含有約 10 gg至約100 gg藥物量之IFN-γ劑量之組合，該 INFERGEN®之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次、 每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一次、 或每天實質上連續或連續，該IFN-γ之皮下投藥為每天、 每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、每隔一週、 每月三次、每月一次、或每天實質上連續或連續，歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-α及IFN-γ來治療患者之病毒感 染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN®含有約1 Mg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑IFN-γ含有約10 至約 50 pg藥物量之IFN-γ劑量之組合，該INFERGEN®之皮下投 藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、 每隔一週、每月三次、每月一次、或每天實質上連續或連 續，該IFN-γ之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次、 每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一次、 或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療 所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-a及IFN-γ來治療患者之病毒感 染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN®含有約9 pg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑IFN-γ含有約90 pg至約 100 pg藥物量之IFN-γ劑量之組合，該INFERGEN®之皮下 151108.doc -60- 201124136 投藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一 次、每隔一週、每月三次、每月一次、或每天實質上連續 或連續，該IFN-γ之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三 次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一 次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-α及IFN-γ來治療患者之病毒感 染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN®含有約30 pg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑IFN-γ含有約200 至 約300 pg藥物量之IFN-γ劑量之組合，該INFERGEN®之皮 下投藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一 次、每隔一週、每月三次、每月一次、或每天實質上連續 或連續，該IFN-γ之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三 次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一 次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-a及IFN-γ來治療患者之病毒感染， 該方法包含向該患者投與每劑PEG-CIFN含有約4 pg至約60 pg量之CIFN胺基酸重量的聚乙二醇化複合IFN-a(PEG-CIFN)劑量與含有每週約30 pg至約1,000 pg藥物量之總每 週IFN-γ劑量之組合，該PEG-CIFN之皮下投藥為每週一 次、每隔一週、每月三次或每月，該IFN-γ之皮下投藥（分 151108.doc •61 · 201124136 次給藥）為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次，或投 藥為實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所 需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-α及IFN-γ來治療患者之病毒感染， 該方法包含向該患者投與每劑PEG-CIFN含有約18 pg至約 24 pg量之CIFN胺基酸重量的聚乙二醇化複合IFN-a(PEG-CIFN)劑量與含有每週約100 gg至約300 pg藥物量之總每週 IFN-γ劑量之組合，該PEG-CIFN之皮下投藥為每週一次、 每隔一週、每月三次或每月，該IFN-γ之皮下投藥（分次給 藥）為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、或實質上 連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 一般而言，以1個百萬單位（MU)IFN-a 2a或2b或2c:30 pg IFN-γ之劑量比率提供適用於實施例方法之有效量之IFN-α 2a或2b或2c及IFN-γ，其中IFN-α 2a或2b或2c與IFN-γ均為 未聚乙二醇化及未糖基化種類。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-α 2a或2b或2c及IFN-γ來治療患者之病毒感染，該方 法包含向該患者投與每劑IFN-α 2a、2b或2c含有約1 MU至 約20 MU藥物量之IFN-α 2a、2b或2c劑量與每劑IFN-γ含有 約30 pg至約600 pg藥物量之IFN-γ劑量之組合，該IFN-a 2a、2b或2c之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次、每 週兩次、或每天實質上連續或連續，該IFN-γ之皮下投藥 151108.doc -62- 201124136 為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、或每天實質上 連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-α 2a或2b或2c及IFN-γ來治療患者之病毒感染，該方 法包含向該患者投與每劑IFN-α 2a、2b或2c含有約3 ^11;藥 物量之IFN-α 2a、2b或2c劑量與每劑ΙΡΝ-γ含有約1〇〇叫藥 物量之IFN-γ劑量之組合，該lFN-α 2a、2b或2c之皮下投藥 為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、或每天實質上 連續或連續’該IFN-γ之皮下投藥為每天、每隔一天、每 週三次、每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-α 2a或2b或2c及治療患者之病毒感染，該方 法包含向該患者投與每劑IFN-α 2a、2b或2c含有約1〇 Mu 藥物量之IFN-α 2a、2b或2c劑量與每劑IFN-γ含有約3〇〇 Γ4, 〇 藥物量之IFN-γ劑量之組合，該IFN-α 2a、2b或2c之皮下投 藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、或每天實質 上連續或連續’該IFN-γ之皮下投藥為每天、每隔一天、 每週三次、每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用 N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEG AS YS®聚乙二醇化iFN-a2 a及IFN-γ來治療患者之病 毒感染，該方法包含向該患者投與每劑PEGASYS®含有約 151108.doc •63· 201124136 90 pg至約360 藥物量之PEGASYS®劑量與含有每週約30 pg至約1,000 pg藥物量之總每週IFN-γ劑量之組合，該 PEGASYS®之皮下投藥為每週一次、每隔一週、每月三次 或每月，該IFN-γ之皮下投藥（分次給藥）為每天、每隔一 天、每週三次、或每週兩次，或投藥為實質上連續或連 續，歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及IFN-γ來治療患者之病 毒感染，該方法包含向該患者投與每劑PEGASYS®含有約 180 pg藥物量之PEGASYS®劑量與含有每週約100 gg至約 300 pg藥物量之總每週IFN-γ劑量之組合，該PEGASYS®之 皮下投藥為每週一次、每隔一週、每月三次或每月，該 IFN-γ之皮下投藥（分次給藥）為每天、每隔一天、每週三 次、或每週兩次，或投藥為實質上連續或連續，歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及IFN-γ來治療患者 之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑PEG-INTRON® 含有每公斤體重約0.75 pg至約3.0 pg藥物量之PEG-INTRON® 劑量與含有每週約30 pg至約1，000 pg藥物量之總每週IFN-γ 劑量之組合，該PEG-INTRON®之皮下投藥為每週一次、 每隔一週、每月三次或每月，該IFN-γ之皮下投藥（分次給 藥）為每天、每隔一天、每週三次、或每週兩次，或投藥 為實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需 151108.doc -64- 201124136 之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及IFN-γ來治療患者 之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑PEG-INTRON® 含有每公斤體重約1.5 pg藥物量之PEG-INTRON®劑量與含 有每週約100 pg至約300 pg藥物量之總每週IFN-γ劑量之組 合，該PEG-INTRON®之皮下投藥為每週一次' 每隔一 週、每月三次或每月，該IFN-γ之皮下投藥（分次給藥）為每 天、每隔一天、每週三次、或每週兩次，或投藥為實質上 連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a及每天一次 經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為48週。在此 實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於7 5 kg之個體而 言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個體而言為 1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a、每週三次 皮下投與50 gg Actimmune®人類IFN-ylb及每天一次經口 投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為48週。在此實施 例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為 151108.doc •65· 201124136 1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 gg INFERGEN®複合IFN-α、每週三次 皮下投與1〇〇 pg Actimmune®人類IFN-ylb及每天一次經口 投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為48週。在此實施 例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為 1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a及每週三次 皮下投與50 gg Actimmune®人類IFN-ylb之療程，其中治 療持續時間為4 8週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 gg INFERGEN®複合IFN-a及每週三次 皮下投與100 gg Actimmune®人類IFN-ylb之療程，其中治 療持續時間為4 8週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a、每週三次 皮下投與25 gg Actimmune®人類IFN-ylb及每天一次經口 151108.doc -66- 201124136 投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為48週。在此實施 例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為 1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-α、每週三次 皮下投與200 pg Actimmune®人類IFN-ylb及每天一次經口 投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為48週。在此實施 例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為 1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a及每週三次 皮下投與25 pg Actimmune®人類IFN-ylb之療程，其中治 療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每天一次或 每週三次皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a及每週三次 皮下投與200 pg Actimmune®人類IFN-ylb之療程，其中治 療持續時間為4 8週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 151108.doc -67- 201124136 週一次皮下投與100 Kg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續 時間為48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小 於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重 之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與1〇〇 Kg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a、每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個 體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與1〇〇 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a、每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-ylb 及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個 體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與1〇〇 gg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 151108.doc -68· 201124136 IFN-α及每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 之療程，其中治療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與1〇〇 Kg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α及每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-ylb 之療程，其中治療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每天一次經口投與病毒》坐之療程，其中治療持續 時間為48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小 於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重 之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與150 單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a、每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個 體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 151108.doc -69- 201124136 週一次皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α、每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-ylb 及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個 體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 之療程，其中治療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與150 gg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-ylb 之療程，其中治療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續 時間為48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小 於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重 之個體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 151108.doc -70- 201124136 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α、每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個 體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a、每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-ylb 及每天一次經口投與病毒唑之療程，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，病毒唑之投藥量對於體重小於75 kg之個體而言為1000 mg，且對於體重為75 kg或更重之個 體而言為1200 mg。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每週三次皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb 之療程，其中治療持續時間為48週。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以包含向具有 HCV感染之個體投與有效量之NS3抑制劑；及每10天或每 週一次皮下投與200 gg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及每週三次皮下投與100 pg Actimmune®人類IFN-ylb 151108.doc 71 201124136 之療程，其中治療持續時間為48週。 涉及投與NS3抑制劑、I型干擾素受體促效劑（例如IFN-a) 及II型干擾素受體促效劑（例如IFN-γ)之任一上述方法可藉 由投與有效量之TNF-a拮抗劑（例如除吡非尼酮或吡非尼酮 類似物外之TNF-a拮抗劑）來擴充。適用於該組合療法之例 示性非限制性TNF-a拮抗劑包括ENBREL®、REMICADE® 及 HUMIRA™。 一個實施例提供一種使用有效量之ENBREL®、有效量 之IFN-a、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑來治療患 者HCV感染之方法，其包含向該患者皮下投與每劑含有約 0.1 pg至約 23 mg、約 0.1 pg至約 1 pg、約 1 pg至約 10 pg、 約10 pg至約100 pg、約100 pg至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至 約20 mg、或約20 mg至約23 mg量之ENBREL®的 ENBREL®劑量，該投藥為每天、每隔一天、每週三次、 每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一次或 每隔一月一次、或每天實質上連續或連續，歷時治療所需 之持續時間。 一個實施例提供一種使用有效量之REMICADE®、有效 量之IFN-a、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑來治療 患者HCV感染之方法，其包含向該患者靜脈内投與每劑含 有約 0.1 mg/kg 至約 4.5 mg/kg、約 0.1 mg/kg 至約 0.5 mg/kg、約 0.5 mg/kg至約 1.0 mg/kg、約 1.0 mg/kg至約 1.5 mg/kg、約 1.5 mg/kg至約 2.0 mg/kg、約 2.0 mg/kg至約 2.5 151108.doc -72- 201124136 111§/1<^、約2_5 111轻/1^至約3.〇11^/1<^、約3.〇111吕/1<;§至約3.5 mg/kg、約 3.5 mg/kg至約 4.0 mg/kg、或約 4.0 mg/kg至約 4.5 mg/kg 量之REMICADE® 的 REMICADE®劑量，該投藥 為每天 '每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、每 隔一週、每月三次、每月一次或每隔一月一次、或每天實 質上連續或連續，歷時治療所需之持續時間。 一個實施例提供一種使用有效量之HUMIRA™、有效量 之IFN-α、有效量之lFN-γ及有效量之NS3抑制劑來治療患 者HCV感染之方法’其包含向該患者皮下投與每劑含有約 〇·1 Kg至約 35 mg、約 0.1 pg至約 1 、約 1 至約 1() 、 約10 gg至約100 pg、約1〇〇 至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約1〇 mg至約15 mg、約15 mg至 約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、或約 3 0 mg至約35 mg量之HUMIRA™的HUMIRA™劑量，該投 藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、 母隔一週、每月三次、每月一次或每隔一月一次、或每天 實質上連續或連續，歷時治療所需之持續時間。 與吡非尼酮之组合療法 在許多實施例中’方法提供包含投與如上文所述之NS3 抑制劑化合物及有效量之吡非尼酮或吡非尼酮類似物的組 合療法。在一些實施例中，在實施例之治療方法中共同投 與NS3抑制劑化合物、一或多種干擾素受體促效劑及吡非 尼酮或吡非尼酮類似物。在某些實施例中，共同投與NS3 抑制劑化合物、I型干擾素受體促效劑及吼非尼酮（或。比非 151 l〇8.(j〇c -73- 201124136 尼綱類似物）°在其他實施例中，共同投與聰抑制劑化合 物、I型干擾素受體促效劑、„型干擾素受體促效劑及吡非 尼綱（或》比非尼酮類似物）。適用於本文之㈣干擾素受體促 效劑包括任何IFN.a，諸如干擾素❿、干擾素心、干擾 素阿法空-1及聚乙二醇化跡α，諸如聚乙二醇化干擾素 a-2a、聚乙二醇化干擾素a_2b及聚乙二醇化複合干擾素， 諸如單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合干擾素。適用於本文 之II型干擾素受體促效劑包括任何干擾素_丫。 吡非尼酮或吡非尼酮類似物之投藥可為每月一次、每月 兩次、每月三次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週 四次、每週五次、每週六次、每天，或範圍為每天一次至 每天5次之每天分次給藥’時段範圍為約一天至約一週、 約兩週至約四週、約一個月至約兩個月、約兩個月至約四 個月、約四個月至約六個月、約六個月至約八個月、約八 個月至約1年、約1年至約2年、或約2年至約4年或更長時 間。 °比非尼酮或特定吼非尼酮類似物之有效劑量包括範圍為 每天約5 mg/kg至每天約125 mg/kg之基於體重的劑量，或 每天約400 mg至約3600 mg、或每天約800 mg至約2400 mg、或每天約1〇〇〇 mg至約1800 mg、或每天約1200 mg至 約1600 mg之固定劑量，每天分一到五個分次劑量經口投 與。適用於治療纖維變性疾病之°比非尼酮及特定。比非尼酮 類似物的其他劑量及調配物描述於美國專利第5,310,562 號、第 5,518,729號、第 5,716,632號及第 6,090,822號中。 151108.doc -74- 201124136 一個實施例提供任-上述方法，其經修改以包括向患者 共同投與療有效量之非尼酮或n比非尼酮類似物歷時 所需NS3抑制劑化合物療程之持續時間。 與TNF-α抬抗劑之組合療法 在許多實施例中’方法提供包含在治療HCv感染之組合 療法中投與有效量之如上文所述之NS3抑制劑化合物及有 效量之TNF-α拮抗劑的組合療法。 TNF-a拮抗劑之有效劑量範圍為每劑〇.1叫至4〇 mg，例 如每劑約0.1 gg至約0.5 μ§、每劑約〇·5 μ§至約丨.0叩、每 劑約1 ·0 pg至母劑約5·〇 pg、每劑約5·〇 gg至約1 〇 pg、每劑 約10 pg至約20 、每劑約2〇 至每劑約30 、每劑約 30 pg至母劑約40 pg、每劑約40 pg至每劑約50 pg、每劑 約50 pg至每劑約60 、每劑約60 pg至每劑約70 pg、每 劑約70 pg至約80 gg、每劑約80 pg至每劑約100 、每劑 約100 pg至約150 pg、每劑約150 至約200 pg、每劑約 200 pg至每劑約250 、每劑約250 gg至約3 00 gg、每劑 約3 00 pg至約400 pg、每劑約400 pg至約500 pg、每劑約 500 pg至約600 pg、每劑約600 pg至約700 pg、每劑約7〇〇 pg至約800 gg、每劑約800 pg至約900 pg、每劑約9〇〇 Kg 至約1000 gg、每劑約1 mg至約10 mg、每劑約10 mg至約 15 mg、每劑約15 mg至約20 mg、每劑約20 mg至約25 mg、每劑約25 mg至約30 mg、每劑約30 mg至約35 mg、 或每劑約35 mg至約40 mg。 在一些實施例中，TNF-a拮抗劑之有效劑量以每公斤體 151108.doc -75· 201124136 重毫克數表示。在此等實施例中，TNF-α拮抗劑之有效劑 量為每公斤體重約〇· 1 mg至每公斤體重約10 mg，例如每 公斤體重約0.1 mg至每公斤體重約0.5 mg、每公斤體重約 〇·5 mg至每公斤體重約1.0 mg、每公斤體重約1.〇 mg至每 公斤體重約2·5 mg、每公斤體重約2·5 mg至每公斤體重約 5.0 mg、每公斤體重約5.0 mg至每公斤體重約7.5 mg、或 每公斤體重約7.5 mg至每公斤體重約1 〇 mg。 在許多實施例中，TNF-α拮抗劑之投藥時段為約1天至約 7天、或約1週至約2週、或約2週至約3週、或約3週至約4 週、或約1個月至約2個月、或約3個月至約4個月、或約4 個月至約6個月、或約6個月至約8個月、或約8個月至約12 個月、或至少一年’且投藥時段可更長。TNF-a拮抗劑之 投藥可為每天三次、每天兩次、每天、每隔一天、每週兩 次、每週三次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一 次、實質上連續或連續。 在許多實施例中，投與多次劑量之TNF_a拮抗劑。舉例 而言，TNF-α拮抗劑之投藥為每月一次、每月兩次、每月 三次、每隔—週（q〇w)、每週—次（qw)、每週兩次⑼评）、 每週三次㈣ '每週四次、每週五次、每週六次、每隔一 天（qod)、每天（qd)、每天兩次（qid)或每天三次㈣、實質 上連續或連續，時段範圍為約_天至約—週、約兩週至約 四週、約-個月至約兩個月、約兩個月至約四個月、約四 :月至約六個S、約六個月至約八個月、約八個月至W 年、約1年至約2年、或約2年至約4年或更長時間。 151108.doc -76- 201124136 般以各別調配物形式投與TNF-α拮抗劑及NS3抑制 劑TNF α拮抗劑及NS3抑制劑可實質上同時投與 彼此約30刀鐘、約丨小時、約2小時、約4小時、約8小:夸、 約16小時、約24小時、約36小時、約72小時、約4天、約7 天或約2週内投與。 一個實施例提供—種使用有效量之TNF_a拮抗劑及有效 量之NS3抑制劑來治療患者Hcv感染之方法，其包含向該 患者皮下投與每劑含有約〇」叫至約4〇 mg量之TNF_a拮抗 劑的TNF-α拮抗劑劑量，該投藥為每天、每隔一天、每週 三次或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 一個實施例提供一種使用有效量之ENBREL®及有效量 之NS3抑制劑來治療患者HCV感染之方法，其包含向該患 者皮下4又與每劑含有〇. 1 pg至約23 mg、約〇. 1 pg至約1 pg、約1 pg至約1〇 pg、約pg至約叫、約叫至約 1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約 15 mg、約15 mg至約20 mg、或約20 mg至約23 mg量之 ENBREL®的ENBREL®劑量，該投藥為每天、每隔一天、 每週三次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、 每月一次或每隔一月一次、或每天實質上連續或連續，歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 一個實施例提供一種使用有效量之REMICADE®及有效 量之NS3抑制劑來治療患者HCV感染之方法，其包含向該 患者靜脈内投與每劑含有約0.1 mg/kg至約4.5 mg/kg、約 151108.doc -77- 201124136 0.1 mg/kg至約 0.5 mg/kg、約 0.5 mg/kg至約 1.0 mg/kg、約 1.0 mg/kg至約 1.5 mg/kg、約 1.5 mg/kg至約 2.0 mg/kg、約 2.0 mg/kg 至約 2.5 mg/kg、約 2.5 mg/kg 至約 3.0 mg/kg、約 3.0 mg/kg 至約 3.5 mg/kg、約 3.5 mg/kg 至約 4.0 mg/kg、或 約 4.0 mg/kg 至約 4.5 mg/kg 量之 REMICADE® 的 REMICADE®劑量，該投藥為每天、每隔一天、每週三 次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一 次或每隔一月一次、或每天實質上連續或連續，歷時用 N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 一個實施例提供一種使用有效量之HUMIRA™及有效量 之NS3抑制劑來治療患者HCV感染之方法，其包含向該患 者皮下投與每劑含有約〇· 1 pg至約35 mg、約0.1 pg至約1 pg、約1 pg至約10 pg、約10 pg至約100 pg、約100 pg至約 1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約 1 5 mg、約 1 5 mg至約 20 mg、約 20 mg至約 25 mg、約 25 mg 至約30 mg、或約30 mg至約35 mg量之HUMIRA™的 HUMIRA™劑量，該投藥為每天、每隔一天、每週三次、 每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月一次或 每隔一月一次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑 制劑化合物治療所需之持續時間。 與胸腺素-α之組合療法 在許多實施例中，方法提供包含在治療HCV感染的組合 療法中投與有效量之如上文所述之NS3抑制劑化合物及有 效量之胸腺素-α的組合療法。 151108.doc -78- 201124136 胸腺素-α之有效劑量範圍為約0.5 mg至約5 mg，例如約 0.5 mg至約 1.〇 mg、約 1.0 mg至約 1.5 mg、約 1.5 mg至約 2.0 mg、約 2.0 mg 至約 2.5 mg、約 2.5 mg 至約 3.0 mg、約 3.0 mg 至約 3.5 mg、約 3.5 mg 至約 4.0 mg、約 4.0 mg 至約 4.5 mg、或約4.5 mg至約5.0 mg。在特定實施例中，胸腺 素-α之投藥劑量含有1.〇 mg或1.6 mg的量。 一個實施例提供一種使用有效量之ZADAXIN™胸腺素·α 及有效量之NS3抑制劑來治療患者HCV感染之方法，其包 含每週兩次向該患者皮下投與每劑含有約1〇 mg至約κ6 mg量之ZADAXIN™劑量’歷時用NS3抑制劑化合物治療所 需之持續時間。 與TNF-α拮抗劑及干擾素之組合療法 一些實施例提供一種治療具有HCV感染之個體之HCV感 染的方法’該方法包含投與有效量之NS3抑制劑、及有效 量之TNF-α拮抗劑、及有效量之一或多種干擾素。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-γ及有效量之TNF-a拮抗劑來治療患者之HCV感染， 該方法包含向該患者投與每劑ΙρΝ·γ含有約丨〇吨至約3〇〇 藥物量之IFN-γ劑量與每劑TNF_a拮抗劑含有約〇」閜至 約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該ΙρΝ_γ之皮下投 藥為每天、每隔-天、每週三次、每週兩次、每週一次、 每隔週 '每月二-欠 '每月—次、或每天實質上連續或連 續’該TNF-a拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週 三次或每週^欠、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3 151108.doc -79- 201124136 抑制劑化合物治療所需之持續時間β 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-γ及有效罝2TNF-a拮抗劑來治療患者之HCV感染， 該方法包含向該患者投與每劑ΙΙ?Ν_γ含有約丨〇叫至約丨〇〇 Kg藥物量之IFN-γ劑量與每劑TNF_a拮抗劑含有約〇1吨至 約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該11?1^丫之皮下投 藥為每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、 每隔-週、每月二次、每月—次、或每天實質上連續或連 續，該TNF-a拮抗劑之皮.下投藥為每天、每隔一天、每週 人或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-γ及有效量4^TNF_a拮抗劑來治療患者之病毒感染， 該方法包含向該患者投與含有每週約3〇 ^至約〗，〇〇〇 ^藥 物量之總每週圆-γ劑量與每劑括㈣含有約〇 ι吨 、勺40 mg量之TNF_a拮抗劑劑量之組合，該之皮下 =藥(分次給藥)為每天、每隔一天、每週三次、每週兩 人或為實質上連續或連續投藥，該TNF_a拮抗劑之皮下 投藥為每天、每隔—天、每週三次或每週兩次、或每天實 質上連續或㈣，歷時用NS3抑·化合物治療所需之持 續時間。 實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 γ及有效量之TNF_a括抗劑來治療患者之病毒感染， 該方法包含向該患者投與含有每週約100 gg至約300盹藥 151I08.doc 201124136 物量之總每週IFN-γ劑量與每劑TNF-α拮抗劑含有約0.1 至約40 mg量之TNF-α拮抗劑劑量之組合，該IFN-γ之皮下 投藥（分次給藥）為每天、每隔一天 '每週三次、每週兩 次，或為實質上連續或連續投藥，該TNF-a拮抗劑之皮下 投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週兩次、或每天實 質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持 續時間。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-a及有效量之TNF-a拮抗劑來治療 患者之HCV感染，該方法包含向該患者投與每劑 INFERGEN®含有約1 pg至約30 pg藥物量之INFERGEN®劑 量與每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a 括抗劑劑量之組合，該INFERGEN®之皮下投藥為每天、 每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次 '每隔一週、 每月三次、每月一次、或每天實質上連續或連續，該TNF-a 拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週兩 次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 一個實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之INFERGEN®複合IFN-a及TNF-a拮抗劑來治療患者之 HCV感染，該方法包含向該患者投與每劑INFERGEN®含 有約1 pg至約9 pg藥物量之INFERGEN®劑量與每劑TNF-a 括抗劑含有約〇. 1 pg至約40 mg量之TNF-a结抗劑劑量之組 合，該INFERGEN®之皮下投藥為每天、每隔一天、每週 151108.doc -81 · 201124136 三次、每週兩次、每週一次、每隔一週、每月三次、每月 一次、或每天實質上連續或連續，該TNF-α拮抗劑之皮下 投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週兩次、或每天實 質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持 續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-a及有效量之TNF-a拮抗劑來治療患 者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑聚乙二醇化 複合IFN-a(PEG-CIFN)含有約4 pg至約60 pg量之CIFN胺基 酸重量的PEG-CIFN劑量與每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg 至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該PEG-CIFN之 皮下投藥為每週一次、每隔一週、每月三次或每月，該 TNF-a拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次或 每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑 化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之聚乙二醇化複合IFN-a及有效量之TNF-a拮抗劑來治療患 者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑聚乙二醇化 複合IFN-a(PEG-CIFN)含有約18 pg至約24 pg量之CIFN胺 基酸重量的PEG-CIFN劑量與每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該PEG-CIFN 之皮下投藥為每週一次、每隔一週、每月三次或每月，該 TNF-a拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次或 每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑 151108.doc • 82 201124136 化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-a 2a或2b或2c及有效量之TNF-α拮抗劑來治療患者 之病毒感染’該方法包含向該患者投與每劑IFN_a 2a、2b 或2c含有約1 MU至約20 MU藥物量之IFN-a 2a、2b或2c劑 量與母劑TNF-α括抗劑含有約〇·ι pg至約4〇 mg量之TNF-α 括抗劑劑量之組合’該IFN-α 2a、2b或2c之皮下投藥為每 天、每隔一天、每週三次、每週兩次、或每天實質上連續 或連續，該TNF-α拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、 每週三次或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用 N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法’其經修改以使用有效量 之IFN-a 2a或2b或2c及有效量之TNF-a拮抗劑來治療患者 之病毒感染’該方法包含向該患者投與每劑IFN-a 2a、2b 或2c含有約3 MU藥物量之IFN-α 2a、2b或2c劑量與每劑 TNF-α拮抗劑含有約〇·1 pg至約40 mg量之TNF-α拮抗劑劑 量之組合，該IFN-α 2a、2b或2c之皮下投藥為每天、每隔 一天、每週三次、每週兩次、或每天實質上連續或連續， 該TNF-cx拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次 或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制 劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之IFN-α 2a或2b或2c及有效量之TNF-α拮抗劑來治療患者 之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑IFN-a 2a、2b 151108.doc ·83· 201124136 或2c含有約10 MU藥物量之IFN-α 2a、2b或2c劑量與每劑 TNF-α拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF-α拮抗劑劑 量之組合，該IFN-α 2a、2b或2c之皮下投藥為每天、每隔 一天、每週三次、每週兩次、或每天實質上連續或連續， 該TNF-α拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次 或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制 劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及有效量之TNF-α拮抗劑 來治療患者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑 PEGASYS®含有約90 pg至約360 pg藥物量之PEGASYS®劑 量與每劑TNF- α拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF -α 拮抗劑劑量之組合，該PEGASYS®之皮下投藥為每週一 次、每隔一週、每月三次或每月，該TNF-α拮抗劑之皮下 投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週兩次、或每天實 質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持 續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a及有效量之TNF-a拮抗劑 來治療患者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每劑 PEGASYS®含有約180 pg藥物量之PEGASYS®劑量與每劑 TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑 量之組合，該PEGASYS®之皮下投藥為每週一次、每隔一 週、每月三次或每月，該TNF-a拮抗劑之皮下投藥為每 151108.doc • 84· 201124136 天、每隔一天、每週三次或每週兩次、或每天實質上連續 或連續，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及有效量之TNF-α拮 抗劑來治療患者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每 劑PEG-INTRON®含有每公斤體重約0.75 pg至約3·0 藥 物量之PEG-INTRON®劑量與每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該PEG-INTRON®之皮下投藥為每週一次、每隔一週、每月三次 或每月，該TNF-a拮抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、 每週三次或每週兩次、或每天實質上連續或連續，歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 另一實施例提供任一上述方法，其經修改以使用有效量 之PEG-INTRON®聚乙二醇化IFN-a2b及有效量之TNF-a拮 抗劑來治療患者之病毒感染，該方法包含向該患者投與每 劑PEG-INTRON®含有每公斤體重約1.5 pg藥物量之PEG-INTRON®劑量與每劑TNF-a拮抗劑含有約0.1 pg至約40 mg 量之TNF-a拮抗劑劑量之組合，該PEG-INTRON®之皮下投 藥為每週一次、每隔一週、每月三次或每月，該TNF-a拮 抗劑之皮下投藥為每天、每隔一天、每週三次或每週兩 次、或每天實質上連續或連續，歷時用NS3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 與其他抗病毒劑之組合療法 諸如HCV NS3解旋酶之抑制劑的其他藥劑亦為對於組合 151108.doc -85 - 201124136 療法具有吸引力之藥物，且預期用於本文所述之組合療法 中。諸如鐘頭核酶（HeptazymeTM)之核糖核酸酶及與HCV蛋 白序列互補且抑制病毒核心蛋白表達之硫代麟酸酯寡核苷 酸亦適用於本文所述之組合療法中。 在一些實施例中，在整個用本文所述之NS3抑制劑化合 物治療的過程期間投與其他抗病毒劑，且治療時段之開始 及結束同時發生。在其他實施例中，其他抗病毒劑之投藥 時段與NS3抑制劑化合物治療之投藥時段重疊，例如用其 他抗病毒劑治療在NS3抑制劑化合物治療之前開始且在 NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；用其他抗病毒劑治 療在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑制劑 化合物治療結束之後結束；用其他抗病毒劑治療在NS3抑 制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑制劑化合物治療 結束之前結束；或用其他抗病毒劑治療在NS3抑制劑化合 物治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之後 結束。 N S 3抑制劑化合物可與一或多種其他抗病毒劑一起投與 (亦即以各別調配物形式同時投與；以同一調配物形式同 時投與；以各別調配物形式且在約48小時内、在約36小時 内、在約24小時内、在約16小時内、在約12小時内、在約 8小時内、在約4小時内、在約2小時内、在約丨小時内、在 約30分鐘内或在約15分鐘或更短時間内投與）。 作為非限制性實例，以IFN_a療程為特色之任一上述方 法可經修改以用包含以下之單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複 i51108.doc -86· 201124136 合IFN-α療程替換標的IFN-α療程：皮下投與每劑含有100 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量， 該投藥為每週一次、每8天一次或每10天一次，歷時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a療程為特色之任一上述方 法可經修改以用包含以下之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複 合IFN-a療程替換標的IFN-a療程：皮下投與每劑含有150 Kg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a劑量， 該投藥為每週一次、每8天一次或每10天一次，歷時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a療程為特色之任一上述方 法可經修改以用包含以下之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複 合IFN-a療程替換標的IFN-a療程：皮下投與每劑含有200 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a劑量， 該投藥為每週一次、每8天一次或每10天一次，歷時用NS3 抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a療程為特色之任一上述方 法可經修改以用包含以下之INFERGEN®干擾素阿法空-1 療程替換標的IFN-a療程：皮下投與每劑含有9 pg藥物量 之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量，該投藥為每天一次 或每週三次，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 作為非限制性實例，以IFN-a療程為特色之任一上述方 法可經修改以用包含以下之INFERGEN®干擾素阿法空-1 151108.doc -87 - 201124136 療程替換標的IFN-α療程：皮下投與每劑含有15 藥物量 之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量，該投藥為每天一次 或每週三次，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 作為非限制性實例，以IFN-γ為特色之任一上述方法可 經修改以用包含以下之IFN-γ療程替換標的IFN-γ療程：每 週三次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ劑量，歷時 用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-γ為特色之任一上述方法可 經修改以用包含以下之IFN-γ療程替換標的IFN-γ療程：每 週三次皮下投與每劑含有5 0 pg藥物量之IFN-γ劑量，歷時 用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-γ為特色之任一上述方法可 經修改以用包含以下之IFN-γ療程替換標的IFN-γ療程：每 週三次皮下投與每劑含有1 〇〇 Kg藥物量之IFN-γ劑量，歷時 用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有100 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a 劑量，該投藥為每週一次、每8天一次或每10天一次；及 (b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量； 歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以TNF拮抗劑療程為特色之任一上 151108.doc -88 - 201124136 述方法可經修改以用包含以下之TNF拮抗劑療程替換標的 TNF拮抗劑療程：投與一定劑量之選自由以下組成之群的 TNF拮抗劑：（a)每劑25 mg藥物量之依那西普（etanercept)， 每週兩次皮下投與；（b)每劑每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗（infliximab)，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内 投與；或（c)每劑40 mg藥物量之阿達木單抗 (adalimumab)，每週一次或每2週一次皮下投與；歷時用 NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN- α與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有100 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a 劑量，該投藥為每週一次、每8天一次或每1 0天一次；及 (b)每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑 量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有150 藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a 劑量，該投藥為每週一次、每8天一次或每1 0天一次；及 (b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量； 歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 151108.doc -89- 201124136 療程替換標的IFN-α與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有150 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a 劑量，該投藥為每週一次、每8天一次或每10天一次；及 (b)每週三次皮下投與每劑含有100 藥物量之IFN-γ劑 量；歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-α與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有200 藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a 劑量，該投藥為每週一次、每8天一次或每1 0天一次；及 (b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量； 歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)皮下投與每劑含 有200 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-cx 劑量，該投藥為每週一次、每8天一次或每10天一次；及 (b)每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑 量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ 151108.doc •90- 201124136 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有100 gg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用N S 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IF N - a與IF N - γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ 151108.doc -91 - 201124136 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-cx與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-α與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有100 藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有15 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有15 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每週三次皮下投 與每劑含有15 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ 151108.doc •92· 201124136 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有15 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與IFN-γ組合療程為特色之 任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與IFN-γ組合 療程替換標的IFN-a與IFN-γ組合療程：（a)每天一次皮下投 與每劑含有15 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑 量；及（b)每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN-a ' IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有100 pg藥物量 之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量，該投藥為 151108.doc •93· 201124136 母週一次、每8天一次或每1 〇天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑量；及投與一定劑 量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每 週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（Πί)4〇 mg 量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、ΙΪ?Ν γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有1〇()盹藥物量 之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN_a劑量，該投藥為 母週一-人、每8天一次或每1 〇天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有50 藥物量之IFN_y劑量；及（c)投與一定劑量 之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週 兩-人皮下投與，（u)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗，第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（iH)4〇mg 量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a、ΙΡΝ_γ及TNF结抗劑組合 療程為特色之任-上述方法可經修改以用包含以下之iFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、ΙρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合療程：⑷皮下投與每劑含有ΐ5〇叩藥物量 之單聚乙二醇（3〇 kD ’線性）化複合劑量，該投藥為 151108.doc •94· 201124136 每週一次、每8天一次或每10天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一定劑量 之選自以下的TNF括抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週 兩-人皮下技與，（ii)母公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（iii)4〇 mg 莖之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下投與丨歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的iFN-a、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有丨5〇叩藥物量 之單聚乙二醇（30 kD ’線性）化複合IFN_a劑量，該投藥為 每週一次、每8天一次或每1〇天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（e)投與一定劑 量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每 週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（iii)4〇 mg 量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a、ΙΡΝ_γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、抒义丫及 TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有2〇〇畔藥物量 之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN_a劑量，該投藥為 151108.doc •95· 201124136 每週一次、每8天一次或每10天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一定劑量 之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週 兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（丨丨丨)4〇 mg 量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF括抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、IFN_^ TNF拮抗劑組合療程：（a)皮下投與每劑含有2〇〇吨藥物量 之單聚乙二醇（30 kD ’線性）化複合iFN-α劑量，該投藥為 每週一次、每8天一次或每1〇天一次；（b)每週三次皮下投 與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與一定劑 量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每 週兩-人皮下投與’（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單 抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或（iii)4〇 mg 量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下投與；歷 時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、11?]^_丫及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有9叫 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空_丨劑量；（b)每週三次 151108.doc •96- 201124136 皮下投與每劑含有25 pg藥物量之ΐρΝ-γ劑量；及（c)投與一 定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（丨）25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（Π)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗’第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、斤义丫及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有9吨 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空·！劑量；（b)每週三次 皮下投與每劑含有50 pg藥物量2IFN_Y劑量；及投與一 定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及ό週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 才又與，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a、ΙΡΝ·γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之iFN.a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、ΙρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有9叫 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空_丨劑量；（b)每週三次 皮下投與每劑含有Mg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 151108.doc 97- 201124136 普’每週兩次皮下投與；（Η)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a、IFN_Y及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、11?义丫及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有9料 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空_丨劑量；（b)每週三次 皮下投與每劑含有25 pg藥物量之iFN-Y劑量；及（c)投與一 定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與’歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持績時間。 作為非限制性實例’以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、抒义^^及 TNF拮抗劑組合療程：⑷每天一次皮下投與每劑含有9叫 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量；（b)每週三次 皮下投與每劑含有50 pg藥物量之lFN-γ劑量；及（c)投與一 定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 151108.doc -98· 201124136 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a、IFN_y& TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之iFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、ιρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有9叫 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空_丨劑量；（13)每週三次 皮下投與每劑含有100 Pg藥物量2ΙΡΝ_γ劑量；及（C)投與 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以iFN_a、IFN_Y& TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、汀义丫及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有i5 藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空_丨劑量；（b)每週三 次皮下投與每劑含有25 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗’每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 151108.doc -99· 201124136 作為非限制性實例，以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN-α、IFN-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有15 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量；每週三 次皮下投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量；及投與 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a、ΙΡ·Ν_γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之ΙρΝ-α 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、ΙρΝ_γ& TNF拮抗劑組合療程：（a)每週三次皮下投與每劑含有ι5 Pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空 < 劑量；（b)每週三 次皮下投與每劑含有1〇〇 藥物量之11?1<[_丫劑量；及（c)投 與一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那 西普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之 央利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (出)4〇11^量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a、IF沐？及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任-上述方法可經修改以用包含以下之跡a 151108.doc -100· 201124136 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、IFN_T& TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有j 5 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空·〗劑量；（b)每週三 次皮下投與每劑含有25 pg藥物量<IFN_Y劑量；及（c)投與 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例’以IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之lFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a、ΙρΝ-γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有^ $ pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空]劑量；（b)每週三 次皮下投與每劑含有50叫藥物量iIFN_y劑量；及（c)投與 一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那西 普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，第0、2及ό週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 才又與，歷時用NS 3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a、11^_7及TNF拮抗劑組合 療程為特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之iFN_a 、IFN-γ及TNF拮抗劑組合療程替換標的ΙΡΝ·α、ιρΝ_γ及 TNF拮抗劑組合療程：（a)每天一次皮下投與每劑含有Μ
151I08.doc -101 - S 201124136 pg藥物量之INFERGEN®干擾素阿法空-1劑量；（b)每週三 次皮下投與每劑含有1〇〇叫藥物量2IFN_Y劑量；及卜）投 與一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那 西普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 111§藥物量之 英利昔單抗，第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與’歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-a與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與 TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a與tnf拮抗劑組合療 程：（a)皮下投與每劑含有100 藥物量之單聚乙二醇（3〇 kD ’線性）化複合iFN-α劑量’該投藥為每週一次、每8天 一次或每10天一次；及（b)投與一定劑量之選自以下的TNF 拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普’每週兩次皮下投與；（ii) 母公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，第〇、2及6週以及 之後母8週靜脈内投與；或（iii)4〇 mg量之阿達木單抗，每 週一次或每隔一週一次皮下投與；歷時用NS3抑制劑化合 物治療所需之持續時間。
作為非限制性實例’以IFN-a與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-a與 TNF结抗劑組合療程替換標的iFN-a與TNF拮抗劑組合療 程：（a)皮下投與每劑含有150 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD ’線性）化複合iFN-α劑量，該投藥為每週一次、每8天 一次或每10天一次；及（b)投與一定劑量之選自以下的TNF 151108.doc •102· 201124136 拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週兩次皮下投與；（ii) 每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，第〇、2及6週以及 之後每8週靜脈内投與；或（iii)40 „^量之阿達木單抗，每 週一次或每隔一週一次皮下投與；歷時用NS3抑制劑化合 物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN-α與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a與 TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN-a與tnF拮抗劑組合療 程：（a)皮下投與每劑含有200 pg藥物量之單聚乙二醇（3〇 kD ’線性）化複合IFN_a劑量，該投藥為每週一次、每8天 一次或每10天一次；及（b)投與一定劑量之選自以下的Tnf 拮抗劑：（i)25 mg量之依那西普，每週兩次皮下投與；（u) 每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，第〇、2及6週以及 之後每8週靜脈内投與；或（iii)40 111§量之阿達木單抗，每 週一次或每隔一週一次皮下投與；歷時用NS3抑制劑化合 物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_a與 TNF拮抗劑組合療程替換標的IFN_a與TNF拮抗劑組合療 程··（a)皮下投與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾 素阿法空-1劑量，該投藥為每天一次或每週三次；及（1))投 與一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那 西普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg_物量之 英利昔單抗’第0、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 151108.doc -103- 201124136 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 技與，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以IFN_a與TNF拮抗 特色之任-上述方法可經修改以用包含以下之二= TNF拮抗劑組合療程替換標的117冰〇1與ΤΝρ>拮抗劑組合療 程：（a)皮下投與每劑含有15 藥物量之INFERGEN®干擾 素阿法空-1劑量，該投藥為每天一次或每週三次；及沙)投 與一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之依那 西普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物量之 英利昔單抗，第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内投與；或 (iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一次皮下 投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以117]^_7與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN_γ與TNF 拮抗劑組合療程替換標的ΙΙ?Ν_γ與TNF拮抗劑組合療程： (a) 每週三次皮下投與每劑含有25 藥物量之IFN-γ劑量； (b) 投與一定劑量之選自以下的tnf拮抗劑：（i)25 mg量之 依那西普’每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物 量之英利昔單抗’第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内投 與；或（iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一 次皮下投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。
作為非限制性實例，以IFN-γ與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之IFN-γ與TNF 151108.doc •104· 201124136 拮抗劑組合療程替換標的IFN-γ與TNF拮抗劑組合療程： (a) 每週三次皮下投與每劑含有50 藥物量之lFN-γ劑量； (b) 投與一定劑量之選自以下的TNF拮抗劑：（i)25 mg量之 依那西普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg藥物 量之英利昔單抗，第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内投 與；或（iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週一 次皮下投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時 間。 作為非限制性實例，以IFN-Y與TNF拮抗劑組合療程為 特色之任一上述方法可經修改以用包含以下之11?1^_丫與tnf 枯抗劑組合療程替換標的IFN-γ與TNF拮抗劑組合療程： ⑷每週三次皮下投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑 里’（b)投與一定劑量之選自以下的tnf拮抗劑：（i)25 mg 里之依那西普，每週兩次皮下投與；（ii)每公斤體重3 mg 藥物量之英利昔單抗，第〇、2及6週以及之後每8週靜脈内 投與；或（iii)40 mg量之阿達木單抗，每週一次或每隔一週 -人皮下投與；歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續 時間。 合IFN-α療程之任一 一上述方法可經修改以用包含以下之聚
物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，包括單聚乙二醇kD，線性）化複 151108.doc 201124136 作為非限制性實例，包括單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複 合IFN-ct療程之任一上述方法可經修改以用包含以下之聚 乙二醇化干擾素a_2b療程替換單聚乙二醇（30 kD，線性）化 複合IFN-a療程：每週一或兩次皮下投與每劑含有丨〇肫至 1.5 pg藥物量之聚乙二醇化干擾素a-2b劑量，歷時用抑 制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，任一上述方法可經修改以包括每天 經口投與含有400 mg、800 mg、1〇〇〇邮或12〇〇叫藥物量 之病t坐劑量，每天分兩個或兩個以上分次劑量給藥，歷 時用聰抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，任一上述方法可經修改以包括投與 =有以下之病毒。坐劑量：⑴對於體重小於75 ^之患者而 。為每天口服1〇〇〇 mg藥物量；（⑴對於體重大於或等於75 kg之患者而言為每天口服12〇()叫藥物量，視情況每天分 兩個或兩個以上分次劑量給藥，歷時用ns3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，任—上述方法可經修改以用包含以 下之㈣抑制劑療程替換標的购抑制劑療程：每天經口 投/、每A斤體重0.W mg至〇」邮藥物劑量，視情況每天分 兩個或兩個以上分次劑量給藥’歷時用抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，任—上述方法可經修改以用包含以 :之购抑制劑療程替換標的购抑制劑療程：每天經口 &與母公斤體重0·1 mg至1叫藥物劑量，視情況每天分兩 I51108.doc 201124136 個或兩個以上分次劑量給藥，歷時用NS3抑制劑化合物治 療所1¾之持續時間。 作為非限制性實例，任—上述方法可經修改以用包含以 下之NS3抑制劑療程替換標的NS3抑制劑療程··每天經口 技 '、每A斤體重1 〇^至〗〇 mg藥物劑量，視情況每天分兩 個或兩個以上分次劑量給藥，歷時用NS3抑制劑化合物治 療所需之持續時間。 作為非限制性實例，任—上述方法可經修改以用包含以 下之NS3抑制劑療程替換標的NS3抑制劑療程：每天經口 投與每公斤體重1〇 „^至1〇〇爪§藥物劑量，視情況每天分 兩個或兩個以上分次劑量給藥，歷時用NS3抑制劑化合物 治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以NS5B抑制劑療程為特色之任一 上述方法可經修改以用包含以下之N s 5 B抑制劑療程替換 標的NS3抑制劑療程：每天經口投與每公斤體重〇〇ι至 〇·1 mg藥物劑量，視情況每天分兩個或兩個以上分次劑量 給藥，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以NS5B抑制劑療程為特色之任一 上述方法可經修改以用包含以下之NS5B抑制劑療程替換 標的NS3抑制劑療程：每天經口投與每公斤體重〇」^^至丄 mg藥物劑量，視情況每天分兩個或兩個以上分次劑量給 樂’歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以NS5B抑制劑療程為特色之任一 上述方法可經修改以用包含以下之>^53抑制劑療程替換 151108.doc •107· 201124136 標的NS5B抑制劑療程：每天經口投與每公斤體重】 10 mg藥物劑量，視情況每天分兩個或兩個以上分次J量 給藥，歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 作為非限制性實例，以NS5B抑制劑療程為特色之任一 上述方法可經修改以用包含以下之NS5B抑制劑療程替換 標的NS5B抑制劑療程：每天經口投與每公斤體重^ 〇 100 mg藥物劑量，視情況每天分兩個或兩個以上分次劑量 給藥’歷時用NS3抑制劑化合物治療所需之持續時間。 本發明實施例提供一種治療C型肝炎病毒感染之方法， 其包括根據護理療程標準（S0C)向人類投與一定劑量之聚 乙二醇化干擾素a-2a及病毒唑，與ITMN_191或其醫藥學上 可接受之鹽的組合。ITMN-191之化學結構展示如下。在 一些實施例中，聚乙二醇化干擾素a_2a及病毒唑與itmn_i9i 或其醫藥學上可接受之鹽的組合係組合投與且在處理丨今天 後提供低於約43 IU/mL、低於約25 IU/mL或低於約9 3 IU/mL之HCV RNA含量。在一些實施例十，聚乙二醇化干 擾素cx-2a之劑量可為每劑約18〇叫聚乙二醇化干擾素 a-2a，每週一次皮下投與，歷時所需治療持續時間。在一 些實施例中，聚乙二醇化干擾素a_2a之劑量可為在每劑每 公斤體重約1.0㈣至約15吨藥物之範圍内的量，每週一 或兩次皮下投與，歷時用ITMN_191及利巴韋林治療所需 之持續時間。在一些實施例中，病毒唑之劑量可為每天口 服、’勺400 mg、約800 mg、約1〇〇〇 mg或約1200 mg藥物，視 情況每天分兩個或兩個以上分次劑量，歷時用聚乙二醇化 I51108.doc •108· 201124136 干擾素a_2a及ΙΤΜΝ_191治療所需之持續㈣。在—些實施 例中，病毒。坐之劑量可為對於體重小於75 kg之患者而言 每天口服約1〇〇〇爪§藥物之量，或對於體重大於或等於75 kg之患者而言每天口服約12〇〇 mg藥物之量，視情況每天 分兩個或兩個以上分次劑量，歷時用聚乙二醇化干擾素 a-2a及ITMN-191治療所需之持續時間。 在-些實施例中，soc療程中之聚乙二醇化干擾素a_2a 及病毒唑之投藥量可由於與ITMN_191組合而降低。舉例 而言，聚乙二醇化干擾素a_2a及病毒唑之量可在組合治療 期間降低至低於SOC約1 〇%至約75%。 患者鑑別 在某些實施例中，根據患者所展現之某些疾病參數，諸 如初始病毒負荷、患者Hcv感染之基因型、患者肝纖維化 之肝組織學及/或階段來選擇用於治療HcV患者之藥物療 法的特定療程。 因此’ 一些實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方 法’其中標的方法經修改以持續48週治療曾經治療失敗之 患者。 其他實施例提供任一上述用於HCV之方法，其中標的方 法經修改以治療無反應患者，其中該患者接受48週治療過 程。 其他實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以治療復發患者，其中該患者接受48週 治療過程。 151108.doc -109· 201124136 其他實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以治療感染Hcv基因型〗但未曾接受過 冶療之患者，其中該患者接受週治療過程。 其他實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以治療感染HCV基因型4但未曾接受過 治療之患者，其中該患者接受48週治療過程。 其他實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以治療感染HCV基因型1但未曾接受過 治療之患者，其中該患者具有高病毒負荷（hvl)，其中 HVL」係指HCV病毒負荷大於每毫升血清2χ 1〇6個HCy 基因組複本，且其中該患者接受48週治療過程。 一個實施例提供任一上述用於治療Hcv感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴藉由Kn〇deii分值3 所量測，鑑別具有晚期或嚴重期肝纖維化之患者；接 著（2)向該患者奴與標的方法之藥物療法，歷時約μ週至約 6〇週、或約3〇週至約—年、或約36週至約5Q週、或約週 至約48週、或至少約24週、或至少約3〇週、或至少約％ 週、或至少約40週、或至少約㈣、或至少約6〇 段。 另-實施例提供任-上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟··⑴藉由分值3 或4所量測’鑑別具有晚期或嚴重期肝纖維化之患者；接 者（2)向該患者投與標的方法之藥物療法，歷時約4〇週至約 5 0週或約4 8週之時段。 151108.doc -110- 201124136 另—實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有hcv基因 型1感染且初始病毒負荷A於每毫升患者血清2百萬個病毒 基因組複本之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約24週至約60週、或約3〇週至約一年、或約％ 週至約50週、或約40週至約銘週、或至少約以週、或至少 約30週、或至少約36週、或至少約4〇週、或至少約⑼週、 或至少約6〇i之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有Hcv基因 型1感染且初始病毒負冑大於每毫升患者血清2百萬個病毒 基因組複本之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約40週至約50週或約48週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有Hcv基因 型1感染且初始病毒負荷大於每毫升患者血清2百萬個病毒 基因組複本且如藉由KnodeU分值〇、所量測無肝纖維 化或有早期肝纖維化之患者；接著（2)向該患者投與標的方 法之藥物療法，歷時約24週至約60週、或約3〇週至約一 年、或約36週至約50週、或約4〇週至約48週、或至少約24 週、或至少約30週、或至少約36週、或至少約4〇週、或至 少約4 8週、或至少約6 0週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：（丨）鑑別具有Hcv基因 151108.doc -111- 201124136 型1感染且初始病毒負荷大於每毫升患者血清2百萬個病毒 基因組複本且如藉由Knodell分值〇、i或2所量測無肝纖維 化或有早期肝纖維化之患者；接著⑺向該患者投與標的方 法之藥物療法，歷時約4〇週至約5〇週或約48週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別具有HCV基因 型1感染且初始病毒負荷小於或等於每毫升患者血清2百萬 個=毒基因組複本之患者；接著（2)向該患者投與標的方法 之藥物療法，歷時約20週至約5〇週、或約24週至約48週、 ，約30週至約40週、或至多約20週、或至多約24週、或至 夕、·々30週、或至多約36週、或至多約週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有Hcv基因 型1感染且初始病毒負荷小於或等於每毫升患者血清2百萬 個病母基因組複本之患者；接著⑺向該患者投與標的方法 之藥物療法，歷時約20週至約24週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方祕修改以包括以下步驟：⑴㈣具有㈣基因 型1感染且初始病毒負荷小於或等於每毫升患者企清2百萬 個病毒基ϋ組複本之患者；接著⑺向該患者投與標的方法 之藥物療法’歷時約24週至約48週之時段。 另—實施例提供任一上述用於治療Hcv感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴刻具有hcv基因 型2或3感染之患者；接著⑺向該患者投與標的方法之藥物
1511〇8.(J〇C 112· 201124136 療法，歷時約24週至約60週、或約30週至約一年、或約％ 週至約50週、或約4〇週至約48週、或至少約24週或至少 約30週、或至少約36週、或至少約4〇週、或至少約48週、 或至少約60週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別具有Hcv基因 型2或3感染之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約20週至約50週、或約24週至約48週、或約3〇 週至約40週、或至多約2〇週、或至多約24週、或至多約％ 週、或至多約3 6週、或至多約4 8週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方盆 中標的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有Hcv基因 型2或3感染之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約20週至約24週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療Hcv感染之方法其 中標的方法經修改以包括以下步驟：〇)鑑別具有HCv基因 型2或3感染之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法’歷時至少約24週之時段。 另一實施例提供任一上述用於治療Hcv感染之方法，其 中私的方法經修改以包括以下步驟：（丨）鑑別具有HCV基因 型1或4感染之患者；接著（2)向該患者投與標的方法之藥物 療法，歷時約24週至約60週、或約3〇週至約一年、或約36 週至約50週、或約40週至約48週、或至少約以週、或至少 約30週、或至少約36週、或至少約4〇週、或至少約48週、 151I08.doc 201124136 或至少約60週之時段。 另-實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中‘的方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別特徵為任一 HCV基因型5、6、7、⑻之Hcv感染的患者；接著⑺向 該患者投與標的方法之藥物療法，歷時約2〇週至約週之 時段。 另一實施例提供任一上述用於治療HCV感染之方法，其 中標的方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別特徵為任一 HCV基因型5、6、7、8及9之Hcv感染的患者；接著⑺向 該患者投與標的方法之藥物療法，歷時至少約24週及至多 約48週之時段。 適於治療之個體 可向已診斷具有HCV感染之個體投與任一上述治療療 程。可向先前HCV感染治療失敗之個體（「治療失敗患 者」包括無反應者及復發者）投與任一上述治療療程。 在許多貫施例中’特別關注臨床上已診斷為感染Hcv之 個體。感染HCV之個體藉由其血液中具有HCV RNA及/或 其血清中具有抗HCV抗體來鑑別。該等個體包括抗hcv ELISA陽性個體’及重組免疫墨點檢定（RIBA)呈陽性之個 體。該等個體亦可能（但不一定）具有高血清ALT含量。 臨床上診斷為感染HCV之個體包括未處理個體（例如先 前未治療HCV之個體，尤其為先前未接受基於IFN_a&/或 基於病毒唑之療法的個體）及先前HCV感染治療失敗之個 體（「治療失敗」患者）。治療失敗患者包括無反應者（亦即 151108.doc 1]4 201124136 藉由先前對HCV之治療，例如先前IFN-α單一療法、先前 IFN-α與病毒唾之組合療法或先前聚乙二醇化lFN-α與病毒 唑之組合療法，HCV效價未顯著或充分降低之個體）；及 復發者（亦即先前治療HCV(例如接受先前IFN-a單一療法、 先前IFN-a與病毒a坐之組合療法或先前聚乙二醇化IFN-α與 病毒唑之組合療法）、HCV效價降低但隨後增加之個體）。 在所關注之特定實施例中，個體之HCV效價為每毫升血 清至少約105、至少約5xl05、或至少約106、或至少約 2χ106個HCV基因組複本》患者可感染任何HCV基因型（基 因型1，包括la及lb、2、3、4、6等及亞型（例如2a、2b、 3a等）），尤其為難以治療之基因型（諸如HCV基因型1)及特 定HCV亞型與準種（quasispecies)。 亦關注HC V陽性個體（如上文所述），其由於慢性hc V感 染而展現嚴重纖維化或早期硬化（非失代償性，Child-Pugh 之A類或更低級）或較晚期硬化（失代償性，Child_Pugh2B 類或C類），且儘管先前用基於IFN-a之療法進行抗病毒治 療，但仍具有病毒血症（viremic)，或無法耐受基於IFN a 之療法’或對該等療法具有禁忌症。在所關注之特定實施 例中，根據METAVIR評分系統具有3期或4期肝纖維化之 HCV陽性個體適於用本文所述之方法來治療。在其他實施 例中，適合於用實施例方法治療之個體為具有出現臨床症 狀之失代彳員性硬化的患者’包括具有極晚期肝硬化之患 者’包括等待肝移植之患者。在其他實施例中，適於用本 文所述之方法治療的個體包括具有輕度纖維化之患者，包 151108.doc -115- 201124136 括具有早期纖維化（METAVIR、Ludwig及Scheuer評分系統 中的1期及2期；或Ishak評分系統中的1期、2期或3期）之個 體。
實例1 :標記氘之類似物 1.1合成構件A
LiAID4 NaOH處理 OMe
1. Mg 2. ZnCI 〇父广PPh3具 OMe
根岸（Negishi) 交又偶合 Pd催化
1. B2H6l NaOH, H2〇2 2. Ph3P, C8r4
1.2合成構件B
MeO O QMtαΛ
LiAID4 NaOH痍理
1. Mg 2. ZnCI
根库交又偶合 Pd催化 OMe OMe "^ZnBr 1. B2H8, NaOH, H202 2. Ph3P,CBr4
Ph
OEt
t-Bu〇K
1. HC1水溶液 2. Ph3PCH3Br,鹼 1. HC1水溶液 2. 鹼，（Boc)20
•116· 151108.doc 201124136
1.3合成構件C
LiAlD4 OUe
NaOH處理 H〇X^〇Me PP、· CBr‘ OMe ΒΓ^γ〇Μβ OMe 1. NaCN 2. LiAID4 3. Ph3P, CBr4
Br^JX^OMe
VMg 2. ZnCI 根岸交叉偶合 Pd催化
1. HC1水溶液 2. Ph3PCH3Br,鹼
Br 1. B2H6l NaOH, H202 2. Ph3P, CBr4 1. HC1水溶液 2. 鹼，(Boc)20
1·4合成標記氘之化合物1301、1302及1303
117· 151108.doc 201124136
151108.doc •118·

Claims (1)

  1. 201124136 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式⑴結構之化合物，
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥， 其中W1、W2、W3及W4獨立地為_D4_H，其限制條 件為W1、w2、W3及W4中之至少一者為·!）； R1係選自由以下組成之群：-C(〇)〇Rle、視情況經 取代之雜芳基及視情況經一或多個各獨立地選自由鹵 基、胺基、視情況經至多5個氟取代之cN6烷基、視情 況經至多5個氟取代之Cm烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔 基、-C(0)NRlaRlb、-NHC(0)NRiaR〗b、-C(0)0Rlc及雜 芳基組成之群的取代基取代之芳基； Rle係選自由第三丁基、環烷基及雜環基組成之 群； R及R與其所連接之氮一起形成派"秦基或嗎琳 基’各視情況經一或多個獨立地選自視情況經取代 之 Cu 烷基、c2.6 烯基、c2.6 炔基、-C(0)0Rlc、 151108.doc 201124136 -C(0)Rld、視情況經取代之芳基及視情況經取代之 雜芳基的取代基取代； Rlc&Rld各分別選自由-H、Cl_4烷氧基、Ci_6烷 基、C3.7環烷基、芳基、芳烷基及雜芳基組成之 群； R3 為-OH、-NHS(0)2R3a、-NHS(0)2〇R3%1_NHS(〇)2NR3bR3c ; 其中R3a係選自由CN6烷基、_(CH2)qC3 7環烷 基、•基及雜芳基組成之群，各視情況經 一或多個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、羥 基、-COOH、-(CH2)tC3.7 環烷基、c2 6 稀基、經基 _Ci 6 烷基、視情況經至多5個氟取代之Cl 6烷基及視情況經 至多5個氟取代之C!·6烧氧基組成之群的取代基取代； 其中R及R各分別為氫原子，或分別選自由CN6 院基、-(CH2)〆3·7環烷基及c6iM()芳基組成之群，各 視情況經一或多個各獨立地選自由函基、氰基、硝 基、經基、-(CH2)tC3.7環烷基、C2.6烯基、羥基_Ci6 烧基、苯基、經至多5個氟取代之Cw烷基及經至多 5個氟取代之Cu烷氧基組成之群的取代基取代；或 R及Re與其所連接之氮一起形成經由氮鍵結於母 結構之三至六員雜環，且該雜環視情況經一或多個 各獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、Ci-6烷基、（：丨.6 貌氧基及苯基組成之群的取代基取代； 各t獨立地為〇、1或2 ; 各q獨立地為0、1或2;且 151108.doc -2· 201124136 單鍵及雙鍵 由虛線及實線表示之任何鍵表示選自由 組成之群的鍵。 2.如請求項1之化合物 其選自由以下組成之群：
    (13 〇2)及 3. 一種醫藥組合物’其包含醫藥學上可接受之賦形劑及如 請求項1或2之化合物。 4. 一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方法，其包人 3使 NS3/NS4蛋白酶與如請求項1或2之化合物或如請求項3之 醫樂組合物接觸。 5 ·如請求項4之方法，其中該接觸在活體内進行。 6.如請求項5之方法，其進一步包含鑑別罹患c型肝炎感染 之個體及向該個體投與有效治療該感染之量的該化合 物。 151108.doc 201124136 7.如請求項6之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之核苷類似物。 8. 如請求項7之方法，其中該核苷類似物係選自病毒唑 (ribavirin)、左旋韋林（ievovirin)、偉拉味定（viraniidine) 、L-核苷及艾沙托立賓（isat〇ribine)。 9. 如請求項6之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之人類免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。 10. 如請求項9之方法，其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋 (ritonavir) 11·如請求項6之方法’其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。 12.如明求項6之方法’其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素_γ(Ιί7Ν γ)。 13·如作求項12之方法，其中該IFN-γ之皮下投藥量為約1〇 Pg至約 3〇〇 μ§。 14. 如凊求項6之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素-a(IFN-a)。 15. 如明求項14之方法，其中該IFN-a為單聚乙二醇化複合 IFN a，其依每8天至每14天之給藥間隔投與。 16 it:求項14之方法，其中該IFN_a為單聚乙二醇化複合 a，其依每7天一次之給藥間隔投與。 17.如請求項μ 之方法’其中該IFN-a為inFERGEN複合 IFN-a 〇 18.如請求項6之方 法，其 進一步包含投與有效量之選自 151108.doc 201124136 ,：·乳判/、2，，3'·雙去氧肌皆、2，，3,-雙去氧胞苦、 土雙去氫2,3-雙去氧胸普（司他夫定、可 比韋（C〇mbiVir)、阿巴卡韋（abacavir)、阿的法偉 ^ 1Γ dlp〇X1l)、西多福韋（cidofovir)及肌苷單磷酸去 氫酶抑制劑的藥劑。 19.如请求項6之方法，其中達成持續病毒反應。 20·如凊求項4之方法，其中該接觸係離體進行。 21. 一種治療個體肝纖維化之方法，該方法包含向該個體投 與有效量之如請求項1或2之化合物或如請求項3之醫藥 組合物。 22. 如吻求項21之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之核苷類似物。 23. 如請求項22之方法，其中該核苷類似物係選自病毒唑、 左旋韋林、偉拉咪定、L-核苷及艾沙托立賓。 24. 如請求項21之方法，其甲該方法進一步包含向該個體投 與有效量之人類免疫缺陷病毒丨蛋白酶抑制劑。 25. 如請求項24之方法’其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋。 26. 如請求項21之方法’其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。 27. 如請求項21之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素l(IFN-y)。 28. 如請求項27之方法，其中該IFN-γ之皮下投藥量為約1〇 gg至約 300 pg。 29·如清求項21之方法’其中該方法進一步包含向該個體投 151108.doc 201124136 與有效量之干擾素-a(IFN-a)。 30.如明求項29之方法，其中該抒^^义為單聚乙二醇化複合 IFN-a，其依每8天至每14天之給藥間隔投與。 31·如明求項29之方法，其中該IFN_a為單聚乙二醇化複合 IFN-a，其依每7天一次之給藥間隔投與。 32. 如請求項29之方法，其中該”^^為INFERGEN複合 IFN-a 〇 33. 如請求項21之方法’其進一步包含投與有效量之選自 疊氮胸苦、2|，3，·雙去氧肌苦、2，，3，_雙去氧胞芽、 A3'-雙去氫_2，，3，_雙去氧胸苷（司他夫定）、可比韋、阿巴 卡羊、阿的法偉、西多福韋及肌苷單磷酸去氫酶抑制劑 的藥劑。 34. —種為感染C型肝炎病毒之個體增強肝功能之方法，該 方法包含向該個體投與有效量之如請求項之化合物 或如請求項3之醫藥組合物。 35. 如請求項34之方法’其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之核苷類似物。 36. 如凊求項35之方法，其中該核苷類似物係選自病毒唑、 左旋韋林、偉拉咪定、L-核苷及艾沙托立賓。 3 月求項34之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之人類免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。 38. 如凊求項37之方法’其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋。 39. 如請求項34之方法，其中噠方法進一击 〇 具肀該万沄進步包含向該個體投 、效^之NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。 151108.doc 201124136 40_如^求項39之方法’其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素_γ(ΙΡΝ-γ)。 41. 如請求項40之方法’其中該ΙρΝ_γ之皮下投藥量為约1〇 Kg至約 300 pg。 42. 如咕求項34之方法，其中該方法進一步包含向該個體投 與有效量之干擾素-a(IFN-c〇。 43. 如請求項42之方法，其中該斤]^…為單聚乙二醇化複合 IFN-α，其依母8天至每14天之給藥間隔投與。 44. 如請求項42之方法，其令該IFN_a為單聚乙二醇化複合 IFN-a，其依每7天一次之給藥間隔投與。 45·如請求項42之方法，其令該汗^^為INFERGEN複合 IFN-a。 46.如請求項34之方法，其進—步包含投與有效量之選自 3 -疊氮胸苷、2,3 -雙去氧肌苷、雙去氧胞苷、 2’，3，-雙去氫_2’，3，-雙去氧胸普（司他夫定）、可比韋、阿巴 卡韋、阿的法偉 '西多福韋及肌皆單嶙酸去氫酶抑制劑 的藥劑。 151108.doc 201124136 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    151108.doc
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5249028B2 (ja) 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
DE602006019323D1 (de) * 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
SG175692A1 (en) * 2008-04-15 2011-11-28 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EA201170441A1 (ru) * 2008-10-15 2012-05-30 Интермьюн, Инк. Терапевтические противовирусные пептиды
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TW201116540A (en) * 2009-10-01 2011-05-16 Intermune Inc Therapeutic antiviral peptides
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012166459A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Tripeptides incorporating deuterium as inhibitors of hepatitis c virus
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX360452B (es) 2012-10-19 2018-11-01 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149820A (en) * 1987-03-11 1992-09-22 Norsk Hydro A.S. Deuterated compounds
US6334997B1 (en) * 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
DE69535592T2 (de) * 1994-03-25 2008-06-12 Isotechnika, Inc., Edmonton Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung
US6376531B1 (en) * 1998-11-13 2002-04-23 Rupert Charles Bell Method of treatment using deuterium compounds
DE10129832A1 (de) * 2001-06-17 2003-07-10 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte N- und alpha-substituierte Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE10162121A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EA200401437A1 (ru) * 2002-04-26 2005-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы для лечения вич инфекции, способ их получения (варианты), способ увеличения периода полупревращения ненуклеозидного соединения, обладающего активностью против ретровирусов, и способ получения фармацевтической композиции, обладающей специфичностью к лейкоцитам
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
DK1680137T3 (da) * 2003-10-14 2013-02-18 Hoffmann La Roche Makrocyklisk carboxylsyre- og acylsulfonamidforbindelse som inhibitor af HCV-replikation
UA91677C2 (ru) * 2004-03-30 2010-08-25 Интермюн, Инк. Макроциклические соединения как ингибиторы вирусной репликации
BRPI0509467A (pt) * 2004-03-30 2007-09-11 Intermune Inc compostos macrocìclicos como inibidores de replicação viral
DE102004033312A1 (de) * 2004-07-08 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kontinuierliches Metatheseverfahren mit Ruthenium-Katalysatoren
JP5249028B2 (ja) * 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
EP2177523A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-21 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8513186B2 (en) * 2007-06-29 2013-08-20 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AR067180A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
WO2009067225A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Boceprevir derivatives for the treatment of hcv infections
MX2010006659A (es) * 2007-12-21 2010-07-05 Hoffmann La Roche Proceso para la preparacion de un macrociclo.
SG175692A1 (en) * 2008-04-15 2011-11-28 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2010048468A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated macrocyclic inhibitors of viral ns3 protease
AR077139A1 (es) * 2009-06-23 2011-08-03 Gilead Sciences Inc Composiciones farmaceuticas utiles para tratar el vch
US20100324059A1 (en) * 2009-06-23 2010-12-23 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions useful for treating hcv
UY32715A (es) * 2009-06-23 2011-01-31 Gilead Sciences Inc Combinaciones farmacéuticas útiles para el tratamiento del virus de la hepatitis c (vhc), usos y métodos relacionados

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