MXPA04010527A - Acumulacion celular de analogos de fosfonato de los compuestos inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih). - Google Patents

Acumulacion celular de analogos de fosfonato de los compuestos inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih).

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MXPA04010527A
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Abstract

Se describen compuestos de fosfonato substituidos con propiedades inhibidoras de proteasa del VIH que tiene uso como terapeuticos y para otros propositos industriales. Las composiciones inhiben la actividad de proteasa del VIH 5 y/o son utiles terapeuticamente para el tratamiento del SIDA y otras infecciones antivirales, asi como en ensayos para la deteccion de la proteasa del VIH.

Description

ACUMULACION CELULAR DE ANALOGOS DE FOSFONATO DE LOS COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) CAMPO DE LA INVENCIÓN. La invención se refiere generalmente a compuestos con actividad antiviral y más específicamente con propiedades anti -proteasa de VIH. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN. El SIDA es un problema de salud pública importante a nivel mundial . Aunque los fármacos que atacan los virus del VIH están en amplio uso y han demostrado efectividad, la toxicidad y desarrollo de cepas resistentes ha limitado su utilidad. Los métodos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia o cantidades de los virus de VIH son de utilidad práctica en la búsqueda de inhibidores, así como para el diagnóstico de la presencia del VIH. La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y enfermedades relacionadas es un problema de salud pública importante a nivel mundial. El retrovirus del virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1 (HIV-1) , un miembro de la familia del lentivirus de primates (DeClercq E (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, 724:438-456; Barre-Sinoussi F (1996) Lancet, 348:31-35), se acepta generalmente por ser el agente causante del síndrome de REF: 159168 ínmunodeficiencia adquirida (SIDA) Tarrago et . Al., FASEB Journal 1994, 8:497-503). El SIDA es el resultado de una replicación repetida del VIH-1 y una disminución en la capacidad inmune, más importante una caída en el número de linfocitos CD4+. El virus maduro tiene un genoma de ARN de hebra sencilla que codifica 15 proteínas (Frankel et al (1998) Annual Review of Biochemistry, 67: 1-25; Katz et al (1994) Annual Review of Biochemistry, 63: 133-173), incluyendo tres enzimas clave: (i) la proteasa (Prt) (von der Helm K (1996) Biological Chemistry, 377:765-774); (ii) transcriptasa inversa (RT) (Hottiger etal (1996) Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377: 97-120), una enzima particular para los retrovirus; y (iii) integrasa (Asante etal (1999) Advances in Virus Research 52: 351-369; Wlodawer A (1999) Advances in Virus Research 52: 335-350; Esposito et al (1999) Advances in Virus Research 52: 319-333) . La proteasa es responsable del procesamiento de las poliproteínas del precursor viral, la integrasa es responsable de la integración de una forma de ADN de hebra doble del genoma viral dentro del ADN hospedador, y la RT es la enzima clave en la replicación del genoma viral. En la replicación viral, la RT actúa como una polimerasa de ADN que depende del ADN y el ARN, para convertir el genoma de ARN de hebra sencilla en ADN de hebra doble . Ya que la transcriptasa reversa viralmente codificada (RT) media las reacciones específicas durante la reproducción natural del virus, la inhibición de la RT del VIH es un objetivo terapéutico importante para el tratamiento por la infección del VIH y enfermedad relacionada . El análisis de secuencias de los genomas completos de diversos aislados infecciosos y no infecciosos del VIH, ha mostrado una luz considerable en la reposición del virus y los tipos de moléculas que son esenciales para su replicacion y maduración a una especie infecciosa. La proteasa del VIH es esencial para el procesamiento de los polipéptidos virales gag y gag-pol en proteínas de virión maduras. L. Ratner, et al., Nature, 313:277-284 (1985); L. H. Pearl y W. R. Taylor, Nature, 329:351 (1987). El VIH muestra la misma organización gag/pol/env que se observa en otros retrovirus. L. Ratner, et al., above; S. Wain-Hobson, et al., Cell, 40: 9-17 (1985); R. Sánchez-Pescador, et al., Science, 227: 484-492 (1985); y M. A. Muesing, et al. , Nature, 313: 450-458 (1985). Un objetivo terapéutico del SIDA involucra la inhibición de la proteasa viral (o proteinasa) que es esencial para el procesamiento de los precursores de polipéptido de fusión para el VIH. En el VIH y en diversos otros retrovirus, la maduración proteolítica de los polipéptidos de fusión gag y gag/pol (un proceso indispensable para la generación de partículas virales infecciosas) ha demostrado estar mediado por una proteasa que es en sí misma codificada por la región pol del genoma viral. Y. Yoshinaka, et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 82: 1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka, et al., J. Virol., 55: 870-873 (1985); Y. Yoshinaka, et al., J. Virol . , 57: 826-832 (1986); y K. von der Helm, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 74: 911-915 (1977). La inhibición de la proteasa ha demostrado inhibir el procesamiento del VIH p55 en células de mamíferos y la replicación del VIH en linfocitos T. T. J. McQuade, et al., Science, 247:454 (1990). Los fármacos aprobados en los Estados Unidos para la terapia del SIDA incluyen inhibidores de nucleósidos de RT (Smith et al (1994) Clinical Investigator, 17:226-243), inhibidores de proteasa e inhibidores RT no nucleósidos (NNRTI) , (Johnson et al (2000) Advances In Internal Medicine, 45 (1-40; Porche DJ (1999) Nursing Clinics Of North America, 34 : 95-112) . La proteasa (o proteinasa) , que consiste solamente de 99 aminoácidos, está entre las enzimas más pequeñas conocidas, y su homología demostrada a las proteasa de aspartilo tales como la pepsina y la renina (L. H. Pearl and . R. Taylor, Nature, 329:351-354 (1987); e I. Katoh, et al., Nature, 329:654-656 (1987)), conduce a interferencias referentes a estructura tridimensional y el mecanismo de la enzima (L. H. Pearl and . R. Taylor, anterior) que desde entonces se ha soportado experimentalmente . La proteasa activa del VIH se ha expresado en bacterias (ver, por ejemplo, P. L. Darke, et al., J. Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989)) y sintetizado químicamente (J. Schneider and S. B. Kent, Cell, 54:363-368 (1988); y R. F. Nutt, et al., Proc . Nati. Acad. Sci., USA, 85:7129-7133 (1988)). La mutagenesis dirigida el sitio (P. L. Darke, et al., arriba); y N. E. Kohl, et al., Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 85:4686-4690 (1988)) y la inhibición de pepstatina (P. L. Darke, et al., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989); S. Seelmeier, et al., Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 85:6612-6616 (1988); C. -Z. Giam and I. Borsos, J. Biol. Chem., 263: 14617-14720 (1988); y J. Hansen, et al., EMBO J. , 7:1785-1791 (1988)) han suministrado evidencia de la función mecánica de la proteasa del VIH como una proteasa de aspartilo. Un estudio ha demostrado que la proteasa se desdobla en los sitios esperados en péptidos modelados después de la regiones desdobladas actualmente por la enzima en las proteínas precursoras gag y pol durante la maduración viral P. L. Darke, et al., Biochem. Biophys . Res. Communs . , 156: 297-303 (1988). El análisis cristalográfico de rayos X de la proteasa del VIH (M. A. Navia, et al., Nature, 337: 615-620 (1989)) y una enzima retroviral relacionada del virus del sarcoma de Rous (M. Miller, et al., Nature, 337:576-579 (1989) ) revela un sitio activo en el dímero de proteasa que es idéntico al que se observa en otras proteasas de aspartilo, soportando así la suposición (L. H. Pearl and W. R. Taylor, anterior) de que la enzima del VIH es activa como un dímero . Ver también Joseph A. Martin, "Recent Advances in the Design of HIV Proteinase Inhibitors, "Antiviral Research, 17 (1992) 265- 278. Los inhibidores de la proteasa del VIH son útiles para limitar el establecimiento y el avance de la infección por la administración terapéutica, asi como en ensayos de diagnóstico para el VIH. Los fármacos inhibidores de la proteasa aprobados por la FDA incluyen: • saquinavir (Invirase®, Fortovase®) , Hoffman-La Roche, EP-00432695 y EP-00432694) • ritonavir (Norvir®) , Abbott Laboratories) • indinavir (Crixivan®, Merck & Co.) • nelfinavir (Viracept®, Pfizer) • amprenavir (Agenerase®, GlaxoSmithKline, Vértex Pharmaceuticals) • lopinavir/ritonavir (Kaletra®, Abbott Laboratories) Los fármacos inhibidores de proteasa experimentales incluyen : • fosamprenavir (GlaxoSmithKline, Vértex Pharmaceuticals) • tipranavir (Boehringer Ingelheim) • atazanavir (Bristol-Myers Squibb) . Existe una necesidad de agentes terapéuticos anti-VIH, esto es, fármacos que tengan propiedades mejoradas antivirales y farmacocinéticas con una actividad mejorada contra en desarrollo de la resistencia del VIH, una biodisponibilidad oral mejorada, una mayor potencia y una vida media efectiva prolongada in vivo. Los nuevos inhibidores del proteasa de VIH (PI) deben ser activos contra las cepas mutantes del VIH, tener perfiles de resistencia diferentes, menores efectos colaterales, esquemas de dosificación menos complicados y ser oralmente activos. En particular, existe la necesidad de un régimen de dosis menos oneroso, tal como una pastilla una vez al día. Aunque los fármacos que atacan a proteasa del VIH están en amplio uso y han demostrado su efectividad, particularmente cuando se emplean en combinación, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes ha limitado su utilidad (Palella, et al N. Engl . J. Med. (1998) 338: 853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410: 995-1001) . La terapia de combinación de los inhibidores PI y RT ha probado ser altamente efectiva en suprimir la replicación viral hasta niveles no cuantificables por un periodo de tiempo sostenido. También, la terapia de combinación con RT y los inhibidores de proteasa han demostrado efectos sinergicos en la supresión de la replicación del VIH. Desafortunadamente, muchos pacientes fallan actualmente con la terapia de combinación, debido al desarrollo de resistencia a fármacos, el no cumplimiento con regímenes de dosificación complicados, interacciones farmacocinéticas, toxicidad y falta de potencia. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos inhibidores de proteasa del VIH que sean sinérgicos en combinación con otros inhibidores del VIH. La mejora de administración de fármacos y otros agentes para atacar células y tejidos ha sido el foco de una investigación considerable por muchos años. Aunque se han hecho muchos esfuerzos para desarrollar métodos efectivos para mejorar las moléculas biológicamente activas en células, tanto in vivo como in vitro, ninguna ha probado ser completamente satisfactoria. La optimización de la asociación de los fármacos inhibidores con su objetivo intracelular, mientras se minimiza la redistribución intercelular del fármaco por ejemplo, a células vecinas, es a menudo difícil o ineficiente . La mayoría de los agentes actualmente administrados a un paciente parenteralmente no se dirigen, lo que resulta en una administración sistémica del agente a las células y tejidos de cuerpo en donde es innecesario y a menudo indeseable . Esto puede resultar en efectos colaterales adversos del fármaco, y limita a menudo la dosis del fármaco (por ejemplo, agentes citotóxicos y otros fármacos anti-cáncer o antivirales) que se pueden administrar. En comparación, aunque la administración oral de fármacos se reconoce generalmente como un método conveniente y económico de administración, la administración oral puede resultar en (a) la absorción del fármaco a través de las barreras celulares y de tej ido por ejemplo, sangre/cerebro, epitelial, membrana celular, lo que resulta en una distribución sistémica indeseable, o (b) la residencia temporal del fármaco dentro del tracto gastrointestinal. De esta manera, una meta importante ha sido el desarrollo de métodos para dirigir específicamente agentes para células y tejidos. Los beneficios de tal tratamiento incluyen evitar los efectos fisiológicos generales de la administración inadecuada de tales agentes a otras células y tejidos tales como las células no infectadas. El direccionamiento intracelular se puede lograr por métodos y composiciones que permitan la acumulación o retención de agentes biológicamente activos dentro de las células.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos novedosos con actividad de la proteasa del VIH, esto es inhibidores de proteasa retrovirales novedosos humanos. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden inhibir las proteasas retrovirales e inhibir así la replicación del virus. Son útiles para el tratamiento de pacientes humanos infectados con un retrovirus humano, tal como el virus de inmunodeficiencia humana (cepas de VIH-1 o VIH-2) o virus de leucemia de células T humano (HTLV-I o HTLV-II) lo cual resulta en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y/o enfermedades relacionadas. La presente invención incluye compuestos novedosos inhibidores de la proteasa del VIH de fosfonato (PI) y análogos de fosfonato de inhibidores de proteasa experimentales y aprobados conocidos. Los compuestos de la invención proporcionan opcionalmente la acumulación celular como se establece a continuación. La presente invención se refiere generalmente a la acumulación o retención de compuestos terapéuticos dentro de las células. La invención se refiere más particularmente a lograr concentraciones elevadas de moléculas que contienen fosfonato en células infectadas con VIH. El direccionamiento intracelular se puede lograr por métodos y composiciones que permiten la acumulación o retención de agentes biológicamente activos dentro de la célula. Tal direccionamiento efectivo puede ser aplicable a una diversidad de formulaciones y procedimientos terapéuticos. Las composiciones de la invención incluyen nuevos compuestos PI que tienen al menos un grupo fosfonato. La invención incluye todos los inhibidores conocidos de proteasa aprobados y experimentales con al menos un grupo fosfonato. En un aspecto, la invención incluye compuestos que tiene las formulas I, II, III, IV, V, VI, VII y VIIIa-d: ?? En donde una línea ondulada indica la otras porciones estructurales de los compuestos. Las fórmulas I-VIII se substituyen con uno o más grupos colocados covalentemente incluyendo al menos un grupo fosfonato. Las fórmulas I-VIII son andamiajes esto es estructuras que son comunes a los compuestos específicos aquí abarcados . Otro aspecto de la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto seleccionado de las fórmulas I-VIII y un segundo compuesto tiene propiedades anti-VIH. Otro aspecto de la invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos por una infección por VIH en un animal infectado que comprende administrar, esto es tratar al animal con una combinación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de las fórmulas I-VIII y un segundo compuesto que tiene propiedades anti-VIH. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de las fórmulas I-VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con el diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere a un método para incrementar la acumulación celular y la retención de compuestos de fármacos, mejorando así su valor diagnóstico y terapéutico. La invención también proporciona un método para inhibir el VIH que comprende administrar a un mamífero infectado con VIH (VIH positivo) una cantidad de un compuesto de las fórmulas I-VIII, efectiva para inhibir el crecimiento de las células infectadas con VIH. La invención también proporciona un compuesto seleccionado de las fórmulas I-VIII para su uso en terapia medica (preferiblemente para el uso en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, tumores) , así como uso el de un compuesto de las fórmulas I-VIII para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer por ejemplo, tumores sólidos. La invención también proporciona procesos e intermediarios novedosos aquí descritos que son útiles para la preparación de compuestos de la invención. Algunos de los compuestos de las fórmulas I-VII, son útiles para preparar otros compuestos de fórmulas I-VII. En otro aspecto de la invención, la actividad de la proteasa del VIH se inhibe por un método que comprende la etapa de tratamiento de una muestra que se sospecha que contiene el virus del VIH con un compuesto o composición de la invención. Otro aspecto de la invención proporciona un método para inhibir la actividad de la proteasa del VIH, que comprende la etapa de poner en contacto la muestra que se sospecha que contiene un virus del VIH con una composición de la invención. En otros aspectos, se proporcionan métodos novedosos para el análisis, síntesis, separación, aislamiento, purificación, caracterización, y prueba de compuestos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES EJEMPLARES Se hará referencia ahora con detalle a ciertas modalidades de la invención, ejemplos de las cuales se ilustran en la descripción, estructuras y fórmulas anexas. Aunque la invención se describirá en conjunto con las modalidades numeradas, se entenderá que no se pretende que limite la invención a aquellas modalidades. Por el contrario, la invención se pretende que cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones .
DEFINICIONES A menos que se establezca de otra manera, se usan en la presente los siguientes términos y frases que se pretenden que tengan los siguientes significados. Los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" significa un grupo funcional o porción dentro de una molécula, que comprende al menos un enlace de carbono y fósforo y al menos un doble enlace de oxígeno y fósforo. El átomo de fósforo se substituye además con substituyentes de oxígeno, azufre y nitrógeno. Estos substituyentes pueden ser parte de una porción de profármacos. Como se define en la presente, "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen moléculas con ácido fosfónico, monoéster fosfónico, diéster fosfónico, fosfonamidato, fosfondiamidato, y grupos funcionales fosfontioato . El término "profármaco" como se usa en la presente se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la substancia de fármaco, esto es el ingrediente activo como resultado de una reacción química espontánea, reacción química catalizada por enzimas, fotolisis y/o reacción química metabólica. Un profármaco es así, un análogo covalentemente modificado o latente a partir de un compuesto terapéuticamente activo. "Profármaco farmacéuticamente aceptable", se refiere a un compuesto que se metaboliza en el hospedador, por ejemplo, se hidroliza u oxida por acción enzimática o por una solvólisis general de ácidos o de bases para formar un ingrediente activo. Los ejemplo típicos de profármacos de los compuestos de la invención tienen grupos protectores biológicamente afínes sobre una porción funcional del compuesto . Los profármacos incluyen compuestos que se pueden oxidar, reducir, aminar, desaminar, esterificar, desesterificar, alquilar, desalquilar, acilar, desacilar, fosforilar, desfosforilar, fotolizar, hidrolizar, u otro cambio de grupo funcional o conversión que involucre la formación o rompimiento de enlaces químicos en el profármaco.
Una "porción de profármaco" significa un grupo funcional afín que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, dentro de una célula, por hidrólisis, desdoblamiento enzimático, o por otros procesos (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en Textbook of Drug Design and Development (1991) , P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp . 113-191) . Las enzimas que pueden tener un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención incluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolípasas, colinesterasas y fosfasas. Las porciones de profármacos pueden servir para mejorar la solubilidad, absorción y lipofilicidad para optimizar el suministro del fármaco, biodisponibilidad y eficacia. Las porciones ejemplares de profármacos incluyen los ésteres de aciloximetilo afines o sensibles hidrológicamente -CH2OC(=0)R9 y carbonatos de aciloximetilo -C¾OC (=0) OR9 en donde R9 es Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilo substituido, C6-C20 arilo o C6-C20 arilo substituido. El éster de aciloxialquilo se usó primero como una estrategia de profármacos para ácidos carboxílicos y luego se aplicó a fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci . 72: 324; también en las patentes de E.U.A. Nos. 4,816,570, 4,968,788, 5,663,159 y 5,792,756. En ciertos compuestos de la invención, una porción de profármaco es parte de un grupo fosfonato. Posteriormente, se usó el éster de aciloxialquilo para suministrar ácidos fosfónícos a través de las membranas celulares y para mejorar la biodisponibilidad oral . Una variante cercana del éster de aciloxialquilo el éster de alcoxicarboniloxialquilo (carbonato) , también pueden mejorar la biodisponibilidad oral como una porción de profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un éster ejemplar de aciloximetilo es el pivaloiloximetoxi , (POM) -CH20C (=0) C (CH3) 3. Un porción de profármaco de carbonato de aciloximetilo es el pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH20C (=0) OC (CH3) 3. El grupo fosfonato pueden ser una porción de profármaco de fosfonato. La porción del profármaco puede ser sensible a la hidrólisis, tal como, pero no limitada a carbonato de pivaloiloximetilo (POC) o un grupo POM. Alternativamente, la porción de profármaco puede ser sensible al desdoblamiento potenciado enzimático, tal como un éster de lactato o un grupo éster de fosfonamidato . Los ésteres de arilo de los grupos fósforo, especialmente los ésteres de fenilo, se reportan para mejorar la biodisponibilidad oral (DeLambert et al (1994) J. Med. Chem. 37:498). Los ésteres de fenilo que contiene un orto éster carboxílico para el fosfato también se han descrito (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115) . Se reportan ésteres de bencilo para generar el ácido fosfónico precursor. En algunos casos, los substituyentes en la posición orto o para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un fenol acilado o un fenol alquilado pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de las enzimas, por ejemplo esterasas, oxidasas, etc., que a su vez se someten a un desdoblamiento en el enlace bencílico C-0 para generar el ácido fosfórico y el intermediario de metida quinona. Ejemplos de esta clase de profármacos se describen por Mitchell et al (1992) J. Chem. Soc . Perkin Trans . I 2345; Brook et al WO 91/19721. Todavía otros profármacos bencílicos se han descrito que contienen un grupo que contiene un éster carboxílico colocado al metileno bencílico (Glazier et al WO 91/19721) . Los profármacos que contienen tio se informa que son útiles para la administración intracelular de fármacos de fosfonato. Estos proésteres contienen un grupo etiltio en el cual el grupo tiol se esterifica con un grupo acilo o se combina con otro grupo tiol para formar un bisulfuro. La desesterificación o reducción del bisulfuro genera al intermediario tio libre que subsecuentemente se fragmenta al ácido fosfórico y al episulfuro (Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med . Chem. 39: 4958) . También se han descrito los ésteres de fosfonato cíclicos como profármacos de compuestos que contiene fósforo (Erion et al, Patente E.U.A. No. 6312662) . Un "grupo protector" se refiere a una porción de un compuesto que oculta o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como un todo. La subestructura química de un grupo protector varía ampliamente. Una función de un grupo protector es servir como intermediario en la síntesis de principios activos precursores. Los grupos químicos protectores y la estrategias para la protección/desprotección son bien conocidas en el arte. Ver "Protective Groups in Organic Chemistry" , Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Se utilizan a menudo los grupos protectores para ocultar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de reacciones químicas deseadas, por ejemplo, al hacer y romper enlaces químicos en una forma planeada y ordenada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto, altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, capacidad lipofílica, capacidad hidrofóbica y otras propiedades que se pueden medir por herramientas analíticas comunes. Los intermediarios químicamente protegidos pueden en si mismo ser biológicamente activos o inactivos . Los compuestos protegidos también pueden mostrar propiedades alteradas y en algunos casos optimizadas in vitro e in vivo tal como el paso de membrana celular y la resistencia a la degradación o secuestro enzimático. En este papel, los compuestos protegidos con los efectos terapéuticos pretendidos se pueden referir como profármaco. Otra función de un grupo protector es convertir en fármaco precursor en un fármaco, con lo cual el fármaco precursor se libera con la conversión del profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos se pueden absorber más efectivamente que el fármaco precursor, los profármacos puede poseer una mayor potencia in vivo que el fármaco precursor. Los grupos protectores se retiran in vitro, en el caso de intermediarios químicos, o in vivo en el caso de profármacos. Con los intermediarios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo, alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos. Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos de la invención también incluye una referencia a una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de la base adecuada tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio) y alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio) , amonio y NX4+ (en donde X es C1-C4 alquilo) . Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de los ácidos carboxílicos orgánicos tales como los ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos orgánicos sulfónicos tales como los ácidos metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico y p- toluensulfónico; y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto hidroxi incluye el anión del compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en donde X se selecciona independientemente de H o un grupo C1-C4 alquilo) . Para el uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invención serán fisiológicamente aceptables, esto es, serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptables. Sin embargo, las sales de los ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sea que se deriven o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención. "Alquilo" es un hidrocarburo Ci-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Los ejemplos son metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2C¾) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2) , 1 -butilo (n-BU, n-butilo, - CH2CH2CH2CH3 ) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (C¾) 2) , 2 -butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C (CH3)3) , 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH(CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo ( -CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3 ) 2 ) , 2 -metil -1 -butilo (- CH2CH(CH3) CH2CH3) , 1-hexilo ( - CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo ( -CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo ( -CH (CH3) CH(CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo ( -CH (CH3 ) CH2CH (CH3 ) 2) , 3-metil-3-pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2 -metil-3 -pentilo ( -CH (CH2C¾) CH(CH3)2) , 2,3-dimetilo-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimetil-2-butil ( - CH (CH3) C (CH3) 3.
El "alquenilo" es un hidrocarburo C2-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de instauración, esto es un doble enlace sp2, carbono-carbono . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etileno o vinilo (-CH=CH2) , alilo (- CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo (- CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alquinilo" es un hidrocarburo C2-Ci8 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de instauración, esto es un triple enlace sp, carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: acetileno (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH). "Alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico, de cadena lineal o ramificada o saturado, de 1 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por el retiro de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a: metilen ( -CH2- ) 1 , 2-etil ( -CH2CH2-), 1,3-propil ( -CH2CH2CH2- ) , 1 , 4-butil ( -CH2C¾CH2CH2- ) , y similares . "Alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico, de cadena lineal o ramificada, o insaturado de 2 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por el retiro de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos átomos de carbono diferentes de un alqueno precursor. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a: 1 , 2 -etilen (-CH=CH- ) . "Alquinileno" , se refiere a un radical hidrocarburo cíclico o de cadena lineal o ramificada insaturada, de 2 a 18 átomos de carbono y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados del retiro de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos átomos de carbono diferentes de un alquilo precursor. Los radicales alquinileno típicos incluyen, pero no se limitan a: acetileno ( -C=C- ) , propargil(-CH2C=C-) , y 4-pentinil ( -CH2CH2CH2C=CH- ) . "Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivado del retiro de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillo aromático precursor. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno, benceno substituido, naftaleno, antraceno, difenilo y similares. "Arilalquilo" , se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono sp3 o terminal, se reemplaza con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-il, 2-fenileten-l-il, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-il, 2-naftileten-l-il , naftobencilo, 2-naftofeniletan-l-il y similares. El grupo arilalquilo comprende 6 hasta 20 átomos de carbono, por ejemplo la porción alquilo, que incluye los grupos alcalino alquelino, o alquinilo, del grupo arilalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y la porción arilo es de 5 a 14 átomos de carbono. "Alquilo substituido", "arilo substituido", y "arilalquilo substituido" significan alquilo arilo y arilalquilo respectivamente, en los cuales uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno de independientemente con un substituyente . Los substituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R, -0-, -0R, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, NC(=0)R, -C (=0)R, -C(=0)NRR-S (=0)20-, -S(=0)20H, -S(=0)2R, -0S(=0)20R, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -0P(=0)02RR, -P(=0)02RR-P(=0)(0)2, -P(=0) (0H)2, -C(=0)R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)0R, -C(0)0-, -C(S)0R, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C (NR) NRR, en donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, grupo protector o porción de profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno también se pueden sustituir similarmente . "Heterociclo" como se usa en la presente incluye, a manera de ejemplo y no de limitación, estos heterociclos descritos en (W. A. Benjamín, New York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta el presente), en particular Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. Los ejemplos de los heterociclos incluyen a manera de ejemplo, y no de limitación, piridilo, dihidroipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo) , tiazolilo, tetrahidrotiofenulo, tetrahidrotiofenilo oxidado en azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4 -piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, bis-tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bis-tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H, 6H-1 , 5 , 2 -ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H~pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-indazoli, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, iraidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, e isatinoilo. Una modalidad del grupo bis-tetrahidrofuranilo es: A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados a carbono se enlazan en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 ó 3 de una aziridina, posición 2, 3, ó 4 de un azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoqu nolina . Todavía más típicamente, los heterociclo enlazados a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3 -piridazinilo, 4-piridazinílo, 5-piridazinilo, 6 -piridazinilo , 2 -pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, o 5-tiazolilo. A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados a nitrógeno se enlazan en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2 -imidazolina, 3-imidazolina, pirazola, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, y 1-piperidinilo . "Carbociclo" significa un anillo saturado, insaturado o aromático que tiene de 3 hasta 7 átomos de carbono como un monociclo o 7 a 12 átomos de carbono como biciclo. Los carbociclos monocíclicos tiene de 3 a 6 átomos en el anillo, todavía más típicamente 5 ó 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, configurados como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o de 9 a 10 átomos en el anillo configurados como un sistema biciclo [5,6] o [6,6] . Los ejemplos de los carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1- ciclohex-1 -enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo y naftilo. "Ligador" o "ligadura" significa una porción química que comprende un enlace covalente o una cadena de átomos que se coloca covalentemente a un grupo fosfonato a un fármaco. Los ligadores incluyen porciones de substituyentes A1 y A3 enumerados en la fórmula I, o substituyentes Ai y A3 enumerados en la fórmula II, que incluyen porciones tales como unidades de repetición de alquiloxi (por ejemplo, polietilenoxi , PEG, polimetilenoxi) y alquilamina (por ejemplo, polietilenamino, Jeffamine™) ; y esteres y amidas de diácidos que incluyen succinato, succinamida, diglicolato, malonato, y caproamida. El término "quiral" , se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no colocarse encima en un patrón de imagen al espejo, mientras el término "aquiral" se refiere moléculas que se superponen en su patrón de imagen al espejo. El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tiene una constitución química idéntica, pero difieren con respecto con la configuración de los átomos o grupos en el espacio . "Diastereómeros" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes al espejo una de la otra. Los diastereómeros tiene propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía. "Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes al espejo que no se superponen una con la otra. Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en la presente siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) cGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemestry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, esto es, tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Los prefijos d y 1, D y L, o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, con (-) ó 1 que significa que el compuesto es levorotatorio . Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que hay imágenes al espejo de uno del otro. Un estereoisomero especifico también se puede referir como un enantiómero y una mezcla de tales isómeros se llama con frecuencia una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica o un racemato que se puede presentar donde no hay una estereoseleccíón o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas desprovistas de actividad óptica.
Compuestos Inhibidores de la Proteasa del VIH Los compuestos de la invención incluyen aquellos con actividad inhibidora de la proteasa del VIH. En particular los compuestos incluyen inhibidores de proteasa de VIH. Los compuestos de las invenciones soportan un grupo fosfonato, que puede ser una porción de profármaco. En diversas modalidades de la invención, se identifican compuestos que pueden caer dentro del alcance genérico de los documentos mencionados bajo la definición de los términos ILPPI (inhibidores de proteasa de fosfonato del tipo Indinavir, Fórmula I) ; AMLPPI (inhibidores de proteasa de fosfonato del tipo Amprenavir, Fórmula II) ; KNILPPI (inhibidores de proteasa de fosfonato del tipo KNI , Fórmula III) RLPPI (Inhibidores de proteasa de fosfonato del tipo Ritonavir, Fórmula IV) ; LLPPI (inhibidores de proteasa de fosfonato del tipo Lopinavir, Fórmula IV) ; NLPPI (Inhibidores de proteasa de fosfonato del tipo Nelfinavir, Fórmula V) ; SLPPI (Inhibidores de proteasa de fosfonato del tipo Saquinavir, Fórmula V) ; ATLPPI (Inhibidores de fosfonato del tipo Atanzavir, Fórmula VI) ; TLPPI (Inhibidores de proteasa del tipo Tipranavir, Fórmula VII) ; y CCLPPI (Inhibidores de proteasa del tipo Cíclico, Fórmula VIIIa-d) , todos los cuales comprenden un grupo fosfonato, por ejemplo un diéster de fosfonato, profármaco de un éster de fosfonamidato o un éster de fosfondiamidato (Jiang et al, US 2002/0173490 Al) . Cuando un compuesto aquí descrito se substituye con más de uno de los mismos grupos designados, por ejemplo "R1" o "R6a" , entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, esto es, cada grupo se selecciona independientemente. Las líneas onduladas indican el sitio de las colocaciones de enlaces covalentes a los grupos adjuntos, pociones o átomos. Los compuestos de la invención se establecen en los esquemas de reacción, ejemplos, descripciones y reivindicaciones a continuación e incluyen compuestos que contienen las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII y VHIa- en donde una linea ondulada indica las otras pociones estructurales de los compuestos. Los compuestos de Fórmula I tienen un núcleo de 3- hidroxi-5-amino-pentamida . Los compuestos de la fórmula II tienen un núcleo de 2-hidroxi-l, 3 -amino-propilamida ó 2- hidroxi-1 , 3 -amino-propilaminoazufre . Los compuestos de la fórmula III tienen un núcleo de 2 -hidroxi -3 -amino-propilamida. Los compuestos de la fórmula IV tienen un núcleo de 2 -hidroxi- -amino-butilamina . Los compuestos de la fórmula V tienen un núcleo acilado de 1 , 3 -diaminopropano . Los compuestos de la fórmula VI tienen un núcleo de 2 -hidroxi-3-diaza-propilamida . Los compuestos de la fórmula VII tienen un núcleo de sulfonamida 5 , 6-dihidro-4 -hidroxi-2 -pirona . Los compuestos de la fórmula VIIIa-d tienen un anillo de seis o siete miembros, y un núcleo cíclico carbonilo, sulfhidrilo, sulfóxido o de sulfona en donde Y1 es oxigeno, azufre o nitrógeno substituido y m2 es 0, 1 ó 2. Las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIIIa-d se substituyen con uno o más grupos colocados covalentemente, incluyendo al menos un grupo fosfonato. Las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIIIa-d se substituyen con uno o más grupos A° colocados covalentemente incluyendo las substituciones simultáneas en algunos o todos los A°. El A° es A1, A2 o W3. Los compuestos de fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VlIIa-d incluyen al menos un A1 A1 es Y1 es independientemente O, S, N (Rx) , N(0)(Rx), N(Ox) , N(Ox) , O N(N(RX) (Rx) ) : Y2 es independientemente O, N(RX), N(0)(Rx), N(Ox) , N(0)(Ox), N(N(RX) ) , -S(0)M2-, O S(0)m-. Rx es independientemente H, W3, un grupo protector, o la fórmula : en donde : Mía, Mlc, y Mld son independientemente 0 ó 1; M12C es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; y Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector. Alternativamente, Rx es un grupo de la fórmula: en donde : mía, mlb, mlc, mld y míe son independientemente 0 ó 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; Ry es H, W3, R2 o un grupo protector; Con la condición de que: si mía, ml2c, y mld son 0, entonces mlb, mlc y míe son 0; si mía y ml2c son 0 y mld no es 0, entonces mlb y mlc son 0 ; si mía y mld son 0 y ml2c no es 0, entonces mlb y al menos uno de la mlc y míe son 0; si mía es 0 y ml2c y mld no son 0, entonces mlb es 0; si ml2c y mld son 0 y mía no es 0, entonces al menos uno de los dos de mlb, mlc y míe son 0; si ml2c es 0 y mía y mld no son 0, entonces al menos uno de mlb y mlc son 0; y si mld es 0 y mía y ml2c no son 0, entonces al menos uno de mlc y míe son 0. R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono . R2 es independientemente H, R3 o R4 en donde cada uno de R4 es independientemente substituido con 0 a 3 grupos R3. Alternativamente, tomados juntos forman un anillo de un átomo de carbono, dos grupos R2 forman un anillo, esto es un carbono espiro. El anillo puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. El anillo se puede sustituir con 0 o 3 grupos R3. R3 es R3a, R3b, R3c o R3d, con la condición de que cuando R3 se une a un heteroátomo, entonces R3 es R3c o R3d. R3a es F, Cl, Br, I, -CN, N3 o -N02. R3b es Y1. R3C es -Rx, -N(RX) (RX), -SRX, -S(0)Rx, ~S(0)2Rx, -S(0) (ORx), -S(0)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, OC (Y1) (N(RX) (Rx) ) , -SCÍY^R51, -SC(Y1)ORx, -SCÍY1) (N (Rx) (Rx) ) , -N(RX)C(Y1)RX, -N(Rx)C(Y1)ORx, -o -N (Rx) C (Y1) (N(RX)(RX)). R3d es -C (Y1)RX, -C(Yx)ORx o -CÍY1) (N(RX) (Rx) ) . R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono . R5 es R4 en donde cada uno de R4 está substituido con 0 hasta 3 grupos R3. R5a es independientemente alquileno de 1 a 18 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinileno de 2-18 átomos de carbono, uno cualquiera de alquileno, alquenileno o alquinileno está substituido con 0-3 grupos R3. W3 es W4 o W5. W4 es R5,-C (Y^R5, -C ^W5, -S02R5, o -S02 5. W5 es un carbociclo o heterociclo en donde W5 es independientemente substituido con 0 hasta 3 grupos R2. W3a es 4a O W5a. W4a es R5a, -CÍY^R53, -CÍY^W5*, -S02R5a, o -S02W5a. Sa es a carbociclo o heterociclo substituido multivalente en donde 5a es independientemente substituido con 0 hasta 3 grupos R2. W6 es W3 independientemente substituido con 1, 2, ó 3 grupos A3. 2 es 0, 1 ó 2; M12a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; y M12b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12. Los carbociclos 5 y 5a y heterociclos W5 y 5a puede ser independientemente substituidos con 0 hasta 3 grupos R2. W5 puede ser saturado, insaturado o anillo aromático que comprenden un carbociclo o heterociclo mono o bicíclico. 5 puede tener un anillo de 3 a 10 átomos, por ejemplo, un anillo de 3 a 7 átomos. Los anillos W5 son saturados cuando contienen 3 átomos de anillo, saturado o mono-insaturado cuando contiene 4 átomos de anillo, saturado, o mono o di- insaturado cuando contiene 5 átomos de anillo, y saturado, mono-o di-insaturado, o aromático cuando contiene 6 átomos de anillo. Un heterociclo W5 o W5a puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo (2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0, P, y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros de anillo (4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0, P, y S) . Los monociclos 5 y W5a heterociclicos pueden tener de 3 a 6 átomos de anillo (2 a 5 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S) ; o 5 o 6 anillos de átomos (3 a 5 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados para N y S) . Los biciclos W5 y W5a heterociclicos tienen de 7 a 10 átomos de anillo (6 a 9 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S) configurados como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6, 6]; o 9 a 10 átomos de anillo (8 a 9 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y S) configurados como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. El heterociclo 5 puede ser enlazado a Y2 a través de un carbono, nitrógeno, azufre u otro átomo por un enlace covalente estable.
Los heterociclos W5 y W5 incluyen por ejemplo, piridil, isómeros de dihidropiridilo, piperidina, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, s-triazinil, oxazolil, imidazolil , thiazolil, esoxazolil, pirazolil, esotiazolil, furanil, tiofuranil, tienilo, y pirrolil. W5 también incluye, pero no se limita a ejemplos tales como: W5 y 5a carbociclos y heterociclos pueden ser independientemente sustituidos con 0 a 3 grupos R2, como se define arriba. Por ejemplo, 5 carbociclos substituidos incluyen : en donde uno o más Y2 son un enlace, tal como donde W5a es un carbociclo o un heterociclo y W a es independientemente sustituido con 0 ó 1 grupos R2. Modalidades de A1 también incluyen: donde n es un entero desde 1 a 18. Modalidades de la A3 incluyen donde M2 es 0, tal como 12b y donde M12b es 1, Y1 es oxígeno, y Y2b es oxígeno (O) o nitrógeno (N (Rx) ) tal como: 4 donde Y2C es 0, N (RY) o S. Por ejemplo, R1; puede ser H y n puede ser 1. Otra modalidad de A3 incluye: donde W5 es un carbociclo tal como fenilo o fenilo substituido. Tal modalidad incluye: donde Y2b es O o N(RX); M12d es l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; el fenil carbociclo está sustituido con 0 a 3 grupos R2. Tal modalidad de la A3 incluye fenil fosfonamidato aminoácido, esto es, alanato esteres y fenil fosfonato-lactato ésteres: El carbono quiral de las porciones aminoácido y lactato puede ser la configuración R o S o la mezcla racémica. Modalidades de Rx incluye ésteres, carbamatos, carbonatos, tioésteres, amidas, tioamidas, y grupos urea: Modalidades de la A2 incluyen donde W3 es W5, tal como: Alternativamente, A2 is fenil, fenilo sustituido, bencilo, bencilo substituido, piridilo o piridilo substituido . Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula I incluyen, pero no se limitan a las estructuras: donde A1 denota un sitio de colocación covalente del grupo fosfonato. Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula II incluyen, pero no se limitan a las estructuras: donde A1 denota un sitio de colocación covalente del grupo fosfonato . Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula III incluyen, pero no se limitan a las estructuras: donde A1 denota un sitio de colocación covalente de un grupo fosfonato . Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula IV incluyen, pero no se limitan a las estructuras: Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula V incluyen, pero no se limitan a las estructuras: donde A1 denota un sitio de colocación covalente de un grupo fosfonato. Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula VI incluyen, pero no se limitan a las estructuras: donde A1 denota un sitio de colocación covalente de un grupo fosfonato . Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula VII incluyen, pero no se limitan a las estructuras: donde A1 denotes un sitio de colocación covalente de un grupo fosfonato . Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula Villa incluyen las estructuras: Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula VIIIb incluyen las estructuras: Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula VIIIc incluyen las estructuras: Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula lid incluyen las estructuras: donde A1 denota un sitio de colocación covalente de un grupo fosfonato.
Una Modalidad de Acumulación Celular Otra modalidad de la invención se dirige hacia un compuesto inhibidor de la proteasa de VIH capaz de acumularse en PBMC humano. La acumulación en los PBMC humanos se describe en los ejemplos en la presente. Típicamente los compuestos de esta modalidad comprenden además un fosfonato o un profármaco de fosfonato. Más típicamente el fosfonato o profármaco de fosfonato tiene la estructura A3 como se describe en la presente. Cada una de las modalidades preferidas de A3 aquí descritas es una modalidad de A3 en la modalidad en la presente. Opcionalmente, los compuestos de esta modalidad demuestran una vida media intracelular mejorada de los compuestos o metabolitos intracelulares de los compuestos en los PBMC humanos cuando se comparan con los análogos de los compuestos que no tienen el profármaco de fosfonato o fosfonato. Típicamente, se mejora la vida media por al menos alrededor de 50%, más típicamente al menos en el intervalo de 50-100% todavía más típicamente al menos alrededor de 100% y todavía más típicamente mayor que en alrededor de 100%. En una modalidad preferida, la vida media intracelular de un metabolito del compuesto en los PBMC humanos se mejora cuando se compara con un análogo del compuesto que no tiene el fosfonato o el profármaco de fosfonato. En tales modalidades, el metabolito se genera típicamente intracelularmente , más típicamente en los PBMC humanos. Todavía más típicamente el metabolito es un producto del desdoblamiento del profármaco de fosfonato dentro de los PBMC humano. Todavía más típicamente, el profármaco de fosfonato se desdobla para formar un metabolito que tiene al menos una carga negativa a un pH fisiológico. Más típicamente el profármaco de fosfonato se desdobla enzimáticamente dentro de los PBMC humanos para formar un fosfonato que tiene al menos un átomo de hidrogeno activo de la forma P-OH. Independientemente de otra descripción en la presente que describa el papel o presente los fosfonatos en los compuestos de la invención, en otra modalidad de la invención A3 es A3 que es de la fórmula: En esta modalidad de la invención, cualquier grupo A3 puede En otro aspecto de la invención, A3 es de la fórmula: Ml2a es diferente a O y al menos un grupo fosfonato presente en el compuesto no se enlaza directamente a W3. Más típicamente, el fosfonato no se enlaza directamente a W5. En tal modalidad el átomo de fósforo del fosfonato no se enlaza directamente a un átomo de carbono de un anillo. En otro aspecto de la invención, un inhibidor de proteasa de fosfonato del tipo de Amprenavir, como se describe arriba en la descripción y abajo en las reivindicaciones, contiene un grupo A3 de la fórmula: M12a es diferente a 0 y al menos un grupo, fosfonato en el compuesto no se enlaza directamente a W3. Más típicamente, el fosfonato no se enlaza directamente a W5. En tal modalidad, el átomo de fósforo del fosfonato no se enlaza directamente a un átomo de carbono del anillo. Una modalidad de los inhibidores de proteasa de fosfonato del tipo Amprenavir como se describe arriba en la descripción y a continuación en las reivindicaciones, excluye los compuestos de las fórmulas: En otro aspecto de la invención, A3 es de la fórmula: M12a es 0 y al menos un grupo fosfonato presente en el compuesto se enlaza directamente a W3. Más típicamente, el fosfonato se enlaza directamente a W5. En tal modalidad, el átomo de fósforo del fosfonato se enlaza directamente a un átomo de carbono de un anillo.
En otro aspecto de la invención, un inhibidor de proteasa de fosfonato del tipo Amprendavir como se describe arriba en la descripción y a continuación en la reivindicaciones, contiene un grupo A3 de la fórmula: M12a es 0 y al menos un grupo fosfonato presente en el compuesto se enlaza directamente a W3. Más típicamente, el fosfonato se enlaza directamente a 5. En tal modalidad, el átomo de fósforo del fosfonato se enlaza directamente a un átomo de carbono de un anillo. Una modalidad de los inhibidores de proteasa de fosfonato del tipo Amprenavir como se describe en arriba en la descripción y a continuación en las reivindicaciones, se dirige a compuestos de las fórmulas : Compuestos ennumerados ejemplares A manera de ejemplo y no de limitación, las modalidades de la invención se nombran a continuación en un formato tabular (Tabla 100) . Estas modalidades son de la Fórmula general "MBF" .
MBF Cada modalidad de MBF se detalla como un núcleo substituido (Se) en el cual el núcleo se designa por un número y cada substituyente se designa en orden por letra o número. Las Tablas 1.1 a 1.5 son un programa de núcleos usado en la formación de modalidades de la Tabla 100. Cada núcleo (Se) se le da una designación de números de las Tablas 1.1 ha 1.5 y esta designación aparece primero en cada nombre de la modalidad. Similarmente , las Tablas 10.1 a 10.19 y 20.1 a 20.36 enlistan los grupos de enlace seleccionados (Lg) y los substituyentes de profármacos (Pd1 y Pd2) , nuevamente por designación de número o letra, respectivamente. De esta manera, cada modalidad nombrada de la Tabla 100 se detalla por un número que designa el núcleo de la Tabla 1.1-1.5, seguido por una letra que designa el grupo de enlace (Lg) a partir de la Tabla 10.1-10.19, y dos miembros que designan los grupos de profármacos (Pd1 y Pd2) a partir de la Tabla 20.1-20.36. En forma tabular gráfica, cada modalidad de la Tabla 100 aparece como un nombre que tiene las sintaxis: Sc.Lg.Pd1.Pd2 Así, ignorando la esteroquímica, las estructura 10 estructura de reacción 2, esquema de reacción de la sección A, se representa por 12.AH .247.247. 12.AH27-247 Cada grupo Se se muestra que tiene una tilda ("~"). La tilda es el punto de la colocación covalente de Se a Lg. Q1 y Q2 de los grupos de enlace (Lg) , se entenderá que, no representan grupos o átomos sino que simplemente son designaciones de conectividad . Q1 es el sitio del enlace covalente al núcleo (Se) y Q2 es el sitio de enlace covalente al átomo de fósforo de la fórmula MBF. Cada grupo de profármaco (Pd1 y Pd2) se enlaza covalentemente al átomo de fósforo de MBF en el símbolo de la tilda ( "~" ) . Algunas modalidades de la Tabla 10.1-10.19 y 20.1-20.36 se pueden designar como una combinación de letras y números (Tabla 10.1-10.19) o número o letra (Tabla 20.1-20.36). Por ejemplo, existe las entradas de la Tabla 10 para BJ1 y BJ2. En cualquier caso, las entradas de la Tabla 10.1-10.19 siempre comienzan con una letra y aquellas de la Tabla 20.1-20.36 siempre comienzan con un número. Cuando un núcleo (Se) se muestra encerrado dentro de paréntesis cuadrados ("[]") y un enlace covalente se extiende fuera de los paréntesis, el punto de colocación covalente de Se a Lg puede ser en cualquier sitio que se substituya en SC. La selección del punto de colocación se describe en la presente . A manera de ejemplo y no de limitación, el punto de colocación se selecciona de aquellos detallados en los esquemas de reacción y en los ejemplos.
?? ?? Tabla 1.3 5 20 25 Tabla 10.2 w Tabla 10.3 ?? Tabla 10.10 ?? Tabla 10.19 ?? 20 25 20 ?? ?? Tabla 20.10 ?? 20 Tabla 20.15 ?? 20 25 ?? Tabla 20.22 ?? Tabla 20.25 148 149 150 "R1 H *R3 151 152 153 ^* ^R5 N^* 154 155 156 157 158 159 Tabla 20 .26 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 Tabla 20.27 172 173 174 175 176 177 179 ?? 199 25 Tabla 20.31 200 201 202 203 207 206 Tabla 20.36 240 241 242 243 Tabla 20.37 Tabla 100 Profármacos de l.B l.B.228.228; l.B.228.229; 1. B.228.230; 1.B.228.231 1.B.228.236 1.B.228.237 l.B.228.238 l.B.228.239 l.B.228.154 1.B.228.157 1.B.228.166 , l.B.228.169 1.B.228.172 1.B.228.175 l.B.228.240, l.B.228.244 l.B.229.228 l.B.229.229 l.B.229.230. l.B.229.231 l.B.229.236 l.B.229.237 l.B.229.238. l.B.229.239 l.B.229.154 l.B.229.157 l.B.229.166, l.B.229.169 l.B.229.172 l.B.229.175 l.B.229.240. l.B.229.244 l.B.230.228 l.B.230.229 l.B.230.230, l.B.230.231 l.B.230.236 l.B.230.237 l.B.230.238, l.B.230.239 1.B.230.154 1.B.230.157 l.B.230.166, l.B.230.169 l.B.230.172 1.B.230.175 l.B.230.240, l.B.230.244 l.B.231.228 l.B.231.229 l.B.231.230, l.B.231.231 l.B.231.236 1.B.231.237 l.B.231.238, l.B.231.239 l.B.231.154 1.B.231.157 l.B.231.166, l.B.231.169 1.B.231.172 1.B.231.175 l.B.231.240 l.B.231.244 l.B.236.228 1.B.236.229 l.B.236.230, l.B.236.231 l.B.236.236 l.B.236.237 l.B.236.238, l.B.236.239 1.B.236.154 1.B.236.157 l.B.236.166, l.B.236.169 1.B.236.172 1.B.236.175 l.B.236.240, l.B.236.244 l.B.237.228 l.B.237.229 l.B.237.230, l.B.237.231 l.B.237.236 l.B.237.237 l.B.237.238, l.B.237.239 l.B.237.154 l.B.237.157 l.B.237.166 l.B.237.169 l.B.237.172 l.B.237.175 l.B.237.240 l.B.237.244 l.B.238.228 1.B.238.238 1.B.238.239 1.B.238.154 l.B.238.157 1.B.238.166 1.B.238.169 l.B.238.172 l.B.238.154 1.B.238.157 l.B.238.166 l.B.238.169 l.B.238.172 1.B.238.175 l.B.238.240 l.B.238.244 1. B .239.228 l.B.239.229 l.B.239.230 l.B.239.231 l.B.239.236 l.B.239.237 l.B.239.238 1.B.239.239 1.B.239.154 1.B.239.157 1.B.239.166 1.B.239.169 l.B.239.172 l.B.239.175 l.B.239.240 l.B.239.244 l.B.154.228 l.B.154.229 1.B.154.230 l.B.154.231 l.B.154.236 1.B.154.237 l.B.154.238 ?.?.154.239 1.B.154.154 1.B.154.157 1.B.154.166 1.B.154.169 1.B.154.172 1. B .154.175 l.B.154.240 l.B.154.244 l.B.157.228 l.B.157.229 l.B.157.230 ?.?.157.231 l.B.157.236 l.B.157.237 l.B.157.238 ?.?.157.239 1. B .157.154 l.B.157.157 l.B.157.166 l.B.157.169 1.B.157.172 l.B.157.175 1.B.157.240 l.B.157.244 1. B .166.228 1. B .166.229 l.B.166.230 ?.?.166.231 l.B.166.236 l.B.166.237 l.B.166.238 ?.?.166.239 l.B.166.154 l.B.166.157 1. B .166.166 l.B.166.169 l.B.166.172 1.B.166.175 1. B.166.240 l.B.166.244 l.B.169.228 l.B.169.229 l.B.169.230 ?.?.169.231 l.B.169.236 ?.?.169.237 l.B.169.238 ?.?.169.239 l.B.169.154 l.B.169.157 1.B.169.166 l.B.169.169 l.B.169.172 l.B.169.175 1.B.1S9.240 l.B.169.244 l.B.172.228 1.B.172.229, 1.B.172.230; 1.B.172.231 1.B.172.236 1.B.172.237, 1.B.172.238; 1.B.172.239 1.B.172.154 l.B.172.157, 1.B.172.166; l.B.172.169 1.B.172.172 l.B.172.175, 1.B.172.240; 1.B.172.244 1.B.175.228 l.B.175.229, 1.B.175.230; l.B.175.231 1.B.175.236 l.B.175.237, 1.B.175.238; ?.?.175.239 l.B.175.154 l.B.175.157, 1.B.175.166; l.B.175.169 l.B.175.172 l.B.175.175, 1.B.175.240; ?.?.175.244 l.B.240.228 1.B.240.229, 1.B.240.230; l.B.240.231 1.B.240.236 1.B.240.237, 1.B.240.238; l.B.240.239 1.B.240.154 1.B.240.157, 1.B.240.165; l.B.240.169 1.B.240.172 1.B.240.175, 1.B.240.240; l.B.240.244 1.B.244.228 1.B.24 .229, 1.B.244.230; l.B.244.231 l.B.244.236 1.B.244.237, 1.B.244.238; 1. B .244.239 1.B.244.154 1.B.244.157, 1.B.244.166; 1.B.244.169 l.B.244.172 244.175; 1.B 244.240; 1.B.244 Profármacos de l.D l.D.228.228; l.D.228.229; l.D.228.230; l.D.228.231 l.D.228.236 1.D.228.237 l.D.228.238 l.D.228.239 1.D.228.154 1.D.228.157 1.D.228.166 l.D.228.169 l.D.228.172 l.D.228.175 1.D.228.240 l.D.228.244 l.D.229.228 l.D.229.229 l.D.229.230 l.D.229.231 l.D.229.236 l.D.229.237 l.D.229.238 1.D.229.239 l.D.229.154 l.D.229.157 l.D.229.166 l.D.229.169 l.D.229.172 1.D.229.175 l.D.229.240 1.D.229.244 l.D.230.228 1.D.230.229 l.D.230.230 1.D.230.231 1.D.230.236 l.D.230.237 1.D.230.238 1.D.230.239 l.D.230.154 1.D.230.157 l.D.230.166 l.D.230.169 l.D.230.172 1.D.230.175 l.D.230.240 1.D.230.244 l.D.231.228 l.D.231.229 l.D.231.230 l.D.231.231 1.D.231.236 1.D.231.237 l.D.231.238 l.D.231.239 1.D.231.154 l.D.231.157 l.D.231.166 l.D.231.169 1.D.231.172 l.D.231.175 l.D.231.240 l.D.231.244 l.D.236.228 l.D.236.229 1. D.236.230 l.D.236.231 l.D.236.236 l.D.236.237 l.D.236.238 l.D.236.239 l.D.236.154 l.D.236.157 l.D.236.166 l.D.236.169 l.D.236.172 1.D.236.175 1. D .236.240 l.D.236.244 1.D.237.228 l.D.237.229 l.D.237.230 l.D.237.231 l.D.237.236 1.D.237.237 l.D.237.238 l.D.237.239 1.D.237.154 1.D.237.157 l.D.237.166 l.D.237.169 l.D.237.172 1.D.237.175 l.D.237.240 l.D.237.244 l.D.238.228 l.D.238.229 l.D.238.230 l.D.238.231 l.D.238.236 l.D.238.237 l.D.238.238 l.D.238.239 l.D.238.154 1.D.238.157 l.D.238.166 l.D.238.169 l.D.238.172 1.D.238.175 l.D.238.240 l.D.238.244 l.D.239.228 l.D.239.229 l.D.239.230 1.D.239.231 l.D.239.236 l.D.239.237 l.D.239.238 1.D.239.239 1.D.239.154 1.D.239.157 l.D.239.166 1.D.239.169 l.D.239.172 l.D.239.175 l.D.239.240 l.D.239.244 1.D.15 .228 l.D.154.229 l.D.154.230 l.D.154.231 1.D.154.236 1.D.154.237 l.D.154.238 1.D.154.239 ' l.D.154.154 l.D.154.157 l.D.154.166 1.D.154.169 1.D.154.172 1.D.15 .175 l.D.154.240 1.D.154.244 l.D.157.228 l.D.157.229 l.D.157.230 1.D.157.231 1.D.157.236 l.D.157.237 l.D.157.238 l.D.157.239 1.D..157.154 l.D.157.157 l.D.157.166 1.D.157.169 l.D.157.172 l.D.157.175 l.D.157.240 1.D.157.244 l.D.166.228 l.D.166.229 l.D.166.230 l.D.166.231 l.D.166.236 l.D.166.237 l.D.166.238 l.D.166.239 l.D.166.154 l.D.166.157 l.D.166.166 l.D.166.169 1.D.166.172 l.D.166.175 l.D.166.240 l.D.166.244 l.D.169.228 l.D.169.229 l.D.169.230 l.D.169.231 l.D.169.236 l.D.169.237 l.D.169.238 l.D.169.239 l.D.169.154 l.D.169.157 l.D.169.166 l.D.169.169 l.D.169.172 l.D.169.175 l.D.169.240 l.D.169.244 l.D.172.228 1.D.172.229 l.D.172.230 l.D.172.231 l.D.172.236 1.D.172.237 l.D.172.238 1.?.1?2.239 l.D.172.154 1.D.172.157 l.D.172.166 1.D.172.169 l.D.172.172 l.D.172.175 l.D.172.240 l.D.172.244 l.D.175.228 1.D.175.229 l.D.175.230 l.D.175.231 l.D.175.236 l.D.175.237 l.D.175.238 l.D.175.239 l.D.175.154 l.D.175.157 l.D.175.166 l.D.175.169 l.D.175.172 l.D.175.175 l.D.175.240 l.D.175.244 l.D.240.228 l.D.240.229 l.D.240.230 l.D.240.231 1.D.240.236 1.D.240.237 1.D.240.238 l.D.240.239 l.D.240.154 1.D.240.157 1.D.240.166 l.D.240.169 l.D.240.172 1.D.240.175 1.D.240.240 l.D.240.244 l.D.244.228 1. D .244.229 l.D.244.230 l.D.244.231 1. D .24 .236 1.D.244.237 1.D.244.238 1.D.244.239 l.D.244.154 1.D.244.157 l.D.244.166 1.D.244.169 l.D.244.172 l.D.244.175; 1. D .244.240 ; l.D.244.244; Profármacos de l.E l.E.228.228; l.E.228.229; l.E.228.230; l.E.228.231 l.E.228.236 1.E.228.237 l.E.228.238 l.E.228.239 l.E.228.154 l.E.228.157 l.E.228.166 l.E.228.169 1.E.228.172 1.E.228.175 l.E.228.240 l.E.228.244 l.E.229.228 l.E.229.229 l.E.229.230 l.E.229.231 1.E.229.236 l.E.229.237 l.E.229.238 l.E.229.239 1.E.229.154 l.E.229.157 l.E.229.166 l.E.229.169 l.E.229.172 l.E.229.175 l.E.229.240 l.E.229.244 l.E.230.228 l.E.230.229 l.E.230.230 l.E.230.231 1.E.230.236 l.E.230.237 l.E.230.238 l.E.230.239 l.E.230.154 l.E.230.157 l.E.230.166 l.E.230.169 1.E.230.172 l.E.230.175 l.E.230.240 l.E.230.244 l.E.231.228 l.E.231.229 l.E.231.230 l.E.231.231 l.E.231.236 l.E.231.237 l.E.231.238 l.E.231.239 l.E.231.154 l.E.231.157 l.E.231.166 l.E.231.169 l.E.231.172 l.E.231.175 l.E.231.240 l.E.231.244 l.E.236.228 l.E.236.229 l.E.236.230 1.E.236.231 l.E.236.236 l.E.236.237 l.E.236.238 1. E .236.239 1. E .236.154 l.E.236.157 l.E.236.166 l.E.236.169 l.E.236.172 1.E.236.175 1.E.236.240 1.E.236.244 l.E.237.228 1.E.237.229 l.E.237.230 1.E.237.231 l.E.237.236 1.E.237.237 l.E.237.238 l.E.237.239 l.E.237.154 1.E.237.157 l.E.237.166 l.E.237.169 l.E.237.172 l.E.237.175 l.E.237.240 1.E.237.244 l.E.238.228 1.E.238.229 1.E.238.230 l.E.238.231 l.E.238.236 1.E.238.237 l.E.238.238 1.E.238.239 l.E.238.154 l.E.238.157 l.E.238.166 1.E.238.169 1.E.238.172 1.E.238.175 1.E.238.240 l.E.238.244 l.E.239.228 l.E.239.229 l.E.239.230 l.E.239.231 l.E.239.236 l.E.239.237 l.E.239.238 l.E.239.239 l.E.239.154 l.E.239.157 l.E.239.166 l.E.239.169 l.E.239.172 1.E.239.175 l.E.239.240 l.E.239.244 1.E.154.228 l.E.154.229 1.E.154.230 l.E.154.231 1.E.154.236 1.E.15 .237 1.E.154.238 ?.?.154.239 1.E.154.154 1.E.154.157 1.E.154.166 l.E.154.169 l.E.154.172 1.E.154.175 1.E.154.240 l.E.154.244 l.E.157.228 ?.?.157.229 ?.?.157.230 ?.?.157.231 1.E.157.236 l.E.157.237 ?.?.157.238 l.E.157.239 l.E.157.154 l.E.157.157 l.E.157.166 l.E.157.169 l.E.157.172 l.E.157.175 ?.?.157.240 ?.?.157.244 l.E.166.228. l.E.166.229 ?.?.166.230 ?.?.166.231 1. E .166.236 l.E.166.237 l.E.166.238 1.E.166.239 1. E .166.154 1. E .166.157 ?.?.166.166 l.E.166.169 l.E.166.172 1.E.166.175 1.E.166.240 1.E.166.244 ?.?.169.228 l.E.169.229 l.E.169.230 ?.?.169.231 l.E.169.236 l.E.169.237 l.E.169.238 l.E.169.239 1. E .169.154 l.E.169.157 l.E.169.166 l.E.169.169 l.E.169.172 1.E.169.175 l.E.169.240 l.E.169.244 1.E.172.228 l.E.172.229 l.E.172.230 ?.?.172.231 1.E.172.236 l.E.172.237 1.E.172.238 1.E.172.239 1.E.172.154 l.E.172.157 l.E.172.166 ?.?.172.169 1.E.172.172 l.E.172.175 l.E.172.240 ?.?.172.244 ?.?.175.228 1.E.175.229 ?.?.175.230 ?.?.175.231 1 -E.175.236 l.E.175.237 l.E.175.238 l.E.175.239 1.E.175.154 1.E.175.157 ?.?.175.166 l.E.175.169 l.E.175.172 1.E.175.175 ?.?.175.240 ?.?.175.244 1.E.240.228 1.E.240.229 l.E.240.230 l.E.240.231 1.E.240.236 1. E .240.237 l.E.240.238 l.E.240.239 1.E.240.154 1.E.240.157 l.E.240.166 l.E.240.169 1.E.240.172 1.E.240.175 1.E.240.240 l.E.240.244 l.E.244.228 1.E.244.229 1.E.244.230 l.E.244.231 1.E.244.236 1.E.244.237 1.E.244.238 1. E .244.239 1.E.244.154 1.E.244.157 l.E.244.166 l.E.244.169 l.E.244.172 1. E.244.175; l.E.244.240 1.E.244.244; Profármacos de l.G l.G.228.228; l.G.228.229; 1. G.228.230; l.G.228.231 l.G.228.236 l.G.228.237 l.G.228.238, l.G.228.239 1.G.228.154 1.G.228.157 1.G.228.166, l.G.228.169 l.G.228.172 1.G.228.175 l.G.228.240, l.G.229.228 1.G.229.229 l.G.229.230 l.G.229.231, 1.G.229.236 l.G.229.237 l.G.229.238 l.G.229.239, 1.G.229.154 l.G.229.157 l.G.229.166 l.G.229.169, l.G.229.172 l.G.229.175 l.G.229.240 l.G.229.244, l.G.230.228 l.G.230.229 1.G.230.230 l.G.230.231, l.G.230.236 1.G.230.237 1.G.230.238 l.G.230.239, l.G.230.154 1.G.230.157 1.G.230.166 l.G.230.169, l.G.230.172 1.G.230.175 1.G.230.240 l.G.230.244, l.G.231.228 l.G.231.229 l.G.231.230 l.G.231.231, l.G.231.236 l.G.231.237 1.G.231.238 l.G.231.239, l.G.231.154 1.G.231.157 1.G.231.166 1.G.231.169; 1.G.231.172 l.G.231.175 1.G.231.240 l.G.231.244, l.G.236.228 l.G.236.229 1.G.236.230 l.G.236.231, l.G.236.236 l.G.236.237 l.G.236.238 l.G.236.239, l.G.236.154 l.G.236.157 l.G.236.166 l.G.236.169, l.G.236.172 l.G.236.175 l.G.236.240 1.G.236.244, l.G.237.228 l.G.237.229 l.G.237.230 l.G.237.231, 1.G.237.236 l.G.237.237 1.G.237.238 l.G.237.239, l.G.237.154 l.G.237.157 1.G.237.166 l.G.237.169, l.G.237.172 l.G.237.175 l.G.237.240 l.G.237.244 l.G.238.228 l.G.238.229 1.G.238.230 l.G.238.231 l.G.238.236 1.G.238.237 1.G.238.238 l.G.238.239 1.G.238.154 l.G.238.157 1.G.238.166 1.G.238.169 l.G.238.172 l.G. 238.175 1.G.238.240 l.G.238.244 l.G.239.228 l.G. 239.229 l.G.239.230 l.G.239.231 l.G.239.236 l.G.239.237 l.G.239.238 l.G.239.239 l.G.239.154 l.G.239.157 l.G.239.166 l.G.239.169 1.G.239.172 l.G.239.175 l.G.239.240 l.G.239.244 l.G.154.228 l.G.154.229 l.G.154.230 l.G.154.231 l.G.154.236 l.G.15 .237 l.G.154.238 l.G.154.239 l.G.154.154 l.G.154.157 l.G.154.166 l.G.154.169 l.G.154.172 l.G.154.175 l.G.154.240 l.G.154.244 l.G.157.228 l.G.157.229 l.G.157.230 l.G.157.231 l.G.157.236 l.G.157.237 1.G.157.238 l.G.157.239 l.G.157.154 l.G.157.157 1.G.157.166 l.G.157.169 l.G.157.172 l.G.157.175 l.G.157.240 l.G.157.244 l.G.166.228 l.G.166.229 l.G.166.230 l.G.166.231 l.G.166.236 l.G.166.237 l.G.166.238 l.G.166.239 1.G.166.154 l.G.166.157 l.G.166.166 1.G.166.169 l.G.166.172 l.G.166.175 l.G.166.240 l.G.166.244 l.G.169.228 l.G.169.229 l.G.169.230 l.G.169.231 l.G.169.236 l.G.169.237 l.G.169.238 l.G.169.239 1. G .169.154 l.G.169.157 1.G.169.166 1.G.169.169 1. G .169.172 l.G.169.175 l.G.169.240 l.G.169.244 l.G.172.228 l.G.172.229 l.G.172.230 l.G.172.231 l.G.172.236 1. G.172.237 1.G.172.238 l.G.172.239 l.G.172.154 1. G.172.157 1. G.172.166 1.G.172.169 1.G.172.172 1. G.172.175 l.G.172.240 l.G.172.244 l.G.175.228 l.G.175.229 l.G.175.230 l.G.175.231 l.G.175.236 l.G.175.237 l.G.175.238 l.G.175.239 l.G.175.154 1. G.175.157 1.G.175.166 1.G.175.169 l.G.175.172 1. G.175.175 1.G.175.240 l.G.175.244 l.G.240.228 l.G.240.229 l.G.240.230 1.G.240.231 l.G.240.236 l.G.240.237 1.G.240.238 l.G.240.239 1.G.240.154 1.G.240.157 l.G.240.166 l.G.240.169 l.G.240.172 1.G.240.175 1.G.240.240 l.G.240.244 l.G.244.228 l.G.244.229 l.G.244.230 l.G.244.231 1.G.244.236 1.G.244.237 l.G.244.238 l.G.244.239 l.G.244.154 1.G.244.157 1.G.244.166 l.G.244.169 l.G.244.172 1.G.244.175 1.G.244.240,- l.G.244.244 Profármacos de 1. I 1.1.228.228; 1.1.228.229; 1.1.228.230; 1.1.228.231 1.1.228.236 1.1.228.237 1.1.228.238 1.1.228.239 1.1.228.154 1.1.228.157 1. I .228.166, 1. I .228.169 1.1.228.172 1.1.228.175 1. I .228.240, 1.1.228.244 1.1.229.228 1.1.229.229 1.1.229.230 1.1.229.231 1.1.229.236 1.1.229.237 1.1.229.238; 1.1.229.239 1.1.229.154 1.1.229.157 1.1.229.166, 1.1.229.169 1.1.229.172 1.1.229.175 1.1.229.240, 1.1.229.244 1.1.230.228 1.1.230.229 1. I .230.230 1.1.230.231 1.1.230.236 1. I .230.237 1.1.230.238 1.1.230.239 1.1.230.154 1. I .230.157 1.1.230.166 1.1.230.169 1.1.230.172 1. I .230.175 1.1.230.240 1.1.230.244 1.1.231.228 1.1.231.229 1. I .231.230 1.1.231.231 1.1.231.236 1.1.231.237 1.1.231.238 1. I .231 < 239 1.1.231.154 1.1.231.157 1.1.231.166 1.1.231.169 1.1.231.172 1.1.231.175 1.1.231.240 1.1.231.244 1.1.236.228 1.1.236.229 1.1.236.230 1.1.236.231 1.1.236.236 1.1.236.237 1.1.236.238 1.1.236.239 1.1.236.154 1.1.236.157 1.1.236.166 1.1.236.169 1.1.236.172 1.1.236.175 1.1.236.240 1.1.236.244 1.1.237.228 1.1.237.229 1.1.237.230 1.1.237.231 1.1.237.236 1.1.237.237 1.1.237.238 1.1.237.239 1.1.237.154 1.1.237.157 1.1.237.166 1.1.237.169 1.1.237.172 1. I .237.175 1.1.237.240 1.1.237.244 1.1.238.228 1.1.238.229 1.1.238.230 1.1.238.231 1.1.238.236 1.1.238.237 1.1.238.238 1.1.238.239 1.1.238.154 1. I .238.157 1. I .238.166 1.1.238.169 1.1.238.172 1.1.238.175 1.1.238.240 1.1.238.244 1.1.239.228 1.1.239.229 1.1.239.230 1.1.239.231 1.1.239.236 1.1.239.237 1.1.239.238 1.1.239.239 1.1.239.154 1.1.239.157 1.1.239.166 1.1.239.169 1.1.239.172 1.1.239.175 1. I .239.240 1.1.239.244 1.1.154.228 1.1.154.229 1.1.154.230 1.1.154.231 1.1.154.236 1.1.154.237 1.1.154.238 1.1.154.239 1. I .154.154 1.1.154.157 1. I .154.166 1. I .154.169 1.1.154.172 1.1.154.175 1.1.154.240 1. I .154.244 1.1.157.228 1. I .157.229 1.1.157.230 1.1.157.231 1.1.157.236 1. I .157.237 1.1.157.238 1. I .157.239 1.1.157.154 1. I .157.157 1.1.157.166 1. I .157.169 1.1.157.172 1.1.157.175 1.1.157.240 1.1.157.244 1.1.166.228 1.1.166.229 1.1.166.230 1.1.166.231 1.1.166.236 1.1.166.237 1.1.166.238 1.1.166.239 1.1.166.154 1.1.166.157 1.1.166.166 1.1.166.169 1.1.166.172 1.1.166.175 1.1.166.240 1. I .166.244 1.1.169.228 1.1.169.229 1.1.169.230 1.1.169.231 1.1.169.236 1.1.169.237 1.1.169.238 1. I .169.239 1.1.169.154 1.1.169.157 1.1.169.166 1.1.169.169 1. I .169.172 1.1.169.175 1.1.169.240 1.1.169.244 1.1.172.228 1.1.172.229 1.1.172.230 1.1.172.231 1.1.172.236 1.1.172.237 1.1.172.238 1.1.172.239 1.1.172.154 1.1.172.157 1.1.172.166 1.1.172.169 1.1.172.172 1. I .172.175 1.1.172.240 1.1.172.244 1.1.175.228 1.1.175.229 1.1.175.230 1.1.175.231 1.1.175.236 1.1.175.237 1.1.175.238 1.1.175.239 1.1.175.154 1.1.175.157 1.1.175.166 1.1.175.169 1. I .175.172 1. I .175.175 1.1.175.240 1.1.175.244 1. I .240.228 1. I .240.229 1.1.240.230 1.1.240.231 1.1.240.236 1.1.240.237 1.1.240.238 1.1.240.239 1.1.240.154 1. I .240.157 1. I .240.166 1.1.240.169 1.1.240.172 1.1.240.175 1.1.240.240 1.1.240.244 1.1.244.228 1.1.244.229 1. I .24 .230 1.1.244.231 1.1.244.236 1.1.244.237 1.1.244.238 1.1.244.239 1.1.244.154 1. I .244.157 1. I .244.166 1.1.244.169 1.1.244.172 1.1.244.175; 1.1.244.2 0; 1.1.244.244; Profármacos de l.J l.J.228.228; l.J.228.229; 1. J.228.230; l.J.228.231 l.J.228. 36 1.J.228.237 1. J.228.238 1.J.228.239 l.J.228.154 1.J.228.157 l.J.228.166 l.J.228.169 1. J.228.172 1. J.228.175 l.J.228.240 l.J.228.244 l.J.229.228 l.J.229.229 l.J.229.230 l.J.229.231 l.J.229.236 l.J.229.237 l.J.229.238 l.J.229.239 l.J.229.154 l.J.229.157 l.J.229.166 l.J.229.169 l.J.229.166 l.J.229.169 l.J.229.172 l.J.229.175 l.J.229.240 l.J.229.244 1. J.230.228 l.J.230.229 l.J.230.230 1. J.230.231 1. J.230.236 l.J.230.237 l.J.230.238 l.J.230.239 l.J.230.154 l.J.230.157 l.J.230.166 1. J.230.169 l.J.230.172 l.J.230.175 l.J.230.240 1. J.230.244 l.J.231.228 1. J.231.238 l.J.231.239 l.J.236.169 l.J.236.172 1. J.239.172 l.J.239.175 l.J.236.238 l.J.236.239 l.J.236.154 l.J.236.157 l.J.236.166 l.J.236.169 l.J.236.172 l.J.236.175 l.J.236.240 l.J.236.244 l.J.237.228 l.J.237.229. l.J.237.230 l.J.237.231 l.J.237.236 l.J.237.237 1. J.237.238 l.J.237.239 1. J.237.154 l.J.237.157 l.J.237.166 l.J.237.169 l.J.237.172 l.J. 237.175 l.J.237.240 l.J.237.244 l.J.238.228 l.J.238.22 1.J.238.230 l.J.238.231 l.J..238.236 l.J. 238.237 l.J.238.238 1.J.238.239 l.J.238.154 l.J.238.157 1.J.238.166 l.J.238.169 1.J.238.172 l.J.238.175 l.J.238.240 l.J.238.244 l.J.239.228 l.J.239.229 l.J.239.230 l.J.239.231 l.J.239.236 l.J.239.237 l.J.239.238 l.J.239.239 l.J.239.154 l.J.239.157 1.J.239.166 l.J.239.169 l.J.239.172 l.J.239.175 l.J.239.240 1.J.239.244 l.J.154.228 l.J.154.229 l.J.154.230 l.J.154.231 l.J.154.236 l.J.154.237 l.J.154.238 l.J.154.239 l.J.154.154 l.J.154.157 l.J.154.166 1. J.154.169 l.J.154.172 l.J.154.175 l.J.154.240 l.J.154.244 l.J.157.228 l.J.157.229 l.J.157.230 l.J.157.231 l.J.157.236 l.J.157.237 l.J.157.238 l.J.157.239 1. J.157.154 l.J.157.157 l.J.157.166 l.J.157.169 1. J.157.172 l.J.157.175 l.J.157.240 l.J.157.244 1. J.166.228 l.J.166.229 l.J.166.230 1. J.166.231 1. J.166.236 l.J.166.237 l.J.166.238 l.J.166.239 l.J.166.154 l.J.166.157 l.J.166.166 l.J.166.169 l.J.166.172 l.J.166.175 l.J.166.240 l.J.166.244 1. J.169.228 l.J.169.229 1. J.169.230 l.J.169.231 1. J.169.236 1. J.169.237 1. J.169.238, 1. J.169.239 1. J.169.154 1. J.169.157 1. J.16 .166, 1. J.169.169 1. J.169.172 1. J.169.175 1. J.169.240, 1. J.169.244 1. J.172.228 1. J.172.229 1. J.172.230, 1. J.172.231 1. J.172.236 1. J.172.237 1. J.172.238, 1. J.172.239 1. J.172.154 1. J.172.157 1. J.172.166, l.J.172.169 1. J.172.172 1. J.172.175 1. J.172.240, 1. J.172.244 l.J.175.228 1. J.175.229 1. J.175.230, 1. J.175.231 1. J.175.236 l.J.175.237 1. J.175.238; 1. J.175.239 l.J.175.154 1. J.175.157 1. J.175.166, 1. J.175.169 l.J.175.172 1. J.175.175 1. J.175.240, 1. J.175.244 l.J.240.228 1. J.240.229 1. J.240.230, 1. J.240.231 l.J.240.236 1. J.240.237 1. J.240.238, 1. J.240.239 l.J.240.154 1. J.240.157 1. J.240.166, l.J.240.169 1.J.240.172 1. J.240.175 1. J.240.240, 1. J.240.244 l.J.244.228 1. J.244.229 1. J.24 .230, 1. J.244.231 l.J.244.236 1. J.244.237 1. J.244.238, 1. J.244.239 l.J.244.154 l.J.244.157 1. J.244.166, 1. J.244.169 l.J.244.172 1. J.244.175 .244.240; 1.J Profármacos de l.L l.L.228.228; l.L.228.229; l.L.228.230; l.L.228.231 l.L.228.236 1.L.228.237 l.L.228.238 l.L.228.239 1.L.228.154 1.L.228.157 l.L.228.166 l.L.228.169 l.L.228.172 l.L.228.175 l.L.228.240 l.L.228.244 l.L.229.228 1.L.229.229 l.L.229.230 l.L.229.231 l.L.229.236 l.L.229.237 l.L.229.238 l.L.229.239 l.L.229.154 1.L.229.157 l.L.229.166 1.L.229.169 l.L.229.172 l.L.229.175 l.L.229.240 1.L.229.244 l.L.230.228 1.L.230.229 1. L.230.230 l.L.230.231 l.L.230.236 l.L.230.237 l.L.230.238 l.L.230.239 1.L.230.154 l.L.230.157 l.L.230.175 1.L.230.175 1.L.230.240 l.L.230.244 l.L.231.228 l.L.231.229 1.L.231.230 l.L.231.231 1.L.231.236 l.L.231.237 l.L.231.238 l.L.231.239 1.L.231.154 l.L.231.157 1.L..231.166 1.L.231.169 l.L.231.172 l.L.231.175 l.L.231.240 l.L.231.244 l.L.236.228 l.L.236.229 l.L.236.230 l.L.236.231 l.L.236.236 l.L.236.237 1.L.236.238 1.L.236.239 l.L.236.154 l.L.236.157 l.L.236.166 l.L.236.169 l.L.236.172 l.L.236.175 l.L.236.240 l.L.236.244 l.L.237.228 l.L.237.229 l.L.237.230 1.L.237.231 l.L.237.236 l.L.237.237 l.L.237.238 l.L.237.239 l.L.237.154 l.L.237.157 1.L.237.166 1.L.237.169 l.L.237.172 1.L.237.175 l.L.237.240 1. L .237.244 1.L.238.228 l.L.238.229 l.L.238.230 l.L.238.231 1.L.238.236 l.L.238.237 l.L.238.238 l.L.238.239 l.L.238.154 l.L.238.157 l.L.238.166 l.L.238.169 l.L.238.172 l.L.238.175 l.L.238.240 l.L.238.244 l.L.239.228 l.L.239.229 l.L.239.230 l.L.239.231 l.L.239.236 l.L.239.237 l.L.239.238 1.L.239.239 l.L.239.154 l.L.239.157 1. L.239.166 l.L.239.169 l.L.239.172 1.L.239.175 l.L.239.240 l.L.239.244 l.L.15 .228 1.L.154.229 1. L.154.230 1.L.15 .231 l.L.154.236 1.L.154.237 l.L.154.238 1.L.154.239 1.L.154.154 1.L.154.157 1.L.154.166 l.L.154.169 l.L.154.172 1.L.154.175 1.L.154.240 l.L.154.244 l.L.157.228 l.L.157.229 l.L.157.230 l.L.157.231 l.L.157.236 l.L.157.237 l.L.157.238 l.L.157.239 l.L.157.154 1.L.157.157 l.L.157.166 l.L.157.169 1.L.157.172 l.L.157.175 l.L.157.240 l.L.157.244 1.L.166.228 l.L.166.229 l.L.166.230 l.L.166.231 l.L.166.236 l.L.166.237 l.L.166.238 l.L.166.239 l.L.166.154 l.L.166.157 1.L.166.166 l.L.166.169 l.L.166.172 l.L.166.175 l.L.166.240 l.L.166.244 l.L.169.228 l.L.169.229 l.L.169.230 l.L.169.231 l.L.169.236 l.L.169.237 l.L.169.238 l.L.169.239 l.L.169.154 1.L.169.157 l.L.169.166 1. L .169.169 1.L.169.172 1.L.169.175 l.L.169.240 l.L.169.244 l.L.172.228 1.L.172.229 l.L.172.230 1.L.172.231 l.L.172.236 1.L.172.237 l.L.172.238 1.L.172.239 1.L.172.154 1.L.172.157 l.L.172.166 l.L.172.169 l.L.172.172 l.L.172.175 l.L.172.240 1.L.172.244 l.L.175.228 l.L.175.229 l.L.175.230 l.L.175.231 l.L.175.236 l.L.175.237 l.L.175.238 l.L.175.239 l.L.175.154 l.L.175.157 1.L.175.166 l.L.175.169 1.L.175.172 1. L .175.175 l.L.175.240 1.L.175.244 l.L.240.228 l.L.240.229 l.L.240.230 1.L.240.231 1.L.240.236 l.L.240.237 1.L.240.238 l.L.240.239 1.L.240.154 1.L.240.157 l.L.240.166 1.L.240.169 1.L.240.172 l.L.240.175 1.L.240. 40 l.L.240.244 l.L.244.228 l.L.244.229 1.L.244.230 1.L.244.231 l.L.244.236 l.L.244.237 l.L.244.238 l.L.2'44.23 l.L.244.154 l.L.244.157 l.L.244.166 1.L.244.169 1.L.244.172 l.L.244.175 1.L.244.240 .244.244; Profármacos de 1.0 1.0.228.228; 1.0.228.229; 1. O.228.230; 1.O.228.231 1.0.228.236 1.0.228.237 1.0.228.238, 1.0.228.239 1.0.228.154 1.0.228.157 1.0.228.166, 1.0.228.169 1.0.229.230 1.0.229.231 1.0.228.172 1.O.228.175 1.0.228.240 1.0.228.244 1.0.229.228 1.0.229.229 1.0,230.236 1.0.230.237 1.0.236.240, 1.0.236.244 1.0.229.230 1.0.22 .231 1.0.229.236, 1.0.229.237 1.0.229.238 1.0.229.239 1.0.238.238, 1.0.238.239 1.0.229.154 1.0.229.157 1.0.229.166, 1.0.229.169 1.0.229.172 1.0.229.175 1.0.229.240, 1.0.229.244 1.0.230.228 1.0.230.229 1.0.230.230, 1.0.230.231 1.0.230.236 1.0.230.237 1.0.230.238, 1.0.230.239 1.0.230.154 1.0.230.157 1.0.230.166; 1.0.230.169 1.0.230.172 1.0.230.175 1.0.230.240 1.0.230.244 1.0.231.228 1.0.231.229 1.0.231.230 1.0.231.231 1.0.231.236 1.0.231.237 1.0.231.238 1.0.231.239 1.0.231.154 1.0.231.157 1.0.231.166 1.0.231.169 1.0.231.172 1.0.231.175 1.0.231.240 1.0.231.244 1.0.236.228 1.0.236.229 1.0.236.230 1.0.236.231 1.0.236.236 1.0.236.237 1.0.236.238 1.0.236.239 1.0.236.154 1.0.236.157 1.0.236.166 1.0.236.169 1.0.236.172 1.0.236.175 1.0.236.240 1.0.236.244 1.0.237.228 1.0.237.229 1.0.237.230 1.0.237.231 1.0.237.236 1.0.237.237 1.0.237.238 1.0.237.239 1.0.237.154 1.0.237.157 1.0.237.166 1.0.237.169 1.0.237.172 1.0.237.175 1.O.237.240 1.0.237.244 1.0.238.228 1.0.238.229 1.0.238.230 1.0.238.231 1.0.238.236 1.0.238.237 1.0.238.238 1.0.238.239 1.0.238.154 1.0.238.157 1.0.238.166 1.0.238.169 1.0.238.172 1.0.238.175 1.0.238.240 1.0.238.244 1.0.239.228 1.0.239.229 1.0.239.230 1. O.239.231 1.0.239.236 1.0.239.237 1.0.239.238 1.0.239.239 1.0.239.154 1.0.239.157 1.0.239.166 1.0.239.169 1.0.239.172 1.0.239.175 1.0.239.240 1.0.239.244 1.0.154.228 1.0.154.229 1.0.154.230 1.0.15 .231 1.0.154.236 1.0.154.237 1.0.154.238 1.0.154.239 1.0.154.154 1.0.154.157 1.0.154.166 1.0.154.169 1.0.154.172 1.0.154.175 1.0.154.240 1.0.154.244 1.0.157.228 1.0.157.229 1.0.157.230 1.0.157.231 1.0.157.236 1.0.157.237 1.0.157.238 1.0.157.239 1.0.157.154 1.0.157.157 1.0.157.166 1.0.157.169 1.0.157.172 1.0.157.175 1.0.157.240 1.0.157.244 1.0.166.228 1.0.166.229 1.0.166.230 1.0.166.231 1.0.166.236 1.0.166.237 1.0.166.238 1.0.166.239 1.0.166.154 1.0.166.157 1.0.166.166 1.0.166.169 1.0.166.172 1.0.166.175 1.0.166.240 1.0.166.244 1.0.169.228 1.0.169.229 1.0.169.230 1.0.169.231 1.0.169.236 1.0.169.237 1.0.169.238 1.0.169.239 1.0.169.154 1.0.169.157 1.0.169.166 1.0.169.169 1.0.169.172 1.0.169.175 1.0.169.240 1.0.169.244 1.0.172.228 1.0.172.229 1.0.172.230 1.0.172.231 1.0.172.236 1.0.172.237 1.0.172.238 1.0.172.239 1.0.172.154 1.0.172.157 1.0.172.166 1.0.172.169 1.0.172.172 1.0.172.175 1.0.172.172 1.0.172.175 1.0.172.240 1.0.172.244 1.0.175.228 1.0.175.229 1.0.175.230 1.0.175.231 1.0.175.236 1.0.175.237 1.0.175.238 1.0.175.239 1.0.175.154 1.0.175.157 1.0.175.166 1.0.175.169 1.0.175.172 1.0.175.175 1.0.175.240 1.0.175.244 1.0.240.228 1.0.240.229 1.0.240.230 1.0.240.231 1.0.240.236 1.0.240.237 1.0.240.238 1.0.240.239 1.0.240.154 1.0.240.157 1.0.240.166 1.0.240.169 1.0.240.172 1.0.240.175 1.0.240.240 1.0.240.244; 1.0.244.228 1.0.244.229 1.0.244.230 1.0.244.231 1.0.244.236 1.0.244.237 1.0.24 .238 1.0.244.239 1.0.244.154 1.0.244.157 1.0.244.166 1.0.244.169 1.0.244.172 1.0.244.175 1.0.244.240 1.0.244.244; Profármacos de 1. P l.P.228.228; 1. P.228.229; 1. P.228.230; 1. P.228.231 l.P.228.236 1.P.228.237 1. P.228.238, 1. P.228.239 1. P.228.154 l.P.228.157 1. P.228.166, 1. P.228.169 l.P.228.172 1.P.228.175 1. P.228.240, 1. P.228.244 1.P.229.228 1. P.229.229 1. .229.230, 1. P.229.231 1. P.229.236 1.P.229.237 1. P.229.238, 1. P.229.239 1. P.229.154 1.P.229.157 1. P.229.166, 1. P.229.169 1. P.229.172 1. P.229.175 1. P.229.240 1. P.229.244 l.P.230.228 l.P.230.229 l.P.230.230 l.P.230.231 1.P.230.236 l.P.230.237 1.P.230.238 l.P.230.239 l.P.230.154 l.P.230.157 l.P.230.166, l.P.230.169 l.P.230.172 l.P.230.175 l.P.230.240 l.P.230.244 l.P.231.228 l.P.231.229 1.P.231.230 l.P.231.231 l.P.231.236 l.P.231.237 l.P.231.238 l.P.231.239 l.P.231.154 l.P.231.157 l.P.231.166 l.P.231.169 l.P.231.172 l.P.231.175 l.P.231.240 l.P.231.244 1. P.236.228 1. .236.229 1. P.236.230 1. .236.231 1. P.236.236 1. .236.237 1. P.236.238 1. P.236.239 1. P.236.154 1. P.236.157 1. P.236.166 1. P.236.169 42 l.P.236.172 1. P.236.175 l.P.236.240 l.P.236.244 l.P.237.228 l.P.237.229 l.P.237.230 l.P.237.231 l.P.237.236 1. P.237.237 l.P.237.238 l.P.237.239 l.P.237.154 1. P.237.157 l.P.237.166 l.P.237.169 l.P.237.172 l.P.237.175 l.P.237.240 l.P.237.244 l.P.238.228 l.P.238.229 l.P.238.230 l.P.238.231 l.P.238.236 1.P.238.237 l.P.238.238 l.P.238.239 l.P.238.154 l.P.238.157 l.P.238.166 1.P.238.169 l.P.238.172 l.P.238.175 l.P.238.240 l.P.238.244 l.P.239.228 1.P.239.229 l.P.239.230 l.P.239.231 l.P.239.236 l.P.239.237 l.P.239.157 l.P.239.166 l.P.239.169 l.P.239.172 l.P.239.175 l.P.239.240 1. P.239.244 1. P.154.228 l.P.154.229 l.P.154.230 l.P.154.231 l.P.154.236 l.P.154.237 l.P.154.238 l.P.154.239 l.P.154.154 l.P.15 .157 l.P.154.166 1.P.154.169 l.P.154.172 l.P.154.175 l.P.154.240 1.P.154.244 1.P.157.228 l.P.157.229 l.P.157.230 l.P.157.231 l.P.157.236 l.P.157.237 l.P.157.238 l.P.157.154 l.P.157.157 l.P.157.166 l.P.157.169 l.P.157.172 l.P.157.175 l.P.157.240 l.P.157.244 l.P.166.228 1.P.166.229 l.P.166.230 l.P.166.231 l.P.166.236 l.P.166.237 l.P.166.238 l.P.166.239 l.P.166.154 l.P.166.157 l.P.166.166 l.P.166.169 l.P.166.172 l.P.166.175 l.P.166.240 l.P.166.244 l.P.169.228 l.P.169.229 l.P.169.230 l.P.169.231 l.P.169.236 1. P.169.237 l.P.169.238 l.P.169.239 l.P.169.154 1. P.169.157 l.P.169.166 l.P.169.169 l.P.169.172 l.P.169.175 ?.?.169.240 l.P.169.244 l.P.172.228 1.P.172.229 1.P.172.230 l.P.172.231 l.P.172.236 l.P.172.237 1. P.172.238 l.P.172.239 1.P.172.154 1.P.172.157 1.P.172.166 1.P.172.169 1. P.172.172 l.P.172.175 l.P.172.240 l.P.172.244 l.P.175.228 l.P.175.229 l.P.175.230 l.P.175.231 1.P.175.236 l.P.175.237 l.P.175.238 l.P.175.239 l.P.175.154 l.P.175.157 l.P.175.166 l.P.175.169 l.P.175.172 l.P.175.175 l.P.175.240 l.P.240.231 l.P.240.231 l.P.240.236 l.P.240.237 l.P.240.238 l.P.240.239 1. P.240.154 l.P.240.157 1.P.240.166 l.P.240.169 l.P.240.172 l.P.240.238 l.P.240.239 l.P.244.230 1-P.244.231 l.P.240.175 l.P.240.240 l.P.240.244 l.P.244.228 1.P.244.229 1.P.244.230 l.P.244.231 l.P.244.154 1.P.244.157 l.P.244.166 1.P.24 .169 l.P.244.172 1.P.244.175 l.P.244.240 1.P.24 .244 Profármacos de l.U l.U.228.228; l.U.228.229; 1. U.228.230; l.U.228.231 l.U.228.236 l.U.228.237 1.U.228.16 l.U.229.229 l.U.229.239 l.U.229.172 l.U.229.175, l.U.228.240 l.U.228.244 l.U.229.228 l.U.229.229, l.U.229.230 1.U.229.231 l.U.229.236 l.U.229.237 1.U.229.238 1.U.229.239 1.U.229.154 l.U.229.157 l.U.229.166 1.U.229.169 1.U.229.172 l.U.229.175 1.U.229.240 1.U.229.244 1.U.230.228 l.U.230.229 l.U.230.230 1.U.230.231 1.U.230.236 l.U.230.237 l.U.230.238 I.U.230.239 1.U.230.154 l.U.230.157 l.U.230.166 1.U.230.169 1.U.230.172 l.U.230.175 l.U.230.240 1.U.230.244 l.U.231.228 l.U.231.229 l.U.231.230 1.u.231.231 1.U.231.236 l.U.231.237 l.U.231.238 1.u.231.239 l.U.231.154 l.U.231.157 l.U.231.166 I.U.231.169 l.U.231.172 l.U.231.175 l.U.231.240 1.u.231.244 1.U.236.228 l.U.236.229 l.U.236.230 1.u.236.231 l.U.236.236 l.U.236.237 l.U.236.238 I.U.236.239 l.U.236.154 l.U.236.157 l.U.236.166 1.u.236.169 l.U.236.172 1.U.236.175 l.U.236.240 1.u.236.244 1.U.237.228 l.U.237.229 1.U.237.230 1.u.237.231 l.U.237.236 l.U.237.237 l.U.237.238 1.u. 237.239 1.U.237.154 1.U.237.157 l.U.237.166 1.u.237.169 1.U.237.172 l.U.237.175 l.U.237.240 I.U.237.244 1.U.238.228 l.U.238.229 l.U.238.230 1.u. 238.231 l.U.238.236 1.U.238.237 l.U.238.238 1.u.238.239 1.U.238.154 1.U.238.157 l.U.238.166 I.U.238.169 l.U.238.172 1.U.238.175 l.U.238.240 I.U.238.244 l.U.239.228 l.U.239.229 l.U.239.230 I.U.239.231 l.U.239.-236 l.U.239.237 1.U.239.238 l.U.239.239 1.U.239.154 l.U.239.157 l.U.239.166 l.U.239.169 1.U.239.172 l.U.239.175 l.U.239.240 l.U.239.244 l.U.154.228 l.U.154.229 1.U.154.230 1.U.154.231 l.U.154.236 l.U- 154.237 l.U.154.238 l.U.154.239 1.U.154.154 l.U.154.157 1.U.154.166 1.U.15 .169 1.U.154.172 l.U.154.175 l.U.154.240 l.U.154.244 l.U.157.228 l.U.157.229 1.U.157.230 l.U.157.231 l.U.157.236 l.U.157.237 1.U.157.238 l.U.157.239 l.U.157.154 l.U.157.157 l.U.157.166 l.U.157.169 l.U.157.172 l.U.157.175 l.U.157,240 l.U.157.244 l.U.166.228 l.U.166.229 l.U.166.230 l.U.166.231 l.U.166.236 l.U.166.237 1.U.166.238 l.U.166.239 l.U.166.154 l.U.166.157 l.U.166.166 l.U.166.169 l.U.166.172 l.U.166.175 l.U.166.240 l.U.166.244 l.U.169.228 l.U.169.229 l.U.169.230 l.U.169.231 l.U.169.236 l.U.169.237 l.U.169.238 l.U.169.239 l.U.169.154 l.U.169.157 l.U.169.166 1.U.169.169 l.U.169.172 1.U.169.175 l.U.169.240 l.U.169.244 l.U.172.228 l.U.172.229 l.U.172.230 l.U.172.231 1.U.172.236 l.U.172.237 l.U.172.238 l.U.172.239 l.U.172.154 1.U.172.157 l.U.172.166 l.U.172.169 l.U.172.172 l.U.172.175 l.U.172.240 l.U.172.244 l.U.175.228 l.U.175.229 l.U.175.230 l.U.175.231 l.U.175.236 l.U.175.237 l.U.175.238 l.U.175.239 l.U.175.229 l.U.175.240 1.U.175.244 1.U.240.228 1.U.240.229 1.U.240.230 1.U.240.231 l.U.240.236 1.U.240.237 1.U.240.238 1.U.240.239 l.U.240.154 l.U.240.157 l.U.240.166, l.U.240.169 l.U.240.172 1.U.240.175 1.U.240.240, 1.U.240.244 l.U.244.228 1.U.244.229 l.U.244.230, 1.U.244.231 1.U.244.236 1.U.244.237 1.U.240.166, 1.U.240.169 l.U.240.172 1.U.240.175 l.U.240.240 l.U.240.244 1.U.24 .228 l.U.244.229 1.U.244.230, l.U.244.231 1.U.244.236 l.U.244.237 1.U.244.238, l.U.244.239 1.U.244.154 l.U.244.157 l.U.244.166, l.U.244.169 1.U.244.172 ,U.244.175; 1. U.244.240; 1.U.244 Profármacos de l. l.W.228.228; l.W.228.229; l.W.228.230; l.W.228.231 1.W.228.236 1.W.228.237 l.W.228.238 l.W.228.239 1.W.228.154 1.W.228.157 l.W.228.166 l.W.228.169 l.W.228.172 1.W.228.175 l.W.228.240 l.W.228.244 l.W.229.228 l.W.229.229 l.W.229.230 l.W.229.231 l.W.229.236 l.W.229.237 l.W.229.238 l.W.229.239 l.W.229.154 l.W.229.157 l.W.229.166 l.W.229.169 1.W.229.172 l.W.229.175 l.W.229.240 l.W.229.244 l.W.230.228 1.W.230.229 l.W.230.230 l.W.230.231 l.W.230.236 l.W.230.237 l.W.230.238 l.W.230.239 1.W.230.154 1.W.230.157 1.W.230.166, l.W.230.169 l.W.230.172 l.W.230.175 l.W.230.240 l.W.230.244 1.W.231.228 l.W.231.229 l.W.231.230 1.W.231.231 l.W.231.236 1.W.231.237 l.W.231.238 l.W.231.239 1.W.231.154 1. .231.157 1.W.231.166 l.W.231.169 l.W.231.172 1.W.231.175 l.W.231.240 l.W.231.244 l.W.236.228 l.W.236.229 l.W.236.230 l.W.236.231 l. .236.236 1.W.236.237 l.W.236.238 1.W.236.239 l.W.236.154 1. .236.157 l.W.236.166 1.W.236.169 l.W.236.172 l.W.236.175 l.W.236.240 l.W.236.244 l.W.237.228 l.W.237.229 l.W.237.230 1.W.237.231 l.W.237.236 l.W.237.237 l.W.237.238 l.W.237.239 l.W.237.154 1.W.237.157 l.W.237.166 l.W.237.169 l.W.237.172 1.W.237.175 l.W.237.240 1.W.237.244 l. .238.228 1.W.238.229 1. .238.230 l.W.238.231 1.W.238.236 l.W.238.237 l.W.238.238 l.W.238.239 l.W.238.154 1.W.238.157 l.W.238.166 l.W.238.169 l. .238.172 1.W.238.175 1.W.238.240 l.W.238.244 l.W.239.228 l.W.239.229 l.W.239.230 l.W.239.231 l.W.239.236 l.W.239.237 l.W.239.238 l.W.239.239 l.W.239.154 l.W.239.157 1. .239.166 l.W.239.169 l.W.239.172 l.W.239.175 l. .239.240 l.W.239.244 1.W.15 .228 1.W.154.229 l.W.154.230 l.W.154.231 1.W.15 .236 l.W.154.237 l.W.154.238 l.W.154.239 l. .154.154 l. .154.157 l. .154.166 1.W.154.169 l.W.154.172 1.W.154.175 l.W.154.240 l.W.154.244 l.W.157.228 l.W.157.229 l.W.157.230 l.W.157.231 1. .157.236 l.W.157.237 l.W.157.238 l.W.157.239 1.W.157.154 l.W.157.157 l.W.157.166 1.W.157.169 1.W.157.172 l.W.157.175 l.W.157.240 l.W.157.244 1. .166.228 l.W.166.229 l.W.166.230 1.W.166.231 1. W.166.236 l.W.166.237 l.W.166.238 l.W.166.239 1.W.166.154 l.W.166.157 l.W.166.166 l.W.166.169 1.W.166.172 1.W.166.175 l.W.166.240 l.W.166.244 I.W.169.228 l.W.169.229 l.W.169.230 1.W.169.231 1.W.169.236 l.W.169.237 l.W.169.238 1.W.169.239 1..W.169.154 l.W.169.157 l.W.169.166 l.W.169.169 I.W.169.172 l.W.169.175 1.W.169.240 l.W.169.244 1.w.172.228 l.W.172.229 l.W.172.230 l.W.172.231 i .w.172.236 l.W.172.237 l.W.172.238 l.W.172.239 1.w.172.154 l.W.172.157 1.W.172.166 l.W.172.169 l.W.172.172 l.W.172.175 1.W.175.230 l.W.175.231 1.w.175.236 l.W.175.237 l.W.175.238 l.W.175.239 1.w.175.154 l.W.175.157 l.W.175.166 l.W.175.169 1. .175.172 l.W.175.175, l.W.175.240 l.W.175.244 1.w.240.228 l.W.240.229, l.W.240.230 l.W.240.231 l.W.240.236 l.W.240.237, l.W.240.238 l.W.240.239 l.W.240.154 l.W.240.157, l.W.240.166 l.W.240.169 l.W.240.172 l.W.240.175, l.W.240.240 l.W.240.244 l.W.244.228 l.W.244.229, l.W.244.230 l.W.244.231 l.W.244.236 l.W.244.237, l.W.244.238 1.W.244.239 l.W.244.172 l.W.244.175; l.W 244.240; l.W.244.244; Profármacos de l.Y 1. Y.228.228; l.Y.228.229; 1. Y.228.230; l.Y.228.231 l.Y.228.236 1.Y.228.237 l.Y.228.238 l.Y.228.239 1.Y.228.154 l.Y.228.157 l.Y.228.166 l.Y.228.169 l.Y.228.172 1. Y.228.175 l.Y.228.240 l.Y.228.244 l.Y.229.228 1. Y.229.229 l.Y.229.230 l.Y.229.231 l.Y.229.236 l.Y.229.237 l.Y.229.238 1.Y.229.239 l.Y.229.154 1. Y.229.157 l.Y.229.166 1.Y.229.169 l.Y.229.172 l.Y.229.175 l.Y.229.240 1.Y.229.244 l.Y.230.228 1.Y.230.229 l.Y.230.230 l.Y.230.231 l.Y.230.236 l.Y.230.237 l.Y.230.238 l.Y.230.239 1.Y.230.154 1.Y.230.157 l.Y.230.166 l.Y.230.169 1.Y.230.172 1.Y..230.175 l.Y.230.240 l.Y.230.244 1.Y.231.228 1.Y.231.229 l.Y.231.230 l.Y.231.231 l.Y.231.236 1.Y.231.237 l.Y.231.238. l.Y.231.239 l.Y.231.154 1. Y.231.157 l.Y.231.166 l.Y.231.169 l.Y.231.172 1.Y.231.175 l.Y.231.240 l.Y.231.244 l.Y.236.228 l.Y.236.229 l.Y.236.230 l.Y.236.231 l.Y.236.236 1.Y.236.237 l.Y.236.238, l.Y.236.239 l.Y.236.154 1. Y.236.157 l.Y.236.166, l.Y.236.169 l.Y.236.172 1. Y.236.175 l.Y.236.240 l.Y.236.244 l.Y.237.228 1.Y.237.229 l.Y.237.230, l.Y.237.231 l.Y.237.236 l.Y.237.237 l.Y.237.238, l.Y.237.239 1.Y.237.154 1. Y.237.157 l.Y.237.166, l.Y.237.169 l.Y.237.172 l.Y.237.175 l.Y.237.240, l.Y.237.244 1.Y 238.228 l.Y.238.229 l.Y.238.230 l.Y.238.231 1.Y 238.236 1.Y.238.237 l.Y.238.238 l.Y.238.239 1.Y 238.154 1.Y.238.157 l.Y.238.166 l.Y.238.169 l.Y 238.172 1. Y.238.175 l.Y.238.240 l.Y.238.244 l.Y 239.228 l.Y.239.229 l.Y.239.230 l.Y.239.231 l.Y 239.236 1.Y.239.237 l.Y.239.238 l.Y.239.239 l.Y 239.154 1. Y.239.157 l.Y.239.166 1.Y.239.169 l.Y 239.172 l.Y.239.175 l.Y.239.240 l.Y.239.244 l.Y 154.228 1.Y.154.229 l.Y.154.230 l.Y.154.231 l.Y 15 .236 l.Y.154.237 l.Y.154.238 l.Y.154.239 l.Y 154.154 l.Y.154.157 1.Y.154.166 l.Y.154.169 l.Y 154.172 l.Y.154.175 l.Y.154.240 l.Y.154.244 l.Y 157.228 l.Y.157.229 l.Y.157.230 l.Y.157.231 l.Y 157.236 l.Y.157.237 l.Y.157.238 l.Y.157.239 l.Y 157.154 l.Y.157.157 1. Y.157.166 l.Y.157.169 l.Y 157.172 1.Y.157.175 1.Y.157.240 l.Y.157.244 l.Y 166.228 l.Y.166.229 l.Y.166.230 l.Y.166.231 ' l.Y 166.240 1.Y.166.244 1. Y.166.240 l.Y.166.244 l.Y 169.228 l.Y.169.229 l.Y.169.230 l.Y.169.231 l.Y 169.236 l.Y.169.237 l.Y.169.238 1.Y.169.239 l.Y 169.154 l.Y.169.157 l.Y.169.166 1. Y.169.169 l.Y 172.228 l.Y.172.229 l.Y.172.230 1.Y.172.231 l.Y 172.236 l.Y.172.237 1.Y.172.238 l.Y.172.239 l.Y 172.154 l.Y.172.157 1. Y.172.166 1. Y.172.169 l.Y 172.172 l.Y.172.175 l.Y.175.230 l.Y.175.231 1.Y.175.236 1.Y.175.237 1. Y.175.238 l.Y.175.239 1. Y.175.154 1.Y.175.157 l.Y.175.166 1. Y.175.169 1. Y.175.172 1. Y.175.175 l.Y.175.240 l.Y.175.244 1. Y.240.228 1.Y.240.229 l.Y.240.230 l.Y.240.231 1. Y.240.236 1.Y.240.237 l.Y.240.238 l.Y.240.239 1. Y.240.154 . 1. Y.240.157 l.Y.240.166 l.Y.240.169 1. Y.240.172 1.Y.240.175 l.Y.240.240 l.Y.240.244 1. Y.244.228 1. Y.244.229 l.Y.244.230 l.Y.244.231 1. Y.244.236 1.Y.244.237 1. Y.244.238 l.Y.244.239 1.Y.244.157 1.Y.244.166 l.Y.244.169 l.Y.244.172 1. Y.244.175 .Y.244.240; l.Y Profármacos de 2.B 2. B.228.228; 2. B.228.229; 2. B.228.230; 2.B.228.231 2.B.228.236 2.B.228.237 2.B.228.238, 2.B.228.239 2.B.228.154 2.B.228.157 2. B.228.166 2.B.228.169 2.B.228.172 2.B.228.175 2. B.228.240 2.B.228.244 2. B.229.228 2. B.229.229 2. B.229.230 2.B.229.231 2.B.229.236 2.B.229.237 2. B.229.238 2.B.229.239 2. B.229.154 2.B.229.157 2. B.229.166 2.B.229.169 2. B.229.172 2.B.229.175 2. B.229.240 2.B.229.244 2. B.230.228 2.B.230.229 2.B.230.230, 2. B.230.231 2.B.230.236 2.B.230.237 2. B.230.238 2.B.230.239 2. B.230.154 2.B.230.157 2. B.230.166, 2. B.230.169 2. B.230.172 2. B.230.175 2. B.230.240 2.B.230.244 2. B .231.228 2.B.231.229 2.B.231.230 2.B.231.231 2. B .231.236 2.B.231.237 2.B.231.238 2.B.231.239 2. B .231.154 2.B.231.157 2.B.231.166 2. B.231.169 2. B .231.172 2.B.231.175 2.B.231.240 2.B.231.244 2. B .236.228 2. B .236.229 2. B.236.230 2.B.236.231 2. B .236.236 2.B.236.237 2. B.236.238 2.B.236.239 2.B.236.154 2.B.236.157 2. B.236.166 2. B .236.169 2.B.236.172 2.B.236.175 2. B.236.240 2.B.236.244 2. B .237.228 2.B.237.229 2. B.237.230 2 ,B.237.231 2.B. 237.236 2.B.237.237 2.B.237.238 2. B.237.239 2. B .237.154 2.B.237.157 2.B.237.166 2. B.237.169 2. B .237.172 2.B.237.175 2.B.237.240 2. B.237.244 2. B . 238.228 2.B.238.229 2. B.238.230 2. B.238.231 2.B.238.236 2.B.238.237 2.B.238.238 2.B.238.239 2.B.238.154 2.B.238.157 2.B.238.166 2. B.238.169 2. B .238.172 2.B.238.175 2. B .238.240 2.B.238.244 2. B .239.228 2.B.239.229 2.B.239.230 2.B.239.231 2. B .239.236 2 ,B.239.237 2.B.239.238 2.B.239.239 2. B .239.154 2.B.239.157 2. B.239.166 2. B .239.169 2.B.239.172 2.B.239.175 2. B.239.240 2.B.239.244 2. B .154.228 2. B.154.229 2. B.154.230 2.B.154.231 2. B .154.236 2. B.154.237 2. B.154.238 2. B.154.239 2. B .154.154 2. B.154.157 2.B.154.166 2. B.154.169 2. B .154.172 2. B.154.175 2. B.154.240 2.B.154.244 2.B.157.228 2. B.157.229 2. B.157.230 2.B.157.231 2. B.157.236 2.B.157.237 2. B.157.238 2.B.157.239 2.B.157.154 2.B.157.157 2. B.157.166 2.B.157.169 2. B.157.172 2.B.157.175 2.B.157.240 2.B.157.244 2. B.166.228 2.B.166.229 2. B.166.230 2.B.166.231 2. B.166.236 2.B.166.237 2. B.166.238 2. B.166.239 2. B.166.154 2. B.166.157 2.B.166.166 2. B.166.169 2. B.166.172 2.B.166.175 2. B.166.240 2. B.166.244 2. B.169.228 2. B .169.229 2. B.169.230 2.B.169.231 2.B.169.236 2.B.169.237 2. B.169.238 2.B.169.239 2. B.169.154 2.B.169.157 2. B.169.166 2.B.169.169 2.B.169.172 2. B.169.175 2. B.169.240 2.B.169.244 2.B.172.228 2. B.172.229 2. B.172.230 2.B.172.231 2.B.172.236 2.B.172.237 2. B.172.238 2.B.172.239 2.B.172.154 2. B.172.157 2. B.172.166 2. B.172.169 2. B.172.172 2. B.172.175 2.B.172.240 2.B.172.244 2. B.175.228 2. B.175.229 2.B.175.230 2. B.175.231 2.B.175.236 2. B.175.237 2. B.175.238 2. B.175.239 2. B.175.154 2. B.175.157 2.B.175.166 2.B.175.169 2.B.175.172 2.B.175.175 2.B.175.240 2.B.175.244 2. B.240.228 2.B.240.229 2. B.240.230 2. B.240.231 2.B.240.236 2.B.240.237 2. B.240.238 2. B.240.239 2. B.240.154 2.B.240.157 2. B.240.166 2. B.240.169 2.B.240.172 2.B.240.175 2. B.240.240 2. B.240, 244 2.B.244.228 2.B.244.229 2.B.244.230 2.B.244.231 2. B.244.236 2.B.244.237 2.B.244.238 2. B.244.239 2.B.24 .154; 2. B .244.157 ; 2. B.244.166; 2. B.244.169; 2. B.244.172; 2. B.244.175; 2. B.244.240; 2. B.244.244; Profármacos de 2.D 2. D.228.228; 2. D.228.229; 2.D.228.230; 2.D.228.231 2.D.228.236 2.D.228.237 2.D.228.238 2.D.228.239 2.D.228.154 2.D.228.157 2.D.228.166 2. D.228.169 2.D.228.172 2.D.228.175 2.D.228.240 2.D.228.244 2.D.229.228 2. D.229.229 2. D.229.230 2. D.229.231 2. D.229.236 2. D.229.237 2.D.229.238 2.D.229.239 2. D.229.154 2.D.229.157 2. D.229.166 2.D.229.169 2.D.229.172 2.D.229.175 2.D.229.240 2.D.229.244 2. D.230.228 2.D.230.229 2. D.230.230 2.D.230.231 2.D.230.236 2.D.230.237 2.D.230.238 2.D.230.239 2. D.230.154 2.D.230.157 2.D.230.166 2.D.230.169 2. D.230.172 2.D.230.175 2.D.230.240 2.D.230.244 2.D.231.228 2.D.231.229 2.D.231.230 2.D.231.231 2. D.231.236 2.D.231.237 2. D.231.238 2. D.231.239 2.D.231.154 2. D.231.157 2. D.231.166 2. D.231.169 2. D.231.172 2.D.231.175 2.D.231.240 2.D.231.244 2. D.236.228 2.D.236.229 2. D.236.230 2.D.236.231 2.D.236.236 2.D.236.237 2. D.236.238 2.D.236.239 2. D.236.154 2. D.236.157 2.D.236.166 2.D.236.169 2.D.236.172 2.D.236.175 2.D.236.240 2.D.236.244 2. D.237.228 2. D.237.229 2. D.237.230 2.D.237.231 2.D.237.236 2. D.237.237 2. D.237.2.38 2.D.237.239 2.D.237.154 2.D.237.157 2. D.237.166 2.D.237.169 2.D.237.172 2.D.237.175 2.D.237.240 2.D.237.244 2.D.238.228 2.D.238.229 2. D.238.230 2.D.238.231 2. D.238.236 2.D.238.237 2.D.238.238 2.D.238.239 2.D.238.154 2.D.238.157 2. D.238.166 2.D.238.169 2. D.238.172 2.D.238.175 2. D.238.240 2.D.238.244 2.D.239.228 2.D.239.229 2. D.239.230 2. D.239.231 2. D.239.236 2. D.239.237 2. D.239.238 2. D.239.239 2. D.239.154 2. D.239.157 2. D.239.166 2. D.239.169 2. D.239.172 2.D.239.175 2. D.239.240 2.D.239.244 2. D.154.228 2. D .15 .229 2. D.154.230 2. D.154.231 2.D.15 .236 2.D.154.237 2. D.154.238 2. D.154.239 2. D.154.154 2. D.154.157 2. D.154.166 2. D.154.169 2. D.154.172 2.D.154.175 2. D.154.240 2. D.154.244 2.D.157.228 2.D.157.229 2.D.157.230 2. D.157.231 2. D.157.236 2.D.157.237 2. D.157.238 2.D.157.239 2.D.157.154 2.D.157.157 2. D.157.166 2. D.157.169 2.D.157.172 2.D.157.175 2. D.157.240 2.D.157.244 2. D.166.228 2. D.166.229 2. D.166.230 2. D.166.231 2. D .166.236 2. D.166.237 2. D .166.238 2. D .166.239 2. D.166.154 2.D.166.157 2. D.166.166 2.D.166.169 2. D.166.172 2. D.166.175 2. D.166.240 2.D.166.244 2. D.169.228 2.D.169.229 2. D.169.230 2. D.169.231 2. D.169.236 2. D.169.237 2. D.169.238 2. D.169.239 2. D.169.154 2.D.169.157, 2. D .169.166 2. D , 169.169 2.D.169.172 2.D.169.175 2.D.169.240, 2. D .169.244 2.D.172.228 2.D.172.229 2.D.172.230, 2. D .172.231 2.D.172.236 2.D.172.237 2.D.172.238, 2. D .172.239 2.D.172.154 2.D.172.157 2.D.172.166, 2. D .172.169 2. D.172.172 2.D.172.175 2.D.172.240, 2. D .172.244 2.D.175.228 2. D.175.229 2.D.175.230, 2. D .175.231 2. D.175.236 2. D.175.237 2.D.175.238, 2.D.175.239 2. D.175.154 2. D.175.157 2.D.175.166, 2. D .175.169 2. D.175.172 2. D.175.175 2.D.175.240, 2. D .175.244 2. D.240.228 2.D.240.229 2.D.240.230, 2. D .240.231 2.D.240.236 2.D.240.237 2.D.240.238 , 2. D .240.239 2.D.240.154 2.D.240.157 2.D.240.166, 2. D .240.169 2.D.240.172 2.D.240.175 2.D.240.240 2. D .240.244 2 -D.24 .228 2. D .244.229 2.D.244.230 2. D .244.231 2.D.244.236 2. D.244.237 2.D.244.238, 2. D .244.239 2.D.244.154 2.D.244.157 2. D .244.166, 2. D .244.169 2. D.244.172 244.175; 2.D 244.240; 2.D.244 244; Profármacos de 2.E 2.E.228.228; 2. E.228.229; 2. E.228.230; 2.E.228.231 2.E.228.236 2.E.228.237 2. E.228.238 2.E.228.239 2.E.228.154 2.E.228.157 2.E.228.166 2. E.228.169 2.E.228.172 2.E.228.175 2. E.228.240 2.E.228.244 2. E.229.228 2.E.229.229 2. E.229.230 2.E.229.231 2. E .229.236 2. E.229.237 2. E.229.238 2.E.229.239 2. E .229.154 2.E.229.157 2.E.229.166 2. E .229.169 2. E .229.172 2.E.229.175 2. E.229.240 2.E.229.244 2. E .230.228 2. E.230.229 2. E.230.230 2.E.230.231 2.E.230.236 2.E.230.237 2. E.230.238 2.E.230.239 2. E .230.154 2.E.230.157 2. E.230.166 2. E.230.169 2. E .230.172 2.E.230.175 2. E.230.240 2.E.230.244 2.E.231.228 2.E.231.229 2.E.231.230 2.E.231.231 2. E .231.236 2.E.231.237 2.E.231.238 2.E.231.239 2.E.231.154 2.E.231.157 2. E.231.166 2.E.231.169 2. E.231.172 2.E.231.175 2. E.231.240 2.E.231.244 2. E .236.228 2. E.236.229 2. E.236.230 2.E.236.231 2. E .236.236 2.E.236.237 2. E.236.238 2.E.236.239 2. E .236.154 2. E.236.157 2.E.236.166 2.E.236.169 2.E.236.172 2. E.236.175 2.E.236.240 2. E.236.244 2. E .237.228 2. E.237.229 2.E.237.230 2. E.237.231 2. E .237.236 2.E.237.237 2.E.237.238 2.E.237.239 2. E .237.154 2.E.237.157 2.E.237.166 2.E.237.169 2. E .237.172 2.E.237.175 2.E.237.240 2. E.237.244 2.E.238.228 2. E.238.229 2. E.238.230 2. E.238.231 2. E .238.236 2.E.238.237 2.E.238.238 2. E.238.239 2. E .238.154 2. E.238.157 2. E.238.166 2. E.238.169 2. E .238.172 2. E.238.175 2.E.238.240 2.E.238.244 2. E .239.228 2. E.239.229 2.E.239.230 2. E.239.231 2.E.239.236 2.E.239.237 2.E.239.238 2. E .239.239 2. E .239.154 2.E.239.157 2. E.239.166 2.E.239.169 2. E .239.172 2. E.239.175 2. E.239.240 2.E.239.244 2. E .154.228 2.E.154.229 2.E.154.230 2.E.154.231 2. E .154.236 2. E.154.237 2. E.154.238 2.E.154.239 2. E .154.154 2.E.154.157 2.E.154.166 2. E.154.169 2. E .154.172 2.E.154.175 2. E.154.240 2.E.154.244 2. E .157.228 2.E.157.229 2.E.157.230 2.E.157.231 2.E.157.236 2. E.157.237 2. E.157.238 2.E.157.239 2. E .157.154 2.E.157.157 2. E.157.166 2.E.157.169 2.E.157.172 2. E.157.175 2.E.157.240 2.E.157.244 2. E .166.228 2. E.166.229 2.E.166.230 2.E.166.231 2. E .166.236 2. E.166.237 2. E.166.238 2.E.166.239 2. E .166.154 2.E.166.157 2.E.166.166 2.E.166.169 2. E .166.172 2.E.166.175 2.E.166.240 2. E .166.244 2.E.169.228 2. E.169.229 2. E.169.230 2. E .169.231 2. E .169.236 2.E.169.237 2. E.169.238 2. E.169.239 2. E .169.154 2.E.169.157 2.E.169.166 2.E.169.169 2. E .169.172 2. E .169.175 2.E.169.240 2.E.169.244 2. E .172.228 2.E.172.229 2.E.172.230 2.E.172.231 2.E.172.236 2.E.172.237 2.E.172.238 2. E.172.239 2. E .172.154 2.E.172.157 2.E.172.166 2. E.172.169 2. E .172.172 2. E.172.175 2.E.172.240 2. E.172.244 2. E .175.228 2.E.175.229 2. E.175.230 2. E.175.231 2. E .175.236 2. E.175.237 2. E.175.238 2. E.175.239 2.E.175.154 2. E .175.157 2. E.175.166 2.E.175.169 2.E.175.172 2. ?.175.175 2.?.175.240 2. ?.175.244 2.?.240.228 2.?.240.229 2. ?.240.230 2.?.240.231 2. ? .2 0.236 2.?.240.237 2.?.240.238 2. ?.240.239 2.?.240.154 2.?.240.157 2.?.240.166 2. ?.240.169 2.?.240.172 2.?.240.175 2. ?.240.240 2.?.240.244 2.?.244.228 2.?.244.229 2. ?.244.230 2.?.244.231 2. ?.244.236 2.?.244.237 2. ?.244.238 2.?.244.239 2.?.24 .154 2.?.244.157 2. ? .244.166 2.?.244.169 2.?.244.172 2. ?.244.175; 2. ?.244.240; 2.?.244.244; Profármacos de 2.G 2. G.228.228; 2. G.228.229; 2. G.228.230; 2.G.228.231 2.G.228.236 2.G.228.237 2.G.228.238 2.G.228.239 2.G.228.154 2.G.228.157 2. G.228.166 2.G.228.169 2. G.228.172 2.G.228.175 2.G.228.240 2.G.228.244 2.G.229.228 2.G.229.229 2.G.229.230 2.G.229.231 2.G.229.236 2.G.229.237 2.G.229.238 2.G.229.239 2. G.229.154 2.G.229.157 2. G.229.166 2. G.229.169 2. G.229.172 2.G.229.175 2.G.229.240 2. G.229.244 2. G.230.228 2.G.230.229 2. G.230.230 2. G.230.231 2.G.230.236 2.G.230.237 2.G.230.238 2. G.230.239 2. G.230.154 2.G.230.157 2.G.230.166 2. G.230.169 2. G.230.172 2.G.230.175 2.G.230.240 2. G.230.244 2. G.231.228 2.G.231.229 2.G.231.230 2.G.231.231 2. G.231.236 2. G.231.237 2. G.231.238 2. G.231.239 2.G.231.154 2. G.231.157 2. G.231.166 2. G.231.169 2.G.231.172 2. G.231.175 2. G.231.240 2.G.231.244 2.G.236.228 2.G.236.229 2. G.236.230 2.G.236.231 2.G.236.236 2.G.236.237 2. G.236.238 2.G.236.239 2. G.236.154 2.G.236.157 2.G.236.166 2. G.236.169 2. G.236.172 2.G.236.175 2. G.236.240 2.G.236.244 2. G.237.228 2.G.237.229 2.G.237.230 2.G.237.231 2.G.237.236 2.G.237.237 2. G.237.238 2.G.23 .239 2. G.237.154 2. G.237.157 2. G.237.166 2.G.237.169 2. G.237.172 2. G.237.175 2. G.237.240 2. G.237.244 2.G.238.228 2.G.238.229 2. G.238.230 2.G.238.231 2.G.238.236 2. G.238.237. 2. G.238.238 2.G.238.239 2.G.238.154 2.G.238.157 2. G.238.166 2.G.238.169 2.G.238.172 2.G.238.175 2. G.238.240 2.G.238.244 2. G.239.228 2.G.239.229 2. G.239.230 2.G.239.231 2.G.239.236 2.G.239.237 2. G.239.238 2.G.239.239 2. G.239.154 2.G.239.157 2.G.239.166 2.G.239.169 2.G.239.172 2.G.239.175 2. G.239.240 2.G.239.244 2.G.154.228 2. G.154.229 2.G.154.230 2.G.154.231 2. G.154.236 2.G.154.237 2. G.154.238 2.G.154.239 2.G.154.154 2.G.154.157 2.G.154.166 2.G.154.169 2.G.154.172 2.G.154.175 2.G.154.240 2. G.154.244 2.G.157.228 2. G.157.229 2. G.157.230 2. G.157.231 2. G.157.236 2. G.157.237 2. G.157.238 2. G.157.239 2. G.157.154 2. G.157.157 2. G.157.166 2. G.157.169 2.G.157.172 2.G.157.175 2. G .157 240 2. G .157.244 2. G.166.228 2. G.166.229 2.G.166 230 2. G .166.231 2. G.166.236 2. G.166.237 2.G.166 238 2. G .166.239 2. G.166.154 2.G.166.157 2.G.166 166 2. G .166.169 2. G.166.172 2. G .166.175 2. G .166 240 2. G .166.244 2.G.169.228 2.G.169.229 2.G.169 230 2. G .169.231 2. G.169.236 2.G.169.237 2.G.169 238 2. G .169.239 2. G.169.154 2.G.169.157 2.G.169 166 2. G .169.169 2. G.169.172 2. G.169.175 2.G.169 240 2. G .169.244 2. G.172.228 2.G.172.229 2.G.172 230 2. G .172.231 2. G.172.236 2.G.172.237 2.G.172.238 2. G .172.239 2.G.172.154 2.G.172.157 2.G.172 166 2. G .172.169 2. G.172.172 2.G.172.175 2.G.172 240 2. G .172.244 2. G.175.228 2.G.175.229 2.G.175 230 2. G.175.231 2. G.175.236 2. G.175.237 2.G.175 238 2.G.175.239 2.G.175.154 2.G.175.157 2.G.175 166 2. G.175.169 2. G.175.172 2.G.175.175 2.G.175 240 2. G.175.244 2.G.240.228 2.G.240.229 2.G.240 230 2. G.240.231 2. G.240.236 2.G.240.237 2.G.240 ,238 2. G .240.239 2. G.240.154 2.G.240.157 2.G.240.166 2. G.240.169 2.G.240.172 2.G.240.175 2.G.240 240 2.G.240.244 2.G.244.228 2.G.244.229 2.G.244 230 2. G.244.231 2. G.244.236 2.G.244.237 2.G.244 238 2. G .244.239 2.G.244.154 2. G.244.157 2.G.244.166 2. G .244.169 2. G.244.172 2. G.244.175; 2.G. .240; 2.G.244 244; Profármacos de 2.1 2.1.228.228; 2.1.228.229; 2.1.228.230; 2.1.228.231 2.1.228.236 2. I .228.237, 2.1.228.238 2.1.228.239 2.1.228.154 2.1.228.157, 2.1.228.166 2.1.228.169 2.1.228.172 2.1.228.175, 2.1.228.240 2.1.228.244 2.1.229.228 2. I .229.229, 2.1.229.230 2.1.229.231 2.1.229.236 2.1.229.237, 2.1.229.238 2.1.229.239 2.1.229.154 2.1.229.157, 2.1.229.166 2.1.229.169 2.1.229.172 2.1.229.175, 2.1.229.240 2. I .229.244 2.1.230.228 2.1.230.229, 2.1.230.230 2.1.230.231 2.1.230.236 2.1.230.237, 2.1.230.238 2.1.230.239 2.1.230.154 2.1.230.157, 2.1.230.166 2.1.230.169 2.1.230.172 2.1.230.175, 2.1.230.240 2.1.230.244 2.1.231.228 2.1.231.229, 2.1.231.230 2.1.231.231 2.1.231.236 2.1.231.237, 2.1.231.238 2. I .231.239 2.1.231.154 2.1.231.157 2.1.231.166 2.1.231.169 2.1.231.172 2.1.231.175 2.1.231.240 2.1.231.244 2.1.236.228 2.1.236.229, 2.1.236.230 2.1.236.231 2.1.236.236 2.1.236.237, 2.1.236.238 2. I .236.239 2.1.236.154 2.1.236.157, 2.1.236.166 2.1.236.169 2.1.236.172 2.1.236.175, 2.1.236.240 2.1.236.244 2.1.237.228 2.1.237.229, 2.1.237.230 2.1.237.231 2.1.237.236 2.1.237.237, 2.1.237.238 2.1.237.239 2.1.237.154 2. I .237.157 2.1.237.166 2.1.237.169 2.1.237.172 2.1.237.175 2.1.237.240 2.1.237.244 2.1.238.228 2. I .238.229 2.1.238.230 2.1.238.231 2.1.238.236 2.1.238.237 2.1.238.238 2.1.238.239 2.1.238.154 2.1.238.157 2.1.238.166 2.1.238.169 2.1.238.172 2. I .238.175 2.1.238.240 2.1.238.244 2.1.239.228 2.1.239.229 2.1.239.230 2. I .239.231 2. I .239.236 2.1.239.237 2.1.239.238 2. I .239.239 2. I .239.154 2.1.239.157 2.1.239.166 2. I .239.169 2.1.239.172 2.1.239.175 2.1.239.240 2. I .239.244 2.1.154.228 2.1.154.229 2.1.154.230 2.1.154.231 2.1.154.236 2.1.154.237 2.1.154.238 2.1.154.239 2.1.154.154 2.1.154.157 2.1.154.166 2.1.154.169 2.1.154.172 2.1.154.175 2.1.154.240 2.1.154.244 2.1.157.228 2.1.157.229 2.1.157.230 2.1.157.231 2.1.157.236 2.1.157.237 2.1.157.238 2.1.157.239 2.1.157.154 2.1.157.157 2.1.157.166 2.1.157.169 2.1.157.172 2.1.157.175 2.1.157.240 2.1.157.244 2.1.166.228 2.1.166.229 2.1.166.230 2.1.166.231 2.1.166.236 2.1.166.237 2.1.166.238 2.1.166.239 2.1.166.154 2.1.166.157 2.1.166.166 2. I .166.169 2.1.166.172 2.1.166.175 2.1.166.240 2.1.166.244 2.1.169.228 2.1.169.229 2.1.169.230 2.1.16 .231 2.1.169.236 2.1.169.237 2.1.169.238 2.1.169.239 2.1.169.154 2.1.169.157 2.1.169.166 2.1.169.169 2.1.169.172 2.1.169.175 2.1.169.240 2.1.169.244 2.1.172.228 2.1.172.229 2.1.172.230 2.1.172.231 2.1.172.236 .1.172.237; 2.1.172.238; 2.1.172.239 2.1.172.154 .1.172.157, 2.1.172 .166; 2.1.172.169 2.1.172.172 .1.172.175, 2.1.172 .240; 2.1.172.244 2.1.175.228 .1.175.229, 2.1.175 .230; 2.1.175.231 2.1.175.236 . I .175.237, 2.1.175 .238; 2.1.175.239 2..1.175.154 .1.175.157, 2.1.175 .166; 2.1.175.169 2.1.175.172 . I .175.175, 2.1.175 .240; 2.1.175.244 2.1.240.228 .1.240.229, 2.1.240 .230; 2.1.240.231 2.1.240.236 .1.240.237, 2. I .240 .238; 2.1.240.239 2.1.240.154 .1.240.157, 2.1.240 .166; 2.1.240.169 2.1.240.172 .1.240.175, 2.1.240 .240; 2.1.240.244 2.1.244.228 .1.244.229, 2.1.244 .230; 2.1.244.231 2.1.244.236 .1.244.237, 2.1.244 .238; 2.1.244.239 2. I .244.154 .1.244.157, 2.1.244 .166; 2.1.244.169 2.1.244.172 244.175; 2.1 244.240; 2.1.244.244; Profármacos de 2.J 2. J.228.228; 2. J.228.229; 2. J.228.230; 2. J.228.231 2. J.228.236 2.J.228.237 2. J.228.238 2. J.228.239 2. J.228.154 2.J.228.157 2. J.228.166 2. J.228.169 2.J.228.172 2. J.228.175 2. J.228.240 2.J.228.244 2.J.229.228 2.J.229.229 2.J.229.230 2.J.229.231 2.J.229.236 2.J.229.237 2. J.229.238 2.J.229.239 2. J.229.154 2.J.229.157 2.J.229.166 2. J.229.169 2. J.229.172 2.J.229.175 2.J.229.240 2. J.229.244 2. J.230.228 2. J.230.229 2. J.230.230 2. J.230.231 2. J.230.236 2. J.230.237 2. J.230.238 2. J.230.239 2. J.230.154 2. J.230.157 2. J.230.166 2. J.230.169 2. J.230.172 2. J.230.175 2. J.230.240 2. J.230.244 2. J.231.228 2. J.231.229 2. J.231.230 2. J.231.231 2. J.231.236 2. J.231.237 2. J.231.238 2. J.231.239 2. J.231.154 2. J.231.157 2. J.231.166 2. J.231.169 2. J.231.172 2. J.231.175 2. J.231.240 2. J.231.244 2. J.236.228 2. J.236.229 2. J.236.230 2. J.236.231 2.J.236.236 2. J.236.237 2. J.236.238 2. J.236.239 2. J.236.154 2. J.236.157 2. J.236.166 2. J.236.169 2. J.236.172 2. J.236.175 2. J.236.240 2. J.236.244 2. J.237.228 2. J.237.229 2. J.237.230 2. J.237.231 2. J.237.236 2. J.237.237 2. J.237.238 2. J.237.239 2.J.237.154 2. J.237.157 2. J.237.166 2. J.237.169 2. J.237.172 2. J.237.175 2. J.237.240 2. J.237.244 2. J.238.228 2. J.238.229 2. J.238.230 2. J.238.231 2. J. 238.236 2. J.238.237 2. J.238.238 2. J.238.239 2. J.238.154 2. J.238.157 2. J.238.166 2. J.238.169 2.J.238.172 2. J.238.175 2. J.238.240 2. J.238.244 2. J.239.228 2. J.239.229 2. J.239.230 2. J.239.231 2. J.239.236 2. J.239.237 2. J.239.238 2. J.239.239 2. J. 239.154 2. J.239.157 2. J.239.166 2. J.239.169 2. J.239.172 2. J.239.175 2. J.239.240 2. J.239.244 2.J.154.228 2. J.154.229 2. J.154.230 2. J.154.231 2. J.154.236 2. J.154.237 2. J.154.238 2. J.154.239 2. J.154.154 2. J.154.157 2. J.154.166 2. J.154.169 2. J.15 .172 2. J.154.175 2. J.154.240 2. J.154.244 2. J.157.228 2. J.157.229 2. J.157.230 2. J.157.231 2. J.157.236 2. J.157.237 2. J.157.238 2. J.157.239 2. J.157.154 2. J.157.157 2. J.157.166 2. J.157.169 2. J.157.172 2. J.157.175 2. J.157.240 2. J.157.244 2. J.166.228 2. J.166.229 2. J.166.230 2. J.166.231 2. J.166.236 2. J.166.237 2. J.166.238 2. J.166.239 2. J.166.154 2. J.166.157 2. J.166.166 2. J.166.169 2. J.166.172 2. J.166.175 2. J.166.240 2. J.166.244 2. J.169.228 2. J.169.229 2. J.169.230 2. J.169.231 2. J.169.236 2. J.169.237 2. J.169.238 2. J.169.239 2. J.169.154 2. J.169.157 2. J.169.166 2. J.169.169 2. J.169.172 2. J.169.175 2. J.169.240 2. J.169.244 2. J.172.228 2. J.172.229 2. J.172.230 2. J.172.231 2. J.172.236 2. J.172.237 2. J.172.238 2. J.172.239 2. J.172.154 2. J.172.157 2. J.172.166 2. J.172.169 2. J.172.172 2. J.172.175 2. J.172.240 2. J.172.244 2. J.175.228 2. J.175.229 2. J.175.230 2. J.175.231 2. J.175.236 2. J.175.237 2. J.175.238 2. J.175.239 2. J.175.154 2. J.175.157 2. J.175.166 2. J.175.169 2. J.175.172 2. J.175.175 2. J.175.240 2. J.175.244 2. J.240.228 2. J.240.229 2. J.240.230 2. J.240.231 2. J.240.236 2. J.240.237 2. J.240.238 2. J.240.239 2. J.240.154 2.J.240.157 2. J.240.166 2.J.240.169 2.J.240.172 2.J.240.175 2.J.240.240 2.J.240.244 2. J.244.228 2.J.244.229 2. J.244.230 2.J.244.231 2. J.244.236 2.J.244.237 2. J.244.238 2. J.244.239 2. J.244.154 2.J.244.157 2. J.244.166 2. J.244.169 2. J.244.172 2. J.244.175; 2. J.244.240; 2. J.244.244; Profármacos de 2.L 2. L.228.228; 2. L.228.229; 2. L.228.230; 2.L.228.231 2. L.228.236 2.L.228.237 2. L.228.238 2.L.228.239 2. L.228.154 2.L.228.157 2. L.228.166 2. L.228.169 2. L.228.172 2.L.228.175 2.L.228.240 2.L.228.244 2.L.229.228 2.L.229.229 2. L.229.230 2.L.229.231 2.L.229.236 2.L.229.237 2. L.229.238 2.L.229.239 2. L.229.154 2. L.229.157 2. L.229.166 2.L.229.169 2.L.229.172 2.L.229.175 2. L.229.240 2.L.229.244 2.L.230.228 2.L.230.229 2. L.230.230 2.L.230.231 2.L.230.236 2.L.230.237 2. L.230.238 2.L.230.239 2.L.230.154 2.L.230.157 2. L.230.166 2.L.230.169 2. L.230.172 2. L.230.175 2. L.230.240 2. L.230.244 2.L.231.228 2 -L.231.229 2.L.231.230. 2.L.231.231 2. L.231.236 2.L.231.237 2.L.231.238, 2. L.231.239 2. L.231.154 2.L.231.157 2.L.231.166, 2. L.231.169 2. L.231.172 2. L.231.175 2. L.231.240 2.L.231.244 2. L.236.228 2.L.236.229 2. L.236.230 2. L.236.231 2. L 236.236 2.L.236.237 2. L.236.238 2. L .236.239 2. L 236.154 2.L.236.157 2. L.236.166 2.L.236.169 2. L 236.172 2.L.236.175 2.L.236.240 2.L.236.244 2. L 237.228 2.L.237.229 2. L.237.230 2.L.237.231 2. L 237.236 2.L.237.237 2.L.237.238 2.L.237.239 2. L 237.154 2.L.237.157 2. L.237.166 2.L.237.169 2. L 237.172 2 -L.237.175 2. L.237.240 2.L.237.244 2. L 238.228 2. L.238.229 2. L.238.230 2.L.238.231 2. L 238.236 2.L.238.237 2.L.238.238 2.L.238.239 2. L 238.154 2.L.238.157 2.L.238.166 2. L.238.169 2. L 238.172 2.L.238.175 2.L.238.240 2.L.238.244 2. L 239.228 2. L.239.229 2.L.239.230 2.L.239.231 2. L 239.236 2. L.239.237 2. L.239.238 2.L.239.239 2. L 239.154 2.L.239.157 2.L.239.166 2. L.239.169 2. L 239.172 2. L.239.175 2. L.239.240 2. L.239.244 2. L 154.228 2. L .154.229 2.L.154.230 2.L.154.231 2. L 154.236 2. L.154.237 2 ,L.15 .238 2. L.154.239 2. L 154.154 2.L.154.157 2.L.154.166 2.L.15 .169 2. L 154.172 2.L.154.175 2.L.154.240 2. L.154.244 2. L 157.228 2.L.157.229 2. L.157.230 2.L.157.231 2. L 157.236 2. L.157.237 2.L.157.238 2. L.157.239 2. L 157.154 2. L.157.157 2. L.157.166 2. L.157.169 2. L 157.172 2.L.157.175 2. L.157.240 2.L.157.244 2. L 166.228 2. L.166.229 2. L.166.230 2. L.166.231 2.L 166.236 2.L.166.237 2. L.166.238 2. L.166.239 2. L .166.154 2. L .166.157 2.L.166 166 2. L .166.169 2.L.166.172 2. L .166.175 2. L .166 240 2. L .166.244 2. L.169.228 2. L .169.229 2.L.169 230 2. L .169.231 2.L.169.236 2 ,L.169.237 2.L.169 238 2.L .169.239 2. L.169.154 2. L .169.157 2.L.169 166 2.L .169.169 2.L.169.172 2. L.169.175 2.L.169 240 2. L .169.244 2. L.172.228 2. L.172.229 2.L.172 230 2. L .172.231 2.L.172.236 2. L.172.237 2.L.172 238 2. L .172.239 2.L.172.L54 2. L.172.L57 2.L.172 L66 2. L .172. L69 2.L.172.L72 2. L.172.L75 2.L.172 240 2. L .172.244 2. L.175.228 2. L.175.229 2.L.175 230 2. L .175.231 2.L.175.236 2 ,L.175.237 2. L .175 238 2. L .175.239 2. L.175.154 2. L .175.157 2.L.175 166 2. L .175.169 2.L.175.172 2. L .175.175 2.L.175 240 2. L .175.244 2. L.240.228 2. L .240.229 2.L.240 230 2. L .240.231 2.L.240.236 2. L.240.237 2.L.240 238 2. L .240.239 2.L.240.154 2.L.240.157 2.L.240 166 2.L .240.169 2.L.240.172 2. L.240.175 2.L.240 240 2. L .240.244 2.L.244.228 2. L.244.229 2.L.244 230 2. L .244.231 2. L.244.236 2.L.244.237 2.L.244 238 2. L .244.239 2.L.244.154 2. L.244.157 2. L .244 166 2. L .244.169 2.L.244.172. 2.L.244.175; 2.L .240; 2 L.244 244; Profármacos de 2.0 2.0.228.228; 2.0.228.229; 2.0.228.230; 2.0.228.231; 2.0.228.236 2.0.228.237 2.0.228.238 2.0.228.239 2.0.228.154 2.0.228.157 2.0.228.166 2.0.228.169 2.0.228.172 2.0.228.175 2. O.228.240 2.0.228.244 2.0.229.228 2.0.229.229 2.0.229.230 2.0.229.231 2.0.229.236 2.0.229.237 2.0.229.238 2.0.229.239 2.0.229.154 2.0.229.157 2.0.229.166 2.0.229.169 2.0.229.172 2.0.229.175 2.0.229.240 2.0.229.244 2.0.230.228 2.0.230.229 2.0.230.230 2.0.230.231 2.0.230.236 2.0.230.237 2.0.230.238 2.0.230.239 2.0.230.154 2.0.230.157 2. O.230.166 2.0.230.169 2.0.230.172 2.0.230.175 2.0.230.240 2.0.230.244 2.0.231.228 2.0.231.229 2. O.231.230 2.0.231.231 2.0.231.236 2.0.231.237 2.0.231.238 2.0.231.239 2.0.231.154 2.0.231.157 2.0.231.166 2.0.231.169 2.0.231.172 2.0.231.175 2. O.231.240 2.0.231.244 2.0.236.228 2.0.236.229 2. O.236.230 2.0.236.231 2.0.236.236 2.0.236.237 2.0.236.238 2.0.236.239 2.0.236.154 2.0.236.157 2.0.236.166 2.0.236.169 2.0.236.172 2.0.236.175 2. O.236.240 2. O.236.244 2.0.237.228 2.0.237.229 2. O.237.230 2.0.237.231 2.0.237.236 2.0.237.237 2.0.237.238 2. O.237.239 2.0.237.154 2.0.237.157 2.0.237.166 2.0.237.169 2.0.237.172 2.0.237.175 2.0.237.240 2.0.237.244 2.0.238.228 2.0.238.229 2.0.238.230 2.0.238.231 2.0.238.236 2.0.238.237 2.0.238.238 2.0.238.239 2.0.238.154 2.0.238.157 2.0.238.166 2.0.238.169 2.0.238.172 2.0.238.175 2. O.238.240 2.0.238.244 2.0.239.228 2.0.239.229 2. O.239.230 2.0.239.231 2.0.239.236 2.0.239.237 2.0.239.238 2.0.239.239 2.0.239.154 2.0.239.157 2.0.239.166 2.0.239.169 2.0.239.172 2.0.239.175 2.0.239.240 2.0.239.244 2.0.154.228 2.0.154.229 2.0.154.230 2.0.154.231 2.0.154.236 2.0.154.237 2.0.154.238 2.0.154.239 2.0.154.154 2.0.154.157 2.0.154.166 2.0.154.169 2.0.154.172 2.0.154.175 2. O.154.240 2.0.154.244 2.0.157.228 2.0.157.229 2. O.157.230 2.0.157.231 2.0.157.236 2.0.157.237 2.0.157.238 2.0.157.239 2.0.157.154 2.0.157.157 2.0.157.166 2.0.157.169 2.0.157.172 2.0.157.175 2.0.157.240 2.0.157.244 2.0.166.228 2.0.166.229 2.0.166.230 2.0.166.231 2. O.166.236 2.0.166.237 2.0.166.238 2.0.166.239 2.0.166.154 2.0.166.157 2.0.166.166 2.0.166.169 2.0.166.172 2.0.166.175 2.0.166.240 2.0.166.244 2.0.169.228 2.0.169.229 2.0.169.230 2.0.169.231 2.0.169.236 2.0.169.237 2.0.169.238 2.0.169.239 2.0.169.154 2.0.169.157 2.0.169.166 2.0.169.169 2.0.169.172 2.0.169.175 2.0.169.240 2.0.169.244 2.0.172.228 2.0.172.229 2.0.172.230 2.0.172.231 2.0.172.236 2.0.172.237 2.0.172.238 2.0.172.239 2.0.172.154 2.0.172.157 2.0.172.166 2.0.172.169 2.0.172.172 2.0.172.175, 2.0.172.240 2.0.172.244 2.0.175.228 2.0.175.229, 2.0.175.230 2.0.175.231 2.0.175.236 2.0.175.237, 2.0.175.238 2.0.175.239 2.0.175.154 2.0.175.157, 2.0.175.166 2.0.175.169 2.0.175.172 2.0.175.175, 2.0.175.240 2.O.175.244 2.0.240.228 2.0.240.229, 2.0.240.230 2.0.240.231 2.0.240.236 2.0.240.237; 2. O.240.238 2.0.240.239 2.0.240.154 2.0.240.157 2.0.240.166 2.0.240.169 2.0.240.172 2. O.240.175, 2.0.240.240 2.0.240.244 2.0.244.228 2.0.244.229, 2.0.244.230 2.0.244.231 2.0.244.236 2.0.244.237, 2.0.244.238 2.0.244.239 2.0.244.154 2.0.244.157, 2.0.244.166 2.0.244.169 2.0.244.172 .244.175; 2.0 244.240; 2 0.244.244; Profármacos de 2.P 2. P.228.228; 2. P.228.229; 2. P.228.230; 2.P.228.231 2. P.228.236 2.P.228.237 2.P.228.238 2.P.228.239 2. P.228.154 2.P.228.157 2. P.228.166 2. P.228.169 2. P.228.172 2.P.228.175 2. P.228.240 2.P.228.244 2. P.229.228 2.P.229.229 2.P.229.230 2.P.229.231 2. P.229.236 2.P.229.237 2.P.229.238 2.P.229.239 2. P.229.154 2. P.229.157 2.P.229.166 2. P.229.169 2. P.229.172 2. P.229.175 2.P.229.240 2.P.229.244 2.P.230.228 2.P.230.229 2. P.230.230 2. P.230.231 2. P.230.236 2.P.230.237 2 ,P.230.238 2.P.230.239 2. P.230.154 2. P.230.157 2.P.230.166 2. P.230.169 2. P.230.172 2. P.230.175 2.P.230.240 2. P.230.244 2.P.231.228 2. P.231.229 2. P.231.230 2. P.231.231 2.P.231.236 2. P.231.237 2. P.231.238 2.P.231.239 2. P.231.154 2.P.231.157 2. P.231.166 2. P.231.169 2. P.231.172 2.P.231.175 2. P.231.240 2.P.231.244 2.P.236.228 2.P.236.229 2. P.236.230 2.P.236.231 2.P.236.236 2.P.236.237 2. P.236.238 2.P.236.239 2.P.236.154 2. P.236.157 2.P.236.166 2. P.236.169 2. P.236.172 2. P.236.175 2. P.236.240 2.P.236.244 2.P.237.228 2.P.237.229 2. P.237.230 2.P.237.231 2.P.237.236 2.P.237.237 2. P.237.238 2.P.237.239 2.P.237.154 2.P.237.157 2. P.237.166 2. P.237.169 2.P.237.172 2. P.237.175 2. P.237.240 2.P.237.244 2. P.238.228 2.P.238.229 2. P.238.230 2.P.238.231 2.P.238.236 2.P.238.237 2. P.238.238 2.P.238.239 2.P.238.154 2. P.238.157 2. P.238.166 2.P.238.169 2. P.238.172 2.P.238.175 2.P.238.240 2. P.238.244 2.P.239.228 2.P.239.229 2. P.239.230 2.P.239.231 2. P.239.236 2.P.239.237 2. P.239.238 2.P.239.239 2. P.239.154 2.P.239.157 2. P.239.166 2.P.239.169 2. P.239.172 2.P.239.175 2. P.239.240 2.P.239.244 2.P.15 .228 2.P.154.229 2. P.154.230 2. P.154.231 2.P.15 .236 2.P.154.237 2. P.154.238 2. P.154.239 2. P.154.154 2. P.154.157 2. P.154.166 2. P.154.169 2.P.154.172 2. P.154.175 2. P.154.240 2. P.154.244 2.P.157.228 2. P.157.229 2. P.157.230 2. P.157.231 2. P.157.236 2. P.157.237 2. P.157.238 2.P.157.239 2. P.157.154 2. P.157.157 2. P.157.166 2. P.157.169 2. P.157.172 2. P.157.175 2.P.157.240 2.P.157.244 2.P.166.228 2.P.166.229 2. P.166.230 2. P.166.231 2. P.166.236 2.P.166.237 2. P.166.238 2. P.166.239 2. P.166.154 2. P.166.157 2. P.166.166 2. P.166.169 2.P.166.172 2. P.166.175 2. P.166.240 2. P.166.244 2. P.169.228 2.P.169.229 2. P.169.230 2. P.169.231 2. P.169.236 2.P.169.237 2. P.169.238 2. P.169.239 2.P.169.154 2. P.169.157 2. P.169.166 2.P.169.169 2.P.169.172 2. P.169.175 2. P.169.240 2.P.169.244 2. P.172.228 2.P.172.229 2. P.172.230 2. P.172.231 2. P.172.236 2. P.172.237 2. P.172.238 2. P.172.239 2. P.172.154 2. P .172.157 2.P.172.166 2.P.172.169 2.P.172.172 2. P.172.175 2.P.172.240 2.P.172.244 2. P.175.228 2.P.175.229 2. P.175.230 2.P.175.231 2. P.175.236 2. .175.237 2. P.175.238 2. P.175.239 2. P.175.154 2. P.175.157 2. P.175.166 2. P.175.169 2.P.175.172 2. .175.175 2. P.175.240 2.P.175.244 2. P.240.228 2.P.240.229 2.P.240.230 2.P.240.231 2.P.240.236 2.P.240.237 2. P.240.238 2.P.240.239 2.P.240.154 2. .240.157 2.P.240.166 2. P.240.169 2. P.240.172 2.P.240.175 2. P.240.240 2. P.240.244 2.P.244.228 2.P.244.229 2.P.244.230 2.P.244.231 2.P.244.236 2.P.244.237 2. P.24 .238 2. P.244.239 2.P.244.154 2.P.244.157 2. P.244.166 2. P.244.169 2. P.244.172 2. P.244.175; 2. P.244.240; 2. P.244 244 ; Profármacos de 2.U 2. U.228.228; 2. U.228.229; 2. U.228.230; 2.U.228.231 2.U.228.236 2.U.228.237 2. U.228.238 2.U.228.239 2. U.228.154 2.U.228.157 2. U.228.166 2.U.228.169 2.U.228.172 2.U.228.175 2. U.228.240 2.U.228.244 2. U.229.228 2.U.229.229 2. U.229.230 2.U.229.231 2.U.229.236 2.U.229.237 2. U.229.238 2.U.229.239 2. U.229.154 2.U.229.157 2. U.229.166 2.U.229.169 2.U.229.172 2.U.229.175 2.U.229.240 2.U.229.244 2.U.230.228 2.U.230.229 2. U.230.230 2.U.230.231 2.U.230.236 2.U.230.237 2.U.230.238 2.U.230.239 .U.230.154 2.U.230.157 2.U.230.166 2. U.230.169 .U.230.172 2.U.230.175 2.U.230.240 2.U.230.244 .U.231.228 2.U.231.229 2.U.231.230 2.U.231.231 . U.231.236 2.U.231.237 2. U.231.238 2.U.231.239 .U.231.154 2.U.231.157 2.U.231.166 2. U.231.169 .U.231.172 2. U.231.175 2. U.231.240 2. U.231.244 .U.236.228 2. U.236.229 2.U.236.230 2. U.236.231 .U.236.236 2.U.236.237 2.U.236.238 2.U.236.239 . U.236.154 2. U.236.157 2. U.236.166 2.U.236.169 2. U.236.172 2. U.236.175 2. U.236.240 2.U.236.244 2.U.237.228 2.U.237.229 2.U.237.230 2.U.23 .231 2.U.237.236 2.U.237.237 2. U.237.238 2.U.237.239 2.U.237.154 2. U.237.157 2. U.237.166 2. U.237.169 2. U.237.172 2. U.237.175 2.U.237.240 2.U.237.244 2.U.238.228 2.U.238.229 2. U.238.230 2. U.238.231 2.U.238.236 2.U.238.237 2. U.238.238 2. U.238.239 2. U.238.154 2.U.238.157 2.U.238.166 "2. U.238.169 2.U.238.172 2. U.238.175 2. U.238.240 2.U.238.244 2. U.239.228 2. U.239.229 2. U.239.230 2.U.239.231 2.U.239.236 2.U.239.237 2. U.239.238 2.U.239.239 2. U.239.154 2.U.239.157 2. U.239.166 2.U.239.169 2. U.239.172 2.U.239.175 2. U.239.240 2.U.239.244 2.U.154.228 2.U.154.229 2. U.154.230 2. U.154.231 2. U.154.236 2. U.154.237 2.U.154.238 2.U.154.239 2.U.154.154 2.U.154.157 2.U.154.166 2.U.154.169 2. U.154.172 2.U.154.175 2. U.154.240 2.U.154.244 2. U.157.228 2.U.157.229 2. U.157.230 2. U.157.231 2.U.157.236 2.U.157.237 2.U.157.238 2. U.157.239 2. U.157.154 2. U.157.157 2. U.157.166 2.U.157.169 2.U.157.172 2.U.157.175 2 -U.157.240 2.U.157.244 2.U.166.228 2.U.166.229 2. U.166.230 2. U.166.231 2. U.166.236 2.U.166.237 2. U.166.238 2. U.166.239 2. U.166.154 2. U.166.157 2.U.166.166 2. U.166.169 2. U.166.172 2. U.166.175 2. U.166.240 2. U.166.244 2.U.169.228 2. U.169.229, 2.U.169 ,230 2.U.169.231 2.U.169.236 2. U.169.237, 2.U.169.238 2.U.169.239 2. U.169.154 2.U.169.157, 2.U.169 , 166 2.U.169.169 2.U.169.172 2. U.169.175, 2.U.169 240 2.U.169.244 2.U.172.228 2.U.172.229; 2.U.172 230 2.U.172.231 2.U.172.236 2.U.172.237, 2.U.172 238 2.U.172.239 2.U.172.154 2. U.172.157, 2.U.172 166 2.U.172.169 2.U.172.172 2. U.172.175, 2.U.172 240 2.U.172.244 2. U.175.228 2.U.175.229; 2.U.175 230 2.U.175.231 2.U.175.236 2.U.175.237, 2.U.175 238 2.U.175.239 2. U.175.154 2.U.175.157, 2.U.175 166 2.U.175.169 2. U.175.172 2. U.175.175, 2.U.175 240 2.U.175.244 2.U.240.228 2.U.240.229, 2.U.240 230 2.U.240.231 2.U.240.236 2.U.240.237, 2.U.240 238 2.U.240.239 2. U.240.154 2.U.240.157, 2.U.240 166 2.U.240.169 2.U.240.172 2.U.240.175, 2.U.240 240 2.U.240.244 2.U.244.228 2.U.244.229, 2.U.244 230 2.U.244.231 2.U.244.236 2.U.244.237, 2.U.244 238 2.U.244.239 2.U.244.154 2.U.244.157, 2.U.244 166 2.U.244.169 2.U.244.172 .244.175; 2.U 244.240; 2 ¦U.244 244; Profármacos de 2.W 2. W.228.228; 2. W.228.229; 2. W.228.230 2. W.228.236; 2. W.228.237; 2. W.228.238; 2. W.228.154; 2. W.228.157; 2. W.228.166; 2.W.228.172 2. W.228.175 2. W.228.240 2.W.228.244 2.W.229.228 2. W.229.229 2. W.229.230 2.W.229.231 2.W.229.236 2.W.229.237 2.W.229.238 2. .229.239 2. W.229.154 2.W.229.157 2. W.229.166 2.W.229.169 2.W.229.172 2.W.229.175 2. W.229.240 2.W.229.244 2.W.230.228 2.W.230.229 2. W.230.230 2.W.230.231 2.W.230.236 2.W.230.237 2. W.230.238 2.W.230.239 2.W.230.154 2. W.230.157 2. W.230.166 2.W.230.169 2.W.230.172 2.W.230.175 2. W.23.0.240 2.W.230.244 2.W.231.228 2.W.231.229 2. .231.230 2.W.231.231 2.W.231.236 2.W.231.237 2. W.231.238 2.W.231.239 2.W.231.154 2.W.231.157 2. W.231.166 2.W.231.169 2.W.231.172 2.W.231.175 2. W.231.240 2.W.231.244 2.W.236.228 2.W.236.229 2. .236.230 2.W.236.231 2.W.236.236 2.W.236.237 2. W.236.238 2.W.236.239 2.W.236.154 2.W.236.157 2. W.236.166 2.W.236.169 2.W. 236.172 2.W.236.175 2. W.236.240 2.W.236.244 2.W.237.228 2.W.237.229 2.W.237.230 2.W.237.231 2.W. 237.236 2.W.237.237 2. W.237.238 2.W.237.239 2.W. 237.154 2.W.237.157 2. W.237.166 2.W.237.169 2.W.237.172 2.W.237.175 2.W.237.240 2. W.237.244 2.W. 238.228 2.W.238.229 2.W.238.230 2.W.238.231 2.W.238.236 2.W.238.237 2.W.238.238 2.W.238.239 2.W.238.154 2.W.238.157 2.W.238.166 2. W.238.169 2.W.238.172 2.W.238.175 2. W.238.240 2.W.238.244 2.W.239.228 2. .239.229 2. .239.230 2.W.239.231 2. W.239.236 2.W.239.237 2. W.239.238 2.W.239.239 2.W.239.154 2. W.239.157 2.W.239.166 2. .239.169 2.W.239.172 2.W.239.175 2. W.239.240 2.W.239.244 2.W.154.228 2.W.15 .229 2. .154.230 2.V?.154.231 2.W.154.236 2.W.154.237 2.W.154.238 2.W.154.239 2.W.154.154 2. W.154.157 2.W.154.166 2. W.154.169 2.W.154.172 2. .154.175 2.W.154.240 2. W.154.244 2.W.157.228 2.W.157.229 2. W.157.230 2.W.157.231 2.W.157.236 2.W.157.237 2. W.157.238 2.W.157.239 2. .157.154 2.W.157.157 2. W.157.166 2.W.157.169 2. .157.172 2. .15 .175 2. W.157.240 2.W.157.244 2.W.166.228 2.W.166.229 2.W.166.230 2.W.166.231 2. .166.236 2. W.166.237 2.W.166.238 2.W.166.239 2.W.166.154 2. W.166.157 2. W.166.166 2. W.166.169 2.W.166.172 2. W.166.175 2. W.166.240 2. .166.244 2.W.169.228 2.W.169.229 2. W.169.230 2. .169.231 2.W.169.236 2.VJ.169.237 2. .169.238 2. .169.239 2. .169.154 2.W.169.157 2.W.169.166 2. .169.169 2.W.169.172 2. W.169.175 2. .169.240 2. .169.244 2.W.172.228 2.W.172.229 2.W.172.230 2.W.172.231 2.W.172.236 2.W.172.237 2.W.172.238 2. W.172.239 2.W.172.154 2.W.172.157 2.W.172.166 2.W.172.169 2.W.172.172 2. .172.175 2. W.172.240 2.W.172.244 2. .175.228 2. W.175.229 2. .175.230 2.W.175.231 2. W.175.236 2. W.175.237 2. .175.238, 2. .175.239 2. W.175.154 2.W.175.157 2.W.175.166, 2. W.175.169 2. W.175.172 2.W.175.175 2. W.175.240, 2.W.175.244 2.W.240.228 2. W.240.229 2. W.240.230 2. .240.231 2.W.240.236 2. W.240.237 2.W.240.238 , 2. W.240.239 2. .240.154 2. W.240.157 2. W.240.166, 2.W.240.169 2.W.240.172 2.W.240.175 2. W.240.240, 2. W.240.244 2.W.244.228 2.W.244.229 2. W.244.230 2.W.244.231 2.W.244.236 2.W.244.237 2. W.244.238, 2.W.244.239 2.W.244.154 2.W.244.157 2. W.244.166, 2. W.244.169 2.W.244.172 .W.244.175; 2. W.244.240; 2.W.244 244; Profármacos de 2. Y 2. Y.228.228; 2. Y.228.229; 2. Y.228.230; 2.Y.228.231 2. Y.228.236 2.Y.228.237 2. Y.228.238, 2.Y.228.239 2. Y.228.154 2. Y.228.157 2. Y.228.166; 2.Y.228.169 2.Y.228.172 2.Y.228.175 2. Y.228.240, 2.Y.228.244 2.Y.229.228 2.Y.229.229 2.Y.229.230, 2.Y.229.231 2.Y.229.236 2.Y.229.237 2. Y.229.238, 2.Y.229.239 2. Y.229.154 2.Y.229.157 2. Y.229.166, 2. Y.229.169 2. Y.229.172 2.Y.229.175 2. Y.229.240, 2.Y.229.244 2.Y.230.228 2.Y.230.229 2. Y.230.230, 2.Y.230.231 2.Y.230.236 2.Y.230.237 2.Y.230.238, 2.Y.230.239 2.Y.230.154 2.Y.230.157 2. Y.230.166, 2. Y.230.169 2. Y.230.172 2.Y.230.175 2.Y.230.240 2.Y.230.244 81 2.Y .231.228 2.Y.231.229 2. Y.231.230 2.Y.231.231 2.Y .231.236 2.Y.231.237 2. Y.231.238 2.Y.231.239 2.Y .231.154 2.Y.231.157 2. Y.231.166 2.Y.231.169 2.Y .231.172 2.Y.231.175 2. Y.231.240 2.Y.231.244 2.Y .236.228 2.Y.236.229 2. Y.236.230 2.Y.236.231 2.Y .236.236 2.Y.236.237 2. Y.236.238 2. Y.236.239 2.Y .236.154 2. Y.236.157 2. Y.236.166 2. Y.236.169 2.Y .236.172 2. Y.236.175 2. Y.236.240 2.Y.236.244 2.Y .237.228 2. Y.237.229 2. Y.237.230 2.Y.237.231 2.Y .237.236 2. Y.237.237 2. Y.237.238 2.Y.237.239 2.Y .237.154 2. Y.237.157 2. Y.237.166 2.Y.237.169 2.Y .237.172 2. Y.237.175 2. Y.237.240 2.Y.237.244 2.Y .238.228 2.Y.238.229 2. Y.238.230 2.Y.238.231 2.Y .238.236 2.Y.238.237 2.Y.238.238 2.Y.238.239 2.Y .238.154 2.Y.238.157 2.Y.238.166 2.Y.238.169 2.Y 238.172 2.Y.238.175 2.Y.238.240 2. Y.238.244 2.Y 239.228 2.Y.239.229 2.Y.239.230 2.Y.239.231 2.Y 239.236 2.Y.239.237 2.Y.239.238 2.Y.239.239 2.Y 239.154 2.Y.239.157 2. Y.239.166 2.Y.239.169 2.Y 239.172 2.Y.239.175 2. Y.239.240 2.Y.239.244 2.Y 154.228 2. Y.154.229 2.Y.154.230 2.Y.154.231 2.Y 154.236 2. Y.154.237 2. Y.154.238 2. Y.154.239 2.Y 154.154 2.Y.154.157 2. Y.154.166 2. Y.154.169 2.Y 154.172 2. Y.154.175 2.Y.154.240 2.Y.154.244 2.Y 157.228 2.Y.157.229 2. Y.157.230 2.Y.157.231 2.Y 157.236 2.Y.157.237 2. Y.157.238 2.Y.157.239 2.Y 157.154 2.Y.157.157 2.Y.157.166 2.Y.157.169 2.Y 157.172 2. Y.157.175 2.Y.157.240 2.Y.157.244 2.Y 166.228 2.Y.166.229 2.Y.166.230 2. Y.166.231. 2.Y 166.236 2. Y.166.237 2.Y.166.238 2.Y.166.239 2. Y 166.154 2.Y.166.157 2.Y.166.166 2.Y.166.169 2.Y 166.172 2. Y.166.175 2.Y.166.240 2.Y.166.244 2.Y 169.228 2.Y.169.229 2. Y.169.230 2.Y.169.231 2.Y 169.236 2.Y.169.237 2.Y.169.238 2.Y.169.239 2. Y 169.154 2. Y.169.157 2.Y.169.166 2. Y.169.169 2.Y 169.172 2.Y.169.175 2. Y.169.240 2.Y.169.244 2.Y 172.228 2.Y.172.229 2. Y.172.230 2.Y.172.231 2. Y 172.236 2.Y.172.237 2.Y.172.238 2.Y.172.239 2.Y 172.154 2.Y.172.157 2. Y.172.166 2.Y.172.169 2.Y 172.172 2. Y.172.175 2.Y.172.240 2. Y.172.244 2.Y 175.228 2.Y.175.229 2. Y.175.230 2.Y.175.231 2.Y 175.236 2.Y.175.237 2. Y.175.238 2. Y.175.239 2.Y 175.154 2.Y.175.157 2. Y.175.166 2.Y.175.169 2.Y 175.172 2.Y.175.175 2.Y.175.240 2.Y.175.244 2.Y 240.228 2.Y.240.229 2.Y.240.230 2.Y.240.231 2.Y 240.236 2.Y.240.237 2.Y.240.238 2.Y.240.239 2.Y 240.154 2.Y.240.157 2. Y.240.166 2. Y.240.169 2.Y 240.172 2.Y.240.175 2.Y.240.240 2.Y.240.244 2.Y 244.228 2.Y.244.229 2.Y.24 .230 2.Y.244.231 2. Y 244.236 2. Y.244.237 2.Y.244.238 2. Y.244.239 2. Y.244.154; 2. Y .244.157 ; 2. Y.244.166; 2. Y.244.169; 2. Y.244.172; 2. Y.244.175; 2. Y.244.240; 2. Y.244.244; Profármacos de 3.B 3. B.228.228; 3. B.228.229; 3. B.228.230; 3.B.228.231 3.B.228.236 3.B.228.237 3.B.228.238 3.B.228.239 3.B.228.154 3.B.228.157 3.B.228.166, 3.B.228.169 3. B.228.172 3.B.228.175 3.B.228.240. 3.B.228.244 3.B.229.228 3.B.229.229 3. B.229.230, 3.B.229.231 3. B.229.236 3.B.229.237 3. B.229.238, 3.B.229.239 3. B.229.154 3.B.229.157 3. B.229.166, 3. B.229.169 3.B.229.172 3.B.229.175 3.B.229.240, 3.B.229.244 3.B.230.228 3.B.230.229 3.B.230.230, 3.B.230.231 3.B.230.236 3.B.230.237 3. B.230.238 3.B.230.239 3.B.230.154 3.B.230.157 3.B.230.166, 3. B.230.169 .B.230.172 3.B.230.175 3.B.230.240, 3. B.230.244 .B.231.228 3.B.231.229 3.B.231.230, 3.B.231.231 .B.231.236 3.B.231.237 3.B.231.238 3. B.231.239 .B.231.154 3. B.231.157 3. B.231.166, 3. B.231.169 .B.231.172 3.B.231.175 3. B.231.240, 3. B.231.244 .B.236.228 3. B.236.229 3.B.236.230, 3.B.236.231 .B.236.236 3.B.236.237 3.B.236.238 3. B.236.239 . B.236.154 3. B.236.157 3.B.236.166; 3. B.236.169 . B.236.172 3.B.236.175 3.B.236.240, 3. B.236.244 . B.237.228 3.B.237.229 3.B.237.230 3. B.237.231 3.B.237.236 3.B.237.237 3. B.237.238 3.B.237.239 3.B.237.154 3. B.237.157 3.B.237.166 3.B.237.169 3.B.237.172 3.B.237.175 3. B.237.240 3.B.237.244 3.B.238.228 3.B.238.229 3. B.238.230 3.B.238.231 3. B.238.236 3.B.238.237 3. B.238.238 3.B.238.239 3.B.238.154 3. B.238.157 3.B.238.166 3. B .238.169 3.B.238.172 3.B.238.175 3. B.238.240 3.B.238.244 3.B.239.228 3.B.239.229 3. B.239.230 3.B.239.231 3. B.239.236 3.B.239.237 3.B.239.238 3.B.239.239 3. B.239.154 3.B.239.157 3. B.239.166 3. B .239.169 3. B.239.172 3.B.239.175 3. B.239.240 3.B.239.244 3.B.15 .228 3.B.154.229 3. B.154.230 3.B.154.231 3. B.154.236 3.B.154.237 3.B.154.238 3. B.154.239 3.B.154.154 3.B.154.157 3.B.154.166 3.B.154.169 3. B.154.172 3. B.154.175 3. B.154.240 3. B.154.244 3.B.157.228 3. B.157.229 3. B.157.230 3.B.157.231 3. B.157.236 3.B.157.237 3. B.157.238 3.B.157.239 3. B.157.154 3. B.157.157 3. B.157.166 3. B.157.169 3.B.157.172 3.B.157.175 3.B.157.240 3.B.157.244 3. B.166.228 3. B.166.229 3. B.166.230 3.B.166.231 3. B.166.236 3.B.166.237 3.B.166.238 3.B.166.239 3. B.166.154 3. B.166.157 3. B.166.166 3. B .166.169 3. B .166.172 3.B.166.175 3. B.166.240 3. B .166.244 3. B.169.228 3. B.169.229 3. B.169.230 3.B.169.231 3. B.169.236 3.B.169.237 3.B.169.238 3. B.169.239 3. B .169.154 . B .169.157, 3.B.169, 166; 3. B.169.169 3. B .169.172 .B.169.175, 3.B.169, 240; 3. B.169.244 3.B.172.228 .B.172.229, 3.B.172 , 230; 3. B.172.231 3.B.172.236 .B.172.237, 3.B.172 , 238; 3. B.172.239 3.B.172.154 .B.172.157, 3.B.172 , 166; 3. B.172.169 3.B.172.172 .B.172.175, 3.B.172. 240; 3. B.172.244 3.B.175.228 .B.175.229, 3.B.175. 230; 3. B.175.231 3. B.175.236 .B.175.237, 3.B.175. 238; 3. B.175.239 3.B.175, 154 .B.175.157, 3.B.175. 166; 3. B.175.169 3.B.175.172 .B.175.175, 3.B.175. 240; 3. B.175.244 3.B.240.228 .B.240.229; 3.B.240. 230; 3. B.240.231 3.B.240.236 .B.240.237, 3.B.240. 238; 3. B.240.239 3.B.240.154 .B.240.157, 3.B.240. 166; 3. B.240.169 3.B.240.172 .B.240.175, 3.B.240. 240; 3. B.240.244 3.B.244.228 .B.244.229, 3.B.244. 230; 3. B.244.231 3.B.244.236 •B.244.237, 3.B.244. 238; 3. B.244.239 3. B .24 .154 3.B.244.157, 3.B.244. 166; 3. B.244.169 3. B.244.172 244.175; 3.B 244.240; 3, B.244.244; Profármacos de 3.D 3. D.228.228; 3. D.228.229; 3. D.228.230; 3.D .228.231 3.D.228.236 3.D.228.237 3. D.228.238 3.D.228.239 3.D.228.154 3.D.228.157 3. D.228.166 3. D.228.169 3.D.228.172 3.D.228.175 3. D.228.240 3.D.228.244 3. D.229.228 3.D.229.229 3. D.229.230 3.D.229.231 3. D.229.236 3.D.229.237 3. D.229.238 3. D .22 .239 3. D .229.154 3. D.229.157 3.D.229.166 3. D .229.169 3. D.229.172 3.D.229.175 3. D.229.240 3.D.229.244 3.D.230.228 3.D.230.229 3. D.230.230 .3.D.230.231 3. D.230.236 3.D.230.237 3.D.230.238 3.D.230.239 3. D.230.154 3.D.230.157 3. D.230.166 3.D.230.169 3. D.230.172 3.D.230.175 3.D.230.240 3.D.230.244 3.D.231.228 3. D.231.229 3. D.231.230 3.D.231.231 3.D.231.236 3.D.231.237 3.D.231.238 3.D.231.239 3. D.231.154 3.D.231.157 3. D.231.166 3.D.231.169 3.D.231.172 3.D.231.175 3. D.231.240 3.D.231.244 3.D.236.228 3.D.236.229 3. D.236.230 3.D.236.231 3. D .236.236 3.D.236.237 3. D.236.238 3.D.236.239 3.D.236.154 3. D.236.157 3. D.236.166 3.D.236.169 3. D.236.172 3.D.236.175 3.D.236.240 3.D.236.244 3.D.237.228 3.D.237.229 3.D.237.230 3.D.237.231 3.D.237.236 3.D.237.237 3.D.237.238 3.D.237.239 3.D.237.154 3.D.237.157 3.D.237.166 3.D.237.169 3. D.237.172 3.D.237.175 3.D.237.240 3.D.237.244 3. D.238.228 3.D.238.229 3.D.238.230 3.D.238.231 3.D.238.236 3 ,D.238.237 3.D.238.238 3.D.238.239 3. D.238.154 3. D.238.157 3. D.238.166 3.D.238.169 3. D.238.172 3.D.238.175 3. D.238.240 3.D.238.244 3. D.239.228 3. D .239.229 3. D.239.230 3.D.239.231 3. D.239.236 3.D.239.237 3. D.239.238 3. D .239.239 3.D.239.154 3.D.239.157 3. D.239.166 3.D.239.169 3. D .239.172 3. D .239.175 3. D.239.240 3.D.239.244 3. D .154.228 3.D.154.229 3.D.154.230 3.D.154.231 3. D .154.236 3.D.154.237 3.D.154.238 3. D .154.239 3. D .154.154 3.D.154.157 3.D.154.166 3.D.154.169 3. D .15 .172 3.D.154.175 3. D.154.240 3.D.154.244 3. D .157.228 3. D.157.229 3.D.157.230 3.?.157.231 3.D.157.236 3. D.157.237 3. D .157.238 3. D .157.239 3. D .157.154 3.D.157.157 3. D.157.166 3.D.157.169 3.D.157.172 3. D.157.175 3.D.157.240 3.D.157.244 3. D .166.228 3.D.166.229 3. D.166.230 3.D.166.231 3. D .166.236 3.D.166.237 3.D.166.238 3.D.166.239 3. D .166.154 3.D.166.157 3.D.166.166 3. D.166.169 3.D.166.172 3.D.166.175 3. D.166.240 3. D.166.244 3.D.169.228 3.D.169.229 3. D.169.230 3.D.169.231 3. D .169.236 3.D.169.237 3. D.169.238 3. D .169.239 3. D .169.154 3.D.169.157 3. D.169.166 3. D.169.169 3. D .169.172 3.D.169.175 3.D.169.240 3.D.169.244 3. D .172.228 3.D.172.229 3.D.172.230 3. D.172.231 3.D.172.236 3.D.172.237 3. D.172.238 3.D.172.239 3. D .172.154 3.D.172.157 3.D.172.166 3.D.172.169 3. D .172.172 3.D.172.175 3.D.172.240 3.D.172.244 3. D .175.228 3. D.175.229 3.D.175.230 3. D.175.231 3. D.175.236 3. D.175.237 3. D.175.238 3. D.175.239 3.D.175.154 3.D.175.157 3.D.175.166 3.D.175.169 3.D.175.172 .D.175.175 3. D.175.240 3.D.175.244 3.D.240.228 .D.240.229 3.D.240.230 3.D.240.231 3. D.240.236 .D.240.237 3.D.240.238 3.D.240.239 3.D.240.154 .D.240.157 3.D.240.166 3.D.240.169 3.D.240.172 .D.240.175 3.D.240.240 3.D.240.244 3. D.244.228 .D.24 .229 3.D.244.230 3.D.244.231 3.D.244.236 .D.244.237 3.D.244.238 3.D.244.239 3.D.244.154 3. D.244.157 3.D.244.166 3.D.244.169 3.D.24 .172 244.175; 3. D.244.240; 3. D .244.244 ; Profármacos de 3.E 3. E.228.228; 3. E.228.229; 3.E.228.230 ; 3.E.228.231 3. E .228.236 3.E.228.237 3. E.228.238 3. E.228.239 3.E.228.154 3.E.228.157 3. E.228.166 3.E.228.169 3. E.228.172 3. E .228.175 3.E.228.240 3.E.228.244 3. E .229.228 3. E .229.229 3.E.229.230 3.E.229.231 3.E.229.236 3.E.229.237 3.E.229.238 3.E.229.239 3. E.229.154 3.E.229.157 3. E.229.166 3.E.229.169 3. E.229.172 3.E.229.175 3. E.229.240 3.E.229.244 3. E.230.228 3.E.230.229 3.E.230.230 3.E.230.231 3.E.230.236 3.E.230.237 3.E.230.238 3.E.230.239 3.E.230.154 3.E.230.157 3. E.230.166 3. E.230.169 3.E.230.172 3.E.230.175 3.E.230.240 3.E.230.244 3.E.231.228 3.E.231.229 3.E.231.230 3.E.231.231 3.E.231.236 3. E.231.237 3. E.231.238 3.E.231.239 3. E .231.154 3.E.231.157 3.E.231.166 3. E.231.169 3. E .231.172 3.E.231.175 3.E.231.240 3.E.231.244 3. E .236.228 3.E.236.229 3. E.236.230 3.E.236.231 3. E .236.236 3.E.236.237 3.E.236.238 3.E.236.239 3.E.236.154 3.E.236.157 3.E.236.166 3. E .236.169 3. E .236.172 3.E.236.175 3. E.236.240 3.E.236.244 3. E .237.228 3.E.237.229 3. E.237.230 3.E.237.231 3. E .237.236 3.E.237.237 3. E.237.238 3. E .237.239 3. E .237.154 3.E.237.157 3. E.237.166 3.E.237.169 3.E.237.172 3.E.237.175 3. E.237.240 3.E.237.244 3. E .238.228 3.E.238.229 3.E.238.230 3.E.238.231 3. E .238.236 3.E.238.237 3.E.238.238 3.E.238.239 3. E .238.154 3.E.238.157 3.E.238.166 3. E .238.169 3. E .238.172 3.E.238.175 3.E.238.240 3.E.238.244 3.E.239.228 3.E.239.229 3.E.239.230 3.E.239.231 3. E .239.236 3.E.239.237 3.E.239.238 3.E.239.239 3. E .239.154 3. E.239.157 3. E.239.166 3. E.239.169 3. E .239.172 3.E.239.175 3.E.239.240 3.E.239.244 3. E .154.228 3.E.154.229 3.E.154.230 3. E.154.231 3.E.154.236 3.E.154.237 3.E.15 .238 3.E.154.239 3. E .154.154 3 -E.154.157 3. E.154.166 3 -E.154.169 3. E .154.172 3.E.154.175 3. E.154.240 3.E.154.244 3. E .157.228 3. E.157.229 3. E.157.230 3.E.157.231 3. E .157.236 3. E.157.237 3. E.157.238 3.E.157.239 3.E.157.154 3.E.157.157 3.E.157.1S6 3. E .157.169 3. E.157.172 3. E 157.175, 3. E.157.240 3..E.157.244 3. E.166.228 3. E 166.229, 3. E.166.230 3. E .166.231 3.E.166.236 3. E 166.237, 3. E.166.238 3.E.166.239 3. E .166.154 3. E 166.157, 3.E.166.166 3.E.166.169 3.E.166.172 3. E 166.175, 3. E.166.240 3. E.166.244 3. E.169.228 3. E 169.229, 3. E.169.230 3. E.169.231 3. E.169.236 3. E 169.237, 3. E.169.238 3.E.169.239 3. E .169.154 3. E 169.157, 3. E.169.166 3.E.169.169 3. E.169.172 3. E 169.175, 3. E.169.240 3.E.169.244 3.E.172.228 3. E 172.229, 3.E.172.230 3.E.172.231 3.E.172.236 3. E 172.237 3. E.172.238 3.E.172.239 3.E.172.154 3. E 172.157 3.E.172.166 3. E.172.169 3.E.172.172 3. E 172.175 3. E.172.240 3. E .172.244 3. E.175.228 3.E 175.229 3. E.175.230 3.E.175.231 3.E.175.236 3. E 175.237 3.E.175.238 3.E.175.239 3.E.175.154 3. E 175.157 3. E.175.166 3. E.175.169 3.E.175.172 3. E 175.175 3. E.175.240 3. E.175.244 3.E.240.228 3. E 240.229 3. E.240.230 3.E.240.231 3.E.240.236 3. E 240.237 3. E.240.238 3.E.240.239 3.E.240.154 3. E 240.157 3.E.240.166 3.E.240.169 3.E.240.172 3. E 240.175 3. E.240.240 3.E.240.244 3.E.244.228 3. E 244.229 3.E.244.230 3.E.244.231 3. E.244.236 3. E 244.237 3. E.244.238 3.E.244.239 3. E.244.154 3. E 244.157, 3. E.244.166 3.E.244.169 3.E.244.172 3.E.244.175; 3.E 244.240; 3. E.244.244; Profármacos de 3. G 3.G.228.228; 3. G.228.229; 3. G.228.230; 3.G.228.231 3.G. 228.236 3.G.228.237 3.G.228.238, 3.G.228.239 3.G.228.154 3.G.228.157 3.G.228.166, 3.G.228.169 3.G.228.172 3.G.228.175 3. G.228.240, 3.G.228.244 3.G.229.228 3.G.229.229 3. G.229.230, 3.G.229.231 3.G.229.236 3.G.229.237 3. G.229.238, 3.G.229.239 3.G.229.154 3.G.229.157 3. G.229.166 3.G.229.169 3.G.22 .172 3.G.229.175 3.G.229.240 3.G.229.244 3.G.230.228 3.G.230.229 3. G.230.230 3.G.230.231 3.G.230.236 3.G.230.237 3.G.230.238, 3.G.230.239 3.G.230.154 3.G.230.157 3.G.230.166, 3. G.230.169 3.G.230.172 3.G.230.175 3.G.230.240 3.G.230.244 3. G.231.228 3.G.231.229 3.G.231.230, 3.G.231.231 3.G.231.236 3.G.231.237 3. G.231.238, 3.G.231.239 3.G.231.154 3.G.231.157 3. G.231.166, 3.G.231.169 3.G.231.172 3.G.231.175 3. G.231.240, 3.G.231.244 3.G.236.228 3.G.236.229 3.G.236.230, 3.G.236.231 3.G.236.236 3.G.236.237 3. G.236.238, 3.G.236.239 3.G.236.154 3.G.236.157 3.G.236.166, 3.G.236.169 3.G.236.172 3.G.236.175 3. G.236.240, 3.G.236.244 3.G.237.228 3.G.237.229 3. G.237.230, 3.G.237.231 3.G.237.236 3.G.237.237 3.G.237.238, 3.G.237.239 3.G.237.154 3.G.237.157 3. G.237.166; 3.G.237.169 3.G.237.172 3.G.237.175 3.G.237.240 3.G.237.244 9 3. G. 238.228 3.G.238.229 3.G.238.230 3.G.238.231 3. G .238.236 3.G.238.237 3. G.238.238 3.G.238.239 3. G .238.154 3.G.238.157 3.G.238.166 3.G.238.169 3. G.238.172 3.G.238.175 3.G.238.240 3.G.238.244 3. G.239.228 3.G.239.229 3. G.239.230 3. G.239.231 3. G.239.236 3.G.239.237 3. G.239.238 3.G.239.239 3. G.239.154 3.G.239.157 3. G.239.166 3.G.239.169 3. G.239.172 3.G.239.175 3. G.239.240 3.G.239.244 3. G.154.228 3. G.154.229 3. G.154.230 3.G.154.231 3.G.154.236 3.G.154.237 3. G.154.238 3.G.154.239 3.G.154.154 3. G.154.157 3.G.154.166 3. G.154.169 3. G.154.172 3.G.154.175 3.G.154.240 3.G.154.244 3. G .157.228 3.G.157.229 3.G.157.230 3.G.157.231 3. G .157.236 3.G.157.237 3. G.157.238 3.G.157.239 3.G.157.154 3. G.157.157 3.G.157.166 3. G.157.169 3. G .157.172 3. G.157.175 3.G.157.240 3.G.157.244 3. G .166.228 3.G.166.229 3. G.166.230 3.G.166.231 3. G .166.236 3.G.166.237 3.G.166.238 3.G.166.239 3. G .166.154 3. G.166.157 3. G .166.166 3. G.166.169 3.G.166.172 3. G.166.175 3. G.166.240 3.G.166.244 3. G .169.228 3.G.169.229 3.G.169.230 3. G .169.231 3. G.169.236 3.G.169.237 3.G.169.238 3.G.169.239 3. G.169.154 3.G.169.157 3.G.169.166 3.G.169.169 3. G.169.172 3. G .169.175 3.G.169.240 3.G.169.244 3.G.172.228 3. G.172.229 3.G.172.230 3.G.172.231 3.G.172.236 3 ,G.172.237, 3.G.172.238; 3. G.172.239 3. G.172.154 3. G.172.157 3.G.172 .166; 3. G.172.169 3.G.172.172 3. G.172.175, 3.G.172 .240; 3. G.172.244 3. G.175.228 3.G.175.229, 3.G.175 .230; 3. G.175.231 3.G.175.236 3. G.175.237, 3.G.175 .238; 3. G.175.239 3.G.175.154 3.G.175.157, 3.G.175 .166; 3. G.175.169 3. G.175.172 3.G.175.175; 3.G.175 .240; 3. G.175.244 3. G.240.228 3.G.240.229, 3.G.240 .230; 3. G.240.231 3.G.240.236 3.G.240.237, 3.G.240 .238; 3. G.240.239 3.G.240.154 3.G.240.157, 3.G.240 .166; 3. G.240.169 3. G.240.172 3.G.240.175, 3.G.240 .240; 3. G.240.244 3.G.244.228 3.G.244.229, 3.G.244 .230; 3. G.244.231 3. G.244.236 3.G.244.237, 3.G.244 .238; 3. G.244.239 3.G.244.154 3.G.244.157, 3.G.244 .166; 3. G.244.169 3.G.244.172 .244.175; 3.G 244.240; 3.G.244.244; Profármacos de 3.1 3.1.228.228; 3.1.228.229; 3.1.228.230; 3.1.228.231 3.1.228.236 3.1.228.237 3.1.228.238 3.1.228.239 3.1.228.154 3.1.228.157 3.1.228.166 3.1.228.169 3. I .228.172 3.1.228.175 3.1.228.240 3.1.228.244 3.1.229.228 3.1.229.229 3.1.229.230 3.1.229.231 3. I .229.236 3.1.229.237 3.1.229.238 3.1.229.239 3. I .229.154 3.1.229.157 3.1.229.166 3.1.229.169 3.1.229.172 3.1.229.175 3.1.229.240 3.1.229.244 3. I .230.228 3.1.230.229 3.1.230.230 3.1.230.231 3.1.230.236 3.1.230.237 3.1.230.238 3.1.230.239 3.1.230.154 3.1.230.157 3.1.230.166 3.1.230.169 3.1.230.172 3.1.230.175 3.1.230.240 3.1.230.244 3.1.231.228 3.1.231.229 3.1.231.230 3.1.231.231 3. I .231.236 3.1.231.237 3.1.231.238 3.1.231.239 3.1.231.154 3.1.231.157 3.1.231.166 3.1.231.169 3.1.231.172 3.1.231.175 3.1.231.240 3.1.231.244 3.1.236.228 3. I .236.229 3.1.236.230 3.1.236.231 3.1.236.236 3.1.236.237 3.1.236.238 3.1.236.239 3.1.236.154 3.1.236.157 3.1.236.166 3.1.236.169 3.1.236.172 3.1.236.175 3.1.236.240 3.1.236.244 3.1.237.228 3. I .237.229 3. I .237.230 3. I .237.231 3. I .237.236 3. I .237.237 3.1.237.238 3.1.237.239 3.1.237.154 3.1.237.157 3.1.237.166 3.1.237.169 3.1.237.172 3.1.237.175 3. I .237.240 3.1.237.244 3.1.238.228 3.1.238.229 3.1.238.230 3.1.238.231 3.1.238.236 3.1.238.237 3.1.238.238 3.1.238.239 3.1.238.154 3. I .238.157 3.1.238.166 3.1.238.169 3.1.238.172 3.1.238.175 3.1.238.240 3.1.238.244 3. I .239.228 3.1.239.229 3.1.239.230 3.1.239.231 3.1.239.236 3.1.239.237 3.1.239.238 3.1.239.239 3.1.239.154 3.1.239.157 3.1.239.166 3.1.239.169 3.1.239.172 3.1.239.175 3.1.239.240 3.1.239.244 3.1.154.228 3.1.154.229 3.1.154.230 3.1.154.231 3.1.154.236 3.1.154.237 3.1.154.238 3.1.154.239 3.1.154.154 3.1.154.157 3.1.154.166 3.1.154.169 3.1.154.172 3.1.154.175 3. I .154.240 3.1.154.244 3.1.157.228 3.1.157.229 3.1.157.230 3.1.157.231 3.1.157.236 3.1.157.237 3.1.157.238 3.1.157.239 3.1.157.154 3. I .157.157 3.1.157.166 3.1.157.169 3.1.157.172 3.1.157.175 3.1.157.240 3.1.157.244 3.1.166.228 3.1.166.229 3.1.166.230 3.1.166.231 3.1.166.236 3.1.166.237 3.1.166.238 3.1.166.239 3.1.166.154 3.1.166.157 3.1.166.166 3.1.166.169 3.1.166.172 3.1.166.175 3.1.166.240 3.1.166.244 3.1.169.228 3.1.169.229 3.1.169.230 3.1.169.231 3.1.169.236 3.1.169.237 3.1.169.238 3.1.169.239 3.1.169.154 3.1.169.157 3.1.169.166 3.1.169.169 3.1.169.172 3.1.169.175 3.1.169.240 3.1.169.244 3.1.172.228 3.1.172.229 3.1.172.230 3.1.172.231 3.1.172.236 3.1.172.237 3.1.172.238 3.1.172.239 3.1.172.154 3.1.172.157 3.1.172.166 3.1.172.169 3.1.172.172 3.1.172.175 3.1.172.240 3.1.172.244 3.1.175.228 3.1.175.229 3.1.175.230 3.1.175.231 3.1.175.236 3.1.175.237 3.1.175.238 3.1.175.239 3.1.175.154 3.1.175.157 3.1.175.166 3.1.175.169 3.1.175.172 3.1.175.175 3.1.175.240 3.1.175.244 3.1.240.228 3.1.240.229 3.1.240.230 3.1.240.231 3.1.240.236 3.1.240.237 3.1.240.238 3.1.240.239 3.1.240.154 3.1.240.157 3. I .240.166 3.1.240.169 3.1.240.172 3. I .240.175 3.1.240.240 3.1.240.244 3.1.24 .228 3.1.244.229 3. I .244.230 3.1.244.231 3.1.244.236 3. I .244.237 3.1.244.238 3.1.244.239 3.1.244.154 3. I .24 .157 3. I .24 .166 3. I .24 .169 3. I .244.172 3.1.244.175; 3.1.244.240; 3.1.244.244; Profármacos de 3.J 3. J.228.228; 3. J.228.229; 3. J.228.230; 3.J.228.231 3. J.228.236 3.J.228.237 3.J.228.238, 3.J.228.239 3. J.228.154 3.J.228.157 3. J.228.166, 3.J.228.169 3. J.228.172 3. J.228.175 3. J.228.240, 3.J.228.244 3. J.229.228 3.J.229.229 3. J.229.230, 3.J.229.231 3. J.229.236 3.J.229.237 3. J.229.238, 3.J.229.239 3. J.229.154 3.J.229.157 3. J.229.166, 3.J.229.169 3. J.229.172 3. J.229.175 3. J.229.240, 3.J.229.244 3. J.230.228 3.J.230.229 3.J.230.230, 3.J.230.231 3. J.230.236 3.J.230.237 3. J.230.238, 3.J.230.239 3. J.230.154 3.J.230.157 3. J.230.166, 3.J.230.169 3. J.230.172 3.J.230.175 3. J.230.240, 3.J.230.244 3.J.231.228 3.J.231.229 3. J.231.230, 3.J.231.231 3.J.231.236 3.J.231.237 3. J.231.238, 3.J.231.239 3.J.231.154 3.J.231.157 3. J.231.166, 3. J.231.169 3.J.231.172 3. J.231.175 3. J.231.240 3.J.231.244 3. J.236.228 3. J.236.229 3. J.236.230 3.J.236.231 3. J.236.236 3. J.236.237 3. J.236.238 3. J.236.239 3. J.236.154 3. J.236.157 3. J.236.166 3. J.236.169 3. J.236.172 3. J.236.175 3. J.236.240 3. J.236.244 3. J.237.228 3. J.237.229 3. J.237.230 3. J.237.231 3. J.237.236 3. J, 237.237 3. J.237.238 3. J.237.239 3. J.237.154 3. J.237.157 3. J.237.166 3. J.237.169 3. J.237.172 3. J.237.175 3. J.237.240 3. J.237.244 3. J.238.228 3. J.238.229 3. J.238.230 3. J.238.231 3. J.238.236 3. J.238.237 3. J.238.238 3. J.238.239 3.J.238.154 3. J.238.157 3. J.238.166 3. J.238.169 3. J. 238.172 3. J.238.175 3. J.238.240 3. J.238.244 3. J.239.228 3. J.239.229 3. J.239.230 3. J.239.231 3. J.239.236 3. J.239.237 3. J.239.238 3. J.239.239 3. J.239.154 3. J.239.157 3. J.239.166 3. J.239.169 3.J. 239.172 3. J.239.175 3. J.239.240 3. J.239.244 3. J.154.228 3. J.154.229 3. J.154.230 3. J.154.231 3. J.154.236 3. J.154.237 3. J.154.238 3. J.154.239 3. J.15 .154 3. J.154.157 3. J.154.166 3. J.154.169 3. J.154.172 3. J.154.175 3. J.154.240 3. J.154.244 3.J.157.228 3. J.157.229 3. J.157.230 3. J.157.231 3. J.157.236 3. J.157.237 3. J.157.238 3. J.157.239 3. J.157.154 3. J.157.157 3. J.157.166 3. J.157.169 3. J.157.172 3. J.157.175 3. J.157.240 3. J.157.244 3. J.166.228 3. J.166.229 3. J.166.230 3. J.166.231 3.J.166.236 3. J.166.237 3. J.166.238 3. J.166.239 3. J.166.154 3. J 166.157 3.J.166.166 3. J 166.169 3. J.166.172 3. J 166.175 3. J.166.240 3. J 166.244 3. J.169.228 3. J 169.229 3. J.169.230 3. J 169.231 3. J.169.236 3. J 169.237 3. J.169.238 3. J 169.239 3. J.169.154 3. J 169.157 3. J.169.166 3. J 169.169 3. J.169.172 3. J 169.175 3. J.169.240 3. J 169.244 3. J.172.228 3. J 172.229 3. J.172.230 3. J 172.231 . J.172.236 3. J 172.237 3.J.172.238 3. J 172.239 3. J.172.154 3. J 172.157 3. J.172.166 3. J 172.169 3. J.172.172 3. J 172.175 3. J.172.240 3. J 172.244 3. J.175.228 3. J 175.229 3. J.175.230 3. J 175.231 3. J.175.236 3. J 175.237 3.J.175.238 3. J 175.239 3. J.175.154 3. J 175.157 3. J.175.166 3. J 175.169 3. J.175.172 3. J 175.175 3. J.175.240 3. J 175.244 3. J.240.228 3. J 240.229 3. J.240.230 3. J 240.231 3. J.240.236 3. J 240.237 3. J.240.238 3. J 240.239 3. J.240.154 3. J 240.157 3. J.240.166 3. J 240.169 3. J.240.172 3. J 240.175 3. J.240.240 3. J 240.244 3. J.24 .228 3. J 244.229 3. J.244.230 3. J 244.231 3. J.244.236 3. J 244.237 3. J.244.238 3. J 244.239 3. J.244.154 3. J 244.157 3. J.244.166 3. J 244.169 3. J.244.172 3. J.244.175; 3.J 244.240; 3. J.244 244; Profármacos de 3.L 3. L.228.228; 3. L.228.229; 3. L.228.230; 3. L.228.231; 3.L.228.236 3.L.228.237 3.L.228.238 3.L.228.239 3.L.228.154 3.L.228.157 3.L.228.166 3.L.228.169 3.L.228.172 3.L.228.175 3. L.228.240 3.L.228.244 3. L.229.228 3.L.229.229 3. L.229.230 3.L.229.231 3. L.229.236 3.L.229.237 3. L.229.238 3.L.229.239 3. L.229.154 3.L.229.157 3. L.229.166 3.L.229.169 3.L.229.172 3.L.229.175 3.L.229.240 3.L.229.244 3. L.230.228 3. L.230.229 3. L.230.230 3. L.230.231 3.L.230.236 3.L.230.237 3.L.230.238 3. L .230.239 3. L.230.154 3. L.230.157 3. L.230.166 3.L.230.169 3.L.230.172 3.L.230.175 3. L.230.240 3.L.230.244 3.L.231.228 3.L.231.229 3. L.231.230 3. L.231.231 3. L .231.236 3.L.231.237 3.L.231.238 3.L.231.239 3.L.231.154 3.L.231.157 3.L.231.166 3.L.231.169 3. L.231.172 3.L.231.175 3. L.231.240 3.L.231.244 3.L.236.228 3. L .236.229 3. L .236.230 3.L.236.231 3. L .236.236 3.L.236.237 3.L.236.238 3.L.236.239 3. L.236.154 3.L.236.157 3.L.236.166 3.L.236.169 3.L.236.172 3.L.236.175 3.L.236.240 3.L.236.244 3. L.237.228 3.L.237.229 3. L.237.230 3.L.237.231 3. L.237.236 3.L.237.237 3. L.237.238 3.L.237.239 3. L.237.154 3. L.237.157 3.L.237.166 3.L.237.169 3.L.237.172 3.L.237.175 3.L.237.240 3.L.237.244 3. L.238.228 3. L.238.229 3.L.238.230 3.L.238.231 3. L.238.236 3.L.238.237 3. L.238.238 3.L.238.239 3.L.238.154 3.L.238.157 3.L.238.166 3. L.238.169 3.L.238.172 3.L.238.175 3. L.238.240 3.L.238.244 3.L.239.228 3.L.239.229 3. L.239.230 3.L.239.231 3.L.239.236 3.L.239.237 3. L.239.238 3.L.239.239 3. L.239.154 3.L.239.157 3. L .239.166 3. L .239.169 3. L.239.172 3.L.239.175 3. L.239.240 3.L.239.244 3.L.154.228 3.L.154.229 3.L.154.230 3. L.154.231 3. L .154.236 3.L.154.237 3. L.154.238 3.L.154.239 3.L.154.154 3. L.154.157 3.L.154.166 3.L.154.169 3. L.154.172 3. L.154.175 3.L.154.240 3. L.154.244 3.L.157.228 3. L.157.229 3. L.157.230 3.L.157.231 3.L.157.236 3.L.157.237 3. L.157.238 3.L.157.239 3.L.157.154 3.L.157.157 3.L.157.166 3.L.157.169 3.L.157.172 3.L.157.175 3. L.157.240 3.L.157.244 3. L.166.228 3. L.166.229 3. L.166.230 3.L.166.231 3.L.166.236 3. L.166.237 3. L.166.238 3.L.166.239 3. L.166.154 3. L.166.157 3.L.166.166 3.L.166.169 3.L.166.172 3. L.166.175 3. L.166.240 3.L.166.244 3.L.169.228 3.L.169.229 3. L.169.230 3. L.169.231 3. L.169.236 3.L.169.237 3. L.169.238 3. L.169.239 3.L.169.154 3. L.169.157 3. L.169.166 3.L.169.169 3. L.169.172 3. L .169.175 3. L.169.240 3.L.169.244 3.L.172.228 3.L.172.229 3.L.172.230 3.L.172.231 3.L.172.236 3.L.172.237 3.L.172.238 3.L.172.239 3. L.172.154 3.L.172.157 3. L.172.166 3. L.172.169 3.L.172.172 .L.172.175 3.L.172 240; 3. L.172.244 3. L.175.228 . L .175.229 3.L.175 230; 3. L.175.231 3. L.175.236 .L.175.237 3.L.175 238; 3. L.175.239 3.L.175.154 . L .175.157 3.L.175 166; 3. L.175.169 3. L .175.172 .L.175.175 3.L.175 240; 3. L.175.244 3.L.240.228 .L.240.229 3.L.240 230; 3. L.240.231 3. L.240.236 .L.240.237 3.L.240 238; 3. L.240.239 3.L.240.154 . L .240.157 3.L.240 166; 3. L.240.169 3.L.240.172 .L.240.175 3.L.240 240; 3. L.240.244 3.L.244.228 . L .244.229 3.L.244 230; 3. L.244.231 3.L.244.236 3.L.244.237 3.L.244 238; 3.L.244.239 3.L.244.154 ? .L.244.157 3.L.244 166; 3. L.244.169 3.L.244.172 244.175; 3.L 244.240; 3 L.244.244; Profármacos de 3.0 3.0.228.228; 3.0.228.229; 3.0.228.230; 3.0.228.231 3.0.228.236 3.0.228.237 3.0.228.238 3.0.228.239 3.0.228.154 3.0.228.157 3.0.228.166 3.0.228.169 3.0.228.172 3.0.228.175 3.0.228.240 3.0.228.244 3.0.229.228 3.0.229.229 3.0.229.230 3.0.229.231 3.0.229.236 3.0.229.237 3.0.229.238 3.0.229.239 3.0.229.154 3.0.229.157 3.0.229.166 3.0.229.169 3.0.229.172 3.0.229.175 3.O.229.240 3.0.229.244 3.0.230.228 3.0.230.229 3.0.230.230 3.0.230.231 3.0.230.236 3.0.230.237 3.0.230.238 3.0.230.239 3.0.230.154 3.0.230.157 3. O.230.166 3.0.230.169 3.0.230.172 3.0.230.175 3. O.230.240 3.0.230.244 3.0.231.228 3.0.231.229 3. O.231.230 3.0.231.231 3.0.231.236 3.0.231.237 3.0.231.238 3.0.231.239 3.0.231.154 3.0.231.157 3.0.231.166 3.0.231.169 3.0.231.172 3.0.231.175 3. O.231.240 3.0.231.244 3.0.236.228 3.0.236.229 3. O.236.230 3.0.236.231 3.0.236.236 3.0.236.237 3.0.236.238 3.0.236.239 3.0.236.154 3.0.236.157 3.0.236.166 3.0.236.169 3.0.236.172 3.0.236.175 3.0.236.240 3.0.236.244 3.0.237.228 3.0.237.229 3.0.237.230 3.0.237.231 3.0.237.236 3.0.237.237 3.0.237.238 3.0.237.239 3.0.237.154 3.0.237.157 3.0.237.166 3.0.237.169 3.0.237.172 3.0.237.175 3.0.237.240 3.0.237.244 3.0.238.228 3.0.238.229 3.0.238.230 3.0.238.231 3.0.238.236 3.0.238.237 3.0.238.238 3.0.238.239 3.0.238.154 3.0.238.157 3.0.238.166 3.0.238.169 3.0.238.172 3.0.238.175 3.0.238.240 3.0.238.244 3.0.239.228 3.0.239.229 3.0.239.230 3.0.239.231 3.0.239.236 3.0.239.237 3.0.239.238 3.0.239.239 3.0.239.154 3.0.239.157 3.0.239.166 3.O.239.169 3.0.239.172 3.0.239.175 3.0.239.240 3.0.239.244 3.0.154.228 3.0.154.229 3.0.15 .230 3.0.154.231 3.0.154.236 3.0.154.237 3.0.154.238 3.0.154.239 3.0.154.154 3.0.154.157 3.0.154.166 3.0.154.169 3.0.154.172 3.0.154.175 3.0.154.240 3.0.154.244 3.0.157.228 3.0.157.229 3.0.157.230 3.0.157.231 3.0.157.236 3.0.157.237 3.0.157.238 3.0.157.239 3.0.157.154 3.0.157.157 3.0.157.166 3.0.157.169 3.0.157.172 3.0.157.175 3.0.157.240 3.0.157.244 3.0.166.228 3.0.166.229 3.0.166.230 3.0.166.231 3.0.166.236 3.0.166.237 3.0.166.238 3.0.166.239 3.0.166.154 3.0.166.157 3.0.166.166 3.0.166.169 3.0.166.172 3.0.166.175 3.0.166.240 3.0.166.244 3.0.169.228 3.0.169.229 3.0.169.230 3.0.169.231 3.0.169.236 3.0.169.237 3.0.169.238 3.0.169.239 3.0.169.154 3.0.169.157 3.0.169.166 3.0.169.169 3.0.169.172 3.0.169.175 3.0.169.240 3.0.169.244 3.0.172.228 3.0.172.229 3.0.172.230 3.0.172.231 3.0.172.236 3.0.172.237 3.0.172.238 3.0.172.239 3.0.172.154 3.0.172.157 3.0.172.166 3.0.172.169 3.0.172.172 3.0.172.175 3.0.172.240 3.0.172.244 3.0.175.228 3.0.175.229 3. O.175.230 3.0.175.231 3.0.175.236 3.0.175.237 3.0.175.238 3.0.175.239 3.0.175.154 3.0.175.157 3.0.175.166 3.0.175.169 3.0.175.172 3.0.175.175 3.0.175.240 3.0.175.244 3.0.240.228 3.0.240.229 3.0.240.230 3.0.240.231 3.0.240.236 3.0.240.237 3.0.240.238 3.0.240.239 3.0.240.154 3.0.240.157 3.0.240.166 3. O.240.169 3.0.240.172 3.0.240.175 3.0.240.240 3.0.240.244 3.0.244.228 3.0.244.229 3.0.244.230 3.0.244.231 3.0.24 .236 3.0.244.237 3.0.244.238 3.0.244.239 3.0.244.154 3.0.244.157 3.0.244.166 3.0.244.169 3.0.244.172 3.0.244.175; 3.0.244.240 ; 3.0.244 244; Profármacos de 3. P 3. P.228.228; 3. P.228.229; 3. P.228.230; 3.P.228.231 3.P.228.236 3.P.228.237 3. P.228.238 3.P.228.239 3. P.228.154 3.P.228.157 3. P.228.166 3.P.228.169 3. P.228.172 3.P.228.175 3.P.228.240 3.P.228.244 3.P.229.228 3.P.229.229 3.P.229.230 3.P.229.231 3.P.229.236 3.P.229.237 3. P.229.238 3.P.229.239 3. P.229.154 3.P.229.157 3.P.229.166 3.P.229.169 3. P.229.172 3.P.229.175 3.P.229.240 3.P.229.244 3. P.230.228 3.P.230.229 3. P.230.230 3.P.230.231 3.P.230.236 3.P.230.237 3.P.230.238 3.P.230.239 3. P.230.154 3. P.230.157 3.P.230.166 3.P.230.169 3.P.230.172 3.P.230.175 3.P.230.240 3.P.230.244 3. P.231.228 3.P.231.229 3.P.231.230 3.P.231.231 3. P.231.236 3.P.231.237 3.P.231.238 3.P.231.239 3.P.231.154 3.P.231.157 3.P.231.166 3.P.231.169 3. P.231.172 3.P.231.175 3.P.231.240 3.P.231.244 3.P.236.228 3.P.236.229 3. P.236.230 3.P.236.231 3. P.236.236 3.P.236.237 3.P.236.238 3.P.236.239 3. P.236.154 3.P.236.157 3. P.236.166 3.P.236.169 3. P.236.172 3. P.236.175 3.P.236.240 3.P.236.244 3.P.237.228 3.P.237.229 3. P.237.230 3.P.237.231 3.P.237.236 3.P.237.237 3.P.237.238 3.P.237.239 3. P.237.154 3. P.237.157 3. P.237.166 3. P.237.169 3. P.237.172 3.P.237.175 3. P.237.240 3.P.237.244 3.P.238.228 3. P.238.229 3. P.238.230 3.P.238.231 3.P.238.236 3.P.238.237 3. P.238.238 3.P.238.239 3.P.238.154 3. P.238.157 3. P.238.166 3. P.238.169 3. P.238.172 3.P.238.175 3. P.238.240 3.P.238.244 3. P.239.228 3.P.239.229 3.P.239.230 3.P.239.231 3.P.239.236 3.P.239.237 3.P.239.238 3.P.239.239 3.P.239.154 3.P.239.157 3. P.239.166 3 -P.239.169 3.P.239.172 3.P.239.175 3.P.239.240 3.P.239.244 3. P.154.228 3. P.154.229 3.P.154.230 3. P.154.231 3. P.154.236 3.P.154.237 3.P.154.238 3. P.154.239 3. P.154.154 3. P.154.157 3.P.154.166 3. P.154.169 3. P.154.172 3. P.154.175 3. P.154.240 3. P.154.244 3. P.157.228 3.P.157.229 3. P.157.230 3. P.157.231 3. P.157.236 3.P.157.237 3. P.157.238 3.P.157.239 3. .157.154 3. P.157.157 3.P.157.166 3.P.157.169 3. P.157.172 3. P.157.175 3. P.157.240 3. P.157.244 3. P.166.228 3.P.166.229 3. P.166.230 3.P.166.231 3. P.166.236 3.P.166.237 3. P.166.238 3.P.166.239 3. P.166.154 3. P.166.157 3.P.166.166 3. P.166.169 3. P.166.172 3.P.166.175 3. P.166.240 3. P.166.244 3. P.169.228 .P.169.229 3. P.169 , 230 3.P, 169.231 3. P.169.236 .P.169.237 3. P.169 , 238 3.P, 169.239 3. P.169.154 .P.169.157 3.P.169, 166 3.P.169.169 3.P.169.172 .P.169.175 3.P.169.240 3.P.169.244 3. P.172.228 . .172.229 3.P.172.230 3.P.172.231 3.P.172.236 .P.172.237 3. P.172 , 238 3.P.172.239 3.P.172.154 .P.172.157 3.P.172 , 166 3.P, 172.169 3. P.172.172 .P.172.175 3.P.172.240 3.P.172.244 3. P.175.228 .P.175.229 3.P.175.230 3.P.175.231 3. P.175.236 .P.175.237 3.P.175.238 3. P.175.239 3.P.175.154 . P.175.157 3. P.175.166 3.P.175.169 3. P.175.172 .P.175.175 3.P.175.240 3.P.175.244 3.P.240.228 .P.240.229 3.P.240.230 3.P.240.231 3.P.240.236 .P.240.237 3.P.240.238 3.P.240.239 3. P.240.154 .P.240.157 3.P.240.166 3.P.240.169 3. P.240.172 .P.240.175 3.P.240.240 3.P.240.244 3. P.244.228 .P.244.229 3.P.244.230 3.P.244.231 3.P.244.236 .P.244.237 3.P.244.238 3.P.244.239 3. P.244.154 .P.244.157 3.P.244.166, 3.P.244.169 3. P.244.172 244.175; 3.P 244.240; 3. P.244 244; Profármacos de 3.U 3. U.228.228; 3. U.228.229; 3. U.228.230; 3. U.228.231 3. U.228.236; 3. U.228.237; 3. U.228.238; 3. U.228.239 3. U.228.154; 3.U.228.157; 3. U.228.166; 3. U.228.169 3.U.228.172 3.U.228.175 3. U.228.240 3.U.228.244 3.U.229.228 3.U.229.229 3.U.229.230 3.U.229.231 3.U.229.236 3.U.229.237 3. U.229.238 3.U.229.239 3.U.229.154 3.U.229.157 3. U.229.166 3.U.229.169 3.U.22 .172 3.U.229.175 3.U.229.240 3.U.229.244 3.U.230.228 3.U.230.229 3. U.230.230 3.U.230.231 3.U.230.236 3.U.230.237 3.U.230.238 3.U.230.239 3.U.230.154 3. U.230.157 3. U.230.166 3.U.230.169 3.U.230.172 3. U.230.175 3. U.230.240 3.U.230.244 3.U.231.228 3.U.231.229 3.U.231.230 3.U.231.231 3.U.231.236 3.U.231.237 3. U.231.238 3.U.231.239 3.U.231.154 3.U.231.157 3.U.231.166 3.U.231.169 3.U.231.172 3.U.231.175 3. U.231.240 3.U.231.244 3.U.236.228 3.U.236.229 3.U.236.230 3.U.236.231 3.U.236.236 3.U.236.237 3.U.236.238 3.U.236.239 3.U. 236.154 3.U.236.157 3. U.236.166 3. U.236.169 3.U.236.172 3.U.236.175 3.U.236.240 3.U.236.244 3.U.237.228 3.U.237.229 3.U.237.230 3.U.237.231 3.U.237.236 3.U.237.237 3. U.237.238 3.U.237.239 3.U.237.154 3 -U.237.157 3. U.237.166 3.U.237.169 3.U. 237.172 3 -U.237.175 3.U.237.240 3.U.237.244 3.U. 238.228 3.U.238.229 3.U.238.230 3.U.238.231 3.U.238.236 3 -U.238.237 3.U.238.238 3.U.238.239 3.U.238.154 3.U.238.157 3. U.238.166 3.U.238.169 3.U.238.172 3. U.238.175 3. U.238.240 3.U.238.244 3.U.239.228 3.U.239.229 3. U.239.230 3.U.239.231 3. U.239.236 3.U.239.237 3.U.239.238 3.U.239.239 3. U.239.154 3.U.239.157 3. U.239.166 3.U.239.169 3. U.239.172 3.U.239.175 3.U.239.240 3.U.239.244 3. U.154.228 3.U.154.229 3.U.154.230 3.U.154.231 3. U.154.236 3.U.154.237 3. U.154.238 3.U.154.239 3. U.154.154 3 -U.154.157 3. U.154.166 3.U.154.169 3. U.154.172 3.U.154.175 3. U.154.240 3. U.154.244 3.U.157.228 3.U.157.229 3. U.157.230 3.U.157.231 3. U.157.236 3.U.157.237 3. U.157.238 3. U.157.239 3. U.157.154 3. U.157.157 3. U.157.166 3. U.157.169 3.U.157.172 3.U.157.175 3. U.157.240 3.U.157.244 3.U.166.228 3.U.166.229 3.U.166.230 3.U.166.231 3.U.166.236 3. U.166.237 3. U.166.238 3.U.166.239 3. U.166.154 3.U.166.157 3.U.166.166 3.U.166.169 3. U.166.172 3.U.166.175 3.U.166.240 3.U.166.244 3. U.169.228 3.U.169.229 3. U.169.230 3.U.169.231 3.U.169.236 3.U.169.237 3. U.169.238 3.U.169.239 3.U.169.154 3.U.169.157 3.U.169.166 3.U.169.169 3. U.169.172 3. U.169.175 3.U.169.240 3.U.169.244 3. U.172.228 3.U.172.229 3.U.172.230 3.U.172.231 3.U.172.236 3.U.172.237 3.U.172.238 3.U.172.239 3.U.172.154 3.U.172.157 3. U.172.166 3.U.172.169 3. U.172.172 3. U.172.175 3.U.172.240 3. U.172.244 3. U.175.228 3.U.175.229 3.U.175.230 3.U.175.231 3. U.175.236 3.U.175.237 3. U.175.238, 3.U.175.239 3.U.175.154 3.U.175.157 3.U.175.166, 3.U.175.169 3.U.175.172 3.U.175.175 3. U.175.240, 3.U.175.244 3. U.240.228 3. U.240.229 3.U.240.230 3.U.240.231 3. U.240.236 3.U.240.237 3. U.240.238 3.U.240.239 3.U.240.154 3.U.240.157 3. U.240.166, 3.U.240.169 3.U.240.172 3.U.240.175 3. U.240.240, 3.U.240.244 3. U.244.228 3.U.244.229 3.U.244.230 3.U.244.231 3.U.244.236 3.U.244.237 3.U.244.238 3.U.244.239 3. U.244.154 3. U.244.157 3.U.244.166, 3.U.244.169 3.U.244.172 .244.175; 3. .240; 3.U.244 244; Profármacos de 3.W 3. W.228.228; 3. W.228.229; 3.W.228.230; 3.W.228.231 3.W.228.236 3.W.228.237 3.W.228.238 3. .228.239 3. .228.154 3. W.228.157 3. W.228.166 3. W.228.169 3.W.228.172 3.W.228.175 3.W.228.240 3. W.228.244 3.W.229.228 3.W.229.229 3. .229.230 3.W.229.231 3. .229.236 3. .229.237 3. .229.238 3.W.229.239 3.W.229.154 3.W.229.157 3.W.229.166 3.W.229.169 3.W.229.172 3.W.229.175 3.W.229.240 3.W.229.244 3. .230.228 3. .230.229 3.W.230.230 3.W.230.231 3.W.230.236 3.W.230.237 3.W.230.238, 3. .230.239 . .230.154 3. .230.157 3. W.230.166 3.W.230.169 . W.230.172 3. .230.175 3. W.230.240, 3. W.230.244 3. W.231.228 3. W.231.229 3.W.231.230 3. W.231.231 3.W.231.236 3.W.231.237 3. W.231.238 3. W.231.239 3.W.231.154 3.W.231.157 3.W.231.166 3.W.231.169 3.W.231.172 3.W.231.175 3.W.231.240 3. .231.244 3. .236.228 3.W.236.229 3.W.236.230 3.W.236.231 3.W.236.236 3.W.236.237 3.W.236.238 3.W.236.239 3. W.236.154 3. W.236.157 3. W.236.166 3.W.236.169 3. W.236.172 3. W.236.175 3.W.236.240 3.W.236.244 3.W.237.228 3.W.237.229 3. W.237.230 3.W.237.231 3. W.237.236 3.W.237.237 3.W.237.238 3.W.237.239 3. W.237.154 3.W.237.157 3.W.237.166 3. W.237.169 3.W.237.172 3.W.237.175 3. W.237.240 3. W.237.244 3.W.238.228 3.W.238.229 3. W.238.230 3. W.238.231 3.W.238.236 3.W.238.237 3. W.238.238 3.W.238.239 3. W.238.154 3.W.238.157 3. W.238.166 3.W.238.169 3.W.238.172 3.W.238.175 3. W.238.240 3.W.238.244 3.W.239.228 3.W.239.229 3. W.239.230 3.W.239.231 3.W.239.236 3.W.239.237 3.W.239.238 3.W.239.239 3.W.239.154 3.W.239.157 3. W.239.166 3.W.239.169 3. .239.172 3.W.239.175 3. W.239.240 3.W.239.244 3.W.154.228 3.W.154.229 3.W.15 .230 3.W.154.231 3.W.154.236 3.W.154.237 3.W.15 .238 3.W.154.239 3.W.154.154 3.W.154.157 3. W.154.166 3.W.154.169 3. W.154.172 3.W.154.175 3.W.154.240 3.W.154.244 3. W.157.228 3.W.157.229 3.W.157.230 3.W.157.231 3. .157.236 3.W.157.237 3. W.157.238 3.W.157.239 3.W.157.154 3.W.157.157 3.W.157.166 3.W.157.169 3.W.157.172 3.W.157.175 3. W.157.240 3.W.157.244 3. W.166.228 3.W.166.229 3.W.166.230 3.W.166.231 3. .166.236 3.W.166.237 3. W.166.238 3.W.166.239 3. W.166.154 3.W.166.157 3.W.166.166 3.W.166.169 3.W.166.172 3. W.166.175 3. W.166.240 3. W.166.244 3. W.169.228 3. W.169.229 3. W.169.230 3.W.169.231 3.W.169.236 3.W.169.237 3. .169.238 3.W.169.239 3. W.169, 154 3. W.169.157 3. W.169.166 3.W.169.169 3. W.169.172 3. W.169.175 3. W.169.240 3. .169.244 3.W.172.228 3.W.172.229 3.W.172.230 3. W.172.231 3.W.172.236 3.W.172.237 3. .172.238 3. W.172.239 3.W.172.154 3.W.172.157 3.W.172.166 3.W.172.169 3. W.172.172 3.W.172.175 3. .172.240 3.W.172.244 3. .175.228 3.W.175.229 3. W.175.230 3. .175.231 3.W.175.236 3.W.175.237 3. W.175.238 3. .175.239 3.W.175.154 3. W.175.157 3.W.175.166 3.W.175.169 3.W.175.172 3. W.175.175 3.W.175.240 3.W.175.244 3. .240.228 3.W.240.229 3.W.240.230 3. .240.231 3.W.240.236 3.W.240.237 3.W.240.238 3.W.240.239 3. W.240.154 3. .240.157 3. W.240.166 3.W.240.169 3. .240.172 3.W.240.175 3.W..240.240 3. .240.244 3. .244.228 3.W.244.229 3. W.244.230 3. .244.231 3. W.244.236 3.W.244.237 3. W.244.238 3.W.244.239 3.W.24 .154; 3. W.244.157; 3. W.244.166; 3. W.244.169; 3.W.244.172; 3. W.244.175; 3. W.244.240; 3. W.244.244; Profármacos de 3. Y 3.Y.228.228; 3. Y.228.229; 3.Y.228.230; 3.Y.228.231 3.Y.228.236 3.Y.228.237 3. Y.228.238 3.Y.228.239 3.Y.228.154 3.Y.228.157 3. Y.228.166 3.Y.228.169 3.Y.228.172 3. Y.228.175 3.Y.228.240 3.Y.228.244 3.Y.229.228 3.Y.229.229 3. Y.229.230 3.Y.229.231 3.Y.229.236 3.Y.229.237 3. Y.229.238 3.Y.229.239 3.Y.229.154 3. Y.229.157 3.Y.229.166 3.Y.229.169 3.Y.229.172 3.Y.229.175 3.Y.229.240 3.Y.229.244 3. Y.230.228 3.Y.230.229 3.Y.230.230 3.Y.230.231 3. Y.230.236 3.Y.230.237 3.Y.230.238 3.Y.230.239 3.Y.230.154 3.Y.230.157 3.Y.230.166 3.Y.230.169 .Y.230.172 3.Y.230.175 3.Y.230.240 3.Y.230.244 .Y.231.228 3.Y.231.229 3. Y.231.230 3.Y.231.231 . Y.231.236 3.Y.231.237 3.Y.231.238 3.Y.231.239 .Y.231.154 3.Y.231.157 3. Y.231.166 3.Y.231.169 .Y.231.172 3.Y.231.175 3.Y.231.240 3.Y.231.244 .Y.236.228 3.Y.236.229 3.Y.236.230 3.Y.236.231 .Y.236.236 3.Y.236.237 3.Y.236.238 3.Y.236.239 .Y.236.154 3. Y.236.157 3. Y.236.166 3.Y.236.169 .Y.236.172 3.Y.236.175 3.Y.236.240 3. Y.236.244 . Y.237.228 3. Y.237.229 3.Y.237.230 3.Y.237.231 3.Y .237.236 3.Y.237.237 3. Y.237.238 3.Y.237.239 3.Y .237.154 3.Y.237.157 3. Y.237.166 3.Y.237.169 3. Y .237.172 3.Y.237.175 3. Y.237.240 3.Y.237.244 3.Y .238.228 3.Y.238.229 3.Y.238.230 3.Y.238.231 3.Y .238.236 3. Y.238.237 3.Y.238.238 3.Y.238.239 3.Y .238.154 3.Y.238.157 3. Y.238.166 3. Y.238.169 3.Y .238.172 3.Y.238.175 3.Y.238.240 3.Y.238.244 3.Y .239.228 3.Y.239.229 3.Y.239.230 3.Y.239.231 3.Y .239.236 3.Y.239.237 3.Y.239.238 3.Y.239.239 3.Y .239.154 3.Y.239.157 3. Y.239.166 3.Y.239.169 3.Y .239.172 3.Y.239.175 3.Y.239.240 3.Y.239.244 3.Y .15 .228 3.Y.154.229 3. Y.154.230 3.Y.154.231 3.Y .154.236 3.Y.15 .237 3. Y.154.238 3.Y.154.239 3.Y .15 .154 3. Y.154.157 3.Y.154.166 3. Y.154.169 3.Y .154.172 3.Y.154.175 3. Y.154.240 3.Y.154.244 3.Y .157.228 3.Y.157.229 3. Y.157.230 3.Y.157.231 3.Y 157.236 3.Y.157.237 3.Y.157.238 3.Y.157.239 3.Y 157.154 3.Y.157.157 3.Y.157.166 3. Y.157.169 3.Y 157.172 3.Y.157.175 3.Y.157.240 3. Y.157.244 3.Y 166.228 3.Y.166.229 3.Y.166.230 3.Y.166.231 3.Y 166.236 3. Y.166.237 3. Y.166.238 3.Y.166.239 3.Y 166.154 3.Y.166.157 3. Y.166.166 3.Y.166.169 3.Y 166.172 3. Y.166.175 3.Y.166.240 3.Y.166.244 3.Y 169.228 3. Y.169.229 3.Y.169.230 3.Y.169.231 3. Y 169.236 3. Y.169.237 3.Y.169.238 3.Y.169.239 3. Y.169.154 3. Y.169.157 3.Y.169 166 3.Y 169.169 3.Y.169.172 3.Y.169.175 3.Y.169 240 3.Y 169.244 3.Y.172.228 3. Y.172.229 3.Y.172 230 3.Y 172.231 3.Y.172.236 3.Y.172.237 3.Y.172 238 3.Y 172.239 3.Y.172.154 3.Y.172.157 3.Y.172 166 3.Y 172.169 3.Y.172.172 3.Y.172.175 3.Y.172 240 3.Y 172.244 3. Y.175.228 3. Y.175.229 3.Y.175 230 3.Y 175.231 3. Y.175.236 3. Y.175.237 3.Y.175 238 3.Y 175.239 3.Y.175.154 3.Y.175.157 3.Y.175 166 3.Y 175.169 3. Y.175.172 3.Y.175.175 3. Y.175 240 3.Y 175.244 3.Y.240.228 3.Y.240.229 3.Y.240 230 3.Y 240.231 3.Y.240.236 3.Y.240.237 3.Y.240 238 3.Y 240.239 3. Y.240.154 3.Y.240.157 3. Y.240 166 3.Y 240.169 3.Y.240.172 3. Y.240.175 3. Y.240 240 3.Y 240.244 3. Y.244.228 3.Y.24 .229 3.Y.244 230 3.Y 244.231 3.Y.244.236 3.Y.244.237 3.Y.244 238 3.Y 244.239 3. Y.244.154 3.Y.244.157 3.Y.244 166 3.Y 244.169 3.Y.244.172 3. Y.244.175; 3. Y .240; 3 Y.244 244 ; Profármacos de 4.B 4. B.228.228; 4. B.228.229; 4. B.228.230; 4.B.228.231 4. B.228.236 .B.228.237 4. B.228.238 4. B.228.239 4. B.228.154 4. B.228.157 4. B.228.166 4. B.228.169 4. B.228.172 4. B.228.175 4. B.228.240 4.B.228.244 4. B.229.228 4.B.229.229 4. B.229.230 4.B.229.231 4. B .229.236 4. B.229.237 4. B.229.238 4.B.229.239 4. B .229.154 4. B.229.157 4. B.229.166 4. B.229.169 4. B .229.172 4. B.229.175 4. B.229.240 4.B.229.244 4.B .230.228 . B .230.229 4.B.230.230 4. B.230.231 4. B .230.236 4.B.230.237 4.B.230.238 4.B.230.239 4. B .230.154 4.B.230.157 4.B.230.166 4. B.230.169 4. B .230.172 4. B.230.175 4. B.230.240 4.B.230.244 4.B .231.228 .B.231.229 4. B.231.230 4.B.231.231 4.B .231.236 4.B.231.237 4. B.231.238 4.B.231.239 4. B ,231.154 4.B.231.157 4.B.231.166 4. B .231.169 4. B ,231.172 4.B.231.175 4. B.231.240 4. B.231.244 4. B ,236.228 4. B.236.229 4. B.236.230 4. B.236.231 4. B ,236.236 4.B.236.237 4. B.236.238 4.B.236.239 4. B ,236.154 4. B.236.157 4. B.236.166 4. B.236.169 4. B ,236.172 4. B.236.175 4. B.236.240 4.B.236.244 4. B ,237.228 4.B.237.229 4. B.237.230 4.B.237.231 4. B ,237.236 4.B.237.237 4. B.237.238 4.B.237.239 4. B ,237.154 4. B.237.157 4. B.237.166 4.B.237.169 4.B ,237.172 4.B.237.175 4. B.237.240 4.B.237.244 4.B ,238.228 4.B.238.229 4. B.238.230 4. B.238.231 4. B 238.236 .B.238.237 4. B.238.238 4. B.238.239 4. B 238.154 4.B.238.157 4. B.238.166 4. B.238.169 4. B 238.172 4.B.238.175 4. B.238.240 4. B.238.244 4. B 239.228 4. B.239.229 4. B.239.230 . B .239.231 4.B 239.236 4. B.239.237 4. B.239.238 4. B .239.239 4. B.239.154 4. B.239.157 4. B.239.166 4. B.239.169 4. B.239.172 4. B.239.175 4.B.239.240 4.B.239.244 4.B.154.228 4.B.154.229 4.B.154.230 4.B.154.231 4.B.154.236 4.B.154.237 4. B.154.238 4. B.154.239 4. B.154.154 4.B.154.157 4.B.154.166 4. B.154.169 4.B.154.172 4. B.154.175 4.B.154.240 4. B.154.244 4.B.157.228 4.B.157.229 4.B.157.230 4.B.157.231 4. B.157.236 4.B.157.237 4. B.157.238 4.B.157.239 4. B.157.154 4. B.157.157 4. B.157.166 4. B.157.169 4. B.157.172 4. B.157.175 4. B.157.240 .B.157.244 4. B.166.228 4.B.166.229 4. B.166.230 4.B.166.231 4. B.166.236 4. B.166.237 4. B.166.238 4.B.166.239 4.B.166.154 4. B .166.157 4. B.166.166 4. B .166.169 4. B .166.172 4. B.166.175 4. B.166.240 4.B.166.244 4. B.169.228 4. B.169.229 4. B.169.230 .B.169.231 4. B.169.236 4. B.169.237 4. B.169.238 4.B.169.239 4.B.169.154 4. B.169.157 4.B.169.166 4.B.169.169 4. B.169.172 4.B.169.175 4.B.169.240 4.B.169.244 4.B.172.228 4.B.172.229 4. B.172.230 4. B.172.231 4. B.172.236 4. B.172.237 4. B.172.238 4. B.172.239 4. B.172.154 4.B.172.157 4.B.172.166 4.B.172.169 4. B.172.172 4.B.172.175 4. B.172.240 4.B.172.244 4. B.175.228 4.B.175.229 4. B.175.230 4.B.175.231 4. B.175.236 4.B.175.237 4. B.175.238 4. B.175.239 4. B.175.154 4. B.175.157 4. B.175.166 4. B.175.169 4. B.175.172 4. B.175.175 4. B.175.240 4. B.175.244 4.B.240.228 4. B.240.229 4. B.240.230 4. B.240.231 . B.240.236 4.B.240.237 4.B.240.238 4. B.240.239 4. B.240.154 4.B.240.157 4.B.240.166 4. B .240.169 .B.240.172 4.B.240.175 4. B.240.240 4. B.240.244 4. B.244.228 4. B.244.229 4.B.244.230 4. B.244.231 4. B.244.236 4.B.244.237 4. B.244.238 4.B.244.239 4.B.244.154 4.B.244.157 .B.244.166 4. B.244.169 4.B.244.172 4.B.244.175; 4. B.244.240; 4.B.244 Profármacos de 4. D 4. D.228.228; 4. D.228.229; 4. D.228.230; 4. D.228.231 .D.228.236 4.D.228.237 4.D.228.238 4.D.228.239 4. D.228.154 4. D.228.157 4. D.228.166 4. D.228.169 4. D.228.172 4. D.228.175 4. D.228.240 4. D.228.244 4 -D.229.228 4.D.229.229 4. D.229.230 4.D.229.231 4.D.229.236 4.D.229.237 4. D.229.238 4.D.229.239 4. D.229.154 4.D.229.157 4. D.229.166 4.D.229.169 4.D.229.172 4.D.229.175 4. D.229.240 4.D.229.244 4. D.230.228 4. D.230.229 4. D.230.230 4. D.230.231 4.D.230.236 4.D.230.237 4. D.230.238 4. D.230.239 .D.230.154 4.D.230.157 .D.230.166 4.D.230.169 4.D.230.172 4. D.230.175 4.D.230.240 4. D.230.244 4.D.231.228 4.D.231.229 4. D.231.230 4. D.231.231 4. D.231.236 4. D.231.237 4. D.231.238 4.D.231.239 18 4. D .231.154 4.D.231.157 4. D.231.166 4. D .231.169 4. D .231.172 4.D.231.175 4. D.231.240 4.D.231.244 4. D ..236.228 4.D.236.229 4. D.236.230 4. D.236.231 4. D ..236.236 4.D.236.237 4. D.236.238 4. D.236.239 4. D ..236.154 4.D.236.157 4.D.236.166 4. D.236.169 4.D..236.172 4. D.236.175 4. D.236.240 4. D.236.244 4. D ..237.228 4. D.237.229 4.D.237.230 4.D.237.231 4.D ..237.236 4. D.237.237 4. D.237.238 4.D.237.239 4. D ..237.154 4. D.237.157 4.D.237.166 4.D.237.169 4.D..237.172 4.D.237.175 4.D.237.240 4.D.237.244 4. D ..238.228 4.D.238.229 4.D.238.230 4. D.238.231 4. D ..238.236 4.D.238.237 .D.238.238 4. D.238.239 4. D ..238.154 4.D.238.157 .D.238.166 4. D .238.169 4. D ..238.172 4. D.238.175 .D.238.240 4. D.238.244 4.D..239.228 4. D.239.229 4. D.239.230 4.D.239.231 4. D ..239.236 4.D.239.237 4.D.239.238 4.D.239.239 4. D ..239.154 4. D.239.157 4. D.239.166 4. D.239.169 4. D ..239.172 4. D.239.175 4.D.239.240 4.D.239.244 4. D ..154.228 4. D.154.229 4. D.154.230 4. D.154.231 4.D..15 .236 4.D.154.237 4. D.154.238 4.D.154.239 4. D ..154.154 4.D.154.157 4.D.154.166 4.D.154.169 4.D..154.172 4. D.154.175 4.D.15 .240 4.D.154.244 4. D .157.228 4. D.157.229 4.D.157.230 4. D.157.231 4. D .157.236 4. D.157.237 4. D.157.238 4.D.157.239 4.D.157.154 4. D.157.157 4. D.157.166 4. D.157.169 4.D.157.172 4. D.157.175, 4.D.157 240, 4.D.157.244 4. D.166.228 4.D.166.229, 4. D .166 230 4.D.166.231 4. D.166.236 4.D.166.237, 4. D .166 238, 4. D.166.239 4. D.166.154 4.D.166.157, 4.D.166 166, 4. D.166.169 4. D.166.172 . 4. D.166.175, 4.D.166 240, 4. D.166.244 4. D.169.228 4. D.169.229, 4.D.169 230 4.D.169.231 .D.169.236 4. D.169.237, 4. D .169 238, 4. D.169.239 4. D.169.154 4. D.169.157, 4.D.169 166 4. D.169.169 4.D.169.172 4. D.169.175, 4.D.169 240 4.D.169.244 4. D.172.228 4. D.172.229, 4.D.172 230 4. D.172.231 4. D.172.236 4. D.172.237, 4.D.172 238 .D.172.239 4. D.172.154 4. D.172.157, 4.D.172 166 4.D.172.169 .D.172.172 4.D.172.175, 4.D.172 240 4.D.172.244 4. D.175.228 4. D.175.229, 4.D.175 230 4.D.175.231 4. D.175.236 4.D.175.237, 4.D.175 238 4.D.175.239 4.D.175.154 4.D.175.157. 4.D.175 166 4. D.175.169 4.D.175.172 4. D.175.175, 4.D.175 240 4.D.175.244 4. D.240.228 4.D.240.229, 4.D.240 230 4. D.240.231 4. D.240.236 .D.240.237, 4.D.240 238 4. D.240.239 4. D.240.154 4. D.240.157. 4.D.240 166 4.D.240.169 4.D.240.172 .D.240.175, 4.D.240 240 4.D.240.244 4.D.244.228 .D.244.229 4.D.244 230 4.D.244.231 4.D.244.236 4. D.244.237, 4.D.244 238 4.D.244.239 4. D.244.154 4.D.244.157 4.D.244 166 .D.24 .169 4. D.244.172 4. D.244.175; 4.D.244.240; 4 D.244 244; Profármacos de 4.E 4. E.228.228; 4. E .228.229 ; 4. E.228.230; 4.E.228.231 4. E.228.236 4.E.228.237 4. E.228.238 4.E.228.239 4.E.228.154 4. E.228.157 4. ?.228.166; 4.E.228.169 .E.228.172 4.E.228.175 4. E.228.240, 4. E.228.244 4. E.229.228 4.E.229.229 4. E.229.230, 4.E.229.231 4. E.229.236 4. E.229.237 4. E.229.238, 4.E.229.239 4. E.229.154 .E.229.157 4. E.229.166, 4. E.229.169 4. E.229.172 4.E.229.175 4. E.229.240, 4.E.229.244 4.E.230.228 4.E.230.229 4. E.230.230 4. E.230.231 4.E.230.236 4.E.230.237 4. E.230.238, 4.E.230.239 4. E.230.154 4.E.230.157 4. E.230.166, 4.E.230.169 4. E.230.172 4.E.230.175 4. E.230.240, 4.E.230.244 4.E.231.228 4. E.231.229 4. E.231.230, 4. E.231.231 4.E.231.236 4. E.231.237 4. E.231.238, 4. E.231.239 . E.231.154 4. E.231.157 4. E.231.166 4. E.231.169 . E.231.172 4. E.231.175 4. E.231.240, 4.E.231.244 . E.236.228 4.E.236.229 4. E.236.230, 4.E.236.231 . E.236.236 4.E.236.237 4. E.236.238, 4.E.236.239 .E.236.154 4.E.236.157 4. E.236.166, 4. E.236.169 . E.236.172 4. E.236.175 4. E.236.240, 4.E.236.244 . E.237.228 4. E.237.229 4. E.237.230, 4.E.237.231 . E.237.236 4. E.237.237 4. E.237.238, 4. E.237.239 .E.237.154 4. E.237.157 4. E.237.166, 4. E.237.169 . E.237.172 4. E.237.175 4. E.237.240 4.E.237.244 2 1 4.E.238.228 4. E.238.229 4. E.238.230 4.E.238.231 4. E.238.236 4. E.238.237 4. E.238.238 4.E.238.239 4.E.238.154 4.E.238.157 4.E.238.166 4.E.238.169 4.E.238.172 4.E.238.175 4. E.238.240 4.E.238.244 4. E.239.228 . E .239.229 4. E.239.230 4. E .239.231 4. E.239.236 4.E.239.237 4. E.239.238 4.E.239.239 4. E.239.154 4.E.239.157 4. E.239.166 4. E.239.169 4. E.239.172 4. E.239.175 4. E.239.240 4. E .239.244 4. E.154.228 4.E.15 .229 4. E.154.230 4.E.154.231 4. E.154.236 4.E.154.237 4. E.154.238 4.E.154.239 4.E.154.154 4. E.154.157 4.E.154.166 4.E.154.169 4. E.154.172 4. E.154.175 4.E.154.240 4.E.154.244 4. E.157.228 4.E.157.229 4. E.157.230 4.E.157.231 . E .157.236 4. E.157.237 4. E.157.238 4. E.157.239 4. E.157.154 4. E.157.157 4. E.157.166 4. E.157.169 4.E.157.172 4.E.157.175 4.E.157.240 4. E.157.244 4.E.166.228 4.E.166.229 4. E.166.230 4.E.166.231 4. E.166.236 4. E.166.237 4. E.166.238 4. E.166.239 4.E.166.154 4. E.166.157 4.E.166.166 4. E.166.169 4. E.166.172 4. E.166.175 4. E.166.240 4. E.166.244 4.E.169.228 4. E.169.229 4. E.169.230 4. E.169.231 4. E.169.236 4. E.169.237 4. E.169.238 4. E.169.239 4. E .169.154 4. E.169.157 4. E.169.166 4. E.169.169 4. E.169.172 4. E.169.175 4. E.169.240 4. E.169.244 4. E.172.228 4.E.172.229 4.E.172.230 4.E.172.231 4.E.172.236 4.E.172.237 .E.172 238; 4. E.172.239 4.E.172.154 4.E.172.157 4.E.172 166; 4. E.172.169 4.E.172.172 4. E.172.175 4.E.172 240; 4. E.172.244 4. E.175.228 4.E.175.229 4.E.175 230; 4. E.175.231 4.E.175.236 4. E.175.237 4.E.175 238; 4. E.175.239 4. E.175.154 4.E.175.157 4.E.175 166; 4. E.175.169 4.E.175.172 4. E.175.175 4.E.175 240; 4. E.175.244 4.E.240.228 4. E .240.229 4.E.240 230; 4. E.240.231 4.E.240.236 4. E.240.237 4.E.240 238; 4. E.240.239 4. E .240.154 4.E.240.157 4.E.240 166; 4. E.240.169 4. E.240.172 4.E.240.175 4.E.240 240; 4. E.240.244 4. E.244.228 4.E.244.229 4.E.244 230; 4. E.244.231 4. E.244.236 4.E.244.237 4.E.244 238; 4. E.244.239 4.E.244.154 .E.244.157 4.E.244 166; 4. E.244.169 4. E.244.172 .244.175; 4.E 244.240; 4 E.244.244; Profármacos de 4.G 4. G.228.228; 4. G.228.229; 4. G.228.230; 4. G.228.231 4.G.228.236 4.G.228.237 4.G.228.238 4. G.228.239 4. G.228.154 4. G.228.157 4.G.228.166 4. G.228.169 4. G.228.172 .G.228.175 4.G.228.240 4. G.228.244 4. G.229.228 4.G.229.229 4. G.229.230 4.G.229.231 4.G.229.236 4. G.229.237 4.G.229.238 4.G.229.239 4. G.229.154 4.G.229.157 4. G.229.166 4. G.229.169 4. G.229.172 4. G.229.175 4.G.229.240 4.G.229.244 4. G.230.228 4.G.230.229 4. G.230.230 4. G.230.231 4. G.230.236 4. G.230.237 4. G.230.238 4. G.230.239 4. G.230.154 4.G.230.157 4.G.230.166 4. G.230.169 4. G.230.172 4.G.230.175 4. G.230.240 4.G.230.244 4. G.231.228 4.G.231.229 4.G.231.230 4.G.231.231 .G.231.236 4.G.231.237 4.G.231.238 4.G.231.239 4. G.231.154 4.G.231.157 4. G.231.166 4. G.231.169 4.G.231.172 4.G.231.175 4. G.231.240 4.G.231.244 4. G.236.228 4. G.236.229 4. G.236.230 4. G.236.231 4.G.236.236 4.G.236.237 4. G.236.238 4.G.236.239 4. G.236.154 4. G.236.157 4. G.236.166 4.G.236.169 4. G.236.172 4.G.236.175 4. G.236.240 4.G.236.244 4. G.237.228 4.G.237.229 4. G.237.230 4.G.237.231 4.G.237.236 4. G.237.237 4. G.237.238 4.G.237.239 4. G.237.154 4. G.237.157 4. G.237.166 4. G.237.169 4. G.237.172 4.G.237.175 4. G.237.240 4.G.237.244 4.G.238.228 4.G.238.229 4. G.238.230 4. G.238.231 4. G.238.236 4.G.238.237 4. G.238.238 4. G.238.239 4.G.238.154 4. G.238.157 4. G.238.166 4. G.238.169 4. G.238.172 4. G.238.175 4. G.238.240 4. G.238.244 4. G.239.228 4.G.239.229 4. G.239.230 4. G.239.231 4. G.239.236 4.G.239.237 4.G.239.238 4.G.239.239 4. G.239.154 4.G.239.157 4.G.23 .166 4. G.239.169 4. G.239.172 4. G.239.175 4. G.239.240 4.G.239.244 4. G.154.228 4. G.154.229 4. G.154.230 4.G.154.231 4 4. G. 15 .236 4. G.154.237 4. G.154.238 4. G.154.239 4. G , 154.154 4.G.154.157 4.G.154.166 4. G.154.169 4. G.154.172 4. G.154.175 . G .154.240 .G.154.244 4. G.157.228 4. G .157.229 4.G.157.230 4.G.157.231 4. G , 157.236 4.G.157.237 4.G.157.238 4. G.157.239 4.G.157.154 4.G.157.157 4. G.157.166 4.G.157.169 4. G.157.172 4. G.157.175 4. G.157.240 4.G.157.244 4. G.166.228 4. G.166.229 4. G.166.230 4. G.166.231 4. G.166.236 4. G.166.237 4.G.166.238 4. G.166.239 4.G.166.154 4. G.166.157 4. G.166.166 4.G.166.169 4.G.166.172 4. G.166.175 4.G.166.240 4.G.166.244 4. G.169.228 4. G.169.229 4.G.169.230 4. G.169.231 4. G .169.236 4.G.169.237 4. G .16 .238 4.G.169.239 4. G .169.154 4. G.169.157 4. G.169.166 4.G.169.169 4.G.169.172 4. G.169.175 4. G.169.240 4.G.169.244 4. G .172.228 4.G.172.229 4.G.172.230 4. G.172.231 4.G.172.236 4.G.172.237 4.G.172.238 4.G.172.239 4. G .172.154 .G.172.157 4.G.172.166 4.G.172.169 4.G.172.172 4.G.172.175 4. G.172.240 4. G.172.244 4.G.175.228 4. G.175.229 4. G.175.230 4.G.175.231 4. G .175.236 4.G.175.237 4. G.175.238 4. G.175.239 4.G.175.154 4. G.175.157 4. G.175.166 4.G.175.169 4.G.175.172 4. G.175.175 4. G.175.240 4. G.175.244 4. G .240.228 4. G.240.229 4.G.240.230 4.G.240.231 4.G.240.236 4. G.240.237 4.G.240.238 4. G.240.239 4. G.240.154 4.G.240.157 4. G.240.166 4. G.240.169 4.G.240.172 4.G.240.175 4.G.240.240 4.G.240.244 .G.244.228 4.G.244.229 4.G.244.230 4. G.244.231 4. G.244.236 4.G.244.237 4. G.244.238 4. G.244.239 4. G.244.154 4.G.244.157 4.G.244.166 4.G.244.169 4.G.244.172 4.G.24 .175; 4. G.244.240; 4. G.244.244; Profármacos de 4. I 4.1.228.228; 4.1.228.229; 4.1.228.230; 4.1.228.231 4.1.228.236 4 1.228.237 4.1.228.238 4.1.228.239 4.1.228.154 4 1.228.157 4.1.228.166 4.1.228.169 4.1.228.172 4 1.228.175 4.1.228.240 4.1.228.244 4.1.229.228 4 1.229.229 4.1.229.230 4.1.229.231 4.1.229.236 4 1.229.237 4.1.229.238 4.1.229.239 4.1.229.154 4 1.229.157 4.1.229.166 4.1.229.169 4.1.229.172 4 1.229.175 4.1.229.240 4.1.229.244 4.1.230.228 4 1.230.229 4.1.230.230 4.1.230.231 4.1.230.236 4 1.230.237 4.1.230.238 4.1.230.239 4.1.230.154 4 1.230.157 4.1.230.166 4. I .230.169 4.1.230.172 4 1.230.175 4.1.230.240 4.1.230.244 4.1.231.228 4 1.231.229 4.1.231.230 4.1.231.231 4.1.231.236 4 1.231.237 4.1.231.238 4.1.231.239 4.1.231.154 4 1.231.157 4.1.231.166 4.1.231.169 4.1.231.172 4 I .231.175 4.1.231.240, 4.1.231.244 4.1.236.228 4 1.236.229 4.1.236.230 4.1.236.231 4.1 236.236 4. I .236.237 4.1.236.238 4.1.236.239 4.1 236.154 4.1.236.157 4. I .236.166 4. I .236.169 4.1 236.172 4.1.236.175 4.1.236.240 4. I .236.244 4.1 237.228 4. I .237.229 4.1.237.230 4. I .237.231 4.1 237.236 4. I .237.237 4. I .237.238 4. I .237.239 4. I 237.154 4.1.237.157 4.1.237.166 4.1.237.169 4.1 237.172 4.1.237.175 4.1.237.240 4.1.237.244 4. I 238.228 4. I .238.229 4.1.238.230 4.. I .238.231 4.1 238.236 4.1.238.237 4. I .238.238 4.1.238.239 4.1 238.154 4.1.238.157 4.1.238.166 4.1.238.169 4.1 238.172 4.1.238.175 4. I .238.240 4.1.238.244 4.1 239.228 4.1.239.229 4.1.239.230 4.1.239.231 4.1 239.236 4.1.239.237 4.1.239.238 4.1.239.239 4.1 239.154 4. I .239.157 4. I .239.166 4.1.239.169 4.1 239.172 4.1.239.175 4.1.239.240 4.1.239.244 4.1 154.228 4.1.154.229 4.1.154.230 4.1.154.231 4.1 154.236 4.1.154.237 4.1.154.238 4.1.154.239 4.1 154.154 4.1.154.157 4.1.154.166 4.1.154.169 4.1 154.172 4.1.154.175 4.1.154.240 4.1.154.244 4.1 157.228 4.1.157.229 4.1.157.230 4.1.157.231 4.1 157.236 4.1.157.237 4.1.157.238 4.1.157.239 4.1 157.154 4.1.157.157 4.1.157.166 4.1.157.169 4.1 157.172 4.1.157.175 4.1.157.240 4.1.157.244 4.1 166.228 4.1.166.229 4.1.166.230 4.1.166.231 4.1 166.236 4.1.166.237 4.1.166.238 4.1.166.239 4.1.166.154 4.1.166.157 4.1.166.166 4.1.166.169 4.1.166.172 4.1.166.175 4.1.166.240 4.1.166.244 4.1.169.228 4.1.169.229 4.1.169.230 4.1.169.231 4.1.169.236 4.1.169.237 4.1.169.238 4.1.169.239 4.1.169.154 4.1.169.157 4.1.169.166 4.1.169.169 4.1.169.172 4.1.169.175 4.1.169.240 4.1.169.244 4.1.172.228 4.1.172.229 4.1.172.230 4.1.172.231 4.1.172.236 4.1.172.237 4.1.172.238 4.1.172.239 4.1.172.154 4.1.172.157 4.1.172.166 4.1.172.169 4.1.172.172 4.1.172.175 4.1.172.240 4.1.172.244 4.1.175.228 4.1.175.229 4.1.175.230 4.1.175.231 4.1.175.236 4.1.175.237 4.1.175.238 4.1.175.239 4.1.175.154 4.1.175.157 4.1.175.166 4.1.175.169 4.1.175.172 4.1.175.175 4.1.175.240 4.1.175.244 4.1.240.228 4.1.240.229 4.1.240.230 4.1.240.231 4.1.240.236 4.1.240.237 4.1.240.238 4.1.240.239 4.1.240.154 4.1.240.157 4.1.240.166 4.1.240.169 4.1.240.172 .1.240.175 4.1.240.240 4.1.240.244 4.1.244.228 4.1.244.229 4.1.244.230 4.1.244.231 4.1.244.236 4.1.244.237 4.1.244.238 4. I .244.239 4.1.244.154 4.1.244.157 4.1.244.166 4.1.244.169 4.1.244.172 4.1.244.175; 4.1 244.240; 4.1.244 244; Profármacos de 4.J 4. J.228.228; 4. J.228.229; 4. J.228.230; 4. J.228.231; 4. J 228.236 4. J.228.237 4. J.228.238 4. J.228.239 4. J 228.154 4. J.228.157 4. J.228.166 4. J.228.169 4. J 228.172 4. J.228.175 4. J.228.240 4. J.228.244 4. J 229.228 4. J.229.229 4. J.229.230 4. J.229.231 4. J 229.236 . J.229.237 4. J.229.238 4. J.229.239 4. J 229.154 4. J.229.157 4. J.229.166 4. J.229.169 4. J 229.172 4. J.229.175 4. J.229.240 4. J.229.244 4. J 230.228 4. J.230.229 4. J.230.230 4. J.230.231 4. J 230.236 4. J.230.237 4. J.230.238 4. J.230.239 4. J 230.154 . J.230.157 4. J.230.166 4. J.230.169 4. J 230.172 4. J.230.175 4. J.230.240 . J.230.244 4. J 231.228 4. J.231.229 4. J.231.230 . J.231.231 4. J 231.236 4. J.231.237 4. J.231.238 4. J.231.239 4. J 231.154 4. J.231.157 4. J.231.166 4. J.231.169 4. J 231.172 4. J.231.175 4. J.231.240 4. J.231.244 4. J 236.228 4. J.236.229 4. J.236.230 4. J.236.231 4. J 236.236 4. J.236.237 4. J.236.238 4. J.236.239 4. J 236.154 4. J.236.157 4. J.236.166 4. J.236.169 4. J 236.172 4. J.236.175 4. J.236.240 4. J.236.244 4. J 237.228 4. J.237.229 4. J.237.230 4. J.237.231 4. J 237.236 4. J.237.237 4. J.23 .238 4. J.237.239 4. J 237.154 4. J.237.157 4. J.237.166 4. J.237.169 4. J 237.172 4. J.237.175 4. J.237.240 4. J.237.244 4. J 238.228 4. J.238.229 4. J.238.230 4. J.238.231 4. J 238.236 4. J.238.237 4. J.238.238 4. J.238.239 4. J 238.154 4. J.238.157 4. J.238.166 4. J.238.169 4. J 238.172 4. J.238.175 4. J.238.240 4. J.238.244 4. J 239.228 4. J.239.229 4. J.239.230 4. J.239.231 4. J 239.236 4. J.239.237 4. J.239.238 4. J.239.239 4. J 239.154 4. J.239.157 4. J.239.166 4. J.239.169 4. J 239.172 4. J.239.175 4. J.239.240 4. J.239.244 4. J 154.228 4. J.154.229 4. J.154.230 4. J.154.231 4. J 15 .236 4. J.154.237 4. J.154.238 4. J.154.239 4. J 154.154 4. J.154.157 4. J.154.166 4. J.154.169 4. J 154.172 4. J.154.175 4. J.154.240 4. J.154.244 4. J 157.228 4. J.157.229 4. J.157.230 4. J.157.231 4. J 157.236 4. J.157.237 4. J.157.238 4. J.157.239 4. J 157.154 4. J.157.157 4. J.157.166 4. J.157.169 4. J 157.172 4. J.157.175 4. J.157.240 4. J.157.244 4. J 166.228 4. J.166.229 4. J.166.230 4. J.166.231 4. J 166.236 . J.166.237 4. J.166.238 4. J.166.239 4. J 166.154 4. J.166.157 4. J.166.166 4. J.166.169 4. J 166.172 4. J.166.175 4. J.166.240 4. J.166.244 4. J 169.228 4. J.169.229 4. J.169.230 4. J.169.231 4. J 169.236 4. J.169.237 4. J.169.238 4. J.169.239 4. J 169.154 4. J.169.157 4. J.169.166 4. J.169.169 4. J 169.172 4. J.169.175 4. J.169.240 4. J.169.244 4. J 172.228 4. J.172.229 4. J.172.230 4. J.172.231 4. J 172.236 4. J.172.237 4. J.172.238 4. J.172.239 4. J 172.154 4. J.172.157 4. J.172.166 4. J.172.169 4. J.172.172 4. J.172.175, 4. J.172 240; 4. J.172.244 4. J.175.228 4.J.175.229, 4. J.175, 230; 4. J.175.231 4. J.175.236 4. J.175.237, 4. J.175, 238; 4. J.175.239 4. J.175.154 4. J.175.157, 4. J.175, 166; 4. J.175.169 4. J.175.172 4. J.175.175; 4. J.175 240; 4. J.175.244 4. J.240.228 4. J.240.229, 4. J.240. 230; 4. J.240.231 4. J.240.236 4. J.240.237, 4.J.240, 238; 4. J.240.239 4. J.240.154 4. J.240.157, 4.J.240, 166; 4. J.240.169 4. J.240.172 4. J.240.175, 4. J.240, 240; 4. J.240.244 4. J.244.228 4. J.244.229, 4. J.244. 230; 4. J.244.231 4. J.244.236 4. J.244.237, 4. J.244. 238; 4. J.244.239 4. J.244.154 4. J.244.157, 4. J.244 , 166; 4. J.244.169 4. J.244.172 .244.175; 4.J 244.240; 4, J.244.244; Profármacos de 4.L 4. L.228.228; 4. L.228.229; 4. L .228.230 ; 4. L.228.231 4.L.228.236 4. L.228.237 4.L.228.238 4. L.228.239 4. L.228.154 4. L.228.157 4.L.228.166 4. L.228.169 4. L.228.172 4. L.228.175 4. L.228.240 4.L.228.244 4. L.229.228 4.L.229.229 4. L.229.230 4.L.229.231 4. L .229.236 4. L.229.237 4.L.229.238 4. L .229.239 4.L.229.154 4.L.229.157 4. L.229.166 4. L.229.169 4.L.229.172 4. L.229.175 4. L.229.240 4.L.229.244 4.L.230.228 4.L.230.229 4.L.230.230 4. L.230.231 4. L.230.236 4. L.230.237 4. L.230.238 4. L.230.239 4. L.230.154 4.L.230.15.7 4. L.230.166 4. L.230.169 4.L.230.172 .L.230.175 4. L.230.240 .L.230.244 4. L.231.228 4.L.231.229 4. L.231.230 4.L.231.231 4.L.231.236 4.L.231.237 4.L.231.238 4.L.231.239 4. L.231.154 4.L.231.157 4.L.231.166 4. L.231.169 4.L.231.172 4. L.231.175 4. L.231.240 4.L.231.244 4.L.236.228 4. L .236.229 4. L.236.230 4. L.236.231 4. L.236.236 4. L.236.237 4. L.236.238 4. L.236.239 4.L.236.154 4. L.236.157 4. L.236.166 4. L.236.169 4. L.236.172 4. L.236.175 4. L.236.240 4.L.236.244 4. L.237.228 4.L.237.229 4. L.237.230 4. L.237.231 4. L.237.236 4.L.237.237 4. L.237.238 4.L.237.239 4.L.237.154 4.L.237.157 4. L.237.166 . L .237.169 4. L.237.172 4. L.237.175 4. L.237.240 4.L.237.244 4. L.238.228 4.L.238.229 4. L.238.230 4.L.238.231 4. L .238.236 4.L.238.237 4. L.238.238 4.L.238.239 4.L.238.154 4. L.238.157 4. L.238.166 4. L.238.169 4.L.238.172 4. L.238.175 4. L.238.240 4. L.238.244 4. L.239.228 4. L.239.229 4. L.239.230 4.L.239.231 4. L.239.236 4.L.239.237 4. L.239.238 4. L .239.239 4. L.239.154 4. L.239.157 4. L.239.166 4. L.239.169 4. L.239.172 4. L.239.175 4. L.239.240 4.L.239.244 4.L.15 .228 4. L.154.229 4. L.154.230 4.L.154.231 4.L.154.236 4. L.154.237 4.L.154.238 4. L.154.239 4. L.154.154 4. L.154.157 4. L.154.166 4. L.154.169 4. L 154.172 4. L.154.175 4.L.154.240 4. L.154.244 4. L 157.228 4. L.157.229 4. L.157.230 4. L.157.231 4. L 157.236 4. L.157.237 4. L .157.238 4. L.157.239 4. L 157.154 4. L.157.157 . L .157.166 4.L.157.169 4. L 157.172 4.L.157.175 4. L.157.240 4. L .157.244 4. L 166.228 4. L.166.229 4.L.166.230 4. L .166.231 4. L 166.236 4.L.166.237 4.L.166.238 4 ,L.166.239 4. L 166.154 4. L.166.157 4. L.166.166 4.L.166.169 4. L 166.172 4.L.166.175 4.L.166.240 4. L.166.244 4. L 169.228 4. L.169.229 4. L.169.230 .L.169.231 4. L 169.236 4.L.169.237 4. L.169.238 4. L.169.239 4. L 169.154 4.L.169.157 4. L.169.166 4.L.169.169 4. L 169.172 4. L.169.175 4. L.169.240 4.L.169.244 4. L 172.228 4.L.172.229 4.L.172.230 4.L.172.231 4. L 172.236 4.L.172.237 4.L.172.238 4. L.172.239 4. L 172.154 4.L.172.157 4.L.172.166 4.L.172.169 4. L 172.172 4. L.172.175 4.L.172.240 4.L.172.244 4. L 175.228 4.L.175.229 4. L.175.230 4. L.175.231 4. L 175.236 4.L.175.237 4. L.175.238 .L.175.239 4. L 175.154 4. L.175.157 4. L.175.166 4. L.175.169 4. L 175.172 4 -L.175.175 4. L.175.240 4. L.175.244 4. L 240.228 4. L .240.229 4. L.240.230 4.L.240.231 4. L 240.236 4.L.240.237 4. L.240.238 4.L.240.239 4.L 240.154 4. L .240.157 4.L.240.166 4. L.240.169 4.L 240.172 4. L.240.175 4. L.240.240 4. L.240.244 4.L.244.228 4.L.244.229 4.L.24 .230 4. L.244.231 4.L.244.236 4.L.244.237 4.L.244.238 4. L.244.239 .L.244.154 4. L.244.157 4.L.244.L66 4. L.244.169 4.L.244.172 4. L.244.175; 4. L.244.240; 4. L.244 244; Profármacos de 4.0 4.0.228.228; 4.0.228.229; 4. O.228.230; 4.0.228.231 4.0.228.236 4.0.228.237 .0.228.238 4.0.228.239 4.0.228.154 4.0.228.157 4.0.228.166 4.0.228.169 4.0.228.172 4.0.228.175 4.0.228.240 4.0.228.244 4.0.229.228 4.0.229.229 4.0.229.230 4.0.229.231 .0.229.236 4.0.229.237 4.0.229.238 4.0.229.239 4.0.229.154 4.0.229.157 4.0.229.166 4.0.229.169 4.0.229.172 4.0.229.175 4. O.229.240 4.0.229.244 4.0.230.228 4.0.230.229 4.0.230.230 4. O.230.231 . O.230.236 4.0.230.237 4. O.230.238 4. O.230.239 4. O.230.154 4.0.230.157 4. O.230.166 4. O.230.169 .0.230.172 4.0.230.175 4.0.230.240 4.0.230.244 .0.231.228 4.0.231.229 4. O.231.230 4.0.231.231 .0.231.236 4.0.231.237 4.0.231.238 .0.231.239 .O.231.154 4. O.231.157 4.0.231.166 4.0.231.169 .0.231.172 4.0.231.175 4.0.231.240 4.0.231.244 .0.236.228 .0.236.229 4.0.236.230 4.0.236.231 .0.236.236 4.0.236.237 4.0.236.238 4.0.236.239 .0.236.154 4.0.236.157 4.0.236.166 .0.236.169 4 4.0. 236.172 4.0.236.175 4. O.236.240 4.0.236.244 4.0. 237.228 4.O.237.229 4.0.237.230 4.0.237.231 4.0.237.236 4.0.237.237 4.0.237.238 4.0.237.239 4.0.237.154 4.0.237.157 4.0.237.166 4.0.237.169 4.0.237.172 4.0.237.175 4.0.237.240 4.0.237.244 4.0. 238.228 4.0.238.229 4.0.238.230 4.0.238.231 4.0.238.236 4.0.238.237 .0.238.238 4.0.238.239 4.0.238.154 4.0.238.157 .0.238.166 4.0.238.169 4.0.238.172 4.0.238.175 4.0.238.240 4.0.238.244 4.0.239.228 4.0.239.229 4. O.239.230 4.0.239.231 4.0.239.236 4.0.239.237 4.0.239.238 4.0.239.239 4.0.239.154 4.0.239.157 4.0.239.166 4.0.239.169 4.0.239.172 4.0.239.175 4. O.239.240 4.0.239.244 4.0.154.228 4.0.15 .229 4.0.154.230 4.0.154.231 4.0.154.236 4.0.154.237 4.0.15 .238 4.0.154.239 4.0.154.154 4.0.154.157 4.0.154.166 4.0.154.169 4.0.154.172 4.0.154.175 4.0.154.240 4.0.154.244 4.0.157.228 4.0.157.229 4. O.157.230 4.0.157.231 4.0.157.236 4.0.157.237 4.0.15 .238 4.0.157.239 4.0.157.154 4.0.157.157 4.0.157.166 4.0.157.169 4.0.157.172 . O.157.175 4.0.157.240 4.0.157.244 4.0.166.228 4.0.166.229 4.0.166.230 4.0.166.231 4.0.166.236 4.0.166.237 4.0.166.238 4.0.166.239 4.0.166.154 4.0.166.157 4.0.166.166 4.0.166.169 4.0.166.172 4.0.166.175 4.0.166.240 4.0.166.244 4.0.169.228 4.0.169.229 4.0.169 230, 4.0, 169.231 4.0.169.236 4.0.169.237 4. O.169 238, 4.0, 169.239 4.0.169.154 4.0.169.157 4.0.169 166, 4.0, 169.169 4.0.169.172 4.0.169.175 4.0.169 240. 4.0, 169.244 4.0.172.228 4.0.172.229 4.O.172 230, 4.O.172.231 4.0.172.236 4.0.172.237 4.0.172 238, 4.0.172.239 4.0.172.154 4.0.172.157 4.0.172 166, 4.0.172.169 4.0.172.172 4.0.172.175 4.0.172 240, 4.0.172.244 4.0.175.228 4.0.175.229 4.0.175 230, 4.0.175.231 4.0.175.236 4.0.175.237 4.0.175 238, 4.0.175.239 4.0.175.154 4.0.175.157 4.0.175 166, 4.0.175.169 4.0.175.172 4.0.175.175 4.0.175 240, 4.0.175.244 4.0.240.228 4.0.240.229 4. O.240 230, 4.0.240.231 4.0.240.236 4.0.240.237 4. O.240 238, 4.0.240.239 4.0.240.154 4.0.240.157 4.0.240 166, 4.0.240.169 4.0.240.172 .0.240.175 4.0.240 240, 4.0.240.244 4.0.244.228 4.0.244.229 4.0.244 230, 4.0.244.231 4.0.24 .236 4.0.244.237 4.0.244 238, 4.0.244.239 4.0.244.154 4.0.244.157 4.0.244 166, 4.0.244.169 4.0.244.172 4.0.244.175; 4.0 244.240; 4 0.244 244; Profármacos de 4. P 4. P.228.228; 4. P.228.229; 4. P.228.230; 4. P.228.231 4. P.228.236; 4. P .228.237 ; 4. P.228.238; 4. P.228.239 4. P.228.154; 4. P.228.157; 4. P.228.166; 4. P.228.169 3 4.P.228.172 4. P.228.175 4. P.228.240 4.P.228.244 4. P.229.228 4.P.229.229 4. P.229.230 4.P.229.231 4. P.229.236 4. P.229.237 4. P.229.238 4.P.229.239 4.P.229.154 4.P.229.157 4. P.229.166 4.P.229.169 4. P.229.172 4. P.229.175 4. P.229.240 4.P.229.244 4. P.230.228 4.P.230.229 4. P.230.230 4. P.230.231 4. P.230.236 4.P.230.237 4. P.230.238 4.P.230.239 4.P.230.154 4. P.230.157 4. P.230.166 4. P.230.169 4. P.230.172 4. P.230.175 4. P.230.240 4. P.230.244 4. P.231.228 4. .231.229 4. P.231.230 4. P.231.231 4. P.231.236 4.P.231.237 4. P.231.238 4.P.231.239 4.P.231.154 4. P.231.157 4. P.231.166 4. P.231.169 4. P.231.172 4. P.231.175 4. P.231.240 4.P.231.244 4.P.236.228 4.P.236.229 4. P.236.230 4.P.236.231 4. P.236.236 4. P.236.237 4. P.236.238 4.P.236.239 4. P.236.154 4. .236.157 4. P.236.166 4.P.236.169 4. P.236.172 4. P.236.175 4. P.236.240 4. P.236.244 4.P.237.228 4.P.237.229 4. P.237.230 4.P.237.231 4. P.237.236 4. P.237.237 4. P.237.238 4. P.237.239 4. P.237.154 4. P.237.157 4. P.237.166 4. P.237.169 4.P.237.172 4. .237.175 4. .237.240 4. P.237.244 4.P.238.228 4. P.238.229 4. P.238.230 4. P.238.231 4. P.238.236 4.P.238.237 4. P.238.238 4. P.238.239 4. P.238.154 4. P.238.157 4. P.238.166 4. P.238.169 4. P.238.172 4. P.238.175 4. P.238.240 4. P.238.244 4. P 239.228 4.P.239.229 4. P.239.230 4.P.239.231 4.P 239.236 4. P.239.237 4. P.239.238 4.P.239.239 4.P 239.154 4. P.239.157 4. P.239.166 4.P.239.169 4.P 239.172 4.P.239.175 4. P.239.240 .P.239.244 4.P 154.228 4. P.154.229 4. P.154.230 4. P.154.231 4.P 15 .236 4.P.154.237 4. P.154.238 4. P.154.239 4.P 154.154 4. P.154.157 4. P.154.166 4. P.154.169 4.P 154.172 4. P.154.175 4.P.154.240 4. P.154.244 4.P 157.228 4. P.157.229 4. P.157.230 4.P.157.231 4.P 157.236 4. P.157.237 4.P.157.238 4.P.157.239 4.P 157.154 4. P.157.157 4.P.157.166 4. P.157.169 4.P 157.172 4.P.157.175 4. P.157.240 4. .157.244 4.P 166.228 4. P.166.229 .P.166.230 4. P.166.231 4.P 166.236 4.P.166.237 4. P.166.238 4. P.166.239 4.P 166.154 4. P.166.157 4. P.166.166 4. P.166.169 4.P 166.172 4. P.166.175 4. P.166.240 4.P.166.244 4.P 169.228 4.P.169.229 4. P.169.230 4.P.169.231 4. P 169.236 4.P.169.237 4. P.169.238 4. P.169.239 4.P 169.154 4. P.169.157 4. P.169.166 4.P.169.169 4.P 169.172 4. P.169.175 4. P.169.240 4. P.169.244 4.P 172.228 4.P.172.229 4. P.172.230 4.P.172.231 4.P 172.236 4. P.172.237 4. P.172.238 4. P.172.239 4.P 172.154 4. P.172.157 4. P.172.166 4.P.172.169 4.P 172.172 4. P.172.175 4. P.172.240 4. P.172.244 4.P 175.228 4. P.175.229 4. P.175.230 4.P.175.231 4.P.175 236 .P.175.237 4.P.175.238 4.P.175.239 4. P.175 , 154 .P.175.157 4. P.175.166 4. P.175.169 4.P.175, 172 .P.175.175 4. P.175.240 4. P.175.244 4.P.240.228 .P.240.229 4.P.240.230 .P.240.231 4. P.240.236 .P.240.237 4. P.240.238 4.P.240.239 4.P.240 , 154 .P.240.157 4. P.240.166 4. P.240.169 4. P.240.172 •P.240.175 4.P.240.240 4. P.240.244 4.P.244.228 .P.244.229 4.P.244.230 4.P.244.231 4.P.244.236 .P.244.237 4. P.244.238 4. P.244.239 4.P.244.154 .P.244.157 4. P.244.166 4.P.244.169 4.P.24 .172 244.175; 4. P.244.240; 4. P.244.244; Profármacos de . U 4. U.228.228; 4. U.228.229; 4. U.228.230; 4.U.228.231 4.U.228.236 4.U.228.237 4.U.228.238 4.U.228.239 .U.228.154 4. U.228.157 4. U.228.166 4. U.228.169 4.U.228.172 4. U.228.175 4. U.228.240 4. U.228.244 4.U.229.228 4. U.229.229 4.U.229.230 4. U.229.231 4. U.229.236 4. U.229.237 4. U.229.238 4.U.229.239 4.U.229.154 4. U.229.157 4. U.229.166 4.U.229.169 4. U.229.172 4. U.229.175 4. U.229.240 4.U.229.244 4. U.230.228 4.U.230.229 4. U.230.230 .U.230.231 4. U.230.236 4.U.230.237 4.U.230.238 4.U.230.239 4.U.230.154 4.U.230.157 4.U.230.166 4. U.230.169 . U.230.172 4. U.230.175 .U.230.240 4.U.230.244 4.U.231.228 4.U.231.229 4.U.231.230 4.U.231.231 4.U.231.236 4.U.231.237 4. U.231.238 4.U.231.239 4.U.231.154 4.U.231.157 4.U.231.166 4. U.231.169 4.U.231.172 4.U.231.175 4.U.231.240 4.U.231.244 4.U.236.228 4.U.236.229 4. U.236.230 4.U.236.231 4.U.236.236 4.U.236.237 4. U.236.238 4.U.236.239 4.U.236.154 .U.236.157 4. U.236.166 4.U.236.169 4.U.236.172 4. U.236.175 4. U.236.240 4.U.236.244 4.U.237.228 4.U.237.229 4.U.237.230 4. U.237.231 4.U.237.236 4.U.237.237 4. U.237.238 4.U.237.239 4.U.237.154 4. U.237.157 4. U.237.166 4.U.237.169 4.U.237.172 4.U.237.175 4.U.237.240 4.U.237.244 4.U.238.228 .U.238.229 4.U.238.230 4. U.238.231 4.U.238.236 4.U.238.237 4.U.238.238 4. U.238.239 4.U.238.154 4.U.238.157 4. U.238.166 4. U.238.169 4.U.238.172 4. U.238.175 4.U.238.240 4.U.238.244 4.U.239.228 4. U.239.229 4. U.239.230 4. U.239.231 4.U.239.236 4.U.239.237 4.U.239.238 4.U.239.239 4.U.23 .154 4. U.239.157 4. U.239.166 4. U.239.169 4.U.239.172 4. U.239.175 4. U.239.240 4.U.239.244 4.U.154.228 4. U.154.229 4 ,U.154.230 .U.154.231 4.U.154.236 4. U.154.237 4.U.154.238 4.U.154.239 4.U.154.154 4.U.154.157 4.U.154.166 4.U.154.169 4.U.154.172 4. U.154.175 4.U.154.240 4.U.154.244 4.U.157.228 4. U.157.229 4.U.157.230 4. U.157.231 4.U.157.236 4.U.157.237 4. U.157.238 4.U.157.239 4.U.157.154 4.U.157.157 4.U.157.166 4.U.157.169 4.U.157.172 4.U.157.175 4. U.157.240 4.U.157.244 4.U.166.228 4.U.166.229 4. U.166.230 4.U.166.231 4.U.166.236 4. U.166.237 4.U.166.238 4.U.166.239 4.U.166.154 4. U.166.157 4. U.166.166 4.U.166.169 4.U.166.172 4.U.166.175 4. U.166.240 4.U.166.244 4.U.169.228 4.U.169.229 4. U.169.230 4.U.169.231 4.U.169.236 4. U.169.237 4.U.169.238 4.U.169.239 4.U.169.154 4. U.169.157 4.U.169.166 4.U.169.169 4.U.169.172 4.U.169.175 4. U.169.240 4. U.169.244 4.U.172.228 4. U.172.229 4.U.172.230 4. U.172.231 4.U.172.236 4. U.172.237 4. U.172.238 4. U.172.239 4.U.172.154 4. U.172.157 4. U.172.166 4. U.172.169 4.U.172.172 4. U.172.175 4.U.172.240 4. U.172.244 4.U.175.228 4. U.175.229 4. U.175.230 4.U.175.231 4.U.175.236 4. U.175.237 4. U.175.238 4. U- 175.239 4.U.175.154 4.U.175.157 4.U.175.166 4. U.175.169 4.U.175.172 .U.175.175 4. U.175.240 4. U.175.244 4.U.240.228 4. U.240.229 .U.240.230 4. U.240.231 4.U.240.236 4.U.240.237 4. U.240.238 4. U.240.239 4.U.240.154 4.U.240.157 4.U.240.166 4.U.240.169 4.U.240.172 4. U.240.175 4. U.240.240 4.U.240.244 4.U.244.228 4.U.244.229 4.U.244.230 4. U.244.231 4.U.244.236 4. U.244.237 4.U.244.238 4. U.244.239 4. U.244.154; 4. U .244.157 ; 4. U .244.166 ; 4. U .244.169 ; 4. U.244.172; 4. U.244.175; 4. U.244.240; 4. U.244.244; Profármacos de 4.W 4. W.228.228; 4. W.228.229; 4.W.228.230; 4.W.228.231 4.W.228.236 4.W.228.237 4. W.228.238, 4.W.228.239 4. .228.154 .W.228.157 .W.228.166, 4. W.228.169 4.W.228.172 4. W.228.175 4. .228.240 4.W.228.244 4.W.229.228 4 -W.229.229 4. .229.230 4. W.229.231 4. W.229.236 4.W.229.237 4. W.229.238 4.W.229.239 4. W.229.154 4. W.229.157 4. .229.166 4. W.229.169 4. W.229.172 4. .229.175 4. W.229.240 4. .229.244 4.W.230.228 4.W.230.229 4.W.230.230 4. W.230.231 4.W.230.236 4. .230.237 . .230.238 4. .230.239 4. W.230.154 4.W.230.157 4. .230.166 4.W.230.169 4. .230.172 4. W.230.175 4. .230.240 4.W.230.244 4. W.231.228 4.W.231.229 4. W.231.230, 4. W.231.231 4. W.231.236 4. W.231.237 4. W.231.238, 4. W.231.239 4. W.231.154 4. .231.157 4. .231.166, 4.W.231.169 4. W.231.172 4. W.231.175 4. .231.240, 4. W.231.244 4.W.236.228 4.W.236.229 4. W.236.230, 4.W.236.231 4. W.236.236 4.W.236.237 4.W.236.238, 4.W.236.239 4. .236.154 4. .236.157 4. W.236.166, .W.236.169 4. W.236.172 4. .236.175 4. W.236.240, 4.W.236.244 4. W.237.228 4. W.237.229 4. W.237.230, 4.W.237.231 4.W.237.236 4.W.237.237 4. .237.238 4.W.237.239 4.W.237.154 4.W.237.157 4. W.237.166 4.W.237.169 4.W.237.172 4.W.237.175 4.W.237.240 4.W.237.244 4.W.238.228 4. .238.229 4.W.238.230 4. W.238.231 4.W.238.236 4. W.238.237 4.W.238.238 4.W.238.239 4.W.238.154 4.VJ.238.157 4. .238.166 4. W.238.169 4.W.238.172 4.W.238.175 . .238.240 4. W.238.244 4.W.239.228 4. W.239.229 . .239.230 . .239.231 4.W.239.236 4. W.239.237 4. .239.238 4.W.239.239 4.W.239.154 .W.239.157 4. .239.166 4. .239.169 4.W.239.172 4.W.239.175 4.W.239.240 4. W.239.244 4.W.154.228 4. .154.229 4. W.154.230 4.W.154.231 4.W.154.236 4.W.154.237 4. W.154.238 4. W.154.239 4.W.154.154 4.W.154.157 .W.15 .166 4. .154.169 4. .154.172 4. W.154.175 4.W.154.240 4. W.154.244 4.W.157.228 4. .157.229 4.W.157.230 4. W.157.231 4. .157.236 4.W.157.237 4.W.157.238 4. .157.239 4.W.157.154 .W.157.157 4. .157.166 4. W.157.169 4. .157.172 4. .157.175 4. W.157.240 4. W.157.244 4. .166.228 4. W.166.229 4. W.166.230 4. W.166.231 4.W.166.236 4. W.166.237 4.W.166.238 4. W.166.239 4.W.166.154 4. W.166.157 4. W.166.166 .W.166.169 4.W.166.172 4. W.166.175 4.W.166.240 4. W.166.244 4.W.169.228 4. .169.229 4. .169.230 4.W.169.231 4.W.169.236 4. W.169.237 4.W.169.238 4. W.169.239 4.W.169.154 4. W.169.157, 4.W.169.166, 4.W, 169.169 4.W.169.172 4. W.169.175, 4. .169.240, 4.W, 169.244 4.W.172.228 4. .172.229, 4.W.172.230, 4.W, 172.231 4. .172.236 4. W.172.237, 4.W.172.238 4.W.172.239 4. W.172.154 4. W.172.157, 4. .172.166, 4.W, 172.169 4.W.172.172 4. W.172.175, 4.W.172.240, 4.W.172.244 4. W.175.228 4. W.175.229, 4.W.175.230, 4. .175.231 4. W.175.236 4 ,W.175.237, 4.W.175.238, 4.W.175.239 4. .175.154 4. W.175.157, 4. .175.166 4.W.175.169 4.W.175.172 4. .175.175, 4.W.175.240, 4.W.175.244 4. W.240.228 4. .240.229, . .240.230, 4.W.240.231 4.W.240.236 4.W.240.237, 4. .240.238, 4.W.240.239 4. .240.154 4. W.240.157, 4.W.240.166, 4. .240.169 4. .240.172 4.W.240.175, .W.240.240, 4.W.240.244 4. W.244.228 4.W.244.229, 4. .244.230, .4.W.244.231 4.W.244.236 .W.244.237, 4. .244.238, 4.W.244.239 4. W.244.154 4. .244.157, 4.W.244.166, 4.W.244.169 4.W.244.172 4. W.244.175; 4.W. .240; 4.W.244 244; Profármacos de 4. Y 4. Y.228.228; 4. Y.228.229; 4. Y.228.230; 4.Y.228.231 4. Y.228.236 4.Y.228.237 .Y.228.238 4. Y.228.239 4.Y.228.154 4.Y.228.157 4. Y.228.166 4.Y.228.169 4. Y.228.172 4.Y.228.175 4. Y.228.240 4. Y.228.244 4. Y.229.228 4. Y.229.229 4. Y.229.230 4.Y.229.231 4.Y.229.236 4.Y.229.237 4. Y.229.238 4. Y.229.239 .Y.229.154 .Y.229.157 4.Y.229.166 4. Y.229.169 4. Y.229.172 4.Y.229.175 4.Y.229.240 4. Y.229.244 4. Y.230.228 .Y.230.229 4. Y.230.230 4.Y.230.231 4. Y.230.236 4. Y.230.237 4. Y.230.238 4. Y.230.239 4.Y.230.154 .Y.230.157 4.Y.230.166 4.Y.230.169 4.Y.230.172 4.Y.230.175 4.Y.230.240 4.Y.230.244 4.Y.231.228 4.Y.231.229 4. Y.231.230 4.Y.231.231 4.Y.231.236 4.Y.231.237 4. Y.231.238 4.Y.231.239 4. Y.231.154 4.Y.231.157 4. Y.231.166 4. Y.231.169 4. Y.231.172 4. Y.231.175 4. Y.231.240 4. Y.231.244 4. Y.236.228 4. Y.236.229 4. Y.236.230 4. Y.236.231 4. Y.236.236 4.Y.236.237 4. Y.236.238 4. Y.236.239 4. Y.236.154 4. Y.236.157 4. Y.236.166 4. Y.236.169 4. Y.236.172 4. Y.236.175 4. Y.236.240 4.Y.236.244 4.Y.237.228 4.Y.237.229 4.Y.237.230 4.Y.237.231 4. Y.237.236 4.Y.237.237 4. Y.237.238 4. Y.237.239 4. Y.237.154 4. Y.237.157 4. Y.237.166 4.Y.237.169 4.Y.237.172 4. Y.237.175 4. Y.237.240 4.Y.237.244 4. Y.238.228 4.Y.238.229 4.Y.238.230 4.Y.238.231 4.Y.238.236 4.Y.238.237 4. Y.238.238 4.Y.238.239 4. Y.238.154 .Y.238.157 4. Y.238.166 4.Y.238.169 4. Y.238.172 4.Y.238.175 4. Y.238.240 4.Y.238.244 4. Y.239.228 4. Y.239.229 4. Y.239.230 4. Y.239.231 4. Y.239.236 4. Y.239.237 4. Y.239.238 4.Y.239.239 4. Y 239.154 4.Y.239.157 4.Y.239.166 4. Y.239.169 4. Y 239.172 4. Y.239.175 4. Y.239.240 4.Y.239.244 4.Y 154.228 4. Y.154.229 4·. Y.154.230 4. Y.154.231 4.Y 154.236 4.Y.154.237 4.Y.154.238 4. Y.154.239 4.Y 154.154 4.Y.154.157 4.Y.154.166 4.Y.154.169 4.Y 154.172 4. Y.154.175 4. Y.154.240 4.Y.154.244 4.Y 157.228 4.Y.157.229 4. Y.157.230 4.Y.157.231 4.Y 157.236 4. Y.157.237 4. Y.157.238 4.Y.157.239 4.Y 157.154 4. Y.157.157 4.Y.157.166 4.Y.157.169 4.Y 157.172 4. Y.157.175 4. Y.157.240 4. Y.157.244 4.Y 166.228 4.Y.166.229 4. Y.166.230 4.Y.166.231 4.Y 166.236 4.Y.166.237 .Y.166.238 4. Y.166.239 4.Y 166.154 4.Y.166.157 4.Y.166.166 4. Y.166.169 4.Y 166.172 4.Y.166.175 4. Y.166.240 4.Y.166.244 4.Y 169.228 4. Y.169.229 4. Y.169.230 4. Y.169.231 4. Y 169.236 4. Y.169.237 4. Y.169.238 4.Y.169.239 4.Y 169.154 4. Y.169.157 4. Y.169.166 4. Y.169.169 4.Y 169.172 4. Y.169.175 4. Y.169.240 4. Y.169.244 4.Y 172.228 4. Y.172.229 4. Y.172.230 4. Y.172.231 4.Y 172.236 4.Y.172.237 4.Y.172.238 4.Y.172.239 4.Y 172.154 4. Y.172.157 4.Y.172.166 4.Y.172.169 4.Y 172.172 4. Y.172.175 4. Y.172.240 4. Y.172.244 4.Y 175.228 4. Y.175.229 4. Y.175.230 4.Y.175.231 4. Y 175.236 4. Y.175.237 4. Y.175.238 4.Y.175.239 4. Y 175.154 .Y.175.157 4. Y.175.166 .Y.175.169 4.Y.175.172 4. Y.175.175 4. Y.175.240 4.Y.175.244 4. Y.240.228 4. Y.240.229 4. Y.240.230 4.Y.240.231 4. Y.240.236 4.Y.240.237 4. Y.240.238 4.Y.240.239 4. Y.240.154 .Y.240.157 4. Y.240.166 4. Y.240.169 4.Y.240.172 4. Y.240.175 4. Y.240.240 4.Y.240.244 4.Y.244.228 4.Y.244.229 4.Y.244.230 4.Y.244.231 4. Y.244.236 4.Y.24 .237 4.Y.244.238 4. Y.244.239 4.Y.244.154 4.Y.244.157 4.Y.244.166 4.Y.24 .169 4.Y.244.172 .244.175; 4. Y.244.240; 4. Y.244.244; Profármacos de 5.B 5. B.228.228; 5. B.228.229; 5. B.228.230; 5. B.228.231 5. B.228.236 5.B.228.237 5. B.228.238, 5. B.228.239 5. B.228.154 5. B.228.157 5. B.228.166, 5. B.228.169 5. B.228.172 5.B.228.175 5. B.228.240, 5.B.228.244 5. B.229.228 5. B.229.229 5. B.229.230, 5. B.229.231 5. B.229.236 5. B.229.237 5. B.229.238 5.B.229.239 5. B.229.154 5. B.229.157 5. B.229.166, 5. B.229.169 5. B.229.172 5. B.229.175 5.B.229.240, 5. B.229.244 5. B.230.228 5.B.230.229 5. B.230.230, 5. B.230.231 5. B.230.236 5.B.230.237 5.B.230.238 5. B.230.239 5. B.230.154 5. B.230.157 5. B.230.166, 5. B.230.169 5. B.230.172 5.B.230.175 5. B.230.240, 5. B.230.244 5. B.231.228 5.B.231.229 5. B.231.230, 5.B.231.231 5. B.231.236 5. B.231.237 5. B.231.238, 5. B.231.239 47 5.B. 231.154 5.B.231.157 5. B.231.166 5. B.231.169 5. B .231.172 5.B.231.175 5. B.231.240 5. B.231.244 5.B.236.228 5.B.236.229 5. B.236.230 5.B.236.231 5.B.236.236 5. B.236.237 5. B.236.238 5. B.236.239 5. B .236.154 5.B.236.157 5. B.236.166 5. B.236.169 5. B .236.172 5.B.236.175 5. B.236.240 5. B.236.244 5. B .237.228 5. B.237.229 5.B.237.230 5. B.237.231 5. B .237.236 5. B.237.237 5. B.237.238 5. B.237.239 5. B .237.154 5.B.237.157 5. B.237.166 5. B.237.169 5.B.237.172 5.B.237.175 5.B.237.240 5. B.237.244 5.B.238.228 5. B.238.229 5. B.238.230 5. B.238.231 5.B.238.236 5. B.238.237 5. B.238.238 5. B.238.239 5.B.238.154 5.B.238.157 5.B.238.166 5. B.238.169 5.B.238.172 5.B.238.175 5. B.238.240 5. B.238.244 5.B.239.228 5. B.239.229 5. B.239.230 5. B.239.231 5.B.239.236 5. B.239.237 5. B.239.238 5.B.239.239 5.B.239.154 5. B.239.157 5.B.239.166 5. B.239.169 5. B .239.172 5. B.239.175 5.B.239.240 5. B.239.244 5. B .154.228 5.B.154.229 5. B.154.230 5. B.154.231 5.B.154.236 5.B.154.237 5.B.154.238 5. B.154.239 5. B .15 .154 5.B.154.157 5.B.154.166 5.B.154.169 5.B.154.172 5. B.154.175 5.B.154.240 5. B.154.244 5.B.157.228 5. B.157.229 5. B.157.230 5. B.157.231 5.B.157.236 5. B.157.237 5. B.157.238 5. B.157.239 5.B.157.154 5. B.157.157 5. B.157.166 5 ,B.157.169 5.B.157.172 5 -B.157.175 5. B.157.240 5. B.157.244 5. B.166.228 5. B.166.229, 5.B.166.230 5. B.166.231 5. B.166.236 5.B.166.237 5. B.166.238 5.B.166.239 5.B.166.154 5.B.166.157 5. B.166.166 5.B.166.169 5. B.166.172 5. B.166.175 5. B.166.240 5.B.166.244 5. B.169.228 5. B.169.229 5. B.169.230 5. B.169.231 5. B.169.236 5.B.169.237 5. B.169.238 5. B.169.239 5. B.169.154 5. B.169.157 5. B.169.166 5.B.169.169 5.B.169.172 5. B.169.175 5.B.169.240 5.B.169.244 5. B.172.228 5. B.172.229 5. B.172.230 5. B.172.231 5. B.172.236 5. B.172.237 5. B.172.238 5. B.172.239 5.B.172.154 5. B.172.157 5.B.172.166 5.B.172.169 5.B.172.172 5.B.172.175 5. B.172.240 5.B.172.244 5. B.175.228 5. B.175.229 5. B.175.230 5. B.175.231 5. B.175.236 5. B.175.237 5. B.175.238 5. B.175.239 5.B.175.154 5. B .175.157 5.B.175.166 5. B.175.169 5.B.175.172 5.B.175.175 5. B.175.240 5. B.175.244 5. B.240.228 5. B.240.229 5. B.240.230 5. B.240.231 5.B.240.236 5. B.240.237 5. B.240.238 5. B.240.239 5. B.240.154 5. B.240.157 5. B.240.166 5. B .240.169 5. B.240.172 5. B.240.175 5. B.240.240 5. B.240.244 5. B.244.228 5. B.244.229 5. B.244.230 5. B.244.231 5. B.244.236 5. B.244.237 5. B.244.238 5. B.244.239 5. B.244.154 5. B.244.157 5. B.244.166 5. B.244.169 5. B.244.172 5. B.244.175; 5.B 244.240; 5. B.244.244; Profármacos de 5.D 5. D.228.228; 5. D.228.229; 5.D.228.230 ; 5. D.228.231 5.D.228.236 5.D.228.237 5. D.228.238 5. D.228.239 5. D.228.154 5.D.228.157 5. D.228.166 5. D.228.169 5. D.228.172 5.D.228.175 5. D.228.240 5. D.228.244 5.D.229.228 5.D.229.229 5. D.229.230 5. D.229.231 5. D.229.236 5. D.229.237 5.D .229.238 5.D.229.239 5. D.229.154 5. D.229.157 5. D.229.166 5. D.229.169 5.D.229.172 5. D.229.175 5. D.229.240 5.D.229.244 5. D.230.228 5.D.230.229 5. D.230.230 5. D.230.231 5. D.230.236 5. D.230.237 5. D.230.238 5. D.230.239 5. D.230.154 5. D.230.157 5. D.230.166 5. D.230.169 5. D.230.172 5.D.230.175 5. D.230.240 5. D.230.244 5. D.231.228 5.D.231.229 5. D.231.230 5.D.231.231 5. D.231.236 5. D.231.237 5. D.231.238 5. D.231.239 5.D.231.154 5. D.231.157 5. D.231.166 5. D.231.169 5.D.231.172 5. D.231.175 5. D.231.240 5. D.231.244 5. D.236.228 5. D.236.229 5. D.236.230 5. D.236.231 5. D.236.236 5.D.236.237 5. D.236.238 5. D.236.239 5. D.236.154 5. D.236.157 5. D.236.166 5. D.236.169 5. D.236.172 5. D.236.175 5. D.236.240 5. D.236.244 5. D.237.228 5. D.237.229 5. D.237.230 5. D.237.231 5. D.237.236 5. D.237.237 5. D.237.238 5.D.237.239 5. D.237.154 5. D.237.157 5. D.237.166 5. D.237.169 5. D.237.172 5. D.237.175 5. D.237.240 5. D.237.244 5. D 238.228 5.D.238.229 5. D.238.230 5. D.238.231 5. D 238.236 5. D.238.237 5. D.238.238 5.D.238, 239 5. D 238.154 5.D.238.157 5.D.238.166 5. D.238.169 5. D 238.172 5.D.238.175 5. D.238.240 5. D.238.244 5. D 239.228 5.D.239.229 5. D.239.230 5.D.239.231 5. D 239.236 5..D.239.237 5. D.239.238 5.D.239.239 5. D 239.154 5. D.239.157 5. D.239.166 5. D.239.169 5.D 239.172 5. D.239.175 5. D.239.240 5.D.239.244 5.D 154.228 5.D.15 .229 5. D.154.230 5. D.154.231 5.D 154.236 5. D.154.237 5. D.154.238 5. D.154.239 5.D 154.154 5. D.154.157 5. D.154.166 5. D.154.169 5. D 154.172 5. D.154.175 5.D.154.240 5. D.154.244 5. D 157.228 5. D.157.229 5.D.157.230 5.D.157.231 5.D 157.236 5.D.157.237 5. D.157.238 5.D.157.239 5.D 157.154 5. D.157.157 5. D.157.166 5. D.157.169 5. D 157.172 5.D.157.175 5. D.157.240 5. D.157.244 5.D 166.228 5. D.166.229 5. D.166.230 5. D.166.231 5. D 166.236 5. D.166.237 5. D.166.238 5.D.166.239 5.D 166.154 5. D.166.157 5.D.166.166 5. D.166.169 5. D 166.172 5. D.166.175 5. D.166.240 5. D.166.244 5. D 169.228 5. D.169.229 5. D .169.230 5. D.169.231 5.D 169.236 5. D.169.237 5. D.169.238 5. D.169.239 5.D 169.154 5.D.169.157 5. D.169.166 5. D.169.169 5.D 169.172 5. D.169.175 5. D.169.240 5. D.169.244 5.D 172.228 5. D.172.229 5. D.172.230 5.D.172.231 5.D.172.236 5.D.172.237 5. D .172.238; 5. D.172.239 5.D.172.154 5. D.172.157 5.D.172 .166; 5. D.172.169 5.D.172.172 i.D.172.175 5.D.172 .240; 5. D.172.244 5. D .175.228 i.D.175.229 5.D.175 .230; 5. D.175.231 5. D.175.236 ;.D.175.237 5.D.175 .238; 5. D.175.239 5.D.175.154 5. D.175.157 5.D.175 .166; 5.D.175.169 5. D.175.172 i.D.175.175 5.D.175 .240; 5. D.175.244 5. D.240.228 i.D.240.229 5.D.240 .230; 5. D.240.231 5.D.240.236 > . D .240.237 5.D.240 .238; 5. D.240.239 5. D.240.154 i .D.240.157 5.D.240 .166; 5. D.240.169 5.D.240.172 ¡ .D.240.175 5.D.240 .240; 5. D.240.244 5. D.244.228 > . D .24 .229 5.D.244 .230; 5. D.244.231 5. D.244.236 i.D.244.237 5.D.244 .238; 5. D.244.239 5. D.244.154 ¡ .D.244.157 5.D.244 .166; 5. D.244.169 5.D.244.172 244.175; 5.D 244.240; 5.D.244.244; Profármacos de 5.E 5. E.228.228; 5. E.228.229; 5. E.228.230; 5. E.228.231 5. E.228.236 5. E.228.237 5. E.228.238 5. E.228.239 5. E.228.154 5.E.228.157 5. E.228.166 5. E.228.169 5. E.228.172 5. E.228.175 5. E.228.240 5.E.228.244 5. E.229.228 5. E.229.229 5. E.229.230 5. E.229.231 5. E.229.236 5. E.229.237 5. E.229.238 5. E.229.239 5. E.229.154 5.E.229.157 5. E.229.166 5. E.229.169 5. E.229.172 5. E.229.175 5. E.229.240 5. E.229.244 5. E .230.228 5. E.230.229 5. E.230.230 5. E.230.231 5. E .230.236 5.E.230.237 5.E.230.238 5. E.230.239 5. E .230.154 5. E.230.157 5.E.230.166 5. E.230.169 5. E .230.172 5.E.230.175 5.E.230.240 5. E.230.244 5.E..231.228 5.E.231.229 5.E.231.230 5. E.231.231 5. E ..231.236 5.E.231.237 5. E.231.238 5. E.231.239 5.E..231.154 5.E.231.157 5. E.231.166 5.E.231.169 5. E ..231.172 5.E.231.175 5.E.231.240 5. E.231.244 5. E ..236.228 5.E.236.229 5.E.236.230 5. E.236.231 5.E..236.236 5.E.236.237 5. E .236.238 5. E.236.239 5. E ..236.154 5. E.236.157 5.E.236.166 5. E.236.169 5.E..236.172 5. E.236.175 5. E.236.240 5. E.236.244 5. E ..237.228 5. E.237.229 5. E.237.230 5. E.237.231 5.E..237.236 5. E.237.237 5. E.237.238 5. E.237.239 5.E..237.154 5. E.237.157 5. E.237.166 5.E.237.169 5.E..237.172 5.E.237.175 5. E.237.240 5. E.237.244 5.E..238.228 5. E.238.229 5.E.238.230 5. E.238.231 5.E..238.236 5. E.238.237 5.E.238.238 5. E.238.239 5. E .238.154 5. E.238.157 5. E.238.166 5.E.238.169 5.E.238.172 5. E.238.175 5.E.238.240 5. E.238.244 5. E .239.228 5.E.239.229 5. E.239.230 5. E.239.231 5.E.239.236 5. E.239.237 5. E.239.238 5. E.239.239 5.E.239.154 5. E.239.157 5. E.239.166 5. E.239.169 5. E .239.172 5. E.239.175 5. E.239.240 5. E.239.244 5.E.154.228 5. E.154.229 5.E .154.230 5.E.154.231 5. E .154.236 5.E.154.237 5.E.154.238 5. E.154.239 5. E .154.154 5. E.154.157 5. E.154.166 5. E.154.169 5. E .154.172 5. E.154.175 5. E.154.240 5. E.154.244 5. E .157.228 5. E.157.229 5. E.157.230 5. E.157.231 5. E .157.236 5. E.157.237 5.E.157.238 5. E.157.239 5. E .157.154 5.E.157.157 5.E.157.166 5.E.157.169 5.E .157.172 5.E.157.175 5. E.157.240 5. E.157.244 5.E .166.228 5. E.166.229 5. E..166.230 5. E.166.231 5. E ..166.236 5. E.166.237 5. E.166.238 5. E.166.239 5.E..166.154 5. E .166.157 5.E.166.166 5. E .166.169 5. E ..166.172 5. E.166.175 5. E.166.240 5. E.166.244 5. E ..169.228 5. E.169.229 5. E.169.230 5. E.169.231 5. E ..169.236 5. E.169.237 5. E. '169.238 5. E.169.239 5.E..169.154 5. E.169.157 5. E.169.166 5. E.169.169 5.E..169.172 5. E.169.175 5.E.16 .240 5. E.169.244 5. E ..172.228 5.E.172.229 5. E.172.230 5.E.172.231 5.E..172.236 5. E.172.237 5. E.172.238 5. E.172.239 5.E..172.154 5.E.172.157 5. E.172.166 5. E.172.169 5.E..172.172 5.E.172.175 5. E.172.240 5. E.172.244 5.E..175.228 5. E.175.229 5. E.175.230 5. E.175.231 5.E..175.236 5.E.175.237 5. E.175.238 5. E.175.239 5. E ..175.154 5. E.175.157 5.E.175.166 5.E.175.169 5.E.175.172 5. E.175.175 5. E.175.240 5. E.175.244 5. E .240.228 5. E.240.229 5.E.240.230 5. E.240.231 5.E.240.236 5. E.240.237 5.E.240.238 5. E.240.239 4 5.E.240.154 5. E.240.157 5. E.240.166 5. E.240.169 5.E.240.172 5.E.240.175 5.E.240.240 5. E.240.244 5.E.244.228 5. E.244.229 5.E.244.230 5. E.244.231 5. E.244.236 5.E.244.237 5. E.244.238 5. E.244.239 5. E.244.154 5. E.244.157 5. E.244.166 5. E.244.169 5.E..244.172 5. E.244.175; 5. E.244.240; 5. E.244.244; Profármacos de 5.G 5. G.228.228; 5. G.228.229; 5. G.228.230; 5. G.228.231 5. G.228.236 5. G.228.237 5. G.228.238, 5. G.228.239 5.G.228.154 5. G.228.157 5.G.228.166, 5. G.228.169 5. G.228.172 5.G.228.175 5.G.228.240, 5. G.228.244 5. G.229.228 5. G .229.229 5. G.229.230, 5.G.229.231 5. G.229.236 5. G.229.237 5. G.229.238, 5. G.229.239 5. G.229.154 5. G.229.157 5. G.229.166, 5. G.229.169 5. G .229.172 5. G.229.175 5. G.229.240, 5.G.229.244 5.G.230.228 5. G.230.229 5. G.230.230 5. G.230.231 5. G.230.236 5.G.230.237 5. G.230.238 5. G.230.239 5. G.230.154 5. G.230.157 5. G.230.166, 5.G.230.169 .G.230.172 5. G.230.175 5. G.230.240 5. G.230.244 . G.231.228 5. G.231.229 5. G.231.230 5. G.231.231 . G.231.236 5. G.231.237 5. G.231.238 5. G.231.239 . G.231.154 5.G.231.157 5. G.231.166 5. G.231.169 . G.231.172 5.G.231.175 5. G.231.240 5.G.231.244 . G.236.228 5. G.236.229 5. G.236.230 5. G.236.231 5. G.236.236 5. G.236.237 5. G.236.238 5. G.236.239 5.G.236.154 5. G.236.157 5. G.236.166 5. G.236.169 5. G.236.172 5.G.236.175 5. G.236.240 5. G.236.244 5. G.237.228 5. G.237.229 5. G.237.230 5. G.237.231 5. G.237.236 5. G.237.237 5. G.237.238 5. G.237.239 5.G.237.154 5.G.237.157 5. G.237.166 5.G.237.169 5. G.237.172 5. G.237.175 5. G.237.240 5. G.237.244 5. G.238.228 5. G.238.229 5. G.238.230 5. G.238.231 5. G.238.236 5.G.238.237 5.G.238.238 5.G.238.239 5. G.238.154 5.G.238.157 5.G.238.166 5. G.238.169 5.G.238.172 5.G.238.175 5. G.238.240 5. G.238.244 5. G.239.228 5. G.239.229 5. G.239.230 5.G.239.231 5. G.239.236 5. G .239.237 5. G.239.238 5. G.239.239 5. G.239.154 5. G.239.157 5.G.239.166 5.G.239.169 5. G.239.172 5. G.239.175 5. G.239.240 5.G.239.244 5. G.154.228 5. G.154.229 5.G.154.230 5. G.154.231 5.G.154.236 5. G.154.237 5. G.154.238 5. G.154.239 5.G.15 .154 5.G.15 .157 5. G.154.166 5. G.154.169 5. G.154.172 5. G.154.175 5. G.154.240 5. G.154.244 5. G.157.228 5. G.157.229 5. G.157.230 5. G.157.231 5. G.157.236 5. G.157.237 5. G.157.238 5. G.157.239 5. G.157.154 5.G.157.157 5. G.157.166 5. G.157.169 5.G.157.172 5. G.157.175 5. G.157.240 5. G.157.244 5. G.166.228 5. G.166.229 5. G.166.230 5. G.166.231 5. G.166.236 5. G.166.237 5. G.166.238 5.G.166.239 5. G.166.154 5. G.166.157 5.G.166.166 5.G.166.169 5. G.166.172 5. G.166.175 5.G.166, 240 5.G.166.244 5. G.169.228 5. G.169.229 5.G.169, 230 5. G .169.231 5.G.169.236 5. G.169.237 5.G.169.238 5. G .169.239 5.G.169.154 5. G.169.157 5.G.169.166 5.G.169.169 5. G.169.172 5.G.16 .175 5. G.169 , 240 5.G.169.244 5. G.172.228 5.G.172.229 5.G.172.230 5. G .172.231 5. G.172.236 5. G.172.237 5.G.172 , 238 5. G.172.239 5.G.172.154 5. G.172.157 5.G.172.166 5.G.172.169 5.G.172.172 5. G.172.175 5.G.172.240 5.G.172.244 5. G.175.228 5. G.175.229 5.G.175.230 5. G.175.231 5.G.175.236 5. G.175.237 5.G.175.238 5.G.175.239 5. G.175.154 5.G.175.157 5.G.175.166 5. G .175.169 5. G.175.172 5. G.175.175 5.G.175, 240 5.G.175.244 5.G.240.228 5. G.240.229 5.G.240.230 5.G.240.231 5.G.240.236 5. G.240.237 5.G.240.238 5. G .240.239 5.G.240.154 5. G.240.157 5.G.240.166 5. G .240.169 5. G.240.172 5.G.240.175 5.G.240.240 5.G.240.244 5. G.244.228 5.G.244.229 5.G.244.230 5.G.244.231 5. G.244.236 5.G.244.237 5.G.244.238 5. G .244.239 5. G.244.154 5. G.244.157 5.G.244.166 5. G .244.169 5. G.244.172 244.175; 5.G .244.240; 5, G.244 244; Profármacos de 5.1 5.1.228.228; 5.1.228.229; 5.1.228.230; 5.1.228.231; 5.1.228.236 5.1.228.237 5.1.228.238 5.1.228.239 5.1.228.154 5. I .228.157 5. I .228.166 5.1.228.169 5. I .228.172 5.1.228.175 5.1.228.240 5.1.228.244 5.1.229.228 5.1.229.229 5. I .229.230 5.1.229.231 5.1.229.236 5.1.229.237 5.1.229.238 5.1.229.239 5.1.229.154 5. I .22 .157 5.1.229.166 5.1.229.169 5.1.229.172 5. I .229.175 5.1.229.240 5.1.229.244 5.1.230.228 5.1.230.229 5.1.230.230 5.1.230.231 5.1.230.236 5. I .230.237 5.1.230.238 5.1.230.239 5.1.230.154 5.1.230.157 5.1.230.166 5. I .230.169 5.1.230.172 5.1.230.175 5.1.230.240 5.1.230.244 5.1.231.228 5.1.231.229 5.1.231.230 5.1.231.231 5. I .231.236 5.1.231.237 5.1.231.238 5.1.231.239 5.1.231.154 5.1.231.157 5. I .231.166 5.1.231.169 5.1.231.172 5.1.231.175 5.1.231.240 5.1.231.244 5.1.236.228 5.1.236.229 5. I .236.230 5.1.236.231 5.1.236.236 5.1.236.237 5.1.236.238 5.1.236.239 5.1.236.154 5.1.236.157 5.1.236.166 5.1.236.169 5.1.236.172 5. I .236.175 5.1.236.240 5.1.236.244 5.1.237.228 5.1.237.229 5.1.237.230 5.1.237.231 5.1.237.236 5.1.237.237 5.1.237.238 5.1.237.239 5.1.237.154 5. I .237.157 5.1.237.166 5.1.237.169 5.1.237.172 5.1.237.175 5. I .237.240 5.1.237.244 5. I .238.228 5.1.238.229 5.1.238.230 5.1.238.231 5.1.238.236 5.1.238.237 5.1.238.238 5.1.238.239 5.1.238.154 5.1.238.157; 5.1.238.166; 5.1.238.169 5.1.238.172 5.1.238.175; 5.1.238.240; 5.1.238.244 5.1.239.228 5.1.239.229; 5.1.239.230; 5.239.231 5.1.239.236 5.1.239.237, 5.1.239.238 5.1.239.239 5.1.239.154 5.1.239.157, 5.1.239.166, 5.1.239.169 5.1.239.172 5.1.239.175 5.1.239.240 5.1.239.244 5.1.154.228 5. I .154.229; 5.1.154.230, 5.1.154.231 5.1.154.236 5.1.154.237, 5.1.154.238, 5.1.154.239 5.1.154.154 5.1.15 .157, 5.1.154.166, 5.1.154.169 5.1.154.172 5.1.154.175, 5.1.154.240, 5.1.154.244 5.1.157.228 5.1.157.229, 5.1.157.230, 5.1.157.231 5.1.157.236 5.1.157.237, 5.1.157.238 5.1.157.239 5.1.157.154 5.1.157.157, 5.1.157.166, 5.1.157.169 5.1.157.172 5.1.157.175, 5.1.157.240 5.1.157.244 5.1.166.228 5.1.166.229; 5.1.166.230 5.1.166.231 5.1.166.236 5.1.166.237, 5.1.166.238 5.1.166.239 5.1.166.154 5.1.166.157, 5.1.166.166, 5.1.166.169 5.1.166.172 5.1.166.175, 5.1.166.240, 5.1.166.244 5.1.169.228 5.1.169.229, 5.1.169.230, 5.1.169.231 5.1.169.236 5.1.169.237, 5.1.169.238, 5.1.169.239 5.1.16 .154 5.1.169.157, 5.1.169.166, 5.1.169.169 5.1.169.172 5.1.169.175, 5.1.169.240, 5.1.169.244 5.1.172.228 5.1.172.229, 5.1.172.230, 5.1.172.231 5.1.172.236 5.1.172.237, 5.1.172.238, 5.1.172.239 5.1.172.154 5.1.172.157, 5.1.172.166; 5.1.172.169 5 5.1.172.172 5.1.172.175 5.1.172 240; 5.1.172.244 5.1.175.228 5.1.175.229 5.1.175 230; 5.1.175.231 5.1.175.236 5.1.175.237 5.1.175. 238; 5.1.175.239 5.1.175.154 5.1.175.157 5.1.175 166; 5.1.175.169 5.1.175.172 5. I .175.175 5.1.175, 240; 5.1.175.244 5.1.240.228 5. I .240.229 5.1.240. 230; 5.1.240.231 5.1.240.236 5.1.240.237 5. I .240. 238; 5.1.240.239 5.1.240.154 5.1.240.157 5. I .240. 166; 5.1.240.169 5. I .240.172 5.1.240.175 5.1.240. 240; 5.1.240.244 5. I .244.228 5.1.244.229 5. I .244. 230; 5.1.244.231 5.1.244.236 5.1.244.237 5. I .244. 238; 5.1.244.239 5.1.244.154 5.1.244.157 5.1.244, 166; 5.1.244.169 5.1.244.172 5.1.244.175; 5.1 244.240; 5 1.244.244; Profármacos de 5.J 5. J.228.228; 5. J.228.229; 5. J.228.230; 5.J.228.231 5. J.228.236 5. J.228.237 5. J.228.238 5. J.228.239 5. J.228.154 5.J.228.157 5. J.228.166 5.J.228.169 5. J.228.172 5. J.228.175 5. J.228.240 5. J.228.244 5. J.229.228 5. J.229.229 5. J.229.230 5. J.229.231 5. J.229.236 5. J.229.237 5. J.229.238 5. J.229.239 5. J.229.154 5. J.229.157 5. J.229.166 5. J.229.169 5. J.229.172 5. J.229.175 5. J.229.240 5. J.229.244 5. J.230.228 5. J.230.229 5. J.230.230 5. J.230.231 5. J.230.236; 5. J.230.237 5. J.230.238 5. J.230.239 5. J.230.154 5. J.230.157 5. J.230.166 5. J.230.169 5. J.230.172 5. J.230.175 5. J.230.240 5. J.230.244 5. J.231.228 5. J.231.229 5. J.231.230 5. J.231.231 5. J.231.236 5. J.231.237 5. J.231.238 5. J.231.239 5. J.231.154 5. J.231.157 5. J.231.166 5. J.231.169 5. J.231.172 5. J.231.175 5. J.231.240 5. J.231.244 5. J.236.228 5. J.236.229 5. J.236.230 5. J .236.231 5. J.236.236 5. J.236.237 5. J.236.238 5. J.236.239 5. J.236.154 5. J.236.157 5. J.236.166 5. J.236.169 5. J.236.172 5. J.236.175 5. J.236.240 5. J.236.244 5.J.237.228 5. J.237.229 5. J.237.230 5. J.237.231 5. J.237.236 5. J.237.237 5. J.237.238 5. J.237.239 5. J.237.154 5. J.237.157 5. J.237.166 5. J.237.169 5. J.237.172 5. J.237.175 5. J.237.240 5. J.237.244 5. J.238.228 5. J.238.229 5. J.238.230 5. J.238.231 5. J.238.236 5. J.238.237 5. J.238.238 5. J.238.239 5. J.238.154 5. J.238.157 5. J.238.166 5. J.238.169 5. J.238.172 5. J.238.175 5. J.238.240 5. J.238.244 5. J.239.228 5. J.239.229 5. J.239.230 5. J.239.231 5. J.239.236 5. J.239.237 5. J.239.238 5. J.239.239 5. J.239.154 5. J.239.157 5. J.239.166 5. J.239.169 5. J.239.172 5. J.239.175 5. J.239.240 5. J.239.244 5. J.154.228 5. J.154.229 5. J.154.230 5. J.154.231 5. J.154.236 5. J.154.237 5. J.154.238 5. J.154.239 5. J.154.154 5. J.154.157 5. J.154.165 5. J.154.169 5. J.154.172 5. J.154.175 5. J.154.240 5. J.154.244 5. J.157.228 5. J.157.229 5. J.157.230 5. J.157.231 5. J.157.236 5. J.157.237 5. J.157.238 5. J.157.239 5. J.157.154 5. J.157.157 5. J.157.166 5. J.157.169 5.J.157.172 5. J.157.175 5. J.157.240 5. J.157.244 5. J.166.228 5. J.166.229 5. J.166.230 5. J.166.231 5. J.166.236 5. J.166.237 5. J.166.238 5. J.166.239 5. J.166.154 5. J.166.157 5. J.166.166 5. J.166.169 5. J.166.172 5. J.166.175 5. J.166.240 5. J.166.244 5. J.169.228 5. J.169.229 5. J.169.230 5. J.169.231 5. J.169.236 5. J.169.237 5. J.169.238 5. J.169.239 5. J.169.154 5. J.169.157 5. J.169.166 5. J.169.169 5. J.169.172 5. J.169.175 5. J.169.240 5. J.169.244 5. J.172.228 5. J.172.229 5. J.172.230 5. J.172.231 5. J.172.236 5. J.172.237 5. J.172.238 5. J.172.239 5. J.172.154 5. J.172.157 5. J.172.166 5. J.172.169 5. J.172.172 5. J.172.175 5. J.172.240 5. J.172.244 5. J.175.228 5. J.175.229 5. J.175.230 5. J.175.231 5. J.175.236 5. J.175.237 5. J.175.238 5. J.175.239 5. J.175.154 5. J.175.157 5. J.175.166 5. J.175.169 5. J.175.172 5. J.175.175 5. J.175.240 5. J.175.244 5. J.240.228 5. J.240.229 5. J.240.230 5. J.240.231 5. J.240.236 5. J.240.237 5. J.240.238 5. J.240.239 5. J.240.154 5. J.240.157 5. J.240.166 5. J.240.169 5. J.240.172 5. J.240.175 5. J.240.240 5. J.240.244 5. J.244.228 5. J.244.229 5. J.244.230 5. J.244.231 5. J.244.236 5. J.244.237 5. J.244.238 5. J.244.239 5. J.244.154 5. J.244.157 5. J.244.166 5. J.244.169 5. J.244.172 5. J.244.175; 5. J.244.240; 5. J.244.244; Profármacos de 5.L 5. L.228.228; 5. L.228.229; 5. L.228.230; 5. L.228.231 5. L.228.236 5.L.228.237 5. L.228.238 5. L.228.239 5. L.228.154 5.L.228.157 5. L.228.166 5. L.228.169 5. L.228.172 5.L.228.175 5. L.228.240 5. L.228.244 5. L.229.228 5. L.229.229 5. L.229.230 5.L.229.231 5. L.229.236 5. L.229.237 5. L.229.238 5.L.229.239 5. L.229.154 5. L.229.157 5. L.229.166 5. L .229.169 5. L.229.172 5. L.229.175 5.L.22 .240 5. L.229.244 5. L.230.228 5.L.230.229 5.L.230.230 5. L.230.231 5. L .230.236 5. L.230.237 5. L.230.238 5. L.230.239 5. L.230.154 5.L.230.157 5. L.230.166 5.L.230.169 5. L.230.172 5.L.230.175 5. L.230.240 5. L.230.244 5. L.231.228 5.L.231.229 5. L.231.230 5.L.231.231 5. L.231.236 5. L.231.237 5. L.231.238 5. L.231.239 5. L.231.154 5. L.231.157 5. L.231.166 5. L.231.169 5. L.231.172 5. L.231.175 5. L.231.240 5.L.231.244 5. L.236.228 5. L.236.229 5.L.236.230 5. L.236.231 5. L.236.236 5. L.236.237 5. L.236.238 5. L.236.239 5. L.236.154 5. L.236.157 5. L.236.166 5. L.236.169 5.L 236.172 5. L.236.175 5. L.236.240 5. L.236.244 5. L 237.228 5. L.237.229 5. L.237.230 5.L.237.231 5. L 237.236 5. L.237.237 5. L.237.238 5.L.237.239 5. L 237.154 5.L.237.157 5. L.237.166 5. L.237.169 5. L 237.172 5.L.237.175 5.L.237.240 5. L.237.244 5. L 238.228 5. L.238.229 5. L.238.230 5. L.238.231 5. L 238.236 5.L.238.237 5.L.238.238 5. L.238.239 5.L 238.154 5. L.238.157 5.L.238.166 5. L.238.169 5.L 238.172 5. L.238.175 5. L.238.240 5. L.238.244 5.L 239.228 5. L.239.229 5. L.239.230 5.L.239.231 5. L 239.236 5. L.239.237 5. L.239.238 5. L.239.239 5. L 239.154 5. L.239.157 5.L.239.166 5. L.239.169 5. L 239.172 5. L.239.175 5. L.239.240 5. L.239.244 5. L 154.228 5. L.154.229 5.L.154.230 5.L.154.231 5.L 154.236 5. L.154.237 5. L.154.238 5. L.154.239 5.L 154.154 5.L.154.157 5.L.154.166 5. L.154.169 5.L 154.172 5. L.154.175 5. L.154.240 5. L.154.244 5.L 157.228 5. L.157.229 5. L.157.230 5.L.157.231 5.L 157.236 5.L.157.237 5. L.157.238 5. L.157.239 5.L 157.154 5.L.157.157 5.L.157.166 5. L.157.169 5. L 157.172 5. L .157.175 5.L.157.240 5. L.157.244 5. L 166.228 5. L.166.229 5. L.166.230 5. L.166.231 5. L 166.236 5. L.166.237 5. L.166.238 5. L.166.239 5.L 166.154 5.L.166.157 5. L.166.166 5. L.166.169 5.L 166.172 5. L.166.175 5. L.166.240 5. L.166.244 5. L .169.228 5. L.169.229, 5.L.169.230 5. L .169.231 5. L.169.236 5. L.169.237, 5.L.169.238 5. L .169.239 5.L.169.154 5. L.169.157, 5.L.169.166 5. L .169.169 5.L.169.172 5. L .169.175, 5. L .169.240 5. L .169.244 5. L.172.228 5. L.172.229, 5.L.172.230 5. L .172.231 5. L.172.236 5. L.172.237, 5.L.172.238 5.L .172.239 5.L.172.154 5. L.172.157, 5.L.172.166 5.L .172.169 5. L.172.172 5. L.172.175, 5.L.172.240 5. L .172.244 5. L.175.228 3. L.175.229. 5.L.175.230 5. L .175.231 5. L.175.236 3. L.175.237, 5.L.175.238 5. L .175.239 5.L.175.L54 3.L.175.L57, 5.L.175.L66 5. L .175. L69 5.L.175.L72 3.L.175.L75, 5.L.175.240 5. L .175.244 5. L.240.228 3. L.240.229, 5.L.240.230 5. L .240.231 5. L.240.23-6 3. L.240.237, 5.L.240.238 5.L .240.239 5. L.240.154 3. L.240.157, 5.L.240.166 5. L .240.169 5.L.240.172 3.L.240.175, 5.L.240.240 5. L .240.244 5. L.244.228 3.L.24 .229, 5.L.244.230 5.L .244.231 5.L.244.236 > . L .244.237 , 5.L.244.238 5. L .244.239 5. L.244.154 3. L.244.157, 5.L.244.166 5. L .244.169 5. L.244.172 244.175; 5.L 244.240; 5.L.244 244; Profármacos de 5.0 5.0.228.228; 5.0.228.229; 5. O.228.230; 5.0.228.231 5.0.228.236; 5.0.228.237; 5.0.228.238; 5.0.228.239 5.0.228.154; 5.0.228.157; 5.0.228.166; 5.0.228.169 5.0.228.172 5.0.228.175 5. O.228.240 5.0.228.244 5.0.229.228 5.0.229.229 5. O.229.230 5.0.229.231 5.0.229.236 5.0.229.237 5.0.229.238 5.0.229.239 5.0.229.154 5.0.229.157 5.0.229.166 5.0.229.169 5.0.229.172 5.0.229.175 5.0.229.240 5.0.229.244 5.0.230.228 5.0.230.229 5. O.230.230 5. O.230.231 5.0.230.236 5. O.230.237 5. O.230.238 5.0.230.239 5.0.230.154 5. O.230.157 5.0.230.166 5.0.230.169 5. O.230.172 5. O.230.175 5.0.230.240 5.0.230.244 5.0.231.228 5.0.231.229 5. O.231.230 5.0.231.231 5.0.231.236 5.0.231.237 5.0.231.238 5.0.231.239 5.0.231.154 5.0.231.157 5.0.231.166 5.0.231.169 5.0.231.172 5.0.231.175 5. O.231.240 5.0.231.244 5.0.236.228 5.0.236.229 5. O.236.230 5.0.236.231 5.0.236.236 5.0.236.237 5.0.236.238 5.0.236.239 5.0.236.154 5.0.236.157 5. O.236.166 5.0.236.169 5.0.236.172 5.0.236.175 5. O.236.240 5.0.236.244 5.0.237.228 5.0.237.229 5. O.237.230 5.0.237.231 5.0.237.236 5.0.237.237 5.0.237.238 5.0.237.239 5.0.237.154 5.0.237.157 5.0.237.166 5.0.237.169 5.0.237.172 5.O.237.175 5.0.237.240 5.0.237.244 5.0.238.228 5.0.238.229 5.0.238.230 5.0.238.231 5.0.238.236 5.0.238.237 5.0.238.238 5.0.238.239 5.0.238.154 5.0.238.157 5.0.238.166 5.0.238.169 5.0.238.172 5.0.238.175 5.0.238.240 5.0.238.244 5.0.239.228 5.0.239.229 5. O.239.230 5.0.239.231 5.0.239.236 5.0.239.237 5. O.239.238 5.0.239.239 5.0.239.154 5.0.239.157 5.0.239.166 5.0.239.169 5.0.239.172 5.0.239.175 5.0.239.240 5.0.239.244 5.0.154.228 5.0.154.229 5. O.154.230 5.0.154.231 5.0.154.236 5.0.154.237 5.0.154.238 5.0.154.239 5.0.154.154 5.0.154.157 5.0.154.166 5.0.154.169 5.0.154.172 5.0.154.175 5.0.154.240 5.0.154.244 5.0.157.228 5.0.157.229 5.0.157.230 5.0.157.231 5.0.157.236 5.0.157.237 5.0.157.238 5.0.157.239 5.0.157.154 5.0.157.157 5.0.157.166 5.0.157.169 5.0.157.172 5.0.157.175 5.0.157.240 5.0.157.244 5.0.166.228 5.0.166.229 5. O.166.230 5.0.166.231 5.0.166.236 5.0. '166.237 5.0.166.238 5.0.166.239 5.0.166.154 5.0.166.157 5.0.166.166 5.0.166.169 5.0.166.172 5.0.166.175 5. O.166.240 5.0.166.244 5.0.169.228 5.0.169.229 5. O.169.230 5.0.169.231 5.0.169.236 5.0.169.237 5.0.169.238 5.0.169.239 5.0.169.154 5.0.169.157 5. O.169.166 5.0.169.169 5.0.169.172 5.0.169.175 5.0.169.240 5.0.169.244 5.0.172.228 5.0.172.229 5.0.172.230 5.0.172.231 5.0.172.236 5.0.172.237 5.0.172.238 5.0.172.239 5.0.172.154 5.0.172.157 5.0.172.166 5.0.172.169 5.0.172.172 5.0.172.175 5.0.172.240 5.0.172.244 5.0.175.228 5.0.175.229 5.0.175.230 5.0.175.231 5.0.175.236 5.0.175.237 5.0.175.238 5.0.175.239 5.0 , 175.154 5.0.175.157 5.0.175.166 5.0.175.169 5.0 ,175.172 5.0.175.175 5. O.175.240 5.0.175.244 5.0 ,240.228 5.0.240.229 5. O.240.230 5. O.240.231 5.0 ,240.236 5. O.240.237 5.0.240.238 5.0.240.239 5.0 ,240.154 5.0.240.157 5.0.240.166 5.0.240.169 5.0 ,240.172 5.0.240.175 5.0.240.240 5.0.240.244 5.0 ,244.228 5.0.244.229 5.0.244.230 5.0.244.231 5.0 244.236 5.0.244.237 5.0.244.238 5.0.244.239 5.0 ,244.154 5.0.244.157 5.0.244.166 5.0.244.169 5.0.244.172 .244.175; 5.0.244.240; 5.0.244 Prof rmacos de 5. P 5. P.228.228; 5. P.228.229; 5. P.228.230; 5. P.228.231 5. P.228.236 5.P.228.237 5.P.228.238 5. P.228.239 5. P.228.154 5. P.228.157 5.P.228.166 5. P.228.169 5. P.228.172 5. .228.175 5. P.228.240, 5. P.228.244 5.P.229.228 5. P.229.229 5. P.229.230, 5. P.229.231 5. P.229.236 5. P.229.237 5. P.229.238, 5. P.229.239 5. P.229.154 5. P.229.157 5.P.229.166, 5. P.229.169 5. P.229.172 5. .229.175 5. P.229.240, 5. .229.244 5. P.230.228 5. P.230.229 5. P.230.230, 5. P.230.231 5. P.230.236 5. P.230.237 5. P.230.238, 5. P.230.239 5. P.230.154 5. P.230.157 5. P.230.166, 5. P.230.169 5. P.230.172 5. P.230.175 5. P.230.240, 5. P.230.244 2 5. P.231.228 5. P.231.229 5. P.231.230 5. P.231.231 5. P.231.236 5.P.231.237 5. P.231.238 5. P.231.239 5. P.231.154 5. P.231.157 5.P.231.166 5. P.231.169 5. P.231.172 5. P.231.175 5. P.231.240 5. P.231.244 5. P.236.228 5.P.236.229 5.P.236.230 5. P.236.231 5. P.236.236 5. P.236.237 5. P.236.238 5. P.236.239 5. P.236.154 5.P.236.157 5.P.236.166 5. P.236.169 5. P.236.172 5. P.236.175 5.P.236.240 5. P.236.244 5. P.237.228 5. P.237.229 5.P.237.230 5. P.237.231 5. .237.236 5. P.237.237 5.P.237.238 5. P.237.239 5. P.237.154 5. P.237.157 5. P.237.166 5. P.237.169 5. P.237.172 5. P.237.175 5.P.237.240 5. P.237.244 5. P.238.228 5. P.238.229 5. P.238.230 5. P.238.231 5. P.238.236 5.P.238.237 5. P.238.238 5. P.238.239 5. P.238.154 5. P.238.157 5. P.238.166 5. P.238.169 5.P.238.172 5. P.238.175 5.P.238.240 5. P.238.244 5. P.239.228 5. P.239.229 5. .239.230 5. P.239.231 5. P.239.236 5. P.239.237 5. P.239.238 5. P.239.239 5. P.239.154 5. P.239.157 5. P.239.166 5. P.239.169 5. P.239.172 5. P.239.175 5. P.239.240 5. P.239.244 5. P.154.228 5. P.154.229 5.P.154.230 5. P.154.231 5.P.15 .236 5. P.154.237 5. P.154.238 5. P.154.239 5. P.154.154 5. .154.157 5. P.154.166 5.P.154.169 5. P.154.172 5. P.154.175 5.P.154.240 5. P.154.244 5. P.157.228 5. P.157.229 5. P.157.230 5. .157.231 5. P.157.236 5.P.157.237 5. P.157.238 5. P.157.239 5. P.157.154 5. P.157.157 5. P.157.166 5. P.157.169 5. P.157.172 5. P.157.175 5. P.157.240 5. P.157.244 5. P.166.228 5. P.166.229 5. P.166.230 5. P.166.231 5. P.166.236 5. P.166.237 5.P.166.238 5. P.166.239 5. P.166.154 5. P.166.157 5. P.166.166 5. P.166.169 5. P.166.172 5. P.166.175 5. P.166.240 5. P.166.244 5. P.169.228 5. P.169.229 5. P.169.230 5. P.169.231 5. P.169.236 5. P.169.237 5. P.169.238 5. P.169.239 5. P.169.154 5.P.169.157 5. P.169.166 5.P.169.169 5. P.169.172 5. P.169.175 5. P.169.240 5.P.169.244 5. P.172.228 5. P.172.229 5. P.172.230 5. P.172.231 5. P.172.236 5. P.172.237 5. P.172.238 5. P.172.239 5. P.172.154 5. P.172.157 5. P.172.166 5. P.172.169 5. P.172.172 5. P.172.175 5. P.172.240 5. P.172.244 5.P.175.228 5. P.175.229 5. P.175.230 5. P.175.231 5. P.175.236 5. P.175.237 5. P.175.238 5.P.175.239 5.P.175.154 5. P.175.157 5.P.175.166 5. P.175.169 5. P.175.172 5.P.175.175 5. P.175.240 5. P.175.244 5. P.240.228 5.P.240.229 5. P.240.230 5. P.240.231 5. P.240.236 5. P.240.237 5. P.240.238 5.P.240.239 5. P.240.154 5. P.240.157 5. P.240.166 5. P.240.169 5. P.240.172 5. P.240.175 5.P.240.240 5. P.240.244 5. P.244.228 5.P.244.229 5.P.244.230 5. P.244.231 5. P.244.236 5. P.244.237 5. P.244.238 5. P.244.239 5. P.244.154; 5. P .244.157 ; 5. P .244.166 ; 5. P .244.169 ; 5. P.244.172; 5. P.244.175; 5. P.244.240; 5. P.244.244; Profármacos de 5.U 5. U.228.228; 5. U.228.229; 5. U.228.230; 5. U.228.231 5.U.228.236 5.U.228.237 5.U.228.238 5. U.228.239 5. U.228.154 5. U.228.157 5.U.228.166 5. U.228.169 5.U.228.172 5. U.228.175 5. U.228.240 5. U.228.244 5. U.229.228 5. U.229.229 5.U.229.230 5. U.229.231 5. U.229.236 5. U.229.237 5. U.229.238 5. U.229.239 5. U.229.154 5.U.229.157 5. U.229.166 5. U.229.169 5. U.229.172 5. U.229.175 5. U.229.240 5. U.229.244 5. U.230.228 5. U.230.229 5. U.230.230 5. U.230.231 5. U.230.236 5. U.230.237 5. U.230.238 5. U.230.239 5. U.230.154 5. U.230.157 5. U.230.166 5.U.230.169 5.U.230.172 5.U.230.175 5.U.230.240 5. U.230.244 5.U.231.228 5.U.231.229 5. U.231.230 5. U.231.231 5. U.231.236 5. U.231.237 5. U.231.238 5. U.231.239 5.U.231.154 5. U.231.157 5. U.231.166 5. U.231.169 5. U.231.172 5. U.231.175 5. U.231.240 5. U.231.244 5. U.236.228 5. U.236.229 5. U.236.230 5.U.236.231 5.U.236.236 5. U.236.237 5. U.236.238 5. U.236.239 5. U.236.154 5. U.236.157 5. U.236.166 5. U.236.169 5. U.236.172 5. U.236.175 5. U.236.240 5. U.236.244 5. U.237.228 5. U.237.229 5. U.237.230 5. U.237.231 5.U.237.236 5. U.237.237 5.U.237.238 5. U.237.239 5.U.237.154 5. U.237.157 5.U.237.166 5. U.237.169 5.U.237.172 5.U.237.175 5.U.237.240 5.U.237.244 5.U.238.228 5. U.238.229 5. U.238.230 5. U.238.231 5.U.238.236 5.U.238.237 5. U.238.238 5. U.238.239 5.U.238.154 5.U.238.157 5.U.238.166 5. U.238.169 5.U.238.172 5.U.238.175 5.U.238.240 5. U.238.244 5.U.239.228 5. U.239.229 5.U.239.230 5.U.239.231 5.U.239.236 5. U.239.237 5. U.239.238 5. U.239.239 5.U.239.154 5. U.239.157 5. U.239.166 5. U.239.169 5.U.239.172 5.U.239.175 5. U.239.240 5. U.239.244 5.U.15 .228 5.U.154.229 5. U.154.230 5.U.154.231 5.U.15 .236 5.U.15 .237 5. U.154.238 5. U.154.239 5.U.154.154 5.U.154.157 5. U.154.166 5. U.154.169 5.U.154.172 5.U.154.175 5. U.154.240 5. U.154.244 5.U.157.228 5.U.157.229 5. U.157.230 5. U.157.231 5.U.157.236 5.U.157.237 5. U.157.238 5. U.157.239 5.U.157.154 5.U.157.157 5. U.157.166 5.U.157.169 5.U.157.172 5. U.157.175 5. U.157.240 5. U.157.244 5.U.166.228 5. U.166.229 5. U.166.230 5.U.166.231 5.U.166.236 5. U.166.237 5.U.166.238 5.U.166.239 5.U.166.154 5. U.166.157 5. U.166.166 5.U.166.169 5.U.166.172 5. U.166.175 5. U.166.240 5. U.166.244 5.U.169.228 5. U.169.229 5. U.169.230 5.U.169.231 5.U.169.236 5. U.169.237 5. U.169.238 5. U.169.239 5. U.169.154 5. U.169.157 5.U.169.166, 5.U 169.169 5. U.169.172 5. U.169.175 5.U.169.240, 5.U 169.244 5. U.172.228 5. U.172.229 5.U.172.230, 5.U 172.231 5. U.172.236 5.U.172.237 5.U.172.238, 5.U 172.239 5.U.172.154 5.U.172.157 5.U.172.166, 5.U 172.169 5.U.172.172 5.U.172.175 5.U.172.240, 5.U 172.244 5. U.175.228 5. U.175.229 5.U.175.230 5.U 175.231 5. U.175.236 5. U.175.237 5.U.175.238, 5.U 175.239 5.U.175.154 5.U.175.157 5.U.175.166, 5.U 175.169 5.U.175.172 5. U.175.175 5.U.175.240, 5.U 175.244 5. U.240.228 5.U.240.229 5.U.240.230 5.U 240.231 5. U.240.236 5.U.240.237 5.U.240.238, 5.U 240.239 5.U.240.154 5.U.240.157 5.U.240.166, 5.U 240.169 5. U.240.172 5. U.240.175 5.U.240.240 5.U 240.244 5. U.244.228 5. U.244.229 5.U.244.230, 5.U 244.231 5.U.244.236 5.U.244.237 5.U.244.238 5.U 244.239 5. U.244.154 5.U.244.157 5.U.244.166, 5.U 244.169 5. U.244.172 .244.175; 5.U 244.240; 5. U.244 244; Profármacos de 5.W 5. .228.228; 5. W.228.229; 5. W.228.230; 5.W.228.231 5. .228.236 5. W.228.237 5. W.228.238 5. W.228.239 5. W.228.154 5. .228.157 5.W.228.166 5. W.228.169 5. W.228.172 5. W.228.175 5.W.228.240 5. W.228.244 5. W.229.228 5. W.229.229 5. W.229.230 5. W.229.231 5.W .229.236 5. W.229.237 5. .229.238 5. W.229.239 5. ..229.154 5. W.229.157 5. W.229.166 5. W.229.169 5.W..229.172 5.W.229.175 5. W.229.240 5.W.229.244 5.W..230.228 5.W.230.229 5. .230.230 5. W.230.231 5. W..230.236 5. W.230.237 5. W.230.238 5. W.230.239 5.W..230.154 5.W.230.157 5.W.230.166 5. W.230.169 5. ..230.172 5.W.230.175 5.W.230.240 5. W.230.244 5.W..231.228 5.W.231.229 5. .231.230 5.W.231.231 5.W..231.236 5. .231.237 5. W.231.238 5. W.231.239 5. ..231.154 5. W.231.157 5. W.231.166 5. W.231.169 5.W..231.172 5. W.231.175 5. .231.240 5. W.231.244 5.W..236.228 5. .236.229 5. W.236.230 5. .236.231 5.W..236.236 5. W.236.237 5. W.236.238 5. W.236.239 5. ..236.154 5. .236.157 5. W.236.166 5. W.236.169 5.W..236.172 5. .236.175 5. W.236.240 5. W.236.244 5. W..237.228 5. W.237.229 5. .237.230 5.W.237.231 5.W..237.236 5. W.237.237 5. W.237.238 5.W.237.239 5.W..237.154 5. W.237.157 5. W.237.166 5. .237.169 5. ..237.172 5. .237.175 5. W.237.240 5. W.237.244 5.W..238.228 5.W.238.229 5.W.238.230 5. W.238.231 5.W..238.236 5. .238.237 5. W.238.238 5.W.238.239 5.W..238.154 5. .238.157 5. W.238.166 5. W.238.169 5.W..238.172 5.W.238.175 5. W.238.240 5. W.238.244 5.W.239.228 5. W.239.229 5. W.239.230 5. W.239.231 5.W.239.236 5. W.239.237 5. W.239.238 5. W.239.239 5. .239.154 5.W.239.157 5. W.239.166 5.W.239.169 5. W.239.172 5.W.239.175 5. .239.240 5.W.239.244 5.W.154.228 5. .154.229 5. W.154.230 5. .154.231 5.W.15 .236 5. W.154.237 5. .154.238 5.W.154.239 5.W.15 .154 5.W.154.157 5.W.154.166 5.W.154.169 5.W.154.172 5.W.15 .175 5. .154.240 5.W.154.244 5. .157.228 5. W.157.229 5.W.157.230 5. W.157.231 5.W.157.236 5. W.157.237 5. .157.238 5. .157.239 5.W.157.154 5. W.157.157 5. W.157.166 5. .157.169 5. .157.172 5. W.157.175 5. W.157.240 5. W.157.244 5. .166.228 5. W.166.229 5.W.166.230 5. .166.231 5.W.166.236 5. W.166.237 5. W.166.238 5. .166.239 5.W.166.154 5. .166.157 5. W.166.166 5. .166.169 5.W.166.172 5.W.166.175 5. .166.240 5. W.166.244 5.W.169.228 5.W.169.229 5.W.169.230 5. .169.231 5. W.169.236 5.W.169.237 5. .169.238 5.W.169.2.39 5.W.169.154 5. W.169.157 5.W.169.166 5. W.169.169 5.W.169.172 5. .169.175 5. W.169.240 5. .169.244 5.W.172.228 5.W.172.229 5.W.172.230 5.W.172.231 5.W.172.236 5. W.172.237 5. W.172.238 5. W.172.239 5. .172.154 5. .172.157 5.W.172.166 5.W.172.169 5. .172.172 5.W.172.175 5. W.172.240 5. .172.244 5. .175.228 5. W.175.229 5. W.175.230 5.W.175.231 5.W.175.236 5 -W.175.237 5. W.175.238 5. W.175.239 5.W.175.154 5. W.175.157 5. W.175.166 5.W.175.169 5. W.175.172 5.W.175.175 5. W.175.240 5. .175.244 5. .240.228 5. .240.229 5.W.240.230 5. W.240.231 5.W.240.236 5.W.240.237 5. .240.238 5. .240.239 5.W.240.154 5.W.240.157 5. W.240.166 5. W.240.169 5.W.240.172 5. W.240.175 5. W.240.240 5.W.240.244 5.W.244.228 5.W.244.229 5. W.244.230 5.W.244.231 5.W.244.236 5.W.244.237 5.W.244.238 5.W.244.239 5. W.244.154 5. W.244.157 5. .244.166 5. W.244.169 5. .244.172 5. W.244.175; 5. W.244.240; 5. W.244.244; Profármacos de 5. Y 5. Y.228.228; 5. Y.228.229; 5. Y.228.230; 5. Y.228.231 5. Y.228.236 5.Y.228.237 5. Y.228.238, 5. Y.228.239 5. Y.228.154 5. Y.228.157 5.Y.228.166, 5. Y.228.169 5. Y.228.172 5.Y.228.175 5. Y.228.240, 5. Y.228.244 5. Y.229.228 5.Y.229.229 5. Y.229.230, 5.Y.229.231 5. Y.229.236 5. Y.229.237 5. Y.229.238, 5.Y.229.239 5. Y.229.154 5. Y.229.157 5. Y.229.166, 5. Y.229.169 5. Y.229.172 5. Y.229.175 5. Y.229.240, 5. Y.229.244 5. Y.230.228 5. Y.230.229 5. Y.230.230, 5. Y.230.231 5.Y.230.236 5. Y.230.237 5. Y.230.238, 5. Y.230.239 5. Y.230.154 5. Y.230.157 5. Y.230.166, 5. Y.230.169 5. Y.230.172 5. Y.230.175 5. Y.230.240, 5.Y.230.244 5. Y.231.228 5. Y.231.229 5. Y.231.230, 5. Y.231.231 5. Y.231.236 5. Y.231.237 5. Y.231.238, 5. Y.231.239 5. Y.231.154 5.Y.231.157 5.Y.231.166 5.Y.231.169 5. Y.231.172 5.Y.231.175 5. Y.231.240 5. Y.231.244 5. Y.236.228 5.Y.236.229 5. Y.236.230 5.Y.236.231 5.Y.236.236 5. Y.236.237 5.Y.236.238 5. Y.236.239 5. Y.236.154 5.Y.236.157 5. Y.236.166 5.Y.236.169 5. Y.236.172 5. Y.236.175 5. Y.236.240 5. Y.236.244 5. Y.237.228 5. Y.237.229 5. Y.237.230 5. Y.237.231 5. Y.237.236 5. Y.237.237 5.Y.237.238 5. Y.237.239 5. Y.237.154 5.Y.237.157 5. Y.237.166 5. Y.237.169 5. Y.237.172 5.Y.237.175 5. Y.237.240 5.Y.237.244 5. Y.238.228 5. Y.238.229 5. Y.238.230 5. Y.238.231 5.Y.238.236 5.Y.238.237 5.Y.238.238 5. Y.238.239 5. Y.238.154 5.Y.238.157 5. Y.238.166 5. Y.238.169 5. Y.238.172 5.Y.238.175 5. Y.238.240 5. Y.238.244 5. Y.239.228 5. Y.239.229 5. Y.239.230 5. Y.239.231 5. Y.239.236 5. Y.239.237 5. Y.239.238 5.Y.239.239 5. Y.239.154 5.Y.239.157 5. Y.239.166 5. Y.239.169 5. Y.239.172 5.Y.239.175 5. Y.239.240 5. Y.239.244 5. Y.154.228 5.Y.154.229 5. Y.154.230 5. Y.154.231 5. Y.154.236 5. Y.154.237 5. Y.154.238 5.Y.154.239 5.Y.154.154 5. Y.154.157 5.Y.154.166 5.Y.154.169 5.Y.154.172 5. Y.154.175 5. Y.154.240 5. Y.154.244 5. Y.157.228 5. Y.157.229 5. Y.157.230 5.Y.157.231 5. Y.157.236 5. Y.157.237 5. Y.157.238 5. Y.157.239 5.Y.157.154 5. Y.157.157 5. Y.157.166 5. Y.157.169 5. Y.157.172 5.Y.157.175 5. Y.157 240, 5.Y.157.244 5. Y.166.228 5.Y.166.229 5. Y.166 230 5. Y.166.231 5.Y.166.236 5.Y.166.237 5. Y.166 238 5. Y.166.239 5. Y.166.154 5. Y.166.157 5. Y.166 166 5.Y.166.169 5. Y.166.172 5.Y.166.175 5.Y.166 240 5. Y.166.244 5. Y.169.228 5.Y.169.229 5. Y.169 230 5.Y.169.231 5. Y.169.236 5. Y.169.237 5.Y.169 238 5. Y.169.239 5. Y.169.154 5. Y.169.157 5. Y.169 166 5.Y.169.169 5.Y.169.172 5.Y.169.175 5. Y.169 240 5. Y.169.244 5. Y.172.228 5. Y.172.229 5.Y.172 230 5. Y.172.231 5. Y.172.236 5.Y.172.237 5.Y.172 238 5. Y.172.239 5. Y.172.154 5.Y.172.157 5.Y.172 166 5. Y.172.169 5.Y.172.172 5.Y.172.175 5.Y.172 240 5.Y.172.244 5. Y.175.228 5.Y.175.229 5.Y.175 230 5. Y.175.231 5. Y.175.236 5.Y.175.237 5. Y.175 238 5. Y.175.239 5.Y.175.154 5.Y.175.157 5.Y.175 166 5.Y.175.169 5.Y.175.172 5.Y.175.175 5. Y.175 240 5.Y.175.244 5. Y.240.228 5.Y.240.229 5. Y.240 230 5. Y.240.231 5. Y.240.236 5.Y.240.237 5.Y.240 238 5. Y.240.239 5. Y.240.154 5.Y.240.157 5. Y.240 166 5. Y.240.169 5.Y.240.172 5.Y.240.175 5.Y.240 240 5. Y.240.244 5. Y.244.228 5.Y.244.229 5. Y.244 230 5.Y.244.231 5.Y.244.236 5.Y.244.237 5.Y.244 238 5. Y.244.239 5.Y.244.154 5. Y.244.157 5.Y.244 166 5. Y.244.169 5. Y.244.172 5. Y.244.175; 5. Y 244.240; 5 Y.244 244; Profármacos de 6. B 6. B.228.228; 6. B.228.229; 6. B.228.230; 6. B.228.231 6. B.228.236 6.B.228.237 6.B.228.238; 6. B.228.239 6. B.228.154 6. B.228.157 6. B.228.166, 6. B.228.169 6. B.228.172 6. B.228.175 6. B.228.240, 6. B.228.244 6. B.229.228 6. B.229.229 6. B.229.230, 6. B.229.231 6. B.229.236 6. B.229.237 6.B.229.238, 6. B.229.239 6. B.229.154 6. B.229.157 6. B.229.166, 6. B.229.169 6. B.229.172 6. B.229.175 6. B.229.240, 6. B.229.244 6. B.230.228 6. B.230.229 6. B.230.230, 6. B.230.231 6. B.230.236 6. B.230.237 6. B.230.238, 6. B.230.239 6. B.230.154 6. B.230.157 6. B.230.166, 6. B.230.169 6.B.230.172 6.B.230.175 6. B.230.240, 6. B.230.244 6. B.231.228 6.B.231.229 6. B.231.230, 6. B.231.231 6. B.231.236 6.B.231.237 6. B.231.238, 6.B.231.239 6.B.231.154 6. B.231.157 6. B.231.166, 6.B.231.169 6. B.231.172 6. B.231.175 6. B.231.240, 6.B.231.244 6. B.236.228 6. B.236.229 6. B.236.230 6. B.236.231 6. B.236.236 6.B.236.237 6. B.236.238 6. B.236.239 6. B.236.154 6. B.236.157 6. B.236.166, 6. B.236.169 6. B.236.172 6. B.236.175 6. B.236.240, 6. B.236.244 6.B.237.228 6.B.237.229 6.B.237.230, 6.B.237.231 6. B.237.236 6. B.237.237 6. B.237.238, 6. B.237.239 6. B.237.154 6. B.237.157 6. B.237.166, 6. B.237.169 6. B.237.172 6. B.237.175 ß. B.237.240, 6. B.237.244 6.B .238.228 6.B.238.229 6. B.238.230 6.B.238.231 6.B .238.236 6. B.238.237 6. B.238.238 6. B.238.239 6. B .238.154 6. B.238.157 6.B.238.166 6. B.238.169 6.B .238.172 6. B.238.175 6. B.238.240 6. B.238.244 6. B .239.228 6. B.239.229 6. B.239.230 6. B.239.231 6. B .239.236 6. B.239.237 6. B.239.238 6. B.239.239 6. B .239.154 6. B.239.157 6. B.239.166 6. B.239.169 6.B..239.172 6. B.239.175 6.B.239.240 6.B.239.244 6.B..154.228 6. B.154.229 6. B.154.230 6. B .154.231 6.B..154.236 6. B.154.237 6. B.154.238 6.B.154.239 6. B ..154.154 6.B.154.157 6.B.15 .166 6. B.154.169 6.B..154.172 6.B.154.175 6. B.154.240 6. B.154.244 6.B..157.228 6. B.157.229 6. B.157.230 6. B.157.231 6. B ..157.236 6. B.157.237 6. B.157.238 6. B.157.239 6.B..157.154 6. B .157.157 6.B.157.166 6.B.157.169 6. B ..157.172 6. B.157.175 6. B.157.240 6. B.157.244 6.B..166.228 6. B.166.229 6. B.166.230 6. B.166.231 6. B ..166.236 6. B.166.237 6. B.166.238 6. B.166.239 6.B..166.154 6. B .166.157 6.B.166.166 6.B.166.169 6.B..166.172 6.B.166.175 6. B.166.240 6. B.166.244 6.B.169.228 6. B.169.229 6. B.169.230 6. B.169.231 6.B .169.236 6. B .169.237 6. B.169.238 6. B.169.239 6. B .169.154 6. B.169.157 6. B.169.166 6. B.169.169 6.B.169.172 6. B.169.175 6. B.169.240 6. B.169.244 6.B.172.228 6. B.172.229 6. B.172.230 6. B.172.231 6.B.172.236 6. B.172.237, 6.B.172.238; 6. B.172.239 6. B .172.154 6. B.172.157, 6.B.172 .166; 6. B.172.169 6. B.172.172 6.B.172.175, 6.B.172 .240; 6. B.172.244 6. B.175.228 6. B.175.229, 6.B.175 .230; 6. B.175.231 6. B.175.236 6. B.175.237, 6. B .175 .238; 6. B.175.239 6. B.175.154 6. B.175.157, 6.B.175 .166; 6. B.175.169 6. B.175.172 6. B.175.175, 6.B.175 .240; 6. B.175.244 6. B.240.228 6. B.240.229, 6.B.240 .230; 6. B.240.231 6. B.240.236 6.B.240.237, 6.B.240 .238; 6. B.240.239 6.B.240.154 6.B.240.157, 6.B.240 .166; 6. B.240.169 6.B.240.172 6. B.240.175, 6.B.240 .240; 6. B.240.244 6.B.244.228 6. B.244.229, 6.B.244 .230; 6. B.244.231 6.B.244.236 6.B.244.237, 6.B.244 .238; 6. B.244.239 6.B.244.154 6. B.244.157, 6.B.244 .166; 6. B.244.169 6.B.244.172 6. B.244.175; 6.B.244.240; 6.B.244.244; Profármacos de 6.D 6. D.228.228; 6. D.228.229; 6. D.228.230; 6. D.228.231 6. D.228.236 6.D.228.237 6. D.228.238 6. D.228.239 6. D.228.154 6. D.228.157 6. D.228.166 6.D.228.169 6.D.228.172 6.D.228.175 6.D.228.240 6. D .228.244 6. D.229.228 6.D.22 .229 6. D.229.230 6. D.229.231 6. D.229.236 6. D.229.237 6. D.229.238 6. D.229.239 6. D.229.154 6. D.229.157 6. D.229.166 6. D.229.169 6. D.229.172 6. D.229.175 6. D.229.240 6. D.229.244 6. D .230.228 6.D.230.229 6. D.230.230 6. D.230.231 6. D .230.236 6.D.230.237 6. D.230.238 6. D.230.239 6.D .230.154 6. D.230.157 6.D.230.166 6. D.230.169 6.D .230.172 6.D.230.175 6.D.230.240 6.D.230.244 6.D .231.228 6. D.231.229 6.D.231.230 6. D.231.231 6.D..231.236 6. D.231.237 6. D.231.238 6. D.231.239 6.D..231.154 6. D.231.157 6.D.231.166 6.D.231.169 6. D ..231.172 6.D.231.175 6. D.231.240 6. D.231.244 6. D ..236.228 6. D.236.229 6. D.236.230 6. D.236.231 6.D..236.236 6. D.236.237 6. D.236.238 6. D.236.239 6.D..236.154 6. D.236.157 6. D.236.166 6. D.236.169 6.D..236.172 6.D.236.175 6.D.236.240 6. D.236.244 6. D ..237.228 6.D.237.229 6. D.237.230 6. D.237.231 6.D..237.236 6. D.237.237 6. D.237.238 6.D.237.239 6.D..237.154 6.D.237.157 6. D.237.166 6. D.237.169 6. D .237.172 6. D.237.175 6. D .237.240 6. D.237.244 6.D.238.228 6. D.238.229 6.D.238.230 6. D.238.231 6. D .238.236 6. D.238.237 6. D.238.238 6. D.238.239 6.D.238.154 6.D.238.157 6. D.238.166 6. D.238.169 6.D.238.172 6.D.238.175 6. D.238.240 6. D .238.244 6.D.239.228 6. D.239.229 6. D.239.230 6. D.239.231 6.D.239.236 6.D.239.237 6. D.239.238 6. D.239.239 6. D .239.154 6. D.239.157 6. D.239.166 6. D.239.169 6.D.239.172 6. D.239.175 6. D.239.240 6. D.239.244 6.D.154.228 6. D.154.229 6. D.154.230 6. D.154.231 6.D.154.236 6.D.154.237 6.D.154.238 6.D.154.239 6.D.154.154 6.D.154.157 6.D.15 .166 6.D.154.169 6.D.154.172 6.D.154.175 6.D.154.240 6.D.154.244 6.D.157.228 6. D.157.229 6.D.157.230 6. D.157.231 6. D .157.236 6. D.157.237 6. D .157.238 6. D.157.239 6. D .157.154 6. D.157.157 6.D.157.166 6.D.157.169 6.D.157.172 6.D.157.175 6.D.157.240 6. D.157.244 6.D.166.228 6. D.166.229 6. D.166.230 6. D.166.231 6. D .166.236 6. D.166.237 6. D.166.238 6. D.166.239 6.D.166.154 6.D.166.157 6.?.166.166 6.D.166.169 6.D.166.172 6.D.166.175 6. D.166.240 6. D.166.244 6.D.169.228 6. D.169.229 6. D.169.230 6. D.169.231 6.D.169.236 6. D.169.237 6. D .169.238 6. D.169.239 6. D .169.154 6. D.169.157 6. D.169.166 6.D.169.169 6.D.169.172 6. D.169.175 6. D.169.240 6. D.169.244 6. D .172.228 6. D.172.229 6. D.172.230 6.D.172.231 6.D.172.236 6. D.172.237 6. D.172.238 6.D.172.239 6.D.172.154 6.D.172.157 6.D.172.166 6.D.172.169 6. D .172.172 6.D.172.175 6. D.172.240 6.D.172.244 6.D.175.228 6. D.175.229 6. D.175.230 6. D.175.231 6. D .175.236 6.D.175.237 6 -D.175.238 6. D.175.239 6.D.175.154 6.D.175.157 6. D.175.166 6.D.175.169 6.D.175.172 6. D.175.175 6. D.175.240 6. D.175.244 6. D .240.228 6.D.240.229 6. D.240.230 6. D.240.231 6.D.240.236 6. D.240.237 S.D.240.238 6. D.240.239 6.D.240.154 6.D.240.157 6. D.240.166 6.D.240.169 6.D.240.172 6.D.240.175 6. D.240.240 6.D.240.244 6.D.244.228 6. D.244.229 6. D.244.230 6.D.244.231 6. D.244.236 6. D.244.237 6.D.244.238 6.D.24 .239 6. D.244.154 6. D .244.157 6. D.244.166 6.D.244.169 6.D.24 .172 6. D.244.175; 6. D .244.240 ; 6. D.244.244; Prof rmacos de 6. E 6. E.228.228; 6. E.228.229; 6. E.228.230; 6. E.228.231 6. E.228.236 6. E.228.237 6.E.228.238, 6. E.228.239 6.E.228.154 6. E.228.157 6. E.228.166, 6. E.228.169 6. E.228.172 6. E.228.175 6. E.228.240, 6. E.228.244 6. E.229.228 6.E.229.229 6. E.229.230, 6. E.229.231 6.E.229.236 6. E.229.237 6. E.229.238, 6. E.229.239 6. E.229.154 6. E.229.157 6. E.229.166, 6. E.229.169 6.E.229.172 6. E.229.175 6.E.229.240, 6. E.229.244 6.E.230.228 6. E.230.229 6. E.230.230, 6. E.230.231 6. E.230.236 6. E.230.237 6. E.230.238, 6.E.230.239 6.E.230.154 6.E.230.157 6. E.230.166, 6. E.230.169 6. E.230.172 6. E.230.175 6. E.230.240, 6.E.230.244 6. E.231.228 6. E.231.229 6. E.231.230, 6.E.231.231 6.E.231.236 6. E.231.237 6. E.231.238, 6. E.231.239 6. E.231.154 6. E.231.157 6. E.231.166, 6. E.231.169 6.E.231.172 6. E.231.175 6. E.231.240, 6. E.231.244 6. E.236.228 6. E.236.229 6. E.236.230 6. E.236.231 6. E.236.236 6. E.236.237 6. E.236.238 6. E.236.239 6. E.236.154 6. E.236.157 6. E.236.166 6. E.236.169 6. E.236.172 6.E.236.175 6. E.236.240 6. E.236.244 6. E.237.228 6. E.237.229 6.E.237.230 6. E.237.231 6. E.237.236 6. E.237.237 6.E.237.238 6. E.237.239 6. E.237.154 6. E.237.157 6. E.237.166 6. E .237.169 6. E.237.172 6. E.237.175 6. E.237.240 6. E.237.244 6. E.238.228 6. E.238.229 6. E.238.230 6. E.238.231 6. E.238.236 6.E.238.237 6.E.238.238 6. E.238.239 6. E.238.154 6. E.238.157 6.E.238.166 6. E.238.169 6. E.238.172 6. E.238.175 6.E.238.240 6. E.238.244 6. E.239.228 6. E.239.229 6. E.239.230 6. E.239.231 6. E.239.236 6. E.239.237 6. E.239.238 6. E.239.239 6. E.239.154 6. E.239.157 6. E.239.166 6. E.239.169 6. E.239.172 6.E.239.175 6. E.239.240 6. E.239.244 6. E.154.228 6. E .154.229 6. E.154.230 6. E.154.231 6. E.154.236 6.E.154.237 6. E.154.238 6. E.154.239 6.E.154.154 6. E.154.157 6.E.154.166 6.E.154.169 6. E.154.172 6. E.154.175 6. E.154.240 6. E.154.244 6. E.157.228 6. E.157.229 6. E.157.230 6.E.157.231 6. E.157.236 6.E.157.237 6. E.157.238 6. E.157.239 6. E.157.154 6. E .157.157 6.E.157.166 6.E.157.169 6. E .157.172 6.E.157.175 6. E.157.240 6. E.157.244 6. E.166.228 6. E.166.229 6. E.166.230 6. E.166.231 6. E.166.236 6. E.166.237 6. E.166.238 6. E.166.239 6. E.166.154 6. E.166.157, 6.E.166.166, 6. E , 166.169 6.E.166.172 6. E.166.175; 6.E.166.240, 6. E .166.244 6. E.169.228 6.E.169.229, 6.E.169.230, 6. E .169.231 6. E.169.236 6.E.169.237, ' 6.E.169.238 6. E , 169.239 6. E.169.154 6. E .169.157; 6. E .169.166 , 6. E .169.169 6. E.169.172 6.E.169.175; 6.E.169.240, 6. E .169.244 6. E.172.228 6. E.172.229, 6.E.172, 230, 6. E .172.231 6.E.172.236 6 ,?'.172.237, 6.E.172.238, 6.E.172.239 6. E.172.154 6.E.172.157, 6.E.172.166, 6. E .172.169 6. E.172.172 6.E.172.175, 6.E.172.240, 6.E.172.244 6. E.175.228 6.E.175.229, 6.E.175.230, 6.E.175.231 6. E.175.236 6.E.175.237, 6.E.175.238, 6.E.175.239 6.E.175.154 6. E .175.157, 6.E.175.166, 6. E .175.169 6. E.175.172 6. E.175.175, 6.E.175 , 240, 6. E .175.244 6. E.240.228 6.E.240.229, 6.E.240.230, 6.E.240.231 6. E.240.236 6.E.240.237, 6.E.240.238, 6.E.240.239 6. E.240.154 6.E.240.157, 6.E.240.166; 6.E.240.169 6. E.240.172 6. E.240.175, 6.E.240.240, 6.E.240.244 6. E.244.228 6.E.244.229, 6.E.244.230, 6. E .244.231 6. E.244.236 6. E.244.237, 6.E.244.238, 6.E.244.239 6. E .244.154 6. E.244.157, 6.E.244.166, 6. E .244.169 6.E.244.172 6. E.244.175; 6.E.244.240; 6 E.244 244; Profármacos de 6.G 6. G.228.228; 6. G.228.229; 6. G.228.230; 6. G .228.231 ; 6.G.228.236 6. G.228.237 6. G.228.238 6.G.228.239 6.G.228.154 6. G.228.157 6. G.228.166 6.G.228.169 6.G.228.172 6. G.228.175 6. G.228.240 6.G.228.244 6. G.229.228 6. G.229.229 6. G.229.230 6.G.229.231 6. G.229.236 6. G.229.237 6. G.229.238 6. G.229.239 6. G.229.154 6. G.229.157 6. G.229.166 6.G.229.169 6. G.229.172 6. G.229.175 6.G.229.240 6. G.229.244 6. G.230.228 6. G.230.229 G.G.230.230 6. G.230.231 6. G.230.236 6. G.230.237 6. G.230.238 6. G.230.239 6. G.230.154 6. G.230.157 6. G.230.166 6. G.230.169 6.G.230.172 6. G.230.175 6. G.230.240 6.G.230.244 6. G.231.228 6.G.231.229 6. G.231.230 6. G.231.231 6. G.231.236 6. G.231.237 6. G.231.238 6. G.231.239 6. G.231.154 6. G.231.157 6. G.231.166 6. G.231.169 6. G.231.172 6. G.231.175 6. G.231.240 6. G.231.244 6.G.236.228 6. G.236.229 6. G.236.230 6. G.236.231 6. G.236.236 6. G.236.237 6.G.236.238 6. G.236.239 6.G.236.154 6.G.236.157 6.G.236.166 6. G.236.169 6.G.236.172 6. G.236.175 6.G.236.240 6. G.236.244 6. G.237.228 6.G.237.229 6. G.237.230 6. G.237.231 6. G.237.236 6. G.237.237 6. G.237.238 6. G.237.239 6.G.237.154 6. G.237.157 6.G.237.166 6. G.237.169 6.G.237.172 6. G.237.175 6.G.237.240 6. G.237.244 6. G.238.228 6.G.238.229 6. G.238.230 6. G.238.231 6. G.238.236 6. G.238.237 6. G.238.238 6. G.238.239 6.G.238.154 6. G.238.157 6.G.238.166 6. G.238.169 6.G.238.172 6.G.238.175 6. G.238.240 6. G.238.244 6. G.239.228 6. G.239.229 6. G.239.230 6.G.239.231 6. G.239.236 6.G.239.237 6. G.239.238 6. G.239.239 6. G.239.154 6. G.239.157 6. G.239.166 6.G.239.169 6. G.239.172 6. G.239.175 6. G.239.240 6. G.239.244 6. G.154.228 6.G.154.229 6.G.154.230 6.G.154.231 6. G .154.236 6. G.154.237 6. G.154.238 6. G.154.239 6. G .154.154 6. G.154.157 6. G.154.166 6.G.154.169 6. G.154.172 6. G.154.175 6. G.154.240 6.G.154.244 6. G.157.228 6. G.157.229 6.G.157.230 6. G.157.231 6. G.157.236 6. G.157.237 6.G.157.238 6.G.157.239 6.G.157.154 6. G .157.157 6.G.157.166 6.G.157.169 6.G.157.172 6. G.157.175 6. G.157.240 6. G.157.244 6. G.166.228 6.G.166.229 6. G.166.230 6.G.166.231 6. G.166.236 6. G.166.237 6. G .166.238 6.G.166.239 6. G.166.154 6.G.166.157 6.G.166.166 6.G.166.169 6. G.166.172 6. G.166.175 6.G.166.240 6. G.166.244 6. G.169.228 6. G.169.229 6. G.169.230 6. G.169.231 6. G.169.236 6. G.169.237 6. G.169.238 6. G.169.239 6. G .169.154 6.G.169.157 6. G.169.166 6.G.169.169 6. G.169.172 6. G.169.175 6. G.169.240 6.G.169.244 6. G.172.228 6. G.172.229 6. G.172.230 6.G.172.231 6. G.172.236 6.G.172.237 6.G.172.238 6.G.172.239 6. G.172.154 6. G.172.157 6. G.172.166 6.G.172.169 6.G.172.172 6.G.172.175, 6.G.172.240; 6. G.172.244 6. G.175.228 6.G.175.229. 6.G.175. 230; 6. G.175.231 6. G.175.236 6. G.175.237, 6.G.175. 238; 6. G.175.239 6. G.175.154 6. G .175.157 6.G.175. 166; 6. G.175.169 6.G.175.172 6. G.175.175 6.G.175. 240; 6. G.175.244 6. G.240.228 6.G.240.229 6.G.240. 230; 6. G.240.231 6. G.240.236 6.G.240.237 6.G.240. 238; 6. G.240.239 6. G .240.154 6. G.240.157. 6.G.240.166; - 6. G.240.169 6.G.240.172 6.G.240.175 6.G.240. 240; 6. G.240.244 6. G.244.228 6.G.244.229 6.G.244. 230; 6. G.244.231 6. G.244.236 6.G.244.237 6.G.244. 238; 6. G.244.239 6. G.244.154 6. G.244.157 6.G.244. 166; 6. G.244.169 6.G.244.172 6. G.244.175; 6.G.244.240; 6 G.244.244; Profármacos de 6.1 6.1.228.228; 6.1.228.229; 6.1.228.230; 6.1.228.231 6.1.228.236 6.1.228.237 6.1.228.238 6.1.228.239 6. I .228.154 6.1.228.157 6.1.228.166 6.1.228.169 6.1.228.172 6.1.228.175 6.1.228.240 6.1.228.244 6.1.229.228 6.1.229.229 6.1.229.230 6.1.229.231 6.1.229.236 6.1.229.237 6. I .229.238 6. I .229.239 6.1.229.154 6.1.229.157 6.1.229.166 6.1.229.169 6.1.229.172 6.1.229.175 6.1.229.240 6.1.229.244 6.1.230.228 6.1.230.229 6.1.230.230 6.1.230.231 6.1.230.236 6.1.230.237 6.1.230.238 6.1.230.239 6. I .230.154 6.1.230.157 6.1.230.166 5.1.230.169 6. I .230.172 6.1.230.175 6.1.230.240 6. I .230.244 6.1.231.228 6.1.231.229 6.1.231.230 6.1.231.231 6.1.231.236 6.1.231.237 6.1.231.238 6.1.231.239 6.1.231.154 6.1.231.157 6.1.231.166 6.1.231.169 6. I .231.172 6.1.231.175 6.1.231.240 6.1.231.244 6.1.236.228 6.1.236.229 6.1.236.230 6.1.236.231 6.1.236.236 6.1.236.237 6.1.236.238 6.1.236.239 6.1.236.154 6.1.236.157 6.1.236.166 6.1.236.169 6.1.236.172 6.1.236.175 6.1.236.240 6.1.236.244 6.1.237.228 6.1.237.229 6.1.237.230 6.1.237.231 6.1.237.236 6.1.237.237 6.1.237.238 6.1.237.239 6.1.237.154 6.1.237.157 6.1.237.166 6.1.237.169 6.1.237.172 6.1.237.175 6.1.237.240 6.1.237.244 6.1.238.228 6.1.238.229 6.1.238.230 6.1.238.231 6.1.238.236 6. I .238.237 6.1.238.238 6.1.238.239 6.1.238.154 6. I .238.157 6.1.238.166 6.1.238.169 6.1.238.172 6.1.238.175 6.1.238.240 6.1.238.244 6.1.239.228 6.1.239.229 6.1.239.230 6.1.239.231 6.1.239.236 6.1.239.237 6.1.239.238 6.1.239.239 6.1.239.154 6.1.239.157 6.1.239.166 6.1.239.169 6.1.239.172 6.1.239.175 6.1.239.240 6.1.239.244 6.1.154.228 6.1.154.229 6.1.154.230 6.1.15 .231 6.1.154.236 6.1.154.237 6.1.154.238 6.1.154.239 6.1.154.154 6.1.154.157 6.1.154.166 6.1.154.169 6.1.154.172 6.1.154.175 6.1.154.240 6.1.154.244 6.1.157.228 6.1.157.229 6.1.157.230 6.1.157.231 6.1.157.236 6.1.157.237 6.1,157.238 6. I .157.239 6.1.157.154 6.1.157.157 6.1.157.166 6.1.157.169 6.1.157.172 6.1.157.175 6.1.157.240 6.1.157.244 6.1.166.228 6.1.166.229 6.1.166.230 6.1.166.231 6.1.166.236 6.1.166.237 6.1.166.238 6.1.166.239 6.1.166.154 6.1.166.157 6.1.166.166 6.1.166.169 6. I .166.172 6.1.166.175 6.1.166.240 6.1.166.244 6.1.169.228 6.1.169.229 6.1.169.230 6.1.169.231 6.1.169.236 6.1.169.237 6.1.169.238 6.1.169.239 6.1.169.154 6.1.169.157 6.1.169.166 6.1.169.169 6.1.169.172 6.1.169.175 6.1.169.240 6.1.169.244 6.1.172.228 6.1.172.229 6.1.172.230 6.1.172.231 6.1.172.236 6.1.172.237 6.1.172.238 6.1.172.239 6.1.172.154 6.1.172.157 6.1.172.166 6.1.172.169 6.1.172.172 6.1.172.175 6.1.172.240 6.1.172.244 6.1.175.228 6.1.175.229 6.1.175.230 6.1.175.231 6.1.175.236 6.1.175.237 6.1.175.238 6.1.175.239 6.1.175.154 6.1.175.157 6.1.175.166 6.1.175.169 6.1.175.172 6.1.175.175 6.1.175.240 6.1.175.244 6.1.240.228 6.1.240.229 6.1.240.230 6.1.240.231 6.1.240.236 6.1.240.237 6.1.240.238 6.1.240.239 6.1.240.154 6.1.240.157 6. I .240.166 6.1.240.169 6.1.240.172 6.1.240.175 6.1.240.240 6.1.240.244 6.1.244.228 6.1.244.229 6.1.244.230 6.1.244.231 6.1.244.236 6.1.244.237 6.1.244.238 6.1.244.239 6. I .244.154 6.1.244.157 6.1.244.166 6.1.244.169 6. I .244.172 1.244.175; 6.1.244.240; 6.1.244.244; Profármacos de 6.J 6. J.228.228; 6. J.228.229; 6. J.228.230; 6.J.228.231 6. J.228.236 6. J. 28.237 6. J.228.238 6. J.228.239 6. J.228.154 6. J.228.157 6. J.228.166 6.J.228.169 6. J.228.172 6. J.228.175 6. J.228.240 6. J.228.244 6. J.229.228 6. J.229.229 6. J.229.230 6. J.229.231 6. J.229.236 6. J.229.237 6. J.229.238 6. J.229.239 6. J.229.154 6. J.229.157 6. J.229.166 6. J.229.169 6. J.229.172 6. J.229.175 6. J.229.240 6. J.229.244 6. J.230.228 6.J.230.229 6. J.230.230 6. J.230.231 6. J.230.236 6.J.230.237 6.J.230.238 6.J.230.239 6. J.230.154 6.J.230.157 6.J.230.166 6.J.230.169 6. J.230.172 6.J.230.175 6.J.230.240 •6.J.230.244 6. J.231.228 6. J.231.229 6.'J.231.230 j 6. J.231.231 6. J.231.236 6. J.231.237 6.J.231.238, 6. J.231.239 6. J.231.154 6. J.231.157 6. J.231.166, 6.J.231.169 6. J.231.172 6. J.231.175 6. J.231.240, 6. J.231.244 6. J.236.228 6. J.236.229 6. J.236.230, 6. J.236.231 6. J.236.236 6. J.236.237 6. J.236.238, 6. J.236.239 6. J.236.154 6. J.236.157 6. J.236.166, 6. J.236.169 6. J 236.172 6. J.236.175 6. J.236.240 6. J.236.244 6. J 237.228 6. J.237.229 6. J.237.230 6. J.237.231 6. J 237.236 6. J.237.237 6. J.237.238 6. J.237.239 6. J 237.154 6. J.237.157 6. J.237.166 6. J.237.169 6. J 237.172 6. J.237.175 6. J.237.240 6. J.237.244 6. J 238.228 6. J.238.229 6. J.238.230 6. J.238.231 6. J 238.236 6. J.238.237 6. J.238.238 6. J.238.239 6. J 238.154 6. J.238.157 6. J.238.166 6. J.238.169 6. J 238.172 6. J.238.175 6. J.238.240 6. J.238.244 6. J 239.228 6. J.239.229 6. J.239.230 6. J.239.231 6. J 239.236 6. J.239.237 6. J.239.238 6. J.239.239 6. J 239.154 6. J.239.157 6. J.239.166 6. J.239.169 6. J 239.172 6. J.239.175 6. J.239.240 6. J.239.244 6. J 15 .228 6. J.154.229 6. J.154.230 6. J.154.231 6. J 154.236 6. J.154.237 6. J.154.238 6. J.154.239 6. J 154.154 6. J.154.157 6. J.154.166 6. J.154.169 6. J 154.172 6. J.154.175 6. J.154.240 6. J.154.244 6. J 157.228 6. J.157.229 6. J.157.230 6. J.157.231 6. J 157.236 6. J.157.237 6. J.157.238 6. J.157.239 6. J 157.154 6. J.157.157 6. J.157.166 6. J.157.169 6. J 157.172 6. J.157.175 6. J.157.240 6. J.157.244 6. J 166.228 6. J.166.229 6. J.166.230 6. J.166.231 6. J 166.236 6. J.166.237 6. J.166.238 6. J.166.239 6. J 166.154 6. J.166.157 6. J.166.166 6. J.166.169 6. J 166.172 6. J.166.175 6. J.166.240 6. J.166.244 6. J.169.228 6. J.169.229, 6. J.169.230 6. J .169.231 6. J.169.236 6. J.169.237, 6. J.169.238 6. J..169.239 6. J.169.154 6. J\169.157, 6. J.169.166, 6. J..169.169 6. J.169.172 6. J.169.175, 6. J.169.240 6. J..169.244 6. J.172.228 6. J.172.229, 6. J.172.230, 6. J..172.231 6. J.172.236 6. J.172.237 6. J.172.238, 6. J..172.239 6. J.172.154 6. J.172.157 6. J.172.166, 6. J..172.169 6. J.172.172 6. J.172.175 6. J.172.240, 6. J..172.244 6. J.175.228 6. J.175.229 6. J.175.230, 6. J..175.231 6. J.175.236 6. J.175.237 6. J.175.238 6. J..175.239 6. J.175.154 6. J.175.157 6. J.175.166, 6. J..175.169 6. J.175.172 6. J.175.175 6. J.175.240, 6. J..175.244 6. J.240.228 6. J.240.229 6. J.240.230, 6. J..240.231 6. J.240.236 6. J.240.237 6. J.240.238, 6. J..240.239 6. J.240.154 6. J.240.157 6. J.240.166, 6. J..240.169 6. J.240.172 6. J.240.175 6. J.240.240, 6. J.240.244 6. J.244.228 6. J.244.229 6. J.244.230; 6. J.244.231 6. J.244.236 6. J.24 .237 6. J.244.238, 6. J.244.239 6. J.244.154 6. J.244.157 6. J.244.166; 6. J.244.169 6. J.244.172 .244.175; 6.J .240; 6. J.244 244; Profármacos de 6.L 6. L.228.228; 6. L.228.229; 6. L.228.230; 6. L.228.231 6. L.228.236; 6. L.228.237; 6. L.228.238; 6. L.228.239 6. L.228.154; 6. L.228.157; 6. L.228.166; 6.L.228.169 6.L 228.172 6.L.228.175 6. L.228.240 6.L.228.244 6. L 229.228 6. L.229.229 6.L.229.230 6. L.229.231 6.L, 229.236 6. L.229.237 6. L.229.238 6. L.229.239 6.L.229.154 6. L.229.157 6. L.229.166 6. L.229.169 6. L , 229.172 6.L.229.175 6.L.229.240 6.L.229.244 6. L .230.228 6.L.230.229 6. L.230.230 6.L.230.231 6. L .230.236 6.L.230.237 6. L.230.238 6.L.230.239 6. L .230.154 6. L.230.157 6. L.230.166 6. L.230.169 6.L.230.172 6.L.230.175 6. L.230.240 6. L.230.244 6.L.231.228 6. L.231.229 6. L.231.230 6. L.231.231 6.L.231.236 6. L.231.237 6. L.231.238 6. L.231.239 6. L .231.154 6. L.231.157 6. L.231.166 6. L.231.169 6. L .231.172 6. L.231.175 6. L.231.240 6. L.231.244 6.L.236.228 6. L.236.229 6. L.236.230 6. L.236.231 6.L.236.236 6.L.236.237 6. L.236.238 6. L.236.239 6.L.236.154 6.L.236.157 6. L.236.166 6. L.236.169 6. L .236.172 6.L.236.175 6. L.236.240 6. L.236.244 6.L.237.228 6. L.237.229 6. L.237.230 6.L.237.231 6. L .237.236 6. L.237.237 6. L.237.238 6. L.237.239 6.L.237.154 6.L.237.157 6. L.237.166 6. L.237.169 6. L .237.172 6.L.237.175 6. L.237.240 6. L.237.244 6. L .238.228 6. L.238.229 6. L.238.230 6. L.238.231 6.L.238.236 6. L.238.237 6. L.238.238 6.L.238.239 6.L.238.154 6. L.238.157 6. L.238.166 6. L.238.169 6.L.238.172 6. L.238.175 6. L.238.240 6. L.238.244 6. L .239.228 6. L.239.229 6. L.239.230 6. L.239.231 6.L .239.236 6. L.239.237 6. L.239.238 6. L.239.239 6.L .239.154 6. L.239.157 6. L.239.166 6. L.239.169 6. L .239.172 6.L.239.175 6. L.239.240 6. L.239.244 6. L .15 .228 6. L.154.229 6.L.154.230 6.L.154.231 6.L .154.236 6. L.154.237 6.L.154.238 6.L.154.239 6. L .154.154 6. L.154.157 6.L.154.166 6. L.154.169 6.L .15 .172 6. L.154.175 6. L.154.240 6. L.154.244 6. L .157.228 6. L.157.229 6.L.157.230 6 ,L.157.231 6. L .157.236 6. L.157.237 6. L.157.238 6.L.157.239 6. L .157.154 6. L.157.157 6.L.157.166 6. L.157.169 6.L .157.172 6. L.157.175 6. L.157.240 6. L.157.244 6.L .166.228 6. L.166.229 6. L.166.230 6.L.166.231 6. L .166.236 6.L.166.237 6.L.166.238 6. L.166.239 6. L .166.154 6. L .166.157 6. L .166.166 6.L.166.169 6. L .166.172 6.L.166.175 6. L .166.240 6.L.166.244 6. L .169.228 6. L.169.229 6. L.169.230 6. L.169.231 6.L 169.236 6. L.169.237 6. L.169.238 6.L.169.239 6. L 169.154 6. L.169.157 6. L.169.166 6.L.169.169 6. L 169.172 6. L.169.175 6. L.169.240 6.L.169.244 6. L 172.228 6. L.172.229 6. L.172.230 6. L.172.231 6.L 172.236 6. L.172.237 6. L.172.238 6.L.172.239 6.L 172.154 6.L.172.157 6. L.172.166 6. L.172.169 6.L 172.172 6.L.172.175 6. L.172.240 6. L.172.244 6.L 175.228 6. L.175.229 6. L.175.230 6.L.175.231 6.L.175 236 5. L.175.237 6. L.175.238 6.L.175.239 6.L.175.154 5. L.175.157 6.L.175.166 6. L.175.169 6.L.175, 172 j . L .175.175 6. L.175.240 6.L.175.244 6.L.240 , 228 ; .L.240.229 6. L.240.230 6. L.240.231 6. L .240.236 J. L.240.237 6. L.240.238 6. L.240.239 6. L.240, 154 L.240.157 6. L .240.166 6. L.240.169 6.L.240 , 172 5. L.240.175 6. L.240.240 6. L.240.244 6.L.244.228 ? .L.244.229 6. L.244.230 6. L.244.231 6.L.244.236 5.L.244.237 6. L.244.238 6.L.244.239 6. L .244.154 ;. L.244.157 6. L.244.166 6. L.244.169 6.L.244.172 244.175; 6. L.244.240; 6. L.244.244; Profármacos de 6.0 6.0.228.228; 6.0.228.229; 6.0.228.230; 6.0.228.231 6.0.228.236 6.0.228.237 6.0.228.238, 6.0.228.239 6.O.228.154 6.0.228.157 6.0.228.166, 6.0.228.169 6.0.228.172 6.0.228.175 6.0.228.240 6.0.228.244 6.0.229.228 6.0.229.229 6.0.229.230 6.0.229.231 6.0.229.236 6.0.229.237 6.0.229.238, 6.0.229.239 6.0.229.154 6. O.229.157 6.0.229.166, 6.0.229.169 6.0.229.172 6.0.229.175 6. O.229.240 6.0.229.244 6.0.230.228 6. O.230.229 6.0.230.230, 6.0.230.231 6.0.230.236 6.0.230.237 6.0.230.238, 6.0.230.239 6. O.230.154 6.0.230.157 6.0.230.166, 6.0.230.169 6.0.230.172 6.0.230.175 6.0.230.240 6.0.230.244 6.0.231.228 6.0.231.229 6.0.231.230 6.0.231.231 6.0.231.236 6.0.231.237 6.0.231.238 6.0.231.239 6.0.231.154 6.0.231.157 6.0.231.166 6,0.231.169 6.0.231.172 6.0.231.175 6.0.231.240 6.0.231.244 6.0.236.228 6.0.236.229 6.0.236.230 6.0.236.231 6.0.236.236 6.0.236.237 6.0.236.238 6.0.236.239 6.0.236.154 6.0.236.157 6.0.236.166 6.0.236.169 6.0.236.172 6.0.236.175 6.0.236.240 6.0.236.244 6.0.237.228 6.0.237.229 6.0.237.230 6.0.237.231 6.0.237.236 6.0.237.237 6.0.237.238 6.0.237.239 6.0.237.154 6.0.237.157 6.0.237.166 6.0.237.169 6.0.237.172 6.0.237.175 6.0.237.240 6.0.237.244 6.0.238.228 6.0.238.229 6.0.238.230 6.0.238.231 6.0.238.236 6.0.238.237 6.0.238.238 6.0.238.239 6.0.238.154 6.0.238.157 6.0.238.166 6.0.238.169 6.0.238.172 6. O. 38.175 6.0.238.240 6.0.238.244 6.0.239.228 6.0.239.229 6.0.239.230 6.0.239.231 6.O.239.236 6.0.239.237 6.0.239.238 6.0.239.239 6.O.239.154 6.0.239.157 6.0.239.166 6.0.239.169 6.0.239.172 6.0.239.175 6.0.239.240 6.0.239.244 6.0.154.228 6. O.154.229 6. O.154.230 6.0.154.231 6.0.154.236 6.0.154.237 6.0.154.238 6.0.154.239 6.0.154.154 6.0.154.157 6.0.154.166 6.0.154.169 6.0.154.172 6.0.154.175 6.0.154.240 6.0.154.244 6.0.157.228 6.0.157.229 6.0.157.230 6.0.157.231 6.0.157.236 6.0.157.237 6.0.157.238 6.0.157.239 6.0.157.154 6.0.157.157 6.0.157.166 6.0.157.169 6.0.157.172 6.0.157.175 6.0.157.240 6.0.157.244 6.0.166.228 6.0.166.229 6.0.166.230 6.0.166.231 6.0.166.236 6. O.166.237 6.0.166.238 6.0.166.239 6.0.166.154 6.0.166.157 6.0.166.166 6.0.166.169 6.0..166.172 6.0.166.175 6.0.166.240 6.0.166.244 6.0..169.228 6.0.169.229 6.0.169.230 6.0.169.231 6.0..169.236 6.0.169.237 6.0.169.238 6.0.169.239 6.0..169.154 6.0.169.157 6.0.169.166 6.0.169.169 6.0..169.172 6.0.169.175 6.0.169.240 6.0.169.244 6.0..172.228 6.0.172.229 6.0.172.230 6.0.172.231 6.0..172.236 6.0.172.237 6.0.172.238 6.0.172.239 6.0..172.154 6.0.172.157 6.0.172.166 6.0.172.169 6.0..172.172 6.0.172.175 6.0.172.240 6.0.172.244 6.0..175.228 6.0.175.229 6.0.175.230 6.0.175.231 6.0..175.236 6.0.175.237 6.0.175.238 6.0.175.239 6.0..175.154 6.O.175.157 6.0.175.166 6.0.175.169 6.O..175.172 6.0.175.175 6.0.175.240 6.0.175.244 6.0..240.228 6.0.240.229 6.0.240.230 6.0.240.231 6.0..240.236 6.0.240.237 6.0.240.238 6. O.240.239 6.0..240.154 6.0.240.157 6.0.240.166 6.0.240.169 6.0..240.172 6.0.240.175 6.0.240.240 6.0.240.244 6.0..244.228 6.0.244.229 6.0.244.230 6.0.244.231 6.0.24 .236 6.0.244.237 6.0.244.238 6.0.244.239 6.0.244.154; 6.0.244.157; 6.0.244.166; 6.0.244.169; 6.0.244.172; 6.0.244.175; 6. O.244.240; 6.0.244.244; Profármacos de 6. P 6. P.228.228; 6. P.228.229; 6. P.228.230; 6. P.228.231 6.P.228.236 6.P.228.237 6. P.228.238 6.P.228.239 6. P.228.154 6.P.228.157 6. P.228.166 6. P.228.169 6. P.228.172 6. P.228.175 6.P.228.240 6.P.228.244 6. P.229.228 6. P.229.229 6. P.229.230 6. P.229.231 6. P.229.236 6. P.229.237 6.P.229.238 6. P.229.239 6. P.229.154 6. .229.157 6. P.229.166 6. P.229.169 6. P.229.172 6. P.229.175 6. P.229.240 6. P.229.244 6.P.230.228 6. P.230.229 6. P.230.230 6. P.230.231 6. P.230.236 6.P.230.237 6. P.230.238 6.P.230.239 6. P.230.154 6. P.230.157 6. P.230.166 6. P.230.169 6.P.230.172 6. P.230.175 6. P.230.240 6. P.230.244 6. P.231.228 6. P.231.229 6. P.231.230 6. P.231.231 6. P.231.236 6. P.231.237 6. P.231.238 6. P.231.239 6.P.231.154 6. P.231.157 6. P.231.166 6. P.231.169 6. P.231.172 6. P.231.175 6. P.231.240 6. P.231.244 6. P.236.228 6. .236.229 6. P.236.230 6. P.236.231 6.P.236.236 6. P.236.237 6. P.236.238 6. P.236.239 6. P.236.154 6. P.236.157 6. P.236.166 6. P.236.169 6. P.236.172 6. P.236.175 6. P.236.240 6. P.236.244 ß. P.237.228 ß. P.237.229 ß. P.237.230 6. P.237.231 0 6. P.237.236 6. P.237.237 6. P.237.238 6. P.237.239 6.P.237.154 6. P.237.157 6.P.237.166 6. P.237.169 6. P.237.172 6. P.237.175 6. P.237.240 6. P.237.244 6. P.238.228 6.P.238.229 6.P.238.230 6. P.238.231 6. P.238.236 6.P.238.237 6. P.238.238 6. P.238.239 6. P.238.154 6.P.238.157 6. P.238.166 6. P.238.169 6. P.238.172 6. P.238.175 6. P.238.240 6. P.238.244 6. P.239.228 6. .239. 29 6. P.239.230 6. P.239.231 6. P.239.236 6. P.239.237 6. P.239.238 6. P.239.239 6. P.239.154 6. P.239.157 6. P.239.166 6. P.239.169 6. P.239.172 6. P.239.175 6. P.239.240 6. P.239.244 6. P.154.228 6. P.154.229 6. P.154.230 6. P.154.231 6. P.154.236 6. P.154.237 6. P.154.238 6. .154.239 6. P.154.154 6. .154.157 6. P.154.166 6. P.154.169 6.P.154Í172 6. P.154.175 6. .154.240 6. P.154.244 6. P.157.228 6. P.157.229 6. P.157.230 6. P.157.231 6. P.157.236 6. P.157.237 6. P.157.238 6. P.157.239 6. P.157.154 6. P.157.157 6.P.157.166 6. P.157.169 6. P.157.172 6. P.157.175 6. P.157.240 6. P.157.244 6. P.166.228 6. P.166.229 6. P.166.230 6. P.166.231 6. P.166.236 6. P.166.237 6. P.166.238 6.P.166.239 6. P.166.154 6. P.166.157 6. P.166.166 6.P.166.169 6. P.166.172 6. P.166.175 6. P.166.240 6.P.166.244 6. P.169.228 6. P.169.229 6. P.169.230 6. P.169.231 6. P.169.236 6. P.169.237 6. P.169.238 ß. P.169.239 6. P.169.154 6. .169.157 6.P.169 , 166 6. P.169.169 6. P.169.172 6. P.169.175, 6.P.169.240 6. P.169.244 6. P.172.228 6. P.172.229, 6.P.172 ,230 6. P.172.231 6.P.172.236 6.P.172.237, 6.P.172 ,238 6. P.172.239 6. P.172.154 6. P.172.157, 6.P.172 , 166 6. P.172.169 6. P.172.172 6. P.172.175, 6.P.172 ,240 6. P.172.244 6. P.175.228 6. P.175.229, 6.P.175 ,230 6!P.175.231 6. P.175.236 6.P.175.237, 6.P.175.238 6. P.175.239 6. P.175.154 6. P.175.157, 6.P.175 , 166 6. P.175.169 6. P.175.172 6.P.175.175, 6.P.175.240 6. P.175.244 6.P.240.228 6. P.240.229, 6.P.240.230 6. P.240.231 6. P.240.236 6. P.240.237, 6.P.240.238 6. P.240.239 6. P.240.154 6. P.240.157, 6.P.240.166 6. P.240.169 6. P.240.172 6. P.240.175, 6.P.240.240 6.P.240.244 6. P.244.228 6. P.244.229, 6.P.244.230 6. P.244.231 6. P.244.236 6.P.244.237, 6.P.244.238 6. P.244.239 6. P.244.154 6. P.244.157, 6.P.244.166 6.P.244.169 6. P.244.172 6. P.244.175; 6.P 244.240; 6.P.244.244 Profármacos de 6.U 6. U.228.228; 6. U.228.229; 6. U.228.230; 6. U.228.231 6. U.228.236 6. U.228.237 6. U.228.238 6. U.228.239 6. U.228.154 6.U.228.157 6.U.228.166 6. U.228.169 6.U.228.172 6. U.228.175 6. U.228.240 6. U.228.244 6. U.229.228 6. U.229.229 6. U.229.230 6. U.229.231 6.U.229.236 6.U.229.237 6. U.229.238 6. U.229.239 6.U.229.154 6.U.229.157 6.U.229.166 6. U.229.169 6. U.229.172 6. U.229.175 6. U.229.240 6. U.229.244 6.U.230.228 6. U.230.229 6. U.230.230 6.U.230.231 6. U.230.236 6.U.230.237 6.U.230.238 6.U.230.239 6.U.230.154 6.U.230.157 6. U.230.166 6. U.230.169 6.U.230.172 6.U.230.175 6.U.230.240 6. U.230.244 6. U.231.228 6. U.231.229 6. U.231.230 6.U.231.231 6. U.231.236 6. U.231.237 6. U.231.238 6.U.231.239 6. U.231.154 6.U.231.157 6.U.231.166 6. U.231.169 6. U.231.172 6.U.231.175 6. U.231.240 6. U.231.244 6. U.236.228 6.U.236.229 6. U.236.230 6.U.236.231 6. U.236.236 6. U.236.237 6. U.236.238 6.U.236.239 6.U.236.154 6.U.236.157 6.U.236.166 6. U.236.169 6. U.236.172 6. U.236.175 6.U.236.240 6. U.236.244 6. U.237.228 6.U.237.229 6. U.237.230 6.U.237.231 6. U.237.236 6.U.237.237 6. U.237.238 6. U.237.239 6. U.237.154 6.U.237.157 6.U.237.166 6. U.237.169 6. U.237.172 6.U.237.175 6. U.237.240 6.U.237.244 6. U.238.228 6.U.238.229 6.U.238.230 6.U.238.231 6. U.238.236 6.U.238.237 6. U.238.238 6.U.238.239 6. U.238.154 6.U.238.157 6. U.238.166 6. U.238.169 6.U.238.172 6.U.238.175 6. U.238.240 6. U.238.244 6. U.239.228 6. U.239.229 6.U.239.230 6. U.239.231 6. U.239.236 6. U.239.237 6. U.239.238 6. U.239.239 6.U.239.154 6.U.239.157 6. U.239.166 6. U.239.169 6.U.239.172 6. U.239.175 6.U.239.240 6. U.239.244 6. U.154.228 6.U.154.229 6.U.154.230 6.U.154.231 6. U.154.236 6.U.154.237 6.U.154.238 6.U.154.239 6. U.154.154 6.U.154.157 6.U.154.166 6.U.154.169 6. U.154.172 6.U.154.175 6. U.154.240 6.U.154.244 6. U.157.228 6.U.157.229 6.U.157.230 6.U.157.231 6. U.157.236 6.U.157.237 6. U.157.238 6. U.157.239 6. U.157.154 6.U.157.157 6. U.157.166 6.U.157.169 6. U.157.172 6.U.157.175 6. U.157.240 6. U.157.244 6. U.166.228 6. U.166.229 6. U.166.230 6. U.166.231 6. U.166.236 6. U.166.237 6. U.166.238 6. U.166.239 6 ,U.166.154 6.U.166.157 6.U.166.166 6.U.166.169 6. U.156.172 6. U.166.175 6.U.166.240 6. U.166.244 6.U.169.228 6. U.169.229 6. U.169.230 6. U.169.231 6. U.169.236 6. U.169.237 6. U.169.238 6.U.169.239 6.U.169.154 6.U.169.157 6.U.169.166 6.U.169.169 6. U.169.172 6. U.169.175 6. U.169.240 6. U.169.244 6. U.172.228 6. U.172.229 6.U.172.230 6. U.172.231 6. U.172.236 6. U.172.237 6. U.172.238 6. U.172.239 6.U.172.154 6.U.172.157 6.U.172.166 6.U.172.169 6. U.172.172 6.U.172.175 6. U.172.240 6. U.172.244 6. U.175.228 6.U.175.229 6. U.175.230 6. U.175.231 6. U.175.236 6 ,U.175.237 6. U.175.238 6. U.175.239 6. U.175.154 6.U.175.157 6.U.175.166 6.U.175.169 6. U.175.172 6.U.175.175 6.U.175.240 6. U.175.244 6.U.240.228 6. U.240.229 6. U.240.230 6. U.240.231 6.U.240.236 6. U.240.237 6. U.240.238 6.U.240.239 6.U.240.154 6. U.240.157 6.U.240.166 6.U.240.169 6.U.240.172 6. U.240.175 6. U.240.240 6. U.240.244 6.U.244.228 6. U.244.229 6.U.244.230 6.U.244.231 6.U.244.236 6.U.244.237 6. U.244.238 6.U.244.239 6. U.244.154 6. U.244.157 6.U.244.166 6. U.244.169 6.U.244.172 .U.244.175; 6. U.244.240; 6. U.244.244; Profármacos de 6.W 6. W.228.228; 6. W.228.229; 6. W.228.230; 6. W.228.231 6.W.228.236 6. W.228.237 6. W.228.238, 6.W.228.239 6. W.228.154 6.W.228.157 6.W.228.166, 6. W.228.169 6.W.228.172 6. W.228.175 6. W.228.240, 6. W.228.244 6.W.229.228 6.W.229.229 6. W.229.230, 6.W.229.231 6. W.229.236 6. W.229.237 6. W.229.238, 6. W.229.239 6.W.229.154 6. W.229.157 6. W.229.166, 6. W.229.169 6.W.229.172 6. W.229.175 6. W.229.240, 6. W.229.244 6. W.230.228 6.W.230.229 6. W.230.230, 6. W.230.231 6. W.230.236 6.W.230.237 6. W.230.238, 6. W.230.239 6. W.230.154 6. W.230.157 6. W.230.166, 6. W.230.169 6.W.230.172 6. W.230.175 6. W.230.240 6.W.230.244 6. W.231.228 6. W.231.229 6. W.231.230 6. W.231.231 6. .231.236 6. .231.237 6. W.231.238 6. W.231.239 6.W.231.154 6. W.231.157 6. .231.166 6. W.231.169 6.W.231.172 6.W.231.175 6.W.231.240 6.W.231.244 6. W.236.228 6.W.236.229 6. W.236.230 6.W.236.231 6. W.236.236 6. W.236.237 6. W.236.238 6.W.236.239 6. W.236.154 6.W.236.157 6.W.236.166 6. W.236.169 6.W.236.172 6. W.236.175 6. W.236.240 6.W.236.244 6. W.237.228 6. W.237.229 6. W.237.230 6. W.237.231 6. .237.236 6. .237.237 6. W.237.238 6. W.237.239 6. W.237.154 6. .237.157 6. W.237.166 6. W.237.169 6. W.237.172 6. W.237.175 6. .237.240 6.W.237.244 6.W.238.228 6.W.238.229 6. W.238.230 6.W.238.231 6.W.238.236 6. W.238.237 6. W.238.238 6.W.238.239 6.W.238.154 6.W.238.157 6. W.238.166 6.W.238.169 6.W.238.172 6. W.238.175 6. .238.240 6. W.238.244 6. W.239.228 6. W.239.229 6. W.239.230 6. W.239.231 6. W.239.236 6. W.239.237 6. W.239.238 6. W.239.239 6. W.239.154 6.W.239.157 6. .239.166 6. W.239.169 6.W.239.172 6.W.239.175 6. W.239.240 6. W.239.244 6. W.154.228 6. W.154.229 6. W.154.230 6.W.154.231 6. W.154.236 6. W.154.237 6. W.154.238 6.W.154.239 6.W.154.154 6.W.154.157 6.W.154.166 6. W.154.169 6. W.154.172 6. W.154.175 6. .154.240 6.W.154.244 6. W.157.228 6. W.157.229 6. .157.230 6. W.157.231 6. W.157.236 6. .157.237 6. W.157.238 6. W.157.239 6. W.157.154 6. W.157.157 6. W.157.166 6. W.157.169 6.W.157.172 6.W.157.175 6.W.157.240 6. .157.244 6.TÑ.166.228 6. W.166.229 6.W.166.230 6. W.166.231 6. W.166.236 6.W.166.237 6.W.166.238 6. .166.239 6.W.166.154 6.W.166.157 6. .166.166 6.W.166.169 6. W.166.172 6. W.166.175 6.W.166.240 6. W.166.244 6. W.169.228 6. W.169.229 6.W.169.230 6. W.169.231 6. W.169.236 6.W.169.237 6.W.169.238 6.W.169.239 6. W.169.154 6.W.169.157 6.W.169.166 6. W.169.169 6. W.169.172 6. .169.175 6. .169.240 6. W.169.244 6. W.172.228 6. W.172.229 6.W.172.230 6. W.172.231 6. W.172.236 6.W.172.237 6. VI.172.238 6.W.172.239 6. W.172.154 6.W.172.157 6.W.172.166 6. W.172.169 6. .172.172 6.W.172.175 6.W.172.240 6. W.172.244 6. W.175.228 6. W.175.229 6.W.175.230 6. W.175.231 6. W.175.236 6. W.175.237 6.W.175.238 6. W.175.239 6.W.175.154 6. W.175.157 6.W.175.166 6. W.175.169 6.W.175.172 6. W.175.175 6.W.175.240 6. W.175.244 6. W.240.228 6.W.240.229 6.W.240.230 6. W.240.231 6. .240.236 6. .240.237 6.W.240.238 6. .240.239 6. .240.154 6.W.240.157 6.W.240.166 6. W.240.169 6.W.240.172 6.W.240.175 6.W.240.240 6. W.240.244 6. W.24 .228 6. W.244.229 6.W.244.230 6. W.244.231 6. W.244.236 6.W.244.237 6. .244.238 6. W.244.239 6.W.244.154 6. .244.157 6.W.244.166 6. W.244.169 6. W.244.172 6. W.244.175; 6.W 244.240; 6 .244 244; 07 Profármacos de 6. Y 6. Y.228.228; 6. Y.228.229; 6.Y.228.230; 6.Y.228.231 6.Y.228.236 6. Y.228.237 6.Y.228.238 6. Y.228.239 6.Y.228.154 6.Y.228.157 6. Y.228.166 6. Y.228.169 6. Y.228.172 6. Y.228.175 6. Y.228.240 6. Y.228.244 6. Y.229.228 6.Y.229.229 6. Y.229.230 6. Y.229.231 6.Y.229.236 6.Y.229.237 6. Y.229.238 6.Y.229.239 6.Y.229.154 6. Y.229.157 6. Y.229.166 6. Y.229.169 6.Y.229.172 6.Y.229.175 6. Y.229.240 6. Y.229.244 6. Y.230.228 6. Y.230.229 6. Y.230.230 6.Y.230.231 6.Y.230.236 6. Y.230.237 6. Y.230.238 6.Y.230.239 6. Y.230.154 6.Y.230.157 6. Y.230.166 6. Y.230.169 6.Y.230.172 6.Y.230.175 6. Y.230.240 6.Y.230.244 6. Y.231.228 6. Y.231.229 6. Y.231.230 6.Y.231.231 6. Y.231.236 6.Y.231.237 6. Y.231.238 6. Y.231.239 6.Y.231.154 6.Y.231.157 6. Y.231.166 6. Y.231.169 6. Y.231.172 6. Y.231.175 6. Y.231.240 6. Y.231.244 6. Y.236.228 6.Y.236.229 6. Y.236.230 6.Y.236.231 6. Y.236.236 6. Y.236.237 6. Y.236.238 6. Y.236.239 6. Y.236.154 6. Y.236.157 6. Y.236.166 6. Y.236.169 6. Y.236.172 6.Y.236.175 6. Y.236.240 6. Y.236.244 6. Y.237.228 6. Y.237.229 6. Y.237.230 6. Y.237.231 6. Y.237.236 6. Y.237.237 6. Y.237.238 6. Y.237.239 6.Y.237.154 6.Y.237.157 6. Y.237.166 6. Y.237.169 6. Y.237.172 6. Y.237.175 6. Y.237.240 6. Y.237.244 6.Y.238.228 6. Y.238.229 6. Y.238.230 6.Y.238.231 6. Y.238.236 6. Y.238.237 6. Y.238.238 6.Y.238.239 6.Y.238.154 6. Y.238.157 6.Y.238.166 6.Y.238.169 6.Y.238.172 6.Y.238.175 6. Y.238.240 6. Y.238.244 6. Y.239.228 6. Y.239.229 6. Y.239.230 6.Y.239.231 6. Y.239.236 6. Y.239.237 6. Y.239.238 6. Y.239.239 6.Y.239.154 6. Y.239.157 6. Y.239.166 6.Y.239.169 6.Y.239.172 G. Y.239.175 6. Y.239.240 6. Y.239.244 6. Y.154.228 6. Y.15 .229 6. Y.154.230 6.Y.154.231 6. Y.154.236 6. Y.154.237 6. Y.154.238 6.Y.154.239 6.Y.154.154 6.Y.154.157 6.Y.154.166 6. Y.154.169 6.Y.154.172 6. Y.154.175 6.Y.154.240 6.Y.154.244 6. Y.157.228 6. Y.157.229 6.Y.157.230 6.Y.157.231 6. Y.157.236 6. Y.157.237 6. Y.157.238 6. Y.157.239 6. Y.157.154 6. Y.157.157 6. Y.157.166 6. Y.157.169 6.Y.157.172 6.Y.157.175 6. Y.157.240 6.Y.157.244 6. Y.166.228 6. Y.166.229 6. Y.166.230 6. Y.166.231 6. Y.166.236 6. Y.166.237 6. Y.166.238 6.Y.166.239 6.Y.166.154 6.Y.166.157 6.Y.166.166 6.Y.166.169 6. Y.166.172 6.Y.166.175 6. Y.166.240 6.Y.166.244 6. Y.169.228 6. Y.169.229 6. Y.169.230 6.Y.169.231 6.Y.169.236 6. Y.169.237 6. Y.169.238 6. Y.169.239 6. Y.169.154 6. Y.169.157 6. Y.169.166 6. Y.169.169 6.Y.169.172 6. Y.169.175 6. Y.169.240 6. Y.169.244 6. Y.172.228 6. Y.172.229 6. Y.172.230 6. Y.172.231 6.Y.172.236 6. Y.172.237 6.Y.172.238; 6. Y.172.239 6.Y.172.154 6.Y.172.157 6.Y.172 .166; 6. Y.172.169 6. Y.172.172 6.Y.172.175 6.Y.172 .240; 6.Y.172.244 6. Y.175.228 6. Y.175.229 6.Y.175 .230; 6. Y.175.231 6. Y.175.236 6. Y.175.237 6.Y.175 .238; 6. Y.175.239 6.Y.175.154 6.Y.175.157 6.Y.175 .166; 6. Y.175.169 6. Y.175.172 6. Y.175.175 6. Y.175 .240; 6. Y.175.244 6. Y.240.228 6. Y.240.229 6. Y.240 .230; 6. Y.240.231 6.Y.240.236 6.Y.240.237 6.Y.240 .238; 6. Y.240.239 6. Y.240.154 6.Y.240.157 6.Y.240 .166; 6. Y.240.169 6.Y.240.172 6.Y.240.175 6.Y.240 .240; 6. Y.240.244 6. Y.244.228 6. Y.244.229 6.Y.244 .230; 6. Y.244.231 6. Y.244.236 6. Y.244.237 6. Y.244 .238; 6. Y.244.239 6. Y.244.154 6. Y.244.157 6.Y.244 .166; 6. Y.244.169 6. Y.244.172 6. Y.244.175; 6. Y.244.240; 6. Y.244.244; Profármacos de 7.7AH 7.AH.4.157; 7.AH.4.158; 7.AH.4.196; 7.AH.4.223 7.AH.4.240 7.AH.4.244 7.AH.4.243 7.AH.4.247 7.AH.5.157 7.AH.5.158 7.AH.5.196 7.AH.5.223 7.AH.5.240 7.AH.5.244 7.AH.5.243 7.AH.5.247 7.AH.7.157 7.AH.7.158 7.AH.7.196 7. AH.7.223 7.AH.7.240 7. AH.7.244 7.AH.7.243 7.AH.7.247 7. AH.15.157 7. AH.15.158 AH.15.196 .AH.15.223 7. AH.15.240 7.AH.15.244 AH.15.243 .AH.15.247 7.AH.16.157 7. AH.16.158 AH.16.196 . AH .16.223 7.AH 16.240 7.AH .16.244 7.AH.16.243 7.AH.16.247 7.AH 18.157 7.AH .18.158 7.AH.18.196 7.AH.18.223 7.AH 18.240 7.AH .18.244 7.AH.18.243 7.AH.18.247 7.AH 26.157 7.AH .26.158 7.AH.26.196 7.AH.26.223 7.AH 26.240 7.AH .26.244 7.AH .26.243 7.AH.26.247 7.AH 27.157 7.AH .27.158 7.AH.27.196 7.AH.27.223 7.AH 27.240 7.AH .27.244 7.AH.27.243 7.AH.27.247 7.AH 29.157 7.AH .29.158 7.AH.2 .196 7.AH.29.223 7.AH 29.240 7.AH .29.244 7.AH.29.243 7.AH.29.247 7.AH 54.157 7.AH .54.158 7.AH.54.196 7.AH.54.223 7.AH 54.240 7.AH .54.244 7.AH.54.243 7.AH.54.247 7.AH 55.157 7.AH .55.158 7.AH.55.196 7.AH.55.223 7.AH ,55.240 7.AH .55.244 7.AH.55.243 7.AH.55.247 7.AH ,56.157 7.AH .56.158 7.AH.56.196 7.AH.56.223 7.AH ,56.240 7.AH.56.244 7.AH.56.243 7.AH.56.247 7.AH , 157.157 7.AH..157.158 7.AH.157.196 7.AH.157.223 7.AH .157.240 7.AH..157.244 7.AH.157.243 7.AH.157.247 7.AH ,196.157 7.AH..196.158 .AH.196.196 7.AH.196.223 7.AH , 196.240 7.AH.196.244 7.AH.196.243 7.AH.196.247 7.AH .223.157 7.AH.223.158 7.AH.223.196 7.AH.223.223 7.AH ,223.240 7.AH.223.244 7.AH.223.243 7.AH.223.247 7.AH ,240.157 7.AH.240.158 7.AH.240.196 7.AH.240.223 7.AH ,240.240 7.AH.240.244 7.AH.240.243 7.AH.240.247 7.AH ,244.157 7.AH.244.158 7.AH.244.196 7.AH.244.223 7.AH ,244.240 7.AH.244.244 7.AH.244.243 7.AH.244.247 7. AH.247.157; 7. AH .247.158 ; 7. AH .247.196 ; 7. AH.247.223 ; 7.AH.247.240; 7. AH .247.244 ; 7. AH .247.243 ; 7. H .247.247 ; Profármacos de 7.AJ 7. A J .4 157; 7. AJ.4.158; 7. AJ.4.196; 7.AJ.4.223 7.AJ.4.240 7. AJ.4.244; 7. AJ.4.243; 7. AJ.4.247 7.AJ.5.157 7.AJ.5.158 7.AJ.5.196; 7.AJ.5.223; 7.AJ.5.240 7.AJ.5.244 7.AJ.5.243 7.AJ.5.247; 7.AJ.7.157; 7.AJ.7.158 7.AJ.7.196 7.AJ.7.223 7.AJ.7.240; 7.AJ.7.244; 7.AJ.7.243 7.AJ.7.247 7. AJ.15.157 7.AJ.15.158 7. AJ.15.196; 7.AJ.15.223 7. AJ.15.240 7. AJ.15.244 7.AJ.15.243; 7.AJ.15.247 7.AJ.16.157 7.AJ.16.158 7. AJ.16.196; 7.AJ.16.223 7.AJ.16.240 7. AJ.16.244 7.AJ.16.243; 7.AJ.16.247 7. AJ.18.157 7.AJ.18.158 7. AJ.18.196; 7.AJ.18.223 7. AJ.18.240 7. AJ.18.244 7. AJ.18.243; 7.AJ.18.247 7.AJ.26.157 7. AJ.26.158 7. AJ.26.196; 7. AJ.26.223 7. AJ.26.240 7.AJ.26.244 7. AJ.26.243; 7. AJ.26.247 7.AJ.27.157 7.AJ.27.158 7.AJ.27.196; 7. AJ.27.223 7.AJ.27.240 7. AJ.27.244 7.AJ.27.243 ; 7.AJ.27.247 7. AJ.29.157 7. AJ.29.158 7.AJ.29.196; 7.AJ.29.223 7.AJ.29.240 7. AJ.29.244 7. AJ.29.243; 7.AJ.29.247 7.AJ.54.157 7. AJ.54.158 7.AJ.54.196; 7. AJ.54.223 7. AJ.54.240 7. AJ.54.244 7. AJ.54.243; 7.AJ.54.247 7. AJ.55.157 7.AJ.55.158 7.AJ.55.196; 7. AJ.55.223 7. AJ.55.240 7. AJ.55.244 7. AJ.55.243; 7. AJ.55.247 7. AJ.56.157; 7.AJ.56.158; 7.AJ.56.196 7. AJ.56.223 7. A J .56.240; 7. AJ.56.244; 7. AJ.56.243 7.AJ.56.247 7.AJ.157.157 7.AJ.157.158 7.AJ.157.196 7. AJ.157.223 7. AJ.157.240 7. AJ.157.244 7. AJ.157.243 7.AJ.157.247 7.AJ.196.157 7.AJ.196.158 7.AJ.196.196 7.AJ.196.223 7. AJ.196.240 7. AJ.196.244 7. AJ.196.243 7. AJ.196.247 7. AJ.223.157 7. AJ.223.158 7.AJ.223.196 7. AJ.223.223 7. AJ.223.240 7. AJ.223.244 7. AJ.223.243 7. AJ.223.247 7.AJ.240.157 7.AJ.240.158 7. AJ.240.196 7. AJ.240.223 7. AJ.240.240 7. AJ.240.244 7. AJ.240.243 7. AJ.240.247 7. AJ.244.157 7.AJ.244.158 7. AJ.244.196 7. AJ.244.223 7. AJ.244.240 7. AJ.244.244 7. AJ.244.243 7. AJ.244.247 7. AJ.247.157 7.AJ.247.158 7.AJ.247.196 7. AJ.247.223 7. AJ.247.240 7.AJ.247.244; 7. AJ .247.243 ; 7.AJ.247.247 ; Profármacos de 7.A 7. AN.4.157; 7.AN. .158; 7.AN.4.196; 7.AN.4.223 7.AN.4.240, 7.AN.4.244; 7.AN.4.243; 7.AN.4.247; 7.AN.5.157 7.AN.5.158, 7.AN.5.196; 7.AN.5.223; 7.AN.5.240; 7.AN.5.244 7.AN.5.243, 7.AN.5.247; 7.AN.7.157; 7.AN.7.158; 7.AN.7.196 7.AN.7.223, 7.AN.7.240; 7.AN.7.244; 7.AN.7.243; 7.AN.7.247 7.AN.15.157; 7. N.15.158; 7. AN.15.196; 7. AN.15.223 7. AN.15.240; 7. AN.15.244; 7. AN.15.243; 7. AN.15.247 7.AN.16.157; 7. AN.16.158; 7. AN.16.196; 7. AN.16.223 7. AN.16.240; 7. AN .16.244; 7. N.16.243; 7. AN.16.247 7.AN .18.157 7.AN.18.158 7.AN.18.196 7.AN.18.223 7.AN .18.240 7. AN.18.244 7. AN.18.243 7.AN.18.247 7.AN .26.157 7. AN.26.158 7. AN.26.196 7. AN.26.223 7.AN .26.240 7. AN.26.244 7. AN.26.243 7. AN.26.247 7.AN .27.157 7. AN.27.158 ' 7. AN.27.196 7.AN.27.223 7.AN .27.240 7. AN.27.244 7.AN.27.243 7.AN.27.247 7.AN..29.157 7.AN.29.158 7. AN.29.196 7. AN.29.223 7.AN..29.240 7. AN.29.244 7.AN.29.243 7. AN.29.247 7.AN..54.157 7.AN.54.158 7. AN.54.196 7. N.54.223 7.AN..54.240 7. AN.54.244 7.AN.5 .243 7.AN.54.247 7.AN..55.157 7. AN.55.158 7.AN.55.196 7.AN.55.223 7.AN..55.240 7.AN.55.244 7.AN.55.243 7.AN.55.247 7.AN..56.157 7. AN .56.158 7.AN.56.196 7.AN.56.223 7. AN..56.240 7. AN.56.244 7. AN.56.243 7. AN.56.247 7.AN..157.157 7.AN.157.158 7.AN.157.196 7. AN.157.223 7.AN..157.240 7. AN.157.244 7. AN.157.243 7.AN.157.247 7.AN..196.157 7. AN.196.158 7.AN.196.196 7. AN.196.223 7.AN..196.240 7. AN.196.244 7. AN.196.243 7.AN.196.247 7.AN..223.157 7.AN.223.158 7.AN.223.196 7. AN.223.223 7.AN..223.240 7.AN.223.244 7. AN.223.243 7.AN.223.247 7. AN..240.157 7. AN.240.158 7.AN.240.196 7.AN.240.223 7. AN..240.240 7.AN.240.244 7. AN.240.243 7. AN.240.247 7.AN..244.157 7. AN.244.158 7.AN.244.196 7.AN.244.223 7.AN..244.240 7. AN.244.244 7. AN.244.243 7.AN.244.247 7.AN.247.157 7. AN.247.158 7. AN.247.196 7.AN.247.223 7. A .247.240; 7. A .247.244; 7. A .247.243; 7.AN.247.247 ; Profármacos de 7.AP 7.AP.4 157; 7.AP. .158; 7.AP.4.196; 7. AP.4.223 7.AP.4.240; 7.AP.4.244; 7.AP 243 7. AP .4 247 7. AP.5.15.7 7.AP.5.158; 7.AP.5.196; 7.AP 223 7. AP .5 240 7.AP.5.244 7.AP.5.243 ; 7.AP.5.247; 7.AP 157 7.AP.7 158 7.AP.7.196 7. AP.7.223; 7.AP.7.240; 7.AP 244 7.AP.7 243 7. AP.7.247 7.AP.15.157 7. AP.15.158 7.AP.15.196 7. AP.15.223 7.AP.15.240 7.AP.15.244 7. AP.15.243 7. AP.15.247 7. AP .16.15 7. AP.16.158 7. AP.16.196 7.AP.16.223 7. AP.16.240 7. AP.16.244 7. AP.16.243 7.AP.16.247 7.AP.18.157 7.AP.18.158 7.AP.18.196 7.AP.18.223 7.AP.18.240 7. AP.18.244 7. AP.18.243 7.AP.18.247 7. AP.26.157 7.AP.26.158 7. AP.26.196 7. AP.26.223 7. AP .26.240 7. P.26.244 7. AP.26.243 7.AP.26.247 7.AP.27.157 7.AP ..27.158 7. AP.27.196 7. AP.27.223 7.AP.27.240 7.AP.27.244 7. AP.27.243 7. AP.27.247 7. AP.29.157 7.AP.29.158 7. AP.29.196 7. AP.29.223 7. AP.29.240 7.AP.29.244 7. AP.29.243 7. AP.29.247 7. AP.54.157 7.AP.54.158 7. AP.54.196 7.AP.54.223 7.AP.54.240 7. AP.54.244 7. AP.54.243 7.AP.54.247 7. AP.55.157 7. AP.55.158 7. AP .55.196 7. AP.55.223 7.AP.55.240 7. AP.55.244 7. AP.55.243 7. AP.55.247 7. AP.56.157 7.AP.56.158 7. AP.56.196 7. AP.56.223 7. AP.56.240; 7. AP.56.244; 7.AP.56.243; 7.AP.56.247 7.AP.157.157 7.AP.157.158; 7.AP.157.196; 7.AP.157.223 7.AP.157.240 7. AP.157.244; 7.AP.157.243; 7. AP.157.247 7. AP .196.157 7. AP.196.158; 7.AP.196.196; 7.AP.196.223 7.AP.196.240 7. A .196.244 ; 7. AP.196.243; 7. AP.196.247 7.AP.223.157 7.AP.223.158; 7. AP.223.196; 7. AP.223.223 7.AP.223.240 7.AP.223.244; 7. AP.223.243 ; 7. AP.223.247 7.AP.240.157 7. P.240.158; 7. AP.240.196 ; 7. P.240.223 7.AP.240.240 7.AP.240.244; 7. AP.240.243; 7.AP.240.247 7. AP.244.157 7.AP.244.158; 7. AP.244.196; 7.AP.244.223 7.AP.244.240 7.AP.244.244; 7. AP.244.243; 7.AP.244.247 7.AP.247.157 7. AP.247.158; 7.AP.247.196; 7. AP.247.223 7. AP.247.240 AP.247.244; 7 .247.243; 7.AP 247.247; Profármacos de 7.AZ 7.AZ.4.157; 7.AZ.4.158; 7.AZ.4.196; 7.AZ.4.223 7.AZ.4.240 7. AZ.4.244 7.AZ.4.243; 7.AZ.4.247 7.AZ.5.157 7.AZ.5.158 7.AZ.5.196 7.AZ.5.223; 7.AZ.5.240 7.AZ.5.244 7.AZ.5.243 7.AZ.5.247 7.AZ.7.157; 7.AZ.7.158 7.AZ.7.196 7.AZ.7.223 7.AZ.7.240 7.AZ.7.244; 7.AZ.7.243 7.AZ.7.247 7.AZ.15.157 7.AZ.15.158 7.AZ.15.196 7.AZ.15.223 7. AZ.15.240 7. AZ.15.244 7. AZ.15.243 7. AZ.15.247 7.AZ.16.157 7. AZ.16.158 7. AZ.16.196 7.AZ.16.223 7. AZ.16.240; 7.AZ.16.244; 7. AZ.16.243 7. AZ.16.247 7. AZ.18.157; 7. AZ.18.158; 7. AZ.18.196; 7.AZ.18.223 7.AZ.18.240 7.AZ .18.244 7. AZ.18.243 7.AZ.18.247 7.AZ.26.157 7.AZ .26.158 7. AZ.26.196 7. AZ.26.223 7.AZ.26.240 7.AZ .26.244 7. AZ.26.243 7.AZ.26.247 7.AZ.27.157 7.AZ .27.158 7.AZ.27.196 7. AZ.27.223 7.AZ.27.240 7.AZ .27.244 7. AZ.27.243 7.AZ.27.247 7.AZ.29.157 7.AZ .29.158 7.AZ.29.196 7.AZ.29.223 7.AZ.29.240 7.AZ .29.244 7.AZ.29.243 7. AZ.29.247 7.AZ.54.157 7.AZ .54.158 7. AZ.54.196 7.AZ.54.223 7.AZ.54.240 7.AZ .54.244 7.AZ.54.243 7.AZ.54.247 7.AZ.55.157 7.AZ .55.158 7. AZ.55.196 7.AZ.55.223 7.AZ.55.240 7.AZ .55.244 7. AZ.55.243 7. AZ.55.247 7.AZ.56.157 7.AZ .56.158 7.AZ.56.196 7. AZ.56.223 7.AZ.56.240 7.AZ .56.244 7. AZ.56.243 7. AZ.56.247 7.AZ.157.157 7.AZ.157.158 7.AZ.157.196 7.AZ.157.223 7.AZ.157.240 7.AZ.157.244 7. AZ.157.243 7. AZ.157.247 7.AZ.196.157 7.AZ.196.158 7.AZ .196.196 7. AZ.196.223 7.AZ.196.240 7.AZ.196.244 7. Z.196.243 7. AZ.196.247 7.AZ.223.157 7.AZ.223.158 7.AZ.223.196 7. AZ.223.223 7.AZ.223.240 7.AZ.223.244 .AZ.223.243 7.AZ.223.247 7.AZ.240.157 7.AZ.240.158 7. AZ.240.196 7.AZ.240.223 7.AZ.240.240 7.AZ.240.244 7.AZ.240.243 7.AZ.240.247 7.AZ.244.157 7.AZ.244.158 7. AZ.244.196 7. AZ.244.223 7.AZ.244.240 7.AZ.244.244 7.AZ .244.243 7. AZ.244.247 7.AZ.247.157 7.AZ.247.158 7. AZ.247.196 7. AZ.247.223 7. AZ.247.240 7. AZ.247.244; 7.AZ.247.243; 7.AZ 247.247; Profármacos de 7.BF 7.BF. .157; 7. BF.4.158; 7.BF.4.196; 7.BF.4.223 7.BF.4.240 7. BF.4.244; 7. BF .4 243 7.BF.4 247 7.BF.5.157 7.BF.5.158 7.BF.5.196; 7.BF.5 223 7.BF.5 240 7.BF.5.244 7..BF.5.243 7.BF.5.247; 7.BF.7 157 7.BF.7 158 7.BF.7.196 7.BF.7.223 7.BF.7.240; 7. BF.7 244 7.BF.7 243 7. BF.7.247 7.BF.15.157 7. BF.15.158 7.BF.15.196 7.BF.15.223 7. BF .15.240 7. BF.15.244 7.BF.15.243 7. BF.15.247 7. BF.16.157 7.BF.16.158 7. BF.16.196 7.BF.16.223 7. BF.16.240 7. BF.16.244 7. BF.16.243 7.BF.16.247 7.BF.18.157 7. BF.18.158 7.BF.18.196 7.BF.18.223 7.BF.18.240 7. BF.18.244 7. BF.18.243 7.BF.18.247 7.BF.26.157 7.BF.26.158 7.BF.26.196 7.BF.26.223 7. BF.26.240 7.BF.26.244 7. BF.26.243 7. BF.26.247 7. BF.27.157 7.BF.27.158 7. BF.27.196 7. BF.27.223 7. BF.27.240 7.BF.27.244 7. BF.27.243 7. BF.27.247 7. BF.29.157 7. BF.29.158 7. BF.29.196 7. BF.29.223 7. BF.29.240 7. BF.29.244 7. BF.29.243 7.BF.29.247 7.BF.54.157 7.BF.54.158 7.BF.54.196 7. BF.54.223 7. BF.54.240 7. BF.54.244 7. BF.54.243 7.BF.54.247 7.BF.55.157 7.BF.55.158 7. BF.55.196 7. BF.55.223 7. BF.55.240 7. BF.55.244 7. BF.55.243 7. BF.55.247 7. BF.56.157 7.BF.56.158 7. BF.56.196 7.BF.56.223 7. BF.56.240 7.BF.56.244 7. BF.56.243 7. BF.56.247 7. BF.157.157; 7. BF.157.158; 7. BF.157.196 7. BF.157.223 7.BF.157.240 7. BF.157.244; 7. BF.157.243; 7. BF.157.247 7. BF .196.157 7. BF.196.158; 7. BF.196.196; 7. BF.196.223 7. BF.196.240 7. BF.196.244; 7. BF.196.243; 7. BF.196.247 7.BF.223.157 7.BF.223.158; 7.BF.223.196; 7.BF.223.223 7. BF.223.240 7. BF.223.244; 7. BF.223.243 ; 7. BF.223.247 7. BF.240.157 7. BF.240.158; 7. BF.240.196; 7. BF.240.223 7. BF.240.240 7.BF.240.244 ; 7.BF.240.243 ; 7. BF.240.247 7. BF.244.157 7. BF.244.158; 7.BF.244.196; 7. BF.244.223 7. BF.244.240 7. BF.244.244; 7. BF.244.243; 7.BF.244.247 7. BF.247.157 7.BF.247.158; 7. BF.247.196; 7. BF.247.223 7. BF.247.240 BF.247.244; 7 .247.243; 7.BF.247.247; Profármacos de 7. CI 7.CI.4 157; 7.CI .4.158; 7.CI.4.196; 7.CI .4.223 7.CI.4.240 7.CI.4.244 7.CI.4.243 .CI .4.247 7.CI.5.157 7.CI.5.158 7.CI .5.196 7.CI.5.223 7.CI .5.240 7.CI.5.244 7.CI.5.243 7.CI.5.247 7.CI .7.157 7.CI.7.158 7. CI .7.196 7.CI.7.223 7.CI.7.240; 7.CI.7.244; 7.CI.7.243; 7.C17.247 7. CI.15.157 7.CI .15.158 7.CI .15.196 7. CI.15.223 7. CI.15.240 7. CI.15.244 7. CI .15.243 7. CI.15.247 7.CI.16.157 7. CI.16.158 7.CI .16.196 7. CI.16.223 7. CI.16.240 7. CI.16.244 7. CI.16.243 7. CI.16.247 7.CI.18.157 7. CI.18.158 7. CI.18.196 7. CI.18.223 7. CI.18.240 7. CI.18.244 7. CI.18.243 7. CI.18.247 7. CI.26.157 7. CI.26.158 7. CI.26.196 7. CI.26.223 7.CI, 26.240 7. CI .26.244 7. CI.26.243 7.CI .26.247 7.CI, 27.157 7. CI.27.158 7. CI.27.196, 7. CI.27.223 7.CI.27.240 7.CI .27.244 7. CI.27.243, 7. CI.27.247 7. CI .29.157 7. CI.29.158 7. CI.29.196, 7. CI.29.223 7.CI, 29.240 7.CI .29.244 7. CI.29.243 7. CI.29.247 7.CI.54.157 7.CI .54.158 7. CI.54.196 7. CI.54.223 7.CI.54.240 7. CI.54.244 7. CI.54.243 7. CI.54.247 7.CI, 55.157 7. CI .55.158 7. CI.55.196 7. CI .55.223 7.CI.55.240 7. CI.55.244 7. CI.55.243 7.CI .55.247 7.CI.56.157 7. CI.56.158 7.CI .56.196, 7.CI .56.223 7.CI.56.240 7.CI .56.244 7. CI.56.243, 7. CI.56.247 7.CI.157.157 7. CI.157.158 7. CI.157.196, 7. CI.157.223 7.CI.157.240 7. CI.157.244 7. CI.157.243 . 7. CI.157.247 7.CI .196.157 7. CI.196.158 7. CI.196.196; 7. CI.196.223 7.CI .196.240 7. CI.196.244 7. CI.196.243 7. CI .196.247 7.CI .223.157 7.CI .223.158 7.CI .223.196, 7. CI .223.223 7.CI.223.240 7. CI.223.244 7. CI.223.243, 7. CI.223.247 7.CI .240.157 7.CI .240.158 7.CI .240.196, 7. CI.240.223 7.CI .240.240 7. CI.240.244 7. CI.240.243, 7.CI .240.247 7.CI .244.157 7. CI.244.158 7. CI.244.196, 7. CI.244.223 7.CI .244.240 7.CI.244.244 7. CI.244.243, 7. CI.244.247 7.CI.247.157 7. CI.247.158 7. CI.247.196, 7. CI.247.223 7.CI.247.240 7. CI.247.244; 7.CI.247.243; 7.CI 247.247; Profármacos de 7. CO 7. CO .4 157; 7.C0.4.158; 7.C0.4.196; 7.CO.4.223 7.CO.4.240 7.C0.4.244; 7.C0.4.243; 7.C0.4.247 7.C0.5.157 7.C0.5.158 7.C0.5.196; 7.C0.5 223; 7.C0.5 240 7.C0.5.244 7.CO.5.243 7.C0.5.247; 7.C0.7 157; 7.C0.7 158 7.C0.7.196 7.C0.7.223 7.CO.7.240; 7.C0.7 244; 7.C0.7 243 7.CO.7.247 7. CO.15.157 7.CO.15.158 7.CO.15.196 7. CO.15.223 7. CO.15.240 7. CO.15.244 7. CO.15.243 7. CO.15.247 7.CO.16.157 7.CO.16.158 7.CO.16.196 7.CO.16.223 7. CO.16.240 7. CO.16.244 7. CO.16.243 7. CO.16.247 7.CO.18.157 7.CO.18.158 7. CO.18.196 7. CO.18.223 7. CO.18.240 7.CO.18.244 7. CO .18.243 7.CO.18.247 7. CO.26.157 7. CO.26.158 7.C0.26.196 7. CO.26.223 7. CO.26.240 7. CO.26.244 7. CO.26.243 7. CO.26.247 7. CO.27.157 7. CO.27.158 7. CO.27.196 7. CO.27.223 7.CO.27.240 7. CO.27.244 7. CO.27.243 7. CO.27.247 7. CO.29.157 7. CO.29.158 7. CO.29.196 7. CO.29.223 7. CO.29.240 7. CO.29.244 7. CO.29.243 7. CO.29.247 7.CO.54.157 7.CO.54.158 7.CO.5 .196 7.CO.54.223 7. CO.54.240 7. CO.54.244 7. CO.54.243 7.CO.54.247 7. CO.55.157 7.C0.55.158 7. CO.55.196 7. CO.55.223 7. CO.55.240 7. CO.55.244 7. CO.55.243 7. CO.55.247 7. CO.56.157 7. CO.56.158 7. CO.56.196 7. CO.56.223 7. CO.56.240 7. CO.56.244 7. CO.56.243 7. CO.56.247 7.C0.157.157; 7. CO .157.158 ; 7. CO.157.196 7. CO.157.223 7. CO.157.240; 7. CO .157.244 ; 7. CO.157.243 7. CO.157.247 7.CO.196.157 ; 7. CO .196.158 ; 7. CO.196.196 7. CO.196.223 7. CO.196.240; 7. CO .196.244 ; 7. CO.196.243 7. CO.196.247 7.C0.223.157; 7. CO .223.158 ; 7. CO.223.196 7. CO.223.223 7.CO.223.240 ; 7. CO .223.244 ; 7. CO.223.243 7.CO.223.247 7.CO.240.157; 7. CO .240.158 ; 7. CO.240.196 7. CO.240.223 7.CO.240.240; 7. CO .240.244 ; 7. CO.240.243 7. CO.240.247 7.C0.244.157; 7. CO .244.158 ; 7. CO .244.196 7. CO.244.223 7. CO.244.240; 7. CO .244.244 ; 7. CO.244.243 7. CO.244.247 7.C0.4.157; 7.C0.4.158; 7.C0.4.196; 7.C0.4. 7.C0.4.240 7.C0.4.244; 7.C0.4.243; 7.C0.4.247; Profármacos de 8.AH 8.AH.4 157; 8.AH.4.158; 8.AH.4.196; 8.AH.4.223 8.AH.4.240 8.AH.4.244 8.AH.4.243 8.AH.4.247 8.AH.5.157 8.AH.5.158 8.AH .5.196 8.AH.5.223 8.AH.5.240 8.AH.5.244 8.AH.5.243 8.AH.5.247 8.AH .7.157 8.AH.7.158 8.AH.7.196 8.AH.7.223 8.AH.7.240 8.AH.7.244 8.AH.7.243 8.AH.7.247 8.AH.15.157 8.AH.15.158 8.AH.15.196 8.AH.15.223 8.AH.15.240 8.AH.15.244 8.AH.15.243 8.AH.15.247 8. AH .16.157 8.AH .16.158 8.AH.16.196 8. AH .16.223 8.AH.16.240 8.AH.16.244 8.AH.16.243 8. AH.16.247 8.AH.18.157 8.AH.18.158 8.AH .18.196 8. H.18.223 8.AH.18.240 8.AH.18.244 8.AH.18.243 8.AH.18.247 8. AH.26.157 8.AH.26.158 8.AH .26.1 6 8. AH.26.223 8.AH.26.240 8.AH.26.244 8.AH.26.243 8.AH.26.247 8.AH.27.157 8.AH.27.158 8.AH.27.196 8.AH.27.223 8.AH.27.240 8.AH.27.244 8.AH.27.243 8.AH.27.247 8.AH.29.157 8.AH .29.158 8.AH.29.196 8.AH.29.223 8.AH.29.240 8.AH.29.244 8.AH.29.243 8.AH.29.247 8.AH.54.157 8.AH.54.158 8.AH.54.196 8.AH.54.223 8.AH.54.240 8.AH.54.244 8.AH.54.243 8.AH.5 .247 8.AH.55.157 8.AH .55.158 8.AH .55.196 8.AH.55.223 8.AH.55.240 8.AH.55.244 8. H.55.243 8.AH.55.247 8.AH.56.157 8.AH.56.158 8.AH.56.196 8.AH.56.223 8.AH.56.240 8.AH.56.244 8.AH.56.243 8.AH.56.247 8.AH.157.157 8.AH.157.158 8.AH.157.196, 8.AH.157.223 8.AH.157.240 8.AH.157.244 8.AH.157.243, 8.AH.157.247 8.AH.196.157 8.AH.196..158 8.AH.196.196, 8.AH.196.223 8.AH.196.240 8.AH.196.244 8.AH.196.243 8.AH.196.247 8.AH.223.157 8.AH.223.158 8.AH.223.196, 8.AH.223.223 8.AH.223.240 8.AH.223.244 8.AH.223.243 8.AH.223.247 8.AH.240.157 8.AH.240.158 8.AH.240.196 8.AH.240.223 8.AH.240.240 8.AH.240.244 8.AH.240.243 8.AH.240.247 8.AH.244.157 8.AH.244.158 8.AH.244.196, 8.AH.244.223 8.AH.244.240 8.AH.244.244 8.AH.244.243 8.AH.244.247 8.AH.247.157 8.AH.247.158 8. H.247.196, 8.AH.247.223 8.AH.247.240 AH.247.244; 8.AH.247.243; 8.AH.247.247; Profármacos de 8.AJ .AJ.4.157; 8.AJ.4.158; 8. AJ.4.196; 8.AJ.4.223 8.AJ.4.240 8. AJ.4.244; 8. AJ.4 243 8. A J .4 247 8.AJ.5.157 8.AJ.5.158 8.AJ.5.196; 8.AJ.5 223 8. A J .5 240 8.AJ.5.244 8.AJ.5.243 8.AJ.5.247; 8.AJ.7 157 8. A J .7 158 8.AJ.7.196 8.AJ.7.223 8.AJ.7.240; 8.AJ.7 244 8.AJ.7 243 8.AJ.7.247 8.AJ.15.157 8.AJ.15.158 8.AJ.15.196 8. AJ.15.223 8. AJ.15.240 8. J .15.244 8. A J .15.243 8.AJ.15.247 8.AJ.16.157 8. AJ.16.158 8. AJ.16.196 8. AJ.16.223 8. AJ.16.240 8.AJ.16.244 8.AJ.16.243 8. AJ.16.247 8.AJ.18.157 8. AJ.18.158 8.AJ.18.196 8.AJ.18.223 8. J.18.240 8.AJ.18.244 8.AJ.18.243 8.AJ.18.247 8. A J .26.157 8.AJ.26.158 8.AJ.26.196 8. A J .26.223 8. AJ.26.240 8.AJ.26.244 8.AJ.26.243 8. AJ.26.247 8. AJ.27.157 8.AJ.27.158 8.AJ.27.196 8. AJ.27.223 8. AJ.27.240 8.AJ.27.244 8. AJ.27.243 8. AJ.27.247 8. AJ.29.157 8.AJ.29.158 8. AJ.29.196 8.AJ.29.223 8. AJ.29.240 8. AJ.29.244 8. AJ.29.243 8. AJ.29.247 .AJ.54.157 8. AJ.54.158 8. AJ.54.196 8. J.54.223 8.AJ.54.240 8.AJ.54.244 8. AJ.54.243 8.AJ.54.247 .AJ.55.157 8.AJ.55.158 8.AJ.55.196 8. AJ.55.223 . AJ.55.240 8. AJ.55.244 8. AJ.55.243 8. AJ.55.247 . AJ.56.157 8. AJ.56.158 8. AJ.56.196 8.AJ.56.223 . AJ.56.240 8. J.56.244 8. AJ.56.243 8. AJ.56.247 . AJ.157.157; 8. AJ.157.158; 8. AJ.157.196 8. AJ .157.223 8.AJ.157.240 8.AJ.157.244; 8. AJ.157.243; 8. AJ.157.247 8.AJ.196.157 8. AJ.196.158; 8.AJ.196.196; 8.AJ.196.223 8.AJ.196.240 8.AJ.196.244; 8. AJ.196.243; 8. AJ.196.247 8.AJ.223.157 8.AJ.223.158; 8.AJ.223.196; 8. AJ.223.223 8.AJ.223.240 8. AJ.223.244; 8.AJ.223.243 ; 8. AJ.223.247 8.AJ.240.157 8.AJ.240.158; 8.AJ.240.196; 8.AJ.240.223 8.AJ.240.240 8.AJ.240.244; 8. AJ.240.243; 8. AJ.240.247 8.AJ.244.157 8. J.244.158; 8.AJ.244.196; 8. AJ.244.223 8.AJ.244.240 8.AJ.244.244; 8. AJ.244.243 ; 8. AJ.244.247 8.AJ.247.157 8. AJ.247.158; 8. AJ.247.196; 8. AJ.247.223 8.AJ.247.240 AJ.247.244; 8 .247.243; 8.AJ 247.247; Profármacos de 8.A .AN.4.157; 8.AN.4.158; 8. AN.4.196; 8.AN.4.223 8.AN.4.240, 8.AN.4.244; 8.AN.4 243; 8.AN.4.247 8.AN.5.157 8. AN.5.158, 8.AN.5.196; 8.AN.5 223; 8.AN.5.240 8.AN.5.244 8.AN.5.243, 8.AN.5.247; 8.AN.7 157; 8.AN.7.158 8.AN.7.196 8.AN.7.223, 8.AN.7.240; 8.AN.7 244; 8.AN.7.243 8.AN.7.247 8. AN.15.157; 8.AN.15.158 8. AN.15.196 8.AN.15.223 8. AN.15.240; 8.AN.15.244 8. AN.15.243 8.AN.15.247 8.AN.16.157; 8. AN.16.158 8.AN.16.196 8.AN.16.223 8.AN.16.240; 8. AN.16.244 8. AN.16.243 8. AN.16.247 8. AN.18.157; 8.AN.18.158 8.AN; 18.196 8.AN.18.223 8.AN.18.240; 8.AN.18.244 8.AN.18.243 8.AN.18.247 8. AN.26.157; 8. AN.26.158 8.AN.26.196 8.AN.26.223 8. N.26.240 8.AN.26.244 8. AN.26.243 8. AN.26.247 8. AN.27.157 8.AN.27.158 8.AN.27.196 8.AN.27.223 8.AN.27.240 8. AN.27.244 8.AN.27.243 8. AN.27.247 8.AN.29.157 8.AN.29.158 8. N.29.196 8.AN.29.223 8.AN.29.240 8. AN.29.244 8. N.29.243 8.AN.29.247 8.AN.54.157 8.AN.54.158 8.AN.54.196 8.AN.54.223 8.AN.54.240 8.AN.54, 244 8. AN.54.243 8. AN.54.247 8. AN.55.157 8. N.55.158 8. AN.55.196 8. AN.55.223 8.AN.55.240 8.AN.55.244 8. AN.55.243 8. AN.55.247 8.AN.56.157 8. AN.56.158 8. N.56.196 8.AN.56.223 8. AN.56.240 8.AN.56.244 8. AN.56.243 8.AN.56.247 8. AN.157.157 8.AN.157.158 8. AN.157.196 8.AN.157.223 8.AN.157.240 8. N.157.244 8. AN.157.243 8.AN.157.247 8. N.196.157 8. AN.196.158 8. .196.196 8. AN.196.223 8.AN.196.240 8. AN.196.244 8. AN.196.243 8.AN.196.247 8. AN.223.157 8.AN.223.158 8.AN.223.196 8.AN.223.223 8.AN.223.240 8.AN.223.244 8.AN.223.243 8.AN.223.247 8. AN.240.157 8.AN.240.158 8.AN.240.196 8. AN.240.223 8.AN.240.240 8.AN.240.244 8.AN.240.243 8. N.240.247 8.AN.244.157 8.AN.244.158 8.AN.244.196 8. AN.244.223 8.AN.244.240 8.AN.244.244 8.AN.24 .243 8. AN.244.247 8. AN.247.157 8. AN.247.158 8. AN.247.196 8. AN.247.223 8.AN.247.240 AN.247.244; 8.AN.247.243; 8.AN 247.247; Profármacos de 8.AP 8.AP.4 157; .AP.4.158 ; .AP.4.196 ; 8.AP.4.223 8.AP.4.240 8.AP.4.244; 8.AP.4 .243 8.AP.4.247 8.AP.5.157 8.AP.5.158 8.AP.5.196; 8.AP.5.223 8.AP .5 240 8.AP.5.244 8.AP.5.243 8.AP.5.247; 8.AP.7.157 8.AP .7 158 8.AP.7.196 8.AP.7.223 8.AP.7.240; 8.AP.7.244 8.AP.7 243 8.AP.7.247 8.AP.15.157 8.AP.15.158 8.AP.15.196 8.AP.15.223 8. .15.240 8.AP.15.244 8.AP.15.243 8.AP.15.247 8.AP.16.157 8.AP.16.158 8.AP.16.196 8.AP.16.223 8.AP.16.240 8.AP.16.244 8.AP.16.243 8.AP.16.247 8.AP.18.157 8.AP.18.158 8.AP .18.196 8.AP .18.223 8.AP.18.240 8.AP.18.244 8.AP.18.243 8.AP.18.247 8.AP.26.157 8.AP.26.158 8.AP.26.196 8.AP.26.223 8.AP.26.240 8.AP.26.244 8.AP.26.243 8.AP.26.247 8.AP.27.157 8.AP.27.158 8.AP.27.196 8.AP.27.223 8.AP.27.240 8.AP.27.244 8.AP.27.243 8.AP.27.247 8.AP.29.157 8.AP.29.158 8.AP.29.196 8.AP.29.223 8.AP.29.240 8.AP.29.244 8.AP.29.243 8.AP.29.247 8.AP.54.157 8.AP.54.158 8.AP.5 .196 8.AP.54.223 8.AP.54.240 8.AP.54.244 8.AP.54.243 8.AP.54.247 8.AP.55.157 8.AP.55.158 8.AP.55.196 8.AP.55.223 8.AP.55.240 8.AP.55.244 8.AP.55.243 8.AP.55.247 8.AP.56.157 8.AP.56.158 8.AP.56.196 8.AP.56.223 8.AP.56.240 8.AP.56.244 8.AP.56.243 8.AP.56.247 8.AP.157.157; 8.AP .157.158 ; 8.AP.157.196 8.AP .157.223 8.AP .157.2 0 8.AP.157.244; 8. P.157.243; 8.AP.157.247 8.AP .196.157 8.AP.196.158; 8.AP.196.196; 8.AP.196.223 8.AP .196.240 8.AP.196.244; 8.AP.196.243 ; 8.AP.196.247 8.AP.223.157 8.AP.223.158; 8.AP.223.196; 8.AP.223.223 8.AP.223.240 8.AP.223.244; 8.AP.223.243; 8.AP.223.247 8.AP.240.157 8.AP.240.158; 8.AP.240.196; 8.AP.240.223 8.AP.240.240 8.AP.240.244; 8.AP.240.243; 8.AP.240.247 8.AP.244.157 8.AP.244.158; 8.AP.244.196; 8.AP.244.223 8.AP.244.240 8.AP.24 .244; 8.AP.244.243; 8.AP.244.247 8.AP.247.157 8.AP.247.158; 8.AP.247.196; 8.AP.247.223 8.AP.247.240 AP.247.244; 8 .247.243; 8.AP 247.247; Profármacos de 8.AZ .AZ.4.157; 8.AZ.4.158; 8.AZ.4.196; 8.AZ.4.223 8.AZ.4.240 8.AZ.4.244; 8.AZ.4 243; 8.AZ.4.247 8.AZ.5.157 8.AZ.5.158 8.AZ.5.196; 8.AZ.5 223; 8.AZ.5.240 8.AZ.5.244 8.AZ.5.243 8.AZ.5.247; 8.AZ.7 157; 8.AZ.7.158 8.AZ.7.196 8.AZ.7.223 8.AZ.7.240; 8.AZ.7 244; 8.AZ.7.243 8.AZ.7.247 8.AZ.15.157 8.AZ.15.158; 8.AZ.15.196 8.AZ.15.223 8.AZ.15.240 8.AZ.15.244; 8.AZ.15.243 8.AZ.15.247 8.AZ.16.157 8.AZ.16.158; 8.AZ.16.196 8.AZ.16.223 8.AZ.16.240 8.AZ.16.244; 8.AZ.16.243 8.AZ.16.247 8.AZ.18.157 8.AZ.18.158; 8.AZ.18.196 8.AZ.18.223 8.AZ.18.240 8.AZ.18.244; 8.AZ.18.243 8.AZ.18.247 8.AZ.26.157 8.AZ.26.158; 8.AZ .26.196 8.AZ.26.223 8.AZ, 26.240 8. AZ.26.244 8. AZ.26.243 8. AZ.26.247 8.AZ.27.157 8. AZ.27.158 8. AZ.27.196, 8.AZ.27.223 8.AZ.27.240 8. AZ.27.244 8. AZ.27.243 8. AZ.27.247 8.AZ, 29.157 8. A .29.158 8. Z.29.196, 8. AZ.29.223 8. AZ .29.240 8. AZ.29.244 8.AZ .29.243 8. AZ .29.247 8.AZ, 54.157 8.AZ.54.158 8.AZ.54.196, 8. AZ.54.223 8.AZ, 54.240 8.AZ.54.244 8.AZ.54.243, 8.AZ.54.247 8.AZ.55.157 8. AZ.55.158 8. AZ.55.196. 8. Z.55.223 8.AZ.55.240 8.AZ.55.244 8. AZ.55.243, 8.AZ.55.247 8.AZ.56.157 8. AZ.56.158 8. AZ.56.196, 8. A .56.223 8.AZ.56.240 8.AZ.56.244 8. AZ.56.243, 8.AZ.56.247 8.AZ.157.157 8. AZ.157.158 8.AZ.157.196 8. AZ.157.223 8. AZ .157.240 8. AZ.157.244 8.AZ.157.243 8.AZ.157.247 8.AZ.196.157 8. AZ .196.158 8.AZ.196.196, 8. AZ .196.223 8.AZ.196.240 8.AZ.196.244 8. AZ.196.243 8. AZ .196.247 8.AZ.223.157 8.AZ.223.158 8.AZ.223.196, 8.AZ.223.223 8.AZ.223.240 8. AZ .223.244 8.AZ.223.243, 8.AZ.223.247 8.AZ.240.157 8.AZ.240.158 8. AZ.240.196, 8. AZ.240.223 8.AZ.240.240 8.AZ.240.244 8.AZ.240.243, 8.AZ.240.247 8.AZ.244.157 8.AZ.244.158 8. AZ.244.196, 8. AZ.244.223 8.AZ.244.240 8.AZ.244.244 8. AZ.244.243, 8. AZ.244.247 8.AZ.247.157 8. AZ.247.158 8.AZ.247.196, 8.AZ.247.223 8.AZ.247.240 8.AZ.247.244; 8 .247.243; 8.AZ 247.247; Profármacos de 8. BF .BF. .157; .BF.4.158; 8.BF.4.196; 8.BF.4.223 8. BF.4.240; 8. BF.4.244 8.BF.4 243 8.BF.4 247 8.BF.5.157 8.BF.5.158; 8.BF.5.196 8.BF.5 223 8. BF .5 240 8.BF.5.244 8.BF.5.243; 8.BF.5.247 8. BF .7 157 8. BF .7 158 8.BF.7.196 8.BF.7.223; 8.BF.7.240 8. BF .7 244 8. BF .7 243 8.BF.7.247 8. BF.15.157 8. BF.15.158 8. BF.15.196 8.BF.15.223 8. BF.15.240 8. BF.15.244 8. BF.15.243 8.BF.15.247 8. BF.16.157 8.BF.16.158 8.BF.16.196 8.BF.16.223 8. BF.16.240 8. BF.16.244 8. BF.16.243 8.BF.16.247 8.BF.18.157 8.BF.18.158 8.BF.18.196 8.BF.18.223 , 8.BF.18.240 8.BF.18.244 8. BF.18.243 8.BF.18.247 8. BF.26.157 8.BF.26.158, 8. BF.26.196 8.BF.26.223 8.BF.26.240 8.BF.26.244 8. BF.26.243 8. BF.26.247 8. BF.27.157 8.BF.27.158 8. BF.27.196 8.BF.27.223 8. BF.27.240 8.BF.27.244 8. BF.27.243 8.BF.27.247 8. BF.29.157 8. BF.29.158 8. BF.29.196 8. BF.29.223 8.BF.29.240 8.BF.29.244 8.BF.29.243 8. BF.29.247 8.BF.54.157 8.BF.54.158 8.BF.54.196 8.BF.54.223 8.BF.54.240 8. BF.54.244 8.BF.54.243 8.BF.54.247 8.BF.55.157 8.BF.55.158 8.BF.55.196 8.BF.55.223 8'. BF.55.240. 8. BF.55.244 8. BF.55.243 8. BF.55.247 8.BF.56.157, 8. BF.56.158 8. BF.56.196 8. BF.56.223 8.BF.56.240, 8.BF.56.244 8. BF .56.243 8.BF.56.247 8. BF.157.157; 8. BF.157.158; 8.BF.157.196 8. BF.157.223 8.BF.157.240 8.BF.157.244 8.BF.157.243 8.BF.157.247 8.BF.196.157 8. BF.196.158 8. BF .196.196, 8.BF.196.223 8.BF.196.240 8. BF.196.244 8. BF.196.243 8. BF.196.247 8.BF.223.157 8.BF.223.158 8.BF.223.196, 8. BF.223.223 8.BF.223.240 8.BF.223.244 8.BF.223.243 8. BF.223.247 8 - BF.240.157 8.BF.240.158 8.BF.240.196, 8. BF.240.223 8.BF.240.240 8.BF.240.244 8.BF.240.243 8.BF.24Ó .247 8.BF.244.157 8.BF.244.158 8.BF.244.196, 8. BF.244.223 8.BF.244.240 8.BF.244.244 8.BF.244.243, 8. BF.244.247 8.BF.247.157 8.BF.247.158 8.BF.247.196, 8. BF.247.223 8.BF.247.240 8. BF.247.244; 8.BF.247.243; 8.BF, 247.247; Profármacos de 8.CI 8.CI .4.157; 8.CI.4.158; 8.CI.4.196; 8.CI .4.223 8.CI.4.240 .CI.4.244; 8. CI .4 243; 8.CI.4.247 8.CI.5.157 8.CI .5.158 .CI.5.196; 8. CI .5 223; 8.CI.5.240 8.CI .5.244 8.CI.5.243 .CI.5.247; 8.CI.7 157; 8.CI.7.158 8.CI.7.196 8.CI .7.223 .CI.7.240; 8.CI.7 244; 8.CI.7.243 8.CI .7.247 8. CI.15.157 8.CI .15.158, 8.CI .15.196 8.CI .15.223 8. CI.15.240 8. CI.15.244, 8. CI.15.243 8. CI.15.247 8.CI .16.157 8. CI.16.158, 8. CI.16.196 8. CI.16.223 8. CI.16.240 8. CI.16.244, 8. CI.16.243 8. CI.16.247 8.CI .18.157 8.CI .18.158, 8.CI .18.196 8. CI.18.223 8. CI.18.240 8.CI .18.244, 8. CI.18.243 8. CI.18.247 8. CI.26.157 8.CI .26.158, 8.CI .26.196 8. CI. 6.223 8.CI 26.240 8.CI .26.244 8.CI .26.243 8. CI.26.247 8.CI 27.157 8. CI.27.158 8.CI .27.196, 8.CI .27.223 8.CI 27.240 8.CI .27.244 8. CI.27.243 8. CI.27.247 8.CI 29.157 8. CI.29.158 8. CI.29.196; 8. CI.29.223 8.CI 29.240 8.CI.29.244 8. CI.29.243 8.CI .29.247 8.CI 54.157 8.CI .54.158 8.CI .54.196, 8. CI.54.223 8.CI 54.240 8. CI.54.244 8. CI.54.243 8.CI .54.247 8 ;ci 55.157 8. CI.55.158 8. CI.55.196, 8. CI.55.223 8.CI 55.240 8. CI.55.244 8. CI.55.243, 8. CI.55.247 8.CI 56.157 8. CI.56.158 8. CI.56.196, 8. CI.56.223 8.CI 56.240 8. CI.56.244 8.CI .56.243 8. CI.56.247 8.CI 157.157 8. CI.157.158 8. CI.157.196; 8. CI.157.223 8.CI 157.240 8.CI .157.244 8. CI.157.243 8. CI.157.247 8.CI 196.157 8.CI .196.158 8.CI .196.196; 8. CI.196.223 8.CI 196.240 8. CI.196.244 8. CI.196.243 8. CI.196.247 8.CI 223.157 8.CI .223.158 8.CI .223.196, 8. CI.223.223 8.CI 223.240 8. CI.223.244 8. CI.223.243 8. CI.223.247 8.CI 240.157 8.CI .240.158 8. CI.240.196 8. CI.240.223 8.CI 240.240 8.CI .240.244 8. CI.240.243 8. CI.240.247 8.CI 244.157 8.CI .244.158 8. CI.244.196; 8. CI.244.223 8.CI 244.240 8.CI .244.244 8.CI .244.243 8. CI.244.247 8.CI 247.157 8. CI.247.158 8. CI.247.196, 8. CI.247.223 8.CI 247.240 CI.247.244; 8.CI.247.243; 8. CI 247.247; Profármacos de 8. CO . CO. .157; 8. CO.4.158; 8.CO.4.196 ; 8.CO.4.223 8. C0.4.240 8. CO.4.244; 8. CO.4 243 8. CO .4 247 8.C0.5.157 8.C0.5.158 8.C0.5.196; 8.C0.5 223 8. CO .5 240 8.C0.5.244 8.C0.5.243 8.C0.5.247; 8. CO .7 157 8. CO .7 158 8. CO.7.196 8.CO.7.223 8.CO.7.240; 8.C0.7 244 ¦8. CO .7 243 8.CO.7.247 8.CO.15.157 8. CO.15.158 8.CO.15.196 8.CO.15.223 8.CO.15.240 8. CO.15.244 8. CO.15.243 8.CO.15.247 8. CO.16.157 8. CO.16.158 8. CO.16.196 8. CO.16.223 8. CO.16.240 8.CO.16.244 8. CO.16.243 8. CO.16.247 8.CO.18.157 8. CO.18.158 8.CO.18.196 8.CO.18.223 8.CO.18.240 8. CO.18.244 8. CO.18.243 8.CO.18.247 8.C0.26.157 8. CO .26.158 8. CO .26.196 8. CO.26.223 . CO.26.240 8. CO.26.244 8.CO.26.243 8.CO.26.247 . CO.27.157 8.CO.27.158 8.C0.27.196 8. CO.27.223 . CO.27.240 8. CO.27.244 8. CO.27.243 8. CO.27.247 . CO.29.157 8. CO.29.158 8. CO.29.196 8.CO.29.223 . CO.29.240 8. CO.29.244 8.C0.29.243 8. CO.29.247 . CO.54.157 8.CO.54.158 8.CO.54.196 8. CO.54.223 .CO.54.240 8.CO.54.244 8. CO.54.243 8. CO.54.247 .CO.55.157 8.C0.55.158 8. CO.55.196 8. CO.55.223 . CO.55.240 8.CO.55.244 8. CO.55.243 8. CO.55.247 . CO.56.157 8.C0.56.158 8.CO.56.196 8.CO.56.223 . CO.56.240 8. CO.56.244 8.CO.56.243 8.CO.56.247 . CO.157.157; 8. CO.157.158; 8. CO.157.196 8. CO.157.223 8. CO.157.240 8. CO.157.244; •8.C0.157.243; 8. CO.157.247 8. CO .196.157 8. CO.196.158; 8.CO.196.196; 8. CO.196.223 8. CO.196.240 8.CO.196.244; 8. CO.196.243; 8. CO.196.247 8. CO.223.157 8.C0.223.158; 8.CO.223.196 ; 8. CO.223.223 8. CO.223.240 8.CO.223.244; 8. CO.223.243; 8.CO.223.247 8.CO.240.157 8.CO.240.158; 8.CO.240.196; 8. CO.240.223 8. CO .2 0.2 0 8.CO.240.244; 8. CO.240.243; 8. CO.240.247 8. CO.244.157 8. CO.244.158; 8.C0.244.196; 8. CO.244.223 8.CO.244.240 8.C0.244.244; 8.CO.244.243; 8. CO.244.247 8. CO.247.157 8. CO.247.158; 8.C0.247.196; 8. CO.247.223 8.CO.247.240 CO.247.244; 8 ).247.243; 8.CO.247.247; Profármacos de 9.AH 9.AH.4 157; 9. AH.4.158; 9. AH.4.196; 9. AH.4.223 9.AH.4.240 9. AH.4.244 9. AH.4.243; 9.AH.4.247; 9.AH.5.157 9.AH.5.158 9.AH.5.196 9.AH.5.223; 9.AH.5.240; 9.AH.5.244 9.AH.5.243 9.AH.5.247 9.AH.7.157; 9.AH.7.158; 9.AH.7.196 9.AH.7.223 9.AH.7.240 9.AH.7.244; 9. AH.7.243; 9.AH.7.247 9. AH.15.157 9.AH.15.158 9.AH.15.196 9.AH.15.223 9. AH.15.240 9. AH.15.244 9. AH.15.243 9.AH.15.247 9. AH.16.157 9. AH.16.158 9.AH.16.196 9.AH.16.223 9. AH.16.240 9. AH.16.244 9.AH.16.243 9. AH.16.247 9. AH.18.157 9. AH.18.158 9.AH.18.196 9. AH.18.223 9. AH.18.240 9. AH.18.244 9. AH.18.243 9.AH.18.247 9. AH.26.157 9.AH.26.158 9. AH.26.196 9. AH .26.223 9.??.26.240 9.AH.26.244 9.AH.26.243 9.AH.26.247 9.AH..27.157 9.AH.27.158 9.AH.27.196 9.AH.27.223 9.??..27.240 9.AH.27.244 9.AH.27.243 9.AH.27.247 9.AH..29.157 9.AH.29.158 9.AH.29.196 9.AH.29.223 9.AH..29.240 9.AH.29.244 9.AH.29.243 9.AH.29.247 9.AH..54.157 9.AH.54.158 9.AH.54.196 9.AH.54.223 9. H..54.240 9.AH.54.244 9.AH.54.243 9.AH.54.247 9.AH..55.157 9.AH.55.158 9. H.55.196 9.AH.55.223 9.AH..55.240 9.AH.55.244 9.AH.55.243 9.AH.55.247 9.AH..56.157 9.AH.56.158 9.AH.56.196, 9.AH.56.223 9.AH..56.240 9.AH.56.244 9.AH.56.243, 9.AH.56.247 9.AH..157.157 9.AH.157.158 9.AH.157.196 9.AH.157.223 9.AH..157.240 9.AH.157.244 9.AH .157.243 9.AH.157.247 9.AH..196.157 9.AH.196.158 9.AH.196.196 9.AH.196.223 9.AH..196.240 9.AH.196.244 9.AH.196.243 9.AH.196.247 9.AH..223.157 9.AH.223.158 9.AH.223.196 9.AH.223.223 9.AH.,223.240 9.AH.223.244 9.AH.223.243 9.AH.223.247 9.AH.240.157 9.AH.240.158 .AH.240.196 9.AH.240.223 9.AH.240.240 9.AH.240.244 9.AH.240.243 9.AH.240.247 9.AH.244.157 9.AH.244.158 9.AH.244.196 9.AH.244.223 9.AH.244.240 9.AH.244.244 9.AH.244.243 9.AH.244.247 9.AH.247.157 9.AH.247.158 9.AH.247.196 9.AH.247.223 9.AH.247.240 9.AH.247.244; 9 .247.243; 9.AH 247.247; Profármacos de 9.AJ 9.AJ.4.157; 9.AJ.4.158; 9.AJ.4.196; 9.AJ.4.223 9.AJ.4.240; 9.AJ.4.244; 9.AJ.4 243 9. A J .4 247 9.AJ.5.157 9.AJ.5.158; 9.AJ.5.196; 9.AJ.5 223 9. A J .5 240 9.AJ.5.244 9.AJ.5.243; 9.AJ.5.247; 9.AJ.7 157 9.AJ.7 158 9. AJ.7.196 9.AJ.7.223; 9. AJ.7.240; 9.AJ.7 244 9.AJ.7 243 9. AJ.7.247 9.AJ.15.157 9.AJ.15.158, 9.AJ.15.196 9.AJ .15.223 9. AJ.15.240 9. AJ.15.244 9. AJ.15.243 9. AJ.15.247 9.AJ.16.157 9. AJ.16.158 9.AJ.16.196 9. AJ.16.223 9.AJ.16.240 9. AJ.16.244 9.AJ.16.243 9. AJ.16.247 9. AJ.18.157 9. AJ.18.158 9.AJ.18.196 9. AJ.18.223 9. AJ.18.240 9. AJ.18.244 9. AJ.18.243 9.AJ.18.247 9. AJ.26.157 9. A J .26.158 9. AJ.26.196 9. AJ.26.223 9. AJ.26.240 9. AJ.26.244 9. AJ.26.243 9. AJ.26.247 .AJ.27.157 9. AJ.27.158 9. AJ.27.196 9. AJ.27.223 . AJ.27.240 9. AJ.27.244 9. AJ.27.243 9. AJ.27.247 . AJ.29.157 9. AJ.29.158 9. AJ.29.196 9. AJ.29.223 . AJ.29.240 9. AJ.29.244 9. AJ.29.243 9. AJ.29.247 .AJ.54.157 9. AJ.54.158 9. AJ.54.196 9.AJ.54.223 . AJ.54.240 9. AJ.54.244 9. AJ.54.243 9. AJ.54.247 .AJ.55.157 9.AJ.55.158 9.AJ.55.196 9.AJ.55.223 . AJ.55.240 9. AJ.55.244 9.AJ.55.243 9. AJ.55.247 . A J .56.157 9. AJ.56.158 9. AJ.56.196 9. AJ.56.223 . AJ.56.240 9. AJ.56.244 9. AJ.56.243 9. AJ.56.247 . AJ.157.157; 9. AJ.157.158; 9. AJ.157.196 9. AJ.157.223 9.AJ.157.240 9. AJ.157.244; 9. AJ.157.243; 9. AJ.157.247 9.AJ.196.157 9. A J .196.158; 9. AJ.196.196; 9. AJ.196.223 9.AJ.196.240 9. AJ.196.244; 9. J.196.243; 9. AJ.196.247 9. AJ.223.157 9.AJ.223.158; 9.AJ.223.196; 9. AJ.223.223 9. AJ.223.240 9.AJ.223.244; 9. AJ.223.243; 9. AJ.223.247 9. AJ.240.157 9.AJ.240.158; 9. AJ.240.196 ; 9. AJ.240.223 9. AJ.240.240 9.AJ.240.244 ; 9. AJ.240.243; 9. AJ.240.247 9. AJ.244.157 9. AJ.244.158; 9.AJ.244.196; 9. AJ.244.223 9. AJ.244.240 9.AJ.244.244; 9. AJ.244.243; 9.AJ.244.247 9.AJ.247.157 9. AJ.247.158; 9. J.247.196; 9. AJ.247.223 9. AJ.247.240 AJ.247.244; 9 .247.243; 9.AJ 247.247; Profármacos de 9.AN 9.AN.4 157; 9.AN.4.158; 9. AN.4.196; 9.AN.4.223 9.AN.4.240 AN.4.244 9. AN.4.243 9.AN.4.247; 9. AN.5.157 9. A .5.158 AN.5.196 9.AN.5.223 .AN.5.240 ; 9.AN.5.244 9.AN.5.243 AN.5.247 9.AN.7.157 9.AN.7.158; 9.AN.7.196 9.AN.7.223 AN.7.240 9.AN.7.244 9.AN.7.243; 9.AN.7.247 9. AN.15.157 9. AN.15.158 9. AN.15.196 9. AN.15.223 9. AN.15.240 9. AN.15.244 9. AN .15.243 9.AN.15.247 9.AN.16.157 9. AN.16.158 9. AN.16.196 9.AN.16.223 9. AN.16.240 9. AN.16.244 9. N.16.243 9. AN.16.247 9.AN.18.157 9. AN.18.158 9. AN.18.196 9. AN.18.223 9. AN.18.240 9. AN.18.244 9. AN.18.243 9.AN.18.247 9. AN.26.157 9. AN.26.158 9. AN.26.196 9.AN.26.223 9.AN 26.240 9.AN.26.244 9. AN.26.243 9. AN.26.247 9.AN 27.157 9.AN.27.158 9.AN.27.196; 9. AN.27.223 9.AN 27.240 9. AN.27.244 9. AN.27.243 9. AN.27.247 9.AN 29.157 9.AN.29.158 9. AN.29.196, 9. AN.29.223 9.AN 29.240 9.AN.29.244 9. AN.29.243 9.AN.29.247 9.AN 54.157 9.AN.54.158 9.AN.54.196, 9. AN.54.223 9.AN 54.240 9.AN.54.244 9. AN.54.243, 9.AN.54.247 9.AN 55.157 9. AN.55.158 9. AN.55.196, 9. AN.55.223 9.AN 55.240 9.AN.55.244 9. AN.55.243, .AN.55.247 9.AN 56.157 9. AN.56.158 9.AN.56.196, 9. AN.56.223 9.AN 56.240 9. AN.56.244 9. AN.56.243 9. AN.56.247 9.AN.157.157 9.AN.157.158 9.AN.157.196 9.AN.15 .223 9.AN.157.240 9. AN.157.244 9. AN.157.243, 9.AN.157.247 9.AN.196.157 9. AN.196.158 9. AN.196.196, 9. AN.196.223 9.AN.196.240 9. AN.196.244 9. AN.196.243 9. AN.196.247 9. AN.223.157 9.AN.223.158 9. AN.223.196, 9. N.223.223 9.AN.223.240 9. AN.223.244 9.AN.223.243 9. AN.223.247 9. AN.240.157 9.AN.240.158 9. AN.240.196, 9. AN.240.223 9.AN.240.240 9.AN.240.244 9.AN.2$0.243 9. AN.240.247 9.AN.244.157 9.AN.244.158 9. AN.244.196, 9. N.244.223 9.AN.244.240 9.AN.244.244 9. AN.244.243 9. AN.244.247 9. AN.247.157 9. AN.247.158 9. AN.247.196, 9. AN.247.223 9. AN.24 .240 9. AN.247.244; 9 .247.243; 9.AN 247.247; 25 Profármacos de 9.AP .AP.4.157; 9.AP.4.158; 9. AP.4.196; 9.AP.4.223 9. AP.4.240 9. AP.4.244; 9. AP.4 243 9. AP .4 247 9.AP.5.157 9.AP.5.158 9.AP.5.196; 9.AP.5 223 9. AP .5 240 9.AP.5.244 9.AP.5.243 9.AP.5.247; 9.AP.7 157 9.AP.7 158 9.AP.7.196 9.AP.7.223 9.AP.7.240; 9.AP.7 244 9. AP .7 243 9.AP.7.247 9.AP.15.157 9. AP.15.158 9.AP.15.196 9. AP.15.223 9. AP.15.240 9. P.15.244 9. AP.15.243 9. A .15.247 9.AP.16.157 9. AP.16.158 9.AP.16.196 9.AP.16.223 9. AP .16.240 9. AP.16.244 9.AP.16.243 9.AP.16.247 9.AP.18.157 9.AP.18.158 9. AP.18.196 .AP.18.223 9. AP.18.240 9. AP.18.244 9. AP.18.243 9.AP.18.247 9. AP.26.157 9.AP.26.158 9. AP.26.196 9. AP.26.223 9. AP .26.240 9.AP.26.244 9. AP.26.243 9. AP.26.247 9. AP.27.157 9. AP.27.158 9. AP.27.196 9.AP.27.223 9. AP.27.240 9. AP.27.244 9. AP.27.243 9. AP.27.247 9. AP.29.157 9.AP.29.158 9. AP.29.196 9.AP.29.223 9. AP.29.240 9.AP.29.244 9. AP.29.243 9.AP.29.247 9.AP.54.157 9.AP.54.158 9.AP.54.196 9.AP.54.223 9. AP.54.240 9. AP.54.244 9. AP.54.243 9. AP.54.247 9.AP.55.157 9.AP.55.158 9.AP.55.196 9.AP.55.223 9.AP.55.240 9. AP.55.244 9. AP.55.243 9.AP.55.247 9. AP.56.157 9.AP.56.158 9.AP.56.196 9. AP.56.223 9. AP .56.240 9. AP.56.244 9. AP.56.243 9.AP.56.247 9. P.157.157; 9. AP.157.158 . AP .157.196 9.AP.157.223 9.AP.157.240 9.AP.157.244; 9.AP.157.243; 9.AP.157.247 9.AP.196.157 9.AP.196.158; 9.AP .196.196; 9.AP.196.223 9.AP.196.240 9.AP.196.244; 9.A .196.243 ; 9.AP.196.247 9.AP.223.157 9.AP.223.158; 9.AP.223.196; 9.AP.223.223 9.AP.223.240 9.AP.223.244; 9.AP.223.243; 9.AP.223.247 9.AP.240.157 9.AP.240.158; 9.AP.240.196; 9.AP.240.223 9.AP.240.240 9.AP.240.244; 9.AP.240.243; 9.AP.240.247 9. P.244.157 9.AP.244.158; 9.AP.244.196; 9.AP.244.223 9.AP.244.240 9.AP.244.244; 9.AP.244.243; 9.AP.244.247 9.AP.247.157 9.AP.247.158; 9.AP.247.196; 9.AP.247.223 9.AP.247.240 AP.247.244; 9 .247.243; 9.AP 247.247; Profármacos de 9.AZ 9.AZ.4 157; 9.AZ.4.158; 9.AZ.4.196; 9.AZ.4.223 9.AZ.4.240 9.AZ.4.244; 9.AZ.4 243; 9.AZ.4.247 9.AZ.5.157 9.AZ.5.158 9.AZ.5.196; 9.AZ.5 223; 9.AZ.5.240 9.AZ.5.244 9.AZ.5.243 9.AZ.5.247; 9.AZ.7 157; 9.AZ.7.158 9.AZ.7.196 9.AZ.7.223 9.AZ.7.240; 9.AZ.7 244; 9.AZ.7.243 9.AZ.7.247 9.AZ.15.157 9.AZ.15.158, 9.AZ.15.196 9.AZ.15.223 9.AZ.15.240 9.AZ.15.244 9.AZ.15.243 9.AZ.15.247 9.A .16.157 9.AZ.16.158 9.AZ.16.196 9.AZ.16.223 9.AZ.16.240 9.AZ.16.244 9.AZ.16.243 9.AZ.16.247 9.AZ.18.157 9.AZ.18.158 9.AZ.18.196 9.AZ.18.223 9.AZ.18.240 9.AZ.18.244 9.AZ.18.243 9.AZ.18.247 .AZ.26.157 9.AZ.2S .158 9.AZ.26.196 9.AZ.26.223 34 9.AZ .26.240 9. AZ.26.244 9.AZ.26.243 9. AZ.26.247 9.AZ .27.157 9. AZ.27.158 9. AZ.27.196 9.AZ.27.223 9.AZ .27.240 9. AZ.27.244 9. AZ.27.243, 9. AZ.27.247 9.AZ .29.157 9.AZ.29.158 9. AZ.29.196, 9. AZ.29.223 9.AZ .29.240 9. AZ.29.244 9.AZ.29.243, 9. AZ.29.247 9.AZ .54.157 9.AZ.54.158 9.AZ.54.196, 9. AZ.54.223 9.AZ .54.240 9.AZ.5 .244 9. AZ.54.243, 9.AZ.54.247 9.AZ .55.157 .AZ.55.158 9. Z .55.1 6, . A .55.223 9.AZ .55.240 9. AZ.55.244 9. AZ.55.243, 9.AZ.55.247 9.AZ .56.157 9.AZ.56.158 9. Z.56.196; 9. AZ.56.223 9.AZ .56.240 9.AZ.56.244 9. AZ.56.243, 9. AZ.56.247 9.AZ .157.157 9. AZ.157.158 9. AZ.157.196 9. AZ.157.223 9.AZ .157.240 9. AZ.157.244 9. AZ.157.243 9. AZ.157.247 9.AZ .196.157 9. AZ.196.158 9. A .196.196, 9. AZ.196.223 9.AZ .196.240 9. AZ.196.244 9. AZ.196.243 9. AZ.196.247 9.AZ .223.157 9.AZ.223.158 9. AZ.223.196, 9. AZ.223.223 9.AZ .223.240 9.AZ.223.244 9. AZ.223.243 9. AZ.223.247 9.AZ .240.157 9. AZ.240.158 9.AZ.240.196, 9. Z.240.223 9.AZ .240.240 9.AZ.240.244 9. AZ.240.243 9. AZ.240.247 9.AZ .244.157 9. AZ.244.158 9. AZ.244.196, 9.AZ.244.223 9.AZ .244.240 9.AZ.244.244 9. AZ.244.243 9. AZ.244.247 9.AZ .247.157 .AZ.247.158 9. AZ.247.196, 9.AZ.247.223 9.AZ .247.240 2.247.244; 9.AZ.247.243; 9.AZ.247.247; Profármacos de 9.BF 9.BF. .157; 9.BF.4.158; 9.BF.4.196; 9.BF.4.223 9.BF.4.240 9.BF.4.244; 9.BF.4, 243 9.BF.4.247; 9.BF.5.157 9.BF.5.158 9.BF.5.196; 9. BF .5 , 223 9.BF.5.240; 9.BF.5.244 9.BF.5.243 9.BF.5.247; 9. BF .7 , 157 9.BF.7.158; 9.BF.7.196 9.BF.7.223 9.BF.7.240; 9. BF .7.244 9. BF.7.243; 9.BF.7.247 9.BF.15.157 9.BF.15.158 9.BF.15.196 9.BF.15.223 9. BF.15.240 9. BF.15.244 9. BF.15.243 9.BF.15.247 9.BF.16.157 9.BF.16.158 9.BF.16.196 9. BF.16.223 9. BF.16.240 9. BF.16.244 9.BF.16.243 9. BF.16.247 9. BF.18.157 9.BF.18.158 9.BF.18.196 9. BF.18.223 9. BF.18.240 9. BF.18.244 9. BF.18.243 9.BF.18.247 9. BF.26.157 9.BF.26.158 9. BF.26.196 9. BF.26.223 9. BF.26.240 9. BF.26.244 9. BF.26.243 9.BF.26.247 . BF.27.157 9.BF.27.158 9. BF.27.196 9.BF.27.223 . BF .27.240 9.BF.27.244 9. BF.27.243 9.BF.27.247 . BF.29.157 9.BF.29.158 9. BF.29.196 9. BF.29.223 . BF.29.240 9. BF.29.244 9. BF.29.243 9. BF.29.247 . BF .54.157 9. BF.54.158 9. BF.54.196 9. BF.54.223 .BF.54.240 9.BF.54.244 9. BF.54.243 9.BF.54.247 .BF.55.157 9.BF.55.158 9. BF.55.196 9.BF.55.223 . BF.55.240 9. BF.55.244 9. BF.55.243 9.BF.55.247 .BF.56.157 9. BF.56.158 9.BF.56.196 9. BF.56.223 . BF.56.240 9. BF.56.244 9. BF.56.243 9. BF.56.247 . BF.157.157; 9.BF.157.158; 9.BF.157.196 9. BF.157.223 9. BF.157.240 9. BF.157.244; 9. BF.157.243; 9. BF.157.247 9. BF.196.157 9. BF .196.158; 9.BF.196.196; 9. BF.196.223 9. BF .196.240 9. BF.196.244; 9. BF.196.243; 9. BF.196.247 9. BF.223.157 9. BF.223.158; 9. BF.223.196; 9. BF.223.223 9. BF.223.240 9.BF.223.244; 9.BF.223.243; 9.BF.223.247 9.BF.240.157 9. BF.240.158; 9. BF.240.196; 9. BF.240.223 9. BF.240.240 9. BF.240.244; 9. BF.240.243; 9. BF.240.247 9. BF.244.157 9. BF.244.158; 9.BF.244.196; 9. BF.244.223 9. BF.244.240 9. BF.244.244; 9.BF.244.243 ; 9.BF.244.247 9. BF.247.157 9. BF.247.158; 9. BF.247.196; 9. BF.247.223 9. BF.247.240 BF.247.244; 9 .247.243; 9.BF.247.247; Prof rmacos de 9. CI 9.CI .4 157; 9.CI.4.158; 9.CI .4.196; 9.CI.4.223 9.CI.4.240 9.CI.4.244 9.CI .4.243 9.CI .4.247 9. CI .5.157 9.CI.5.158 9.CI.5.196 9.CI .5.223 9.CI.5.240 9.CI.5.244 9.CI.5.243 9.CI.5.247 9.CI.7.157 9.CI.7.158 9.CI.7.196 9.CI.7.223 9.CI.7.240 9.CI.7.244 9.CI.7.243 9.CI.7.247 9. CI.15.157 9.CI .15.158 9. CI.15.196 9. CI.15.223 9. CI.15.240 9. CI.15.244 9. CI.15.243 9. CI.15.247 9. CI.16.157 9. CI.16.158 9. CI.16.196 9. CI.16.223 9. CI.16.240 9. CI.16.244 9. CI.16.243 9. CI.16.247 9. CI.18.157 9. CI.18.158 9. CI.18.196 9. CI .18.223 9. CI.18.240 9. CI.18.244 9. CI.18.243 9. CI.18.247 9. CI.26.157 9. CI.26.158 9. CI.26.196 9. CI.26.223 9.CI .26.240 9. CI.26.244 9. CI.26.243 9. CI.26.247 9.CI .27.157 9.CI .27.158 9. CI.27.196 9. CI.27.223 9.CI .27.240 9. CI .27.244 9. CI.27.243 9. CI.27.247 9.CI .29.157 9. CI.29.158 9. CI.29.196 9.CI .29.223 9.CI .29.240 9. CI.29.244 9. CI .29.243 9. CI.29.247 9..CI .54.157 9. CI.54.158 9.CI .54.196 9.CI .54.223 9.CI .54.240 9. CI.54.244 9.CI .54.243 9. CI.54.247 9.CI .55.157 9.CI .55.158 9. CI.55.196 9. CI.55.223 9.CI .55.240 9.CI .55.244 9. CI.55.243 9.CI .55.247 9.CI .56.157 9. CI.56.158 9. CI.56.196 9. CI.56.223 9.CI .56.240 9. CI.56.244 9. CI.56.243 9. CI.56.247 9.CI .157.157 9. CI.157.158 9. CI.157.196 9.CI .157.223 9.CI .157.240 9. CI.157.244 9. CI.157.243 9. CI.157.247 9.CI .196.157 9. CI.196.158 9.CI .196.196 9. CI.196.223 9.CI .196.240 9. CI.196.244 9. CI.196.243 9. CI.196.247 9.CI .223.157 9.CI .223.158 9.CI .223.196 9. CI.223.223 9.CI .223.240 9. CI.223.244 9. CI.223.243 9. CI .223.247 9.CI .240.157 9.CI .240.158 9.CI .240.196 9. CI.240.223 9.CI .240.240 9. CI.240.244 9. CI.240.243 9. CI.240.247 9.CI .244.157 9. CI.244.158 9.CI .244.196 9. CI.244.223 9.CI .244.240 9. CI.244.244 9. CI.244.243 9. CI .244.247 9.CI .247.157 9. CI.247.158 9. CI.247.196 9. CI.247.223 9.CI .247.240 9.CI .247.244; 9 .247.243; 9.CI .247.247; Profármacos de 9. CO 9. CO .4 157; 9.C0.4.158; 9.CO.4.196; 9. CO .4 223 9.C0.4.240 CO.4.244; 9. CO.4 243 9. CO .4 247 9. CO .5 157 9.C0.5.158 CO.5.196; 9. CO .5 223 9. CO .5 240 9. CO .5 244 9.C0.5.243 CO.5.247; 9. CO .7 157 9. CO .7 158 9. CO .7 196 9. CO.7.223 CO.7.240; 9.C0.7 244 9. CO .7 243 9. CO .7 247 9. CO.15.157 9. CO.15.158 9.C0.15.196 9.C0.15 223 9. CO.15.240 9. CO.15.244 9. O.15.243 9.C0.15 247 9.C0.16.157 9. CO.16.158 9. CO.16.196 9.C0.16 223 9. CO.16.240 9. CO.16.244 9. CO.16.243 9.C0.16 247 9. CO.18.157 9.CO.18.158 9.C0.18.196 9.CO.18 223 9. CO.18.240 9. CO.18.244 9. CO.18.243 9. CO.18 247 9. CO .26.157 9. CO .26.158 9. CO .26.196 9.C0.26 223 9. CO.26.240 9.CO.26.244 9. CO.26.243 9.C0.26 247 9. CO.27.157 9. CO.27.158 9. CO.27.196 9.C0.27 223 9. CO.27.240 9. CO.27.244 9. CO.27.243 9.C0.27 247 9. CO.29.157 9. CO.29.158 9. CO.29.196 9.C0.29 223 9. CO.29.240 9. CO.29.244 9. CO.29.243 9.C0.29 247 9. CO.54.157 9. CO.54.158 9. CO.54.196 9.C0.54 223 9. CO.54.240 9.CO.54.244 9. CO.54.243 9.C0.54 247 9.CO.55.157 9. CO.55.158 9.CO.55.196 9.C0.55 223 9. CO.55.240 9. CO.55.244 9. CO.55.243 9.C0.55 247 9. CO.56.157 9. CO.56.158 9. CO.56.196 9.C0.56 223 9. CO.56.240 9. CO.56.244 9. CO.56.243 9.C0.56 247 9.C0.157.157; 9. CO .157.158 ; 9. CO.157.196 9.C0.157 223 9. CO.157.240 9. CO.157.244; 9. CO .157.243; 9. CO.157.247 9.C0.196.157 9. CO.196.158; 9. CO.196.196; 9. CO.196.223 . CO.196.240 9.C0.196.244; 9.CO.196.243 ; 9. CO.196.247 9. CO.223.157 9. CO.223.158; 9.C0.223.196; 9. CO.223.223 9. CO.223.240 9.C0.223.244; 9.C0.223.243; 9. CO.223.247 9. CO.240.157 9. CO.240.158; 9. CO.240.196; 9. CO.240.223 9. CO.240.240 9.CO.240.244; 9.CO.240.243; 9. CO.240.247 9. CO.244.157 9. CO.244.158; 9.C0.244.196; 9. CO.244.223 9. CO.244.240 9.C0.244.244; 9. CO.244.243; 9. CO.244.247 9. CO.247.157 9. CO.247.158; 9. CO.247.196; 9. CO.247.223 9. CO.247.240 CO.247.244; 9 .247.243; 9.CO 247.247; Profármacos de 10.AH 10.AH.4.157; 10.AH.4.158; 10.AH.4.196; 10.AH.4.223 10.AH.4.240 10.AH.4.244 10.AH. .243. 10.AH.4.247 10.AH.5.157 10.AH.5.158 10.AH.5.196, 10.AH.5.223 10.AH.5.240 10.AH.5.244 10.AH.5.243, 10.AH.5.247 10.AH.7.157 10.AH.7.158 10.AH.7.196, 10.AH.7.223 10.AH.7.240 10.AH.7.244 10.AH.7.243 10.AH.7.247 10.AH.15.157 10.AH.15.158 10.AH.15.196, 10.AH.15.223 10.AH.15.240 10.AH.15.244 10.AH.15.243 10.AH.15.247 10.AH.16.157 10.AH.16.158 10.AH .16.196; 10. H.16.223 10.AH.16.240 10.AH.16.244 10.AH.16.243, 10.AH.16.247 10.AH.18.157 10.AH.18.158 10.AH.18.196, 10.AH.18.223 10.AH.18.240 10.AH.18.244 10.AH.18.243 10.AH.18.247 10.AH.26.157 10. AH.26.158 10.AH.26.196 10. AH.26.223 10.AH.26.240 10.AH.26.244 10.AH.26.243 10.AH.26.247 10.AH.27.157 10. AH.27.158 10.AH.27.196 10.AH.27.223 10.AH.27.240 10. AH.27.244 10.AH.27.243 10.AH.27.247 10.AH.29.157 10.AH.29.158 10.AH.29.196 10.AH.29.223 10.AH.29.240 10. AH.29.244 10.AH.29.243 10. AH.29.247 10.AH.54.157 10. AH.54.158 10.AH.54.196 10. AH.54.223 10.AH.54.240 10. AH.54.244 10.AH.54.243 10.AH.54.247 10.AH.55.157 10.AH.55.158 10.AH.55.196 10.AH.55.223 10.AH.55.240 10. AH.55.244 10.AH.55.243 10.AH.55.247 10 ,AH.56.157 10. AH.56.158 10.AH.56.196 10. AH.56.223 10.AH.56.240 10. AH.56.244 10. AH.56.243 10.AH.56.247 10.AH.157.157 10. AH.157.158 10. AH.157.196 10. AH.157.223 10.AH.157.240 10.AH.157.244 10.AH.157.243 10. AH.157.247 10.AH.196.157 10. AH.196.158 10. AH.196.196 10. AH.196.223 10. AH .196.240 10.AH.196.244 10. AH.196.243 10.AH.196.247 10.AH.223.157 10.AH.223.158 10. AH.223.196 10. AH.223.223 10.AH.223.240 10.AH.223.244 10.AH.223.243 10. AH.223.247 10.AH.240.157 10. AH.240.158 10.AH.240.196 10. AH.240.223 10.AH.240.240 10.AH.240.244 10. AH.240.243 10. AH.240.247 10.AH.244.157 10.AH.244.158 10. H.244.196 10. AH.244.223 10.AH.244.240 10.AH.244.244 10. AH.244.243 10. AH.244.247 10.AH.247.157 10.AH.247.158 10. AH.247.196 10. AH.247.223 10.AH.247.240 10.AH.247.244; 10. AH.247.243; 10.AH.247.247; Profármacos de 10. AJ 10. AJ.4.157; 10. AJ.4.158; 10. AJ.4.196; 10.AJ.4.223 10.AJ.4.240 10.AJ.4.244 10. AJ.4.243 10.AJ.4.247 10.AJ.5.157 10. AJ.5.158 10. AJ.5.196, 10. AJ.5.223 10. AJ.5.240 10. AJ.5.244 10. AJ.5.243 10.AJ.5.247 10. AJ.7.157 10.AJ.7.158 10.AJ.7.196, 10.AJ.7.223 10. AJ.7.240 10.AJ.7.244 10. AJ.7.243 10.AJ.7.247 10.AJ.15.157 10.AJ.15.158 10. J.15.196; 10. AJ.15.223 10.AJ.15.240 10.AJ.15.244 10. AJ.15.243 10.AJ.15.247 10.AJ.16.157 10.AJ.16.158 10.AJ.16.196, 10. AJ.16.223 10.AJ.16.240 10.AJ.16.244 10. AJ.16.243, 10. AJ.16.247 10.AJ.18.157 10. AJ.18.158 10.AJ.18.196, 10. AJ.18.223 10.AJ.18.240 10. AJ.18.244 10. AJ.18.243, 10.AJ.18.247 10.AJ.26.157 10.AJ.26.158 10.AJ.26.196, 10. AJ.26.223 10. AJ.26.240 10.AJ.26.244 10. AJ.26.243, 10. AJ.26.247 10. AJ.27.157 10.AJ.27.158 10. AJ.27.196, 10. AJ.27.223 10. AJ.27.240 10. AJ.27.244 10. AJ.27.243 10. J.27.247 10.AJ.29.157 10. AJ.29.158 10. AJ.29.196 10. AJ.29.223 10. AJ.29.240 10.AJ.29.244 10. AJ.29.243 10.AJ.29.247 10. AJ.54.157 10. AJ.54.158 10.AJ.54.196; 10. AJ.54.223 10. AJ.54.240 10.AJ.54.244 10.AJ.54.243 10.AJ.54.247 10. AJ.55.157 10. J.55.158 10. AJ.55.196, 10. AJ.55.223 10.AJ.55.240 10. AJ.55.244 10. AJ.55.243 10. AJ.55.247 10.AJ.56.157 10. AJ.56.158 10. AJ.56.196, 10. AJ.56.223 10. AJ.56.240 10. AJ.56.244 10.AJ.56.243 10. AJ.56.247 10.AJ.157.157 10.AJ.157.158 10.AJ.157.196 ; 10.AJ.157.223 10.AJ.157.240 10.AJ.157.244 10.AJ.157.243 ; 10.AJ.157.247 10.AJ .196.157 10.AJ.196.158 10.AJ.196.196 ; 10.AJ.196.223 10.AJ .196.240 10.AJ.196.244 10.AJ.196.243 ; 10.AJ.196.247 10.AJ.223.157 10.AJ.223.158 10.AJ.223.196 ; 10. J.223.223 10.AJ.223.240 10.AJ.223.244 10.AJ.223.243 ; 10.AJ.223.247 10.AJ.240.157 10.AJ.240.158 10.AJ.240.196 ; 10.AJ.240.223 10.AJ.240.240 10.AJ. 40.244 10.AJ.240.243 ; 10.AJ.240.247 10.AJ.244.157 10.AJ.244.158 10.AJ.244.196 ; 10.AJ.244.223 10.AJ.244.240 10.AJ.244.244 10.AJ.244.243 ; 10.AJ.244.247 10.AJ.247.157 10.AJ.247.158 10.AJ.247.196 ; 10.AJ.247.223 10.AJ.247.240 10.AJ.247.244; 10.AJ.247.243; 10.AJ.247.247; Profármacos de 10.AN 10.AN.4.157; 10.AN.4.158; 10.AN.4.196 10.AN.4.223 10.AN.4.240 10.AN.4.244 10.AN.4.243 10.AN.4.247 10.AN.5.157 10.AN.5.158 10.AN.5.196 10.AN.5.223 10.AN.5.240 10.AN.5.244 10.AN.5.243 10.AN.5.247 10.AN.7.157 10.AN.7.158 10.AN.7.196 10.AN.7.223 10.AN.7.240 10.AN.7.244 10.AN.7.243 10.AN.7.247 10.AN.15.157 10.AN.15.158 10.AN.15.196 10.AN.15.223 10.AN.15.240 10.AN.15.244 10.AN.15.243 10. N.15.247 10.AN.16.157 10.A .16.158 10.AN.16.196 10.AN.16.223 10.AN.16.240 10.AN.16.244 10.AN.16.243 10.AN.16.247 10.AN.18.157 10.AN.18.158 10.AN.18.196 10.AN.18.223 10.??.18.240 10. ??.18.244 10.AN.18.243 10.??.18.247 10.??.26.157 10. ??.26.158 10.? .26.196 10. ? .26.223 10.??.26.240 10. ? .26.244 10.??.26.243 10.??.26.247 10.??.27.157 10. ? .27.158 10.??.27.196 10.??.27.223 10.??.27.240 10. ??.27.244 10. ? .27.243 10.??.27.247 10.??.29.157 10.??.29.158 10.??.29.196 10.? .29.223 10.??.29.240 10. ??\G.29.244 10.??.29.243 10.??.29.247 10.??.54.157 10. ??.54.158 10. ??.54.196 10. ??.54.223 10.??.54.240 10.??.54.244 10.??.54.243 10. ? .54.247 10.??.55.157 10.??.55.158 10.??.55.196 10.??.55.223 10 ,??.55.240 10.??.55.244 10.? .55.243 10. ??.55.247 10 ,??.56.157 10. ??.56.158 10.? .56.196 10.??.56.223 10.??.56.240 10. ??.56.244 10. ? .56.243 10. ?? .56.247 10. ??.157.157 10. ??.157.158 10. ? .157.196 10. ??.157.223 10 ,??.157.240 10. ??.157.244 10. ??.157.243 10. ??.157.247 10 , ,? .196.157 10. ??.196.158 10. ??.196.196 10. ? .196.223 10 ,??.196.240 10. ??.196.244 10. ??.196.243 10. ??.196.247 10. ??.223.157 10.A .223.158 10.? .223.196 10. ??.223.223 10. ??.223.240 10.??.223.244 10. ??.223.243 10.AN.223.247 10. ??.240.157 10. ??.240.158 10.??.240.196 10. ? .240.223 10. ? .240.240 10. ??.240.244 10.??.240.243 10. ? .240.247 10. ??.244.157 10. ??.244.158 10.??.244.196 10.??.244.223 10. ? .244.240 10. ??.244.244 10.??.244.243 10. ??.244.247 10. ??.247.157 10. ??.247.158 10.??.247.196 10 ,??.247.223 10. ??.247.240 10. ??.247.244 10. ??.247.243; 10. ??.247.247; Profármacos de 10. AP 10. AP.4.157; 10. AP .4.158 ; 10. AP.4.196; 10.AP.4.223 10.AP.4.240 10.AP.4.244 10. AP.4.243 10.AP.4.247 10. AP.5.157 10.AP.5.158 10.AP.5.196 10. AP.5.223 10. AP.5.240 10. AP.5.244 10. P.5.243 10.AP.5.247 10.AP.7.157 10.AP.7.158 10.AP.7.196, 10. AP.7.223 10. AP.7.240 10.AP.7.244 10. AP.7.243 10.AP.7.247 10. AP.15.157 10.AP.15.158 10.AP.15.196. 10. AP.15.223 10. AP.15.240 10. AP.15.244 10.AP.15.243 10.AP.15.247 10. AP.16.157 10.AP.16.158 10.AP.16.196 10.AP.16.223 10.AP.16.240 10. AP.16.244 10.AP.16.243 10.AP.16.247 10. AP.18.157 10.AP.18.158 10.AP.18.196 10.AP.18.223 10. AP.18.240 10.AP.18.244 10.AP.18.243 10.AP.18.247 0.AP.26.157 10. AP.26.158 10.AP.26.196 10.AP.26.223 0.AP.26.240 10. AP.26.244 10.AP.26.243 10. AP.26.247 0. AP.27.157 10. AP.27.158 10.AP.27.196 10.AP.27.223 0. AP.27.240 10. AP.27.244 10.AP.27.243 10. AP.27.247 0.AP.29.157 10.AP.29.158 10.AP.29.196, 10. AP.29.223 0.AP.29.240 10.AP.29.244 10.AP.29.243 10. AP.29.247 0.AP.54.157 10. AP.54.158 10.AP.54.196 10.AP.54.223 0.AP.54.240 10. AP.54.244 10.AP.54.243 10.AP.54.247 0. AP.55.157 10.AP.55.158 10.AP.55.196 10.AP.55.223 0.AP.55.240 10. AP.55.244 10. AP.55.243 10.AP.55.247 0. AP.56.157 10. AP.56.158 10.AP.56.196, 10. AP.56.223 0.AP.56.240 10. AP.56.244 10. AP.56.243 10. AP.56.247 10. AP .157.157 10. AP.157.158 10.AP.157.196 10.AP.157.223 10. AP.157.240 10.AP.157.244 10.AP.157.243 10.AP.157.247 10. AP.196.157 10. AP .196.158 10. P.196.196 10. AP.196.223 10. AP.196.240 10. AP.196.244 10.AP.196.243 10.AP.196.247 10. AP.223.157 10.AP.223.158 10.AP.223.196 10. AP.223.223 10. AP.223.240 10. AP.223.244 10.AP.223.243 10.AP.223.247 10. AP.240.157 10.AP.240.158 10.AP.240.196 10. AP.240.223 10. AP.240.240 10.??.240.244 10. P.240.243 10. AP.240.247 10.AP.244.157 10. AP.244.158 10.AP.24 .196 10. AP.244.223 10.AP, 244.240 10. AP.244.244 10.AP.244.243 10. AP.244.247 10.AP.247.157 10. AP.247.158 10. AP.247.196 10. AP.247.223 10. AP.247.240 10. AP.247.244; 10. AP.247.243; .AP.247.247; Profármacos de 10. AZ 10. AZ.4.157; 10. AZ.4.158 ; 10. AZ.4.196 10. AZ.4.223 10.AZ.4.240; 10. Z. .244 10.AZ .4.243 10.AZ.4.247 10.AZ.5.157 ; 10. AZ.5.158 10. AZ.5.196 10. AZ.5.223 10. AZ.5.240; 10. AZ.5.244 10.AZ.5.243 10. AZ.5.247 10.AZ.7.157; 10. AZ.7.158 10.AZ.7.196 10. AZ.7.223 10.AZ.7.240 ; 10. AZ.7.244 10.AZ.7.243 10. AZ.7.247 10.AZ.15.157 10.AZ.15.158 10.AZ.15.196 10. AZ.15.223 10. AZ.15.240 10. AZ.15.244 10. AZ.15.243 10. AZ.15.247 10. AZ.16.157 10. AZ.16.158 10. AZ.16.196, 10. AZ.16.223 10. AZ.16.240 10. AZ.16.244 10.AZ.16.243 10. AZ.16.247 10. AZ.18.157 10. AZ.18.158; 10. Z.18.196 10. Z.18.223 10.AZ, 18.240 10.AZ.18.244 10.AZ.18.243 10.AZ.18.247 10. AZ, 26.157 10.AZ.26.158 10.AZ.26.196 10. AZ.26.223 10.AZ, 26.240 10.AZ.26.244 10.AZ.26.243 10. AZ.26.247 10.AZ, 27.157 10.AZ.27.158 10.AZ.27.196 10. AZ.27.223 10. AZ, 27.240 10.AZ.27.244 10.AZ.27.243 10. AZ.27.247 10.AZ, 29.157 10.AZ.29.158 10.AZ.29.196 10. AZ.29.223 10.AZ, 29.240 10.AZ.29.244 10.AZ.29.243 10. AZ.29.247 10. AZ, 54.157 10. Z.54.158 10.AZ.54.196 10. Z.54.223 10. AZ, 54.240 10.AZ.54.244 10.AZ.54.243 10. AZ.54.247 10.AZ, 55.157 10. AZ.55.158 10.AZ.55.196 10.AZ.55.223 10.AZ, 55.240 10. AZ.55.244 10.AZ.55.243 10.AZ.55.247 10.AZ, 56.157 10.AZ.56.158 10.AZ.56.196 10. AZ.56.223 10.AZ, 56.240 10. AZ.56.244 10.AZ.56.243 10.AZ.56.247 10. AZ, 157.157; 10. AZ.157.158; 10. AZ.157.196 10.AZ.157.223 10.AZ, 157.240; 10. AZ.157.244; 10.AZ.157.243 10.AZ.157.247 10.AZ, 196.157; 10.AZ.196.158; 10. AZ.196.196 10.AZ.196.223 10.AZ, 196.240; 10.AZ.196.244; 10. AZ.196.243 10.AZ.196.247 10. AZ, 223.157; 10. AZ.223.158; 10.AZ.223.196 10.AZ.223.223 10. AZ.223.240; 10. AZ.223.244; 10.AZ.223.243 10. AZ.223.247 10.AZ.240.157; 10. AZ.240.158; 10. AZ.240.196 10. AZ.240.223 10.AZ.240.240; 10. AZ.240.244; 10.AZ.240.243 10. AZ.240.247 10.AZ.244.157; 10. AZ.244.158; 10. AZ.244.196 10. AZ.244.223 10.AZ.244.240; 10.AZ.244.244; 10.AZ.244.243 10. AZ.244.247 10. Z.247.157; 10. AZ.247.158; 10. AZ.247.196 10. AZ.247.223 10. AZ.247.240; 10. AZ.247.244; 10. AZ.247.243; 10. AZ .247.247 ; Profármacos de 10. BF 10. BF.4.157; 10. BF.4.158; 10. BF.4.196; 10.BF.4.223 10.BF.4.240 10.BF.4.244 10. BF.4.243, 10.BF.4.247 10.BF.5.157 10.BF.5.158 10.BF.5.196, 10.BF.5.223 10. BF.5.240 10. BF.5.244 10. BF.5.243, 10.BF.5.247 10.BF.7.157 10. BF.7.158 10. BF.7.196, 10. BF.7.223 10. BF.7.240 10. BF.7.244 10. BF.7.243, 10.BF.7.247 10.BF.15.157 10.BF.15.158 10.BF.15.196, 10. BF.15.223 10. BF.15.240 10.BF.15.244 10. BF.15.243 10.BF.15.247 10. BF .16.157 10.BF.16.158 10.BF.16.196; 10.BF.16.223 10. BF.16.240 10. BF.16.244 10.BF.16.243, 10. BF.16.247 10. BF.18.157 10.BF.18.158 10. BF.18.196, 10.BF.18.223 10. BF.18.240 10. BF.18.244 10. BF.18.243, 10.BF.18.247 10. BF.26.157 10. BF.26.158 10.BF.26.196, 10.BF.26.223 10. BF.26.240 10.BF.26.244 10. BF.26.243, 10. BF.26.247 10. BF.27.157 10. BF.27.158 10.BF.27.196 10. BF.27.223 10. BF.27.240 10.BF.27.244 10.BF.27.243 10. BF.27.247 10.BF.29.157 10. BF.29.158 10.BF.29.196, 10.BF.29.223 10. BF.29.240 10.BF.29.244 10. BF.29.243 10. BF.29.247 10.BF.54.157 10.BF.54.158 10.BF.54.196, 10. BF.54.223 0.BF.54.240 10. BF.5 .244 10. BF.54.243, 10.BF.54.247 0. BF.55.157 10. BF.55.158 10.BF.55.196, 10.BF.55.223 0. BF.55.240 10. BF.55.244 10. BF.55.243 10. BF.55.247 0. BF.56.157 10. BF.56.158 10. BF.56.196, 10. BF.56.223 0.BF.56.240 10. BF.56.244 10. BF.56.243 10. BF.56.247 10. BF.157.157 10.BF.157.158 10.BF.157.196 10.BF.157.223 10.BF.157.240 10.BF.157.244 10. BF.157.243 10.BF.157.247 10. BF .196.157 10.BF.196.158 10.BF.196.196 10.BF.196.223 10.BF.196.240 10. BF.196.244 10. BF.196.243 10.BF.196.247 10.BF.223.157 10. BF.223.158 10. BF.223.196 10. BF.223.223 10.BF.223.240 10.BF.223.244 10.BF.223.243 10. BF.223.247 10. BF.240.157 10.BF.240.158 10.BF.240.196 10.BF.240.223 10.BF.240.240 10. BF.240.244 10. BF .240.243 10.BF.240.247 10. BF.244.157 10. BF.244.158 10.BF.244.196 10. BF.244.223 10.BF.244.240 10. BF.24 .244 10. BF.244.243 10.BF.244.247 10. BF.247.157 10. BF.247.158 10.BF.247.196 10.BF.247.223 10.BF.247.240 10. BF.247.244; ). BF.247.243; . BF.247.247; Profármacos de 10. CI 10. CI.4.157; 10. CI. .158; 10. CI.4.196 ; 10. CI.4.223 10.CI .4.240 10.CI .4.244 10. CI .4.243 10.CI .4.247 10.CI .5.157 10. CI.5.158 10. CI.5.196 10. CI.5.223 10. CI.5.240 10. CI.5.244 10. CI.5.243 10. CI.5.247 10. CI.7.157 10. CI.7.158 10.CI .7.196 10.CI .7.223 10.CI .7.240 10. CI.7.244 10. CI.7.243 10. CI.7.247 10. CI .15.157 10. CI.15.158 10.CI .15.196 10. CI.15.223 10. CI.15.240 10.CI.15.244 10. CI.15.243 10. CI.15.247 10. CI.16.157 10. CI.16.158 10.CI .16.196 10. CI.16.223 10. CI.16.240 10.CI.16.244 10. CI.16.243 10. CI.16.247 10. CI.18.157 10. CI.18.158 10. CI.18.196 10. CI.18.223 10.CI .18.240 10. CI.18.244 10. CI.18.243 10.CI .18.247 10.CI .26.157 10. CI.26.158 10. CI.26.196 10.CI .26.223 10.CI .26.240 10. CI.26.244 10. CI.26.243 10. CI.26.247 10.CI .27.157 10. CI.27.158 10. CI.27.196 10.CI .27.223 10.CI .27.240 10. CI.27.244 10. CI.27.243 10.CI .27.247 10.CI.29.157 10. CI.29.158 10.CI .29.196 10.CI .29.223 10.CI.29.240 10. CI.29.244 10. CI.29.243 10. CI.29.247 10.CI .54.157 10. CI.54.158 10. CI.54.196 10. CI.54.223 10.CI .54.240 10. CI.54.244 10. CI.54.243 10. CI.54.247 10.CI .55.157 10.CI .55.158 10. CI.55.196 10. CI.55.223 10.CI.55.240 10. CI.55.244 10. CI.55.243 10. CI.55.247 10 •CI.56.157 10. CI.56.158 10.CI.56.196 10. CI.56.223 10.CI.56.240 10. CI.56.244 10. CI.56.243 10.CI .56.247 10.CI.157.157 10. CI.157.158 10. CI.157.196 10. CI.157.223 10.CI.157.240 10. CI.157.244 10. CI.157.243 10. CI.157.247 10.CI.196.157 10. CI.196.158 10.CI .196.196 10. CI.196.223 10.CI.196.240 10. CI.196.244 10. CI.196.243 10.CI .196.247 10.CI.223.157 10.CI .223.158 10.CI .223.196 10. CI.223.223 10.CI .223.240 10.CI .223.244 10.CI .223.243 10. CI .223.247 10.CI .240.157 10. CI.240.158 10. CI.240.196 10. CI.240.223 10.CI .240.240 10.CI .240.244 10.CI .240.243 10. CI .240.247 10.CI.244.157 10.CI .244.158 10. CI.244.196 10. CI.244.223 10.CI .244.240 10.CI .244.244 10.CI .244.243 10. CI .244.247 10.CI .247.157 10. CI.247.158 10. CI.247.196 10. CI .247.223 10.CI.247.240 10. CI.247.244; 10. CI.247.243; 10.CI.247.247; Profármacos de 10. CO 10. CO.4.157; 10. CO.4.158; 10.CO.4.196; 10.CO.4.223 10.CO.4.240 10. CO.4.244 10. CO.4.243 10.CO.4.247 10. CO.5.157 10. CO.5.158 10. CO.5.196 10.CO.5.223 10. CO.5.240 10. CO.5.244 10. CO.5.243 10. CO.5.247 10. CO.7.157 10. CO.7.158 10.CO.7.196 10. CO.7.223 10. CO.7.240 10.CO.7.244 10. CO.7.243 10. CO.7.247 10. CO.15.157 10.CO.15.158 10. CO.15.196, 10.CO.15.223 10. CO.15.240 10. CO.15.244 10. CO.15.243, 10. CO.15.247 10. CO.16.157 10.CO.16.158 10. CO.16.196 10. CO.16.223 10. CO.16.240 10. CO.16.244 10. CO.16.243 10.CO.16.247 10.CO.18.157 10.CO.18.158 10.CO.18.196 10. CO.18.223 10.CO.18.240 10.CO.18.244 10.CO.18.243 10.CO.18.247 10. CO.26.157 10. CO.26.158 10. CO.26.196 10. CO.26.223 10. CO.26.240 10. CO.26.244 10. CO.26.243 10. CO.26.247 10. CO.27.157 10. CO.27.158 10.C0.27.196 10. CO.27.223 10. CO.27.240 10. CO.27.244 10.CO.27.243 10. CO.27.247 10. CO.29.157 10. CO.29.158 10.C0.29.196 10. CO .29.223 10. CO.29.240 10. CO.29.244 10.CO.29.243 10. CO.29.247 10.CO.54.157 10. CO.54.158 10.C0.54.196 10. CO.54.223 10.CO.54.240 10. CO.54.244 10.CO.5 .243 10. CO.54.247 10. CO.55.157 10. CO.55.158 10. CO.55.196 10. CO.55.223 10. CO.55.240 10. CO.55.244 10.CO.55.243 10. CO.55.247 10. CO.56.157 10.CO.56.158 10.CO.56.196 10. CO.56.223 0. CO.56.240 10. CO.56.244 10. CO.56.243 10. CO.56.247 10. CO, 157.157 10. CO.157.158 10. CO.157.196 10. CO.157.223 10. CO, 157.240 10.CO.157.244 10.CO.157.243 10. CO.157.247 10.CO, 196.157 10.CO.196.158 10. CO.196.196 10. CO.196.223 10. CO, 196.240 10. CO.196.244 10. CO.196.243 10. CO.196.247 10.CO, 223.157 10.CO.223.158 10.C0.223.196 10.CO.223.223 10.CO, 223.240 10.CO.223.244 10.CO.223.243 10. CO.223.247 10.CO.240.157 10. CO.240.158 10.00.240.196 10. CO.240.223 10.CO, 240.240 10. CO.240.244 10. CO.240.243 10. CO.240.247 10.CO.244.157 10. CO.244.158 10. CO.244.196 10. CO.244.223 10.CO.244.240 10. CO.244.244 10.CO.244.243 10. CO.244.247 10. CO.247.157 10. CO.247.158 10.C0.247.196 10. CO.247.223 10.CO.247.240 10. CO.247.244; 10. CO.247.243; 10.CO.247.247; Profármacos de 11.AH 11.AH.4.157; 11.AH .4.158 ; 11.AH.4.196; 11.AH.4.223 11.AH.4.240 11.AH.4.244 11 -AH.4.243, 11.AH.4.247 11.AH.5.157 ll.AH.5.158 11.AH.5.196, 11.AH.5.223 11.AH.5.240 11.AH.5.244 11.AH.5.243, 11.AH.5.247 11.AH.7.157 11.AH.7.158 11.AH.7.196, 11.AH.7.223 11.AH.7.240 11.AH.7.244 11.AH.7.243, 11.AH.7.247 11.AH.15.157 11.AH.15.158 11.AH.15.196, 11.AH.15.223 11.AH.15.240 11.AH.15.244 11.AH.15.243 11.AH.15.247 11.AH.16.157 11.AH.16.158 11.AH .16.196, 11.AH.16.223 11.AH.16.240 11.AH.16.244 11.AH.16.243 11.AH.16.247 11.AH.18.157 11.AH.18.158; 11.AH.18.196 11. H .18.223 11.AH .18.240 11.AH.18.244 11.AH.18.243 11.AH.18.247 11.AH .26.157 11. AH.26.158 11.AH.26.196 11.AH.26.223 11. AH..26.240 11. AH.26.244 11. AH.26.243 11. AH.26.247 11. AH..27.157 11.AH.27.158 11.AH.27.196 11. AH.27.223 11.AH..27.240 11.AH.27.244 11. AH.27.243 11.AH.27.247 11.AH..29.157 11. AH.29.158 11.AH.29.196 11. AH.29.223 11. AH..29.240 11.AH.29.244 11.AH.29.243 11. AH.29.247 11. AH..54.157 11. AH.54.158 11.AH.54.196 11. AH.54.223 11. AH..54.240 11. AH.54.244 11.AH.54.243 11. AH.54.247 11.AH..55.157 11.AH.55.158 11.AH.55.196 11.AH.55.223 11.AH..55.240 11.AH.55.244 11. AH.55.243 11.AH.55.247 11. AH..56.157 11. AH.56.158 11. AH.56.196 11. AH.56.223 11.AH..56.240 11.AH.56.244 11. AH.56.243 11.AH.56.247 11. AH..157.157 11.AH.157.158 11. AH.157.196 11. AH.157.223 11.AH..157.240 11. AH.157.244 11. AH.157.243 11.AH.157.247 11.AH..196.157 11.AH.196.158 11. AH .196.196 11. AH.196.223 11.AH..196.240 11.AH.196.244 11. AH.196.243 11. AH.196.247 11. AH..223.157 11.AH.223.158 11.AH.223.196 11. AH.223.223 11. AH..223.240 11. AH.223.244 11.AH.223.243 11. AH.223.247 11. AH.240.157 11. AH.240.158 11.AH.240.196 11. AH.240.223 11.AH.240.240 11. AH.240.244 11. AH.240.243 11. AH.240.247 11. AH.244.157 11. AH.244.158 11. AH.244.196 11. AH.244.223 11. AH.244.240 11. AH.244.244 11.AH.244.243 11. AH.244.247 11. AH.247.157 11. AH.247.158 11. AH.247.196 11. AH.247.223 11. AH.247.240 11. AH.247.244; 11. AH.247.243 ; 11. AH .247.247 ; Profármaco de 11. AJ 11. AJ.4.157; 11. AJ.4.158; 11. AJ.4.196; 11.AJ.4.223 11.AJ.4.240 11.AJ.4.244 11. AJ.4.243 11.AJ.4.247 11. AJ.5.157 11. AJ.5.158 ll.AJ.5.196, 11. AJ.5.223 11. AJ.5.240 11. AJ.5.244 11. AJ.5.243, 11. AJ.5.247 11.AJ.7.157 11.AJ.7.158 ll.AJ.7.196, 11. AJ.7.223 11. AJ.7.240 11. AJ.7.244 11. AJ.7.243, 11. AJ.7.247 11. AJ.15.157 11. AJ.15.158 11. AJ.15.196; 11. AJ.15.223 11. AJ.15.240 11. AJ.15.244 11. AJ.15.243 11.AJ.15.247 ll.AJ.16.157 11. AJ.16.158 11. AJ.16.196 11.AJ.16.223 11. AJ.16.240 11. AJ.16.244 11. AJ.16.243 11. AJ.16.247 11. AJ.18.157 11. AJ.18.158 11. AJ.18.196, 11. AJ.18.223 11. AJ.18.240 11. AJ.18.244 11.AJ.18.243, 11.AJ.18.247 11. AJ.26.157 11. AJ.26.158 11. AJ.26.196, 11. AJ.26.223 11. AJ.26.240 11. AJ.26.244 11. AJ.26.243 11.AJ.26.247 11.AJ.27.157 11. AJ.27.158 11.AJ.27.196 11.AJ.27.223 11. AJ.27.240 11. AJ.27.244 11. AJ.27.243 11. AJ.27.247 11.AJ.29.157 11. AJ.29.158 11.AJ.29.196, 11.AJ.29.223 ll.AJ.29.240 11. AJ.29.244 11. AJ.29.243 11. AJ.29.247 11. AJ.54.157 11. AJ.54.158 11. AJ.54.196, 11. AJ.54.223 11.AJ.54.240 11.AJ.54.244 11.AJ.54.243 11.AJ.54.247 11. AJ.55.157 11. AJ.55.158 11. AJ.55.196, 11. AJ.55.223 11. AJ.55.240 11. AJ.55.244 11. AJ.55.243, 11. AJ.55.247 11. AJ.56.157 11. AJ.56.158 11. AJ.56.196, 11.AJ.56.223 11. AJ.56.240 11. AJ.56.244 11. AJ.56.243 11.AJ.56.247 3 11. AJ. 157.157 11.AJ.157.158 11.AJ.157.196 11. AJ.157.223 11.AJ.157.240 11. AJ.157.244 11. AJ.157.243 11. AJ.157.247 11.AJ.196.157 11. AJ.196.158 11.AJ.196.196 11. AJ.196.223 11. AJ.196.240 11. AJ.196.244 11.AJ.196.243 11. AJ.196.247 11.AJ.223.157 11. AJ.223.158 11. AJ.223.196 11. AJ.223.223 11.AJ.223.240 11.AJ.223.244 11, AJ.223.243 11. AJ.223.247 11. AJ.240.157 11.AJ.240.158 11. AJ.240.196 11. AJ.240.223 11.AJ.240.240 11. AJ.240.244 11. AJ.240.243 11. J.240.247 11. AJ.244.157 11. AJ.244.158 11. AJ.244.196 11.AJ.244.223 11.AJ.244.240 11.AJ.244.244 11. AJ.244.243 11. AJ.244.247 11. AJ.247.157 li.AJ.247.158 11.AJ.247.196 11. AJ.247.223 11.AJ.247.240 11. AJ.247.244; 11. AJ.247.243; 11. AJ.247.247; Profármacos de 11. AN 11. AN.4.157; 11. AN.4.158 ; 11.AN.4.196; 11.AN.4.223 11. AN.4.240 11. AN.4.244 11. AN.4.243 11.AN.4.247 11. AN.5.157 11. AN.5.158 11. AN.5.196, 11. AN.5.223 11. N.5.240 11. AN.5.244 11. AN.5.243 11. AN.5.247 11. AN.7.157 11. AN.7.158 11. AN.7.196, 11. AN.7.223 11. AN.7.240 11. AN.7.244 11. N.7.243 11. AN.7.247 11. AN.15.157 11. AN.15.158 11.AN.15.196 11. N.15.223 11. AN.15.240 11. AN.15.244 11. AN.15.243, 11. AN.15.247 ll.AN.16.157 11. AN.16.158 11. AN.16.196 11. AN.16.223 11. AN.16.240 11. AN.16.244 11. AN.16.243 11. AN.16.247 11. AN.18.157; 11. AN.18.158 ; 11. AN.18.196 11. AN.18.223 11. AN.18.240 11.AN.18.244 11. AN.18.243 11. AN.18.247 11.AN.26.157 11.AN.26.158 11.AN.26.196 11.AN.26.223 11.AN.26.240 11. AN.26.244 11. AN.26.243 11. AN.26.247 11.AN.27.157 11.AN.27.158 11.AN.27.196 11. AN.27.223 11.AN.27.240 11.AN.27.244 11. AN.27.243 11. AN.27.247 11.AN.29.157 11.AN.29.158 11.AN.29.196 11. AN.29.223 11.AN.29.240 11. AN.29.244 11.AN.29.243 11. AN.29.247 11.AN.54.157 11. AN.54.158 11. N.54.196 11. AN.54.223 11.AN.54.240 11. AN.54.244 11. AN.54.243 11.AN.54.247 11.AN.55.157 11. AN.55.158 11. AN.55.196 11. AN.55.223 11.AN.55.240 11. AN.55.244 11. AN.55.243 11. AN.55.247 11.AN.56.157 11. AN.56.158 11. AN.56.196 11. AN.56.223 11.AN.56.240 11. AN.56.244 11. AN.56.243 11.AN.56.247 11.AN.157.157 11. AN.157.158 11. AN.157.196 11. AN.157.223 11. AN.157.240 11. AN.157.244 11. AN.157.243 11. AN.157.247 11. AN.196.157 11. AN.196.158 11.AN.196.196 11. N.196.223 11.AN.196.240 11. AN.196.244 11. AN.196.243 11. AN.196.247 11.AN.223.157 11. AN.223.158 11. AN.223.196 11. AN.223.223 11.AN.223.240 11.AN.223.244 11. AN.223.243 11.AN.223.247 11.AN.240.157 11.AN.240.158 11. AN.240.196 11. AN.240.223 11. N.240.240 11. AN.240.244 11. AN.240.243 11. AN.240.247 11.AN.244.157 11. N.244.158 11. AN.244.196 11. AN.244.223 11.AN.244.240 11. AN.244.244 11. AN.244.243 11. AN.244.247 11.AN.247.157 11. AN.247.158; 11. AN.247.196; 11. AN : 247.223 11.AN.247.240 11. N.247.244; 11. AN.247.243; 11. AN.247.247; Profármacos de 11. AP 11. AP.4.157; 11. AP.4.158; 11. AP.4.196; 11.AP.4.223 11. AP. .240 11.AP.4.244 11. AP.4.243 11.AP.4.247 11. AP.5.157 11.AP.5.158 11. AP.5.196, 11. AP.5.223 11. AP.5.240 11. AP.5.244 11.AP.5.243. 11. AP.5.247 11. AP.7.157 11.AP.7.158 11. AP.7.196 11. AP.7.223 11. AP.7.240 11. AP.7.244 11. AP.7.243 11. AP.7.247 11. AP.15.157 11. AP.15.158 11.AP.15.196 11. AP.15.223 11. AP.15.240 11. AP.15.244 11. AP.15.243 11.AP.15.247 ll.AP.16.157 11.AP.16.158 11.AP.16.196 11. AP.16.223 11.AP.16.240 11.AP.16.244 11.AP.16.243 11. AP .16.2 7 11. AP.18.157 11.AP.18.158 11.AP.18.196 11.AP.18.223 11. AP.18.240 11.AP.18.244 11.AP.18.243 11.AP.18.247 11.AP.26.157 11. AP.26.158 11.AP.26.196 11. AP.26.223 11. AP.26.240 11.AP.26.244 11'.AP.26.243 11. AP.26.247 11. AP.27.157 11.AP.27.158 11.AP.27.196 11. AP.27.223 11. AP.27.240 11. AP.27.244 11.AP.27.243 11. AP.27.247 11.AP.29.157 11.AP.29.158 11.AP.29.196 11.AP.29.223 11. AP.29.240 11. AP.29.244 11.AP.29.243 11. AP.29.247 11. AP.54.157 11. AP.54.158 11.AP.54.196 11. AP.54.223 11.AP.54.240 11. AP.54.244 11.AP.54.243 11.AP.54.247 11.AP.55.157 11.AP.55.158 11.AP.55.196 11. AP.55.223 11. AP.55.240 11. AP.55.244 11.AP.55.243 11.AP.55.247 ll.AP.56.157 11. AP.56.158 11.AP.56.196 11. AP.56.223 11. A .56.240 11. AP.56.244 11. P.56.243 11. AP.56.247 11.AP.157.157 11.AP.157.158 11.AP.157.196 ; 11.AP.157.223 11.AP.157.240 11.AP.157.244 11.AP.157.243 ; 11.AP.157.247 11.AP .196.157 11.AP.196.158 11.AP.196.196 ; 11.AP.196.223 11.AP.196.240 11.AP.196.244 11.AP.196.243 ; li.AP.196.247 11.AP.223.157 11.AP.223.158 11.AP.223.195 ; 11.AP.223.223 11.AP.223.240 11.AP.223.244 11.AP.223.243 ; 11.AP.223.247 11.AP.240.157 11.AP.240.158 11.AP.240.196 ; 11.AP.240.223 11.AP.240.240 11.AP.240.244 11.AP.240.243 ; 11.AP.240.247 11.AP.244.157 11.AP.244.158 11.AP.244.196 ; 11.AP.244.223 11.AP.244.240 11.AP.244.244 11.AP.244.243 ; 11.AP.244.247 11.AP.247.157 11.AP.247.158 11.AP.247.196 ; 11.AP.247.223 11.AP.247.240 11.AP.247.244; 11.AP.247.243; 11.AP.247.247; Profármacos de 11.AZ 11.AZ.4.157; 11.AZ.4.158 ; 11.AZ.4.196; 11.AZ.4.223 11.AZ.4.240 11.AZ.4.244 11.AZ.4.243, 11. Z.4.247 11.AZ.5.157 11.AZ.5.158 11.AZ.5.196, ll.AZ.5.223 11.AZ.5.240 11.AZ.5.244 11.AZ.5.243, 11.AZ.5.247 11.AZ.7.157 11.AZ.7.158 11.AZ.7.196; 11.AZ.7.223 11.AZ.7.240 11.AZ.7.244 11.AZ.7.243, 11.AZ.7.247 11.AZ.15.157 11.AZ.15.158 11.AZ.15.196, 11.AZ.15.223 11.AZ.15.240 11.AZ.15.244 11.AZ.15.243 11.AZ.15.247 11.AZ.16.157 11.AZ.16.158 11.AZ.16.196, 11.AZ.16.223 11.AZ.16.240 11.AZ.16.244; 11.AZ.16.243 11.AZ.16.247 11.AZ.18.157 11.AZ.18.158; 11.AZ.18.196 11. Z.18.223 11. AZ.18.240 11.AZ.18.244 11. AZ.18.243 11. AZ.18.247 11.AZ.26.157 11.AZ.26.158 11. AZ.26.196 11. AZ.26.223 11.AZ.26.240 11. AZ.26.244 11. AZ.26.243 11. AZ.26.247 11.AZ.27.157 11.AZ.27.158 11.AZ.27.196 11. AZ.27.223 11.AZ.27.240 11.AZ.27.244 11.AZ.27.243 11. AZ.27.247 11.AZ.29.157 11. AZ.29.158 11.AZ.29.196 11. AZ.29.223 11.AZ.29.240 11.AZ.29.244 11. AZ.29.243 11. AZ.29.247 11.AZ.54.157 11. AZ.54.158 11.AZ.54.196 11. Z.54.223 11.AZ.54.240 11. AZ.54.244 11.AZ.54.243 11. AZ.54.247 11.AZ.55.157 11. AZ.55.158 11.AZ.55.196 11. AZ.55.223 11.AZ.55.240 11. AZ.55.244 11.AZ.55.243 11. AZ.55.247 11.AZ.56.157 11. AZ.56.158 11.AZ.56.196 11. AZ.56.223 11.AZ.56.240 11. AZ.56.244 11.AZ.56.243 11.AZ.56.247 11.AZ.157.157 11.AZ.157.158 ll.AZ.157.196 11. AZ.157.223 11.AZ.157.240 11.AZ.157.244 11. AZ.157.243 11. AZ.157.247 11.AZ .196.157 11.AZ.196.158 11.AZ.196.196 11. AZ.196.223 11.AZ.196.240 11.AZ.196.244 11. AZ.196.243 11. AZ.196.247 11.AZ.223.157 11.AZ.223.158 11. AZ.223.196 11. AZ.223.223 11.AZ.223.240 11. AZ.223.244 11. AZ.223.243 11. AZ.223.247 11.AZ.240.157 11. AZ.240.158 11. AZ.240.196 11. AZ.240.223 11.AZ.240.240 11.AZ.240.244 11. AZ.240.243 11. AZ.240.247 11.AZ.244.157 11. AZ.244.158 11. AZ.244.196 11. AZ.244.223 11.AZ.244.240 11. AZ.244.244 11. AZ.244.243 11. AZ.244.247 11.AZ.247.157 11.AZ.247.158 11.AZ.247.196 11. AZ.247.223 11.AZ.247.240 11. AZ.247.244; 11. Z .247.243 ; 11. AZ .247.247 ; 5 Profármacos de 11. BF 11. BF.4.157; 11. BF.4.158; 11. BF.4.196; 11.BF.4.223 11. BF.4.240 11. BF.4.244 11. BF.4.243 11.BF.4.247 11.BF.5.157 11. BF.5.158 11. BF.5.196, 11.BF.5.223 11. BF.5.240 11.BF.5.244 11. BF.5.243 11. BF.5.247 11.BF.7.157 11.BF.7.158 11. BF.7.196, 11.BF.7.223 11. BF.7.240 11. BF.7.244 11. BF.7.243, 11.BF.7.247 11.BF.15.157 11. BF .15.158 11. BF.15.196, 11. BF.15.223 11.BF.15.240 11. BF.15.244 11. BF.15.243 11.BF.15.247 ll.BF.16.157 11. BF.16.158 11.BF.16.196 11.BF.16.223 11. BF.16.240 11.BF.16.244 11.BF.16.243 11. BF.16.247 11. BF.18.157 11.BF.18.158 11.BF.18.196, 11. BF.18.223 11. BF.18.240 11. BF.18.244 11.BF.18.243 11. BF.18.247 11. BF.26.157 11.BF.26.158 11. BF.26.196, 11. BF.26.223 11. BF.26.240 11. BF.26.244 11.BF.26.243 11. BF.26.247 11.BF.27.157 11.BF.27.158 11.BF.27.196 11. BF.27.223 11. BF.27.240 11.BF.27.244 11.BF.27.243 11. BF.27.247 11. BF.29.157 11. BF.29.158 11. BF.29.196 11.BF.29.223 11. BF.29.240 11. BF.29.244 11.BF.29.243 11. BF.29.247 11. BF.54.157 11. BF.54.158 11.BF.54.196, 11. BF.54.223 11. BF.54.240 11. BF.54.244 11.BF.54.243 11. BF.54.247 11.BF.55.157 11. BF.55.158 11.BF .55.196 ; 11. BF.55.223 11. BF.55.240 11. BF.55.244 11. BF.55.243, 11. BF.55.247 11.BF.56.157 11. BF.56.158 11.BF.56.196, 11. BF.56.223 11. BF.56.240 11. BF.56.244 11. BF.56.243 11. BF.56.247 11. BF.157.157 11.BF.157.158 11.BF.157.196 11. BF.157.223 11.BF.157.240 11.BF.157.244 11. BF.157.243 11. BF.157.247 11.BF, 196.157 11. BF.196.158 11.BF.196.196 11. BF.196.223 11. BF.196.240 11. BF .196.244 11.BF.196.243 11. BF.196.247 11. BF.223.157 11. BF.223, 158 11. BF.223.196 11.BF.223.223 11. BF.223.240 11.BF.223.244 11. BF.223.243 11. BF.223.247 11.BF.240.157 11. BF.240.158 11. BF.240.196 11. BF.240.223 11.BF.240.240 11. BP.240.244 ll.BF.240.243 11. BF.240.247 11.BF.244.157 1 l.BF.244.158; 11. BF..244.196 ; 11. BF .244.223 11. BF.244.240 11.BF.244.244; 11. BF .244.243 ; 11. BF .244.247 11.BF.247.157 11. BF.247.158; 11.BP.247.196; 11.BF .247.223 11.BF.247.240 11. BF.247.244; 11. BF .247.243 ; 11. BF .247.247 ; Profármacos de 11.CI 11. CI.4.157; 11. CI.4.158; 11. CI 4.196; 11. CI.4.223 11. CI.4.240 11. CI .4.244 11.CI.4.243 11. CI. .247 11. CI.5.157 11. CI.5.158 11.CI.5.196 11. CI.5.223 11. CI.5.240 11. CI.5.244 11.CI.5.243 11. CI.5.247 11. CI.7.157 11. CI.7.158 11.CI.7.196 11.CI .7.223 11. CI.7.240 11.CI .7.244 11.CI.7.243 11. CI.7.247 11. CI.15.157 11.CI .15.158 11.CI .15.196 11. CI.15.223 11. CI.15.240 11. CI.15.244 11. CI .15.243 11. CI.15.247 11. CI.16.157 11. CI.16.158 11.CI.16.196 11. CI.16.223 11. CI.16.240 11. CI.16.244 11.CI.16.243 11. CI.16.247 11. CI.18.157 11.CI .18.158 11.CI.18.196 11. CI.18.223 11. CI 18.240 11. CI.18.244 11. CI.18.243 11. CI.18.247 11.CI 26.157 11. CI.26.158 11.CI .26.196 11. CI.26.223 11. CI 26.240 11. CI.26.244 11.CI .26.243 11. CI.26.247 11. CI 27.157 11. CI.27.158 11.CI .27.196 11. CI.27.223 11. CI 27.240 11.CI.27.244 11.CI .27.243 11. CI.27.247 11. CI 29.157 11. CI.29.158 11.CI .29.196 11.CI .29.223 11. CI 29.240 11. CI.29.244 11. CI.29.243 11. CI.29.247 11. CI 54.157 11. CI.54.158 11. CI.54.196 11. CI.54.223 11.CI 54.240 11. CI.54.244 11. CI.54.243 11. CI.54.247 11. CI 55.157 11. CI.55.158 11.CI .55.196 11. CI .55.223 11. CI 55.240 11. CI.55.244 11. CI.55.243 11. CI.55.247 11. CI 56.157 11. CI.56.158 11. CI.56.196 11. CI.56.223 11.CI 56.240 11. CI.56.244 11. CI.56.243 11. CI.56.247 11.CI 157.157 11.CI .157.158 11. CI.157.196 11. CI.157.223 11. CI 157.240 11. CI.157.244 11.CI .157.243 11. CI.157.247 11.CI 196.157 11.CI .196.158 11. CI.196.196 11. CI.196.223 11. CI 196.240 11. CI.196.244 11. CI.196.243 11. CI.196.247 11. CI 223.157 11. CI.223.158 11. CI.223.196 11. CI .223.223 11. CI 223.240 11. CI.223.244 11. CI.223.243 11.CI .223.247 11. CI 240.157 11. CI.240.158 11. CI.240.196 11. CI.240.223 11. CI 240.240 11. CI.240.244 11. CI.240.243 11. CI.240.247 11. CI 244.157 11. CI.244.158 11. CI.244.196 11. CI .244.223 11. CI 244.240 11. CI.244.244 11. CI.244.243 11. CI.244.247 11. CI 247.157 11. CI.247.158 11. CI.247.196 11. CI.247.223 11. CI 247.240 11. CI.247.244; 11. CI.247.243; 11. CI .247.247 ; Profármacos de 11. CO 11. CO.4.157; 11. CO.4.158; 11. CO.4.196 ; 11.CO.4.223 11.CO.4.240 11. CO.4.244 11. CO.4.243 11.CO.4.247 11.CO.5.157 11. CO.5.158 11. CO.5.196 11. CO.5.223 11. CO.5.240 11. CO.5.244 11. CO.5.243 11.CO.5.247 11.CO.7.157 11. CO.7.158 ll.CO.7.196 11. CO.7.223 11. CO.7.240 11. CO.7.244 11. CO.7.243 11. CO.7.247 ll.CO.15.157 ll.CO.15.158 11. CO.15.196 11. CO.15.223 11. CO.15.240 11. CO.15.244 11. CO.15.243 11.CO.15.247 11. CO.16.157 11. CO.16.158 11. CO.16.196 11. CO.16.223 11. CO.16.240 11. CO.16.244 11.CO.16.243 11. CO.16.247 11. CO.18.157 11. CO.18.158 11.CO.18.196 11. CO.18.223 11. CO.18.240 11.CO.18.244 11. CO.18.243 11.CO.18.247 11.C0.26.157 11. CO.26.158 11. CO.26.196 11. CO.26.223 11. CO.26.240 11.CO.26.244 11.C0.26.243 11. CO.26.247 11.CO.27.157 11. CO.27.158 11.CO.27.196 11. CO.27.223 11. CO.27.240 11. CO.27.244 11. CO.27.243 11. CO.27.247 11. CO.29.157 11.CO.29.158 11. CO.29.196 11. CO.29.223 11. CO.29.240 11.CO.29.244 11. CO.29.243 11. CO.29.247 11.C0.54.157 11.CO.54.158 11. CO.54.196 11. CO.54.223 ll.CO.54.240 11. CO.54.244 11. CO.54.243 11.CO.54.247 li.CO.55.157 11. CO.55.158 11.CO.55.196 11. CO.55.223 11.CO.55.240 11. CO.55.244 11.CO.55.243 11. CO.55.247 11. CO.56.157 11. CO.56.158 11. CO.56.196 11. CO.56.223 11. CO.56.240 11. CO.56.244 11. O.56.243 11. CO.56.247 11. CO.157.157 11.CO.157.158 11.CO.157.196 11. CO.157.223 11.CO.157.240 11. CO.157.244 11. CO.157.243 11. CO.157.247 11. CO.196.157 11.CO.196.158 11. CO.196.196 11. CO.196.223 11. CO.196.240 11. CO.196.244 11. CO.196.243 11. CO.196.247 ll.CO.223.157 11.CO.223.158 11.C0.223.196 11. CO.223.223 11. CO.223.240 11. CO.223.244 11.CO.223.243 ll.CO.223.247 11. CO.240.157 11.CO.240.158 11. CO.240.196 11. CO.240.223 11. CO.240.240 11. CO.240.244 11. CO.240.243 11. CO.240.247 11. CO.244.157 11. CO.244.158 11.CO.244.196 11. CO.244.223 11.CO.244.240 11. CO.244.244 11. CO.244.243 11. CO.244.247 11. CO.247.157 11. CO.247.158 11.CO.247.196 11. CO.247.223 11. CO.247.240 11. CO.247.244; ..CO.247.243; .CO.247.247; Profármacos de 12.AH 12.AH.4.157; 12.AH.4.158; 12.AH.4.196; 12.AH.4.223 12.7??.4.240 12.AH.4.244 12.AH.4.243, 12.AH.4.247 12.AH.5.157 12.AH.5.158 12.AH.5.196, 12.AH.5.223 12.AH.5.240 12.AH.5.244 12.AH.5.243, 12.AH.5.247 12.AH.7.157 12.AH .7.158 12.AH.7.196, 12.AH.7.223 12.AH.7.240 12.AH.7.244 12.AH.7.243, 12.AH.7.247 12.AH .15.157 12.AH.15.158 12.AH.15.196, 12.AH.15.223 12.AH.15.240 12.AH.15.244 12.AH.15.243 12.AH.15.247 12.AH.16.157 12.AH.16.158 12.AH.16.196, 12.AH.16.223 12.AH.16.240 12.AH.16.244 12.AH.16.243 12.AH.16.247 12.AH.18.157 12. H.18.158 12.AH .18.196 12.AH.18.223 12.AH.18.240 12.AH.18.244 12.AH.18.243 12.AH.18.247 12. AH .26.157 12.AH.26.158 12.AH.26.196 12.AH.26.223 12.AH.26.240 12.AH.26.244 12.AH.26.243 12.AH.26.247 12.AH.27.157 12.AH.27.158 12.AH.27.196 12.AH.27.223 12.AH.27.240 12.AH.27.244 12.AH.27.243 12.AH.2 .247 12.AH.29.157 12.AH.29.158 12.AH.29.196 12.AH.29.223 12.AH.29.240 12.AH.29.244 12.AH.29.243 12.AH.29.247 12.AH.54.157 12. AH.54.158 12. AH.54.196 12. AH.54.223 12.AH.54.240 12. AH.54.244 12.AH.54.243 12. AH.54.247 12.AH.55.157 12.AH.55.158 12.AH.55.196 12.AH.55.223 12.AH.55.240 12.AH.55.244 12.AH.55.243 12.AH.55.247 12.AH.56.157 12.AH.56.158 12. AH.56.196 12.AH.56.223 12.AH.56.240 12. AH.56.244 12. AH.56.243 12.AH.56.247 12.AH.157.157 12. AH.157.158 12. AH.157.196 12.AH.157.223 12.AH.157.240 12.AH.157.244 12. AH.157.243 12. AH.157.247 12. AH .196.157 12. AH.196.158 12.AH.196.196 12.AH.196.223 12. AH .196.240 12. AH.196.244 12. H.196.243 12.AH.196.247 12.AH.223.157 12.AH.223.158 12.AH.223.196 12.AH.223.223 12.AH.223.240 12.AH.223.244 12.AH.223.243 12.AH.223.247 12.AH.240.157 12.AH.240.158 12. AH.240.196 12.AH.240.223 12.AH.240.240 12.AH.240.244 12.AH.240.243 12. H.240.247 12.AH.244.157 12. AH.244.158 12. AH.244.196 12. AH.244.223 12.AH.244.240 12. H.244.244 12.AH.24 .243 12.AH.244.247 12.AH.247.157 12. AH.247.158 12.AH.247.196 12.AH.247.223 12.AH.247.240 12.AH.247.244; 12.AH.247.243; 12. AH .247.247 ; Profármacos de 12. AJ 12. AJ.4.157; 12. AJ.4.158; 12.AJ. 4.196; 12.AJ. .223 12.AJ.4.240 12.AJ.4.244 12. AJ.4.243 12.AJ.4.247 12.AJ.5.157 12.AJ.5.158 12.AJ.5.196 12.AJ.5.223 12. AJ.5.240 12. AJ.5.244 12.AJ.5.243 12.AJ.5.247 12.AJ.7.157 12.AJ.7.158 12.AJ.7.196 12. AJ.7.223 12.AJ.7.240 12. AJ.7.244 12.AJ.7.243 12.AJ.7.247 12.AJ.15.157 12.AJ.15.158 12.AJ.15.196 12. J.15.223 12. AJ.15.240 12. AJ.15.244 12.AJ.15.243 12.AJ.15.247 12. AJ.16.157 12.AJ.16.158 12.AJ.16.196 12.AJ.16.223 12. AJ .16.240 12. AJ.16.244 12.AJ.16.243 12. AJ.16.247 12. AJ.18.157 12.AJ.18.158 12.AJ.18.196 12.AJ.18.223 12.AJ.18.240 12.AJ.18.244 12.AJ.18.243 12.AJ.18.247 12.AJ.26.157 12. AJ.26.158 12.AJ.26.196 12.AJ.26.223 12. AJ.26.240 12. AJ.26.244 12.AJ.26.243 12.AJ.26.247 12.AJ.27.157 12. AJ.27.158 12.AJ.27.196 12.AJ.27.223 12.AJ.27.240 12.AJ.27.244 12.AJ.27..243 12.AJ.27.247 12. AJ.29.157 12. AJ.29.158 12.AJ.29..196 12.AJ.29.223 12. AJ.29.240 12.AJ.29.244 12.AJ.29..243 12.AJ.29.247 12. AJ.54.157 12.AJ.5 .158 12.AJ.54.196 12.AJ.54.223 12.AJ.54.240 12. AJ.54.244 12.AJ.54.243 12.AJ.54.247 12.AJ.55.157 12. AJ.55.158 12.AJ.55.196 12.AJ.55.223 12. AJ.55.240 12.AJ.55.244 12.AJ.55.243 12.AJ.55.247 12. AJ.56.157 12. AJ.56.158 12.AJ.56.196 12.AJ.56.223 12.'AJ.56.240 12. AJ.56.244 12. AJ.56.243 12.AJ.56.247 12.AJ.157.157 12.AJ.157.158 12. AJ.157.196 12.AJ.157.223 12. AJ.157.240 12.AJ.157.244 12. AJ.157.243 12.AJ.157.247 12.AJ.196.157 12.AJ.196.158 12.AJ.196.196 12.AJ.196.223 12.AJ.196.240 12.AJ.196.244 12.AJ.196.243 12.AJ.196.247 12.AJ.223.157 12.AJ.223..158 12.AJ.223..196 12.AJ.223.223 12.AJ.223.240 12.AJ.223.244 12.AJ.223.243 12.AJ.223.247 12.AJ.240.157 12. AJ.240.158 12.AJ.240.196 12. AJ.240.223 12. AJ.240.240 12. AJ.240.244 12.AJ.240.243 12.AJ.240.247 12.AJ.244.157 12.AJ.244.158 12. AJ.244.196 12.AJ.244.223 12.AJ.244.240 12.AJ.244.244 12.AJ.244.243 12.AJ.244.247 12.AJ.247.157 12. AJ.247.158 12.AJ.247.196 12. AJ.247.223 12.AJ.247.240 12.AJ.247.244; 12. AJ.247.243; 12. AJ.247.247; Profármacos de 12. AN 12. AN.4.157; 12. AN.4.158 ; 12.AN.4.196; 12.AN.4.223 12.AN.4.240 12.AN.4.244 12. AN.4.243, 12.AN.4.247 12.AN.5.157 12. AN.5.158 12.AN.5.196, 12.AN.5.223 12. AN.5.240 12.AN.5.244 12. AN.5.243, 12.AN.5.247 12.AN.7.157 12.AN.7.158 12.AN.7.196, 12.AN.7.223 12. AN.7.240 12.AN.7.244 12. AN.7.243, 12.AN.7.247 12.AN.15.157 12. N.15.158 12. AN.15.196, 12.AN.15.223 12. AN.15.240 12.AN.15.244 12. AN.15.243 12.AN.15.247 12. AN.16.157 12.AN.16.158 12. AN.16.196, 12.AN.16.223 12.AN.16.240 12. AN.16.244 12. AN.16.243, 12.AN.16.247 2. AN.18.157 12.AN.18.158; 12. AN.18.196 12. AN.18.223 12. AN.18.240 12. AN.18.244 12. AN.18.243 12.AN.18.247 12. AN.26.157 12.AN.26.158 12.AN.26.196 12.AN.26.223 12.AN.26.240 12.AN.26.244 12.AN.26.243 12.AN.26.247 12.AN.27.157 12.AN.27.158 12.AN.27.196 12.AN.27.223 12.AN.27.240 12.AN.27.244 12.AN.27.243 12.AN.27.247 12.AN.29.157 12.AN.29.158 12.AN.29.196 12.AN.29.223 12.AN.29.240 12.AN.29.244 12.AN.29.243 12.AN.29.247 12.AN.54.157 12. AN.54.158 1 .AN.54.196 12. AN.54.223 12.AN.54.240 12.AN.54.244 12. AN.54.243 12.AN.54.247 12.AN.55.157 12.AN.55.158 12.AN.55.196 12.AN.55.223 12.AN.55.240 12. AN.55.244 12.AN.55.243 12.AN.55.247 12.AN.56.157 12.AN.56.158 12. AN.56.196 12.AN.56.223 12.AN.56.240 12.AN.56.244 12.AN.56.243 12.AN.56.247 12.AN.157.157 12. AN.157.158 12.AN.157.196 12. AN.157.223 12.AN.157.240 12.AN.157.244 12.AN.157.243 12. N.157.247 12. AN.196.157 12. AN.196.158 12.AN.196.196 12.AN.196.223 12.AN.196.240 12.AN.196.244 12.AN.196.243 12. AN.196.247 12.AN.223.157 12. AN.223.158 12.AN.223.196 12.AN.223.223 12.AN.223.240 12.AN.223.244 12.AN.223.243 12.AN.223.247 12.AN.240.157 12.AN.240.158 12.AN.240.196 12.AN.240.223 12.AN.240.240 12.AN.240.244 12.AN.240.243 12.AN.240.247 12.AN.244.157 12. AN.244.158 12.AN.244.196 12.AN.244.223 12.AN.244.240 12.AN.244.244 12.AN.244.243 12.AN.244.247 12.AN.247.157 12.AN.247.158 12.AN.247.196 12.AN.247.223 12.AN.247.240 12. AN.247.244 12.AN.247.243; 12. AN.247.247 ; Profármacos de 12. AP 12.AP.4.157; 12. AP.4.158; 12.AP.4.196; 12.AP.4.223 12.AP.4.240 12 ,AP.4.244 12.AP.4.243, 12.AP.4.247 12. AP.5.157 12.AP.5.158 12. AP.5.196 12.AP.5.223 12.AP.5.240 12.AP.5.244 12. AP.5.243. 12.AP.5.247 12.AP.7.157 12.AP.7.158 12. AP.7.196, 12.AP.7.223 12.AP.7.240 12.AP.7.244 12.AP.7.243 12.AP.7.247 12.AP .15.157 12.AP.15.158 12.AP.15.196, 12.AP.15.223 12.AP.15.240 12.AP.15.244 12.AP.15.243, 12. AP.15.247 12.AP.'16.157 12. AP.16.158 12.AP.16.196, 12.AP.16.223 12. AP.16.240 12. AP.16.244 12.AP.16.243 12. AP.16.247 12.AP.18.157 12.AP.18.158 12.AP.18.196, 12.AP.18.223 12.AP.18.240 12.AP.18.244 12.AP.18.243 12.AP.18.247 12. AP.26.157 12.AP.26.158 12.AP.26.196, 12. AP.26.223 12. AP.26.240 12.AP.26.244 12.AP.26.243, 12.AP.26.247 12.AP.27.157 12.AP.27.158 12.AP.27.196, 12.AP.27.223 12.AP.27.240 12.AP.27.244 12.AP.27.243, 12.AP.27.247 12.AP.29.157 12. AP.29.158 12.AP.29.196, 12.AP.29.223 12.AP.29.240 12.AP.29.244 12.AP.29.243. 12.AP.29.247 12. AP.54.157 12. AP.54.158 12.AP.54.196, 12.AP.54.223 12.AP.54.240 12.AP.54.244 12.AP.54.243 12. AP.54.247 12.AP.55.157 12. AP.55.158 12.AP.55.196; 12.AP.55.223 12.AP.55.240 12.AP.55.244 12.AP.55.243 12.AP.55.247 12.AP.56.157 12. AP.56.158 12.AP.56.196, 12.AP.56.223 12. AP .56.2 0 12.AP.56.244 12.AP.56.243 12. AP.56.247 12.AP.157.157 12. AP.157.158 12.AP.157.196 ; 12.AP.157.223 12. AP.157.240 12. AP.157.244 12.AP.157.243 ; 12.AP.157.247 12. AP .196.157 12.AP.196.158 12.AP.196.196 ; 12.AP.196.223 12. AP .196.240 12.AP.196.244 12.AP.196.243 ; 12. AP.196.247 12.AP.223-.157 12.AP.223.158 12.AP.223.196 ; 12.AP.223.223 12.AP.223.240 12.AP.223.244 12.AP.223.243 ; 12.AP.223.247 12. AP.240.157 12.AP.240.158 12. AP.240.196 ; 12. AP.240.223 12. P.240.240 12. P.240.244 12. AP.240.243 ; 12.AP.240.247 12.AP.244.157 12. AP.244.158 12.AP.244.196 ; 12.AP.244.223 12.AP.244.240 12.AP.244.244 12.AP.244.243 ; 12.AP.244.247 12.AP.247.157 12.AP.247.158 12.AP.247.196 ; 12.AP.247.223 12.AP.247.240 12. AP.247.244; 12. AP.247.243; 12. AP.247.247; Profármacos de 12. AZ 12. AZ.4.157; 12. AZ.4.158; 12. AZ.4.196; 12.AZ.4.223 12.AZ.4.240 12.AZ.4.244 12. AZ.4.243, 12.AZ.4.247 12.AZ.5.157 12.AZ.5.158 12. AZ.5.196, 12.AZ.5.223 12. AZ.5.240 12. AZ.5.244 12. AZ.5.243, 12.AZ.5.247 12. AZ.7.157 12.AZ.7.158 12. AZ.7.196, 12.AZ.7.223 12.AZ.7.240 12.AZ.7.244 12. AZ.7.243, 12.AZ.7.247 12. AZ.15.157 12.AZ.15.158 12. AZ .15.196, 12.AZ.15.223 12. AZ.15.240 12. AZ.15.244 12. AZ.15.243, 12. AZ.15.247 12. AZ.16.157 12. AZ.16.158 12. AZ.16.196, 12.AZ.16.223 12. AZ.16.240 12.AZ.16.244 12.AZ.16.243 12.AZ.16.247 12. AZ.18.157 12.AZ.18.158 12.AZ.18.196 12.AZ.18.223 12.AZ .18.240 12.AZ .18.244 12. AZ.18.243 12.AZ.18.247 12.AZ .26.157 12.AZ .26.158 12.AZ.26.196 12.AZ.26.223 12.AZ .26.240 12.AZ .26.244 12. AZ.26.243 12.AZ.26.247 12.AZ .27.157 12.AZ .27.158 12.AZ.27.196 12.AZ.27.223 12.AZ .27.240 12.AZ .27.244 12.AZ.27.243 12.AZ.27.247 12.AZ .29.157 12.AZ .29.158 12. AZ.29.196 12.AZ.29.223 12.AZ .29.240 12.AZ .29.244 12.AZ.29.243 12.AZ.29.247 12.AZ .54.157 12.AZ .54.158 12.AZ.54.196 12. AZ.54.223 12.AZ .54.240 12.AZ .54.244 12.AZ.54.243 12.AZ.54.247 12.AZ .55.157 12.AZ .55.158 12.AZ.55.196 12.AZ.55.223 12.AZ .55.240 12.AZ .55.244 12. AZ.55.243 12.AZ.55.247 12.AZ .56.157 12.AZ .56.158 12. AZ.56.196 12.AZ.56.223 12. AZ .56.240 12.AZ .56.244 12.AZ.56.243 12. AZ .56.247 12.AZ .157.157 12.AZ.157.158 12. AZ.157.196 12.AZ.157.223 12.AZ .157.240 12.AZ.157.244 12.AZ.157.243 12.AZ.157.247 12.AZ .196.157 12.AZ.196.158 12. AZ .196.196 12. AZ .196.223 12.AZ .196.240 12.AZ.196.244 12. AZ.196.243 12.AZ.196.247 12.AZ .223.157 12.AZ.223.158 12.AZ.223.196 12.AZ.223.223 12.AZ .223.240 12.AZ.223.244 12.AZ.223.243 12.AZ.223.247 12.AZ .240.157 12.AZ.240.158 12. AZ.240.196 12.AZ.240.223 12.AZ .240.240 12.AZ.240.244 12. AZ.240.243 12.AZ.240.247 12.AZ .244.157 12.AZ.244.158 12.AZ.244.196 12.AZ.244.223 12.AZ .244.240 12.AZ.244.244 12.AZ.244.243 12. AZ .2 4.247 12.AZ .247.157 12.AZ.247.158 12. AZ.247.196 12.AZ.247.223 12. AZ.247.240 12. AZ.247.244; 12. AZ .247.243 ; 12. AZ .247.247 ; Profármacos de 12. BF 12.BF.4.157; 12. BF.4.158 ; 12.BF , 4.196; 12.BF.4.223 12. BF.4.240; 12. BF.4.244 12.BF.4.243 12.BF.4.247 12. BF.5.157; 12.BF.5.158 12.BF.5.196 12.BF.5.223 12. BF.5.240 ; 12.BF.5.244 12.BF.5.243 12.BF.5.247 12.BF.7.157; 12. BF.7.158 12.BF.7.196 12.BF.7.223 12. BF.7.240 ; 12. BF.7.244 12.BF.7.243 12.BF.7.247 12. BF .15.157 12. BF .15.158 12.BF.15.196 12. BF.15.223 12.BF.15.240 12.BF.15.244 12.BF.15.243 12.BF.15.247 12. BF.16.157 12.BF.16.158 12.BF.16.196 12. BF.16.223 12.BF.16.240 12.BF.16.244 12.BF.16.243 12. BF.16.247 12.BF.18.157 12.BF.18.158 12.BF.18.196 12. BF.18.223 12.BF.18.240 12.BF.18.244 12.BF.18..243 12.BF.18.247 12. BF.26.157 12.BF.26.158 12.BF.26..196 12. BF.26.223 12.BF.26.240 12.BF.26.244 12.BF.26..243 12.BF.26.247 12.BF.27.157 12. BF.27.158 12.BF.27..196 12. BF.27.223 12.BF.27.240 12.BF.27.244 12.BF.27..243 12. BF.27.247 12. BF.29.157 12.BF.29.158 12.BF.29..196 12.BF.29.223 12.BF.29.240 12.BF.29.244 12.BF.29..243 12.BF.29.247 12. BF.54.157 12. BF.54.158 12.BF.54..196 12.BF.54.223 12. BF.54.240 12.BF.54.244 12.BF.54..243 12.BF.54.247 12.BF.55.157 12. BF.55.158 12. BF.55..196 12. BF.55.223 12. BF.55.240 12.BF.55.244 12.BF.55.243 12. BF.55.247 12. BF.56.157 12. BF.56.158 12.BF.56.196 12. BF.56.223 12. BF.56.240 12.BF.56.244 12. BF.56.243 12.BF.56.247 12. BF.157.157 12.BF.157.158 12. BF.157.196 12. BF.157.223 12. BF.157.240 12.BF.157.244 12. BF.157.243 12.BF.157.247 12. BF .196.157 12.BF.196.158 12.BF.196.196 12.BF.196.223 12. BF .196.240 12.BF.196.244 12. BF.196.243 12.BF.196.247 12.BF.223.157 12.BF.223.158 12.BF.223.196 12.BF.223.223 12. BF.223.240 12.BF.223.244 12.BF.223.243 12.BF.223.247 12.BF.240.157 12.BF.240.158 12.BF.240.196 12.BF.240.223 12. BF.240.240 12. BF.240.244 12.BF.240.243 12.BF.240.247 12. BF.244.157 12. BF.244.158 12.BF.244.196 12.BF.244.223 12.BF.244.240 12.BF.244.244 12.BF.244.243 12.BF.244.247 12.BF.247.157 12.BF.247.158 12.BF.247.196 12. BF.247.223 12.BF.247.240 12.BF.247.244; > .BF.247.243; .BF.247.247; Profármacos de 12. CI 12. CI.4.157; 12. CI.4.158; 12. CI.4.196, 12.CI .4.223 12.CI . .240 12. CI.4.244 12. CI.4.243 12.CI .4.247 12.CI .5.157 12.CI .5.158 12. CI.5.196 12. CI.5.223 12.CI .5.240 12.CI.5.244 12.CI .5.243 12.CI .5.247 12.CI .7.157 12.CI .7.158 12.CI .7.196 12. CI.7.223 12. CI.7.240 12. CI.7.244 12. CI.7.243 12.CI .7.247 12.CI .15.157 12. CI.15.158 12.CI .15.196 12.CI .15.223 12. CI.15.240 12.CI.15.244 12. CI.15.243 12.CI .15.247 12. CI.16.157 12. CI.16.158 12. CI.16.196 12. CI.16.223 12. CI.16.240 12.CI.16.244; 12. CI.16.243 12. CI.16.247 2. CI.18.157 12. CI.18.158; 12. CI.18.196 12.CI.18.223 12.CI .18.240 12. CI .18.244 12.CI.18.243 12.CI .18.247 12.CI .26.157 12. CI.26.158 12.CI .26.196 12.CI .26.223 12.CI.26.240 12.CI.26.244 12.CI .26.243 12. CI.26.247 12.CI .27.157 12. CI.27.158 12.CI .27.196 12. CI.27.223 12.CI .27.240 12. CI.27.244 12.CI .27.243 12.CI .27.247 12.CI .29.157 12. CI.29.158 12. CI.29.196 12.CI .29.223 12.CI.29.240 12.CI.29.244 12.CI.29.243 12.CI .29.247 12.CI.54.157 12. CI.54.158 12.CI .5 .196 12. CI.54.223 12.CI .54.240 12. CI.54.244 12.CI .54.243 12. CI.54.247 12.CI .55.157 12. CI.55.158 12.CI .55.196 12. CI.55.223 12.CI .55.240 12. CI.55.244 12.CI .55.243 12.CI .55.247 12.CI.56.157 12. CI.56.158 12.CI .56.196 12. CI.56.223 12.CI.56.240 12. CI.56.244 12. CI.56.243 12.CI .56.247 12.CI.157.157 12.CI .157.158 12.CI .157.196 12. CI.157.223 12.CI.157.240 12.CI .157.244 12.CI .157.243 12. CI.157.247 12.CI .196.157 12. CI.196.158 12.CI .196.196 12.CI .196.223 12.CI.196.240 12. CI.196.244 12. CI.196.243 12.CI.196.247 12.CI .223.157 12. CI.223.158 12. CI.223.196 12.CI.223.223 12.CI .223.240 12.CI .223.244 12.CI.223.243 12.CI.223.247 12.CI .240.157 12. CI.240.158 12. CI.240.196 12. CI.240.223 12.CI .240.240 12.CI .240.244 12. CI.240.243 12.CI .240.247 12.CI .244.157 12. CI.244.158 12. CI.244.196 12.CI .244.223 12.CI .244.240 12.CI .244.244 12.CI .244.243 12. CI.244.247 12.CI.247.157 12. CI.247.158; 12. CI .247.196 12.CI .247.223 12. CI.247.240 12. CI.247.244; 12. CI .247.243 ; 12. CI .247.247 ; Profármacos de 12. CO 12. CO.4.157; 12. CO.4.158 ; 12.C0.4.196; 12.CO.4.223 12.CO.4.240 12. CO.4.244 12. CO'.4.243, 12.C0.4.247 12.CO.5.157 12. CO.5.158 12.CO.5.196, 12.CO.5.223 12.CO.5.240 12.CO.5.244 12. CO.5.243, 12.CO.5.247 12. CO.7.157 12. CO.7.158 12. CO.7.196, 12.CO.7.223 12.CO.7.240 12. CO.7.244 12.CO.7.243 12.CO.7.247 12. CO.15.157 12. CO.15.158 12. CO.15.196, 12. CO .15.223 12. CO.15.240 12.CO.15.244 12.CO.15.243 12. CO.15.247 12. CO.16.157 12.CO.16.158 12. CO.16.196, 12.CO.16.223 12.CO.16.240 12. CO.16.244 12.CO.16.243 12. CO.16.247 12. CO.18.157 12. CO.18.158 12. CO.18.196 12. CO.18.223 12. CO.18.240 12. CO .18.244 12. CO.18.243 12.CO.18.247 12. CO.26.157 12. CO.26.158 12. CO.26.196, 12.CO.26.223 12.CO.26.240 12.CO.26.244 12.CO.26.243, 12.CO.26.247 12.C0.27.157 12. CO.27.158 12.CO.27.196, 12.CO.27.223 12.CO.27.240 12.CO.27.244 12.CO.27.243 12.CO.27.247 2. CO.29.157 12. CO.29.158 12. CO.29.196, 12.CO.29.223 2.CO.29.240 12. CO.29.244 12.CO.29.243, 12.CO.29.247 2.C0.54.157 12. CO.54.158 12.CO.54.196, 12.CO.54.223 2.CO.54.240 12. CO.54.244 12. CO.54.243, 12.CO.54.247 2. CO.55.157 12. CO.55.158 12. CO.55.196, 12. CO.55.223 2. CO.55.240 12. CO.55.244 12. CO.55.243, 12. CO.55.247 2. CO.56.157 12.CO.56.158 12. CO.56.196, 12.CO.56.223 2.CO.56.240 12. CO.56.244 12. CO.56.243 12.CO.56.247 12.CO.157.157 12.CO.157.158 12.CO.157.196 ; 12. CO.157.223 12.CO.157.240 12.CO.157.244 12. CO.157.243 ; 12.CO.157.247 12.CO.196.157 12.CO.196.158 12.CO.196.196 ; 12. CO.196.223 12.CO.196.240 12.CO.196.244 12.CO.196.243 ; 12. CO.196.247 12.C0.223.157 12.C0.223.158 12.C0.223.196 ; 12.CO.223.223 12.CO.223.240 12.CO.223.244 12.C0.223.243 ; 12. CO.223.247 12.CO.240.157 12.CO.240.158 12.CO.240.196 ; 12.CO.240.223 12.CO.240.240 12. CO.240.244 12. CO.240.243 ; 12.CO.240.247 12.CO.244.157 12.CO.244.158 12. CO.244.196 ; 12.CO.244.223 12.CO.244.240 12.CO.244-.244 12.CO.244.243 ; 12.CO.244.247 12.CO.247.157 12. CO.247.158 12. CO.247.196 ; 12. CO.247.223 12.CO.247.240 12.CO.247.244,- 12. CO.247.243; 12.CO.247.247.
Profármacos de 13. B 13.B.228.228; 13. B .228.229 ; 13 ,?.228.230; 13.B.228.231 13.B.228.236 13.B.228.237 13.B .228.238, 13.B.228.239 13.B.228.154 13.B.228.157 13.B .228.166, 13.B.228.169 13.B.228.172 13.B.228.175 13.B .228.240, 13.B.228.244 13.B.229.228 13.B.229.229 13.B .229.230, 13.B.229.231 13.B.229.236 13.B.229.237 13. B .229.238 13.B.229.239 13. B.229.154 13.B.229.157 13.B .229.166, 13.B.229.169 13. B.229.172 13. B.229.175 13.B .22 .240, 13. B.229.244 13. B.230.228 13.B.230.229 13.B .230.230, 13.B.230.231 13.B.230.236 13.B.230.237 13. B .230.238, 13.B.230.239 13.B.230.154 13.B.230.157 13. B.230.166 13. B.230.169 13.B.230.172 13.B .230.175 13.B .230.240 13.B.230.244 13.B.231.228 13.B .231, 229 13. B .231.230 13.B.231.231 13. B .231.236 13.B..231.237 13.B .231.238 13.B.231.239 13.B.231.154 13. B ..231.157 13.B .231.166 13.B.231.169 13.B.231.172 13.B..231.175 13.B, .231.240 13.B.231.244 13.B.236.228 13.B..236.229 13.B..236.230 13.B.236.231 13.B.236.236 13.B..236.237 13. B ..236.238 13.B.236.239 13. B .236.154 13. B ..236.157 13. B ..236.166 13. B .236.169 13.B.236.172 13.B..236.175 13.B..236.240 13.B.236.244 13.B.237.228 13.B..237.229 13.B..237.230 13.B. 237.231 13.B.237.236 13.B..237.237 13. B ..237.238 13.B.237.239 13.B.237.154 13.B..237.157 13.B..237.166 13.B.237.169 13.B.237.172 13.B..237.175 13.B..237.240 13.B.237.244 13.B.238.228 13. B ..238.229 13. B ..238.230 13.B. 238.231 13.B.238.236 13.B..238.237 13. B ..238.238 13.B.238.239 13.B.238.154 13.B.238.157 13. B ..238.166 13. B .238.169 13.B.238.172 13.B.238.175 13. B ..238.240 13.B.238.244 13. B .239.228 13.B.239.229 13.B..239.230 13.B.239.231 13.B.239.236 13.B.239.237 13.B..239.238 13.B.239.239 13.B.239.154 13.B.239.157 13.B..239.166 13.B.239.169 13.B.239.172 13.B.239.175 13.B..239.240 13.B.239.244 13.B.154.228 13.B.154.229 13.B..154.230 13. B .154.231 13.B.154.236 13.B.154.237 13. B..154.238 13.B.154.239 13.B.154.154 13.B.154.157 13.B.15 .166 13.B.154.169 13. B.154.172 13. B .154.175 13. B.154.240 13. B.154.244 13.B.157.228 13.B 157.229 13. B .157.230 13.B 157.231 13.B.157.236 13. B 157.237 13.B.157.238 13. B 157.239 13.B.157.154 13.B.157.157 13.B.157.166 13.B 157.169 13. B .157.172 13.B.157.175 13.B.157.240 13. B 157.244 13.B.166.228 13.B.166.229 13.B.166.230 13.B 166.231 13.B.166.236 13.B.166.237 13.B.166.238 13. B 166.239 13.B.166.154 13.B.166.157 13.B.166.166 13.B 166.169 13.B.166.172 13.B.166.175 13.B.166.240 13. B 166.244 13.. B .169.228 13. B .169.229 13. B .169.230 13.B.169.231 13..B.169.236 13.B.169.237 13. B .169.238 13.B.169.239 13..B.169.154 13.B.169.157 13.B.169.166 13.B.169.169 13..B.169.172 13.B.169.175 13. B .169.240 13.B.169.244 13..B.172.228 13.B.172.229 13. B .172.230 13.B.172.231 13..B.172.236 13.B.172.237 13.B.172.238 13.B.172.239 13..B.172.154 13.B.172.157 13.B.172.166 13.B.172.169 13..B.172.172 13.B.172.175 13.B.172.240 13. B .172.244 13..B.175.228 13.B.175.229 13. B.175.230 13.B.175.231 13..B.175.236 13.B.175.237 13.B.175.238 13.B.175.239 13..B.175.154 13.B.175.157 13.B.175.166 13.B.175.169 13..B.175.172 13.B.175.175 13.B.175.240 13.B.175.244 13..B.240.228 13.B.240.229 13.B.240.230 13.B.240.231 13..B.240.236 13.B.240.237 13.B.240.238 13.B.240.239 13..B.240.154 13.B.240.157 13.B.240.166 13.B.240.169 13..B.240.172 13.B.240.175 13. B .240.240 13.B.240.244 13. B.244.228 13. B.244.229 13.B.244.230 13.B.244.231 13. B.244.236; 13. B .244.237 ; 13. B .244.238 ; 13. B .244.239 ; 13.B.244.154; 13. B .244.157 ; 13. B .244.166 ; 13. B .244.169 ; 13.B.244.172; 13. B .244.175 ; 13. B .244.240 ; 13. B .244.244 ; Profármacos de 13. D 13.D.228.228; 13. D.228. 229; 13, D.228.230 13.D.228.231 13. D.228.236 13.D.228.237 13.D 228.238 13.D.228.239 13.D .228.154 13.D.228.157 13.D 228.166 13.D.228.169 13.D.228.172 13.D.228.175 13. D 228.240 13.D.228.244 13.D.229.228 13.D.229.229 13. D 229.230 13.D.229.231 13.D.229.236 13.D.229.237 13. D 229.238 13.D.229.239 13.D.229.154 13.D.229.157 13. D 229.166 13.D.229.169 13. D.229.172 13.D.229.175 13. D 229.240 13.D.229.244 13. D.230.228 13.D.230.229 13.D 230.230 13.D.230.231 13.D.230.236 13.D.230.237 13. D 230.238 13.D.230.239 13. D.230.154 13.D.230.157 13. D 230.166 13.D.230.169 13.D.230.172 13.D.230.175 13.D 230.240 13.D.230.244 13.D.231.228 13.D.231.229 13.D 231.230 13.D.231.231 13. D.231.236 13.D.231.237 13. D 231.238 13.D.231.239 13.D.231.154 13.D.231.157 13. D 231.166 13.D.231.169 13.D.231.172 13.D.231.175 13 -D 231.240 13.D.231.244 13.D.236.228 13. D.236.229 13 -D 236.230 13.D.236.231 13.D.236.236 13.D.236.237 13.D 236.238 13.D.236.239 13.D.236.154 13. D.236.157 13.D 236.166 13. D.236.169 13. D.236.172 13. D.236.175 13.D 236.240 13.D.236.244 13.D.237.228 13.D.237.229 13.D 237.230 13.D 237.231 13.D.237.236 13.D.237.237 13.D 237.238 13.D 237.239 13.D.237.154 13.D.237.157 13.D 237.166 13.D 237.169 13.D.237.172 13.D.237.175 13.D 237.240 13.D 237.244 13. D.238.228 13.D.238.229 13.D 238.230 13.D 238.231 13. D.238.236 13.D.238.237 13.D 238.238 13.D 238.239 13.D.238.154 13.D.238.157 13.D 238.166 13.D 238.169 13.D.238.172 13.D.238.175 13.D 238.240 13.D 238.244 13. D.239.228 13.D.239.229 13.D 239.230 13.D 239.231 13. D.239.236 13.D.239.237 13.D 239.238 13.D 239.239 13.D'.239.154 13.D.239.157 13.D 239.166 13.D 239.169 13.D.239.172 13.D.239.175 13.D 239.240 13.D 239.244 13.D.154.228 13.D.154.229 13.D 154.230 13.D 154.231 13.D.154.236 13.D.154.237 13.D 154.238 13.D 154.239 13. D.154.154 13.D.154.157 13.D 154.166 13.D 154.169 13.D.154.172 13.D.15 .175 13.D 154.240 13.D 15 .244 13. D.157.228 13.D.157.229 13.D 157.230 13.D 157.231 13.D.157.236 13.D.157.237 13.D 157.238 13.D 157.239 13. D.157.154 13.D.157.157 13.D 157.166 13.D 157.169 13. D.157.172 13.D.157.175 13.D 157.240 13.D 157.244 13.D.166.228 13.D.166.229 13.D 166.230 13.D 166.231 13. D.166.236 13.D.166.237 13.D 166.238 13.D 166.239 13. D.166.154 13.D.166.157 13.D 166.166 13.D 166.169 13. D.166.172 13.D.166.175 13.D 166.240 13.D 166.244 13. D.169.228 13.D.169.229 13.D.169.230 13.D.169.231 13. D.169.236 13.D.169.237 13.D.169.238 13.D.169.239 13.D.169.154 13.D.169.157 13.D.169.166 13. D .169.169 13.D.169.172 13.D.169.175 13. D.169.240 13. D .169.244 13. D .172.228 13.D.172.229 13.D.172.230 13.D.172.231 13.D.172.236 13.D.172.237 13.D.172.238 13.D.172.239 13.D.172.154 13.D.172.157 13.D.172.166 13.D.172.169 13.D.172.172 13.D.172.175 13.D.172.240 13.D.172.244 13. D.175.228 13. D.175.229 13. D.175.230 13 .D.175.231 13.D.175.236 13.D.175.237 13.D.175.238 13.D.175.239 13.D.175.154 13.D.175.157 13. D.175.166 13.D.175.169 13. D.175.172 13.D.175.175 13. D.175.240 13.D.175.244 13. D.240.228 13.D.240.229 13.D.240.230 13.D.240.231 13. D.240.236 13.D.240.237 13.D.240.238 13.D.240.239 13. D.240.154 13.D.240.157 13.D.240.166 13.D.240.169 13. D.240.172 13.D.240.175 13.D.240.240 13.D.240.244 13.D.244.228 13 -D.244.229 13.D.24 .230 13.D.244.231 13.D.244.236 13.D.24 .237 13.D.244.238 13.D.244.239 13. D.244.154 13.D.24 .157 13.D.24 .166 13.D.244.169 13. D.244.172 13.D.244.175; 13. D .244.240 ; 13. D.244 244; Profármacos de 13. E 13.E.228.228; 13. E .228.229 ; 13. E .228.230 ; 13. E.228.231 13.E.228.236 13.E.228.237 13.E.228.238 13 E.228.239 13. E.228.154 13.E.228.157 13. E.228.166 13 E.228.169 13. E.228.172 13. E.228.175 13.E.228.240 13 E.228.244 13.E.229.228 13. E .229.229 13. E .229.230 13. E .229.231 13. E.229.236 13. E .229.237 13.E .229.238 13. E .229.239 13.E.229.154 13.E..229.157 13.E .229.166 13.E..229.169 13.E.229.172 13.E..229.175 13. E ..229.240 13.E..229.244 13.E.230.228 13.E..230.229 13.E..230.230 13.E..230.231 13. E .230.236 13.E..230.237 13.E..230.238 13. E ..230.239 13.E.230.154 13.E..230.157 13.E..230.166 13.E..230.169 13..E.230.172 13.E..230.175 13. E ..230.240 13. E ..230.244 13..E.231.228 13. E ..231.229 13.E..231.230 13.E..231.231 13..E.231.236 13.E..231.237 13.E..231.238 13.E..231.239 13..E.231.154 13.E..231.157 13.E..231.166 13.E..231.169 13..E.231.172 13. E ..231.175 13.E..231.240 13.E..231.244 13.. E .236.228 13. E ..236.229 13. E ..236.230 13.E..236.231 13..E.236.236 13. E ..236.237 13. E ..236.238 13.E..236.239 13..E.236.154 13.E..236.157 13.E..236.166 13.E..236.169 13..E.236.172 13.E..236.175 13.E..236.240 13.E..236.244 13..E.237.228 13.E.237.229 13.E..237.230 13.E..237.231 13.. E.237.236 13.E. 237.237 13.E..237.238 13.E..237.239 13..E.237.154 13. E .237.157 13.E..237.166 13.E..237.169 13..E.237.172 13. E .237.175 13.E..237.240 13.E..237.244 13..E.238.228 13. E . 238.229 13.E..238.230 13.E..238.231 13..E.238.236 13.E.238.237 13.E.238.238 13.E.238.239 13..E.238.154 13. E .238.157 13.E.238.166 13.E.238.169 13..E.238.172 13. E .238.175 13.E.238.240 13.E.238.244 13. E.239.228 13. E.239.229 13.E.239.230 13. E.239.231 8 13 E.239.236 13.E. 239.237 13.E 239.238 13.E .239.239 13 E.239.154 13.E.239.157 13.E 239.166 13. E .239.169 13 E.239.172 13.E.239.175 13.E 239.240 13.E .239.244 13 E.154.228 13.E.154.229 13. E 154.230 13. E .154.231 13 E.154.236 13.E.154.237 13. E 15 .238 13.E .154.239 13 E.154.154 13.E.154.157 13.E 154.166 13.E .154.169 13 E.154.172 13.E.154.175 13. E 154.240 13.E .154.244 13 E.157.228 13.E.157.229 13.E 157.230 13.E .157.231 13 E.157.236 13.E.157.237 13.E 157.238 13.E .157.239 13 E.157.154 13.E.157.157 13. E 157.166 13.E .157.169 13 E.157.172 13.E.157.175 13. E 157.240 13.E .157.244 13 E.166.228 13.E.166.229 13.E 166.230 13. E .166.231 13 E.166.236 13.E.166.237 13.E 166.238 13. E .166.239 13 E.166.154 13.E.166.157 13.E 166.166 13.E .166.169 13 E.166.172 13.E.166.175 13.E 166.240 13. E .166.244 13 E.169.228 13.E.169.229 13.E 169.230 13.E .169.231 13 E.169.236 13.E.169.237 13.E 169.238 13.E .169.239 13 E.169.154 13.E.169.157 13. E 169.166 13.E .169.169 13 E.169.172 13.E.169.175 13.E 169.240 13.E .169.244 13 E.172.228 13.E.172.229 13. E 172.230 13.E 172.231 13 E.172.236 13. E.172.237 13, E 172.238 13. E 172.239 13 E.172.154 13.E.172.157 13.E 172.166 13.E 172.169 13 E.172.172 13.E.172.175 13. E 172.240 13. E 172.244 13 E.175.228 13.E.175.229 13.E 175.230 13.E 175.231 13 E.175.236 13.E.175.237 13. E.175.238 13. E.175.239 13.E, 175.154 13. E.175.157, 13.E.175.166; 13. E.175.169 13.E.175.172 13.E.175.175, 13. E .175. 240; 13. E.175.244 13.?'.240.228 13. E.240.229, 13.E.240. 230; 13. E.240.231 13.E.240.236 13.E.240.237, 13.E.240. 238; 13. E.240.239 13.E.240.154 13.E.240.157, 13.E.240. 166; 13. E.240.169 13.E.240.172 13.E.240.175, 13.E.240. 240; 13. E.240.244 13.E.244.228 13.E.244.229, 13.E.244. 230; 13. E.244.231 13. E.244.236 13.E.244.237, 13. E .24 . 238; 13. E.244.239 13.E.244.154 13.E.244.157, 13.E.244. 166; 13. E.244.169 13.E.244.172 13. E.244.175; 13 E.244.240; 13. E.244.244; Profármacos de 13.G 13.G.228.228; 13. G .228.229 ; 13 ,G.228.230; 13. G. 228.231 13.G.228.236 13.G.228.237 13.G .228.238, 13.G.228.239 13. G.228.154 13. G.228.157 13.G .228.166, 13.G.228.169 13. G.228.172 13.G.228.175 13. G .228.240, 13.G.228.244 13.G.229.228 13.G.229.229 13.G .229.230, 13.G.229.231 13.G.229.236 13.G.229.237 13.G .229.238, 13.G.229.239 13.G.229.154 13.G.229.157 13. G .229.166, 13.G.229.169 13.G.229.172 13.G.229.175 13. G .229.240, 13.G.229.244 13.G.230.228 13.G.230.229 13.G .230.230, 13. G.230.231 13. G.230.236 13.G.230.237 13.G .230.238, 13.G.230.239 13.G.230.154 13. G.230.157 13.G .230.166, 13.G.230.169 13.G.230.172 13.G.230.175 13.G .230.240, 13.G.230.244 13.G.231.228 13. G.231.229 13. G .231.230, 13.G.231.231 13 G.231.236 13.G.231.237 13.G .231.238 13.G .231.239 13 G.231.154 13.G.231.157 13. G .231.166 13.G .231.169 13 G.231.172 13.G.231.175 13.G .231.240 13.G .231.244 13 G.236.228 13.G.236.229 13. G ..236.230 13.G..236.231 13 G.236.236 13.G.236.237 13.G..236.238 13.G..236.239 13 G.236.154 13. G.236.157 13.G..236.166 13.G..236.169 13 G.236.172 13.G.236.175 13.G..236.240 13.G..236.244 13 G.237.228 13. G.237.229 13.G..237.230 13.G..237.231 13 G.237.236 13.G.237.237 13.G..237.238 13.G..237.239 13 G.237.154 13.G.237.157 13.G..237.166 13.G..237.169 13 G.237.172 13.G.237.175 13.G..237.240 13.G..237.244 13 G.238.228 13.G.238.229 13.G..238.230 13.G..238.231 13 G.238.236 13.G.238.237 13.G..238.238 13.G..238.239 13 G.238.154 13.G.238.157 13.G..238.166 13.G..238.169 13 G.238.172 13.G.238.175 13.G..238.240 13.G..238.244 13 G.239.228 13.G.239.229 13. G ..239.230 13.G..239.231 13 G.239.236 13.G.239.237 13.G..239.238 13.G..239.239 13 G.239.154 13.G.239.157 13.G..239.166 13.G..239.169 13 G.239.172 13.G.239.175 13.G..239.240 13.G..239.244 13 G.154.228 13.G.154.229 13.G..154.230 13.G..154.231 13 G.154.236 13.G.154.237 13.G.154.238 13. G.154.239 13 G.154.154 13.G.154.157 13. G.154.166 13.G.154.169 13 G.154.172 13.G.154.175 13.G.154.240 13.G.154.244 13 G.157.228 13.G.157.229 13.G.157.230 13.G.157.231 13 G.157.236 13.G.157.237 13. G.157.238 13. G.157.239 13.G 157.154 13.G 157.157 13.G 157.166 13. G , 157.169 13.G 157.172 13.G 157.175 13.G 157.240 13.G.157.244 13.G 166.228 13.G 166.229 13.G 166.230 13.G.166.231 13. G 166.236 13.G 166.237 13.G 166.238 13.G.166.239 13. G 166.154 13.G 166.157 13.G 166.166 13.G.166.169 13. G 166.172 13.G 166.175 13.G 166.240 13.G.166.244 13.G 169.228 13.G 169.229 13.G 169.230 13.G.169.231 13. G 169.166 13. G 169.236 13.G 169.237 13.G.169.238 13.G 169.239 13.G 169.154 13.G 169.157 13.G.169.166 13.G 169.169 13.G 169.172 13.G 169.175 13.G.169.240 13.G 169.244 13.G 172.228 13.G 172.229 13.G.172.230 13.G 172.231 13.G 172.236 13.G 172.237 13.G.172.238 13.G 172.239 13. G 172.154 13. G 172.157 13.G.172.166 13.G 172.169 13.G 172.172 13.G 172.175 13.G.172.240 13.G 172.244 13.G 175.228 13.G 175.229 13.G.175.230 13.G 175.231 13. G 175.236 13.G 175.237 13.G.175.238 13.G 175.239 13.G 175.154 13.G 175.157 13.G.175.166 13.G 175.169 13.G 175.172 13.G 175.175 13.G.175.240 13.G 175.244 13.G 240.228 13. G 240.229 13.G.240.230 13.G 240.231 13.G 240.166 13.G 240.236 13.G.240.237 13.G 240.238 13.G 240.239 13.G 240.154 13. G .240.157 13.G 240.166 13.G 240.169 13.G 240.172 13.G.240.175 13.G 240.240 13.G 240.244 13.G 244.228 13.G.244.229 13.G 244.230 13.G 244.231 13.G 244.236 13.G.244.237 13. G 244.238 13.G.244.239 13.G 244.154 13.G.244.157 13.G.24 .166; 13. G.244.169; 13. G .244.172 ; 13. G .244.175 ; 13.G.244.240 ; 13. G .244.244 ; Profármacos de 13.1 13.1.228.228; 13.1.228 229; 13 1.228.230 13.1 .228.231 13.1.228.236 13. I .228.237 13.1 228.238 13.1.228.239 13.1.228.154 13. ?.228.157 13.1 228.166 13.1.228.169 13.1.228.172 13.1.228.175 13.1 228.240 13.1.228.244 13.1.229.228 13.1.229.229 13.1 229.230 13.1.229.231 13.1.229.236 13.1.229.237 13.1 229.238 13.1.229.239 13.1.229.154 13.1.229.157 13.1 229.166 13.1.229.169 13.1.229.172 13.1.229.175 13.1 229.240 13.1.229.244 13.1.230.228 13.1.230.229 13.1 230.230 13.1.230.231 13.1.230.236 13.1.230.237 13.1 230.238 13.1.230.239 13.1.230.154 13.1.230.157 13.1 230.166 13.1.230.169 13.1.230.172 13.1.230.175 13.1 230.240 13.1.230.244 13.1.231.228 13.1.231.229 13.1 231.230 13. I .231.231 13.1.231.236 13.1.231.237 13.1 231.238 13.1.231.239 13.1.231.154 13.1.231.157 13.1 231.166 13.1.231.169 13.1.231.172 13.1.231.175 13.1 231.240 13.1.231.244 13.1.236.228 13. I .236.229 13.1 236.230 13.1.236.231 13.1.236.236 13.1.236.237 13.1 236.238 13.1.236.239 3.1.236.154 13.1.236.157 13.1 236.166 13.1.236.169 3.1.236.172 13.1.236.175 13.1 236.240 13.1.236.244 3.1.237.228 13.1.237.229 13.1 237.230 13.1.237.231 13.1.237.236 13.1.237.237 13.1.237.238 13.1 237.239 13.1.237.154 13.1.237.157 13.1.237.166 13.1 237.169 13.1.237.172 13.1.237.175 13.1.237.240 13.1 237.244 13.1.238.228 13.1.238.229 13.1.238.230 13.1 238.231 13.1.238.236 13.1.238.237 13.1.238.238 13.1 238.239 13.1.238.154 13.1.238.157 13. I .238.166 13.1 238.169 13.1.238.172 13.1..238.175 13. I .238.240 13.1 238.244 13.1.239.228 13.1..239.229 13.1.239.230 13.1 239.231 13.1.239.236 13.1..239.237 13.1.239.238 13.1.239.239 13.1.239.154 13.1..239.157 13.1.239.166 13.1.239.169 13.1.239.172 13.1..239.175 13.1.239.240 13.1.239.244 13.1.154.228 13.1..154.229 13.1.154.230 13.1.154.231 13.1.154.236 13.1..154.237 13.1.154.238 13.1.154.239 13.1.154.154 13.1..154.157 13.1.154.166 13.1.154.169 13.. I .154.172 13.1..154.175 13.1.154.240 13.1.154.244 13.. I .157.228 13.1..157.229 13.1.157.230 13.1.157.231 13..1.157.236 13.1..157.237 13.1.157.238 13.1.157.239 13.. I .157.154 13.1..157.157 13.1.157.166 13.1.157.169 13. , I .157.172 13.1.157.175 13.1.157.240 13.1.157.244 13..1.166.228 13.1.166.229 13.1.166.230 13.1.166.231 13.. I .166.236 13.1.166.237 13.1.166.238 13.1.166.239 13..1.166.154 13.1.166.157 13.1.166.166 13.1.166.169 13.1.166.172 13.1.166.175 13.1.166.240 13.1.166.244 13. I .169.228 13.1.169.229 13.1.169.230 13.1.169.231 13.1.169.236 13.1.169.237 13.1.169.238 13.1.169.239 13. I 169.154 13.1.169.157; 13.1.169.166 13.1.169.169 13.1 169.172 13. G.169.175; 13.1.169.240 13.1.169.244 13.1 172.228 13.1.172.229; 13.1.172.230 13.1.172.231 13.1 172.236 13. I .172.237; 13.1.172.238 13.1.172.239 13.1 172.154 13.1.172.157; 13.1.172.166 13.1.172.169 13.1 172.172 13.1.172.175; 13.1.172.240 13.1.172.244 13.1 175.228 13.1.175.229; 13.1.175.230 13.1.175.231 13.1 175.236 13.1.175.237; 13.1.175.238 13.1.175.239 13.1 175.154 13.1.175.157; 13. I .175.166 13.1.175.169 13.1 175.172 13.1.175.175; .13.1.175.240 13.1.175.244 13.1 240.228 13.1.240.229; 13.1.240.230 13.1.240.231 13.1 240.236 13.1.240.237; 13.1.240.238 13.1.240.239 13.1 240.154 13.1.240.157; 13.1.240.166 13.1.240.169 13.1 240.172 13.1.240.175; 13.1.240.240 13.1.240.244 13.1 244.228 13.1.244.229; 13.1.244.230 13.1.244.231 13.1 24 .236 13. I.244.237; 13.1.244.238 13.1.244.239 13.1 244.154 13. I .24 .166; 13. I .244.169 13.1.244.172 13.1 244.175 13.1.244.240; 13. 1.244.244; Profármacos de 13. J 13.J.228.228; 13. J .228.229 ; 13. J .228.230 ; 13. J.228.231 13. J.228.236 13. J.228.237 13. J.230.244 13.J.237.157 13. J.228.238 13. J.228.239 13. J.228.154 13. J.228-157 13. J.228.166 13. J.228.169 13. J.228.172 13. J.228.175 13. J.228.240 13. J.228.244 13. J.229.228 13. J.229.229 13. J.229.230 13. J.229.231 13. J.229.236 13. J.229.237 13. J.229.238 13. J.229.239 13.J.229.154 13. J.229.157 13. J.229.166 13. J.229.169 13. J.229.172 13. J.229.175 13. J.229.240 13. J.229.244 13. J.230.228 13. J.230.229 13. J.230.230 13. J.230.231 13. J.230.236 13. J.230.237 13. J.230.238 13. J.230.239 13. J.230.154 13. J.230.157 13. J.230.166 13. J.230.169 13. J.230.172 13. J.230.175 13. J.230.240 13. J.230.244 1 . J.231.228 13. J.231.229 13. J.231.230 13. J.231.231 13. J.231.236 13. J.231.237 13. J, 231.238 13. J.231.239 13. J.231.154 13. J.231.157 13. J.231.166 13. J.231.169 13. J.231.172 13. J.231.175 13. J.231.240 13. J.231.244 13. J.236.228 13. J.236.229 13. J.236.230 13. J.236.231 13. J.236.236 13. J.236.237 13. J.236.238 13. J.236.239 13. J.236.154 13. J.236.157 13. J.236.166 13. J.236.169 13. J.236.172 13. J.236.175 13. J.236.240 13. J.236.244 13. J.237.228 13. J.237.229 13. J.237.230 13. J.237.231 13. J.237.236 13. J.237.237 13. J.237.238 13. J.237.239 13. J.237.154 13. J.237.157 13. J.237.166 13. J.237.169 13. J.237.172 13. J.237.175 13. J.237.240 13. J.237.244 13. J.238.228 13. J.238.229 13. J.238.230 13. J.238.231 13. J.238.236 13. J.238.237 13. J.238.238 13. J.238.239 13. J.238.154 13. J.238.157 13. J.238.166 13. J.238.169 13. J.238.172 13. J.238.175 13. J.238.240 13. J.238.244 13. J.239.228 13. J.239.229 13. J.239.230 13. J.239.231 13. J.239.236 13. J.239.237 13. J 239.238 13. J.239.239 13. J 239.154 13. J 239.157 13. J 239.166 13. J, 239.169 13. J 239.172 13. J 239.175 13. J 239.240 13. J, 239.244 13. J 154.228 13. J 15 .229 13. J 15 .230 13. J.154.231 13. J 154.236 13. J 154.237 13. J 15 .238 13. J.154.239 13. J 154.154 13. J 154.157 13. J 15 .166 13. J.154.169 13. J 154.172 13. J 154.175 13. J 154.240 13. J.154.244 13. J 157.228 13. J 157.229 13. J 157.230 13. J.157.231 13. J 157.236 13. J 157.237 13. J 157.238 13. J.157.239 13. J 157.154 13. J 157.157 13. J 157.166 13. J.157.169 13. J 157.172 13. J 157.175 13. J 157.240 13. J.157.244 13. J 166.228 13. J 166.229 13. J 166.230 13. J.166.231 13. J 166.236 13. J 166.237 13. J 166.238 13. J.166.239 13. J 166.154 13. J 166.157 13. J 166.166 13. J.166.169 13. J 166.172 13. J 166.175 13. J 166.240 13. J.166.244 13. J 169.228 13. J 169.229 13. J 169.230 13. J.169.231 13. J 169.236 13. J 169.237 13. J 169.238 13. J.169.239 13. J 169.154 13. J 169.157 13. J 169.166 13. J.169.169 13. J 169.172 13. J 169.175 13. J 169.240 13. J.169.244 13. J 172.228 13. J 172.229 13. J 172.230 13. J.172.231 13. J 172.236 13. J 172.237 13. J 172.238 13. J.172.239 13. J 172.154 13. J 172.157 13. J 172.166 13. J.172.169 13. J 172.172 13. J 172.175 13. J 172.240 13. J.172.244 13. J 175.228 13. J 175.229 13. J 175.230 13. J.175.231 13. J 175.236 13. J 175.237 13. J 175.238 13. J.175.239 13. J.175.154 13. J.175.157 13. J.175.166 13. J.175.169 13. J ,175.172 13. J, 175.175 13. J.175.240 13. J.175.244 13. J , 240.228 13. J, 240.229 13. J.240.230 13. J.240.231 13. J 240.236 13. J.240.237 13. J.240.238 13. J.240.239 13. J 240.154 13. J.240.157 13. J.240.166 13. J.240.169 13. J, 240.172 13. J.240.175 13. J.240.240 13. J.240.244 13. J.244.228 13. J.244.229 13. J.244.230 13. J.244.231 13. J 244.236 13. J.244.237 13. J.244.238 13. J.244.239 13. J, 244.154 13. J.244.157 13. J.244.166 13. J.244.169 13. J.244.172 13. J.244.175 13. J.244.240 13. J.244.244; Profármacos de 13. L 13.L.228.228; 13. L .228.229 ; 13 .L.228.230; 13.L. 228.231 13. L.228.236 13.L.228.237 13.L .228.238, 13. L .228.239 13.L.228.154 13.L.228.157 13.L .228.166, 13. L.228.169 13.L.228.172 13. L.228.175 13. L .228.240, 13. L .228.244 13.L.229.228 13.L.229.229 13.L .229.230, 13.L.229.231 13.L.229.236 13.L.229.237 13.L .229.238, 13.L.229.239 3.L.229.154 13.L.229.157 13.L .229.166, 13.L.229.169 13. L.229.172 13.L.229.175 13.L .229.240, 13.L.229.244 13.L.230.228 13.L.230.229 13. L .230.230, 13.L.230.231 13. L.230.236 13.L.230.237 13.L .230.238, 13.L.230.239 13.L.230.154 13.L.230.157 13.L .230.166, 13.L.230.169 3.L.230.172 13.L.230.175 13.L .230.240, 13.L.230.244 3. L.231.228 13.L.231.229 13.L .231.230, 13.L.231.231 13 L.231.236 13.L .231.237 13.L .231.238 13.L .231.239 13 L.231.154 13.L .231.157 13.L .231.166 13.L .231.169 13 L.231.172 13.L .231.175 13.L .231.240 13.L .231.244 13 L.236.228 13.L .236.229 13.L .236.230 13.L .236.231 13 L.236.236 13.L .236.237 13.L .236.238 13.L .236.239 13 L.236.154 13.L .236.157 13.L .236.166 13.L .236.169 13 L.236.172 13.L .236.175 13.L .236.240 13.L .236.244 13 L.237.228 13.L .237.229 13.L .237.230 13.L .237.231 13 L.237.236 13.L .237.237 13.L .237.238 13.L .237.239 13 L.237.154 13.L .237.157 13.L .237.166 13.L .237.169 13 L.237.172 13.L .237.175 13.L .237.240 13. L .237.244 13 L.238.228 13.L .238.229 13.L .238.230 13.L .238.231 13 L.238.236 13.L .238.237 13.L .238.238 13.L .238.239 13 L.238.154 13.L 238.157 13.L .238.166 13.L .238.169 13 L.238.172 13.L 238.175 13.L .238.240 13.L .238.244 13 L.239.228 13.L 239.229 13.L 239.230 13.L .239.231 13 L.239.236 13.L 239.237 13.L 239.238 13.L .239.239 13 L.239.154 13.L 239.157 13.L 239.166 13.L 239.169 13 L.239.172 13.L 239.175 13.L 239.240 13.L 239.244 13 L.154.228 13.L 154.229 13.L 154.230 13.L 154.231 13 L.154.236 13.L 154.237 13.L 154.238 13.L 154.239 13 L.154.154 13.L 154.157 13.L 154.166 13.L 154.169 13 L.15 .172 13.L 154.175 13.L 154.240 13.L 154.244 13 L.157.228 13.L 157.229 13.L 157.230 13.L 157.231 13 L.157.236 13.L.157.237 13. L.157.238 13.L.157.239 13 L.157.154 13.L.157.157 13. L .157.166 13.L .157.169 13 L.157.172 13.L.157.175 13. L .157.240 13. L .157.244 13 L.166.228 13.L.166.229 13.L .166.230 13.L .166.231 13 L.166.236 13.L.166.237 13.L .166.238 13.L .166.239 13 L.166.154 13. L .166.157 13.L .166.166 13. L .166.169 13 L.166.172 13. L.166.175 13.L .166.240 13.L .166.244 13 L.169.228 13. L.169.229 13.L .169.230 13.L .169.231 13 L.169.236 13. L.169.237 13.L .169.238 13. L .169.239 13. L.169.154 13. L.169.157 13.L .169.166 13.L .169.169 13. L.169.172 13. L.169.175 13.L .169.240 13 -L .169.244 13. L.172.228 13.L.172.229 13.L .172.230 13.L .172.231 13. L.172.236 13.L.172.237 13.L .172.238 13.L .172.239 13. L.172.154 13.L.172.157 13.L .172.166 13.L .172.169 13. L.172.172 13.L.172.175 13.L .172.240 13.L .172.244 13. L.175.228 13.L.175.229 13. L .175.230 13.L .175.231 13. L.175.236 13.L.175.237 13. L .175.238 13.L .175.239 13. L.175.154 13. L.175.157 13.L .175.166 13.L .175.169 13. L.175.172 13.L.175.175 13.L 175.240 13.L 175.244 13. L.240.228 13. L.240.229 13.L 240.230 13.L 240.231 13. L.240.236 13.L.240.237 13.L 240.238 13.L 240.239 13. L.240.154 13.L.240.157 13. L 240.166 13. L 240.169 13. L.240.172 13.L.240.175 13.L 240.240 13.L 240.244 13. L.244.228 13.L.244.229 13.L 244.230 13.L 244.231 13. L.244.236 13.L.244.237 13.L 244.238 13.L 244.239 13. L.244.154 13. L.244.157 13.L.244.166 13. L.244.169 13. L.244.172; 13. L .244.175 ; 13. L .244.240 ; 13. L .244.244 ; Profármacos de 13.0 13.0.228.228; 13.0.228.229; 13.O.228.230 ; 13.0.228.231 13.0.228.236 13.0.228.237 13.0.228.238 13.0.228.239 13.0.228.154 13.0.228.157 13.0.228.166 13.0.228.169 13.0.228.172 13.0.228.175 13.0.228.240 13.0.228.244 13.0.229.228 13.0.229.229 13.0.229.230 13.0.229.231 13.0.229.236 13.0.229.237 13.0.229.238 13.0.229.239 13.0.229.154 13.0.229.157 13.0.229.166 13.0.229.169 13.0.229.172 13.0.229.175 13.0.229.240 13.0.229.244 13.0.230.228 13.0.230.229 13.0.230.230 13.0.230.231 13.0.230.236 13.0.230.237 13.0.230.238 13.0.230.239 13.0.230.154 13. O.230.157 13. O.230.166 13.0.230.169 13. O.230.172 13.0.230.175 13.0.230.240 13.0.230.244 13.0.231.228 13.0.231.229 13.0.231.230 13.0.231.231 13.0.231.236 13.0.231.237 13.0.231.238 13.0.231.239 13.0.231.154 13.0.231.157 13.0.231.166 13.0.231.169 13.0.231.172 13.0.231.175 13.0.231.240 13.0.231.244 13.0.236.228 13.0.236.229 13.0.236.230 13.0.236.231 13.0.236.236 13.0.236.237 13.0.236.238 13.0.236.239 13.0.236.154 13.0.236.157 13.0.236.166 13.0.236.169 13.0.236.172 13.0.236.175 13.0.236.240 13.0.236.244 13.0.237.228 13.0.237.229 13.0.237.230 13.0.237.231 13.0.237.236 13.0.237.237 13.0.237.238 13.0.237.239 13.0.237.154 13.0.237.157 13.0.237.166 13.0 237.169 13.0.237.172 13.0.237.175 13. O.237.240 13.0 237.244 13.0.238.228 13.0.238.229 13.0.238.230 13.. O 238.231 13.0.238.236 13.0.238.237 13.0.238.238 13.0 238.239 13.0.238.154 13.0.238.157 13.0.238.166 13.0 238.169 13.0.238.172 13.0.238.175 13. O.238.240 13.0 238.244 13.0.239.228 13.0.239.229 13.0.239.230 13.0 239.231 13.0.239.236 13.0.239.237 13.0.239.238 13.0 239.239 13.0.239.154 13.0.239.157 13.0.239.166 13.0 239.169 13.0.239.172 13.0.239.175 13.0.239.240 13.0 239.244 13.0.154.228 13.0.154.229 13.0.154.230 13.0 154.231 13.0.154.236 13.0.154.237 13.0.154.238 13.0 154.239 13.0.154.154 13.0.154.157 13.0.154.166 13.0 154.169 13.0.154.172 13.0.154.175 13.0.15 .240 13.0 154.244 13.0.157.228 13.0.157.229 13.0.157.230 13.0 157.231 13.0.157,236 13.0.157.237 13.0.157.238 13.0 157.239 13.0.157.154 13.0.157.157 13.0.157.166 13.0 157.169 13.0.157.172 13.0.157.175 13. O.157.240 13.0 157.244 13.0.166.228 13.O.166.229 13.0.166.230 13.0 166.231 13.0.166.236 13.0.166.237 13.0.166.238 13.0 166.239 13.0.166.154 13.0.166.157 13.0.166.166 13.0 166.169 13.0.166.172 13.0.166.175 13. O.166.240 13.0 166.244 13.0.169.228 13.0.169.229 13.0.169.230 13.0 169.231 13.0.169.236 13.0.169.237 13.0.169.238 13.0 169.239 13.0.169.154 13.0.169.157 13.0.169.166 13.0 169.169 13.0.169.172 13.0.169.175 13.0.169.240; 13.0.169.244 13.O.172.228 13.0.172.229 13.0.172. 230; 13.0.172.231 13.0.172.236 13.0.172.237 13.0.172. 238; 13.0.172.239 13.0.172.154 13.0.172.157 13.0.172. 166; 13.0.172.169 13.0.172.172 13.0.172.175 13.0.172. 240; 13.0.172.244 13.0.175.228 13.0.175.229 13.0.175. 230; 13.0.175.231 13.0.175.236 13.0.175.237 13.0.175. 238; 13.0.175.239 13.0.175.154 13.0.175.157 13.0.175. 166; 13.0.175.169 13.0.175.172 13.0.175.175 13.0.175. 240; 13.0.175.244 13.0.240.228 13.0.240.229 13.0.240. 230; 13. O.240.231 13.0.240.236 13.0.240.237 13.0.240. 238; 13. O.240.239 13.0.240.154 13.0.240.157 13.0.240. 166; 13. O.240.169 13.0.240.172 13.0.240.175 13.0.240. 240; 13. O.240.244 13.0.244.228 13.0.244.229 13.0.244. 230; 13.0.244.231 13.0.244.236 13.0.244.237 13.0.244. 238; 13.0.244.239 13.0.244.154 13.0.244.157 13.0.244. 166; 13.0.244.169 13.0.244.172 13.0.244.175; 13 0.244.240; 13.0.244.244; Profármacos de 13. P 13. P.228.172; 13. .228.228 ; 13. P .228.229 ; 13. P.228.230 13.P.228.231 13.P.228.236 13.P.228.237 13.P.228.238 13.P.228.239 13.P.228.154 13.P.228.157 13. P.228.166 13.P.228.169 13.P.228.172 13. P.228.175 13.P.228.240 13.P.228.244 13.P.229.228 13.P.229.229 13.P.229.230 13. P.229.231 13. P.229.236 13.P.229.237 13.P.229.238 13 P.229.239 13. P.229.154 13. P.229.157, 13.P .229.166 13 P.229.169 13. P.229.172 13.P.229.175, 13.P .229.240 13 P.229.244 13. P.230.228 13.P.230.229, 13.P .230.230 13 P.230.231 13. P.230.236 13. P.230.237, 13.P .230.238 13 P.230.239 13. P.230.154 13.P.230.157, 13.P .230.166 13 P.230.169 13.P.230.172 13. P.230.175, 13. P .230.240 13 P.230.244 13.P.231.228 13. P.231.229, 13. P .231.230 13 P.231.231 13.P.231.236 13.P.231.237, 13. P .231.238 13 P.236.228 13.P.236.229 13.P.236.238, 13.P .236.239 13 P.231.238 13.P.231.239 13.P.231.154, 13.P .231.157 13 P.231.166 13. P.231.169 13.P.236.240, 13.P .237.240 13 P.237.244 13.P.238.228 13.P.239.238, 13.P .239.239 13 P.231.172 13. P.231.175 13.P.231.240, 13.P .231.244 13 P.236.228 13.P.236.229; 13.P.239.240; 13 P : 154.240 13 P.154.244 13.P.236.230 13.P.236.231, 13.P .236.236 13 P.236.237 13.P.236.238 13.P.236.239, 13. P .236.154 13 P.236.157 13.P.236.166 13. P.236.169, 13.P .236.172 13 P.236.175 13.P.236.240 13. P.236.244, 13.P .237.228 13 P.237.229 13.P.237.230 13.P.237.231, 13. P 237.236 13 P.237.237 13.P.237.238 13.P.237.239, 13.P 237.154 13 P.237.157 13.P.237.166 13. P.237.169, 13 -P 237.172 13 P.237.175 13. P.237.240 13.P.237.244 13.P 238.228 13 P.238.229 13.P.238.230 13. P.238.231 13.P 238.236 13 P.238.237 13.P.238.238 13.P.238.239, 13.P 238.154 13 P.238.157 13.P.238.166 13. P.238.169, 13. P.238.172 13 P.238.175 13.P .238.240 13.P .238.244 13. P 239.228 13 P.239.229 13.P .239.230 13.P .239.231 13. P 239.236 13 P.239.237 13. P .239.238 13.P .239.239 13.P 239.154 13 P.239.157 13.P .239.166 13.P .239.169 13.P 239.172 13 P.239.175 13. P .239.240 13.P .239.244 13.P 154.228 13 P.154.229 13. P .154.230 13.P .15 .231 13.P 154.236 13 P.154.237 13.P .154.238 13.P..154.239 13. P 15 .154 13 P.154.157 13.P .154.166 13.P..154.169 13.P 154.172 13 P.154.175 13.P .154.240 13.P..154.244 13.P 157.228 13 P.157.229 13.P .157.230 13.P..157.231 13.P 157.236 13 P.157.237 13. P .157.238 13.P..157.239 13.P 157.154 13 P.157.157 13.P .157.166 13.P..157.169 13.P 157.172 13 P.157.175 13.P .157.240 13.P..157.244 13.P 166.228 13 P.166.229 13.P .166.230 13.P..166.231 13.P 166.236 13 P.166.237 13.P .166.238 13.P..166.239 13.P 166.154 13 P.166.157 13.P .166.166 13.P..166.169 13.P 166.172 13 P.166.175 13.P .166.240 13.P..166.244 13.P 169.228 13 P.169.229 13.P .169.230 13.P..169.231 13.P 169.166 13 P.169.236 13.P .169.237 13. P..169.238 13.P 169.239 13 P.169.154 13. P 16 .157 13.P..172.172 13. P 169.166 13 P.169.169 13.P 169.172 13.P.169.175 13. P 169.240 13 P.169.244 13.P 172.228 13. P.172.229 13. P 172.230 13 P.172.231 13.P 172.236 13.P.172.237 13.P 172.238 13 P.172.239 13.P 172.154 13.P.172.157 13. P 172.166 13 P.172.169 13.P 172.172 13. P.172.175 13. P.172.240 13. P.172.244 13.P.175.228 13.P.175.229 13. P.175.230 13.P.175.231 13. P.175.236 13. P.175.237 13.P.175.238 13. P.175.239 13. P.175.154 13.P.175.157 13.P.175.166 13. P.175.169 13. P.175.172 13.P.175.175 13.P.175.240 13. P.175.244 13.P.240.228 13.P.240.229 13. P.240.230 13.P.240.231 13. P.240.236 13.P.240.237 13. P.240.238 13. P.240.239 13. P.240.154 13. P.240.157 13. P.240.166 13. P.240.169 13. P.240.172 13.P.240.175 13.P.240.240 13.P.240.244 13.P.244.228 13.P.244.229 13.P.244.230 13.P.244.231 13. P.244.236 13.P.244.237 13. P.244.238 13.P.244.239 13. P.244.154 13. P.244.157 13. P.244.166 13. P.244.169 13. P.24 .172 13.P.244.175 13.P.244.240 13, P.24 .244 Profármacos de 13. U 13. U.228.228; 13. U.228.22 ; 13. U .228.230 ; 13.U.228.231 13.U.228.236 13.U.228.237 13.U.228.238 13.U.228.239 13.U.228.154 13.U.228.157 13.U.228.166 13. U.228.169 13.U.228.172 13.U.228.175 13. U.228.240 13.U.228.244 13.U.229.228 13.U.229.229 13.U.229.230 13.U.229.231 13.Ü.229.236 13.U.229.237 13 ,U.229.238 13.U.229.239 13. U.229.154 13.U.229.157 13.U.229.166 13.U.229.169 13. U.229.172 13.U.229.175 13.U.229.240 13.U.229.244 13.U.230.228 13.U.230.229 13.U.230.230 13.U.230.231 13. U.230.236 13. U.230.237 13. U.230.238 13.U.230.239 13. U.230.154 13.U.230.157 13. U.230.166 13.U 230.169 13.U.230.172 13.U.230.175 13.U.230.24Ó 13.U 230.244 13.U.231.228 13.U.231.229 13.U.231.230 13.U 231.231 13.U.231.236 13.U.231.237 13.U.231.238 13.U 231.239 13. U.231.154 13.U.231.157 13.U.231.166 13.U 231.169 13. U.231.172 13.U.231.175 13.U.231.240 13.U 231.244 13.U.236.228 13.U.236.229 13.U.236.230 13.U 236.231 13.U.236.236 13.U.236.237 13. U.236.238 13. U 236.239 13. U.236.154 13. U.236.157 13. U.236.166 13.U 236.169 13. U.236.172 13.U.236.175 13. U.236.240 13.U 236.244 13.U.237.228 13.U.237.229 13.U.237.230 13.U 237.231 13.U.237.236 13.U.237.237 13. U.237.238 13.U 237.239 13.U.237.154 13.U.237.157 13.U.237.166 13.U 237.169 13.U.237.172 13.U.237.175 13. U.237.240 13.U 237.244 13. U.238.228 13.U.238.229 13.U.238.230 13.U 238.231 13.U.238.236 13.U.238.237 13 -U.238.238 13.U 238.239 13. U.238.154 13.U.238.157 13. U.238.166 13.U 238.169 13. U.238.172 13.U.238.175 13.U.238.240 13.U 238.244 13.U.239.228 13.U.239.229 13.U.239.230 13.U 239.231 13. U.239.236 13.U.239.237 13.U.239.238 13.U 239.239 13.U.239.154 13.U.239.157 13.U.239.166 13.U 239.169 13.U.239.172 13.U.239.175 13.U.239.240 13.U 239.244 13. U.154.228 13.U.154.229 13. U.154.230 13.U 154.231 13. U.154.236 13.U.154.237 13.U.154.238 13.U 154.239 13. U.154.154 13. U.154.157 13. U.154.166 13. U.154.169 .U.15 .172 13.U.154.175 13.U.154.240 13.U.154.244 .U.157.228 13.U.157.229 13.U.157.230 13.U.157.231 . U.157.236 13.U.157.237 13.U.157.238 13. U.157.239 . U.157.154 13;. U.157.157 13. U.157.166 13. U.157.169 .U.157.172 13.U.157.175 13.U.157.240 13.U.157.244 .U.166.228 13. U.166.229 13.U.166.230 13. U.166.231 .U.166.236 13. U.166.237 13. U.166.238 13. U.166.239 .U.166.154 13. U.166.157 13.U.166.166 13.U.166.169 . U.166.172 13. U.166.175 13.U.166.240 13.U.166.244 .U.169.228 13.U.169.229 13.U.169.230 13.U.169.231 .U.169.236 13.U.169.237 13.U.169.238 13.U.169.239 .U.169.154 13.U.169.157 13. U.169.166 13. U.169.169 . U.169.172 13.U.169.175 13.U.169.240 13.U.169.244 , U.172.228 13.U.172.229 13.U.172.230 13.U.172.231 .U.172.236 13.U.172.237 13. U.172.238 13.U.172.239 .U.172.154 13.U.172.157 13.U.172.166 13.U.172.169 .U.172.172 13. U.172.175 13. U.172.240 13.U.172.244 .U.175.228 13 ,U.175.229 13.U.175.230 13.U.175.231 .U.175.236 13.U.175.237 13. U.175.238 13.U.175.239 . U.175.154 13. U.175.157 13. U.175.166 13. U.175.169 .U.175.172 13.U.175.175 13.U.175.240 13.U.175.244, .U.240.228 13.U.240.229 13.U.240.230 13.U.240.231, .U.240.236, 13.U.240.237, 13. U.240.238 13.U.240.239, .U.240.154, 13.U.240.157, 13. U.240.166 13.U.240.169, . U.240.172, 13.U.240.175, 13. U.240.240 13.U.240.244, 13.U.244.228 13.U.24 .229 13.U.244.230 13.U.244.231 13.U.244.236 13.U.244.237 13.U.244.238 13.U.244.239 13.U.24 .154 13.U.244.157 13.U.244.166 13.U.244.169 13. U.244.172 13.U.244.175; 13. U .24 .240 ; 13. U.244.244 ; Profármacos de 13. W 13.W.228.228; 13. W.228 229; 13.W.228.230; 13.W. 228.231 13.W.228.236 13. .228.237 13.W.228.238 13. .228.239 13. .228.154 13. .228.157 13. W.228.166 13.W.228.244 13. .229.228 13.W.229.237 13.W.229.238 13.W.229.169 13. .229.172 13. .230.229 13.W.230.230 13.W.230.175 13. W.230.240 13. .231.231 13.W.231.236 13.W.231.157 13. .231.166 13. .236.229 13. .236.230 13.W.236.239 13.W.236.154 13.W.237.239 13. .237.154 13.W.237.175 13. W.237.240 13.W.238.231 13.W.238.236 13. .228.169 13. W.228.172 13.W.228.175 13.W.228.240 13.W.228.244 13.W.229.228 13.W.238.169 13. .238.172 13.W.229.229 13.W.229.230 13.W.229.231 13. .229.236, 13.W.229.237 13. .229.238 13. .154.231 13. W.154.236, 13.W.154.175 13. W.154.240 13.W.229.239 13.W.229.154. 13.W.229.157 13. W.229.166 13.W.229.169 13.W.229.172 13.W.229.175 13. .229.240 13.W.229.244 13 ,W.230.228 13.W.230.229 13.W.230.230 13.W.230.231 13.W.230.236 13.W.230.237 13.W.230.238 13.W.230.239 13.W.230.154 13.W.230.157 13. W.230.166 13. W.230.169 13. W.230.172 13.W.230.175 13.W.230.240 13.W.230.244 13.W, 231.228 13.W.231.229 13. .231.230 13. W.231.231 13.W, 231.236 13.W.231.237 13.W.231.238 13.W.231.239 13.W, 231.154 13.W.231.157 13.W.231.166 13.W.231.169 13.W.231.172 13.W.231.175 13.W.231.240 13.W.231.244 13.W.236.228 13.W.236.229 13.W.236.230 13.W.236.231 13.W.236.236 13.W.236.237 13.W.236.238 13. .236.239 13.W.236.154 13.W.236.157 13.W.236.166 13.W.236.169 13.W.236.172 13.W.236.175 13.W.236.240 13. .236.244 13.W.237.228 13.W. 237.229 13.W.237.230 13.W.237.231 13.W.237.236 13. .237.237 13.W.237.238 13. .237.239 13.W.237.154 13.W.237.157 13. .237.166 13.W.237.169 13.W. 237.172 13. .237.175 13.W.237.240 13.W.237.244 13.W. 238.228 13.W. 238.229 13.W.238.230 13.W.238.231 13.W.238.236 13.W.238.237 13.W.238.238 13.W.238.239 13.W.238.154 13.W.238.157 13. .238.166 13.W.238.169 13. .238.172 13 -W.238.175 13. .238.240 13.W.238.244 13.W.239.228 13.W.239.229 13.W.239.230 13.W.239.231 13.W.239.236 13.W.239.237 13.W.239.238 13.W.239.239 13.W.239.154 13.W.239.157 13. .239.166 13.W.239.169 13.W.239.172 13.W.239.175 13. .239.240 13. .239.244 13.W.154.228 13. .154.229 13. .154.230 13.W.154.231 13.W.154.236 13.W.154.237 13. W.154.238 13.W.154.239 13.W.154.154 13. .154.157 13.W.154.166 13.W.154.169 13.W.154.172 13.W.154.175 13.W.154.240 13.W.154.244 13. W.157.228 13.W.157.229 13.W.157.230 13.W.157.231 13.W.157 236; 13.W.157.237 13.W.157.238 13.W.157.239, 13. .157 154; 13. W.157.157 13.W.157.166 13. .157.169, 13. .157 172; 13.W.157.175 13.W.157.240 13.W.157.244. 13.W.166 228; 13. .166.229 13.W.166.230 13.W.166.231, 13.W.166 236; 13. W.166.237 13.W.166.238 13.W.166.239; 13.W.166 154; 13.W.166.157 13.W.166.166 13. W.166.169, 13.W.166 172; 13. .166.175 13.W.166.240 13. .166.244, 13.W.169 228; 13. W.169.229 .W.169.230 13.W.169.231, 13 ,W.169 236; 13. .169.237 13.W.169.238 13.W.169.239, 13.W.169 154; 13.W.169.175 13.W.169.240 13.W.172.231, 13. .172 236; 13. .172.169 13.W.172.172 13. .175.229, 13.W.175 230; 13. .175.239 13.W.175.154 13. W.175.157, 13.W.175 166; 13. .175.169 13.W.175.172 13.W.175.175, 13. .175 240; 13.W.175.244 13.W.240.228 13.W.240.229, 13. .240 230; 13.W.240.231 13.W.240.236 13.W.240.237, 13.W.240 238; 13. W.240.239 13.W.240.154 13.W.240.157, 13. .240 166; 13.W.240.169 13.W.240.172 13.W.240.175, 13.W.240 240; 13.W.240.244 13.W.244.228 13.W.24 .229, 13. .244 230; 13. W.244.231 13.W.244.236 13.W.244.237, 13.W.244 238; 13.W.244.239 13.W.244.154 13.W.244.157, 13.W.244 166; 13. W.244.169 13. .244.172 13.W.244.175; 13 W.244.240; 13. W.244.244; Profármacos de 13. Y 13.Y.228.228; 13. Y.228.229 ; 13. Y .228.230 ; 13. Y .228.231 ; 13. Y.228.236 13.Y.228.237 13.Y 228.238 13.Y 228.239 13. Y.228.154 13.Y.228.157 13.Y 228.166 13.Y 228.169 13. Y.228.172 13.Y.228.175 13.Y 228.240 13.Y 228.244 13.Y.229.228 13.Y.229.229 13.Y 229.230 13.Y 229.231 13. Y.229.236 13.Y.229.237 13.Y 229.238 13.Y 229.239 13.Y.229.154 13.Y.229.157 13.Y 229.166 13.Y 229.169 13. Y.229.172 13.Y.229.175 13.Y 229.240 13.Y 229.244 13. Y.230.228 13.Y.230.229 13.Y 230.230 13.Y 230.231 13. Y.230.236 13.Y.230.237 13.Y 230.238 13.Y 230.239 13. Y.230.154 13.Y.230.157 13.Y 230.166 13.Y 230.169 13. Y.230.172 13.Y.230.175 13.Y 230.240 13.Y 230.244 13.Y.231.228 13.Y.231.229 13.Y 231.230 13.Y 231.231 13.Y.231.236 13.Y.231.237 13.Y 231.238 13.Y 231.239 13. Y.231.154 13. Y.231.157 13.Y 231.166 13.Y 231.169 13. Y.231.172 13.Y.231.175 13.Y 231.240 13.Y 231.244 13.Y.236.228 13.Y.236.229 13.Y 236.230 13.Y 236.231 13. Y.236.236 13.Y.236.237 13.Y 236.238 13.Y 236.239 13.Y.236.154 13.Y.236.157 13.Y 236.166 13.Y 236.169 13. Y.236.172 13.Y.236.175 13.Y 236.240 13.Y 236.244 13. Y.237.228 13.Y.237.229 13.Y 237.230 13.Y 237.231 13.Y.237.236 13.Y.237.237 13.Y 237.238 13.Y 237.239 13.Y.237.154 13.Y.237.157 13.Y 237.166 13.Y 237.169 13. Y.237.172 13. Y.237.175 13.Y 237.240 13.Y 237.244 13.Y.238.228 13.Y.238.229 13.Y 238.230 13.Y 238.231 13. Y.238.236 13. Y.238.237 13.Y 238.238 13.Y.238.239 13 Y.238.154 13.Y 238.157 13.Y 238.166 13.Y 238.169 13 Y.238.172 13.Y 238.175 13.Y 238.240 13.Y 238.244 13 Y.239.228 13.Y 239.229 13.Y 239.230 13.Y 239.231 13 Y.239.236 13.Y 239.237 13.Y 239.238 13.Y 239.239 13 Y.239.154 13.Y 239.157 13.Y 239.166 13.Y 239.169 13 Y.239.172 13.Y 239.175 13.Y 239.240 13.Y 239.244 13 Y.154.228 13.Y 154.229 13.Y 154.230 13.Y 154.231 13 Y.154.236 13.Y 154.237 13.Y 154.238 13.Y 154.239 13 Y.154.154 13.Y 15 .157 13.Y 154.166 13.Y 154.169 13 Y.154.172 13.Y 154.175 13.Y 154.240 13.Y 154.244 13 Y.157.228 13.Y 157.229 13.Y 157.230 13.Y 157.231 13 Y.157.236 13.Y 157.237 13.Y 157.238 13.Y 157.239 13 Y.157.154 13.Y 157.157 13.Y 157.166 13.Y 157.169 13 Y.157.172 13.Y 157.175 13.Y 157.240 13.Y 157.244 13 Y.166.228 13.Y 166.229 13.Y 166.230 13.Y 166.231 13 Y.166.236 13.Y 166.237 13.Y 166.238 13.Y 166.239 13 Y.166.154 13.Y 166.157 13.Y 166.166 13.Y 166.169 13 Y.166.172 13.Y 166.175 13.Y 166.240 13.Y 166.244 13 Y.169.228 13.Y 169.229 13.Y 169.230 13.Y 169.231 13 Y.169.236 13.Y 169.237 13.Y 169.238 13.Y 169.239 13 Y.169.154 13.Y 169.157 13.Y 169.166 13.Y 169.169 13 Y.169.172 13.Y 169.175 13.Y 169.240 13.Y 169.244 13 Y.172.228 13.Y 172.229 13.Y 172.230 13.Y 172.231 13 Y.172.236 13.Y 172.237 13.Y 172.238 13.Y 172.239 13 Y.172.154 13. Y 172.157 13. Y.172.166 13.Y.172.169 13.Y.172.172 13.Y.172.175, 13.Y.172.240; 13. Y.172.244 13. Y.175.228 13.Y.175.229; 13.Y.175. 230; 13. Y.175.231 13. Y.175.236 13.Y.175.237, 13.Y.175. 238; 13. Y.175.239 13.Y.175.154 13.Y.175.157, 13.Y.175. 166; 13. Y.175.169 13.Y.175.172 13. Y.175.175, 13.Y.175. 240; 13. Y.175.244 13.Y.240.228 13.Y.240.229, 13.Y.240. 230; 13. Y.240.231 13. Y.240.236 13.Y.240.237, 13.Y.240. 238; 13. Y.240.239 13.Y.240.154 13. Y.240.157, 13.Y.240. 166; 13. Y.240.169 13.Y.240.172 13.Y.240.175, 13.Y.240. 240; 13. Y.240.244 13. Y.244.228 13.Y.244.229, 13.Y.244. 230; 13. Y.244.231 13.Y.244.236 13.Y.244.237, 13.Y.244. 238; 13. Y.244.239 13.Y.244.154 13.Y.244.157, 13.Y.244. 166; 13. Y.244.169 13.Y.244.172 13.Y.244.175; 13 Y.244.240; 13.Y.244.244; Profármacos de 14. AH 14. AH.4.157; 14. AH.4.158; 14. AH.4.196, 14.AH.4.223 14.AH.4.240 14.AH.4.244 14.AH. .243 14.AH.4.247 14.AH.5.157 14.AH.5.158 14. AH.5.196 14.AH.5.223 14.AH.5.240 14.AH.5.244 14. AH.5.243 14.AH.5.247 14.AH.7.157 14.AH.7.158 14.AH.7.196 14.AH.7.223 14.AH.7.240 14.AH.7.244 14. AH.7.243 14.AH.7.247 14. AH.15.157 14. AH.15.158 14. AH.15.196 14. AH.15.223 14.AH.15.240 14. AH.15.244 14. AH.15.243 14. AH.15.247 14. AH.16.157 14.AH.16.158 14. AH.16.196 14. AH.16.223 14. AH.16.240 14. H.16.244 14. AH.16.243 14. AH .16.247 14.AH.18.157 14. AH.18.158 14. AH.18.196 14. AH.18.223 14.AH.18.240 14. AH.18.244 14. AH.18.243 14.AH.18.247 14.AH.26.157 14.AH.26.158 14.AH.26.196 14.AH.26.223 14.AH.26.240 14.AH.26.244 14.AH.26.243 1 .AH.26.247 14.AH.27.157 14.AH.27.158 14.AH.27.196 14.AH.27.223 14.AH.27.240 14.AH.27.244 14.AH.27.243 . 14. AH.27.247 14.AH.29.157 14.AH.29.158 14.AH.29.196 14.AH.29.223 14.AH.29.240 14.AH.29.244 14.AH.29.243 14. AH.29.247 14.AH.54.157 14. AH.54.158 14.AH.54.196 1 .AH.54.223 14.AH.54.240 14. AH.54.244 14.AH.54.243 14.AH.54.247 14.AH.55.157 14. AH.55.158 14. AH.55.196 14. AH.55.223 14.AH.55.240 14.AH.55.244 14. AH.55.243 14.AH.55.247 14. AH .56.157 14.AH.56.158 14. AH.56.196 14. AH .56.223 14. AH .56.240 14.AH.56.244 14. H.56.243 14.AH.56.247 14.AH.157.157 14. AH.157.158 14. AH.157.196 14. AH.157.223 14.AH.157.240 14.AH.157.244 14. AH.157.243 14.AH.157.247 14. AH .196.157 14. AH.196.158 14. AH.196.196 14.AH.196.223 14.AH.196.240 14. AH.196.244 14. AH.196.243 14. AH.196.247 14.AH.223.157 1 .AH.223.158 14.AH.223.196 14.AH.223.223 14.AH.223.240 14.AH.223.244 14.AH.223.243 14. AH.223.247 14 -AH.240.157 14. AH.240.158 1 .AH.240.196 14. AH.240.223 14.AH.240.240 14. AH.240.244 14. AH.240.243 14. H.240.247 14.AH.244.157 14. AH.244.158 14. AH.244.196 14. AH.244.223 14.AH.244.240 14. AH.244.244 14. H.244.243 14. AH.244.247 14.AH.247.157 14.AH.247.158 14. AH.247.196 14. AH.247.223 14.AH.247.240; 14. AH.247.24 ; 14. AH.247.243 ; 14. AH .247.247 ; Profármacos de 14. AJ 14. AJ.4.157; 14. AJ. .158; 14.AJ.4.196; 1 .AJ.4.223 14. AJ.4.240 14.AJ.4.244 14. AJ.4.243, 14.AJ.4.247 14. AJ.5.157 14. AJ.5.158 14. AJ.5.196, 14.AJ.5.223 14.AJ.5.240 14. AJ.5.244 14. AJ.5.243, 1 .AJ.5.247 14. AJ.7.157 14. J.7.158 14.AJ.7.196, 14.AJ.7.223 14. AJ.7.240 14. J.7.244 14. AJ.7.243 14. AJ.7.247 14. AJ.15.157 14.AJ.15.158 14.AJ.15.196, 14.AJ.15.223 14.AJ.15.240 14. AJ.15.244 14.AJ.15.243 14.AJ.15.247 14. AJ.16.157 14. AJ.16.158 14. AJ.16.196; 14.AJ.16.223 14. J.16.240 14.AJ.16.244 14. AJ.16.243 14.AJ.16.247 14. AJ.18.157 1 .AJ.18.158 14. AJ.18.196 14.AJ.18.223 14. AJ.18.240 14. AJ.18.244 14. AJ.18.243 14. AJ.18.247 14.AJ.26.157 14. AJ.26.158 14. AJ.26.196, 14. AJ.26.223 14. AJ.26.240 14. AJ.26.244 14.AJ.26.243 14. AJ.26.247 14.AJ.27.157 14.AJ.27.158 14. AJ.27.196, 14. AJ.27.223 14.AJ.27.240 14.AJ.27.244 14. AJ.27.243 14.AJ.27.247 14. AJ.29.157 14. AJ.29.158 14. AJ.29.196, 14.AJ.29.223 14.AJ.29.240 14.AJ.29.244 14.AJ.29.243 1 .AJ.29.247 14. AJ.54.157 14. AJ.54.158 14. AJ.54.196, 14.AJ.54.223 14. AJ.54.240 14. AJ.54.244 14.AJ.54.243 14. AJ.54.247 14. AJ.55.157 14.AJ.55.158 14. AJ.55.196, 14. AJ.55.223 14. AJ.55.240 14. AJ.55.244 14. AJ.55.243 14.AJ.55.247 14.AJ.56.157; 14. AJ.56.158; 14. AJ .56.196 1 .AJ.56.223 14.AJ.56.240; 14.AJ.56.244; 14. AJ.56.243 14. AJ.56.247 14.AJ.157.157 14.AJ.157.158 14.AJ.157.196 14. AJ.157.223 14.AJ.157.240 14. AJ.157.244 14.AJ.157.243 14. AJ.157.247 14.AJ.196.157 14. AJ.196.158 14. AJ.196.196 14.AJ.196.223 14.AJ.196.240 14. AJ.196.244 14. AJ.196.243 14. AJ.196.247 14.AJ.223.157 14.AJ.223.158 14.AJ.223.196 14. AJ.223.223 14. J.223.240 14. AJ.223.244 1 .AJ.223.243 14. AJ.223.247 14.AJ.240.157 14.AJ.240.158 14.AJ.240.196 14. AJ.240.223 1 .AJ.240.240 14.AJ.240.244 14.AJ.240.243 14. AJ.240.247 1 .AJ.244.157 14. AJ.244.158 14.AJ.244.196 14. AJ.244.223 14.AJ.244.240 14.AJ.244.244 14.AJ.244.243 14. AJ.244.247 14.AJ.247.157 14.AJ.247.158 14.AJ.247.196 14. AJ.247.223 14.AJ.247.240 14.AJ.247.24 ; 14. AJ.247.243; 14.AJ.247.247; Profármacos de 14. AN 14. A .4.157; 14. AN.4.158; 14. AN.4.196; 14. AN.4.223 14.AN.4.240 14.AN.4.244 14.AN.4.243 14.AN.4.247 14.AN.5.157 14. AN.5.158 14. AN.5.196 14. AN.5.223 14. N.5.240 14. AN.5.244 14. AN.5.243 14. AN.5.247 14.AN.7.157 14.AN.7.158 14.AN.7.196 14. AN.7.223 14. AN.7.240 14. AN.7.244 14. AN.7.243 14. AN.7.247 14. AN.15.157 14.AN.15.158 14. AN.15.196 14. AN.15.223 14. AN.15.240 14.AN.15.244 14. AN.15.243 14. AN.15.247 14. AN.16.157 14.AN.16.158 14. AN.16.196 14. AN.16.223 14. AN .16.240 14. AN.16.244 14. N.16.243 14.AN.16.247 14.AN .18.157 14. AN.18.158 14.AN.18.196 14.AN.18.223 14. AN .18.240 14. AN.18.244 14.AN.18.243 14. AN.18.247 14.AN .26.157 14. AN.26.158 14.AN.26.196 14.AN.26.223 1 .AN..26.240 14.AN.26.244 14. AN.26.243 14.AN.26.247 14.AN..27.157 14.AN.27.158 14. AN.27.196 14.AN.27.223 14.AN..27.240 14. AN.27.244 14. AN.27.243 14.AN.27.247 14.AN..29.157 14.AN.29.158 14.AN.29.196 14.AN.29.223 14.AN..29.240 14 '. N.29.244 14. AN.29.243 14.AN.29.247 14.AN..54.157 14. AN.54.158 14. AN.54.196 14.AN.54.223 14.AN..54.240 14. N.54.244 14. AN.54.243 14.AN.54.247 14.AN..55.157 14.AN.55.158 14. AN.55.196 14.AN.55.223 14. N..55.240 14. AN.55.244 14. AN.55.243 14. AN.55.247 14.AN..56.157 14.AN.56.158 14.AN.56.196 14.AN.56.223 14. N..56.240 14. AN.56.244 14. AN.56.243 14. AN.56.247 14.AN..157.157 14. AN.157.158 14. AN.157.196 14. N.157.223 14.AN..157.240 14. AN.157.244 14.AN.157.243 14.AN.157.247 14.AN..196.157 14.AN.196.158 14. AN.196.196 14.AN.196.223 14.AN..196.240 14. AN.196.244 14. .196.243 14.AN.196.247 14.AN..223.157 14. AN.223.158 14. AN.223.196 14.AN.223.223 14.AN..223.240 14.AN.223.244 14.AN.223.243 14.AN.223.247 14.AN..240.157 14. AN.240.158 14. N.240.196 14. AN.240.223 14.AN..240.240 14.AN.240.244 14.AN.240.243 14.AN.240.247 14.AN.244.157 14. AN.244.158 14.AN.244.196 14. AN.244.223 14. AN.244.240 14.AN.244.244 14. AN.244.243 14. AN.244.247 14.AN.247.157; 14.AN.247.158 ; 14.AN.247.196 ; 14.AN.247.223 ; 14.AN.247.240; 14. AN.247.244 ; 14.AN.247.243 ; 14.A .247.247 ; Profármacos de 14.AP 14. AP.4.157; 14.AP.4.158; 14.AP.4.196 ; 14.AP.4.223 14.AP.4.240 14.AP.4.244 14. AP.4.243 14.AP.4.247 14.AP.5.157 14.AP.5.158 14.AP.5.196, 14.AP.5.223 14.AP.5.240 14.AP.5.244 14.AP.5.243 14.AP.5.247 14.AP .7.157 14.AP.7.158 14.AP.7.196, 14.AP.7.223 14. AP.7.240 14.AP.7.244 14.AP.7.243, 14.AP.7.247 14.AP.15.157 14.AP.15.158 14.AP.15.196 14.AP.15.223 14.AP.15.240 14.AP.15.244 14.AP.15.243 14.AP.15.247 14.AP.16.157 14.AP.16.158 14.AP .16.196, 14.AP.16.223 14.AP.16.240 14.AP.16.244 14.AP.16.243 14.AP.16.247 14.AP.18.157 14.AP.18.158 14.AP.18.196, 14.AP.18.223 14.AP.18.240 1 . P .18.2 14.AP .18.243, 14.AP.18.247 14. AP.26.157 14. AP.26.158 14.AP.26.196, 14.AP.26.223 4.AP.26.240 14.AP.26.244 14.AP.26.243, 1 .AP.26.247 4.AP.27.157 14.AP.27.158 14.AP.27.196, 14.AP.27.223 4.AP.27.240 14.AP.27.244 14.AP.27.243 14.AP.27.247 .AP.29.157 14.AP.29.158 14.AP.29.196, 14.AP.29.223 4.AP.29.240 14.AP.29.244 1 .AP.29.243, 14.AP.29.247 4.AP.54.157 14.AP.54.158 14.AP.54.196, 14.AP.54.223 4.AP.54.240 14.AP.54.244 14.AP.54.243 14. AP.54.247 4. AP.55.157 14. AP.55.158 14. P.55.196, 14.AP.55.223 14.AP.55.240 14.AP.55.244 14. AP.55.243 14.AP.55.247 14.AP.56.157 14. AP .56.158 14.AP.56.196 14. AP.56.223 14.AP.56.240 14. AP.56.244 14.AP.56.243 14. P.56.247 14.AP.157.157 14.AP.157.158 14.AP.157.196 14. AP.157.223 14.AP.157.240 14.AP.157.244 14. AP.157.243 14. AP.157.247 14.AP.196.157 14. AP .196.158 14. AP.196.196 14. AP.196.223 14.AP.196.240 14.AP.196.244 14. AP.196.243 1 .AP.196.247 14.AP.223.157 14.AP.223.158 14.AP.223.196 14. AP.223.223 14.AP.223.240 14.AP.223.244 14.AP.223.243 14.AP.223.247 14.AP.240.157 14. AP.240.158 14. AP.240.196 14.AP.240.223 14.AP.240.240 14. AP.240.244 14. AP.240.243 14.AP.240.247 14.AP.244.157 14. P.244.158 14.AP.244.196 14.AP.244.223 14.AP.244.240 14. AP.244.244 14.AP.244.243 14. AP.244.247 14. AP.247.157 14.AP:247.158 14. AP.247.196 14. AP.247.223 14.AP.247.240 14. AP.247.244; 14. AP.247.243; 14.AP.247.247; Profármacos de 14.AZ 14. AZ.4.157; 14. AZ.4.158; 14. AZ.4.196; 14. AZ.4.223 14.AZ.4.240, 14.AZ.4.244 14. AZ.4.243 14.AZ.4.247 14. AZ.5.157, 14.AZ.5.158 14. AZ.5.196 14.AZ.5.223 14.AZ.5.240. 14.AZ.5.244 14. AZ.5.243 14. AZ.5.247 14.AZ.7.157. 14. AZ.7.158 14. AZ.7.196 14.AZ.7.223 14.AZ.7.240, 14. AZ.7.244 14. AZ.7.243 14.AZ.7.247 14. AZ.15.157; 14. AZ.15.158; 14. AZ.15.196 14. AZ.15.223 14. AZ.15.240; 14.AZ.15.24 ; 14. AZ.15.243 14. AZ.15.247 14.AZ 16.157 14.AZ .16.158 14. AZ.16.196 14.AZ .16.223 14.AZ 16.240 14.AZ .16.244 14.AZ.16.243 14. AZ.16.2 7 14. AZ 18.157 14.AZ .18.158 14. AZ.18.196 14.AZ.18.223 14.AZ 18.240 14.AZ .18.244 14. AZ.18.243 14.AZ.18.247 14. AZ 26.157 14.AZ .26.158 14. AZ.26.196 14.AZ.26.223 14.AZ 26.240 14.AZ .26.244 14.AZ.26.243 1 .AZ.26.247 14.AZ 27.157 14.AZ .27.158 14. AZ .27.196 14.AZ.27.223 14.AZ 27.240 14.AZ .27.244 14. AZ.27.243 14. AZ.27.247 14.AZ 29.157 14.AZ .29.158 14.AZ.29.196 14. AZ.29.223 14.AZ 29.240 14.AZ .29.244 14. AZ.29.243 14.AZ.29.247 14.AZ 5 .157 14.AZ .54.158 14. AZ.54.196 14. AZ.54.223 14.AZ 54.240 14.AZ .54.244 14.AZ.54.243 14. AZ.54.247 14.AZ 55.157 14.AZ..55.158 14.AZ.55.196 14.AZ.55.223 14.AZ 55.240 14.AZ, .55.244 14.AZ.55.243 14. AZ.55.247 14.AZ 56.157 14.AZ..56.158 14. AZ.56.196 14.AZ.56.223 14.AZ 56.240 14.AZ, .56.244 1 . AZ .56.243 14. AZ .56.247 14. AZ 157.157 14.AZ.157.158 14. AZ.157.196 14. AZ.157.223 14. AZ 157.240 14.AZ.157.244 14. AZ.157.243 14. AZ.157.247 14.AZ 196.157 14.AZ.196.158 14. Z.196.196 14. AZ.196.223 14.AZ 196.240 1 .AZ.196.244 14. AZ.196.243 14. AZ.196.247 14.AZ 223.157 14.AZ.223.158 14. AZ.223.196 14.AZ.223.223 14.AZ 223.240 1 .AZ.223.244 14.AZ.223.243 14. Z.223.247 14.AZ 240.157 14. AZ.240.158 14. AZ.240.196 14. Z.240.223 14.AZ 240.240 14.AZ.240.244 14. AZ.240.243 14. AZ.240.247 14. AZ 244.157 14. AZ.244.158 14. AZ.244.196 14. AZ.244.223 14.AZ.244.240; 14.AZ .244.244 ; 14.AZ .244.243 ; 14.AZ .244.247 ; 14.AZ.247.157; 14.AZ .2 7.158 ; 14.AZ .247.196 ; 14.AZ .247.223 ; 14.AZ.247.240 ; 14.AZ .247.244 ; 14.AZ .247.243 ; 14.AZ .247.247 ; Profármacos de 14. BF 14. BF.4.157; 14. BF.4.158; 14.BF.4.196; 14. BF.4.223 14.BF.4.240 14.BF.4.244 14.BF.4.243 14.BF.4.247 14.BF.5.157 14. BF.5.158 14. BF .5.196, 14.BF.5.223 14. BF.5.240 14. BF.5.244 14.BF.5.243, 14. BF.5.247 14. BF.7.157 14.BF.7.158 14.BF.7.196, 14.BF.7.223 14.BF.7.240 14.BF.7.244 14. BF.7.243 14.BF.7.247 14. BF.15.157 14.BF.15.158 14. BF.15.196, 14. BF.15.223 14. BF.15.240 14.BF.15.244 14. BF.15.243, 14. BF.15.247 14. BF.16.157 14. BF.16.158 14. BF.16.196, 14. BF.16.223 14. BF.16.240 14. BF.16.244 14. BF.16.243 14. BF.16.247 14.BF.18.157 1 .BF .18.158 14.BF.18.196 14.BF.18.223 14. BF.18.240 14.BF.18.244 14.BF.18.243 14. BF.18.247 14. BF.26.157 14. BF.26.158 14.BF.26.196, 14.BF.26.223 14. BF.26.240 14.BF.26.244 14. BF.26.243 14.BF.26.247 14. BF.27.157 14. BF.27.158 14.BF.27.196, 14.BF.27.223 14. BF.27.240 14.BF.27.244 14.BF.27.243 14. BF.27.247 14. BF.29.157 14. BF.29.158 14. BF .29.196, 14. BF.29.223 14.BF.29.240 14.BF.29.244 14. BF.29.243 14. BF.29.247 14. BF.54.157 14. BF.54.158 14.BF.54.196, 14.BF.54.223 14. BF.54.240 14. BF.54.244 14. BF.54.243 14. BF.54.247 14.BF 55.157 14. BF.55.158 14.BF.55.196 1 . BF .55.223 14.BF 55.240 14. BF.55.244 14.BF.55.243 1 .BF.55.247 14.BF 56.157 14. BF.56.158 14.BF.56.196 14.BF.56.223 14.BF 56.240 14. BF.56.244 14.BF.56.243 14.BF.56.247 14. BF 157.157 14.BF.157.158 14. BF .157.196 14.BF.157.223 14.BF 157.240 14. BF.157.244 14.BF.157.243 14.BF.157.247 14.BF 196.157 14.BF.196.158 14. BF.196.196 14.BF.196.223 14. BF 196.240 14. BF.196.244 14.BF.196.243 14.BF.196.247 14. BF 223.157 14. BF.223.158 14. BF.223.196 14.BF.223.223 14.BF 223.240 14. BF.223.244 14.BF.223.243 14. BF.223.247 14.BF.240.157 14. BF.240.158 14. BF.240.196 14.BF.240.223 14.BF.240.240 14.BF.240.244 14. BF.240.243 14.BF.240.247 14.BF.244.157 14.BF.244.158 14. BF.244.196 14. BF.244.223 14.BF.244.240 14. BF.244.244 14.BF.24 .243 14.BF.244.247 14. BF.247.157 14. BF.247.158 14. BF.247.196 14.BF.247.223 14.BF.247.240 14.BF.247.244; 14. BF.247.243; 14.BF.247.247 ; Profármacos de 14. CI 14. CI.4.157; 14. CI.4.158; 14. CI.4.196; 14. CI.4.223 14. CI.4.240 14. CI.4.244 14. CI.4.243 14.CI.4.247 14.CI .5.157 14. CI.5.158 14. CI.5.196 14.CI .5.223 14.CI .5.240, 14. CI.5.244 14. CI.5.243 14. CI.5.247 14. CI.7.157 14. CI.7.158 14. CI.7.196 14. CI.7.223 14. CI .7.240 14. CI.7.244 14. CI.7.243 14. CI.7.247 14. CI.15.157; 14. CI.15.158; 14. CI.15.196 14. CI .15.223 14.CI .15.240 14. CI.15.244 14.CI .15.243 14. CI.15.247 14.CI .16.157 14. CI.16.158 14.CI .16.196 14. CI.16.223 14.CI .16.240 14. CI.16.244 14.CI .16.243 14. CI.16.247 14.CI.18.157 14. CI.18.158 14.CI .18.196 14. CI.18.223 14.CI.18.240 14. CI.18.244 14. CI.18.243 14. CI.18.247 14.CI .26.157 14. CI.26.158 14.CI .26.196 14. CI.26.223 14.CI.26.240 14.CI.26.244 14. CI.26.243 14. CI.26.247 14.CI.27.157 14. CI.27.158 14. CI.27.196 1 .CI .27.223 14.CI .27.240 14. CI.27.244 14.CI.27-.243 14. CI.27.247 14.CI.29.157 14. CI.29.158 14. CI.29.196 14. CI.29.223 14.CI .29.240 14. CI.29.244 14. CI.29.243 14. CI.29.247 14.CI.54.157 14. CI.54.158 14.CI .54.196 14.CI .54.223 14.CI.54.240 14. CI.54.244 14. CI.54.243 14.CI .54.247 14.CI .55.157 14.CI .55.158 14. CI.55.196 14.CI .55.223 14.CI.55.240 14. CI.55.244 14. CI.55.243 14.CI .55.247 14.CI .56.157 14. CI.56.158 1 .CI .56.196 14. CI.56.223 14.CI .56.240 14. CI.56.244 14. CI.56.243 14. CI.56.247 14.CI.157.157 14. CI.157.158 14. CI.157.196 14.CI .157.223 14.CI.157.240 14.CI.157.244 14. CI.157.243 14.CI .157.247 14.CI.196.157 14. CI.196.158 14.CI .196.196 14.CI .196.223 14.CI.196.240 14. CI.196.244 14. CI.196.243 14.CI .196.247 14 ,CI .223.157 14.CI .223.158 14. CI.223.196 1 .CI .223.223 14.CI .223.240 14.CI.223.244 14.CI .223.243 14.CI .223.247 14.CI.240.157 14.CI.240.158 14.CI.240.196 14.CI .240.223 14.CI.240.240 1 .CI .240.244 14. CI.240.243 14.CI .240.247 14. CI.244.157 14. CI.244.158 14.CI .244.196 14. CI.244.223 14.CI.244.240 14.CI.244.244 14.CI .244.243 14. CI.244.247 14. CI.247.157 14. CI.247.158 14. CI.247.196 14. CI.247.223 14. CI.247.240 14. CI.247.244; 14. CI .247.243 ; 14. CI .247.247 ; Profármacos de 14. CO 14. CO.4.157; 14. CO.4.158; 14. CO.4.196 ; 14.CO.4.223 14.CO.4.240 14.CO.4.244 14.CO.4.243 14.CO.4.247 14.CO.5.157 14. CO.5.158 14. CO.5.196 14. CO.5.223 14. CO.5.240 14.CO.5.244 14. CO.5.243 14.CO.5.247 14.CO.7.157 14.CO.7.158 14. CO.7.196 14.CO.7.223 14. CO.7.240 14.CO.7.244 14. CO.7.243 14. CO.7.247 14.CO.15.157 14. CO.15.158 14.CO.15.196 14.CO.15.223 14. CO.15.240 14. CO.15.244 14. CO.15.243 14.CO.15.247 14. CO.16.157 14. CO.16.158 14. CO.16.196 14.CO.16.223 14. CO.16.240 14. CO.16.244 14.CO.16.243 14. CO.16.247 14. CO.18.157 14. CO.18.158 14. CO.18.196 1 .CO.18.223 14. CO.18.240 14. CO.18.244 14.CO.18.243 1 .CO.18.247 14.C0.26.157 14. CO.26.158 14. CO.26.196 14.CO.26.223 14. CO.26.240 14. CO.26.244 14.CO.26.243 14. CO.26.247 14. CO.27.157 14. CO.27.158 14.C0.27.196 14. CO.27.223 14.CO.27.240 14.CO.27.244 14. CO.27.243 14. CO.27.247 14. CO.29.157 14.CO.29.158 14.CO.29.196 14. CO.29.223 14.CO.29.240 14.CO.29.244 14. CO.29.243 14. CO.29.247 14. CO.54.157 1 .C0.5 .158 14.C0.54.196 14.CO.54.223 14.C0.5 .240; 14.C0.54.244; 14.CO.54.243; 14. CO.54.247 14. CO.55.157; 1 . CO.55.158; 14. CO.55.196; 14.CO.55.223 14. CO.55.240; 14.CO.55.244; 14.CO.55.243; 14.CO.55.247 14. CO.56.157; 14. CO.56.158; 14.CO.56.196; 14.CO.56.223 14. CO.56.240; 14.C0.56.244; 14. CO.56.243; 14.CO.56.247 14.CO.157.157; 14.CO.157.158; 14.CO.157.196; 14. CO.157.223 14.CO.157.240; 14. CO.157.244; 14.CO.157.243; 14. CO.157.247 14.CO.196.157; 14. CO.196.158; 14.CO.196.196;" 14. CO.196.223 14. CO.196.240; 14.CO.196.244; 14. CO.196.243; 14. CO.196.247 14.C0.223.157; 14. CO.223.158; 14.CO.223.196; 14. CO.223.223 14.C0.223.240; 14.C0.223.244; 14. CO.223.243; 14. CO.223.247 14. CO.240.157; 14. CO.240.158; 14. CO.240.196; 14. CO.240.223 14.CO.240.240; 14.CO.240.244; 14. CO.240.243; 14. CO.240.247, 14.CO.244.157; 14.CO.244.158; 14.C0.244.196; 14.CO.244.223, 14. CO.244.240; 14.C0.24 .244; 14.CO.244.243 ; 14. CO.244.247, 14.CO.4.157; 14. CO.4.158 ; 14. CO.4.196 ; 14. CO.4.223, 14. CO.4.240; 14 CO.4.244; 14. C .4.243; 14.C0.4 247; Substituyentes recursivos Los substituyentes seleccionados dentro de los compuestos de la invención están presentes a un grado recursivo. En este contexto "substituyente recursivo" significa que un substituyente puede mencionar otro ejemplo de sí mismo. Debido a la naturaleza recursiva de tales substituyentes, teóricamente puede estar presente un gran número de compuestos en cualquier modalidad dada. Por ejemplo, Rx contiene un substituyente RY. Ry puede ser R2, que a su vez puede ser R3. Si R3 se selecciona para ser R3c, entonces se puede seleccionar un segundo ejemplo de Rx. Alguien de experiencia ordinaria en la técnica de química medicinal, entiende que un número total de tales substituyentes se limita razonablemente por las propiedades deseadas del compuesto pretendido. Tales propiedades incluyen por ejemplo y sin limitación, propiedades físicas tales como el peso molecular, solubilidad o log P, propiedades de aplicación tal como la actividad contra el objetivo pretendido, y propiedades prácticas tal como la facilidad de síntesis . A manera de ejemplo y no de limitación, 3, Ry y R3 son todos substituyentes recursivos en ciertas modalidades. Típicamente, cada una de estas pueden presentarse independientemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 ó 0, veces en una modalidad dada. Más típicamente, cada una de estas puede presentarse independientemente 12 ó menos veces en una modalidad dada. Más típicamente todavía W3 se presentará de 0 a 8 veces, Ry representará de 0 a 6 veces y R3 se presentará de 0 a 10 veces en una modalidad dada. Aún más típicamente W3 se presentará de 0 a 6 veces, RY se presentará 0 a 4 veces y R3 se presentará 0 a 8 veces en una modalidad dada.
Los substituyentes recursivos son un aspecto pretendido de la invención. Alguien se experiencia ordinaria en la técnica de la química medicinal entiende la versatilidad de tales substituyentes. Al grado de que estén presentes los substituyentes recursivos en una modalidad de la invención, se determinará el número total como se establece arriba .
Grupos protectores En el contexto de la presente invención, las modalidades de grupos protectores incluyen porciones de profármacos y grupos químicos protectores. Están disponibles los grupos protectores, conocidos comúnmente y utilizados, y se usan opcionalmente para evitar reacciones laterales con el grupo protegido durante procedimientos sintéticos, esto es, vías o métodos para preparar los compuestos de la invención. Para la mayor parte la decisión en cuanto cuales grupos se protege, cuando lo hace, y la naturaleza del grupo químico protector "PRT" dependerá de la química de la reacción a protegerse contra (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidantes reductoras u otras condiciones) y la dirección pretendida de la síntesis. Los grupos PRT no necesitan ser, y generalmente no son, los mismos si el compuesto se substituye con PRT múltiple. En general, el PRT se usará para proteger grupos funcionales tales como grupos carboxilo, hidroxilo o amino y evitar así reacciones laterales o facilitar de otra manera la eficiencia sintética. El orden de desprotección para producir grupos libres, desprotegidos, depende de la dirección pretendida de la síntesis y las condiciones de reacción a encontrarse, y puede suceder en cualquier orden como se determine por el técnico. Diversos grupos funcionales de los compuestos de la invención pueden ser protección. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos OH (hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, u otras funciones) son modalidades de "los grupos que forman éter o éster" . Los grupos formadores de éter o éster pueden funcionar como grupos químicos protectores en los esquemas sintéticos aquí establecidos. Sin embargo, algunos grupos protectores hidroxilo y tio no son grupos formadores éter ni tampoco éster, como se entenderá por aquellos expertos en la técnica, y se incluyen con amidas, discutidas a continuación. Un gran número de grupos protectores hidroxilo y grupos formadores amida y las reacciones de desdoblamiento químicas correspondientes se describen en "Protective Groups in Organic Chemistry" , Theodora W. Greene (John iley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ( "Greene" ) . Ver también Kocienski, Philip J. ,· "Protecting Groups" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) , que se incorporan como referencia en su totalidad en la presente. En particular el capítulo 1, grupos protectores: Una introducción, páginas 1-20, capítulo 2, grupos protectores hidroxilo páginas 21-94, capítulo 3, grupos protectores diol páginas 95-117, capítulo 4 grupos protectores carboxilo páginas 118-154, capítulo 5 grupos protectores carbonilo páginas 155-184. Para los grupos protectores de los ácidos carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico, y otros grupos protectores para ácido ver Greene como se establece a continuación. Tales grupos incluyen a manera de ejemplo y no de limitación, esteres, amidas, hidrazidas, y similares.
Grupos protectores formadores de áster y de éter Los grupos formadores de éster incluyen (1) grupos formadores de éster de fosfonato, tales como ésteres de fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato, y fosfon-bis-amidatos , (2) grupos formadores éster carboxilo y (3) grupos formadores de éster de azufre, tales como sulfonato, sulfato, y sulfinato. Las porciones de fosfonato de los compuestos de la invención pueden o no ser porciones de profármaco, esto es, pueden o no ser susceptibles al desdoblamiento o modificación hidrolítica o enzimática. Ciertas porciones de fosfonato son estables bajo la mayoría o casi todas las condiciones metabólicas. Por ejemplo, un dialquil fosfonato, en donde los grupos alquil son dos o más carbonos, pueden tener una estabilidad apreciable in vivo debido a una velocidad lenta de hidrólisis. Dentro del contexto de las porciones de profármaco de fosfonato, se ha descrito un gran número de profármacos estructuralmente diversos para los ácidos fosfónicos (Freeman and Ross en Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997) , y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Una modalidad ejemplar de un grupo formador de un éster de fosfonato es el carbonato de fenilo en la subestructura A3 que tiene la fórmula: en donde mi es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 el carbociclo de fenilo se substituye con 0 a 3 grupos R2. También, en estas modalidades, en donde ?? es O, se forma un éster de lactato. Alternativamente en donde Yi es N(R2) , N(OR2) o N(N(R2)2, luego resultan los esteres de fosfonamidato. Ri puede ser H o C1-C12 alquilo. La subestructura ejemplar corolaria A3 se incluye en la invención con los substituyentes Y1, R1 y R2. En su papel formador de éster, un grupo protector se enlaza típicamente a cualquier grupo ácido tal como, a manera de ejemplo y no de limitación, un grupo -C02H o -C(S)OH, con lo cual resulta en C02Rx en donde Rx se define en la presente. También, Rx puede incluir por ejemplo los grupos de éster enumerados de WO 95/07920. Los ejemplos de los grupos protectores incluyen: C3- C12 heterociclo (antes descrito) o arilo. Estos grupos aromáticos son opcionalmente policíclicos o monocíclicos . Ejemplos incluyen fenilo, espirilo, 2- y 3-pirrolilo, 2- y 3-tienilo, 2- y - imidazolilo, 2-, 4- y 5-oxazolilo, 3- y 4-isoxazolilo, 2-, 4- y 5-tiazolilo, 3-, 4- y 5-isotiazolilo, 3- y 4-pirazolilo, 1-, 2-, 3- y 4-piridinilo, y 1-, 2-, 4- y 5-pirimidinilo, heterociclo C3-Ci2 o arilo substituido con halo R1, R1-0- C1 - C12 alquileno, C1 - C12 alcoxi, CN, N02, OH, carboxi, carboxiéster, tiol, tioéster, C1 - C12 haloalquil (1-6 átomos de halógeno), C2-Ci2 alquenilo o C2-C12 alquinilo. Tales grupos incluyen 2-, 3- y 4 -alcoxifenil ( C1 - C12 alquil), 2-, 3- y 4-metoxifenilo, 2-, 3- y 4-etoxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3 , 5-dietoxifenilo, 2- y 3-carboetoxi-4-hidroxifenilo, 2- y 3-etoxi-4-hidroxifenilo, 2- y 3-etoxi-5-hidroxifenilo, 2- y 3-etoxi-6-hidroxifenilo, 2-, 3- y 4-O-acetilfenilo, 2-, 3- y 4 -dimetilaminofenilo, 2-, 3- y 4- metilmercaptofenilo, 2-, 3- y 4-halofenilo (incluyendo 2-, 3- y 4 -fluorofenilo y 2-, 3- y 4-clorofenilo) , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5- dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5- biscarboxietilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5- dimetoxífenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5- dihalofenilo (incluyendo 2, 4 -difluorofenilo y 3,5- difluorofenilo) , 2-, 3- y 4-haloalquilfenilo (1 a 5 átomos de halógeno, Ci-Ci2 alquilo incluyendo 4 -trifluorometilfenilo) , 2- , 3- y 4-cianofenilo, 2-, 3- y 4-nitrofenilo, 2-, 3- y 4- haloalquilbencilo (1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C12 alquilo incluyendo -trifluorometilbencilo y 2-, 3- y 4- triclorometilfenilo y 2-, 3- y 4-triclorometilfenilo) , 4-N-metilpiperidinilo, 3 -N-metilpiperidinilo, 1-etilpiperazinilo, bencilo, alquilsalicilfenilo (Ci- C4 alquilo, incluyendo 2-, 3- y 4-etilsalicilfenilo) , 2-, 3- y 4-acetilfenilo, 1,8-dihidroxinaftilo (-CioHg-OH) y ariloxi etilo [C6-C9 arilo (incluyendo fenoxi etilo)], 2 , 2 ' -dihidroxibifenilo, 2-, 3- y 4-N, N-dialquilaminofenol, -C6H4CH2-N (CH3) i , trimetoxibencilo, o; y C1-C4 alquileno-C3-C6 arilo (incluyendo bencilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-tienilo , -CH2-imidazolilo, -CH2-oxazolilo, CH2-isoxazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2- pirazolilo, -CH2-piridinilo y -CH2-pirimidinilo) substituido en la porción arilo por 3 a 5 átomos de halógeno o 1 hasta 2 átomos o grupos seleccionados de halógeno, i~C12 alcoxi (incluyendo metoxi y etoxi) , ciano, nitro, OH, C ~C12 haloalguilo (1 a 6 átomos de halógeno; incluyendo -CH2CCl3) , Ci-Ci2 alquilo (incluyendo metilo y etilo) , C2-Ci2 alquenilo o C2-C12 alquinilo; alcoxi etilo [Ci-C6 alquilo incluyendo -CH2-CH2-0-CH3 (metoxi etil) ] ; alquilo substituido por uno de los grupos establecidos arriba para arilo, en particular OH o por 1 a 3 átomos de halo (incluyendo -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, CH2CH2F, -CH2CH2Ci, -CH2CF3, y -CH2CCl3); ; propilmorfolino, 2 , 3 -dihidro-6-hidroxiindeno, sesamol, monoéster de catecol , -CH2-C(0) -N(R1)2, -CH2-S (0) (R1) , -CH2-S (0)2(R1) , -C¾-CH (0C (0) CHaR1) -CH2 (OC (O) CHaR1) , colesterilo, enolpiruvato (H00C-C (=CH2) -) , glicerol; un monosacárido, disacárido u oligosacárido de 5 ó 6 carbonos (3 a 9 residuos de monosacárido) ; los triglicéridos tales como los -D- -diglicéridos (en donde los ácidos grasos que componen los lípidos de glicéridos son generalmente ácidos grasos C6-26/ C6-i8 o C6-io saturados o insaturados que se presentan naturalmente tales como los ácidos grasos como linoleico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, oleico, palmitoleico , linolenico y ácidos grasos similares) enlazados al acilo de los compuestos precursores en la presente a través de un oxígeno de glicérido de trigl icérido ; los fosfolípidos ligados al grupo carboxilo a través del fosfato del fosfolípido; ftalidilo (que se muestra en la Figura 1 de Clayton et al., Antimicrob. Agents Chemo. (1974) 5 (6) .-670-671 ; carbonatos cíclicos tales como de esteres de metilo de (5 -Rd-2 -oxo- 1 , 3 -dioxolen-4 -il ) (Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. (1984)32(6)2241-2248) en donde Rd es Rl7 R4 o arilo y Los grupos hidroxilos de los compuestos de esta invención se substituyen opcionalmente con uno de los grupos III, IV o V descritos en WO 94/21604, o con isopropilo . Como modalidades adicionales, la Tabla A enlista ejemplos de porciones éster de grupos protectores que por ejemplo se pueden unir por medio del oxígeno a los grupos C(0)0- y -P(O) (0-)2. También se muestran diversos amidatos, que se unen directamente a -C(O)- o -P(0)2. Los ésteres de las estructuras 1-5, 8-10 y 16,17, 19-22 se sintetizan al reaccionar el compuesto en la presente que tiene un hidroxilo con el halido correspondiente (cloruro o cloruro de acilo y similares) y N, -dicicloexil -N-morfolina carboxamidina (u otra base tal como DBU, trietilamina , CsC03 , N, N-dimeti1anilina y similares) en DMF (u otros solventes tal como acetonitrilo o N-metilpirrolidona . Cuando el compuesto a protegerse es un fosfonato, los ásteres de las estructuras 5-7, 11, 12, 21, y 23-26 se sintetizan por la reacción de alcohol o sal de alcóxido (o las aminas correspondientes en el caso de los compuestos tales como 13, 14 y 15) como el monoclorofosfonato o diclorofosfonato (u otro fosfonato activado) .
TABLA A 1. -CH2-C(0) -N(Ri)2* 10. -C¾-0-C(0) -C(CH3)3 2. -CH2-S (O) (¾) 11. -CH2-CC13 3. -CH2-S(0)2(R1) 12. -C6H5 4. -CH2-0-C(0) -CH2-CéH5 13. -NH-CH2-C (0) 0-CH2CH3 5. 3 -colesterol 14. -N(CH3) -CH2-C(0)0-H2CH3 6. 3 -piridil 15. -NHRi 7. N-etilmorfolina 16. -CH2-0-C(0) -CioH15 8. -CH2-0-C(0) -C6H5 17. -CH2-0-C(0) -CH(CH3)2 9. -CH2-0-C (0) -CH2CH3 18. -CH2-C#H (OC (0) CH2Ri) -CH2- (OC (O) CH2Rx) * #- el centro quiral es (R) , (S) o racemato. Otros esteres que son adecuados para su uso en la presente se describen en EP 632048. Los grupos protectores también incluyen profuncionalidades que forman "ásteres dobles" tales como grupos -CH20C (O) OCH3/ -C¾SCOCH3, -CH2OCON (CH3) 2 , o alquil- o aril-aciloxialquil de la estructura -CHÍR1 o W5) O ( (CO) R37) o -CHÍR1 o W5) ( (CO) OR38) (ligado al oxígeno del grupo ácido) en donde R37 y R38 son grupos alquilo, arilo o alquilarilo (ver Patente de EUA No. 4,968,788). Frecuentemente R37 y R38 son grupos voluminosos tales como alquilo ramificado, arilo substituido con orto, arilo substituido con meta o combinaciones de los mismos, que incluyen átomos normales, secundarios, de alquilos iso y terciarios de 1 a 6 átomos de carbono. Un ejemplo es el grupo pivaloiloximetilo . Estos son de uso particular en profármacos para administración oral. Ejemplos de tales grupos protectores útiles son los ésteres de alquilaciloximetilo y sus derivados, que incluyen CH (CH2CH2OCH3) OC (0) C (CH3) 3, ' -CH20C (0) Ci0H15 , -CH2OC(0)C(CH3)3, -CH<CH2OCH3)OC(0)C(CH3)3, CH(CH(CH3)2)0C(0)C(CH3)3, -CH20C (0) C¾CH (CH3) 2 , -CH20C (O) C6E1 , -CH20C(0)C6H5, -CH20C (O) C10H15, -CH20C (O) CH2CH3 , -CH20C (0) CH (CH3) 2 , -CH20C(0)C(CH3) 3 y -CH20C (0) CH2C6H5. Para propósitos de profármacos, el éster típicamente elegido es uno utilizado hasta ahora para fármacos antibióticos, en particular los carbonatos cíclicos, ésteres dobles o ésteres de ftalidilo, arilo o alquilo. En algunas modalidades el grupo protegido ácido es un éster del grupo ácido y es el residuo de una funcionalidad que contiene hidroxilo. En otras modalidades, se usa un compuesto amino para proteger la funcionalidad acida. Los residuos de las funcionalidades adecuadas que contienen hidroxilo o amino se establecen arriba o se encuentran en 0 95/07920. Son de interés particular los residuos de aminoácidos, ésteres de aminoácidos, polipéptidos o alcoholes de arilo. Los residuos típicos de aminoácidos, de aminoácidos esterificados con carboxilo y de polipéptidos se describen las páginas 11-18 y el texto relacionado de WO 95/07920 como grupos Ll o L2. La WO 95/07920 enseña expresamente los amidatos de ácidos fosfónicos, pero se entenderá que tales amidatos se forman con cualquiera de los grupos ácidos aquí establecidos y los residuos de aminoácidos establecidos en WO 95/07920. Los ásteres típicos para la protección de las funcionalidades ácidas también se describen en WO 95/07920, entendiendo nuevamente que se pueden formar los mismos ésteres con los grupos ácidos en la presente como con el fosfonato de la publicación '920. Los grupos éster típicos se definen al menos en WO 95/07920 páginas 89-93 (bajo R31 o R35) , la tabla en la página 105, y las páginas 21-23 (como R) . Son de interés particular son los ésteres de arilo no substituidos tales como fenilo o arílalquilo tal como bencilo, o hidroxi, halo, alcoxi, carboxi, y/o arilo o alquilarilo sustituido con alquilestercarboxi , especialmente fenilo, orto-etoxifenilo, o 0?-04 alquilestercarboxifenilo (alquil ésteres de salicilato Ci-C12) · Los grupos ácidos protegidos, particularmente cuando se usan los ésteres o amidas de WO 95/07920, son útiles como profármacos para administración oral. Sin embargo, no es esencial que el grupo ácido se proteja con objeto de que los compuestos de esta invención se administren efectivamente por vía oral . Cuando los compuestos de la invención tienen grupos protegidos, en particular amidatos de aminoácidos o ásteres de arilo substituidos o no substituidos se administran sistémicamente u oralmente, pueden tener un desdoblamiento hidrolítico in vivo para producir el ácido libre. Uno o más de los hidroxilos ácidos se protegen. Si se protege más de un hidroxilo ácido entonces se emplea el mismo grupo protector o diferente, por ejemplo, los ásteres pueden ser iguales o diferentes o se puede usar un amidato o éster mixto . Los grupos protectores hidroxi típicos descritos en Greene (páginas 14-118) incluyen éteres de alquilo y metilo substituidos, éteres de bencilo substituidos, éteres de sililo, ésteres que incluyen esteres de ácido sulfónico, y carbonatos . Por ejemplo: • éteres (metilo, t-butilo, alilo) ; • éteres de metilo sustituidos (Metoximetilo, Metiltiometilo, t-Butiltiometilo, (Fenildimetilsilil)metoximetilo, Benciloximetilo, p- Metoxibenciloximetilo, (4-Metoxifenoxi) metilo, Guaiacolmetilo, t-Butoximetilo, 4-Penteniloximetilo, Siloximetilo, 2 -Metoxietoximetilo, 2,2,2- Tricloroetoximetilo, Bis (2 -cloroetoxi) metilo, 2- (Trimetilsilil) etoximetilo, Tetrahidropiranilo, 3- Bromotetrahidropiranilo, Tetrahidroptiopiranilo , 1 Metoxiciclohexilo, 4-Metoxitetrahidropiranilo, 4 metoxitetrahidrotiopiranilo, S, S-Dióxido de 4 metoxitetrahidroptiopiranilo, .1- [ (2-Cloro-4 metil) fenil] -4-metoxipiperidin-4-il, 1, 4-Dioxan-2-il Tetrahidrofuranilo, Tetrahidrotiofuranilo 2,3,33,4,5,6, 7, 7a-0ctahidro-7( 8, 8 -trimeti1 -4 , 7-Metanobenzofurano-2-il) ) ; Éteres de Etilo Substituidos (1-Etoxietilo, 1- (2 Cloroetoxi) etilo, 1- etil-l-metoxietilo, 1-Metil-l Benciloxietilo, l-metil-l-benciloxi-2-fluoroetilo 2,2,2-Tricloroetilo, 2 -Trimetilsililetilo, 2- (fenilselenil) etilo, p-Clorofenilo, p-Metoxifenilo, 2 , 4-Dinitrofenilo, Bencilo) ; Éteres de Bencilo Substituidos (p-Metoxibencilo, 3,4-Dimetoxibencilo, o-Nitrobencilo, p-Nitrobencilo, p-Halobencilo, 2 , 6-Diclorobencilo, p-Cianobencilo, p-Fenilbencilo, 2- y 4-Picolilo, N-Oxido de 3- etil-2-picolilo, Difenilmetilo, ?,?' -Dinitrobenzhidrilo, 5-Dibenzosuberilo, Trifenilmetilo , a-Naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, Di (p-metoxifenil) fenilmetilo, Tri (p-metoxifenil) metilo, 4- (4 ' -Bromofenaciloxi) fenildifenilmetilo, 4,4' , 4" - Tris (4 , 5-dicloroftalimidofenil) metilo, 4,4' , 4" - Tris (levulinoiloxifenil ) metilo, 4, 4 ' , 4" - Tris (benzoiloxifenil) metilo, 3- (Imidazol-1- ilmetil) bis (4 ' ,4" -dimetoxifenil) metilo, 1 , 1-Bis (4-metoxifenil) -1 ' -pirenilmetilo, 9-Antrilo, 9- (9- Fenil) xantenilo, 9- (9-Fenil-10-oxo) antrilo, 1,3- Benzoditiolan-2-il, S,,S-Dióxido de benzisotiazolilo); Éteres de Sililo (Trimetilsililo, Trietilsililo, Triisopropilsililo, Dimetilisopropilsililo, Dietilisopropilsililo, Dimetiltexilsililo, t- Butildimetilsililo, t-Butildifenilsililo, Tribencilsi.lilo, Tri-p-xililsililo, Trifenilsililo, Difenilmetilsililo, t-Butilmetoxifenilsilil) ; Esteres (Formiato, Benzoilformiato, Acetato, Cloroacetato, Dicloroacetato, Tricloroacetato, Trifluoroacetato, Metoxiacetato, Trifenilmetoxiacetato, Fenoxiacetato, p-Clorofenoxiacetato, p-poli- Fenilacetato, 3-Fenilpropionato, 4-0xopentanoato (Levulinato) , 4 , 4 - (Etilenditio) entanoato, Pivaloato, Adamantoato, Crotonato, 4- etoxicrotonato Benzoato, p-Fenilbenzoato, 2 , 4 , 6 -Trimetilbenzoato (Mesitoato) ) ; Carbonatos (Metilo, 9-Fluorenilmetilo, Etilo, 2,2,2-Tricloroetilo, 2- (Trimetilsilil) etilo, 2- (Fenilsulfonil) etilo, 2- (Trifenilfosfonio) etilo, Isobutilo, Vinilo, Alilo, p-Nitrofenilo, Bencilo, p-Metoxibencilo, 3 , -Dimetoxibencilo, o-Nitrobencilo, p- Nitrobencilo, S-Bencil Tiocarbonato, 4-Etoxi-l-naftol , Metil Ditiocarbonato) ; • Grupos con Desdoblamiento Asistido (2-Yodobenzoato, 4- azidobutirato, 4-N tro-4-metilpentanoato, o- (dibromometil) benzoato, 2-Formilbencensulfonato, 2- (Metiltioraetoxi) etil Carbonato, 4- (Metiltioraetoxi) butirato, 2- (Metiltiometoximetil) benzoato) ; Esteres Misceláneos (2,6- Dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2 , 6-Dicloro-4- (1,1,3,3 tetrametilbutil) enoxiacetato, 2,4-Bis(l,l- dimetilpropil) fenoxiacetato, Clorodifenilacetato, Isobutirato, Monosuccinato, (E) -2-Metil-2-butenoato (tigloato) , o- (metoxicarbonil) benzoato, p-poli-Benzoato, a- Naftoato, Nitrato, Alquil ?,?,?',?'- Tetrametilfosforodiamidato, IV-Fenilcarbamato, Borato, Dimetilfosfinotioilo, 2 , 4-Dinitrofenilsulfenato) ; y • Sulfonatos (Sulfato, Metansulfonato (Mesilato) , Bencilsulfonato, Tosilato) . Los grupos protectores típicos de 1,2-diol (así, generalmente donde se toman los dos grupos OH junto con la funcionalidad protegida) se describen en Greene en las páginas 118-142 e incluyen acétales y cetales cíclicos (Metileno, Etilideno, 1- t-Butiletilideno, 1-Feniletilideno, (4-Metoxifenil) etileno, 2,2, 2-Tricloroetilideno, Acetonido (Isopropilideno) , Ciclopentilideno, Ciclohexilideno, Cicloheptilideno, Bencilideno, p- etoxibencilideno, 2 , 4-Dimetoxibencilideno, 3,4- Dimetoxibencilideno, 2- Mitrobencilideno) ; Esteres Orto Cíclicos (Metoximetileno, Etoximetileno, Dimetoximetileno, 1- Metoxietilideno, 1-Etoxietilidino, 1, 2-Dimetoxietilideno, -Metoxibencilideno, derivados de 1- (?, -Dimetilamino) etilideno, derivados de a- (?,?-Dimetilamino) bencilideno, 2- Oxaciclopentilideno) ; derivados de Sililo (Grupo Di-t-butilsilileno, 1 , - (1 , 1, 3 , 3-Tetraisopropildisiloxanilideno) , y Tetra- t-butoxidisiloxano-1, 3-diilideno) , Carbonatos Cíclicos, Boronatos Cíclicos, Etil Boronato y Fenil Boronato. Más típicamente, los grupos protectores 1,2-diol incluyen aquellos que se muestran en la Tabla B, todavía más típicamente epóxidos, acetonidos, cetales cíclicos y acétales de arilo. Tabla B en donde R9 es C1-C6 alquilo. Grupos protectores amino Otro conjunto de grupos protectores incluye cualquiera de los grupos protectores amino típicos descritos por Greene en las páginas 315-385. Incluyen: Carbamatos: (metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9(2 sulfo) fluorenilmetilo, 9- (2 , 7-dibromo) fluorenilmetilo, 2,7 di-t-butil- [9- (10, 10-dioxo-lO, 10, 10, 10- tetrahidrotioxantil) ] metilo, 4-metoxifenacil) Etilo substituido: (2, 2, 2-tricloroetilo, 2 trimetilsililetilo, 2-feniletil, 1- (1-adamanti1) -1 metiletilo, 1, l-dimetil-2-haloetilo, 1 , l-dimetil-2 , 2 dibromoetilo, 1 , 1-dimetil -2 , 2 , 2 -tricloroetilo, 1-metil-l- (4 bifenilil) etilo, 1- (3, 5-di-t-butilfenil) -1-metiletilo, 2- (2' y 4 ' -piridil) etilo, 2- (N, N-diciclohexilcarboxamido) etilo, t butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo cinamilo, 4-nitrocirtamilo, 8-quinolilo,. N hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4 diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo difenilmetilo) ; Grupos con desdoblamiento asistido: (2 -metiltioetilo, 2 metilsulfoniletilo, 2- (p-toluensulfonil) etilo, [2- (1,3 ditianil) ] metilo, 4-metiltiofenilo, 2 , 4 -dimetiltiofenilo, 2 fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1 , l-dimetil-2 cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p (dihidroxiboril) bencilo, 5-benzisoxazolilmetilo, 2 (trifluorometil) -6-cromonilmetilo) ; Grupos capaces de desdoblamiento fotolítico: (m nitrofenilo, 3 , 5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4 dimetoxi-6-nitrobencilo, fenil (o-nitrofenil) metil) ; Derivados tipo Urea (fenotiazinil- (10) -carbonilo, N' -p- toluensulfonilaminocarbonilo, N' -fenilaminotiocarbonil) ; Carbamatos misceláneos: (t-amilo, S-bencil tiocarbamato, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o- (?,?-dimetilcarboxamido) bencilo, 1, l-dimetil-3- (N, -dimetilcarboxamido) propilo, 1, 1-dimetilpropinilo, di (2-piridil) metilo, 2 -furanilmetilo, 2-yodoetilo, Isobornilo, Isobutilo, Isonicotinilo , p-(p'- etoxifenilazo) bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-l-ciclopropilmetilo, 1-metil-l- (3 , 5-dimetoxifenil) etilo, 1-metil-l- (P-fenilazofenil) etilo, 1-metil-l-feniletilo, 1-metil-l- (4-piridil) etilo, fenilo, p- (fenilazo) bencilo, 2 , 4 , 6-tri-t-butilfenilo, 4- (trimetilamonio) bencilo, 2 , 4 , 6-trimetilbencil) ; Amidas: (N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, ?-3-piridilcarboxamida, N-benzoilfenilalanilo, N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo) ; Amidas con desdoblamiento asistido: (N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N' -ditiobenciloxicarbonilamino) acetilo, N-3- (p-hidroxifenil) ropionilo, N-3 - (o-nitrofenil) ropionilo, N-2-metil-2- (o-nitrofenoxi) ropionilo, N-2-metil-2- (o- fenilazofenoxi) propionilo, ?-4-clorobutirilo, N-3-metil-3- nitrobutirilo, N-o-nitrocinnamoilo, N-acetilmetionina, N-o- nitrobenzoilo, N-o- (benzoiloximetil ) benzoilo, 4 , 5-difenil-3 - oxazolin-2 -ona) ; Derivados de imida cíclicos: (N-ftalimida, N- ditiasuccinoilo, N-2 , 3 -difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-l, 1,4,4- tetrametildisililazaciclopentano, 1 , 3 -dimetil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona substituida con 5, 1, 3-dibencil-l, 3-5-triazaciclohexan-2-ona substituida con 5, 3 , 5-dinitro-4-pirídonil substituido con 1) ; N-alquil y N-Aril Aminas: (N-metilo, N-alilo, N- [2- (trimetilsilil) etoxi] metilo, N-3 -acetoxipropílo, N- (1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il) , sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di (4-metoxifenil) metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N- (4-metoxifenilo) difenilmetilo, ?-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo, N' -óxido de ?-2-picolilamina) ; Derivados de imina: (N-l, 1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibenilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil) mesitil] metileno, N, ( ' ,N-dimetilaminometileno, ?,?'-isopropilideno, N-p-nitrobencilideno, N-salicilideno, N-5-clorosalicilideno, N- (5-cloro-2-hidroxifenil) fenilmetileno, N-ciclohexilideno) ; Derivados de enamina : (N- (5, 5-dimetil-3-oxo-l- ciclohexenilo) ) ; Derivados de N-Metales (derivados de N-borano, derivados del ácido N-difenilborínico, N- [fenil (pentacarbonilcrominio- o -tungsten) ] carbenilo, N-cobre o N-zinc quelado) ; Derivados de N-N: (N-nitro, N-nitroso, N-óxido) ; Derivados de N-P: (N-difenilfosfinilo, N-dimetiltiofosfinilo, N-difeniltiofosfinilo, N-dialquil fosforilo, N-dibencil fosforilo, N-difenil fosforilo) ; Derivados de N-Si, Derivados de N-S y derivados de N-Sulfenilo: (N-bencensulfenilo, N-o-nitrobencensulfenilo, N-2 , 4 -dinitrobencensulfenilo, N-pentaclorobencensulfenilo, N-2-nitro-4-metoxibencensulfenilo, N-trifenilmetilsulfenilo, N-3-nitropiridinsulfenilo) ; y derivados de N-sulfonilo (N-p-toluensulfonilo, N-bencensulfonilo, N-2 , 3 , 6-trimetil-4 -metoxibencensulfonilo, N-2 , 4, 6-trimetoxibencensulfonilo, N-2 , 6-dimetil-4-metoxibencensulfonilo, N-pentaraetilbencensulfonilo, N-2, 3,5,6, -tetraraetil-4 -metoxibencensulfonilo, N-4 -metoxibencensulfonilo, N-2,4,6-trimetilbencensulfonilo, N-2 , 6-dimetoxi-4-metilbencensulfonilo, N-2 , 2 , 5, 7 , 8-pentametilcroman-6-sulfonilo, N-metansulfonilo, ?-ß-trimetilsilietansulfonilo, ?-9-antracensulfonilo, N-4- (4' , 8' -dimetoxinaftilmetil) bencensulfonilo, N-bencilsulfonilo, N-trifluorometilsulfonilo, N-fenacilsulfonilo) .
Los grupos amino protegidos incluyen carbamatos, amidas y amidinas, por ejemplo, -NHCÍOJOR1, -NHCÍOR1 o -N=CR1N (R1) 2. Otro grupo protector, también es útil como un profármaco para el amino o -NH(R5), es : Ver por ejemplo, Alexander, J. et al (1996) J. Med. Chem. 39: 480-486.
Grupos protectores de aminoácido y polipeptido y conjugados Un grupo protegido de un aminoácido o polipéptido de un compuesto de la invención tiene la estructura R15NHCH (R16) C (O) - , en donde R15 es H, un residuo del aminoácido o polipéptido, o R5, y R16 es como se define a continuación. R16 es alquilo inferior o alquilo inferior (C±-C6) substituido con un amino, carboxilo, amida, éster carboxilo, hidroxilo, C6-C7 arilo, guanidinilo, imidazolilo, indolilo, sulfhidrilo, sulfóxido, y/o alquilfosfato . R16 también se toma junto con el aminoácido a-N para formar un residuo de prolina (R16 =-CH2)3-) . Sin embargo, R16 es generalmente el grupo lateral de un aminoácido que se presenta naturalmente tal como H, -C¾, -CH(CH3)2, -CH2-CH (CH3) 2 , -CHCH3 -CH2 -CH3 , -CH2-C6H5, -CH2CH2-S-CH3, -CH20H, -CH(0H)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, - CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2( -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(C¾)4- NH2 y - (CH2) 3-NH-C ( H2) -NH2. R16 también incluye 1- guanidinoprop-3 - ilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, imidazol-4- ilo, indol-3-ilo, metoxífenilo y etoxifenilo. Otro conjunto de grupos protectores incluye el residuo de un compuesto que contiene amino, en particular un aminoácido, un polipéptido, un grupo protector, -NHS02 , N'HC(0)R, -N(R)2, NH2 o -NH(R)(H), en donde por ejemplo, un ácido carboxilico se hace reaccionar, esto es, se acopla con la amina para formar una amida, es un C(0)NR2. Un ácido fosfónico puede hacerse reaccionar con la amina para formar un fosfonamidato, como en -P(0) (OR) (NR2) . Los aminoácidos tienen la estructura R17C (O) CH (R16)NH- , donde R17 es -OH, -OR, o un aminoácido o un residuo de polipéptido. Los aminoácidos son compuestos de bajo peso molecular, en el orden de menos de alrededor de 1000 PM y que contienen al menos un grupo amino o imino y al menos un grupo carboxilo. Generalmente, los aminoácidos se encontrarán en naturaleza, esto es, pueden detectarse en el material biológico tal como bacterias u otros microbios, plantas, animales o el hombre. Los aminoácidos apropiados típicamente son aminoácidos alfa, estos es, compuestos caracterizados por un átomo amino o imino de nitrógeno separado del átomo de carbono por un grupo carboxilo por un átomo de carbono alfa substituido o no substituido sencillo. De interés particular son los residuos hidrofóbicos tales como mono o dialquil o aril aminoácidos, cicloalquil aminoácidos y similares. Estos residuos contribuyen a la permeabilidad celular al incrementar el coeficiente de división del fármaco precursor. Típicamente, el residuo no contiene un substituyente sulfhidrilo o guanidino. Los residuos de aminoácidos que se presentan naturalmente son aquellos residuos encontrados naturalmente en las plantas, animales o microbios, especialmente proteínas de los mismos. Los polipéptidos más típicamente estarán compuestos substancial ente de tales residuos de aminoácidos que se presentan naturalmente. Estos aminoácidos son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteina, metionina, ácido glutámico, ácidos aspártico, lisina, hidroxilisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina, asparagina, glutamina e hidroxiprolina . Adicionalmente, los aminoácidos no naturales, por ejemplo, valanina, fenilglicina y homoarginina también se incluyen. Los aminoácidos encontrados comúnmente que no codifican el gen también pueden usarse en la presente invención. Todos los aminoácidos usados en la presente invención pueden ser el isómero óptico ya sea D o L. Además, otros péptido miméticos también son útiles en la presente invención. Para una revisión general, ver Spatola, A. F., in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, eds., arcel Dekker, New York, p. 267 (1983) . Cuando los grupos protectores son residuos de aminoácido sencillos o polipéptidos , estos opcionalmente son substituidos en R3 de substituyentes A1, A2 ó A3 en la Fórmula I, o substituidos en R3 de substituyentes Ai, A2 ó A3 en la fórmula II. Estos conjugados se producen generalmente al formar una unión amida entre el grupo carboxilo del aminoácido (o aminoácido C terminal de un polipéptido por ejemplo) . Alternativamente, los conjugados se forman entre R3 (Fórmula I) o R3 (Fórmula II) y un grupo amino de un aminoácido o polipéptido. Generalmente, sólo uno de cualquier sitio en el compuesto tipo fármaco del andamiaje se amida con un aminoácido como se describe en la presente, no obstante que está dentro del alcance de la invención introducir aminoácidos en más de un sitio permitido. Usualmente, el grupo carboxilo de R3 se amida con un aminoácido. En general, el grupo oc-amino o cc-carboxilo del aminoácido o el grupo amino o carboxilo terminal del polipéptido se unen al andamiaje, funcionalidades precursoras. Los grupos carboxilo o amino en las cadenas laterales de aminoácido generalmente pueden formase para generar las uniones amida o estos grupos pueden necesitarse para proteger durante la síntesis de los conjugados como se describe después abajo. Con respecto a las cadenas laterales que contienen carboxilo de aminoácidos o polipéptidos, se entenderá que el grupo carboxilo opcionalmente se bloqueará, por ejemplo, R1, esterificado con R5 o amidado. Similarmente , las cadenas laterales amino R16 opcionalmente se bloquearán con R1 o se substituirán con R5. Tales uniones éster o amida con grupos amino o carboxilo de cadena lateral, tipo los ésteres o amidas con la molécula precursora, opcionalmente son hidrolizables in vivo o in vitro bajo condiciones ácidas (pH <3) o básicas (pH >10) . Alternativamente, son substancialmente estables en el tracto gastrointestinal de humanos, pero se hidrolizan enzimáticamente en la sangre o en ambientes intracelulares . Los ésteres o aminoácidos o polipéptidos amidados también son útiles como intermediarios para la preparación de la molécula precursora que contiene los grupos amino o carboxilo libres. El ácido o base libre del compuesto precursor, por ejemplo, se forma a partir de ésteres o aminoácidos o polipéptidos conjugados de esta invención por procedimientos de hidrólisis convencionales . Cuando un residuo de aminoácido contiene uno o más centros quirales, cualesquiera de los racematos D, L, meso, treo o eritro (como sea apropiado) , escalematos o mezclas de los mismos pueden usarse. En general, si los intermediarios se hidrolizan no enzimáticamente (como será el caso en donde las amidas se usan como intermediarios químicos para los ácidos libres o amidas libres, son útiles los isómeros D) . Por otro lado, los isómeros L son más versátiles ya que pueden ser susceptibles a una hidrólisis tanto no enzimática como enzimática, y son más eficientemente transportados por sistemas de transporte de dipeptidilo o aminoácido en el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de aminoácidos apropiados cuyos residuos son representados por Rx o RY incluyen los siguientes: Glicina; Los ácidos aminopolicarboxilicos, por ejemplo, ácido aspártico, ácido ß-hidroxiaspártico, ácido glutámico, ácido ß-hidroxiglutámico, ácido ß-metilaspártico, ácido ß-metilglutámico, ácido ß, ß-dimetilaspártico, ácido ?-hidroxiglutámico, ácido ß,?-dihidroxiglutámico, ácido ß-fenilglutámico, ácido ?-metilenglutámico, ácido 3-aminoadípico, ácido 2 -aminopimélico, ácido 2 -aminosubérico y ácido 2 -aminosebácico; Aminoácidos de amidas tales como glutamina y asparagina; Poliamino- o ácidos polibásico-monocarboxílico tal como arginina, lisina, aminoalanina, ß-aminobutirina, ornitina, citrulina, homoarginina, homocitrulina, hidroxilisina, alohidroxilsina y ácido diaminobutírico; Otros residuos de aminoácidos tales como histidina; Ácidos diaminodicarboxílico tal como el ácido a,a'- diaminosuccínico, ácidos a, a' -diaminoglutárico, ácido a,a'- diaminoadípico, ácidos a, a' -diaminopimélico, ácido a,a'-diamino-p-hidroxipimélico, ácido a, ' -diaminosubérico, ácido , ' -diaminoazelaico, y ácido a,a' -diaminosebácico; Los iminoácidos tales como prolina, hidroxiprolina, alohidroxiprolina, ?-metilprolina, ácido pipecólico, ácido 5-hidroxipipecólico, y ácido azetidin-2 -carboxílico; un aminoácido mono- o di -alquil (típicamente Ci-C8 ramificado o normal) tal como alanina, valina, leucina, alilglicina, butirina, norvalina, norleucina, heptilina, a-metilserina, ácido a-amino-a-metil-y-hidroxivalérico, ácidos oc-amino-oc-metil-6-hidroxivalerico, ácido a-amino-a-metil-e-hidroxicaproico, isovalina, ácido a-metilglutámico, ácido a-aminoisobutírico, ácido a-aminodietilacético, ácido a-aminodiisopropilacético, ácido a-aminodi-n-propilacético, ácido -aminodiisobutilacético, ácido a-aminodi-n-butilacético, ácido a-aminoetilisopropilacético, ácido a-amino-n-propilacético, ácido a-aminodiisoamiacético, ácido a-metilaspártico, ácido a-metilglutámico, ácido 1-aminociclopropan-l-carboxílico, isoleucina, aloisoleucina, tert-leucina, ß-metiltriptofan y ácido -amino- -etil- -fenilpropiónico ; ß-fenilserinilo; ácidos a-amino-p-hidroxi alifático tales como serina, ß- hidroxileucina, ß-hidroxinorleucina, ß-hidroxinorvalina, y ácido a-amino-ß-hidroxisteárico; a-Amino, a-, ?, d o e-hidroxi ácidos tales como residuos de homoserina, 5-hidroxinorvalina, ?-hidroxinorvalina y e-hidroxinorleucina; canavina y canalina; ?-hidroxiornitina; los ácidos 2-hexosamínico tales como el ácido D-glucosamínico o ácido D-galactosamínico; a-amino-ß-tioles tales como penicilamina, ß- iolnorvalina o ß-tiolbutirina; Otros residuos de aminoácidos que contienen azufre incluyen cisteina,- homocistina, ß-fenilmetionina, metionina, sulfóxido de S-alil -L-cisteina, 2-tiolhistidina, cistationina, y éster de tiol de cisteina o homocisteina; Fenilalanina, triptofano y aminoácidos substituidos en el anillo tal como ácidos fenil o ciclohexilamino, ácidos cc-aminofenilacético, ácido cc-aminociclohexilacético y ácido ot-amino-ß-ciclohe ilpro ió ico; análogos de fenilalanina y derivados que comprenden arilo, alquilo inferior, hidroxi, guanidino, oxialquiléter, nitro, azufre o fenilo substituido con halo (por ejemplo, tirosina, metiltirosina y o-cloro-, p-cloro-, 3,4-dicloro, o-, m- o p-metil-, 2 , 4 , 6-trimetil- , 2-etoxi-5 -nitro- , 2 -hidroxi-5-nitro- y p-nitro-fenilalanina) ; furilo-, tienilo-, piridilo-, pirimidinilo- , purinilo- o naftil-alaninas; y análogos de triptofano y derivados que incluyen cinurenina, 3-hidroxícinurenina, 2 -hidroxitriptofan y 4 -carboxitriptofano; Aminoácidos substituidos con a-Amino que incluye sarcosina (N-metilglicina) , N-bencilglicina , N-metilalanina , N-bencilalanina, N-metilfenilalanina, N-bencilfenilalanina, N-metilvalina y N-bencilvalina; y Aminoácidos a-hidroxi y a-hidroxi substituidos que incluyen serina, treonina, alotreonina, fosfoserina y fosfotreonina. Los polipéptidos son polímeros de aminoácidos en los cuales el grupo carboxilo de un monómero de aminoácido se une a un grupo amino o imino del siguiente monómero de aminoácido por una unión amida. Los polipéptidos incluyen dipéptidos, polipéptidos de bajo peso molecular (alrededor de 1500-5000 PM) y proteínas. Las proteínas contienen opcionalmente 3, 5, 10, 50, 75, 100 ó más residuos, y apropiadamente son substancialmente homólogos de secuencia con proteínas humanas, animales, de plantas o microbios. Estas incluyen enzimas (por ejemplo, peroxidasa de hidrógeno) así como inmunógenos tales como LH, o anticuerpos o proteínas de cualquier tipo contra las cuales uno puede erigir una respuesta inmune. La naturaleza e identidad del polipéptido puede variar ampliamente. Los amidatos de polipéptido son útiles como inmunógenos para formular anticuerpos contra ya sea el polipéptido (si no es inmunogénico en el animal al cual se administra) o contra los epítopos en el resto del compuesto de esta invención. Los anticuerpos capaces de unirse al compuesto no peptidilo precursor se usan para separar el compuesto precursor de mezclas, por ejemplo, en el diagnóstico o fabricación del compuesto precursor. Los conjugados del compuesto precursor y el polipéptido generalmente son más inmunogénicos que el polipéptido en animales cercanamente homólogos, y por lo tanto hacen a los polipéptidos más inmunogénicos para facilitar levantar anticuerpos contra este. En consecuencia, el polipéptido o proteína, puede ser inmunogénico en un animal típicamente usado para levantar anticuerpos, por ejemplo, conejo, ratón, caballo o rata. El polipéptido contiene opcionalmente un sitio de desdoblamiento de enzima peptidolítico en el péptido unido entre el primer y segundo residuos adyacentes al heteroátomo ácido. Tales sitios de desdoblamiento se flanquean por estructuras de desdoblamiento enzimáticas, por ejemplo, una secuencia particular de residuos reconocida por la enzima peptidolítica . Las enzimas peptidolíticas para desdoblar los conjugados de polipéptido de esta invención son bien conocidas, y en particular incluyen carboxipeptidasas , que digieren polipéptidos al remover los residuos terminal C, y son específicos en muchos casos para secuencias C terminal particulares. Tales enzimas y sus requerimientos de substrato en general son bien conocidos. Por ejemplo, un dipéptido (que tiene un par dado de residuos y una terminación carboxilo libre) se une covalentemente a través de su grupo -amino a los átomos de fósforo o carbono de los compuestos en la presente. En ciertas modalidades, el grupo fosfonato substituido con un aminoácido o péptido se desdoblará por la enzima peptidolítica apropiada, llevando al carboxilo del residuo aminoácido próximo a un desdoblamiento autocatáliticamente de la unión de fosfoamidato . Los grupos dipeptidilo apropiados (designados por su letra código sencilla) son AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, RI, RL, RK, R , RF, RP, RS, RT, R , RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, N , NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, D , DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CE, CI, CL, CK, C , CF, CP, CS, CT, CW, CY, cv, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, El, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, QI, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, Q , QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, GI, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, ic, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, I , IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, KI, KL, K, KM, KF, KP, KS, T, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, FI, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, si, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, I, TL, K, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, V, A, WR, W , D, C, WE, WQ, WG, H, WI, WL, WK, M, WF, WP, WS, WT, WW, Y, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, YI, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, c, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, K, V , VF, VP, s, VT, VW, VY and W. Los residuos de tripéptido también son útiles como grupos protectores. Cuando el fosfonato se protege, la secuencia X-pro-X5- (donde X4 es cualquier residuo de aminoácido y X5 es un residuo de aminoácido, un éster de carboxilo de prolina, o hidrógeno) se desdoblará por carboxipeptidasa luminal para proporcionar X4 con un carboxilo libre, que de nuevo se espera que desdoble autocatalíticamente la unión fosfoamidato . El grupo carboxi de X5 se esterifica opcíonalmente con bencilo. Las especies de dipéptido o tripéptido pueden seleccionarse en base de la propiedades de transportes conocidas y/o susceptibilidad a peptidasa que pueden afectar el transporte a la mucosa intestinal u otros tipos de células. Los dipéptidos o tripéptidos carecen de un grupo a- amino son substratos de transporte para el transportador péptido encontrado en la membrana limitante de cepillo de las células de mucosa intestinal (Bai, J. P. F. , (1992) Pharm Res. 9: 969-978. Los péptidos competentes de transportes pueden de esta manera usarse para aumentar la biodisponibilidad de los compuestos de amidato. Los dipéptidos o tripéptidos que tienen uno o más aminoácidos en la configuración D pueden ser compatibles con el transporte péptido. Los aminoácidos en la configuración D pueden usarse para reducir la susceptibilidad de un di o tripéptido a la hidrólisis por proteasas comunes a la frontera de cepillo, tal como aminopeptidasa N. Además, los di o tripéptidos alternativamente se seleccionan con base a su resistencia relativa a la hidrólisis por las proteasas encontradas en el lumen del intestino. Por ejemplo, los tripéptido o polipéptidos que carecen de asp u/o glu son substratos pobres para aminopeptidasa A, los di o tripéptidos que carecen de residuos de aminoácido en la terminal lateral N de los aminoácidos hidrofóbicos (leu, tyr, phe, val, trp) son substratos pobres para la endopeptidasa, y los péptidos que carecen del residuo pro en la penúltima posición en la terminación carboxilo libre son substratos pobres para la carboxipeptidasa P. También pueden aplicarse consideraciones similares a la selección de péptidos que son ya sea relativamente reistentes o relativamente susceptibles a la hidrólisis por peptidasa citosólica, renal, hepática, de suero u otras. Tales amidatos de polipéptido pobremente desdoblados son inmunogenos o son útiles para unirse a las proteínas con objeto de preparar inmunogenos.
Análogos de fosfonato de experimentos conocidos o fármacos inhibidores de la proteasa aprobados Los fármacos inhibidores de la proteasa aprobados o experimentales conocidos que pueden derivarse de conformidad con la presente invención deberían contener al menos un grupo capaz de enlazarse, esto es, unir el átomo de fósforo en la porción de fosfonato. Los derivados de fosfonato de las fórmulas I-VIII pueden desdoblarse in vivo en etapas después de que alcanzan el sitio deseado de acción, esto es, dentro de las células . Un mecanismo de acción dentro de la célula puede ocasionar un primer desdoblamiento, por ejemplo, por esterasa, para proporcionar un intermediario "asegurado" negativamente cargado. El desdoblamiento del éster terminal agrupado en las fórmulas I-VII proporciona de esta manera el intermediario inestable que libera un intermediario "asegurado" negativamente cargado. Después de pasar dentro de la célula, el desdoblamiento o modificación enzimática intracelular del compuesto profármaco de fosfonato puede resultar en una acumulación intracelular del compuesto desdoblado o modificado por un mecanismo de "atrape" . El compuesto desdoblado o modificado puede entonces "asegurarse" la célula, esto es, acumularse en la célula por un cambio importante en la carga, polaridad, u otro cambio de propiedad física que reduce la relación a la cual el compuestos desdoblado o modificado puede salirse de la célula, con relación a la velocidad a la cual se introduce como el profármaco de fosfonato. Otros mecanismos por los cuales se realiza un efecto terapéutico pueden ser operativos . Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimático con los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención incluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasa, enzimas de microbio, fosfolipasas , colinesterasa, y fosfatasas. En instancias seleccionadas en las cuales el fármaco es del tipo nucleósido tal como el caso de zidovudina y numerosos otras agentes antiretrovirales, se conoce que el fármaco se activa in vivo por fosforilación. Tal activación puede presentarse en el sistema actual por conversión enzimática del intermediario "asegurado" con fosfonocinasa para el difosfato de fosfonato activado y/o por fosforilación del fármaco por sí mismo después de liberarse del intermediario "asegurado" como se describe arriba. En cualquier caso, el fármaco de tipo nucleósido original se convertirá, por medio de los derivados de esta invención, a las especies fosforiladas activas. De lo anterior, será evidente que muchos fármacos inhibidores de la proteasa de VIH conocidos aprobados diferentemente estructurales y experimentales pueden derivarse de conformidad con la presente invención. Varios de tales fármacos se mencionan en la presente específicamente. Sin embargo, se deberá entender que la discusión de familias de fármacos y sus miembros específicos para la derivación de conformidad con esta invención no pretende ser exhaustiva, sino meramente ilustrativa. Como otro ejemplo, cuando el fármaco seleccionado contiene múltiples funciones hidroxilo reactivas, una mezcla de intermediarios y productos finales puede nuevamente obtenerse. En el caso inusual en el cual todos los grupos hidroxi son aproximadamente igualmente reactivos, no se espera que sea un producto predominante, sencillo, ya que cada producto monosubstituido se obtendrá en aproximadamente por cantidades iguales, mientras que una cantidad menor de producto múltiple substituido también resultará. Hablando generalmente, sin embargo, uno de los grupos hidroxilo será más susceptible a la substitución que los otros, por ejemplo, un hidroxilo primario será más reactivo que un hidroxilo secundario, un hidroxilo no obstaculizado será más reactivo que uno obstaculizado. En consecuencia, el producto principal será uno monosusbtituido en el cual el hidroxilo más reactivo se derivará mientras que otros productos monosubstitudios y multisubstituidos pueden obtenerse como productos menores. Los compuestos de la fórmula I que tienen un núcleo 3-hidroxi -5-amino-pentamida incluyen inhibidores de proteasa de fosfonato tipo Indinavir (ILPPI) . Los compuestos de la invención incluyen análogos de fosfonato de otros compuestos PI conocidos con un núcleo 3 -hidroxi-5-amino-pentamida los cuales pueden ser identificados como CGP-49689, CGP-53437, CGP-57813 (Novartis) ; L-689502, L-693549, L-748496, L-754394, K-944a, Iddb63, Iddb88 (Merck); Lasinavir (Bristol-Myers Squibb); U-81749 (P U/Pfizer) ; SB-203386, SKF-108922 (Smit Klínea Beecham) .
Los compuestos de la fórmula II que tienen un núcleo 2-hidroxi -1 , 3 -amino-propilamida o 2-hidroxi-l, 3-amino-propilaminosulfona inluyen inhibidores de proteasa de fosfonato de tipo Amprenavir (AMLPPI) . Los compuestos de la invención incluyen análogos de fosfonato de otros compuestos PI conocidos con un núcleo 2-hidroxi-3-amido-propilamida o 2-hidroxi-3-amido-propilaminosulfona los cuales pueden ser identificados como Droxinavir, Telinavir, IDDB51 (Searle) ; Ph4556 (WO 95/29922; PH5145 (WO 96/31527; DPC-681, DPC-684 (DuPont) ; VB-11328 (Vértex) ; T C-114 (Tibotech/Johnson & Johnson) . Los compuestos de la Fórmula II incluyen también análogos de fosfonato de fosamprenavir en donde el 2-hidroxi es fosforilado, esto es, que tiene un núcleo 2-fosfato-l, 3- amino-propilaminosulfona (Patente E.U.A. No. 6,436, 989) .
Las modalidades de la invención también incluyen los siguientes análogos de fosfonato de la fórmula II, representados como las fórmulas Ila-Ig: descrita como "(I)" en: WO 94/05639 (publicado el 17 de Marzo de 1994) en la página 4, línea 15, a la página 6, línea 27, página 15, línea 21, a la página 17, línea 33, y reivindicación 1; Patente E.U.A. No. 5,585,397 (publicado el 17 de Diciembre de 1996) en la columna 2, línea 45, a la columna 3, línea 53, y columna 8, línea 1, a la columna 9, línea 12; Patente E.U.A. No. 5,783, 701 (publicado el 21 de Julio de 1998) en la columna 2, línea 43, a la columna 3, línea 64, columna 8, línea 13, a la columna 9, línea 33, y Reivindicación 1; Patente E.U.A. No. 5,856,353 (publicada el 5 de Enero de 1999) en la columna 2, línea 45, a la columna 3, línea 65, columna 8, línea 14, a la columna 9, línea 37, y Reivindicación 1; Patente E.U.A. No. 5,977, 137 (publicada el 2 de Noviembre 1999) en la columna 2, línea 43, a la columna 3, línea 65, columna 8, línea 15, a la columna 9, línea 38, y Reivindicación 1; y Patente E.U.A. No. 6,004,957 (publicada el 21 de Diciembre 1999) en la columna 2, línea 47, a la columna 4, línea 3, columna 8, línea 18, a la columna 9, línea 41, y Reivindicación 1 en la presente. descrita como "(I)" en: WO 96/33184 (publicada el 24 de Octubre 1996) en la página 4, línea 19, a la página 6, línea 5, página 17, línea 11, a la página 19, línea 31, y Reivindicación 1; y Patente E.U.A. No. 5,723,490 (publicada el 3 de Marzo 1998) en la columna 2, línea 49, a la columna 3, línea 39, columna 8, línea 66, a la columna 10, línea 36, y Reivindicación 1. descrita como "(I)" en: WO 96/33187 (publicada el 24 de Octubre de 1996) en la página 4, línea 23, a la página 6, línea 18, página 18, línea 8, a la página 21, línea 18, y Reivindicaciones 1 y 6; Patente E.U.A. No. 5,691,372 (publicada el 25 de Noviembre de 1997) en la columna 2, línea 43, a la columna 3, línea 47, columna 9, línea 21, a la columna 11, línea 5, y Reivindicaciones 1 y 5 ; y Patente E.U.A. No. 5,990,155 (publicada el 23 de Noviembre de 1999) en la columna 2, línea 46, a la columna 3, línea 55, columna 9, línea 25, a la columna 11, línea 13, y Reivindicaciones 1 y 3. descrita como "(I)" en: WO 99/33793 (publicada el 8 de Julio de 1999) en la página 4, línea 1, a la página 7, línea 29, página 17, línea 1, a la página 20, línea 33, y Reivindicación 1. descrita como " (I) " en: WO 99/33815 (publicada el 8 de Julio de 1999) en la página 4, línea 1, a la página 7, línea 19, página 12, línea 18, a la página 16, línea 7, y Reivindicación 1; y WO 99/65870 (publicada el 23 de Diciembre de 1999) en la página 4, línea 7, a la página 8, línea 4, página 12, línea 7 , a la página 16, línea 4, y Reivindicación 1. descrita como "(I)" en: WO 00/47551 (publicada el 17 de Agosto de 2000) en la página 4, línea 10, a la página 8, línea 29, página 13, línea 14, a la página 17, línea 32, y Reivindicación 1. descrita como " (I) " en: WO 00/76961 (publicada el 21 de diciembre de 2000) en la página 5, línea 1, a la página 10, línea 24, página 14, línea 28, a la página 20, línea 21, y Reivindicación 1.
Descrita como " (I) " en: WO 99/33792 (publicada el 8 de Julio de 1999) en la página 4, línea 5, a la página 7, linea 35, página 17, línea 10, a la página 21, línea 6, y Reivindicación 1; WO 95/24385 (publicada el 14 de Septiembre de 1995) en la página 4, línea 24, a la página 7, línea 14, página 16, línea 20, a la página 19, línea 8, y Reivindicaciones 1 y 29; y Patente E.U.A. No. 6,127, 372 {publicada el 3 de Octubre 2000) en la columna 2, línea 58, a la columna 4, línea 28, columna 8, línea 66, a la columna 10, línea 37, y Reivindicación 1. Los compuestos de la Fórmula III tiene un núcleo 2-hidroxi-3-amino-propilamida que incluye inhibidores de proteasa de fosfonato de tipo KNI (KNILPPI) . Los compuestos de la invención incluyen análogos de fosfonato de otros compuestos PI conocidos con un núcleo 2-hidroxi-3-amido-propilamida o 2-hidroxi-3-amido-propilaminosulfona los cuales pueden ser iden ificados como KNI-764 (JE-2147, AG1776) ; KNI-102, KNI-227, KNI-241, KNI-272, KNI-413, KNI-549, KNI-577, KNI-727, JE-2178 (Japan Energy); Ph3939 (EP 587311); R-87366, IDDBL34 (Sankyo) ; VLE- 776 (Scripps Institute) .
Los compuestos de la fórmula IV tienen un núcleo hidroxi-4-amino-butilamina que incluyen inhibidores proteasa de fosfonato de tipo Ritonavir (RLPPI) y los inhibidores de proteasa de fosfonato de tipo Lopinavir (LLPPI) . Los compuestos de la invención incluyen análogos de fosfonato de otros compuestos PI conocidos con un núcleo 2-hidroxi-4-amino-butilamina el cual se identifica como A-76928, A-80735, A-80987 (Abbott Laboratories) .
Los compuestos de la Fórmula V que tiene un núcleo 1,3-diaminopropano incluyen inhibidores de proteasa de fosfonato de tipo Saquinavir (SLPPI) y inhibidores de protease de fosfonato de tipo Nelfinavir (NLPPI) . Los compuestos de la invención incluyen análogos de fosfonato de otros compuestos PI conocidos con un núcleo 1 , 3 -diaminopropano acilados los cuales se identifican como Ro-33-2910, Ro-33-4649 (Hofman La Roche); BMS-182193, BMS-186318, BMS-187071 (Bristol-Myers Squibb); JG-365 (Univ. of Wisconsin) ; L-704325, L-738872, L-739594, L-743770 (Merck & Co.); LB-71206 (LG Chemical Ltd. ) ; LY-296242, LY-314163, LY-316683, LY-326620 (ELI Lilly Co . ) , Palinavir (Bio ega/BI) ; Ph5640, PH6090 ( O 97/21100).
V Los compuestos de la Fórmula VI tienen un núcleo 2-hidroxi- 3 -diaza-propilamida incluyen inhibidores de proteasa de fosfonato de tipo Atazanavir (ATLPPI) . Los compuestos de la invención incluyen análogos de fosfonato de los compuestos PI conocidos con un núcleo 2 -hidroxi-3 -diaza-propilamida los cuales pueden ser identificados como CGP-56603, CGP-53820, CGP-70726 (Novartis) , ABT-538 (Abbott Laboratories) , y DG-35 (National Cáncer Institute) .
Los compuestos de la fórmula Vil tienen un núcleo sulfonamida 5, 6-dihidro-4-hidroxi-2-pirona que incluye inhibidores de proteasa de fosfonato de tipo Tipranavir ( LPPI) .
Los compuestos de la fórmula VIII tiene un anillo de seis o siete miembros, carbonilo cíclico, sulfona, o núcleo de sulfonilo, en donde Y1 es oxígeno, azufre, o nitrógeno substituido y M2 es 1 ó 2. La invención incluye los compuestos inhibidores de proteasa de fosfonato de tipo carbonilo cíclico (CCLPPI) , por ejemplo, la Fórmula VIIIa-d.
Los inhibidores de proteasa de carbonilo cíclico sin un grupo de fosfonato se describen en las patentes E.U.A. Nos. RE37781; 6,503,898; 5,880,295; 5,811,422; 5,610,294; 5,559,252; y 5,506,355, así como también las solicitudes de patenes y las patentes concedidas las cuales son equivalentes de, o se relacionan por reivindicaciones de prioridad de estas. Los compuestos CCLPPI también incluyen los análogos de fosfonato de: descrita como " (I) " en WO 94/19329 (publicada el 1 de Septiembre de 1994) en la página 4, línea 23, a la página 21, línea 16 y Reivindicación 1. También se contemplaron las solicitudes de patentes y patentes concedidas las cuales son equivalentes de, o relacionadas por la reivindicaciones de prioridad a O 94/19329.
Estereoisomeros Los compuestos de la invención, ejemplificados por la Fórmula I y II, pueden tener centros quirales, por ejemplo, carbón quiral o átomos de fósforo. Los compuestos de la invención así incluyen mezclas racémicas de todos los estereoisómeros , incluyendo enantiómeros, diastereómeros , y atropisómeros . Además, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o · resueltos en cualesquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes de las representaciones se proporcionan como isómeros quirales o mezclas racémicas. Ambas mezclas racémicas y diastereomericas, además de los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, substancialmente libres de sus precursores enantioméricos o diastereoméricos , están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas son separadas en sus isómeros puros ópticos substancialmente individuales a través de técnicas bien conocidas tales como, por ejemplo, la separación de sales diastereomericas formadas con complementos activos ópticos, por ejemplo, ácidos o bases seguidos por conversión inversa a las sustancias activas ópticas. En la mayoría de los ejemplos, el isómero óptico deseado es sintetizado por medio de reacciones estreoespecíficas , empezando con el estereoisómero apropiado del material de inicio deseado. Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. A pesar de que solamente una estructura de resonancia deslocalizada puede representarse, todas las formas son contempladas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, los tautómeros ene-amina pueden existir para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, y tetrazol y todas sus formas tautoméricas posibles están dentro del alcance de la invención .
Sales e Hidratos Las composiciones de esta invención opcionalmente comprenden sales de los compuestos de la presente, especialmente sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables que contienen, por ejemplo, Na*, Li+, K+, Ca1"2 y Mg+2. Tales sales pueden incluir aquellos derivados por combinación de cationes apropiados tales como iones de metal alcalino y alcalinotérreo o amonio e iones de amonio cuaternario con una porción de anión ácido, comúnmente un ácido carboxílico. Las sales monovalentes son preferidas si se desea una sal soluble en agua . Las sales de metal típicamente son preparadas por reacción de hidróxido de metal con un compuesto de esta invención. Ejemplos de sales de metal que son preparadas en esta forma son sales que contienen Li+, Na+, y +. Una sal de metal menos soluble puede ser precipitada de la solución de una o más sales solubles por adición del compuesto de metal apropiado . Además, las sales pueden ser formadas de la adición de ácido de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HC1, HBr, H2S04, H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, comúnmente aminas, o a grupos ácidos. Finalmente, se entiende que las composiciones aquí comprenden compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como zwitteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos . También incluidas dentro del alcance de esta invención están las sales de los compuestos precursores con uno o más aminoácidos. Cualquiera de los aminoácidos descritos arriba son apropiados, especialmente los aminoácidos que se presentan naturalmente encontrados como componentes de proteína, aunque el aminoácido típicamente es uno que lleva una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutral tal como glicina, serina, threonina, alanita, isoleucina, o leucina .
Métodos de Inhibición de Proteasa VIH Otro aspecto de la invención se relaciona a métodos de inhibición de la actividad de la proteasa de VIH que comprende la etapa de tratamiento de una muestra que se sospecha que contiene VIH con una composición de la invención . Las composiciones de la invención pueden actuar como inhibidores de proteasa de VIH, como intermediarios para tales inhibidores o tienen otras utilidades como se describe abajo. Los inhibidores se enlazarán a lugares en la superficie o en una cavidad de la proteasa de VIH que tiene una geometría única para proteasa de VIH. Las composiciones que enlazan la proteasa de VIH pueden enlazarse con grados variantes de reversibilidad. Aquellos compuestos que se enlazan substancialmente de manera irreversible son candidatos ideales para usarse en este método de la invención. Una vez etiquetadas, las composiciones enlazadas substancialmente de manera irreversible son usadas como sondas para la detección de proteasa de VIH. En consecuencia, la invención se refiere a métodos de detección de proteasa de VIH en una muestra que se sospecha que contiene proteasa de VIH que comprende las etapas de : tratamiento de una muestra que se sospecha que contiene proteasa de VIH con una composición que comprende un compuesto de la invención enlazada a una etiqueta; y observar el efecto de la muestra en la actividad de la etiqueta. Las etiquetas apropiadas son bien conocidas en el campo de diagnósticos e incluyen radicales libres estables, fluoroforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromogenes . Los compuestos de la presente están etiquetados en modo convencional usando grupos funcionales tales como hidroxilo, carboxilo, sulfhidrilo o amino . Dentro del contexto de la invención, las muestras que se sospechan que contienen proteasa de VIH incluyen materiales naturales o hechos por el hombre tales como organismos vivientes; cultivos de tejidos o células; muestras biológicas tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido y similares); las muestras de laboratorio; comida, agua o muestras de aire; las muestras de bioproducto tales como extractos de células, particularmente células recombinantes que sintetizan una glicoproteína deseada y similares. Típicamente la muestra se sospecha que contiene un organismo el cual produce proteasa de VIH, frecuentemente un organismo patogénico tal como VIH. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio que incluye agua y mezclas de solvente orgánico/agua. Las mezclas incluyen organismos vivientes tales como humanos, y materiales hechos por el hombre tales como cultivos de células. La etapa de tratamiento de la invención comprende la adición de la composición de la invención a la muestra o esta comprende la adición de un precursor de la composición a la muestra. La etapa de adición comprende cualquier método de administración como se describió arriba. Si se desea, la actividad de la proteasa de VIH después de la aplicación de la composición puede ser observada por cualquier método que incluye métodos directos e indirectos de detección de la actividad de la proteasa de VIH. Los métodos cuantitativos, cualitativos y semicuatitativos de determinación de la actividad de proteasa de VIH están todos contemplados. Típicamente es aplicado uno de los métodos de separación por exclusión descritos arriba, sin embargo, cualquier otro método tal como observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo también es aplicable. Los organismos que contienen proteasa de VIH incluyen el virus de VIH. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o profiláxis de infecciones de VIH en animales o en el hombre. Sin embargo, en compuestos separados por exclusión capaces de inhibir los virus de inmunodeficiencia humana, deben mantenerse en la mente que los resultados de ensayos de enzimas no pueden ser correlacionados con ensayos de cultivo de células. Así, un ensayo basado en célula podría ser la herramienta primaria de separación por exclusión.
Separaciones por Exclusión para Inhibidores de Proteasa de VIH Las composiciones de la invención son separadas por exclusión para la actividad inhibitoria contra proteasa de VIH por cualquiera de las técnicas convencionales para evaluación de la actividad de la enzima. Dentro del contexto de la invención, las composiciones típicamente son separadas por exclusión primero para la inhibición de la proteasa de VIH in vitro y las composiciones que muestran actividad inhibitoria luego son separadas por exclusión para actividad in vivo. Las composiciones que tiene Ki (constantes inhibidoras) in vivo de menos de alrededor de 5 X 10"6 M, típicamente menos que alrededor de 1 X 10~7 M y preferiblemente menos que alrededor de 5 X 10"8 son preferidas para uso in vivo. Las separaciones por exclusión in vitro útiles se han descrito en detalle y no serán elaboradas aquí. Sin embargo, los ejemplos describen ensayos in vitro apropiados.
Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de esta invención son formulados con portadores y excipientes convencionales, los cuales serán seleccionados de acuerdo con la práctica ordinaria. Las tabletas contendrán excipientes, agentes mejoradores de flujo, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas son preparadas en forma estéril, y cuando son proyectadas para suministro por otros diferentes a la administración oral generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones opcionalmente contendrán excipientes tales como aquellos establecidos en "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986) . Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes de quelación tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrano, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones está en el rango desde alrededor de 3 a alrededor de 11, pero ordinariamente es alrededor de 7 a 10. Aunque es posible para los ingredientes activos el ser administrados solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, para uso veterinario y para uso humano de la invención, comprenden por lo menos un ingrediente activo, como se definió arriba, junto con uno o más portadores aceptables de los mismos y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación e inocuos fisiológicamente al recipiente del mismo. Las formulaciones incluyen aquellas apropiadas para las rutas de administración precedentes. Las formulaciones pueden convenientemente ser presentadas en unidad de dosis y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente son encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publiching Co., Easton, PA) . Los métodos incluyen la etapa de llevar en asociación el ingrediente activo con el portador el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones son preparadas por llevado uniforme e íntimamente dentro de la asociación los ingredientes activos con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las formulaciones de la presente invención apropiadas para administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas, cápsulas blandas o tabletas que contienen cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo puede ser administrado como un bolo, electuario o pasta. Una tableta está hecha por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas por compresión en una máquina apropiada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con a? aglutinante, lubricante, diluente inerte, preservativo, superficie activa o agente de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden estar hechas por moldeo en una máquina apropiada de una mezcla de ingrediente activo en polvo humedecido con un diluente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente pueden estar recubiertas o marcadas y opcionalmente son formuladas como para proveer liberación lenta o controlada del ingrediente activo de estas. Para infecciones del ojo u otros te idos externos por ejemplo boca y piel, las formulaciones son preferiblemente aplicadas como un ungüento externo o crema que contienen los ingredientes activos en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 20% p/p (incluyendo ingredientes activos en un rango entre 0.1% y 20% en incrementos de 0.1% p/p tal como 0.6% p/p, 0.7 p/p, etc.), preferiblemente 0.2 a 15% p/p y más preferiblemente 0.5 a 10% p/p. Cuando son formulados en un ungüento, los ingredientes activos pueden ser empleados ya sea con un parafínico o una base de ungüento miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con una base de crema de aceite en agua . Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico, esto es, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilén glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilén glicol (que incluye PEG 400) y mezclas de estos. Las formulaciones externas deseablemente pueden incluir un compuesto el cual mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de me oradores de penetración dermal incluyen dimetil sulfóxido y análogos relacionados . La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede ser constituida de ingredientes conocidos en una manera conocida. Mientras la fase puede comprender meramente un emulsificador (conocido de otra manera como un emulgente) , este comprende deseablemente una mezcla de por lo menos un emulsificador con una grasa o un aceite o con ambos una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsificador hidrofílico está incluido junto con un emulsificador lipofílico el cual actúa como un estabilizador. También es preferido para incluir a ambos un aceite y una grasa. En conjunto, los emulsificadores con o sin estabilizadores cubren la llamada cera de emulsificación, y la cera junto con el aceite y la grasa cubren la llamada base de ungüento de emulsificación la cual forma la fase dispersa de aceite de las formulaciones de crema . Los emolientes y estabilizadores de emulsión apropiados para uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol de cetostearilo, alcohol de bencilo, alcohol de miristilo, mono estearato de gliceril y sulfato de laurilo de sodio. La selección de aceites o grasas apropiadas para la formulación está basada en alcance de las propiedades cosméticas deseadas. La crema preferiblemente debe ser un producto no grasoso, que no manche y lavable con consistencia apropiada para evitar que se escape de tubos u otros contenedores. Los esteres de alquilo mono o dib sicos de cadena recta o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP pueden usarse, los últimos tres siendo ésteres preferidos . Estos pueden ser usados solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, son usados los lípidos de punto de fusión alto tales como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales . Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden una combinación de acuerdo con la invención junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables o excipientes y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma apropiada para el método proyectado de administración. Cuando son usadas para uso oral, por ejemplo, pueden ser preparadas tabletas, trocitos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o suaves, jarabes o elíxires. Las composiciones proyectadas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido por la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y las composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes de saborización, agentes de coloración y agentes conservadores, con el propósito de proveer una preparación sabrosa. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con un exipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son apropiados para la fabricación de tabletas son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas por técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionan una acción sostenida durante un período prolongado. Por ejemplo, puede ser usado un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Las formulaciones de uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina duras donde el ingrediente activo está mezclado con un diluente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suaves en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio aceitoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Los excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, metilcelulosa de hidroxipropilo, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes de dispersión o humidificación tales como un fosfaturo que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como etil o n-propil p-hidroxi-benzoato, uno o más agentes de coloración, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas por suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol de cetilo. Los agentes educorantes, tales como aquellos establecidos arriba, y agentes saborizantes pueden ser agregados para proveer una presentación oral sabrosa. Estas combinaciones pueden ser conservadas por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables de la invención apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proveen el ingrediente activo en la mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humidificación y los agentes de suspensión apropiados son ejemplificados por aquellos desglosados arriba. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes . Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de olivo o aceite de cacahuate, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsificantes apropiados incluyen gomas que se presentan naturalmente, tal como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan naturalmente, tales como lecitina de fríjol de soya, ésteres o steres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitan, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietilen sorbitan. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y de saborizacion . Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol, o sacarosa. Las formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, un saborizante o un agente de coloración. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa inyectable estéril o una suspensión de oleaginosa. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con la técnica conocida que usa aquellos agentes de dispersión o humidificantes apropiados y agentes de suspensión los cuales han sido mencionados arriba. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o solvente aceptable parenteralmente no tóxico, tal como una solución en 1, 3-butano-diol o preparada como polvo liofilizado. Entre los vehículos aceptables y los solventes que pueden ser empleados están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles pueden ser empleados convencionalmente como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico pueden ser usados de otra forma en la preparación de inyectables . La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con un material portador para producir una dosis única variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, la formulación de liberación prolongada proyectada para administración oral a humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de un material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador el cual puede variar de alrededor de 5 a alrededor de 95% de las composiciones totales (pesorpeso). Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas para proveer cantidades fácilmente medibles para administración. Por ejemplo, una solución acuosa proyectada para infusión intravenosa puede contener de alrededor de 3 a 500 µg del ingrediente activo por mililitro de solución con el propósito de que pueda ocurrir esa infusión de un volumen apropiado a una velocidad de alrededor de 30 mL/hr. Las formulaciones apropiadas para la administración externa al ojo pueden incluir gotas para los ojos en donde el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un portador apropiado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo preferiblemente está presente en las formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, ventajosamente de 0.5 a 10%, y particularmente alrededor de 1.5% p/p. Las formulaciones apropiadas para la administración externa en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y los enjuagues bucales comprenden el ingrediente activo en un portador líquido apropiado . Las formulaciones para administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con una base apropiada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones apropiadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el rango de 0.1 a 500 micrones, tal como 0.5, 1, 30, 35, etc., las cuales son administradas por inhalación rápida a través del pasaje nasal o por inhalación a través de la boca como para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Las formulaciones apropiadas para administración de aerosol o polvo seco pueden ser preparadas de acuerdo con métodos convencionales y pueden ser suministrados con otros agentes terapéuticos tales como compuestos de aquí en adelante usados en el tratamiento o profilaxis de infecciones de VIH como se describió abajo. Las formulaciones apropiadas para administración vaginal son presentadas como formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente activo los portadores como son conocidos en la técnica para ser apropiados. Las formulaciones apropiadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosa y no acuosa las cuales pueden contener antioxidantes, soluciones amortiguantes, bacterioestatos y solutos los cuales vuelven a hacer la formulación isotónica con la sangre del receptor proyectado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones son presentadas en unidades de dosis o contenedores de dosis múltiples, por ejemplo ampolletas selladas y viales, y pueden ser almacenadas en una condición secada por congelado (liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas son preparadas de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo descrito previamente. Las unidades de dosificación preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o unidad de sub-dosis diaria, como se describió arriba, o una fracción apropiada de esta, del ingrediente activo. Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados arriba, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen consideración al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos apropiados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes . La invención además provee composiciones veterinarias que comprenden por lo menos un ingrediente activo tal como se definió junto con un portador veterinario de este. Los portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administración de la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos los cuales son de otra manera inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden ser administradas oralmente, parenteralmente o por cualquier otra ruta deseada.
Los compuestos de la invención son usados para proveer formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contengan como ingrediente activo uno o más compuestos de la invención ("formulaciones de liberación controlada") en los cuales la liberación del ingrediente activo es controlada y regulada para permitir menos frecuencia de dosificación o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un ingrediente activo. La dosis efectiva del ingrediente activo depende por lo menos de la naturaleza de la condición a ser tratada, toxicidad, si el compuesto está siendo usado profilácticamente (dosis menores) o contra una infección viral activa, el método de suministro, y la formulación farmacéutica, y será determinada por el médico usando estudios de escalación de dosis convencionales. Puede esperarse que sea de alrededor de 0.0001 a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día. Comúnmente, de alrededor de 0.01 a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día. Más comúnmente, de alrededor de 0.01 a alrededor de 5 mg/kg de peso corporal por día. Más comúnmente, de alrededor de 0.05 a alrededor de 0.5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal estará en el rango de 1 mg a 1000 mg, preferiblemente entre 5 mg y 500 mg, y puede tomar la forma de dosis única o múltiple.
Vías de Administración Uno o más compuestos de la invención (aquí referidos como los ingredientes activos) son administrados por cualquier ruta apropiada a la condición para ser tratada. Las rutas apropiadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradermal, intratecal y epidural) , y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar por ejemplo con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son biodisponibles oralmente y pueden ser dosificados oralmente.
Terapia de Combinación Las composiciones de la invención también son usadas en combinación con otros ingredientes activos. Las combinaciones son seleccionadas con base en la condición a ser tratada, reactivos de cruce de ingredientes y propiedades farmacológicas de la combinación. Por ejemplo, cuando se tratan infecciones virales, las combinaciones de la invención pueden ser combinadas con otros antivirales así como otros inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido o inhibidores de integrasa de VIH. Es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más de otros ingredientes activos en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea o secuencial a un paciente infectado de VIH. La terapia de combinación puede ser administrada como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando es administrado secuencialmente, la combinación puede ser administrada en dos o más administraciones. El segundo y tercer ingredientes activos en la combinación pueden tener actividad anti-VIH. Ejemplarmente, los ingredientes activos a ser administrados en combinación con compuestos de la invención son inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido, inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleosido, e inhibidores de integrasa de VIH. La terapia de combinación puede proveer "sinergia" y "sinergística" , esto es, el efecto logrado cuando los ingredientes activos usados juntos son más grandes que la suma de los efectos que resultan de usar los compuestos separadamente. Un efecto sinergístico puede ser realizado cuando los ingredientes activos son: (1) co-formulados y administrados o suministrados simultáneamente en una formulación combinada; (2) suministrados por alteración o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando es suministrado en terapia de alternancia, puede realizarse un efecto sinergístico cuando los compuestos son administrados o suministrados secuencialmente, por ejemplo en tabletas, pildoras o cápsulas separadas, o por inyecciones diferentes en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, una dosis efectiva de cada ingrediente activo es administrada secuencialmente, esto es serialmente, considerando que en la terapia de combinación, las dosis efectivas de dos o más ingredientes activos son administradas juntas. Un efecto antiviral sinergístico denota un efecto antiviral el cual es mayor que los efectos aditivos puramente predichos de los compuestos individuales de la combinación.
Metabolitos de los Compuestos de la Invención También caen dentro del alcance de esta invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos aquí, para la extensión tales productos son novedosos y no obvios sobre la técnica anterior. Los productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares de los compuestos administrados, primeramente debido a procesos encimáticos. En consecuencia, la invención incluye compuestos novedosos y no obvios producidos por un proceso que comprende el contacto de un compuesto de esta invención con un mamífero por un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico de estos. Tales productos comúnmente son identificados para la preparación de un compuesto radioetiquetado (por ejemplo, 1C o 3H) de la invención, al administrarse parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo mayor que alrededor de 0.5 m9/kg) a un animal como rata, ratón, conejillo de indias, mono, o al hombre, permitiendo un tiempo suficiente para que se presente el metabolismo (comúnmente alrededor de 30 segundo a 30 horas) y el aislamiento de sus productos de conversión de la orina, sangre y otras muestras biológicas. Estos productos son aislados fácilmente puesto que ellos son etiquetados (otros son aislados por el uso de anticuerpos capaces de enlazar epítopos que sobreviven en el metabolito) . Las estructuras de metabolito están determinadas en modo convencional, por ejemplo por análisis EM o RMN. En general, el análisis de metabolitos está hecho en la misma forma como los estudios de metabolismo de fármaco convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los productos de conversión, tanto como ellos no son de otra forma encontrados ín vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, aún si ellos poseen actividad inhibitoria de proteasa de VIH de su propiedad. Las recetas y métodos para determinación de la estabilidad de los compuestos en secreciones gastrointestinales sustitutas son conocidas. Los compuestos son definidos aquí como estables en el tracto gastrointestinal donde menos de alrededor de 50 por ciento mol de los grupos protegidos son desprotegidos en los jugos intestinales o gastrointestinales sustitutos en incubación por 1 hora a 37 °C. Simplemente porque los compuestos son estables al tracto gastrointestinal no significa que ellos no puedan ser hidrolizados in vivo. Los profármacos de fosfonato de la invención comúnmente serán estables en el sistema digestivo pero pueden ser sustancialmente hidrolizados al fármaco parental en la etapa digestivo, hígado u otro órgano metabólico, o dentro de las células en general.
Métodos Ejemplares de Producción de los Compuestos de la Invención La invención provee muchos métodos de producción de composiciones de la invención. Las composiciones son preparadas por cualquiera de las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Muchas técnicas son bien conocidas en el arte, tales como aquellas elaboradas en "Compendium of Organic Synthetic Methods" (John iley & Sons, New York) , Vol . 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1971; Vol.2, lan T. Harrison and Shuyen Harrison, 1974; Vol.3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1977; Vol 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade Jr., 1984; y Vol. 6, Michael B. Smith; así como March, J., "Advanced Organic Chemistry, Third Edition", (John iley & Sons, New York, 1985), "Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes", Barry M. Trost, Editor en Jefe (Pergamon Press, New York, impreso en 1993) . Los fosfonatos de dialquilo pueden ser preparados de acuerdo con los métodos de: Quast y colaboradores, (1974) Synthesis 490; Stowell y colaboradores, (1990) Tetrahedron Lett. 3261; Patente de EUA No. 5,663,159. En general, la síntesis de esteres de fosfonato es lograda por acoplamiento de una amina o alcohol de nucleófilo con el correspondiente precursor electrofílico de fosfonato activado. Por ejemplo, adición de clorofosfonato en 5'-hidroxi de nucleósido es un método bien conocido para la preparación de monoésteres de fosfato de nucleósido. El precursor activado puede ser preparado por varios métodos bien conocidos. Los clorofosfonatos útiles para síntesis de los profármacos son preparados del 1 , 3-propanodiol substituido (Wissner, y colaboradores, (1992) J. ed Chem. 35:1650). Los clorofosfonatos son hechos por oxidación de los clorofosfonatos correspondientes (Anderson, y colaboradores, (1984) J. Org. Chem. 49:1304) los cuales son obtenidos por reacción del diol substituido con tricloruro de. fósforo. Alternativamente, el agente de clorofosfonato está hecho por tratamiento de 1,3-dioles substituidos con fosforusoxicloruro (Patois, y colaboradores, (1990) J. Chem. Soc . Perkin Trans . I, 1577) . Las especies de clorofosfonato también pueden ser generadas in situ de fosfitos cíclicos correspondientes (Silverburg, y colaboradores, (1996) Tetrahedron Lett . , 37:771-774), el cual a la vez puede ser hecho ya sea de intermediarios de clorofosfolano o fosforamidato . El fosforofluoridato intermediario preparado ya sea de pirofosfato o ácido fosfórico también puede actuar como precursor en la preparación de profármacos cíclicos ( atanabe y colaboradores, (1988) Tetrahedron Lett., 29:5763-66). Precaución: ¡Los compuestos de fluorofosfonato pueden ser altamente tóxicos! Los profármacos de fosfonato de la presente invención también pueden ser preparados del ácido libre precursor por reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu, (1981) Synthesis, 1; Campbell, (1992) J. Org. Chem., 52:6331), y otro ácido que acopla reactivos que incluye, pero no está limitado a, carbodiimidas (Alexander, y colaboradores, (1994) Collect. Czech. CHem. Commun. 59:1853; Casara, y colaboradores, (1992) Bioorg. Med. Chem. Lett., 2:145; Ohashi, y colaboradores, (1988) Tetrahedron Lett., 29:1189), y sales de benzotriazoliloxitris- (dimetilamino) fosfonio (Campagne, y colaboradores, (1993) Tetrahedrom Let . , 34:6743). Los haluros de arilo se someten a reacción catalizada de Ni+2 con derivados de fosfito para dar compuestos que contienen fosfonato de arilo (Balthazar, y colaboradores, (1980) J. Org. Chem. 45:5425). Los fosfonatos también pueden ser preparados del clorofosfonato en la presencia de un catalizador de paladio que usa triflatos aromáticos (Petrakis, y colaboradores, (1987) J. Am. Chem. Soc . 109:2831; Lu, y colaboradores, (1987) Syntesis, 726) . En otro método, los ásteres de fosfonato de arilo son preparados de fosfatos de arilo bajo condiciones de recolocación aniónica (Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22:3375; Casteel, y colaboradores, (1991) Síntesis, 691) . Las sales de N-alcoxi arilo con derivados de metal alcalino de fosfonato de alquilo cíclico proporcionan una síntesis general para enlazadores de heteroarilo-2-fosfonato (Redmore (1979) J. Org. Chem. 35:4114). Estos métodos arriba mencionados también pueden ser extendidos a compuestos donde el grupo 5 es un heterociclo . Los profármacos cíclicos-1, 3-propanilo de fosfonatos también son sintetizados de diácidos fosfónicos y substituidos de propano-1, 3 -dioles usando un reactivo de acoplamiento tal como 1, 3 -diciclohexilcarbodiimida (DCC) en la presencia de una base (por ejemplo, piridina) . Otra carbodiimida basada en agentes de acoplamiento tal como 1, 3 -disopropilcarbodiimida o reactivo soluble en agua, clorohidrato de l-(3- dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , también puede ser utilizada para la síntesis de profármacos cíclicos de fosfonato . El grupo carbamoilo puede ser formado por reacción de un grupo hidroxi de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, que incluyen las enseñanzas de Ellis, US 2002/0103378 Al y Hajima, Patente de EUA No. 6,018,049.
Esquemas y Ejemplos A continuación se proporciona un número de métodos ejemplares para la preparación de las composiciones de la invención. Estos métodos están proyectados para ilustrar la naturaleza de las preparaciones, no están proyectados para limitar el alcance de los métodos aplicables. A continuación son descritos aspectos generales de estos métodos ejemplares y en los Ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procesos se separan, aislan y/o purifican opcionalmente antes de su uso en procesos posteriores . Generalmente, las condiciones de reacción tales como temperatura, tiempo de reacción, solventes, procedimientos de trabajo, y similares, serán aquellas comunes en la técnica para que la reacción particular sea realizada. El material de referencia citado, junto con el material citado aquí, contiene descripciones detalladas de las condiciones. Típicamente las temperaturas serán de -100°C a -200°C, los solventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. Típicamente el trabajo consiste de apagar cualesquiera de los reactivos no reaccionados seguido por la división entre un sistema de capa agua/orgánico (extracción) y separación de la capa que contiene el producto. Las reacciones de oxidación y reducción son llevadas a cabo típicamente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (alrededor de 20°C) , aunque para reducciones de hidruro de metal frecuentemente la temperatura es reducida a 0°C a -100 °C, los solventes son típicamente apróticos para reducciones y pueden ser ya sea próticos o apróticos para oxidaciones. Los tiempos de reacción son ajustados para lograr conversiones deseadas. Las reacciones de condensación típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para condensaciones controladas cinéticamente no equilibradas, son comunes temperaturas reducidas (0°C a -100 °C) . Los solventes pueden ser ya sea próticos (común en reacciones de equilibrio) o apróticos (común en reacciones controladas cinéticamente) . Las técnicas sintéticas estándar tales como remoción azeotropica de subproductos de reacción y uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo ambientes de gas inerte) son comunes en la técnica y serán aplicadas cuando sea aplicable . Los términos "tratado", "tratar", "tratamiento", y similares, significan contacto, mezcla, reacción, que permite reaccionar, poner en contacto, y otros términos comunes en la técnica para indicar que una o más entidades químicas son tratadas en una manera como para convertir esta a una o más de otras entidades químicas. Esto significa que "el compuesto que es tratado con dos compuestos" es sinónimo con "permitir a un compuesto reaccione con dos compuestos" , "poner en contacto un compuesto con dos compuestos", "hacer reaccionar un compuesto con dos compuestos" , y otras expresiones comunes en la técnica de síntesis orgánica para indicar razonablemente que un compuesto fue "tratado" , "reaccionado" , "permitió reaccionar", etc., con dos compuestos. "Tratar" indica la manera razonable y usual en la cual los químicos orgánicos son dejados para reaccionar. Son proyectadas las concentraciones normales: (0.01 M a 10M, típicamente 0.1M a 1 M) , temperaturas (100°C a 250°C, típicamente -78°C a 150°C, más típicamente 178°C a 100°C, todavía más típicamente 0°C a 100°C) , recipientes de reacción (típicamente vidrio, plástico, metal) , los solventes, presiones, atmósferas (típicamente aire para reacciones insensibles al oxígeno y agua o nitrógeno o argón para sensibles a oxígeno o agua), etc., a menos que se indique de otra manera. El conocimiento de las reacciones similares conocidas en la técnica de síntesis orgánica es usado en la selección de las condiciones y aparatos para "tratar" en un proceso dado. En particular, un experto en la técnica de síntesis orgánicas selecciona condiciones y aparatos esperando razonablemente llevar a cabo exitosamente las reacciones químicas de los procesos descritos en el conocimiento de la técnica. Modificaciones de cada uno de los esquemas ejemplares de arriba y en los ejemplo (de aquí en adelante "esquemas ejemplares") lleva a varios análogos del procedimiento de materiales ejemplares específicos. Las citas antes mencionadas describen métodos apropiados de síntesis orgánica que son aplicables a las modificaciones. En cada uno de los esquemas ejemplares puede ser ventajoso separar productos de reacción de otro y/o de materiales de inicio. Los productos deseados de cada paso o series de pasos son separados y/o purificados (de aquí en adelante separados) al grado deseado de homogeneidad por los técnicos comunes en la técnica. Típicamente las separaciones involucran extracción multifase, cristalización de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase norma; exclusión de tamaño; intercambio de ión; métodos y aparatos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; escala analítica pequeña; lecho de movimiento simulado (SMB) y cromatografía de capa delgada o gruesa preparativa, así como técnicas de cromatografía instantánea y de capa delgada de escala pequeña. Otra clase de métodos de separación involucra el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para enlazar a o volver a hacer separable de otra manera un producto deseado, el material inicial no reaccionado, el sub producto de reacción, o similares. Los reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, mallas moleculares, medio de intercambio de ión, o similares. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de enlazamiento tales como anticuerpos, proteínas de enlazamiento, queladores selectivos tales como éteres de crown, reactivos de extracción de ión líquido/líquido (LIX) , o similares. La selección de métodos apropiados de separación depende en la naturaleza de los materiales involucrados. Por ejemplo, punto de ebullición, y peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medio ácido o básico en extracción multifase, y similares. Un experto en la técnica aplicará técnicas más probables para lograr la separación deseada. Un estereoisómero sencillo, por ejemplo un enantiómero, completamente libre de su estereoisómero puede ser obtenido por resolución de la mezcla racémica que usa un método tal como formación de diastereómeros usando agentes de resolución activos óptimamente ( "Stereochemistry of Carbón Compounds," (1962) por E. L. Eliel, Me Gra Hill; Lochmuller, C. H. , (1075) J. C romatogr. , 113: (3) 283-302). Pueden ser separadas mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención y aisladas por cualquier método apropiado, que incluye: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas, con compuestos quiral y separación por cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivación quiral, separación de los diastereómeros, y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros completamente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quiral. Bajo el método (1) pueden ser formadas las sales diastereoméricas por reacción de bases quirales puras enantioméricamente tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-p-feniletilamina (anfetamina) , y similares con compuestos asimétricos que llevan funcionalidad ácida, tal como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden ser inducidas para separar por cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quiral, tales como ácido camforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico pueden sepultar en formación de las sales diastereoméricas . Alternativamente, por método (2) , el substrato a ser resuelto reacciona con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John iley & Sons, Inc., p. 322). Los compuestos diastereoméricos pueden ser formados por reacción de compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quiral pura enantioméricamente , tales como derivados de metilo, seguidos por separación de los diastereomeros e hidrólisis para producir el xanteno enriquecido enantioméricamente libre. Un método de determinación de la pureza óptica involucra hacer ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo (1) cloroformato de mentilo en la presencia de base, o éster Mosher, a-metoxi-a- (trifluorometil) fenil acetato (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica, y analizando el espectro RM para la presencia de los dos diastereomeros atropisoméricos . Los diastereomeros estables de los compuestos atropisoméricos pueden ser separados y aislados por cromatografía de fase inversa y normal siguiendo los métodos para separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T. O 96/15111). Por el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros puede ser separada por cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Quiral Liquid Chromatography) (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman y Hall, New Cork; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375- 378) . Pueden ser distinguidos enantiómeros enriquecidos o purificados por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroismo circular. Toda la literatura y las citas de patentes de arriba están incorporadas expresamente aquí por referencia en los lugares de su cita. Específicamente las secciones citadas o páginas de los trabajos citados arriba están incorporadas por referencia con especificidad. La invención ha sido descrita en detalle suficiente para permitir a un experto ordinario en la técnica hacer y usar la materia objeto de las Modalidades que siguen. Es apreciado que ciertas modificaciones de los métodos y composiciones de las Modalidades siguientes pueden ser hechas dentro del alcance y espíritu de la invención.
Sección General de Ejemplos Los Ejemplos que siguen se refieren a los Esquemas de reacción.
Algunos Ejemplos han sido realizados múltiples veces. En Ejemplos repetidos, las condiciones de reacción tales como tiempo, temperatura, concentración y lo similar, y los rendimientos estuvieron dentro de los rangos normales experimentales. En ejemplos repetidos donde fueron hechas modificaciones significantes, estos han sido notados donde los resultados variaron significativamente de aquellos descritos. En Ejemplos donde fueron usados materiales de inicio de reacción deferentes, estos se hacen notar. Donde los Ejemplos repetidos se refieren a un análogo "que corresponde" de un compuesto, tal como un "éster de etilo que corresponde" , este proyecta que un grupo presente de otra manera en este caso típicamente un éster de metilo, sea tomado para ser el mismo grupo modificado como se indicó.
En un número de los siguientes esquemas de reacción, el término "etc" aparece como un substituyente en estructuras químicas y como un término dentro de los Esquemas de Reacción. Cuando se usa en los cuadros, el término se define para cada cuadro. Cuando el término "etc" aparece en un Esquema de Reacción y no es un substituyente en una estructura química, significa "y similares" .
Inhibidores de fosfonato proteasa tipo saquinavir (SLPPI) Preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato. Las estructuras de los ésteres intermediarios de fosfonato 1 hasta 6, y las estructuras para los grupos de componente R1, R4 y R7 de esta invención se muestran en el Cuadro 1. Las estructuras de los componentes R2NHCH (R3) CONHR4 y R5XCH2 se muestran en los Cuadros 2 y 2a, y las estructuras de los componentes R6COOH se muestran en los Cuadros 3a, 3b y 3c. Los estereoisómeros específicos de algunas de las estructuras se muestran en los Cuadros 1, 2 y 3 ; sin embargo, todos los estereoisómeros se utilizan en las síntesis de los compuestos 1 hasta 6. Las modificaciones químicas posteriores para los compuestos 1 hasta 6, como se describe en la presente, permiten la síntesis de los compuestos finales de esta invención. Los compuestos intermediarios 1 hasta 6 incorporan una porción fosfonato (R10)2P(0) conectada al núcleo por medio de un grupo de enlace variable, designado como "enlace" en las estructuras adjuntas. Los Cuadros 4 y 5 ilustran ejemplos de los grupos de enlace presentes en las estructuras 1 - 5, y en las cuales "etc" se refiere al andamiaje, por ejemplo, saquinavir.
Cuadro 1 enlace -P(0)(OR1)s 6 5 R& = R6 que contiene fosfonato R^R33 = R2 ó R3 que contiene fosfonato R1 = H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, aralquilo, arilo R4 = CH(CH3)3; CH2CF3; CH2C6H4 (CH3) -2 R7 = alquilo, CH2S02CH3, C (CH3) 2S02CH3í CH2CO H2, CH2SCH3, imidaz-4-ilmetilo, CH2NHAc, CH2NHCOCF3 X = S, enlace directo Cuadro 2 A5 A6 A7 AS A9 A10 A11 A12 X = CI, OMe A18 A19 ?1T A17 A20 Cuadro 2a H, OC2H5l OCH2C6H5 Cuadro 3a Estructuras de los componentes R6COOH C1 C2 C3 C4 «V C5r 08 C23 C24 R7 = alquilo, CH2S02CH3, C (CH3) 2S02CH3, CH2CONH2, CH2SCH3, imidaz-4-ilmetilo, CH2NHAc, CH2NHCOCF3 Cuadro 3b Estructuras de los componentes R6COOH R7 = alquilo, CH2S02CH3, C (CH3) 2S02CH3, CH2CONH2> CH2SCH3, imidaz-4 -ilmetilo, C¾NHAc, CH2 HCOCF3 Cuadro 3c Estructuras de los componentes R COOH Cuadro 4 Ej emplos del grupo de enlace entre el andamiaj e y la porción de fosfonato enlace ejemplos enl carbo carbon hetero 50 Cuadro 5 Ejemplos del grupo de enlace entre el andamiaje y la porción de fosfonato enlace ejemplos Los Esquemas de reacción 1-69 ilustran las síntesis de los compuestos de fosfonato intermediarios de esta invención, 1-4, y de los compuestos intermediarios necesarios para su síntesis. La preparación de los esteres de fosfonato 5 y 6, en la cual la porción fosfonato se incorpora en los grupos R6COOH y R2NHCH (R3) CONHR4, también se describen a continuación.
Protección de substituyentes reactivos . Dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, puede ser necesario proteger ciertos substituyentes reactivos de reacciones indeseables por la protección antes de describir la secuencia, y desproteger los substituyentes posteriormente, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. La protección y desprotección de grupos funcionales se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990. los substituyentes reactivos que pueden protegerse se muestran en los Esquemas de Reacción acompañantes como, por ejemplo, [OH] , [SH] .
Preparación de los intermediarios de fosfonato 1. El Esquema de reacción 1 ilustra un método para la preparación de los esteres de fosfonato 1.6 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, una amina R2NHCH (R3) CONHR4 1.2 reacciona con un epóxido 1.1 para producir el aminoalcohol 1.3. La preparación del epóxido 1.1 se describe a continuación, (Esquema de reacción 2) La preparación de aminoalcoholes por la reacción entre una amina y un epóxido se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por J. March, McGraw Hill, 1968, p 334. En un procedimiento típico, cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente polar tal como un alcohol o dimetilformamida y similares, a desde ambiente hasta alrededor de 100°, por desde 1 hasta 24 horas, para producir el producto 1.3. El grupo carbobenciloxi protegido luego se elimina. La eliminación de los grupos carbobenciloxi protegidos se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Second Edition 1990, p 335. La reacción se puede efectuar por medio de hidrogenacion catalítica en presencia de hidrógeno o un donador de hidrógeno, por reacción con un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio o tribromuro de boro, o por hidrólisis básica, por ejemplo al emplear hidróxido de bario en una mezcla de solvente orgánico acuoso. Preferiblemente, la amina protegida 1.3 se convierte en la amina libre 1.4 por medio de hidrogenacion sobre paladio al 10% sobre un catalizador de carbono en etanol, como se describe en La Patente E.U.A. No. 5196438. El producto de amina 1.4 luego reacciona con un ácido carboxilico 1.5 para producir la amida 1.6. La reacción de acoplamiento de aminas 1.4 y un ácido carboxilico 1.5 se puede efectuar bajo una variedad de condiciones, por ejemplo como se describe en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972ff. El ácido carboxilico puede activarse por la conversión a una imidazolida, anhídrido mezclado o éster activo tal como, por ejemplo, el éster con hidroxibenztriazol o N-hidroxisuccinimida . Alternativamente, los reactivos pueden combinarse en presencia de una carbodiimida, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida, para producir el producto de amida 1.6. Preferiblemente, cantidades equimolares de la amina y el ácido carboxílico reaccionan en tetrahidrofurano a ca.-10°, en presencia de diciclohexilcarbodiimida, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,196,438, para producir la amida 1.6. El ácido carboxílico 1.5 empleado en la reacción anterior se obtiene por medio de la reacción entre el ácido quinolin-2-carboxílico substituido 1.7, en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1^ o un grupo precursor de este, tal como [OH] , [SH] , Br, como se describe a continuación, y un aminoácido 1.8. La reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.6. Preferiblemente, el ácido quinolin carboxílico 1.7 reacciona con N-hidroxi succinimida y una carbodiimida para producir el éster de hidroxisuccinimida, el cual luego reacciona con el aminoácido 1.8 en dimetilformamida a temperatura ambiente durante 2-4 días, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,196,438, para producir el producto de amida 1.5. La preparación de los ácidos quinolin carboxílicos substituidos 1.7 se describe a continuación, Esquemas de reacción 24-27. El esquema de reacción 2 ilustra la preparación de los epóxidos 1.1 usados arriba en Esquema de reacción 1. La preparación del epóxido 1.1 en el cual R10 es H se describe en J. Med. Chem. , 1997, 40, 3979. Análogos en los cuales R10 es uno de los substituyentes definidos en la Cuadro 2 se preparan como se muestra en el Esquema de reacción 2. La fenilalanina 2.1 substituida se convierte primero en el derivado de benciloxicarbonilo 2.2. La preparación de benciloxicarbonil aminas se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Second Edition 1990, p. 335. El aminoácido 2.1 reacciona con cloroformiato de bencilo o dibencil carbonato en presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio o trietilamina, para producir el producto de amina protegido 2.2. La conversión del ácido carboxílico 2.2 en el epóxido 1.1 por ejemplo usando la secuencia de reacciones la cual se describe en J. Med. Chem., 1994,37, 1758, se efectúa entonces. El ácido carboxílico se convierte primero en un derivado activado tal como el cloruro ácido 2.3, en donde X es Cl, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de oxalilo, o en un carbonato mezclado, por ejemplo, por tratamiento con isobutil cloroformiato, y el derivado activado así obtenido reacciona con diazometano etéreo, para producir la diazocetona 2.4. La reacción se efectúa por la adición de una solución de el derivado de ácido carboxílico activado para una solución etérea de tres o más equivalentes molares de diazometano a 0°C. La diazocetona se convierte en la clorocetona 2.5 por reacción con cloruro de hidrógeno anhidro, en un solvente adecuado tal como dietil éter, como se describe en J. Med. Chem. , 1997,40, 3979. El último compuesto luego se reduce, por ejemplo por el uso de una cantidad equimolar de borohidruro de sodio en un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano a 0°C, para producir una mezcla de clorohidrinas de la cual el 2S,3S diaestereómero deseado 2.6 se separa por cromatografía. La clorohidrina 2.6 luego se convierte al epóxido 1.1 por tratamiento con una base tal como un hidróxido de metal alcalino en un solvente alcohólico, por ejemplo como se describe en J. Med. Chem., 1997, 40, 3979. Preferiblemente, el compuesto 2.6 reacciona con hidróxido de potasio etanólico a temperatura ambiente para producir el epóxido 1.1. El Esquema de reacción 3 ilustra la preparación del reactivo de amina R2NHCH (R3) CO HR4 (1.2) empleado arriba (Esquema de reacción 1) . En este procedimiento, el ácido carboxílico R2NHCH (R3) COOH 3.1 se convierte primero en el análogo N protegido 3.2, por ejemplo por reacción con benciloxicloroformiato y trietilamina en tetrahidrofurano . El grupo carboxilo se activa entonces, por ejemplo por conversión al cloruro ácido o un anhídrido mezclado, o por reacción con isobutil cloroformiato, como se describe en Chimia, 50,532, 1996 y en Synthesis, 1972, 453, y el derivado activado luego reacciona con la amina R4NH2 para producir la amida 3.4. La desprotección, por ejemplo como se describe anteriormente, luego resulta en la amina libre 1.2. El Esquema de reacción 4 describe un método alternativo para la preparación de los compuestos 1 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, una oxazolidinona substituida con hidroximetilo 4.1 se convierte en un derivado activado 4.2 el cual luego reacciona con la amina R2NHCH (R3) CONHR4 (1.2) para producir la amida 4.3. La preparación de la oxazolidinona substituida con hidroximetilo 4.1 se describe a continuación, (Esquema de reacción 5). El grupo hidroxilo puede convertirse a un derivado de bromo, por ejemplo por re,acción con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 92, 2139, 1970, o un derivado de metanosulfoniloxi, por reacción con cloruro de metansulfonilo y una base, o, preferiblemente, en el derivado de 4 -nitrobencenosulfoniloxi 4.2, por la reacción en un solvente tal como acetato de etilo o tetrahidrofurano, con cloruro de 4-ni robencensulfonilo y una base tal como trietilamina o N-metilmorfolina, como se describe en WO 9607642. El producto de nosilato 4.2 luego reacciona con el componente de amina 1.2 para producir el producto de desplazamiento 4.3. Cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente inerte tal como dimetilformamida, acetonitrilo o acetona, opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina o carbonato de sodio, a desde alrededor de 0°C hasta 100°C para producir el producto de amina 4.3. Preferiblemente, la reacción se efectúa en metil isobutil cetona a 80°C, en presencia de carbonato de sodio, como se describe en WO 9607642. El grupo de oxazolidinona presente en el producto 4.3 se hidroliza entonces para producir la hidroxiamina 4.4. La reacción de hidrólisis se efectúa en presencia de solución acuosa de una base tal como un hidróxido de metal alcalino, opcionalmente en presencia de un co-solvente orgánico. Preferiblemente, el compuesto de oxazolidinona 4.3 reacciona con hidróxido de sodio etanólico acuoso a temperatura de reflujo, como se describe en WO 9607642, para producir la amina 4.4. Este producto luego reacciona con el ácido carboxílico o derivado activo del mismo, 1.5, la preparación del cual se describe arriba, para producir el producto 1.6. La reacción que forma la amida se efectúa bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 1) . El Esquema de reacción 5 detalla la preparación de las hidroximetil oxazolidinonas 4.1, las cuales se utilizan en la preparación de los ésteres de fosfonato 1, como se describe anteriormente en el Esquema de reacción . En este procedimiento, la fenilalanina, o un derivado substituido de la misma, 2.1, en la cual R10 es como se define en la Cuadro 2, se convierte en el derivado de ftalimido 5.1. La conversión de aminas en derivados de ftalimido se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edit on 1990, p. 358. La amina reacciona con anhídrido ftálico, 2-carboetoxicloruro de benzoilo o n-carboetoxiftalimida, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de sodio, para producir la amina protegida 5.1. Preferiblemente, el aminoácido reacciona con anhídrido ftálico en tolueno a reflujo, para producir el producto de ftalimido. El ácido carboxílico luego se transforma en un derivado activado tal como el cloruro ácido 5.2, en donde X es Cl . La conversión de un ácido carboxílico en el correspondiente cloruro ácido se puede efectuar por tratamiento del ácido carboxílico con un reactivo tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de una amida terciaria tal como dimetilformamida . Preferiblemente, el ácido carboxílico se transforma en el cloruro ácido por reacción con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de dimetilformamida, en solución de tolueno a temperatura ambiente, como se describe en WO 9607642. El cloruro ácido 5.2, X = Cl, luego se convierte al aldehido 5.3 por medio de una reacción de reducción. Este procedimiento se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 620. La transformación se puede efectuar por medio de hidrogenación catalítica un procedimiento el cual se refiere como la reacción Rosenmund, o por reducción química al emplear, por ejemplo, borohidruro de sodio, hidruro de tri-terciariobutoxi aluminio litio o trietilsilano . Preferiblemente, el cloruro ácido 5.2 X = Cl, se hidrogenó en solución de tolueno sobre paladio al 5% sobre un catalizador de carbono, en presencia de oxido de butileno, como se describe en WO 9607642, para producir el aldehido 5.3. El aldehido 5.3 luego se transforma en el derivado de cianohidrina 5.4. La conversión de aldehidos en cianohidrinas se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 211. Por ejemplo, el aldehido 5.3 se convierte en la cianohidrina 5.4 por reacción con cianuro de trimetilsililo en un solvente inerte tal como diclorómetaño, seguido por tratamiento con un ácido orgánico tal como ácido cítrico, como se describe en WO 9607642, o por métodos alternativos descritos en la presente. La cianohidrina se somete entonces a hidrólisis acida, para efectuar la conversión del grupo ciano en el correspondiente grupo carboxi, con hidrólisis concomitante de el substituyente ftalimido para producir el aminoácido 5.5. Las reacciones de hidrólisis se efectúan por el uso de ácido mineral acuoso. Por ejemplo, el substrato 5.4 reacciona con ácido clorhídrico acuoso a reflujo, como se describe en WO 9607642, para producir el producto de ácido carboxílico 5.5. El aminoácido luego se convierte a un carbamato, por ejemplo el etil carbamato 5.6. La conversión de aminas en carbamatos se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 317. La amina reacciona con un cloroformiato, por ejemplo etil cloroformiato , en presencia de una base tal como carbonato de potasio, para producir el carbamato 5.6. Por ejemplo, el aminoácido 5.5 reacciona, en solución acuosa, con etil cloroformiato y suficiente hidróxido de sodio acuoso para mantener un pH neutral, como se describe en O 9607642, para producir el carbamato 5.6. El último compuesto luego se transforma en la oxazolidinona 5.7, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de sodio acuoso a temperatura ambiente, como se describe en P 9607642. El ácido carboxílico resultante se transforma en el éster de metilo 5.8 por medio de una reacción de esterificación convencional. La conversión de los ácidos carboxílieos en ésteres se describe por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 966. La conversión se puede efectuar por medio de una reacción catalizada por ácido entre el ácido carboxílico y un alcohol, o por medio de una reacción catalizada por base entre el ácido carboxílico y un haluro de alquilo, por ejemplo un bromuro de alquilo. Por ejemplo, el ácido carboxílico 5.7 se convierte en el éster de metilo 5.8 por tratamiento con metanol a temperatura de reflujo, en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico, como se describe en WO 9607642. El grupo carbometoxilo presente en el compuesto 5.8 luego se reduce para producir el correspondiente carbinol 4.1. La reducción de esteres carboxílieos a los carbinoles se describe en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 550. La transformación se puede efectuar por el uso de agentes reductores tal como borano-dimetilsulfuro, borohidruro de litio, hidruro de diisobutil aluminio, hidruro de aluminio y litio y similares. Por ejemplo, el éster 5.8 se reduce al carbinol 4.1 por reacción con borohidruro de sodio en etanol a temperatura ambiente, como se describe en WO 9607642.
Esquema de reacción 1 1.6 R10 = H, OC2H5, OCH2C6H5, OCH2CH2 morfolino, OCH2CO morfolino [OH], [SH] , [N¾] , Br etc. o enlace-P (O) (OR1) Esquema de reacción 3 R4 Esquema de reacción 4 1.6 Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 1.6 Los procedimientos ilustrados en los Esquemas de reacción 1 y 4 describen la preparación de los compuestos 1.6 en donde X es un enlace directo, y en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. El Esquema de reacción 6 ilustra la conversión de los compuestos 1.6 en el cual A es un precursor para el grupo enlace-P(O) (0^)2 en los compuestos 1. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo enlace-P(O) (OR1^ se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 24-69) . En los procedimientos ilustrados arriba, Esquemas de reacción 1, 4 y en los procedimientos ilustrados abajo (Esquemas de reacción 24-69) para la preparación de los ésteres de fosfonato 2-6, los compuestos en los cuales el grupo A es un precursor para el grupo enlace-P (O) (OR1^ pueden convertirse en compuestos en los cuales A es enlace-P(O) (OR1^ en cualquier etapa apropiada en la secuencia de reacción, o, como se muestra en el esquema de reacción 6, al final de la secuencia. La selección de una etapa apropiada para efectuar la conversión del grupo A en el grupo enlace-P(O) (OR1^ se hace después de considerar la naturaleza de las reacciones involucradas en la conversión, y la estabilidad de los diferentes componentes del substrato para aquellas condiciones.
Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 El Esquema de reacción 7 ilustra la preparación de los compuestos 1 en el cual el substituyente X es S, y en el cual el grupo A es cualquiera del grupo enlace-P (0) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br, como se describe a continuación. En esta secuencia, el éster 2-benzoiloxicarbonilamino-2 - (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4 -il) -etil del ácido metansulfónico, 7.1, preparado como se describe en J. Org. Chem, 2000, 65, 1623, reacciona con un tiol R4SH 7.2, como se define arriba, para producir el tioéter 7.3. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina, DMF y similares, en presencia de una base orgánica o inorgánica, a desde 0°C hasta 80 °C, por desde 1-12 horas, para producir el tioéter 7.3. Preferiblemente el mesilato 7.1 reacciona con una cantidad equimolar del tiol R4SH, en una mezcla de un solvente orgánico no miscible en agua tal como tolueno, y agua, en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como, por ejemplo, bromuro de tetrabutil amonio, y una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, a alrededor de 50°C, para dar el producto 7.3. El grupo protector 1 , 3 -dioxolano presente en el compuesto 7.3 luego se elimina por hidrólisis catalizada por ácido o por intercambio con un compuesto de carbonilo reactivo para producir el diol 7.4. Los métodos para conversión de 1,3-dioxolanos a los dioles correspondientes se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. Wuts, Second Edition 1990, p. 191. Por ejemplo, el compuesto de 1 , 3 -dioxolano 7.3 se hidroliza por reacción con una cantidad catalítica de un ácido en una mezcla de solvente orgánico acuoso. Preferiblemente, el 1 , 3-dioxolano 7.3 se disuelve en metanol acuoso que contiene ácido clorhídrico, y se calentó a ca. 50 °C, para producir el producto 7.4. El grupo hidroxilo primario del diol 7.4 se acila entonces selectivamente por reacción con un haluro de acilo que retira el electrón tal como, por ejemplo, cloruro de pentafluorobenzoilo o cloruros de mono- o di-nitrobenzoilo . La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como diclorometano y similares, en presencia de una base orgánica o inorgánica. Preferiblemente, cantidades equimolares del diol 7.4 y cloruro de 4 -nitrobenzoilo reaccionan en un solvente tal como acetato de etilo, en presencia de una base orgánica terciaria tal como 2-picolina, a temperatura ambiente, para producir el éster de hidroxi 7.5. El éster de hidroxi se hace reaccionar a continuación con un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de metansulfonilo, cloruro de 4- toluensulfonilo y similares, en presencia de una base, en un solvente polar aprótico a baja temperatura, para producir el correspondiente éster de sulfonilo 7.6. Preferiblemente, cantidades equimolares del carbinol 7.5 y cloruro de metansulfonilo reaccionan juntas en acetato de etilo que contiene trietilamina, a alrededor de 10°C, para producir el mesilato 7.6. El compuesto 7.6 se somete entonces a una reacción de ciclización de hidrólisis para producir el oxirano 7.7. El mesilato o grupo de partida análogo presente en 7.6 se desplaza por ión de hidróxido, y el carbinol de esta manera producido, sin aislar, se transforma espontáneamente en el oxirano 7.7 con eliminación de 4-nitrobenzoato . Para efectuar esta transformación, el éster de sulfonilo 7.6 reacciona con un hidróxido de metal alcalino o tetraalquilhidróxido de amonio en un solvente orgánico acuoso. Preferiblemente, el mesilato 7.6 reacciona con hidróxido de potasio en dioxano acuoso a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora, para producir el oxirano 7.7. El compuesto de oxirano 7.7 se somete entonces a reacción de abertura del anillo regioespecífica por tratamiento con una amina secundaria 1.2, para dar el aminoalcohol 7.8. La amina y el oxirano reaccionan en un solvente orgánico prótico, opcionalmente en la presencia adicional de agua, a 0°C hasta 100°C, y en presencia de una base inorgánica, durante 1 hasta 12 horas, para dar el producto 7.8. Preferiblemente, cantidades equimolares de los reactivos 7.7 y 1.2 reaccionan en metanol acuoso a alrededor de 60°C en presencia de carbonato de potasio, por alrededor de 6 horas, para producir el aminoalcohol 7.8. El grupo protector carbobenciloxi (cbz) en el producto 7.8 se remueve para producir la amina libre 7.9. Los métodos para la remoción de grupos cbz se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Second Edition, p. 335. Los métodos incluyen hidrogenación catalítica e hidrólisis ácida o básica. Por ejemplo, la amina protegida por cbz 7.8 reacciona con hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo en un solvente orgánico o alcohólico acuoso, para producir la amina libre 7.9. Preferiblemente, el grupo cbz se remueve por la reacción de 7.8 con hidróxido de potasio en un alcohol tal como isopropanol a ca. 60°C para producir la amina 7.9. La amina 7.9 de esta manera obtenida se acila a continuación con un ácido carboxílico o derivado activado 1.5, usando las condiciones antes descritas para la conversión de la amina 1.4 en la amida 1.6 (Esquema de reacción 1), para producir el producto de amida final 7.10.
Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 7 describen la preparación de los compuestos 1 en donde X es S, y en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. El Esquema de reacción 8 ilustra la conversión de los compuestos 7.10 en el cual A es un precursor para el grupo enlace-P(O) (OR1^ en los compuestos 1. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo enlace-P(O) (OR1)2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 24-69) . Las reacciones ilustradas en los Esquemas de reacción 1-7 ilustran la preparación de los compuestos 1 en el cual A es cualquiera del grupo enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como, por ejemplo, OH, SH, NH, opcionalmente protegido como se describe a continuación. El Esquema de reacción 8 detalla la conversión de los compuestos 1 en el cual A es OH, SH, NH, como se describe a continuación, en los compuestos 1 en el cual A es el grupo enlace-P (O) (OR1)2- Los procedimientos para la conversión del grupo A en el grupo enlace-P (O) ) (OR1) 2 se describen a continuación, (Esquemas de reacción 24-G9) . En este y los ejemplos posteriores, la naturaleza del grupo éster de fosfonato puede variar, ya sea antes o después de la incorporación en el andamiaje, por medio de transformaciones químicas. La transformaciones, y los métodos por los cuales se realizan, se describen a continuación, (Esquema de reacción 54) Preparación de los intermediarios de fosfonato 2. El Esquema de reacción 9 describe un método para la preparación de los compuestos 2 en donde X es un enlace directo, y en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. En este procedimiento, la hidroximetil oxazolidinona 9.1, la preparación de la cual se describe a continuación, se convierte en un derivado activado, por ejemplo la 4-nitrobencensulfonato 9.2. Las condiciones para esta transformación son las mismas como aquellas antes descritas (Esquema de reacción 4) para la conversión del carbinol 4.1 en el nosilato 4.2. El éster activado 9.2 luego reacciona con la amina 1.2, bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente para la preparación de la amina 4.3 para producir la oxazolidinona amina 9.3. El grupo de oxazolidinona se hidroliza entonces por tratamiento con base alcohólica acuosa, para producir la amina primaria 4.4. Por ejemplo, la oxazolidinona 9.3 reacciona con hidróxido de sodio etanólico acuoso a temperatura de reflujo, como se describe en WO 9607642, para producir el producto de amina 9.4. El último compuesto luego se acopla con el ácido carboxílico 9.6, para producir la amida 9. 5. Las condiciones para la reacción de acoplamiento son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.6. Los esteres de fosfonato 2-6 que incorporan el grupo R6CO derivados formalmente de los ácidos carboxílicos descritos en la Cuadro 2c contienen un grupo carbamato. Varios métodos para la preparación de carbamatos se describen a continuación, (Esquema de reacción 55) El Esquema de reacción 10 ilustra un método alternativo para la preparación de los compuestos 2 en donde X es un enlace directo, y en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. En este procedimiento, el oxirano 10.1, la preparación del cual se describe a continuación, reacciona con la amina 1.2 para producir el aminoalcohol 10.2. La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como se describen arriba para la preparación del aminoalcohol 1.3. (Esquema de reacción 1). El grupo protector benciloxicarbonilo luego se elimina del producto 10.2 para producir la amina libre 10.3. Las condiciones para la reacción de desbencilacion son iguales a aquellas descritas para la desbencilacion del compuesto 1.3. La amina 10.3 luego se acopla con el ácido carboxílico 9.6 para producir la amida 9.5, al emplear las mismas condiciones como se describen arriba (Esquema de reacción 9) . 1 Los procedimientos ilustrados en los Esquemas de reacción 9 y 10 describen la preparación de los compuestos 9.5 en los cuales el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (0 1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH] , [SH]Br, como se describe a continuación. El Esquema de reacción 11 ilustra la conversión de los compuestos 9.5 en el cual A es un precursor para el grupo enlace- P(O) (OR1) 2 en los compuestos 2. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo enlace-P(O) (OR1)2 se ilustran a continuación,' (Esquemas de reacción 24-69) . Los Esquemas de reacción 12 y 13 describen la preparación de los compuestos 2 en los cuales X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 12, un tiofenol substituido 12.2, en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación, reacciona con éster de 2-benciloxicarbonilamino-2 - (2,2 -dimetil - [1,3] dioxolan-4 -il ) -etil del ácido metansulfónico 12.1, la preparación del cual se describe en J. Org . Chem, 2000,65, 1623, para producir el producto de desplazamiento 12.3. Las condiciones para la reacción son las mismas como se describe anteriormente para la preparación del tioéter 7.3. Los métodos para la preparación del tiofenol substituido 12.2 se describen a continuación, Esquemas de reacción 35-44. El producto de tioéter 12.3 luego se transforma, usando las series de reacciones descritas arriba, Esquema de reacción 7, para la conversión del tioéter 7.3 en la amina 7.9. Las condiciones empleadas para estas series de reacciones son las mismas como aquellas antes descritas, (Esquema de reacción 7) . La amina 12.4 luego reacciona con el ácido carboxílico o derivado activo del mismo, 9.6 para producir la amida 12.5. Las condiciones para la reacción son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación de la amida 9.5. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 12 describen la preparación de los compuestos 12.5 en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P (O) (OR1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. El Esquema de reacción 13 ilustra la conversión de los compuestos 12.5 en el cual A es un precursor para el grupo enlace-P(O) (0RX)2 en los compuestos 2. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo enlace-P(0) (0R1)2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 24-69) .
Esquema de reacción 11 9.S Esquema de reacción 12 12.5 3quema de reacción 12.5 2 Preparación de los intermediarios de fosfonato 3. Los Esquemas de reacción 14-16 describen la preparación de los ásteres de fosfonato 3 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 14, el oxirano 1.1, la preparación del cual se describe arriba, reacciona con la amina 14.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación, para producir la hidroxiamina 14.2. Las condiciones para la reacción son las mismas como se describe anteriormente para la preparación de la amina 1.3. Los métodos para la preparación de la amina 14.1 se describen a continuación, Esquemas de reacción 45- 48. El producto de hidroxiamina 14.2 luego se desprotege para producir la amina libre 14.3. Las condiciones para la reacción de desbencilación son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación de la amina 1.4. (Esquema de reacción 1) . La amina 14.3 luego se acopla con el ácido carboxílico o derivado activo del mismo, 9.6, para producir la amida 14.4, usando las condiciones antes descritas para la preparación de la amida 12.5. El Esquema de reacción 15 ilustra un método alternativo para la preparación de los ésteres de fosfonato 14.4. En esta secuencia de reacción, el 4-nitrobencensulfonato 4.2, la preparación del cual se describe arriba, (Esquema de reacción 4), reacciona con la amina 14.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br, como se describe a continuación, para producir la amina 15.1. La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente para la preparación de la amida 4.3. La porción oxazolidina presente en el producto luego se elimina, usando el procedimiento antes descrito para la conversión de la oxazolidina 4.3 en la hidroxiamina 4.4, para producir la hidroxiamina 15.2. El último compuesto luego se acopla, como se describe anteriormente, con el ácido carboxílico o derivado activo del mismo, 9.6, para producir la amida 14.4.
Los procedimientos ilustrados en los Esquemas de reacción 14 y 15 describen la preparación de los compuestos 14.4 en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. El Esquema de reacción 16 ilustra la conversión de los compuestos 14.4 en el cual A es un precursor para el grupo enlace-P(O) (OR1^ en los compuestos 3. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo enlace-P(O) (0R1)2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 24-69) . Los Esquemas de reacción 17 y 18 ilustra la preparación de los esteres de fosfonato 3 en el cual X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 17, el oxirano 7.7, la preparación del cual se describe arriba, (Esquema de reacción 7) reacciona con la amina 14.1. Las condiciones para la reacción de abertura del anillo son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación del a inoalcohol 7.8, (Esquema de reacción 7) . El grupo protector benciloxicarbonilo luego se elimina para producir la amina libre 17.2. Las condiciones para la reacción de desprotección son iguales a aquellas descritas para la conversión de la amina protegida 7.8 a la amina 7.9 (Esquema de reacción 7) . El producto de amina 17.2 luego se acopla con el ácido carboxílico o derivado activo del mismo, 9.6, usando las mismas condiciones como se describe anteriormente, para producir la amida 17.3. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 17 describen la preparación del compuesto 17.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P (O) (OR1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br, como se describe a continuación. El Esquema de reacción 18 ilustra la conversión de los compuestos 17.3 en el cual A es un precursor para el grupo enlace-P (O) (0R1)2 en los compuestos 3. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo enlace-P (O) (OR1) 2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 24-69) .
Esquema de reacción 14 14.4 Esquema de reacción 15 Esquema de reacción 16 14.4 Esquema de reacción 17 17.3 Esquema de reacción 18 17.3 Preparación de los intermediarios de fosfonato 4. El Esquema de reacción 19 ilustra un método para la preparación de los ésteres de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo. En esta secuencia de reacción, el oxirano 1.1, la preparación del cual se describe arriba (Esquema de reacción 2) reacciona con la decahidroisoquinolin amina 19.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace- P(O) (0^) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH] , [SH]Br, como se describe a continuación, para producir el producto de aminoalcohol 19.2. Las condiciones para la reacción de abertura del anillo son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación del aminoalcohol 1.3. La preparación de los derivados de decahidroisoquinolina 19.1 se describe a continuación, (Esquemas de reacción 48a-52) . El grupo protector cbz luego se elimina para producir la amina libre 19.3, usando las mismas condiciones como se describe anteriormente para la preparación de la amina 1.4, (Esquema de reacción 1) . La amina 19.3 luego se acopla con el ácido carboxílico o derivado activo del mismo, 9.6, usando las mismas condiciones como se describe anteriormente, para producir la amida 19.4. El Esquema de reacción 20 ilustra un método alternativo para la preparación de los intermediarios de fosfonato 19.4. En este procedimiento, el éster de 4 -nitrobencensulfonilo 4.2, la preparación del cual se describe arriba, (Esquema de reacción 4) reacciona con el derivado de decahidroisoquinolina 20.1, en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br, como se describe a continuación. Las condiciones de reacción para la reacción de desplazamiento son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación de la amina 4.3, (Esquema de reacción 4) .
La porción oxazolidinona presente en el producto 20.2 se hidroliza entonces, usando los procedimientos antes descritos (Esquema de reacción 4) para producir la amina libre 20.3. Este compuesto luego se acopla con el ácido carboxílico o derivado activo del mismo, 9.6, usando las mismas condiciones como se describen arriba, para producir el producto de amida 19.4. Los procedimientos ilustrados en los Esquemas de reacción 19 y 20 describen la preparación de los compuestos 19.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (0R1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br, como se describe a continuación. El Esquema de reacción 21 ilustra la conversión de los compuestos 19.4 en el cual A es un precursor para el grupo enlace-P(O) (OR1^ en los compuestos 4. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo enlace-P(O) (OR1)2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 24-69) . Los Esquemas de reacción 22 y 23 describen la preparación de los esteres de fosfonato 4 en el cual X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 22, el oxirano 7.7, preparado como se describe anteriormente (Esquema de reacción 7) reacciona con el derivado de decahidroisoquinolina 19.1, en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH] , [SH]Br, como se describe a continuación. La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente para la preparación de la amina 7.8, (Esquema de reacción 7) , para producir la hidroxiamina 22.1. El grupo protector cbz presente en el producto 22.1 luego se elimina, usando los mismos procedimientos como se describe anteriormente (Esquema de reacción 7) para producir la amina libre 22.2. Este material luego se acopla con el ácido carboxílico o derivado activo del mismo, 9.6 para producir la amida 22.3. La reacción de acoplamiento se realiza bajo las mismas condiciones como se describe previamente. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 22 describen la preparación de los compuestos 22.3 en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br , como se describe a continuación. El Esquema de reacción 23 ilustra la conversión de los compuestos 22.3 en el cual A es un precursor para el grupo enlace-P(O) (OR1)2 en los compuestos 4. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo enlace-P(O) (0R1)2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 24-69) .
Esquema de reacción 19 Esquema de reacción 20 Esquema de reacción 21 Esquema de reacción 22 Esquema de reacción 23 55 Esquema de reacción 24 Preparación de ácidos quinolin 2 -carboxílicos 1.7 que incorporan porciones fosfonato o precursores de este. La secuencia de reacción descrita en el Esquema de reacción 1 requiere el uso de un reactivo de ácido quinolin-2-carboxílico 1.7 en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br. Una variedad de ácidos quinolin-2 -carboxílicos apropiadamente substituidos están comercialmente disponibles o se describen en la literatura química. Por ejemplo, las preparaciones de ácidos 6-hidroxi, 6-amino y 6-bromoquinolin- 2 -carboxilicos se describen respectivamente en DE 3004370, J. Het. Chem. , 1989, 26, 929 y J. Labelled Comp. Radiopharm. , 1998, 41, 1103, y la preparación de ácido 7-aminoquinolin-2 - carboxílico se describe en J. Am. Chem. Soc . , 1987, 109, 620. Los ácidos quinolin-2 -carboxilicos apropiadamente substituidos también pueden prepararse por los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La síntesis de quinolinas diversamente substituidas se describe, por ejemplo, en Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol . 32, G. Jones, ed., Wiley, 1977, p. 93ff. Los ácidos quinolin-2-carboxílicos pueden prepararse por medio de la reacción Friedlander, la cual se describe en Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 4, R. C. Elderfield, ed. , Wiley, 1952, p. 204. El Esquema de reacción 24 ilustra la preparación de ácidos quinolin-2-carboxílicos por medio de la reacción Friedlander, y transformaciones adicionales de los productos obtenidos. En esta secuencia de reacción, el 2-aminobenzaldehído substituido 24.1 reacciona con un éster de alquil pirivato 24.2, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el éster quinolin-2-carboxílico substituido 24.3. La hidrólisis del éster, por ejemplo por el uso de una base acuosa, proporciona entonces el ácido carboxílico correspondiente 24.4. El producto de ácido carboxílico 24.4 en donde X es NH2 puede transformarse además en el correspondiente compuesto 24.6 en el cual Z es OH, SH o Br. Las transformaciones posteriores se efectúan por medio de la reacción de diazotización. La conversión de aminas aromáticas en los correspondientes fenoles y bromuros por medio de la reacción de diazotización se describe respectivamente en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, páginas 167 y 94; la conversión de aminas en los tioles correspondientes se describe en Sulfur Lett., 2000, 24, 123. La amina se convierte primero en la sal de diazonio por reacción con ácido nitroso. La sal de diazonio, preferiblemente el tetrafluoroborato de diazonio, se calienta entonces en solución acuosa, por ejemplo como se describe en Organic Functional Group Preparations , por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 83, para producir el correspondiente fenol 24.6, X = OH. Alternativamente, la sal de diazonio reacciona en solución acuosa con bromuro de cobre y bromuro de litio, como se describe en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 138, para producir el correspondiente compuesto de bromo, 24.6, Y = Br. Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio reacciona en solución de acetonitrilo con una resina de intercambio de ion de sulfhidrilo, como se describe en Sulfur Lett., 200,24, 123, para resultar el tiol 24.6, Y = SH. Opcionalmente, las reacciones de diazotización descritas arriba pueden llevarse a cabo en los ésteres carboxílicos 24.3 en lugar del ácido carboxílico 24.5. Por ejemplo, el 2 , 4 -diaminobenzaldehído 24.7 (Apin Chemicals) reacciona con un equivalente molar de piruvato de metilo 24.2 en metanol, en presencia de una base tal como piperidina, para producir el metil - 7 -aminoquinol in- 2 -carboxilato 24.8. La hidrólisis básica del producto, al emplear un equivalente molar de hidróxido de litio en metanol acuoso, luego produce el ácido carboxílico 24.9. El ácido carboxílico substituido con amino luego se convierte al tetrafluoroborato de diazonio 24.10 por reacción con nitrato de sodio y ácido tetrafluobórico . La sal de diazonio se calienta en solución acuosa para producir el ácido 7-hidroxiquinolin-2-carboxílico, 24.11, Z = OH. Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio se calienta en solución orgánica acuosa con un equivalente molar de bromuro de cobre y bromuro de litio, para producir el ácido 7-bromoquinolin-2-carboxílico 24.11, X = Br. Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio 24.10 reacciona en solución de acetonitrilo con la forma sulfhidrilo de una resina de intercambio de ion, como se describe en Sulfur Lett . , 2000, 24, 123, para preparar el ácido 7-mercaptoquinolin-2 -carboxílico 24.11, Z = SH.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 2 , 4 -diaminobenzaldehído 24.7, diferentes aminobenzaldehídos 24.1, los correspondientes ácidos quinolin-2 -carboxílieos substituidos con amino, hidroxi, bromo o mercapto 24.6 se obtienen. Los ácidos y ésteres quinolin carboxílicos diversamente substituidos pueden entonces transformarse, como se describe a continuación, (Esquemas de reacción 25-27) en derivados que contienen fosfonato . El Esquema de reacción 25 detalla la preparación de ácidos quinolin-2 -carboxílicos que incorporan una porción fosfonato unida al anillo quinolino por medio de un átomo de oxígeno o azufre. En este procedimiento, un éster quinolin-2 -carboxilato substituido con amino 25.1 se transforma, por medio de un procedimiento de diazotización como se describe anteriormente (Esquema de reacción 24) en el correspondiente fenol o tiol 25.2. El último compuesto luego reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 25.3, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, para producir el éster de fosfonato 25.4. La preparación de éteres aromáticos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, y en Advanced Organic Chemistry, Part B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4. El fenol o tiofenol y el componente de alcohol reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de un dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina, para producir el producto de tioéter 25.5. La hidrólisis básica del grupo éster, por ejemplo al emplear un equivalente molar de hidróxido de litio en metanol acuoso, luego produce el ácido carboxílico 25.6. Por ejemplo, el metil 6-amino-2-quinolin carboxilato 25.7, preparado como se describe en J. Het . Chem. , 1989, 26, 929, se convierte, por medio del procedimiento de diazotizacion descrito arriba, en metil 6-mercaptoquinolin-2-carboxilato 25.8. Este material reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 25.9 (Aldrich) en presencia de dietil azodicarboxilato y trifenilfosfina en solución de tetrahidrofurano, para producir el tioéter 25.10. La hidrólisis básica proporciona entonces el ácido carboxílico 25.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de metil 6-amino-2-quinolin carboxilato 25.7, diferentes esteres aminoquinolin carboxílicos 25.1,, y/o diferentes dialquil hidroximetilfosfonatos 25.9, los correspondientes productos de éster fosfonato 25.3 se obtienen. El Esquema de reacción 26 ilustra la preparación de' ácidos quinolin-2-carboxílicos que incorporan ésteres de fosfonato unidos al anillo quinolino por medio de una cadena de carbono saturada o no saturada. En esta secuencia de reacción, el éster quinolin carboxílico substituido con bromo 26.1 se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con un dialquil alquenilfosfonato 26.2. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) o catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. De esta manera, el acoplamiento Heck del compuesto bromo 26.1 y la olefina 26.2 proporciona el éster olefínico 26.3. La hidrólisis, por ejemplo por reacción con hidróxido de litio en metanol acuoso, o por tratamiento con esterasa de hígado porcino, luego produce el ácido carboxílico 26.4. Opcionalmente, el ácido carboxílico insaturado 26.4 puede reducirse para producir el análogo saturado 26.5. La reacción de reducción se puede efectuar químicamente, por ejemplo por el uso de diimida o diborano, como se describe en Comprehensive Organic Transformatíons , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 5. Por ejemplo, metil 7-bromoquinolin-2-carboxilato, 26.6, preparado como se describe en J. Labelled Comp . Radiopharm. , 1998, 41, 1103, reacciona en dimetilformamida a 60°C con un dialquíl vinilfosfonato 26.7 (Aldrich) en presencia de 2 %mol de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y trietilamina, para producir el producto acoplado 26.8. El producto luego reacciona con hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso para producir el ácido carboxílico 26.9. El último compuesto reacciona con diimida, preparada por hidrólisis básica de dietil azodicarboxilato , como se describe en Angew. Chem. Int. Ed., 4, 271, 1965, para producir el producto saturado 26.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de metil 6-bromo-2 -quinol nacarboxilato 26.6, diferentes esteres bromoquinolin carboxílieos 26.1 y/o diferentes dialquil alquenilfosfonatos 26.2, los productos de éster fosfonato correspondientes 26.4 y 26.5 se obtienen. El Esquema de reacción 27 detalla la preparación de ácidos quinolin-2 -carboxílicos 27.5 en el cual el grupo fosfonato se coloca por medio de un átomo de nitrógeno y una cadena de alquileno. En esta secuencia de reacción, el metil aminoquinolina-2-carboxilato 27.1 reacciona con un aldehido de fosfonato 27.2 bajo condiciones de aminación reductora, para producir el producto de aminoalquilo 27.3. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p 421, y en Advanced Organic Chemistry, Part B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 269. En este procedimiento, el componente de amina y el componente aldehido o cetona reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidruro de díísobutilaluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Le is, tal como tetraisopropóxido de titanio, como se describe en J. Org. Chem. , 55, 2552, 1990. El producto de éster 27.4 se hidroliza entonces para producir el ácido carboxílico libre 27.5. Por ejemplo, el metil 7-aminoquinolin-2 -carboxilato 27.6, preparado como se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 1987, 109, 620, reacciona con un dialquil formilmetilfosfonato 27.7 (Aurora) en solución de metanol en presencia de borohidruro de sodio, para producir el producto alquilado 27.8. El éster se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido carboxílico 27.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del formilmetil fosfonato 27.2, diferentes formilalquil fosfonatos, y/o diferentes aminoquinolinas 27.1, los productos correspondientes 27.5 se obtienen.
Esquema de reacción 25 Método HO(CH2)nP(0)(OR1)2 Esquema de reacción 26 Esquema de reacción 27 Esquema de reacción 28 Esquema de reacción 29 29.5 29.6 56 Preparación de derivados de fenilalanina 9.1 y 10.1 que incorporan porciones fosfonato o precursores de este. El Esquema de reacción 28 ilustra la preparación del derivado de hidroximetil oxazolidina 9.1, en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br. En esta secuencia de reacción, la fenilalanina substituida 28.1, en la cual A es como se define arriba, se transforma, por medio de los intermediarios 28.2-28. 9, en el producto hidroximetilo 9.1. Las condiciones de reacción para cada etapa en la secuencia son iguales a aquellas descritas para la etapa correspondiente que se muestra en el esquema de reacción 5. La conversión del substituyente A en el grupo enlace-P(0)(OR1)2 puede efectuarse en cualquier etapa conveniente en la secuencia de reacción, o después de que el reactivo 9.1 se ha incorporado en los intermediarios 9.5 (Esquema de reacción 9) . Los ejemplos específicos de la preparación del reactivo de hidroximetil oxazolidinona 9.1 se muestran abajo, (Esquemas de reacción 30-31) . El esquema de reacción 29 ilustra la preparación del intermediario de oxirano 10.1, en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo enlace-P (O) (OR1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br. En esta secuencia de reacción, la fenilalanina substituida 29.1, en donde A es como se define arriba, se transforma, por medio de los intermediarios 29.2-29. 6, en el oxirano 10.1. Las condiciones de reacción para cada etapa en la secuencia son iguales a aquellas descritas para la etapa correspondiente que se muestra en el esquema de reacción 2. La conversión del substituyente A en el grupo enlace-P (O) (OR1) 2 puede efectuarse en cualquier etapa conveniente en la secuencia de reacción, o después de que el reactivo 10.1 se ha incorporado en los intermediarios 9.5 (Esquema de reacción 10). Los ejemplos específicos de la preparación del reactivo de oxirano 10.1 se muestran abajo, (Esquemas de reacción 32-34) . El esquema de reacción 30 detalla la preparación de hidroximetiloxazolidinonas 30.9 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este procedimiento, una fenilalanina substituida con bromo 30.1 se convierte, usando la serie de reacciones ilustrada en el Esquema de reacción 28, en la bromofeniloxazolidinona 30.2. El compuesto de bromofenilo luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio (0), con un dialquil fosfito 30.3, para producir el producto de fosfonato 30.4. La reacción entre bromuro de arilo y dialquil fosfitos para producir fosfonatos de arilo se describe en Synthesis, 56,1981, y en J. Med. Chem. , 1992,35, 1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como tolueno o xileno, a alrededor de 100°C, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio y una base orgánica terciaria tal como trietilamina . El substituyente carbometoxi en el éster de fosfonato resultante 30.4 luego se reduce con borohidruro de sodio para el correspondiente derivado de hidroximetilo 30.5, usando el procedimiento antes descrito (Esquema de reacción 28) Por ejemplo, 3 -bromofenilalanina 30.6, preparado como se describe en Pept. Res., 1990, 3, 176, se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 28, en el éster de metilo del ácido 4- (3 -bromo-bencil) -2-oxo-oxazolidin-5-carboxílico 30.7. Este compuesto luego se acopla con un dialquil fosfito 30.3, en solución de tolueno a reflujo, en presencia de una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) y trietilamina, para producir el éster de fosfonato 30.8. El substituyente carbometoxi luego se reduce con borohidruro de sodio, como se describe anteriormente, para producir el producto hidroximetilo 30.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromofenilalanina 30.6 diferentes bromofenilalaninas 30.1 y/o diferentes dialquil fosfitos 30.3, los productos correspondientes 30.5 se obtienen. El esquema de reacción 31 ilustra la preparación de hidroximetil oxazolidinonas que contienen fosfonato 31.9 y 31.12 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono. En esta secuencia de reacciones, una fenilalanina substituida con hidroxi o tio 31.1 se convierte en el éster de bencilo 31.2 por medio de una reacción de esterificación catalizada por ácido convencional. El grupo hidroxilo o mercapto se protege entonces. La protección de los grupos fenil hidroxilo y tiol se describe, respectivamente, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 10, y p. 277. Por ejemplo, los substituyentes tiol e hidroxilo pueden protegerse como grupos trialquilsililoxi . Los grupos trialquilsililo se introducen por la reacción del fenol o tiofenol con un clorotrialquilsilano y una base tal como imidazol, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 10, p. 68-86. Alternativamente, los substituyentes tiol pueden protegerse por conversión a tioéteres de tert-butilo o adamantilo, o tioéteres de 4-metoxibencilo, preparados por la reacción entre el tiol y 4-metoxicloruro de bencilo en presencia de hidróxido de amonio, como se describe en Bull . Chem. Soc . Jpn. , 37, 433, 1974. El éster protegido 31.3 luego reacciona con anhídrido ftálico, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 28) para producir la ftalimida 31.4. El éster de bencilo luego se elimina, por ejemplo por hidrogenación catalítica o por tratamiento con una base acuosa, para producir el ácido carboxílico 31.5. Este compuesto se transforma, por medio de las series de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 28, en la carbometoxi oxazolidinona 31.6, usando en cada etapa las mismas condiciones como se describen arriba (Esquema de reacción 28) . El grupo OH o SH protegido luego se desprotege. La deprotección de fenoles y tiofenoles se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. Por ejemplo, los éteres o tioéteres de trialquilsililo pueden desprotegerse por tratamiento con un fluoruro de tetraalquilamonio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, como se describe en J. Am Chem. Soc . , 94, 6190, 1972. Los tioéteres de tert-butilo o adamantilo pueden convertirse a los tioles correspondientes por tratamiento con trifluoroacetato mercúrico en ácido acético acuoso a temperatura ambientes, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. El fenol o tiol resultante 31.7 luego reacciona con un hidroxialquil fosfonato 31.20 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 25) , para producir el éter o tioéter 31.8. El último compuesto luego se reduce con borohidruro de sodio, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 28) para producir el análogo de hidroximetilo 31.9. Alternativamente, el fenol o tiofenol 31.7 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 31.10 para producir el producto de alquilación 31.11. La reacción de alquilación se realiza en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, acetonitrilo y similares, opcionalmente en presencia de yoduro de potasio, y en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o cesio, o una base orgánica tal como diazabiciclononeno o dimetilaminopiridina . El producto de éter o tioéter luego se reduce con borohidruro de sodio para producir el compuesto de hidroximetilo 31.12. Por ejemplo, 3 -hidroxifenilalanina 31.13 (Fluka) se convierte en el éster de bencilo 31.14 por medio de una reacción de esterificación catalizada en ácido convencional. El éster luego reacciona con tert-butilclorodimetilsilano e imidazol en dimetilformamida, para producir el éter de sililo 31.15. El éter protegido luego reacciona con anhídrido ftálico, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 28) para producir el compuesto protegido por ftalimido 31.16. La hidrólisis básica, por ejemplo por reacción con hidróxido de litio en metanol acuoso, luego resulta en el ácido carboxílico 31.1.7. Este compuesto luego se transforma, por medio de las series de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 28, en la oxazolidinona substituida en carbometoxi 31.18. El grupo protegido por sililo luego se elimina por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, para producir el fenol 31.19. El último compuesto reacciona con un dialquil hidroximetil fosfonato 31.20 dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina, por medio de la reacción de Mitsonobu, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 25) para producir el éter fenólico 31.21. El grupo carbometoxi luego se reduce por reacción con borohidruro de sodio, como se describe anteriormente, para producir el carbinol 31.22. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -hidroxifenilalanina 31.13, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 31.1, y/o diferentes dialquil hidroxialquil fosfonatos 31.20, los productos correspondientes 31.9 se obtienen. Como un ejemplo adicional de los métodos ilustrados en el Esquema de reacción 31, la 4-mercaptofenilalanina 31.23, preparada como se describe en J. Amer. Chem. Soc. , 1997, 119, 7173, se convierte en el éster de bencilo 31.24 por medio de una reacción de esterificación catalizada en ácido convencional . El grupo mercapto se protege entonces por conversión al grupo S-adamantilo, por reacción con 1- adamantanol y ácido trifluoroacético a temperatura ambiente como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. El grupo amino luego se convierte al grupo ftalimido como se describe anteriormente, y la porción éster se hidroliza con una base acuosa para producir el ácido carboxílico 31.27. El último compuesto luego se transforma, por medio de las series de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 28, en la carbometoxi oxazolidinona 31.28. El grupo protector adamantilo luego se elimina por tratamiento del tioéter 31.28 con acetato mercúrico en ácido trifluoroacético a 0°C, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978, para producir el tiol 31.29. El tiol luego reacciona con un equivalente molar de un dialquil bromoetilfosfonato 31.30, (Aldrich) y carbonato de cesio en dimetilformamida a 70°C, para producir el producto de tioéter 31.31. El grupo carbometoxi luego se reduce con borohidruro de sodio, como se describe anteriormente, para preparar el carbinol 31.32. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4-mercaptofenilalanina 31.23, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 31.10, y/o diferentes dialquil bromoalquil fosfonatos 31.10, los productos correspondientes 31.12 se obtienen. El Esquema de reacción 32 ilustra la preparación de derivados de fenilalanina 32.3 en donde el grupo fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este procedimiento, una fenilalanina substituida con bromo 32.1 se convierte, por medio ' de las series de reacciones que se muestran en el esquema de reacción 29 en el oxirano 32.2. Este compuesto luego se acopla con un dialquil fosfito 30.3, en presencia de un catalizador de paladio (0) y una base orgánica, para producir el oxiran fosfonato 32.3. La reacción de acoplamiento se efectúa bajo las mismas condiciones previamente descritas, (Esquema de reacción 30) .
Por ejemplo, la 3 -bromofenilalanina 32.4, preparada como se describe en Pept . Res., 1990,3, 176, se convierte, como se describe anteriormente, en el oxirano 32.5. Este compuesto reacciona, en solución de tolueno a temperatura de reflujo, con un dialquil fosfonato 30.3, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y trietilamina para producir el éster de fosfonato 32.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4-bromofenilalanina 32.4, diferentes fenilalaninas substituidas con bromo 32.1, y/o diferentes dialquil fosfitos 30.3, los productos correspondientes 32.3 se obtienen. El esquema de reacción 33 detalla la preparación de compuestos 33.4 en donde el grupo fosfonato se coloca al anillo fenilo por medio de una porción estireno. En esta secuencia de reacción, la fenilalanina substituida con vinilo 33.1 se convierte, por medio de las series de reacciones que se muestran en el esquema de reacción 29, en el oxirano 33.2. Este compuesto luego se acopla con un dialquil bromofenilfosfonato 33.3, al emplear las condiciones de la reacción de Heck, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 26) para producir el producto acoplado 33.4. Por ejemplo, la 4-vinilfenilalanina 33.5, preparada como se describe en EP 206460, se convierte, como se describe anteriormente, en el oxirano 33.6. Este compuesto luego se acopla con un dialquil 4 -bromofenilfosfonato 33.7, preparado como se describe en J. Chem. Soc . Perkin Trans., 1977, 2, 789, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) como catalizador, para producir el éster de fosfonato 33.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de -vinilfenilalanina 33.5, diferentes fenilalaninas substituidas con vinilo .33.1, y/o diferentes dialquil bromofenilfosfonatos 33.3, los productos correspondientes 33.4 se obtienen. El Esquema de reacción 34 detalla la preparación de derivados substituidos con vinilo de fenilalanina en donde la porción fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno que incorpora un heteroátomo. En este procedimiento, la fenilalanina substituida con hidroximetilo 34.1 se convierte en el éster de metilo protegido por cbz 34.2, usando los procedimientos antes descritos (Esquema de reacción 29) . El producto 34.2 luego se convierte al compuesto substituido con halometilo 34.3. Por ejemplo, el carbinol 34.2 se trata con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, como se describe en J. Amer. Chem. Soc, 108, 1035, 1986 para producir el producto 34.3 en donde Z es Br. El compuesto bromo luego reacciona con un alquilfosfonato substituido con hetero terminalmente dialquilo 34.4. La reacción se ejecuta en presencia de una base, la naturaleza de la cual depende de la naturaleza del substituyente X. Por ejemplo, si X es SH, NH2 o NHalquilo, una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como diazabiciclononeno o dimetilaminopiridina, puede emplearse. Si X es OH, una base fuerte tal como hexametildisililazida de litio o similar puede emplearse. La reacción de condensación proporciona el éster substituido con fosfonato 34.5, el cual se hidroliza para producir el ácido carboxílico 34.6. El último compuesto, por medio de la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 29, se transforma entonces en el epóxido 34.7. Por ejemplo, el derivado de fenilalanina substituido con 4 -hidroximetilo protegido 34.9, obtenido de la 4 -hidroximetil fenilalanina 34.8, la preparación de la cual se describe en Syn. Comm. , 1998, 28, 4279, se convierte en el derivado de bromo 34.10, como se describe anteriormente. El producto luego reacciona con un dialquil 2-aminoetil fosfonato 34.11, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000, 65, 676, en presencia de carbonato de cesio en dimetilformamida a temperatura ambiente, para producir el producto de amina 34.12. El último compuesto luego se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 29, en el epóxido 34.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes carbinoles 34.1 en lugar del carbinol 34.8, y/o diferentes fosfonatos 34.4, los productos correspondientes 34.7 se obtienen.
Esquema de reacción 30 Método Ejemplo Esquema de reacción 31 Método Br<CH2)„P(0)(OR1)2 31.10 Esquema de reacción 31 Ejemplo 1 Esquema de reacción 31 Ejemplo 2 Esquema de reacción 32 Método Esquema de reacción 33 Método 33.5 33.6 33.7 33.8 58 Esquema de reacción 34 Método Ejemplo 34.8 34.9 34.10 O (R1OJ2P(OXCHaí2 í¾ (R10)2P(0)(CH2)2NH- 3 11 «.i* 34.13 34.14 Preparación de tiofenoles 12.2 que incorporan grupos fosfonato . El esquema de reacción 35 ilustra la preparación de tiofenoles en donde la porción fosfonato se coloca directamente al anillo aromático. En este procedimiento, el tiofenol substituido con halo 35.1 se somete a un procedimiento de protección apropiado. La protección de tiofenoles se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p 277ff. El compuesto protegido 35.2 luego se acopla, bajo la influencia de un catalizador de metal de transición, con un dialquil fosfito 30.3, para producir el producto 35.3. El producto luego se desprotege para producir el tiofenol libre 35.4. Los grupos protectores apropiados para este procedimiento incluyen grupos alquilo tal como trifenilmetilo y similares. Se emplean catalizadores de paladio (O) , y la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como benceno, tolueno y similares, como se describe en J. Med. Chem. , 35, 1371, 1992. Preferiblemente, el 3-bromotiofenol 35.5 se protege por la conversión al derivado de 9-fluorenilmetilo 35.6, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 284, y el producto reacciona en tolueno con un dialquil fosfito en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y trietilamina, para producir el producto 35.7. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso en presencia de un co- solvente orgánico, como se describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1501, 1986, da entonces el tiol 35.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 35.5, diferentes compuestos bromo 35.2, y/o diferentes fosfonatos 30.3, se obtienen los tioles correspondientes 35.4. El Esquema de reacción 36 ilustra un método alternativo para obtener tiofenoles con un grupo fosfonato directamente unido. En este procedimiento, un tiofenol substituido con halo apropiadamente protegido 36.2 se metaliza, por ejemplo por reacción con magnesio o por transmetalación con un reactivo de alquilitio, para producir el derivado metilado 36.3. El último compuesto reacciona con un fosfato de halodialquilo 36.4, seguido por desprotección como se describe previamente, para producir el producto 36.5. Por ejemplo, el 4 -bromotiofenol 36.7 se convierte en el derivado de S-trifenilmetil (tritil) 36.8, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. . Wuts, Wiley, 1991, pp . 287. El producto se convierte en el derivado de litio 36.9 por reacción con butillitio en un solvente etéreo a baja temperatura, y el compuesto de litio resultante reacciona con un dialquil clorodietil fosfito 36.10 para producir el fosfonato 36.11. La remoción del grupo tritílo, por ejemplo, por tratamiento con ácido clorhídrico diluido en ácido acético, como se describe en J. Org. Chem. , 31, 1118, 1966, luego resulta en el tiol 36.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 36.7, diferentes compuestos halo 36.2, y/o diferentes halo dialquil fosfitos 36.4, se obtienen los tioles correspondientes 36.6. El Esquema de reacción 37 ilustra la preparación de tiofenoles substituidos con fosfonato en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono. En este procedimiento, un tiofenol substituido con metilo apropiadamente protegido 37.1 se somete a bromación de radical libre para producir el producto de bromometilo 37.1a. Este compuesto reacciona con un dialquil fosfito de sodio 37.2 o un trialquil fosfito, para dar el producto de desplazamiento o recolocación 37.3, el cual con la desprotección resulta en los tiofenoles 37.4. Por ejemplo, el 2-metiltiofenol 37.5 se protege por la conversión al derivado de benzoilo 37.6, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 298. El producto reacciona con N-bromosuccinimida en acetato de etilo para producir el producto de bromometilo 37.7. Este material reacciona con un dialquil fosfito de sodio 37.2, como se describe en J. Med. Chem., 35, 1371, 1992, para producir el producto 37.8.
Alternativamente, el compuesto de bromometilo 37.7 puede convertirse al fosfonato 37.8 por medio de la reacción de Arbuzov, por ejemplo como se describe en Handb. Organophosphorus Chem. , 1992, 115. En este procedimiento, el compuesto de bromometilo 37.7 se calienta con un trialquil fosfato PCOR1^ a ca. 100°C para producir el fosfonato 37.8. La desprotección de 37.8, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso, como se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 85, 1337, 1963, luego resulta en el tiol 37.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto de bromometilo 37.7, diferentes compuestos de bromometilo 37.2, se obtienen los tioles correspondientes 37.4. El Esquema de reacción 38 ilustra la preparación de tiofenoles que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno o azufre. En este procedimiento, un tiofenol substituido con hidroxi o tio apropiadamente substituido 38.1 reacciona con un dialquil hidroxialquilfosfonato 38.2 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, por ejemplo como se describe en Org. React . , 1992,42, 335, para producir el producto acoplado 38.3. La desprotección luego produce los productos enlazados a O- o S 38.4. Por ejemplo, el substrato 3 -hidroxitiofenol , 38.5, se convierte en el éter monotritilo 38.6, por reacción con un equivalente de cloruro de tritilo, como se describe anteriormente. Este compuesto reacciona con dietil azodicarboxilato, trifenil fosfina y un dialquil 1-hidroximetil fosfonato 38.7 en benceno, como se describe en Synthesis, 4,327, 1998, para producir el compuesto de éter 38.8. La remoción del grupo protector tritilo, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiofenol 38.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 38.5, diferentes fenoles o tiofenoles 38.1, y/o diferentes fosfonatos 38.2, se obtienen los tioles correspondientes 38.4. El Esquema de reacción 39 ilustra la preparación de tiofenoles 39.4 que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno, azufre o nitrógeno. En este procedimiento, un tiofenol substituido por O, S o N apropiadamente protegido 39.1 reacciona con un éster activado, por ejemplo el trifluorometansulfonato 39.2, de un dialquil hidroxialquil fosfonato, para producir el producto acoplado 39.3. La desprotección luego resulta en el tiol 39.4. Por ejemplo, el -metilaminotiofenol 39.5, reacciona con un equivalente de cloruro de acetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. uts, Wiley, 1991, pp. 298, para producir el producto 39.6. Este material luego reacciona con, por ejemplo, un dialquil trifluorometansulfonilmetil fosfonato 39.7, la preparación del cual se describe en Tet . Lett . , 1986, 27, 1477, para producir el producto de desplazamiento 39.8. Preferiblemente, cantidades equimolares del fosfonato 39.7 y la amina 39.6 reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como diclorometano, en presencia de una base tal como 2,6- lutidina, a temperaturas ambiente, para producir el producto de fosfonato 39.8. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de sodio acuoso diluido durante dos minutos, como se describe en J. Amer. Chem. Soc, 85, 1337, 1963, luego resulta en el tiofenol 39.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la tiamina 39.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 39.1, y/o diferentes fosfonatos 39.2, se obtienen los productos correspondientes 39.4. El esquema de reacción 40 ilustra la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono múltiple, al emplear la reacción de desplazamiento nucleofílico en un dialquil bromoalquil fosfonato 40.2. En este procedimiento, el tiofenil substituido con hidroxi, tio o amino, apropiadamente protegido 40.1 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 40.2 para producir el producto 40.3. La desprotección luego resulta en el tiofenol libre 40.4.
Por ejemplo, el 3-hidroxitiofenol 40.5 se convierte en el compuesto S-tritilo 40.6, como se describe anteriormente. Este compuesto luego reacciona con, por ejemplo, el dialquil 4-bromobutil fosfonato 40.7, la síntesis de la cual se describe en Synthesis, 1994, 9, 909. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, a alrededor de 50°C para producir el producto de éter 40.8. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 40.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 40.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 40.1, y/o diferentes fosfonatos 40.2, se obtienen los productos correspondientes 40.4. El Esquema de reacción 41 detalla la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de cadenas de carbono insaturadas y saturadas. El enlace de cadena de carbono se forma por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, en donde un fosfonato olefínico 41.2 se acopla con un compuesto de bromo aromático 41.1. La desprotección, o hidrogenación del enlace doble seguido por la desprotección, proporciona respectivamente el fosfonato insaturado 41.4, o el análogo saturado 41.6.
Por ejemplo, el 3 -bromotiofenol se convierte en el derivado S-Fm 41.7, como se describe anteriormente, y este compuesto reacciona con dietil 1-butenil fosfonato 41.8, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1996, 39, 949, en presencia de un catalizador de paladio (II) , por ejemplo, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) , como se describe en J. Med. Chem, 1992, 35, 1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de trietilamina, a alrededor de 100°C para producir el producto acoplado 41.9. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 41.10. Opcionalmente, el fosfonato insaturado inicialmente formado 41.9 puede someterse a hidrogenación catalítica, usando, por ejemplo, paladio sobre carbono como catalizador, para producir el producto saturado 41.11, el cual con la desprotección resulta en el tiol 41.12.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 41.7, diferentes compuestos bromo 41.1, y/o diferentes fosfonatos 41.2, se obtienen los productos correspondientes 41.4 y 41.6 El Esquema de reacción 42 ilustra la preparación de un éster de fosfonato enlazado por arilo 42.4 por medio de una reacción de acoplamiento catalizada por paladio (0) o paladio (II) entre un bromobenceno y un ácido fenilborónico, como se describe en Comprehensive Organic Transformations , por R. C.
Larock, VCH, 1989, p. 57. El ácido fenilborónico substituido con azufre 42.1 se obtiene por medio de la secuencia de metalación-boronación aplicada a un tiofenol substituido con bromo protegido, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. , 49, 5237, 1984. Una reacción de acoplamiento luego resulta en el producto de diarilo 42.3 el cual se desprotege para producir el tiol 42.4. Por ejemplo, la protección de 4 -bromotiofenol por reacción con tert-butilclorodimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. Wuts, iley, 1991, p. 297, seguido por metalación con butillitio y boronación, como se describe en J. Organomet . Chem., 1999,581, 82, proporciona el boronato 42.5. Este material reacciona con dietil 4 -bromofenilfosfonato 42.6, la preparación del cual se describe en J. Chem. Soc . , Perkin Trans., 1977, 2, 789, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base inorgánica tal como carbonato de sodio, para producir el producto acoplado 42.7. La desprotección, por ejemplo por el uso de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano anhidro, luego produce el tiol 42.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del boronato 42.5, diferentes boronatos 42.1, y/o diferentes fosfonatos 42.2, se obtienen los productos correspondientes 42.4.
El Esquema de reacción 43 detalla la preparación de dialquil fosfonatos en donde la porción fosfonato se enlaza al grupo tiofenil por medio de una cadena que incorpora un anillo aromático o heteroaromátíco . En este procedimiento, un tiofenol substituido por 0, S o N apropiadamente protegido 43.1 reacciona con un aril o heteroarilfosfonato substituido con dialquil bromometilo 43.2, preparado, por ejemplo, por medio de una reacción Arbuzov entre cantidades equimolares de un compuesto bis (bromo-metil) substituido aromático y un trialquil fosfito. El producto de reacción 43.3 luego se desprotege para resultar el tiol 43.4. Por ejemplo, el 1,4-dimercaptobenceno se convierte en el éster monobenzoilo 43.5 por reacción con un equivalente molar de cloruro de benzoilo, en presencia de una base tal como piridina. El tiol monoprotegido 43.5 luego reacciona con, por ejemplo dietil 4- (bromometil) fenilfosfonato, 43.6, la preparación del cual se describe en Tetrahedron, 1998, 54, 9341. La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a alrededor de 50°C. El producto de tioéter 43.7 así obtenido se desprotege, como se describe anteriormente, para resultar el tiol 43.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiofenol 43.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 43.1, y/o diferentes fosfonatos 43.2, se obtienen los productos correspondientes 43.4.
El Esquema de reacción 44 ilustra la preparación de tiofenoles que contienen fosfonato en donde la cadena de fosfonato unida forma un anillo con la porción tiofenol . En este procedimiento, un tiofenol apropiadamente protegido 44.1, por ejemplo una indolina (en la cual X-Y es (CH2)2), un indol (X-Y es CH=CH) o una tetrahidroquinolina (X-Y es (CH2)3) reacciona con un dialquil trifluorometanosul foniloximetil fosfonato 44.2, en presencia de una base orgánica o inorgánica, en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida, para producir el áster de fosfonato 44.3. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 44.4. La preparación de indolinas substituidas con tio se describe en EP 209751. Los índoles, indolinas y tetrahidroquinolinas substituidos con tio también se pueden obtener a partir de los correspondiente compuestos substituidos con hidroxi, por ejemplo por recolocación térmica de los esteres de dimetiltiocarbamoilo , como se describe en J. Org . Chem. , 31, 3980, 1966. La preparación de Índoles substituidos con hidroxi se describe en Syn. , 1994, 10, 1018; preparación de indolinas substituidas con hidroxi se describe en Tet. Lett., 1986,27, 4565, y la preparación de tetrahidroquinolinas substituidas con hidroxi se describe en J. Het . Chem., 1991, 28, 1517, y en J. Med. Chem., 1979,22, 599. Los Índoles, indolinas y tetrahidroquinol inas substituidos con tio también se pueden obtener a partir de los correspondientes compuestos amino y bromo, respectivamente por diazotización, como se describe en Sulfur Letters, 2000, 24, 123, o por la reacción del organolitio derivado o derivado de magnesio con azufre, como se describe en Comprehensive Organic Punctional Group Preparations , A. R. Katritzky et al, eds , Pergamon, 1995, Vol . 2, p 707. Por ejemplo, el 2,3-dihidro-lH-indol-5-tiol , 44.5, la preparación del cual se describe en EP 209751, se convierte en el éster de benzoilo 44.6, como se describe anteriormente, y el éster luego reacciona con el triflato 44.7, usando las condiciones antes descritas para la preparación de 39.8, (Esquema de reacción 39, para producir el fosfonato 44.8. La desprotección, por ejemplo por reacción con amoniaco acuoso diluido, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 44.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 44.5, diferentes tíoles 44.1, y/o diferentes triflates 44.2, se obtienen los productos correspondientes 44.4.
Esquema de reacción 35 Método Ejemplo 9- fluorenilmetil Esquema de reacción 36 Método Ejemplo 36.7 36.8 36.9 36.11 36.12 Esquema de reacción 37 Método Esquema de reacción 38 Método R1)2 Ejemplo Esquema de reacción 39 Método [SH1 TfOCHRP(0){OR<)2 FSH] SH XCHñP(0)(OR1)2 XCHRP(0)(OR1)2 39.1 XsO,S, NH, Nalquilo 39-3 39.4 Ejemplo Esquema de reacción 40 Método 40.1 X=0,S,NH, N alquilo 40.3 40.4 Ejemplo 40.5 40.6 "n-tiifenilmetilo 40.8 40.9 Esquema de reacción 41 Método 41.1 41.4 Esquema de reacción 42 Ejemplo Esquema de reacción 43 Ejemplo Ph 43.5 43.7 3.8 Esquema de reacción 44 Método u a¾ 44.1 44.3 44.4 X-Y= (CH2)2>3;CH=CH Preparación de derivados de tert-butilamina que incorporan grupos fosfonato. El Esquema de reacción 45 describe la preparación de tert -butilaminas en donde la porción fosfonato se coloca directamente al grupo tert-butil. Un bromuro de 2,2-dimetil-2 -aminoetil apro iadamente protegido 45.1 reacciona con un trialquil fosfito 45.2, bajo las condiciones de la reacción de Arbuzov, como se describe anteriormente, para producir el fosfonato 45.3, el cual luego se desprotege como se describe previamente para dar 45.4 Por ejemplo, el derivado cbz del bromuro de 2,2-dimetil-2 -aminoetil 45.6, se calienta con un trialquil fosfito a ca 150°C para producir el producto 45.7. La desprotección, como se describe previamente, luego resulta en la amina libre 45.8.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes fosfitos trisubstituidos , se obtienen las correspondientes aminas 45.4. El esquema de reacción 46 ilustra la preparación de esteres de fosfonato unidos a la tert butilamina por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono. Un alcohol o tiol opcionalmente protegido 46.1 reacciona con un bromoalquilfosfonato 46.2, para producir el producto de desplazamiento 46.3. La desprotección, si es necesaria, luego produce la amina 46.4. Por ejemplo, el derivado cbz de 2-amino-2,2-dimetiletanol 46.5 reacciona con un dialquil 4-bromobutil fosfonato 46.6, preparado como se describe en Synthesis, 1994, 9, 909, en dimetilformamida que contiene carbonato de potasio y yoduro de potasio, a ca 60°C para producir el fosfonato 46.7. La desprotección luego resulta en la amina libre 46.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes alcoholes o tioles 46.1, y/o diferentes bromoalquilfosfonatos 46.2, se obtienen los productos correspondientes 46.4. El Esquema de reacción 47 describe la preparación de derivados de fosfonato tert butilamina enlazados por carbono, en donde la cadena de carbono puede estar saturada o insaturada. En el procedimiento, el derivado acetilénico terminal de tert-butilamina 47.1 reacciona, bajo condiciones básicas, con un dialquil clorofosfito 47.2, como se describe anteriormente en la preparación de 36.5, (Esquema de reacción 36). El producto acoplado 47.3 se desprotege para producir la amina 47.4. La hidrogenación catalítica parcial o completa de este compuesto proporciona los productos olefinaicos y saturados 47.5 y 47.6 respectivamente. Por ejemplo, el 2-amino-2-metilprop-l-ino 47.7, la preparación de la cual se describe en WO 9320804, se convierte en el derivado de N-ftalimido 47.8, por reacción con anhídrido ftálico, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. uts, Wiley, 1991, pp . 358. Este compuesto reacciona con diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano a -78°C. El anión resultante luego reacciona con un dialquil clorofosfito 47.2 para producir el fosfonato 47.9. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con hidrazina, como se describe en J. Org. Chem. , 43, 2320, 1978, luego resulta en la amina libre 47.10. La hidrogenación catalítica parcial, por ejemplo usando catalizador Lindlar, como se describe en Reagents for Organic Synthesis, por L. F. Fieser y M. Fieser, Volume 1, p 566, produce el fosfonato olefínico 47.11, e hidrogenación catalítica convencional, como se describe en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y . Karo, Academic Press, 1968, p3. por ejemplo usando paladio sobre carbono al 5% como catalizador, proporciona el fosfonato saturado 47.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes aminas acetilénicas 47.1, y/o diferentes dialquil halofosfitos, se obtienen los productos correspondientes 47.4, 47.5 y 47.6. El Esquema de reacción 48 ilustra la preparación de un tert butilamina fosfonato en donde la porción fosfonato se coloca por medio de una amina cíclica. En este método, una amina cíclica substituida con aminoetilo 48.1 reacciona con una cantidad limitada de un bromoalquil fosfonato 48.2, usando, por ejemplo, las condiciones descritas arriba para la preparación de 40.3, (Esquema de reacción 40) para producir el producto de desplazamiento 48.3. Por ejemplo, la 3- (1-amino-l-metil) etilpirrolidina 48.4, la preparación de la cual se describe en Chem. Pharm. Bull . , 1994, 42, 1442, reacciona con un dialquil 4-bromobutil fosfonato 48.5, preparado como se describe en Synthesis, 1994, 9, 909, para producir el producto de desplazamiento 48.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes aminas cíclicas 48.1, y/o diferentes bromoalquilfosfonatos 48.2, se obtienen los productos correspondientes 48.3.
Esquema de reacción 45 Método Ejemplo Esquema de reacción 46 Método X= 0, S 46_3 46.1 e Me u MXY-(CH2)nP(0)(OR1)2 H2N X 46.4 Ej emplo 46.5 46.7 46.8 Esquema de reacción 47 Me Me Me Me H2N (CH2)n+2— P{0)(OR )2 — H2N^(CH2)n-==— P(O)(0R1)2 47.6 47.5 Ej emplo Me Me . Me Me H2N ,P(0)(OR1)2 ^-P(0)(OR^)2 H2N' 47.12 47.11 Esquema de reacción 48 Método 48.3 48.1 Ejemplo 48.6 48.4 Preparación de decahidroquinolinas con porciones fosfonato en la posición 6. El Esquema de reacción 48a ilustra los métodos para la síntesis de intermediarios para la preparación de decahidroquinolinas con porciones fosfonato en la posición 6. Dos métodos para la preparación del intermediario 48a.4 se muestran. En la primer ruta, la 2-hidroxi-6-metilfenilalanina 48a.1, la preparación de la cual se describe en J. Med . Chem., 1969, 12, 1028, se convierte en el derivado protegido 48a.2. Por ejemplo, el ácido carboxílico se transforma primero en el éster de bencilo, y el producto reacciona con anhídrido acético en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para producir el producto 48a.2, en donde R es bencilo. Este compuesto reacciona con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosuccinimida, para efectuar la bromación bencíclica y proporcionar el producto 48a.3. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, acetato de etilo o tetracloruro de carbono, a reflujo. El compuesto bromado 48a.3 se trata entonces con ácido, por ejemplo ácido clorhídrico diluido, para efectuar la hidrólisis y ciclización para producir la tetrahidroisoguinol ina 48a.4, en donde R es bencilo. Alternativamente, la tetrahidroisoquinol ina 48a.4 puede obtenerse de 2 -hidroxifenilalanina 48a.5, la preparación de la cual se describe en Can. J. Bioch. , 1971, 49, 877. Este compuesto se somete a las condiciones de la reacción Pietet - Spengler , por ejemplo como se describe en Chem. Rev. , 1995, 95, 1797. Típicamente, el substrato 48a.5 reacciona con formaldehído acuoso, o un equivalente tal como paraformaldehído o dimetoximetano , en presencia de ácido clorhídrico, por ejemplo como se describe en J. Med. Chem., 1986, 29, 784, para producir el producto de tetrahidroisoquinolina 48a.4, en donde R es H. La hidrogenación catalítica del último compuesto, usando, por ejemplo, platino como catalizador, como se describe en J. Amer. Chem. Soc. , 69, 1250, 1947, o usando rodio en alúmina como catalizador, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 4446, da entonces la decahidroi soquinol ina substituida con hidroxi 48a.6. La reducción también puede realizarse electroquímicamente, como se describe en Trans SAEST 1984, 19, 189. Por ejemplo, la tetrahidroisoquinolina 48a.4 se somete a hidrogenación en un solvente alcohólico, en presencia de un ácido mineral diluido tal como ácido clorhídrico, y rodio en alúmina al 5% como catalizador. La presión de hidrogenación es ca . 750 psi (52.72 Kg/cm2), y la reacción se lleva a cabo a ca 50°C, para producir la decahidroisoquinol ina 48a.6. La protección de los grupos carboxilo y NH presente en 48a.6 por ejemplo por conversión del ácido carboxílico en el éster de tricloroetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 240, y la conversión del NH en el grupo N-cbz, como se describe anteriormente, seguido por oxidación, usando, por ejemplo, clorocromato de piridinio y similares, como se describe en Reagents for Organic Synthesis, por L. F. Fieser y M. Fieser, Volume 6, p. 498, proporciona la cetona protegida 48a.9, en donde R es tricloroet ilo y Ri es cbz . La reducción de la cetona, por ejemplo por el uso de borohidruro de sodio, como se describe en J. Amer. Chem. Soc, 88 , 2811 , 1966, o hidruro de litio tri-terciario butil aluminio, como se describe en J. Amer. Chem. Soc., 80, 5372, 1958, luego resulta en el alcohol 48a.10. Por ejemplo, la cetona se reduce por tratamiento con borohidruro de sodio en un solvente alcohólico tal como isopropanol, a temperatura ambiente, para producir el alcohol 48a. 10. El alcohol 48a.6 puede convertirse al tiol 48a.13 y la amina 48a.14, por medio de reacciones de desplazamiento con nucleófilos apropiados, con inversión de estereoquímica. Por ejemplo, el alcohol 48a. 6 pueden convertirse a un éster activado tal como el trifluorometanoéster de sulfonilo o el éster de metansul fonato 48a.7, por tratamiento con cloruro de metansul foni 1 o y una base. El mesilato 48a.7 se trata entonces con un nucleófilo de azufre, por ejemplo tioacetato de potasio, como se describe en Tet . Lett. , 1992,4099, o tiofosfato de sodio, como se describe en Acta Chem. Scand. , 1960, 1980, para efectuar el desplazamiento del mesilato, seguido por la hidrólisis básica suave, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso, para resultar el tiol 48a.13. Por ejemplo, el mesilato 48a.7 reacciona con un equivalente molar de tioacetato de sodio en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimet i 1 formamida , a temperatura ambiente, para producir el tioacetato 48a.12, en donde R es COCH3. El producto se trata entonces con, una base suave tal como, por ejemplo, amoniaco acuoso, en presencia de un co-solvente orgánico tal como etanol, a temperatura ambiente, para resultar el tiol 48a.13. El mesilato 48a.7 puede tratarse con un nucleófilo de nitrógeno, por ejemplo ftalimida de sodio o bis (trimetilsilil ) amida de sodio, como se describe en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, p. 399, seguido por desprotección como se describe previamente, para producir la amina 48 .14. Por ejemplo, el mesilato 48a.7 reacciona, como se describe en Angew . Chem. Int. Ed . , 7, 919, 1968, con un equivalente molar de ftalimida de potasio, en un solvente bipolar aprótico, tal como, por ejemplo, dimet i 1 formamida , a temperatura ambiente, para producir el producto de desplazamiento 48a.8, en donde NR Rb es ftalimido. La remoción del grupo ftalimido, por ejemplo, por tratamiento con una solución alcohólica de hidrazina a temperatura ambiente, como se describe en J. Org . Chem., 38, 3034, 1973, luego produce la amina 48a.14. La aplicación de los procedimientos descritos arriba para la conversión del ß-carbinol 48a.6 al a-tiol 48a.13 y la a-amina 48a.14 también se pueden aplicar al a-carbinol 48a.10, para de esta manera producir el p-tiol y ß-amina, 48a.11.
El Esquema de reacción 49 ilustra la preparación de compuestos en los cuales la porción fosfonato se enlaza a la decahidroisoquinolina por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono. En este procedimiento, un alcohol, tiol o amina 49.1 reaccionan con un bromoalquil fosfonato 49.2, bajo las condiciones antes descritas para la preparación del fosfonato 40.3 (Esquema de reacción 40), para producir el producto de desplazamiento 49.3. La remoción del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la R4NH amida y desprotección en N, como se describe a continuación, (Esquema de reacción 53) luego produce la amina 49.8. Por ejemplo, el compuesto 49.5, en donde el grupo del ácido carboxílico se protege como el éster de tricloroetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 240, y la amina se protege como el grupo cbz, reacciona con un dialquil 3-bromopropilfosfonato, 49.6, la preparación del cual se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 2000,122, 1554 para producir el producto de desplazamiento 49.7. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la R4NH amida y desprotección en N, como se describe a continuación, (Esquema de reacción 53) luego produce la amina 49.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del a-tiol 49.5, los alcoholes, tioles o aminas 48a.6, 48a.10, 48a.11, 48a.13, 48a.14, de cualquier orientación o ß, se obtienen los productos correspondientes 49.4, en la cual la orientación de la cadena lateral es' igual como aquella de los precursores O, N o S. El esquema de reacción 50 ilustra la preparación de fosfonatos enlazados a la porción decahidroisoquinolina por medio de un átomo de nitrógeno y una cadena de carbono. Los compuestos se preparan por medio de un procedimiento de aminación reductora, por ejemplo como se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, p. 421. En este procedimiento, la aminas 48a.14 ó 48a.11 reaccionan con un aldehido de fosfonato 50.1, en presencia de un agente reductor, para producir la amina alquilada 50.2. La desprotección del grupo áster, seguido por la conversión del ácido a la amida R4NH y desprotección en N, como se describe a continuación, (Esquema de reacción 53) luego produce la amina 50.3. Por ejemplo, el compuesto amino protegido 48a.14 reacciona con un dialquil formilfosfonato 50.4, la preparación del cual se describe en la Patente E.U.A. No. 3,784,590, en presencia de cianoborohidruro de sodio, y un solvente orgánico polar tal como ácido acético etanólico, como se describe en Org. Prep . Proc . Int., 11,201, 1979, para dar la amina fosfonato 50.5. La desprotección del grupo éster, seguida por la conversión del ácido a la amida R4NH y desprotección en N, como se describe a continuación, (Esquema de reacción 53) luego produce la amina 50.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la -amina 48a.14, el isómero ß, 48a.11 y/o diferentes aldehidos 50.1, se obtienen los productos correspondientes 50.3, en donde la orientación de la cadena lateral es igual como aquella del precursor de amina. El esquema de reacción 51 detalla la preparación de una decahidroisoquinolina fosfonato en donde la porción fosfonato se enlaza por medio de un átomo de azufre y una cadena de carbono . En este procedimiento, un tiol fosfonato 51.2 reacciona con un mesilato 51.1, para efectuar el desplazamiento del grupo mesilato con inversión de estereoquímica, para producir el producto de tioéter 51.3. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la tert.butil amina y desprotección en N, como se describe a continuación, (Esquema de reacción 53) luego produce la amina 51.4. Por ejemplo, el mesilato protegido 51.5 reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil 2-mercaptoetil fosfonato 51.6, la preparación del cual se describe en Aust . J. Chem. , 43, 1123, 1990. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como etanol, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, a temperatura ambiente, para producir el tio éter fosfonato 51.7. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la tert.butil amida y desprotección en N, como se describe a continuación, (Esquema de reacción 53) luego produce la amina 51.8 al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fosfonato 51.6, diferentes fosfonatos 51.2, se obtienen los productos correspondientes 51.4. El esquema de reacción 52 ilustra la preparación de decahidroisoquinolina fosfonatos 52.4 en donde el grupo fosfonato se enlazó por medio de un anillo aromático o heteroaromático . Los compuestos se preparan por medio de una reacción de desplazamiento entre substratos substituidos con hidroxi, tio o amino 52.1 y un fosfonato substituido con bromometilo 52.2. La reacción se efectúa en un solvente aprótico en presencia de una base de una fuerza adecuada, dependiendo de la naturaleza del reactivo 52.1. Si X es S o NH, una base orgánica o inorgánica débil tal como trietilamina o carbonato de potasio puede emplearse. Si X es O, una base fuerte tal como hidruro de sodio o hexametildisililazida de litio es requerida. La reacción de desplazamiento proporciona los compuestos éter, tioéter o amina 52.3. La desprotección del grupo éster, seguida por la conversión del ácido a la amida R H y desprotección en N, como se describe a continuación, (Esquema de reacción 53) luego produce la amina 52.4. Por ejemplo, el alcohol protegido 52.5 reacciona a temperatura ambiente con un dialquil 3-bromometil fenilmetilfosfonato 52.6, la preparación del cual se describe arriba, (Esquema de reacción 43) . La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dioxano o dimetilformamida . La solución de carbinol se trata con un equivalente de una base fuerte, tal como, por ejemplo, hexametildisililazida de litio, y a la mezcla resultante se agregó un equivalente molar del bromometil fosfonato 52.6, para producir el producto 52.7. La desprotección del grupo áster, seguido por la conversión del ácido a la amida R4NH y desprotección en N, como se describe a continuación, (Esquema de reacción 53) luego produce la amina 52.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ß-carbinol 52.5, diferentes carbinoles, tioles o aminas 52.1, de cualquier a o ß orientación, y/o diferentes fosfonatos 52.2, en lugar del fosfonato 52.6, se obtienen los productos correspondientes 52.4 en donde la orientación de la cadena lateral es igual como aquella del material de partida 52.1. Los esquemas de reacción 49-52 ilustran la preparación de áster de decahidroisoquinolina que incorpora un grupo fosfonato enlazados al núcleo decahidroisoquinolina.
El Esquema de reacción 53 ilustra la conversión del último grupo de los compuestos 53.1 (en donde el grupo B se enlaza -P(0)(OR1)2 o substituyentes precursores protegidos opcionalmente de los mismos, tal como, por ejemplo, OH, SH, NH2) a las amidas RNH correspondientes 53.5. Como se muestra en el esquema de reacción 53, los compuestos del éster 53.1 se desprotegen para formar el ácido carboxílico correspondiente 53.2. Los métodos empleados para la desprotección son elegidos basados en la naturaleza del grupo protector R, la naturaleza del grupo protector N R2, y la naturaleza del substituyente en la posición 6. Por ejemplo, si R es tricloroetilo, el grupo éster se remueve por tratamiento con zinc en ácido acético, como se describe en J. Araer. Chem. Soc. , 88,852, 1966. La conversión del ácido carboxílico 53.2 a la amida R4NH 53.4 luego se completó por la reacción del ácido carboxílico, o un derivado activado del mismo, con la amina R4NH2 53.3 para producir la amida 53.4, usando las condiciones antes descritas para la preparación de la amida 1.6. Desprotección del grupo NR2; como se describe anteriormente, luego resulta en la amina libre 53.5.
Esquema de reacción 48a. Los intermediarios para la preparación de deca idroisoquinolinas que contienen fosfonato. 48a.14 48a.8 Esquema de reacción 49 Esquema de reacción 50 Método Esquema de reacción 51 Método Ejemplo 51.8 Esquema de reacción 52 Método Ejemplo 52.4 Esquema de reacción 53 O 1 R-eníace-f OR ~ - R-enlace-fíP-OR1 OR1 OH P A O R-enlace_#-ORf - ». R.en!ace-f£-OR1 <_>H OR1 54.2 S4.1 rv enlace- P 5 /P * OH OH Interconversiones de los fosfonatos R-enlace-P (0) (OR1) 2 R-enlace-P(O) (OR1) (OH) y R-enlace-P (O) (0H)2. Los esquemas de reacción 1-69 describen las preparaciones de ásteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P (0) (OR1^, en donde el grupos R1, las estructuras de las cuales se definen en la cuadro 1, pueden ser el mismo o diferente. Los grupos R1 se colocan a un éster de fosfonato 1-6, o a precursores de este, pueden cambiarse usando transformaciones químicas establecidas. Las reacciones interconversiones de fosfonatos se ilustran en el esquema de reacción 54. El grupo R en el esquema de reacción 54 representa la subestructura a la cual el substituyente enlace P (0) (0R1)2 se coloca ya sea en los compuestos 1-6 o en precursores de este. El grupo R1 puede cambiarse, usando los procedimientos descritos a continuación, ya sea en los compuestos precursores, o en los ésteres 1-6. Los métodos empleados para dar la transformación de fosfonato depende en la naturaleza del substituyente R1. La preparación e hidrólisis de ésteres de fosfonato se describe en Organic Phosphorus Compuestos, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff. La conversión de un fosfonato diéster 54.1 en el fosfonato monoéster 54.2 correspondiente (esquema de reacción 54, reacción 1) se cumplió por un número de métodos. Por ejemplo, el éster 54.1 en donde R1 es un grupo aralquilo tal como bencilo, pueden convertirse en el compuesto monoéster 54.2 por reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem. , 1995, 60, 2946. La reacción se efectúa en un solvente de hidrocarburo inerte tal como tolueno o xileno, a alrededor de 110°C. La conversión del diéster 54.1 en donde R1 es un grupo arilo tal como fenilo, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster 54.2 se puede efectuar por tratamiento del éster 54.1 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrof rano acuoso. El fosfonato diéster 54.1 en donde uno de los grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, pueden convertirse a los monoésteres 54.2 en donde R1 es alquilo por hidrogenación, por ejemplo usando un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en donde ambos de los grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, pueden convertirse a el monoéster 54.2 en donde R1 es alquenilo, por tratamiento con clorotris (trifenilfosfina) rodio (catalizador ilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclooctano, por ejemplo al usar el procedimiento descrito en J. Org . Chem. , 38 3224 1973 por el desdoblamiento de alil carboxilatos . La conversión de un diéster de fosfonato 54.1 o un monoéster de fosfonato 54.2 en el ácido fosfónico 54.3 correspondiente (esquema de reacción 54, reacciones 2 y 3) puede efectuarse por la reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo, como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm. , 739, 1979. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis (trimetilsilil ) trifluoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato 54.2 en donde 1 es aralquilo tal como bencilo, puede convertirse al ácido fosfónico correspondiente 54.3 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato 54.2 en donde R1 es alquenilo tal como, por ejemplo, alilo, pueden convertirse al ácidos fosfónico 54.3 por reacción con el catalizador Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en 15% de acetonitrilo acuoso, o en etanol acuoso, por ejemplo usando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. La hidrogenólisis catalizada en paladio de esteres de fosfonato 54.1 en donde R1 es bencilo se describe en J. Org. Chem., 24, 434, 1959. La hidrogenólisis catalizada en platino de esteres de fosfonato 54.1 en donde R1 es fenilo se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 78, 2336, 1956. La conversión de un monoéster de fosfonato 54.2 en un diéster de fosfonato 54.1 (esquema de reacción 54, reacción 4) en donde el grupo R1 recientemente introducido es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo se puede efectuar por un número de reacciones en donde el substrato 54.2 reacciona con un compuesto hidroxi R^OH, en presencia de un agente de acoplamiento. Conforme a los agentes de acoplamiento son aquellos empleados para la preparación de ésteres de carboxilato, y incluyen una carbodiimída tal como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción preferiblemente se conduce en una solvente orgánico básico tal como piridina, o (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (PYBOP, Sigma) , en cuyo caso la reacción se efectúa en un solvente polar tal como dimetilformamida, en la presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina, en presencia de una triaril fosfina tal como trifenilfosfina. Alternativamente, la conversión del monoéster de fosfonato 54.2 al diéster 54.1 se puede efectuar por el uso de la reacción de Mitsonobu, como se describe anteriormente (esquema de reacción 25) . El substrato reacciona con el compuesto hidroxi í^OH, en presencia de dietil azodicarboxilato y una triarilfosfina tal como trifenil fosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 54.2 se puede transformar en el diéster de fosfonato 54.1, en el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, por la reacción del monoéster con el haluro R^Br, en donde R1 es como alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Al ernativamente, el monoéster de fosfonato se puede transformar en el diéster de fosfonato en 2 etapas de procedimiento. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato 54.2 se transforma en el cloro análogo RP (O) (OR1) Cl por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compuestos, G. M. Kosolapoff, L. aeir, eds, iley, 1976, p. 17, y así se obtiene el producto RP (O) (OR1) Cl luego reacciona con el compuesto hidroxi R^OH, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el diéster de fosfonato 54.1. Un ácido fosfónico R-enlace-P (0) (OH) 2 se puede transformar en un monoéster de fosfonato RP(0) (OR1) (OH) (esquema de reacción 54, Reacción 5) por medio de los métodos descritos arriba para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P (O) (OR1) 2 54.1 , excepto que solamente se usó una proporción molar del componente R^H o R^r se emplearon. Un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (OH) 2 54.3 se puede transformar en un diéster de fosfonato R-enlace-P (O) (0R1)2 54.1 (esquema de reacción 54, reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R^OH, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfos ina. La reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 54.3 se pueden transformar en ésteres fosfónicos 54.1 en donde R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento al emplear, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida en piridina a 70°C. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 54.3 se puede transformar en esteres fosfónicos 54.1 en donde R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácido fosfónico reacciona con el bromuro de alquenilo R^Br en un solvente orgánico polar tal como una solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para producir el éster fosfónico 54.1.
Esquema de reacción 55 Reacción general ROCOLv R'NH2 ROH- OCONHR' 55.1 55.2 55.3 55.4 Ejemplos (1> (2) (3) (4) (5) (R"02)C=0 (6) ROH- ROCOR" ROCONHR' 55.5 55.14 55.15 55.3 55.7 R'NHa (7) ROH- ROCOCI - ROCON3 ROCONHR* 55.5 55.6 55.16 55.3 55.7 R'NHCOCI (8) ROH- ROCONHR' 55.5 55.17 55.7 R'NCO O) ROH- ROCONHR' 55-5 55.18 55.7 R'NHg (10) ROH- ROCONHR' 55.5 55.7 55.19 55.20 55.21 55.22 55.23 55.24 Preparación de los esteres de fosfonato 1-6 que incorpora las porciones carbamato. Los ésteres de fosfonato 1-6 en donde el grupo R6C0 se deriva formalmente de los sintones del ácido carboxílico C39-C49 como se muestra en la cuadro 2c, que contiene una porción carbamato. La preparación de carbamatos se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol . 6, p. 416ff, y en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff. Esquema de reacción 55 ilustra diversos métodos por los cuales el carbamato enlazado se puede sintetizar. Como se muestra en el esquema de reacción 55, en la reacción general se generan carbamatos, un carbinol 55.1 se convierte en el derivado activado 55.2 en donde Lv es un grupo de partida tal como halo, imidazolilo, benztriazolilo y similares, como se describe a continuación. El derivado activado 55.2 luego reacciona con una amina 55.3, para producir el producto de carbamato 55.4. Los ejemplos 1-7 en el esquema de reacción 55 describe los métodos por los cuales la reacción general se puede efectuar. Los ejemplos 8-10 ilustran alternativamente los métodos para la preparación de carbamatos. Esquema de reacción 55, el ejemplo 1 ilustra la preparación de carbamatos al emplear un derivado de cloroformilo del carbinol 55.5. En este procedimiento, el carbinol 55.5 reacciona con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a alrededor de 0°C, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol . 3, 167, 1965, o con un reactivo equivalente tal como triclorometoxi cloroformiato, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988, para producir el cloroformiato 55.6. El último compuesto luego reacciona con el componente de amina 55.3, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el carbamato 55.7. Por ejemplo, el compuesto cloroformilo 55.6 reacciona con la amina 55.3 en una solvente de agua miscible tal como tetrahidrofurano, en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, para producir el carbamato 55.7. Alternativamente, la reacción se realiza en diclorometano en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina . Esquema de reacción 55, el ejemplo 2 detalla la reacción del compuesto de cloroformiato 55.6 con imidazol, 55.7, para producir el imidazoluro 55.8. El producto de imidazoluro luego reacciona con la amina 55.3 para producir el carbamato 55.7. La preparación del imidazoluro se efectúa en un solvente aprótíco tal como diclorometano a 0°C, y la preparación del carbamato se efectúa en un solvente similar a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina, como se describe en J. Med. Chem., 1989, 32, 357. El Esquema de reacción 55, ejemplo 3, detalla la reacción del cloroformiato 55.6 con un compuesto de hidroxilo activado R"OH, para producir la mezcla del carbonato de éster 55.10. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como éter o diclorometano, en presencia de una base tal como diciclohexilamina o trietilamina . El componente hidroxilo R"OH se selecciona del grupo de compuestos 55.19-55.24 que se muestran en el esquema de reacción 55, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R"OH es hidroxibenzt iazol 55.19, N-hidroxisuccinimida 55.20, o pentaclorofenol , 55.21, la mezcla de carbonato 55.10 se obtiene por la reacción del cloroformiato con el compuesto hidroxilo en un solvente etéreo en presencia de diciclohexilamina, como se describe en Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Una reacción similar en la cual el componente R"OH es pentafluorofenol 55.22 o 2-hidroxipiridina 55.23 pueden ejecutarse en un solvente etéreo en presencia de trietilamina, como se describe en Syn., 1986, 303, y Chem . Ber. 118,468, 1985.
El Esquema de reacción 55 ejemplo 4 ilustra la preparación de carbamatos en donde un alquiloxicarbonilímidazol 55.8 se emplea. En este procedimiento, un carbinol 55.5 reacciona con una cantidad equimolar de carbonil diimídazoi 55.11 para preparar el intermediario 55.8. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano. El aciloxiimidazol 55.8 luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 55.7. La reacción se efectúa en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, como se describe en Tet . Lett., 42,2001, 5227, para producir el carbamato 55.7. El Esquema de reacción 55, ejemplo 5 ilustra la preparación de carbamatos por medio de un intermediario alcoxicarbonilbenztriazol 55.13. En este procedimiento, un carbinol ROH reacciona a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de carbonil benztriazol 55.12, para producir el producto alcoxicarbonilo 55.13. La reacción se efectúa en un solvente orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina, como se describe en Syn. , 1977, 704. Este producto luego reacciona con la amina R'MH2 para producir el carbamato 55.7. La reacción se lleva a cabo en tolueno o etanol, a temperatura ambiente hasta alrededor de 80 °C como se describe en Syn., 1977, 704. Esquema de reacción 55, ejemplo 6 ilustra la preparación de carbamatos en donde un carbonato (R"0)2CO, 55.14, reacciona con un carbinol 55.5 para producir el intermediario alquiloxicarbonilo intermediario 55.15. El último reactivo luego reacciona con la amina R'NH2 para producir el carbamato 55.7. El procedimiento en donde el reactivo 55.15 se derivó de hidroxibenztriazol 55.19 se describe en Synthesis, 1993, 908; el procedimiento en donde el reactivo 55.15 se derivó de N-hidroxisuccinimida 55.20 se describe en Tet . Lett . , 1992, 2781; el procedimiento en donde el reactivo 55.15 se derivó de 2-hidroxipiridina 55.23 se describe en Tet. Lett., 1991, 4251; el procedimiento en donde el reactivo 55.15 se derivó de 4-nitrofenol 55.24 se describe en Syn. 1993,103. La reacción entre cantidades equimolares del carbinol ROH y el carbonato 55.14 se efectúa en un solvente orgánico inerte a temperatura ambiente. Esquema de reacción 55, Ejemplo 7 ilustra la preparación de carbamatos de ácidas de alcoxicarbonilo 55.16. en este procedimiento, un alquil cloroformíato 55.6 reacciona con una azida, por ejemplo azida de sodio, para producir la azida de alcoxicarbonilo 55.16. El último compuesto luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 55.7. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido, por ejemplo como se describe en Syn., 1982, 404. Esquema de reacción 55, ejemplo 8 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y el derivado de cloroformólo de una amina. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el carbamato 55.7. Esquema de reacción 55, ejemplo 9 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y un isocianato 55.18. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como éter o diclorometano y similares, para producir el carbamato 55.7. Esquema de reacción 55, ejemplo 10 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y una amina R'NH2. En este procedimiento, el cual se describe en Chem. Lett . 1972, 373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, y selenio. El monóxido de carbono se pasó a través de la solución y la reacción procedió para producir el carbamato 55.7.
Preparación de los intermediarios de fosfonato 5 y 6 con porciones fosfonato incorporadas en el grupo R6CO0H y R2NHCH(R3) CONHR4. Las transformaciones químicas descritas en los esquemas de reacción 1-55 ilustran la preparación de los compuestos 1-4 en donde la porción de éster de fosfonato se enlaza a la subestructura de quinolin-2 -carboxilato , (esquemas de reacción 1-8) , la porción de fenilalanina o tiofenol (esquemas de reacción 9-13) , la porción de tert-butilamina (esquemas de reacción 14-18) y la porción de decahidroisoquinolina (esquemas de reacción 19-22) . Los diversos métodos químicos empleados en la presente (esquemas de reacción 25-69) para la preparación de los grupos fosfonato pueden, con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, ser aplicados a la introducción de los grupos de éster de fosfonato en los compuestos R6COOH, como se define en las cuadros 3a, 3b y 3C, y en los compuestos R2NHCH (R3) CONHR4 como se define en la cuadro 2. Por ejemplo, los esquemas de reacción 56-61 ilustran la preparación de análogos que contienen fosfonato del ácido fenoxiacético C8 (cuadro 3a) , los esquemas de reacción 62-65 ilustran la preparación de análogos que contienen fosfonato del ácido carboxilico C4, los esquemas de reacción 66-69 ilustran la preparación de análogos que contienen fosfonato de la amina A12 (cuadro 2) , y los esquemas de reacción 70-75 ilustran la preparación de análogos que contienen fosfonato del ácido carboxílico C38. Los análogos que contienen fosfonato resultante R6aCOOH y R2aNHCH (R3a) CONHR4 pueden luego, usar los procedimientos antes descritos, se emplean en la preparación de los compuestos 5 y 6. Los procedimientos requeridos para la introducción de los análogos que contienen fosfonato R6aCOOH y R2NHCH (R3a) CONHR4 son iguales a aquellas descritas para introducción de las porciones R6CO y R2NHCH (R3) CONHR4.
Preparación de los ácidos dimetilfenoxiaceticos que incorpora porciones fosfonato. El esquema de reacción 56 ilustra 2 alternativas de los cuales los ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiaceticos que portan porciones fosfonato pueden ser preparadas. El grupo fosfonato se puede introducir en la porción 2 , 6-dimetilfenol , seguido por el enlace del grupo del ácido acético, o el grupo fosfonato se pueden introducir en un intermediario del ácido 2 , 6-dimetilfenoxiacético preformado. En la primera secuencia, un substituyente 2 , 6-dimetilfenol 56.1, en donde el substituyente B es un precursor para el grupo enlace-P(O) (OR1)2, y en donde el hidroxilo fenólico puede o no puede ser protegido, dependiendo de las reacciones puede ser protegido, se convierte en un compuesto que contiene fosfonato 56.2. Los métodos para la conversión del substituyente B en el grupo enlace-P(O) (0R1)2 son descritos en los esquemas de reacción 25-69. El grupo hidroxilo fenólico protegido presente en el fosfonato que contiene el producto 56.2 luego se desprotege, usando los métodos abajo descritos, para producir el fenol 56.3. El producto fenólico 56.3 luego se transforma en el ácido fenoxiacético correspondiente 56.4, en 2 etapas de procedimiento. En la primera etapa, el fenol 56.3 reacciona con un éster del ácido bromoacético 56.5, en donde R es un grupo alquilo o un grupo protector. Los métodos para la protección de los ácidos carboxílico se describen en los grupos protectores en la síntesis orgánica, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 224ff. La alquilacion de fenoles para producir ésteres fenólicos se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, by R. C. Larock, VCH, 1989, p. 446ff. Típicamente, el fenol y el agente de alquilacion reaccionan juntos en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, diazabiciclononeno, (DBN) o carbonato de potasio, en un solvente orgánico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida o acetonitrilo . Preferiblemente, las cantidades equimolares del fenol 56.3 y etil bromoacetato reaccionan juntos en presencia de carbonato de cesio, en dioxano a temperatura de reflujo, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,914,332, para producir el éster 56.6. El éster 56.6 así obtenido se hidroliza entonces para producir el ácido carboxílico 56.4. Los métodos usados por esta reacción depende en la naturaleza del grupo R. Si R es un grupo alquilo tal como metilo, la hidrólisis se puede efectuar por tratamiento del éster con una base alcohólica acuosa o acuosa por el uso de una enzima de esterasa tal como esterasa de hígado porcino. Si R es un grupo protector, los métodos para la hidrólisis se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 224ff. Preferiblemente, el producto de éster 56.6 en donde R es etilo se hidroliza al ácido carboxílico 56.4 por reacción con hidróxido de litio en metanol acuoso a temperatura ambiente, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,914, 332. Alternativamente, un substituyente apropiado 2,6-dimetilfenol 56.7, en donde el substituyente B es un precursor para el grupo enlace-P(O) (OR1)2, se transforma en el éster fenoxiacético 56.8 correspondiente. Las condiciones empleadas para la reacción de alquilación son similares a aquellas antes descritas para la conversión del fenol 56.3 en el éster 56.6. El éster fenólico 56.8 luego se convierte, por transformación del grupo B en el grupo enlace-P(O) (OR1) 2 seguido por la hidrólisis del éster, en el ácido carboxílico 56.4. El grupo B el cual se presenta en el éster 56.4 puede ser transformadas en el grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 ya sea antes o después de la hidrólisis de la porción éster en el grupo de ácido carboxílico, dependiendo de la naturaleza de las transformaciones químicas requeridas. Los esquemas de reacción 56-61 ilustran la preparación de los ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacético que incorpora los grupos éster de fosfonato. Los procedimientos mostrados también se pueden aplicar a la preparación de ácidos de ásteres fenoxiacéticos 56.8, con, si es apropiado, las modificaciones hechas de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. El esquema de reacción 57 ilustra la preparación de ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos que incorpora un éster de fosfonato el cual se coloca al grupo fenólico por medio de una cadena de carbono que incorpora un átomo de nitrógeno. Los compuestos 57.4 se obtienen por medio de reacción de alquilación reductiva entre un 2, 6-dimetilfenol aldehido 57.1 y un éster de fosfonato aminoalquilo 57.2. La preparación de las aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p. 421. En este procedimiento, el componente de amina 57.2 y el componente de aldehido 57.1 reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, para producir el producto de amina 57.3. El producto de aminación 57.3 luego se convierte al compuesto del ácido fenoxiacético 57.4, usando la alquilación y los procedimientos de hidrólisis del éster descritos arriba\ (esquema de reacción 56) Por ejemplo, cantidades equimolares de 4 -hidroxi-3 , 5 -dimetilbenzaldehído 57.5 (Aldrich) y un dialquil aminoetil fosfonato 57.6, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000, 65, 676, reaccionan juntos en presencia de cianoborohidruro de sodio y ácido acético, como se describe, por ejemplo, en J. Amer. Chem. Soc . , 91,3996, 1969, para producir el producto de amina 57.3. El producto luego se convierte al ácido acético 57.8, como se describe anteriormente. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del aldehido 57.5, diferentes aldehidos 57.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 57.2, los productos correspondientes 57.4 se obtienen. En este y los ejemplos posteriores, la naturaleza del grupo éster de fosfonato puede variar, ya sea antes o después de la incorporación en el andamiaje, por medio de transformaciones químicas. La transformaciones, y los métodos por los cuales se realizan, se describen arriba (esquema de reacción 54) . Esquema de reacción 58 detalla la preparación de 2,6-dimetilfenoles que incorpora un grupo fosfonato enlazados al anillo fenilo por medio de una cadena de alquileno saturada o insaturada. En este procedimiento, un bromo-substituido 2,6- dimetilphenol 58.1 opcionalmente protegido se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con un dialquil alquenil fosfonato 58.2. El acoplamiento de bromuros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador paladio (O) o paladio (2) . Siguiendo la reacción de acoplamiento, el producto 58.3 se convierte, usando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 56) en el ácido fenoxiacético correspondiente 58.4. Alternativamente, el producto olefínico 58.3 se reduce para producir el derivado 2 , 6-dimetilfenol 58.5 saturado. Los métodos para la reducción de enlaces dobles carbono-carbono se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6. Los métodos incluyen la reducción catalítica, o la reducción química al emplear, por ejemplo, diborano o diimída. Siguiendo la reacción de reducción, el producto 58.5 se convierte, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 56) en el ácido fenoxiacético correspondiente 58.6.
Por ejemplo, 3 -bromo-2 , 6-dimetilfenol 58.7, preparado como se describe en Can. J. Chem. , 1983, 61, 1045, se convierte en el tert-butildimetilsilil éter 58.8, por reacción con cloro-tert-butildimetilsilano, y una base tal como imidazol, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P . G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990 p. 77. El producto 58.8 reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil alil fosfonato 58.9, por ejemplo dietil alilfosfonato (Aldrich) en presencia de ca. 3 mol % de cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II), en dimetilformamida a ca. 60°C, para producir el producto acoplado 58.10. El grupo sililo se remueve, por ejemplo, por el tratamiento de éter 58.10 con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, como se describe en J. Am Chem., Soc, 94, 6190, 1972, para producir el fenol 58.11. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 56) en el ácido fenoxiacético correspondiente 58.12. Alternativamente, el compuesto insaturado 58.11 se reduce, por ejemplo por hidrogenación catalítica al emplear paladio sobre carbono al 5% de como catalizador, en un solvente alcohólico tal como metanol, como se describe, por ejemplo, en los métodos de hidrogenación, por R. N. Rylander, Academic Press, 1985, Ch. 2, para producir el análogo saturado 58.13. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 56) en el ácido fenoxiacético correspondiente 58.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3-bromo-2 , 6-dimetilfenol 58.7, diferentes bromofenoles 58.1, y/o diferentes dialquil alquenil fosfonatos 58.2, los productos correspondientes 58.4 y 58.6 se obtienen. El esquema de reacción 59 ilustra la preparación de los ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacético que contienen fosfonato 59.1 en donde el grupo fosfonato se enlaza a la porción 2,6-dimetilfenoxi por medio de un anillo carbocíclico . En este procedimiento, un bromo-substituido 2 , 6-dimetilfenol 59.2 se convierte, usando los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 56, en el éster 2 , 6-dimetilfenoxiacético correspondiente 59.3. El último compuesto luego reacciona, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con una cicloalquenona 59.4, en donde n es 1 ó 2. La reacción de acoplamiento se efectúa bajo las mismas condiciones como aquellas antes descritas para la preparación de 58.3 (esquema de reacción 58). El producto 59.5 luego se reduce catalíticamente, como se describe anteriormente por la reducción de 58.3, (esquema de reacción 58), para producir la substitución del cicloalcanona 59.6. La cetona se somete entonces a un procedimiento de aminación reductora, por reacción con un dialquil 2 -aminoetilfosfonato 59.7 y triacetoxiborohidruro de sodio, como se describe en J. Org. Chem. , 61, 3849, 1996, para producir la amina fosfonato 59.8. La reacción de aminación reductora se efectúa bajo las mismas condiciones como aquellas antes descritas para la preparación de la amina 57.3 (esquema de reacción 57). El éster resultante 59.8 se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido fenoxiacético 59.1. Por ejemplo, el 4-bromo-2 , -dimetilfenol 59.9 (Aldrich) se convierte, como se describe anteriormente, en el éster de fenoxi 59.10. El último compuesto luego se acopla, en una solución de dimetilformamida a ca. 60 °C, con ciclohexenona 59.11, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y trietilamina, para producir la ciclohexenona 59.12. La enona luego se reduce a la cetona saturada 59.13, por medio de hidrogenación catalítica al emplear paladio sobre carbono al 5% de como catalizador. La cetona saturada luego reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil aminoetilfosfonato 59.14, preparado como se describe en J. Org. Chem., 2000, 65, 676, en presencia de cianoborohidruro de sodio, para producir la amina 59.15. La hidrólisis, al emplear hidróxido de litio en metanol acuoso a temperatura ambiente, luego produce el ácido acético 59.16. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4-bromo-2, 6-dimetilfenol 59.9, diferentes bromo-substituyente, 2 , 6-dimetilfenoles 59.2, y/o diferentes cicloalquenonas 59.4, y/o diferentes dialquil aminoalquilfosfonatos 59.7, los productos correspondientes 59.1 se obtienen. El esquema de reacción 60 ilustra la preparación de ácido 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos que incorporan un grupo fosfonato colocado al anillo fenilo por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. Los compuestos se obtienen por medio de reacciones de alquilación en donde un hidroxi opcionalmente protegido, tio o amino-substituido 2,6-dimetilfenol 60.1 reacciona, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de un yodo tal como yoduro de potasio, con un dialquil bromoalquil fosfonato 60.2. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80°C. El producto de la reacción de alquilación, 60.3 luego se convierte, como se describe anteriormente (esquema de reacción 56) en el ácido fenoxiacético 60.4. Por ejemplo, 2, 6-dimetil-4 -mercaptofenol 60.5, preparado como se describe en EP 482342, reacciona en dimetilformamida a ca. 60 °C con una cantidad equimolar de un dialquil bromobutil fosfonato 60.6, la preparación del cual se describe en Synthesis, 1994, 9, 909, en presencia de ca. 5 molar equivalentes de carbonato de potasio, para producir el producto de tioéter 60.7. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 56) en el ácido fenoxiacetico correspondiente 60.8.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 2 , 6-dimetil-4-mercaptofenol 60.5, diferentes hidroxi, tio o aminofenoles 60.1, y/o diferentes dialquil bromoalquil fosfonatos 60.2, los productos correspondientes 60.4 se obtienen. El esquema de reacción 61 ilustra la preparación de ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos que incorporan un grupo éster de fosfonato colocado por medio de un grupo aromático o heteroaromático . En este procedimiento, un hidroxi opcionalmente protegido, mercapto o araino-substituido 2, 6-dimetilfenol 61.1 reacciona, bajo condiciones básicas, con un compuesto bis (halometil ) arilo o heteroarilo 61.2. La cantidades equimolares del fenol y el compuesto de halometilo reaccionan en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o cesio, o dimetilaminopiridina, para producir el producto de éter, tioéter o amino 61.3. El producto 61.3 luego se convierte, usando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 56) en el éster fenoxiacético 61.4. El último compuesto se somete entonces a una reacción Arbuzov por reacción con un trialquil fosfito 61.5 a ca. 100°C para producir el éster de fosfonato 61.6. La preparación de fosfonatos por medio de la reacción de Arbuzov se describe, por ejemplo, en Handb. Organophosphorus Chem. , 1992, 115. El producto resultante 61.6 luego se convierte al ácido acético 61.7 por la hidrólisis de la porción éster, usando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 56) . Por ejemplo, 4 -hidroxi -2 , 6 -dimetilfenol 61.8 (Aldrich) reacciona con un equivalente molar de 3,5-bis (clorometil) iridina, la preparación del cual se describe en Eur. J. Inorg. Chem., 1998, 2, 163, para producir el éter 61.10. La reacción se lleva a cabo en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia de 5 equivalentes molares de carbonato de potasio. El producto 61.10 luego reacciona con etil bromoacetato , usando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 56) para producir el éster enoxiacético 61.11. Este producto se calentó a 100 °C durante 3 horas con 3 equivalentes molares de trietil fosfito 61.12, para producir el éster de fosfonato 61.13. La hidrólisis de la porción del éster acético, como se describe anteriormente, por ejemplo por reacción con hidróxido de litio en etanol acuoso, luego resulta en el ácido fenoxiacético 61.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del bis (clorometil) piridina SI.9, diferentes compuestos bis (halometil ) aromáticos o heteroaromáticos 61.2, y/o diferentes hidroxi , mercapto o amino-substituidos 2 , 6-dimetilfenoles 61.1 y/o diferentes trialquil fosfitos 61.5, los productos correspondientes 61.7 se obtienen.
Esquema de reacción 56 Esquema de reacción 57 Método Ejemplo Esquema de reacción 58 Método Esquema de reacción 59 (R10)2P(0}(CH2)2NH (R 0)2P(0)(CH2)2NH (R10)2P(0)(CH2)2NH2 59.14 Q> OOR Esquema de reacción 60 Método Esquema de reacción 61 Preparación de compuestos de bencil carbamato que incorporan los grupos fosfonato. El esquema de reacción 62 detalla la preparación de análogos que contienen fosfonato del derivado C4 del aminoácido de carbamato de bencilo en donde la porción fosfonato es ya sea directamente colocada al anillo fenilo o colocado por medio de una cadena de alquileno. En este procedimiento, un dialquil hidroximetilfenil alquilfosfonato 62.1 se convierte en un derivado activado 62.2, en donde Lv es un grupo de partida, como se describe anteriormente (esquema de reacción 55) . El producto luego reacciona con un aminoácido 62.3 protegido adecuadamente, para producir el producto de carbamato 62.4. La reacción se lleva a cabo bajo las condiciones antes descritas para la preparación de carbamatos (esquema de reacción 55) . El grupo protector en el grupo del ácido carboxílico en el producto 62.4 luego se elimina para producir el ácido carboxílico libre 62.5. Los métodos para la protección y desprotección de carboxílico ácidos se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 224ff. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 62, ejemplo 1, un dialquil 4-hidroximetilfenil fosfonato 62.6, preparado como se describe en US 5569664, reacciona con fosgeno, o un equivalente del mismo, como se describe anteriormente (esquema de. reacción 55) , para producir el producto cloroformilo 62.7. Este compuesto luego reacciona en un solvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano, con el tert.butil aminoácido del éster 62.3, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el producto de carbamato 62.8. La conversión de ácidos en tert.butil esteres se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Second Edition 1990, p. 245ff . El éster pueden prepararse por la reacción del ácido carboxílico con isobutileno y un catalizador del ácido, o por esterificación convencional los procedimientos al emplear tert. butanol . El grupo tert.butil protector luego se elimina del producto 62.8, por ejemplo por reacción con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante alrededor de una hora, para producir el ácido carboxílico 62.9. Como un ejemplo adicional, el esquema de reacción 62, ejemplo 2 mostró la conversión de un dialquil 4 -hidroximetil bencil fosfonato 62.10, preparado como se describe en J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 5881, en el hidroxibenztriazol derivado 62.11. La reacción se efectúa como se describe anteriormente (esquema de reacción 55) . El derivado activado luego reacciona con el derivado aminoácido 62.3, como se describe anteriormente, para producir el carbamato 62.12. La desprotección, como se describe previamente, luego resulta en el ácido carboxílico 62.13.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fosfonatos 62.6 y 62.10, diferentes fosfonatos 62.1, y/o diferentes aminoácidos derivados 62.3, los productos correspondientes 62.5 se obtienen. El esquema de reacción 63 detalla la preparación de análogos que contienen fosfonato del derivado C4 del aminoácido de carbamato de bencilo en donde la porción fosfonato se coloca al anillo fenilo por medio de una cadena de alquileno saturada o insaturada . En este procedimiento, un alcohol de bencil bromo substituido 63.1 se somete a una reacción de Heck catalizada con paladio, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 26) con un dialquil alquenil fosfonato 63.2, para producir el producto olefínico 63.3. El producto luego se convierte al derivado activado 63.4. el cual luego reacciona con aminoácido derivado 62.3, como se describe anteriormente, para producir, después de la desprotección del grupo carboxilo, el producto de carbamato 63.5. Opcionalmente, el producto de acoplamiento olefínico puede reducirse al análogo saturado 63.6. La reacción de reducción se puede efectuar químicamente, por ejemplo por el uso de diimida o diborano, como se describe en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 5. El producto 63.6 luego se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado de carbamato 63.8. Por ejemplo, el alcohol 3 -bromobencilo 63.9 se acopla una solución de acetonitrilo, con un dialquil alilfosfonato 63.10 (Aldrich) , en presencia de acetato de paladio, trietilamina y tri-o-tolilfosfina, como se describe en Synthesis, 1983,556, para producir el producto 63.11. Este material luego reacciona con carbonil diimidazol, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 55) para producir el imidazoluro 63.12. El producto luego se acopla con el aminoácido derivado 62.3, para producir después la desprotección, el producto 63.13. Alternativamente, el fosfonato insaturado 63.11 se reduce, por ejemplo por reacción con diborano en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, como se describe en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 5., para producir el análogo saturado 63.14. El último compuesto luego se transforma, como se describe anteriormente, en el carbamato aminoácido derivado 63.15. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del alcohol 3 -bromobencilo 63.9, diferentes alcoholes bromobencilos 63.1, y/o diferentes alquenil fosfonatos 63.2, y/o diferentes amino ácido derivados, los productos correspondientes 63.5 y 63.8 se obtienen . El esquema de reacción 64 detalla la preparación de análogos que contienen fosfonato del derivado C4 del aminoácido de carbamato de bencilo en donde la porción fosfonato se coloca al anillo fenilo por medio de un amino que contiene una cadena de alquileno. En este procedimiento, un alcohol de bencil formilo substituido 64.1 se convierte, usando los procedimientos antes descritos en los esquemas de reacción 55 y 63, en el aminoácido carbamato derivado 64.2. El producto se somete entonces a una reacción de aminación reductora con un dialquil aminoalquil fosfonato 64.3, para producir el producto de fosfonato 64.4. La aminación reductiva de los compuestos de carbonilo se describen arriba (esquema de reacción 27). Por ejemplo, el alcohol de bencil 3-formilo 64.5 se convierte en el derivado de carbamato 64.6. El producto luego reacciona en una solución de etanol a temperatura ambiente con un dialquil aminoetil fosfonato 64.7, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000, 65, 676, en presencia de cianoborohidruro de sodio, para producir el producto de fosfonato 64.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del alcohol 3 -formilbencilo 64.5, diferentes alcoholes formilbencilos 64.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 64.3, los productos correspondientes 64.4 se obtienen . El esquema de reacción 65 detalla la preparación de análogos que contienen fosfonatos del derivados C4 en donde el aminoácido de carbamato de bencilo en donde la porción fosfonato se coloca al anillo fenilo por medio de una cadena de alquileno que contiene 0, S o N-alquilo. En este procedimiento, un alcohol de bencilo substituido clorometilo 65.1 reacciona con un dialquil hidroxi, mercapto o alquilaminoalquil fosfonato 65.2. La reacción de alquilación se efectúa entre cantidades equimolares de los reactivos en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo , en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como diisopropiletilamina , dimetilaminopiridina, carbonato de potasio y similares. El producto alquilado 65.3 luego se convierte, como se describe previamente, en el derivado carbamato aminoácido 65.4. Por ejemplo, el alcohol -clorometilbencilo 65.5, (Aldrich) reacciona a ca . 60°C en solución de acetonitrilo con un dialquil hidroxipropil fosfonato 65.6, la preparación del cual se describe en Zh. Obschei . Khim, 1974,44, 1834, en presencia de dimetilaminopiridina, para producir el producto de éter 65.7. El producto luego se convierte, como se describe previamente, en el derivado de carbamato 65.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del alcohol 4- (clorometil) bencilo 65.5, diferentes alcoholes clorometil bencil 65.1, y/o diferentes hidroxi, mercapto o alquilamino fosfonatos 65.2, los productos correspondientes 65.4 se obtienen.
Esquema de reacción 62 62.6 62.7 Ejemplo 2 Esquema de reacción 63 63.14 ß3.15 Esquema de reacción 64 Método 64.8 64.5 64.6 Esquema de reacción 65 Método 653 Preparación de derivados de piridiniloximetil piperidina que incorpora los grupos fosfonato. El esquema de reacción 66 ilustra la preparación de análogos que contienen fosfonato de la amina A12 en donde la porción fosfonato se coloca al anillo de piridina por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. En este procedimiento, 2 -bromo-4 -hidroximetilpiridina, la preparación del cual se describe en Chem. Pharm. Bull . , 1990,38, 2446, se somete a la reacción de desplazamiento nucleofílico con un dialquil hidroxi, tio o aminoalquil-substituido alquil fosfonato 66.2. La preparación de éteres de piridina, tioéteres y aminas por medio de reacciones de desplazamiento de 2 -bromopiridinas por alcoholes, tioles y aminas se describe, por ejemplo, en Heterocyclic Compuestos, Volumen 3, R. A. Abramovitch, ed. , iley, 1975, p. 597, 191, y 41 respectivamente. Cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente polar tal como dimetilformamida a ca 100°C en presencia de una base tal como carbonato de potasio. El producto de desplazamiento 66.3 luego se convierte al derivado activado 66.4, en donde Lv es un grupo de partida tal como halo, metanosulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi y similares. La conversión de alcoholes en cloruros y bromuros se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 354FF y p. 356ff. Por ejemplo, los alcoholes de bencilo se puede transformar en los compuestos cloro, en donde Ha es cloro, por reacción con trifenilfosfina y N-clorosuccinimida, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 106, 3286, 1984. los alcoholes de bencilo se pueden transformar en compuestos de bromo por reacción con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 92, 2139, 1970. Los alcoholes pueden convertirse a ésteres de sulfonato por tratamiento con alquilo o cloruro de sulfonil arilo y una base, en un solvente tal como diclorometano o piridina. Preferiblemente, el carbinol 66.3 se convierte en el compuesto cloro correspondiente, 66.4, en donde Lv es Cl , como se describe anteriormente . El producto luego reacciona con el piperidinol derivado 66.5. La preparación de los compuestos 66.5 se describe en U.S. 5,614, 533, y en J. Org. Chem., 1997, 62, 3440. El derivado de piperidinol 66.5 se trata en dimetilformamida con una base fuerte tal como hidruro de sodio, y el agente alquilante 66.4 luego se agregó. El proceso de reacción para producir el producto de éter 66.6, y el grupo protector BOC luego se elimina para producir el compuesto de amina libre 66.7. La eliminación de los grupos protectores BOC se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 328. La desprotección se puede efectuar por el tratamiento del compuesto BOC con ácidos anhídridos, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético, o por reacción con yoduro de trimetilsililo o cloruro de aluminio. Preferiblemente, el grupo BOC se remueve por tratamiento del substrato 66.6 con ácido clorhídrico, como se describe en J. Org. Chem., 1997, 62, 3440. Por ejemplo, la preparación del 2-bromo-4-hidroximetilpiridina 66.1 la cual se describe en Chem. Pharm. Bull., 1990,38, 2446, reacciona en una solución de dimetilformamida a ca 80 °C con una cantidad equimolar de un dialquil mercaptoetil fosfonato 66.8, preparado como se describe en Zh. Obschei. Khim, 1973, 43, 2364, y carbonato de potasio, para producir el producto de tioéter 66.9. El producto luego reacciona con un equivalente molar de cloruro de metansulfonilo en piridina a 0°C, para producir el compuesto mesilato 66.10. Este material reacciona con el reactivo piperidinol 66.5, usando las condiciones antes descritas, para producir el éter 66.11. El grupo protector BOC luego se elimina como se describe previamente, para producir el producto de amina 66.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del mercaptoetil fosfonato 66.8, diferentes hidroxi, mercapto o alquilamina fosfonatos 66.2, los productos correspondientes 66.7 se obtienen. Esquema de reacción 67 ilustra la preparación de análogos que contienen fosfonato de la amina A12 en donde la porción fosfonato se coloca directamente al anillo de piridina. En este procedimiento, una 4- hidroximetilpiridina bromo substituida 67.1 se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil fosfito 67.2. La reacción entre bromuros de arilo y dialquil fosfitos para producir fosfonatos de arilo se describe en Synthesis, 56, 1981, y in J. Med. Chem. , 1992,35, 1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como tolueno o xileno, a alrededor de 100°C, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio y una base orgánica terciaria tal como trietilamina . El piridilfosfonato 67.3 así obtenido luego se convierte, como se describe anteriormente (esquema de reacción 66) en un derivado activado 67.4, y el último compuesto se transforma como se describe anteriormente en la amina 67.5. Por ejemplo, la 3 -bromo-4 -hidroximetilpiridina 67.5, preparada como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett . , 1992, 2, 1619, reacciona con un dialquil fosfito 67.2, como se describe anteriormente, para preparar el fosfonato 67.7. El producto luego se transforma en el derivado cloro por reacción con trifenilfosfina y N-clorosuccinimida , y el producto se convierte, como se describe anteriormente (esquema de reacción 66) en la amina 67.9.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado 3 -bromopiridina 67.6, diferentes bromopiridinas 67.1, y/o diferentes fosfitos, los productos correspondientes 67.5 se obtienen. El esquema de reacción 68 ilustra la preparación de análogos que contienen fosfonato de la amina A12 en donde la porción fosfonato se coloca al anillo de piridina por medio de un grupo amina y una cadena alquilo. En este procedimiento, una 4 -hidroximetilpiridina amino substituida 68.1 se somete a una reacción de aminación reductora con un dialquil formilalquil fosfonato 68.2. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, p. 421, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 269. En este procedimiento, el componente de amina y el componente aldehido o cetona reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio, como se describe en J. Org. Chem. , 55, 2552, 1990. El producto de amina 68.3 luego se convierte, como se describe anteriormente, en la piperidxna derivada 68.5.
Por ejemplo, la 2 -amino-4 -hidroimetilpiridina 68.6, preparada como se describe en Aus . J. Chem. , 1993, 46, 9897, reacciona en una solución de etanol con un dialquil formilmetil fosfonato 68.7, preparado como se describe en Zh. Obschei. Khim., 1987, 57, 2793, en presencia de cianoborohidruro de sodio, para producir el producto de amina 68.8. Este material luego se transforma en el derivado cloro 68.9 por reacción con cloruro de hidrógeno en éter. El producto cloro luego se transforma, como se describe anteriormente, en la piperidina derivada 68.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la 2 -aminopiridina derivada 68.6, diferentes aminopiridinas 68.1, y/o diferentes formilalquil fosfonatos 68.2 los productos correspondientes 68.5 se obtienen. El esquema de reacción 69 ilustra la preparación de análogos que contienen fosfonato de la amina A12 en donde la porción fosfonato se coloca al anillo de piridina por medio de una de alquilo cadena saturada o insaturada. En este procedimiento, una bromo substituida 4-hidroximetilpiridina 69.1 se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con un dialquil alquenil fosfonato 69.2. El acoplamiento de bromuros de arilo y olefinas se describe arriba (esquema de reacción 26) . El producto luego se convierte, como se describe anteriormente, en la piperidina derivada 69.5. Opcionalmente, el último compuesto puede reducirse, por ejemplo como se describe anteriormente en el esquema de reacción 26, para producir el análogo saturado 69.6. Por ejemplo, la 3 -bromo-4 -hidroximetilpiridina 69.7, preparada como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett . , 1992, 2, 1619, se acopla con un dialquil vinilfosfonato 69.8, preparado como se describe en Synthesis, 1983, 556, para producir el producto olefínico 69.9. El producto reacciona con un equivalente molar de cloruro de p-toluensulfonilo en piridina a temperatura ambiente para producir el tosilato 69.10. El último compuesto luego se transforma, como se describe previamente, en la piperidina derivada 69.11. Opcionalmente, el último compuesto se reduce, por ejemplo por reacción con diimida, para producir el análogo saturado 69.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la 3 -bromopiridina derivada 69.7, diferentes bromopiridinas 69.1, y/o diferentes alquenil fosfonatos 69.2 los productos correspondientes 69.5 y 69.6 se obtienen.
Esquema de reacción Método 66.4 66.2 .1 66.9 66.10 66 66.12 66.11 Esquema de reacción 67 Esquema de reacción 68 Método Ejemplo 68.10 Esquema de Reacción 69 Método 69.1 69.2 Ejemplo 69.11 69.12 Aplicabilidad general de los métodos para la introducción de substituyentes de fosfonato. Los procedimientos aquí descritos para la introducción de porciones fosfonato son, con modificaciones apropiadas, transíeribles a diferentes substratos químicos. Por ejemplo, los métodos descritos arriba para la introducción de grupos fosfonato en la porción de quinolin-2 -carboxilico (esquemas de reacción 24-27), pueden, con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción de los grupos fosfonato en la fenilalanina, tiofenol, tert-butilamina y porciones de decahidroisoquinolina . Similarmente , los métodos descritos arriba para la introducción de los grupos fosfonato en la porción de fenilalanina (esquemas de reacción 28-34) , la porción tiofenol (esquemas de reacción 35-44) la porción tert-butilamina (esquemas de reacción 45-48) , la porción de decahidroisoquinolina (esquemas de reacción 48a-52) , los ácidos dimetilfenoxiacéticos (esquemas de reacción 56-61) , bencil carbamatos (esquemas de reacción 62-65) y piridinas (esquemas de reacción 66-69) pueden, con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción de grupos fosfonato en el compuesto de ácido quinolin-2 -carboxilico .
Preparación de los ácidos (Piridin-3-iloxi) -acéticos que incorporab porciones fosfonato. El esquema de reacción 70 ilustra 2 métodos alternativos por medio de los cuales los ácidos (piridin-3-iloxi) -acético que portan porciones fosfonato pueden ser preparados. El grupo fosfonato se puede introducir en la porción piridilo, seguido por colocación del grupo del ácido acético, o el grupo fosfonato se puede introducir en un intermediario del ácido (Piridin-3 -iloxi) -acético preformado. En la primera secuencia, una 3 -hidroxipiridina 70.1 substituida, en donde el substituyente B es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (0R1)2, y en donde el hidroxil arilo puede o no puede ser protegido, dependiendo de las reacciones a ser ejecutadas, se convierte en un compuesto que contiene el fosfonato 70.2. Los métodos para la conversión del substituyente B en el grupo de enlace P(O) (OR1) 2 se describen en los esquemas de reacción 25-75. El grupo aril hidroxilo protegido presente en el fosfonato que contiene el producto 70.2 luego se desprotege, usando los métodos abajo descritos, para producir el fenol 70.3. El producto 70.3 luego se transforma en el ácido (piridin-3-iloxi) acético 70.4 correspondiente, en una de las 2 etapas del procedimiento. En la primera etapa, el fenol 70.3 reacciona con un éster del ácido bromoacético 70.9, en donde R es un grupo alquilo o un grupo protector. Los métodos para la protección de ácidos carboxílicos se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 224ff. La alquilacion de los grupos hidroxil arilo para producir éteres de arilo se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 446ff. Típicamente, el aril reactivo y el agente de alquilacion reaccionan juntos en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, diazabiciclononeno, (DBN) o carbonato de potasio, en un solvente orgánico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida o acetonitrilo . Preferiblemente, cantidades equimolares del fenol 70.3 y etil bromoacetato reaccionan juntos en presencia de carbonato de cesio, en dioxano a temperatura de reflujo, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,914, 332, para producir el éster 70.4. El éster 70.4 así obtenido se hidroliza entonces para producir el ácido carboxílico 70.5. Los métodos usados por esta reacción dependen de la naturaleza del grupo R. Si R es un grupo alquilo tal como metilo, la hidrólisis se puede efectuar por tratamiento del éster con una base alcohólica acuosa o acuosa, o por el uso de una enzima de esterasa tal como esterasa de hígado porcino. Si R es un grupo protector, los métodos para la hidrólisis se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 224FF. Preferiblemente, el producto del éster 70.4 el cual R es etilo se hidroliza al ácido carboxílico 70.5 por reacción con hidróxido de litio en metanol acuoso a temperatura ambiente, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5, 914, 332. Alternativamente, una 3 -hidroxipiridina 70.6 apropiadamente substituida, en donde el substituyente B es un precursor para el grupo de enlace -P(O) (OR')2# se transforma en el correspondiente éster del ácido acético 70.7. Las condiciones empleadas por la reacción de alquilación son similares a aquellas antes descritas para la conversión del fenol 70.3 en el éster 70.4. El éster del ácido acético 70.7 luego se convierte al ácido carboxílico 70.5 usando la 2 etapa del procedimiento mostrado arriba, se envolvió la transformación del grupo B en el grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 seguido por éster la hidrólisis del éster del ácido acético. El grupo B el cual se presenta en el éster 70.7 se puede transformar en el grupo de enlace-P(O) (OR1)2 ya sea antes o después de la hidrólisis de la porción éster en el grupo del ácido carboxílico, dependiendo de la naturaleza de las transformaciones químicas requeridas.
Los esquemas de reacción 70-75 ilustran la preparación de ácidos (Piridin-3 -iloxi) -acéticos que incorpora los grupos de éster de fosfonato. Los procedimientos mostrados también se pueden aplicar a la preparación de ácidos de esteres acéticos 70.7, con, si es apropiado, las modificaciones hechas de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. El esquema de reacción 71 detalla la preparación de los ácidos (piridin-3-iloxi) acéticos que incorpora un grupo fosfonato enlazados al anillo de piridilo por medio de una cadena de alquileno saturada o insaturada. En este procedimiento, una 3 -hidroxipiridina 71.1 halo substituida opcionalmente protegida se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con un dialquil alquenil fosfonato 71.2. El acoplamiento de bromuros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503. El haluro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (0) o paladio (2) . Siguiendo la reacción de acoplamiento, el producto 71.3 se convierte, usando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 70) en el correspondiente ácido (piridin-3-iloxi) acético 71.4. Alternativamente, el producto de olefina 71.3 se reduce para producir el derivado saturado 71.5. Los métodos para la reducción de enlaces dobles carbono-carbono se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6. Los métodos incluyen la reducción del catalizador, o la reducción química al emplear, por ejemplo, diborano o diimida. Siguiendo la reacción de reducción, el producto 71.5 se convierte, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 70) en el correspondiente ácido (piridin-3- iloxi) acético ácido 71.6. Por ejemplo, 2 -yodo-5-hidroxi piridina 71.7, preparado como se describe en J. Org. Chem. , 1990, 55,18, p. 5287, se convierte en el éster tert-butildimetilsililo 71.8, por reacción con cloro-tert-butildimetilsilano, y una base tal como imidazol, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Wiley, Second Edition 1990 p. 77. El producto 71.8 reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil alil fosfonato 71.9, por ejemplo dietil alilfosfonato (Aldrich) en presencia de ca . 3 mol % de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), en dimetilformamida a ca. 60°C, para producir el producto acoplado 71.10. Alternativamente ver, J. Med. Chem. 1999,42, 4, p. 669 por condiciones alternativas para esta reacción. El grupo sililo se remueve, por ejemplo por el tratamiento del éter 71.10 con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, como se describe en J. Am. Chem., Soc, 94, 6190, 1972, para producir el fenol 71.11. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 70) en el correspondiente ácido (piridin-3 -iloxi) acético 71.12. Alternativamente, el compuesto insaturado 71.11 se reduce, por ejemplo por hidrogenación catalítica al emplear paladio sobre carbono al 5% como catalizador, en un solvente alcohólico tal como metanol, se describe, por ejemplo, en métodos de hidrogenación, por R. N. Rylander, Academic Press, 1985, Ch. 2, para producir el análogo saturado 71.13. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 70) en el correspondiente ácido (piridin-3-iloxi) acético 71.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 2 -yodo-5-hidroxi piridina 71.7, diferentes yodo o bromohidroxipiridinas 71.1, y/o diferentes dialquil alquenil fosfonatos 71.2, los productos correspondientes 71.4 y 71.6 se obtienen. En este y los ejemplos posteriores, la naturaleza del grupo éster de fosfonato pueden variar, ya sea antes o después de la incorporación en el andamiaje, por medio de transformaciones químicas. La transformaciones, y los métodos por los cuales se realizan, se describen arriba (esquema de reacción 54) . El esquema de reacción 72 ilustra la preparación de análogos que contienen fosfonato del ácido (piridin-3 -iloxi ) acético en donde la porción fosfonato se coloca al anillo de piridina por medio de un heteroátomo y una cadena de alquilo. En este procedimiento, una porción protegida de 2-halo-5-hidroxipiridina (ver, esquema de reacción 71) se somete a la reacción de desplazamiento nucleofílico con un alquil fosfonato 72.2 substituido con dialquil hidroxi, tio o aminoalquilo . La preparación de éteres de piridina, tioéteres y aminas por medio de reacciones de desplazamiento de 2 -bromopiridinas , por alcoholes, tioles y aminas se describe, por ejemplo, en Heterocyclic Compounds, Volume 3, R. A. Abramovitch, ed., Wiley, 1975, p. 597, 191, y 41 respectivamente. Las cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente polar tal como dimetilformamida a ca 100 °C en presencia de una base tal como carbonato de potasio. El producto de desplazamiento 72.3 luego se convierte al hidroxilo derivado 72.4 y luego en el éster fosfonado del ácido (piridin-3 -iloxi) acético 72.5 usando los procedimientos antes descritos (esquema de reacción 70) . Por ejemplo, 2 -yodo-5-hidroxipiridina 71.7 (esquema de reacción 71) se trata con bromuro de bencilo en presencia de uan base tal como carbonato de potasio como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. uts, Wiley, Third Edition 1999, p. 266 para dar 72.6. El éter de bencilo 72.6 se reacciona en una solución de dimetilformamida a ca 80°C con una cantidad equimolar de un dialquil mercaptoetil fosfonato 72.7, preparado como se describe en Zh. Obschei. Khim. , 1973, 43, 2364, y carbonato de potasio, para producir el producto de tioéter 72.8. El grupo bencilo luego se elimina por hidrogenación catalítica al emplear paladio sobre carbono al 5% como catalizador, en un solvente alcohólico tal como metanol, se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, iley, Third Edition 1999 p. 266ff., para producir el compuesto hidroxilo 72.9. El producto 72.9 luego se convierte al éster de fosfato del ácido (piridin-3- iloxi) acético 72.10 usando los procedimientos antes descritos (esquema de reacción 70) . Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del mercaptoetil fosfonato 72.7, diferentes a hidroxi, mercapto o alquilamina fosfonatos 72.2, y/o en lugar de la piridina 71.7 diferentes halo piridinas 71.1, los productos correspondientes 72.5 se obtienen. El esquema de reacción 73 ilustra la preparación de análogos que contienen fosfonato de los ácidos (piridin-3-iloxi) acéticos en donde la porción fosfonato se coloca directamente al anillo de piridina. En este procedimiento, una 2-bromo-5-hidroxipiridina 73.1 adecuadamente protegida se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil fosfito 73.2. La reacción entre bromuros de arilo y dialquil fosfitos para producir fosfonatos de arilo se describe en Synthesis, 70, 1981, y in J. Med. Chem. , 1992,35, 1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como tolueno o xileno, a alrededor de 100°C, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) aladio y una base orgánica terciaria tal como trietilamina . El piridilfosfonato 73.3 así obtenido luego se convierte, como se describe anteriormente (esquema de reacción 72) en el éster fosfonato del ácido (piridin-3-íloxi) acético 73.5. Por ejemplo, 3 -bromo-5-hidroxipiridina 73.6 (Synchem-OHG) se trata con bromuro de bencilo en presencia de base tal como carbonato de potasio como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Third Edition 1999, p. 266 para dar 73.7. El producto 73.7 se trata entonces con un dialquilfosfito 73.2 como se describe anteriormente para dar el fosfonato 73.8. Al emplear las condiciones descritas arriba (esquema de reacción 72) 73.8 se convierte en varias etapas al éster fosfonato del ácido (piridin-3-iloxi) cético 73.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la 3 -bromopiridina derivada 73.6, diferentes bromopiridinas 73.1, y/o diferentes fosfitos, los productos correspondientes 73.5 se obtienen. El esquema de reacción 74 ilustra la preparación de los ácidos (piridin-3 -iloxi) acético que incorpora un grupo fosfonato colocado al anillo de piridilo por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. Los compuestos se obtienen por medio de reacciones de alquilacion en donde un hidroxi, tio o amino-substituida 3-hidroxi piridina 74.1, que protege a la porción de reacción 3-hidroxilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de un yoduro tal como yoduro de potasio, con un dialquil bromoalquil fosfonato 74.6. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80 °C. El producto de la reacción de alquilacion, 74.2 luego se convierte, como se describe anteriormente para convertir 72.3 hasta 72.5 (esquema de reacción 72) en el ácido 74.5. Alternativamente, la piridina 74.7 protegida se convierte al éster del ácido acético 74.8 derivado usando los procedimientos antes descritos en el esquema de reacción 70. El éster del ácido acético 74.8, luego se desprotege siguiendo los procedimientos descritos en in Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Third Edition 1999, ch 3,6, y 7, y el producto se trató con un dialquil bromoalquil fosfonato 74.6 para dar 74.4. El éster 74.4 se convierte al ácido 74.5 usando los procedimientos antes descritos (esquema de reacción 70 ) . Por ejemplo, 3-benciloxi, 5-hidroxi piridina 74.10, preparado como se describe en Bioorg and Med. Chem. Lett. 1998, p. 2797, se convierte al éster 74.11 por tratamiento con etilbromoacetato como se describe anteriormente (esquema de reacción 70) . El grupo bencilo se remueve, por ejemplo por hidrogenación catalítica al emplear paladio sobre carbono al 5% como catalizador, en un solvente alcohólico tal como metanol, se describe, por ejemplo, en Hydrogenation Methods, por R. N. Rylander, Academic Press, 1985, Ch. 2, para producir la hidroxi piridina 74.12. El producto 74.12 reacciona en dimetilformamida a ca. 60 °C con una cantidad equimolar de un dialquil bromobutil fosfonato 74.14, la preparación del cual se describe en Synthesis, 1994, 9, 909, en presencia de ca. 5 equivalentes molares de carbonato de potasio, para producir el producto de fosfonato de éter 74.13. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 70) en el ácido 74.15 correspondiente. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la piridina 74.10, diferentes hidroxi, tio o aminofenoles 74.1, y/o diferentes dialquil bromoalquil fosfonatos 74.6, los productos correspondientes 74.5 se obtienen. El esquema de reacción 75 ilustra la preparación de los ácidos (Piridin-3-iloxi) -acéticos que incorpora un éster de fosfonato el cual se coloca al grupo piridilo por medio de una cadena de carbono que incorpora un átomo de nitrógeno. Los compuestos 75.4 se obtienen por medio de reacciones de alquilación reductiva entre hidroxil 3 -hidroxipiridil aldehido 75.1 protegido y un éster de fosfonato aminoalquilo 75.2. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, p. 421. En este procedimiento, el componente de amina 75.2 y el componente aldehido 75.1 reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, para producir el producto de amina 75.3. El producto de aminación 75.3 luego se desprotege de conformidad a los procedimientos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Third Edition 1999, ch3 , y secuencialmente se convirtió en el compuesto del ácido (piridin-3 -iloxi) acético 75.4, usando los procedimientos de alquilación y la hidrólisis del éster descritos arriba (esquema de reacción 70) . Por ejemplo, el éster 75.5 (TCI-US) reacciona con bromuro de bencilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Third Edition 1999, p. 266 para dar 75.6. El éter de bencilo 75.6 luego se convierte al aldehido 75.7 por reacción con DIBAL (ver Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, 2* Edition, 1999, p. 1267. por ejemplos). Las Cantidades equimolares del aldehido 75.7, y un dialquil aminoetil fosfonato 75.8, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000, 65, 676, reaccionan juntos en presencia de cianoborohidruro de sodio y acético ácido, se describen, por ejemplo, en J. Amer. Chem. Soc, 91, 3996, 1969, para producir el producto de amina 75.9. El grupo bencilo luego se elimina por hidrogenación catalítica al emplear paladio sobre carbono al 5% como catalizador, en un solvente alcohólico tal como metanol, se describe, por ejemplo, en Hydrogenation Methods, por R. N. Rylander, Academic Press, 1985, Ch. 2, para producir el compuesto hidroxilo 75.10. El producto 75.10 luego se convierte al ácido acético 75.11, como se describe anteriormente (esquema de reacción 70) . Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del aldehido 75.7, diferentes aldehidos 75.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 75.2, los productos correspondientes 75.4 se obtienen.
Esquema de reacción 70 B = Br,CI, I.SH, NH2OHetc 70.4 70.5 B = Br,CI,USH],[NH2],[OH]etc Esquema de reacción 71 Ejemplo 71.14 71.12 Esquema de reacción 72 Hal = Cl, Br, I Ejemplo 72.10 Esquema de reacción 73 Ejemplo 73.6 73.7 73? 73,9 73.10 Esquema de reacción 74 74.7 74.8 74.9 Ejemplo 74.10 74.11 74.12 Esquema de reacción 75 iJ (R10)2P{0)(CH2)n Inhibidores de proteasa de fosfonato tipo Ritonavir (RLPPI) Químicas para análogos de Ritonavir.
Preparación de los esteres intermediarios de fosfonato . Las estructuras de los esteres intermediarios de fosfonato 1 hasta 7, y las estructuras para los grupos del componente R1 de esta invención se muestran en el cuadro 1. Las estructuras de los componentes R2COOH, R3COOH y R4 se muestran en los cuadros 2a, 2b y 2c. Los estereoisómeros específicos de algunas de las estructuras se muestran en los cuadros 1 y 2; sin embargo, todos los estereoisómeros se utilizan en las síntesis de los compuestos 1 hasta 7. Las modificaciones químicas posteriores para los compuestos 1 hast 7, como se describe en la presente, permiten la síntesis de los compuestos finales de esta invención. Los compuestos intermediarios 1 hasta 7 incorporan una porción fosfonato conectada al núcleo por medio de un grupo de enlace variable, designado como "enlace" en las estructuras adjuntas. Las cuadros 3 y 4 ilustran ejemplos de los grupos de enlace presentes en las estructuras 1-7, y en los cuales "etc" se refiere al andamiaje, por ejemplo, ritonavir. Los esquemas de reacción 1-28 ilustran las síntesis de los compuestos de fosfonato intermediarios de esta invención, 1-5, y de los compuestos intermediarios necesarios para su síntesis. La preparación de los compuestos 6 y 7, en donde la porción fosfonato se coloca al grupo R2COOH o R3COOH, también se describe abaj o .
Estructuras del cuadro 1 de los esteres de fosfonato 1-7 intermediarios Estructuras del cuadro 2a de los componentes R2COOH y R3COOH 29 30 31 R4 --alquilo.CHaSC^CHa.CíCHa^OaCHaCHaCONHa, CH2SCH3, irnídaz-4-ilmetil, CH2NHAC, CH2NHCOCF3 Estructuras del cuadro 2b de los componentes R2COOH y R3COOH 43 44 42 X = 0, NH R* = alquilo, CHzSOzCHa CHgkSOaCHfrCHsCONHa, CHgSCHa, ¡midaz-4- CH2NHAc, CH2NHCOCF3 Estructuras del cuadro 2c de los componentes R2C0OH y R* =alqu¡lo, CH2S02CH3,C(CH3)2S02CH3,CH2CONH2. CH2SCH3, fmidaz-4-iImetil CH2NHAc, CH2NHCOCF3 Ejemplos del cuadro 3 de los grupos de enlace entre la tabla y la porción de fosfonato enlace ejemplos Ejemplos del cuadro 4 del grupo de enlace entre el andamiaje y la porción de fosfonato Protección de los reactivos substituyentes. Dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, puede ser necesario proteger ciertos substituyentes reactivos de reacciones indeseables por la protección antes de describir la secuencia, y desproteger los substituyentes posteriormente, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. La protección y desprotección de grupos funcionales se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990. Los reactivos substituyentes que pueden protegerse se muestran en los esquemas de reacción acompañantes como, por ejemplo, [OH] , [SH] .
Preparación de los intermediarios de fosfonato 1. Dos métodos para la preparación de los compuestos del intermediario de fosfonato 1, en donde la porción fosfonato se coloca al grupo isopropilo del ácido carboxílico se hace reaccionar 1.5, se muestran en los esquemas de reacción 1 y 2. La selección de la ruta para emplearse por un compuesto dado se hace después de la consideración de los substituyentes los cuales se presentan, y su estabilidad bajo las condiciones de reacción requeridas. Como se muestra en el esquema de reacción 1 , 5-amino-2 -dibencilamino-1, e-difenil-hexan-3-ol, 1.1, la preparación del cual se describe en Org . Process Res. Dev., 1994, 3, 94, reacciona con un ácido carboxílico R2COOH 1.2, o un derivado activado del mismo, para producir la amida 1.3. La preparación de las amidas de los ácidos carboxílicos y los derivados se describe, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparations, by S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274, y Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972ff. El ácido carboxílico reacciona con la amina en presencia de un agente activo, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de hidroxibenztriazol , en un solvente no aprótico tal como, por ejemplo, piridina, dimetilformamida o diclorometano, para producir la amida. Alternativamente, el ácido carboxílico pueden primero convertirse en un derivado activado tal como el cloruro ácido, anhídrido, imidazol y similares, y luego se hace reaccionar con la amina, en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para producir la amida. La conversión de un ácido carboxílico en el correspondiente cloruro ácido se puede efectuar por tratamiento del ácido carboxílico con un reactivo tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano. Preferiblemente, el ácido carboxílico 1.2 se convierte en el cloruro ácido, y el último compuesto reacciona con una cantidad equimolar de la amina 1.1, en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperatura ambiente. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, para de esta manera producir la amida 1.3. El producto de la ?,?-dibencilamino amida 1.3 luego se transforma en el compuesto de la amina libre 1.4 por medio de un procedimiento de desbencilacion. La desprotección de la M- bencil amina se describe, por ejemplo, in Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p 365. La transformación se puede efectuar bajo condiciones reductivas, por ejemplo por el uso de hidrógeno o un donador de hidrógeno, en presencia de un catalizador de paladio, o por tratamiento de la N-bencil amina con sodio en amonio líquido, o bajo condiciones reductivas, por ejemplo, por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico y cloruro ferroso. Preferiblemente, el compuesto N, N-dibencilo 1.3 se convierte en la amina 1.4 por medio de hidrógeno de transferencia catalítica de hidrogenólisís, por ejemplo, por tratamiento con formato de amonio metanólico y 5% de paladio sobre un catalizador de carbono, a ca. 75°C durante ca. 6 horas, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5, 914, 332. La amina 1.4 así obtenida luego se transforma en la amida 1.6 por reacción con el ácido carboxilico 1.5, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace -P (O) (OR1^ o un precursor del mismo. Las preparaciones del ácido carboxilico 1.5 se describen a continuación, los esquemas de reacción 13-15. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.3.
Preferiblemente, el ácido carboxílico se convierte en el cloruro ácido, y el cloruro ácido reacciona con la amina 1.4 en una mezcla del solvente colocado de un solvente orgánico tal como acetato de etilo, y agua, en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, por ejemplo como se describe en Org. Process Res. De . , 2000, 4, 264, para producir el producto de amida 1.6. El esquema de reacción 2 ilustra un método alternativo para la preparación de diamidas que contienen fosfonato 1. En este procedimiento, 2-fenil-l- [4-fenil-2- (1-vinil-propenil ) - [1 , 3 , 2] oxazaborinan-6-il] -etilamina 2.1, la preparación del cual se describe en WO 9414436, reacciona con el ácido carboxílico R2COOH 1.2, o un derivado activado del mismo, para producir el producto de amida 2.2. La reacción se efectúa al emplear las mismas condiciones como se describe arriba para la preparación de la amida 1.3. Preferiblemente, las cantidades equimolares del cloruro del ácido derivado del ácido carboxílico 1.2 reacciona con la amina 2.1 en un solvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, desde la temperatura ambiente hasta alrededor de -60°C, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir la amida 2.2. El producto luego reacciona con el ácido carboxílico 1.5, o un derivado activado del mismo, para producir la amida 1.6. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.3. Preferiblemente, el ácido 1.5 y la amina 2.2 reaccionan en presencia de hidroxibenztriazol , y N-etil-N' -dimetilaminopropil carbodiimida, en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,484,801, para producir la amida 1.6. Las reacciones ilustradas en los Esquemas de reacción 1 y 2 ilustran la preparación de los compuestos 1.6 en donde A es cualquiera del grupo de enlace- P (O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como, por ejemplo, OH opcionalmente protegido, SH, NH, como se describe a continuación. El esquema de reacción 3 detalla la conversión de los compuestos 1.6 en donde A es OH, SH, NH, como se describe a continuación, en los compuestos 1 en donde A es el grupo de enlace- P (O) (OR1) . Los procedimientos para la conversión del grupo A en el grupo de enlace -P(0))(0R1)2 se describen a continuación, (esquemas de reacción 16-26) . En este y los ejemplos posteriores, la naturaleza del grupo éster de fosfonato puede variar, ya sea antes o después de la incorporación en el andamiaje, por medio de transformaciones químicas. La transformaciones, y los métodos por los cuales se realizan, se describen a continuación, (Esquema de reacción 27) Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Preparación de los intermediarios de fosfonato 2. Dos métodos para la preparación de los 2 compuestos intermediarios de fosfonato se muestran en los esquemas de reacción 4 y 5. La selección de la ruta para emplearse para dar un compuesto se hace después de la consideración de los substituyentes los cuales están presentes, y su estabilidad bajo las condiciones de reacción requeridas. Como se describe en el esquema de reacción 4, la fenilalanina tribencilada 4.1 derivada, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace -P(0) (OR1) 2 o un precursor del mismo, como se describe a continuación, reacciona con el anión 4.2 derivado del acetonitrilo, para producir el cetonitrilo 4.3. Las preparaciones de los derivados de tribencilados de fenilalanina 4.1 se describen a continuación, en los esquemas de reacción 16-18. El anión de acetonitrilo se preparó por el tratamiento de acetonitrilo con una base fuerte, tal como, por ejemplo, hexametildisililazida de litio o hidruro de sodio, en un solvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano o dimetoxietano, se describe, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 5,491,253. La solución del anión de acetonitrilo 4.2, en un solvente aprótico tal como tetra idrofurano, dimetoxietano y similares, luego se agregó a una solución del éster 4.1 a baja temperatura, para producir el producto acoplado 4.3. Preferiblemente, una solución de ca. 2 equivalentes molares de acetonitrilo, preparado por la adición de ca. 2 equivalentes molares de amida de sodio a una solución de acetonitrilo en tetrahidrofurano a -40°C, se agregó a una solución de un equivalente molar del éster 4.1 en tetrahidrofurano a -40°C, como se describe en J. Org. Chem. , 1994, 59, 4040, para producir el cetonitrilo 4.3. El compuesto de cetonitrilo 4.3 descrito arriba luego reacciona con un reactivo bencil organometálico 4.4, tal como un reactivo de Grignard de bencilo o bencilitio, para producir la cetoenamina 4.5. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico inerte tal como dietil éter, tetrahidrofurano o similar, a desde -80°C hasta temperatura ambiente. Preferiblemente, el cetonitrilo 4.3 reacciona con 3 equivalentes molares de cloruro de bencilmagnesio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, para producir, después se apagó por tratamiento con un ácido orgánico carboxílico tal como ácido cítrico, como se describe en J. Org. Chem., 1994,59, 4040, la cetoenamina 4.5.
La cetoenamina 4.5 luego se reduce, en 2 etapas, por medio de la cetoamina 4.6, para producir el aminoalcohol 4.7. La transformación de la cetoenamina 4.5 al aminoalcohol 4.7 se puede efectuar en una etapa, o en dos etapas, con o sin aislar del intermediario cetoamina 4.6, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253. Por ejemplo, la cetoenamina 4.5 se reduce con un agente reductor que contiene boro tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares, en presencia de un ácido tal como ácido metansulfónico, como se describe en J. Org. Chem. , 1994, 59, 4040, para producir la cetoamina 4.6. La reacción se efectúa en un solvente etéreo tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter de metil tert-butilo. El último compuesto luego se reduce con borohidruro de sodio -ácido trifluoroacético, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491, 253, para producir el aminoalcohol 4.7. Alternativamente, la cetoenamina 4.5 puede reducirse al aminoalcohol 4.7 sin aislar del intermediario de cetoamina 4.6. En este procedimiento, se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253, la cetoenamina 4.5 reacciona con borohidruro de sodio - acido metansulfónico, en un solvente etéreo tal como dimetoxietano y similares. La mezcla de reacción se trata entonces con un agente de apagado tal como trietanolamina, y el procedimiento continua por la adición de borohidruro de sodio y un solvente tal como dimetilformamida o dimetilacetamida o similar, para producir el aminoalcohol 4.7. El aminoalcohol 4.7 se convierte en la amida 4.9 por reacción con el ácido R3COOH 4.8, o un derivado activado del mismo, para producir la amida 4.9. Esta reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amidas 1.3 y 1.6. El producto de la mida dibencilada 4.9 se desprotege para producir la amina libre 4.10. Las condiciones para la reacción de desbencilación son iguales a aquellas descritas para la desprotección de la dibencil amina 1.3 para producir la amina 1.4, (esquema de reacción 1) . La amina 4.10 luego reacciona con el ácido carboxílico R2COOH 1.2, o un derivado activado del mismo, para producir la amida 4.11. Esta reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amidas 1.3 y 1.6. Alternativamente, la amida 4.11 pueden prepararse por medio de la secuencia de reacciones ilustradas en el esquema de reacción 5. En esta secuencia, el derivado del aminoácido tribencilado 4.1 se convierte, por medio de la secuencia de reacción que se muestra en el esquema de reacción 4 en la amina dibencilida 4.7. Este compuesto luego se convierte a un derivado protector, por ejemplo el tert-butoxicarbonil (BOC) 5.1 derivado. Los métodos para la conversión de aminas en el derivado BOC se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 327. Por ejemplo, la amina se puede hacer reaccionar con di-tert-butoxicarbonilanhídrido (BOC anhídrido) y una base, o con 2- (tert-butoxicarboniloxiimino) - 2-fenilacetonitrilo (BOC-ON) , y similares. Preferiblemente, la amina reacciona con ca . 1.5 equivalentes molares de anhídrido BOC y exceso de carbonato de potasio, en éster de metil tert-butilo, a temperatura ambiente, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,914,3332, para producir el producto protegido BOC 5.1. Los grupos N bencilo protectores luego se remueven del producto de amida 5.1 para producir la amina libre 5.2. Las condiciones para esta transformación son similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amina 1.4, (esquema de reacción 1) . Preferiblemente, el compuesto N, N-dibencilo 5.1 se convierte en la amina 5.2 por medio de hidrogenólisis catalítica de transferencia de hidrógeno, por ejemplo, por tratamiento con formiato de amonio metanólico y 5% de paladio sobre un catalizador de carbono, a ca. 75°C durante ca. 6 horas, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No.
El compuesto de la amina 5.2 luego reacciona con el ácido carboxílico R2COOH 1.2, o un derivado activado del mismo, para producir la amida 5.3. Esta reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amidas 1.3 y 1.6, para producir el producto de amida 5.3. El último compuesto luego se convierte a la amina 5.4 durante la remoción del grupo protector BOC. La eliminación de los grupos protectores BOC se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 328. La desprotección se puede efectuar por tratamiento del compuesto BOC con anhídrido ácido, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético, o por reacción con yoduro de trimetilsililo o cloruro de aluminio. Preferiblemente, el grupo BOC se remueve por tratamiento del substrato 5.3 con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,914, 232, para producir el producto de la amina libre 5.4. La amina libre así obtenida luego reacciona con el ácido carboxílico R3COOH 4.8, o un derivado activado del mismo, para producir la amida 4.11. Esta reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amidas 1.3 y 1.6.
Las reacciones que se muestran en los esquemas de reacción 4 y 5 ilustran la preparación de los compuestos 4.11 en donde A es cualquiera del grupo de enlace -P(0) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como, por ejemplo, opcionalmente protegido OH, SH, NH, como se describe a continuación. El esquema de reacción 6 detalla la conversión de los compuestos 4.11 en donde A es OH, SH, NH, como se describe a continuación, en los compuestos 2. Los procedimientos para la conversión del grupo A en el grupo de enlace -P(O)) (OR1)2 se describen a continuación, (esquemas de reacción 16-26) .
Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 Preparación de los intermediarios de fosfonato 3. Los compuestos del intermediario del éster de fosfonato 3 se pueden preparar por 2 métodos alternativos, ilustrados en los esquemas de reacción 7 y 8. La selección de la ruta a ser empleada para un compuesto dado, se hace después de la consideración de los substituyentes los cuales se presentan y su estabilidad bajo las condiciones de reacción requeridas. Como se muestra en el esquema de reacción 7,4-dibencilamino-3-oxo-5-fenil-pentanenitrilo 7.1, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 1994, 59, 4040, reacciona con un reactivo de haluro bencilmagnesio substituido 7.2, en donde el grupo B es un substituyente, apropiado si es protegido, el cual se convierte, durante o después de la secuencia de reacción que se muestra en el esquema de reacción 7, en la porción de enlace P(O) (OR1^- Los ejemplos del substituyente B son Br, [OH], [SH] , [N¾] y similares; los procedimientos para la transformación de estos grupos en la porción fosfonato se muestran abajo en los esquemas de reacción 16-26. Las condiciones para la reacción entre el haluro de bencilmagnesio y el cetonitrilo son similar a aquellas antes descritas para la preparación de la cetoenamina 4.5 (esquema de reacción 4) . Preferiblemente, el cetonitrilo 7.1 reacciona con 3 equivalentes molares del cloruro de bencilmagnesio substituido 7.2 en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, para producir, después se apagó por tratamiento con un ácido orgánico carboxílico tal como ácido cítrico, como se describe en J. Org. Chem. , 1994, 59, 4040, la cetoenamina 7.3. La cetoenamina 7.3 así obtenida luego se transforma, por medio de los compuestos intermediarios 7.4, 7.5, 7.6, y 7.7 en el carbinol diacilado 7.8. Las condiciones para cada etapa en la conversión de la cetoenamina 7.3 al carbinol diacilado 7.8 son las mismas como aquellas antes descritas (esquema de reacción 4) para la transformación de la cetoenamina 4.5 en el carbinol diacilado 4.11. El carbinol diacilado 7.8 luego se convierte al éster de fosfonato 3, usando los procedimientos ilustrados abajo en los esquemas de reacción 16-26.
Alternativamente, los ésteres de fosfonato 3 pueden ser obtenidos por medio de las reacciones ilustradas en el esquema de reacción 8. En este procedimiento, la amina 7.5, la preparación del cual se describe arriba, (esquema de reacción 7) se convierte en el BOC derivado 8.1. Las condiciones para la introducción del grupo BOC son similares a aquellas antes descritas por la protección de la amina 5.1, (esquema de reacción 5) . Preferiblemente, la amina reacciona con ca . 1.5 equivalentes molares de anhídrido BOC y exceso de carbonato de potasio, en éster de metil tert-butilo, a temperatura ambiente, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,914,332, para producir el producto protegido BOC 8.1. La amina protegida BOC 8.1 luego se convierte, por medio de los intermediarios 8.2, 8.3 y 8.4 en el carbinol diacilado 8.5. Las condiciones de reacción para estas secuencias de reacción son similares a aquellas antes descritas por la transformación de la amina BOC protegida 5.1 en el carbinol diacilado 5.4 (esquema de reacción 5) . El carbinol diacilado 8.5 luego se convierte al éster de fosfonato 3, usando los procedimientos ilustrados abajo en los esquemas de reacción 16-26.
Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 B = [0H],[SH], [NH2]etc Preparación de los intermediarios de fosfonato 4. El esquema de reacción 9 ilustra la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 9.2 en la cual el substituyente A, la cual la porción de éster de fosfonato o un grupo precursor de este, se coloca a uno de los átomos de nitrógeno urea en el reactivo del ácido carboxílico 9.1. La preparación del reactivo del ácido carboxílico 9.1 se describe a continuación, los esquemas de reacción 24-25. En este procedimiento, la amina 1.4, preparados como se describe en el esquema de reacción 1, reacciona con el ácido carboxílico 9.1, para producir la amida 9.2. La reacción entre la amina 1.4 y el ácido carboxílico 9.1, o un derivado activado del mismo, se efectúa bajo las mismas condiciones generales como aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.6 (esquema de reacción 1). Preferiblemente, los reactivos se combinan en presencia de hidroxibenztriazol y una carbodiimida, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,484, 801, para producir el producto de amida 9.2. El procedimiento que se muestra en el esquema de reacción 9 describe la preparación de los compuestos 9.2 en los cuales el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace P(O) (OR1^ o un grupo precursor de este, tal como [OH] , [SH, [NH] , como se describe a continuación. El esquema de reacción 10 detalla la conversión de los compuestos 9.2 en donde A es [OH], [SH, [NH] , en los compuestos 4, en donde el grupo A se transforma en el grupo de enlace P (O) (OR1) 2. Los métodos para completar esta transformación se describen a continuación, los esquemas de reacción 16-26.
Esquema de reacción 9 Esquema de reacción 10 Preparación de los intermediarios de fosfonato 5. El esquema de reacción 11 ilustra la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 11.2 en la cual el substituyente A, la cual la porción de éster de fosfonato o un grupo precursor de este, se enlaza a la porción de valina en el reactivo del ácido carboxílico 11.1. La preparación del reactivo del ácido carboxílico 11.1 se describe a continuación, el esquema de reacción 26. La reacción entre la amina 1.4 y el ácido carboxílico 11.1, o un derivado activado del mismo, se efectúa bajo las mismas condiciones generales como aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.3 (esquema de reacción 1) . Preferiblemente, los reactivos se combinan en presencia de hidroxibenztriazol y una carbodiimida , como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,484,801, para producir el producto de amida 11.2. El procedimiento que se muestra en el esquema de reacción 11 describe la preparación de los compuestos 11.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH, [NH] Ha , como se describe a continuación. El esquema de reacción 12 detalla la conversión de los compuestos 11.2 en donde A es [OH], [SH, [NH] Br, en los compuestos 5, en donde el grupo A se transforma en el grupo de enlace -P(O) (0R1)2. Los métodos para completar esta transformación se describen a continuación, los esquemas de reacción 16-26.
Esquema de reacción 11 Preparación de los ácidos carboxílieos 1.5, con una porción de fosfonato colocada al grupo isopropilo. El esquema de reacción 13 ilustra la preparación de reactivos de ácido carboxílico 1.5, en donde un substituyente A, colocado al grupo isopropilo, es cualquiera del grupo de enlace -P(0)(OR1)2 o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH, [NH]Br. Durante las series de reacción que se muestran en el esquema de reacción 13, el grupo A puede, ser en una etapa apropiada, convertirse en el grupo de enlace - P(0) (0R1)2, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. Alternativamente, el ácido carboxílico 1.5, en donde A es un enlace -P(0) (0R1)2, puede ser incorporado en la diamida de los compuestos 1. 6, como se describe anteriormente, (esquemas de reacción 1 y 2) antes de efectuar la transformación del grupo A en el grupo de enlace-P(0) (OR1)^ Como se muestra en el esquema de reacción 13, un derivado substituido de isobutiramida 13.1 se convierte en la tioamida 13.2 correspondiente. La conversión de amidas en la tioamidas se describe en Synthetic Organic Chemistry, by R.
B. Wagner y H. D. Zook, iley, 1953, p. 827. La amida reacciona con un reactivo que contiene azufre tal como pentasulfuro de fósforo o el reactivo Lawessson, como se describe en Reagents for Organic Synthesis, by L. F. Fieser y M. Fieser, Wiley, Vol . 13, p. 38, para producir la tioamida 13.2. Preferiblemente, la amida 13.1 reacciona con pentasulfuro de fósforo en una solución de éter, a temperatura ambiente, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,484,801, para producir la amida 13.2. El último compuesto luego reacciona con 1 , 3 -dicloroacetona 13.3 para producir el tiazol substituido 13.4. La preparación de tlazoles por la reacción entre una tioamida y una clorocetona se describe, por ejemplo, en Heterocyclic Chemistry, by T. A. Gilchrist, Longman, 1997, p. 321. Preferiblemente, cantidades equimolares de los reactivos se combinan en una solución de acetona a temperatura de reflujo, en presencia de sulfato de magnesio, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,484,801, para producir el producto de tiazol 13.4. El clorometil tiazol 13.4 luego reacciona con metilamina para producir la metilamina 13.6 substituida. La preparación de aminas por la reacción de aminas con haluros de alquilo se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 397. Típicamente, los componentes reaccionan juntos en un solvente polar tal como un alcanol o dimetilformamida y similares. Preferiblemente, el compuesto de cloro 13.4 reacciona con n exceso acuoso de metilamina a temperatura ambiente, como se describe en la patente E.U.A. 5,484,801, para producir el producto de amina 13.6. La amina luego se convierte al derivado de urea 13.8 por reacción con un derivado activado de la valina del ácido carbámico 13.7, en donde X es un grupo de partida tal como alcanoiloxi o 4-nitrofenoxi . La preparación de ureas por la reacción entre los derivados del ácido carbámico y las aminas se describe en Chem. Rev., 57,47,1957. Los derivados del ácido carbámico adecuado se preparan por la reacción entre una amina y un alquilo o aril cloroformiato, por ejemplo como se describe en WO 9312326. Preferiblemente, la reacción se efectúa usando el derivado ácido carbámico 13.7, en donde X es 4-nitrofenoxi, y la amina 13.8; la reacción se llevo a cabo a alrededor de 0°C en un solvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base orgánica tal como dimetilaminopiridina o N-metilmorfolina, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,484,801, para producir el producto de urea 13.8. El grupo éster presente en el producto de urea 13.8 se hidroliza entonces para producir el ácido carboxílico 1.5 correspondiente. Los métodos de hidrólisis para convertir ésteres en ácidos carboxílicos se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 981. Los métodos incluyen el uso de enzimas tal como esterasa de hígado de cerdo, y los métodos químicos tal como el uso de hidróxidos de metal alcalino en mezclas de solventes orgánicos acuosos. Preferiblemente, el éster de metilo se hidroliza por tratamiento con hidróxido de litio en dioxano acuoso, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,848, 801, para producir el ácido carboxílico 1.5. El esquema de reacción 14 ilustra la preparación del ácido carboxílico 9.1 en donde el grupo A, colocado en la porción amino, es cualquiera del grupo de enlace P (0) (OR1^ o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH]Br. Durante la serie de reacción que se muestra en el esquema de reacción 14, el grupo A puede, en una tabla apropiada, convertirse en el grupo de enlace P(0) (0R1)2, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. Alternativamente, el ácido carboxílico 9.1, en donde A es enlace -P(0) (0R1)2, puede incorporarse en los compuestos diamida 9.2, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 9) antes se efectuó la transformación del grupo A en el grupo de enlace -P(0) (0R1)2. Como se muestra en el esquema de reacción 14, 4-clorometil-2-isopropil-tiazol 14.1, preparado como se describe en WO 9414436, reacciona con una amina 14.2, en donde A es como se describe anteriormente, para producir la amina 13.6. Las condiciones para la reacción de alquilación son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación de la amina 13.6. El producto luego se transforma, por medio del intermediario del éster 14.4, en el ácido carboxílico 9.1. Las condiciones para la reacciones requeridas para la transformación de la amina 14.3 en el ácido carboxílico 9.1 son las mismas como aquellas antes descritas (esquema de reacción 13) para las etapas químicas análogas . El esquema de reacción 15 ilustra la preparación del ácido carboxílico 11.1 en donde el grupo A, se enlaza a la porción valina, es cualquiera del grupo de enlace P(O) (0R1)2 o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH, [NH] Br . Durante las series de reacción que se muestra en el esquema de reacción 15, el grupo A puede, en una tabla apropiada, convertirse en el grupo de enlace P(O) (OR1)2/ de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. Alternativamente, el ácido carboxílico 11.1, en donde A es enlace -P (O) (OR1^ puede incorporarse en los compuestos de diamida 11.2, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 11) antes se efectuó la transformación del grupo A en el grupo de enlace -P (O) (OR1) 2 · Como se muestra en el esquema de reacción 15, (2-isopropil-tiazol-4-ilmetil) -metil -amina, 15.1, preparado como se describe en O 9414436, reacciona con un derivado de valina 15.2, en donde el grupo A es como se define arriba. Los métodos para la preparación de los derivados de valina 15.2 se describen a continuación, esquema de reacción 26. el éster resultante 15.3 se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido carboxílico 11.1.
Esquema de reacción 13 Esquema de reacción 14 Esquema de reacción 15 Preparació de derivados de fenilalanina 4.1 que incorpora porciones fosfonato. El esquema de reacción 16 ilustra la preparación de derivados de fenilalanina que incorporan porciones fosfonato colocadas al anillo fenilo por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. Los compuestos se obtienen por medio de reacciones de alquilación o condensación de hidroxi o mercapto-substituidos derivados de fenilalanina 16.1. En este procedimiento, una fenilalanina substituida con hidroxi o mercapto se convierte en el éster de bencilo 16.2. La conversión de los ácidos carboxílicos en ésteres se describe por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 966. La conversión se puede efectuar por medio de una reacción catalizada por ácido entre el ácido carboxílico y alcohol de bencil, o por medio de una reacción catalizada por base entre el ácido carboxílico y un haluro de bencilo, por ejemplo cloruro de bencilo. El substituyente hidroxilo o mercapto presente en el éster de bencilo 16. 2 se protege entonces . Las protección de los métodos por fenoles y tioles se describen respectivamente, por ejemplo, in Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Second Edition 1990, p. 10, p 277. Por ejemplo, los grupos protectores apropiados por fenoles y tiofenoles incluyen tert-butildimetilsililo o tert-butildifenilsililo . Los tiofenoles también pueden ser grupos protectores como S-adamantilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Second Edition 1990, p. 289. El hidroxi protegido o éster de mercapto 16.3 luego reacciona con un bencilo o haluro de bencilo substituido y una base, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253, para producir el producto de N,N-dibencilo 16.4. Por ejemplo, la amina 16.3 reacciona a ca. 90 °C con 2 equivalentes molares de cloruro de bencilo en etanol acuoso que contiene carbonato de potasio, para producir el producto tribencilado 16.4, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253. El grupo protector presente en el substituyente 0 o S luego se elimina. La remoción de los grupos protectores O o S se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 10, p. 277. Por ejemplo, los grupos protectores de sililo se removieron por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio y similares, en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 94,6190, 1972. Los grupos S-Adamantilo se pueden eliminar por tratamiento con trifluoroacetato mercúrico en ácido acético, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,1576, 1978. El fenol o tiofenol 16.5 resultantes luego reaccionan bajo condiciones diversas para proporcionar derivados de fenilalanina protegidos 16.9, 16.10 6 16.11, que incorpora porciones fosfonato colocadas por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. En esta etapa, el fenol o tiofenol 16.5 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 16.6 para producir el producto 16.9. La reacción de alquílacion entre 16.5 y 16.6 se efectúa en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, diazabiciclononeno, carbonato de cesio o carbonato de potasio, La reacción se efectúa desde la temperatura ambiente hasta ca. 80°C, en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, para producir el producto de éter o tioéter 16.9. Por ejemplo, como se ilustra en el esquema de reacción 16, ejemplo 1, una fenilalanina substituida con hidroxi derivada tal como tirosina, 16.12 se convierte, como se describe anteriormente, en el éster de bencilo 16.13. El último compuesto luego reacciona con un equivalente molar de cloro tert-butildimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 94,6190,1972, para producir el éter de sililo 16.14. Este compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado de tribencilado 16.15. El grupo protegido por sililo se remueve por tratamiento de 16.15 con una solución de tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutilamonio a temperatura ambiente, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 94,6190,1972, para producir el fenol 16.16. El último compuesto luego reacciona en dimetilformamida a ca. 60°C, con un equivalente molar de un dialquil 3 -bromopropil fosfonato 16.17 (Aldrich) , en presencia de carbonato de cesio, para producir el producto alquilado 16.18. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la fenilalanina substituida con hidroxi derivada 16.12, diferentes hidroxi o tio-substituidos derivados de fenilalanina 16.1, y/o diferentes bromoalquil fosfonatos 16.6, los productos de éter o tioéter 16.9 correspondiente se obtienen. Alternativamente, la fenilalanina susbtituida con hidroxi o mercapto tribencilada derivada 16.5 reacciona con un dialquil hidroximetil fosfonato 16.7 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, para producir el éter o tioéter compuestos 16.10. La preparación de éteres aromáticos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, y en Advanced Organic Chemistry, Part B, by F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4. El fenol o tiofenol y el componente de alcohol reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de un dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina, para producir el producto de éter o tioéteres 16.10.
Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 16, ejemplo 2 , 3 -mercaptofenilalanina 16.19, preparado como se describe en WO 0036136, se convierte, como se describe anteriormente, en el éster de bencilo 16.20. El éster resultante luego reacciona en solución de tetrahidrofurano con un equivalente molar de 4-metoxicloruro de bencilo en presencia de hidróxido de amonio, como se describe en Bull. Chem. Soc. Jpn. , 37,433,1974, para producir la 4 -metoxibencil tioéter 16.21. Este compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente para la preparación del compuesto 16.4, en el tribencil derivado 16.22. El grupo 4-metoxibencilo luego se elimina por la reacción del tioéter 16.22 con trifluoroacetato mercúrico y anisol en ácido trifluoroacético, como se describe en J. Org. Chem., 52,4420,1987, para resultar el tiol 16.23. El último compuesto reacciona, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, con dietil hidroximetil fosfonato 16.7, dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina, por ejemplo como se describe en Synthesis, 4,327, 1998, para producir el producto de tioéter 16.24. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del mercapto substituido fenilalanina derivado 16.19, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 16.1, y/o diferentes dialquilhidroximetil fosfonatos 16.7, los productos correspondientes 16.10 se obtienen.
Alternativamente, el derivado de fenilalanina hidroxi o mercapto-substituida tribencilada 16.5 reacciona con un derivado activado de un dialquil hidroximetilfosfonato 16.8 en donde Lv es un grupo de partida. Los componentes reaccionan juntos en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida o dioxano, en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina o carbonato de cesio, para producir el producto de éter o tioéteres 16.11. Por ejemplo, como se ilustra en el esquema de reacción 16, ejemplo 3 , 3 -hidroxifenilalanina 16.25 (Fluka) se convierte, usando los procedimientos antes descritos, en el compuesto tribencilado 16.26. El último compuesto reacciona, en dimetilformamida a ca. 50°C, en presencia de carbonato de potasio, con dietil trifluorometanosulfoniloxi metilfosfonato 16.27, preparado como se describe _ en Tet . Lett . , 1986,27,1477, para producir el producto de éter 16.28. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la fenilalanina derivada hidroxi-substituida 16.25, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 16.1, y/o diferentes dialquil trifluorometansulfoniloximetilfosfonatos 16.8, los productos correspondientes 16.11 se obtienen. El esquema de reacción 17 ilustra la preparación de derivados de fenilalanina que incorpora porciones fosfonato colocados al anillo fenilo por medio de una cadena de alquileno que incorpora un átomo de nitrógeno. Los compuestos se obtienen por medio de una reacción de alquilación reductiva entre un formil substituido tribencilado fenilalanina derivado 17.3 y un dialquil aminoalquilfosfonato 17.4. En este procedimiento, la fenilalanina substituida con hidroximetilo 17.1 se convierte en el derivado tribencilado 17.2 por reacción con 3 equivalentes de un haluro de bencilo, por ejemplo, cloruro de bencilo, en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como diazabiciclononeno o carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar opcionalmente en la presencia adicional de agua. Por ejemplo, el aminoácido 17.1 reacciona con 3 equivalentes de cloruro de bencilo en etanol acuoso que contiene carbonato de potasio, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253, para producir el producto 17.2. El último compuesto luego se oxida para producir el correspondiente aldehido 17.3. La conversión de alcoholes a aldehidos se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por . C. Larock, VCH, 1989, p. 604ff. Típicamente, el alcohol reacciona con un agente de oxidación tal como clorocromato de piridinio, carbonato de plata, o dimetil sulfóxido/anhídrido acético, para producir el producto aldehido 17.3. Por ejemplo, el carbinol 17.2 reacciona con fosgeno, dimetil sulfóxido y trietilamina, como se describe en J. Org.
Chem., 43,2480,1978, para producir el aldehido 17.3. Este compuesto reacciona con un dialquil aminoalquilfosfonato 17.4 en presencia de un agente reductor apropiado para producir el producto de amina 17.5. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations , por . C. Larock, VCH, p. 421, y in Advanced Organic Chemistry, Part B, by F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 269. En este procedimiento, el componente de amina y el componente aldehido o cetona reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio, como se describe en J. Org. Chem., 55,2552, 1990. Por ejemplo, 3 - (hidroximetil) -fenilalanina 17.6, preparado como se describe en Acta Chem. Scand. Ser. B, 1977, B31, 109, se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado formilado 17.7. Este compuesto luego reacciona con un dialquil aminoetilfosfonato 17.8, preparado como se describe en J. Org. Chem., 200,65,676, en presencia de cianoborohidruro de sodio, para producir el producto alquilado 17.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3- (hidroximetil) -fenilalanina 17.6, diferentes hidroximetil fenilalaninas 17.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 17.4, los productos correspondientes 17.5 se obtienen.
El esquema de reacción 18 detalla la preparación de derivados de fenilalanina en donde una porción de fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este procedimiento, una fenilalanina bromo substituida 18.1 se convierte, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 17) en el derivado tribencilado 18.2. El producto luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio (O), con un dialquil fosfito 18.3 para producir el éster de fosfonato 18.4. La preparación de arilfosfonatos por medio de una reacción de acoplamiento entre bromuros de arilo y dialquil fosfitos se describe en J. Med. Chem. , 35,1371,1992.
Por ejemplo, 3 -bromofenilalanina 18.5, preparada como se describe en Pept . Res., 1990,3,176, se convierte, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 17) en el compuesto tribencilado 18.6. Este compuesto luego reacciona, en una solución de tolueno a reflujo, con dietil fosfito 18.7, trietilamina y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O), como se describe en J. Med. Chem., 35, 1371,1992, para producir el producto de fosfonato 18.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromofenilalanina 18.5, diferentes bromofenilalaninas bl8. 1, y/o diferentes dialquilfosfitos 18.3, los productos correspondientes 18.4 se obtienen.
Esquema de reacción 16 Método Ejemplo 1 16.24 Esquema de reacción 17 Método 17.6 17.7 17.9 Esquema de reacción 18 Ejemplo Preparación de esteres de fosfonato con estructura 3. El esquema de reacción 19 ilustra la preparación de compuestos 3 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este procedimiento, el cetonitrilo 7.1, preparado como se describe en J. Org. Chem. , 1994,59,4080, reacciona con un reactivo de haluro de bromobencilmagnesio 19.1. La cetoenamina resultante 19.2 luego se convierte al carbinol bromofenil diacilado 19.3. Las condiciones requeridas para la conversión de la cetoenamina 19.2 en el carbinol 19.3 son similares a aquellas antes descritas (esquema de reacción 4) para la conversión de la cetoenamina 4.5 en el carbinol 4.12. El producto 19.3 luego reacciona con un dialquil fosfito 18.3, en presencia de un catalizador de paladio (O) , para producir el éster de fosfonato 19.4. Las condiciones para la reacción de acoplamiento son las mismas como aquellas antes descritas (esquema de reacción 18) para la preparación del éster de fosfonato 18.4. Por ejemplo, el cetonitrilo 7.1 reacciona, en solución de tetrahidrofurano a -40°C, con 3 equivalentes molares de bromuro de 4-bromobencil magnesio 19.5, la preparación del cual se describe en Tetrahedron, 2000,56,10067, para producir la cetoenamina 19.6. El último compuesto luego se convierte al bromofenil carbinol 19.7, usando la secuencia de reacciones descritas arriba (esquema de reacción 4) para la conversión de la cetoenamina 4.5 en el carbinol 4.12. El compuesto de bromo resultante 19.7 luego reacciona con dietil fosfito 18.3 y trietilamina, en una solución de tolueno a reflujo, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), como se describe en J. Med. Chem. , 35,1371,1992, para producir el producto de fosfonato 19.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de bromuro de 4-bromobencil magnesio 19.5, diferentes haluros de bromobencilmagnesio 19.1 y/o diferentes dialquil fosfitos 18.3, se obtienen los ésteres de fosfonato 19.4 correspondientes. El esquema de reacción 20 ilustra la preparación de compuestos 3 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca al núcleo por medio de un anillo de fenilo. En este procedimiento, un bromuro de bencilmagnesio substituido con bromofenilo 20.1, preparado del compuesto bromometilo correspondiente por reacción con magnesio, reacciona con el cetonitrilo 7.1. Las condiciones para esta transformación son las mismas como aquellas antes descritas (esquema de reacción 4) . El producto de adición de reacción Grignard luego se transforma, usando la secuencia de reacciones descritas arriba, (esquema de reacción 4) en el carbinol diacilado 20.2. El último compuesto luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio (0), con un dialquil fosfito 18.3, para producir el fenilfosfonato 20.3. El procedimiento para la reacción de acoplamiento es el mismo como aquellas antes descritas para la preparación del fosfonato 19.8. Por ejemplo, 4- (4 -bromofenil) bromuro de bencilo, preparado como se describe en DE 2262340, reacciona con magnesio para producir bromuro de 4- (4-bromofenil) bencilmagnesio 20.4. Este producto luego reacciona con el cetonitrilo 7.1, como se describe anteriormente, para producir, después la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 4, el carbinol diacilado 20.5. El último compuesto luego reacciona, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 18) con un dialquil fosfito 18.3, para producir el fenilfosfonato 20.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4- (4-bromofenil) bromuro de bencilo 20.4, diferentes bromofenilbromuro de bencilo 20.1, y/o diferentes dialquil fosfitos 18.3, los productos correspondientes 20.3 se obtienen. El esquema de reacción 21 detalla la preparación de ésteres de fosfonato 3 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un heteroátomo y un grupo de metileno. En este procedimiento, un hetero-substituido bencil alcohol 21.1 se protege, de conformidad al derivado 21.2. La protección de los grupos fenil hidroxilo, tiol y amino se describen, respectivamente, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 10, p. 277,309. Por ejemplo, los substituyentes tiol e hidroxilo pueden protegerse como grupos trialquilsililoxi . Los grupos trialquilsililo se introducen por la reacción del fenol o tiofenol con un clorotrialquilsilano, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 10, p. 68- 86. Alternativamente, los substituyentes tiol pueden protegerse por conversión a tioéteres de tert-butilo o adamantilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 289. los grupos amino puede protegerse, por ejemplo por dibencilación. La conversión de aminas en dibenci1aminas , por ejemplo, por tratamiento con bromuro de bencilo en un solvente polar tal como acetonitrilo o etanol acuoso, en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de sodio, se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 364. El producto resultante de alcohol de bencilo 21.1 se convierte en un halo derivado 21.2, en donde Ha es cloro o bromo. La conversión de alcoholes en cloruros y bromuros se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 354ff y p. 356ff. Por ejemplo, el alcohol de bencilo 21.2 se puede transformar en el compuesto cloro 21.3, en donde Ha es cloro, por reacción con trifenilfosfina y N-clorosuccinimida , como se describe en J. Ara. Chem. Soc . , 106,3286,1984. Los alcoholes de bencilo se pueden transformar en bromo compuestos por reacción con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 92,2139,1970. El producto resultante de haluro de bencilo 21.3 luego se convierte al correspondiente haluro de bencilmagnesio 21.4 por reacción con magnesio metal en un solvente etéreo, o por un tratamiento de intercambio de reacción Grignard con un haluro de alquil magnesio. El substituyente resultante de haluro de bencilmagnesio 21.4 luego se convierte, usando la secuencia de reacciones descritas arriba (esquema de reacción 4) para la preparación del carbinol diacilado 4.11, en el carbinol 21.5 en donde el substituyente XH es protegido apropiadamente. El grupo protector luego se elimina para producir el fenol, tiofenol o amina 21.6. La desprotección de fenoles, tiofenoles y aminas se describe respectivamente en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990. Por ejemplo, los éteres o tioéteres de trialquilsililo pueden desprotegerse por tratamiento con un fluoruro de tetraalquilamonio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, como se describe en J. Am Chem. Soc, 94,6190,1972. Los tioéteres de tert-butilo o adamantilo pueden convertirse a los tioles correspondientes por tratamiento con trifluoroacetato mercúrico en ácido acético acuoso a temperatura ambiente, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. las aminas ?,?-dibencilo pueden convertirse a las aminas no protegidas por reducción catalítica en presencia de un catalizador de paladio, como se describe anteriormente (esquema de reacción 1) . El fenol resultante, tiofenol o amina 21.6 luego se convierte al éster de fosfonato 21.7 por reacción con un derivado activado de un dialquil hidroximetil fosfonato 16.27, en donde Lv es un grupo de partida. La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente para la conversión de 16.5 hasta 1S.11 (esquema de reacción 16) . Por ejemplo, 3 -hidroxibencil alcohol 21.8 (Aldrich) reacciona con clorotriisopropilsilano y imidazol en dimetilformamida, como se describe en Tet . Lett . , 2865,1964, para producir el éter de sililo 21.9. Este compuesto reacciona con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en dielorómetaño, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 109,2738,1987, para producir el producto brominatado 21.10. Este material reacciona con magnesio en éter para producir el reactivo de Grignard 21.11, el cual se somete entonces a las series de reacción que se muestra en el esquema de reacción 4 para producir el carbinol 21.12. El grupo protector triisopropilsililo luego se elimina por tratamiento del éter 21.12 con fluoruro de tetrabuti1amonio en tetrahidrofurano, como se describe en J. Org. Chem., 51,4941,1986. El fenol resultante 21.13 luego reacciona con un dialquil trifluorometanosulfoniloximetilfosfonato 16.27, preparado como se describe en Tet . Lett . , 1986,27,1477, en una solución dimetilformamida a 60°C en presencia de carbonato de cesio, para producir el producto de fosfonato 21.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del alcohol de 3 -hidroxibencilo 21.8, diferentes hidroxi, mercapto o amino-substituidos alcoholes de bencilo 21.1, y/o diferentes dialquil trifluorometansulfoniloximetil fosfonatos 16.27, los productos correspondientes 21.7 se obtienen.
Esquema de reacción 19 Método HaMg Esquema de reacción 20 Esquema de reacción 21 Método Ejemplo Preparación de ácidos carboxilicos que contienen fosfonato 1.5.
El esquema de reacción 22 ilustra los métodos para la preparación de ácidos carboxilicos 1.5, en donde A es Br, y los métodos para la conversión del bromo substituido en diversos substituyentes que contienen fosfonato. En este procedimiento, 3 -bromo-2 -metilpropanamida 22.1 se substituye por el derivado de isobutiramida 13.1 en la secuencia de reacción ilustrada en el esquema de reacción 13, para de esta manera producir éster de metilo del ácido 2-{3- [2- (2 -bromo-l-metil-etil) -tiazol-4-ilmetil] -3-metil-ureido} -3 -metil-butírico, 22.2. Las condiciones requeridas para las diversas reacciones son las mismas como aquellas antes descritas (esquema de reacción 13) . El éster substituido con bromo 22.2 se somete entonces a diversas transformaciones como aquellas que introducen fosfonato que contiene substituyentes . Por ejemplo, el éster 22.2 reacciona con un trialquil fosfato 22.3 en una reacción Arbuzov, para producir el éster de fosfonato 22.4. La preparación de fosfonatos por medio de la reacción de Arbuzov se describe, por ejemplo, en Handb. Organophosphorus Chem. , 1992, 115. La reacción se efectúa por calentamiento del substrato de 100°C hasta 150°C con un exceso de trialquil fosfito. El grupo de éster de metilo en el producto de fosfonato 22.4 se hidroliza entonces, usando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 13) para preparar el ácido carboxílico 22.5. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 22, ejemplo 1, el compuesto bromo 22.2 se calentó a 120°C con 10 excesos molares de tribencil fosfito 22.6 para producir el bencilfosfonato 22.7. La hidrólisis del éster de metilo, como se describe anteriormente, luego produce ácido 2-(3-{2-[2- (bis-benciloxi-fosforil) -1-metil-etil] -tiazol-4 -ilmetil } -3 -metil-ureido) -3 -metil -butírico 22.8. Alternativamente, el bromoéster 22.2 se oxida al aldehido 22.9 correspondiente. Los métodos para la oxidación del compuestos de bromo al aldehido correspondiente se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989 p. 599. La transformación se puede efectuar por la reacción del aldehido con dimetil sulfóxido, opcionalmente en presencia de una sal de plata, como se describe en Chem. Rev. , 67,247, 1967.
Alternativamente, el compuesto de bromo reacciona con óxido de trimetilamina, como se describe en Ber., 94,1360,1961, para preparar el éster de metilo del ácido 3-metil-2-{3- metil-3- [2- (l-metil-2-oxo-etil) -tiazol-4-ilmetil] -ureido}-butírico 22.9. El aldehido luego reacciona con un dialquil aminoalquil fosfonato 22.10 en una reacción de aminación reductora para producir el aminofosfonato 22.11. Las condiciones para la reacción de aminación reductora son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación del aminofosfonato 17.5, (esquema de reacción 17). El éster del grupo metilo presente en el producto 22.11 se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido carboxílico 22.12. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 22, Ejemplo 2, el compuesto bromo 22.2 se calentó a 80°C en una solución de dimetilsulfóxido, en presencia de un equivalente molar de tetrafluoborato de plata y trietilamina, como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm. , 1338,1970, para producir el aldehido 22.9. La aminación reductiva del producto, en presencia de un dialquil aminoetil fosfonato 22.13, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem., 2000,65,676 y triacetoxi borohidruro de sodio, luego resulta en el amino fosfonato 22.14. La hidrólisis del éster de metilo, como se describe anteriormente, proporciona entonces el ácido carboxílico 22.15.
Alternativamente, el compuesto bromo 22.2 reacciona con un dialquil tioalquil fosfonato 22.16 para efectuar el desplazamiento del bromo substituyente para producir el tioéter 22.17. La preparación de tioéteres por la reacción de bromo compuestos con tíoles se describe, por ejemplo, en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 787. Los reactivos se combinan en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio, dimetilaminopiridina, . carbonato de potasio y similares, en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o etanol, para producir el tioéter 22.17. El producto se somete entonces a la hidrólisis, como se describe anteriormente, para producir el ácido carboxílico 22.18. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 22, Ejemplo 3, el compuesto bromo 22.2 reacciona con un dialquil tioetilfosfonato 22.19, la preparación del cual se describe en Aust . J. Chem. , '43,1123,1990, y dimetilaminopiridina, en una solución de dimetilformamida a temperatura ambiente, para producir el tioéter 22.20. La hidrólisis del grupo de éster de metilo, como se describe anteriormente, proporciona entonces el ácido carboxílico 22.21. El esquema de reacción 23 ilustra la preparación de ácidos carboxílicos 23.7 en donde la porción fosfonato se coloca al grupo isopropilo por medio de un anillo fenilo y un heteroátomo . En este procedimiento, el hidroxi o mercapto substituyente en una fenilbutanamida 23.1 se protege. Los métodos para la protección de hidroxilo y grupos tioles se describen arriba (esquema de reacción 21) . La amida protegida 23.2 se somete entonces a la serie de reacciones ilustradas en el esquema de reacción 13, para de esta manera producir el éster protegidos por O, o S 23.3. El grupo protector luego se elimina. Los métodos para la desprotección de fenoles y tiofenoles se describen arriba (esquema de reacción 16) . El fenol resultante o tiofenol 23.4 luego reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 23.5, para producir los compuestos de éter o tioéter 23.6. las condiciones para la alquilación de fenoles y tiofenoles se describen arriba (esquema de reacción 16) . El grupo de esteres presente en el producto 23.6 se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido carboxílico correspondiente 23.7. Por ejemplo, el ácido 3- (4- idroxifenil ) butírico 23.8, preparado como se describe en J. Med. Chem. , 1992,35,548, se convierte en el cloruro del ácido por reacción con cloruro de tionilo. El cloruro del ácido luego reacciona con exceso de etanol acuoso de amonio para producir la amida 23.9. Este compuesto - se convierte en el derivado tert .butildimetilsililo 23.10 por tratamiento con tert-butilclorodimetilsilano y imidazol en diclorometano . La amida resultante 23.10 se somete entonces a las series de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 13, para de esta manera producir el éster 23.11. La desilación, por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, luego resulta en el fenol 23.12. Este compuesto reacciona con un dialquil bromoetil fosfonato 23.13 (Aldrich) y carbonato de potasio, en dimetilformamida a 80°C, para producir el éter 23.14. La hidrólisis del grupo éster, por tratamiento con hidróxido de litio metanólico acuoso, luego resulta en el ácido carboxílico 23.15. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la amida 23.9, diferentes hidroxi o tio-substituidos amidas 23.23.1, y/o diferentes bromoalquilfosfonatos 23.5, los productos correspondientes 23.7 se obtienen. El esquema de reacción 24 y 25 describe la preparación de ácidos carboxílicos 9.1 en donde la porción fosfonato se coloca al componente de amina. En este procedimiento, el clorometiltiazol 14.1, reacciona con un dialquil aminoalquil fosfonato 24.1 para producir la amina substituida 24.2. La preparación de aminas hacer reaccionar las aminas con haluros de alquilo se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 397. Típicamente, los componentes reaccionan juntos en un solvente polar tal como un alcanol o dimetilformamida y similares, para producir la amina substituida 24.2. El último compuesto luego se convierte al ácido carboxílico 24.3, por medio de las series de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 14. Por ejemplo, el clorometil tiazol 14.1 reacciona a 50°C en solución de acetonitrilo que contiene carbonato de potasio, con un equivalente molar de un dialquil aminometil fosfonato 24.4, preparado como se describe en Bioorg. Chem. , 2001,29,77, para producir la amina substituida 24.5. El producto luego se convierte, usando las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 14, en el ácido carboxílico 24.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del dialquil aminoetil fosfonato 24.4, diferentes dialquil aminoalquil fosfonatos 24.1, los productos correspondientes 24.3 se obtienen. El esquema de reacción 25 ilustra la preparación de ácidos carboxílicos 9.1 en donde la porción fosfonato se coloca al componente de amina por medio de una cadena alquilo saturado o insaturado y un anillo fenilo. En este procedimiento, el clorometiltiazol 14.1 reacciona con alilamina 25.1, usando los procedimientos antes descritos (esquema de reacción 24) para producir alil- (2-isopropil-tiazol-4-ilmetil) -amina 25.2. El éster de amina luego se convierte, por medio de las series de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 14, en éster de metilo del ácido 2- [3-alil-3- (2-isopropil-tiazol-4-ilmetil) -ureido] -3 -metil-butírico 25.3. Este material se acopla con un dialquil bromo-substituido fenilfosfonato 25.4, bajo las condiciones de reacción de Heck catalizada por paladio, para producir el producto acoplado 25.5. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por P. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (O) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. La hidrólisis del éster de metilo, como se describe anteriormente, luego produce el ácido carboxílico 25.6. Opcionalmente, el enlace doble presente en el producto 25.6 se reduce para producir el dihidro análogo 25.7. El enlace doble se reduce en presencia de un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono al 5%, en un solvente tal como metanol o etanol, para producir el producto 25.7. Por ejemplo, la urea substituida en alilo 25.3 reacciona con un dialquil 4-bromofenil fosfonato 25.8, preparado como se describe en J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1977,2,789 en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) y trietilamina, para producir el éster de fosfonato 25.9. La hidrólisis del éster, como se describe anteriormente, luego resulta en el ácido carboxílico 25.10. La hidrogenación, como se describe anteriormente, luego resulta en el análogo saturado 25.11.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del 4-bromofenil fosfonato 25.8, diferentes bromofenil fosfonatos 25.4, los productos correspondientes 25.6 y 25.7 se obtienen. El esquema de reacción 26 ilustra la preparación de ácidos carboxílicos 11.1 en donde la porción fosfonato se enlaza a la estructura de valina. En este procedimiento, el éster de metilo del ácido 2 -amino-4 -bromo-3 -metil-butírico 26.1, preparado como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,346,898, reacciona con un cloroformiato, por ejemplo 4-nitrofenil cloroformiato, para preparar el derivado activado 26.2 en donde X es un grupo de partida. Por ejemplo, el aminoester 26.1 reacciona con 4-nitrofenilcloroformiato en diclorometano a 0°C, como se describe en E.U.A. 5,484,801, para producir el producto 26.2 en donde X es 4 -nitrofenoxi . El último compuesto reacciona con (2-isopropil-tiazol-4-ilmetil) -metil-amina 26.3, preparado como se describe en E.U.A. 5,484,801, en presencia de una base tal como trietilamina o dimetilaminopiridina, en un solvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano, para producir éster de metilo del ácido 4-bromo-2- [3- (2-isopropil-tiazol-4-ilmetil) -3-metil-ureido] -3-metil-butírico 26.4. El compuesto bromo 26.4 luego se oxida para producir el aldehido 26.5. La oxidación de compuestos bromo para producir el aldehido correspondiente se describe arriba (esquema de reacción 22) .
En un procedimiento típico, el compuesto bromo se calentó a 80°C en una solución de dimetilsulfóxido, opcionalmente en presencia de la sal de plata tal como perclorato de plata o tetrafluoborato de plata, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 81,4113,1959, para producir éster de metilo del ácido 2- [3- (2-isopropil-tiazol-4-ilmetil) -3-metil-ureido] -3-metil- 4-oxo-but£rico 26.5. El aldehido se somete entonces a un procedimiento ' de aminación reductora, en presencia de un dialquil aminoalquil fosfonato 26.6, para producir el producto de amina 26.7. La preparación de aminas por medio de reacciones de alquilación reductiva se describe arriba (esquema de reacción 22) . Las cantidades equimolares del aldehido 26.5 y la amina 26.6 reaccionan en presencia de un boro que contiene un agente reductor tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, para producir la amina 26.7. El éster de metilo se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido carboxilico 26.8. Por ejemplo, el éster de metilo del ácido 2- [3- (2-isopropil-tiazol-4-ilmetil) -3-metil-ureido] -3-metil-4-oxo-butírico 26.5 reacciona con un dialquil aminoetilfosfonato 26.9 y cianoborohidruro de sodio, para producir el producto de amina 26.10. El éster de metilo se hidroliza entonces, como se describe anteriormente para producir el ácido carboxilico 26.11.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del dialquil aminoetilfosfonato 26.9, diferentes aminoalquil fosfonatos 26.6, los productos correspondientes 26.8 se obtienen. Alternativamente, el éster de metilo bromo- substituido 26.4 luego reacciona con un dialquil mercaptoalquil fosfonato 26.12 para producir el tioéter 26.13. La preparación de tioéteres por la reacción de bromo compuestos con tioles se describe, por ejemplo, en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 787. Los reactivos se combinan en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio, dimetilamino piridina, carbonato de potasio o cesio y similares, en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o etanol, para producir el tioéter 26.13. El éster de metilo se hidroliza entonces, como se describe anteriormente para producir el ácido carboxilico 26.14. Por ejemplo, el compuesto bromo 26.4 reacciona con un dialquil mercaptoetil fosfonato 26.15, la preparación del cual se describe en Aust . J. Chem., 43,1123,1990, en una solución de dimetilformamida, en presencia de carbonato de cesio, para producir el producto de tio éter 26.16. El éster de metilo se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido carboxilico 26.17. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del dialquil mercaptoetil fosfonato 26.15, diferentes mercaptoalquil fosfonatos 26.12, los productos correspondientes 26.14 se obtienen.
Esquema de reacción 22 Eem lo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Esquema de reacción 23 23.6 23.7 Ejemplo 23.14 23.15 Esquema de reacción 24 Método Ejemplo .1 24 Esquema de reacción 25 squema de reacción 26 Método Ejemplo 1 26.11 Interconversiones de los fosfonatos R-enlace-P (O) (OR1) 2, R- enlace-P(O) (OR1) (OH) y R-enlace-P (0) (0H)2. Los esquemas de reacción 1-26 describen las preparaciones de ésteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P (0) (OR1) 2 , en donde los grupos R1, las estructuras de los cuales se definen en la cuadro 1, pueden ser el mismo o diferentes. Los grupos R1 se colocan a ésteres de fosfonato 1-7, o a precursores de este, puede cambiarse usando transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversiones de fosfonatos se ilustran en el esquema de reacción 27. El grupo R en el esquema de reacción 27 representa la estructura a la cual el substituyente enlace-P(0) (0R1)2 se coloca, ya sea en los compuestos 1-7 o en precursores de este. El grupo R1 se pueden cambiar, usando los procedimientos descritos a continuación, ya sea en los compuestos precursores, o en el éster 1-7. Los métodos empleados para dar la transformación de fosfonato depende en la naturaleza del substituyente R1. La preparación e hidrólisis de ésteres de fosfonato se describe en Organic Phosphorus Compuestos, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff. La conversión de un diéster de fosfonato 27.1 en el monoéster de fosfonato 27.2 correspondiente (esquema de reacción 27, reacción 1) puede completarse por el número de métodos. Por ejemplo, el éster 27.1 en donde R1 es un grupo aralquilo tal como bencilo, pueden convertirse al compuesto de monoéster 27.2 por reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem. , 1995,60,2946. La reacción se efectúa en un solvente hidrocarburo inerte tal como tolueno o xileno, a alrededor de 110°C. La conversión del diéster 27.1 en donde R1 es un grupo arilo tal como fenilo, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster 27.2 se puede efectuar por tratamiento del éster 27.1 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato 27.1 en donde uno de los grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, pueden convertirse al monoéster 27.2 en donde R1 es alquilo por hidrogenacion, por ejemplo usando un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en donde ambos de los grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, pueden convertirse al monoéster 27.2 en donde R1 es alquenilo, por tratamiento con clorotris (trifenilfosfina) rodio (catalizador ilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclooctano, por ejemplo al usar el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 38 3224 1973 por el desdoblamiento de alil carboxilatos . La conversión de un diéster de fosfonato 27.1 o un monoéster de fosfonato 27.2 en el ácido fosfórico correspondiente 27.3 (esquema de reacción 27, reacciones 2 y 3) pueden efectuarse por la reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo, como se describe en J. Chem. Soc . , Chem. Comm, 739,1979. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis (trimetilsilil ) trifluoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato 27.2 en donde R1 es aralquil . tal como bencil, pueden convertirse al ácido fosfórico correspondiente 27.3 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato 27.2 en donde R1 es alquenilo tal como, por ejemplo, alilo, pueden convertirse a ácidos fosfónicos 27.3 por reacción con un catalizador Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en 15% de acetonitrilo acuoso, o en etanol acuoso, por ejemplo usando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta., 68,618,1985. la hidrogenólisis catalizada de paladio de esteres de fosfonato 27.1 en donde R1 es bencilo se describe en J. Org. Chem., 24,434,1959. La hidrogenólisis catalizada en platino de esteres de fosfonato 27.1 en donde R1 es fenilo se describe en J. Amer. Chem. Soc. , 78,2336, 1956. La conversión de un monoéster de fosfonato 27.2 en un diéster de fosfonato 27.1 (esquema de reacción 27, reacción 4) en donde nuevamente se introdujo el grupo R1 es alquilo, aralquil haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo se puede efectuar por un número de reacciones en donde el substrato 27.2 reacciona con un compuesto hidroxi I^OH, en presencia de un agente de acoplamiento. Tales agentes de acoplamiento son aquellos empleados para la preparación de ésteres de carboxilato, y incluyen una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción se conduce preferiblemente en un solvente orgánico básico tal como piridina, o (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PYBOP, Sigroa) , en cuyo caso la reacción se efectúa en un solvente polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina, en presencia de una triaril fosfina tal como trifenilfosfina . Alternativamente, la conversión del monoéster de fosfonato 27.2 al diéster 27.1 se puede efectuar por el uso de la reacción de Mitsonobu, como se describe anteriormente (esquema de reacción 16) . El substrato reacciona con el compuesto hidroxi R/'OH, en presencia de dietil azodicarboxilato y una triarilfosfina tal como trifenil fosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 27.2 se puede transformar en el diéster de fosfonato 27.1, en donde el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, por la reacción del monoéster con el haluro RxBr, en donde R1 es como alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se puede transformar en el diéster de fosfonato en 2 etapas del procedimiento. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato 27.2 se transforma en el cloro análogo RP(O) (0R1)C1 por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compuestos, G. . Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, y el producto RP (O) (OR1) Cl así obtenido luego reacciona con el compuesto hidroxi R1OH, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el diéster de fosfonato 27.1. Un ácido fosfónico R-enlace-P (0) (OH) 2 se puede transformar en un monoéster de fosfonato RP(0) (OR1) (OH) (esquema de reacción 27, reacción 5) por medio de los métodos descritos arriba de para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P (O) (OR1) 2 27.1, excepto que solamente una proporción molar del componente R10H o R¾r se empleó. Un ácido fosfónico R-enlace- (O) (OH) 2 27.3 se puede transformar en un diéster de fosfonato R-enlace-P (O) (OR1)2 27. 1 (esquema de reacción 27, reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R^ H, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfosfina . La reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 27.3 se puede transformar en esteres fosfónicos 27.1 en donde R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento al emplear, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida en piridina a ca 70 °C. Alternativamente, ácidos fosfónicos 27.3 se puede transformar en esteres fosfónicos 27.1 en donde R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. Los ácidos fosfónicos reaccionan con el bromuro de alquenilo I^Br en un solvente orgánico polar tal como una solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para producir el éster fosfónico 27.1.
Esquema de reacción 26 Ejemplo 2 26.17 Esquema de reacción 27 R-en.ace-[ ¾ H - R-en«ace-f¾)R1 OH °R1 27.3 27.1 Aplicabilidad general de los métodos para la introducción de los substituyentes de fosfonato. Los procedimientos descritos arriba para la conversión de diversos grupos funcionales en porciones de fosfonato son de aplicación general. Por ejemplo, los métodos descritos arriba para la introducción de grupos fosfonato en la porción fenilalanina , puede conocerse con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción de grupos fosfonato en los compuestos de tiazol 1.5, 9.1 y 11.1, y para la preparación de los esteres de fosfonato 3. Similarmente , los métodos descritos arriba para la introducción de grupos fosfonato en los compuestos de tiazol 1.5, 9.1 y 11.1 pueden conocerse con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción de los grupos fosfonato en los intermediarios de fenilalanina 4.1 y para la preparación de los compuestos 3.
Esteres de fosfonato 1-7 que incorporan porciones de carbamato . Los ésteres de fosfonato 1-7 en los cuales los grupos R2CO ó R3CO son formalmente derivados de sintones de ácido carboxílico 14-16, 19, 21, 22, 25, 34, 51 ó 52 como se muestra en los cuadros 2a, 2b, y 2C, contienen una porción carbamato. La preparación de carbamatos se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transíormations , A. R. Katritzky, ed. , Pergamon, 1995, Vol . 6, p. 416ff, y en Organic Functional Group Preparations , por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff. El esquema de reacción 28 ilustra varios métodos por los cuales el carbamato enlazado se puede sintetizar. Como se muestra en el esquema de reacción 28, en la reacción general reacción generando carbamatos, un carbinol 28.1 se convierte en el derivado activado 28.2 en donde Lv es un grupo de partida tal como halo, imidazolilo, benztriazolilo y similares, como se describe a continuación. El derivado activado 28.2 luego reacciona con una amina 28.3, para producir el producto de carbamato 28.4. Los ejemplos 1-7 en el esquema de reacción 28 describe los métodos por los cuales la reacción general se puede efectuar. Los ejemplos 8-10 ilustran alternativamente los métodos para la preparación de carbamatos . El esquema de reacción 28, ejemplo 1 ilustra la preparación de carbamatos al emplear un cloroformilo derivado del carbinol 28.5. En este procedimiento, el carbinol 28.5 reacciona con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a alrededor de 0°C, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol . 3,167,1965, o con un reactivo equivalente tal como triclorometoxi cloroformiato, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 6,715,1988, para producir el cloroformiato 28.6. El último compuesto luego reacciona con el componente de amina 28.3, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el carbamato 28. . c. Por ejemplo, el compuesto cloroformilo 28.6 reacciona con la amina 28.3 en un solvente de agua miscible tal como tetrahidrofurano, en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 3,167,1965, para producir el carbamato 28.7. Alternativamente, la reacción se realiza en diclorometano en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina . El esquema de reacción 28, ejemplo 2 detalla la reacción del compuesto cloroformiato 28.6 con imidazol, 28.7, para producir la imidazolida 28.8. El producto de la imidazolida luego reacciona con la amina 28.3 para producir el carbamato 28.7. La preparación de la imidazolida se efectúa en un solvente aprótico tal como diclorometano a 0°C, y la preparación del carbamato se efectúa en un solvente similar a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina, como se describe en J. Med. Chem. , 1989,32, 357. El esquema de reacción 28 ejemplo 3, detalla la reacción del cloroformiato 28.6 con un compuesto de hidroxilo activado R"OH, para producir la mezcla del carbonato de éster 28.10. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como éter o diclorometano, en presencia de una base tal como diciclohexilamina o trie ilamina. El componente de hidroxilo R"0H se selecciona del grupo de compuestos 28.19-28. 24 que se muestra en el esquema de reacción 28, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R"OH es hidroxibenztriazol 28.19, N-hidroxisuccinimida 28.20, o pentaclorofenol, 28.21, la mezcla de carbonato 28.10 se obtiene por la reacción del cloroformiato con el compuesto hidroxilo en un solvente etéreo en presencia de diciclohexilamina, como se describe en Can. J. Chem., 1982,60,976. Una reacción similar en donde el componente R"0H es pentafluorofenol 28.22 ó 2-hidroxipiridina 28.23 puede efectuarse en un solvente etéreo en presencia de trietilamina, como se describe en Syn. , 1986, 303, y Chem. Ber. 118,468, 1985. El esquema de reacción 28 ejemplo 4 ilustra la preparación de carbamatos en donde un alquiloxicarbonilimidazol 28.8 se emplea. En este procedimiento, un carbinol 28.5 reacciona con una cantidad equimolar de carbonil diimidazol 28.11 para preparar el intermediario 28.8. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano . La aciloxiimidazol 28.8 luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 28.7. La reacción se efectúa en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, como se describe en Tet . Lett., 42,2001,5227, para producir el carbamato 28.7. El esquema de reacción 28, Ejemplo 5 ilustra la preparación de carbamatos por medio de un intermediario alcoxicarbonilbenztriazol 28.13. En este procedimiento, un carbinol ROH reacciona a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de carbonil benztriazol 28.12, para producir el producto alcoxicarbonilo 28.13. La reacción se efectúa en un solvente orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina, como se describe en Syn. , 1977,704. Este producto luego reacciona con la amina R'N¾ para producir el carbamato 28.7. La reacción se lleva a cabo en tolueno o etanol, desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80 °C como se describe en Syn. , 1977,704. El esquema de reacción 28, Ejemplo 6 ilustra la preparación de carbamatos en donde un carbonato (R"0)2C0, 28.14, reacciona con un carbinol 28.5 para producir el intermediario alquiloxicarbonil intermediario 28.15. el último reactivo luego reacciona con la amina R'NH2 para producir el carbamato 28.7. El procedimiento en donde el reactivo 28.15 se derivó de hidroxibenztriazol 28.19 se describe en Synthesis, 1993,908; el procedimiento en donde el reactivo 28.15 se derivó de N-hidroxisuccinimida 28.20 se describe en Tet . Lett . , 1992, 2781; el procedimiento en donde el reactivo 28.15 se derivó de 2 -hidroxipiridina 28.23 se describe en Tet. Lett., 1991, 4251; el procedimiento en donde el reactivo 28.15 se derivó de 4-nitrofenol 28.24 se describe en Syn. 1993, 103. La reacción entre cantidades equimolares del carbinol ROH y el carbonato 28.14 se efectúa en un solvente orgánico inerte a temperatura ambiente . El esquema de reacción 28, ejemplo 7 ilustra la preparación de carbamatos de alcoxicarbonil azida 28.16. en este procedimiento, un alquilo cloroformiato 28.6 reacciona con una azida, por ejemplo la azida de sodio, para producir la azida alcoxicarbonilo 28.16. El último compuesto luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R' H2 para producir el carbamato 28.7. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar tal como dimetilsulf xido, por ejemplo como se describe en Syn., 1982, 404. El esquema de reacción 28, ejemplo 8 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y el derivado de cloroformilo de una amina. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, P. 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el carbamato 28.7. El esquema de reacción 28, ejemplo 9 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y un isocianato 28.18. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como éter o diclorometano y similares, para producir el carbamato 28.7. El esquema de reacción 28, ejemplo 10 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y una amina R'NH2. En este procedimiento, el cual se describe en Chem. Lett. 1972, 373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, y selenio. El monóxido de carbono se pasó a través de la solución y el proceso de reacción para producir el carbamato 28.7.
Esquema de reacción 28 Reacción General R'NH2 ROH- ROCOLv ROCONHR 28.4 Ejempl (1) (2) HR' (6) ROH- — — — ROCOR" R NH2 » ROCONHR* 28.5 28.14 28.15 28.3 28.7 R'NH2 (7) ROH ROCOCI ROCONHR' ROCON3' 28.5 28.6 28.16 28.3 28.7 R'NHCOCI (8) ROH- ROCONHR* 28.17 28.5 28.7 R'NCO (9) ROH ROCONHR' 28.18 28.5 28.7 R'NH2 (10) ROH- ROCONHR' 28.5 28.7 Preparación de fosfonatos intermediarios 6 y 7 con porciones fosfonato incorporados en el grupo R2CO0H y R3COOH. Las transformaciones químicas descritas en los esquemas de reacción 1-28 ilustran la preparación de compuestos 1-5 en donde la porción de éster de fosfonato se enlaza a la subestructura de tiazol, (esquemas de reacción 1-3, 9-10, y 11-12), la porción fenilalanina (esquemas de reacción 4-6), y la porción bencilo (esquemas de reacción 7-8) . Los diversos métodos químicos empleados para la preparación de grupos fosfonato pueden conocerse con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción del grupo de éster de fosfonato en los compuestos R2aCOOH y R3aCOOH, como se definen en los cuadros 2a, 2b y 2c. Los análogos resultantes que contienen fosfonato, designado como R2aC00H y R3aCOOH pueden luego, al usar los procedimientos antes descritos, emplearse en la preparación de los compuestos 6 y 7. Los procedimientos requeridos para la introducción del fosfonato que contiene R2aC00H y R3aC00H análogos son las mismas como aquellas antes descritas (esquemas de reacción 4, 5, y 28) para la introducción de las porciones R2CO y R3C0.
Inhibidores de proteasa de fosfonato de tipo indinavir (ILPPI) Preparación de los esteres de fosfonato intermediarios 1-24. Las estructuras de los ésteres intermediarios de fosfonato 1 hasta 22 y las estructuras de los grupos componentes R1 ; R4 , R8, R9 , R11 , X y X' de esta invención se muestran en las Cuadros 1-3. las estructuras de los componentes R2R3NH se muestran en el cuadro 4; las estructuras de las aminas componentes R7NHCH (R6 ) CONHR4 se muestran como las estructuras A1-A16 en el cuadro 4. Las estructuras de los grupos R5XCH2 se muestran en el cuadro 5, y aquellos de los componentes R10CO se ilustran en el cuadro 6. Las estructuras de los componentes R7NHCH (R6 ) COOH se muestran en el cuadro 10. Los estereoisómeros específicos de algunas de las estructuras se muestran en los cuadros 1-10; sin embargo, todos los estereoisómeros se utilizan en las síntesis de los compuestos 1 hasta 24. Las modificaciones químicas posteriores para los compuestos 1 hasta 24, como se describe en la presente, permiten la síntesis de los compuestos finales de esta invención.
Los compuestos intermediarios 1 hasta 24 incorporan una porción fosfonato (R10)2P(0) conectada al núcleo por medio de un grupo de enlace variable, designado como "enlace" en las estructuras adjuntas. Los cuadros 7, 8 y 9 ilustran ejemplos de los grupos de enlace presentes en las estructuras 1-24. Los esquemas de reacción 1-207 ilustran las síntesis de los compuestos de fosfonato intermediarios de esta invención, 1-22, y de los compuestos intermediarios necesarios para su síntesis. La preparación de los ésteres de fosfonato 23 y 24, en donde una porción fosfonato se incorpora en uno de los grupos R2 , R3 , R5, R10 ó R11 es también descrito abajo. En los compuestos 2, 6, 23 y 24 donde 2 grupos son los mismos del cuadro 4 se nota que estos grupos pueden ser independientes o idénticos. iagrama 1 R1 =H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo R4 s CH(CH3)3; CHzCFg; CH2C6H4(CH3 2; CH&fatPMakt 2,6 ?? R11 -fenil, alquilo "17 R1 = H, alquilo, haloalquilo, alquenil, arilo R = CH(CH3)3; CH2CF3; CHaC^ÍCHsha; CHaCeHaíCHaía 2,6 Re smorfolino o metoxi Diagrama 3 24 H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, aralquilo arilo R4 = C(C <fa CH2CF3; CH2CeH4(CH3)-¾ CH2CeH3(CH3)22,6 R8 = alquilo, CH2S02CH3,C{Ol3)2Sp2CH3)CH2CONH2. CH2SCH3, ímldaz-4-ilmetil CH2NHAc, CH2NHCOCF3 morfolino; alcoxi. 11 = fenil, alquilo X, X' = S, enlace directo Estructuras del cuadro 4 de los componentes R R NH Cuadro 5. Las estructuras de los grupos R5XCH2, 24 25 26 Y= H, F 31 Y - H, OC2H5, OCH2C6H5, MeO, <?ß?)2, ( ??)3. CH2CH2OH, OH, Ha, CN. Ph, OCH20, OCH2Ph Cuadro 6. Las estructuras de los componentes R10CO R10CO alquilo OCO 32 33 34 Cuadro 7. Los ejemplos de los grupos de enlace L8 Cuadro 8. Los ejemplos de los grupos de enlace Cuadro 9. Los ejemplos de los grupos de enlace L22 Cuadro 10. Las estructuras de los componentes R7NHCH (R6) COOH Protección de los substituyentes reactivos. Dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, puede ser necesario proteger ciertos substituyentes reactivos de reacciones indeseables por la protección antes de describir la secuencia, y desproteger los substituyentes posteriormente, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. La protección y desprotección de grupos funcionales se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990. Los substituyentes reactivos que pueden protegerse se muestran en los esquemas de reacción acompañantes como, por ejemplo, [OH] , [SH] .
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 1 en donde X es un enlace directo. Los ásteres intermediarios de fosfonato 1, en donde el grupo A se enlaza a la porción aminoindanol , se prepara como se muestra en los esquemas de reacción 1 y 2. En este procedimiento, el ácido propiónico 1.1, o un derivado activado del mismo, reacciona con un derivado aminoindanol 1.2, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace P (O) (OR1^ o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br, para producir la amida 1.3. La preparación de los derivados de aminoindanol 1.2 se describe en los esquemas de reacción 133-137.
La preparación de amidas del ácido carboxílico y derivados se describe, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y . Karo, Academic Press, 1968, p. 274. El ácido carboxílico reacciona con la amina en presencia de un agente activado, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de, por ejemplo, hidroxibenztriazol, en un solvente no aprótico tal como, por ejemplo, piridina, DMF o diclorometano, para producir la amida . Alternativamente, el ácido carboxílico puede primero convertirse en un derivado activado tal como el cloruro ácido o anhídrido, y luego se hace reaccionar con la amina, en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para producir la amida. La conversión de un ácido carboxílico en el cloruro del ácido correspondiente se efectúa por tratamiento del ácido carboxílico con un reactivo tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano. Preferiblemente, el ácido carboxílico 1.1 reacciona con una cantidad equimolar de la amina 1.2 en presencia de diciclohexilcarbodiimida y hidroxibenztriazol, en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a alrededor de temperatura ambiente, para de esta manera producir el producto de amida 1.3. La amida luego reacciona con 2- (S) glicidil tosilato 1.4, o un equivalente del mismo, tal como, por ejemplo, 2- (S) glicidil p-nitrobencensulfonato, como se describe en Tet Lett . , 35,673,1994. Para efectuar la reacción, la amida 1.3 se convierte primero en el a-anión, por tratamiento con una base fuerte, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, tert -butóxido de potasio y similares. El anión luego reacciona con el epóxido 1.4, o un equivalente, como se describe anteriormente, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dioxano y similares. La reacción se lleva a cabo a temperatura de 0°C hasta -100°C para producir el producto alquilado 1.5. Preferiblemente, las cantidades equimolares de la amida 1.3 y el epóxido 1.4 se disolvieron en tetrahidrofurano a alrededor de -50°C, y se agregó un ligero exceso de hexametildisililazida de litio, como se describe en O 9612492 y Tet. Lett., 35,673,1994. La temperatura se elevó hasta alrededor de -25°C hasta que se efectuó la alquilación estereoselectiva y la conversión al epóxido 1.5. El epóxido 1.5 así obtenido se somete entonces a una reacción de abertura del anillo regioespecífica con la amina 1.6 para producir la hidroxiamina 1.7. La preparación de hidroxiaminas por la reacción entre una amina y un epóxido se describe, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 357. La amina y el epóxido reaccionan juntos en un solvente orgánico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida o un alcohol, para efectuar la reacción de abertura del anillo. Preferiblemente, las cantidades equimolares de la amina 1.6 y el epóxido 1.5 se calentaron en isopropanol a reflujo durante alrededor de 24 horas, para preparar el producto de hidroxiamina 1.7, por ejemplo como se describe en WO 9628439 y Tet. Lett., 35,673, 1994. El producto de hidroxiamina 1.7 luego se desprotege hasta remover el grupo de acetonida y produce el compuesto 1.8 en donde A es cualquiera del grupo de enlace -P(0) (OR1^ o a precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. Los grupos protectores de acetonida se removieron por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido acético o ácido clorhídrico diluido, opcionalmente en presencia de agua y un solvente orgánico miscible en agua tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol . Preferiblemente, el grupo protector de acetonida se remueve por tratamiento de la acetonida 1.7 con ácido clorhídrico 6N en isopropanol a temperatura ambiente, como se describe en WO 9612492, para producir el indanol 1.8. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 1 ilustran la preparación de los compuestos 1.8 en donde A es cualquiera del grupo de enlace -P(0) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 2 detalla la conversión de los compuestos 1.8 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los compuestos 1 en donde A es el grupo de enlace -P(0)(OR1)2- En este procedimiento, los compuestos 1.7 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 2.1. La desprotección, durante la remoción del grupo protector acetonida, como se describe anteriormente, luego resulta en los ésteres intermediarios de fosfonato 1 en donde X es un enlace directo . En los siguientes y precedentes esquemas de reacción, la conversión de diversos substituyentes en el grupo de enlace -P (O) (OR1^ se puede efectuar en cualquier etapa conveniente de la secuencia sintética, o en la etapa final. La selección de una etapa apropiada por la introducción de los substituyentes de fosfonato se hizo después de la consideración de los procedimientos químicos requeridos y la estabilidad de los substratos para esos procedimientos. Puede ser necesario proteger los grupos reactivos, por ejemplo hidroxilo, durante la introducción del grupo de enlace -P(O) (0R1)2- En los ejemplos precedentes y subsecuentes, la naturaleza del grupo del éster de fosfonato puede variar, ya sea antes o después de la incorporación en el andamiaje, por medio de transformaciones químicas. La transformaciones, y los métodos por los cuales se realizan, se describen a continuación (esquema de reacción 199) . Esquema de reacción 1 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 1 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 3 y 4 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 1 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 3, el metil 2-alil-3- hidroxipropionato 3.1, se preparó como se describe en Tet . Lett . , 1973, 2429, se convierte en el éter de bencilo 3.2. La conversión de alcoholes en éteres de bencilo se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 47. La reacción se efectúa por tratamiento del carbinol con un haluro de bencilo, en presencia de una base tal como hidróxido de potasio, óxido de plata, hidruro de sodio y similares, en un solvente orgánico acuoso o orgánico, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Preferiblemente, el carbinol 3.1 reacciona con bromuro de bencilo y óxido de plata en dimetilformamida a temperatura ambiente durante 48 horas, para producir el producto 3.2. El éter de bencil se somete entonces en una reacción de epoxidación para producir el epóxido 3.3. La conversión de olefinas a epóxidos se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 456. La reacción se efectúa por el uso de un perácido tal como ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico o ácido monoperftálico, opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio o bicarbonato de sodio, o por el uso de tert.butil hidroperóxido, opcionalmente en presencia de un quiral auxiliar tal como tartrato de dietil . Preferiblemente, cantidades equimolares de la olefina y ácido m- cloroperbenzoico reaccionan en diclorometano en presencia de bicarbonato de sodio, como se describe en Tet . Lett., 849,1965, para producir el epóxido 3.3. Este compuesto luego reacciona con la amina 1.6 para producir la hidroxiamina 3.4. La reacción se efectúa como se describe anteriormente para la preparación de la hidroxiamina 1.7. El hidroxilo substituyente se protege entonces por conversión al éter de sililo 3.5, en donde OTBD es tert .butildimetilsililoxi . La preparación de éteres de sililo se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Second Edition 1990, p. 77. La reacción se efectúa por tratamiento del carbinol con tert . butilclorodimetilsilano y una base tal como imidazol, dimetilaminopiridina o 2,6-lutidina, en un solvente orgánico tal como diclorometano o dimetilformamida . Preferiblemente, cantidades equimolares de del carbinol, tert .butilclorodimetilsilano y imidazol reaccionan en dimetilformamida a temperatura ambiente para dar el éter de sililo 3.5. El éter de bencilo luego se elimina para producir el carbinol 3.6. La eliminación de los grupos protectores bencilo se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 49. La conversión se efectúa por medio de hidrogenación catalítica sobre un catalizador de paladio, con hidrógeno o un agente de transferencia de hidrógeno, o por la reducción electrolítica, por tratamiento con yoduro de trimetilsililo, o por el uso de un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro o cloruro de estánnico, o por oxidación con cloruro férrico o dióxido de rutenio. Preferiblemente, el éter bencil se remueve por la reacción del substrato con 5% de paladio sobre un catalizador de carbono y formato de amonio en metanol a reflujo, como se describe en Synthesis, 76,1985. El carbinol 3.6 resultante luego se convierte al éster mesilato 3.7 por reacción con un equivalente molar de cloruro de metansulfonilo o anhídrido, en un solvente orgánico tal como diclorometano, y en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina . El producto 3.7 luego reacciona con el tiol R5SH, para preparar el tioéter 3.9. La preparación de tioéteres por alquilacion de tioles se describe en Synthetic Organic Chemistry, by R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 787. La reacción se efectúa por tratamiento del tiol con una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio o diazabiciclononeno, en un solvente tal como etanol o dioxano, en presencia del mesilato 3.7, para producir el producto 3.9. La porción de éster de metilo en el último compuesto se hidroliza entonces para dar el ácido carboxílico 3.10. La transformación se efectúa hidrolíticamente, por ejemplo por el uso de un hidróxido de metal alcalino en un solvente orgánico acuoso, o enzimáticamente, por ejemplo por el uso de esterasa de hígado porcino, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 104, 7294, 1982. Preferiblemente, el grupo éster se hidroliza por tratamiento del éster 3.9 con un equivalente molar de hidróxido de litio en metanol acuoso a temperatura ambiente, para dar el ácido carboxílico 3.10. El último compuesto luego reacciona, como se describe anteriormente, con la aminoindanol acetonida 1.3 para dar la amida 3.11. La remoción del grupo de acetonida, como se describe anteriormente, con desililación concomitante, luego resulta en la hidroxiamida 3.12. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 3 ilustran la preparación de los compuestos 3.12 en donde A es cualquiera del grupo de enlace -P(O) (O 1) 2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [ H] , Br. El esquema de reacción 4 detalla la conversión de los compuestos 3.11 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ásteres de fosfonato 1 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 3.11 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, el esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 4.1. La desprotección, durante la remoción del grupo protector de acetonida, como se describe anteriormente, luego resulta en los ésteres intermediarios de fosfonato 1 en donde X es azufre.
Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Preparación de los intermediarios del éster de fosfonato 2 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 5 y 6 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 2 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 5, el éster propiónico de fenilo 5.1 substituido, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace -P(0) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br, reaccionar con el glicidil tosilato 1.4 para producir el producto alquilado 5.2. La preparación de los ásteres fenilpropiónicos 5.1 se describe a continuación, (esquemas de reacción 138-143). La reacción se efectúa como se describe anteriormente para la preparación del oxirano 1.5. El producto 5.2 luego reacciona con la amina R2R3NH (1.6) para producir la hidroxiamina 5.3. La reacción se efectúa como se describe anteriormente para la preparación de la hidroxiamina 1.7. El grupo hidroxi secundario se protege entonces, por ejemplo por la conversión al éster tert . butildimetil sililo 5.4, usando las condiciones antes descritas para la preparación del éter de sililo 3.5. El éster de metilo se hidroliza entonces para producir el ácido carboxílico 5.5, usando las condiciones antes descritas por la hidrólisis del éster de metilo 3.9. El ácido carboxílico luego se acopla con la amina 1.6 para dar la amida 5.6. La reacción se efectúa bajo las condiciones antes descritas para la preparación de la amida 1.3. El producto se desilila, por ejemplo, por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 94, 6190, 1972, para dar el carbinol 5.7.
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 5 ilustran la preparación de los compuestos 5.7 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace -P(O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br, como se describe en la presente. El esquema de reacción 6 detalla la conversión de los compuestos 5.7 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 2 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 5.7 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, el esquemas de reacción 133-197, en el compuesto 2.
Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 -P(OXOR1)2 7.3 Preparación de los intermediarios del éster de fosfonato 2 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 7 y 8 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 2 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 7, el mesilato 3.7 reacciona con el tiofenol 7.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace -P(0) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br, para producir el tioéter 7.2. La reacción se efectúa bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente para la preparación del tioéter 3.9. La preparación de los tiofenoles 7.2 se describe en los esquemas de reacción 144-153. El producto 7.2 luego se transforma, usando la secuencia de reacciones descritas arriba para la conversión del éster 5.4 en la aminoamida 5.7, en la aminoamida 7.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 7 ilustran la preparación de los compuestos 7.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace -P(0) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 8 detalla la conversión de los compuestos 7.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 2 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 7.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 2.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 3 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 9 y 10 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 3 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 9, el éster de metilo 9.1 reacciona, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 1) con el epóxido 1.4 para producir el éster alquilado 9.2. El producto luego reacciona con la amina 9.3, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace -P (0) (OR1^ o un precursor, para producir la hidroxiamina 9.4. La preparación del derivado de tert-butilamina 9.3 se describe a continuación, (esquemas de reacción 154-158) . La hidroxiamina luego se transforma, usando la secuencia de reacciones descritas arriba para la conversión del aminoéster 5.3 en la aminoamida 5.7, en la aminoamida 9.5. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 9 ilustran la preparación de los compuestos 9.5 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace -P(O) (OR1^ o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 10 detalla la conversión de los compuestos 9.5 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 3 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 9.5 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 3.
Preparación de los intermediarios del éster de fosfonato 3 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 11 y 12 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 3 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 11, el bencil oxirano protector 3.3 reacciona, como se describe anteriormente, con la tert . butilamina 9.3 substituida para producir la hidroxiamina 11.1. El producto luego se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 5 para la conversión de la hidroxiamina 5.3 en la aminoamida 5.7, en la aminoamida 11.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 11 ilustran la preparación de los compuestos 11.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 12 detalla la conversión de los compuestos 11.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 3 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 11.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 3.
Esquema de reacción 9 Esquema de reacción 10 9.5 Esquema de reacción 11 3.3 11.2 Esquema de reacción 12 11.2 3 Preparación de los intermediarios del éster de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo . Los esquemas de reacción 13 y 14 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 13, el oxirano 9.2 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de piridil piperazina 13.1 para producir la hidroxiamina 13.2. La preparación del derivado piridil piperazina 13.1 se describe en los esquemas de reacción 159-164. El producto luego se transforma, como se describe previamente, (esquema de reacción 5) en la amida 13.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 13 ilustran la preparación de los compuestos 13.3 en el cual el substituyante A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 12 detalla la conversión de los compuestos 13.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 13.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 4.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 4 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 15 y 16 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 4 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 15, el oxirano protegido por bencilo 3.3 reacciona, como se describe anteriormente, con el derivado de piridil piperazina 13.1 para producir la hidroxiamina 15.1. El producto luego se convierte, como se describe anteriormente (esquema de reacción 5) en la aminoamida 15.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 15 ilustran la preparación de los compuestos 15.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 16 detalla la conversión de los compuestos 15.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 4 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 15.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 4.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo . Los esquemas de reacción 17 y 18 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 17, el oxirano 9.2 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de decahidroisoquinolina 17.1 para producir la hidroxiamina 17.2. La preparación de los derivados de decahidroisoquinolina 17.1 se describe en los esquemas de reacción 192-197. El producto luego se transforma, como se describe previamente, (esquema de reacción 3) en la amida 17.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 17 ilustran la preparación de los compuestos 17.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 18 detalla la conversión de los compuestos 17.3 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 17.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 5.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 5 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 19 y 20 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 5 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 19, el oxirano protegido por bencilo 3.3 reacciona, como se describe ante iormente, con el derivado de decahidroisoquinolina 17.1 para producir la hidroxiamina 19.1. El producto luego se convierte, como se describe anteriormente (esquema de reacción 5) en la aminoamida 19.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 19 ilustran la preparación de los compuestos 19.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 20 detalla la conversión de los compuestos 19.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 5 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 19.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 5.
Esquema de reacción 13 13.3 Esquema de reacción 14 Esquema de reacción 15 15.2 Esquema de reacción 16 Esquema de reacción 17 Esquema de reacción Esquema de reacción 19 19.2 Esquema de reacción 20 5 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 6 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 21 y 22 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 6 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 21, el glicidil tosilato 1.4 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 5, con el anión del éster dimetoxifenil propiónico 21.1 para producir el producto alquilado 21.2. La preparación del derivado de éster dimetoxifen.il propiónico 21.1 se describe en el esquema de reacción 186. El producto luego se transforma, como se describe previamente, (esquema de reacción 5) en la amida 21.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 21 ilustran la preparación de los compuestos 21.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P (O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 22 detalla la conversión de los compuestos 21.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 6 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 21.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 6.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 6 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 23 y 24 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 6 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 23, el mesilato 3.7 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 3, con el dimetoxifenil mercaptano 23.1 para producir el tioéter 23.2. La preparación de los tioles 23.1 substituidos se describen a continuación en los esquemas de reacción 170-173. El producto luego se convierte, como se describe anteriormente (esquema de reacción 5) en la aminoamida 23.3.
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 23 ilustran la preparación de los compuestos 23.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P (O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 24 detalla la conversión de los compuestos 23.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 6 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 23.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 6.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 7 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 25 y 26 ilustran la preparación de los ásteres de fosfonato 7 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 25, el oxirano 9.2 reacciona, como se describe anteriormente (esquema de reacción 1) con la amina 1.6 para producir la hidroxiamina 25.1. El producto luego se convierte al éter de sililo 25.2, usando los procedimientos descritos en el esquema de reacción 3. El éster de metilo se hidroliza entonces para dar el ácido carboxílico 25.3, y este compuesto luego se acopla con el derivado de tert-butilamina 25.4, usando los procedimientos descritos en el esquema de reacción 1, para producir la amida 25.5. La preparación del derivado de tert-butilaminas 25.4 se describe en los esquemas de reacción 154-157. La desilación de los procedimiento de la hidroxiamida 25.6. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 25 ilustran la preparación de los compuestos 25.6 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P (O) (0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 26 detalla la conversión de los compuestos 25.6 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 7 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 25.6 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 7.
Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 7 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 27 y 28 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 7 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 27, el ácido carboxílico 3.10 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 3, con el derivado de tert-butilamina 25.4 para producir el producto de amida 27.1. El producto luego se desilila, como se describe anteriormente, para producir la amida 27.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 27 ilustran la preparación de los compuestos 27.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P(0) (0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 28 detalla la conversión de los compuestos 27.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 7 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 27.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 7.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 8 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 29 y 30 ilustran la preparación de los ásteres de fosfonato 8 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 29, el ácido carboxílico sililado 25.3 se acopla, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 1) con la amina 29.1 para producir la amida 29.2 en la cual la desilación produce la hidroxiamida 29.3. La preparación del derivado de etanolaminas 29.1 se describe en los esquemas de reacción 174-178. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 29 ilustran la preparación de los compuestos 29.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 30 detalla la conversión de los compuestos 29.3 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 8 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 29.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 8.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 8 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 31 y 32 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 8 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 31, el ácido carboxílico 3.10 se acopla, como se describe previamente, con el derivado de etanolamina 29.1 para producir la amida; el producto luego se desilila, como se describe anteriormente, para producir la hidroxiamida 31.1. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 31 ilustran la preparación de los compuestos 31.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 32 detalla la conversión de los compuestos 31.1 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 8 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 31.1 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 8.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 9 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 33 y 34 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 9 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 33, el ácido carboxílico sililado 25.3 se acopla, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 1) con la amina cromano 33.1 para producir la amida correspondiente, en la cual la desililacion produce la hidroxiamida 33.2. La preparación de las aminas de cromano 33.1 se describe en los esquemas de reacción 179-181a. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 33 ilustran la preparación de los compuestos 33.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br . El esquema de reacción 34 detalla la conversión de los compuestos 33.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 9 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 33.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 9.
Esquema de reacción 21 Esquema de reacción 22 Esquema de reacción 23 3.7 23.2 23.3 Esquema de reacción 24 Esquema de reacción 25 Esquema de reacción 26 Esquema de reacción 27 Esquema de reacción 28 Esquema de reacción 29 Esquema de reacción 30 Esquema de reacción 31 31.1 Esquema de reacción 32 Esquema de reacción 33 Esquema de reacción 34 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 9 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 35 y 36 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 9 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 35, el ácido carboxílico 3.10 se acopla, como se describe previamente, con la amina de cromano 33.1 para producir la amida; el producto luego se desilila, como se describe anteriormente, para producir la amida 35.1.
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 35 ilustran la preparación de los compuestos 35.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P(0)(0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 36 detalla la conversión de los compuestos 35.1 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 9 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 35.1 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 9.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 10 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 37 y 38 ilustran la preparación de los ásteres de fosfonato 10 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 37, el ácido carboxílico sililado 25.3 se acopla, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 1) con el derivado de fenilalanina 37.1 para producir la amida correspondiente, en cual la desilación produce la hidroxiamida 37.2. La preparación del derivado de fenilalaninas 37.1 se describe en en los esquemas de reacción 182-185. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 37 ilustran la preparación de los compuestos 37.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P(0) (OR^s o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 38 detalla la conversión de los compuestos 37.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 10 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 37.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 10.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 10 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 39 y 40 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 10 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 39, el cido carboxílico 3.10 se acopla, como se describe previamente, con el derivado de fenilalanina 37.1 para producir la amida correspondiente; el producto luego se desilila, como se describe anteriormente, para producir la amida 39.1. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 39 ilustran la preparación de los compuestos 39.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 40 detalla la conversión de los compuestos 39.1 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 10 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 39.1 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 10.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 11 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 41 y 42 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 11 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 41, el ácido carboxílico sililado 25.3 se acopla, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 1) con la decahidroisoquinolina carboxamida 41.1, preparado como se describe en el esquema de reacción 158, para producir la amida correspondiente, en la cual la desililación produce la hidroxiamida 41.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 41 ilustran la preparación de los compuestos 41.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1^ o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 42 detalla la conversión de los compuestos 41.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 11 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 41.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en el compuesto.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 11 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 43 y 44 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 11 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 43, el ácido carboxílico 3.10 se acopla, como se describe previamente, con la decahidroisoquinolina carboxamida 41.1 para producir la amida correspondiente; el producto luego se desilila, como se describe anteriormente, para producir la amida 43.1. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 43 ilustran la preparación de los compuestos 43.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 44 detalla la conversión de los compuestos 43.1 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 11 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 43.1 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 11.
Esquema de reacción 35 3.10 35.1 Esquema de reacción 36 Esquema de reacción 37 Esquema de reacción 38 Esquema de reacción 39 Esquema de reacción 40 p HOFHí Esquema de reacción 41 Esquema de reacción 42 enlace p(O)(0R1)2 41.2 Es uema de reacción 43 3.10 Esquema de reacción 44 43.1 Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 12 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 45 y 46 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 12 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 45, el ácido carboxílico sililado 25.3 se acopla, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 1) con el derivado de decahidroisoquinolina 45.1 para producir la amida correspondiente, en la cual la desilación produce la hidroxiamida 45.2. La preparación de los derivados de decahidroisoquinolina 45.1 se describe en los esquemas de reacción 192-197. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 45 ilustran la preparación de los compuestos 45.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 46 detalla la conversión de los compuestos 45.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 12 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 45.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 12.
Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 12 en donde X es azufre . Los esquemas de reacción 47 y 48 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 12 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 47, el ácido carboxílico 3.10 se acopla, como se describe previamente, con el derivado de decahidroisoquinolina 45.1 para producir la amida correspondiente; el producto luego se desilila, como se describe anteriormente, para producir la amida 47.1. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 47 ilustran la preparación de los compuestos 47.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 48 detalla la conversión de los compuestos 47.1 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 12 en donde X es azufre. En este procedimiento, los compuestos 47.1 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 12.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 13 en donde X y X' son enlaces directos. Los esquemas de reacción 49 y 50 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 12 en donde X y X' son enlaces directos. Como se muestra en el esquema de reacción -49, un aminoácido BOC protegido 49.1 se convierte en el correspondiente aldehido 49.2. Un número de los métodos son conocidos para la conversión del ácido carboxílico y los derivados en el aldehido correspondiente, por ejemplo como se describe en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 619-627. La conversión se efectúa por la reducción directa del ácido carboxílico, por ejemplo al emplear hidruro de diisobutil aluminio, como se describe en J. Gen. Chem. USSR. , 34,1021,1964, o reactivos alquil borano, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem., 37,2942,1 72. Alternativamente, el ácido carboxílico se convierte en una amida, tal como la N-metoxi N-metil amida, y el último compuesto se reduce con hidruro de aluminio y litio, por ejemplo como se describe en J. Med. Chem., 1994,37,2918, para producir el aldehido. Alternativamente, el ácido carboxílico se reduce al carbinol correspondiente el cual luego se oxida al aldehido. La reducción de los ácidos carboxílieos hasta carbinoles se describe, por ejemplo, in Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 548ff. La reacción de reducción se efectúa por el uso de agentes reductores tal como borano, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 92,1637,1970, o por hidruro de aluminio y litio, como se describe en Org. Reac . , 6,649,1951. El carbinol resultante luego se convierte al aldehido por medio de una reacción de oxidación. La oxidación de un carbinol al aldehido correspondiente se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 604FF. La conversión se efectúa por el uso de agentes oxidantes tal como clorocromato de piridinio, como se describe en J. Org. Chem., 50,262,1985, o carbonato de plata, como se describe en Compt . Rend. Ser. C, 267,900,1968, o dimetil sulfóxido/anhídrido acético, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 87,4214,1965. Preferiblemente, el procedimiento descrito en EP 708085 se emplea. El ácido carboxílico 49.1 primero se hace reaccionar con cantidades equimolares de isobutil cloroformiato y trietilamina en tetrahidrofurano, para producir un anhídrido mezclado el cual luego se reduce por tratamiento con borohidruro de sodio en tetrahidrofurano acuoso a temperatura ambiente para producir el carbinol 49.2. El carbinol luego se oxida al aldehido 49.3 por reacción con cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido en diclorometano a -60°C, como se describe en EP708085. Para transformar el aldehido en el hidroxiéster 49.5, etil 3-yodopropionato 49.4 reacciona primero con un acoplamiento de cobre zinc, preparado como se describe en Org. Syn. Coll.
Vol. 5,855, 1973, y el producto luego reacciona con triclorotitanio isopropóxido, como se describe en EP 708085. El agente resultante se trata entonces con el aldehido 49.3 en diclorometano a -20°C para producir el hidroxiéster 49.5. El hidroxiéster luego cicliza a la lactona 49.6 por tratamiento con acético ácido en tolueno a 100oC, como se describe en EP 708085. Un número de preparaciones alternativas de la lactona 49.6 se conocen, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. , 1985, 50, 4615, J. Org. Chem. , 1995, 60, 7927 y J. Org. Chem., 1991, 56, 6500. La lactona 49.6 luego reacciona con un yoduro de bencilo 49.7 substituido para producir el producto alquilado 49.8. La preparación de los haluros de bencilo 49.7 se describe a continuación, (esquemas de reacción 165-169) . La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano, en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio o litio hexametil disililazida . Preferiblemente, la lactona primero se hace reaccionar con litio bis (trimetilsilil) amida en una mezcla de tet ahidrofurano y 1,3-dimetiltetrahidropirimidinona, y luego se agregó etil 3-yodopropioinato, como se describe en EP 708085, para preparar la cetona alquilada 49.8. La lactona luego se convierte al correspondiente hidroxiácido 49.9 por la hidrólisis alcalina, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de litio en dimetoxietano acuoso, como se describe en EP 708085. El hidroxiácido luego se convierte a tert . butildimetilsilil éter 49.10, por reacción con exceso de cloro tert . butildimetilsilano y imidazol en dimetilformamida, seguido por la hidrólisis alcalina, al emplear carbonato de potasio en tetrahidrofurano metanólico acuoso, como se describe en EP 708085, para producir el éter de sililo 49.10. El ácido carboxílico luego se acopla, como se describe anteriormente (esquema de reacción 5) con la amina R2R3NH para producir el producto de amida 49.11. El grupo protector BOC luego se elimina para dar la amina libre 49.12. La eliminación de los grupos BOC protectores se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 328. La desprotección se puede efectuar por tratamiento del compuesto BOC con ácidos anhídridos, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético, o por reacción con yoduro de trimetilsililo o cloruro de aluminio. Preferiblemente, el grupo protector BOC se remueve por tratamiento del substrato con cloruro de hidrógeno 3M en acetato de etilo, como se describe en J. Org. Chem. , 43,2285,1978, un procedimiento el cual también se remueve el grupo protegido por sililo para producir la hidroxi amina 49.12. El último compuesto luego se acopla con el ácido carboxílico R10COOH, o un equivalente funcional del mismo, para dar la amida o un producto de carbamato 49.13. La preparación de la amidas por la reacción entre aminas y amidas se describe arriba (esquema de reacción 1) . Los compuestos en los cuales el grupo R10 es alcoxi son carbamatos; la preparación de carbamatos se describe a continuación (esquema de reacción 198) . Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 49 ilustran la preparación de los compuestos 49.13 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 50 detalla la conversión de los compuestos 49.13 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 13 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, los compuestos 49.13 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 13.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 13 en donde X es un enlace directo y X es azufre. Los esquemas de reacción 51 y 52 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 13 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, mesilato de éster de metil serina BOC, 51.1, la preparación del cual se describe en Synlett., 1997, 169, reacciona con el tiol 51.2, al emplear las condiciones descritas en el esquema de reacción 3, para preparar el tioéter 51.3. El grupo de éster de metilo luego se transforma en el aldehido 51.4 correspondiente. La reducción de ésteres a aldehidos se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 621. La conversión se efectúa por tratamiento con hidruro de diisobutil aluminio, hidruro de aluminio litio, hidruro de aluminio butoxi de litio tri -terciario y similares. Preferiblemente, el éster 51.3 se reduce al aldehido 51.4 por reacción con la cantidad estoiquiométrica de hidruro de diisobutil aluminio en tolueno a -80°C, como se describe en Syn., 617,1975. El aldehido luego se transforma en la diamida 51.5, usando la secuencia de reacciones y condiciones de reacción se describen arriba (esquema de reacción 49) para la conversión del aldehido 49.3 en la diamida 49.13. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 51 ilustran la preparación de los compuestos 51.5 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 52 detalla la conversión de los compuestos 51.5 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 13 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, los compuestos 51.5 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 13.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 13 en donde X y X' son azufre. Los esquemas de reacción 53, 54 y 55 ilustran la preparación de los ásteres de fosfonato 13 en donde X y X' son azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 53, el aldehido 51.4 reacciona con el dianión de N-metilmetacrilamida 53.1 para formar la hidroxiamida 53.2. El dianión se genero por el tratamiento de N-metilmetacrilamida con 2 equivalentes de un alquilitio, por ejemplo n-butil litio, en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano o dimetoxietano, como se describe en J. Org. Chem, 1986,51,3921. El dianión luego reacciona con el aldehido en presencia de clorotitanio triisopropóxido, para producir la amida olfínica 53.2. El producto se ciclizó para producir la lactona de metileno 53.3 por calentamiento de un solvente inerte tal como xileno, a temperatura de reflujo, como se describe en J. Org. Chem., 1986,51,3921. La lactona de metileno luego reacciona con el tiol 53.4 para producir el tioéter 53.5. La preparación de los tioles 53.4 se describe a continuación, (esquemas de reacción 170-173) . La adición de tioles a lactonas de metileno análogos al compuesto 53.3 se describe en J. Org. Chem., 1986,51,3921. Las cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente alcohólico tal como metanol a alrededor de 60 °C, en presencia de una base terciaria tal como trietílamina, para dar la adición del producto 53.5. El último compuesto se somete entonces a la hidrólisis básica, por ejemplo por reacción con hidróxido de litio, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 49) para producir el hidroxiácido 53.6. El producto es sililado, como se describe en el esquema de reacción 49, para dar el carbinol sililado 53.7, y el producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 53.8. El esquema de reacción 54 ilustra un método alternativo para la preparación de las diamidas 53.8. En este procedimiento, el anión de la lactona 54.1, obtenido como un intermediario en la conversión del aldehido 51.4 en la diamida 51.5, (esquema de reacción 51) reacciona con formaldehído o un equivalente funcional del mismo, para producir el compuesto de hidroximetilo 54.2. La generación del anión de análogos de lactonas hasta 54.1, y alquilación del mismo, se describe arriba en el esquema de reacción 49. Preferiblemente, el anión se preparado por la reacción de la lactona, en un compuesto de la mezcla del solvente de tetrahidrofurano y 1 , 3 -dimetiltetrahidropirimidinona, con litio bis (trimetilsilil) amida, como se describe en EP 708085, y formaldehído, generado por pirólisis de paraformaldehído, luego se introduce en una corriente de gas inerte. El producto hidroximetilo luego se convierte al mesilato 54.3 correspondiente, por reacción con cloruro de metansulfonilo en diclorometano que contiene una base terciaria tal como trietilamina o dimetilaminopiridina, y el mesilato luego reacciona con el reactivo tiol 53.4, usando el procedimiento antes descrito para la preparación del tioéter 51.3, para producir el tioéter 53.5. El producto luego se transforma, como se describe anteriormente, en la diamida 53.8. Las reacciones que se muestran en Esquemas de reacción 53 y 54 ilustran la preparación de los compuestos 53.8 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 55 detalla la conversión de los compuestos 53.8 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 13 en donde X y X' son azufre. En este procedimiento, los compuestos 53.8 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 13.
Esquema de reacción 45 Esquema de reacción 46 Esquema de reacción 47 Esquema de reacción 48 47.1 Esquema de reacción 49 Esquema de reacción 50 Esquema de reacción 51 51.5 Esquema de reacción 52 Esquema de reacción 53 53.8 Esquema de reacción 54 Esquema de reacción 55 53.8 13 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 13 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. Los esquemas de reacción 56 y 57 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 13 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, el aldehido protector BOC 49.3 se convierte, como se describe en el esquema de reacción 53, en la lactona de metileno 56.1. La lactona luego reacciona con el tiol 53.4 y una base, como se describe en el esquema de reacción 53, para producir el tioéter 56.2. El tioéter luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 53, en la diamida 56.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 56 ilustran la preparación de los compuestos 56.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 57 detalla la conversión de los compuestos 56.3 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 13 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 56.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 13.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 14 en donde X y X' son enlaces directos. Los esquemas de reacción 58 y 59 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 14 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, la lactona 49.6 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 49, con un yoduro de bencilo substituido 58.1, para producir el compuesto alquilado 58.2. La preparación del yoduro de bencilo 58.1 se describe en los esquemas de reacción 187-191. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 58.3.
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 58 ilustran la preparación de los compuestos 58.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P (O) (0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 59 detalla la conversión de los compuestos 58.3 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 14 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, los compuestos 58.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 14.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 14 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. Los esquemas de reacción 60 y 61 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 14 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, la lactona 54.1 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 49, con un yoduro de bencilo substituido 58.1, para producir el compuesto alquilado 60.1. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 60.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 60 ilustran la preparación de los compuestos 60.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 61 detalla la conversión de los compuestos 60.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 14 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, los compuestos 60.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 14.
Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 14 en donde X y X' son azufre. Los esquemas de reacción 62, 63 y 64 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 14 en donde X y X' son azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 62, la lactona de metileno 53.3 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 53, con un tiofenol substituido 62.1 para producir el producto de adición 62.2. La preparación del tiofenol substituido 62.1 se describe a continuación, (esquemas de reacción 144-153) . El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 53, en la diamida 62.3. El esquema de reacción 63 ilustra un método alternativo para la preparación de la diamida 62.3. En este procedimiento, el mesilato 54.3 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 54, con el tiol 62.1 para producir el producto de alquilación 63.1. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 53, en la diamida 62.3. Las reacciones que se muestran en los esquemas de reacción 62 y 63 ilustran la preparación de los compuestos 62.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 64 detalla la conversión de los compuestos 62.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 14 en donde X y X' son azufre. En este procedimiento, los compuestos 62.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 14.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 14 en donde X es azufre y X7 es un enlace directo. Los esquemas de reacción 65 y 66 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 14 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, la lactona de metileno 56.1 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 53, con un tiofenol substituido 62.1, para producir el tioéter 65.1. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 53, en la diamida 65.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 65 ilustran la preparación de los compuestos 65.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P (O) (0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 66 detalla la conversión de los compuestos 65.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 14 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 65.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 14.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 15 en donde X y X' son enlaces directos. Los esquemas de reacción 67 y 68 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 15 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, la fenilalanina protegida BOC 67.1 derivada se convierte en el aldehido 67.2 correspondiente, usando los procedimientos antes descritos (esquema de reacción 49) . La preparación del derivado de fenilalaninas 67.1 se describe a continuación, (esquemas de reacción 182-184) . El aldehido luego se convierte, usando los procedimientos descritos en el esquema de reacción 49, en la lactona 67.3. El último compuesto luego se alquila, como se describe en el esquema de reacción 49, con el reactivo R5CH2I, (67.4), para producir el producto alquilado 67.5. Este compuesto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 67.6.
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 67 ilustran la preparación de los compuestos 67.6 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 68 detalla la conversión de los compuestos 67.5 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 15 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, los compuestos 67.6 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 15.
Esquema de reacción 56 Esquema de reacción 57 Esquema de reacción 58 Esquema de reacción 59 Esquema de reacción 61 Esquema de reacción 62 Esquema de reacción 63 Esquema de reacción 64 Esquema de reacción 65 Esquema de reacción 66 Esquema de reacción 67 67.5 8 0 Esquema de reacción 68 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 15 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. Los esquemas de reacción 69 y 70 ilustran la preparación de los ásteres de fosfonato 15 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, el mesilato 51.1 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 51, con el tiofenol derivado 69.1. La preparación del tiofenol derivado 69.1 se describe a continuación, en los esquemas de reacción 144-153. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 51, en el correspondiente aldehido 69.3, y el último compuesto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 49, en la lactona 69.4. La lactona luego se alquila, como se describe en el esquema de reacción 49, con el reactivo R5CH2I, (67.4), para producir el producto alquilado 69.5. Este compuesto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 69.6.
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 69 ilustran la preparación de los compuestos 69.6 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace - P (O) (0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 70 detalla la conversión de los compuestos 69.6 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 15 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, los compuestos 69.6 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 15.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 15 en donde X y X' son azufre. Los esquemas de reacción 71, 72 y 73 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 15 en donde X y X' son azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 71, el aldehido 69.3 se convierte, como se describe en el esquema de reacción 53, en la lactona de metileno 71.1. La lactona luego reacciona, como se describe en el esquema de reacción 53, con el tiol reactivo 71.2 para producir el producto de tioéter 71.3. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 53, en la diamida 71.4. El esquema de reacción 72 ilustra un método alternativo para la preparación de la diamida 71.4. En este procedimiento, la lactona 69.4 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 54, con formaldehído o un formaldehído equivalente, para producir el producto hidroximetilo 72.1. El producto luego se transforma, por mesilación seguido por la reacción del mesilato con el tiol reactivo 71.2, usando los procedimientos descritos en el esquema de reacción 53, en el tioéter 71.3. El último compuesto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 53, en la diamida 71.4. Las reacciones que se muestran en los esquemas de reacción 71 y 72 ilustran la preparación de los compuestos 71.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 73 detalla la conversión de los compuestos 71.4 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , BR, en los ésteres de fosfonato 15 en donde X y X' son azufre. En este procedimiento, los compuestos 71.4 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 15.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 15 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. Los esquemas de reacción 74 y 75 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 15 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, el aldehido 67.2 se convierte, como se describe en el esquema de reacción 53, en la lactona de metileno 74.1. La lactona luego reacciona, como se describe en el esquema de reacción 53, con el tiol 71.2 para producir el tioéter 74.2. Este compuesto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 53, en la diamida 74.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 74 ilustran la preparación de los compuestos 74.3 en cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 75 detalla la conversión de los compuestos 74.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 15 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 74.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 15.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 16 en donde X y X' son enlaces directos. Los esquemas de reacción 76 y 77 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 16 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, la lactona 49.6 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 49, con el compuesto de yodo 67.4 para producir la lactona alquilada 76.1. La lactona luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en el ácido carboxílico 76.2. El ácido carboxílico luego se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado aminoindanol 1.2 para producir la amida 76.3. El último compuesto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 76.4. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 76 ilustran la preparación de los compuestos 76.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 77 detalla la conversión de los compuestos 76.4 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 16 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, los compuestos 76.4 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 16.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 16 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. Los esquemas de reacción 78 y 79 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 16 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, la lactona 54.1 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 49, con el compuesto de yodo 67.4, para producir el compuesto alquilado 78.1. Este material luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 49, en el ácido carboxilico 78.2, en el cual luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 76, en la diamida 78.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 78 ilustran la preparación de los compuestos 78.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P(0) (0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 79 detalla la conversión de los compuestos 78.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 16 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, los compuestos 78.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 16.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 16 en donde X y X' son azufre. Los esquemas de reacción 80, 81 y 82 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 15 en donde X y X' son azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 80, la lactona de metileno 53.3 reacciona con el tiol 71.2 para producir el tioéter 80.1. El compuesto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 49, en el ácido carboxilico protegido de sililo 80.2. Este material luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 76, en la diamida 80.3.
El esquema de reacción 81 ilustra un método alternativo para la preparación de los compuestos 80.2. En este procedimiento, el mesilato 54.3 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 54, con el tiol 71.2, para preparar el tioéter 80.1. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 54, en la diamida 80.3. Las reacciones que se muestran en los esquemas de reacción 80 y 81 ilustran la preparación de los compuestos 80.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 82 detalla la conversión de los compuestos 80.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 16 en donde X y X' son azufre. En este procedimiento, los compuestos 80.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 16.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 16 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. Los esquemas de reacción 83 y 84 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 16 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, la lactona de metileno 53.3 reacciona, como se describe en el esquema de reacción 53, con el tiol 71.2 para producir el tioéter 83.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 76, en la diamida 83.2.
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 83 ilustran la preparación de los compuestos 83.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 84 detalla la conversión de los compuestos 83.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ásteres de fosfonato 16 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 83.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 16.
Esquema de reacción 70 69.6 15 Esquema de reacción 71 Esquema de reacción 72 69.4 72.1 71.3 Esquema de reacción 73 quema de reacción 75 Esquema de reacción 76 Esquema de reacción 77 -PiOXO 76.4 Esquema de reacción 78 Esquema de reacción 79 Esquema de reacción 80 squema de reacción 81 54.3 71.2 Esquema de reacción 82 Esquema de reacción 83 Esquema de reacción 84 Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 17 en donde X y X' son enlaces directos. Los esquemas de reacción 85 y 86 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 17 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, el ácido carboxílico 76.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de aminocromano 33.1 para producir la amida 85.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 85.2.
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 85 ilustran la preparación de los compuestos 85.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace - P (O) (0^)2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 86 detalla la conversión de los compuestos 85.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 17 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, los compuestos 85.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 17.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 17 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. Los esquemas de reacción 87 y 88 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 17 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, el ácido carboxílico 78.2 se acopla con la amina 33.1 para producir la amida 87.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 87.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 87 ilustran la preparación de los compuestos 87.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 88. detalla la conversión de los compuestos 87.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 17 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, los compuestos 87.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 17.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 17 en donde X y X' son azufre. Los esquemas de reacción 89 y 90 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 17 en donde X y X' son azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 89, el ácido carboxílico 80.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con la amina de cromano 33.1 para dar la amida 89.1. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 89.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 89 ilustran la preparación de los compuestos 89.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 90 detalla la conversión de los compuestos 89.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 17 en donde X y X' son azufre. En este procedimiento, los compuestos 89.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 17.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 17 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. Los esquemas de reacción 91 y 92 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 17 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, el ácido carboxílico 91.1, el cual es un compuesto intermediario en la conversión de la lactona 83.1 en la diamida 83.2, (esquema de reacción 83) , se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con la amina de cromano 33.1 para producir la amida 91.2. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 91.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 91 ilustran la preparación de los compuestos 91.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 92 detalla la conversión de los compuestos 91.3 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 17 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 91.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 17. La preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 18 en donde X y X' son enlaces directos. Los esquemas de reacción 93 y 94 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 18 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, el ácido carboxílico 76.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de etanolamina 29.1 para producir la amida 93.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 93.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 93 ilustran la preparación de los compuestos 93.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1^ o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 94 detalla la conversión de los compuestos 93.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 18 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, los compuestos 93.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 18.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 18 en donde X y X' son azufre.
Esquema de reacción 85 Esquema de reacción 86 Esquema de reacción 87 Esquema de reacción 88 87.2 17 Esquema de reacción 89 Esquema de reacción 90 Esquema de reacción 91.3 Esquema de reacción 92 Esquema de reacción 94 Esquema de reacción 95 95.2 Esquema de reacción 96 18 Los esquemas de reacción 97 y 98 ilustran la preparación de los ásteres de fosfonato 18 en donde X y X' son azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 97, el ácido carboxílico 80.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de etanolamina 29.1 para dar la amida 97.1. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 97.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 97 ilustran la preparación de los compuestos 97.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P (O) o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 98 detalla la conversión de los compuestos 97.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 18 en donde X y X' son azufre. En este procedimiento, los compuestos 97.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 18.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 18 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. Los esquemas de reacción 99 y 100 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 18 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, el ácido carboxílico 91.1 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de etanolamina 29.1 para producir la amida 99.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 99.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 99 ilustran la preparación de los compuestos 99.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 100 detalla la conversión de los compuestos 99.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 18 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 99.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 18.
Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 19 en donde X y X' son enlaces directos. Los esquemas de reacción 101 y 102 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 19 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, el ácido carboxílico 76.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de fenilalanina 37.1 para producir la amida 101.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 101.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 101 ilustran la preparación de los compuestos 101.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 102 detalla la conversión de los compuestos 101.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 19 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, los compuestos 101.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 19.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 19 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. Los esquemas de reacción 103 y 104 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 19 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, el ácido carboxílico 78.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con la amina 37.1 para producir la amida 103.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 103.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 103 ilustran la preparación de los compuestos 103.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor tal como [OH] , [SH] , [ H] , Br. El esquema de reacción 104 detalla la conversión de los compuestos 103.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 19 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, los compuestos 103.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 19.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 19 en donde X y X' son azufre. Los esquemas de reacción 105 y 106 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 19 en donde X y X' son azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 105, el ácido carboxílico 80.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de fenilalanina 37.1 para dar la amida 105.1. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 105.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 105 ilustran la preparación de los compuestos 105.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 106 detalla la conversión de los compuestos 105.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 19 en donde X y X' son azufre. En este procedimiento, los compuestos 105.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 19.
Esquema de reacción 97 97.2 Esquema de reacción 98 Esquema de reacción 99 99.2 Esquema de reacción 100 Esquema de reacción 101 Esquema de reacción 102 (B0)2P(0)-enlace, Esquema de reacción 103 103.2 Esquema de reacción 104 103.2 19 Esquema de reacción 105 Esquema de reacción 106 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 19 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. Los esquemas de reacción 107 y 108 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 19 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, el ácido carboxílico 91.1 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de fenilalanina 37.1 para producir la amida 107.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 107.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 107 ilustran la preparación de los compuestos 107.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 108 detalla la conversión de los compuestos 107.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 19 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 107.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 19.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 20 en donde X y X' son enlaces directos. Los esquemas de reacción 109 y 110 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 20 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, el ácido carboxílico 76.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de tert-butilamina 41.1 para producir la amida 109.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 109.2.
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 109 ilustran la preparación de los compuestos 109.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P(0) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 110 detalla la conversión de los compuestos 109.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 20 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, los compuestos 109.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 20.
Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 20 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. Los esquemas de reacción 111 y 112 ilustran la preparación de los ásteres de fosfonato 20 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, el ácido carboxílico 78.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con la amina 41.1 para producir la amida 111.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 111.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 111 ilustran la preparación de los compuestos 111.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 112 detalla la conversión de los compuestos 111.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 20 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, los compuestos 111.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 20.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 20 en donde X y X' son azufre. Los esquemas de reacción 113 y 114 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 20 en donde X y X' son azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 113, el ácido carboxílico 80.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de tert-butilamina 41.1 para dar la amida 113.1. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 113.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 113 ilustran la preparación de los compuestos 113.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (0^) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 114 detalla la conversión de los compuestos 113.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 20 en donde X y X' son azufre. En este procedimiento, los compuestos 113.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 20.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 20 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. Los esquemas de reacción 115 y 116 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 20 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, el ácido carboxílico 91.1 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de tert-butilamina 41.1 para producir la amida 115.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 115.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 115 ilustran la preparación de los compuestos 115.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br . El esquema de reacción 116 detalla la conversión de los compuestos 115.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 20 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 115.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 20.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 21 en donde X y X' son enlaces directos. Los esquemas de reacción 117 y 118 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 21 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, el ácido carboxílico 76.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de decahidroisoquinolina 45.1 para producir la amida 117.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 117.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 117 ilustran la preparación de los compuestos 117.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SE], [NH] , Br. El esquema de reacción 118 detalla la conversión de los compuestos 117.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 21 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, los compuestos 117.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 21.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 21 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. Los esquemas de reacción 119 y 120 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 21 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, el ácido carboxílico 78.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con la amina 45.1 para producir la amida 119.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 119.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 119 ilustran la preparación de los compuestos 119.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 120 detalla la conversión de los compuestos 119.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 21 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, los compuestos 119.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 21.
Esquema de reacción Esquema de reacción 108 Esquema de reacción 109 Esquema de reacción 110 Esquema de reacción 111 Esquema de reacción 112 Esquema de reacción 113 Esquema de reacción 114 Esquema de reacción 115 Esquema de reacción 116 Esquema de reacción 118 Esquema de reacción 119 Esquema de reacción 120 119.2 21 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 21 en donde X y X' son azufre. Los esquemas de reacción 121 y 122 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 21 en donde X y X' son azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 121, el ácido carboxílico 80.2 se acopla con la amina 45.1 para dar la amida 121.1. El producto luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 121.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 121 ilustran la preparación de los compuestos 121.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR^a o un precursor tal como [OH], [SH] , [ H] , Br. El esquema de reacción 122 detalla la conversión de los compuestos 121.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 21 en donde X y X' son azufre. En este procedimiento, los compuestos 121.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 21.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 21 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. Los esquemas de reacción 123 y 124 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 21 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, el ácido carboxílico 91.1 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con la amina 45.1 para producir la amida 123.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 49, en la diamida 123.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 123 ilustran la preparación de los compuestos 123.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 124 detalla la conversión de los compuestos 123.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 21 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 123.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 21.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 22 en donde X y X' son enlaces directos. Los esquemas de reacción 125 y 126 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 22 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, el ácido carboxílico 76.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 5 con la amina 1.6, para producir la amida 125.1. El grupo protector BOC luego se elimina, como se describe en el esquema de reacción 49, para producir la amina 125.2. El último compuesto luego se acopla con el ácido carboxílico 125.3 para producir la amida 125.4. La preparación del ácido carboxílico reactivo 125.3 se describe en el esquema de reacción 191. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 125 ilustran la preparación de los compuestos 125.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 126 detalla la conversión de los compuestos 125.4 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 22 en donde X y X' son enlaces directos. En este procedimiento, los compuestos 125.4 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 22.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 22 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. Los esquemas de reacción 127 y 128 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 22 en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, el ácido carboxílico 78.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 5 con la amina 1.6, para producir la amida 127.1. El grupo protector BOC luego se elimina, como se describe en el esquema de reacción 49, para producir la amina 127.2. El último compuesto luego se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el ácido carboxílico 125.3 para producir la amida 127.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 127 ilustran la preparación de los compuestos 127.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 128 detalla la conversión de los compuestos 127.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los esteres de fosfonato 22, en donde X es un enlace directo y X' es azufre. En este procedimiento, los compuestos 127.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 22.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 22 en donde X y X' son azufre. Los esquemas de reacción 129 y 130 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 22 en donde X y X' son azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 129, el ácido carboxílico 80.2 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 5, con la amina 1.6, para producir la amida 129.1. El grupo protector BOC luego se elimina, como se describe en el esquema de reacción 49, para producir la amina 129.2. El último compuesto luego se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el ácido carboxílico 125.3 para producir la amida 129.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 129 ilustran la preparación de los compuestos 129.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR2)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 130 detalla la conversión de los compuestos 129.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 22, en donde X y X' son azufre. En este procedimiento, los compuestos 129.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 22.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 22 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. Los esquemas de reacción 131 y 132 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 22 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, el ácido carboxílico 91.1 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 5, con la amina 1.6, para producir la amida 131.1. El grupo protector BOC luego se elimina, como se describe en el esquema de reacción 49, para producir la amina 131.2. El último compuesto luego se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el ácido carboxílico 125.3 para producir la amida 131.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 131 ilustran la preparación de los compuestos 131.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br. El esquema de reacción 132 detalla la conversión de los compuestos 131.3 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br, en los ésteres de fosfonato 22 en donde X es azufre y X' es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 131.3 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, en los esquemas de reacción 133-197, en los compuestos 22.
Esquema de reacción 125 125.4 Esquema de reacción 126 Esquema de reacción 127 Esquema de reacción 128 Esquema de reacción 129 Esquema de reacción 130 Esquema de reacción 131 Esquema de reacción 132 Preparación de derivados de aminoindanol 1.2 que incorporan porciones de fosfonato. El esquema de reacción 133 ilustra la preparación de derivados substituidos diversamente de 3 -amino- indan- 1 , 2 -diol, la preparación del cual se describe en J. Med. Chera. , 1991,34,1228. Los compuestos de alcoholes, tioles, aminas y bromo que se muestra en el esquema de reacción 133 pueden entonces transformarse en reactivos que contienen fosfonato 1.2, como se describe a continuación, (esquemas de reacción 134-137) . Los reactivos 1.2 son empleados en la preparación de los ésteres de fosfonato 1 y 16. Con objeto de efectuar cambios en el substituyente 1, el material de partida 133.1 se transforma en el compuesto protegido 133.2. Por ejemplo, el aminoalcohol 133.1 se trata con 2 -metoxipropeno en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido p-toluensulfónico, en un solvente tal como tetrahidrofurano , como se describe en W09628439, para producir el producto protector de acetonida 133.2.
El grupo amino presente en 133.2 se protege para producir el intermediario 133.3, en donde R12 es un grupo protector, estable a las reacciones subsecuentes. Por ejemplo, R12 puede ser carbobenciloxi (cbz) , tert- butoxicarbonilo (BOC) y similares, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 309. El grupo hidroxilo libre presente en la acetonida protegida N 133.3 luego se convierte a un grupo de partida adecuado, tal como, por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi o, preferiblemente, metanosulfoniloxi . Esta transformación se efectúa por tratamiento de 133.3 con un exceso molar ligero del cloruro del ácido correspondiente o anhídrido, en presencia de una base orgánica. Por ejemplo, el tratamiento de 133.3 con cloruro de metansulfonilo y piridina en diclorometano a temperatura ambiente proporciona el mesilato 133.4. El grupo a-mesilato en el producto 133.4 se somete entonces a reacciones de desplazamiento con nitrógeno, azufre o nucleófilos de oxígeno, para efectuar la introducción de diversos heteroátomos con inversión de estereoquímica. Por ejemplo, el mesilato 133.4 reacciona con un nucleófilo de nitrógeno tal como ftalimida de potasio o bis (trimetilsilil) amida de sodio, como se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p. 399, para producir la amina 133.9.
Preferiblemente, el mesilato 133.4 reacciona, como se describe en Angew. Chem. Int. Ed. , 7,919,1968, con un equivalente molar de ftalimida de potasio, en un solvente bipolar aprótico, tal como, por ejemplo, dimetilformamida, a temperatura ambiente, para producir el producto de desplazamiento 133.5, en donde NRaRb es ftalimido. La remoción del grupo ftalimido, por ejemplo, por tratamiento con una solución alcohólica de hidrazina a temperatura ambiente, como se describe en J. Org. Chem., 38,3034,1973, luego produce la ß-amina 133.9. El mesilato 133.4 se trata con un nucleófilo de azufre, por ejemplo tioacetato de potasio, como se describe en Tet . Lett., 1992,4099, o tiofosfato de sodio, como se describe en Acta Chem. Scand. , 1960, 1980, para efectuar el desplazamiento del grupo mesilato, seguido por la hidrólisis básica suave, por ejemplo, por tratamiento con bicarbonato de sodio acuoso o amoniaco acuoso, para producir el ß-tiol 133.12. Preferiblemente, el mesilato 133.4 reacciona con un equivalente molar de tioacetato de potasio en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida, a temperatura ambiente, para producir el tioacetato 133.8. El producto luego se trató con una base suave tal como, por ejemplo, amoniaco acuoso, en presencia de un co-solvente orgánico tal como etanol, a temperatura ambiente, para producir el ß-tiol 133.12. El mesilato 133.4 se transforma en el ß-carbinol 133.7, por tratamiento con un oxígeno nucleófilo. La conversión de éster de sulfonatos y compuestos relacionados a los cabinoles correspondientes se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, p. 481. Por ejemplo, el mesilato puede hacerse reaccionar con superóxido de potasio, en presencia de un éter de corona tal como 18-corona-6, como se describe en Tet . Lett., 3183,1975, para producir el ß-carbinol 133.7. El carbinol 133.3 también se transformo en el compuesto ß-bromo 133.6. Los métodos para la conversión de carbinoles a compuestos bromo se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, p. 356. Por ejemplo, el a-carbinol 133.3 reacciona con hexabromoetano y trifenil-fosfina, en un solvente aprótico tal como acetato de etilo, como se describe en Syn. , 139,1983, para producir el compuesto ß-bromo 133.6. Usando el arriba descrito, los procedimientos para la conversión del a-carbinol 133.3 en la amina ß-orientada 133.9, tiol 133.12 y compuesto bromo 133.6, el ß-carbinol 133.7 se transforma en la amina a-orientada o tiol 133.11 o el compuesto bromo 133.10.
Los esquemas de reacción 134-137 ilustran la preparación de aminoindanol derivado que se incorpora el grupo de enlace- P(0) (0^)2, derivados de los intermediarios cuyas síntesis se describen arriba (esquema de reacción 133) . El esquema de reacción 134 detalla la preparación de esteres de fosfonato enlazados al núcleo de aminoindanol por medio de una cadena de carbono y un heteroátomo O, S ó N. En este procedimiento, el indanol substituido hetero 134.1 reacciona con un bromoalquilfosfonato 134.2, en presencia de una base adecuada. La base requerida para esta transformación depende de la naturaleza del heteroátomo X. Por ejemplo, Si X es N o S, un exceso de una base inorgánica tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, en presencia de un solvente orgánico tal como dimetilformamida, es adecuada. El proceso de reacción desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80°C para producir el producto de desplazamiento 134.3. Si X es O, una cantidad equimolar de una base fuerte, tal como, por ejemplo, hexametildisililazida de litio y similares, se emplea, en presencia de un solvente tal como tetrahidrofurano . La desprotección, durante la remoción del grupo R luego resulta en la amina 134.4. Por ejemplo, el ß-tiol 133.12 reacciona con una cantidad equimolar de dialquil 4-bromobutil fosfonato 134.5, la preparación del cual se describe en Synthesis, 1999,9,909, en dimetilformamida que contiene exceso de carbonato de potasio, a ca 60 °C para producir el producto de tioéter fosfonato 134.6. La desprotección luego resulta en la amina 134.7. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 133.12, diferentes carbinoles, tioles o aminas 134.1, y/o diferentes bromoalquilfosfonatos 134.2, los productos correspondientes 134.4 se obtienen. El esquema de reacción 135 ilustra la preparación de los derivados aminoindanol en donde el grupo éster de fosfonato se coloca por medio de un átomo de nitrógeno y una cadena de carbono. En este método, el aminoindanol 135.1 reacciona con un éster de fosfonato substituido con formilo, utilizando un procedimiento de aminación reductora. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p. 421. En este procedimiento, el componente de amina 135.1 y el componente aldehido 135.2 reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, para producir el producto de amina 135.3. La desprotección, durante la remoción del grupo R12, luego resulta en la amina 135.4. Por ejemplo, las cantidades equimolares de la amina 133.11 y un dialquilformilfosfonato 135.5, preparado como se describe en US 3784590, reaccionan juntos en presencia de cianoborohidruro de sodio y acético ácido, como se describe, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc . , 91,3996,1969, para producir el producto 135.6 el cual luego se desprotege para producir la amina 135.7. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la a-amina 133.11, la (3-amina 133.9, y/o diferentes fosfonatos substituidos por formilo 135.2, los productos correspondientes 135.4 se ob ienen . El esquema de reacción 136 detalla la preparación de aminoindanol fosfonatos en donde la porción fosfonato se coloca al núcleo por medio de un heteroátomo y un carbono. En este procedimiento, un carbinol, tiol o amina 136.1 reacciona con un dialquil trifluorometilsulfoniloxi fosfonato 136.2, en presencia de una base adecuada, para producir el producto de alquilación 136.3. La desprotección del producto 136.3 luego produce la amina 136.4. La base requerida durante esta reacción entre 136.1 y 136.2 depende de la naturaleza del heteroátomo X. Por ejemplo, si X es N o S, un exceso de base inorgánica tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio o similar, en presencia de un solvente orgánico tal como dimetilformamida, es adecuado. El proceso de reacción desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80° Para producir el producto de desplazamientos 136.3. Si X es 0, una cantidad equimolar de una base fuerte, tal como, por ejemplo, hexametildisililazida de litio, hidruro de sodio o similar, se empleo, en presencia de un solvente tal como tetrahidrofurano . Por ejemplo, el a-carbinol 133.3 reacciona con un equivalente de hexametil disililazida de litio en tetrahidrofurano, seguido por la adición de una cantidad equimolar de un dialquil trifluorometilsulfoniloximetil fosfonato 136.5, la preparación del cual se describe en Tet . Lett., 1986,27,1497, para producir el producto de éter 136.6. La desprotección, durante la remoción del grupo R12, luego resulta en la amina 136.7. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del a-carbinol 133.3, diferentes carbinoles, tioles o aminas 136.1, y/o diferentes dialquil trifluorometilsulfoniloximetil fosfonatos 136.2, los productos correspondientes 136.4 se obtienen. El esquema de reacción 137 ilustra la preparación de aminoindanol ésteres de fosfonato en donde el grupo fosfonato se coloca directamente al núcleo aminoindanol . En este procedimiento, el bromoindanol derivado 137.1 reacciona con un dialquil fosfito de sodio, en un solvente polar aprótico adecuado tal como dimetil formamida o N-metilpirrolidinona . El desplazamiento del bromo substituido ocurre para producir el fosfonato 137.3. La desprotección, por la remoción del grupo R12, luego resulta en la amina 137. . Por ejemplo, las cantidades equimolares del compuesto a- bromo 133.10 y el dialquil sodio fosfito 137.2, se disolvió en dimetilformamida y la mezcla se calentó a ca. 60°C, como se describe en J. Med. Chem. , 35,1371,1992, para producir el ß- fosfonato 137.5. Alternativamente, el compuesto fosfonato 137.5 se obtiene por medio de una reacción Arbuzov entre el compuesto bromo 133.10 y un trialquil fosfito P(0R1)3. E este procedimiento, como se describe en Handb. Organophosphorus Chem., 1992,115, los reactivos se calentaron juntos a ca. 100°C para producir el producto 137.5. La desprotección del último proporciona la amina 137.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto a-bromo 133.10, el compuesto bromo 133.6, y/o diferentes fosfitos 137.2, el fosfonato 137.4 correspondiente se obtienen.
Preparación de intermediarios de ácido fenilpropiónico 5.1 que incorporan porciones de fosfonato. Los derivados del ácido fenilpropiónico que incorporan el substituyente enlace-P(O) (OR1) 2 se preparan por las reacciones ilustradas en los esquemas de reacción 139-143, usando ácidos fenilpropiónicos como materiales de partida diversamente substituidos. Los derivados del ácido fenilpropiónico 5.1 se emplearon en la preparación de los esteres de fosfonato 2 en donde X es un enlace directo. Un número de ácidos fenilpropionilo substituidos requeridos para las reacciones que se muestran en los esquemas de reacción 139-143 con comercialmente disponibles; en adición, las síntesis de los ácidos fenilpropiónicos diversamente substituidos se reportaron. Para aquellos ácidos fenilpropiónicos substituidos que no están comercialmente disponibles, y cuyas síntesis no se reportaron, un número de rutas sintéticas bien establecidas están disponibles. Los métodos representativos para la síntesis de los ácidos fenilpropiónicos substituidos de materiales de partida comercialmente disponibles se muestran en el esquema de reacción 138. Por ejemplo, los benzaldehídos 138.1 diversamente variables se sometieron a una reacción Wittig con carboetoximetilentrifenilfosforano 138.2, como se describe en Ylid Chemistry, por A. W. Johnson, Academic Press, 1966, p. 132, para producir los esteres de cinamato correspondientes 138.3. Las cantidades equimolares de los reactivos 138.1 y 138.2 se calentaron en un solvente inerte tal como dioxano o dimetilformamida, a ca 50°C, para producir el producto 138.3. La reducción del enlace doble en el producto 138.3 proporciona entonces el éster saturado 138.6, (X = H) los cuales durante la hidrólisis proporcionó el intermediario del ácido fenilpropiónico 138.10. Los métodos para la reducción de enlace dobles carbono- carbono se describen, por ejemplo, en Comprehensi e Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p. 6. Típicamente de los métodos de reducción disponibles son hidrogenación catalítica, por ejemplo usando catalizador de paladio, como se describe en Hydrogenation Methods, por P. N. Rylander, Academic Press, New York, 1985, hidroboración-protonolisis, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 81,4108, 1959, o la reducción de diimida, como se describe en J. Org . Chem., 52,4665,1987. La elección de un método de reducción particular se hizo por alguien experto en la técnica, dependiendo de la naturaleza de los grupos substituyentes colocados en el éster del ácido cinámico 138.3. Alternativamente, los esteres de cinámicos 138.3 se obtienen por medio de una reacción catalizada Heck en paladio entre un bromobenceno 138.5 substituido apropiadamente y etil acrilato 138.4. En este procedimiento, un bromobenceno 138.5 substituido reacciona con etil acrilato en presencia de un catalizador de paladio (II), como se describe en J. ed. Chem., 35,1371,1992, para producir el éster de cinamato 138.3. Las cantidades equimolares de los reactivos 138.4 y 138.5 se disolvieron en un solvente aprótico polar tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura de alrededor de 60°C, en presencia o ca. 3 mol % de, por ejemplo, cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) y trietilamina, para producir el producto 138.3. Alternativamente, los intermediarios del ácido fenilpropiónico substituido se obtienen a partir del metilbenceno 138.7 substituido opcionalmente . En este procedimiento, el metilbenceno 138.7 se somete a bromación de radical libre, por ejemplo por reacción con una cantidad equimolar de N-bromosuccinimida, como se describe en Chem. Rev. , 63,21, 1963, para producir el bromometil derivado 138.8. El último compuesto luego reacciona con un sal de un éster de ácido malónico, por ejemplo la sal de sodio de dietil malonato 138.9, como se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, iley, 1953, p. 489, para producir el producto de desplazamiento 138.6, (X = COOEt) . El último compuesto se somete a la hidrólisis y descarboxilación, por ejemplo, por tratamiento con álcali acuoso o ácido acuoso diluido, para producir el ácido fenilpropiónico 138.10. El esquema de reacción 139 ilustra la preparación de fosfonato que contiene ácidos fenilpropiónicos en donde la porción fosfonato se coloca al anillo fenilo por medio de un grupo aromático. En este procedimiento, el grupo carboxilo de un ácido fenilpropiónico substituido con bromo 139.1 se protege. Los métodos para la protección de ácidos carboxilicos se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 224. El producto 139.2 se somete entonces a intercambio de halógeno y metilo, por ejemplo por reacción con un alquilitio, para producir el producto 139.3 en donde M es Li . El último compuesto se somete un catalizador de acoplamiento de paladio (II) o paladio (0) , como se describe en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 57. El compuesto 139.3 se convierte primero en el ácido borónico 139.4, por reacción con un trialquil borato, y el producto de ácido borónico se acopla con un dialquil bromofenilfosfonato 139.5 para producir el producto 139.6. La desprotección luego proporciona el intermediario del ácido fenilpropiónico substituido con fosfonato 139.7. Por ejemplo, el ácido 4 -bromofenilpropiónico 139.8, preparado como se describe en E.U.A. 4,032,533, se convierte en el cloruro ácido, por tratamiento con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares. El cloruro del ácido luego reacciona con 3 -metil-3-oxetanemetanol 139.9 (Aldrich) , en presencia de una base orgánica terciaria tal como piridina, en un solvente tal como dielorómetaño, para producir el éster 139.10. Este producto se volvió a cambiar por el tratamiento con trifluoruro de boro eterato en dielorómetaño, a alrededor de -15°C como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Wiley, Second Edition 1990, p. 268, para producir el ortoéster 139.11, conocido como un 0B0 éster. El último producto luego reacciona con un equivalente molar de n-butil litio, en un solvente tal como éter, a alrededor de -80°C, para producir el derivado de litio, el cual reacciona con un trialquil borato, como se describe en J. Organomet . Chem. , 1999, 581,82, para producir el boronato 139.12. Este material se acopla, en presencia de una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), y una base inorgánica tal como carbonato de sodio, con un dialquil 4 -bromofenilfosfonato 139.13, preparado como se describe en J. Chem. Soc, Perkin Trans . , 1977,2, 789, para dar el producto acoplado 139.14. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con p- toluensulfonato de piridína acuosa, como se describe en Can. J. Chem., 61,712,1983, luego resulta en el ácido carboxílico 139.15. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ácido 4-bromofenilpropionico 139.8, diferentes bromoácidos fenilpropiónicos 139.1, y/o diferentes dialquil bromofenil fosfonatos 139.5, los productos correspondientes 139.7 se obtienen. El esquema de reacción 140 detalla la preparación de ácidos fenilpropiónicos en donde un éster de fosfonato se coloca al anillo fenilo por medio de un heteroátomo. En este procedimiento, un ácido fenil propionico substituido con hidroxi protegido disponible, tio o amino 140.1 reacciona con un derivado de un hidroximetil dialquilfosfonato 140.2, en donde Lv es un grupo de partida tal como metanosulfoniloxi y similares. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el producto de desplazamiento 140.3. La desprotección luego resulta en el ácido carboxilico 140.4. Por ejemplo, el ácido tricloroetil 3-hidroxifenilpropiónico 140.5, preparado por la reacción del ácido 3 -hidroxifenilpropiónico (Fluka) con tricloroetanol y diciclo exilcarbodiimida, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 88,852,1966, reacciona con un dialquil trifluorometanosulfoniloximetil fosfonato 140.6, preparado como se describe en Tet . Lett . , 1986,27,1477, para producir el producto de éter 140.7. Las cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a alrededor de 50°C, para producir el producto 140.7. La remoción del éster del grupo tricloroetilo, por ejemplo, por tratamiento con zinc en ácido acético a 0°C, como se describe en J. Am. Chem. SOC, 88,852,1966, luego produce el ácido carboxilico 140.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 140.5, diferentes fenoles, tioles o aminas 140.1, y/o diferentes fosfonatos 140.2, los productos correspondientes 140.4 se obtienen. El esquema de reacción 141 ilustra la preparación de ácidos fenilpropiónicos en donde una porción de fosfonato se coloca por medio de una cadena que incorpora un heteroátomo . En este procedimiento, un ácido fenilpropiónico substituido con halometilo protegido con carboxil 141.1 reacciona con un dialquil hidroxi, tio o amino-substituido con alquilfosfonato 141.2. La reacción se efectúa en presencia de una base, en un solvente aprótico polar tal como dioxano o N-metilpirrolidinona . La base empleada en la reacción depende de la naturaleza del reactivo 141.2. Por ejemplo, si X es 0, una base fuerte tal como, por ejemplo, hexametildisililácida de litio o tert-butóxido de potasio se empleó. Si X es S, NH o N-alquilo, una base inorgánica tal como carbonato de cesio y similares se empleó. Por ejemplo, el ácido 4-bromometil fenilpropiónico, preparado como se describe en E.U.A. 4,032,533, se convierte en el metoxiéster de metilo 141.5, por reacción con cloruro de metoximetilo y trietilamina en dimetilformamida, como se describe en. J. Chem. Soc, 2127,1965. Las cantidades equimolares del éster 141.5 y un dialquil 2-aminoetil fosfonato 141.6, preparado como se describe en J. Org. Chem., 2000,65,676, reaccionan en dimetilformamida a ca 80 °C, en presencia de carbonato de potasio, para producir el producto de desplazamiento 141.7. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con bromuro de trimetilsililo y una traza de metanol, como se describe en Aldrichimica Acta, 11,23,1978, luego produce el ácido carboxilico 141.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la amina 141.6, diferentes aminas, alcoholes o tioles 141.2 y/o diferentes ácidos fenilpropiónicos substituidos con halometilo 141.1, los productos correspondientes 141.4 se obtienen. El esquema de reacción 142 ilustra la preparación de esteres de fosfonato colocados al anillo de fenilo por medio de un enlace de oxígeno o azufre, por medio de un reacción Mitsonobu. En este procedimiento, un ácido fenilpropiónico substituido con hidroxi o tio, protegido 142.1 reacciona con un dialquil hidroxialquil fosfonato 142.2. La reacción de condensación entre 142.1 y 142.2 se efectúa en presencia de una triaril fosfina y dietil azodicarboxilato, como se describe en Org . eac . , 1992,42,335. El producto 142.3 luego se desprotege para producir el ácido carboxilico 142.4. Por ejemplo, el ácido 3 -mercaptofenilpropiónico (Apin Chemicals) se convierte en el éster de tert. utilo 142.5, por tratamiento con carbonil diimidazol, tert.butanol y diazabicicloundeceno, como se describe en Synthesis, 833,1982. El éster reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 142.6, preparado como se describe en Synthesis, 4,327, 1998, en presencia de trifenil fosfina, trietilamina y dietil azodicarboxilato, para producir el tioéter 142.7. El grupo tert. butilo se remueve por tratamiento con ácido fórmico a temperatura ambiente, como se describe en J. Org. Chem. , 42,3972,1977, para producir el ácido carboxílico 142.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 142.5, diferentes fenoles o tioles 142.1 y/o diferentes hidroxialquil fosfonatos 142.2, los productos correspondientes 142.4 se obtienen. El esquema de reacción 143 detalla la preparación de ácidos fenilpropiónicos enlazados a un éster de fosfonato por medio de un anillo aromático o heteroaromát ico . Los productos 143.3 se obtienen por medio de una reacción de alquilación en donde un bromometil arilo o heteroaril fosfonato 143.1 reacciona con un ácido fenilpropiónico substituido con hidroxi, tio o amino protegido con carboxilo 140.1. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, la naturaleza de la cual se determina por el substi tuyente X en el reactivo 140.1. Por ejemplo, si X es O, una base fuerte tal como hexametildisililazida de litio o hidruro de sodio se empleó. Si X es S o N, una base orgánica o inorgánica, tal como diisopropiletilamina o carbonato de cesio se empleó. El producto alquilado 143.2 luego se desprotege para producir el ácido carboxílico 143.3. Por ejemplo, el ácido 3 - (4 -aminofenil ) propiónico (Aldrich) reacciona con tert.butil clorodimetilsilano y imidazol en dimetil formamida , como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Second Edition 1990, p. 262, para producir el éster de sililo 143.4. Este compuesto reacciona con a una cantidad equimolar de un dialquil 4 -bromomet ilbencilfosfonato 143.5, preparado como se describe en Tet . Lett . , 1998,54,9341, en presencia de carbonato de cesio en dimetilformamida a temperatura ambiente, para producir el producto 143.6. el éster de sililo se remueve por tratamiento con fluoruro de tetrabut ilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, como se describe en J. Am. Chem. Soc. , 94,6190,1972, para dar el ácido carboxílico 143.7. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto amino 143.4, diferentes fenoles, mercaptanos o aminas 140.1, y/o diferentes halometil fosfonatos 143.1, los productos correspondientes 143.3 se obtienen.
Esquema de reacción 133 X =S, NH 133.10 133.11 133 Esquema de reacción 134 Ejemplo Esquema de reacción 135 135.7 133.11 135.6 Esquema de reacción 136 133.3 136.6 136.7 Esquema de reacción 137 Ejemplo 137.6 133.10 137.5 Esquema de reacción 138 R = [OH SHLIN^INH] alquilo, CH2Ha X» COOEt o HR = ^ [NH]a.quilo,CH2Ha 138.7 138.8 138-6 138.10 Esquema de reacción 139 Método 139.6 139.7 M X = O.S, NH, aiqui lo 140.1 140.4 Ejemplo 140.5 140.7 140.8 Esquema de reacción 141 Método 141.1 141.3 141.4 Esquema de reacción 142 Método )2 X = 0, S 142.3 142.4 142.1 Ejemplo Esquema de reacción 143 Método Preparación de derivados de tiofenol que contienen fosfonato 7.1.
Los esquemas de reacción 144-153 describen la preparación de derivados de tiofenol que contienen fosfonato 7.1 que se emplean en la preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 2,14 y 19 en donde X es azufre, y del intermediario 15 en donde X' es azufre.
El esquema de reacción 144 detalla la preparación de tiofenol derivado en donde la porción fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este procedimiento, el tiofenol substituido con halo 144.1 se protege para producir el producto 144.2. La protección y desprotección de tiofenoles se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. uts, Wiley, Second Edition 1990, p. 277. Por ejemplo, los substituyentes tiol se protegen como los grupos trialquilsililoxi . Los grupos trialquilsililo se introducen por la reacción del tiofenol con un clorotrialquilsilano y una base tal como imidazol . Alternativamente, los substituyentes tiol se protegen por la conversión a tioéteres de tert-butilo o adamantilo, o tioéteres de 4 -metoxibencilo, preparado por la reacción entre el tiol y 4-metoxicloruro de bencilo en presencia de hidróxido de amonio, como se describe en Bull. Chem. Soc. Jpn. , 37,433, 1974. El producto luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil fosfito 144.3, para producir el éster de fosfonato 144.4. La preparación de arilfosfonatos por el acoplamiento de haluros de arilo con dialquil fosfitos se describe en J. Med. Chem., 35,1371,1992. El grupo protector tiol luego se elimina, como se describe anteriormente, para resultar el tiol 144.5. Por ejemplo, 3 -bromotiofenol 144.6 se convierte en el 9-fluorenilmetilo (Fm) derivado 144.7 por reacción con 9- cloruro de fluorenilmetilo y diisopropiletilamina en dimetilformamida, como se describe en Int. J. Pept . Protein Res., 20,434,1982. El producto luego reacciona con un dialquil fosfito 144.3 para producir el éster de fosfonato 144.8. La preparación de arilfosfonatos por medio de una reacción de acoplamiento entre bromuros de arilo y dialquil fosfitos se describe en J. Med. Chem., 35,1371,1992. El compuesto 144.7 reacciona, en una solución de tolueno a reflujo, con un dialquil fosfito 144.3, trietilamina y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) , como se describe en J. Med. Chem., 35,1371,1992, para producir el producto de fosfonato 144.8. El grupo protector Fm luego se elimina por tratamiento del producto con piperidina en dimetilformamida a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc . , Chem. Comm. , 1501,1986, para dar el tiol 144.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromotiofenol 144.6, diferentes tiofenoles 144.1, y/o diferentes dialquil fosfitos 144.3, los productos correspondientes 144.5 se obtienen. El esquema de reacción 145 ilustra un método alternativo para obtener tiofenoles con un grupo fosfonato directamente unido. En este procedimiento, un tiofenol substituido con halo apropiadamente protegido 145.2 se metaliza, por ejemplo por reacción con magnesio o por transmetalación con un reactivo de alquilitio, para producir el derivado metalado 145.3. El último compuesto reacciona con un halodialquilo fosfito 145.4 para producir el producto 145.5; la desprotección luego resulta en el tiofenol 145.6. Por ejemplo, 4 -bromotiofenol 145.7 se convierte en el derivado de S-trifenilmetil (tritil ) 145.8, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 287. El producto se convierte en el derivado de litio 145.9 por reacción con butillitio en un solvente etéreo a baja temperatura, y el compuesto de litio resultante reacciona con un dialquil clorofosfito 145.10 para producir el fosfonato 145.11. La remoción del grupo tritilo, por ejemplo, por tratamiento con ácido clorhídrico diluido en ácido acético, como se describe en J. Org. Chem. , 31,1118,1966, luego resulta en el tiol 145.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 145.7, diferentes compuestos halo 145.1, y/o diferentes halo dialquil fosfitos 145.4, se obtienen los tioles correspondientes 145.6. El esquema de reacción 146 ilustra la preparación de tiofenoles substituidos con fosfonato en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono. En este procedimiento, un tiofenol substituido con metilo apropiadamente protegido 146.1 se somete a bromación de radical libre para producir el producto de bromometilol46.2. Este compuesto reacciona con un dialquil fosfito de sodio 146.3 o un trialquil fosfito, para dar el producto de desplazamiento o recolocación 146.4, el cual con la desprotección resulta en el tiofenol 146.5. Por ejemplo, el 2 -metiltiofenol 146.5 se protege por la conversión al derivado de benzoilo 146.7, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 298. El producto reacciona con N-bromosuccinimida en acetato de etilo para producir el producto de bromometilo 146.8. Este material reacciona con un dialquil fosfito de sodio 146.3, como se describe en J. Med. Chem., 35,1371,1992, para producir el producto 146.9. Alternativamente, el compuesto de bromometilo 146.8 se convierte en el fosfonato 146.9 por medio de la reacción de Arbuzov, por ejemplo como se describe en Handb. Organophosphorus Chem., 1992,115. En este procedimiento, el compuesto de bromometilo 146.8 se calienta con un trialquil fosfato P(OR1)3 a ca. 100°C para producir el fosfonato 146.9. La desprotección del fosfonato 146.9, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 85,1337,1963, luego resulta en el tiol 146.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto de bromometilo 146.8, diferentes compuestos de bromometilo 146.2, se obtienen los tioles correspondientes 146.5.
El esquema de reacción 147 ilustra la preparación de tiofenoles que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno o azufre. En este procedimiento, un tiofenol substituido con hidroxi o tio apropiadamente substituido 147.1 reacciona con un dialquil hidroxialquilfosfonato 147.2 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, por ejemplo como se describe en Org. React . , 1992,42,335, para producir el producto acoplado 147. 3. La desprotección luego produce los producto enlzador 0 o S 147.4. Por ejemplo, 3-hidroxitiofenol , 147.5, se convierte en el éter monotritilo 147.6, por reacción con un equivalente de cloruro de tritilo, como se describe anteriormente. Este compuesto reacciona con dietil azodicarboxilato, trifenil fosfina y un dialquil 1-hidroximetil fosfonato 147.7 en benceno, como se describe en Synthesis, 4,327, 1998, para producir el compuesto de éter 147.8. La remoción del grupo protector tritilo, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiofenol 147.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 147.5, diferentes fenoles o tiofenoles 147.1, se obtienen los tioles correspondientes 147.4. El esquema de reacción 148 ilustra la preparación de tiofenoles 148.4 que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno, azufre o nitrógeno. En este procedimiento, un tiofenol substituido por O, S o N apropiadamente protegido 148.1 reacciona con un éster activado, por ejemplo el trifluorometansulfonato 148.2, de un dialquil hidroxialquil fosfonato, para producir el producto acoplado 148.3. La desprotección luego resulta en el tiol 148.4. Por ejemplo, el -metilaminotiofenol 148.5 reacciona en una solución de diclorometano con un equivalente de cloruro de acetilo y una base tal como piridina, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 298, para producir el producto S-acetilo 148.6. Este material luego reacciona con un dialquil trifluorometanosulfoniloximetil fosfonato 148.7, la preparación del cual se describe en Tet . Lett . , 1986,27,1477, para producir el producto de desplazamiento 148.8. Preferiblemente, las cantidades equimolares del fosfonato 148.7 y la amina 148.6 reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como diclorometano, en presencia de una base tal como 2 , 6-lutidina, a temperatura ambientes, para producir el producto de fosfonato 148.8. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de sodio acuoso diluido durante dos minutos, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 85,1337,1963, luego resulta en el tiofenol 148.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la tiamina 148.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 148.1, y/o diferentes fosfonatos 148.2, se obtienen los productos correspondientes 148.4. El esquema de reacción 149 ilustra la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono múltiple, al emplear la reacción de desplazamiento nucleofílico en un dialquil bromoalquil fosfonato 149.2. En este procedimiento, el tiofenil substituido con hidroxi, tio o amino, apropiadamente protegido 149.1 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 149.2 para producir el producto 149.3. La desprotección luego resulta en el tiofenol libre 149.4. Por ejemplo, el 3-hidroxitiofenol 149.5 se convierte en el compuesto S-tritilo 149.6, como se describe anteriormente. Este compuesto luego reacciona con un dialquil 4-bromobutil fosfonato 149.7, la síntesis de cual se describe en Synthesis, 1994,9,909. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, a alrededor de 50°C para producir el producto de éter 149.8. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 149.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 149.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 149.1, y/o diferentes fosfonatos 149.2, se obtienen los productos correspondientes 149.4.
El esquema de reacción 150 detalla la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de cadenas de carbono insaturadas y saturadas. El enlace de cadena de carbono se forma por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, en donde un fosfonato olefínico 150.2 se acopla con un compuesto de bromo aromático 150.1. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, by F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503FF y en Acc. Chem. Res., 12,146,1979. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (O) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) o un catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio, para producir el producto acoplado 150.3. La desprotección, o hidrogenación del enlace doble seguido por la desprotección, proporciona respectivamente el fosfonato insaturado 150.4, o el análogo saturado 150.6. Por ejemplo, 3 -bromotiofenol se convierte en el derivado S-Fm 150.7, como se describe anteriormente, y este compuesto reacciona con un dialquil 1-butenil fosfonato 150.8, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1996,39,949, en presencia de un catalizador de paladio (II), por ejemplo, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), como se describe en J. Med. Chem, 1992,35,1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de trietilamina, a alrededor de 100 °C para producir el producto acoplado 150.9. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 150.10. Opcionalmente , el fosfonato insaturado inicialmente formado 150.9 se somete aun catalizador o a la reducción química, por ejemplo usando diimida, como se describe en el esquema de reacción 138, para producir el producto saturado 150.11, el cual con la desprotección resulta en el tiol 150.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 150.7, diferentes compuestos bromo 150.1, y/o diferentes fosfonatos 150.2, se obtienen los productos correspondientes 150.4 y 150.6. El esquema de reacción 151 ilustra la preparación de un éster de fosfonato enlazado por arilo 151.4 por medio de una reacción del catalizador de acoplamiento de paladio (O) o paladio (II) entre un bromobenceno y un ácido fenilborónico, como se describe en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 57. El ácido fenilborónico substituido con azufre 151.1 se obtiene por medio de la secuencia de metalación-boronación aplicada a un tiofenol substituido con bromo protegido, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. , 49,5237,1984. Una reacción de acoplamiento luego resulta en el producto de diarilo 151.3 el cual se desprotege para producir el tiol 151.4. Por ejemplo, la protección del 4 -bromotio enol por reacción con tert-butilclorodimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, iley, 1991, p. 297, seguido por metalación con butilitio y boronación, como se describe en J. Organomet . Chem., 1999,581,82, proporciona el boronato 151.5. Este material reacciona con un dialquil 4 -bromofenilfosfonato 151.6, la preparación del cual se describe en J. Chem. Soc, Perkin Trans . , 1977,2,789, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) y una base inorgánica tal como carbonato de sodio, para producir el producto acoplado 151.7. La desprotección, por ejemplo por el uso de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano anhidro, luego produce el tiol 151.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del boronato 151.5, diferentes boronatos 151.1, y/o diferentes fosfonatos 151.2, se obtienen los productos correspondientes 151.4. El esquema de reacción 152 detalla la preparación de dialquil fosfonatos en donde la porción fosfonato se enlazó al grupo tiofenil por medio de una cadena que incorpora un anillo aromático o heteroaromático . En este procedimiento, un tiofenol substituido por ?, S o N apropiadamente protegido 152.1 reacciona con un aril o heteroarilfosfonato substituido con dialquil bromometilo 152.2, preparado, por ejemplo, por medio de una reacción Arbuzov entre cantidades equimolares de un compuesto bis (bromo-metil ) substituido aromático y a trialquil fosfito. El producto de reacción 152.3 luego se desprotege para resultar el tiol 152.4. Por ejemplo, 1 , 4 -dimercaptobenceno se convierte en el éster monobenzoilo 152.5 por reacción con un equivalente molar de cloruro de benzoilo, en presencia de una base tal como piridina. El tiol monoprotegido 152.5 luego reacciona con un dialquil 4- (bromometil) fenilfosfonato, 152.6, la preparación del cual se describe en Tetrahedron, 1998,54,9341. La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a alrededor de 50°C. El producto de tioéter 152.7 así obtenido se desprotege, como se describe anteriormente, para resultar el tiol 152.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiofenol 152.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 152.1, y/o diferentes fosfonatos 152.2, se obtienen los productos correspondientes 152.4. El esquema de reacción 153 ilustra la preparación de tiofenoles que contienen fosfonato en donde la cadena de fosfonato unida forma un anillo con la porción tiofenol.
En este procedimiento, un tiofenol apropiadamente protegido 153.1, por ejemplo una indolina (en la cual X-Y es ( H2)2), un indol (X-Y es CH=CH) o una tetrahidroquinolina (X-Y es (CH2)3) reacciona con un dialquil trifluorometanosulfoniloximetil fosfonato 153.2, en presencia de una base orgánica o inorgánica, en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida, para producir el éster de fosfonato 153.3. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 153.4. La preparación de indolinas substituidas con tio se describe en EP 209751. Los índoles, indolinas y tetrahidroquinolinas substituidos con tio también se obtienen del compuesto correspondiente substituido con hidroxi, por ejemplo por recolocación térmica de los ásteres de dimetiltiocarbamoilo, como se describe en J. Org. Chem. , 31,3980,1966. La preparación de índoles substituidos con hidroxi se describe en Syn. , 1994,10,1018; la preparación de indolinas substituidas con hidroxi se describe en Tet. Lett., 1986,27, 4565, y la preparación de tetrahidroquinolinas substituidas con hidroxi se describe en J. Het. Chem., 1991,28,1517, y en J. Med. Chem., 1979,22,599. Los índoles, indolinas y tetrahidroquinolinas substituidas con tio son también obtenidas de los compuestos amino y bromo correspondientes, respectivamente por diazotización, como se describe en Sulfur Letters, 2000,24, 123, o por la reacción del derivado de organolitio o derivado de magnesio con azufre, como se describe en Comprehensive Organic Functional Group Preparations, A. R. Katritzky et al, eds, Pergamon, 1995, Vol. 2, p. 707.
Por ejemplo, 2, 3-dihidro-lH-indol-5-tiol, 153.5, la preparación del cual se describe en EP 209751, se convierte en el éster de benzoilo 153.6, como se describe anteriormente, y el éster luego reacciona con el trifluorometansulfonato 153.7, usando las condiciones antes descritas para la preparación del fosfonato 148.8, (esquema de reacción 148), para producir el fosfonato 153.8. La desprotección, por ejemplo por reacción con amoniaco acuoso diluido, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 153.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 153.5, diferentes tioles 153.1, y/o diferentes triflates 153.2, se obtienen los productos correspondientes 153.4.
Esquema de reacción 144 Método 144.1 144.2 Ejemplo Esquema de reacción 145 Ejemplo Esquema de reacción 146 Método 146.1 1462 146.4 146.5 Ejemplo 146.10 Esquema de reacción 147 Método Ejemplo Esquema de reacción 148 Método R (0)(OR1)2 Ejemplo 148.6 148.8 148.9 Esquema de reacción 149 Método Esquema de reacción 150 Método 150.1 !30-3 150.5 150.6 Ejemplo 150.11 150.12 Esquema de reacción 151 Ejemplo Esquema de reacción 152 Método (0)(0R1)2 X =0, S, NH. Nalquilo 152.1 152.3 152.4 Esquema de reacción 153 Método Ejemplo 153.5 153.6 153.8 153¿ Preparación de derivados de tert-butilamina 9.3 y 25.4 que incorporan grupos de fosfonato. Los esquemas de reacción 154-158 ilustran la preparación del derivado de tert -butilaminas 9.3 y 25.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace: P (0) (OR1) 2 o un precursor, tal como [OH], [SH] , Br, que se emplean en la preparación de los esteres intermediarios de fosfonato 3,7, 11 y 20. El esquema de reacción 154 describe la preparación de tert -butilaminas en donde la porción fosfonato se coloca directamente al grupo de tert-butilo. Un bromuro de 2 , 2 -dimetil -2 -aminoetilo 154.1 protegido adecuado reacciona con un trialquil fosfito 154.2, bajo las condiciones de la reacción de Arbuzov, como se describe en el esquema de reacción 137, para producir el fosfonato 154.3, el cual luego se desprotege para dar la amina 154.4. Por ejemplo, el derivado cbz de bromuro de 2,2-dimetil -2 -aminoetil 154.6, se calienta con un trialquil fosfito a ca 150°C para producir el producto 154.7. La desprotección luego resulta en la amina libre 154.8. La eliminación de carbobenciloxi substituido para producir las aminas correspondientes se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Second Edition 1990, p. 335. La conversión se efectúa por el uso de hidrogenación catalítica, en presencia de hidrógeno o un donador de hidrógeno y un catalizador de paladio. Alternativamente, el grupo cbz se remueve por tratamiento del substrato con triet ilsilano , trietilamina y una cantidad catalítica de cloruro de paladio (II), como se describe en Chem. Ber., 94,821,1961, o por el uso de yoduro de trimetilsililo en acetonitrilo a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc. , Perkin Trans . 1,1277,1988. El grupo cbz también se remueve por tratamiento con ácido Lewis tal como tribromuro de boro, como se describe en J. Org . Chem., 39,1247,1974, o cloruro de aluminio, como se describe en Tet . Lett . , 2793, 1979. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes trialquil fosfitos, se obtienen las aminas 154.4 correspondientes. El esquema de reacción 155 ilustra la preparación de esteres de fosfonato unidos a la tert butilamina por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono. Un alcohol protegido o tiol 155.1 reacciona con un dialquil bromoalquilfosfonato 155.2, para producir el producto de desplazamiento 155.3. La desprotección, si es necesaria, luego produce la amina 155.4. Por ejemplo, el derivado cbz de 2-amino-2,2- dimetiletanol 155.5 reacciona con un dialquil 4- bromobutil fosfonato 155.6, preparado como se describe en Synthesis, 1994,9,909, en dimetilformamida que contiene carbonato de potasio y una cantidad catalítica de yoduro de potasio, a ca 60° Para producir el fosfonato 155.7 La desprotección, por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, luego resulta en la amina libre 155.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes alcoholes o tioles 155.1, y/o diferentes bromoalquilfosfonatos 155.2, se obtienen los productos éter y tioéter 155.4 correspondientes. El esquema de reacción 156 describe la preparación de derivados de tert . butilamina fosfonato enlazados en carbono, en donde la cadena de carbono es insaturada o saturada . En el procedimiento, el derivado acetilénico de terminal a de tert-butil mina 156.1 reacciona, bajo condiciones básicas, con un dialquil clorofosfito 156.2, para producir el acetilénico fosfonato 156.3. El producto acoplado 156.3 se desprotege para producir la amina 156.4. La hidrogenación catalítica parcial o completa de este compuesto proporciona los productos olefínicos saturados 156.5 y 156.6 respectivamente .
Por ejemplo, 2-amino-2-me ilprop-l-ino 156.7, la preparación del cual se describe en WO 9320804, se convierte en el derivado de N-ftalimido 156.8, por reacción con anhídrido ftálico, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 358. Este compuesto reacciona con diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano a -78°C. El anión resultante luego reacciona con un dialquil clorofosfito 156.2 para producir el fosfonato 156.9. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con hidrazina, como se describe en J. Org. Chem. , 43,2320,1978, luego resulta en la amina libre 156.10. La hidrogenación catalítica parcial, por ejemplo usando catalizador Lindlar, como se describe en Reagents for Organic Synthesis, por L. F. Fieser y M. Fieser, Volumen 1, p. 566, produce el fosfonato olefínico 156.11, e hidrogenación catalítica convencional, como se describe en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 3. por ejemplo usando paladio sobre carbono al 5% como catalizador, proporciona el fosfonato saturado 156.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes aminas acetilénicas 156.1, y/o diferentes dialquil halofosfitos, se obtienen los productos correspondientes 156.4, 156.5 y 156.6. El esquema de reacción 157 ilustra la preparación de una tert butilamina fosfonato en donde la porción fosfonato se coloca por medio de una amina cíclica.
En este método, una amina cíclica substituida con aminopropilo 157.1 reacciona con una cantidad limitada de un bromoalquil fosfonato 157.2, usando, por ejemplo, las condiciones descritas arriba (esquema de reacción 149) para producir el producto de desplazamiento 157.3. Por ejemplo, la 3- (1-amino-l-metil) etilpirrolidina 157.4, la preparación del cual se describe en Chem. P arm. Bull., 1994,42,1442, reacciona con un equivalente molar de un dialquil 4-bromobutil fosfonato 157.5, preparado como se describe en Synthesis, 1994,9,909, para producir el producto de desplazamiento 157.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3- (1-amino-l-metil) etilpirrolidina 157.4, diferentes aminas cíclicas 157.1, y/o diferentes bromoalquilfosfonatos 157.2, se obtienen los productos correspondientes 157.3. El esquema de reacción 158 ilustra la preparación de las amidas 9.3 que se emplean en la preparación de los esteres de fosfonato 3. En este procedimiento, el ácido carboxílicos 158.1, las estructuras de las cuales se ilustran en el cuadro 10, compuestos C1-C16, se convierten en los derivados de BOC protegido 155.8. Los métodos para la conversión de aminas en el BOC derivado se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Segunda Edición 1990, p. 327. Por ejemplo, la amina reacciona con di-tert- butoxicarbonilanhidrido (BOC anhídrido) y una base, o con 2- (tert-butoxicarboniloxiimino) -2-fenilacetonitrilo (BOC-ON) , y similares. El ácido carboxílico 158.2 luego se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el derivado de tert-butilaminas 25.4, o precursores de este, la preparación del cual se describe en el esquemas de reacción 154-157, para producir la amida 158.3. El grupo BOC luego se elimina para producir la amina 9.3. La eliminación de los grupos BOC protegidos se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, iley, Segunda Edición 1990, p. 328. La desprotección se efectúa por tratamiento del BOC compuesto con ácidos anhidros, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético, o por reacción con yoduro de trimetilsililo o cloruro de aluminio.
Preparación de intermediarios de piridina 13.1 que incorpora fosfonato substituyente. Los esquemas de reacción 159-163, describe la preparación de clorometilo o formil piridina derivado que incorpora porciones fosfonato. El esquema de reacción 164 ilustra la conversión de los compuestos de arriba en los derivados de piperazina 13.1 que se emplean en la preparación de los esteres de fosfonato 4.
El esquema de reacción 159 ilustra la preparación de piridinas substituidas con clorometilo en donde una porción fosfonato se coloca directamente al anillo de piridina. En este procedimiento, una metilpiridina 159.1 substituida con halo reacciona con un dialquil fosfito 159.2, para producir el producto de fosfonato 159.3. La reacción de acoplamiento se efectúa en presencia de un catalizador de paladio (O) , por ejemplo como se describe en J. Med. Chem. , 35,1371,1992. El producto 159.3 luego se convierte al clorometil derivado 159.4 por medio de una reacción de cloración. La cloraci n de los grupos de metil bencílicos se describen en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 313. Una variedad de agentes de cloración de radicales libres se emplearon. Por ejemplo, 3-bromo-5-metilpiridina, 159.5 (ChemPacific) reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil fosfito de sodio, 13.2 en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) y trietilamina, en tolueno a reflujo, para producir el fosfonato 159.6. El último compuesto luego se clora, por ejemplo por el uso de un equivalente molar de bicloruro de fenilyodonio, como se describe en J. Org. Chem., 29,3692,1964, para preparar el compuesto clorometilo 159.7. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del bromometil piridina 159.5, diferentes halometil piridinas 159.1, y/o diferentes dialquil fosfitos 159.2 los productos correspondientes 159.4 se obtienen. El esquema de reacción 160 detalla la preparación de clorometil piridinas que incorporan un grupo fosfonato colocado al anillo de piridina por medio de un enlace de carbono. En este procedimiento, un bis (clorometil) piridina 160.1 reacciona con un dialquil fosfito de sodio 146.3, al emplear, por ejemplo, los procedimientos descritos en J. ed. Chem., 35,1371,1992, para producir el producto de desplazamiento 160.2. Por ejemplo, 3 , 5-bis (clorometil) piridina 160.3, la preparación del cual se describe en Eur. J. Inorg. Chem., 1998,2,163, reacciona con un equivalente molar de un dialquil sodio fosfito 146.3 en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, para producir el producto 160.4. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bis (clorometilo) 160.3, diferentes bis (clorometil) piridinas 160.1, y/o diferentes dialquil sodio fosfitos 146.3 los productos correspondientes 160.2 se obtienen. El esquema de reacción 161 ilustra la preparación de aldehidos de piridina que incorporan un grupo fosfonato enlazados al núcleo de piridina por medio de una cadena de carbono saturada o no saturada. En este procedimiento, un carboxaldehído de piridina substituido con halo protegido adecuado 161.1 se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, como se describe en el esquema de reacción 150, con un dialquil alquenil fosfonato 161.2. Los métodos para la protección de aldehidos se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, P. 175. El aldehido protegido 161.1 reacciona con un fosfonato olefínico 161.2, en presencia de un catalizador de paladio (O) , para producir el producto acoplado 161.3. La desprotección del grupo aldehido luego resulta en el producto 161.6. Alternativamente, el compuesto insaturado 161.3 se reduce para producir el análogo saturado 161.5, el cual durante la desprotección proporciona el análogo saturado 161.7. Los métodos para la reducción de enlaces dobles carbono-carbono se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6. Los métodos incluyen la reducción catalítica, y la reducción química, el último por ejemplo al emplear diborano o diimida. Por ejemplo, el 5-bromopiridina-3 -carboxaldehído 161.8 (ChemPacific) se convierte en el dimetil acetal , por reacción con cloruro de amonio metanólico, como se describe en J. Org. Chem., 26,1156,1961. El acetal 161.9 luego reacciona con un dialquil butenil fosfonato 161.10, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem., 1996,39,949, en presencia de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) , como se describe en J. Med. Chem. , 1992,35,1371, para producir el producto acoplado 151.11. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con ácido fórmico en pentano, como se describe en Synthesis, 651,1983, proporciona el aldehido libre 161.13. El producto se reduce, por ejemplo por reacción con diimida, como se describe en J. Org. Chem., 30,3965,1965, para producir el producto saturado 161.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del aldehido 161.8, diferentes aldehidos 161.1, y/o diferentes fosfonatos 161.2, los productos correspondientes 161.6 y 161.7 se obtienen. El esquema de reacción 162 ilustra la preparación de aldehidos de piridina que incorpora un grupo fosfonato enlazado a la piridina por un heteroátomo y una cadena de carbono. En este procedimiento, un aldehido de piridina substituido con 2- o 4-halo 162.1 reacciona con un dialquil hidroxi o tio-alquilfosfonato 162.2. La preparación de alcoxipiridinas por la reacción de alcóxido con halopiridinas se describe, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc . , 82,4414,1960. La preparación de tioéteres de piridina por la reacción de halopiridinas con tioles se describe, por ejemplo, en Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and its derivativs, E. Klingsberg, Ed, part 4, p. 358. Los alcoholes y tioles se transformaron en las sales de metal, por ejemplo sal de sodio o potasio, y luego se hace reaccionar con los substratos de halopiridina a temperaturas elevadas, opcionalmente en presencia de un catalizador de polvo de cobre, para producir el producto de éter o tioéteres 162.3. Por ejemplo, una solución de tetrahidrofurano de 2- bromo-piridina-5-aldehido 162.4, preparado como se describe en Tet . Lett . , 2001,42,4841, se calienta a reflujo con una cantidad equimolar de un dialquil 2-mercaptoetilfosfonato 162.5, la preparación del cual se describe en Aust . J. Chem. , 43,1123,1990, en presencia de carbonato de sodio, para producir el producto de tioéter 162.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del haloaldehído 162.4, diferentes haloaldehídos 162.1, y/o diferentes hidroxi o tio-alquil fosfonatos 162.2, los productos correspondientes 162.3 se obtienen. El esquema de reacción 163 detalla la preparación de aldehidos de piridina 163.3 en donde el grupo fosfonato se coloca al núcleo de piridina por medio de una cadena que incorpora un átomo de nitrógeno. En este procedimiento, una piridina dicarboxaldehído 163.1 reacciona con un dialquil aminoalquil fosfonato 163.2, en presencia de un agente reductor, como para efectuar una reacción de aminación reductora, proporciona el producto 163.3. La preparación de aminas por medio de aminación reduc iva de aldehidos se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, F. A. Carey, R. J. Sundberg, Plenum, 2001, part B, p. 269. Los reactivos se combinan en un solvente inerte tal como un alcohol o éter, y se trató con un agente reductor tal como, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi borohidruro de sodio, para de esta manera producir el producto de amina 163.3. Por ejemplo, las cantidades equimolares de piridina 3,5- dicarboxaldehido 163.4, preparadas como se describe en Tet . Lett., 1994,35,6191, y un dialquil 2-aminoetil fosfonato 163.5 preparado como se describe en J. Org. Chem. , 2000,65,676, reaccionan con cianoborohidruro de sodio en isopropanol que contiene ácido acético, a temperatura ambiente, para de esta manera producir el producto de amina 163.6 Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del dicarboxaldehído 163.4, diferentes dicarboxaldehídos 163.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 163.2, los productos correspondientes 163.3 se obtienen . El esquema de reacción 164 ilustra la incorporación del formil o clorometil piridinas, las síntesis de la cual se describen arriba, en el reactivo de piperazina 13.1. Los compuestos 164.2 en donde Z es clorometilo reacciona con los derivados de piperazina monoprotegida 164.1, la preparación del cual se describen en O 9711698, para producir el producto alquilado 164.3. La preparación de las aminas por medio de reacciones de alquilación se describe, por ejemplo, en Comprehensíve Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, p. 397. Las cantidades equimolares de los reactivos 164.1 y el compuesto de halometil piridina 164.2, se combinan en un solvente orgánico tal como un alcohol o dimetilformamida , en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio, para dar el producto alquilado 164.3. La alquilación de un derivado de piperazina por una 3-clorometilpiridina se describe en 09628439. Alternativamente, la amina 164.1 reacciona con el aldehido 164.2 para producir el producto 164.3 en una reacción de alquilación reductiva. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe en el esquema de reacción 163. En este procedimiento, el componente de amina y el componente aldehido reaccionan junto en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio, como se describe en J. Org. Chem. , 55,2552,1990. La reducción de alquilación reductiva entre 3 -piridinacarboxaldehído y una substitución de piperazina se describe en W09628439. La desprotección del producto 164.3 luego produce la amina libre 13.1.
Esquema de reacción 154 Método .6 154.7 154.8 154 Esquema de reacción 155 Método Ejemplo Esquema de reacción 156 Método CIP(0)(OR1)2 156.4 Me Me Me Me H2N^(CH2)n-=-P(0)(OR1)2 *" H2N^(CH2)n+íP(0)(OR )2 156.5 156.6 156.11 156.12 Esquema de reacción 157 Método 157.1 157.3 Ej emplo 157.4 157.6 Esquema de reacción 158 Esquema de reacción 159 Método 159.1 159.3 159.4 Ejemplo 159.5 159.6 159.7 Esquema de reacción 160 Método 160.1 160.2 Ejemplo 160.3 160.4 Esquema de reacción 161 Método 161.7 161.5 161.6 Ejemplo 161.13 161.12 Esquema de reacción 162 Método 162.1 162.2 162.3 Ejemplo 162.4 162.6 Esquema de reacción 163 )2 10)2<0)P(CH2)nNHCH2 163.1 Ejemplo , (R'OWOJPÍCHafe HCH; OR1)2 ,2 ' 212 163.4 163.6 Esquema de Reacción 164 164.1 164.3 13.1 Preparación de haluros de dimetoxibencilos 49.7 que incorporan grupos de fosfonato . Los esquemas de reacción 165-169 ilustran la preparación de haluros de dimetoxibencilo 49.7 que incorpora grupos fosfonato, que se emplean en la síntesis de los ásteres de fosfonato 6 y 13. El esquema de reacción 165 detalla la preparación de alcoholes de dimetoxibencilo en donde el grupo fosfonato se coloca ya sea directamente al anillo fenilo o por una cadena de alquileno saturada o insaturada. En este procedimiento, un alcohol de bencil dimetoxi substituido con bromo se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil alquenil fosfonato 165.2, para producir el producto acoplado 165.3. La reacción se lleva a cabo bajo las condiciones descritas en el esquema de reacción 150. El producto 165.3 luego se reduce, por ejemplo, por tratamiento con diimida, como se describe en el esquema de reacción 150, para producir el análogo saturado 165.4. Alternativamente, el compuesto bromo 165.1 se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, como se describe en el esquema de reacción 144, con un dialquil fosfito 165.5, para producir el fosfonato 165.6.
Por ejemplo, el alcohol 4-bromo-3 , 5-dimetoxibencilo 165.7, la preparación del cual se describe en J. ed. Chem. , 1977,20,299, se acopla con un dialquil alil fosfonato 165.8 (Aldrich) en presencia de cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II), como se describe en J. Med. Chem, 1992,35,1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de trietilamina, a alrededor de 100 °C para producir el producto acoplado 165.9. El producto se reduce, por ejemplo, por tratamiento con diimida, como se describe en J. Org . Chem., 52,4665,1987, para producir el compuesto saturado 165.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del alcohol de bromobencil dimetoxi 165.7, diferentes alcoholes de bencilo 165.1, y/o diferentes alquenil fosfonatos 165.2, los productos correspondientes 165.3 y 165.4 se obtienen.
Como un ejemplo adicional, el alcohol 3-bromo-4,5- dimetoxibencilo 165.11, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 1978,43, 1580, se acopla, en una solución de tolueno a reflujo, con un dialquil fosfito 165.5, trietilamina y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O), como se describe en J. Med. Chem., 35,1371,1992, para producir el fenil fosfonato 165.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del alcohol dimetoxi bromobencil 165.11, diferentes alcoholes de bencilo 165.1, y/o diferentes dialquil fosfitos 165.5, los productos correspondientes 165.6 se obtienen. El esquema de reacción 166 ilustra la preparación de alcoholes de dimetoxibencilo que incorpora los grupos fosfonato colocados por medio de un grupo amida. En este procedimiento, un alcohol dimetoxibencil substituido con carboxi 166.1 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con un dialquil aminoalquil fosfonato 166.2 para preparar la amida 166.3. Por ejemplo, el ácido 2 , 6-dimetoxi -4 - (hidroximetil) benzoico 166.4, la preparación del cual se describe en Chem. Pharm. Bull., 1990,38,2118, se acopla en una solución de dimetilformamida, en presencia de diciclohexilcarbodiimida, con un dialquil aminoetil fosfonato 166.5, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem., 2000,65,676, para producir la amida 166.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ácido dimetoxibenzoico 166.4, diferentes ácidos benzoicos 166.1, y/o diferentes aminoalquil fosfitos 166.2, los productos correspondientes 166.3 se obtienen. El esquema de reacción 167 ilustra la preparación de alcoholes de dimetoxibencilo que incorpora los grupos fosfonato colocados por medio de un aminoalquilo o un grupo amida. En este procedimiento, un alcohol de dimetoxibencil substituido con amino 167.1 reacciona, bajo condiciones de aminación reductora, como se describe en el esquema de reacción 163 , con un dialquil formilalquilfosfonato 167.2 para producir el producto de aminoalquilo 167.3. Alternativamente, el alcohol de dimetoxibencilo substituido con amino 167.1 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con un dialquil carboxialquil fosfonato 167.4, para producir la amida 167.5. Por ejemplo, el alcohol 3-amino-4 , 5-dimetoxibencilo 167.6, la preparación del cual se describe en Bull. Chem. Soc . Jpn., 1972,45,3455, reacciona, en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio, con un dialquil formilmetil fosfonato 167.7, como se describe en el esquema de reacción 135, para producir el aminoetil fosfonato 167.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la amina 167.6, diferentes aminas 167.1, y/o diferentes formilalquil fosfitos 167.2, los productos correspondientes 167.3 se obtienen. Como un ejemplo adicional, el alcohol 4-amino-3,5- dimetoxibencilo 167.9, la preparación del cual se describe en Bull. Chem. Soc . Jpn. , 1972,45,3455, se acopla, en presencia de diciclohexil carbodiimida, con un ácido dialquil fosfonoacético 167.10, (Aldrich) para producir la amida 167.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la amina 167.6, diferentes aminas 167.1, y/o diferentes carboxialquil fosfonatos 167.4, los productos correspondientes 167.5 se obtienen. El esquema de reacción 168 ilustra la preparación de alcoholes de dimetoxibencilo que incorporan los grupos fosfonato colocados por medio de un grupo alcoxi. En este procedimiento, un alcohol dimetoxihidroxi bencilo 168.1 reacciona con un dialquil alquilfosfonato 168.2 con un grupo de partida terminal para producir el producto alcoxi 168.3. La reacción de alquílación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina o carbonato de cesio. Por ejemplo, el alcohol de 4 -hidroxi-3 , 5-dimetoxibencilo 168.4, la preparación del cual se describe en j. Med. Chem. 1999,43,3657, reacciona en dime ilformamida a 80°C con una cantidad equimolar de un dialquil bromopropil fosfonato 168.5, preparado como se describe en J. Am. Chem. Soc, 2000,122,1554, y carbonato de cesio, para dar el producto alquilado 168.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 168.4, diferentes fenoles 168.1, y/o diferentes alquil fosfonatos 168.2, los productos correspondientes 168.3 se obtienen. Como un ejemplo adicional, el alcohol 4 , 5-dimetoxi-3-hidroxibencilo 168.7, preparado como se describe en J. Org. Chem., 1989,54,4105, reacciona, como se describe anteriormente, con un dialquil trifluorometanosulfoniloximetil fosfonato 168.8, preparado como se describe en Tet . Lett . , 1986,27,1477, para producir el producto alquilado 168.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 168.7, diferentes fenoles 168.1, y/o diferentes alquil fosfonatos 168.2, los productos correspondientes 168.3 se obtienen. El esquema de reacción 169 ilustra la conversión de los alcoholes de bencil 169.1, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace -P(O) (OR1^/ o un precursor, preparado como se describe anteriormente, en el haluro correspondiente 169.2. La conversión de alcoholes en cloros, bromos y yodos se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 354ff, p. 356FF y p. 358ff. Por ejemplo, los alcoholes de bencil se transformaron en los compuestos cloro, en donde Ha es cloro, por reacción con trifenilfosfina y N-clorosuccinimida, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 106,3286,1984. Los alcoholes de bencilo se transformaron en los compuestos de bromo por reacción con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 92,2139, 1970. Los alcoholes de bencilo se transformaron en yoduros por reacción con yoduro de sodio y trifluoruro de boro éterato, como se describe en Tet . Lett . , 28,4969,1987, o por reacción con tetrayoduro de difosforo, como se describe en Tet. Lett., 1801,1979. Los cloruros bencílicos o bromuros se transformaron en el yoduro correspondiente por reacción con yoduro de sodio en acetona o metanol, por ejemplo como se describe en EP 708085.
Preparación de dimetoxitiofenoles 23.1 que incorporan los grupos fosfonato. Los esquemas de reacción 170-173 ilustran la preparación de los dimetoxitiofenoles 23.1 que incorpora los grupos fosfonato, los cuales se usaron en la síntesis de los esteres de fosfonato 6 y 13. El esquema de reacción 170 ilustra la preparación de derivados de dimetoxitiofenol que incorporan un grupo fosfonato colocado por medio de un grupo amida . En este procedimiento, un ácido benzoico substituido con dimetoxiamino 170.1 se convierte en el correspondiente tiol 170.2. La conversión de aminas en los tioles correspondientes se describe en Sulfur Lett., 2000,24, 123. La amina se convierte primero en la sal de diazonio por reacción con ácido nitroso. La sal de diazonio, preferiblemente el tetrafluoroborato de diazonio, reacciona en solución de acetonitrilo con una resina de intercambio de ión de sulfhidrilo, como se describe en Sulfur Lett., 2000,24,123, para resultar el tiol 170.2. El producto luego se acopla, como se describe anteriormente, con un dialquil aminoalquil fosfonato 170.3, para producir la amida 170.4. Por ejemplo, el ácido 5-amino-2 , 3 -dimetoxibenzoico 170.5, la preparación del cual se describe en JP 02028185, se convierte, como se describe anteriormente, en el ácido 2,3-dimetoxi-5-mercaptobenzoico 170.6. El producto luego se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, en presencia de diciclohexil carbodiimida, con un dialquil aminopropil fosfonato 170.7, (Acros) para producir la amida 170.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la amina 170.5, diferentes aminas 170.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 170.3, los productos correspondientes 170.4 se obtienen. El esquema de reacción 171 ilustra la preparación de derivados de dimetoxitiofenol que incorpora un grupo fosfonato colocado por medio de una cadena de alquileno saturado o insaturado . En este procedimiento, una bromodimetoxianilina .171.1 se convierte, como se describe en el esquema de reacción 170, en el tiofenol correspondiente 171.2. El grupo tiol se protege entonces para dar el derivado 171.3. La protección y desprotección de los grupos tioles se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda Edición 1990, p. 277. Por ejemplo, los substituyentes tiol protegen los grupos trialquilsililoxi . Los grupos trialquilsililo se introducen por la reacción del tiofenol con un clorotrialquilsilano y una base tal como imidazol . Alternativamente, substituyentes tiol se protegen por la conversión a tioéteres de tert-butilo o adamantilo, o tioéteres de 4-metoxibencilo, preparado por la reacción entre el tiol y 4-metoxicloruro de bencilo en presencia de hidróxido de amonio, como se describe en Bull . Chem. Soc. Jpn. , 37,433,1974. El producto 171.3 luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, como se describe en el esquema de reacción 165, con un dialquil alquenil fosfonato 171.4, para dar el producto alquenilo 171.5. La desprotección luego produce el tiol 171.6. La reducción del enlace doble, por ejemplo por reacción con diimida, como se describe en J. Org. Chem., 52,4665,1987, proporciona el producto saturado 171.7. Por ejemplo, 4-bromo-3 , 5-dimetoxianilina 171.8, preparada como se describe en W09936393, se convierte, por diazotización, en el 4-bromo-3, 5-dimetoxitiofenol 171.9. El producto luego se transforma en el S-benzoilo derivado 171.10, por reacción con cloruro de benzoilo en piridina, y el producto se acopla, como se describe en el esquema de reacción 165, con un dialquil butenil fosfonato 171.11, la preparación del cual se describe en J. ed. Chem. , 1996,39,949, para producir el fosfonato 171.12. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso a temperatura ambiente, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 85,1337,1963, proporciona entonces el tiol 171.13. El enlace doble se reduce con diimida para dar el análogo saturado 171.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la amina 171.8, diferentes aminas 171.1, y/o diferentes alquenil fosfonatos 171.4, los productos correspondientes 171.6 y 171.7 se obtienen. El esquema de reacción 172 ilustra la preparación de derivados de dimetoxitiofenol que incorpora un grupo fosfonato directamente colocado al anillo fenilo. En este procedimiento, un bromodimetoxitiofenol protegido 172.1, preparado, por ejemplo, del correspondiente anilina, como se describe anteriormente, se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, como se describe en el esquema de reacción 165, con un dialquil fosfito 172.2. El producto luego se desprotege para producir el éster de fosfonato 172.4. Por ejemplo, la 3 -bromo-4 , 5-dimetoxianilina 172.5, preparado como se describe en DE 2355394, se convierte, como se describe anteriormente en los esquemas de reacción 165 y 171, en S-benzoil 3-bromo-4 , 5-dimetoxitiofenol 172.6. Este compuesto luego se acopla, en solución de tolueno a reflujo, con un dialquil fosfito 172.2, trietilamina y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O), como se describe en J. Med. Chem. , 35,1371,1992, para producir el fenil fosfonato 172.7. La desprotección, como se describe en el esquema de reacción 171, luego resulta en el tiol 172.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol protegido 172.6, diferentes tiol 172.1, los productos correspondientes 172.4 se obtienen. El esquema de reacción 173 ilustra la preparación de dimetoxitiofenol derivado que incorpora un grupo fosfonato colocado al anillo fenilo por medio de un grupo alcoxi. En este procedimiento, un dimetoxi aminofenol 173.1 se convierte, por medio del compuesto diazo, en el tiofenol correspondiente 173.2. El grupo tiol se protege entonces, y el producto 173.3 se alquila, como se describe en el esquema de reacción 168, con un dialquil bromoalquil fosfonato 173.4. La desprotección del producto 173.5 luego resulta en el tiofenol 173.6. Por ejemplo, 5-amino-2, 3 -dimetoxifenol 173.7, preparado como se describe en WO 9841512, se convierte por diazotización, como se describe anteriormente, en el tiofenol 173.8, y el producto se protege por reacción con un equivalente molar de cloruro de benzoilo en piridina, para producir el producto S-benzoilo 173.9. El último compuesto luego reacciona, en una solución de dimetilformamida a 80°C, con un dialquil bromoetil fosfonato 173.10 (Aldrich) y carbonato de cesio, para producir el etoxifosfonato 173.11. La desprotección, como se describe en el esquema de reacción 171, luego produce el tiol 173.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 173.8, diferentes tiol 173.2, y/o diferentes bromoalquil fosfonatos 173.4, los productos correspondientes 173.6 se obtienen.
Esquema de reacción 165 Método Ejemplo 2 Esquema de reacción 166 Método Ejemplo Esquema de reacción 167 Ejemplo 1 167.6 Ejemplo 2 167.9 Esquema de reacción 168 Método Ejemplo 1 168.6 Ejemplo 2 Esquema de reacción 169 169.1 49.7 Esquema de reacción 170 E j em lo 1 Esquema de reacción 171 Método 171.1 171.2 171.3 Ejemplo Esquema de reacción 172 Método 172.1 172.3 172.4 172.6 Esquema de reacción 173 Método 173.1 ?73.2 173.3 Ejemplo 173.11 173.12 Preparación de derivados de etanolamina 29.1 que incorporan los grupos fosfonato. Los esquemas de reacción 174-178 ilustran la preparación del derivado de etanolaminas 29.1 que se emplean en la preparación de los ésteres de fosfonato 18 y 8. El esquema de reacción 174 ilustra la preparación de derivados de etanolamina en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquilo. En este procedimiento, la etanolamina 174.1 se protege para dar el derivado 174.2. El producto luego reacciona con un dialquil alquil fosfonato 174.3 en donde el grupo alquilo incorpora un grupo de partida Lv. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como acetonitrilo o dimetilformamida, en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio o hexametildisilazida de litio, para producir el producto de éter 174.4. El grupo protector luego se elimina para producir la amina 174.5. La protección y desprotección de aminas se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda Edición 1990, p. 309. El compuesto amino 174.5 luego se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el aminoácido 174.6, para dar la amida 174.7. Por ejemplo, las cantidades equimolares de ftalimida y etanolamina reaccionan en tolueno a 70 °C, como se describe en J. Org. Chem. , 43,2320,1978, para preparar el derivado de ftalimido 174.8, en donde Phth es ftalimido. El producto luego reacciona, en tetrahidrofurano, con hidruro de sodio y una cantidad equimolar de un dialquil trifluorometilsulfoniloximetil fosfonato 174.9, la preparación del cual se describe en Tet . Lett . , 1986,27,1497, para producir el producto de éter 174.10. El grupo ftalimido luego se elimina por tratamiento del producto 174.10 con etanolic hidrazina a temperatura ambiente, como se describe en J. Org. Chem. , 43,2320,1978, para producir la amina 174.11. El producto luego se acopla, en presencia de diciclohexilcarbodiimida, con el aminoácido 174.6, para producir la amida 174.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del metilfosfonato 174.9, diferentes alquilfosfonatos 174.3, los productos correspondientes 174.7 se obtienen. El esquema de reacción 175 ilustra la preparación de derivados de etanolamina en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno que incorpora un nitrógeno. En este procedimiento, la etanolamina 174.1 y el aminoácido 174.6 se acoplan, como se describe en el esquema de reacción 1, para formar la amida 175.1. El producto luego se alquila con un bromoalquil aldehido 175.2 para producir el éter 175.3. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como acetonitrilo o dioxano, en presencia de una base fuerte tal como tert-butóxido de potasio o hidruro de sodio, a alrededor de 60°C. El producto aldehido luego reacciona, bajo condiciones de aminación reductora, como se describe en el esquema de reacción 135, con un dialquil aminoalquil fosfonato 175.4, para producir el producto de amina 175.5. Por ejemplo, la amida 175.1 reacciona, como se describe anteriormente, con bromoacetaldehído 175.6, para producir el éter 175.7. El producto luego reacciona en etanol con un dialquil aminoetil fosfonato 175.8, (Aurora) y triacetoxiborohidruro de sodio, para producir la amina 175.9.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del bromoacetaldehído 175.6, diferentes bromoalquil aldehidos 175.2, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 175.4, los productos correspondientes 175.5 se obtienen. El esquema de reacción 176 ilustra la preparación de derivados de etanolamina en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un anillo de fenilo. En este procedimiento, la bromoetilamina 176.1 y el aminoácido 174.6 se acoplan, como se describe en el esquema de reacción 1, para producir la amida 176.2. El producto luego reacciona con el fenilfosfonato substituido con hidroxialquil dialquilo 176.3 para preparar el éter 176.4. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetil sulfóxido o dioxano, en presencia de una base tal como amida de litio bis (trimetilsilil) amida, hidruro de sodio o litio piperidida.
Por ejemplo, la amida 176.2 reacciona en dimetilformamida con un dialquil 4- (2-hidroxietil) fenil fosfonato 176.5, preparado como se describe en J. Am. Chem. Soc, 1996,118,5881, y hidruro de sodio, para proporcionar el producto de éter 176.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del hidroxietil fenilfosfonato 176.5, diferentes fosfonatos 176.3, los productos correspondientes 176.4 se obtienen. El esquema de reacción 177 ilustra la preparación de derivados de etanolamina en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno. En este procedimiento, el aminoácido 174.6 se acopla con una etilamina substituida con bromoalcoxi 177.1 para dar la amida 177.2. El producto se somete entonces a una reacción Arbuzov con un trialquil fosfito P(OR1)3. En este procedimiento, descrito en Handb. Organophosphorus Chem., 1992,115, los reactivos se calentaron junto a ca. 100°C para producir el producto 177.4. Por ejemplo, el aminoácido 174.6 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, en solución de acetonitrilo que contiene diciclohexilcarbodiimida, con 2-bromoetoxietilamina 177.5, preparado como se describe en Vop. Khim. Tekh., 1974,34,6, para producir la amida 177.6. El producto luego se calentó a 120°C con exceso de trialquil fosfito 177.3, para producir el fosfonato 177.7.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del bromoetoxietilamina 177.5, diferentes bromoalquil etilaminas 177.1, los productos correspondientes 177.4 se obtienen. El esquema de reacción 178 detalla la preparación de la amina 29.1. Los derivados protegidos de BOC de etanolamina 178.1, en donde el grupo A es ya sea el substituyente enlace- P(0) (OR1^, o un precursor del mismo, preparado como se describe en los esquemas de reacción 174-177, se desprotegen para producir la aminas 29.1. La eliminación de los grupos protectores BOC describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. uts, iley, Segunda Edición 1990, p. 328. La desprotección se efectúa por tratamiento del compuesto BOC con ácido anhídrido, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, o ácido trifluoroacético, o por reacción con yoduro de trimetilsililo o cloruro de aluminio.
Preparación de los esteres de cromano de fosfonato 33.1. Los esquemas de reacción 179-181a ilustran la preparación de éster de cromano de fosfonato 33.1 que se emplean en la preparación de los ésteres de fosfonato 17 y 9.
El esquema de reacción 179 detalla la preparación de (2 -metil-3a, 9b-dihidro-4H-cromen [4 , 3-d] oxazol-4 -il) -metanol, 179.6, 2-metil-3a, 9b-dihidro-4H-cromen [ , 3- d] oxazol-4-carbaldehído, 179.7, y ácido 2 -metil-3a, 9b- dihidro-4H-cromen [4 , 3 -d] oxazol -4 -carboxílico , 179.8, los cuales se usaron en la preparación del fosfonatos 33.1. En este procedimiento, el (2H-cromen-2- il) -metanol 179.1, preparado como se describe en J. Chem. Soc . , (D) , 344,1973, se convierte, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 1) en el éster de tert . butildimetilsililo 179.2. El producto luego reacciona, como se describe en J. Het . Chem., 1975,12,1179, con cianato de plata y yodo en éter, para de esta manera producir el producto de adición 179.3. Este compuesto luego se calentó en metanol para producir el derivado de carbamato 179.4. El último compuesto se calienta en xileno a reflujo, como se describe en J. Het. Chem., 1975,12,1179, para producir el derivado de oxazolina 179.5. El grupo sililo luego se elimina por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano para producir el carbinol 179.6. El carbinol se oxido para producir el aldehido 179.7. La conversión de alcoholes a aldehidos se describe, por ejemplo, in Comprehensive Organic Transformations , por . C. Larock, VCH, 1989, p. 604FF. El alcohol reacciona con un agente de oxidación tal como clorocromato de piridinio, carbonato de plata, dimetil sulfóxido/anhídrido acético o dimetil sulfóxido-diciclohexil carbodiimida . La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico inerte tal como diclorometano o tolueno. El aldehido 179.7 se oxido al ácido carboxílico 179.8. La oxidación de aldehidos a ácidos carboxílicos se describe en Comprehensive Organic Transforraations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 838ff. La conversión se efectúa por tratamiento con agentes oxidantes tal como permanganato de potasio, tetróxido de rutenio, trióxido de cromo en ácido acético, o, preferiblemente, por el uso de óxido de plata, como se describe en J. AM. Chem. Soc . , 73,2590, 1951. El esquema de reacción 180 ilustra la preparación de derivados de cromano en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de aminoalquilo . En este procedimiento, el aldehido 179.7 reacciona, bajo condiciones de aminación reductora, como se describe en el esquema de reacción 175, con un dialquil aminoalquil fosfonato 180.1, para dar la amina 180.2. El grupo de oxazolina se hidroliza entonces, por ejemplo por reacción con hidróxido acuoso de potasio, como se describe en J. Het. Chem., 1975, 12,1179, para producir la hidroxiamina 180.3. Por ejemplo, el aldehido 179.7 reacciona en etanol con un dialquil aminometil fosfonato 180.4, (Interchim) y triacetoxiborohidruro de sodio, para producir la amina 180.5. La oxazolina se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir la hidroxiamina 180.6.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del aminometil fosfonato 180.4, diferentes fosfonatos 180.1, los productos correspondientes 180.3 se obtienen. El esquema de reacción 181 ilustra la preparación de derivados de cromano en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un grupo amida. En este procedimiento, el ácido carboxílico 179.8 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con un dialquil aminoalquil fosfonato 180.1, para producir la amida 181.1. La hidrólisis del grupo de oxazolina, como se describe anteriormente, luego produce la hidroxiamina 181.2. Por ejemplo, el ácido carboxílico 179.8 se acopla con un dialquil aminopropil fosfonato 181.3, (Acros) para producir la amida 181.4, la cual se hidroliza entonces para dar la hidroxiamina 181.5. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del aminopropil fosfonato 181.3, diferentes fosfonatos 180.1, los productos correspondientes 181.2 se obtienen . El esquema de reacción 181a ilustra la preparación de derivados de cromano en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un grupo de tioalquilo. En este procedimiento, el carbinol 179.6 se convierte en el derivado de bromo 181a. 1. La conversión de alcoholes en bromo se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíorma ions , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 356ff. Por ejemplo, el alcohol reacciona con trifenil fosfina y tetrabromuro de carbono, bromuro de trimetilsililo, bromuro de tionilo y similares. El compuesto bromo luego reacciona con un dialquil tioalquil fosfonato 181a.2 para efectuar el desplazamiento del bromo y la formación del tioéter 181a.3. La reacción se efectúa en un solvente orgánico polar tal como etanol en presencia de una base tal como carbonato de potasio. La remoción del grupo isoxazolina luego produce la hidroxiamina 181a.4. Por ejemplo, el compuesto bromo 181a.1 reacciona en etanol con un dialquil tioetil fosfonato 181a.5, preparado como se describe en Zh. Obschei. Khim. , 1973,43,2364, y carbonato de potasio, para producir el producto de tioéter 181a.6. La hidrólisis, como se describe anteriormente, luego resulta en la hidroxiamina 181a.7. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tioetil fosfonato 181a.5, diferentes fosfonatos 181a.2, los productos correspondientes 181a.4 se obtienen.
Esquema de reacción 174 Método Esquema de reacción 175 Método 175.9 Esquema de reacción 176 Esquema de reacción 177 Método Ejemplo Esquema de reacción 178 Esquema de reacción 179 Esquema de reacción 180 179.7 180-2 Esquema de reacción 181 Ejemplo Esquema de reacción 181a 181 a.6 Preparación de derivados de fenilalanina 37.1 que incorporan porciones fosfonato. Los esquemas de reacción 182-185 ilustran la preparación de fosfonato que contiene derivados de fenilalanina 37.1 que se emplean en la preparación de los esteres intermediarios de fosfonato 10 y 19. El esquema de reacción 182 ilustra la preparación de derivados de fenilalanina que incorpora porciones fosfonato colocado al anillo fenilo por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. Los compuestos se obtienen por medio de reacciones de alquilación o condensación de hidroxi o derivados substituidos con mercapto de fenilalanina 182.1. En este procedimiento, una fenilalanina substituida con hidroxi o mercapto se convierte en el éster de bencilo 182.2. La conversión de los ácidos carboxílicos en ésteres se describe por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 966. La conversión se efectúa por medio de una reacción catalizada por ácido entre el ácido carboxílico y bencil alcohol, o por medio de una reacción catalizada por base entre el ácido carboxílico y un haluro de bencilo, por ejemplo cloruro de bencilo. El substituyente hidroxilo o mercapto presente en el éster de bencilo 182.2 se protege entonces. Los métodos de protección para fenoles y tioles se describen respectivamente, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda Edición 1990, p. 10, p. 277. Por ejemplo, los grupos protectores apropiados para fenoles y tiofenoles incluyen tert-butildimetilsililo o tert-butildifenilsililo . Los tiofenoles también son grupos S-adamantilos protegidos, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda Edición 1990, p. 289. El éster de hidroxi o mercapto 182.3 protegido luego se convierte al BOC derivado 182.4. El grupo protector presente en el substituyente O, o S luego se elimina. La remoción de los grupos protectores O, o S se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda Edición 1990, p. 10, p. 277. Por ejemplo, los grupos protectores de sililo se remueven por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio, en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 94,6190,1972. Los grupos S-Adamantilo se removieron por tratamiento con trifluoroacetato mercúrico en ácido acético, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,157S, 1978. El fenol o tiofenol 182.5 resultante luego reacciona bajo condiciones diversas para proporcionar los derivados de fenilalanina 182.9, 182.10 ó 182.11, que incorpora porciones fosfonato colocadas por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno.
En esta etapa, el fenol o tiofenol 182.5 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 182.6 para producir el producto de éter o tioéter 182.9. La reacción de alquilación se efectúa en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, diazabiciclononeno, carbonato de cesio o carbonato de potasio. La reacción se efectúa desde la temperatura ambiente a ca. 80°C, en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, para producir el producto de éter o tioéter 182.9. La desprotección del grupo éster de bencilo, por ejemplo por medio de hidrogenación catalítica sobre un catalizador de paladio, luego produce el ácido carboxílico 182.12. El éster de bencilo 182.10 y 182.11, la preparación del cual se describe arriba, son similarmente desprotegidos para producir el ácido carboxílico correspondiente. Por ejemplo, como se ilustra en el esquema de reacción 182, ejemplo 1, un derivado de fenilalanina substituida con hidroxi tal como tirosina, 182.13 se convierte, como se describe anteriormente, en el éster de bencilo 182.14. El último compuesto luego reacciona con un equivalente molar de cloro tert-butildimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 94,6190,1972, para producir el éter de sililo 182.15. Este compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el BOC derivado 182.16. El grupo protegido por sililo se remueve por tratamiento del éter de sililo 182.16 con una solución de tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutilamonio a temperatura ambiente, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 94,6190,1972, para producir el fenol 182.17. El último compuesto luego reacciona en dimetilformamida a ca. 60°C, con un equivalente molar de un dialquil 3 -bromopropil fosfonato 182.18 (Aldrich) , en presencia de carbonato de cesio, para producir el producto alquilado 182.19. La desbencilación luego produce el ácido carboxílico 182.20. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado de fenilalanina substituida con hidroxi 182.13, diferentes derivados de fenilalanina substituidos con hidroxi o tio 182.1, y/o diferentes bromoalquil fosfonatos 182.6, el producto de correspondiente de éter o tioéter 182.12 se obtienen. Alternativamente, el derivado de fenilalanina substituida con hidroxi o mercapto 182.5 reacciona con un dialquil hidroximetil fosfonato 182.7 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, para producir compuestos de éter o tioéter 182.10. La preparación de éteres aromáticos y tioéteres por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, y in Advanced Organic Chemistry, Part B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4. El fenol o tiofenol y el componente de alcohol reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrof rano, en presencia de a dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina, para producir el producto de éter o tioéteres 182.10. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 182, el ejemplo 2 , 3 -mercaptofenilalanina 182.21, preparado como se describe en WO 0036136, se convierte, como se describe anteriormente, en el éster de bencilo 182.22. El éster resultante luego reacciona en solución de tetrahidrofurano con un equivalente molar de 4 -metoxicloruro de bencilo en presencia de hidróxido de amonio, como se describe en Bull. Chem. Soc. Jpn. , 37,433,1974, para producir el 4-metoxibencil tioéter 182.23. Este compuesto luego se convierte al derivado BOC protegido 182.24. El grupo 4-metoxibencilo luego se elimina por la reacción del tioéter 182.24 con trifluoroacetato mercúrico y anisol en ácido trifluoroacético, como se describe en J. Org. Chem., 52,4420,1987, para resultar el tiol 182.25. El último compuesto reacciona, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, con un dialquil hidroximetil fosfonato 182.7, dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina, por ejemplo como se describe en Synthesis, 4,327, 1998, para producir el producto de tioéter 182.26. El grupo protector éster de bencilo luego se elimina para producir el ácido carboxílico 182.27.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado de fenilalanina substituida con mercapto 182.21, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 182.1, y/o diferentes dialquil hidroximetil fosfonatos 182.7, los productos correspondientes 182.10 se obtienen. Alternativamente, el derivado de fenilalanina protegida substituida con hidroxi o mercapto 182.5 reacciona con un derivado activado de un dialquil hidroximetilfosfonato 182.8 en donde Lv es un grupo de partida. Los componentes reaccionan juntos en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida o dioxano, en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina o carbonato de cesio, para producir el producto de éter o tioéteres 182.11.
Por ejemplo, como se ilustra en el esquema de reacción 182, el ejemplo 3 , 3 -hidroxifenilalanina 182.28 (Fluka) se convierte, usando los procedimientos antes descritos, en el compuesto protegido 182.29. El último compuesto reacciona, en dimetilformamida a ca. 50°C, en presencia de carbonato de potasio, con dietil trifluorometanosulfoniloximetilfosfonato 182.30, preparado como se describe en Tet . Lett . , 1986,27,1477, para producir el producto de éter 182.31. La desbencilación luego produce el ácido carboxílico 182.32. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado de fenilalanina substituida con hidroxi 182.28, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 182.1, y/o diferentes dialquil trifluorometansulfoniloximetilfosfonatos 182.8, los productos correspondientes 182.11 se obtienen. El esquema de reacción 183 ilustra la preparación de derivados de fenilalanina que incorporan porciones fosfonato colocadas al anillo fenilo por medio de una cadena de alquileno que incorpora un átomo de nitrógeno. Los compuestos se obtienen por medio de una reacción de alquilación reductiva entre un derivado de fenilalanina protegida substituida con formilo 183.3 y un dialquil aminoalquilfosfonato 183.4. En este procedimiento, la fenilalanina substituida con hidroximetilo 183.1 se convierte, como se describe anteriormente, en el BOC protegido de éster de bencilo 183.2. El último compuesto luego se oxida para producir el correspondiente aldehido 183.3. La conversión de alcoholes a aldehidos se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 604ff. Típicamente, el alcohol reacciona con un agente oxidante tal como clorocromato de piridinio, carbonato de plata, o dimetil sulfóxido/anhídrido acético, para producir el producto aldehido 183.3. Por ejemplo, el carbinol 183.2 reacciona con fosgeno, dimetil sulfóxido y trietilamina, como se describe en J. Org. Chem. , 43,2480,1978, para producir el aldehido 183.3. Este compuesto reacciona con un dialquil aminoalquilfosfonato 183.4 en presencia de un agente reductor adecuado para producir el producto de amina 183.5. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p. 421, y in Advanced Organic Chemistry, Part B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 269. En este procedimiento, el componente de amina y el componente aldehido o cetona reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio, como se describe en J. Org. Chem. , 55,2552,1990. El grupo protector de bencilo luego se elimina para preparar el ácido carboxílico 183.6. Por ejemplo, 3- (hidroximetil) -fenilalanina 183.7, preparado como se describe en Acta Chem. Scand. Ser. B, 1977, B31,109, se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado formilado 183.8. Este compuesto luego reacciona con un dialquil aminoetilfosfonato 183.9, preparado como se describe en J. Org. Chem., 200,65,676, en presencia de cianoborohidruro de sodio, para producir el producto alquilado 183.10, el cual luego se desprotege para dar el ácido carboxílico 183.11.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 - (hidroximetil) -fenilalanina 183.7, diferentes hidroximetil fenilalaninas 183.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 183.4, los productos correspondientes 183.6 se obtienen . El esquema de reacción 184 detalla la preparación de derivados de fenilalanina en donde una porción fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este procedimiento, una fenilalanina 184.1 substituida con bromo se convierte, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 182) en el derivado protegido 184.2. El producto luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio (O) , con un dialquil fosfito 184.3 para producir el éster de fosfonato 184.4. La preparación de arilfosfonatos por medio de una reacción de acoplamiento entre bromuros de arilo y dialquil fosfitos se describe en J. Med. Chem. , 35,1371,1992. El producto luego se desprotege para producir el ácido carboxílico 184.5. Por ejemplo, la 3 -bromofenilalanina 184.6, preparada como se describe en Pept . Res., 1990,3,176, se convierte, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 182) en el compuesto protegido 184.7. Este compuesto luego reacciona, en una solución de tolueno a reflujo, con dietil fosfito 184.8, trietilamina y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O), como se describe en J. Med. Chem., 35, 1371,1992, para producir el producto de fosfonato 184.9. La desbencilación luego produce el ácido carboxílico 184.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero -al emplear, en lugar de 3 -bromofenilalanina 184.6, diferentes bromofenilalaninas 184.1, y/o diferentes dialquilfosfitos 184.3, los productos correspondientes 184.5 se obtienen. El esquema de reacción 185 detalla la preparación del aminoácido derivado 37.1 empleado en la preparación de los esteres de fosfonato 10 y 19. En este procedimiento, los derivados BOC protegidos derivados de fenilalanina 185.1, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace -P(0) (OR1)2 o un grupo precursor, la preparación del cual se describe en los esquemas de reacción 182-184, se convierte en los ésteres o amidas 185.2 en donde R9 es morfolino o alcoxi. La transformación se ejecuta por acoplamiento del ácido, como se describe en el esquema de reacción 1, con morfolina o un alcanol en presencia de una carbodiimida . El producto 185.2 luego se desprotege para producir la amina libre 185.3, por ejemplo como se describe en el esquema de reacción 3. La amina 185.3 luego se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con el aminoácido 174.6, para dar la amida 185.4. El grupo BOC luego se elimina, como se describe en el esquema de reacción 49, para producir la amina 37.1.
Preparación de los esteres dimetoxifenilpropionicos 21.1 que incorpora los grupos de fosfonato. El esquema de reacción 186 ilustra la preparación del ácido dimetoxifenilpropionico derivado 21.1 que se emplean en la preparación de los ésteres de fosfonato 6. En este procedimiento, el derivado de alcohol dimetoxibencilo 186.1, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace -P (O) (0 1)2 o un grupo precursor, la preparación del cual se describe en los esquemas de reacción 165-168, se convierte en el aldehido 186.2 correspondiente. La oxidación se efectúa como se describe en el esquema de reacción 175. El aldehido se somete entonces a una reacción Wittig con metil trifenilfosforanilidenacetato 138.2, como se describe en el esquema de reacción 138, para generar el éster cinnámico derivado 186.3. El enlace doble luego se reduce, como se describe en el esquema de reacción 138, para producir el éster fenilpropionico 21.1. Alternativamente, el dimetoxibromuro de bencilo derivado 186.4, la preparación del cual se describe en el esquema de reacción 169, reacciona, como se describe en el esquema de reacción 138, con dimetil malonato 186.5 para producir el éster malónico derivado 186.6, el cual luego se transforma, como se describe en el esquema de reacción 138, en el éster 21.1.
Preparación del fosfonato que contiene yoduro de bencilo 58.1 y bencilcarbamatos 125.3. Los esquemas de reacción 187-191 ilustran los métodos para la preparación del yoduro de bencilo derivado 58.1 que se emplean en la síntesis de los esteres de fosfonato 14, y de los carbamatos de bencilo 125.3 que se emplean en la preparación de los esteres de fosfonato 22. El esquema de reacción 187 ilustra la preparación de benzaldehído fosfonatos 187.3 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno incorporación un átomo de nitrógeno. En este procedimiento, un benceno dialdehído 187.1 reacciona con un equivalente molar de un dialquil arainoalquil fosfonato 187.2, bajo condiciones de aminación reductora, como se describe arriba en el esquema de reacción 135, para producir el producto de fosfonato 187.3. Por ejemplo, el benceno-1 , 3 -dialdehído 187.4 reacciona con un dialquil aminopropil fosfonato 187.5, (Acros) y triacetoxiborohidruro de sodio, para producir el producto 187.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de benceno- 1 , 3 -dicarboxaldehído 187.4, diferentes benceno dialdehídos 187.1, y/o diferentes fosfonatos 187.2, los productos correspondientes 187.3 se obtienen. El esquema de reacción 188 ilustra la preparación de benzaldehído fosfonatos ya sea directamente colocados al anillo de benceno o colocados por medio de una cadena de carbono saturada o no saturada. En este procedimiento, a bromobenzaldehído 188.1 se acopla, bajo catálisis de paladio como se describe en el esquema de reacción 150, con un dialquil alquenilfosfonato 188.2, para producir el alquenil fosfonato 188.3. Opcionalmente , el producto se reduce, como se describe en el esquema de reacción 150, para producir el éster de fosfonato saturado 188.4. Alternativamente, el bromobenzaldehído se acopla, como se describe en el esquema de reacción 144, con un dialquil fosfito 188.5 para producir el formilfenilfosfonato 188.6. Por ejemplo, como se muestra en el ejemplo 1 , 3 -bromobenzaldehído 188.7 se acopla con un dialquil propenilfosfonato 188.8 (Aldrich) para producir el producto de propenilo 188.9. Opcionalmente, el producto se reduce, como se describe en el esquema de reacción 150, para producir el propil fosfonato 188.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3-bromobenzaldehído 188.7, diferentes bromobenzaldehídos 188.1, y/o diferentes alquenil fosfonatos 188.2, los productos correspondientes 188.3 y 188.4 se obtienen . Alternativamente, como se muestra en Ejemplo 2,4-bromobenzaldehído 188.11 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 144, con un dialquil fosfito 188.5 para producir el producto 4 -formilfenil fosfonato 188.12.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4-bromobenzalde ído 188.11, diferentes bromobenzaldehídos 188.1, los productos correspondientes 188.6 se obtienen. El esquema de reacción 189 ilustra la preparación de formilfenil fosfonatos en donde la porción fosfonato se coloca por medio de cadenas de alquileno que incorporan 2 heteroátomos O, S o N. En este procedimiento, un formil fenoxi, feniltio o fenilamino alcanol, alcanotiol o alquilamina 189.1 reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil haloalquil fosfonato 189.2, para producir el producto fenoxi, feniltio o fenilamino fosfonato 189.3. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base. La base empleada depende de la naturaleza del nucleófilo 189.1. En cases en donde Y es 0, una base fuerte tal como hidruro de sodio o hexametildisilazida de litio se empleo. En casos en donde Y es S o N, una base tal como carbonato de cesio o dimetilaminopiridina se empleó. Por ejemplo, el 2- (4-formilfeniltio) etanol 189.4, preparado como se describe en Macromolecules , 1991,24, 1710, reacciona en acetonitrilo a 60 °C con un equivalente molar de un dialquil yodometil fosfonato 189.5, (Lancaster) para dar el producto de éter 189.6.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del carbinol 189.4, diferentes carbinoles, tioles o aminas 189.1, y/o diferentes haloalquil fosfonatos 189.2, los productos correspondientes 189.3 se obtienen. El esquema de reacción 190 ilustra la preparación de formilfenil fosfonatos en donde el grupo fosfonato enlazado al anillo de benceno por medio de un anillo aromático o heteroaromático . En este procedimiento, un ácido formilbenceno borónico 190.1 se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un equivalente molar de un dibromoareno, 190.2, en donde el grupo Ar es un grupo aromático o heteroaromático. El acoplamiento de aril boronatos con bromuros de arilo para producir compuestos de diarilo se describe en Palladium Reagents and Catalysts, por J. Tsuji, Wiley 1995, p. 218. Los componentes reaccionan en un solvente polar tal como dimetilformamida en presencia de un catalizador de paladio (O) y bicarbonato de sodio. El producto 190.3 luego se acopla, como se describe anteriormente (esquema de reacción 144) con un dialquil fosfito 190.4 para producir el fosfonato 190.5. Por ejemplo, el ácido -formilbenceno borónico 190.6 se acopla con 2, 5-dibromotiofeno 190.7 para producir el producto feniltiofeno 190.8. Este compuesto luego se acopla con el dialquil fosfito 190.4 para producir el tienil fosfonato 190.9.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de dibromotiofeno 190.7, diferentes dibromoarenos 190.2, y/o diferentes formilfenil boronatos 190.1, los productos correspondientes 190.5 se obtienen. El esquema de reacción 191 ilustra la preparación de los carbamato de bencilo 125.3 y el yoduro de bencilo 58.1, el cual se empleo respectivamente en la preparación de los esteres de fosfonato 22 y 4. En este procedimiento, los benzaldehídos 191.1 substituidos, preparados como se muestran en los esquemas de reacción 187-190, se convierten en los alcoholes de bencilo 191.2 correspondientes. La reducción de los aldehidos para producir alcoholes se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 527ff. La transformación se efectúa por el uso de agentes reductores tal como borohidruro de sodio, hidruro de aluminio litio tributoxi terciario, hidruro de diisobutil aluminio y similares. El alcohol de bencilo resultante luego reacciona con el aminoéster 191.3 para producir el carbamato 191.4. La reacción se efectúa bajo las condiciones descritas abajo, el esquema de reacción 198. Por ejemplo, el alcohol de bencilo reacciona con carbonildiimidazol para producir un benciloxicarbonil imidazol intermediario, y el intermediario reacciona con el aminoéster 191.3 para producir el carbamato 191.4. El áster de metilo se hidroliza entonces, como se describe en el esquema de reacción 3, para producir el ácido carboxílico 125.3. Alternativamente, el alcohol de bencilo 191.2 se convierte, usando los procedimientos del esquema de reacción 169, en el yodo 58.1.
Esquema de reacción 182 Método Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Esquema de Reacción 183 Método Esquema de reacción 184 Ejemplo 184.7 184.9 184.10 Esquema de reacción 185 Esquema de reacción 186 Esquema de reacción 187 Método CH2NH(CH2)3P(0)(OR1)2 Esquema de reacción 188 Esquema de reacción 189 Método 189.6 Esquema de reacción 190 Método 190.1 190.3 190.5 Esquema de reacción 191 58.1 Preparación de decahi(ü:oquinolinas substituidas con fosfonato 17.1.
Los esquemas de reacción 192-97 ilustran la preparación de derivados de decahidroisoquinolina 17.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace P(O) (OR1) 2 o un precursor, tal como [OH] , [SH] , Br. Los compuestos se emplearon en la preparación de los esteres intermediarios de fosfonato 5,12 y 21. El esquema de reacción 192 ilustra los métodos para la síntesis de intermediarios para la preparación de decahidroquinolinas con porciones fosfonato en la posición 6. Los 2 métodos para la preparación de intermediarios de bencenoido 192.4 se muestran. En la primer ruta, la 2-hidroxi-6-metilfenilalanina 192.1, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1969,12,1028, se convierte en el derivado protegido 192.2. Por ejemplo, el ácido carboxílico se transforma primero en el éster de bencilo, y el producto reacciona con anhídrido acético en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para producir el producto 192.2, en donde R es bencilo. Este compuesto reacciona con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosuccinimida, para efectuar la bromación bencíclica y proporcionar el producto 192.3. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, acetato de etilo o tetracloruro de carbono, a reflujo. El compuesto bromado 192.3 se trata entonces con ácido, por ejemplo ácido clorhídrico diluido, para efectuar la hidrólisis y ciclización para producir la tetrahidroisoquinolina 192.4, en donde R es bencilo. Alternativamente, la tetrahidroisoquinolina 192.4 se obtiene de la 2 -hidro'xifenilalanina 192.5, la preparación del cual se describe en Can. J. Bioch. , 1971,49,877. Este compuesto se somete a las condiciones de la reacción Pictet- Spengler, por ejemplo como se describe en Chem. Rev. , 1995, 95, 1797. Típicamente, el substrato 192.5 reacciona con formaldehído acuoso, o un equivalente tal como paraformaldehído o dimetoximetano, en presencia de ácido clorhídrico, por ejemplo como se describe en J. Med. Chem., 1986,29,784, para producir el producto de tetrahidroisoquinolina 192.4, en donde R es H. Hidrogenación catalítica del último compuesto, usando, por ejemplo, un catalizador de platino, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 69,1250,1947, o usando rodio en alúmina como catalizador, como se describe en J. Med. Chem., 1995,38,4446, da entonces la decahidroisoquinolina substituida con hidroxi 192.6. La reducción también se ejecutó electroquímicamente, como se describe en Trans SAEST 1984,19,189. Por ejemplo, la tetrahidroisoquinolina 192.4 se somete a hidrogenación en un solvente alcohólico, en presencia de un ácido mineral diluido tal como ácido clorhídrico, y rodio en alúmina al 5% de como catalizador. La presión de hidrogenación es ca. 750 psi, y la reacción se lleva a cabo a ca 50°C, para producir la decahidroisoquinolina 192.6. La protección de los grupos carboxilo y los grupos NH presentes en 192.6, por ejemplo por conversión del ácido carboxílico en el éster de tricloroetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 240, y la conversión de NH en el grupo N-cbz, como se describe anteriormente, seguido por oxidación, usando, por ejemplo, clorocromato de piridinio y similares, como se describe en Reagents for Organic Synthesis, por L. F. Fieser y M. Fieser, Volume 6, p. 498, proporciona la cetona protegida 192.9, en donde R es tricloroetil y R1 es cbz. La reducción de la cetona, por ejemplo por el uso de borohidruro de sodio, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 88,2811,1966, o hidruro de aluminio butoxi tri-terciario de litio, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 80,5372,1958, luego resulta en el alcohol 192.10. Por ejemplo, la cetona se reduce por tratamiento con borohidruro de sodio en un solvente alcohólico tal como isopropanol, a temperatura ambiente, para producir el alcohol 192.10. El alcohol 192.6 se convierte en el tiol 192.13 y la amina 192.14, por medio de reacciones de desplazamiento con nucleófilos apropiados, con inversión de estereoquímica . Por ejemplo, el alcohol 192.6 se convierte en un éster activado tal como el éster de trifluorometansulfoniloxi o el éster de metansul fonato 192.7, por tratamiento con cloruro de metansul fonilo y una base. El mesilato 192.7 se trata entonces con un nucleófilo de azufre, por ejemplo tioacetato de potasio, como se describe en Tet. Lett . , 1992,4099, o tiofosfato de sodio, como se describe en Acta Chem. Scand., 1960,1980, para efectuar el desplazamiento del mesilato, seguido por la hidrólisis básica suave, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso, para resultar el tiol 192.13. Por ejemplo, el mesilato 192.7 reacciona con un equivalente molar de tioacetato de sodio en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimet i 1 formamida , a temperatura ambiente, para producir el tioacetato 192.12, en donde R es COCH3. El producto luego se trató con una base suave tal como, por ejemplo, amoniaco acuoso, en presencia de un co-solvente orgánico tal como etanol, a temperatura ambiente, para resultar el tiol 192.13. El mesilato 192.7 se trata con un nucleófilo de nitrógeno, por ejemplo ftalimida de sodio o b i s ( t rimet i 1 s i 1 i 1 ) ami da de sodio, como se describe en Comprehens i e Organic Transíormations , por R. C. Larock, p. 399, seguido por desprotección como se describe previamente, para producir la amina 192.14. Por ejemplo, el mesilato 192.7 reacciona, como se describe en Angew. Chem. Int. Ed., 7,919,1968, con un equivalente molar de ftalimida de potasio, en un solvente bipolar aprótico, tal como, por ejemplo, dimetilformamida, a temperatura ambiente, para producir el producto de desplazamiento 192.8, en donde NRaRb es ftalimido. La remoción del grupo ftalimido, por ejemplo, por tratamiento con una solución alcohólica de hidrazina a temperatura ambiente, como se describe en J. Org . Chem., 38,3034, 1973, luego produce la amina 192.14. La aplicación de los procedimientos descritos arriba para la conversión del ß-carbinol 192.6 al -tiol 192.13 y la a-amina 192.14 también se pueden aplicar al a-carbinol 192.10, para de esta manera producir el ß-tiol y ß-amina, 192.11. El esquema de reacción 193 ilustra la preparación de compuestos en los cuales la porción fosfonato se coloca al decahidroi soquinol ina por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono. En este procedimiento, un alcohol, tiol o amina 193.1 reacciona con un bromoalquil fosfonato 193.2, bajo las condiciones antes descritas para la preparación del fosfonato 155.4 (esquema de reacción 155), para producir el producto de desplazamiento 193.3. La remoción del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la amida R4NH y la desprotección en N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 197) luego produce la amina 193.4. Por ejemplo, el tiol 193.5, en donde el grupo del ácido carboxílico se protege como el éster de tricloroetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M . Wuts, Wiley, 1991, p. 240, y la amina se protege como el grupo cbz, reacciona con un dialquil 3-bromopropilfosfonato , 193.6, la preparación del cual se describe en J. Am. Chem. Soc . , 2000,122,1554 para producir el producto de desplazamiento 193.7. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la amida R4NH y desprotección en N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 197) luego produce la amina 193.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del a-tiol 193.5, los alcoholes, tioles o aminas 192.6, 192.10, 192.11, 192.13, 192.14, de ya sea a- ó ß-orientación, se obtienen los productos correspondientes 193.4, en donde la orientación de la cadena de lado es la misma que la de los precursores 0, N o S .
Esquema de reacción 192 192.14 192.8 grupo protector Esquema de reacción 193 R = grupo protector Esquema de reacción 194 f¾2 „ grupo protector Ejemplo H Q .14 1 H94? 11994466 El esquema de reacción 194 ilustra la preparación de fosfonatos enlazados a la porción decahidroisoquinolina por medio de un átomo de nitrógeno y una cadena de carbono. Los compuestos se preparan por medio de un procedimiento de aminación reductora, por ejemplo como se describe en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, p. 421. En este procedimiento, las aminas 192.14 ó 192.11 reaccionan con un aldehido de fosfonato 194.1, en presencia de un agente reductor, para producir la amina alquilada 194. 2. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la amida R4NH y desprotección en N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 197) luego produce la amina 194.3. Por ejemplo, el compuesto amino protegido 192.14 reacciona con un dialquil formilfosfonato 194.4, la preparación del cual se describe en la Patente E.U.A. No. 3,784, 590, en presencia de cianoborohidruro de sodio, y un solvente orgánico polar tal como ácido acético etanólico, como se describe en Org . Prep . Proc . Int., 11,201,1979, para dar la amina fosfonato 194.5. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la amida R4NH y desprotección en N, como se describe en el esquema de reacción 197, luego produce la amina 194.6.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la a-amina 192.14, el isómero ß, 192.11 y/o diferentes aldehidos 194.1, se obtienen los productos correspondientes 194.3, en donde la orientación de la cadena lateral es el mismo como aquel de la amina precursora. El esquema de reacción 195 detalla la preparación de un fosfonato decahidroisoquinolina en donde la porción fosfonato se enlazó por medio de un átomo de azufre y una cadena de carbono . En este procedimiento, un dialquil mercaptoalquil fosfonato 195.2 reacciona con un mesilato 195.1, para efectuar el desplazamiento del grupo mesilato con inversión de estereoquímica, para producir el producto de tioéter 195.3. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la amida R4NH y desprotección en N, como se describe en el esquema de reacción 197, luego produce la amina 195.4. Por ejemplo, el mesilato protegido 195.5 reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil 2 -mercaptoetil fosfonato 195.6, la preparación del cual se describe en Aust. J. Chem. , 43,1123,1990. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como etanol, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, a temperatura ambiente, para producir el tioéter fosfonato 195.7. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la amida R4NH y desprotección en N, como se describe en el esquema de reacción 197, luego produce la amina 195.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fosfonato 195.6, diferentes fosfonatos 195.2, se obtienen los productos 195.4 correspondientes. El esquema de reacción 196 ilustra la preparación de decahidroisoquinolina fosfonatos 196.4 en donde el grupo fosfonato se enlazó por medio de un anillo aromático o heteroaromático . Los compuestos se preparan por medio de una reacción de desplazamiento entre substratos hidroxi , tio o amino 196.1 substituidos y un arilfosfonato substituido con bromometilo 196.2. La reacción se efectúa en un solvente aprótico en presencia de una base de resistencia adecuada, dependiendo de la naturaleza del reactivo 196.1. Si X es S o NH, una base orgánica o inorgánica débil tal como trietilamina o carbonato de potasio se empleó. Si X es O, una base fuerte tal como hidruro de sodio o hexametildisililazida de litio se empleó. El desplazamiento de reacción proporciona compuestos de éter, tioéter o amina 196.3. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la amida R4NH y desprotección en N, como se describe en el esquema de reacción 197, luego produce la amina 196.4. Por ejemplo, el alcohol 196.5 reacciona a temperatura ambiente con un dialquil 3- bromometil bencilfosfonato 196.6, la preparación del cual se describe arriba, (esquema de reacción 143) . La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dioxano o dimetilformamida . La solución del carbinol se trata con un equivalente de una base fuerte, tal como, por ejemplo, hexametildisililazida de litio, y a la mezcla resultante se agregó un equivalente molar del bromometil fosfonato 196.6, para producir el producto 196.7. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la amida R4NH y desprotección en N, como se describe en el esquema de reacción 197, luego produce la amina 196.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ß-carbinol 196.5, diferentes carbinoles, tioles o aminas 196.1, de ya sea ó ß-orientación, y/o diferentes fosfonatos 196.2, en lugar del fosfonato 196.6, se obtienen los productos correspondientes 196.4 en donde la orientación de la cadena lateral es el mismo como aquel del material de partida 196.1. Los esquemas de reacción 193-196 ilustran la preparación de esteres de decahidroisoquinolina que incorpora un grupo fosfonato enlazados al núcleo de decahidroisoquinolina. El esquema de reacción 197 ilustra la conversión del último grupo de compuestos 197.1 (en el cual el grupo A es enlace-P (0) (OR1) 2 o substituyentes precursores protegidos opcionalmente, tal como, por ejemplo, OH, SH, o NH2 a la R4NH amida 17.1 correspondiente.
Como se muestra en el esquema de reacción 197, el éster compuesto 197.1 se desprotegen para formar el ácido carboxílico correspondiente 197.2. Los métodos empleados para la desprotección se eligen basados en la naturaleza del grupo protector R, la naturaleza del grupo protector N R2 , y la naturaleza del substituyente en la posición 6. Por ejemplo, si R es tricloroet ilo, el grupo éster se remueve por tratamiento con zinc en ácido acético, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 88,852,1966. La conversión del ácido carboxílico 197.2 a la amida R4NH 197.4 luego se cumplió por la reacción, como se describe en el esquema de reacción 1, del ácido carboxílico, o un derivado activado del mismo, con la amina R4NH2 (197.3) para producir la amida 197.4. La desprotección del grupo NR2 , como se describe anteriormente, luego resulta en la amina libre 17.1.
Preparación de carbamatos. Los esteres de fosfonato 13-20 en donde el R10 es alcoxi, y los ásteres de fosfonato 22 contiene un carbamato enlazado. La preparación de carbamatos se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transíormations , A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol . 6, p. 416ff, y in Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff.
El esquema de reacción 198 ilustra diversos métodos por los cuales el carbamato enlazado se sintetiza. Como se muestra en el esquema de reacción 198, en la reacción general generando carbamatos, un carbinol 198.1, se convierte en el derivado activado 198.2 en donde Lv es un grupo de partida tal como halo, imidazolilo, benztriazolilo y similares, como se describe a continuación. El derivado activado 198.2 luego reacciona con una amina 198.3, para producir el producto de carbamato 198.4. En los ejemplos 1-7 en el esquema de reacción 198 describe los métodos por lo cuales la reacción general se efectúa. Los ejemplos 8-10 ilustran los métodos alternativos para la preparación de carbamatos. El esquema de reacción 198, ejemplo 1 ilustra la preparación de carbamatos al emplear un cloroformilo derivado del carbinol 198.1. En este procedimiento, el carbinol reacciona con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a alrededor de 0°C, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol . 3,167, 1965, o con un reactivo equivalente tal como triclorometoxi cloroformiato, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 6,715,1988, para producir el cloroformiato 198.6. El último compuesto luego reacciona con el componente de amina 198.3, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el carbamato 198.7. Por ejemplo, el compuesto cloroformilo 198.6 reacciona con la amina 198.3 en un solvente miscible en agua tal como tetrahidrofurano, en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol . 3,167, 1965, para producir el carbamato 198.7. Alternativamente, la reacción se efectúa en diclorometano en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina . El esquema de reacción 198, Ejemplo 2 detalla la reacción del compuesto cloroformiato 198.6 con imidazol para producir la imidazoluro 198.8. El producto de imidazoluro luego reacciona con la amina 198.3 para producir el carbamato 198.7. La preparación de la imidazoluro se efectúa en un solvente aprótico tal como diclorometano a 0°C, y la preparación del carbamato se efectúa en un solvente similar a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina, como se describe en J. Med. Chem., 1989,32, 357. El esquema de reacción 198 Ejemplo 3, detalla la reacción del cloroformiato 198.6 con un compuesto hidroxilo activado R"0H, para producir la mezcla del éster de carbonato 198.10. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como éter o diclorometano, en presencia de una base tal como diciclohexilamina o trietilamina . El componente hidroxilo R"OH se selecciona del grupo de compuestos 198.19 198.24 que se muestra en el esquema de reacción 198, y compuestos similares.
Por ejemplo, si el componente R"0H es hidroxibenztriazol 198.19, N-hidroxisuccinimida 198.20, o pentaclorofenol , 198.21, la mezcla de carbonato 198.10 se obtiene por la reacción del cloroformiato con el compuesto hidroxilo en un solvente etéreo en presencia de diciclohexilamina, como se describe en Can. J. Chem. , 1982,60, 976. Una reacción similar en donde el componente R"0H es pentafluorofenol 198.22 ó 2- hidroxipiridina 198.23 se efectúa en un solvente etéreo en presencia de trietilamina, como se describe en Syn. , 1986,303, y Chem. Ber. 118,468,1985. El esquema de reacción 198 ejemplo 4 ilustra la preparación de carbamatos en donde un alquiloxicarbonilimidazol 198.8 se empleó. En este procedimiento, un carbinol 198.5 reacciona con una cantidad equimolar de carbonil diimidazol 198.11 para preparar el intermediario 198.8. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano . El aciloxiimidazol 198.8 luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 198.7. La reacción se efectúa en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, como se describe en Te . Let . , 42,2001,5227, para producir el carbamato 198.7. El esquema de reacción 198, ejemplo 5 ilustra la preparación de carbamatos por medio de un intermediario alcoxicarbonilbenztriazol 198.13. En este procedimiento, un carbinol ROH reacciona a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de carbonil benztriazol 198.12, para producir el producto alcoxicarbonilo 198.13. La reacción se efectúa en un solvente orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina, como se describe en Syn., 1977,704. El producto luego reacciona con la amina R'N¾ para producir el carbamato 198.7. La reacción se lleva a cabo en tolueno o etanol, desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80 °C como se describe en Syn., 1977,704. El esquema de reacción 198, ejemplo 6 ilustra la preparación de carbamatos en donde un carbonato (R"0)2C0, 198.14, reacciona con un carbinol 198.5 para producir el intermediario alquiloxicarbonil intermediario 198.15. El último reactivo luego reacciona con la amina R'NH2 para producir el carbamato 198.7. El procedimiento en donde el reactivo 198.15 se derivó de hidroxibenztriazol 198.19 se describe en Synthesis, 1993,908; el procedimiento en donde el reactivo 198.15 se derivó de N-hidroxisuccinimida 198.20 se describe en Tet . Lett., 1992,2781; el procedimiento en donde el reactivo 198.15 se derivó de 2 -hidroxipiridina 198.23 se describe en Tet. Lett., 1991,4251; el procedimiento en donde el reactivo 198.15 se derivó de 4-nitrofenol 198.24 se describe en Syn. 1993,199. La reacción entre cantidades equimolares del carbinol ROH y el carbonato 198.14 se efectúa en un solvente orgánico inerte a temperatura ambiente. El esquema de reacción 198, ejemplo 7 ilustra la preparación de carbamatos de ácidas alcoxicarbonilo 198.16. En este procedimiento, un alquil cloroformiato 198.6 reacciona con un ácida, por ejemplo ácida de sodio, para producir la ácida alcoxicarbonilo 198.16. El último compuesto luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 198.7. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido, por ejemplo como se describe en Syn., 1982,404. El esquema de reacción 198, ejemplo 8 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y el derivado de cloroformólo de una amina 198.17. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, iley, 1953, p. 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el carbamato 198.7. El esquema de reacción 198, ejemplo 9 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y un isocianato 198.18. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como éter o diclorometano y similares, para producir el carbamato 198.7. El esquema de reacción 198, . ejemplo 10 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y una amina R'N¾ · En este procedimiento, el cual se describe en Chem. Lett. 1972,373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, y selenio. El monóxido de carbono se pasó a través de la solución y el proceso de reacción para producir el carbamato 198.7.
Esquema de reacción 195 195.B Esquema de reacción 196 Método Ejemplo 196.8 Esquema de reacción 197 Método R = grupo protector Esquema de reacción 198 Reacción General ROH— ROCOLV ROCONHR 198.1 198.2 198.3 198.4 Ejempl (1) (2) R' (3) (4) (5) (R"02)C=0 R'NH, (6) ROH ROCOR" ROCONHR' 198.5 198.14 198.15 198.3 198.7 R'NH2 (7) ROCOC! - ROCON3- ROCONHR' 198.6 198.16 198.3 198.7 R'NHCOCJ (8) ROH- ROCONHR' 198.17 198.5 198.7 R'NCO (9> ROH- ROCONHR' 198.18* 198.5 198.7 R'NH2 (10) ROH- ROCONHR' 19B S 198-3 198.7 198.19 198.23 Interconversion.es de fosfonatos R-enlace-P (O) (OR1) , R-enlace- P(0) (OR1) (OH) y R-enlace-P (0) (OH)2. Los esquemas de reacción 1-197 describen las preparaciones de esteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P (O) (0R1)2, en donde el grupos R, las estructuras de la cual se definen en el cuadro 1, pueden ser el mismo o diferentes. Los grupos R1 colocados a los esteres de fosfonato 1-24, o a precursores de los mismos, pueden cambiarse usando transformaciones químicas establecidas. La reacciones interconversiones de fosfonatos se ilustran en el esquema de reacción 199. El grupo R en el esquema de reacción 199 representa la estructura a la cual el substituyente enlace-P(O) (OR1) 2 se coloca, ya sea en los compuestos 1-24 o en precursores de los mismos. El grupo R1 puede cambiarse, usando los procedimientos descritos a continuación, ya sea en los compuestos precursores, o en los ésteres 1-24. Los métodos empleados para dar una transformación de fosfonato dependen de la naturaleza del substituyente R1. La preparación e hidrólisis de ésteres de fosfonato se describen en Organic Phosphorus Compuestos, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff. La conversión de un diéster de fosfonato 199.1 en el correspondiente monoéster de fosfonato 199.2 (esquema de reacción 199, Reacción 1) se ejecuta por un número de los métodos. Por ejemplo, el éster 199.1 en donde R es un grupo aralquilo tal como bencil, se convierte en el compuesto de monoéster 199.2 por reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina , como se describe en J. Org . Chem. , 1995,60,2946. La reacción se efectúa en un solvente de hidrocarburo inerte tal como tolueno o xileno, a alrededor de 110°C. La conversión del diéster 199.1 en donde R1 es un grupo arilo tal como fenilo, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster 199.2 se efectúa por tratamiento del éster 199.1 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato 199.1 en donde uno del grupo R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, se convierten en el monoéster 199.2 en donde R1 es alquilo por hidrogenación, por ejemplo usando un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en donde ambos del grupos R' son alquenilo, tal como alilo, se convierten en el monoéster 199.2 en donde R1 es alquenilo, por tratamiento con clorotris (trifenilfosfina) rodio (catalizador Wilkinson' s) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclooctano, por ejemplo al usar el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 38,3224,1973 por el desdoblamiento de alil carboxilatos . La conversión de un diéster de fosfonato 199.1 o un monoéster de fosfonato 199.2 en el ácido fosfónico correspondiente 199.3 (esquema de reacción 199, reacciones 2 y 3) se efectúa por la reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo , como se describe en J. Chem. Soc. , Chem. Comm. , 739,1979. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato 199.2 en donde R1 es aralquilo tal como bencilo, se convierte en el ácido fosfónico correspondiente 199.3 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato 199.2 en donde R1 es alquenilo tal como, por ejemplo, alilo, se convierte en el ácido fosfónico 199.3 por reacción con un catalizador Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en 15% de acetonitrilo acuoso, o en etanol acuoso, por ejemplo usando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta., 68,618,1985. La hidrogenólisis catalizada de paladio de ésteres de fosfonato 199.1 en donde R1 es bencilo se describe en J. Org. Chem., 24,434,1959. Hidrogenólisis catalizada de platino de ésteres de fosfonato 199.1 en donde R1 es fenil se describe en J. Am. Chem. Soc, 78,2336,1956. La conversión de un monoéster de fosfonato 199.2 en un diéster de fosfonato 199.1 (esquema de reacción 199, reacción 4) en donde nuevamente se introduce el grupo R1 es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo se efectúa por un número de reacciones en donde el substrato 199.2 reacciona con un compuesto hidroxi ROH, en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquellos empleados para la preparación de esteres de carboxilato, e incluyen una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción es preferiblemente conductora en un solvente orgánico básico tal como piridina, o (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PYBOP, Sigma) , en cuyo caso la reacción se efectúa en un solvente polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina, en presencia de a triaril fosfina tal como trifenilfosfina . Alternativamente, la conversión del monoéster de fosfonato 199.2 al diéster 199.1 se efectúa por el uso de la reacción de Mitsonobu, como se describe anteriormente (esquema de reacción 142) . El substrato reacciona con el compuesto hidroxi R^H, en presencia de dietil azodicarboxilato y una triarilfosfina tal como trifenil fosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 199.2 se transforma en el diéster de fosfonato 199.1, en donde el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, por la reacción del monoéster con el haluro R¾r, en donde R1 es como alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se transforma en el diéster de fosfonato en 2 etapas de procedimiento. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato 199.2 se transforma en el cloro análogo RP(O) (OR1)Cl por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compuestos, G . M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, iley, 1976, p. 17, y el producto así obtenido RP(O) (OR^Cl luego reacciona con el compuesto hidroxi R1OH, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el diéster de fosfonato 199.1. Un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (OH) 2 se transforma en un monoéster de fosfonato RP (O) (OR1) (OH) (esquema de reacción 199, reacción 5) por medio de los métodos descritos arriba de para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P(O) (OR1)2( 199.1, excepto que solamente una porción molar del compuesto R10H o R^R se empleó. Un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (OH) 2 199.3 se transforma en un diéster de fosfonato R-enlace-P (0) (0R1)2 199.1 (esquema de reacción 199, reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R^DH, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfosfina . La reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 199.3 se transformaron en esteres fosfónicos 199.1 en donde R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento al emplear, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida en piridina a ca 70°C. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 199.3 se transformaron en los ásteres fosfónicos 199.1 en donde R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácidos fosfónico reacciona con el bromuro de alquenilo R^r en un solvente orgánico polar tal como una solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para producir el éster fosfónico 199.1.
Esquema de reacción. 199 0 O R- enlace—F -OH ¦ R- enlace— t£-OR^ R- enlaceR""OH - . R- enlac :ie-f£0R1 OH OH OR1 199.3 199.2 199.3 199.1 Aplicabilidad general de los métodos para la introducción de substituyentes de fosfonato. Los procedimientos descritos para la introducción de porciones fosfonato (esquemas dé reacción 133-192) son, con modificaciones apropiadas conocidas por alguien experto en la técnica, transíeribles a diferentes substratos químicos. De esta manera, los métodos descritos arriba para la introducción de grupos fosfonato en indanoles (esquemas de reacción 133-137) se aplica a la introducción de porciones de fosfonato en los ácidos fenilpropiónicos , tiofenoles, tert . butilaminas, piridinas, bencil haluros, etanolaminas, aminocromanos, fenilalaninas y alcoholes de bencilo, y los métodos descritos para la introducción de porciones fosfonato en los substratos arriba mencionados (esquemas de reacción 138-192) se aplican a la introducción de porciones fosfonato en los substratos de indanol .
Preparación de intermediarios de fosfonato 23 y 24 con porciones fosfonato incorporadas en los grupos R , R , R , R ó R11. Las transformaciones químicas descritas en los esquemas de reacción 1-192 ilustran la preparación de compuestos 1-22 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca a la porción de indanol (esquemas de reacción 1-4, 76-84), el grupo fenilo (esquemas de reacción 5-8, 21-24, 37-40, 49-52, 58-61, 67-68, 74,75, 101-108, 125-132) el grupo de tert .butilamina, (esquemas de reacción 9-12, 25-28, 41-44, 109-116) , el grupo de piridina (esquemas de reacción 13-16) , el grupo de decahidroisoquinolina (esquemas de reacción 17- 20, 45-48, 117-124), el grupo de etanolamina (esquemas de reacción 29-32, 93-100), el grupo de aminocromano (esquemas de reacción 33-36,85-92), y el grupo tiofenilo (esquemas de reacción 53-57, 62-66, 69-73) . Los diversos métodos químicos empleados para la introducción de grupos de éster de fosfonato el las porciones arriba mencionadas pueden, con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción del un grupo éster de fosfonato en los compuestos R2R3NH, R5SH, R5CH2I, R10CO, R1SE, y R1:1CH2CH (NH2) COOH . Los análogos resultantes que contienen fosfonato, designado como R2aR3aNH, RS SH, R5aCH2I, R10aCO, RllaSH y RllaCH2CH (NH2) COOH luego son usados los procedimientos antes descritos, empleados en la preparación de los compuestos 23 y 24. Los procedimientos requeridos para la utilización de análogos que contienen fosfonato son iguales a aquellas descritas para la utilización de los compuestos R2R3NH, R5SH, R5CH2I, R10CO, R11SH, y R1:LCH2CH (NH2) COOH. Por ejemplo, los esquemas de reacción 200-204 y los esquemas de reacción 205-207 describen la introducción del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como, [OH] , [NH2] , [SH] en las R2R3 H aminas AlOa y AlOb en el cuadro 4, para dar las aminas 200.5 y 205.10 respectivamente.
Estos productos de amina son aquellos utilizados en la generación de compuestos 23 donde R2R3NH es el nuevo R2aR3aNH en el cuadro 3 siguiendo los mismos procedimientos detallados en los esquemas de reacción 13 y 15 pero reemplazan la amina 13.1 con 200.5 ó 205.10 respectivamente.
Preparación de compuestos de piperazina furano 200.5 con fosfonato enlazado Los esquemas de reacción 200-204 describen la preparación de los compuestos de fosfonato de piperazin furan arilo 200.5 que se emplearon en la preparación de los esteres de fosfonato 23 en donde R2R3NH es ahora R2aR3aNH como se describe anteriormente. El esquema de reacción 200 detalla la preparación de piperazina bifosfonatos de arilo en donde la terminación del anillo arilo se llevó a la porción fosfonato a través del grupo de enlace. Los métodos para la preparación de los reactivos 200.2 se muestran en los esquemas de reacción 201-204. El furano 200.1 preparado como se describe en W002/096359, se trata con el bromuro de arilo 200.2 en presencia de un catalizador de paladio por el método de Gronowitz et al. (J. Heterocyclic Chemistry, 1995,35, p. 771) para dar 200.3. El producto 200.3 se somete entonces a la secuencia de reacciones y condiciones descritas en W002/096359 para preparar la piperazina 200.5. La preparación del reactivo 200.6 donde R4 = CH2CF3 también se describe en W002/096359. Alterna ivamente, la desprotección de aminas 164.1 por tratamiento con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente como se describe en Int. J. Pept . Protein Res., 12,258,1978, seguido por tratamiento con cloroformiato y una base tal como piridina, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Third Edition 1999 p. 526-527 proporciona 200.6 en donde R4 es como se define en el cuadro 1. El esquema de reacción 201 detalla la preparación de fosfonatos 200.2 en donde la porción fosfonato se coloca al anillo fenilo por medio de un heteroátomo y una cadena de alquilo. Muchos compuestos aromáticos halogenados son comercialmente disponibles o pueden generarse de los compuestos aromáticos prontamente a través de la substitución aromática. Los métodos para la cloración o bromación de un anillo de arilo pueden encontrarse en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, 2nd Edition, 1999 p619. El fenol, tiol o amina 201.1 reacciona con un derivado de un hidroximetil dialquilfosfonato 140.2, en donde Lv es un grupo de partida tal como metanosulfoniloxi y similares. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el producto de desplazamiento 201.2. Por ejemplo, los fenoles 201.5 (Aldric ) ó 201.9 (Apollo-Chem) reaccionan con un dialquil trifluorometanosulfoniloximetil fosfonato 140.6, preparado como se describe en Tet . Lett., 1986,27,1477, para producir el producto de éteres. Las cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a alrededor de 50°C, para producir el productos 201.6 y 201.10 respectivamente. Alternativamente el tratamiento de amina 201.11 (Apollo) o 201.7 (Aldrich) con el dialquil trifluorometilsulfoniloximetil fosfonato 140.6 en presencia de una base como se describe anteriormente proporciona 201.12 y 201.8 respectivamente. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenoles y aminas, diferentes fenoles, tioles o aminas 201.1, y/o diferentes dialquil trifluorometil -sulfoniloximetil fosfonatos 140.2, los productos correspondientes 201. 2 se obtienen. El esquema de reacción 202 ilustra la preparación de compuestos en los cuales el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de aminoalquilo . En este procedimiento, el aldehido 202.1 reacciona, bajo condiciones de aminación reductora, como se describe en el esquema de reacción 135, con un dialquil aminoalquil fosfonato 202.2, para dar la amina 202.3.
Por ejemplo, el aldehido 202.4 (Aldrich) reacciona en etanol con un dialquil aminoetil fosfonato 166.5, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000, 65, 676, y triacetoxiborohidruro de sodio, para producir la amina 202.5. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del aldehido, 202.4 diferentes aldehidos 202.1 y diferentes fosfonatos 202.2, los productos correspondientes 202.3 se obtienen. El esquema de reacción 203 ilustra la preparación de haluros de arilo que incorpora grupos fosfonato colocados por medio de un grupo amida. En este procedimiento, un carboxi -substituido aril haluro 203.1 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 1, con un dialquil aminoalquil fosfonato 202.2 para preparar la amida 203.2. Por ejemplo, el ácido 2-cloro-4 -bromobenzoico 203.4, la preparación del cual se describe en Bioorg. Med. Chem. Let . 2001, 11,10, p. 1257, se acopla en una solución de dimetilformamida, en presencia de diciclohexilcarbodiimida, con un dialquil aminoetil fosfonato 166.5, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem., 2000,65,676, para producir la amida 203.5. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ácido benzoico 203.4, diferentes ácidos benzoicos 203.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 202.2, los productos correspondientes 203.2 se obtienen. El esquema de reacción 204 ilustra la preparación de haluros de arilo substituidos con fosfonato en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono. En este procedimiento, un ácido benzoico 203.1 primero se metila para dar éster de metilo 204.1 y luego se reduce con un agente reductor, como se describe en J. Org Chem 1987,52, P. 5419 para dar el alcohol 204.2. El alcohol 204.2 luego reacciona con hexabromoetano en presencia de trifenil fosfina como se describe en Syn. 1983, p. 139 para dar el bromuro 204.3. El bromo 204.3 reacciona con un dialquil fosfito de sodio 204.5 o un trialquil fosfito, para dar el producto 204.4 Por ejemplo, el ácido 204.6 (Lancaster) se convierte al éster de metilo 204.7 por reflujo en metanol y se concentró el ácido sulfúrico y luego se redujo con hidruro de aluminio y litio en THF para dar 204.8 como se describe anteriormente. El producto 204.8 reacciona con hexabromoetano en presencia de trifenil fosfina como se describe en Syn. 1983, p. 139 para dar el bromo 204.9. Este material reacciona con un dialquil fosfito de sodio 204.5, como se describe en J. Med. Chem., 35,1371,1992, para producir el producto 204.10. Alternativamente, el compuesto de bromometilo 204.9 se convierte en el fosfonato 204.10 por medio de la reacción de Arbuzov, por ejemplo como se describe en Handb.
Organophosphorus Chem. , 1992,115. En este procedimiento, el compuesto de bromometilo 204.9 se calienta con un trialquil fosfato PÍOR1^ a ca. 100°C para producir el fosfonato 204.10.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ácido 204.6, diferentes ácidos 203.1, y diferentes fosfitos 204.5 se obtienen el haluros de arilo 204.4 correspondiente. El fosfonato que contiene bromobenceno derivados preparados como se describen en los esquemas de reacción 201 - 204 luego se transforman, como se describe en el esquema de reacción 200, en el derivado de fenilfuran piperazina 200.5.
Esquema de reacción 200 Esquema de reacción 201 Y = OH,NH2,SH 201.5 201.6 201.9 201.10 Esquema de reacción 202 = H,F,CI = CHO Ejemplo 202.4 Esquema de reacción 203 Y = COaH Ejemplo Esquema de reacción 204 204.5 X = H, F, CI Y = C<¼H Ejemplo 6 Preparación de compuestos de piperazina ozaxol 205.10 que portan colocaciones de fosfonato Los esquemas de reacción 205-207 describen la preparación de compuestos de fosfonato de oxazol piperazina 205.10 que son empleados en la preparación de los ésteres de fosfonato 23 en donde R2R3NH es el nuevo R2aR3aNH como se describe anteriormente. El esquema de reacción 205 detalla la preparación de piperazina oxazol fosfonatos 205.10 en donde la terminación del anillo arilo lleva a la porción fosfonato. El ácido 205.1 se convierte a la amida einreb, por ejemplo, como se describe en J. Med. Chem. , 1994,37,2918, y luego reaccionó con un reactivo metil Grignard por ejemplo, MeMgBr . Los ejemplos de este procedimiento se volvieron a ver en Org prep Proc Intl 1993,25,15. La cetona 205.3 luego se bromó usando las condiciones descritas en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, 2nd Edition, 1999, p. 710-711. Por ejemplo, tratamiento de 205.3 con bromo en el ácido acético proporciona 205.4. La conversión del compuesto de bromometilo 205.4 en el derivado de piperazina 205.10, por medio de los intermediarios 205.5-205.9, se efectúa por medio de las reacciones y los procedimientos descritos en 002/096359 para relacionar los compuestos en los cuales R4 es CH2CF3 y A es H .
El esquema de reacción 206 ilustra la preparación de fosfonatos del ácidos benzoico en donde la porción fosfonato se coloca por medio de cadena de alquileno y un heteroátomo O, S o N. En este procedimiento, un ácido benzoico 206.1 se protege con un grupo protector adecuado (Ver Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Wiley, Third Edition 1999 ch5 y luego se hizo reaccionar con una cantidad equimolar de un dialquil fosfonato 206.3, en donde Ha es un grupo de partida por ejemplo, halógeno, para producir el producto de alquil fosfonato 206.4. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base. La base empleada depende de la naturaleza del nucleófilo 206.2. En casos en donde Y es O, una base fuerte tal como hidruro de sodio o hexametildisilazida de litio se empleó. En casos en donde Y es S o N, una base tal como carbonato de cesio o dimetilaminopiridina se empleó. Siguiendo esta reacción el producto 206.4 se hidroliza por tratamiento con base para dar el ácido 206.5. Por ejemplo, el ácido benzoico 206.6, (Aldrich) reacciona con diazometano en éter a 0°C para dar el éster de metilo 206.7 o e simplificó a reflujo en metanol ácido. El éster en acetonitrilo a 60°C se trata con un equivalente molar de un dialquil yodometil fosfonato 206.8, (Lancaster) para dar el producto de éter 206.9. Este producto 206.9 se hidroliza entonces por tratamiento con hidroxido de litio en THF acuoso para dar el ácido 206.10.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ácido benzoico 206.6, diferentes ácidos 206.1, y/o diferentes haloalquil fosfonatos 206.3, los productos correspondientes 206.5 se obtienen. El esquema de reacción 207 detalla la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a un núcleo del ácido benzoico por medio de cadenas de carbono insaturadas y saturadas. El enlace de cadena de carbono se forma por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, en donde un fosfonato olefínico 207.3 se acopla con un compuesto de bromo aromático 207.2. El acoplamiento de haluros de arilo con definas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503FF y en Acc. C em. Res., 12,146,1979. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (O) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) o un catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio, para producir el producto acoplado 207.4. La desprotección, o hidrogenación del enlace doble seguido por la desprotección, proporciona respectivamente el ácido fosfonato insaturado 207.5, o el análogo saturado 207.6 respectivamente .
Por ejemplo, el ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico 207.7 (Apollo) se convierte al éster tert butilo 207.8 por tratamiento con t-butanol y DCC en presencia de dimetilaminopiridina. El éster 207.8 luego reacciona con un dialquil 1-propenil fosfonato 150.8, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1996,39,949, en presencia de un catalizador de paladio (II) , por ejemplo, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), como se describe en J. Med. Chem, 1992,35,1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de trietilamina, a alrededor de 100 °C para producir el producto acoplado 207.10. La desprotección como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Third Edition 1999 p. 406-408, luego resulta en el ácido 207.11. Opcionalmente , el ácido 207.11 se somete a reducción catalítica o química, por ejemplo usando diimida, como se describe en el esquema de reacción 138, para producir el producto saturado 207.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto ácido 207.7, diferentes ácidos compuestos 207.1, y/o diferentes fosfonatos 207.3, se obtienen los productos correspondientes 207.5 y 207.6. El fosfonato que contiene ácidos benzoicos, preparados como se describe en los esquemas de reacción 206 y 207, luego se transforman, usando los procedimientos que se muestra en el esquema de reacción 205, en los derivados de piperazina feniloxazol 205.10.
Esquema de reacción 205 X=H, F, CI 205? 205.3 205.1 205.10 Esquema de reacción 206 206.1 Ejemplo 206.6 206.7 206.9 206.10 Esquema de reacción 207 207.6 Ejemplo 207.10 207.11 207. 2 Inhibidores de proteasa de fosfonato de tipo Nelfinavir ( LPPI) Preparación de los esteres intermediarios de fosfonato. Los esteres intermediarios de fosfonato 1 hasta 4a de esta invención se muestran en el cuadro 1. Las modificaciones químicas posteriores, como se describe en la presente, permiten la síntesis de los compuestos del final de esta invención. Las estructuras del componente de aminas R2NHCH (R3) CONHBu*1 6-20e se muestran en el cuadro 2. No obstante que los estereoisómeros específicos de algunas de las aminas se muestran, todos los estereoisómeros del componente de aminas se utilizaron. El cuadro 2 también ilustra que, además de las tert.butil aminas 5, la correspondiente 2,2, 2 -trifluororoetilo y 2-metilbencil amidas se utilizan en la síntesis de los compuestos intermediario de fosfonato de esta invención. El cuadro 3 describe las estructuras de los componentes R4 21-26. Los cuadros 4a-4c ilustran las estructuras de los componentes del ácido carboxilico COOH, C1-C49. Los compuestos intermediarios 1 hasta 4a incorporan una porción fosfonato conectada al núcleo por medio de un grupo de enlace variable, designado como "enlace" en las estructuras adjuntas.
Los cuadros 5 y 5a ilustran ejemplos de los grupos de enlace 38-59 presentes en las estructuras l-4a, y en los cuales "etc" se refiere al andamiaje, por ejemplo, nelfinavir. Los esquemas de reacción 1-50 ilustran las síntesis de los compuestos de fosfonato intermediarios de esta invención, l-4a, y de los compuestos intermediarios necesarios para su síntesis.
Cuadro 1. Las estructuras de los compuestos de intermediario de éster de fosfonato R1 = H, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo 4a 20d 20e ?? Cuadro 4a. Las estructuras de los componentes R5COOH C22 C23 C24 R4 =alqu¡lo CH2S02CH3,C(CH3)2S02CH3,CH2CO H2, CH2SCH3, imidaz-4- CH2NHAc, CH2NHCOCF3 1 Cuadro 4b . Las estructuras de los compuestos R5COOH R = alquilo, CH2S02CH3,C(CH3)2S02CH3,CH2C WH2, CH2SCH3, imidaz-4- ilmetil, CH2NHAc, CH2NHCOCF3 Cuadro 4c . Las estructuras de los componentes R5COOH Cuadro 5. Los ejemplos de los grupos de enlace entre andamiaje y la porción fosfonato enla enlace carbon carbono 50 Cuadro 5a. Los ejemplos de los grupos de enlace entre el andamiaje y la porción fosfonato enlace ejemplos 58 59 Protección de substituyentes reactivos. Dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, puede ser necesario proteger ciertos substituyentes reactivos de reacciones indeseables por la protección antes de describir la secuencia, y desproteger los substituyentes posteriormente, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. La protección y desprotección de grupos funcionales se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Segunda Edición 1990. Substituyentes reactivos que pueden protegerse se muestran en los Esquemas de Reacción acompañantes como, por e emplo, [OH] , [SH] .
Preparación de los intermediarios de fosfonato 1, en donde X=S. Las síntesis de los fosfonatos 1 en donde X=S, y en donde el grupo de enlace-P(O) (OR1^ se coloca a la porción del ácido benzoico, se muestran en los Esquemas de reacción 1-3.
El esquema de reacción 1 ilustra la preparación de compuestos intermediarios de fosfonato 1, o precursores de estos. 4-amino-tetrahidro-furan-3-ol 60, la preparación del cual se describe en Tet . Let . , 2000,41, 7017, reacciona con el ácido carboxílico 61, o un derivado activado del mismo, las preparaciones del cual se describen a continuación, para formar la amida 62. La preparación de amidas por la reacción de ácido carboxílicos y derivados se describe, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p 274. El ácido carboxílico reacciona con la amina en presencia de un agente activante, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de, por e emplo, hidroxibenztriazol , en un solvente no prótico tal como, por ejemplo, piridina, DMF o diclorometano, para producir la amida.
Alternativamente, el ácido carboxilico puede convertirse primero a un derivado activado tal como el cloruro ácido o anhídrido, y luego reaccionar con la amina, en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para producir la amida. Preferiblemente, el ácido carboxilico se convierte primero en el cloruro ácido por reacción con, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares. El cloruro ácido 61, en donde X es Cl, luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina 60, en presencia de una base inorgánica débil base tal como bicarbonato de sodio, en un solvente aprótico tal como diclorómetaño, a temperatura ambiente, para producir la amida 62. El grupo hidroxilo en la porción de tetrahidrofurano así obtenida, se convierte en un grupo de partida tal como p-toluensulfonilo, o Similar, por reacción con un cloruro de sulfonilo en un solvente aprótico tal como piridina o diclorometano . Preferiblemente, la hidroxi amida 62 reacciona con una cantidad equimolar de cloruro de metansulfonilo en piridina, a temperatura ambiente, para producir el éster de metansulfonilo 63. El producto 63, que porta un grupo de partida de éster de sulfonilo adecuado, se somete entonces a una reconfiguración catalizada por ácido para producir la isoxazolina 64. La reacción de reconfiguración se efectúa en presencia de un agente de acilación tal como un anhídrido carboxílico, en presencia de un catalizador ácido fuerte. Preferiblemente, el mesilato 63 se disuelve en un agente de acilación tal como anhídrido acético a alrededor de 0o, en presencia de alrededor de 5 % mol de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, para producir el mesilato de isoxazolina 64.
El grupo de partida, por ejemplo un grupo mesilato, se somete a continuación a una reacción de desplazamiento con una amina. El compuesto 64 reacciona con una amina 5, como se define en el Cuadro 2, en un solvente prótico tal como un alcohol, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el producto de desplazamiento 65. Preferiblemente, el compuesto de mesilato 64 reacciona con una cantidad equimolar de la amina 5, en presencia de un exceso de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, a temperatura ambiente, para producir el producto 65. El compuesto de isoxazolina 65 luego reacciona con un tiol R4SH 66, en donde R4 es fenilo, 4-fluorofenilo o 2-naftilo, como se muestra en el Cuadro 3, para producir el tioéter 1. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar tal como DMF, piridina o un alcohol, en presencia de una base orgánica o inorgánica débil, para producir el producto 1. Preferiblemente, la isoxazolina 65 reacciona, en metanol, con una cantidad equimolar del tiol R4SH 66, en presencia de un exceso de una base tal como bicarbonato de potasio, a temperatura ambiente, para producir el tioeter 1.
Alternativamente, los compuestos 1 se pueden obtener por medio de las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 2. En esta secuencia, éster de 2-benzoiloxicarbonilamino-2- (2 , 2 -dimetil - [1,3] dioxolan-4- il) etilo del ácido metansulfónico, 67, preparado como se describe en J. Org. Chem, 2000, 65, 1623, reacciona con un tiol RSH 66, como se define arriba, para producir el tioeter 68. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina, DMF y similares, en presencia de una base orgánica o inorgánica, a desde 0° hasta 80°, por desde 1-12 horas, para producir 68. Preferiblemente el mesilato 67 reacciona con una cantidad equimolar del tiol R4SH 66, en una mezcla de un solvente orgánico no miscible en agua tal como tolueno, y agua, en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como, por ejemplo, bromuro de tetrabutil amonio, y una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, a alrededor de 50°, para dar el producto 68. El grupo protector 1 , 3-dioxolano presente en el compuesto 68 se remueve por hidrólisis catalizada por ácido o por intercambio con un compuesto de carbonilo reactivo para producir el diol 69. Los métodos para conversión de 1,3- dioxolanos a los dioles correspondientes se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Segunda Edición 1990, p. 191. Por ejemplo, el compuesto de 1 , 3 -dioxolano 68 se hidroliza por reacción con una cantidad catalítica de un ácido en una mezcla de solvente orgánico acuoso. Preferiblemente, el 1 , 3 -dioxolano 68 se disuelve en metanol acuoso que contiene ácido clorhídrico, y se calentó a ca . 50°, para producir el producto 69. El grupo hidroxilo primario del diol 69 se acila entonces selectivamente por reacción con un haluro de acilo que retira el electrón tal como, por ejemplo, cloruro de pentafluorobenzoilo o cloruros de mono- o di-nitrobenzoilo . La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como diclorometano y similares, en presencia de una base orgánica o inorgánica. Preferiblemente, cantidades equimolares del diol 69 y cloruro de 4-nitrobenzoilo reaccionan en un solvente tal como acetato de etilo, en presencia de una base orgánica terciaria tal como 2-picolina, a temperatura ambiente, para producir el éster 70. El éster de hidroxi 70 se hace reaccionar a continuación con un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de metansulfonilo, cloruro de 4-toluensulfonilo y similares, en presencia de una base, en un solvente polar aprótico a baja temperatura, para producir el correspondiente éster de sulfonilo 71. Preferiblemente, cantidades equimolares del carbinol 70 y cloruro de metansulfonilo reaccionan juntas en acetato de etilo que contiene trietilamina, a alrededor de 10°C, para producir el mesilato 71. El compuesto 71 se somete entonces a la reacción de hidrólisis-ciclización para producir el oxirano 72. El mesilato o grupo de partida análogo presente en 71 se desplaza por i n de hidróxido, y el carbinol de esta manera producido, sin aislar, se transforma espontáneamente en el oxirano 72 con eliminación de 4-nitrobenzoato . Para efectuar esta transformación, el éster de sulfonilo 71 reacciona con un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de tetraalquilamonio en un solvente orgánico acuoso. Preferiblemente, el mesilato 71 reacciona con hidróxido de potasio en dioxano acuoso a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora, para producir el oxirano 72. El compuesto de oxirano 72 se somete entonces a reacción de abertura del anillo regioespecífica por tratamiento con una amina 5, para dar el aminoalcohol 73. La amina y el oxirano reaccionan en un solvente orgánico prótico, opcionalmente en la presencia adicional de agua, a 0o hasta 100°, y en presencia de una base inorgánica, por 1 a 7 12 horas, para dar el producto 73. Preferiblemente, cantidades equimolares de los reactivos 5 y 72 reaccionan en metanol acuoso a alrededor de 60° en presencia de carbonato de potasio, por alrededor de 6 horas, para producir 73. El grupo protector carbobenciloxi (cbz) en el producto 73 se remueve para producir la amina libre 74. Los métodos para la remoción de grupos cbz se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. uts, Segunda Edición, p. 335. Los métodos incluyen hidrogenación catalítica e hidrólisis ácida o básica. Por ejemplo, la amina protegida por cbz 73 reacciona con hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo en un solvente orgánico o alcohólico acuoso, para producir la amina libre 74. Preferiblemente, el grupo cbz se remueve por la reacción de 73 con hidróxido de potasio en un alcohol tal como isopropanol a ca. 60° para producir la amina 74. La amina 74 de esta manera obtenida se acila a continuación con un ácido carboxílico o derivado activado 61, usando las condiciones antes descritas para la conversión de 60 a 62, para producir el producto de amida final 75. Las reacciones que se muestran en los Esquemas de reacción antes descritos 1 y 2 describen la preparación de intermediarios 1 en donde A es ya sea enlace-P (0) (O 1^ o grupos precursores para enlace-P(O) (OR1^ tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente. El esquema de reacción 3 muestra la conversión de los compuestos 75 en donde A es OH, SH, NH, a los compuestos 1 en donde A es enlace-P(O) (OR1)2. Los métodos para estas transformaciones se describen a continuación, Esquemas de reacción 20-48, en las descripciones de las preparaciones de los reactivos que contienen fosfonato.
Esquema de reacción 1 A= enlace -(P){OR o A = OH, SH, NH, etc Esquema de reacción 2 Esquema de reacc n 3 OH, SH, NH2 etc 75 Preparación de los intermediarios de fosfonato 2, en donde X = S. La síntesis de los compuestos de fosfonato 2 en donde el grupo enlace-P(O) (OR1^ se coloca a la porción feniltio, se muestra en el esquema de reacción 4. En esta secuencia, 4-amino-tetrahidro-furan-3-ol, 60, la preparación del cual se describe en Tet . Lett., 2000, 41, 7017, reacciona con un ácido carboxílico o derivado activo del mismo, R5COX, 76, usando las condiciones antes descritas para la preparación de la amida 62, Esquema de reacción 1, para producir la amida 77. Los compuestos 77, y productos de acilación análogos abajo descritos, en donde el ácido carboxílico R5COOH es uno de los derivados del ácido carbónico C36-C49, como se define en el Cuadro 4c, son carbamatos . Los métodos para la preparación de carbamatos se describen a continuación, (Esquema de reacción 50) . El producto de amida 77 luego se transforma, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 4, en el compuesto de isoxazolina 80. Las condiciones para esta secuencia de transformaciones son iguales a aquellas descritas para la preparación de la isoxazolina 65 en el Esquema de reacción 1. El compuesto de isoxazolina 80 luego reacciona con un compuesto de tiol 66, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2, o un precursor del mismo, tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente, para producir el tioéter 81. Las condiciones para esta reacción son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación del tioéter 1, (Esquema de reacción 1) . Alternativamente, el tioéter 81 se puede preparar por la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 5. En esta secuencia, el compuesto de 1 , 3 -dioxolano mesilato previamente descrito 67 reacciona con un compuesto de tiol 66 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^, o un precursor del mismo, tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente, para producir el tioéter 82. Las condiciones para esta reacción son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación del tioéter 68, (Esquema de reacción 2) . El tioéter así obtenido 82 luego se transforma, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 2 en el compuesto 81. Las reacciones que se muestran en los Esquemas de reacción 4 y 5 arriba descritos, describen la preparación de intermediarios 81 en donde A es ya sea enlace-P(O) (OR1) 2 o grupos precursores al enlace-P(O) (OR1) 2 tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente . El esquema de reacción 6 muestra la conversión de los compuestos 81 en donde A es OH, SH, NH, en los compuestos 2 1 en donde A es enlace-P (0) (OR1) 2 · Los métodos para estas transformaciones se muestran en los Esquemas de reacción 20-48 y se discuten en las descripciones de las preparaciones de los reactivos que contienen fosfonato.
Esquema de reacción 4 60 76 77 78 79 5 80 66 81 A= enlace-(P)(OR1)20 A = OH, SH, NH, etc.
Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 A - OH, SH, NH etc 81 2 Preparación de los intermediarios de fosfonato 3, en donde X=S.
Los intermediarios de fosfonato 3 en donde X = S, y en donde el grupo enlace-P (O) (OR1) 2 se coloca a la porción tert-butilo, se preparan como se muestra en Esquemas de reacción 7 y 8.
Como se muestra en el esquema , de reacción 7, las isoxazolinas 79, la preparación de las cuales se describen arriba, reaccionan con la aminas 83, usando las condiciones antes descritas para la conversión de 64 a 65, (Esquema de reacción 1) para producir el producto 84. Este compuesto luego se convierte, usando los métodos antes descritos, (Esquema de reacción 1) en el compuesto 85, en donde B es ya sea enlace-P(O) (OR1^ o grupos precursores al enlace-P(O) (0R1)2 tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente. Alternativamente, los compuestos 85 se puede preparar por las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 8. En este método, el oxirano 72, la preparación del cual se describe arriba, (Esquema de reacción 2) reacciona con la amina 83, usando las condiciones de reacción descritas arriba para la conversión de 72 a 73 (Esquema de reacción 2) , para producir la hidroxiamina 86. Este compuesto luego se convierte, usando los procedimientos antes descritos, en el compuesto 85, en donde B es ya sea enlace-P(O) (OR1)2 o grupos precursores al enlace-P (O) (OR1) 2 tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente. Las reacciones que se muestran en los esquemas de reacción arriba descritos 7 y 8 describe la preparación de intermediarios 85 en donde A es ya sea enlace-P (O) (OR1)2 o grupos precursores a enlace-P (0) (OR1) 2 tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente.
El esquema de reacción 9 muestra la conversión de los compuestos 85 en donde A es OH, SH, NH, en los compuestos 3 en donde A es enlace-P(O) (OR1) 2 · Los métodos para estas transformaciones se describen a continuación en los Esquemas de reacción 20 a 48 en donde las preparaciones de los reactivos que contienen fosfonato se describen .
Preparación de los intermediarios de fosfonato 4 en donde X=S. Las preparaciones de los intermediarios de fosfonato 4, en donde el grupo enlace-P(O) (OR1)2 se coloca a la porción decahidroisoquinolina, se muestran en los Esquemas de reacción 10 a 12. Como se muestra en el esquema de reacción 10, el mesilato de isoxazolina 79, la preparación del cual se describe arriba, (Esquema de reacción 4) reacciona con la amina 88, la preparación del cual se describe a continuación.
La reacción se realiza usando los procedimientos antes descritos para la preparación de 65 (Esquema de reacción 1) .
El producto de reacción 89 luego se transforma, usando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción l) en el compuesto 90, en donde B es ya sea enlace-P(O) (OR1^ o grupos precursores a enlace-P(O) (0R1)2 tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente.
Alternativamente, el compuesto 90 se puede preparar por las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 11.
En este Esquema de reacción, el oxirano 72, la preparación del cual se describe arriba, (Esquema de reacción 2) reacciona con la amina 88, usando las condiciones antes descritas para la preparación de 73 (Esquema de reacción 2) para producir la hidroxiamina 91. Este compuesto luego se convierte, usando los Esquemas de reacción y condiciones descritas arriba para la preparación de 1, (Esquema de reacción 2) en el compuesto 90, en donde B es ya sea enlace-P(O) (0^) 2 o grupos precursores a enlace-P (O) (OR1^ tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente. Las reacciones que se muestran en los esquemas de reacción arriba descritos 10 y 11 describen la preparación de intermediarios 90 en donde B es ya sea enlace-P (O) (OR1) 2 o grupos precursores al enlace-P (O) (OR1) 2 tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente. El esquema de reacción 12 muestra la conversión de los compuestos 90 en donde B es OH, SH, NH, a los compuestos 4 en donde A es enlace-P (O) (OR1)2- Los métodos para estas transformaciones se describen a continuación en los Esquemas de reacción 20-48 en donde se describen las preparaciones de los reactivos que contienen fosfonato .
Preparación de los intermediarios de fosfonato 1, en donde X es un enlace directo Como se muestra en el esquema de reacción 13, el oxirano 92, en donde X es H, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1997,40, 1995, y en Bioorg. Med. Chem. Lett . , 5, 2885, 1995, reacciona con la amina 5. Los compuestos reaccionan juntos usando las condiciones antes descritas para la preparación de 73, (Esquema de reacción 2) para producir la hidroxiamina 93. Este compuesto luego se transforma, usando los procedimientos antes descritos para la preparación de 1, (Esquema de reacción 2) en el compuesto 94, en donde A es ya sea enlace-P (O) (OR1) 2 o grupos precursores al enlace-P (0) (OR1) 2 tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente. El esquema de reacción 14 muestra la conversión de los compuestos 94 en donde A es OH, SH, NH, a los compuestos 1 en donde A es enlace-P (0) (0R1)2- Los métodos para estas transformaciones se describen a continuación en los Esquemas de reacción 20-43 en donde se describen las preparaciones de los reactivos que contienen fosfonato.
Preparación de los intermediarios de fosfonato 2, en donde X es un enlace directo. La preparación de los compuestos 2, en donde X es un enlace directo, y el grupo de enlace- P(0) (0R1)2 se coloca al anillo fenilo, se ilustra en los Esquemas de reacción 14a y 14b. En el procedimiento que se muestra en el esquema de reacción 14a, el epóxido 14a- 1, preparado como se describe a continuación (Esquema de reacción 45) reacciona con una amina 5, usando las condiciones antes descritas para la preparación de la hidroxiamina 73 (Esquema de reacción 2) , para producir la hidroxiamina 14a-2. El último compuesto, después de la remoción del grupo protector BOC como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Tercera Edición 1999, p. 520- 522, luego se convierte, por reacción con el ácido carboxílico R5COOH, o un derivado activado del mismo, en la amida 14a-3. Las condiciones para esta reacción son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación de la amida 62, (Esquema de reacción 1) . Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 14a ilustran la preparación de los compuestos 14a-3 en donde A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor del mismo tal como OH, SH, N¾. El esquema de reacción 14b ilustra la conversión de los compuestos 14a-3, en donde A es OH, SH, NH2, en los compuestos 2 en donde A es el grupo de enlace-P(O) (OR1^. Los métodos para esta transformación se describen a continuación en los Esquemas de reacción 20-48, en donde la preparación de los reactivos que contienen fosfonato se describen.
Esquema de reacción 7 B= enlace -(P)(Oñ O B - OH, SH, NH etc.
Esquema de reacción 8 B= enlace-(P)(OR1)2 o B = OH, SH, NH etc.
Esquema de reacción 9 BsOH, SH, NHetc. Esquema de reacción 10 B= enlace-(P)(OR1)2 o B = OH, SH, NH etc Esquema de reacción 11 enlace -(P)(OR1)2 o B = OH, SH, NH etc Esquema de reacción 12 B * OH, SH, NH etc Esquema de reacción 13 X s H, [OH] A= enlace-(P)(OR )2 O A = OH, SH, NH etc Esquema de reacción 14 X = H, [OH]A » OH, SH, NH2 etc Esquema de reacción 14a 14a-3 Esquema de reacción 14b A = 0H, SH, NH etc 14a-3 2 Preparación de los intermediarios de fosfonato 3, en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 15, el oxirano 92, en donde X es H, reacciona con la amina 83, en donde el grupo fosfonato o precursor se coloca al grupo tert. butilo, para producir el producto 95. Las condiciones para esta reacción son las mismas como se describe anteriormente para la preparación de 73 (esquema de reacción 2) . Este compuesto luego se transforma, usando los procedimientos antes descritos para la preparación de 1, (esquema de reacción 2) en el compuesto 96, en donde B es ya sea enlace-P(O) (OR1)2 o grupos precursores al enlace-P(O) (OR1^ tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente. El esquema de reacción 16 muestra la conversión de los compuestos 96 en donde B es OH, SH, NH, a los compuestos 3 en donde B es enlace-P (O) (OR1)2- Los métodos para estas transformaciones se describen a continuación en los esquemas de reacción 20-48 en donde las preparaciones de los reactivos que contienen fosfonato son descritos .
Preparación de los intermediarios de fosfonato 4, en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 17, el oxirano 92 reacciona con la amina 88, en donde el grupo fosfonato o precursor se coloca a la porción decahidroisoquinolina, para producir el producto 97. Las condiciones para esta reacción son las mismas como se describen anteriormente para la preparación de 73 (esquema de reacción 2) . Este compuesto luego se transforma, usando los procedimientos antes descritos para la preparación de 1, (esquema de reacción 2) en el compuesto 98, en donde B es ya sea enlace-P(O) (OR1^ O grupos precursores al enlace-P(O) (OR1) 2 tal como OH, SH, NH, como se describe en la presente. El esquema de reacción 18 muestra la conversión de los compuestos 98 en donde B es OH, SH, NH, en los compuestos 4 en donde B es enlace-P(O) (OR1^. Los métodos para estas transformaciones se describen a continuación en los esquemas de reacción 20-48 en donde las preparaciones de los reactivos que contienen fosfonato se describen . Los esquemas de reacción 13-18 ilustran las preparaciones de los compuestos 1, 3 y 4, en donde X es un enlace directo, y en donde el anillo fenilo es ya sea insubstituido o incorporado a un grupo protector hidroxilo en la posición . El esquema de reacción 19 describe la síntesis de compuestos 1, 3 y 4, en donde X es un enlace directo, y en donde el anillo fenilo incorpora diferentes substituyentes, como se describe anteriormente (Cuadro 3) en la posición 4. En este procedimiento, éster tert-butilo del ácido [2-(4-hidroxi-fenil) -1-oxiranil-etil] -carbámico 99, la preparación del cual se describe en la Patente E.U.A. No. 5,492,910, reacciona con un agente alquilante apropiado, tal como, por ejemplo, yoduro de etilo, cloruro de bencilo, bromoetil morfolina o bromoacetil morfolina. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico, tal como, por ejemplo, diclorometano o dimetilformamida, en presencia de una base orgánica o inorgánica. Preferiblemente el compuesto hidroxi 99 reacciona con una cantidad equimolar del agente alquilante en diclorometano, en presencia de diisopropiletilamina, a temperatura ambiente, para de esta manera producir el producto de éteres 100. Los compuestos 100 luego se transforma on, usando las condiciones antes descritas para las reacciones descritas en los esquemas de reacción 13-18, en el productos 1, 3 y 4, en donde X es un enlace directo, y en donde R es como se define en el esquema de reacción 19.
Esquema de reacción 15 96 B= enlace -(P)(OR1)2 O B = OH, SH, NH etc Esquema de reacción 16 X=H,[OH = OH, SH, NHetc Esquema de reacción 17 Esquema de reacción 18 B = OH, SH, NH etc X = H, [OH] Esquema de reacción 19 NellOb.cdx Esquemas de reacción 19a, 19b 10 9 Preparación de derivados de tiofenol R4SH que incorporan substituyentes fosfonato Los diversos métodos para la preparación de tioles se describen en The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, Ed. , Wiley, 1974, Vol . 14, Part 3, p 42.
Protección/desprotección de grupos SH. Las preparaciones de tiofenoles que incorporan porciones fosfonato se muestran en los esquemas de reacción 20-30. Con objeto de evitar reacciones indeseables, puede ser necesario proteger el grupo SH, y desprotegerlo después de las transformaciones mostradas. Los grupos protectores SH se muestran en los esquemas de reacción como [SH] . La protección y desprotección de los grupos SH se describen en un número de publicaciones. Por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. uts, Wiley, 1991, pp . 277-308, describen la introducción y la remoción de diversos grupos protectores SH. La selección de un grupo protector SH para una serie dada de reacciones requiere que sea estable a las condiciones de reacción empleadas, y que el grupo protector se pueda eliminar en la terminal de la secuencia de reacción sin la presencia de las reacciones no deseadas. En las siguientes descripciones, se indican los métodos de protección y desprotección apropiados.
El esquema de reacción 20 ilustra la preparación de tiofenoles en donde una porción fosfonato se coloca directamente al anillo aromático. En este procedimiento, el tiofenol substituido con halo se somete a un procedimiento de protección apropiado. El compuesto protegido 101 luego se acopla, bajo la influencia de un catalizador de metal de transición, con un dialquil fosfito 102, para producir el producto 103. El producto luego se desprotege para producir el tiofenol libre 104. Los grupos protectores apropiados para este procedimiento incluyen grupos alquilo tal como trifenilmetil y similares. Se emplean catalizadores de paladio (O), y la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como benceno, tolueno y similares, como se describe en J. Med. Chem., 35,1371, 1992. Preferiblemente, el 3 -bromotiofenol 105 se protege por la conversión al derivado de 9-fluorenilmetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, iley, 1991, p. 284, y el producto 106 reacciona en tolueno con un dialquil fosfito en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) y trietilamina, para producir el producto 108. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso en presencia de un co-solvente orgánico, como se describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1501,1986, da entonces el tiol 109.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 105, diferentes compuestos bromo 101, se obtienen los tioles correspondientes 104. El esquema de reacción 21 ilustra un método alternativo para obtener tiofenoles con un grupo fosfonato directamente unido. En este procedimiento, un tiofenol substituido con halo apropiadamente protegido 101 se metaliza, por ejemplo por reacción con magnesio o por transmetalación con un reactivo de alquillitio, para producir el derivado metalado 110. El último compuesto reacciona con un fosfato de halodialquilo 111 para producir el producto 103. Preferiblemente, el 4-bromotiofenol 112 se convierte en el derivado de S-trifenilmetil (tritil) 113, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. uts, Wiley, 1991, pp. 287. El producto se convierte en el derivado de litio 114 por reacción con butillitio en un solvente etéreo a baja temperatura, y el compuesto de litio resultante reacciona con un dialquil clorodietil fosfito 115 para producir el fosfonato 116. La remoción del grupo tritilo, por ejemplo, por tratamiento con ácido clorhídrico diluido en ácido acético, como se describe en J. Org. Chem. , 31,1118, 1966, luego resulta en el tiol 117. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto halo 112, diferentes compuestos halo 101, se obtienen los tioles correspondientes 104.
El esquema de reacción 22 ilustra la preparación de tiofenoles substituidos con fosfonato en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono. En este procedimiento, un tiofenol substituido con metilo apropiadamente protegido se somete una bromación radical libre para producir el producto de bromometilo 118. Este compuesto reacciona con un dialquil fosfito de sodio 119 o un trialquil fosfito, para dar el producto de desplazamiento o recolocación 120, el cual con la desprotección resulta en los tiofenoles 121. Preferiblemente, 2 -metiltiofenol 123 se protege por la conversión al derivado de benzoilo 124, como se describe en Protective Groups in Organxc Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 298. El producto reacciona con N-bromosuccinimida en acetato de etilo para producir el producto de bromometilo 125. Este material reacciona con un dialquil fosfito de sodio 119, como se describe en J. ed. Chem. , 35,1371,1992, para producir el producto 126. Alternativamente, el compuesto de bromometilo 125 pueden convertirse al fosfonato 126 por medio de la reacción de Arbuzov, por ejemplo como se describe en Handb. Organophosphorus Chem, 1992,115. En este procedimiento, el compuesto de bromometilo 125 se calienta con a trialquil fosfato P (OR1) 3 a ca. 100° para producir el fosfonato 126. La desprotección de 126, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso, como se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 85,1337,1963, luego resulta en el tiol 127. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto de bromometilo 125, diferentes compuestos de bromometilo 118, se obtienen los tioles correspondientes 121. El esquema de reacción 23 ilustra la preparación de tiofenoles que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno o azufre. En este procedimiento, un tiofenol substituido con hidroxi o tio apropiadamente substituido 128 reacciona con un dialquil hidroxialquilfosfonato 129 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, por ejemplo como se describe en Org. React . , 1992,42, 335, para producir el producto acoplado 130. La desprotección luego produce los productos enlazados 0, o S 131. Preferiblemente, el substrato, por ejemplo 3-hidroxitiofenol , 132, se convierte en el éter monotritilo 133, por reacción con un equivalente de cloruro de tritilo, como se describe anteriormente . Este compuesto reacciona con dietil azodicarboxilato, trifenil fosfina y un dialquil 1-hidroximetil fosfonato 134 en benceno, como se describe en Synthesis, 4,327, 1998, para producir el compuesto de éter 135. La remoción del grupo protector tritilo, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiofenol 136.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 132, diferentes fenoles o tiofenoles 128, se obtienen los tioles correspondientes 131. El esquema de reacción 24 ilustra la preparación de tiofenoles que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno, azufre o nitrógeno. En este procedimiento, un protector apropiadamente 0, S o N substituido tiofenol 137 reacciona con un éster activado, por ejemplo el trifluorometansulfonato, da un dialquil hidroxialquil fosfonato 138, para producir el producto acoplado 139. La desprotección luego resulta en el tiol 140.
Por ejemplo, el substrato, 4-metilaminotiofenol 141, reacciona con un equivalente de cloruro de acetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesxs, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, iley, 1991, pp. 298, para producir el producto 142. Este material luego reacciona con, por ejemplo, dietil trifluorometansulfonilmetil fosfonato 143, la preparación del cual se describe en Tet . Lett., 1986,27,1477, para producir el producto de desplazamiento 144. Preferiblemente, las cantidades equimolares del fosfonato 143 y la amina 142 reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como diclorometano, en presencia de una base tal como 2 , 6-lutidina, a temperatura ambientes, para producir el producto de fosfonato 144. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de sodio acuoso diluido durante dos minutos, como se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 85,1337,1963, luego resulta en el tiofenol 145. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la tiamina 142, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 137, y/o diferentes fosfonatos 138, se obtienen los productos correspondientes 140. El esquema de reacción 25 ilustra la preparación de esteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono múltiple, al emplear la reacción de desplazamiento nucleofílico en un dialquil bromoalquil fosfonato 146. En este procedimiento, el tiofenil substituido con hidroxi, tio o amino, apropiadamente protegido 137 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 146 para producir el producto 147. La desprotección luego resulta en el tiofenol libre 148. Por ejemplo, el 3 -hidroxitiofenol 149 se convierte en el compuesto S-tritilo 150, como se describe anteriormente. Este compuesto luego reacciona con, por ejemplo, un dialquil 4-bromobutil fosfonato 151, la síntesis del cual se describe en Synt esis, 1994,9,909. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, a alrededor de 50°, para producir el producto de éter 152. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 153. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 149, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 137, y/o diferentes fosfonatos 146, se obtienen los productos correspondientes 148. El esquema de reacción 26 detalla la preparación de esteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de cadenas de carbono insaturadas y saturadas . El enlace de cadena de carbono se forma por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, en donde un fosfonato olefínico 155 se acopla con un compuesto de bromo aromático 154. En este procedimiento, un protector aproximadamente bromo-substituido tiofenol 154 reacciona con un fosfonato terminalmente insaturado 155, para producir el producto acoplado 156. La desprotección, o hidrogenación del enlace doble seguido por la desprotección, proporciona respectivamente el fosfonato insaturado 157, o el análogo saturado 159. Por ejemplo, 3-bromotiofenol se convierte en el derivado S-Fm 160, como se describe anteriormente, y este compuesto reacciona con dietil 1-butenil fosfonato 161, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1996,39,949, en presencia de un catalizador de paladio (II) , por ejemplo, cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II), como se describe en J. Med. chem, 1992,35,1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de trietilamina, a alrededor de 100° Para producir el producto acoplado 162. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 163. Opcionalmente , el fosfonato insaturado inicialmente formado 162 puede someterse una hidrogenación catalítica, usando, por ejemplo, paladio sobre carbono como catalizador, para producir el producto saturado 164, el cual con la desprotección resulta en el tiol 155. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 160, diferentes compuestos bromo 154, y/o diferentes fosfonatos 155, se obtienen los productos correspondientes 157 y 159. El esquema de reacción 28 ilustra la preparación de un éster de fosfonato enlazado por arilo 169 por medio de una reacción de acoplamiento catalizada de paladio (0) o paladio (II) entre un bromobenceno y un ácido fenilborónico, como se describe en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 57. El ácido fenilborónico substituido con azufre 166 se obtiene por medio de una secuencia de metilación-boronación aplicada a un tiofenol substituido con bromo protegido, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. , 49,5237,1984. Una reacción de acoplamiento luego resulta en el producto de diarilo 168 cual se desprotege para producir el tiol 169.
Por ejemplo, la protección de 4 -bromotiofenol por reacción con tert-butilclorodimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 297, seguido por metalación con butillitio y boronación, como se describe en J. Organome . Chem. , 1999,581,82, proporciona el boronato 170. Este material reacciona con dietil 4-bromofenilfosfonato 171, la preparación del cual se describe en J. Chem. Soc . , Perkin Trans . , 1977,2,789, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) y una base inorgánica tal como carbonato de sodio, para producir el producto acoplado 172. La desprotección, por ejemplo por el uso de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano anhidro, luego produce el tiol 173. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del boronato 170, diferentes boronatos 166, y/o diferentes fosfonatos 167, se obtienen los productos correspondientes 169. El esquema de reacción 29 detalla la preparación de dialquil fosfonatos en donde la porción fosfonato se enlazó al grupo tiofenil por medio de una cadena que incorpora un anillo aromático o heteroaromático. En este procedimiento, un tiofenol O, S o N-substituido apropiadamente protegido 137 reacciona con un aril o heteroarilfosfonato substituido con dialquil bromometilo 174, preparado, por ejemplo, por medio de una reacción Arbuzov entre cantidades equimolares de un compuesto bis (bromo- metil) substituido aromático y un trialquil fosfito. El producto de reacción 175 luego se desprotege para resultar el tiol 176. Por ejemplo, 1 , 4-dimercaptobenceno se convierte en el éster monobenzoilo 177 por reacción con un equivalente molar de cloruro de benzoilo, en presencia de una base tal como piridina. El tiol monoprotegido 177 luego reacciona con, por ejemplo dietil 4- (bromometil) fenilfosfonato, 178, la preparación del cual se describe en Tetrahedron, 1998,54,9341. La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a alrededor de 50°. El producto de tioéter 179 así obtenido se desprotege, como se describe anteriormente, para resultar el tiol 180. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiofenol 177, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 137, y/o diferentes fosfonatos 174, se obtienen los productos correspondientes 176. El esquema de reacción 30 ilustra la preparación de tiofenoles que contienen fosfonato en donde la cadena de fosfonato unida forma un anillo con la porción tiofenol. En este procedimiento, un tiofenol apropiadamente protegido 181, por ejemplo una indolina (en la cual X-Y es (CH2)2)f un indol (X-Y es CH=CH) o una tetrahidroquinolina (X- Y es {CE2) 3 ) reacciona con un dialquil trifluorometanosulfoniloximetil fosfonato 138, en presencia de una base orgánica o inorgánica, en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dime ilformamida, para producir el éster de fosfonato 182. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 183. La preparación de indolinas substituidas con tío se describe en EP 209751. Los índoles, indolinas y tetrahídroquinolinas substituidos con tio también se pueden obtener a partir de los compuestos correspondientes substituidos con hidroxi, por ejemplo por recolocación térmica de los ésteres de dimetiltiocarbamoilo, como se describe en J. Org. Chem, 31,3980,1966. La preparación de índoles substituidos con hidroxi se describe en Syn., 1994,10,1018; preparación de indolinas substituidas con hidroxi se describe en Tet . Lett . , 1986,27,4565, y la preparación de tetrahídroquinolinas substituidas con hidroxi se describe en J. Het . Chem., 1991,28,1517, y en J. ed. Chem., 1979,22,599. Los índoles, indolinas y tetrahídroquinolinas substituidos con tio también se pueden obtener a partir de los correspondientes compuestos amino y bromo, respectivamente por diazotizacion, como se describe en Sulfur Letters, 2000,24,123, o por la reacción del organolitio derivado o derivado de magnesio con azufre, como se describe en Comprehensive Organic Functional Group Preparations, A. R. atritzky et al . , eds . , Pergamon, 1995, Vol. 2 , p. 707. Por ejemplo, 2 , 3-dihidro-lH-indol-5-tiol , 184, la preparación del cual se describe en EP 209751, se convierte en el éster de benzoilo 185, como se describe anteriormente, y el éster luego reacciona con el triflato 143, usando las condiciones antes descritas para la preparación de 144, (esquema de reacción 24) , para producir el fosfonato 186. La desprotección, por ejemplo por reacción con amoniaco acuoso diluido, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 187. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 184, diferentes tioles 181, y/o diferentes triflates 138, se obtienen los productos correspondientes 183.
Esquema de reacción 20 Método Esquema de reacción 21 Método 101 110 111 103 104 Ejemplo Esquema de reacción 22 Método Ejemplo 127 Esquema de reacción 23 Método x=o, s Ejemplo Tt^trifenilmetilo Esquema de reacción 24 Método X=0,S, NH, N alquilo Esquema de reacción 25 137 147 14» X=0,S,NH, Nalquilo Ejemplo 153 Esquema de reacción 26 Método 154 156 158 159 Ejemplo 64 163 165 1 110 Esquema de reacción 28 Método 166 168 169 em lo 172 173 Esquema de reacción 29 Método 179 180 Esquema de reacción 30 Método Ejemplo Preparación de los derivados del ácido benzoico que incorporan porciones fosfonato. El esquema de reacción 31 ilustra un método para la preparación de reactivos de ácido hidroximetilbenzoico en donde la porción fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este método, un ácido bromo hidroxi metil benzoico adecuadamente protegido 188 se somete a intercambio de halógeno y metilo para producir el intermediario organometálico 189. Este compuesto reacciona con un clorodialquil fosfito 115 para producir el fenilfosfonato éster 190, el cual con la desprotección resulta en el ácido carboxílico 191. Por ejemplo, el ácido 4-bromo-3-hidroxi-2-metilbenzoico, 192, preparado por bromación de ácido 3-hidroxi-2 -metilbenzoico, como se describe, por ejemplo, J.
Amer. Chem. Soc . , 55,1676,1933, se convierte en el cloruro ácido, por ejemplo por reacción con cloruro de tionilo. El cloruro ácido luego reacciona con 3-metil-3- hidroximetiloxetano 193, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp . 268, para producir el éster 194. Este compuesto se trata con trifluoruro de boro a 0o Para efectuar la reconfiguración al ortoéster 195, conocido como el OBO éster. Este material se trata con un reactivo sililante, por ejemplo tert-butil clorodimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, para producir el éter de sililo 196. El intercambio Halógeno-metal se efectúa por la reacción de 196 con butillitio, y el intermediario litiado luego se acopla con un clorodialquil fosfito 115, para producir el fosfonato 197. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con 4-ácido toluenosulf nico en piridina acuosa, como se describe en Can. J. Chem., 61,712,1983, remueven ambos el OBO éster y el grupo sililo, para producir el ácido carboxílico 198. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 192, diferentes compuestos bromo 188, se obtienen los productos correspondientes 191. El esquema de reacción 32 ilustra la preparación de ácido hidroximetilbenzoico derivados en donde la porción fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono.
En este método, un ácido dimetil hidroxibenzoico adecuadamente protegido 199, reacciona con un agente de bromación, como para efectuar la bromación bencílica. El producto 200 reacciona con un dialquil fosfito de sodio, 119, para efectuar el desplazamiento del bromuro bencílico para producir el fosfonato 201. Por ejemplo, el ácido 2, 5-dimetil-3 -hidroxibenzoico, 203, la preparación del cual se describe en Can. J. Chem. , 1970,48,1346, reacciona con exceso de cloruro de metoximetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Segunda Edición 1990, p. 17, para producir el éter éster 204. La reacción se efectúa en un solvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base orgánica tal como N-metilmorfolina o diisopropiletilamina. El producto 204 luego reacciona con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosuccinimida, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, acetato de etilo, a reflujo, para producir el producto de bromometilo 205. Este compuesto luego reacciona con un dialquil fosfito de sodio 119, usando las condiciones antes descritas para la preparación de 120, (esquema de reacción 22) para producir el fosfonato 206. La desprotección, por ejemplo por tratamiento breve con una traza de mineral ácido en metanol, como se describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm. , 1974,298, luego produce el ácido carboxílico 207.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto metilo 203, diferentes metil compuestos 199, se obtienen los productos correspondientes 202. El esquema de reacción 33 ilustra la preparación de fosfonato-que contiene ácidos hidroximetilbenzoicos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un átomo de oxígeno o azufre . En este método, un protector apropiadamente ácido hidroximetil benzoico hidroxi o mercapto substituido 208 reacciona, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, con un dialquil hidroximetil fosfonato 134, para producir el producto acoplado 209, el cual con la desprotección resulta en el ácido carboxílico 210. Por ejemplo, el ácido 3, 6-dihidroxi-2-metilbenzoico, 211, la preparación del cual se describe en Yakugaku Zasshi 1971,91,257, se convierte en el difeniléster de metilo 212, por tratamiento con difenildiazometano, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, iley, 1991, pp. 253. El producto luego reacciona con un equivalente de un reactivo sililante, tal como, por ejemplo, tert butilclorodimetilsilano, usando las condiciones antes descritas para la preparación de 170, para producir el éster de mono sililo 213. Este compuesto luego reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 134, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, como se describe anteriormente para la preparación de 130, (esquema de reacción 23) para producir el producto acoplado 214. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc . , C, 1191,1966, luego resulta en el ácido fenólico carboxílico 215. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 211, diferentes fenoles o tiofenoles 208, se obtienen los productos correspondientes 210. El esquema de reacción 34 detalla la preparación de ésteres de fosfonato colocados a la porción ácido hidroximet ilbenzoico por medio de cadenas de carbono saturadas o insaturadas. En este método, un dialquil alquenilfosfonato 216 se acopla, por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, con un ácido hidroximetilbenzoí co bromo substituido adecuadamente protegido 217. El producto 218 puede desprotegerse para producir el fosfonato 219, o se sujetó a la hidrogenación catalítica para producir el compuesto saturado, el cual con la desprotección resulta en el ácido carboxílico correspondiente 220. Por ejemplo, el ácido 5 -bromo - 3 - hidroxi - 2 -metilbenzoico 221, preparado como se describe en WO 9218490, se convierte como se describe anteriormente, en el éter de sililo 0B0 éster 222. Este compuesto se acopla con, por ejemplo, un dialquil 4-buten-l- ilfosfonato 223, la preparación del cual se describe en J. Med . Chem. , 1996,39,949, usando las condiciones antes descritas para la preparación de 156, (esquema de reacción 26) para producir el producto 224. La desprotección, o hidrogenación/desprotección, de este compuesto, como se describe anteriormente, luego resulta en respectivamente los productos saturados y insaturados 225 y 227. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 221, diferentes compuestos bromo 217, y/o diferentes fosfonatos 216, se obtienen los productos correspondientes 219 y 220. El esquema de reacción 35 ilustra la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a la porción del ácido hidroximet i lbenzoi co por medio de un anillo aromático . En este método, un protector apropiadamente ácido hidroximet ilbenzoico substituido con bromo 217 se convierte al correspondiente ácido borónico, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 28) . El producto se somete a una reacción de acoplamiento Suzuki, como se describe anteriormente, con un dialquil bromofenil fosfonato 229. El producto 230 luego se desprotege para producir el producto diaril fosfonato 231. Por ejemplo, el 0B0 éster sililado 232, preparado como se describe anteriormente, (esquema de reacción 31) , se convierte en el ácido borónico 233, como se describe anteriormente. Este material se acopla con un dialquil 4-bromofenil fosfonato 234, preparado como se describe en J. Chem. Soc . Perkin Trans . , 1977,2,789, usando tetraquis ( tri fenil fos fina ) paladio (0) como catalizador, como se describe anteriormente para la preparación de 172, (esquema de reacción 28) para producir el diaril fosfonato 235. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el ácido benzoico 236. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 232, diferentes compuestos bromo 217, y/o diferentes fosfonatos 229, se obtienen los productos correspondientes del ácido carboxílico 231.
Esquema de reacción 31 Método 188 189 Esquema de reacción 32 202 201 203 204 MOM = CH3OCH20 206 207 Esquema de reacción 33 Método 208 209 210 X = 0, S 214 1 Esquema de reacción 34 Método Exampte 220 11 Esquema de reacción 35 236 Preparación de los derivados de tert-butilamina que incorporan porciones fosfonato. El esquema de reacción 36 describe la preparación de tert-butilaminas en donde la porción fosfonato se coloca directamente al grupo tert-butilo. Un 2.2-dimetil -2 -aminoetilbromuro adecuadamente protegido 237 reacciona con un trialquil fosfito, bajo las condiciones de la reacción de Arbuzov, como se describe anteriormente, para producir el fosfonato 238. Por ejemplo, el derivado cbz de 2.2-dimetil-2- aminoetilbromuro 240, se calienta con un trialquil fosfito a ca 150° para producir el producto 241. La desprotección, como se describe previamente, luego resulta en la amina libre 242.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes fosfitos trisubstituidos , se obtienen las aminas correspondientes 239. El esquema de reacción 37 ilustra la preparación de esteres de fosfonato unidos a la tert butilamina por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono. Un alcohol o tiol opcionalmente protegido 243 reacciona con un bromoalquilfosfonato 146, para producir el producto de desplazamiento 244. La desprotección, si es necesaria, luego produce la amina 245. Por ejemplo, el derivado cbz de 2-amino-2,2-dimetiletanol 246 reacciona con un dialquil 4-bromobutil fosfonato 247, preparado como se describe en Synthesis, 1994,9,909, en dimetilformamida que contiene carbonato de potasio y yoduro de potasio, a ca 60° Para producir el fosfonato 248. La desprotección luego resulta en la amina libre 249. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes alcoholes o tioles 243, y/o diferentes bromoalquilfosfonatos 146, se obtienen los productos correspondientes 245. El esquema de reacción 38 describes la preparación de derivados de fosfonato tert butilamina enlazados por carbono, en donde la cadena de carbono puede estar saturada o insaturada . En el procedimiento, el derivado acetilénico terminal de tert-butilamina 250 reacciona, bajo condiciones básicas, con un dialquil clorofosfito 115, como se describe anteriormente en la preparación de 104, (esquema de reacción 21) . El producto acoplado 251 se desprotege para producir la amina 252. La hidrogenación catalítica parcial o completa de este compuesto proporciona los productos olefinicos y saturados 253 y 254 respectivamente. Por ejemplo, 2-amino-2-metilprop-l-ina 255, la preparación del cual se describe en WO 9320804, se convierte en el derivado de N-ftalimido 256, por reacción con anhídrido itálico, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 358. Este compuesto reacciona con diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano a -78°. El anión resultante luego reacciona con un dialquil clorofosfito 115 para producir el fosfonato 257. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con hidrazina, como se describe en J. Org . Chem. , 43,2320,1978, luego resulta en la amina libre 258. La hidrogenación catalítica parcial, por ejemplo usando catalizador Linde lar, como se describe en Reagents for Organic Synthesis, por L. F. Fieser ? M. Fieser, Volume 1, p. 566, los procedimientos del fosfonato olefínico 259, e hidrogenación catalítica convencional, como se describe en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p3. por ejemplo usando paladio sobre carbono al 5% como catalizador, proporciona el fosfonato saturado 260. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes aminas acetilénicas 250, se obtienen los productos correspondientes 252,253 y 254. El esquema de reacción 39 ilustra la preparación de una tert butilamina fosfonato en donde la porción fosfonato se coloca por medio de una amina cíclica. En este método, una amina cíclica substituida con aminoetilo 261 reacciona con una cantidad limitada de un bromoalquil fosfonato 146, usando, por ejemplo, las condiciones descritas arriba para la preparación de 147, (esquema de reacción 25) para producir el producto de desplazamiento 262. Por ejemplo, 3- (1-amino-l-metil) etílpirrolidina 263, la preparación del cual se describe en Chem. Pharm. Bull., 1994,42,1442, reacciona con un dialquil 4-bromobutil fosfonato 151, preparado como se describe en Synthesis, 1994,9,909, para producir el producto de desplazamiento 264.
Al usar los procedimientos anteriores, diferentes aminas cíclicas 261, bromoalquilfosfonatos 146, se obtienen correspondientes 262.
Esquema de reacción 36 Método Ejemplo 240 241 Esquema de reacción 37 Método X= 0, S H2N X 243 244 245 Ejemplo 246 248 H2 -^U, / /^P(0)(OR1)2 249 Esquema de reacción 38 Método HaN^CH^ (0)(OR')2 — ???????G— - P(0)(0R1)2 254 253 Ejemplo 260 259 squema de reacción 39 Método E 263 264 Preparación de decahidroquinolinas con porciones fosfonato en la posición 6. El cuadro 6 ilustra los métodos para la síntesis de intermediarios para la preparación de decahidroquinolinas con porciones fosfonato en la posición 6. Dos métodos para la preparación del intermediario 265 se muestran. En la primera ruta, 2-hidroxi-6-metilfenilalanina 266, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1969,12,1028, se convierte en el derivado protegido 267. Por ejemplo, el ácido carboxílico se transforma primero en el éster de bencilo, y el producto reacciona con anhídrido acético en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridína, para producir el producto 267, en donde R es bencilo. Este compuesto reacciona con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosuccinimida, para efectuar la bromación bencílica y proporcionar el producto 268. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, acetato de etilo o tetracloruro de carbono, a reflujo. El compuesto bromado 268 se trata entonces con ácido, por ejemplo ácido clorhídrico diluido, para efectuar la hidrólisis y ciclización para producir la tetrahidroisoquinolina 265, en donde R es bencilo. Alternativamente, la tetrahidroisoquinolina 265 puede obtenerse de 2 -hidroxifenilalanina 269, la preparación del cual se describe en Can. J. Bioch., 1971,49,877. Este compuesto se somete a las condiciones de la reacción Pictet- Spengler, por ejemplo como se describe en Chem. Rev. , 1995, 95, 1797. Típicamente, el substrato 269 reacciona con formaldehído acuoso, o un equivalente tal como paraformaldehído o dimetoximetano, en presencia de ácido clorhídrico, por ejemplo como se describe en J. Med. Chem., 1986,29,784, para producir el producto de tetrahidroisoquinolina 265, en donde R es H. La Hidrogenación catalítica del último compuesto, usando, por ejemplo, platino como catalizador, como se describe en J. Amer. Chem. Soc, 69,1250, 1947, o usando rodio en alúmina como catalizador, como se describe en J. Med. Chem., 1995,38,4446, da entonces la decahidroisoquinolina substituida con hidroxi 270. La reducción también puede realizarse electroquímicamente, como se describe en Trans SAEST 1984,19,189. Por ejemplo, la tetrahidroisoquinolina 265 se somete a hidrogenación en un solvente alcohólico, en presencia de un ácido mineral diluido tal como ácido clorhídrico, y rodio en alúmina al 5% como catalizador. La presión de hidrogenación es ca. 750 psi (52.72 Kg/cm2) , y la reacción se lleva a cabo a ca 50°, para producir la decahidroisoquinolina 270. La protección de los grupos carboxilo y NH presente en 270 por ejemplo por conversión del ácido carboxílico en el éster de tricloroet ilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 240, y la conversión del NH en el grupo N-cbz, como se describe anteriormente, seguido por oxidación, usando, por ejemplo, clorocroraato de piridinio y similares, como se describe en Reagents for Organic Synthesis, por L. F. Fieser y . Fieser, Volume 6, p. 498, proporciona la cetona protegida 276, en donde R es tricloroetilo y R es cbz. La reducción de la cetona, por ejemplo por el uso de borohidruro de sodio, como se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 88,2811,1966, o hidruro de litio tri-terciario butil aluminio, como se describe en J. Amer. Chem. Soc, 80,5372,1958, luego resulta en el alcohol 277. Por ejemplo, la cetona se reduce por tratamiento con borohidruro de sodio en un solvente alcohólico tal como, por ejemplo, isopropanol, a temperatura ambiente, para producir el alcohol 277. El alcohol 270 carboxilo y los grupos NH pueden ser protegidos, por ejemplo por conversión del ácido carboxílico en el éster de tricloroetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M . Wuts, Wiley, 1991, p. 240, y por conversión del NH en el grupo N-cbz, como se describe anteriormente. El alcohol protegido 270 puede luego convertirse en el tiol 271 y la amina 272, por medio de reacciones de desplazamiento con nucleófilos apropiados, con inversión de estereoquímica. Por ejemplo, el alcohol 270 pueden convertirse a un éster activado, por ejemplo trifluorometanoéster de sulfonilo o el éster de metansul fonato 273, por tratamiento con cloruro de metansulfonilo , como se describe anteriormente para la preparación de 63, (esquema de reacción 1) . El mesilato 273 se trata entonces con un nucleófilo de azufre, por ejemplo tioacetato de potasio, como se describe en Tet . Lett. , 1992,4099, o tiofosfato de sodio, como se describe en Acta Chem. Scand., 1960,1980, para efectuar el desplazamiento del mesilato, seguido por la hidrólisis básica suave, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso, para resultar el tiol 271. Por ejemplo, el mesilato 273 reacciona con un equivalente molar de tioacetato de sodio en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida , a temperatura ambiente, para producir el tioacetato 274, en donde R2 es C0CH3. El producto se trata entonces con, una base suave tal como, por ejemplo, amoniaco acuoso, en presencia de un co-solvente orgánico tal como etanol, a temperatura ambiente, para resultar el tiol 271.
El mesilato 273 puede tratarse con un nucleófilo de nitrógeno, por ejemplo ftalimida de sodio o bis (trimetilsilil ) amida de sodio, como se describe en Comprehens ive Organic Transformat ions , por R. C. Larock, p. 399, para producir la amina 272. Por ejemplo, el mesilato 273 reacciona, como se describe en Angew. Chem. Int. Ed., 7,919,1968, con un equivalente molar de ftalimida de potasio, en un solvente bipolar aprótico, tal como, por ejemplo, dimetil formamida , a temperatura ambiente, para producir el producto de desplazamiento 275, en donde NRaRb es ftalimido. La remoción del grupo ftalimido, por ejemplo, por tratamiento con una solución alcohólica de hidrazina a temperatura ambiente, como se describe en J. Org. Chem., 38,3034,1973, luego produce la amina 272. La aplicación de los procedimientos descritos arriba para la conversión del ß-carbinol 270 al a-tiol 271 y la a-amina 272 también se pueden aplicar al oc-carbinol 277, para de esta manera producir el ß-tiol y ß-amina, 278.
Cuadro 6. Intermediarios para la preparac decahidroisoquinolinas que contienen fosfonato.
El esquema de reacción 40 ilustra la preparación de los compuestos en los cuales la porción de fosfonato se coloca a la decahidroisoquinolina por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono. En este procedimiento, un alcohol, tiol o amina 279 reacciona con un bromoalquil fosfonato 146, bajo las condiciones antes descritas para la preparación de 147 (esquema de reacción 25) , para producir el producto de desplazamiento 280. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la tert.butil amida y desprotección en N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 44) luego produce la amina 281. Por ejemplo, el compuesto 282, en donde el grupo del ácido carboxílico se protege como el éster de tricloroetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 240, y la amina se protege as el grupo cbz, reacciona con un dialquil 3 -bromopropilfosfonato, 283, la preparación del cual se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 2000,122,1554 para producir el producto de desplazamiento 284. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la tert.butil amida y la desprotección N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 44) luego produce la amina 285. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del a-tiol 282, los alcoholes, tioles o aminas 270,272,277, y 278, de ya sea a- o ß-orientación, se obtienen los productos correspondientes 281, en donde la orientación de la cadena lateral es la misma que aquella de los precursores O, N o S. El esquema de reacción 41 ilustra la preparación de fosfonatos enlazados a la porción decahidroisoquinolina por medio de un átomo de nitrógeno y una cadena de carbono. Los compuestos se preparan por medio de un procedimiento de aminación reductora, por ejemplo como se describe en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, p. 421. En este procedimiento, la aminas 272 o 278 reaccionan con un aldehido de fosfonato 286, en presencia de un agente reductor, para producir la amina alquilada 287. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la tert.butil amida y la desprotección en N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 44) luego produce la amina 288. Por ejemplo, el compuesto amino protegido 272 reacciona con un dialquil formilfosfonato 289, la preparación del cual se describe en la Patente E.U.A. No. 3,784,590, en presencia de cianoborohidruro de sodio, y un solvente orgánico polar tal como ácido acético etanólico, como se describe en Org. Prep. Proc. Int., 11,201,1979, para dar la amina fosfonato 290. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la tert.butil amida y la desprotección en N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 44) luego produce la amina 291. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la a-amina 272, el isómero ß, 278 y/o diferentes aldehidos 286, se obtienen los productos correspondientes 288, en donde la orientación de la cadena lateral es el mismo como aquel precursor de amina. El esquema de reacción 42 detalla la preparación de un decahidroisoquinolina fosfonato en donde la porción fosfonato se enlazó por medio de un átomo de azufre y una cadena de carbono . En este procedimiento, un tiol fosfonato 292 reacciona con un mesilato 293, para efectuar el desplazamiento del grupo mesilato con inversión de estereoquímica, para producir el producto de tioéter 294. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la tert.butil amida y desprotección en N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 44) luego produce la amina 295. Por ejemplo, el mesilato protegido 273 reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil 2 -mercaptoetil fosfonato 296, la preparación del cual se describe en Aust . J. Chem. , 43,1123,1990. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como etanol , en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, a temperatura ambiente, para producir el tío éter fosfonato 297. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la tert.butil amida y la desprotección en N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 44) luego produce la amina 298. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fosfonato 296, diferentes fosfonatos 292, se obtienen los productos correspondientes 295. El esquema de reacción 43 ilustra la preparación de decahidroisoquinolina fosfonatos 299 en donde el grupo fosfonato se enlazó por medio de un anillo aromático o heteroaromático . Los compuestos se preparan por medio de una reacción de desplazamiento entre hidroxi, tio o amino substituidos substratos 300 y un bromometilo substituido fosfonato 301. La reacción se efectúa en un solvente aprótico en presencia de una base de resistencia apropiada, dependiendo de la naturaleza del reactivo 300. Si X es S o NH, una base orgánica o inorgánica débil tal como trietilamina o carbonato de potasio puede emplearse. Si X es O, una base fuerte tal como hidruro de sodio o hexametildisililazida de litio es requerida. El desplazamiento reacción proporciona los compuestos éter, tioéter o amina 302. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la tert.butil amida y la desprotección en N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 44) luego produce la amina 299.
Por ejemplo, el alcohol protegido 303 reacciona a temperatura ambiente con un dialquil 3 -bromometil fenilmetilfosfonato 304, la preparación del cual se describe arriba, (esquema de reacción 29) . La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dioxano o dimetilformamida . La solución del carbinol se trata con un equivalente de una base fuerte, tal como, por ejemplo, hexametildisilazida de litio, y a la mezcla resultante se agregó un equivalente molar del bromometil fosfonato 304, para producir el producto 305. La desprotección del grupo éster, seguido por la conversión del ácido a la tert . butil amida y la desprotección en N, como se describe a continuación, (esquema de reacción 44) luego produce la amina 306. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ß-carbinol 303, diferentes carbinoles, tioles o aminas 300, de ya sea a- o ß-orientación, y/o diferentes fosfonatos 301, en lugar del fosfonato 304, se obtienen los productos correspondientes 299, en donde la orientación de la cadena lateral es la misma como aquella del material de partida 300. Los esquemas de reacción 40-43 ilustran la preparación de esteres de decahidroisoquinolina que incorporan un grupo fosfonato enlazados al núcleo de decahidroisoquinolina .
El esquema de reacción 44 ilustra la conversión del último grupo de compuestos 307 (en cual el grupo B es enlace-P(O) (OR1) 2 y los compuestos precursores de los mismos (en cual B es un precursor protector opcionalmente al grupo de enlace-P(O) (OR1)2 tal como, por ejemplo, OH, SH, NH2) a la tert butil amida correspondiente 88. Como se muestra en el esquema de reacción 44, los compuestos de éster 307 se desprotegen para formar los ácidos carboxílicos correspondientes 308. Los métodos empleados para la desprotección son aquellos elegidos basados en la naturaleza del grupo protector R, la naturaleza del grupo N protector R2 , y la naturaleza del substituyente en la posición 6. Por ejemplo, si R es tricloroetilo , el grupo éster se remueve por tratamiento con zinc en ácido acético, como se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 88,852,1966. La conversión del ácido carboxílico 308 a la tert. butil amida 309 luego se efectuó por la reacción del ácido carboxílico, o un derivado activado del mismo, con tert . butilamina, como se describe anteriormente para la preparación de 62 (esquema de reacción 1) . La desprotección del grupo NR2 , como se describe anteriormente, luego resulta en la amina libre 88.
Esquema de reacción 40 Método 285 Esquema de reacción 41 291 Esquema de reacción 42 Método 294 295 Ejemplo 273 297 298 Esquema de reacción 43 Método 299 Ejemplo 306 Esquema de reacción 44 Preparación de los derivados de fenilalanina que incorporan porciones fosfonato. El esquema de reacción 45 ilustra la conversión de diversos derivados substituidos de fenilalanina 311 en los epóxidos 14a-l, la incorporación del cual en los compuestos 2 se describen en el esquema de reacción 14a. Un número de compuestos 311 o 312, por ejemplo aquellos en donde X es 2, 3, ó 4-OH, o X es 4-NH2 son comercialmente disponibles. Las preparaciones de diferentes compuestos 311 o 312 se describen en la literatura. Por ejemplo, la preparación de los compuestos 311 o 312 en donde X es 3-SH, 4-SH, 3-NH2, 3-CH2OH ó 4-CH2OH, se describen respectivamente en W00036136, J. Amer. Chem. Soc . , 1997,119,7173, Helv. Chim. Acta, 1978, 58, 1455, Acta Chem. Scand., 1977, B31,109 y Syn. Com. , 1998,28,4279. La resolución de los compuestos 311, si se requieren, puede efectuar por los métodos convencionales, por ejemplo como se describe en Recent De . Synth. Org . Chem., 1992,2,35.
Los diversos aminoácidos 312 substituidos se protegieron, por ejemplo por la conversión un derivado BOC 313, por tratamiento con BOC anhídrido, como se describe en J. Med. Chem. , 1998,41,1034. El producto 313 luego se convierte al éster de metilo 314, por ejemplo, por tratamiento con diazometano etéreo. El substituyente X en 314 luego se transforma, usando los métodos descritos abajo, los esquemas de reacción 46-48, en el grupo A. El producto 315 luego se convirtió, por medio de los intermediarios 316-319, en el epóxidos 14a-l. El éster de metilo 315 primero se hidrolizó, por ejemplo, por tratamiento con un equivalente molar de metanol acuoso hidróxido de litio, o por la hidrólisis enzimática, usando, por ejemplo, esterasa de hígado porcino, para producir el ácido carboxílico 316. La conversión del ácido carboxílico 316 en el epóxido 14a-l, por ejemplo usando la secuencia de reacciones cual se describe en J. Med. Chem., 1994,37,1758, se efectúa entonces. El ácido carboxílico se convierte primero en el cloruro ácido, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de oxalilo, o en un anhídrido mezclado, por ejemplo, por tratamiento con isobutil cloroformiato , y el derivado activado así obtenido reacciona con diazometano etéreo, para producir la diazocetona 317. la diazocetona se convierte en la clorocetona 318 por reacción con cloruro de hidrógeno anhidro, en un solvente adecuado tal como dietil éter. El último compuesto luego se reduce, por ejemplo por el uso de borohidruro de sodio, para producir una mezcla de clorohidrinas de la cual el 2S,3S diaestereómero deseado 319 se separa por cromatografía. Este material reacciona con hidróxido de potasio etanólico a temperatura ambiente para producir el epóxido 14a-l. Opcionalmente , la serie de reacciones arriba descritas se pueden ejecutar en el éster de metilo 314, para de esta manera producir el epóxido 14a-l en donde A es OH, SH, NH, Nalquilo o CHCH. Los métodos para la transformación de los compuestos 314, en donde X es un grupo precursor al substituyente enlace-P(O) (OR1^, se ilustran en los esquemas de reacción 46-48. El esquema de reacción 46 detalla la preparación del epóxido 322 que incorpora un grupo fosfonato enlazados al anillo fenilo por medio de un heteroátomo 0, S o N. En este procedimiento, el fenol, tiol, amina o carbinol 314 reacciona con un derivado de un dialquil hidroximetil fosfonato 320. La reacción se ejecuta en presencia de una base, la naturaleza del cual depende de la naturaleza del substituyente X. Por ejemplo, si X es OH, SH, NH2 o NHalquilo, una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como diazabiciclononeno, puede emplearse. Si X es CH20H, una base tal como hexametildisililazida de litio, o similar puede emplearse. La reacción de condensación proporciona el éster substituido con fosfonato 321, el cual al emplear la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 45, se transforma en el epóxido 322. Por ejemplo, el éster metilo del ácido 2-tert.-butoxicarbonilamino-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico, 323 (Fluka) reacciona con un dialquil trifluorometanosulfoniloxi fosfonato 138, preparado como se describe en Tet . Lett . , 1986,27,1477, en presencia de carbonato de cesio, en dimetilformamida a ca 60°, para producir el producto de éter 324. El último compuesto luego se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 45, en el epóxido 325. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes fenoles, tioles, aminas y carbinoles 314 en lugar de 323, y/o diferentes fosfonatos 320, los productos correspondientes 322 se obtienen. El esquema de reacción 47 ilustra la preparación de una porción fosfonato se coloca al andamiaje de fenilalanina por medio de un heteroátomo y una cadena de multi -carbono .
En este procedimiento, un derivado substituido de fenilalanina 314 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 146 para producir el producto 326. Las condiciones empleadas para esta reacción son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación de 148, (Esquema de reacción 25) . El producto 326 luego se transforma, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 45, en el epóxido 327. Por ejemplo, el aminoácido protegido 328, preparado como se describe anteriormente (Esquema de reacción 45) a partir de 3-mercaptofenilalanina, la preparación del cual se describe en WO 0036136, reacciona con un dialquil 2-bromoetil fosfonato 329, preparado como se describe en Synthesis, 1994, 9, 909, en presencia de carbonato de cesio, en dimetilformamida a ca 60°, para producir el producto de tioéter 330. El último compuesto luego se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 45, en el epóxido 331. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes fenoles, tioles, y aminas 314 en lugar de 328, y/o diferentes fosfonatos 146, los productos correspondientes 327 se obtienen. El esquema de reacción 48 detalla la preparación de derivados substituidos con vinilo de fenilalanina en donde la porción fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno que incorpora un heteroátomo.
En este procedimiento, una fenilalanina protegida substituida con hidroximetilo 332 se convierte en el compuesto substituido con halometilo 333. Por ejemplo, el carbinol 332 se trata con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, como se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 108, 1035, 1986 para producir el producto 333 en donde Z es Br. El compuesto bromo luego reacciona con un alquilfosfonato substituido con hetero terminalmente dialquilo 334. La reacción se ejecuta en presencia de una base, la naturaleza de lo cual depende de la naturaleza del substituyente X. Por ejemplo, si X es SH, N¾ o NHalquilo, una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como diazabiciclononeno, puede emplearse. Si X es OH, una base fuerte tal como hexametildisililazida de litio o similar puede emplearse . La reacción de condensación proporciona el éster substituido con fosfonato 335, lo cual, al emplear la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 45, se transforma en el epóxido 336. Por ejemplo, el derivado de fenilalanina substituido con 4 -hidroximetilo protegido 337, obtenido de la 4-hidroximetil fenilalanina, la preparación de la cual se describe en Syn. Comm. , 1998,28, 4279, se convierte en el derivado de bromo 338, como se describe anteriormente. El producto luego reacciona con un dialquil 2-aminoetil fosfonato 339, la preparación del cual se describe en J. Org . Chem., 2000,65, 676, en presencia de carbonato de cesio en dime ilformamida a temperatura ambiente, para producir el producto de amina 340. El último compuesto luego se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 45, en el epóxido 341. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes carbinoles 332 en lugar de 337, y/o diferentes fosfonatos 334, los productos correspondientes 336 se obtienen .
Esquema de reacción 45 311 312 313 X = OH, SH, NH2L NHalquilo, CH2OH 318 319 Esquema de reacción 46 Método )2 X Ejemplo 323 Esquema de reacción 47 Método X = OH, SH, NH2, NHalquiio *" 314 Y = O, S, NH, Nalquilo 326 327 Ejemplo BrtCH2)2P(0)(OR )2 328 330 331 Esquema de reacción Método 332 333 335 336 Ejemplo 337 338 340 341 Interconversiones de los fosfonatos R-enlace-P (O) (OR1) 2, R- enlace-P(O) (OR1) (OH) y R-enlace-P (0) (OH) 2. Los esquemas de reacción 1-48 describen las preparaciones de esteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P (0) (OR1) 2 , en donde los grupos R1, las estructuras de los cuales se definen en el Cuadro 1, pueden ser iguales o diferentes. Los grupos R1 enlazados a los esteres de fosfonato l-4a, o precursores de este, pueden cambiarse usando transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversiones de fosfonatos se ilustran en el Esquema de reacción 49. El grupo R en el Esquema de reacción 49 representa la subestructura a la cual el substituyente enlace-P(O) (0R1)2 se coloca, ya sea en los compuestos 1- 4a o en precursores de este. El grupo R1 puede cambiarse, usando los procedimientos descritos a continuación, ya sea en los compuestos precursores, o en los esteres l-4a. Los métodos empleados para una transformación dada de fosfonato, dependen de la naturaleza del substituyente R1. La preparación e hidrólisis de ésteres de fosfonato se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. . Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff. La conversión de un diéster de fosfonato 342 en el correspondiente monoéster de fosfonato 343 (Esquema de reacción 49, Reacción 1) se puede llevar a cabo por diversos métodos. Por ejemplo, el . éster 342 en donde R1 es un grupo aralquilo tal como bencilo, puede convertirse al compuesto de monoéster 343 por reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem, 1995, 60, 2946. La reacción se efectúa en un solvente inerte de hidrocarburo tal como tolueno o xileno, a alrededor de 110°. La conversión del diéster 342 en donde R1 es un grupo arilo tal como fenilo, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster 343 se puede efectuar por tratamiento del éster 342 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato 343 en donde uno de los grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, pueden convertirse a los monoésteres 343 en donde R1 es alquilo por hidrogenación, por ejemplo usando un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en donde ambos de los grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, pueden convertirse al monoéster 343 en donde R1 es alquenilo, por tratamiento con clorotris (trifenilfosfina) rodio (catalizador ilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclooctano, por ejemplo al usar el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 38 3224 1973 para el desdoblamiento de carboxilatos de alilo. La conversión de un diéster de fosfonato 342 o un monoéster de fosfonato 343 en el ácido fosfórico correspondiente 344 (Esquema de reacción 49, Reacciones 2 y 3) puede efectuarse por la reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo, como se describe en J. Chem. Soc. , Chem. Comm. , 739, 1979. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis (trimetilsilil ) trifluoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato 343 en donde R1 es aralquilo tal como bencilo, pueden convertirse al ácido fosfórico correspondiente 344 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato 343 en donde R1 es alquenilo tal como, por ejemplo, alilo, pueden convertirse al ácido fosfónico 344 por reacción con catalizador Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en acetonitrilo acuoso al 15%, o en etanol acuoso, por ejemplo usando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. La hidrogenólisis catalizada por paladio de ésteres de fosfonato 342 en donde R1 es bencilo se describe en J. Org. Chem., 24, 434, 1959. La hidrogenólisis catalizada por platino de ésteres de fosfonato 342 en donde R1 es fenilo se describe en J. Amer. Chem. Soc, 78, 2336, 1956. La conversión de un monoéster de fosfonato 343 en un diéster de fosfonato 342 (Esquema de reacción 49, Reacción 4) en donde el grupo R1 recientemente introducido es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo, se puede efectuar por diversas reacciones en donde el substrato 343 reacciona con un compuesto hidroxi R^OH, en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquellos empleados para la preparación de esteres de carboxilato, e incluyen una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción es preferiblemente efectuada en un solvente orgánico básico tal como piridina, o (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (PYBOP, Sigma) , en cuyo caso la reacción se efectúa en un solvente polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina, en presencia de una triaril fosfina tal como trifenilfosfina . Alternativamente, la conversión del monoéster de fosfonato 342 al diéster 342 se puede efectuar por el uso de la reacción de itsonobu, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 16) . El substrato reacciona con el compuesto hidroxi R1OH, en presencia de dietil azodicarboxilato y una triarilfosfina tal como trifenil fosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 343 se puede transformar en el diéster de fosfonato 342, en donde el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, por la reacción del monoéster con el haluro RxBr, en donde R1 es como alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Alterna ivamente, el monoéster de fosfonato se puede transformar en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato 343 se transforma en el análogo cloro RP(O) (0R1)C1 por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, y el producto así obtenido RP (O) (OR1) Cl luego reacciona con el compuesto hidroxi R1OH, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el diéster de fosfonato 342.
Un ácido fosfónico R-enlace-P (0) (OH) 2 se puede transformar en un monoéster de fosfonato RP (0) (OR1) (OH) (Esquema de reacción 49, Reacción 5) por medio de los métodos descritos arriba para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P (O) (OR1) 2 342, excepto que se emplea solamente una proporción molar del componente R^OH o R1Br. Un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (OH) 2 344 se puede transformar en un diéster de fosfonato R-enlace-P (O) (0R1)2 342 (Esquema de reacción 49, Reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R^OH, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfosfina . La reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 344 se puede transformar en ésteres fosfónicos 342 en donde R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento al emplear, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida en piridina a casi 70°. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 344 se pueden transformar en ésteres fosfónicos 342 en donde R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácidos fosfónico reacciona con el bromuro de alquenilo R1Br en un solvente orgánico polar tal como solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para producir el éster fosfónico 342.
Preparación de Carbamatos Los compuestos del éster de fosfonato 2-4a en donde el grupo R5CO se derivó de los derivados de ácido carbónico C38-C49, las estructuras de lo cual se muestran en la Cuadro 4C, son carbamatos. Los compuestos tienen la estructura general ROCONHR ' , en donde la subestructura ROCO representa el grupo RsCO, como se define en el Cuadro 4c, y el substituyente ' representa la subestructura a la cual el grupo amina se coloca. La preparación de carbamatos se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transformations , A. R.
Katritzky, ed. , Pergamon, 1995, Vol . 6, p. 416ff, y en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff. El esquema de reacción 50 ilustra varios métodos por los cuales la ligadura carbamato se puede sintetizar. Como se muestra en el esquema de reacción 50, en la reacción general que genera carbamatos, un carbinol 345 se convierte en el derivado activado 346 en donde Lv es un grupo de partida tal como halo, imidazolilo, benztriazolilo y similares, como se describe a continuación. El derivado activado 346 luego reacciona con una amina 347, para producir el producto de carbamato 348. Los ejemplos 1-7 en el Esquema de reacción 50 describen los métodos por los cuales la reacción general se puede efectuar. Ejemplos 8-10 ilustran los métodos alternativos para la preparación de carbamatos. El esquema de reacción 50, Ejemplo 1 ilustra la preparación de carbamatos al emplear un derivado de cloroformilo del carbinol 349. En este procedimiento, el carbinol 349 reacciona con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a alrededor de 0o, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 3,167, 1965, o con un reactivo equivalente tal como triclorometoxi cloroformiato, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 6,715, 1988, para producir el cloroformiato 350. El último compuesto luego reacciona con el componente de amina 347, en presencia de una base orgánica O inorgánica, para producir el carbamato 351. Por ejemplo, el compuesto de cloroformilo 350 reacciona con la amina 347 en un solvente miscible en agua tal como tetrahidrofurano, en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol . 3,167, 1965, para producir el carbamato 351. Alternativamente, la reacción se realiza en diclorometano en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina . El esquema de reacción 50, Ejemplo 2 detalla la reacción del compuesto de cloroformiato 350 con imidazol, 351, para producir el imidazoluro 352. El producto de imidazoluro luego reacciona con la amina 347 para producir el carbamato 351. La preparación del imidazoluro se efectúa en un solvente aprótico tal como diclorometano a 0o, y la preparación del carbamato se efectúa en un solvente similar a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina, como se describe en J. Med. Chem. , 1989,32, 357. El esquema de reacción 50 Ejemplo 3, detalla la reacción del cloroformiato 350 con un compuesto activado de hidroxilo R"OH, para producir el éster de carbonato mezclado 354. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como éter o diclorometano, en presencia de una base tal como diciclohexilamina o trietilamina . El componente de hidroxilo R"OH se selecciona del grupo de compuestos 363-368 que se muestra en el esquema de reacción 50, ? compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R"0H es hidroxibenztriazol 363, N-hidroxisuccinimida 364, o pentaclorofenol , 365, el carbonato mixto 354 se obtiene por la reacción del cloroformiato con el compuesto hidroxilo en un solvente etéreo en presencia de diciclohexilamina, como se describe en Can. J. Chem. , 1982,60, 976. Una reacción similar en donde el componente R"OH es pentafluorofenol 366 o 2 -hidroxipiridina 367 se puede efectuar en un solvente etéreo en presencia de trietilamina, como se describe en Syn. , 1986, 303, y Chem. Ber. 118,468, 1985. El esquema de reacción 50 Ejemplo 4 ilustra la preparación de carbamatos en donde un alquiloxicarbonilimidazol 352 se emplea. En este procedimiento, un carbinol 349 reacciona con una cantidad equimolar de carbonil diimidazol 355 para preparar el intermediario 352. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano. El aciloxiimidazol 352 luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 351. La reacción se efectúa en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, como se describe en Tet . Lett., 42, 2001, 5227, para producir el carbamato 351. El esquema de reacción 50, Ejemplo 5 ilustra la preparación de carbamatos por medio del intermediario alcoxicarbonilbenztriazol 357. En este procedimiento, un carbinol ROH reacciona a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de carbonil benztriazol 356, para producir el producto de alcoxicarbonilo 357. La reacción se efectúa en un solvente orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina, como se describe en Syn., 1977,704. Este producto luego reacciona con la amina 'NH2 para producir el carbamato 351. La reacción se lleva a cabo en tolueno o etanol, desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80° como se describe en Syn., 1977,704. El esquema de reacción 50, Ejemplo 6 ilustra la preparación de carbamatos en donde un carbonato (R"0)2C0, 358, reacciona con un carbinol 349 para producir el intermediario alquiloxicarbonilo 359. El último reactivo luego reacciona con la amina R'NH2 para producir el carbamato 351. El procedimiento en el cual el reactivo 359 se derivó de hidroxibenztriazol 363 se describe en Synthesis, 1993,908; el procedimiento en el cual el reactivo 359 se derivó de N-hidroxisuccinimida 364 se describe en Tet . Lett . , 1992, 2781; el procedimiento en el cual el reactivo 359 se derivó de 2-hidroxipiridina 367 se describe en Tet. Lett., 1991, 4251; el procedimiento en el cual el reactivo 359 se derivó de 4-nitrofenol 368 se describe en Syn. 1993,103. La reacción entre cantidades equimolares del carbinol ROH y el carbonato 358 se efectúa en un solvente orgánico inerte a temperatura ambiente. El esquema de reacción 50, Ejemplo 7 ilustra la preparación de carbamatos a partir de alcoxicarbonil azidas 360. En este procedimiento, un alquil cloroformiato 350 reacciona con una azida, por ejemplo azida de sodio, para producir la alcoxicarbonil azida 360. El último compuesto luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'N¾ para producir el carbamato 351. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido, por ejemplo como se describe en Syn. , 1982,404. El esquema de reacción 50, Ejemplo 8 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y el derivado de cloroformilo de una amina. En este procedimiento, lo cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. agner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el carbamato 351. El esquema de reacción 50, Ejemplo 9 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y un isocianato 362. En este procedimiento, lo cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645, los reactivos Se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como éter o diclorometano y similares, para producir el carbamato 351. El esquema de reacción 50, Ejemplo 10 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y una amina R'NH2. En este procedimiento, lo cual se describe en Chem. Lett . 1972,373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, y selenio. El monóxido de carbono pasa a través de la solución y la reacción avanza para producir el carbamato 351.
Esquema de reacción 49 1 p R- enlace— l^-OH R- enlace— FÍ-OR1 OH 344 342 Esquema de reacción 50 Reacción General R'NHg ^ ROH ROCOLv ROCONHR 345 346 347 348 E em los NHR' ' (R"02)C=0 R'NH2 <6) ROH- ROCOR" ROCONHR' 349 358 359 347 351 R'NH2 (7) ROH- ROCOCI — ROCONg ROCONHR' 349 350 360 347 351 FWHCOCI (8) ROCONHR' 361 349 351 R'NCO ROH- ROCONHR' 362 349 351 R"NH2 (10) ROH- ROCONHR' 349 351 363 364 367 Aplicabilidad General de los Métodos para la Introducción de Substituyentes Fosfonato. Los métodos antes descritos para la preparación de tioles substituidos con fosfonato, Esquemas de reacción 20 al 30, pueden con modificaciones apropiadas de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica, aplicarse a la preparación de ácidos benzoicos substituidos con fosfonato, tert-butilaminas, decahidroisoquinolinas y fenilalaninas . Similarmente, los métodos preparativos descritos arriba para ácidos benzoicos, tert-butilaminas, decahidroisoquinolinas y fenilalaninas substituidos con fosfonato, Esquemas de reacción 31 al 48, pueden con modificaciones apropiadas de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica, aplicarse a la preparación de tiofenoles substituidos con fosfonato.
Preparación de compuestos l-4a con porciones fosfonato colocadas a cualquier componente subestructural . Las transformaciones químicas descritas en los Esquemas de reacción 1-50 ilustran la preparación de compuestos 1-4 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca al grupo ácido hidroximetil benzoico (Esquemas de reacción 1-3) , la porción feniltio (Esquemas de reacción 4-6) , la porción amina (Esquemas de reacción 7-9) , la porción decahidroisoquinolina (Esquemas de reacción 10-12) y la porción fenilo (Esquemas de reacción 10-14b) . Los cuadros 2-4 ilustran diversas subestructuras químicas que se pueden substituir por las porciones que contienen fosfonato. Por ejemplo, en el Cuadro 2, las subestructuras 6,7 y 8-20e pueden substituirse por la porción decahidroisoquinolina, y en Cuadro 3, las subestructuras 21-26 pueden substituirse por el grupo CH2XR4 en compuestos 1-4. Los Cuadros 4a-c ilustran las estructuras de los compuestos R5C0OH las cuales pueden incorporarse en los esteres de fosfonato 2-4. Por utilización de los métodos descritos en la presente para la preparación de, e incorporación de porciones que contienen fosfonato, y por la aplicación del conocimiento de alguien experto en la técnica, las porciones de éster fosfonato descritas en la presente pueden incorporarse en la aminas 6,7, y 8-20, dentro de los grupos R4 21-26, y en los ácidos carboxílicos, o equivalentes funcionales del mismo, con las estructuras C1-C49. Posteriormente, las porciones que contienen el fosfonato-éster así obtenidas pueden, al usar los procedimientos descritos arriba en los Esquemas de reacción l-14b, incorporarse en los compuestos representados por la fórmula 4a (Cuadro 1) en donde uno de los grupos R2NHCR3, R4, R5 o Bufc contiene un grupo fosfonato de la fórmula general enlace-P (O) (OR1) 2.
Inhibidores de Proteasa de Fosfonato del tipo de Lopinavir (LLPPI) Preparación de los esteres Intermediarios de Fosfonato. Las estructuras de los esteres intermediarios de fosfonato 1 a 5 y las estructuras para los grupos de componente R1 de esta invención se muestran en la Cuadro 1. Las estructuras de los componentes R2COOH y R3OOH C1-C49 se muestran en los cuadros 2a, 2b y 2c. Los estereoisómeros específicos de algunas de las estructuras se muestran en los Cuadros 1, y 2; sin embargo, todos los estereoisómeros se utilizan en las síntesis de los compuestos 1 al 5. Las modificaciónes químicas posteriores para los compuestos 1 al 5, como se describe en la presente, permiten la síntesis de los compuestos finales de esta invención. Los compuestos intermediarios 1 al 5 incorporan una porción fosfonato conectada al núcleo por medio de un grupo de enlace variable, designado como "enlace" en las estructuras adjuntas. Los cuadros 4 y 5 ilustran ejemplos de los grupos de enlace presentes en las estructuras 1-5, y en los cuales "etc." se refiere al andamiaje, por ejemplo, lopinavir . Los esquemas de reacción 1-33 ilustran las síntesis de los compuestos de fosfonato intermediarios de esta invención, 1-3, y de los compuestos intermediarios necesarios para su síntesis. La preparación de los esteres de fosfonato 4 y 5, en donde la porción fosfonato se incorpora en diferentes miembros de los grupos R2COOH y R3COOH, también se describe abaj o .
Cuadro 1 Esteres intermediarios de fosfonato que contiene fosfonato R38** R3 que contiene fosfonato R1 = H, alquilo, haloalquilo, alqueniio.aralquilo, arilo Cuadro 2a Estructuras de los componentes R2COOH y R3COOH C22 C23 C24 R4 = alquilo , CHgSOaCHa^iCHaJgSOaCHa^HaCONHa, CH2SCH3, imidaz-4- ilmetilo , CH2NHAc, CH2NHCOCF3 1 Cuadro 2b Estructuras de los componentes RCOOH y R3COOH R « alquilo, CHaSOaCHs CHaisSOzCHiCHzCXJ Ha, CHzSCH* lmidaz-4- ilmetilo, CHgNHAc, CH2NHCOCF3 Cuadro 2c Estructuras de los componentes R2COOH y R3COOH C38 C39 C40 C 1 Cuadro 4 Ejemplos de los grupos de enlace entre el andamiaje y la porción fosfonato. enlace enlace directo carbono sencillo carbono múltiple heteroátomos Cuadro 5 Ejemplos de los grupos de enlace entre el andamiaje y la porción fosfonato enlace arilo, heteroarilo cicloalquilo ciclizado Protección de substituyentes reactivos Dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, puede ser necesario proteger ciertos substituyentes reactivos de reacciones indeseables por la protección antes de describir la secuencia, y desproteger los substituyentes posteriormente, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. La protección y desprotección de grupos funcionales se describen, por ejemplo, en Protective Grou s in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Wiley, Segunda edición 1990. Los substituyentes reactivos que pueden protegerse se muestran en los Esquemas de Reacción acompañantes como, por e emplo, [OH] , [SH] .
Preparación de los intermediarios de fosfonato 1. Dos métodos para la preparación de los compuestos intermediarios de fosfonato 1 se muestran en los Esquemas de reacción 1 y 2. La selección de la vía a emplearse para un compuesto dado se hace después de la consideración de los substituyentes los cuales están presentes, y su estabilidad bajo las condiciones de reacción requeridas. Como se muestra en el esquema de reacción l,5-amino-2- dibencilamino-1, 6-difenil-hexan-3-ol , 1.1, la preparación del cual se describe en Org. Process Res. Dev. , 1994, 3, 94, reacciona con un ácido carboxílico R2COOH, o un derivado activado 1.2 del mismo, para producir la amida 1.3. La preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos y derivados se describe, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274, y Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972ff. El ácido carboxílico reacciona con la amina en presencia de un agente activador, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimída, opcionalmente en presencia de hidroxibenztriazol , en un solvente no prótico tal como, por ejemplo, piridina, DMF o diclorometano, para producir la amida . Alternativamente, el ácido carboxílico puede convertirse primero en un derivado activado tal como el cloruro ácido, anhídrido, anhídrido mixto, imidazoluro y similares, y luego reaccionar con la amina, en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para producir la amida. La conversión de un ácido carboxílico en el correspondiente cloruro ácido se puede efectuar por tratamiento del ácido carboxílico con un reactivo tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano . Preferiblemente, el ácido carboxílico se convierte en el cloruro ácido 1.2, X = Cl , y el último compuesto reacciona con una cantidad equimolar de la amina 1.1, en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperatura ambiente. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, para de esta manera producir el producto de amida 1.3. El producto de ?,?-dibencilamino amida 1.3 luego se transforma en el compuesto de la amina libre 1.4 por medio de un procedimiento de desbencilación . La desprotección de N-bencilo aminas se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M uts, iley, Segunda edición 1990, p. 365. La transformación se puede efectuar bajo condiciones reductoras, por ejemplo por el uso de hidrógeno o un agente de transferencia de hidrógeno, en presencia de un catalizador de paladio, o por tratamiento de la N-bencilo amina con sodio en amoniaco líquido, O bajo condiciones oxidantes, por ejemplo, por tratamiento con ácido 3- cloroperoxibenzoico y cloruro ferroso. Preferiblemente, el compuesto de N, N-dibencilo 1.3 se convierte en la amina 1.4 por medio de hidrogenólisis catalítica de transferencia de hidrógeno, por ejemplo, por tratamiento con formiato de amonio metanólico y catalizador de paladio sobre carbono al 5%, a ca. 75° por ca . 6 horas, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,914,332. La amina asi obtenida 1.4 luego se transforma en la amida 1.5 por reacción con el ácido carboxílico 1.6, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0R1)2 un precursor del mismo, tal como [OH] , [SH] , [NH] , [CHO] , Br, como se describe a continuación. Preparaciones de los ácidos carboxílicos 1.6 se describen a continuación, Esquemas de reacción 9-14. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.3. Preferiblemente, el ácido carboxílico 1.6 se convierte en el cloruro ácido, y el cloruro ácido reacciona con la amina 1.4 en una mezcla solvente compuesta de un solvente orgánico tal como acetato de etilo, y agua, en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, por ejemplo como se describe en Org. Procese Res. Dev. , 2000, 4, 264, para producir el producto de amida 1.5. Alternativamente, la amida 1.5 puede obtenerse por el procedimiento que se muestra en el esquema de reacción 2. En este método, 2-tert-butoxicarbonilamino-5-metil-l , 6-difenil- hexan-3-ol, 2.1, la preparación del cual se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253, reacciona con el ácido carboxílico 1.6, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amidas 1.3 y 1.5. Preferiblemente, cantidades equimolares de la amina 2.1 y el ácido carboxílico 1.6 reaccionan en dimetilformamida en presencia de una carbodiimida, tal como, por ejemplo, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida, como se describe, por ejemplo, en La Patente E.U.A. No. 5,914,332, para producir la amida 2.2. El grupo protector tert-butoxicarbonil (BOC) luego se elimina del producto 2.2 para producir la amina libre 2.3. La eliminación de grupos protectores BOC se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, iley, Segunda edición 1990, p. 328. La desprotección se puede efectuar por tratamiento del compuesto BOC con ácidos anhidros, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético, o por reacción con yoduro de trimetilsililo o cloruro de aluminio. Preferiblemente, el grupo BOC se remueve por tratamiento del substrato 2.2 con ácido trifluoroacetico en diclorometano a temperatura ambiente, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,9142,32, para producir el producto de amina libre 2.3. El producto de amina 2.3 luego reacciona con el ácido R2COOH 2.4, o un derivado activado del mismo, para producir la amida 2.5. Esta reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de las amidas 1.3 y 1.5. Preferiblemente, cantidades eguimolares de la amina 2.3 y el ácido carboxílico 2.4 reaccionan en dimetilformamida en presencia de una carbodiimida, tal como, por ejemplo, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida, como se describe, por ejemplo, en La Patente E.U.A. No. 5,914,332, para producir la amida 1.5. Las reacciones ilustradas en los Esquemas de reacción 1 y 2 ilustran la preparación de los compuestos 1.5 en donde A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como, por ejemplo, OH, SH, NH opcionalmente protegidos, como se describe a continuación. El esquema de reacción 3 detalla la conversión de los compuestos 1.5 en donde A es OH, SH, NH, como se describe a continuación, en los compuestos 1 en donde A es el grupo de enlace-P (0) (OR1^.1 En este procedimiento, los compuestos 1.5 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 9-33, en los compuestos 1.
Preparación de los intermediarios de fosfonato 2 Dos métodos para la preparación de compuestos intermediarios de fosfonato 2 se muestran en los Esquemas de reacción 4 y 5. La selección de la vía a emplearse para un compuesto dado se hace después de la consideración de los substituyentes que están presentes, y su estabilidad bajo las condiciones de reacción requeridas. Como se detalla en el Esquema de reacción 4, el derivado tribencilado de fenilalanina 4.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, como se describe a continuación, reacciona con el anión 4.2 derivado a partir de acetonxtrilo, para producir el cetonitrilo 4.3. Las preparaciones de los derivados tribencilados de fenilalanina 4.1 se describen a continuación, Esquemas de reacción 15-17. El anión de acetonitrilo se prepara por el tratamiento de acetonitrilo con una base fuerte, tal como, por ejemplo, hexametildisililazida de litio o hidruro de sodio, en un solvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano o dimetoxietano, como se describe, por ejemplo, en la Patente E.U.A. No. 5,491,253. La solución del anión de acetonitrilo 4.2, en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano y similares, luego se agrega a una solución del éster 4.1 a baja temperatura, para producir el producto acoplado 4.3. Preferiblemente, una solución de casi dos equivalentes molares de acetonitrilo, preparado por la adición de casi dos equivalentes molares de amida de sodio a una solución de acetonitrilo en tetrahidrofurano a - 40°, se agrega a una solución de un equivalente molar del éster 4.1 en tetrahidrofurano a -40°, como se describe en J. Org. Chem. , 1994,59, 4040, para producir el cetonitrilo 4.3. El compuesto de cetonitrilo antes descrito 4.3 luego reacciona con un reactivo organometálico de bencilo, tal como un reactivo bencilo de Grignard o bencillitio, para producir la cetoenamina 4. 5. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico inerte tal como dietil éter, tetrahidrofurano o similar, a desde -80° hasta temperatura ambiente, para producir el producto bencilado 4.5. Preferiblemente, el cetonitrilo 4.3 reacciona con tres equivalentes molares de cloruro de bencilmagnesio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, para producir, después de apagar por tratamiento con un ácido orgánico carboxílico tal como ácido cítrico, como se describe en J. Org. Chem., 1994,59, 4040, la cetoenamina 4.5. La cetoenamina 4.5 luego se reduce, en dos etapas, por medio de la cetoamina 4.6, para producir el amino alcohol 4.7. La transformación del compuesto 4. 5 al aminoalcohol 4.7 se puede efectuar en una etapa, o en dos etapas, con o sin aislar del intermediario cetoamina 4. 6, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253. Por ejemplo, la cetoenamina 4.5 se reduce con un agente reductor que contiene boro tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares, en presencia de un ácido tal como ácido metansulfónico, como se describe en J. Org. Chem. , 1994, 59, 4040, para producir la cetoamina 4.6. La reacción se efectúa en un solvente etéreo tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o metil tert-butil éter. El producto 4.6 luego se reduce con borohidruro de sodio-ácido trifluoroacético, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253, para producir el aminoalcohol 4.7. Alternativamente, la cetoenamina 4.5 puede reducirse al aminoalcohol 4.7 sin aislar del intermediario cetoamina 4.6. En este procedimiento, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253, la cetoenamina 4.5 reacciona con borohidruro de sodio-ácido metansulfónico, en un solvente etéreo tal como dimetoxietano y similares. La mezcla de reacción se trata entonces con un agente de apagado tal como trietanolamina, y el procedimiento continúa por la adición de borohidruro de sodio y un solvente tal como dimetilformamida o dimetilacetamida o similar, para producir el aminoalcohol 4.7. El aminoalcohol 4.7 se convierte en la amida 4.8 por reacción con el ácido R2COOH 2.4 o un derivado activado del mismo, para producir la amida 4.8. Esta reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amidas 1.3 y 1.5. El producto dibencilado de amida 4.8 luego se desprotege para producir la amina libre 4.9. Las condiciones para la reacción de desbencilación son iguales a aquellas descritas para la desprotección de la dibencilo amina 1.3 para producir la amina 1.4, (Esquema de reacción 1) . La amina 4.9 luego reacciona con el ácido carboxílico R3COOH (4.10) como se define en los cuadros 2a-2c, o un derivado activado del mismo, para producir la amida 4.11. Esta reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de las amidas 1.3 y 1.5. Alternativamente, la amida 4.11 puede prepararse por medio de la secuencia de reacciones ilustradas en el Esquema de reacción 5. En esta secuencia, el derivado de aminoácido tribencilado 4.1 se convierte, por medio de la secuencia de reacción que se muestra en el esquema de reacción 4, en la amina dibencilada 4.7. Este compuesto luego se convierte a un derivado protegido, por ejemplo el derivado de tert- butoxicarbonil (BOC) 5.1. Los métodos para la conversión de aminas hacia el derivado BOC se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 327. Por ejemplo, la amina puede reaccionar con di-tert-butoxicarbonilanhídrido (BOC anhídrido) y una base, o con 2- (tert-butoxicarboniloxiimino) - 2-fenilacetonitrilo (BOC-ON) , y similares. Preferiblemente, la amina 4.7 reacciona con ca . 1.5 equivalentes molares de BOC anhídrido y carbonato de potasio en exceso, en metil tert-butil éter, a temperatura ambiente, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 59143332, para producir el producto BOC-protegido 5.1. Los grupos protectores N-bencilo luego se eliminan del producto de amida 5.1 para producir la amina libre 5.2. Las condiciones para esta transformación son similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amina 1.4, (Esquema de reacción 1) . Preferiblemente, el compuesto N, -dibencilo 5.1 se convierte en la amina 5.2 por medio de hidrogenólisis catalítica por transferencia de hidrógeno, por ejemplo, por tratamiento con formiato de amonio metanólico y catalizador de paladio sobre carbono al 5%, a casi 75° por ca. 6 horas, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5914332 El compuesto de amina 5.2 luego reacciona con el ácido carboxílico R3COOH, o un derivado activado del mismo, para producir la amida 5.3. Esta reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de las amidas 1.3 y 1.5, (Esquema de reacción 1) .
La amida protegida en BOC 5.3 luego se convierte a la amina 5.4 por la remoción del grupo protector BOC. Las condiciones para esta transformación son similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amina 2.3 (Esquema de reacción 2) . La desprotección se puede efectuar por tratamiento del compuesto BOC con ácidos anhidros, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético, o por reacción con yoduro de trimetilsililo o cloruro de aluminio.
Preferiblemente, el grupo BOC se remueve por tratamiento del substrato 5.3 con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5914232, para producir el producto de la amina libre 5.4. La amina libre así obtenida luego reacciona con el ácido carboxílico R2COOH 2.4, o un derivado activado del mismo, para producir la amida 4.11. Esta reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de las amidas 1.3 y 1.5. Las reacciones que se muestran en Esquemas de reacción 4 y 5 ilustran la preparación de los compuestos 4.11 en donde A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como, por ejemplo, OH, SH, NH opcionalmente protegido, como se describe a continuación. El esquema de reacción 6 detalla la conversión de los compuestos 4.11 en donde A es OH, SH, NH, como se describe a continuación, en los compuestos 2. En este procedimiento, los compuestos 4.11 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 9-33, en los compuestos 2.
Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 A = I0H],[SHMNH2jetC Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 4.11 2 Preparación de los intermediarios de fosfonato 3 Los compuestos intermediarios de éster de fosfonato 3 se puede preparar por dos métodos alternativos, ilustrados en los Esquemas de reacción 7 y 8. La selección de la vía a emplearse para un compuesto dado se hace después de la consideración de los substituyentes que están presentes, y su estabilidad bajo las condiciones de reacción requeridas. Como se muestra en el esquema de reacción 7,4-dibencilamino-3 -???-5-fenil-pentanonitrilo 7.1, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 1994, 59, 4040, reacciona con un reactivo de haluro de bencilmagnesio substituido 7.2, en donde el grupo B es un substituyente, protegido si es adecuado, el cual puede convertirse, después de la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 7, en el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 · Ejemplos del substituyente B son Br, [OH] , [SH] , [N¾] [CHO] y similares; procedimientos para la transformación de estos grupos en la porción fosfonato se muestran abajo en los Esquemas de reacción 9-33. Las condiciones para la reacción entre el haluro de bencilmagnesio 7.2 y el cetonitrilo 7.1 son similares a aquellas antes descritas para la preparación de la cetoenamina 4.5 (Esquema de reacción 4). Preferiblemente, el cetonitrilo 7.1 reacciona con tres equivalentes molares del cloruro de bencilmagnesio substituido 7.2 en tetrahidrofurano a casi 0o, para producir, después de apagar por tratamiento con un ácido orgánico carboxílico tal como ácido cítrico, como se describe en J. Org. Chem. , 1994,59, 4040, la cetoenamina 7.3. La cetoenamina así obtenida 7.3 luego se transforma, vía los compuestos intermediarios 7.4, 7.5, 7.6 y 7.7 en el carbinol diacilado 7.8. Las condiciones para cada etapa en la conversión de la cetoenamina 7.3 al carbinol diacilado 7.8 son las mismas como aquellas antes descritas (Esquema de reacción 4) para la transformación de la cetoenamina 4.5 hacia el carbinol diacilado 4.11. El carbinol diacilado 7.8 luego se convierte al éster de fosfonato 3, usando los procedimientos ilustrados abajo en los Esquemas de reacción 9-33. Alternativamente, los ásteres de fosfonato 3 pueden obtenerse por medio de las reacciones ilustradas en el Esquema de reacción 8. En este procedimiento, la amina 7.4, la preparación de la cual se describe arriba, (Esquema de reacción 7) se convierte en el derivado BOC 8.1. Las condiciones para la introducción del el grupo BOC son similares a aquellas antes descritas para la conversión de la amina 4.7 hacia el producto protegido por BOC 5.1, (Esquema de reacción 5) . Preferiblemente, la amina 7.4 reacciona con casi 1.5 equivalentes molares de BOC anhídrido y carbonato de potasio en exceso, en metil tert-butil éter, a temperatura ambiente, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5914332, para producir el producto protegido por BOC 8.1. La amina protegida por BOC 8.1 luego se convierte, por medio de los intermediarios 8.2, 8.3 y 8.4 al carbinol diacilado 7.8. Las condiciones de reacción para esta secuencia de reacciones son similares a aquellas antes descritas para la transformación de la amina protegida por BOC 5.1 hacia el carbinol diacilado 4.11 (Esquema de reacción 5) . El carbinol diacilado 7.8 luego se convierte al éster de fosfonato 3, usando los procedimientos ilustrados abajo en los Esquemas de reacción 18-20.
Preparación de ácidos dimetilfenoxiacéticos que incorporan porciones fosfonato El esquema de reacción 9 ilustra dos métodos alternativos por medio de lo cual los ácidos 2,6- dimetilfenoxiacéticos que portan porciones fosfonato pueden prepararse. El grupo fosfonato se puede introducir en la porción 2 , 6-dimetilfenol , seguido por colocación del grupo ácido acético, o el grupo fosfonato se puede introducir dentro de un intermediario preformado de ácido 2,6- dimetilfenoxiacético . En la primera secuencia, un 2,6-dimetilfenol substituido 9.1, en donde el substituyente B es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (OR1^, y en donde el hidroxilo fenólico puede o no estar protegido, dependiendo de las reacciones a efectuarse, se convierte en un compuesto que contiene fosfonato 9.2. Los métodos para la conversión del substituyente B en el grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 se describen a continuación en los Esquemas de reacción 9-33. El grupo hidroxilo fenólico protegido presente en el producto que contiene fosfonato 9.2 luego se desprotege, usando los métodos abajo descritos, para producir el fenol 9.3. El producto fenólico 9.3 luego se transforma en el ácido fenoxiacético correspondiente 9.4, en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el fenol 9.3 reacciona con un éster de ácido bromoacético 9.5, en donde R es un grupo alquilo o un grupo protector. Los métodos para la protección de ácidos carboxílicos se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 224FF. La alquilación de fenoles para producir éteres fenólicos se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 446ff. Típicamente, el fenol y el agente de alquilación reaccionan juntos en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, diazabiciclononeno, (DBN) o carbonato de potasio, en un solvente orgánico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida o acetonitrilo . Preferiblemente, cantidades equimolares del fenol 9.3 y etil bromoacetato reaccionan juntos en presencia de carbonato de cesio, en dioxano a temperatura de reflujo, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5914332, para producir el éster 9.6. El éster así obtenido 9.6 se hidroliza entonces para producir el ácido carboxílico 9.4. Los métodos usados para esta reacción dependen de la naturaleza del grupo R. Si R es un grupo alquilo tal como metilo, la hidrólisis se puede efectuar por tratamiento del éster con una base acuosa o base alcohólica acuosa, o por el uso de una enzima de esterasa tal como esterasa de hígado porcino. Si R es un grupo protector, los métodos para la hidrólisis se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Segunda edición 1990, p. 224ff. Preferiblemente, el producto de éster 9.6 el cual R es etil se hidroliza al ácido carboxílico 9.4 por reacción con hidróxido de litio en metanol acuoso a temperatura ambiente, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5914332. Alternativamente, un 2 , 6-dimetilfenol apropiadamente substituido 9.7, en donde el substituyente B es un precursor para el grupo de enlace-P (0) (0R1) 2 , se transforma en el correspondiente éster fenoxiacético 9.8. Las condiciones empleadas para la reacción de alquilación son similares a aquellas antes descritas para la conversión del fenol 9.3 en el éster 9.6. El éster fenólico 9.8 luego se convierte, por transformación del grupo B en el grupo de enlace- P (0) (0R1) 2 seguido la hidrólisis de ésteres, en el ácido carboxílico 9.4. El grupo B el cual está presente en el éster 9.4 se puede transformar en el grupo de enlace-P (O) (0R1)2 ya sea antes o después de la hidrólisis de la porción éster en el grupo ácido carboxílico, dependiendo de la naturaleza de las transformaciones químicas requeridas. Los esquemas de reacción 9-14 ilustran la preparación de ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos que incorporan grupos de fosfonato éster. Los procedimientos mostrados también se pueden aplicar a la preparación de ácidos de ésteres fenoxiacéticos 9.8, con modificaciones, si son adecuadas, hechas de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica.
El esquema de reacción 10 ilustra la preparación de ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos que incorporan un éster de fosfonato lo cual se coloca al grupo fenólico por medio de una cadena de carbono que incorpora un átomo de nitrógeno . Los compuestos 10.4 se obtienen por medio de una reacción de alquilación reductiva entre un 2 , 6-dimetilfenol aldehido 10.1 y un éster de fosfonato aminoalquilo 10.2. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p. 421. En este procedimiento, el componente de amina 10.2 y el componente de aldehido 10.1 reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, para producir el producto de amina 10.3. El producto de aminación 10.3 luego se convierte al compuesto del ácido fenoxiacético 10.4, usando los proceimientos de alquilación e hidrólisis de ésteres descritos arriba, (Esquema de reacción 9) . Por ejemplo, cantidades equimolares de 4-hidroxi-3 , 5-dimetilbenzaldehído 10.5 (Aldrich) y un dialquil aminoetil fosfonato 10.6, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000, 65, 676, reaccionan juntos en presencia de cianoborohidruro de sodio y ácido acético, como se describe, por ejemplo, en J. Amer. Chem. Soc . , 91, 3996, 1969, para producir el producto de amina 10.3. El producto luego se convierte al ácido acético 10.8, como se describe anteriormente. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del aldehido 10.5, diferentes aldehidos 10.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 10.2, los productos correspondientes 10.4 se obtienen. En este y los ejemplos posteriores, la naturaleza del grupo ster de fosfonato puede variar, ya sea antes o después de la incorporación en el andamiaje, por medio de transformaciones químicas. Las transformaciones, y los métodos por los cuales se realizan, se describen a continuación (Esquema de reacción 21) . El esquema de reacción 11 detalla la preparación de 2,6-dimetilfenoles que incorporan un grupo fosfonato enlazado al anillo fenilo por medio de una cadena de alquileno saturada o insaturada. En este procedimiento, un 2 , 6-dimetilfenol substituido en bromo opcionalmente protegido 11.1 se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con un dialquil alquenil fosfonato 11.2. El acoplamiento de bromuros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, by F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (0) o paladio (2) . Después de la reacción de acoplamiento, el producto 11.3 se convierte, usando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 9) en el ácido fenoxiacetico correspondiente 11.4. Alternativamente, el producto olefínico 11.3 se reduce para producir el derivado saturado de 2 , 6-dimetilfenol 11.5. Los métodos para la reducción de los dobles enlaces carbono- carbono se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6. Los métodos incluyen la reducción catalítica, o la reducción química al emplear, por ejemplo, diborano o diimida. Después de la reacción de reducción, el producto 11.5 se convierte, como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 9) en el ácido fenoxiacético correspondiente 11.6. Por ejemplo, 3 -bromo-2 , 6-dimetilfenol 11.7, preparado como se describe en Can. J. Chem. , 1983, 61, 1045, se convierte en el éter de tert-butildimetilsililo 11.8, por reacción con cloro-tert-butildimetilsilano, y una base tal como imidazol, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Wiley, Segunda edición 1990 p. 77. El producto 11.8 reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil alilo fosfonato 11.9, por ejemplo dietil alilfosfonato (Aldrich) en presencia de casi 3 % mol de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), en dimetilformamida a casi 60°, para producir el producto acoplado 11.10. El grupo sililo se remueve, por ejemplo por el tratamiento del éter 11.10 con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofUrano, como se describe en J. Am. Chem. , Soc, 94, 6190, 1972, para producir el fenol 11.11. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 9) en el cido fenoxiacético correspondiente 11.12. Alternativamente, el compuesto insaturado 11.11 se reduce, por ejemplo por hidrogenación catalítica al emplear paladio sobre carbono al 5% como catalizador, en un solvente alcohólico tal como metanol, como se describe, por ejemplo, en Hydrogenation ethods, por R. N. Rylander, Academic Press, 1985, Ch. 2, para producir el análogo saturado 11.13. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 9) en el ácido fenoxiacético correspondiente 11.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromo-2 , 6-dimetilfenol 11.7, diferentes bromofenoles 11.1, y/o diferentes dialquil alquenil fosfonatos 11.2, los productos correspondientes 11.4 y 11.6 se obtienen. El esquema de reacción 12 ilustra la preparación de ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos que contienen fosfonato 12.1 en donde el grupo fosfonato se coloca a la porción 2,6-dimetilfenoxi por medio de un anillo carbocíclico . En este procedimiento, un 2 , 6-dimetilfenol substituido con bromo 12.2 se convierte, usando los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 9, en el correspondiente éster 2,6-dimetilfenoxiacético 12.3. El último compuesto luego reacciona, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con una cicloalquenona 12.4, en donde n es 1 ó 2. La reacción de acoplamiento se efectúa bajo las mismas condiciones como aquellas antes descritas para la preparación de 11.3. (Esquema de reacción 11). El producto 12.5 luego se reduce catalíticamente, como se describe anteriormente para la reducción de 11.3, (Esquema de reacción 11), para producir la cicloalcanona substituida 12.6. La cetona se somete entonces a un procedimiento de aminación reductora, por reacción con un dialquil 2 -aminoetilfosfonato 12.7 y triacetoxiborohidruro de sodio, como se describe en J. Org. Chem. , 61, 3849, 1996, para producir la amina fosfonato 12.8. La reacción de aminación reductora se efectúa bajo las mismas condiciones como aquellas antes descritas para la preparación de la amina 10.3 (Esquema de reacción 10) . El éster resultante 12.8 se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido fenoxiacético 12.1. Por ejemplo, 4-bromo-2 , 6-dimetilfenol 12.9 (Aldrich) se convierte, como se describe anteriormente, en el fenoxi éster 12.10. El último compuesto luego se acopla, en solución de dimetilformamida a casi 60°, con ciclohexenona 12.11, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y trietilamina, para producir la ciclohexenona 12.12. La enona luego se reduce a la cetona saturada 12.13, por medio de hidrogenación catalítica al emplear paladio sobre carbono al 5% como catalizador. La cetona saturada luego reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil aminoetilfosfonato 12.14, preparado como se describe en J. Org. Chem. , 2000, 65, 676, en presencia de cianoborohidruro de sodio, para producir la amina 12.15. La hidrólisis, al emplear hidróxido de litio en metanol acuoso a temperatura ambiente, luego produce el ácido acético 12.16. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4-bromo-2, 6-dimetilfenol 12.9, diferentes 2,6-dimetilfenoles bromo-substituidos 12.2, y/o diferentes cicloalquenonas 12.4, y/o diferentes dialquil aminoalquilfosfonatos 12.7, los productos correspondientes 12.1 se obtienen. El esquema de reacción 13 ilustra la preparación de ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos que incorporan un grupo fosfonato colocado al anillo fenilo por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. Los compuestos se obtienen por medio de reacciones de alquilación en donde un 2, 6-dimetilfenol substituido con hidroxi, tio o amino opcionalmente protegido 13.1 reacciona, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de un yoduro tal como yoduro de potasio, con un dialquil bromoalquil fosfonato 13.2. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80°. El producto de la reacción de alquilación, 13.3 luego se convierte, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 9) en el ácido fenoxiacético 13.4. Por ejemplo, 2 , 6-dimetil-4-mercaptofenol 13.5, preparado como se describe en EP 482342, reacciona en dimetilformamida a casi 60° con una cantidad equimolar de un dialquil bromobutil fosfonato 13.6, la preparación del cual se describe en Synthesis, 1994,9, 909, en presencia de casi 5 equivalentes molares de carbonato de potasio, para producir el producto de tioéter 13.7. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 9) en el ácido fenoxiacético correspondiente 13.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 2 , 6-dimetil-4-mercaptofenol 13.5, diferentes hidroxi, tio o aminofenoles 13.1, y/o diferentes dialquil bromoalquil fosfonatos 13.2, los productos correspondientes 13.4 se obtienen. El esquema de reacción 14 ilustra la preparación de ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos que incorporan un grupo éster de fosfonato colocado por medio de un grupo aromático o heteroaromático . En este procedimiento, un 2.6-dimetilfenol substituido con hidroxi, mercapto o amino opcionalmente protegido 14.1 reacciona, bajo condiciones básicas, con un compuesto bis (halometil) arilo o heteroarilo 14.2. Cantidades equimolares del fenol y el compuesto de halometilo reaccionan en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o cesio, o dimetilaminopiridina, para producir el producto de éter, tioéter o amino 14.3. El producto 14.3 luego se convierte, usando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 9) en el éster fenoxiacético 14.4. El último compuesto se somete entonces a una reacción Arbuzov por reacción con un trialquilfosfito 14.5 a casi 100° para producir el éster de fosfonato 14.6. La preparación de fosfonatos por medio de la reacción de Arbuzov se describe, por ejemplo, en Handb. Organophosphorus Chem. , 1992, 115. El producto resultante 14.6 luego se convierte al ácido acético 14.7 por la hidrólisis de la porción éster, usando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 9) . Por ejemplo, 4-hidroxi-2 , 6-dimetilfenol 14.8 (Aldrich) reacciona con un equivalente molar de 3,5-bis (clorometil) piridina, la preparación del cual se describe en Eur. J. Inorg. Chem., 1998, 2,163, para producir el éter 14.10. La reacción se lleva a cabo en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia de cinco equivalentes molares de carbonato de potasio. El producto 14.10 luego reacciona con etil bromoacetato, usando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 9) para producir el éster fenoxiacético 14.11. Este producto se calentó a 100° durante 3 horas con tres equivalentes molares de trietil fosfito 14.12, para producir el éster de fosfonato 14.13. La hidrólisis de la porción de éster acético, como se describe anteriormente, por ejemplo por reacción con hidróxido de litio en etanol acuoso, luego resulta en el ácido fenoxiacético 14.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la bis (clorometil) piridina 14.9, diferentes compuestos bis (halometil) aromáticos o heteroaromáticos 14.2, y/o diferentes 2 , 6-dimetilfenoles substituidos con hidroxi, mercapto o amino 14.1 y/o diferentes trialquil fosfitos 14.5, los productos correspondientes 14.7 se obtienen.
Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 8.4 7.8 Esquema de reacción 9 Esquema de reacción 10 Método (OR Ejem lo 10.8 Esquema de reacción 11 Método Esquema de reacción 12 Ejemplo (R10)2 (O)(CH2)2 H (RO)2 {0)(CH2)2NH (R10>2P(0)(CH2)2NH2 12.14 ? COOR ^O^COOH Esquema de reacción 13 Example Esquema de reacción 14 Método 14.12 14.13 1414 Preparación de derivados de fenilalanina 4.1 que incorporan porciones fosfonato, o precursores de estos. Los esquemas de reacción 15-17 describen varios métodos para la preparación de análogos que contienen fosfonato de fenilalanina. Los compuestos luego se emplean, como se describe anteriormente, (Esquemas de reacción 4 y 5) en la preparación de los compuestos 2. El esquema de reacción 15 ilustra la preparación de derivados de fenilalanina que incorporan porciones fosfonato colocadas al anillo fenilo por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. Los compuestos se obtienen por medio de reacciones de alquilación o condensación de derivados de fenilalanina substituidos con hidroxi o mercapto 15.5. En este procedimiento, una fenilalanina substituida con hidroxi o mercapto 15.1 se convierte en el éster de bencilo 15.2. La conversión de los ácidos carboxílicos en ásteres se describe por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 966. La conversión se puede efectuar por medio de una reacción catalizada por ácido entre el ácido carboxílico y bencilo alcohol, o por medio de una reacción catalizada por base entre el ácido carboxílico y un haluro de bencilo, por ejemplo cloruro de bencilo. El substituyente hidroxilo o mercapto presente en el éster de bencilo 15.2 se protege entonces. Los métodos de protección para fenoles y tioles se describen respectivamente, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 10, p. 277. Por ejemplo, los grupos protectores adecuados OH y SH incluyen tert- butildimetilsililo o tert-butildifenilsililo . Los grupos protectores alternativos SH incluyen 4 -metoxibencilo y S- adamantilo. El éster protegido con hidroxi o mercapto 15.3 luego reacciona con un haluro de bencilo substituido o de bencilo y una base, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253, para producir el producto de N, N-dibencilo 15.4. Por ejemplo, la amina 15.3 reacciona a casi 90° con dos equivalentes molares de cloruro de bencilo en etanol acuoso que contiene carbonato de potasio, para producir el producto tribencilado 15.4, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,491,253. El grupo protector presente sobre el substituyente O, o S luego se elimina. La remoción de los grupos protectores O, o S se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, PLO, p. 277. Por ejemplo, los grupos protectores sililo se eliminan por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio y similares, en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 94, 6190, 1972. Los grupos protectores S-adamantilo se eliminan por tratamiento con trifluoroacetato mercúrico en ácido trifluoroacético, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. El fenol o tiofenol resultante 15.5 luego reacciona bajo condiciones diversas para suministrar derivados protegidos de fenilalanina 15.6, 15.7 o 15.8, que incorporan porciones fosfonato colocadas por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. Como una opción, el fenol o tiofenol 15.5 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 15.9 para producir el producto 15.6. La reacción de alquilacion entre 15.5 y 15.9 se efectúa en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, diazabiciclononeno, carbonato de cesio o carbonato de potasio. La reacción se efectúa desde la temperatura ambiente hasta casi 80°, en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, para producir el producto de éter o tioeter 15.6. Por ejemplo, como se ilustra en el Esquema de reacción 15 Ejemplo 1, un derivado hidroxi-substituido de fenilalanina tal como tirosina, 15.12 se convierte, como se describe anteriormente, en el éster de bencilo 15.13. El último compuesto luego reacciona con un equivalente molar de cloro tert-butildimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 94, 6190, 1972, para producir el éter de sililo 15.14. Este compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado tribencilado 15.15. El grupo protegido por sililo se remueve por tratamiento de 15.15 con una solución de tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutilamonio a temperatura ambiente, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 94, 6190, 1972, para producir el fenol 15.16. El último compuesto luego reacciona en dimetilformamida a casi 60°, con un equivalente molar de un dialquil 3 -bromopropil fosfonato 15.17 (Aldrich) , en presencia de carbonato de cesio, para producir el producto alquilado 15.18. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la 4-hidroxi fenilalanina 15.12, diferentes derivados hidroxi o tío-substituidos de fenilalanina 15.1, y/o diferentes bromoalquil fosfonatos 15.9, los correspondientes productos de éter o tioéter 15.6 se obtienen. Alternativamente, el derivado hidroxi o mercapto-substituido tribencilado de fenilalanina 15.5 reacciona con un dialquil hidroximetil fosfonato 15.10 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, para producir los compuestos de éter o tioéter 15.7. La preparación de éteres aromáticos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4. El fenol o tiofenol y el componente de alcohol reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de un dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina . Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 15, Ejemplo 2 , 3 -mercaptofenilalanina 15.19, preparado como se describe en WO 0036136, se convierte, como se describe anteriormente, en el éster de bencilo 15.20. El éster resultante luego reacciona en solución de tetrahidrofurano con un equivalente molar de 4-metoxicloruro de bencilo en presencia de hidróxido de amonio, como se describe en Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974, para producir el 4-metoxibencilo tioéter 15.21. Este compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente para la preparación del derivado tribencilado de fenilalanina 15.4, en el derivado de tribencilo 15.22. El grupo 4 -metoxibencilo luego se elimina por la reacción del tioéter 15.22 con trifluoroacetato mercúrico y anisol en ácido tri'fluoroacético, como se describe en J. Org. Chem., 52,4420, 1987, para resultar el tiol 15.23. El último compuesto reacciona, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, con un dialquil hidroximetil fosfonato 15.24, dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina, por ejemplo como se describe en Synthesis, 4,327, 1998, para producir el producto de tioéter 15.25. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado mercapto-substituido de fenilalanina 15.19, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 15.1, y/o diferentes dialquilhidroximetil fosfonatos 15.10, los productos correspondientes 15.7 se obtienen . Alternativamente, el derivado hidroxi o mercapto- substituido tribencilado de fenílalanina 15.5 reacciona con un derivado activado de un dialquil hidroximetilfosfonato 15.11 en donde Lv es un grupo de partida. Los componentes reaccionan juntos en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida o dioxano, en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina o carbonato de cesio, para producir los productos de éter o tioéter 15.8. Por ejemplo, como se ilustra en el Esquema de reacción 15, Ejemplo 3, la 3-hidroxifenilalanina 15.26 (Fluka) se convierte, usando los procedimientos antes descritos, hacia el compuesto tribencilado 15.27. El último compuesto reacciona, en dimetilformamida a casi 50°, en presencia de carbonato de potasio, con dietil trifluorometansulfoniloxi metilfosfonato 15.28, preparado como se describe en Tet . Lett., 1986, 27, 1477, para producir el producto de éter 15.29. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado hidroxi-substituido de fenilalanina 15.26, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 15.1, y/o diferentes dialquil trifluorometansulfoniloximetilfosfonatos 15.11, los productos correspondientes 15.8 se obtienen. El esquema de reacción 16 ilustra la preparación de derivados de fenilalanina que incorporan porciones fosfonato colocadas al anillo fenilo por medio de una cadena de alquileno que incorpora un átomo de nitrógeno. Los compuestos se obtienen por medio de una reacción de alquilación reductora entre un derivado formil -substituido tribencilado de fenilalanina 16.1 y un dialquil aminoalquilfosfonato 16.2.
En este procedimiento, la fenilalanina substituida con hidroximetilo 16.3 se convierte en el derivado tribencilado 16.4 por reacción con tres equivalentes de un haluro de bencilo, por ejemplo, cloruro de bencilo, en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como diazabiciclononeno o carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar opcionalmente en la presencia adicional de agua. Por ejemplo, el aminoácido 16.3 reacciona con tres equivalentes de cloruro de bencilo en etanol acuoso que contiene carbonato de potasio, como se describe en la patente de E.U.A. 5,491,253, para producir el producto 16.4. El último compuesto luego se oxida para producir el correspondiente aldehido 16.1. La conversión de alcoholes a aldehidos se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 604ff. Típicamente, el alcohol reacciona con un agente oxidante tal como clorocromato de piridinio, carbonato de plata, o dimetil sulfóxido/anhídrido acético, para producir el producto de aldehido 16.1. Por ejemplo, el carbinol 16.4 reacciona con fosgeno, dimetil sulfóxido y trietilamina , como se describe en J. Org. Chem., 43, 2480, 1978, para producir el aldehido 16.1. Este compuesto reacciona con un dialquil aminoalquilfosfonato 16.2 en presencia de un agente reductor adecuado para producir el producto de amina 16.5. La preparación de aminas por medio de una reacción de aminación reductora se describe arriba (Esquema de reacción 10) . Por ejemplo, 3- (hidroximetil) -fenilalanina 16.6, preparado como se describe en Acta Chem. Scand. Ser. B, 1977, B31, 109, se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado formilado 16.8. Este compuesto luego reacciona, en etanol, a temperatura ambiente, con un equivalente molar de un dialquil aminoetilfosfonato 16.9, preparado como se describe en J. Org. Chem., 200, 65, 676, en presencia de cianoborohidruro de sodio, para producir el producto alquilado 16.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3- (hidroximetil) -fenilalanina 16.6, diferentes hidroximetil fenilalaninas 16. 3, Y/0 diferentes aminoalquil fosfonatos 16.2, los productos correspondientes 16.5 se obtienen . El esquema de reacción 17 detalla la preparación de derivados de fenilalanina en donde una porción fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este procedimiento, una fenilalanina bromo-substituida adecuadamente protegida 17.2 se acopla, en presencia de un catalizador de paladio (0), con un dialquil fosfito 17.3 para producir el éster de fosfonato 17.4. La preparación de arilfosfonatos por medio de una reacción de acoplamiento entre bromuros de arilo y dialquil fosfitos se describe en J. ed. Chem. , 35,1371, 1992. Por ejemplo, 3 -bromofenilalanina 17.5, preparada como se describe en Pept . Res., 1990, 3, 176, se convierte, como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 15) hacia el compuesto tribencilado 17.6. Este compuesto luego reacciona, en solución de tolueno a reflujo, con dietil fosfito 17.7, trietilamina y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , como se describe en J. Med. Chem., 35, 1371,1992, para producir el producto de fosfonato 17.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromofenilalanina 17.5, diferentes bromofenilalaninas 17.1, y/o diferentes dialquilfosfitos 17.3, los productos correspondientes 17.4 se obtienen.
Esquema de reacción 15 Método Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 15.26 15.27 15.29 Esquema de reacción 16 Método Ejemplo Esquema de reacción 17 Ejemplo Bn 17.5 17.6 17.8 Preparación de esteres de fosfonato con estructura 3. El esquema de reacción 18 ilustra la preparación de compuestos 3 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este procedimiento, el cetonitrilo 7.1, preparado como se describe en J. Org. Chem. , 1994,59, 4080, reacciona, como se describe anteriormente (Esquema de reacción n) con un reactivo de haluro de bromobencilmagnesio 18.1. La cetoenamina resultante 18.2 luego se convierte al bromofenil carbinol diacilado 18.3. Las condiciones requeridas para la conversión de la cetoenamina 18.2 en el carbinol 18.3 son similares a aquellas antes descritas (Esquema de reacción 7) , para la conversión de la cetoenamina 7.3 en el carbinol 7.8. El producto 18.3 luego reacciona con un dialquil fosfito 17.3, en presencia de un catalizador de paladio (0) , para producir el éster de fosfonato 3. Las condiciones para la reacción de acoplamiento son las mismas como aquellas antes descritas (Esquema de reacción 17) para la preparación del éster de fosfonato 17.8. Por ejemplo, el cetonitrilo 7.1 reacciona, en solución de tetrahidrofurano a 0o, con tres equivalentes molares de bromuro de 4-bromobencil magnesio 18.4, la preparación del cual se describe en Tetrahedron, 2000, 56, 10067, para producir la cetoenamina 18. 5. El último compuesto luego se convierte al bromofenil carbinol diacilado 18.6, usando la secuencia de reacciones arriba descritas (Esquema de reacción 7) para la conversión de la cetoenamina 7.3 en el carbinol 7.8. El compuesto bromo resultante 18.6 luego reacciona con dietil fosfito 18.7 y trietilamina, en solución de tolueno a reflujo, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladío (0), como se describe en J. Med. Chem. , 35, 1371, 1992, para producir el producto de fosfonato 18.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de bromuro de -bromobencil magnesio 18.4, diferentes haluros de bromobencilmagnesio 18.1 y/o diferentes dialquil fosfitos 17.3, se obtienen los correspondientes ésteres de fosfonato 3. El esquema de reacción 19 ilustra la preparación de compuestos 3 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca al núcleo por medio de un anillo de fenilo. En este procedimiento, un bromuro bromofenil-substituido de bencilmagnesio 19.1, preparado del correspondiente compuesto de bromometilo por reacción con magnesio, reacciona con el cetonitrilo 7.1. Las condiciones para esta transformación son las mismas como aquellas antes descritas (Esquema de reacción 7) . El producto de la reacción de adición de Grignard luego se transforma, usando la secuencia de reacciones arriba descritas, (Esquema de reacción 7) hacia el carbinol diacilado 19.2. El último compuesto luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio (0) , con un dialquil fosfito 17.3, para producir el fenilfosfonato 3. El procedimiento para la reacción de acoplamiento es igual a aquellos antes descritos para la preparación del fosfonato 17.4. Por ejemplo, 4- (4 -bromofenil) bromuro de bencilo, preparado como se describe en DE 2262340, reacciona con magnesio para producir 4- ( -bromofenil) bencilmagnesio bromo 19.3. Este producto luego reacciona con el cetonitrilo 7.1, como se describe anteriormente, para producir, después de la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 7, el carbinol diacilado 19.4. El último compuesto luego reacciona, como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 17) con un dietil fosfito 17.3, para producir el fenilfosfonato 19.5. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4- (4-bromofenil) bromuro de bencilo 19.3, diferentes bromofenilbromuros de bencilo 19.1, y/o diferentes dialquil fosfitos 17.3, los productos correspondientes 3 se obtienen. El esquema de reacción 20 detalla la preparación de ésteres de fosfonato 3 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un heteroátomo y un grupo metileno. En este procedimiento, un alcohol de bencilo substituido con hetero 20.1 se protege, resultando el derivado 20.2.
La protección de los grupos fenilo, hidroxilo, tiol y amino se describen, respectivamente, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W . Greene y P. G. Wuts, iley, Segunda edición 1990, p. 10, p. 277,309. Por ejemplo, los substituyentes tiol e hidroxilo pueden protegerse como grupos trialquilsililoxi . Los grupos trialquilsililo se introducen por la reacción del fenol o tiofenol con un clorotrialquilsilano, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 10, p. 68-86. Alternativamente, substituyentes tiol pueden protegerse por conversión a tioéteres de tert-butilo o adamantilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 289. Los grupos amino se pueden proteger, por ejemplo por dibencilación . La conversión de aminas en dibencilaminas , por ejemplo, por tratamiento con bromuro de bencilo en un solvente polar tal como acetonitrilo o etanol acuoso, en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de sodio, se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 364. El alcohol de bencilo protegido resultante 20.2 se convierte en un derivado halo 20.3, en donde Ha es cloro o bromo. La conversión de alcoholes en cloruros y bromuros se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 354FF y p. 356FF. Por ejemplo, los alcoholes de bencilo 20.2 se puede transformar en los cloro compuestos 20.3, en donde Ha es cloro, por reacción con trifenilfosfina y N-clorosuccinimida, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 106, 3286, 1984. Los alcoholes de bencilo se pueden transformar en bromo compuestos por reacción con tetrabromuro de carbono y trifenil fosfina , como se describe en J. Am. Chem. Soc, 92, 2139, 1970. El haluro de bencilo resultante protegido 20.3 luego se convierte al correspondiente haluro de bencilmagnesio 20.4 por reacción con metal de magnesio en un solvente etéreo, o por un tratamiento con reacción de intercambio de Grignard con un haluro de alquil magnesio. El haluro de bencilmagnesio resultante substituido 20.4 luego se convierte, usando la secuencia de reacciones arriba descritas (Esquema de reacción 7) para la preparación de 7.8, en el carbinol 20.5 en donde el substituyente XH es protegido adecuadamente . El grupo protector luego se elimina para producir el fenol, tiofenol o amina 20.6. La desprotección de fenoles, tiofenoles y aminas se describe respectivamente en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Wiley, Segunda edición 1990. Por ejemplo, los éteres o tioéteres de trialquilsililo pueden desprotegerse por tratamiento con un fluoruro de tetraalquilamonio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano , como se describe en J. Am. Chem. Soc. , 94, 6190, 1972. Los tioéteres de tert-butilo o adamantilo pueden convertirse a los tioles correspondientes por tratamiento con trifluoroacetato mercúrico en ácido acético acuoso a temperatura ambiente, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978. N, N-dibencilo aminas pueden convertirse a las aminas no protegidas por reducción catalítica en presencia de un catalizador de paladio, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 1). El fenol, tiofenol o amina resultante 20.6 luego se convierte al éster de fosfonato 3 por reacción con un derivado activado de un dialquil hidroximetil fosfonato 15.11, en donde Lv es un grupo de partida. La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente para la alquilación del fenol 15.5 para producir el éter o tioéter 15.8 (Esquema de reacción 15) . Por ejemplo, 3 -hidroxibencilo alcohol 20.7 (Aldrich) reacciona con clorotriisopropilsilano e imidazol en dimetilformamida , como se describe en Tet. Lett . , 2865, 1964, para producir el éter de sililo 20.8. Este compuesto reacciona con tetrabromuro de carbono y trifenil fosfina en diclorometano, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 109, 2738, 1987, para producir el producto bromado 20.9. Este material reacciona con magnesio en éter para producir el reactivo de Gr gnard 20.10, el cual se somete entonces a la serie de reacción que se muestra en el esquema de reacción 7 para producir el carbinol 20.11. El grupo protector de triisopropilsililo luego se elimina por tratamiento del éter 20.11 con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano , como se describe en J. Org . Chem., 51, 4941, 1986. El fenol resultante 20.12 luego reacciona en solución de dimetilformamida con un dialquil trifluorometano sulfoniloximetil fosfonato 15.28, preparado como se describe en Synthesis, 4,327, 1998, en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 15) para producir el producto de fosfonato 20.13. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -hidroxibencilo alcohol 20.7, diferentes alcoholes de bencilo hidroxi , mercapto o amino-substituidos 20.1, y/o diferentes derivados de dialquil hidroximetil fosfonato 15.11, los productos correspondientes 3 se obtienen.
Esquema de reacción 18 Esquema de reacción 19 Método Esquema de reacción 20 Interconversiones de los fosfonatos R-enlace-P (O) (OR1) 2# R-enlace-P(O) (OR1) (OH) y R-enlace-P (0)(OH)2. Los esquemas de reacción 1-33 describen las preparaciones de ésteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P (O) (OR1) 2 , en donde los grupos R1, las estructuras del cual se definen en el Cuadro 1, pueden ser iguales o diferentes. Los grupos R1 enlazados a esteres de fosfonato 1-5, o a precursores de este, pueden cambiarse usando transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversiones de fosfonatos se ilustran en el Esquema de reacción 21. El grupo R en el Esquema de reacción 21 representa la subestructura a la cual el substituyente enlace-P(O) (OR1) 2 se coloca, ya sea en los compuestos 1-5 o en precursores de este. El grupo R1 pueden cambiarse, usando los procedimientos descritos a continuación, ya sea en los compuestos precursores, o en los ésteres 1-5. Los métodos empleados para una transformación dada de fosfonato dependen de la naturaleza del substituyente R1. La preparación e hidrólisis de ésteres de fosfonato se describe en Organic P osphorus Compounds, G. M. osolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9FF. La conversión de un diéster de fosfonato 21.1 en el correspondiente monoéster de fosfonato 21.2 (Esquema de reacción 21, Reacción 1) se puede llevar a cabo por diversas de los métodos. Por ejemplo, el éster 21.1 en donde R1 es un grupo aralquilo tal como bencilo, puede convertirse al compuesto de monoéster 21.2 por reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. C em., 1995, 60, 2946. La reacción se efectúa en un solvente inerte de hidrocarburo tal como tolueno o xileno, a alrededor de 110°. La conversión del diéster 21.1 en donde R1 es un grupo arilo tal como fenilo, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster 21.2 se puede efectuar por tratamiento del éster 21.1 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso.
Los diésteres de fosfonato 21.1 en donde uno de los grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, pueden convertirse a los monoésteres 21.2 en donde 1 es alquilo por hidrogenación, por ejemplo usando un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en donde ambos grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, pueden convertirse al monoéster 21.2 en donde R1 es alquenilo, por tratamiento con clorotris (trifenilfosfina) rodio (catalizador de ilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclooctano, por ejemplo al usar el procedimiento descrito en J. Org. Chem. , 38 3224 1973 para el desdoblamiento de carboxilatos de alilo. La conversión de un diéster de fosfonato 21.1 o un monoéster de fosfonato 21.2 en el ácido fosfórico correspondiente 21.3 (Esquema de reacción 21, Reacciones 2 y 3) puede efectuarse por la reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo, como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm. , 739, 1979. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato 21.2 en donde R1 es aralquilo tal como bencilo, pueden convertirse al ácido fosfórico correspondiente 21.3 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato 21.2 en donde R1 es alquenilo tal como, por ejemplo, alilo, pueden convertirse al ácido fosfónico 21.3 por reacción con catalizador de ilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en acetonitrilo acuoso al 15%, o en etanol acuoso, por ejemplo usando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985. La hidrogenólisis catalizada por paladio de ésteres de fosfonato 21.1 en donde R1 es bencilo se describe en J. Org. Chem., 24,434, 1959. La hidrogenólisis catalizada por platino de ésteres de fosfonato 21.1 en donde R1 es fenilo se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 78, 2336, 1956. La conversión de un monoéster de fosfonato 21.2 en un diéster de fosfonato 21.1 (Esquema de reacción 21, Reacción 4) en donde el grupo R1 recientemente introducido es alquil, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo se puede efectuar por diversas de reacciones en donde el substrato 21.2 reacciona con un compuesto hidroxi R1OH, en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquellos empleados para la preparación de ésteres de carboxilato, e incluyen una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción se efectúa preferiblemente en un solvente orgánico básico tal como piridina, o (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (PYBOP, Sigma) , en cuyo caso la reacción se efectúa en un solvente polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina, en presencia de una triaril fosfina tal como trifenilfosfina . Alternativamente, la conversión del monoéster de fosfonato 21.2 al diéster 21.1 se puede efectuar por el uso de la reacción de Mitsonobu, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 15) . El substrato reacciona con el compuesto hidroxi R'NDH, en presencia de dietil azodicarboxilato y una triarilfosfina tal como trifenil fosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 21.2 se puede transformar en el diéster de fosfonato 21.1, en donde el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, por la reacción del monoéster con el haluro R1Br, en donde R1 es como alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se puede transformar en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato 21.2 se transforma en el análogo cloro RP (0) (0R1)C1 por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, y el producto así obtenido RP(0) (0R1)C1 luego reacciona con el compuesto hidroxi Rx0H, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el diéster de fosfonato 21.1. Un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (OH) 2 se puede transformar en un monoéster de fosfonato RP(0) (OR1) (OH) (Esquema de reacción 21, Reacción 5) por medio de los métodos arriba descritos para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P (0) (0R1)2 21.1, excepto que solamente una proporción molar del componente R10H o RlBr se emplea. Un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (OH) 2 21.3 se puede transformar en un diéster de fosfonato R-enlace-P (0) (0R1)2 21.1 (Esquema de reacción 21, Reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R10H, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfosfina . La reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 21.3 se pueden transformar en ásteres fosfónicos 21.1 en donde R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento al emplear, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida en piridina a casi 70°.
Alternativamente, los ácidos fosfónicos 21.3 se pueden transformar en ésteres fosfónicos 21.1 en donde R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácido fosfónico reacciona con el bromuro de alquenilo R1Br en un solvente orgánico polar tal como solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para producir el éster fosfónico 21.1. Ésteres de fosfonato 1-5 que incorporan porciones carbamato.
Los ésteres de fosfonato 1-5 en donde los grupos R2CO o R3CO se derivan formalmente de los sintones de ácido carboxílico C38-C49 como se muestra en el Cuadro 2C, contienen una porción carbamato. La preparación de carbamatos se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transformations , A. R. Katritzky, ed. , Pergamon, 1995, Vol . 6, p. 416ff, y en Organic Functional Group Preparations , por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff. El esquema de reacción 22 ilustra varios métodos por lo cual la ligadura carbamato se puede sintetizar. Como se muestra en el esquema de reacción 22, en los carbamatos que se generan en la reacción general, un carbinol 22.1 se convierte en el derivado activado 22.2 en donde Lv es un grupo de partida tal como halo, imidazolilo, benztriazolilo y similares, como se describe a continuación. El derivado activado 22.2 luego reacciona con una amina 22.3, para producir el producto de carbamato 22.4. Ejemplos 1-7 en el Esquema de reacción 22 describen los métodos por los cuales la reacción general se puede efectuar. Ejemplos 8-10 ilustran los métodos alternativos para la preparación de carbamatos. El esquema de reacción 22, Ejemplo 1 ilustra la preparación de carbamatos al emplear un derivado de cloroformilo del carbinol 22.5. En este procedimiento, el carbinol 22.5 reacciona con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a alrededor de 0o, como se describe en Org. Syn. Coll . Vol . 3,167, 1965, o con un reactivo equivalente tal como triclorometoxi cloroformiato, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988, para producir el cloroformiato 22.6. El último compuesto luego reacciona con el componente de amina 22.3, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el carbamato 22.7. Por ejemplo, el compuesto de cloroformilo 22.6 reacciona con la amina 22.3 en un solvente miscible en agua tal como tetrahidrofurano , en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965, para producir el carbamato 22.7. Alternativamente, la reacción se realiza en diclorometano en presencia- de una base orgánica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina . El esquema de reacción 22, Ejemplo 2 detalla la reacción del compuesto de cloroformiato 22.6 con imidazol, 22.7, para producir el imidazoluro 22.8. El producto de imidazoluro luego reacciona con la amina 22.3 para producir el carbamato 22.7. La preparación del imidazoluro se efectúa en un solvente aprótico tal como diclorometano a 0o, y la preparación del carbamato se efectúa en un solvente similar a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina, como se describe en J. Med. Chem., 1989,32, 357. El esquema de reacción 22 Ejemplo 3, detalla la reacción del cloroformiato 22.6 con un compuesto activado de hidroxilo R"OH, para producir el éster de carbonato mezclado 22.10. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como éter o diclorometano, en presencia de una base tal como diciclohexilamina o trietilamina . El componente de hidroxilo R"OH se selecciona del grupo de compuestos 22.19-22.24 que se muestra en el esquema de reacción 22, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R"OH es hidroxibenztriazol 22.19, N-hidroxisuccinimida 22.20, o pentaclorofenol , 22.21, el carbonato mezclado 22.10 se obtiene por la reacción del cloroformiato con el compuesto hidroxilo en un solvente etéreo en presencia de diciclohexilamina, como se describe en Can. J. Chem. , 1982, 60, 976. Una reacción similar en donde el componente R"0H es pentafluorofenol 22.22 o 2- hidroxipiridina 22.23 se puede efectuar en un solvente etéreo en presencia de trietilamina, como se describe en Syn., 1986, 303, y Chem. Ber . 118,468, 1985. El esquema de reacción 22 Ejemplo 4 ilustra la preparación de carbamatos en donde se emplea un alquiloxicarbonilimidazol 22.8. En este procedimiento, un carbinol 22.5 reacciona con una cantidad equimolar de carbonil diimidazol 22.11 para preparar el intermediario 22.8. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano . El aciloxiimidazol 22.8 luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'N¾ para producir el carbamato 22.7. La reacción se efectúa en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, como se describe en Tet . Lett . , 42, 2001, 5227, para producir el carbamato 22.7. El esquema de reacción 22, Ejemplo 5 ilustra la preparación de carbamatos por medio del intermediario de alcoxicarbonilbenztriazol 22.13. En este procedimiento, un carbinol ROH reacciona a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de carbonil benztriazol 22.12, para producir el producto de alcoxicarbonilo 22.13. La reacción se efectúa en un solvente orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina , como se describe en Syn . , 1977, 704. Este producto luego reacciona con la amina R 1 NH2 para producir el carbamato 22.7. La reacción se lleva a cabo en tolueno o etanol, desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80° como se describe en Syn., 1977,704. El esquema de reacción 22, Ejemplo 6 ilustra la preparación de carbamatos en donde un carbonato (R"O)2C0, 22.14, reacciona con un carbinol 22.5 para producir el intermediario alquiloxicarbonil intermedio 22.15. El último reactivo luego reacciona con la amina R'NH2 para producir el carbamato 22.7. El procedimiento en el cual el reactivo 22.15 se derivó de hidroxibenztriazol 22.19 se describe en Synthesis, 1993, 908; el procedimiento en el cual el reactivo 22.15 se derivó de N-hidroxisuccinimida 22.20 se describe en Tet . Lett . , 1992, 2781; el procedimiento en el cual el reactivo 22.15 se derivó de 2-hidroxipiridina 22.23 se describe en Tet. Lett., 1991, 4251; el procedimiento en el cual el reactivo 22.15 se derivó de 4-nitrofenol 22.24 se describe en Syn. 1993, 103. La reacción entre cantidades equimolares del carbinol ROH y el carbonato 22.14 se efectúa en un solvente orgánico inerte a temperatura ambiente. El esquema de reacción 22, Ejemplo 7 ilustra la preparación de carbamatos a partir de alcoxicarbonil azidas 22.16. En este procedimiento, un alquil cloroformiato 22.6 reacciona con una azida, por ejemplo azida de sodio, para producir la alcoxicarbonil azida 22.16. El último compuesto luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 22.7. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente aprotico polar tal como dimetilsulfóxido, por ejemplo como se describe en Syn., 1982, 404. El esquema de reacción 22, Ejemplo 8 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y el derivado de cloroformilo de una amina. En este procedimiento, lo cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprotico tal como acetonitrilo , en presencia de una base tal como trietilamina , para producir el carbamato 22.7. El esquema de reacción 22, Ejemplo 9 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y un isocianato 22.18. En este procedimiento, lo cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprotico tal como éter o diclorometano y similares, para producir el carbamato El esquema de reacción 22, Ejemplo 10 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y una amina R'NH2- En este procedimiento, lo cual se describe en Chem. Lett. 1972,373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina , y selenio. El monóxido de carbono pasa a través de la solución y el proceso de reacción para producir el carbamato 22.7.
Esquema de reacción 21 21.3 21.1 Esquema de reacción 22 Reacción General ROH ROCOLv R'NH2 ROCONHR (RO2)C=0 RTMH2 (6) ROH— =?- ROCOR" ROCONHR' 22.5 22.14 22,15 22.3 22.7 R'NH2 (7) ROH- ROCOCI · ROCON3 ROCONHR' 22.5 22.6 22.16 22.3 22.7 (8) R'NHCOCl ROCONHR' 22.17 22.7 (9) ROH R NCO . ROCONHR' 22.5 22.18 22.7 (ÍO) ROH R'NH2 ROCONHR1 22.5 22.3 22.7 22.19 22.20 22.21 22.23 Preparación de intermediarios de fosfonato 4 y 5 con porciones fosfonato incorporadas en los grupos R2CO0H y R3COOH . Las transformaciones químicas se describen en los Esquemas de reacción 1-22 ilustran la preparación de compuestos 1-3 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca a la subestructura dimetilfenoxiacetilo (R3) , (Esquemas de reacción 1-3), la porción fenilalanina. (Esquemas de reacción 4-6) , y la porción bencilo (Esquemas de reacción 7,8) . Los diversos métodos químicos aquí empleados (Esquemas de reacción 9-22) para la preparación de grupos fosfonato pueden, con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción de grupos fosfonato éster en los compuestos R2COOH y R3COOH, como se define en los cuadros 2a, 2b, y 2c. Los análogos resultantes que contienen fosfonato R2COOH y R3aCOOH luego pueden, usando los procedimientos antes descritos, emplearse en la preparación de los compuestos 4 y 5. Los procedimientos requeridos para la introducción de los análogos que contienen fosfonato R2aCOOH y R3aC00H son las mismas como aquellas antes descritas (Esquemas de reacción 4, 5 y 22) para la introducción de las porciones R2CO y R3CO. Por ejemplo, los esquemas de reacción 23-27 ilustran los métodos para la preparación de ácidos benzoicos substituidos con hidroximetilo (estructura C25, Cuadro 2b) que incorporan porciones fosfonato; Esquemas de reacción 28-30 ilustran la preparación de derivados de aminoácido de tetrahidropirimidina (estructura C27, Esquema de reacción 2b) que incorpora porciones de fosfonato éster, y Esquemas de reacción 31-33 muestran la síntesis de derivados de aminoácidos de bencilo carbamato (estructura C4, Cuadro 2a) que incorpora porciones de fosfonato éster. Los sintones de éster de fosfonato así obtenidos luego se incorporan en los compuestos 4 y 5. El esquema de reacción 23 ilustra un método para la preparación de reactivos de ácido hidroximetilbenzoico en donde la porción fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este método, un ácido bromohidroxi metil benzoico adecuadamente protegido 23.1 se somete a intercambio de halógeno y metilo para producir el intermediario organometálico 23.2. Este compuesto reacciona con un clorodialquil fosfito 23.3 para producir el éster de fenilfosfonato 23.4, el cual con la desprotección resulta en el ácido carboxílico 23.5. Por ejemplo, el ácido 4-bromo-3-hidroxi-2-metilbenzoico, 23.6, preparado por bromación del ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico, como se describe, por ejemplo, J. Amer. Chem. Soc, 55, 1676, 1933, se convierte en el cloruro ácido, por ejemplo por reacción con cloruro de tionilo. El cloruro ácido luego reacciona con 3-metil-3-hidroximetiloxetano 23.7, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p . 268, para producir el éster 23.8. Este compuesto se trata con trifluoruro de boro a 0o para efectuar reconfiguración al ortoéster 23.9, conocido como el éster OBO. Este material se trata con un reactivo de sililación, por ejemplo tert-butil clorodimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, para producir el éter de sililo 23.10. El intercambio de halógeno-metal se efectúa por la reacción de 23.10 con butillitio, y el intermediario litiado luego se acopla con un clorodialquil fosfito 23.3, para producir el fosfonato 23.11. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con ácido 4-toluenosulfonico en piridina acuosa, como se describe en Can. J. Chem., 61, 712, 1983, retira el éster OBO y el grupo sililo, para producir el ácido carboxílico 23.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 23.6, diferentes compuestos bromo 23.1, se obtienen los productos correspondientes 23.5.
El esquema de reacción 24 ilustra la preparación de derivados del ácido hidroximetilbenzoico en donde la porción fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono. En este método, un ácido dimetil hidroxibenzoico adecuadamente protegido, 24.1, reacciona con un agente de bromación, como para efectuar la bromación bencílica. El producto 24.2 reacciona con un dialquil fosfito de sodio, 24.3, como se describe en J. Med. Chem. , 1992,35, 1371, para efectuar el desplazamiento del bromuro bencílico para producir el fosfonato 24.4. La desprotección de la función carboxilo luego produce el ácido carboxilico 24.5. Por ejemplo, el ácido 2 , 5-dimetil-3-hidroxibenzoico, 24.6, la preparación del cual se describe en Can. J. Chem., 1970, 48, 1346, reacciona con cloruro de metoximetilo en exceso, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Segunda edición 1990, pl7, para producir el éter éster 24.7. La reacción se efectúa en un solvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base orgánica tal como N-metilmorfolina o diisopropiletilamina. El producto 24.7 luego reacciona con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosuccinimida, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, acetato de etilo, a reflujo, para producir el producto de bromometilo 24.8. Este compuesto luego reacciona con un dialquil fosfito de sodio 24.3 en tetrahidrofurano, como se describe anteriormente, para producir el fosfonato 24.9. La desprotección, por ejemplo por tratamiento breve con una traza de mineral ácido en metanol, como se describe en J. Chem. Soc . Chem. Comm. , 1974, 298, luego produce el ácido carboxilico 24.10.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto de metilo 24.6, diferentes metil compuestos 24.1, se obtienen los productos correspondientes 24.5. El esquema de reacción 25 ilustra la preparación de ácidos hidroximetilbenzoicos que contienen fosfonato en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un átomo de oxígeno o azufre. En este método, un ácido hidroximetil benzoico substituido con hidroxi o mercapto adecuadamente protegido 25.1 reacciona, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, con un dialquil hidroximetil fosfonato 25.2, para producir el producto acoplado 25.3, el cual con la desprotección resulta en el ácido carboxilico 25.4. Por ejemplo, ácido 3 , 6-dihidroxi-2-metilbenzoico, 25.6, la preparación del cual se describe en Yakugaku Zasshi 1971, 91, 257, se convierte en el difeniléster de metilo 25.7, por tratamiento con difenildiazometano, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 253. El producto luego reacciona con un equivalente de un reactivo de sililación, tal como, por ejemplo, tert butilclorodimetilsilano, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 77, para producir el éter de monosililo 25.8. Este compuesto luego reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 25.2, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 15) para producir el producto acoplado 25.9. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc . , C, 1191,1966, luego resulta en el ácido fenólico carboxilico 25.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 25.6, diferentes fenoles o tiofenoles 25.1, se obtienen los productos correspondientes 25.4. El esquema de reacción 26 detalla la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a la porción del ácido hidroximetilbenzoico por medio de cadenas de carbono insaturadas o saturadas. En este método, un dialquil alquenilfosfonato 26.2 se acopla, por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, con un ácido bromo substituido hidroximetilbenzoico adecuadamente protegido 26.1. El producto 26.3 puede desprotegerse para producir el fosfonato 26.4, o someterse a hidrogenación catalítica para producir el compuesto saturado, el cual con la desprotección resulta en el ácido carboxilico correspondiente 26.5. Por ejemplo, el ácido 5-bromo-3-hidroxi-2-metilbenzoico 26.6, preparado como se describe en WO 9218490, se convierte como se describe anteriormente, en el éter de sililo 0B0 éster 26.7. Este compuesto se acopla con, por ejemplo, un dialquil 4 -buten-l-ilfosfonato 26.8, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1996,39, 949, usando las condiciones antes descritas (Esquema de reacción 11) para producir el producto 26.9. La desprotección, o hidrogenación/desprotección, de este compuesto, como se describe anteriormente, luego resulta en respectivamente los productos saturados e insaturados 26.10 y 26.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 26.6, diferentes compuestos bromo 26.1, y/o diferentes fosfonatos 26.2, se obtienen los productos correspondientes 26.4 y 26.5. El esquema de reacción 27 ilustra la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a la porción del ácido hidroximetilbenzoico por medio de un anillo aromático. En este método, un ácido hidroximetilbenzoico bromo substituido adecuadamente protegido 27.1 se convierte al correspondiente ácido borónico 27.2, por metalación con butillitio y boronación, como se describe en J. Organomet . Chem., 1999, 581,82. El producto se somete a una reacción de acoplamiento de Suzuki con un dialquil bromofenil fosfonato 27.3. El producto 27.4 luego se desprotege para producir el producto de diaril fosfonato 27.5. Por ejemplo, el éster sililado OBO 27.6, preparado como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 23) , se convierte en el ácido borónico 27.7, como se describe anteriormente. Este material se acopla con un dialquil 4- bromofenil fosfonato 27.8, preparado como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans . , 1977,2, 789, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) como catalizador, en presencia de bicarbonato de sodio, como se describe, por ejemplo, in Palladium reagents and catalysts J. Tsu i, Wiley 1995, p 218, para producir el diaril fosfonato 27.9. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el ácido benzoico 27.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 27.6, diferentes compuestos bromo 27.1, y/o diferentes fosfonatos 27.3, se obtienen los productos correspondientes del ácido carboxilico 27.5. El esquema de reacción 28 ilustra la preparación de análogos del ácido tetrahidropirimidina carboxilico C27 en donde la porción fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno que incorpora un heteroátomo 0, S, o N. En este procedimiento, un aminoácido 28.1, en donde R4 es como se define en la Cuadro 2b, se convierte en el correspondiente fenil carbamato 28.2. La preparación de fenil carbamatos se describe en Tet . Lett . , 1977,1936, y en J. Chem. Soc, C, 1967,2015. El substrato de amina reacciona con fenil cloroformiato en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como carbonato de potasio o trietilamina, en un solvente orgánico acuoso, acuoso u orgánico tal como diclorometano, tetrahidrofurano o agua o piridina. Preferiblemente, el aminoácido 28.1 reacciona con fenil cloroformiato, en agua que contiene hidróxido de litio, cloruro de litio y alúmina, a un pH de alrededor de 9.5, como se describe en Org. Process Res. Dev. , 2000,4, 264, para producir el fenil carbamato 28.2. Este compuesto luego reacciona con di (3 -cloropropil) amina 28.3, preparado como se describe en Tet . 1995,51, 1197, para producir el producto de amida 28.4. La preparación de amidas por la reacción de un éster con una amida se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 987. La reacción de desplazamiento se efectúa por tratamiento del substrato con la amina, opcionalmente en presencia de una base tal como metóxido de sodio y similares, para producir el producto de amida 28.4. Preferiblemente, el carbamato 28.2 y la amina 28.3 reaccionan juntos en tetrahidrofurano, en presencia de hidróxido de sodio o hidróxido de litio, para producir el producto de amida 28.4. El último compuesto luego se transforma, opcionalmente sin aislar, en el producto cloropropilo substituido de tetrahidropirimidina 28.5, por reacción con una base fuerte tal como tert-butóxido de potasio en tetrahidrofurano, como se describe en Org. Process. Res. Dev., 2000, 4, 264. El compuesto 28.5 luego reacciona con un dialquil hidroxi, mercapto o alquilamino substituido alquilfosfonato 28.6 para producir el producto de desplazamiento 28.7. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de litio, carbonato de potasio, o Similar, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, para producir el producto de éter, tioéter o amina 28.7. Alternativamente, el compuesto de tetrahidropirimidina substituido con cloropropilo 28.5 se transforma en la correspondiente propilamina 28.8. La conversión de derivados halo en aminas se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 397ff, o Synthetic Organic Chemistry, R. B. agner, H. D. Zook, Wiley, 1953 p. 665ff. El compuesto cloro reacciona con hidróxido de amonio, amoniaco anhidro o hexametilentetramina, o con una amida de metal alcalino tal como sodamida para producir el producto de amina. Preferiblemente, el compuesto cloro reacciona con ftalimida de potasio, y el producto de ftalimido luego se divide por tratamiento con hidrazina, como se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953 p. 679, para producir la amina 28.8. El producto se somete entonces a una reacción de aminación reductora con un dialquil formilalquil fosfonato 28.9, para producir el producto de fosfonato 28.10. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 28, Ejemplo 1, el ácido 3 -metil-2 -fenoxicarbonilamino- butírico 28.11, preparado como se describe en Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 264, reacciona con di (3 -cloropropil) amina, usando las condiciones antes descritas, para producir ácido 2 - [3 , 3 -bis- (3 -cloro-propil ) -ureido] -3 -meti1-bu írico 28.4. El producto luego reacciona secuencialmente con hidróxido de sodio y luego tert-butóxido de potasio en tetrahidrofurano, como se describe en Org. Process Res. Dev., 2000,4, 264, para de esta manera producir el producto ciclizado ácido 2- [3 - (3 -cloro-propil ) -2 -oxo-tetrahidro-pirimidin-l-il] -3 -metil-butírico 28.13. El último compuesto luego reacciona en solución de dimetilformamida a alrededor de 70°, con un dialquil 2 -mercaptoetil fosfonato 28.14, preparado como se describe en Zh. Obschei . Khim. , 1973, 43, 2364, carbonato de potasio y una cantidad catalítica de yoduro de potasio, para producir el éster de fosfonato 28.13. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del carbamato de valina 28.11, diferentes carbamatos 28.2, y/o diferentes alquil fosfonatos substituidos con hetero 28.6, los productos correspondientes 28.7 se obtienen.
Como una ilustración adicional, el Esquema de reacción 28, Ejemplo 2 detalla la reacción del derivado de cloropropil tetrahidropirimidina 28.13 con ftalimida de potasio 28.16. Cantidades equimolares de los reactivos se combinan en dimetilformamida a casi 80°, en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, para producir ácido 2- {3- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil] -2-oxo- tetrahidro-pirimidin-l-il } -3 -metil-butírico 28.17. El producto luego reacciona bajo condiciones de aminación reductora, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 10) con un dialquil formilfenil fosfonato 28.19 (Epsilon) para producir el producto de éster de fosfonato 28.20. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del carbamato de valina 28.11, diferentes carbamatos 28.2, y/o diferentes fosfonatos de alquilo substituidos con formilo 28.9, los productos correspondientes 28.10 se obtienen. El esquema de reacción 29 ilustra la preparación de análogos del ácido tetrahidropirimidina carboxílico C27 en donde la porción fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno. En este procedimiento, un aminoácido 29.1 se somete a una reacción de alquilación con un derivado de propanol 29.2 en donde Lv es un grupo de partida tal como halo, o sulfonilo. La reacción se lleva a cabo en solución acuosa u orgánica acuosa en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio y similares, para producir el producto 29.3. Este compuesto luego se oxida al correspondiente aldehido 29.4. La conversión de alcoholes a aldehidos se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 604ff . Típicamente, el alcohol reacciona con un agente oxidante tal como clorocromato de piridinio, carbonato de plata, o dimetil sulfóxido/anhídrido acético. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico inerte tal como piridina, diclorometano o tolueno. Preferiblemente, el alcohol 29.3 reacciona con una cantidad equimolar de clorocromato de piridinio en diclorometano a temperatura ambiente, para producir el aldehido 29.4. Este material se somete entonces a una reacción de aminación reductora con un dialquil aminoalquil fosfonato 29.5, usando las condiciones antes descritas (Esquema de reacción 10) para producir el éster de fosfonato 29.6. El último compuesto luego reacciona con fosgeno, o carbonildiimidazol o un reactivo equivalente, para producir el producto de tetrahidropirimidina 29.7. Cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente inerte polar tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente, para efectuar la reacción de ciclización. Por ejemplo, el ácido 2- (3 -hidroxi-propilamino) -3-metil-butírico, la preparación del cual se describe en Toxicol . Ap l . Pharm. , 1995, 131, 73, se oxida, como se describe anteriormente, para producir ácido 3-metil-2- (3-oxo-propilamino) -butírico 29.9. El producto luego reacciona con un dialquil aminoetil fosfonato 29.10, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000, 65, 676, bajo condiciones de aminación reductora, para dar el producto 29.11. Este compuesto luego reacciona un equivalente molar de carbonildiimidazol en diclorometano, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5914332, para producir el producto de tetrahidropirimidina 29.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado de valina 29.8, diferentes derivados de aminoácidos 29.3, y/o diferentes alquil fosfonatos substituidos con amino 29.5, los productos correspondientes 29.7 se obtienen. El esquema de reacción 30 ilustra la preparación de análogos del ácido tetrahidropirimidina carboxílico C27 en donde la porción fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno. En este procedimiento, un derivado de tetrahidropirimidina aminoácido, preparado como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,914,332, se convierte en el compuesto protegido por carboxilo 30.2. La protección y desprotección de grupos carboxilo se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 224FF. Por ejemplo, el grupo carboxilo se protege como un éster de bencilo o bencilo substituido, que se elimina por medio de hidrogenólisis, o como un éster de tert-butilo, que se elimina por tratamiento con ácido anhidro. El derivado protegido de carboxilo 30.2 luego reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 30.3, en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio, tert -butóxido de potasio, hexametildisilazida de litio y similares, en un solvente polar tal como dimetilformamida, para producir el producto de alquilación 30.4. El grupo carboxilo luego se desprotege para producir el ácido carboxílico 30.5. Por ejemplo, el ácido 3-metil-2- (3 -metil-2 -oxo- tetrahidro-pirimidin-l-il) -butírico 30.6, preparado como se describe en Org. Process Res. Dev. , 200, 4, 264, se convierte en el éster de bencilo 30.7 por reacción con alcohol bencílico, diciclohexilcarbodiimida y dimetilaminopiridina en dielorómetaño, como se describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm. , 1982, 1132. El producto se trata entonces con un equivalente molar de hexametildisilazida de litio en dimetilformamida, y el anión resultante reacciona con un equivalente molar de un dialquil 3 -bromopropil fosfonato 30.8 (Aldrich) , para preparar el producto alquilado 30.9. El éster de bencilo luego se convierte al ácido carboxílico 30.10, por hidrogenólisis sobre un catalizador de paladio, como se describe en Org. React . , VII, 263,1953. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado de valina 30.6, diferentes derivados de aminoácidos 30.1, y/o diferentes alquil fosfonatos bromo substituidos 30.3, los productos correspondientes 30.5 se obtienen. El esquema de reacción 31 ilustra la preparación de derivados del ácido carboxílico que contienen fosfonato C4 (Cuadro 2a) en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno y un heteroátomo O, S o N. En este procedimiento, un alcohol de bencilo substituido 31.1 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 31.2 para preparar el producto de éter, tioéter o amina 31.3. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio. El producto de alcohol de bencilo 31.3 luego se transforma en un derivado de formilo 31.4, en donde Lv es un grupo de partida, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 22) . El derivado de formiato 31.4 luego reacciona con un aminoácido protegido por carboxi 31.5, usando los procedimientos antes descritos para la preparación de carbamatos (Esquema de reacción 22), para producir el producto de carbamato 31.6. El grupo protector carboxi luego se elimina para producir el ácido carboxilico 31.7. El grupo protector carboxilo presente en el aminoácido 31.5 se selecciona de manera que las condiciones para eliminación no desdoblan la porción de bencilo carbamato en el substrato 31.6. Por ejemplo, el alcohol de 3-metilaminobencilo 31.8 reacciona en solución de dimetilformamida a casi 70° con un equivalente molar de un dialquil bromoetil fosfonato 31.9 (Aldrich) y carbonato de potasio, para producir la amina 31.10. El producto luego reacciona con un equivalente molar de carbonildiimidazol en tetrahidrofurano, para dar el producto de imidazoluro 31.11. El compuesto luego reacciona con el éster de tert-butilo de valina 31.12, en piridina a temperatura ambiente, para producir el producto de carbamato 31.13. El éster de tert-butilo luego se elimina por tratamiento del éster 31.13 con ácido trifluoroacético a 0o, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 99,2353, 1977, para producir el ácido carboxílico 31.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado de alcohol de bencilo 31.8, diferentes alcoholes de bencilo 31.1, y/o diferentes alquil fosfonatos bromo substituidos 31.2, los productos correspondientes 31.7 se obtienen. El esquema de reacción 32 ilustra la preparación de derivados del ácido carboxílico que contienen fosfonato C4 (Cuadro 2a) en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno saturada o insaturada. En este procedimiento, un alcohol de bencilo substituido con bromo 32.1 se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil alquenil fosfonato 32.2. La reacción de acoplamiento entre bromuros de arilo y olefinas se describe arriba (Esquema de reacción 11) . El producto acoplado 32.3 luego se convierte al derivado de carbamato 32.5, por medio de la serie de reacciones ilustrada arriba (Esquema de reacción 31) para la conversión del alcohol de bencilo 31.3 en el derivado de carbamato 31.7. Alternativamente, el compuesto insaturado 32.3 se reduce, diimida o diborano, como se describe en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 8, para producir el análogo saturado 32.4. Este material como luego se transforma, como se describe anteriormente, en el derivado de carbamato 32.6. Por ejemplo, 4 -bromoalcohol de bencilo 32.7 se acopla, en presencia de dietil vinilfosfonato, preparado como se describe en Synthesis, 1983,556, en presencia de ca. 3% mol de acetato de paladio (II), trietilamina y tri (o-tolil) fosfina en acetonitrilo a casi 100° en un tubo sellado, como se describe en Synthesis, 1983,556, para producir el producto acoplado 32.9. El producto luego se convierte, como se describe anteriormente, en los derivados saturados e insaturados de carbamato 32.10 y 32.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4 -bromoalcohol de bencilo 32.7, diferentes alcoholes de bencilo 32.1, y/o diferentes dialquil alquenil fosfonatos 32.2, los productos correspondientes 32.5 y 32.6 se obtienen. El esquema de reacción 33 ilustra la preparación de derivados del ácido carboxílico que contienen fosfonatos C4 (Cuadro 2a) en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un anillo de fenilo. En este procedimiento, un ácido benzaldehído borónico 33.1 se acopla, usando los procedimientos antes descritos (Esquema de reacción 27) con un dialquil bromofenilfosfonato 33.2, para producir el derivado de bifenilo 33.3. El grupo aldehido luego se reduce para dar el correspondiente alcohol de bencilo 33.4. La reducción de aldehidos para producir alcoholes se describe, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparations , por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968. La conversión se puede efectuar por el uso de agentes reductores tal como borohidruro de sodio, hidruro tributoxi terciario de litio aluminio, diborano y similares. Preferiblemente, el aldehido 33.3 se reduce al carbinol 33.4 por reacción con borohidruro de sodio en etanol a temperatura ambiente. El alcohol de bencilo resultante luego se transforma, usando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 31) en el derivado de carbamato 33.5. Por ejemplo, el ácido 3 -formilfenilborónico 33.6 (Fluka) se acopla con un dialquil 4 -bromofenilfosfonato 33.7, preparado como se describe en J. Organome . Chem. , 1999,581, 62, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y bicarbonato de sodio, como se describe en Palladium Reagents and Catalysts, por J. Tsuji, iley 1995, p. 218, para producir el compuesto de bifenilo 33.8. El grupo aldehido se reduce para producir el carbinol 33.9, y el último compuesto luego se transforma, como se describe anteriormente, en el derivado de carbamato 33.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del benzaldehído 33.6, diferentes benzaldehídos 33.1, y/o diferentes dialquil bromofenil fosfonatos 33.2, los productos correspondientes 33.4 se obtienen.
Esquema de reacción 23 Método Esquema de reacción 24 Método 24.6 24.7 MOM * CH3OCH2P 24.8 245 Esquema de reacción 25 Método Ejemplo 25.9 Esquema de reacción 26 Método 26.5 Ejemplo 26.11 26.10 Esquema de reacción 27 Esquema de reacción 28 Método Ejemplo 1 Esquema de reacción 29 Método 29.12 Esquema de reacción 30 Método Esquema de reacción 31 Método Esquema de reacción 32 Método 264 Aplicabilidad General de los métodos para introducción de substituyentes fosfonato . Los métodos descritos en la presente para la preparación de compuestos intermediarios de fosfonato éster son, con modificaciones apropiadas, generalmente aplicables a diferentes substratos, tales como los ácidos carboxílicos descritos en los cuadros 2a, 2b y 2c. De esta manera, los métodos arriba descritos para la introducción de grupos fosfonato en la porción del ácido dimetilfenoxiacético (Esquemas de reacción 9-14) , pueden, con modificaciones apropiadas conocida por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción de grupos fosfonato dentro del sintón de fenilalanina para la preparación de los ésteres de fosfonato 3. Similarmente, los métodos arriba descritos para la introducción de grupos fosfonato en la porción de fenilalanina (Esquemas de reacción 15-17) , los ácidos benzoicos substituidos con hidroxi metilo (Esquemas de reacción 23-27) , los análogos de tetrahidropirimidina (Esquemas de reacción 28-30) , y los bencilo carbamatos (Esquemas de reacción 31-33) pueden, con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción de grupos fosfonato dentro del componente de ácido dimetilfenoxiacético. Inhibidores de pro easa de fosfonato del tipo del Atazanavir (ATLPPI) Preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato. Las estructuras de los ésteres intermediarios de fosfonato 1 al 7, y las estructuras para los grupos de componente X, R1, R7 y R8 de esta invención se muestran en la Cuadro 1. Las estructuras de los componentes R2COOH y R5COOH se muestran en los cuadros 2a, 2b y 2c, y las estructuras de los componentes R3XCH2 se muestran en el Cuadro 3. Las estructuras de los componentes R4 se muestran en el cuadro 4. Los estereoisómeros específicos de algunas de las estructuras se muestran en los cuadros 1-4; sin embargo, todos los estereoisómeros se utilizan en las síntesis de los compuestos 1 al 7. Las modificaciones químicas posteriores para los compuestos 1 al 7, como se describe en la presente, permiten la síntesis de los compuestos finales de esta invención. Los compuestos intermediarios 1 al 7 incorporan una porción fosfonato (R10)2P(0) conectada al núcleo por medio de un grupo de enlace variable, designado como "enlace" en las estructuras adjuntas. Los cuadros 5 y 6 ilustran ejemplos de los grupos de enlace presentes en las estructuras 1-7. El término "etc" en los cuadros 3, 5 y 6, se refieren al andamiaje atazanavir. Los esquemas de reacción 1-56 ilustran la síntesis de los compuestos de fosfonato intermediarios de esta invención, 1-5, y de los compuestos intermediarios necesarios para su síntesis. La preparación de los ésteres de fosfonato 6 y 7, en donde la porción fosfonato se incorpora en los grupos R2COOH y R5C0OH, también se describen a continuación. 126 Cuadro 1. Estructuras de los esteres de fosfonato 1-7 R5^ R5 que contiene fosfonato R28-- R2 que contiene fosfonato R1 = H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, aralquilo, arílo R7, R8 = H, alquilo X - enlace directo; azufre Cuadro 2a Estructuras de los componentes R2COOH y R5COOH C22 C23 R* . alquilo, CHgSOaCHa.CíCHásSOaCHg.CHaCO Hg. CH2SCH3, im(daz-4-¡lmetil, CH2NHAc, CH2NHCOCF3 Cuadro 2b Estructuras de los componentes R2COOH y R5COOH NHCOCF3 Cuadro 2c Estructuras de los componentes R2COOH y R5COOH C42 C43 C44 C45 Cuadro 3 Estructuras de los grupos RXCH2.
¿Haetc 8 Y = H, F Y = H, 0(¾?d. OCHzC6H5 12 13 Cuadro 4 Estructuras de los grupos R4 R4 =alqu¡lo. arilo f Tj-heteroarilo ?2 ^ Cuadro 5 Ejemplos del grupo de enlace entre el andamiaje y la porción fosfonato. enlace ejemplos carbono múltiple 26 27 28 29 30 32 33 Cuadro 6 Ejemplos del grupo de enlace entre el andamiaje y la porción fosfonato.
Protección de substituyentes reactivos. Dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, puede ser necesario proteger ciertos substituyentes reactivos de reacciones indeseables por la protección antes de describir la secuencia, y desproteger los substituyentes posteriormente, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. La protección y desprotección de grupos funcionales se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990. Substituyentes reactivos que pueden protegerse se muestran en los Esquemas de Reacción acompañantes como, por ejemplo, [OH] , [SH] .
Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 1 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 1 y 2 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 1 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 1, el oxirano 1.1 reacciona con el derivado de hidrazina protegido en BOC 1.2 para producir el aminoalcohol 1.3. La preparación del oxiranos 1.1, en donde Y es como se define en el Esquema de reacción 1, se describe a continuación, (Esquema de reacción 3) . La preparación de los derivados de hidrazina R4NHNHBOC se describe a continuación, (Esquema de reacción 4) . La reacción entre el oxirano 1.1 y la hidrazina 1.2 se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, acetonitrilo o, preferiblemente, un alcanol inferior. Por ejemplo, cantidades equimolares de los reactivos se combinan en isopropanol y se calientan hasta casi 80° por alrededor de 16 horas, como se describe en O 9740029, para producir el aminoalcóhol 1.3. El grupo protector cbz luego se elimina del producto para producir la amina libre 1.4. La eliminación de substituyentes carbobenciloxi para producir las correspondientes aminas se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 335. La conversión se puede efectuar por el uso de hidrogenación catalítica, en presencia de hidrógeno o un donador de hidrógeno y un catalizador de paladio. Alternativamente, el grupo cbz se puede eliminar por tratamiento del substrato con trietilsilano, trietilamina y una cantidad catalítica de cloruro de paladio (II), como se describe en Chem. Ber., 94, 821, 1961, o por el uso de yoduro de trimetilsililo en acetonitrilo a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1, 1277,1988. El grupo cbz también se puede retirar por tratamiento con un ácido de Lewis tal como tribromuro de boro, como se describe en J. Org. Chem., 39, 1247, 1974, o cloruro de aluminio, como se describe en Tet. Lett . , 2793,1979. Preferiblemente, la amina protegida 1.3 se convierte en la amina libre 1.4 por medio de idrogenación sobre paladio al 10% sobre un catalizador de carbono en etanol, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5196438. El producto de amina 1.4 luego reacciona con un ácido carboxílico 1.5 para producir la amida 1.6. La preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos y derivados se describe, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparaciones, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274, y en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972FF. El ácido carboxílico reacciona con la amina en presencia de un agente activador, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de, por ejemplo, hidroxibenztriazol, N-hidroxisuccinimida o N-hidroxipiridona, en un solvente no prótico tal como, por ejemplo, piridina, DMF o diclorometano, para producir la amida . Alternativamente, el ácido carboxílico puede convertirse primero en un derivado activado tal como el cloruro ácido, imidazoluro y similares, y luego reaccionar con la amina, en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para producir la amida. La conversión de un ácido carboxílico en el correspondiente cloruro ácido se puede efectuar por tratamiento del ácido carboxílico con un reactivo tal como. por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano . Preferiblemente, cantidades equimolares de la amina y el ácido carboxílico reaccionan en tetrahidrofurano a casi -10°, en presencia de diciclohexilcarbodiimida, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,196,438, para producir la aminoamida 1.6. La aminoamida luego reacciona con un reactivo A-CRR8OCOX (1.7), en la cual el substituyente A es el grupo (R10) 2P (O) -enlace, o un grupo precursor de este, tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br, como se describe a continuación, y en donde el substituyente X es un grupo de partida, para producir el carbamato 1.8. El reactivo A-CR7R8OCOX se deriva del correspondiente alcohol A-CR7R8OH, usando los métodos abajo descritos, (Esquema de reacción 20) . La preparación de los reactivos A-CR7R8OCOX se describe en Esquemas de reacción 21-26. La preparación de carbamatos por medio de reacciones entre alcoholes y aminas se describe en Esquema de reacción 20. La amina protegida en BOC presente en el producto de carbamato 1.8 luego se desprotege para producir la amina libre 1.9. La eliminación de grupos protectores BOC se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 328. La desprotección se puede efectuar por tratamiento del compuesto BOC con ácidos anhidros, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético o ácido fórmico, o por reacción con yoduro de trimetilsililo o cloruro de aluminio. Preferiblemente, el grupo BOC se remueve por tratamiento del substrato 1.8 con cloruro de hidrógeno en tetrahidrofurano, por ejemplo como se describe en Org . Process Res. Dev. , 2002, 6, 323. La amina resultante 1.9 luego se acopla con un ácido carboxílico o un derivado activado del mismo 1.10, para producir la amida 1.11, usando las condiciones antes descritas para la preparación de la amida 1.6. Por ejemplo, la amina 1.9 reacciona con el ácido carboxílico 1.10, X=OH, en presencia de una carbodiimida soluble en agua tal como 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, hidroxibenztriazol y trietilamina, como se describe en J. Med. Chem. , 41,1988, 3387, para producir la amida 1.11. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 1 describen la preparación de los compuestos 1.11 en los cuales el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] , Br, como se describe a continuación. El esquema de reacción 2 ilustra la conversión de los compuestos 1.11 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (0R1)2 en los compuestos 1. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 21-56) . En los procedimientos ilustrados arriba, (Esquema de reacción 1) y en los procedimientos ilustrados abajo (Esquemas de reacción 3-19) para la preparación de los esteres de fosfonato 1-7, los compuestos en los cuales el grupo A es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (OR1^ puede convertirse en compuestos en los cuales A es enlace-P (0) (0R1)2 en cualquier etapa apropiada en la secuencia de reacción, o, como se muestra en el esquema de reacción 2, al final de la secuencia. La selección de una etapa apropiada para efectuar la conversión del grupo A en el grupo de enlace-P (0) (0R1) 2 se hace después de considerar la naturaleza de las reacciones involucradas en la conversión, y la estabilidad de los diferentes componentes del substrato a esas condiciones de reacción. El esquema de reacción 3 ilustra la preparación de epóxidos 1.1 usados arriba en Esquema de reacción 1. La preparación del epóxido 1.1 en donde R7 es H se describe en J. Org. Chem., 1994,59, 3656. Análogos en los cuales R7 es uno de los substituyentes definidos en el cuadro 3 se preparan como se muestra en el esquema de reacción 3. Una fenilalanina substituida 3.1 se convierte primero en el derivado de benciloxicarbonilo (cbz) 3.2. La preparación de benciloxicarbonil aminas se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 335. El aminoácido 3.1 reacciona con cloroformiato de bencilo o dibencilo carbonato en presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio o trietilamina, para producir el producto de amina protegido 3.2. La conversión del ácido carboxílico 3.2 en el epóxido 1.1, por ejemplo usando la secuencia de reacciones lo cual se describe en J. Med. Chem. , 1994, 37, 1758, y en J. Org. Chem. , 1994, 59, 3656 se efectúa entonces. El ácido carboxílico se convierte primero en un derivado activado tal como el cloruro ácido 3.3, en donde X es Cl, por ejemplo por tratamiento con cloruro de oxalilo, o en un anhídrido mezclado, por ejemplo, por tratamiento con isobutil cloroformiato, y el derivado activado así obtenido reacciona con diazometano etéreo, para producir la diazocetona 3.4. La reacción se efectúa por la adición de una solución del derivado de ácido carboxílico activado a una solución etérea de tres o más equivalentes molares de diazometano a 0o. La diazocetona 3.4 se convierte en la clorocetona 3.5 por reacción con cloruro de hidrógeno anhidro, en un solvente adecuado tal como dietil éter, como se describe en J. Org. Chem., 1994, 59, 3656. El último compuesto luego se reduce, por ejemplo por el uso de una cantidad equimolar de borohidruro de sodio en un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano a 0o, para producir una mezcla de clorohidrinas a partir de lo cual el diastereómero menor 3.6 se separa por cromatografía. La clorohidrina 3.6 luego se convierte al epóxido 1.1 por tratamiento con una base tal como un hidróxido de metal alcalino en un solvente alcohólico, por ejemplo como se describe en J. Med. Chem. , 1997, 40, 3979. Preferiblemente, el compuesto 3.6 reacciona con hidróxido de potasio etanólico a temperatura ambiente para producir el epóxido 1.1. Las preparaciones de análogos del oxirano 1.1 en donde el grupo amino se protege respectivamente como los derivados de tert-butoxicarbonilo y trifluoroacetilo se describen respectivamente en J. Med. Chem., 1994, 37, 1758 y J. Med. Chem., 1996, 39, 3203. El esquema de reacción 4 detalla la preparación de los derivados de hidrazina 1.2, en donde R4 es C¾-arilo, CH2-alquilo, C¾-cicloalquilo como se muestra en el Cuadro 4. El procedimiento general para la preparación de derivados de hidrazina protegidos en BOC del correspondiente aldehido RCHO (4.1) se muestra en el esquema de reacción 4. El aldehido reacciona con tert.butil carbazato 4.2, en un solvente tal como un alcanol, un hidrocarburo tal como tolueno, o un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, para producir la hidrazona substituida 4.3. Preferiblemente, cantidades equimolares de los reactivos se calientan en una mezcla de tolueno y isopropanol, como se describe en Org. Process Res. Dev. , 2002, 6, 323, para preparar la hidrazona 4.3. El producto luego se reduce al derivado correspondiente de hidrazina 4.4. La transformación se puede efectuar por reducción química, por ejemplo por el uso de borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de sodio, o similar, o por reducción catalizada por paladio en presencia de hidrógeno o un donador de hidrógeno tal como formiato de amonio. Preferiblemente, la hidrazona 4.3 se reduce a la hidrazina 4.4 por hidrogenación a temperatura y presión ambiente, en presencia de hidróxido de paladio sobre carbono, como se describe en Org. Process Res. Dev. , 2002, 6, 323. La preparación de los derivados de hidrazina 1.2 en donde una porción diarilo está presente, se muestra en el esquema de reacción 4, Ejemplo 1. En este procedimiento, un fenil boronato substituido con formilo 4.5 (Lancaster Synthesis) se transforma, por medio de un acoplamiento catalizado por paladio con an bromuro de arilo o heteroarilo 4.6, para producir el aldehido 4.7. El acoplamiento de bromuros de arilo con aril boronatos se describe, por ejemplo, en Palladium Reagents and Catalysts, por J. Tsuji, Wiley 1995, p. 218 y en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p 57. Típicamente, los reactivos 4.5 y 4.6 se combinan en un solvente orgánico aprótico tal como dimetilformamida en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio y una base tal como bicarbonato de sodio o acetato de potasio, para producir el producto acoplado 4.7. Este material luego reacciona con un derivado protegido de hidrazina tal como tert-butoxicarbonilhidrazina (tert-butil carbazato) 4.2, para producir la hidrazona 4.8. La reacción entre cantidades equimolares del aldehido y la hidrazina protegida se efectúa en solvente alcohólico tal como etanol, a temperatura de reflujo, por ejemplo como se describe en WO9740029, para producir la hidrazona 4.8. El último compuesto luego se reduce, por ejemplo por el uso de hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio, como se describe en WO 9740029, o por el uso de cianoborohidruro de sodio y ácido p-toluensulfónico en tetrahidrofurano, como se describe en J. Med. Chem. , 1998, 41, 3387, para producir la hidrazina substituida 1.2. Otros reactivos 1.2, en donde R4 es como se define en el cuadro 4, se preparan a partir de los aldehidos apropiados, usando los procedimientos de Esquema de reacción 4. El esquema de reacción 4, Ejemplo 2 ilustra la preparación de derivados de piridilfenil hidrazina que contienen fosfonato 4.11, que se emplean en la preparación de los ésteres de fosfonato 3a. En este procedimiento, un piridil benzaldehído substituido con fosfonato 4.9, la preparación del cual se describe a continuación, (Esquemas de reacción 40 y 41) reacciona, como se describe anteriormente, con tert.butil carbazato 4.2, para producir la hidrazona 4.10. Este compuesto luego se reduce, en presencia de hidróxido de paladio como catalizador, como se describe anteriormente, para producir el producto de hidrazina 4.11. El esquema de reacción 4, Ejemplo 3 ilustra la preparación de derivados de bifenil hidrazina que contienen fosfonato 4.13, que se emplean en la preparación de los esteres de fosfonato 3b. En este procedimiento, un fenil benzaldehído substituido con fosfonato 4.12 la preparación del cual se describe a continuación, (Esquemas de reacción 42-44) se convierte, como se describe anteriormente en Ejemplo 2 en el producto de hidrazina 4.13. El esquema de reacción 4, Ejemplo 4 ilustra la preparación de derivados de fenil hidrazina que contienen fosfonato 4.15, que se emplean en la preparación de los ásteres de fosfonato 3d. En este procedimiento, un fenil benzaldehído substituido con fosfonato 4.14, la preparación del cual se describe a continuación, (Esquemas de reacción 45-48) se convierte, como se describe anteriormente en Ejemplo 2 en el producto de hidrazina 4.15. El esquema de reacción 4, Ejemplo 5 ilustra la preparación de derivados de ciclohexil hidrazina que contienen fosfonato 4.17, que se emplean en la preparación de los esteres de fosfonato 3C. En este procedimiento, un ciclohexano carboxaldehído substituido con fosfonato 4.16, la preparación del cual se describe a continuación, (Esquemas de reacción 49-52) se convierte, como se describe anteriormente en Ejemplo 2 en el producto de hidrazina 4.17.
Esquema de reacción 1 Y = H, OC2H5, OCH2CeH5> 0(CH2)2 morfolino, OCH2CO morfolino Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 3.6 3.6 1.1 Ksquema de reacción 4 Reacción General BOCNHNH2 RCH-NNHBOG- RCHgNHNHBOC RCHO 4.2 4.1 4.3 4.4 Ejemplo 1 Ejemplo 2 4.15 Ejemplo -P(0)(OR )2 4.16 4.17 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 1 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 5 y 6 ilustran la preparación de los compuestos 1 en donde X es azufre. En esta secuencia, el éster de 2 -benzoiloxicarbonilamino-2 - (2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -etilo del ácido metansulfónico, 5.1, preparado como se describe en J. Org. Chem, 2000, 65, 1623, reacciona con un tiol R3SH 5.2, como se define arriba, para producir el tioéter 5.3. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como, por ejemplo, piridina, DMF, tolueno y similares, opcionalmente en presencia de agua, en presencia de una base orgánica o inorgánica, a desde 0° hasta 80°, por desde 1-12 horas. Preferiblemente el mesilato 5.1 reacciona con una cantidad equimolar del tiol R3SH 5.2, en una mezcla de un solvente orgánico no miscible en agua tal como tolueno, y agua, en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como, por ejemplo, bromuro de tetrabutil amonio, y una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, a alrededor de 50°, como se describe en J. Org. Chem., 1994, 59, 3656, para dar el producto 5.3. El grupo protector 1 , 3 -dioxolano presente en el compuesto 5.3 luego se elimina por hidrólisis catalizada por ácido o por intercambio con un compuesto de carbonilo reactivo para producir el diol 5.4. Los métodos para conversión de 1 , 3 -dioxolanos a los dioles correspondientes se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Segunda edición 1990, PL91. Por ejemplo, el compuesto de 1 , 3-dioxolano 5.3 se hidroliza por reacción con una cantidad catalítica de un ácido en una mezcla de solvente orgánico acuoso. Preferiblemente, el 1 , 3 -dioxolano 5.3 se disuelve en metanol acuoso que contiene ácido clorhídrico, y se calentó a ca. 50°, para producir el producto de diol 5.4. El grupo hidroxilo primario del diol 5.4 luego se activa selectivamente por reacción con un reactivo que retira electrones tal como, por ejemplo, dinitrocloruro de benzoilo o cloruro de p-toluensulfonilo . La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como piridina, diclorometano y similares, en presencia de una base orgánica o inorgánica. Preferiblemente, cantidades equímolares del diol 5.4 y cloruro de p-toluensulfonilo reaccionan en un solvente tal como piridina, en presencia de una base orgánica terciaria tal como 2-picolina, a temperatura ambiente, como se describe en J. Org. Chem, 2000, 65, 1623, para producir el éster de p-toluensulfonato 5.5. El último compuesto luego reacciona con el derivado de hidrazina 1.2 para producir la hidrazina 5.6. La reacción de desplazamiento se efectúa en un solvente aprótico polar tal como dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano y similares, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el producto 5.6. Preferiblemente, cantidades equimolares de los reactivos se combinan en dimetilformamida a casi 80° en presencia de carbonato de potasio, para producir el producto de hidrazina 5.6. El grupo protector cbz luego se elimina para producir la amina 5.7. La eliminación de substituyentes carbobenciloxis para producir las correspondientes aminas se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 335. La conversión se puede efectuar por el uso de hidrogenación catalítica, en presencia de hidrógeno o un donador de hidrógeno y un catalizador de paladio. Alternativamente, el grupo cbz se puede eliminar por tratamiento del substrato con trietilsilano, trietilamina y una cantidad catalítica de cloruro de paladio (II), como se describe en Chem. Ber., 94, 821, 1961, o por el uso de yoduro de trimetilsililo en acetonitrilo a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1277,1988. El grupo cbz también puede eliminarse por tratamiento con ácido Lewis tal como tribromuro de boro, como se describe en J. Org. Chem., 39, 1247, 1974, o cloruro de aluminio, como se describe en Tet . Lett., 2793, 1979. Preferiblemente, el grupo protector cbz se remueve por hidrogenación del substrato 5.6 en presencia de catalizador de paladio sobre carbono al 5%, para producir la amina 5.7. La amina luego se acopla con el aminoácido 5.8 para dar la amina 5.9. La reacción se efectúa bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente para la preparación de la amida 1.6. La amina luego reacciona con un reactivo A-CR7R8OCOX (1.7), en la cual el substituyente A es el grupo (R10)2P(O)- enlace, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH] , Br, como se describe a continuación, y en donde el substituyente X es un grupo de partida, para producir el carbamato 5.10. El reactivo A-CR7R8OCOX se deriva del correspondiente alcohol A-CR7R8OH, usando los métodos abajo descritos, (Esquema de reacción 20) . La preparación de los reactivos A-CR7R8OCOX se describe en Esquemas de reacción 21-2S. La preparación de carbamatos por medio de reacciones entre alcoholes y aminas se describe a continuación, en el Esquema de reacción 20. El grupo protector BOC luego se elimina del producto 5.10 para producir la hidrazina 5.11. Las condiciones para la eliminación del grupo BOC son las mismas como aquellas antes descritas (Esquema de reacción 1) . El producto luego se acila con el ácido carboxílico o derivado activo del mismo, 1.10, usando las condiciones antes descritas, (Esquema de reacción 1) para producir el producto 5.12. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 5 describen la preparación de los compuestos 5.11 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. El esquema de reacción 6 ilustra la conversión de los compuestos 5.12 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (OR1^ en los compuestos 1. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 21-56) .
Esquema de reacción H o ^SR3 5.12 Esquema de reacción 6 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 2 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 7 y 8 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 2 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 7, un oxirano protegido por cbz 7.1 en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, reacciona con un derivado de hidrazina 1.2, para producir el producto abierto en el anillo 7.3. Las condiciones para la reacción son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación del derivado de hidrazina 1.3, (Esquema de reacción 1). La preparación de los oxiranos substituidos 7.1 se describen a continuación, en el Esquema de reacción 9. El producto 7.3 luego se transforma, usando la secuencia de reacciones ilustrada en el Esquema de reacción 7, en el producto 7.8. Las condiciones empleadas para las reacciones de componentes de esta secuencia son las mismas como para las reacciones análogas en el Esquema de reacción 1. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 7 describen la preparación de los compuestos 7.8 en los cuales el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (0R1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br, como se describe a continuación. El esquema de reacción 8 ilustra la conversión de los compuestos 7.8 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (0R1)2 en los compuestos 2. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P (0) (0R1) 2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 21-56) . El esquema de reacción 9 ilustra la preparación de los oxiranos 7.1. En esta secuencia, una fenilalanina substituida 9.1, en donde el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (0R1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación, se transforma en el derivado protegido por cbz 9.2, usando las condiciones antes descritas para la preparación del derivado cbz 3.2, (Esquema de reacción 3) . El último compuesto luego se transforma, usando la secuencia de reacciones ilustrada en el Esquema de reacción 3 , en el producto 7.1. Las condiciones para las reacciones de componentes de esta secuencia son las mismas como para las reacciones análogas en el Esquema de reacción 3.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 2 en donde X es un azufre. Los esquemas de reacción 10 y 11 ilustran la preparación de los compuestos 2 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 10, el mesilato 5.1 reacciona con el tiofenol substituido 10.1, en donde substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación (Esquema de reacción 30-39), para producir el tioéter 10.2. Las condiciones empleadas para esta reacción son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación del tioéter 5.3, Esquema de reacción 5. El producto 10.2 luego se transforma, usando las series de reacciones que se muestran en el esquema de reacción 5, en el tioéter diacilado 10.3. Las condiciones para las reacciones de componentes de esta secuencia son las mismas como para las reacciones análogas en el Esquema de reacción 5. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 10 describe la preparación de los compuestos 10.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. Esquema de reacción 11 ilustra la conversión de los compuestos 10.3 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (OR1)2 en los compuestos 2. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 21-56) .
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 3 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 12 y 13 describen la preparación de los esteres de fosfonato 3a en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 12, el oxirano 1.1 reacciona con a derivado de fenilhidrazina protegido por BOC 12.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. La preparación de los derivados de hidrazina 12.1 se describe en Esquemas de reacción 4, 40 y 41. La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente para la preparación de la hidrazina 7.3, Esquema de reacción 7. El producto 12.2 luego se transforma, usando la secuencia de reacciones que se muestran en el esquema de reacción 7 para la transformación de la hidrazina 7.3 en el compuesto diacilado 7.8, en el compuesto diacilado 12.3. Las condiciones para las reacciones de componentes de esta secuencia son las mismas como para las reacciones análogas en el Esquema de reacción 7. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 12 describe la preparación de los esteres de fosfonato 12.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (0R1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. El esquema de reacción 13 ilustra la conversión de los compuestos 12.3 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 3a en donde X es un enlace directo. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P (O) (0R1)2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 21-56) . Los ésteres de fosfonato 3b, 3c y 3d, en donde X es un enlace directo, se preparan usando los procedimientos de Esquemas de reacción 12 y 13 , excepto que los derivados de hidrazina 4.13, 4.17 y 4.15, preparados como se describe en Esquemas de reacción 42-52, se usan en lugar del derivado de hidrazina 12.1.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 3 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 14 y 15 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 3a en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 14, el éster de p-toluensulfonato 5.5 reacciona con el derivado de fenilhidrazina 12.1, en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br, como se describe a continuación, para producir el derivado de hidrazina 14.1. La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente para la preparación de la hidrazina 5.6, Esquema de reacción 5. El producto 14.1 luego se transforma en el producto diacilado 14.2, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 5. Las condiciones para las reacciones de componentes de esta secuencia son las mismas como para las reacciones análogas en el Esquema de reacción 5. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 14 describen la preparación de los esteres de fosfonato 14.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br, como se describe a continuación. El esquema de reacción 15 ilustra la conversión de los compuestos 14.2 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 en los compuestos 3a en donde X es S. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 21-56) . Los esteres de fosfonato 3b, 3c y 3d, en donde X es S, se preparan usando los procedimientos de Esquemas de reacción 12 y 13, excepto que los derivados de hidrazina 4.13, 4.17 y 4.15, preparados como se describen en los Esquemas de reacción 42-52, se usan en lugar del derivado de hidrazina 12.1.
Esquema de reacción 7 7.6 7.7 7.8 Esquema de reacción 8 7.8 Esquema de reacción 9 H2N^COOH cbz H^cooH 9.1 9.2 7.1 Esquema de reacción 10 5.1 10.2 10.3 Esquema de reacción 11 10.3 Esquema de reacción 12 Esquema de reacción 13 .3 Esquema de reacción 14 Esquema de reacción 15 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 16 y 17 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 16, la amina 1.4, preparada como se describe en el esquema de reacción 1, reacciona con el ácido carboxíÜCO O derivado activo del mismo R2COX 7.5, para producir la amida 16.1. Las condiciones para la reacción de formación de amidas son las mismas como aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.11, (Esquema de reacción 1) . El producto luego se desprotege por la remoción del grupo BOC, usando los procedimientos antes descritos (Esquema de reacción 1) , para producir la hidrazina 16.2. Este material luego se acopla con el aminoácido 1.5, usando los procedimientos de acoplamiento descritos arriba para la preparación de la amida 1.6, para producir la amida 16.3. El producto luego reacciona con el agente de acilación A-CR7R8OCOX, 1.7, en donde A y X son como se describe anteriormente, Esquema de reacción 1, para producir el producto de carbamato 16.4. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 16 describe la preparación de los esteres de fosfonato 16.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br, como se describe a continuación. El esquema de reacción 17 ilustra la conversión de los compuestos 16.4 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 en los compuestos 4. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 21-56) .
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 4 en donde X es azufre . Los esquemas de reacción 18 y 19 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 4 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 18, la amina 5.7, preparado como se describe en el esquema de reacción 5, reacciona con el ácido carboxílico o derivado activo del mismo 7.5, para producir la amida 18.1. La reacción se efectúa bajo las condiciones antes descritas para la preparación de la amida 1.11. El grupo BOC presente en la amida 18.1 luego se elimina usando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 1) para producir la amina 18.2. Este material luego se acopla con el aminoácido 1.5, usando los procedimientos antes descritos para la preparación de la amida 1.6, para producir la amida 18.3. El último compuesto luego reacciona con el agente de acilación A-CR7R8OCOX, 1.7, en donde A y X are como se describe anteriormente, Esquema de reacción 1, para producir el producto de carbamato 18.4. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 18 describe la preparación de los esteres de fosfonato 18.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br, como se describe a continuación. El esquema de reacción 19 ilustra la conversión de los compuestos 18.4 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P (O) (0R1)2 en los compuestos 4. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P (O) (OR1 ) 2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 21-56) .
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 19a y 19b ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 19a, la amina 1.6 reacciona con un derivado 19a.1 del ácido quinolin-2-carboxílico, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo (R10) 2P (0) -enlace o un grupo precursor de este, tal como OH, SH, Br para producir la amida 19a. 2. La reacción se efectúa como se describe anteriormente para la preparación de la amida 1.6 (Esquema de reacción 1) . El grupo protector BOC luego se elimina, usando los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 1, para producir la amina 19a.3. Este compuesto luego reacciona, como se describe anteriormente, con el ácido carboxílico R5COOH, o un derivado activado del mismo 19a. 4, para dar la amida 19a.5. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 19a describe la preparación de los esteres de fosfonato 19a.5 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. El Esquema de reacción 19b ilustra la conversión de los compuestos 19a.5 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 en los compuestos 5. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P (0) (0R1)2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 21-56) . La preparación de los reactivos 19a.1 del ácido quinolin carboxílico se describe a continuación, (Esquemas de reacción 53-56).
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 5 en donde X es azufre. Los Esquemas de reacción 19c y 19d ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 5 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 19c, la amina 5.9 reacciona, como se describe anteriormente, con el derivado 19a.1 del ácido quinolin carboxílico para producir el producto de amida 19c.1. El grupo protector BOC luego se elimina, como se describe anteriormente, para dar la amina 19c. 2. El último compuesto luego reacciona, como se describe anteriormente, con el ácido carboxílico R5COOH, o un derivado activado del mismo 19a.4, para dar la amida 19c.3. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 19c describen la preparación de los ásteres de fosfonato 19c. 3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br, como se describe a continuación. El Esquema de reacción 19d ilustra la conversión de los compuestos 19c.3 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 5. Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P (0) (0R1)2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 21-56) . La preparación de los reactivos 19a.1 del ácido quinolin carboxílico se describe a continuación, (Esquemas de reacción 53-56) .
Esquema de reacción 16 Esquema de reacción 17 16.4 Esquema de reacción 18 18 18.4 Esquema de reacción 19 Esquema de reacción 19a Esquema de reacción 19b 19C.2 19a4 19c Esquema de reacción 19d Preparación de carbamatos . Los ésteres de fosfonato 1 y 4, y el éster de fosfonato 1-7 en donde los grupos R2CO o R5C0 se derivan formalmente a partir de los ácidos carboxílicos C38-C49 (Cuadro 2c) que contienen una ligadura carbamato . La preparación de carbamatos se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transformations , A. R. Katritzky, ed. , Pergamon, 1995, Vol . 6, p. 416ff, y en Organic Functional Group Preparaciones, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff. El esquema 20 ilustra varios métodos por lo cual la ligadura carbamato se puede sintetizar. Como se muestra en el esquema de reacción 20, in la reacción general que genera carbamatos, un carbinol 20.1, se convierte en el derivado activado 20.2 en donde Lv is un grupo de partida tal como halo, imidazolilo, benztriazol ilo y similares, como se describe a continuación. El derivado activado 20.2 luego reacciona con una amina 20.3, para producir el producto de carbamato 20.4. Los Ejemplos 1-7 en el Esquema de reacción 20 describe los métodos por lo cual la reacción general se puede efectuar. Ejemplos 8-10 ilustran métodos alternativos para la preparación de carbamatos . El Esquema de reacción 20, Ejemplo 1 ilustra la preparación de carbamatos al emplear un derivado de cloromorfilo del carbinol 20.5. En este procedimiento, el carbinol 20.5 reacciona con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a alrededor de 0°, como se describe en Org . Syn . Coll. Vol. 3,167, 1965, o con un reactivo equivalente tal como cloroformiato triclorometoxi , como se describe en Org . Syn . Coll . Vol . 6,715, 1988, para producir el cloroformiato 20.6. El último compuesto luego reacciona con el componente de amina 20.3, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el carbamato 20.7. Por ejemplo, el compuesto 20.6 de cloroformilo reacciona con la amina 20.3 en un solvente miscible en agua tal como tetrahidrofurano , en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 3,167, 1965, para producir el carbamato 20.7. Alternativamente, la reacción se efectúa en diclorometano en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina . El Esquema de reacción 20, Ejemplo 2 detalla la reacción del compuesto de cloroformiato 20.6 con imidazol para producir el imidazoluro 20.8. El producto de imidazoluro luego reacciona con la amina 20.3 para producir el carbamato 20.7. La preparación del imidazoluro se efectúa en un solvente aprótico tal como diclorometano a 0o, y la preparación del carbamato se efectúa en un solvente similar a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina, como se describe en J. Med. Chem. , 1989,32, 357. El Esquema de reacción 20 Ejemplo 3, detalla la reacción del cloroformiato 20.6 con un compuesto activado de hidroxilo R"0H, para producir el éster de carbonato 20.10 mezclado. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como éter o diclorometano , en presencia de una base tal como diciclohexilamina o trietilamina . El componente de hidroxilo R"OH se selecciona del grupo de compuestos 20.19-20.24 que se muestra en el esquema de reacción 20, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R"OH es hidroxibenztriazol 20.19, N-hidroxisuccinimida 20.20, o pentaclorofenol , 20.21, el carbonato 20.10 mezclado se obtiene por la reacción del cloroformiato con el compuesto hidroxilo en un solvente etéreo en presencia de diciclohexilamina, como se describe en Can. J. Chem., 1982,60, 976. Una reacción similar en donde el componente R"OH es pentafluorofenol 20.22 o 2 -hidroxipiridina 20.23 se puede efectuar en un solvente etéreo en presencia de trietilamina, como se describe en Syn. , 1986, 303, y Chem. Ber. 118,468, 1985. El Esquema de reacción 20 Ejemplo 4 ilustra la preparación de carbamatos en donde se emplea un alquiloxicarbonilimidazol 20.8. En este procedimiento, un carbinol 20.5 reacciona con una cantidad equimolar de carbonil diimidazol 20.11 para preparar el intermediario 20.8. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano . El aciloxiimidazol 20.8 luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 20.7. La reacción se efectúa en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, como se describe en Tet . Lett., 42,2001, 5227, para producir el carbamato 20.7. El Esquema de reacción 20, Ejemplo 5 ilustra la preparación de carbamatos por medio de un intermediario alcoxicarbonilbenztriazol 20.13. En este procedimiento, un carbinol ROH reacciona a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de carbonil benztriazol 20.12, para producir el producto alcoxicarbonilo 20.13. La reacción se efectúa en un solvente orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina , como se describe en Syn. , 1977,704. El producto luego reacciona con la amina R'NH2 para producir el carbamato 20.7. La reacción se lleva a cabo en tolueno o etanol, desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80° Como se describe en Syn. , 1977,704. El Esquema de reacción 20, Ejemplo 6 ilustra la preparación de carbamatos en donde a carbonato (R"0)2CO, 20.14, reacciona con un carbinol 20.5 para producir el intermediario alquiloxicarbonil 20.15. El último reactivo luego reacciona con la amina R'NH2 para producir el carbamato 20.7. El procedimiento en el cual el reactivo 20.15 se derivó de hidroxibenztriazol 20.19 se describe en Synthesis, 1993,908 ; el procedimiento en el cual el reactivo 20.15 se derivó de N-hidroxisuccinimida 20.20 se describe en Tet . Lett., 1992, 2781 ; el procedimiento en el cual el reactivo 20.15 se derivó de 2 -hidroxipiridina 20.23 se describe en Tet. Lett., 1991, 4251 ; el procedimiento en el cual el reactivo 20.15 se derivó de 4-nitrofenol 20.24 se describe en Syn. 1993,103. La reacción entre cantidades equimolares del carbinol ROH y el carbonato 20.14 se efectúa en un solvente orgánico inerte a temperatura ambiente. El Esquema de reacción 20, Ejemplo 7 ilustra la preparación de carbamatos a partir de alcoxicarbonil azidas 20.16. En este procedimiento, un alquil cloroformiato 20.6 reacciona con una azida, por ejemplo, azida de sodio, para producir la alcoxicarbonil azida 20.16. El último compuesto luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 20.7. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido , por ejemplo como se describe en Syn., 1982 , 404. El Esquema de reacción 20, Ejemplo 8 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y el derivado de cloroformilo de una amina 20.17. En este procedimiento, lo cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo , en presencia de una base tal como trietilamina , para producir el carbamato 20.7. El Esquema de reacción 20, Ejemplo 9 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y un isocianato 20.18. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como éter o diclorometano y similares, para producir el carbamato 20.7. El Esquema de reacción 20, Ejemplo 10 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y una amina R'NH2. En este procedimiento, lo cual se describe en Chem. Lett. 1972,373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina y selenio. El monóxido de carbono se pasa a través de la solución y la reacción procede para producir el carbamato 20.7.
Esquema de reacción 20 Reacción General R'NH2 ROH- ROCOLv ROCONHR 20.1 20.2 20.3 20.4 Ejemplos HR' R0H-™=0 rocoru R'NHg ¾ ROCONHR' (6) 20.5 20.14 20.15 20.7 R'NH2 ROCON3 (7) ROH- ROCOCI — ROCONHR' 20.16 20.5 20.6 20.3 20.7 FTNHCOCl (8) ROH- ROCONHR1 20.17 * 20.5 20.7 R'NCO (9) ROH- ROCONHR' 20.18 20.5 20.7 R'NH2 (10) ROH- ROCONHR' 20.5 20-3 20.7 20.21 20.23 Preparación de los reactivos A-CR7R8OCOX. Los reactivos A-CR7R8OCOX 1.7 se preparan de los correspondiente carbinoles A-CR7R8OH, usando los procedimientos tales como aquellos antes descritos en el Esquema de reacción 20. Ejemplos de la preparación de carbinoles A-CR7R8OH y los reactivos derivados 1.7 se muestran abajo en los Esquemas de reacción 21-26. Los métodos de activación para la conversión de los carbinoles A-CR7R8OH a los reactivos A-CR7R8OCOX son intercambiables entre los diferentes alcoholes A-CR7R80H . El Esquema de reacción 21 detalla la preparación de reactivos 21.1 que contienen fosfonato, en donde el fosfonato se enlazó por medio de una cadena de alquileno. En este procedimiento, un dialquil hidroxialquil fosfonato 21.1 reacciona con fosgeno, o un reactivo equivalente, para producir el cloroformiato 21.2, como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 20, Ejemplo 1. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano o tolueno, desde alrededor de 0o hasta la temperatura ambiente. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 21, Ejemplo 1, un dialquil hidroximetilfosfonato 21.3 (Aldrich) reacciona con fosgeno en exceso in tolueno a 0o, como se describe en Org. Syn. Coll . Vol . 3,197, 1965, para producir el producto cloroformilo 21.4.
El Esquema de reacción 21, Ejemplo 2 ilustra la conversión análoga de un dialquil hidroxietil fosfonato 21.5 (Aldrich) en el derivado 21.6 de cloroformiato . La reacción se efectúa como se describe anteriormente para la preparación de el cloroformiato 21.4. El Esquema de reacción 21, Ejemplo 3 ilustra la conversión análoga de un dialquil tert.butanol 21.7 sustituido con fosfonio, preparado como se describe en Fr. 2462440, en el derivado de cloroformiato 21.8. La reacción se efectúa como se describe anteriormente para la preparación del cloroformiato 21.4. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de los fosfonatos 21.3, 21.5 o 21.7, diferentes dialquil hidroxialquil fosfonatos 21.1, se obtienen los productos correspondientes 21.2. El Esquema de reacción 22 detalla la preparación de los reactivos 22.2 que contienen fosfonato, en donde el fosfonato se enlazó por medio de un anillo fenilo. En este procedimiento, un dialquil hidroxialquilfenil fosfonato 22.1 se convierte, como se describe anteriormente, en un derivado 22.2 de cloroformilo activado, usando los procedimientos antes descritos en el Esquema de reacción 20. Por ejemplo, un dialquil 4 -hidroximetilfenilfosfonato 22.3 (Aldrich) reacciona en tetrahidrofurano con una cantidad equimolar de 2-piridil carbonato 22.4, preparado como se describe en Tet . Let . , 1991, 4251, para producir el producto 22.5. Usando el procedimiento anterior, pero al emplear, en lugar de un dialquil hidroxifenilfosfonato 22.3, diferentes dialquil hidroxifenil fosfonatos 22.1, se obtienen los productos correspondientes 22.2. El Esquema de reacción 23 detalla la preparación de fosfonato que contiene los reactivos 23.4 en donde el grupo fosfonato se enlazó por medio de una cadena de alquileno que incorpora un heteroátomo O, S o N. En este procedimiento, un dialquil hidroxi-, tio- o alquilaminoalquilfosfonato 23.1 se alquilató mediante una reacción con un bromoalcanol 23.2. La reacción de alquilación se efectúa desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 70° en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, dioxano o acetonitrilo, en presencia de una base. En los casos en donde X es oxígeno, se emplea una base fuerte tal como hexametildisililazida de litio o tert-butoxido de potasio. En los casos en donde X es azufre o alquilamino, se usa una base inorgánica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio. El producto 23.3 luego se convierte a un derivado activado 23.4 por medio de uno de los métodos arriba descritos en el Esquema de reacción 20. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 23, Ejemplo 1, a dialquil 2 -mercaptoetifosfonato 23.5, preparado como se describe en Zh. Obschei . Khim. , 1973,43, 2364, reacciona con un equivalente molar de bromoetanol 23.6, in dimetilformamida a 60° en presencia de carbonato de cesio, para producir el producto de tioéter 23.7. Este compuesto luego reacciona con pentafluorofenil carbonato 23.8, (Fluorochem) en una solución de dimetilformamida a temperatura ambiente en presencia de trietilamina, para producir el producto pentafluorofenoxicarbonilo 23.9. Como un ejemplo adicional del método del Esquema de reacción 23, como se muestra en Ejemplo 2, un dialquil metilaminometil fosfonato 23.10, (AsInEx Inc. ) reacciona en dimetilformamida a 70° con un equivalente molar de 5-bromo-2-hidroxi-2-me ilpentane 23.11, preparado como se describe en J. Med. Chem., 1994,37, 2343, y carbonato de potasio, para producir el producto de amina 23.12. El producto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado de de pentafluorofenil formato 23.13. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de un dialquil 2-mercaptoetifosfonato 23.5, o un dialquil metilaminometil fosfonato 23.10, diferentes hidroxi, mercapto o aminoalquilfosfonatos 23.1, y/o diferentes bromoalcanoles 23.2, y/o diferentes métodos de activación, se obtienen los productos correspondientes 23.4. El Esquema de reacción 24 ilustra la preparación de fosfonato que contiene reactivos 24.4 en donde el grupo fosfonato se enlazó por medio de una cadena de alquileno que incorpora un grupo N-alquilo. En este procedimiento, un dialquil formilalquil fosfonato 24.1 reacciona con un alquilaminoalcanol 24.2 bajo condiciones de aminación reductora, para de esta manera producir el producto 24.3. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, p. 421, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 269. En esta reacción, el componente de amina y el componente aldehido o cetona reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio, como se describe en J. Org. Chem. , 55,2552, 1990. La reacción de reducción también puede realizarse por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio e hidrógeno o un donador de hidrógeno. El producto de reacción 24.3 luego se transforma en el derivado activado 24.4 por medio de uno de los procedimientos descritos arriba en el Esquema de reacción 20. Como se muestra en el esquema de reacción 24, Ejemplo 1, un dialquil formilmetilfosfonato 24.5 (Aurora) reacciona con metilaminoetanol 24.6, en presencia de cianoborohidruro de sodio, para producir el producto acoplado 24.7. Este compuesto luego reacciona con una cantidad equimolar de clorocarbonilbenztriazol 20.13, in tolueno a 80°, en presencia de un equivalente molar de trietilamina, como se describe en Syn. , 1977,704, para producir el producto 24.8. Como un ejemplo adicional del método del Esquema de reacción 24, como se muestra en Ejemplo 2, el aldehido 24.5 reacciona con 2-hidroxi-2-metil-3-metilaminopropano 24.10, bajo condiciones de aminación reductora, para producir el 'producto de amina 24.11. El último compuesto luego reacciona con fosgeno, o un equivalente del mismo, como se describe anteriormente, para producir el producto cloroformilo 24.12.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fosfonatos 24.5, diferentes fosfonatos 24.1, y/o en lugar de los aminoalcanoles 24.6 o 24.10, diferentes aminoalquilalcanoles 24.2, y/o diferentes métodos de activación descritos en el Esquema de reacción 20, se obtienen los productos correspondientes 24.4. El Esquema de reacción 25 ilustra la preparación de fosfonato que contiene los reactivos 25.2 en donde el grupo fosfonato se enlazó por medio de una cadena de alquileno que incorpora un enlace acetilénico. En este procedimiento, un dialquil hidroxialquinil fosfonato 25.1 se convierte, por medio de uno de los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 20, en el derivado 25.2 de formilo activado. Por ejemplo, un dialquil hidroxipropinil fosfonato 25.3 preparado como se describe en J. Org. C em., 1987,52, 4810, reacciona con un equivalente molar de di (succinimidiloxi) carbonato 25.4, preparado como se describe en Tet. Lett, 1992,2781, en diclorometano a temperatura ambiente, para producir el producto 25.5. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del dialquil hidroxipropinil fosfonato 25.3, diferentes dialquil hidroxialquiniol fosfonatos 25.1, se obtienen los productos correspondientes 25.2. El Esquema de reacción 26 ilustra la preparación de fosfonato que contiene reactivos 26.2 en donde el grupo fosfonato se enlazó por medio de una cadena de alquileno que incorpora un enlace olefínico. En este procedimiento, un dialquil hidroxialquenil fosfonato 26.1 se convierte, por medio de uno de los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 20, en el derivado 26.2 de formilo activado. Por ejemplo, un dialquil propenil osfonato 26.3, preparado como se describe en Zh. Obschei . Khim. , 1974,44, 18343, reacciona con fosgeno in tolueno a 0o, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol . 3,167, 1965, para producir el producto cloroformilo 26.4. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del dialquil hidroxipropenil fosfonato 26.3, diferentes dialquil hidroxialquinil fosfonatos obtienen los productos correspondientes 26.2.
Esquema de reacción 21 Método (R 0)2P(0)(CH2)nCR7R8OH (R 0)2P(O)(CH2)nCR7Re0COLv 21.1 21.2 Ejemplo 1 (R10)2P(0)CH2OH (R10)2P(0)CH2OCOCI 21.3 21.4 Ejemplo 2 (R10)2P(0)(CH2)2OH (R'Ofe ÍOXCHsjfeOCOCI 21.5 21.6 Ejemplo 3 (R^aPÍOJCHaCíCHakOH (R 0)2P(0)CH2C(CH3)2CX;OCI 21.7 21.8 Esquema de reacción 22 Método 22.3 22.5 Esquema de reacción 23 Método Ejemplo 1 23.S Ejemplo 2 ( 1Q)2P(O)CH2NHCH3B^!^!S.CH3)20H (R1O)2P(0)CH2 (CH3)(CH2)3C(CH3)20H 23.10 23,11 23.12 (R10)2P(O)CH2N(CH3)(CH2)3C(CH3}20COCeF5 23.13 Esquema de reacción 24 Método Alquil NhKChymCR^'OH (R10)2P(0)(CH2)nCHO GGG"*" (R10)2P(O)(CH2)nCHzN(aiquil)(CH2)mCR7R80H 24.2 24 3 24.8 Ejemplo 2 CH3 HCH2(CH3)20H (R10)2P(0)CH2CHO » (R10)2P(0)CH2CH2N(CH3)CH2(CH3)aOH 24.5 24.11 (RO)2P(0)CH2CH2N(CH3)CH2(CH3)2OCOa 24.12 Esquema de reacción 25 Método Método Esquema de reacción 26 Método Preparación de los reactivos de oxirano 7.1. Los reactivos 7.1 de oxirano se obtienen por medio de las transformaciones químicas aplicadas a varios derivados de fenilalanina sustituidos. En los métodos descritos a continuación, la porción fosfonato can introducirse en la molécula en cualquier etapa apropiada en la secuencia sintética, o después de que los intermediarios se incorporan en los ésteres de fosfonato 2. El Esquema de reacción 27 detalla la preparación de los reactivos de oxirano 27.5 en donde la porción fosfonato se coloca directamente en el anillo fenilo. En este procedimiento, una fenilalanina sustituida con bromo 27.1 se convierte en el derivado protegido con cbz, usando los procedimientos antes descritos en el Esquema de reacción 3. El producto 27.2 protegido luego se convierte, por medio de las series de reacciones que se muestran en el esquema de reacción 3, en el oxirano 27.3. El último compuesto luego reacciona con un dialquil fosfito 27.4, en presencia de un catalizador de paladio, para producir el éster de fosfonato 27.5. La preparación de arilfosfonatos por medio de una reacción de acoplamiento entre los bromuros de arilo y dialquil fosfitos se describe en J. Med. Chem. , 35,1371, 1992. Por ejemplo, el -bromofenilalanina 27.6, preparado como se describe en Biotech. Lett . , 1994,16,373, se convierte, como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 3) , en el oxirano 27.7. Este compuesto luego reacciona, en una solución de tolueno a reflujo, con un dialquil fosfito 27.4, trietilamina y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0 ) , como se describe en J. Med. Chem., 35,1371,1992, para producir el producto de fosfonato 27.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4 -bromofenilalanina 27.6, diferentes fenilalaninas substituidas con bromo 27.1, y/o diferentes dialquil fosfitos, se obtienen los productos correspondientes 27.5. El Esquema de reacción 28 ilustra la preparación de oxiranos 28.4 en donde la porción fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno. En este procedimiento, una fenilalanina 27.2 sustituida con bromo, protegida con carbobenciloxi , preparada como se describe anteriormente, se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil alquenilfosfonato 28.1, para producir el producto acoplado 28.2. La preparación de aril alquenil fosfonatos por medio de una reacción de acoplamiento entre los bromuros de arilo y los fosfonatos de alquenilo, se describe en Syn., 1983,556. La reacción se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de un catalizador de paladio (II) , una base terciaria tal como trietilamina y una fosfina tal como trifenilfosfina y similares, para producir el producto aril alquenil fosfonato 28.2. El último compuesto luego se reduce, por ejemplo mediante una reacción con diimida, como se describe en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 262, para producir el producto saturado 28.3. El último compuesto luego se convierte, por medio de las series de reacciones que se muestran en el esquema de reacción 3, en el oxirano 28.4. Por ejemplo, el 3 -bromofenilalanina protegido con cbz 28.5, preparado como se describe en Pept . Res., 1990,3,176, se acopla, en una solución de acetonitrilo a 100° en un tubo sellado, con un dialquil vinilfosfonato 28.6, en presencia de acetato de paladio(II), tri- (o-tolil) fosfina y trietilamina, como se describe en Syn. , 1983,556, para producir el producto acoplado 28.7. El producto luego se reduce con diimida, generado por el tratamiento de azodicarboxilato de disodio con acético ácido, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 83,3725, 1961, para producir el producto saturado 28.8. Este material luego se convierte, usando los procedimientos que se muestra en el esquema de reacción 3, en el oxirano 28.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado 3 -bromofenilalanina 28.5, diferentes compuestos bromo 27.2, y/o diferentes alquenil fosfonatos 28.1, se obtienen los productos correspondientes 28.4. El Esquema de reacción 29 ilustra la preparación de oxiranos 29.9 en donde el grupo fosfonato se enlazó por medio de una cadena de alquileno y un átomo de oxígeno o azufre. En este procedimiento, una fenilalanina substituida 29.1 se convierte en el éster de metilo 29.2 por medio de una reacción de esterificación catalizada en ácido convencional. El substituyente hidroxi o mercapto se protege entonces para producir el derivado 29.3. La protección de los grupos fenil hidroxilo y mercapto se describe respectivamente, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 10, y p. 277. Por ejemplo, los substituyentes tiol e hidroxilo pueden protegerse como grupos trialquilsililoxi . Los grupos trialquilsililo se introducen por la reacción del fenol o tiofenol con un clorotrialquilsilano y una base tal como imidazol, por ejemplo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 10, p. 68-86. Alternativamente, los substituyentes tiol pueden protegerse mediante la conversión a tert-butilo, 9-fluorenilmetilo o tioéteres de adamantilo, o tioéteres de 4-metoxibencilo, preparados por la reacción entre el tiol y el cloruro de 4-metoxibencilo en presencia de hidróxido de amonio, como se describe en Bull. Chem. Soc . Jpn. , 37,433, 1974. El compuesto protegido 29.3 luego se transforma en el derivado cbz 29.4, usando el procedimiento antes descrito (Esquema de reacción 3) . El grupo que protector S u O luego se elimina para producir el fenol o tiol 29.5. La desprotección de fenoles y tiofenoles se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P.G.M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990. Por ejemplo, los éteres o tioéteres de trialquilsililo pueden desprotegerse por tratamiento con un fluoruro de tetraalquilamonio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, como se describe en J. Am Chem. Soc . , 94,6190, 1972. Los tioéteres de tert-butilo o adamantilo pueden convertirse a los tioles correspondientes mediante el tratamiento con trifluoroacetato mercúrico en ácido acético acuoso a temperatura ambiente, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,1576, 1978 o por el uso de acetato mercúrico en ácido trifluoroacético . El fenol o tiofenol resultante 29.5 luego reacciona con un dialquil halo o alquilsulfoniloxialquil fosfonato 29.6, para producir el producto de éter o tioéter 29.7. La reacción de alquilación se efectúa desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80°, en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como dimetilaminopiridina, trietilamina, carbonato de potasio o carbonato de cesio. El éster de metilo se hidroliza entonces, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso, para producir el ácido carboxílico 29.8. El último compuesto luego se transforma, por medio de la reacciones que se muestran en el esquema de reacción 3, en el oxirano 29.9. Por ejemplo, como se ilustra en el Esquema de reacción 29, Ejemplo 1, el 4-mercaptofenilalanina 29.10, preparado como se describe en J. Amer. Chem. Soc, 1997,119,7173, reacciona con metanol a temperatura de reflujo en presencia de ácido p-toluensulfónico, para producir el éster de metilo 29.11.
El tiol substituyente se protege entonces por la conversión al derivado S-adamantilo 29.12, por ejemplo, mediante la reacción con adamantanol en ácido trifluoroacético, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,1576, 1978. El grupo amino in el producto 29.12 se protege entonces por la conversión al derivado cbz 29.13, usando el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 3. La remoción del grupo protector S, por ejemplo, mediante el tratamiento del tioéter 29.13 con trifluoroacetato mercúrico en ácido acético, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,1576,1978, luego resulta en el tiofenol 29.14. El último compuesto luego reacciona en una solución de dimetilformamida con un dialquil bromoalquilfosfoanto, por ejemplo, un dialquil bromoetilfosfonato 29.15, (Aldrich) en presencia de una base tal como carbonato de cesio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, para producir el tioéter 29.16. El éster de metilo se hidroliza entonces como se describe anteriormente, y el ácido carboxílico resultante 29.17 se transforma, por medio de las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 3, en el oxirano 29.18. Como un ejemplo adicional del método del Esquema de reacción 29, como se muestra en Ejemplo 2,3-hidroxifenilalanina 29.19 (Fluka) se convierte en el éster de metilo 29.20, y el grupo hidroxilo fenólico se protege entonces por reacción con un equivalente molar de tert-butilclorodimetilsilano e imidazol in dimetilformamida, como se describe en J. Amer. Chem. Soc. , 94,6190, 1972, para producir el éter de sililo 29.21. La conversión del derivado cbz 29.22, como se describe anteriormente, seguido por la desililación, usando fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, como se describe en J. Amer. Chem. Soc, 94,6190, 1972, produce entonces el fenol 29.23. El grupo hidroxilo fenólico reacciona entonces en la solución de dimetilformamida con un dialquil trifluorometansulfoniloximetil fosfonato, 29.24, preparado como se describe en Tet . Lett . , 1986,27,1477, y una base tal como trietilamina, para producir el éter 29.25. El éster de metilo se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, y el ácido carboxílico resultante 29.26 luego se transforma, por medio de las series de reacciones que se muestran en el esquema de reacción 3, en el oxirano 29.27. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del bromoetil fosfonato 29.15, o el trifluorometansulfoniloximetil fosfonato 29.24, diferentes fosfonatos 29.6 de bromoalquilo o trifluorometansulfoniloxialquilo 29.6, y/o diferentes derivados de fenilalanina 29.1, se obtienen los productos correspondientes 29.9.
Esquema de reacción 27 Método Esquema de reacción 28 Método CbzNH^^-^ (CHzín+aPÍOKOR^a 28.4 Ejemplo Esquema de reacción 29 29.8 29.9 Ejemplo 1 CbzNH^COOMe CbzNH^COOMe 29.13 29.14 29.17 29.18 Ejemplo 2 29.25 29.26 927 Preparación de los derivados 10.1 de tiofenol que contienen fosfonato. Los Esquemas de reacción 30-39 describen la preparación de derivados 10.1 de tiofenol que contienen fosfonato, que se emplean como se describe anteriormente (Esquemas de reacción 10 y 11) en la preparación de los intermediarios 2 de éster de fosfonato. El Esquema de reacción 30 detalla la preparación de tiofenol derivados en donde la porción fosfonato se coloca directamente a un anillo fenilo. En este procedimiento, el tiofenol substituido con halo 30.1 se protege, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 29) para producir el producto 30.2 protegido. El producto luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil fosfito 30.3. La preparación de arilfosfonatos por el acoplamiento de haluros de arilo con dialquil fosfitos descritos anteriormente (Esquema de reacción 29) . El tiol del grupo protector se elimina entonces, como se describe anteriormente, para producir el tiol 30.4. Por ejemplo, el 3 -bromotiofenol 30.5 se convierte en el derivado 30.6 de 9-fluorenilmetilo (Fm) mediante la reacción con cloruro de 9-fluorenilmetilo y diisopropilamina en dimetilformamida, como se describe en Int. J. Pept . Protein Res., 20,434, 1982. El producto luego reacciona con un dialquil fosfito 30.3, como se describe para la preparación del fosfonato 27.8 (Esquema de reacción 27), para producir el éster de fosfonato 30.7. El grupo protector Fm luego se elimina por tratamiento del producto con piperidina en dimetilformamida a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm. , 1501, 1986, para dar el tiol 30.8.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromotiofenol 30.5, diferentes tiofenoles 30.1, y/o diferentes dialquil fosfitos 30.3, se obtienen los productos correspondientes 30.4. El Esquema de reacción 31 ilustra un método alternativo para obtener tiofenoles con un grupo fosfonato directamente unido. En este procedimiento, un tiofenol substituido con halo apropiadamente protegido 31.2 se metaliza, por ejemplo, mediante la reacción con magnesio o por transmetalación con un reactivo de alquillitio, para producir el derivado metalado 31.3. El último compuesto reacciona con un halodialquil fosfito 31.4 para producir el producto 31.5; la desprotección luego resulta en el tiofenol 31.6 Por ejemplo, el -bromotiofenol 31.7 se convierte en el derivado de S-trifenilmetil (tritil) 31.8, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P.G.M. Wuts, iley, 1991, pp . 287. El producto se convierte en el derivado de litio 31.9 mediante la reacción con butillitio en un solvente etéreo a baja temperatura, y el compuesto de litio resultante reacciona con un dialquil clorodialquil fosfito 31.10 para producir el fosfonato 31.11. La remoción del grupo trifilo, por ejemplo, mediante el tratamiento con ácido clorhídrico diluido en ácido acético, como se describe en J. Org. Chem. , 31,1118, 1966, produce entonces el tiol 31.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 31.7, diferentes compuestos halo 31.2, y/o diferentes halo dialquil fosfitos 31.4, se obtienen los tioles correspondientes 31.6. El Esquema de reacción 32 ilustra la preparación de tiofenoles substituidos con fosfonato en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono. En este procedimiento, un tiofenol substituido con metilo apropiadamente protegido se somete a bromación de radical libre para producir el producto de bromometilo 32.1. Este compuesto reacciona con un dialquil fosfito de sodio 32.2 o un trialquil fosfito, para dar el producto de desplazamiento o recolocación 32.3, el cual con la desprotección resulta en el tiofenol 32.4. Por ejemplo, el 2-metiltiofenol 32.5 se protege mediante la conversión al derivado de benzoilo 32.6, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 298. El producto reacciona con N-bromosuccinimida in acetato de etilo para producir el producto de bromometilo 32.7. Este material reacciona con un dialquil fosfito de sodio 32.2, como se describe en J. Med.
Chem. , 35,1371, 1992, para producir el producto 32.8. Alternativamente, el compuesto de bromometilo 32.7 puede convertirse al fosfonato 32.8 por medio de la reacción de Arbuzov, por ejemplo, como se describe en Handb. Organophosphorus Chem., 1992,115. En este procedimiento, el compuesto de bromometilo 32.7 se calienta con un trialquil fosfato P ÍOR1) a casi 100° para producir el fosfonato 32.8. La desprotección del fosfonato 32.8, por ejemplo, mediante el tratamiento con amoniaco acuoso, como se describe en J. Amer. Chem. Soc, 85, 1337,1963, luego resulta en el tiol 32.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto de bromometilo 32.7, diferentes compuestos de bromometilo 32.1, se obtienen los tioles correspondientes 32.4. El Esquema de reacción 33 ilustra la preparación de tiofenoles que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo mediante oxígeno o azufre. En este procedimiento, un tiofenol substituido con hidroxi o tio apropiadamente substituido 33.1 reacciona con un dialquil hidroxialquilfosfonato 33.2 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, por ejemplo, como se describe en Org. React., 1992,42,335, para producir el producto acoplado 33.3. La desprotección produce entonces los productos enlazados a S u O 33.4. Por ejemplo, el substrato 3 -hidroxitiofenol , 33.5, se convierte en el éter monotritilo 33.6, mediante la reacción con un equivalente de cloruro de tritilo, como se describe anteriormente. Este compuesto reacciona con dietil azodicarboxilato, trifenil fosfina y a dialquil 1- hidroximetil fosfonato 33.7 in benceno, como se describe en Synthesis, 4,327, 1998, para producir el compuesto de éter 33.8. La remoción del grupo protector tritilo, como se describe anteriormente, resulta entonces en el tiofenol 33.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 33.5, diferentes fenoles o tiofenoles 33.1, y diferentes dialquilfosfonatos 33.2 se obtienen los tioles correspondientes 33.4. El Esquema de reacción 34 ilustra la preparación de tiofenoles 34.4 que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno, azufre o nitrógeno. En este procedimiento, un O apro iadamente sustituido, tiofenol sustituido con S o N 34.1 reacciona con un éster activado, por ejemplo el trifluorometansulfonato 34.2, de un dialquil idroxialquil fosfonato, para producir el producto acoplado 34.3. La desprotección produce entonces el tiol 34.4. Por ejemplo, el 4 -metilaminotiofenol 34.5 reacciona con un equivalente de cloruro de acetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. uts, Wiley, 1991, pp. 298, para producir el producto 34.6. Este material reacciona entonces con, por ejemplo, un dialquil trifluorometansulfonilmetil fosfonato 34.7, la preparación del cual se describe en Tet . Lett . , 1986,27, 1477, para producir el producto de desplazamiento 34.8. Preferiblemente, cantidades equimolares del fosfonato 34.7 y la amina 34.6 reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como diclorometano, en presencia de una base tal como 2,6- lutidina, a temperatura ambientes, para producir el producto de fosfonato 34.8. La desprotección, por ejemplo, mediante el tratamiento con hidróxido de sodio acuoso diluido durante dos minutos, como se describe en J. A.mer. Chem. Soc . , 85,1337, 1963, produce entonces el tiofenol 34.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tioamina 34.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 34.1, y/o diferentes fosfonatos 34.2, se obtienen los productos correspondientes 34.4. El Esquema de reacción 35 ilustra la preparación de esteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono múltiple, al emplear la reacción de desplazamiento nucleofílico en un dialquil bromoalquil fosfonato 35.2. En este procedimiento, el tiofenil substituido con hidroxi, tio o amino, apropiadamente protegido 35.1 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 35.2 para producir el producto 35.3. La desprotección luego resulta en el tiofenol libre 35.4. Por ejemplo, 3 -hidroxitiofenol 35.5 se convierte en el compuesto S-tritilo 35.6, como se describe anteriormente. Este compuesto luego reacciona con, por ejemplo, un dialquil 4-bromobutil fosfonato 35.7, la síntesis de lo cual se describe en Synthesis, 1994,9, 909. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, a alrededor de 50°, para producir el producto de éter 35.8. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 35.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 35.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 35.1, y/o diferentes fosfonatos 35.2, se obtienen los productos correspondientes 35.4. El esquema de reacción 36 detalla la preparación de esteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de cadenas de carbono insaturadas y saturadas . El enlace de cadena de carbono se forma por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, en donde un fosfonato olefínico 36.2 se acopla con un compuesto de bromo aromático 36.1. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503FF y en Acc . Chem. Res., 12,146, 1979. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. La desprotección, o hidrogenación del enlace doble seguido por la desprotección, proporciona respectivamente el fosfonato insaturado 36.4, o el análogo saturado 36.6. Por ejemplo, 3 -bromotiofenol se convierte en el derivado S-Fm 36.7, como se describe anteriormente, y este compuesto reacciona con un dialquil 1-butenil fosfonato 36.8, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1996,39, 949, en presencia de un catalizador de paladio (II) , por ejemplo, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), como se describe en J. Med. Chem, 1992,35, 1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de trietilamina, a alrededor de 100° para producir el producto acoplado 36.9. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 36.10. Opcionalmente, el fosfonato insaturado inicialmente formado 36.9 se somete a la reducción, por ejemplo usando diimida, como se describe anteriormente, para producir el producto saturado 36.11, el cual con la desprotección resulta en el tiol 36.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 36.7, diferentes compuestos bromo 36.1, y/o diferentes fosfonatos 36.2, se obtienen los productos correspondientes 36.4 y 36.6 El Esquema de reacción 37 ilustra la preparación de un éster de fosfonato enlazado por arilo 37.4 por medio de una reacción de acoplamiento catalizada con paladio(O) o paladio(II) entre un bromobenceno y un ácido fenilborónico, como se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 57. El ácido fenilborónico substituido con azufre 37.1 se obtiene por medio de la secuencia de metalación-boronación aplicada a un tiofenol substituido con bromo protegido, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. , 49,5237, 1984. Una reacción de acoplamiento luego resulta en el producto de diarilo 37.3 la cual se desprotege para producir el tiol 37.4. Por ejemplo, la protección de 4-bromotiofenol mediante la reacción con tert-butilclorodimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P.G. . uts, Wiley, 1991, p. 297, seguido por la metalacion con butillitio y boronación, como se describe en J. Organomet . Chem., 1999,581, 82, proporciona el boronato 37.5. Este material reacciona con dietil 4 -bromofenilfosfonato 37.6, la preparación del cual se describe en J. Chem. Soc . , Perkin Trans . , 1977, 2 , 789, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base inorgánica tal como carbonato de sodio, para producir el producto acoplado 37.7. La desprotección, por ejemplo, mediante el uso de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano anhidro, luego produce el tiol 37.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del boronato 37.5, diferentes boronatos 37. 1, y/o diferentes fosfonatos 37.2, se obtienen los productos correspondientes 37.4. El Esquema de reacción 38 detalla la preparación de dialquil fosfonatos en donde la porción fosfonato se enlazó al grupo tiofenil por medio de una cadena que incorpora un anillo aromático o heteroaromático. En este procedimiento, un tiofenol sustituido con N o S apropiadamente sustituido 38.1 reacciona con un aril o heteroarilfosfonato substituido con dialquil bromometilo 38.2, preparado, por ejemplo, por medio de una reacción Arbuzov entre cantidades equimolares de un compuesto bis (bromo-metil) substituido aromático y a trialquil fosfito. El producto de reacción 38.3 luego se desprotege para resultar el tiol 38.4. Por ejemplo, 1,4-dimercaptobenceno se convierte en el éster monobenzoilo 38.5 por reacción con un equivalente molar de cloruro de benzoilo, en presencia de una base tal como piridina. El tiol monoprotegido 38.5 luego reacciona con, por ejemplo dietil 4-(bromometil) fenilfosfonato, 38.6, la preparación del cual se describe en Tetrahedron, 1998,54, 9341. La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a alrededor de 50°. El producto de tioéter 38.7 así obtenido se desprotege, como se describe anteriormente, para resultar el tiol 38.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiofenol 38.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 38.1, y/o diferentes fosfonatos 38.2, se obtienen los productos correspondientes 38.4. El esquema de reacción 39 ilustra la preparación de tiofenoles que contienen fosfonato en donde la cadena de fosfonato unida forma un anillo con la porción tiofenol. En este procedimiento, un tiofenol apropiadamente protegido 39.1, por ejemplo una indolina (en la cual X-Y is (C¾)2), un indol (X-Y es CH=CH) o una tetrahidroquinolina (X-Y es (CH2)3) reacciona con un dialquil trifluorometansulfoniloximetil fosfonato 39.2, en presencia de una base orgánica o inorgánica, en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida, para producir el éster de fosfonato 39.3. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 39.4. La preparación de indolinas substituidas con tio se describe en EP 209751. Los índoles, indolinas y tetrahidroquinolinas substituidos con tio también se pueden obtener a partir del correspondiente compuestos substituidos con hidroxi, por ejemplo por recolocación térmica de los esteres de dimetiltiocarbamoilo, como se describe en J. Org. Chem. , 31, 3980, 1966. La preparación de índoles substituidos con hidroxi se describe en Syn. , 1994, 10, 1018; preparación de indolinas substituidas con hidroxi se describe en Tet. Lett., 1986, 27, 4565, y la preparación de tetrahidroquinolinas substituidas con hidroxi se describe en J. Het . Chem., 1991, 28, 1517, y en J. ed. Chem., 1979, 22, 599. Los Índoles, indolinas y tetrahidroquinolinas substituidos con tio también se pueden obtener a partir de los correspondientes compuestos amino y bromo, respectivamente por diazotización, como se describe en Sulfur Letters, 2000,24, 123, o por la reacción del organolitio derivado o derivado de magnesio con azufre, como se describe en Comprehensive Organic Functional Group Preparaciones, A. R. Katritzky et al, eds, Pergamon, 1995, Vol. 2, p. 707. Por ejemplo, 2 , 3 -dihídro-lH-indol -5-tiol , 39.5, la preparación del cual se describe en EP 209751, se convierte en el éster de benzoilo 39.6, como se describe anteriormente, y el éster luego reacciona con el trifluorometansulfonato 39.7, usando las condiciones antes descritas para la preparación del fosfonato 34.8, (Esquema de reacción 34), para producir el fosfonato 39.8. La desprotección, por ejemplo por reacción con amoniaco acuoso diluido, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 39.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 39.5, diferentes tioles 39.1, y/o diferentes triflatos 39.2, se obtienen los productos correspondientes 39.4.
Esquema de reacción 30 Método Ejemplo Esquema de reacción 31 Método 31.5 31.6 31.11 31.12 Esquema de reacción 32 Método 32.1 32.3 32.4 Ejemplo Esquema de reacción 33 32? Método Ejemplo Tr=trifenilmetilo 33.5 33.6 33.8 33.9 Esquema de reacción 34 HRP(0)(OR1)2 Ejemplo 34.5 34.6 34.8 34.9 Esquema de reacción 35 Método Ejemplo Esquema de reacción 36 Método 36.1 36.3 35 36.5 36.6 Ejemplo 36.12 36.11 Esquema de reacción 37 Método 37.1 37.3 37.4 Ejemplo 37.5 37.7 37.8 Esquema de reacción 38 Método X =0, S, NH, N alquilo 38.1 38.3 38.4 Ejemplo 38.5 38.7 38.8 Esquema de reacción 39 Método Ejemplo Preparación de los fenilpiridilfosfonato aldehidos 4.9. Los esquemas de reacción 40 y 41 ilustran los métodos para la preparación de 4- (2 -piridil) benzaldehídos 4.9 que incorporan grupos fosfonato, que se emplean en la preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 3a. El esquema de reacción 40 ilustra la preparación de benzaldehídos substituidos en la posición 4 con un grupo bromo-substituido de 2-piridina, y la conversión del bromo substituyente en diversos substituyentes fosfonato, enlazados al anillo de piridina ya sea directamente, o por medio de una cadena de alquileno saturada o insaturada, o por un heteroátomo y una cadena de alquileno. En este procedimiento, un 4-formilfenilboronato 40.1 (Lancaster Synthesis) se acopla con una dibromopiridina 40.2 para producir el producto de bromopiridil benzaldehído 40.3. Cantidades equimolares de los reactivos se combinan en presencia de un catalizador de paladio, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 4) . El producto de bromopiridina 40.3 luego reacciona con un dialquil fosfito 40.4, en presencia de un catalizador de paladio, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 27) para producir el éster de piridilfosfonato 40.5. La preparación de arilfosfonatos por medio de una reacción de acoplamiento entre bromuros de arilo y dialquil fosfitos se describe en J. Med. Chem., 35, 1371,1992.
Alternativamente, el compuesto de bromopiridina 40.3 se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil alquenilfosfonato 40.6, para producir el alquenil fosfonato 40.9, usando los procedimientos antes descritos, (Esquema de reacción 28) . El enlace olefínico presente en el producto luego se reduce para producir el análogo saturado 40.8. La reacción de reducción se efectúa catalíticamente, por ejemplo por el uso de paladio sobre carbono e hidrógeno o un donador de hidrógeno, o químicamente, por ejemplo al emplear diimida, generada por tratamiento de azodicarboxilato de disodio con ácido acético, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 83, 3725, 1961. Alternativamente, el compuesto de bromopiridina 40.3, en donde el substituyente bromo está ya sea en la posición 4 ó 6, se transforma, por reacción con un dialquil hidroxi, mercapto o aminoalquil fosfonato 40.7, en el producto de éter, tioéter o amina 40.10. La preparación de éteres, tioéteres y aminas de piridina por medio de reacciones de desplazamiento de 2- ó 4- bromopiridinas por alcoholes, tioles y aminas se describe, por ejemplo, en Heterocyclic Compounds, Volumen 3, R. A. Abramovitch, ed. , Wiley, 1975, p. 597, 191, y 41 respectivamente. Cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente polar tal como dimetilformamida a casi 100° en presencia de una base tal como carbonato de potasio, para efectuar la reacción de desplazamiento.
El esquema de reacción 40, Ejemplo 1, ilustra la reacción de acoplamiento de ácido 4 -formilfenilborónico 40.1 con 2, 5-dibromopiridina 40.11, usando el procedimiento antes descrito, para producir 4- (5-bromo-2-piridil) benzaldehído 40.12. Este compuesto luego se acopla, como se describe anteriormente, con un dialquil fosfito 40.4, para producir el piridil fosfonato 40.13. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 2 , 5 -dibromopiridina 40.11, diferentes dibromopiridinas 40.2, y/o diferentes dialquil fosfitos 40.4, los productos correspondientes 40.5 se obtienen. Alternativamente, como se ilustra en el Esquema de reacción 40, Ejemplo 2, el ácido fenilborónico 40.1 se acopla, como se describe anteriormente, con 2 , 4-dibromopiridina 40.14 para producir 4- (4-bromo-2-piridil) benzaldehído 40.15. El producto luego reacciona con un dialquil mercaptoetil fosfonato 40.16, la preparación del cual se describe en Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364, para producir el tioéter 40.17. Cantidades equimolares de los reactivos se combinan en dimetilformamida a 80° en presencia de carbonato de potasio, para efectuar la reacción de desplazamiento. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del dialquil mercaptoetil fosfonato 40.16, diferentes dialquil hidroxi, mercapto o aminoalquil fosfonatos 40.7, los productos correspondientes 40.10 se obtienen.
Alternativamente, como se muestra en el esquema de reacción 40, Ejemplo 3, 4- (5-bromo-2-piridil) benzaldehído 40.12 se acopla con un dialquil vinil fosfonato 40.18, en presencia de un catalizador de paladio, como se describe anteriormente, para producir el fosfonato insaturado 40.19. Opcionalmente , el producto puede reducirse al análogo saturado 40.20, por ejemplo por el uso de diimida, como se describe anteriormente. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del bromoaldehído 40.12, diferentes bromoaldehídos 40.3, y/o, en lugar del dialquil vinilfosfonato 40.18, diferentes dialquil alquenilfosfonatos 40.6, los productos correspondientes 40.8 y 40.9 se obtienen. El esquema de reacción 41 ilustra la preparación de 4- (2-piridil)benzaldehídos que incorporan un grupo fosfonato ligado por medio de una cadena de alquileno que incorpora un átomo de nitrógeno. En este procedimiento, una 2-bromopiridina formil-substituida 41.2 se acopla, como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 40) con un ácido 4- (hidroximetil) fenilborónico 41.1. preparado como se describe en Macromolecules, 2001, 34, 3130, para producir el alcohol de 4- (2-piridil) bencilo 41.3. El producto luego reacciona con un dialquil aminoalquil fosfonato 41.4, bajo condiciones de aminación reductora. La preparación de aminas por medio de una aminación reductora de unn aldehido se describe arriba (Esquema de reacción 24) . El alcohol de bencilo resultante 41.5 luego se oxida para producir el correspondiente benzaldehído 41.6. La conversión de alcoholes a aldehidos se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 604FF. Típicamente, el alcohol reacciona con un agente oxidante tal como clorocromato de piridinio, carbonato de plata, o dimetil sulfóxido/anhídrido acético. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico inerte tal como diclorometano o tolueno. Preferiblemente, el alcohol 41.5 se oxida al aldehido 41.6 por reacción con clorocromato de piridinio en diclorometano. Por ejemplo, el ácido fenilborónico 41.1 se acopla con 2-bromopiridina-4-carboxaldehído 41.7, la preparación del cual se describe en Tet . Lett . 2001,42, 6815, para producir alcohol de 4- (4-formil-2-piridil)bencilo 41.8. El aldehido luego se amina por reducción por reacción con un dialquil aminoetilfosfonato 41.9, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000, 65, 676, y un agente reductor, para producir el producto de amina 41.10. El último compuesto luego se oxida, por ejemplo, por tratamiento con clorocromato de piridinio, para producir el aldehido fosfonato 41.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del bromopiridina aldehido 41.7, diferentes aldehidos 41.2, y/o diferentes dialquil aminoalquil fosfonatos 41.4, los productos correspondientes 41.6 se obtienen.
Esquema de reacción 40 Método 40.12 Esquema de reacción 41 Preparación de los bifenil fosfonato aldehidos 4.12. Los esquemas de reacción 42-44 ilustran los métodos para la preparación de los bifenilfosfonato aldehidos 4.12 que se emplean en la síntesis de los ésteres de fosfonato 3b. El esquema de reacción 42 detalla la preparación de bifenil aldehido fosfonatos en donde la porción fosfonato se coloca al anillo fenilo ya sea directamente, o por medio de una cadena de alquileno saturada o insaturada. En este procedimiento, el ácido 4 -formilbencenoborónico 42.1 y un dibromobenceno 42.2 se acoplan en presencia de un catalizador de paladio, como se describe anteriormente, para producir el bromobifenil aldehido 42.3. El aldehido luego se acopla, como se describe anteriormente, con un dialquil fosfito 42.4, para producir el éster de fosfonato 42.5. Alternativamente, el bromoaldehído 42.3 se acopla con un dialquil alquenilfosfonato 42.6, usando los procedimientos antes descritos, para producir el alquenil fosfonato 42.8. Opcionalmente, el último compuesto se reduce para producir el análogo saturado 42.7. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 42, Ejemplo 1, ácido 4-formilbencenoborónico 42.1 se acopla con 1 , 3-dibromobenceno 42.9 para dar 3 ' -bromo-4-formilbifenil 42.10. El producto luego se acopla, como se describe anteriormente, con un dialquil fosfito 42.4 para dar el bifenil fosfonato éster 42.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 1 , 3 -dibromobenceno 42.9, diferentes dibromobencenos 42.2, y/o diferentes dialquil fosfitos 42.4, los productos correspondientes 42.5 se obtienen. Como un ejemplo adicional de los métodos de Esquema de reacción 42, como se muestra en el Ejemplo 2, 4'-bromobifenil- 4-aldehído 42.12 se acopla con un dialquil propenilfosfonato 42.13 (Aldrich) en presencia de un catalizador de paladio, para producir el propenil fosfonato 42.15. Opcionalmente, el producto se reduce, por ejemplo por hidrogenación catalítica sobre un catalizador de paladio, para producir el producto saturado 42.16. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del 4 -bromobifenil aldehido 42.12, diferentes bromobifenil aldehidos, y/o diferentes alquenil fosfonatos 42.6, los productos correspondientes 42.7 y 42.8 se obtienen.
El esquema de reacción 43 ilustra la preparación de bifenil fosfonatos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un carbono sencillo o por un heteroátomo 0, S o N y una cadena de alquileno. En este procedimiento, un bromotolueno 43.2 se acopla con ácido 4-formilbencenoboronico 43.1 para producir el bifenil aldehido substituido con metilo 43.3. El producto se somete entonces a una bromación por radicales libres para producir el compuesto de bromometilo 43.4. La conversión de grupos aromáticos metilo en el correspondiente bromuro bencílico se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 313. La transformación se efectúa, por ejemplo, por el uso de bromo, N-bromosuccinimida, tetrabromuro de carbono o bromotriclorometano . La reacción se efectúa en un solvente orgánico inerte tal como tetracloruro de carbono, acetato de etilo y similares, a temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de un iniciador tal como peróxido de dibenzoilo. Preferiblemente, la conversión del compuesto de metilo 43.3 al producto de bromometilo 43.4 se efectúa por el uso de un equivalente molar de N-bromosuccinimida a reflujo de tetracloruro de carbono. El compuesto de bromometilo luego reacciona con un dialquil fosfonato de sodio 43.5 para producir el producto de fosfonato 43.6. La reacción de desplazamiento se efectúa en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, desde la temperatura ambiente hasta reflujo, como se describe en J. Med. Chem. , 1992, 35,1371. Alternativamente, el compuesto de bromometilo 43.4 reacciona con un dialquil hidroxi , mercapto o aminoalquil fosfonato 43.7 para preparar los productos correspondientes de éter, tioéter o aminoalquil fosfonato 43.8. La reacción se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, acetonitrilo y similares, desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80° , en presencia de una base orgánica o inorgánica. Para la preparación de los éteres 43.8 en donde X es O, se emplea una base fuerte tal como hidruro de sodio o tert-butóxido de potasio. Para la preparación de los tioéteres o aminas 43.8, se emplea una base tal como carbonato de cesio, dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina . El esquema de reacción 43, Ejemplo 1 describe la reacción de acoplamiento de ácido 4 -formilbencenoborónico 43.1 con 3 -bromotolueno 43.9 para producir 31 -metilbifenil-4-aldehído 43.10. El producto luego reacciona con N-bromosuccinimida, como se describe anteriormente, para producir el producto de bromometilo 43.11. Este material reacciona con un dialquil fosfonato de sodio 43.5 para producir el éster de fosfonato 43.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromotolueno 43.9, diferentes bromotoluenos 43.2, los productos correspondientes 43.6 se obtienen. El esquema de reacción 43, Ejemplo 2 muestra la bromación de radical libre de 4 ' -metilbifenil-4-aldeh£do para dar el ' -bromometilbifenil-4-aldehído 43.14. El producto luego reacciona en solución de acetonitrilo a 70° con un equivalente molar de un dialquil aminoetil fosfonato 43.15, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000,65, 676, y carbonato de cesio, para producir el producto de amina 43.16. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del aminoetil fosfonato 43.15, diferentes hidroxi, mercapto o aminoalquil fosfonatos 43.7, y/o diferentes bifenil aldehidos 43.3, los productos correspondientes 43.8 se obtienen. El esquema de reacción 44 ilustra la preparación de los bifenil fosfonatos 44.3 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. En este procedimiento, un bifenil aldehido substituido con hidroxi, mercapto o amino 44.1 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 44.2 para producir el producto de alquilación 44.3. La reacción se lleva a cabo entre cantidades equimolares de los reactivos en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida y similares, desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80°, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de un yoduro inorgánico tal como yoduro de potasio. Por ejemplo, 3 ' -hidroxibifenil-4-aldehido 44.4 reacciona con un dialquil bromoetil fosfonato 44.5 (Aldrich) y carbonato de potasio en dimetilformamida a 80°, para producir el éter 44.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 31 -hidroxibifenil-4 -aldehido 44.4, diferentes hidroxi, mercapto o aminobifenil-4-aldehidos 44.1, y/o diferentes bromoalquil fosfonatos 44.2, los productos correspondientes 44.3 se obtienen.
Preparación de los fosfonatos de benzaldehido 4.14. Los esquemas de reacción 45-48 ilustran los métodos para la preparación de los fosfonatos de benzaldehído 4.14 que se emplean en la síntesis de los esteres de fosfonato 3d. El esquema de reacción 45 ilustra la preparación de benzaldehído fosfonatos 45.3 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno con incorporación de un átomo de nitrógeno. En este procedimiento, un benceno dialdehído 45.1 reacciona con un equivalente molar de un dialquil aminoalquil fosfonato 45.2, bajo condiciones de aminación reductora, como se describe arriba en el Esquema de reacción 24, para producir el producto de fosfonato 45.3. Por ejemplo, benceno-1, 3-dialdehído 45.4 reacciona con un dialquil aminopropil fosfonato 45.5, (Acros) y triacetoxiborohidruro de sodio, para producir el producto 45.6.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de benceno-1, 3 -dicarboxaldehído 45.4, diferentes benceno dialdehídos 45.1, y/o diferentes fosfonatos 45.2, los productos correspondientes 45.3 se obtienen. El esquema de reacción 46 ilustra la preparación de benzaldehído fosfonatos ya sea directamente colocado al anillo de benceno o colocado por medio de una cadena de carbono saturada o no saturada. En este procedimiento, un bromobenzaldehído 46.1 se acopla, bajo catálisis con paladio como se describe anteriormente, con un dialquil alquenilfosfonato 46.2, para producir el alquenil fosfonato 46.3. Opcionalmente, el producto puede reducirse, como se describe anteriormente, para producir el éster de fosfonato saturado 46.4. Alternativamente, el bromobenzaldehído se puede acoplar, como se describe anteriormente, con un dialquil fosfito 46.5 para producir el formilfenilfosfonato 46.6. Por ejemplo, como se muestra en el Ejemplo 1, el 3-bromobenzaldehído 46.7 se acopla con un dialquil propenilfosfonato 46.8 para producir el producto de propenilo 46.9. Opcionalmente, el producto se reduce para producir el propil fosfonato 46.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromobenzaldehído 46.7, diferentes bromobenzaldehídos 46.1, y/o diferentes alquenil fosfonatos 46.2, los productos correspondientes 46.3 y 46.4 se obtienen.
Alternativamente, como se muestra en Ejemplo 2, el 4-bromobenzaldehído 46.11 se acopla con un dialquil fosfito 46.5 para producir el producto de 4-formilfenil fosfonato 46.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4-bromobenzaldehído 46.11, diferentes bromobenzaldehídos 46.1, los productos correspondientes 46.6 se obtienen. El esquema de reacción 47 ilustra la preparación de formilfenil fosfonatos en donde la porción fosfonato se coloca por medio de cadenas alquileno que incorpora dos heteroátomos 0, S o N. En este procedimiento, un formil fenoxi, feniltio o fenilamino alcanol, alcanotiol o alquilamina 47.1 reacciona con a una cantidad equimolar de un dialquil haloalquil fosfonato 47.2, para producir el producto de fenoxi, feniltio o fenilamino fosfonato 47.3. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base. La base empleada depende de la naturaleza del nucleófilo 47.1. En casos en donde Y es O, se emplea una base fuerte tal como hidruro de sodio o hexametildisilazida de litio. En casos en donde Y es O, o N, se emplea una base tal como carbonato de cesio o dimetilaminopiridina . Por ejemplo, 2- (4-formilfeniltio) etanol 47.4, preparado como se describe en Macromolecules , 1991,24, 1710, reacciona en acetonitrilo a 60° con un equivalente molar de un dialquil yodometil fosfonato 47.5, (Lancaster) para dar el producto de éter 47.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del carbinol 47.4, diferentes carbinoles, tioles o aminas 47.1, y/o diferentes haloalquil fosfonatos 47.2, los productos correspondientes 47.3 se obtienen. El esquema de reacción 48 ilustra la preparación de formilfenil fosfonatos en donde el grupo fosfonato se enlaza al anillo de benceno por medio de un anillo aromático o heteroaromático . En este procedimiento, el ácido 4-formilbencenoborónico 43.1 se acopla, como se describe previamente, con un equivalente molar de un dibromoareno, 48.1, en donde el grupo Ar es un grupo aromático o heteroaromático*· El producto 48.2 luego se acopla, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 46) con un dialquil fosfito 40.4 para producir el fosfonato 48.3. Por ejemplo, el ácido 4 -formilbencenoborónico 43.1 se acopla con 2 , 5-dibromotiofeno 48.4 para producir el producto de feniltiofeno 48.5. Este compuesto luego se acopla con el dialquil fosfito 40.4 para producir el tienil fosfonato 48.6.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de dibromotiofeno 48.4, diferentes dibromoarenos 48.1, los productos correspondientes 48.3 se obtienen.
Esquema de reacción 42 Ejemplo 1 (CHásPÍOMOR'fe 42.12 Esquema de reacción 43 Método 43.13 43.14 43.16 Esquema de reacción 44 Método Ejemplo Esquema de reacción 45 Método 45.1 45.3 Ejemplo 1)2 45.4 45.6 Esquema de reacción 46 Método 46.6 46.11 46.12 Esquema de reacción 47 Método ?,? = 0, S, NH 47.1 47.3 Ejemplo ?p1 47.4 47.6 Esquema de reacción 48 Método 1)2 43.1 48.2 48.3 Ej 43.1 48.5 48.6 Preparación de los ciclohexanocarboxaldehído fosfonatos 4.16.
Los esquemas de reacción 49-52 ilustran los métodos para la preparación de los ciclohexanocarboxaldehído fosfonatos 4.16 que se emplean en la síntesis de los esteres de fosfonato 3c. El esquema de reacción 49 detalla la preparación de ciclohexil fosfonatos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un nitrógeno y una cadena de alquileno. En este procedimiento, un ciclohexano dicarboxaldehído 49.1 reacciona con un equivalente molar de un dialquil aminoalquil fosfonato 49.2 bajo condiciones de aminación reductora, como se describe anteriormente, para producir el producto de fosfonato 49.3. Por ejemplo, ciclohexano-1 , 3-dialdehído 49.4, la preparación del cual se describe en J. Macromol . Sci. Chem. , 1971, 5, 1873, reacciona con un dialquil aminopropil fosfonato 49.5, (Acros) y un equivalente molar de triacetoxiborohidruro de sodio, para producir el producto de fosfonato 49.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de ciclohexano-1, 3-dialdehído 49.4, diferentes ciclohexano dialdehídos 49.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 49.2, los productos correspondientes 49.3 se obtienen . El esquema de reacción 50 detalla la preparación de ciclohexil fosfonatos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un grupo vinilo o etileno y un anillo de fenilo. En este procedimiento, un ciclohexano carboxaldehído substituido con vinilo 50.1 se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 36) con un dialquil bromofenilfosfonato 50.2, para producir el producto de fosfonato 50.3. Opcionalmente, el producto se reduce para producir el análogo ligado al etileno 50.4. La reacción de reducción se efectúa catalíticamente, por ejemplo por el uso de hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio, o químicamente, por ejemplo por el uso de diimida. Por ejemplo, 4-vinilciclohexanocarboxaldehído 50.5, la preparación del cual se describe en O 9935822, se acopla con un dialquil 3 -bromofenil fosfonato 50.6, preparado como se describe en J. Chem. Soc . , Perkin Trans . , 1977, 2, 789, para dar el producto acoplado 50.7. El producto luego se reduce con diimida, generada por tratamiento de azodicarboxilato de disodio con acético ácido, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 83, 3725, 1961, para producir el producto saturado 50.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4 -vinilciclohexanocarboxaldehído 50.5, diferentes vinilciclohexano carboxaldehídos 50.1, y/o diferentes bromofenil fosfonatos 50.2, los productos correspondientes 50.3 y 50.4 se obtienen. El esquema de reacción 51 detalla la preparación de ciclohexil fosfonatos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno que incorpora un átomo de oxigeno. En este procedimiento, un ciclohexano carboxaldehído substituido con hidroximetilo 51.1 reacciona, en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio o tert-butóxido de potasio, con un equivalente molar de un dialquil bromoalquil fosfonato 51.2, para preparar el fosfonato 51.3. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo, desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 60°. Por ejemplo, 3 - (hidroximetil) ciclohexanocarboxaldehído 51.4, preparado como se describe en WO 0107382, se trata con un equivalente molar de hidruro de sodio en tetrahidrofurano at 50°, y un equivalente molar de un dialquil bromoetil fosfonato 51.5 (Aldrich) para producir el producto de alquilación 51.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 - (hidroximetil ) ciclohexanocarboxaldehído 51.4 diferentes hidroximetilciclohexano carboxaldehídos 51.1, y/o diferentes bromoalquil fosfonatos 51.2, los productos correspondientes 51.3 se obtienen.
El esquema de reacción 52 detalla la preparación de ciclohexil fosfonatos en donde el grupo fosfonato se coloca directamente al anillo de ciclohexano. En este procedimiento, un ciclohexanocarboxaldehído substituido con hidroxi 52.1 se convierte en el correspondiente derivado bromo 52.2. La conversión de alcoholes en los bromuros correspondientes se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 354ff y p. 356ff. La transformación se efectúa por tratamiento del alcohol con ácido bromhídrico, o por reacción con hexabromoetano y trifenilfosfina, como se describe en Synthesis, 139,1983. El compuesto bromo resultante 52.2 se somete entonces a una reacción Arbuzov, por tratamiento con un trialquil fosfito 52.3 a casi 100°. La preparación de fosfonatos por medio de la reacción de Arbuzov se describe en Handb. Organophosphorus Chem. , 1992,115. Por ejemplo, 4-hidroxiciclohexanocarboxaldehído 52.5 reacciona con un equivalente molar de hexabromoetano y trifenil fosfina en diclorometano, para producir 4- bromociclohexanocarboxaldehído 52.6. El producto se calentó a 100° con un trialquil fosfito 52.3 para producir el ciclohexil fosfonato 52.7. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4- (hidroximetil) ciclohexanocarboxaldehído 52.5, diferentes ciclohexanocarboxaldehídos substituidos con hidroxi 52.1, los productos correspondientes 52.4 se obtienen . Preparación de ácidos quinolin 2 -carboxilicos 19a.1 que incorporan porciones fosfonato o precursores de este. La secuencia de reacción descrita en los Esquemas de reacción 19a- 19d requiere del uso de un reactivo de ácido quinolina-2-carboxílico 19a.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH]Br. Una variedad de ácidos quinolin-2 -carboxilicos apropiadamente substituidos están comercialmente disponibles o se describen en la literatura química. Por ejemplo, las preparaciones de 6-hidroxi, 6-amino y 6-bromoquinolin- 2 -ácidos carboxilicos se describen respectivamente en DE 3004370, J. Het . Chem. , 1989, 26, 929 y J. Labelled Comp . Radiopharm. , 1998, 41, 1103, y la preparación de ácido 7-aminoquinolin-2 -carboxí1ico se describe en J. Am. Chem. Soc . , 1987, 109, 620. Los ácidos quinolin-2 -carboxilicos apropiadamente substituidos también pueden prepararse por los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La síntesis de quinolinas diversamente substituidas se describe, por ejemplo, en Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol . .32, G. Jones, ed. , iley, 1977, p 93ff. ácidos quinolin-2 -carboxílieos pueden prepararse por medio de la reacción Friedlander, la cual se describe en Chemistry of Heterocyclic Compounds , Vol . 4, R. C. Elderfield, ed., Wiley, 1952, p. 204. El esquema de reacción 53 ilustra la preparación de ácidos quinolin-2 -carboxílicos por medio de la reacción Friedlander, y transformaciones adicionales de los productos obtenidos. En esta secuencia de reacción, el 2- aminobenzaldehído substituido 53.1 reacciona con un éster de alquil pirivato 53.2, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el éster quinolin-2 -carboxílico substituido 53.3. La hidrólisis del éster, por ejemplo por el uso de una base acuosa, proporciona entonces el ácido carboxílico correspondiente 53.4. El producto de ácido carboxílico 53.4 en donde X es NH2 puede transformarse además en los correspondientes compuestos 53.6 en donde Z es OH, SH o Br. Las transformaciones posteriores se efectúan por medio de la reacción de diazotización . La conversión de aminas aromáticas en los correspondientes fenoles y bromuros por medio de la reacción de diazotización se describe respectivamente en Synthetic Organic Chemistry, R. B. agner, H. D. Zook, Wiley, 1953, páginas 167 y 94 ; la conversión de aminas en los tioles correspondientes se describe en Sulfur Let . , 2000, 24, 123. La amina se convierte primero en la sal de diazonio por reacción con ácido nitroso. La sal de diazonio, preferiblemente el tetrafluoroborato de diazonio, se calienta entonces en solución acuosa, por ejemplo como se describe en Organic Functional Group Preparaciones, por S. R. Sandler y . Karo, Academic Press, 1968, p. 83, para producir el correspondiente fenol 53.6, X = OH. Alternativamente, la sal de diazonio reacciona en solución acuosa con bromuro de cobre y bromuro de litio, como se describe en Organic Functional Group Preparations , por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 138, para producir el correspondiente compuesto de bromo, 53.6, Y=Br. Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio reacciona en solución de acetonitrilo con una resina de intercambio de ion de sulfhidrilo, como se describe en Sulfur Lett., 200, 24, 123, para resultar el tiol 53.6, Y=SH. Opcionalmente , las reacciones de diazotización descritas arriba pueden llevarse a cabo en los ásteres carboxílicos 53.3 en lugar de los ácidos carboxílicos 53.5. Por ejemplo, 2 , 4 -diaminobenzaldehído 53.7 (Apin Chemicals) reacciona con un equivalente molar de piruvato de metilo 53.2 en metanol, en presencia de una base tal como piperidina, para producir metil-7-aminoquinolin- 2 -carboxilato 53.8. La hidrólisis básica del producto, al emplear un equivalente molar de hidróxido de litio en metanol acuoso, luego produce el ácido carboxílico 53.9. El ácido carboxílico substituido con amino luego se convierte al tetrafluoroborato de diazonio 53.10 por reacción con nitrato de sodio y ácido tetrafluobórico . La sal de diazonio se calienta en solución acuosa para producir el ácido 7- hidroxiquinolin-2 -carboxílico, 53.11, Z=OH.
Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio se calienta en solución orgánica acuosa con un equivalente molar de bromuro de cobre y bromuro de litio, para producir 7 -bromoquinolina-2 -carboxílico ácido 53.11, X=Br. Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio 53.10 reacciona en solución de acetonitrilo con la forma sulfhidrilo de una resina de intercambio de iones, como se describe en Sulfur Lett . , 2000, 24, 123, para preparar el ácido 7-mercaptoquinolina-2-carboxílico 53.11, Z=SH. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 2 , 4 -diaminobenzaldehído 53.7, diferentes aminobenzaldehídos 53.1, los correspondientes ácidos quinolin-2 -carboxílieos substituidos con amino, hidroxi, bromo o mercapto 53.6 se obtienen. Los ácidos y esteres quinolin carboxílicos diversamente substituidos pueden entonces transformarse, como se describe a continuación, (Esquemas de reacción 54-56) en derivados que contienen fosfonato.
Esquema de reacción 49 Método Ejemplo 49.4 49.6 Esquema de reacción 50 Método Ejemplo 50.5 50.7 50.8 Esquema de reacción 51 Método Ejemplo 51.4 51.6 Esquema de reacción 52 52.1 52.2 52-4 Ejemplo 52.5 52.6 52.7 Esquema de reacción 53 Método 53.11 BF4 53.10 El esquema de reacción 54 detalla la preparación de ácidos quinolin-2-carboxílieos que incorporan una porción fosfonato unida al anillo quinolino por medio de un átomo de oxigeno o azufre. En este procedimiento, un éster quinolin-2-carboxilato substituido con amino 54.1 se transforma, por medio de un procedimiento de diazotización como se describe anteriormente (Esquema de reacción 53) en el correspondiente fenol o tiol 54.2. El último compuesto luego reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 54.3, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, para producir el éster de fosfonato 54.4. La preparación de éteres aromáticos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4. El fenol o tiofenol y el componente de alcohol reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de un dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina, para producir el producto de tioéteres 54.5. La hidrólisis básica del grupo éster, por ejemplo al emplear un equivalente molar de hidróxido de litio en metanol acuoso, luego produce el ácido carboxílico 54.6. Por ejemplo, metil 6-amino-2-quinolina carboxilato 54.7, preparado como se describe en J. Het . Chem. , 1989,26, 929, se convierte, por medio del procedimiento de diazotización descrito arriba, en metil 6-mercaptoquinolina-2-carboxilato 54.8. Este material reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 54.9 (Aldrich) en presencia de dietil azodicarboxilato y trifenilfosfina en solución de tetrahidrofurano, para producir el tioéter 54.10. La hidrólisis básica proporciona entonces el ácido carboxílico 54.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de metil 6 -amino-2 -quinolina carboxilato 54.7, diferentes esteres aminoquinolin carboxílicos 54. 15 y/o diferentes dialquil hidroximetilfosfonatos 54.3 los productos de éster fosfonato correspondientes 54.6 se obtienen. El esquema de reacción 55 ilustra la preparación de ácidos quinolin-2 -carboxílicos que incorpora esteres de fosfonato unidos al anillo quinolino por medio de una cadena de carbono saturada o no saturada. En esta secuencia de reacción, el éster quinolin carboxílico substituido con bromo 55.1 se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con un dialquil alquenilfosfonato 55.2. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. De esta manera, el acoplamiento Heck del compuesto bromo 55.1 y la olefina 55.2 proporciona el éster olefínico 55.3. La hidrólisis, por ejemplo por reacción con hidróxido de litio en metanol acuoso, o por tratamiento con esterasa de hígado porcino, luego produce el ácido carboxílico 55.4. Opcionalmente, el ácido carboxílico insaturado 55.4 puede reducirse para producir el análogo saturado 55.5. La reacción de reducción se puede efectuar químicamente, por ejemplo por el uso de diimida, como se describe en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 5. Por ejemplo, metil 7-bromoquinolin-2-carboxilato, 55.6, preparado como se describe en J. Labelled Comp. Radiop arm. , 1998, 41, 1103, reacciona en dimetilformamida a 60° con un dialquil vinilfosfonato 55.7 (Aldrich) en presencia de 2% mol de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y trietilamina, para producir el producto acoplado 55.8. El producto luego reacciona con hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso para producir el ácido carboxílico 55.9. El último compuesto reacciona con diimida, preparado por hidrólisis básica de dietil azodicarboxilato, como se describe en Angew. Chem. Int. Ed. , 4,271, 1965, para producir el producto saturado 55.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de metil 6-bromo-2 -quinolinacarboxilato 55.6, diferentes esteres bromoquinolin carboxílicos 55. 1 y/o diferentes dialquil alquenilfosfonatos 55.2, los productos de éster fosfonato correspondientes 55.4 y 55.5 se obtienen. El esquema de reacción 56 detalla la preparación de ácidos quinolin-2 -carboxílicos 56.5 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un átomo de nitrógeno y una cadena de alquileno. En esta secuencia de reacción, un metil aminoquinolina-2 -carboxilato 56.1 reacciona con un aldehido de fosfonato 56.2 bajo condiciones de aminación reductora, para producir el producto de aminoalquilo 56.3. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p 421, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p 269. En este procedimiento, el componente de amina y el componente aldehido o cetona reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio, como se describe en J. Org. Chem. , 55, 2552, 1990. El producto de éster 56.4 se hidroliza entonces para producir el ácido carboxílico libre 56.5. Por ejemplo, metil 7-aminoquinolin-2-carboxilato 56.6, preparado como se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 1987, 109, 620, reacciona con un dialquil formilmetilfosfonato 56.7 (Aurora) en solución de metanol en presencia de borohidruro de sodio, para producir el producto alquilado 56.8. El éster se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido carboxílico 56. 9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del formilmetil fosfonato 56.2, diferentes formilalquíl fosfonatos, y/o diferentes aminoquinolinas 56.1, los productos correspondientes 56.5 se obtienen.
Interconversiones de fosfonatos R-enlace-P (O) (OR1) 2, R-enlace- P(0) (OR1) (OH) y R-enlace-P (0) (0H)2. Los esquemas de reacción 1-56 describen las preparaciones de esteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P (0) (0R1)2/ en donde los grupos R1, las estructuras de lo cual se definen en el Cuadro 1, pueden ser iguales o diferentes. Los grupos R1 colocados a ésteres de fosfonato 1-7, o a precursores de éstos, pueden cambiarse usando transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversiones de fosfonatos se ilustran en el Esquema de reacción 57. El grupo R en el Esquema de reacción 57 representa la subestructura a lo cual el substituyente enlace-P(O) (0R1)2 se coloca, ya sea en los compuestos 1-7 o en precursores de éste. El grupo R1 puede cambiarse, usando los procedimientos descritos a continuación, ya sea en los compuestos precursores, o en los ésteres 1-7. Los métodos empleados para una transformación dada de fosfonato dependen de la naturaleza del substituyente R1. La preparación e hidrólisis de ésteres de fosfonato se describe en Organic Phosphorus Compuestos, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff.
La conversión de un diéster de fosfonato 57.1 en el correspondiente monoéster de fosfonato 57.2 (Esquema de reacción 57, Reacción 1) se puede llevar a cabo por diversos de los métodos. Por ejemplo, el éster 57.1 en donde R1 es un grupo aralquilo tal como bencilo, pueden convertirse al compuesto de monoéster 57.2 por reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem. , 1995, 60, 2946. La reacción se efectúa en un solvente inerte de hidrocarburo tal como tolueno o xileno, a alrededor de 110°. La conversión del diéster 57.1 en donde R1 es un grupo arilo tal como fenilo, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster 57.2 se puede efectuar por tratamiento del éster 57.1 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato 57.1 en donde uno de los grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, pueden convertirse a los monoésteres 57.2 en donde R1 es alquilo por hidrogenación, por ejemplo usando un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en donde ambos de los grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, pueden convertirse al monoéster 57.2 en donde R1 es alquenilo, por tratamiento con clorotris (trifenilfosfina) rodio (catalizador ilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclooctano, por ejemplo al usar el procedimiento descrito en J. Org . Chem. , 38, 3224, 1973 para el desdoblamiento de carboxilatos de alilo. La conversión de un diéster de fosfonatp 57.1 o un monoéster de fosfonato 57.2 en el ácido fosfórico correspondiente 57.3 (Esquema de reacción 57, Reacciones 2 y 3) puede efectuarse por la reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo, como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm., 739, 1979. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato 57.2 en donde R1 es aralquilo tal como bencilo, puede convertirse al ácido fosfórico correspondiente 57.3 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato 57.2 en donde R1 es alquenilo tal como, por ejemplo, alilo, puede convertirse a los ácidos fosfónico 57.3 por reacción con catalizador de Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en acetonitrilo acuoso al 15%, o en etanol acuoso, por ejemplo usando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta. , 68,618, 1985. La hidrogenólisis catalizada por paladio de esteres de fosfonato 57.1 en donde R1 es bencilo se describe en J. Org. Chem., 24, 434, 1959. La hidrogenólisis catalizada por platino de esteres de fosfonato 57.1 en donde R1 es fenilo se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 78,2336, 1956. La conversión de un monoéster de fosfonato 57.2 en un diéster de fosfonato 57.1 (Esquema de reacción 57, Reacción 4) en donde el grupo R1 recientemente introducido es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo se puede efectuar por diversas reacciones en donde el substrato 57.2 reacciona con un compuesto hidroxi R1OH, en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquellos empleados para la preparación de ásteres de carboxilato, e incluyen una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción se efectúa preferiblemente en un solvente orgánico básico tal como piridina, o (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (PYBOP, Sigma) , en cuyo caso la reacción se efectúa en un solvente polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina, en presencia de una triaril fosfina tal como trifenilfosfin . Alternativamente, la conversión del monoéster de fosfonato 57.2 al diéster 57.1 se puede efectuar por el uso de la reacción de Mitsonobu, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 54) . El substrato reacciona con el compuesto hidroxi R1OH, en presencia de dietil azodicarboxilato y una triarilfosfina tal como trifenil fosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 57.2 se puede transformar en el diéster de fosfonato 57.1, en donde el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, por la reacción del monoéster con el haluro R^r, en donde R1 es como alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se puede transformar en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato 57.2 se transforma en el análogo cloro RP (O) (OR1) Cl por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compunds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, y el producto así obtenido RP (O) (OR1) Cl luego reacciona con el compuesto hidroxi R1OH, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el diéster de fosfonato 57.1. Un ácido fosfónico R-enlace-P (0) (0H)2 se puede transformar en un monoéster de fosfonato RP (0) (OR1) (OH) (Esquema de reacción 57, Reacción 5) por medio de los métodos arriba descritos para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P (O) (OR1^ 57.1, excepto que se emplea solamente una proporción molar del componente R10H o RBr.
Un ácido fosfónico R-enlace-P (0) (OH) 2 57.3 se puede transformar en un diéster de fosfonato R- enlace-P(O) (0R1) 2 57.1 (Esquema de reacción 57, Reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R10H, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfosfina . La reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 57.3 se pueden transformar en esteres fosfónicos 57.1 en donde R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento al emplear, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida en piridina a casi 70°. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 57.3 se pueden transformar en esteres fosfónicos 57.1 en donde R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilacion. El ácido fosfónico reacciona con el bromuro de alquenilo RBr en un solvente orgánico polar tal como solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para producir el éster fosfónico 57.1.
Aplicabilidad general de los métodos para introducción de substituyentes fosfonato. Los procedimientos aquí descritos para la introducción de porciones fosfonato (Esquemas de reacción 21- 56) son, con modificaciones apropiadas conocidas para alguien experto en la técnica, transíeribles a substratos químicos diferentes.
De esta manera, los métodos arriba descritas para la introducción de grupos fosfonato en carbinoles (Esquemas de reacción 21-26) se aplican a la introducción de porciones fosfonato en los substratos oxirano, tiofenol, aldehido y quinolina, y los métodos descritos en la presente para la introducción de porciones fosfonato en los substratos oxirano, tiofenol, aldehido y quinolina, (Esquemas de reacción 27-56) se aplican a la introducción de porciones fosfonato en los substratos de carbinol.
Esquema de reacción 54 Esquema de reacción 55 Método Esquema de reacción 56 Esquema de reacción 57 57.3 57.1 Preparación de intermediarios de fosfonato 6 y 7 con porciones fosfonato incorporadas en el grupo R2COOH y R5COOH.
Las transformaciones químicas como se describen en los Esquemas de reacción 1-56 ilustran la preparación de compuestos 1-5 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca a la porción carbinol, (Esquemas de reacción 21-26), la porción oxirano (Esquemas de reacción 27-29), la porción tiofenol (Esquemas de reacción 30 - 39) , la porción aldehido (Esquemas de reacción 40-52) o la porción quinolina (Esquemas de reacción 53-56) . Los métodos químicos diversos empleados para la preparación de grupos fosfonato pueden, con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción de grupos fosfonato éster en los compuestos R2COOH y R5COOH, como se define en los cuadros 2a, 2b y 2c. Los análogos resultantes que contienen fosfonato, designados como R2aCO0H y R5aCOOH luego pueden, usando los procedimientos antes descritos, emplearse en la preparación de los compuestos 6 y 7. Los procedimientos requeridos para la introducción de los análogos que contienen fosfonato R2aC00H y R5aCOOH son las mismas como aquellas antes descritas (Esquemas de reacción 1, 5,7 y 10) para la introducción de las porciones RC0 y R5C0.
Inhibidores de Proteasa de Fosfonato del Tipo Tipranavir (TLPPI) El Cuadro 1 ilustra los compuestos objetivo de la invención. Un grupo de ligadura (enlace) es una porción de la estructura que enlaza dos subestructuras , una de las cuales es el andamiaje que tiene las estructuras arriba mostradas, la otra, una porción fosfonato que porta los grupos apropiados R y R°, como se define abajo. El enlace tiene al menos una cadena no interrumpida de átomos, diferentes al hidrógeno, típicamente en el intervalo de hasta 25 átomos, más preferiblemente menos de 10 átomos (excluyendo hidrógeno) . El enlace se puede formar usando una diversidad de grupos funcionales tales como heteroátomo, carbono, alquenilo, arilo etc. El cuadro 2 ilustra los compuestos intermediarios de fosfonatos de esta invención, que se usan en la preparación de los objetivos, Cuadro 1. Cuadro 3 muestra algunos ejemplos ilustrados abajo de grupos de enlace presentes en las estructuras en los Cuadros 1 y 2. Los grupos R y R° pueden ser ésteres de aminoácidos naturales y no naturales ligados a través del nitrógeno de la amina, o alternativamente, uno de los grupos se puede substituir por un grupo arilo, alquilo, aralquilo ligado a oxígeno etc. Alternativamente uno de los grupos puede ser un grupo arilo, alquilo, aralquilo ligado a oxígeno etc y el otro un éster de lactato .
Tipranavir US 5852195 Cuadro 1 3 Rl = H alqulo, halaalquilo, alquenilo, orslquilg, afilo Cuadro 3 Interconversiones de Fosfonato Los compuestos finales arriba descritos se sintetizan de acuerdo con los métodos descritos en los siguientes Esquemas de reacción 1-16. Los esteres intermediarios de fosfonato se muestran en el cuadro 2 y estos compuestos se pueden usar para preparar los compuestos finales ilustrados arriba en el Cuadro 1, por alguien experto en la técnica, usando los métodos conocidos para la síntesis de fosfonatos substituidos. Estos métodos son similares a aquellos descritos para la síntesis de amidas. La preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos y derivados se describe, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparaciones, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274. Además los métodos se describen en el esquema de reacción 16 abajo para la síntesis del diéster de fosfonatos y pueden en algunos casos aplicarse a la síntesis de fosforamidas . En los siguientes Esquemas de reacción, la conversión de varios substituyentes en el grupo de enlace-P(O) (OR1^, en donde R1 se define como en el Cuadro 2, o de hecho la etapa final de P(0)RR°, como se define arriba, se puede efectuar en cualquier etapa conveniente de la secuencia sintética, o en la etapa final. La selección de una etapa apropiada para la introducción del substituyente fosfonato se hace después de la consideración de los procedimientos químicos requeridos, y la estabilidad de los substratos a esos procedimientos. Puede ser necesario proteger grupos reactivos, por ejemplo hidroxil, amino, durante la introducción del grupo de enlace-P(0)(OR1)2 o P(0)RR°. En los ejemplos siguientes, la naturaleza del grupo éster de fosfonato P (0) (0R1)2 puede variar, ya sea antes o después de la incorporación en el andamiaje, por medio de transformaciones químicas. Las transformaciones, y los métodos por los cuales se realizan, se describen a continuación (Esquema de reacción 16) . Los ejemplos mostrados en los cuadros 1-3 indican una estereoquímica específica. Sin embargo, los métodos se aplican a la síntesis de todos los estereoisomeros posibles y la separación de los isómeros posibles se puede efectuar en cualquier etapa de la secuencia, después de la introducción del estereocentro . El punto en la secuencia sintética se determinaría por la resolución que se pueda lograren la separación por alguien experto en la técnica.
Protección de substituyentes reactivos. Dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, puede ser necesario proteger ciertos substituyentes reactivos de reacciones indeseables por la protección antes de describir la secuencia, y desproteger los substituyentes posteriormente, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. La protección y desprotección de grupos funcionales se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Third Edition 1999. Substituyentes reactivos que pueden protegerse se muestran en los Esquemas de Reacción acompañantes como, por ejemplo, [OH], [SH] , etc.
Preparación de Fosfonatos intermediarios mostrados en el Cuadro 2 El esquema de reacción 1-3 ilustra la síntesis de moléculas objetivo de tipo 1, cuadro 2, en donde A es Br, Cl , [OH], [NH] , o el grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 · Los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1998, 41, p3467 se usan para generar compuestos del tipo 1 a partir de 1.2 en donde A es hidrógeno. La conversión de 1.1 a 1.2 sigue los procedimientos descritos en Bioorg Med. Chem 1999, 7, p2775 para la preparación de un compuesto similar. La preparación de 1.1 se describe en Esquema de reacción 13-14. Por ejemplo, el ácido 1.1 se convierte por medio de la amida Weinreb a la cetona 1.2. La cetona 1.2 se trata entonces con éster de metilo del ácido 3-oxo-butírico, como se describe en J. Med Chem. 1998, 41, 3467, para dar la pirona 1.3. Una mezcla de isómeros R y S se pueden llevar hacia adelante o separar alternativamente por cromatografía quiral en esta etapa. La condensación catalizada por cloruro de aluminio de 3-nitrobenzaldehído sobre la pirona 1.3, como se describe en J. Med Chem. 1998, 41, 3467-3476, proporciona nitropirona 1.4. La nitropirona 1.4 al tratamiento con trietilaluminio en presencia de bromuro-dimeti1sulfuro de cobre (1) como se describe en J. Med Chem. 1998,41, 3467-3476 proporciona la dihidropirona 1.5. La protección del dihidropiran hidroxilo en 1.5 con un grupo protector adecuado como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Tercera edición 1999 p.249ff da el compuesto protegido con hidroxilo 1.6. Por ejemplo, el tratamiento con SEMC1 en presencia de una base por ejemplo, carbonato de potasio, genera el SEM éter protegido 1.6. la hidrogenólisis catalítica del grupo nitro, como se describe en J. Med Chem. 1998,41, 3467-3476, proporciona la amina arilo 1.7 lo cual luego se acopla con el cloruro 5- trifluorometil-piridina-2 -cloruro de sulfonilo en presencia de piridina, como se describe en J. Med Chem. 1998,41, 3467- 3476 para producir la sulfonamida 1.8. Finalmente, la remoción del grupo protector como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Tercera edición 1999 p. 249ff proporciona el producto 1.9. Por ejemplo, el tratamiento del producto protegido SEM indicado anteriormente con TBAF produce la des-sililación (6R, 3R/S) del producto 1.9. Los diaestereoisómeros se separan entonces a través de cromatografía de gel de sílice.
El Esquema de reacción 2 ilustra también la síntesis de moléculas objetivo de tipo 1, cuadro 2, en donde A es Br, Cl, [OH], [NH] , o el grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 pero los productos en este ejemplo tienen la estereoquímica absoluta (6R, 3R) . La cetona. 1.2, preparada en el Esquema de reacción 1, se transforma en la dihidropirona 2.2 como se describe en Drugs of the Future, 1998,23 (2), pl46. Esta 2 etapa de reacción involucra la reacción de la cetona con dioxalon 2.1, preparado como se describe en Drugs of the Future, 1998,23 (2), pl46 en presencia de Ti(OBu)Cl3, seguido por el tratamiento con una base tal como tert-butóxido de potasio. El tratamiento de la dihidropirona 2.2 con los mismos procedimientos reportados en el Esquema de reacción 1 para la conversión de 1.5 en 1.9 luego resulta en el producto final 1.9 en forma quiral (6R, 3R) . Por ejemplo, el hidroxil pirona 2.2 se protege primero como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Tercera edición 1999 p. 249ff, para producir 2.3 y después los grupos dibencilo se eliminan a partir de 2.3 mediante la hidrogenólisis catalítica como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P.G.M Wuts, Wiley, Tercera edición 1999 p. 579 para producir el producto de amina 1.7. La amina 1.7 luego se convierte a 1.9 como se describe en el esquema de reacción 1. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 1-2 ilustran la preparación de los compuestos 1.9 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El Esquema de reacción 3 detalla la conversión de los compuestos 1.9 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en los esteres de fosfonato 1. En este procedimiento, los compuestos 1.9 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 10-15, en los compuestos Esquema de reacción 1 1* Esquema de reacción 2 El Esquema de reacción 4 ilustra la síntesis de moléculas objetivo de tipo 2, cuadro 2, en donde A es Br, Cl , [OH], [NH] , o el grupo de enlace-P (O) (OR1) 2. El ácido 4.1 preparado como se describe a continuación (Esquema de reacción 15), se convierte en 4.2 usando los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 1 o Esquema de reacción 2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 4 ilustran la preparación de los compuestos 4.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El Esquema de reacción 5 detalla la conversión de los compuestos 4.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, en los ésteres de fosfonato 2. En este procedimiento, los compuestos 4.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 10-15, en los compuestos 2.
Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 Los Esquemas de reacción 6-7 ilustran la síntesis de moléculas objetivo del tipo 3, cuadro 2, en donde A es Br, Cl, [OH], [NH] , o el grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 · La amina 6.1 preparada como se describe en Drugs of the Future, 1998,23 (2), pl46 o US 5852195, se convierte en la sulfonamida 6.2 usando los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 1 o Esquema de reacción 2 para la preparación de 1.8 a partir de 1.7. La síntesis de los cloruros de sulfonilo 6.3 se muestran a continuación en los Esquemas de reacción 11-12. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 6 ilustran la preparación de los compuestos 6.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1^ o a precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br etc . El Esquema de reacción 7 detalla la conversión de los compuestos 6.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, en los ésteres de fosfonato 3. En este procedimiento, los compuestos 6.2 se convierten, usando los procedimientos descritos abajo, Esquemas de reacción 10-15, en los compuestos 3.
Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 El Esquema de reacción 8 ilustra la síntesis de moléculas objetivo del tipo 4, cuadro 2, en donde A es Br, Cl, [OH], [NH] , o el grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 - La amina 6.1 preparada como se describe en Drugs of the Future, 1998, 23 (2), pl46 o US 5852195, se convierte en la sulfonamida 8.1 por el tratamiento con 8.2 usando los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 1 o Esquema de reacción 2. La síntesis de los cloruros de sulfonilo 8.2 se muestran abajo en el Esquema de reacción 10. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 8 ilustran la preparación de los compuestos 8.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El Esquema de reacción 9 detalla la conversión de los compuestos 8.1 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, en los ésteres de fosfonato 4. En este procedimiento, los compuestos 8.1 se convierten, usando los procedimientos descritos abajo, Esquemas de reacción 10-15, en los compuestos 4.
Esquema de reacción 8 Esquema de reacción 9 Preparación de los reactivos de fosfonato usados en la síntesis de los compuestos 1-4 Los Esquemas de reacción 10 describen la preparación de los derivados que contienen fosfonato 8.2, en donde el fosfonato se enlazó a través de un heteroátomo, que se emplea en la preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 4. El éster de piridilo 10.1 (Acros) se redujo primero al alcohol 10.2. Esta transformación involucra reducir el éster con hidruro aluminio de litio, u otro agente de reducción, en solvente inerte tal como THF o dioxano. El alcohol 10.2 luego se convierte al bromuro 10.3 a través de condiciones típicas de conversión de hidroxilo a bromuro descritas en Comprehensive Organic Transformations , R. C. Larock, segunda edición, p693-697. Por ejemplo, el tratamiento de 10.2 con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en THF o dioxano proporciona el bromuro 10.3. El tratamiento del bromuro 10.3 con un tiol, amino, o hidroxil alquil fosfonato 10.6 luego resulta en el producto de fosfonato 10.4. La reacción se efectúa en presencia de a base, en un solvente aprótico polar tal como dioxano o N-me ilpirrolidinona. La base empleada en la reacción depende de la naturaleza del reactivo 10.6. Por ejemplo, si X es O, una base fuerte tal como, por ejemplo, se emplea hexametildisililazida de litio o tert-butóxido de potasio. Si X es S, NH o N-alquilo, se emplea una base inorgánica tal como carbonato de cesio y similares. El cloruro 10.4 se trata entonces con KHS in metanol, como se describe en Justus Liebigs Annalen Chemie, 1931, pl05 o tiourea seguido por el tratamiento con hidróxido de potasio, como se describe en Heterocycles 1984, pll7, para dar el Desulfuro 10.5. Si es apropiado, los grupos reactivos, por ejemplo, aminas en la cadena fosfonato, se protegen usando los métodos conocidos por un experto en la técnica. El a- sulfuro 10.5. luego se convierte al cloruro de sulfonilo 8.2 por tratamiento con cloro en HC1, como se describe en Synthesis 1987,4, p409, o J. Med. Chem 1980,12, pl376. Por ejemplo, el bromuro de piridilo 10.3, arriba descrito, se trata con amino fosfonato 10.7, preparado como se describe en J. Org. Chem. 2000,65, p676, en presencia de carbonato de potasio y DMF para producir el producto de fosfonato 10.8. La protección de la amina por la conversión al carbamato CBZ 10.9 se efectúa por el tratamiento de 10.8 con cloroformiato de bencilo en presencia de trietilamina . El tratamiento adicional de 10.9 con tiourea en etanol a reflujo seguido por el tratamiento con hidróxido de potasio en agua luego resulta en el tiol 10.10. El tiol 10.10 se trata entonces con cloro en HC1 (acuoso) para producir el cloruro de sulfonilo 10.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del amino alquil fosfonato 10.7, diferentes alquil fosfonatos 10.6, se obtienen los productos correspondientes 8.2. Alternativamente (Ejemplo 2) , ilustra la preparación de fosfonatos en donde el enlace se realiza a través de un átomo de oxígeno. El bromuro de piridilo 10.3 arriba descrito, se trata con hidroxil fosfonato 10.12, preparado como se describe en Synthesis 1998,4, p327, en presencia de carbonato de potasio y DMF para producir el producto de fosfonato 10.13. El tratamiento adicional de 10.13, como se describe anteriormente, para la conversión de 10.8 en 10.11 proporciona el cloruro de sulfonilo 10.16. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del hidroxi alquil fosfonato 10.12, diferentes alquil fosfonatos 10.6, se producen los productos correspondientes 8.2.
Esquema de reacción 10 Ejemplo 1 Ejemplo 2 10.15 10.16 Los Esquemas de reacción 11-12 describen la preparación de los derivados que contienen fosfonato 6.3, que se emplean en la preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 3. El Esquema de reacción 11 ilustra compuestos del tipo 6.3 en donde el enlace es a través de un heteroátomo de oxígeno, azufre o nitrógeno. El haluro de piridilo 11.1 se trata con el dialquil hidroxi, tio o alquilfosfonato sustituido con amino 10.6 para dar el producto 11.3. La reacción se efectúa en presencia de a base, en un solvente aprótico polar tal como dioxano o N-metilpirrolidinona . La base empleada en la reacción depende de la naturaleza del reactivo 10.6. Por ejemplo, si X es O, una base fuerte tal como, por ejemplo, se emplea hexametildisililazida de litio o tert-butóxido de potasio. Si X es S, NH o N-alquilo, se emplea una base inorgánica tal como carbonato de cesio y similares. Luego de la formación de 11.3, la piridina se convierte a la a-cloro piridina 11.4 por el tratamiento con cloro a altas temperaturas en un recipiente sellado, como se describe en Recl . Trav. Chim Pays-Bas 1939,58, p709 o, preferiblemente, el compuesto a-cloro se genera por el tratamiento de 11.3 con butil litio en hexano y Me2N (CH2) 2OL1 seguido por la adición de una fuente de cloro tal como hexacloroetano, como se describe en Chem Comnmn. 2000, 11, p951. El cloruro 11.4 luego se convierte al tiol 11.4 como se describe anteriormente (Esquema de reacción 10). El tiol 11.5 luego se convierte al cloruro de sulfonilo 6.3 como se describe en el esquema de reacción 10. Por ejemplo, el bromo piridina (Apollo) 11.6 se trata con amina 10.7 en presencia de carbonato de cesio in THF o un -solvente alternativo a reflujo para dar la amina 11.7. La amina luego se convierte al cloruro de sulfonilo 11.9 a través del cloruro intermediario 11.8 como se describe en el esquema de reacción 10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del amino alquil fosfonato 10.7, diferentes alquil fosfonatos 10.6, y en lugar de la piridina 11.6 diferentes halo piridinas 11.1, se obtienen los productos correspondientes 6.3. Alternativamente, el bromo piridina 11.6 (Apollo) se trata con tiol 11.10, preparado como se describe en Zh. Obschei . Khim 1973,43. p2364, en presencia de carbonato de cesio en THF o un solvente alternativo a reflujo para dar el tiol 11.11. El tiol luego se convierte al cloruro de sulfonilo 11.12 como se describe anteriormente para la conversión de 11.7 en 11.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol alquil fosfonato 11.10, diferentes alquil fosfonatos 10.6, y en lugar de la piridina 11.6 diferentes halo piridinas 11.1, se obtienen los productos correspondientes 6.3.
El Esquema de reacción 12 ilustra compuestos del tipo 6.3 en donde el fosfonato se coloca a través de un enlazador de carbono saturado e insaturado . En este procedimiento, el compuesto piridil bromo 11.1 se trata bajo condiciones de acoplamiento Heck catalizadas con paladio con el alqueno 12.1 para dar el alqueno acoplado 12.2. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff y en Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0 ) o un catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II), y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio, para producir el producto acoplado 12.2. Opcionalmente, el producto 12.2 puede reducirse para producir el fosfonato saturado 12.4. Los métodos para la reducción de enlaces dobles carbono-carbono se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6. Los métodos incluyen la reducción catalítica y la reducción química, la última por ejemplo, emplea diborano o diimida. Continuando con la reacción de Heck o la reducción de los compuesto de piridilo 12.2 y 12.4 se convierten a los cloruros de sulfonilo 12.3 y 12.5 respectivamente, usando los mismos procedimientos descritos en el Esquema de reacción 11 para la conversión de 11.3 en 6.3. Por ejemplo, la piridína 11.6 (Aldrich) reacciona con un dialquil propenil fosfonato 12.6, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1996,39, 949, en presencia de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), como se describe en J. Med. Chem., 1992,35, 1371, para producir el producto acoplado 12.7. El producto 12.7 luego se reduce, por ejemplo por la reacción con diimida, como se describe en J. Org. Chem., 30,3965, 1965, para producir el producto saturado 12.9. La conversión de los productos 12.7 y 12.9 en los cloruros de sulfonilo 12.8 y 12.10 respectivamente siguen los mismos procedimientos descritos arriba para la conversión de piridina 11.7 en 11.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto de halo piridina 11.6, diferentes piridinas 11.1, y/o diferentes fosfonatos 12.1 en lugar de 12.6, se obtienen los productos correspondientes 12.3 y 12.5.
Esquema de reacción 11 6.3 Ejemplo 1 10.7 113 Ejemplo 2 11.11 11.12 11.6 Esquema de reacción 12 Ejemplo 1 12.9 12-10 Los Esquemas de reacción 13-14 ilustran la preparación de fosfonato que contiene compuestos 1.1 que se usaron en la preparación de los compuestos de tipo 1, cuadro 2. El Esquema de reacción 13 ilustra la preparación de fosfonatos 1.1 en donde el fosfonato se coloca a través de un heteroátomo tal como S, 0, o N.
El haluro de arilo 13.1 que portan al grupo hidroxilo, amino o tiol, se trata con un equivalente del agente de alquilación fosfonato 13.2, en donde Lv es un grupo tal como mesilo, tri fluorometansul foni lo , Br, I, CL, tosilo, etc, en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio o cesio en DMF, para dar el compuesto 13.3. El producto 13.3 luego se convierte al alqueno 13.4 usando un acoplamiento Heck mediado por paladio con acrilato de metilo, como se describe anteriormente, Esquema de reacción 12. El acrilato se reduce como se describe en el Esquema de reacción 12 y después, el éster se hidroliza mediante el tratamiento con base tal como litio o hidróxido de sodio para producir el ácido 1. 1. Por ejemplo, el haluro 13.6 (Aldrich) se trata con triflato fosfonato 13.7, preparado como se describe en Tet. Lett. 1986,27, pl497, y carbonato de potasio in DMF, para dar el éter 13.8. El éter se trata entonces con metil acrilato bajo condiciones de acoplamiento Heck como se describe en J. Med. Chem. 1992,35, pl371, para dar el alqueno 13.9. 13.9 se reduce por el tratamiento con diimida, como se describe análogamente en Bioorg Med. Chem. 1999,7, p2775 para dar el éster de arilo saturado 13.10. El tratamiento de 13.10 con hidróxido de litio en THF y agua luego resulta en el ácido 13.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del haluro de arilo 13.6, diferentes hal ros de arilo 13.1, y/o diferentes fosfonatos 13.2 en lugar de 13.7, se obtienen los productos correspondientes 1.1. El Esquema de reacción 14 ilustra la preparación de fosfonatos 1.1 en donde el enlace se realiza a través de un enlace de carbono y un heteroátomo de nitrógeno. El haluro de arilo que porta un grupo carbonilo se trata con un equivalente del amino alquil fosfonato 14.2 bajo condiciones de aminación reductoras para dar la amina 14.3. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, 2da edición, p. 835. En este procedimiento, el componente de amina y el componente del aldehido reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, para producir el producto de amina 14.3. El producto de amina 14.3 luego se convierte al alqueno 14.4 usando un acoplamiento Heck mediado por paladio con acrilato de metilo como se describe anteriormente, Esquema de reacción 13. El acrilato luego se reduce como se describe en el esquema de reacción 13 para dar 14.5, y después el éster se hidroliza por tratamiento con una base tal como litio o hidróxido de sodio para producir el ácido 1.1. Por ejemplo, el haluro 14.6 (Aldrich) se trata con amino fosfonato 10.7, preparado como se describe anteriormente, en metanol durante 30 minutos. Después de 30 minutos, el borohidruro de sodio se agrega para dar la amina 14.7. La amina 14.7 se trata entonces con acrilato de metilo bajo condiciones de acoplamiento Heck como se describe anteriormente, para dar el alqueno 14.8. El alqueno 14.8 se reduce como se describe en el esquema de reacción 13 para dar el éster saturado 14.9. El tratamiento de 14.9 con hidróxido de litio en THF y agua luego resulta en el ácido 14.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del haluro de arilo 14.6, diferentes haluros de arilo 14.1, y/o diferentes amino fosfonatos 14.2 en lugar de 10.7, se obtienen los productos correspondientes 1.1.
Esquema de reacción 13 Ejemplo 1 13.7 13.11 13 10 Esquema de reacción 14 Ejemplo 1 10.7 El Esquema de reacción 15 describes la preparación de los derivados que contienen fosfonato 4.1 que se emplean en la preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 2, cuadro 2. El alcohol 15.1 preparado como se describe en J. Org Chem. 1994,59, p3445, se trata con etilen glicol y una cantidad catalítica de ácido tósico en benceno a reflujo para dar el 1,3-dioxalon 15.2. El dioxalon se trata entonces con tetrabromuro de carbono y trifenil fosfina en acetonitrilo, o condiciones alternas como se describe en Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2da edición, p693-697, para generar el bromuro 15.3. El bromuro 15.3 se trata entonces con el dialquil hidroxi, tio o alquilfosfonato sustituido con amino 10.6 para dar el producto 15.4. La reacción se efectúa en presencia de una base, en un solvente aprótico polar tal como dioxano o N-metilpirrolidinona . La base empleada en la reacción depende de la naturaleza del reactivo 10.6. Por ejemplo, si X es O, se emplea una base fuerte tal como, por ejemplo, hexametildisililazida de litio o tert-butóxido de potasio. Si X es S, NH o M-alquilo, se emplea una base inorgánica tal como carbonato de cesio y similares. Continuando con la preparación de 15.4 el dioxalon se remueve como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. uts, Wiley, Tercera edición 1999 p. 317. Por ejemplo, 15.5 arriba descrito, se trata con alcohol 10.12, preparado como se describe en el Esquema de reacción 10, en DMF y carbonato de potasio a casi 80 °C para dar el fosfonato 15.7. Alternativamente, el bromuro 15.5 se calienta entonces a reflujo con una cantidad equimolar de un dialquil 2-mercaptoetilfofonato 11.10, la preparación del cual se describe en Aust . J. Chem. , 43, 1123,1990, en presencia de carbonato de sodio, para producir el producto de tioéter 15.9. El tratamiento de 15.7 y 15.9 con HCl acuoso en THF luego resulta en la cetonas 15.8 y 15.10 respectivamente. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 10.12 y 11.10, diferentes alquil fosfonatos 10.6, se obtienen los productos correspondientes, 4.1.
Esquema de reacción 15 Ejemplo 1 15.10 Aplicabilidad general de los métodos para la introducción de los subst tuyentes de fosfonato. Los procedimientos descritos para la introducción de porciones fosfonato (Esquemas de reacción 10-15) con modificaciones apropiadas, son conocidos por algún experto en la técnica, transferible a diferentes sustratos químicos. De esta manera, por ejemplo, los métodos arriba descritos para la introducción de grupos fosfonato sobre el anillo de piridilo de 11.1, son aplicables también para la introducción de porciones de fosfonato sobre los anillos arilo de 13.1 y 14.1, y lo inverso también es seguro.
Interconversiones de los fosfonatos entre el R-enlace-P(O) (OR1)2 R-enlace-P (O) (OR1) (OH) y R-enlace-P (O) (OH)2. Los Esquemas de reacción de arriba describen la preparación de fosfonatos de estructura general R-enlace-P (O) (OR1) 2 en donde los grupos R1 se definen como se indican en el Cuadro 2, y el grupo R se refiere al andamiaje. Los grupos R1 colocado a los ésteres de fosfonato en el Cuadro 2 pueden cambiarse usando transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversión de los fosfonatos enlazados a través del grupo de enlace al andamiaje (R) se ilustra en el Esquema de reacción 16. las interconversiones pueden llevarse a cabo en los compuestos precursores o en los productos finales usando los métodos descritos abajo. Los métodos empleados para una transformación de fosfonatos dada depende de la naturaleza del substituyente R1. La preparación e hidrólisis de esteres de fosfonato se describe en Organic Phosphorus Compuestos, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, ediciones Wiley, 1976, p.9ff. La conversión de un diéster de fosfonato 16.1 en el correspondiente monoéster de fosfonato 16.2 (Esquema de reacción 16, Reacción 1) se puede llevar a cabo por diversos métodos. Por ejemplo, el éster 16.1 en donde R1 es un grupo aralquilo tal como bencilo, pueden convertirse en el compuesto monoéster 16.2 mediante la reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem. , 1995,60, 2946. La reacción se efectúa en un solvente inerte de hidrocarburo tal como tolueno o xileno, a alrededor de 110°. La conversión del diéster 16.1 en donde R1 es un grupo arilo tal como fenilo, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster 16.2 se puede efectuar mediante el tratamiento del éster 16.1 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato 16.2 en donde uno de los grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, pueden convertirse a los monoésteres 16.2 en donde R1 es alquilo mediante hidrogenación, por ejemplo, usando un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en donde ambos grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, pueden convertirse en el monoéster 16.2 en donde R1 es alquenilo, por tratamiento con clorotris (trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclooctano, por ejemplo, al usar el procedimiento descrito en J. Org. Chem. , 38 3224 1973 para el desdoblamiento o desdoblamiento de los carboxilatos de alilo. La conversión de un diéster de fosfonato 16.1 o un monoéster de fosfonato 16.2 en el ácido fosfórico correspondiente 16.3 (Esquema de reacción 16, reacciones 2 y 3) puede efectuarse por la reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo, como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm. , 739,1979. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato 16.2 en donde R1 es aralquilo tal como bencilo, pueden convertirse al ácido fosfórico correspondiente 16.3 mediante la hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o por el tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato 16.2 en donde R1 es un alquenilo tal como, por ejemplo, alilo, pueden convertirse al ácido fosfónico 16.3 por reacción con un catalizador de Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo, en acetonitrilo acuoso al 15%, o en etanol acuoso, por ejemplo, usando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta., 68,618, 1985. La hidrogenólisis catalizada por paladio de esteres de fosfonato 16.1 en donde R1 es bencilo se describe en J. Org . Chem. , 24,434, 1959. La hidrogenólisis catalizada por platino de ésteres de fosfonato 16.1 en donde R1 es fenilo se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 78,2336, 1956. La conversión de un monoéster de fosfonato 16.2 en un diéster de fosfonato 16.1 (Esquema de reacción 16, reacción 4) en donde el grupo R1 introducido nuevamente es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo, se puede efectuar por diversas reacciones en donde el substrato 16.2 reacciona con un compuesto hidroxi R^OH, en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquellos empleados para la preparación de ésteres de carboxilato, e incluyen una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción se efectúa preferiblemente en un solvente orgánico básico tal como piridina, o hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) ripirrolidinfosfonio (PYBOP, Sigma) , en cuyo caso la reacción se efectúa en un solvente polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina, en presencia de una triaril fosfina tal como trifenilfosfina .. Alternativamente, la conversión del monoéster de fosfonato 16.1 al diéster 16.1 se puede efectuar por el uso de la reacción de Mitsonobu. El substrato reacciona con el compuesto hidroxi R^H, en presencia de dietil azodicarboxilato y una triarilfosfina tal como trifenil fosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 16.2 se puede transformar en el diéster de fosfonato 16.1, en donde el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, por la reacción del monoéster con el haluro R^r, en donde R1 es como alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se puede transformar en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato 16.2 se transforma en el cloro análogo RP(0)(0R1)C1 mediante la reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compuestos, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, ediciones Wiley, 1976, p. 17, y el producto así obtenido RP(0)(0R1)C1 luego reacciona con el compuesto hidroxi R^OH, en presencia de una base tal como trietilamina, para producir el diéster de fosfonato 16.1. Un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (0H)2 se puede transformar en un monoéster de fosfonato RP(O) (OR1) (OH) (Esquema de reacción 16, Reacción 5) por medio de los métodos arriba descritos para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P (0) (0R1) 2, 16.1, excepto que se emplea solo una proporción molar del componente R10H o R1Br. Un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (OH) 2 16.3 se puede transformar en un diéster de fosfonato R-enlace-P (0) (0R1)2 16.1 (Esquema de reacción 16, Reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R10H, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfosfina . La reacción se lleva . a cabo en un solvente básico tal como piridina. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 16.3 se pueden transformar en ésteres fosfónicos 16.1 en donde R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento que emplea por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida in piridina a casi 70°. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 16.3 se puede transformar en ésteres fosfónicos 16.1 en donde R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácido fosfónico reacciona con el bromuro de alquenilo RxBr en un solvente orgánico polar tal como una solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para producir el éster fosfónico 16.1.
Esquema de reacción 16 R-enlace · -f OR R-enlace—'-OH 16.3 16.1 Inhibidores de fosfonato proteasa tipo Amprenavir (AMLPPI) Preparación de los esteres intermediarios de fosfonato 1-13.
Las estructuras de los esteres intermediarios de fosfonato 1 a 13 y las estructuras de los grupos componentes R1, R5, X de esta invención se muestran en los cuadros 1-2. Las estructuras de los componentes R2NH2 se muestran en el cuadro 3; las estructuras de los componentes R3-Cl se muestran en el cuadro 4; las estructuras de los grupos R4C0OH se muestran en el cuadro 5a-c; y las estructuras de los componentes de amina R9CH2NH2 se ilustran en el Cuadro 6.
Los estereoisómeros específicos de algunas de las estructuras se muestran en los cuadros 1-6; sin embargo, todos los estereoisómeros se utilizan en las síntesis de los compuestos 1 a 13. Las modificaciones químicas posteriores para los compuestos 1 a 10, como se describe en la presente, permiten la síntesis de los compuestos finales de esta invención. Los compuestos intermediarios 1 a 10 incorporan una porción fosfonato (R^O^PÍO) conectada al núcleo por medio de un grupo de enlace variable, designado como "enlace" en las estructuras adjuntas. Los cuadros 7, y 8 ilustran ejemplos de los grupos de enlace presentes en las estructuras 1-10. Los Esquemas de reacción 1-99 ilustran las síntesis de los compuestos de fosfonato intermediarios de esta invención, 1-10, y de los compuestos intermediarios necesarios para su síntesis. La preparación de los ésteres de fosfonato 11,12 y 13, en donde una porción fosfonato se incorpora en uno de los grupos R4, R3, R2, respectivamente, se describe también abajo.
Cuadro 1 R' = H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, aralquilo, arilo X = S o enlace directo Realquilo, CHaSOzCHa.CÍCH^zCHa.CHaCO Hz, CH^CH* lm¡daz-4- ilmetilo. CHzNHAo, CH2 HCOCF3, tert-butilo Cuadro 2 R4 que contiene fosfonato R3 que contiene fosfonato R2" =R2 que contiene fosfonato 11 12 13 R' = H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arafquilo, arilo X s S o enlace directo R5= alquilo, CHaSOaCHa.CtCHafcSOaCHa.CHaCO Ha, CHsSCHg. ¡midaz-4-ilmetilo, CHjNHAc, CH2NHCOCF3, tert-butilo Cuadro 3 Estructuras que contienen componentes R -NH2 Cuadro 4 Estructuras que contienen componentes R3-C1 Cuadro 5a Estructuras de los componentes R COOH R5 = alquilo, CH2SO¿CH3,C(CH3)2S02CH3,CH2CO HÍ, CHjSCHfr fmidaz-4- «metilo, CHjNHAc, CHjNHCOCFa tert-butilo Cuadro 5b Estructuras de los componentes R4COOH R5 «alquilo, CHzSQzCHa.CtCHaJaSOaCHj.CHaCONHa CHaSCH* ¡midaz-4. ¡[metilo, CH2NHAc, CH2NHCOCF3, tert-butilo Cuadro 5c Estructuras de los componentes R4COOH 0 C41 C38 C39 C4 Cuadro 6 Estructuras de los componentes R CH2 H2 X=F, Br.CI ;Y = H,F,Br,CI Cuadro 7 enlace directo carbono sencillo carbono múltiple heteroatomos 437 Protección de substituyentes reactivos. Dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, puede ser necesario proteger ciertos substituyentes reactivos de reacciones indeseables por la protección antes de describir la secuencia, y desproteger los substituyentes posteriormente, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. La protección y desprotección de grupos funcionales se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990 o Tercera edición 1999. Los substituyentes reactivos que pueden protegerse se muestran en los Esquemas de Reacción acompañantes como, por ejemplo, [OH] , [SH] , etc.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 1 en donde X es un enlace directo. Los ásteres intermediarios de fosfonato 1, en donde el grupo A se coloca en la porción arilo, el grupo R4COOH no contiene una amina secundaria, y en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br etc se preparan como se muestra en Esquemas de reacción 1-2. El epóxido 1.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o a precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br se prepara como se describe en los Esquemas de reacción 56-59 de abajo. El tratamiento del epóxido 1.1 con la amina 1.2 proporciona el aminoalcohol 1.3. La preparación de aminoalcoholes por la reacción entre una amina y un epóxido se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por J. March, cGra Hill, 1968, p 334. En un procedimiento típico, cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente polar tal como un alcohol o dimetilformamida y similares, desde ambiente hasta alrededor de 100°, a partir de 1 a 24 horas, para producir el producto 1.3. El amino alcohol 1.3 se trata entonces con un agente de acilación 1.4 para producir el producto 1.5. El agente de acilación es típicamente a cloroformiato o un cloruro de sulfonilo como se muestra en el Cuadro 4. Las condiciones de acoplamiento para las aminas con cloruro de sulfonilos se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Tercera edición 1999 p. 603-615 o para los cloroformiatos , p494ff. Preferiblemente, la amina 1.3 se trata con cloruro de sulfonilo 1.4 en presencia de una base tal como piridina, carbonato de potasio etc y THF/agua para dar el producto 1.5. El producto 1.5 se desprotege usando condiciones descritas en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P.G.M Wuts, Wiley, Tercera edición 1999 p.503ff. Preferiblemente, la amina BOC se trata con TFA en un solvente aprótico tal como THF. La conversión a la amida 1.8 se efectúa usando condiciones de acoplamiento estándar entre un ácido 1.7 y la amina. La preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos y derivados se describe, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparaciones, por S.R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p.274. El ácido carboxílico reacciona con la amina en presencia de un agente activador, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de, por ejemplo, hidroxibenztriazol , en un solvente no prótico tal como, por ejemplo, piridina, D F o diclorometano, para producir la amida. Alternativamente, el ácido carboxilico puede convertirse primero en un derivado activado tal como el cloruro ácido o anhídrido, y luego reaccionar con la amina, en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para producir la amida. La conversión - de un ácido carboxilico en el correspondiente cloruro ácido se efectúa por el tratamiento del ácido carboxilico con un reactivo tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano. Preferiblemente, el ácido carboxilico 1.7 reacciona con una cantidad equimolar de la amina 1.6 en presencia de diciclohexilcarbodiimida e hidroxibenztriazol, en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a alrededor de temperatura ambiente, para de esta manera producir el producto de amida 1.8. El compuesto 1.8, y los productos de acilación análogos descritos abajo, en donde el ácido carboxilico R4COOH es uno de los derivados de ácido carbónico C38-C49, como se define en el Cuadro 5c, son carbamatos . Los métodos para la preparación de carbamatos se describen a continuación, Esquema de reacción 98. El Esquema de reacción 2 ilustra un método alternativo para la preparación de ésteres intermediarios de fosfonato 1, en donde el grupo A se coloca a la porción arilo, el grupo R4COOH no contiene una amina secundaria y en la cual el substituyante A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. La oxazol idinona 2.1, preparada como se describe en los Esquemas de reacción 60-62, se activa primero como se muestra en 2.2 y luego se trata con la amina 1.2 para producir la amina secundaria 2.3. El grupo hidroxilo puede activarse entonces convirtiéndose en un derivado de bromo, por ejemplo, mediante la reacción con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 92,2139, 1970, o un derivado de metansul foniloxi , por reacción con cloruro de metansulfonilo y a base, o, preferiblemente, en el derivado -nitrobencenosulfoniloxi 2.2, por la reacción en un solvente tal como acetato de etilo o tetrahidrofurano , con cloruro de 4-nitrobencensulfonilo y una base tal como trietilamina o N-metilmorfolina, como se describe en WO 9607642. El producto de nosilato 2.2 luego reacciona con el componente de amina 1.2 para producir el producto de desplazamiento 2.3. Las cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente inerte tal como dimet il formamida , acetonitrilo o acetona, opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina o carbonato de sodio, desde alrededor de 0°C hasta 100°C para producir el producto de amina 2.3. Preferiblemente, la reacción se efectúa in metil isobutil cetona at 80°C, en presencia de carbonato de sodio, como se describe en WO 9607642. El tratamiento del producto de amina 2.3 con el cloruro R3 1.4 como se describe en el esquema de reacción 1 luego resulta en el producto 2.4. El grupo de oxazolidinona presente en el producto 2.4 se hidroliza entonces para producir la hidroxiamina 2.5. La reacción de hidrólisis se efectúa en presencia de solución acuosa de una base tal como un hidróxido de metal alcalino, opcionalmente en presencia de un co-solvente orgánico. Preferiblemente, el compuesto de oxazolidinona 2.4 reacciona con hidróxido de sodio etanólico acuoso a temperatura de reflujo, como se describe en WO 9607642, para producir la amina 2.5. Este producto luego reacciona con el ácido carboxílico R4COOH o derivado activo del mismo, 1.7, para producir el producto 1.8. La reacción que forma la amida se efectúa bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 1) .
Esquema de reacción 1 1.6 Esquema de reacción 2 2.4 " " El Esquema de reacción 3 ilustra la preparación de ésteres intermediarios de fosfonato 1, en donde el grupo A se coloca en la porción arilo, el grupo R4COOH contienen una amina secundaria y en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [ H] , Br etc. La dibencilo amina 3.2 se prepara a partir del epóxido 3.1 y la amina 1.2, siguiendo los mismos procedimientos descritos en el Esquema de reacción 1 para la preparación de 1.3. El epóxido 3.1 se prepara como se describe a continuación en los Esquemas de reacción 56a. La amina 3.2 luego se convierte a la amina 3.4 como se describe en US6391919. Preferiblemente, la amina se protege primero como el carbamato BOC y luego se trata con hidróxido de paladio en carbono (20%) en metanol bajo hidrógeno a presión alta para dar la amina 3.4. El tratamiento de 3.4 con el ácido R4C00H 1.7 el cual contiene una amina primaria o secundaria, bajo condiciones en las que se forma un enlace de amida estándar, como se describe anteriormente, Esquema de reacción 1, luego resulta en la amida 3.5. Preferiblemente, el ácido 1.7, EDC y n-hidroxibenzotriazol en DMF se trata con la amina 3.4 para dar la amida 3.5. La remoción del grupo BOC como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Tercera edición 1999 p. 520-525 luego resulta en la amina 3.6. Preferiblemente, la amina BOC 3.5 se trata con HC1 en dioxano y agua para dar la amina libre 3.6. La amina 3.6 se trata entonces con un agente de acilación tal como un ácido, cloroformiato o cloruro de sulfonilo para dar el producto final 1.8. Las condiciones de acoplamiento para las aminas con ácidos o cloruros de sulfonilo se indican arriba en el Esquema de reacción 1. Preferiblemente, la amina 3.6 se trata con cloruro de nitro- sul fonilo en THF y agua en presencia de una base tal como carbonato de potasio para dar la sulfonamida 1.8. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 1-3 ilustran la preparación del compuesto 1.8 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El Esquema de reacción 4 detalla la conversión de 1.8 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en el éster de fosfonato 1 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento 1.8 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, los Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 1. También, en los esquemas precedentes y siguientes, los reactivos de sulfonamida amino sustituidos se introducen típicamente como reactivos nitro- sulfonamida . Por lo tanto, cuando es apropiado, una etapa adicional de la reducción del grupo nitro como se describe en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, 2da Edición, 1999, p. 821ff, se efectúa para dar los productos amino finales.
Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 El Esquema de reacción 5 ilustra un método alternativo para la preparación del compuesto 1 en donde el grupo A se coloca a la porción arilo, el grupo RC00H contiene una amina primaria y secundaria y en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. La amina 3.4, (Esquema de reacción 3) se trata con un aminoácido 5.1 bajo condiciones en al que se forman enlaces de amida típicos para dar la amida 5.2 como se describe anteriormente, Esquema de reacción 1. Preferiblemente, el ácido 5.1 se trata primero con EDC y n-hidroxibenzotriazol en DMF y después la amina 3.4 se agrega en DMF seguido por N-metil morfolina para dar la amida 5.2. La reducción de la amida bajo las mismas condiciones de hidrogenación catalíticas como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 3 produce la amina libre 5.3. La amina se trata adicionalmente con cloruro de cloroacetilo para proporcionar el compuesto cloro 5.4. Preferiblemente, el tratamiento con el cloruro de cloroacetilo se efectúa en acetato de etilo y una mezcla de agua en presencia de una base tal como carbonato ácido de potasio. El compuesto cloro 5.4 se trata con ácido clorhídrico in dioxano y acetato de etilo para dar la sal de la amina libre 5.5. la sal 5.5 se trata entonces con un cloruro nitro-sulfonilo 1.4 en THF y agua en presencia de una base tal como carbonato de potasio para dar la sulfonamida 5.6. Alternativamente, la amina libre 5.5 se trata con un cloroformiato 1.4 en presencia de una base tal como trietilamina para producir el carbamato. Los métodos para la preparación de carbamatos también se describen a continuación, Esquema de reacción 98. El compuesto 5.6 se trata entonces con la amina 5.7 para dar la amina secundaria 5.8. Preferiblemente, el cloruro se somete a reflujo en presencia de la amina 5.7 in THF. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 5 ilustran la preparación del compuesto 5.8 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El Esquema de reacción 6 detalla la conversión de 5.8 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en el éster de fosfonato 1 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento 5.8 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 1. En los esquemas precedentes y en los siguientes, la conversión de varios substituyentes en el grupo de enlace-P(0) (OR1^ se puede efectuar en cualquier etapa conveniente de la secuencia sintética, o en la etapa final. La selección de una etapa apropiada para la introducción del substituyente fosfonato se hace después de la consideración de los procedimientos químicos requeridos y la estabilidad de los sustratos para aquellos procedimientos. Puede ser necesario proteger grupos reactivos, por ejemplo hidroxilo, durante la introducción del grupo de enlace-P(O) (OR1^. En los ejemplos precedentes y los que siguen, la naturaleza del grupo éster de fosfonato puede variar, ya sea antes o después de la incorporación en el andamiaje, por medio de transformaciones químicas. La transformaciones, y los métodos por los cuales se realizan, se describen a continuación (Esquema de reacción 99) .
Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 1 en donde X es un azuf e . Los esteres intermediarios de fosfonato 1, en donde x es azufre, el grupo R4COOH no contiene un grupo amino, y en donde el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, se preparan como se muestra en los Esquemas de reacción 7-9.
El Esquema de reacción 7 ilustra un método para la preparación de los compuestos 1 en donde el substituyente X es S, y en donde el grupo A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br etc. En esta secuencia, el éster de 2-benciloxicarbonilamino-2 - (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 -il ) - etilo del ácido metansulfónico 7.1, preparado como se describe en J. Org. Chem, 2000,65, 1623, reacciona con un tiol 7.2 para producir el tioeter 7.3. La preparación de tiol 7.2 se describe en los Esquemas de reacción 63-72. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina, DMF y similares, en presencia de una base orgánica o inorgánica, desde 0°C hasta 80°C, desde 1-12 horas, para producir el tioéter 7.3. Preferiblemente, el mesilato 7.1 reacciona con una cantidad equimolar del tiol, en una mezcla de un solvente orgánico miscible en agua tal como tolueno, y agua, en presencia de un catalizador de fase trans tal como, por ejemplo, bromuro de tetrabutil amonio, y una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, a alrededor de 50°C, para dar el producto 7.3. El grupo protector 1,3-dioxolano presente en el compuesto 7.3 luego se elimina por hidrólisis catalizada por ácido o por intercambio con un compuesto de carbonilo reactivo para producir el diol 7.4. Los métodos para la conversión de 1 , 3-dioxolanos a los dioles correspondientes se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P.G.M Wuts, Segunda edición 1990, pl91. Por ejemplo, el compuesto de 1 , 3 -dioxolano 7.3 se hidroliza mediante la reacción con una cantidad catalítica de un ácido en una mezcla de solvente orgánico acuoso. Preferiblemente, el 1,3 -dioxolano 7.3 se disuelve en metanol acuoso que contiene ácido clorhídrico, y se calentó a ca . 50°C, para producir el producto 7.4. El grupo hidroxilo primario del diol 7.4 se acila entonces selectivamente por reacción con un haluro de acilo que retira el electrón tal como, por ejemplo, cloruro de pentafluorobenzoilo o cloruros de mono- o dí-nitrobenzoilo . La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como diclorometano y similares, en presencia de una base orgánica o inorgánica. Preferiblemente, las cantidades equimolares del diol 7.4 y cloruro de 4-nitrobenzoilo reaccionan en un solvente tal como acetato de etilo, en presencia de una base orgánica terciaria tal como 2-picolina, a temperatura ambiente, para producir el áster de hidroxi 7.5. El áster de hidroxi se hace reaccionar a continuación con un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de metansulfonilo, cloruro de 4-toluensulfonilo y similares, en presencia de una base, en un solvente polar aprótico a baja temperatura, para producir el correspondiente éster de sulfonilo 7.6. Preferiblemente, las cantidades equimolares del carbinol 7.5 y cloruro de metansulfonilo reaccionan juntos en acetato de etilo que contiene trietilamina, a alrededor de 10°C, para producir el mesilato 7.6. El compuesto 7.6 se somete entonces a una reacción de ciclización de hidrólisis para producir el oxirano 7.7. El mesilato o grupo de partida análogo presente en 7.6 se desplaza por ión de hidróxido, y el carbinol de esta manera producido, sin aislar, se transforma espontáneamente en el oxirano 7.7 con eliminación de 4 -nitrobenzoato . Para efectuar esta transformación, el éster de sulfonilo 7.6 reacciona con un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de tetraalquilamonio en un solvente orgánico acuoso. Preferiblemente, el mesilato 7.6 reacciona con hidróxido de potasio in dioxano acuoso a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora, para producir el oxirano 7.7. El compuesto de oxirano 7.7 se somete entonces a una reacción de abertura de anillo regioespecífica mediante el tratamiento con una amina secundaria 1.2, para dar el aminoalcohol 7.8. La amina y el oxirano reaccionan en un solvente orgánico prótico, opcionalmente in presencia adicional de agua, a 0°C hasta 100°C, y en presencia de una base inorgánica, durante 1 a 12 horas, para dar el producto 7.8. Preferiblemente, las cantidades equimolares de los reactivos 7.7 y 1.2 reaccionan en metanol acuoso a alrededor de 60°C en presencia de carbonato de potasio, durante alrededor de 6 horas, para producir el aminoalcohol 7.8. La amina libre se sustituye entonces mediante el tratamiento con un ácido, cloroformiato o cloruro de sulfonilo como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 1 para dar la amina 7.9. El grupo protector carbobenciloxi (cbz) en el producto 7.9 se remueve para producir la amina libre 7.10. Los métodos para la remoción de grupos cbz se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P.G.M Wuts, Segunda edición, p. 335. Los métodos incluyen hidrogenación catalítica e hidrólisis ácida o básica. Por ejemplo, la amina protegida por cbz 7.9 reacciona con hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo en un solvente orgánico o alcohólico acuoso, para producir la amina libre 7.10. Preferiblemente, el grupo cbz se remueve por la reacción de 7.9 con hidróxido de potasio en un alcohol tal como isopropanol a casi 60°C para producir la amina 7.10. La amina 7.10 de esta manera obtenida se acila a continuación con un ácido carboxílico o derivado activado 1.7, usando las condiciones antes descritas en el Esquema de reacción 1 para producir el producto 7.11.
Esquema de reacción 7 7? 7.9 7.10 7.11 El Esquema de reacción 8 ilustra una preparación alternativa de los compuestos 1 en donde el substituyente X es S, y en donde el grupo A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br etc. En esta secuencia, 4 -amino-tetrahidro- furan-3-ol, 8.1, la preparación del cual se describe en Tet . Lett . , 2000,41,7017, reacciona con un ácido carboxílico o derivado activo del mismo, R4C00H, 1.7, usando las condiciones antes descritas por el Esquema de reacción 1 para la preparación de amidas, para producir la amida 8.2. El producto de amida 8.2 luego se transforma, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 8, en el compuesto isoxazolino 8.5. El grupo hidroxilo en la porción tetrahidrofurano en 8.2 se convierte en un grupo de partida tal como p- toluensulfonilo, o Similar, por reacción con un cloruro de sulfonilo en un solvente aprótico tal como piridina o diclorometano . Preferiblemente, la hidroxiamida 8.2 reacciona con una cantidad equimolar de cloruro de metansulfonilo en piridina, a temperatura ambiente, para producir el metanoéster de sulfonilo 8.3. El producto 8.3, que porta un grupo de partida, éster sulfonil adecuado se somete entonces a una reconfiguración catalizada con el ácido para producir la isoxazolina 8.4. La reconfiguración de la reacción se efectúa en presencia de un agente de acilación tal como un anhídrido carboxílico, en presencia de un catalizador de ácido fuerte. Preferiblemente, el mesilato 8.3 se disuelve en un agente de acilación tal como anhídrido acético a alrededor de 0°C, en presencia de alrededor de 5 % en mol de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, para producir el mesilato de isoxazolino 8.4. El grupo de partida, por ejemplo, el grupo mesilato, se somete a continuación a una reacción de desplazamiento con una amina. El compuesto 8.4 reacciona con una amina 1.2, como se define in el Cuadro 3, en un solvente prótico tal como un alcohol, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el producto de desplazamiento 8.5. Preferiblemente, el compuesto de mesilato 8.4 reacciona con una cantidad equimolar de la amina 1. 2 , en presencia de un exceso de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, a temperatura ambiente, para producir el producto 8.5. El producto 8.5 se trata entonces con R3C1, cuadro 6 como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 1 para producir la amina 8.6. El compuesto 8.6 luego reacciona con un tiol 7.2 para producir el tioéter 7.11. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar tal como DMF, piridina o un alcohol, en presencia de una base orgánica o inorgánica débil, para producir el producto 7.11. Preferiblemente, el isoxazolino 8.6 reacciona, en metanol, con una cantidad equimolar del tiol 7.2, en presencia de un exceso de una base tal como bicarbonato de potasio, a temperatura ambiente, para producir el tioéter 7.11. Los procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 7-8 describen la preparación de los compuestos 7.11 en donde X es S, y en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0RX)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br etc, como se describe a continuación. El Esquema de reacción 9 ilustra la conversión de los compuestos 7.11 en donde A es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (0R1)2 en los compuestos 1 en donde X=S . Los procedimientos para la conversión del substituyente A en el grupo de enlace-P(0) (0R1)2 se ilustran a continuación, (Esquemas de reacción 47-99) . Los Esquemas de reacción 9a-9b detallan la preparación de esteres de fosfonato 1, en donde X es azufre, el grupo R4COOH contiene un grupo amina, y en donde el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. La amina 7.10 preparada en el Esquema de reacción 7 se trata con la amina protegida con CBZ 5.1 usando las mismas condiciones descritas en el Esquema de reacción 5 para la preparación de 5.2 para dar la amina CBZ 9a.1. La remoción del grupo CBZ como se describe en el esquema de reacción 5 para dar 9a.2 seguido por tratamiento con cloruro de cloroacetilo como se describe en el esquema de reacción 5 da el cloruro 9a.3. El cloruro 9a.3 se trata entonces con la amina 5.7 para dar la amina 9a.4 como se describe en el esquema de reacción 5. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 9a ilustran la preparación del compuesto 9a.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o a precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 9b detalla la conversión de 9a.4 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en el éster de fosfonato 1 en donde X es azufre. En este procedimiento 9a.4 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 1.
Esquema de reacción 8 8.2 8.3 Esquema de reacción 9a 9a.3 9a.4 Esquema de reacción 9b da.4 1 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 2 y 3 en donde X es un enlace directo Los esquemas de reacción 10-12 ilustran la preparación de los ásteres de fosfonato 2 y 3 en donde X es un enlace directo y el grupo R4CO0H no contiene un grupo amina primario, o secundario. Como se muestra en el esquema de reacción 10, el epóxido 10.1, preparado como se describe en J. Med. Chem 1994, 37, 1758 reacciona con la amina 10.2 o 10.5, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, para producir la amina 10.3 y 10. 6 respectivamente. La reacción se efectúa bajo las mismas condiciones como se describen anteriormente, Esquema de reacción 1 para la preparación de la amina 1.3. La preparación de las aminas 10.2 se describe en los Esquemas de reacción 73-75 y aminas 10.5 en los Esquemas de reacción 76-78. Los productos 10.3 y 10.6 luego se transforman, usando la secuencia de reacciones arriba descritas, Esquema de reacción 1, para la conversión de la amina 1.3 en la amida 1.8, dentro de la aminoamida 10.4 Y 10.7 respectivamente. Una vía alterna a las aminas 10.4 y 10.7 se muestra en el esquema de reacción 11 en donde el áster de sulfonilo 11.1 preparado de acuerdo con Chimia 1996, 50, 532 se trata bajo las condiciones descritas en el Esquema de reacción 2 con las aminas 10.2 ó 10.5 para dar las aminas 11.2 ó 11.3 respectivamente. Estos productos de amina luego se convierten como se describe anteriormente, Esquema de reacción 2, en las amidas 10.4 y 10.7 respectivamente. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 10 Y 11 ilustran la preparación de los compuestos 10.4 y 10.7 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 12 detalla la conversión de estos compuestos 10.4 y 10.7 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en los ésteres de fosfonato 2 y 3 respectivamente, en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, las aminas 10.4 y 10.7 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en los compuestos 2 y 3 respectivamente.
Esquema de reacción 10 Esquema de reacción 11 Esquema de reacción 12 10.7 Los esquemas de reacción 13-14 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 2 y 3 en donde X es un enlace directo y el grupo R4C00H contiene una amina. El epóxido 13.1, preparado como se describe en US 6391919B1, o J. Org. Chem. 1996, 61, 3635 reacciona, como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 1) con la amina 10.2 o 10.5, en donde el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0Ra)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, para dar los amino alcoholes 13.2 y 13.4, respectivamente. Estas aminas luego se convierten como se describe en el esquema de reacción 3 para la conversión de 3.2 hacia 3.4 y el esquema de reacción 5 para la conversión de 3.4 hacia 5.8, en los productos de amina 13.3 y 13.5 respectivamente .
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 13 ilustran la preparación de los compuestos 13.3 y 13.5 en las cuales el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 14 detalla la conversión de los compuestos 13.3 y 13.5 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en los ésteres de fosfonato 2 y 3 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, los compuestos 13.3 y 13.5 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en los compuestos 2 y 3 respectivamente.
Esquema de reacción 13 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 2 y 3 en donde X es un azufre. Los ésteres intermediarios de fosfonato 2 y 3, en donde el grupo A se coloca a una porción arilo ligada al azufre, y el grupo R4C00H no contiene un grupo amina, se preparan como se muestra en Esquemas de reacción 15-17. En el Esquema de reacción 15, el epóxido 15.1 se prepara a partir de mesilato 7.1 usando las condiciones descritas en el Esquema de reacción 7 para la preparación de 7.7 a partir de 7.1, excepto que incorpora tiofenol por tiol 7.2. El epóxido 15.1 se trata entonces con amina 10.2 o amina 10.5, en donde substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, como se describe en el esquema de reacción 7, para dar las aminas 15.2 y 15.4. La aplicación adicional del Esquema de reacción 7 sobre las aminas 15.2 y 15.4 produce los alcoholes 15.3 y 15.5 respectivamente. Alternativamente, el esquema de reacción 16 detalla la preparación de 15.3 y 15.5 usando el mesilato 8.4. Las aminas 10.2 y 10.5 reaccionan con mesilato 8.4 bajo condiciones descritas en el Esquema de reacción 8 para dar aminas 16.1 y 16.2 respectivamente. La modificación adicional de 16.1 y 16.2 según las condiciones descritas en el Esquema de reacción 8 luego resulta en alcoholes 15.3 y 15.5 respectivamente. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 15-16 ilustran la preparación de los compuestos 15.3 y 15.5 en las cuales el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 17 detalla la conversión de 15.3 y 15.5 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, en el éster de fosfonato 2 y 3 en donde X es azufre. En este procedimiento 15.3 o 15.5 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 2 y 3.
Esquema de reacción 15 Esquema de reacción 17 15.5 Los esquemas de reacción 18-19 describen la preparación de esteres de fosfonato 2 y 3, en donde el grupo A se coloca a una porción arilo ligada al azufre, y el grupo RCOOH contiene un grupo amina. Las aminas 15.2 y 15.4, en donde el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, preparado en el Esquema de reacción 15, se convierten usando las mismas condiciones descritas en el Esquema de reacción 7 para la preparación de la amina 7.10 a partir de 7.8 y Esquema de reacción 9a para la preparación de 9a.4 a partir de 7.10 para dar 18.1 y 18.2 respectivamente. 468 Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 18 ilustran la preparación del compuesto 18.1 y 18.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 19 detalla la conversión de 18.1 y 18.2 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en el éster de fosfonato 2 y 3 respectivamente en donde X es azufre. En este procedimiento 18.1 y 18.2 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en los compuestos 2 y 3.
Esquema de reacción 18 Esquema de reacción 19 Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo Los esquemas de reacción 20-22 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo y el grupo R no contiene un grupo amina primario, o secundario. Como se muestra en el esquema de reacción 20, la amina 20.1 reacciona con el cloruro de sulfonilo 20.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, para producir el producto 20.3. La reacción se efectúa bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente, Esquema de reacción 1 para la preparación de la sulfonamida 1.5. La amina 20.1 se prepara por tratamiento de epóxido 10.1 con la amina 1.2 como se describe en el esquema de reacción 1 para la preparación de 1.3. La preparación de cloruro de sulfonilo 20.2 se describe en los esquemas de reacción 92-97. El producto 20.3 luego se transforma, usando la secuencia de reacciones arriba descritas, Esquema de reacción 1, para la conversión de la amida 1.5 en la amida 1.8, en el producto 20.4. Una vía alternativa al producto 20.4 se muestra en el esquema de reacción 21 en donde amina 11.1 se trata bajo las condiciones descritas en el Esquema de reacción 2 con la amina 1.2 para dar la amina 21.1. La amina 21.1 luego se sulfonila con 20.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, como se describe en el esquema de reacción 2, para producir el producto 21.2. El producto 21.2 luego se convierte como se describe anteriormente, Esquema de reacción 2, en la sulfonamida 20.4. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 20 y 21 ilustran la preparación del compuesto 20.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 22 detalla la conversión de estos compuestos 20.4 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en los ésteres de fosfonato 4 respectivamente, en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, las aminas 20.4 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en los compuestos 4. quema de reacción 21 Esquema de reacción 22 20.4 El esquema de reacción 23 ilustra la preparación de los esteres de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo y el grupo R4C00H contiene un grupo amina. La amina 23.1, preparado del epóxido 13.1 y una amina 1.2 como se describe en el esquema de reacción 13 para la síntesis de 13.2 a partir de 13.1, reacciona con el cloruro de sulfonilo 20.2 en la cual el subst ituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, como se describe en Esquemas de reacción 1 para la síntesis de 1.5, para dar el producto 23.2. El producto 23.2 luego se reduce a la amina 23.3 según las condiciones descritas en el Esquema de reacción 3 para la preparación de 3.4 a partir de 3.3. El producto de amina luego se convierte como se describe en el esquema de reacción 5 en el cloruro 23.4. El cloruro se trata con la amina 5.7 para producir la amina 23.5, como se describe en el esquema de reacción 5 para la preparación de 5.8 a partir de 5.7. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 23 ilustran la preparación del compuesto 23.5 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 24 detalla la conversión del compuesto 23.5 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en los ésteres de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, el compuesto 23.5 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 4.
Esquema de reacción 23 Esquema de reacción 24 23.5 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 4 en donde X es un azufre El intermediario de éster de fosfonato 4, en donde el grupo A se coloca a una porción arilo ligada al azufre, y el grupo R4C00H no contiene una amina se prepara como se muestra en Esquemas de reacción 25-27. La amina 25.1 preparada a partir de epóxido 15.1 y amina 1.2 como se describe en el esquema de reacción 15 se trata con sulfonamida 20.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, usando las condiciones descritas en el Esquema de reacción 7, para dar la sulfonamida 25.2. La sulfonamida 25.2 luego se convierte como se describe en el esquema de reacción 7 para la conversión de 7.9 a 7.10, y Esquema de reacción 9a para la conversión de 7.10 a 9a.4, al producto 25.3. Alternativamente, Esquema de reacción 26, ilustra como la amina 8.5 preparada según el Esquema de reacción 8 reacciona con 20.2 bajo las condiciones descritas en el Esquema de reacción 8 para la preparación de 8.6 a partir de 8.5, para dar la sulfonamida 26.1. La modificación adicional de acuerdo con las condiciones descritas en el Esquema de reacción 8 para la preparación de 7.11, proporciona sulfonamida 25.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 25-26 ilustran la preparación de los compuestos sulfonamida 25.3 en las cuales el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 27 detalla la conversión de 25.3 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en el fosfonato 4 en donde X es azufre. En este procedimiento 25.3 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 4.
La preparación del intermediario fosfonato éster 4, en donde el grupo A se coloca a una porción arilo ligada al azufre, y el grupo R COOH contiene una amina se preparan como se muestra en los Esquemas de reacción 28-29. La amina 25.2 (Esquema de reacción 25) en la cual el substí tuyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (0^) 2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, se convierte a 28.1 como se describe en el esquema de reacción 7 para la preparación de la amina 7.10 a partir de 7.9 y Esquema de reacción 9a para la preparación de 9a.4 a partir de 7.10. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 28 ilustran la preparación de los compuestos sulfonamida 28.1 en la cual el subst i tuyente A. es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 29 detalla la conversión de 28.1 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, en el fosfonato 4 en donde X es azufre. En este procedimiento 28.1 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 4.
Esquema de reacción 25 25.3 Esquema de reacción 26 Esquema de reacción 27 25.3 Esquema de reacción. 28 Esquema de reacción 29 4 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo El esquema de reacción 30 ilustra la preparación de los ésteres de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo y el grupo R no contiene un grupo amina primario, o secundario. Como se muestra en el esquema de reacción 30, la amina 23.1 (Esquema de reacción 23) reacciona con el alcohol 30.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0(0^)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, para producir el carbamato 30.2. La reacción se efectúa bajo las condiciones descritas abajo, Esquema de reacción 98, para elaborar carbamatos a partir de aminas y alcoholes. La preparación del 30.1 se describe en Esquemas de reacción 83- 86. El carbamato 30.2 luego se desprotege usando condiciones descritas en el Esquema de reacción 3 para la remoción de los grupos bencilo para dar 30.3. El tratamiento de 30.3 con el ácido R4COOH 1.7 usando las condiciones descritas en el Esquema de reacción 1 proporciona entonces la amida 30.4. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 30 ilustran la preparación del compuesto 30.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 31 detalla la conversión de estos compuestos 30.4 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, en los esteres de fosfonato 5 respectivamente, en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, las aminas 30.4 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en los compuestos 5. El esquema de reacción 32 ilustra la preparación de los esteres de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo y el grupo R4COOH contiene una amina. El carbamato 30.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, se convierte en el cloro 32.1 usando condiciones como se describe en el esquema de reacción 9a. El cloruro 32.1 se trata entonces con amina 5.7 para dar la amina 32.2, como se describe en el esquema de reacción 9a para la conversión de 7.10 en 9a.3. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 32 ilustran la preparación del compuesto 32.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 33 detalla la conversión del compuesto 32.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, en los esteres de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, el compuesto 32.2 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 5.
Esquema de reacción 30 30.4 Esquema de reacción 31 Esquema de reacción 32 Esquema de reacción 33 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 5 en donde X. es un azufre El intermediario fosfonato éster 5, en donde el grupo A se coloca a una porción arilo ligada al azufre, se prepara como se muestra en los Esquemas de reacción 34-36. La amina 25.1 preparada de acuerdo con el esquema de reacción 25, se trata con alcohol 30.1 en el cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, usando las condiciones descritas abajo, Esquema de reacción 98, para dar el carbamato 34.1. El carbamato 34.1 luego se convierte como se describe en el esquema de reacción 7, para la conversión de 7.9 a 7.11, al producto 34.2. Alternativamente la amina 8.5 preparada de acuerdo con Esquema de reacción 8 puede reaccionar con el alcohol 30.1 bajo las condiciones descritas en el Esquema de reacción 98 para dar el carbamato 35.1. La modificación adicional de acuerdo con las condiciones descritas en el Esquema de reacción 8, excepto que incorpora tiofenol, luego resulta en sulfonamida 34.2. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 34-35 ilustran la preparación de los compuestos sulfonamida 34.2 en las cuales el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (0R1)2 o un precursor tal como [OH] , [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 36 detalla la conversión de 34.2 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, en el fosfonato 5 en donde X es azufre. En este procedimiento 34.2 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 5. La preparación del intermediario fosfonato éster 5, en donde el grupo A se coloca a una porción arilo ligada al azufre, y el grupo R4COOH contiene una amina se preparan como se muestra en Esquemas de reacción 37- 38. El carbamato 34.1 (Esquema de reacción 35) en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, se convierte a 37.1, como se describe en el esquema de reacción 7 para la preparación de la amina 7.10 a partir de 7.9 y Esquema de reacción 9a para la preparación de 9a.4 a partir de 7.10. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 37 ilustran la preparación de los compuestos sulfonamida 37.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- (O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 38 detalla la conversión de 37.1 en donde A es [OH] , [SH] , [NH] , Br etc, en el fosfonato 5 en donde X es azufre. En este procedimiento 37.1 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 5.
Esquema de reacción 34 Esquema de reacción 35 Esquema de reacción 36 34.2 Esquema de reacción 37 34.1 Esquema de reacción 38 5 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 6 y 7 en donde X es un enlace directo Los esquemas de reacción 39-40 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 6 y 7 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 39, el epóxido 13.1, preparado como se describe en el esquema de reacción 13 se convierte al cloruro 39.1, como se describe en el esquema de reacción 3, para la preparación de 3.4, y Esquema de reacción 5, para la conversión de 3.4 en 5.6. El cloruro 39.1 luego reacciona con la amina 39.2 ó 39.4, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (OR1^ o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, para producir la amina 39.3 y 39.5 respectivamente. La reacción se efectúa bajo las mismas condiciones como se describen anteriormente, Esquema de reacción 5 para la preparación de la amina 5.8 a partir de 5.6. la preparación de 39.2 y 39.4, aminas en donde A es enlace-P(0) (0^)2, se muestran en los Esquemas de reacción 79-80 y Esquemas de reacción 81-82 respectivamente. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 39 ilustran la preparación de los compuestos 39.3 y 39.5 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El esquema de reacción 40 detalla la conversión de estos compuestos 39.3 y 39.5 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br etc, en los esteres de fosfonato 6 y 7 respectivamente, en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, las aminas 39.3 y 39.5 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en los compuestos 6 y 7 respectivamente.
Esquema de reacción 39 Esquema de reacción 40 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 6 y 7 en donde X es un azufre Los esteres intermediarios de fosfonato 6 y 7, en donde el grupo A se coloca a una porción arilo ligada al azufre, se preparan como se muestra en el esquema de reacción 41-42. La amina 25.1 (Esquema de reacción 25) se convierte al cloruro 41.1 como se describe en el esquema de reacción 7 para la preparación de 7.10 a partir de 7.8, y Esquema de reacción 9a para la conversión de 7.10 a 9a3. El cloruro 41.1 se trata entonces con amina 39.2 o amina 39.4, en donde el subst ituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (0R1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br, etc., como se describe en el esquema de reacción 5, para dar la aminas 41.2 y 41.3 respectivamente.
Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 41 ilustran la preparación de los compuestos 41.2 y 41.3 en la cual el subst ituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH], [NH] , Br etc. El esquema de reacción 42 detalla la conversión de 41.2 y 41.3 en donde A es [OH], [SH], [NH] , Br etc, en el éster de fosfonato 6 y 7 en donde X es azufre. En este procedimiento 41.2 o 41.3 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en el compuesto 6 y 7.
Esquema de reacción 41 41.3 Esquema de reacción 42 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 8-10 en donde X es un enlace directo Los esquemas de reacción 43-44 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 8-10 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 43, la amina 43.1 preparada a partir de 10.1 o 21.2 reacciona con el ácido 43.2, 43.4 o 43.6, en la cual el subst ituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc, para producir la amida 43.3, 43.5 y 43.7 respectivamente. La reacción se efectúa bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente, Esquema de reacción 1 para la preparación de la amida 1.8. La amina 43.1 se prepara a partir de epóxido 10.1 usando las condiciones descritas en el Esquema de reacción 1 excepto que se utiliza 10.1 en lugar de 1.1. La amina 43.1 se preparó a partir de 21.2 de acuerdo con las condiciones descritas en el Esquema de reacción 2 excepto que se utiliza 21.2 en lugar de 2.1. La preparación del ácido 43.2 se describe en los Esquemas de reacción 47-51, el ácido 43.4 se describe en los Esquemas de reacción 87-91, y el ácido 43.6 se describe en Esquemas de reacción 52-55. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 43 ilustran la preparación de los compuestos 43.3, 43.5 y 43.7 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br, etc. El Esquema de reacción 44 detalla la conversión de estos compuestos 43.3, 43.5, y 43.7 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, etc., en los ésteres de fosfonato 8,9 y 10 respectivamente, en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, la aminas 43.3, 43.5 y 43.7 se convierten, usando los procedimientos descritos a continuación, Esquemas de reacción 47-99, en los compuestos 8,9, y 10 respectivamente.
Esquema de reacción 44 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 8-10 en donde X es un azufre. Los ásteres intermediarios de fosfonato 8-10, en donde el grupo A se coloca a una porción arilo ligada al azufre, se preparan como se muestra en los Esquemas de reacción 45-46. En el Esquema de reacción 45, el epóxido 15.1 se prepara a partir de mesilato 7.1 usando las condiciones descritas en el Esquema de reacción 7 excepto que incorpora tiofenol por tiol 7.2. El epóxido 15.1 luego se convierte a la amina 45.1 de acuerdo con las condiciones descritas en el Esquema de reacción 7 para la preparación de 7.10 a partir de 7.7. la amina 45.1 se trata entonces con ácidos 43.2, 43.4 o 43.6, en donde substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br, etc, como se describe en el esquema de reacción 7, para dar las amidas 45.2, 45.3, y 45.4 respectivamente. Las reacciones que se muestran en el esquema de reacción 45 ilustran la preparación de los compuestos 45.2, 45.3, y 45.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor tal como [OH], [SH] , [NH] , Br etc. El Esquema de reacción 46 describe la conversión 45.2, 45.3, y 45.4 en donde A es [OH], [SH] , [NH] , Br, etc., en el éster de fosfonato 8,9 y 10 respectivamente en donde X es azufre. En este procedimiento 45.2, 45.3, y 45.4 se convierte, usando los procedimientos descritos a continuación, • Esquemas de reacción 47-99, en los compuestos 8,9 y 10 respectivamente.
Esquema de reacción 45 Esquema de reacción 46 Preparación de ácidos benzoicos hidroximetílicos que contienen fosfonatos 43.2. Los Esquemas de reacción 47-51 ilustran los métodos para la preparación de ácidos benzoicos hidroximetílicos que contienen fosfonato 43.2, que se emplean en la preparación de los esteres de fosfonato 8. El Esquema de reacción 47 ilustra un método para la preparación de reactivos de ácido hidroximetilbenzoico en donde la porción fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este método, un ácido bromo hidroxi metil benzoico 47.1 se somete a intercambio de halógeno y metilo para producir el intermediario organometálico 47.2. Este compuesto reacciona con un clorodialquil fosfito 47.3 para producir el fenilfosfonato éster 47.4, el cual con la desprotección resulta en el ácido carboxílico 47.5. Por ejemplo, el ácido 4-bromo-3-hidroxi-2-metilbenzoico 47.6, preparado por brominación del ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico , como se describe, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc, 55,1676, 1933, se convierte en el cloruro ácido, por ejemplo, por reacción con cloruro de tionilo. El cloruro ácido luego reacciona con 3-metil-3-hidroximetiloxetano 47.7, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T.W. Greene y P. G. M. Wuts, iley, 1991, pp. 268, para producir el éster 47.8. Este compuesto se trata con trifluoruro de boro a 0o para efectuar una reconfiguración para el ortoéster 47.9, conocido como el éster OBO. Este material se trata con un reactivo de sililación, por ejemplo tert-butil clorodimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, para producir el éter de sililo 47.10. El intercambio del halógeno metal se efectúa por la reacción del substrato 47.10 con butillitio, y el intermediario litiado luego se acopla con un clorodialquil fosfito 47.3, para producir el fosfonato 47.11. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con el ácido p-toluenosulfónico en piridina acuosa, como se describe en Can. J. Chem., 61,712, 1983, separa tanto el éster 0B0 como el grupo sililo, para producir el ácido carboxílico 47.12. Usando los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 47.6, diferentes compuestos bromo 47.1, se obtienen los productos correspondientes 47.5.
El Esquema de reacción 48 ilustra la preparación de derivados del ácido hidroximetilbenzoico en donde la porción fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono. En este método, un ácido dimetil hidroxibenzoico apropiadamente sustituido 48.1, reacciona con un agente de bromación, para efectuar la bromación bencílica. El producto 48.2 reacciona con un dialquil fosfito de sodio, 48.3, como se describe en J. Med. Chem. , 1992,35, 1371, para efectuar el desplazamiento del bromuro bencílico para producir el fosfonato 48.4. La desprotección de la función carboxilo luego produce el ácido carboxílico 48.5. Por ejemplo, el ácido 2 , 5-dimetil-3 -hidroxibenzoico, 48.6, la preparación del cual se describe en Can. J. Chem., 1970,48, 1346, reacciona con cloruro de metoximetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Segunda edición 1990, P. 17, para producir el éter éster 48.7. La reacción se efectúa en un solvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base orgánica tal como N-metilmorfolina o diisopropiletilamina . El producto 48.7 luego reacciona con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosuccinimida, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, acetato de etilo, a reflujo, para producir el producto de bromometilo 48.8. Este compuesto luego reacciona con un dialquil fosfito de sodio 48.3 en tetrahidrofurano, como se describe anteriormente, para producir el fosfonato 48.9. La desprotección, por ejemplo, mediante el tratamiento breve con una traza de mineral ácido en metanol, como se describe en J. Chem. Soc . Chem. Comm., 1974,298, luego produce el ácido carboxílico 48.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto 48.6 de metilo diferentes compuestos de metilo 48.1, se obtienen los productos correspondientes 48.5. El Esquema de reacción 49 ilustra la preparación de los ácidos hidroximetilbenzoicos que contienen hidroximetilbenzoicos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un átomo de oxígeno o azufre . En este método, un ácido hidroxi metil benzoico hidroxi o mercapto sustituido apropiadamente protegido 49.1 reacciona, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, con un dialquil hidroximetil fosfonato 49.2, para producir el producto acoplado 49.3, el cual con la desprotección resulta en el ácido carboxílico 49.4. Por ejemplo, el ácido 3 , 6-dihidroxi-2-metilbenzoico, 49.5, la preparación del cual se describe en Yakugaku Zasshi 1971,91, 257, se convierte en el difenilmetil éster 49.6, por tratamiento con difenildiazometano, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. uts, Wiley, 1991, pp. 253. El producto luego reacciona con un equivalente de un reactivo de sililación, tal como, por ejemplo, tert butilclorodimetilsilano, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p 77, para producir the mono-silil éter 49.7. Este compuesto luego reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 49.2, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu. La preparación de éteres aromáticos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4. El fenol o tiofenol y el componente del alcohol reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de un dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina, para producir el producto de éter o tioéteres. El procedimiento se describe también en Org. React., 1992,42, 335-656. La reacción proporciona el producto acoplado 49.8. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc . , C, 1191,1966, luego resulta en el ácido carboxílico fenólico 49.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 49.5, diferentes fenoles o tiofenoles 49.1, se obtienen los productos correspondientes 49.4. El Esquema de reacción 50 detalla la preparación de esteres de fosfonato colocados a la porción de ácido hidroximetilbenzoico por medio de cadenas de carbono saturadas e insaturadas. En este método, un dialquil alquenilfosfonato 50.2 se acopla, por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, con un ácido hidroximetilbenzoico sustituido con bromo apropiadamente protegido 50.1. El acoplamiento de los aluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503FF y en Acc. Chem. Res., 12,146, 1979. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o un catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. El producto 50.3 se desprotege para producir el fosfonato 50.4; el último compuesto se somete a hidrogenacion catalítica para producir el ácido carboxílico saturado 50.5. Por ejemplo, el ácido 5-bromo-3-hidroxi-2-metilbenzoico 50.6, preparado como se describe en WO 9218490, se convierte como se describe anteriormente, en el éter de sililo OBO éster 50.7 como se describe anteriormente. Este compuesto se acopla con, por ejemplo, un dialquil 4-buten-l-ilfosfonato 50.8, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1996,39,949, usando las condiciones antes descritas para producir el producto 50.9. La desprotección, o hidrogenación/desprotección, de este compuesto, como se describe anteriormente, luego resulta en respectivamente los productos saturados e insaturados 50.10 y 50.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 50.6, diferentes compuestos bromo 50.1, y/o diferentes fosfonatos 50.2, se obtienen los productos correspondientes 50.4 y 50.5. El Esquema de reacción 51 ilustra la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a la porción del ácido hidroximetilbenzoico por medio de un anillo aromático. En este método, un ácido hidroximetilbenzoico sustituido con bromo apropiadamente protegido 51.1 se convierte al correspondiente ácido borónico 51.2, por metalación con butillitio y coronación, como se describe en J. Organomet . Chem., 1999,581, 82. El producto se somete a una reacción de acoplamiento de Suzuki con un dialquil- bromofenil fosfonato 51.3. El producto 51.4 luego se desprotege para producir el producto diaril fosfonato 51.5. Por ejemplo, el éster OBO silatado 51.6, preparado como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 47), a partir del ácido 5-bromo-3 -hidroxibenzoico , la preparación del cual se describe en J. Labelled. Comp . Radiopharm. , 1992,31, 175, se convierte en el ácido borónico 51.7, como se describe anteriormente. Este material se acopla con un dialquil 4-bromofenil fosfonato 51.8, preparado como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans . , 1977,2, 789, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) como catalizador, en presencia de bicarbonato de sodio, como se describe, por ejemplo, en Palladium Reagents and Catalysts J. Tsuji, Wiley 1995, p 218, para producir el fosfonato de arilo 51.9. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el ácido benzoico 51.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 51.6, diferentes compuestos bromo 51.1, y/o diferentes fosfonatos 51.3, se obtienen los productos 51.5 del ácido carboxílico correspondiente .
Esquema de reacción 47 Ejemplo Esquema de reacción 48 Esquema de reacción 49 X=0, S Ejemplo Esquema de reacción 50 50.5 Ejemplo 50.10 50.11 Esquema de reacción 51 Preparación de ácidos quinolin 2 -carboxilicos 43.6 que incorpora porciones fosfonato. Las secuencias de la reacción descritas en los Esquemas de reacción 43-46 para la preparación de los esteres de fosfonato 10 emplean un reactivo de ácido quinolin-2-carboxílico 43.6 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] , Br, etc. Una variedad de ácidos quinolin-2-carboxilicos apropiadamente substituidos están comercialmente disponibles o se describen en la literatura química. Por ejemplo, las preparaciones de los ácidos 6-hidroxi, 6-amino y 6-bromoquinolin-2 -carboxilicos se describen respectivamente en DE 3004370, J. Het . Chem. , 1989,26, 929 y J. Labelled Comp . Radiopharm. , 1998,41, 1103, y la preparación de ácido 7- aminoquinolin-2-carbox£lico se describe en J. Am. Chem. Soc . , 1987, 109,620. Los ácidos quinolin-2 -carboxílicos apropiadamente substituidos también pueden prepararse por los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La síntesis de quinolinas diversamente substituidas se describe, por ejemplo, en Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol . 32, G. Jones, ed. , Wiley, 1977, p 93ff. Los ácidos quinolin-2 -carboxílicos pueden prepararse por medio de la reacción Friede lander, la cual se describe en Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 4, R. C. Elderfield, ed., Wiley, 1952, p. 204. El Esquema de reacción 52 ilustra la preparación de ácidos quinolin-2 -carboxílicos por medio de la reacción Friedlander, y transformaciones adicionales de los productos obtenidos. En esta secuencia de reacción, el 2-aminobenzaldehído substituido 52.1 reacciona con un éster de alquil piruvato 52.2, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el éster quinolin-2-carboxílico substituido 52.3. La hidrólisis del éster, por ejemplo, por el uso de una base acuosa, proporciona entonces el ácido carboxílico correspondiente 52.4. El producto de ácido carboxílico 52.4 en donde X es NH2 puede transformarse además en el correspondiente compuestos 52.6 en donde Z es OH, SH o Br. Las transformaciones posteriores se efectúan por medio de la reacción de diazotización. La conversión de aminas aromáticas en los correspondientes fenoles y bromuros por medio de la reacción de diazotización se describe respectivamente en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, páginas 167 y 94; la conversión de aminas en los tioles correspondientes se describe en Sulfur Lett . , 2000,24, 123. La amina se convierte primero en la sal de diazonio por reacción con ácido nitroso. La sal de diazonio, preferiblemente el tetrafluoroborato de diazonio, se calienta entonces en solución acuosa, por ejemplo como se describe en Organic Functional Group Preparations , por S. R. Sandler y . Karo, Academic Press, 1968, p. 83, para producir el correspondiente fenol 52.6, Y = OH. Alternativamente, la sal de diazonio reacciona en una solución acuosa con bromuro de cobre y bromuro de litio, como se describe en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 138, para producir el correspondiente compuesto de bromo, 52.6, Y = Br. Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio reacciona en solución de acetonitrilo con una resina de intercambio de ion de sulfidrilo, como se describe en Sulfur Lett., 2000,24, 123, para resultar en el tiol 52.6, Y = SH. Opcionalmente, las reacciones de diazotización descritas arriba pueden llevarse a cabo en los ésteres carboxílieos 52.3 en lugar del ácido carboxílico 52.5.
Por ejemplo, el 2 , 4 -diaminobenzaldehído 52.7 (Apin Chemicals) reacciona con un equivalente molar de piruvato de metilo 52.2 en metanol, en presencia de una base tal como piperidina, para producir metil -7-aminoquinolin-2-carboxilato 52.8. La hidrólisis básica del producto, al emplear un equivalente molar de hidróxido de litio en metanol acuoso, luego produce el ácido carboxílico 52.9. El ácido carboxílico substituido con amino luego se convierte a el tetrafluoroborato de diazonio 52.10 por reacción con nitrito de sodio y ácido tetrafluobórico . La sal de diazonio se calienta en solución acuosa para producir el ácido 7-hidroxiquinolin-2 -carboxílico, 52.11, Z = OH.
Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio se calienta en solución orgánica acuosa con un equivalente molar de bromuro de cobre y bromuro de litio, para producir el ácido 7- bromoquinolino-2 -carboxílico 52.11, Z = Br . Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio 52.10 reacciona en solución de acetonitrilo con la forma sulfidrilo de una resina de intercambio de ion, como se describe en Sulfur Lett., 2000,24, 123, para preparar el ácido 7-mercaptoquinolin-2 -carboxílico 52.11, Z = SH. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 2 , 4-diaminobenzaldehído 52.7, diferentes aminobenzaldehídos 52.1, se obtienen los correspondientes ácidos quinolin-2 -carboxílieos substituidos con amino, hidroxi, bromo o mercapto 52.6. Los ácidos y ésteres quinolin carboxílicos diversamente substituidos pueden entonces transformarse, como se describe en la presente, (Esquemas de reacción 53-55) en derivados que contienen fosfonato. El Esquema de reacción 53 detalla la preparación de ácidos quinolin-2-carboxílicos que incorpora una porción fosfonato unida al anillo quinolino por medio de un átomo de oxígeno o azufre. En este procedimiento, un éster quinolin-2- carboxilato substituido con amino 53.1 se transforma, por medio de un procedimiento de diazotización como se describe anteriormente (Esquema de reacción 52) en el correspondiente fenol o tiol 53.2. El último compuesto luego reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 53.3, bajo las condiciones de la reacción de itsonobu, para producir el éster de fosfonato 53.4. La preparación de éteres aromáticos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4. El fenol o tiofenol y el componente de alcohol reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de un dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina, para producir el producto de éter o tioéteres 53.4. La hidrólisis básica del grupo éster, por ejemplo al emplear un equivalente molar de hidróxido de litio en metanol acuoso, luego produce el ácido carboxílico 53.5. El producto luego se acopla con un derivado de aminoácidos apropiadamente protegido 53.6 para producir la amida 53.7. La reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas, Esquema de reacción 1. El grupo protector éster luego se elimina para producir el ácido carboxílico 53.8. Por ejemplo, el metil 6-amino-2 -quinolin carboxilato 53.9, preparado como se describe en J. He . Chem. , 1989,26, 929, se convierte, por medio del procedimiento de diazotización descrito arriba, en metil 6-mercaptoquinolin-2-carboxilato 53.10. Este material reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 53.11 (Aldrich) en presencia de dietil azodicarboxilato y trifenilfosfina en solución de tetrahidrofurano, para producir el tioéter 53.12. La hidrólisis básica proporciona entonces el ácido carboxílico 53.13. El último compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el aminoácido derivado 53.16. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de metil 6-amino-2 -quinolin carboxilato 53.9, diferentes ésteres aminoquinolin carboxílicos 53.1 y/o diferentes dialquil hidroximetilfosfonatos 53.3, se obtienen los productos de éster fosfonato correspondientes El Esquema de reacción 54 ilustra la preparación de ácidos quinolin-2 -carboxílieos que incorporan esteres de fosfonato unidos al anillo quinolino por medio de una cadena de carbono saturada o no saturada. En esta secuencia de reacción, el éster quinolin carboxílico substituido con bromo 54.1 se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con un dialquil alquenilfosfonato 54.2. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R . J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimet ilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II), y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. De esta manera, el acoplamiento Heck del compuesto bromo 54.1 y la olefina 54.2 proporciona el éster olefínico 54.3. La hidrólisis, por ejemplo, por reacción con hidróxido de litio en metanol acuoso, o por tratamiento con esterasa de hígado porcino, luego produce el ácido carboxílico 54.4. El último compuesto luego se transforma, como se describe anteriormente, en el homólogo 54.5. Opcionalmente, el ácido carboxílico insaturado 54.4 puede reducirse para producir el análogo saturado 54.6. La reacción de reducción se puede efectuar químicamente, por ejemplo por el uso de diimida o diborano, como se describe en Comprehensive Organic Transforma ions , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 5, o catalíticamente. El producto 54.6 luego se convierte, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 53) en el derivado aminoácido 54.7. Por ejemplo, metil 7-bromoquinolin-2 -carboxilato, 54.8, preparado como se describe en J. Labelled Comp . Radiopharm., 1998,41, 1103, reacciona in dimetilformamida a 60° con un dialquil vinilfosfonato 54.9 (Aldrich) en preséncia de 2 % en mol de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y trietilamina , para producir el producto acoplado 54.10 El producto luego reacciona con hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso para producir el ácido carboxílico 54.11. El último compuesto reacciona con diimida, preparado por hidrólisis básica de dietil azodicarboxilato , como se describe en Angew. Chem. Int. Ed., 4,271, 1965, para producir el producto saturado 54.12. El último compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el aminoácido derivado 54.13. El producto insaturado 54.11 se convierte similarmente en el análogo 54.14.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de metil 6-bromo-2- quinolincarboxilato 54.8, diferentes ésteres bromoquinolin carboxilicos 54.1, y/o diferentes dialquil alquenilfosfonatos 54.2, se obtienen los productos de éster fosfonato correspondientes 54.5 y 54.7.
Esquema de reacción 52 2= OH, SH.Br 52.11 Esquema de reacción 53 Método Ejemplo 53-9 53.10 53.12 53.16 Esquema de reacción 54 Método El Esquema de reacción 55 detalla la preparación de los derivados del ácido quinolin-2-carbox lico 55.5 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un átomo de nitrógeno y una cadena alquileno. En esta secuencia de reacción, un metil aminoquinolin-2-carboxilato 55.1 reacciona con un aldehido de fosfonato 55.2 bajo condiciones de aminación reductora, para producir el producto de aminoalquilo 55.3. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p 421, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J.
Sundberg, Plenum, 2001, p 269. En este procedimiento, el componente de amina y el componente aldehido o cetona reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio, como se describe en J. Org. Chem. , 55,2552, 1990. El producto de éster 55.3 se hidroliza entonces para producir el ácido carboxílico libre 55.4. El último compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el aminoácido derivado 55.5. Por ejemplo, el metil 7-aminoquinolin-2-carboxilato 55.6, preparado como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 1987,109, 620, reacciona con un dialquil formometilfosfonato 55.7 (Aurora) en una solución de metanol en presencia de' borohidruro de sodio, para producir el producto alquilado 55.8. El éster se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido carboxílico 55.9. El último compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el aminoácido derivado 55.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fosfonato de formilmetilo 55.7, diferentes fosfonatos de formilalquilo 55.2, y/o diferentes aminoquinolinas 55.1, se obtienen los productos correspondientes 55.5.
Esquema de reacción 55 Método Preparación de derivados de fenilalanina 1.1 que incorporan porciones fosfonato. El Esquema de reacción 56 ilustra la conversión de diversos derivados de fenilalanina sustituidos 56.1 en los epóxidos 1.1, la incorporación de los cuales en los compuestos 1 se describe en los Esquemas de reacción 1 y 3. Una variedad de compuestos 56.1 o 56.2, por ejemplo, aquellos en donde X es 2,3, o 4 -OH, o X es 4-NH2 se encuentran comercialmente disponibles. Las preparaciones de diferentes compuestos 56.1 o 56.2 se describen en la literatura. Por ejemplo, la preparación de los compuestos 56.1 o 56.2 en donde X es 3-SH, 4-SH, 3- H2, 3-CH2OH o 4-CH20H, se describen respectivamente in WO0036136, J. Am.
Chem. Soc, 1997,119, 7173, Helv. Chim. Acta, 1978,58, 1465, Acta Chem. Scand., 1977, B31,109 y Syn. Com. , 1998,28, 4279. La resolución de los compuestos 56.1, si se requiere, se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales, por ejemplo, como se describe en Recent Dev. Synth. Org. Chem., 1992,2, 35. Diversos aminoácidos sustituidos 56.2 se protegen, por ejemplo, por la conversión al derivado BOC 56.3, mediante el tratamiento con BOC anhídrido, como se describe en J. Med. Chem., 1998, 41,1034. El producto 56.3 luego se convierte al éster de metilo 56.4, por ejemplo, por tratamiento con diazometano etéreo. El substituyente X en 56.4 luego se transforma, usando los métodos descritos abajo, Esquemas de reacción 57-59, en el grupo A. Los productos 56.5 se convierten entonces, por medio de los intermediarios 56.6-56. 9, en los epóxidos 1.1. El éster de metilo 56.5 se hidroliza primero, por ejemplo, mediante el tratamiento con un equivalente molar de hidróxido de litio metanólico acuoso o mediante hidrólisis enzimática, usando, por ejemplo, esterasa de hígado de porcino, para producir el ácido carboxílico 56.6. La conversión del ácido carboxílico 56.6 en el epóxido 1.1, por ejemplo, usando la secuencia de reacciones la cual se describe en J. Med. Chem., 1994, 37,1758, se efectúa entonces. El ácido carboxílico se convierte primero en el cloruro ácido, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de oxalilo, o en un anhídrido mezclado, por ejemplo, por tratamiento con isobutil cloroformiato, y el derivado activado así obtenido reacciona con diazometano etéreo, para producir la diazocetona 56.7. La diazocetona se convierte en la clorocetona 56.8 por reacción con cloruro de hidrógeno anhidro, en un solvente adecuado tal como dietil éter. El último compuesto luego se reduce, por ejemplo, por el uso de borohidruro de sodio, para producir · una mezcla de clorohidrinas de la cual el 2S,3S diaestereómero deseado 56.9 se separa por cromatografía. Este material reacciona con hidróxido de potasio etanólico a temperatura ambiente para producir el epóxido 1.1. Opcionalmente, las series de reacciones descritas anteriormente, se pueden efectuar en el éster de metilo 56.4, para de esta manera producir el epóxido 1.1 en donde A es OH, SH, NH, Nalquilo o CH2OH. Los métodos para la transformaci n de los compuestos 56.4, en donde X es un grupo precursor para el substituyente de enlace-P(O) (OR1^/ se ilustra en los Esquemas de reacción 57-59. Esquema de reacción 56a ilustra la conversión de varios derivados de fenilalanina sustituidos 56a.1 en los epóxidos 3.1, la incorporación de lo cual en los compuestos 1 se describe en los Esquemas de reacción 3. El inicio a partir de los mismos reactivos descritos anteriormente, Esquema de reacción 56, el compuesto 56.2 se convierten en el epóxido 56a.6 como se describe en J. Org. Chem 1996,61, 3635. El aminoácido 56.2 se convierte al éster tribencílico 56a.3 por tratamiento con bromuro de bencilo en etanol en presencia de carbonato de potasio. El substituyente X en 56a.3 luego se transforma, usando los métodos descritos abajo, Esquemas de reacción 57-59, en el grupo A, compuesto 56a.4. Estos métodos describen los procedimientos en donde la amina se protege con BOC. Sin embargo, los mismos procedimientos se aplican a otros grupos protectores de amina tales como dibencilo. Los productos 56a.4 se convierten entonces, por medio de los intermediarios 56a.5 en los epóxidos 3.1. El éster 56a.4 se reduce con hidruro de aluminio y litio para el alcohol lo cual luego se oxida para el aldehido 56a.4 por tratamiento con trióxido piridina de azufre en DMSO y trietilamina. El aldehido 56a.4 luego se convierte al epóxido 3.1 por tratamiento con clorormetilbromuro y exceso de litio en THF a -65° C. Una mezcla de isómeros se produce, la cual se separa mediante cromatografía. El Esquema de reacción 57 detalla la preparación de los epóxidos 57.4 que incorpora un grupo fosfonato enlazado al anillo fenilo por medio de un heteroátomo O, S o N. En este procedimiento, el fenol, tiol, amina o carbinol 57.1 reacciona con un derivado de un dialquil hidroximetil fosfonato 57.2. La reacción se ejecuta en presencia de una base, la naturaleza de lo cual depende de la naturaleza del substituyente X. Por ejemplo, sí X es OH, SH, ¾ o NHalquilo, una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como diazabiciclononeno, puede emplearse. Si X es C¾OH, puede emplearse una base tal como hexametildisililazida de litio o similar. La reacción de condensación proporciona el éster substituido con fosfonato 57.3, lo cual, al emplear la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 56 o 56a, se transforma en el epóxido 57.4. Por ejemplo, el éster metílico del ácido 2-tert-butoxicarbonilamino-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico, 57.5 (Fluka) reacciona con un dialquil trifluorometanosulfoniloxi fosfonato 57.6, preparado como se describe en Tet . Lett., 1986,27, 1477, en presencia de carbonato de cesio, en dimetilformamida a casi 60°, para producir el producto de éter 57.5. El último compuesto luego se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 56, en el epóxido 57.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes fenoles, tioles, aminas y carbinoles 57.1 en lugar de 57.5, y/o diferentes fosfonatos 57.2, se obtienen los productos correspondientes 57.4. El Esquema de reacción 58 ilustra la preparación de una porción fosfonato que se coloca al andamiaje de la fenilalanina por medio de un heteroátomo y una cadena de múltiples carbonos. En este procedimiento, un derivado de fenilalanina substituida 58.1 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 58.2 para producir el producto 58.3. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio. El producto luego se transforma, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 56, en el epóxido 58.4. Por ejemplo, el aminoácido protegido 58.5, preparado como se describe anteriormente (Esquema de reacción 56) a partir de 3 -mercaptofenilalanina, la preparación del cual se describe en O 0036136, reacciona con un dialquil 2-bromoetil fosfonato 58.6, preparado como se describe en Synthesis, 1994,9,909, en presencia de carbonato de cesio, en dimetilformamida a casi 60° , para producir el producto de tioéter 58.7. El último compuesto luego se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 56, en el epóxido 58.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes fenoles, tioles, y aminas 58.1 en lugar de 58.5, y/o diferentes fosfonatos 58.2, se obtienen los productos correspondientes 58.4. El Esquema de reacción 59 detalla la preparación de derivados de fenilalanina sustituidos con fosfonato en donde la porción fosfonato se coloca por medio de una cadena alquileno que incorpora un heteroátomo . En este procedimiento, una fenilalanina substituida con hidroximetilo protegida 59.1 se convierte en el compuesto sustituido con halometilo 59.2. Por ejemplo, el carbinol 59.1 se trata con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 108,1035, 1986 para producir el producto 59.2 en donde Z es Br. El compuesto bromo luego reacciona con un alquilfosfonato substituido con hetero que termina en dialquilo 59.3. La reacción se ejecuta en presencia de una base, la naturaleza de lo cual depende de la naturaleza del substituyente X. Por ejemplo, si X es SH, NH2 o NHalquilo, una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como diazabiciclononeno, puede emplearse. Si X es OH, una base fuerte tal como hexametildisililazida de litio o similar puede emplearse. La reacción de condensación proporciona el éster substituido con fosfonato 59.4, lo cual, al emplear la secuencia de las reacciones que se muestra en el esquema de reacción 56, se transforma en el epóxido 59.5. Por ejemplo, el derivado de fenilalanina substituido con 4-hidroximetilo protegido 59.6, obtenido de la fenilalanina 4-hidroximetilo, la preparación de la cual se describe en Syn. Comm, 1998,28, 4279, se convierte en el derivado de bromo 59.7, como se describe anteriormente. El producto luego reacciona con un dialquil 2-aminoetil fosfonato 59.8, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000,65, 676, en presencia de carbonato de cesio in dimetilformamida a temperatura ambiente, para producir el producto de amina 59.9. El último compuesto luego se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 56, en el epóxido 59.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes carbinoles 59.1 en lugar de 59.6, y/o diferentes fosfonatos 59.3, se obtienen los productos correspondientes 59.5.
Esquema de reacción 56 X - OH, SH, NH* NHalquilo CHj>OH 56.8 56.9 1.1 Esquema de reacción 57 Método 57-2 kCHRPíOKOR'fe 57.1 57.3 57.4 X = OH, SH, NHZ, NHalquilo CH2OH Esquema de reacción 56a Esquema de reacción 58 Mét X = 0H, SH, NHa, NHalquilo Y = O, S, NH, Nalquilo 58.1 S8.3 Ejemplo .8 58.S 58.7 58 Esquema de reacción 59 59.10 Preparación de derivados de fenilalanina 2.1 que incorporan porciones fosfonato o precursores de este. Esquema de reacción 60 ilustra la preparación del derivado de hidroximetil oxazolidína 2.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br etc. En esta secuencia de reacción, la fenilalanina substituida 60.1, en donde A es como se define arriba, se transforma, por medio de los intermediarios 60.2-60.9, en el producto hidroximetilo 2.1. En este procedimiento, la fenilalanina, o un derivado substituido del mismo, 60.1, se convierte en el derivado de ftalimido 60.2. La conversión de aminas en derivados de ftalimido se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 358. La amina reacciona con anhídrido itálico, cloruro de 2-carboetoxibenzoilo o N-carboetoxiftalamida, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de sodio, para producir la amina protegida 60.2. Preferiblemente, el aminoácido reacciona con anhídrido itálico in tolueno a reflujo, para producir el producto de ftalimido. El ácido carboxílico luego se transforma en un derivado activado tal como el cloruro ácido 60.3, en donde X es Cl . La conversión de un ácido carboxílico en el correspondiente cloruro ácido se puede efectuar por tratamiento del ácido carboxílico con un reactivo tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de una amida terciaria tal como dimetilformamida . Preferiblemente, el ácido carboxílico se transforma en el cloruro ácido por reacción con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de dimetílformamida, in solución de tolueno a temperatura ambiente, como se describe en WO 9607642. El cloruro ácido 60.3, X = Cl, luego se convierte al aldehido 60.4 por medio de una reacción de reducción. Este procedimiento se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 620. La transformación se puede efectuar por medio de hidrogenación catalítica, un procedimiento el cual se refiere como la reacción Rosenmund, o por reducción química al emplear, por ejemplo, borohidruro de sodio, hidruro tributoxi terciario de litio aluminio o trietilsilano . Preferiblemente, el cloruro ácido 60.3 X = Cl, se hidrogenó en solución de tolueno sobre paladio al 5% sobre un catalizador de carbono, en presencia de óxido de butileno, como se describe en WO 9607642, para producir el aldehido 60.4. El aldehido 60.4 luego se transforma en el derivado de cianohidrina 60.5. La conversión de aldehidos en cianohidrinas se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 211. Por ejemplo, el aldehido 60.4 se convierte en la cianohidrina 60.5 por reacción con cianuro de trimetilsililo en un solvente inerte tal como diclorometano, seguido por tratamiento con un ácido orgánico tal como ácido cítrico, como se describe en WO 9607642, o por métodos alternativos descritos en la presente. La cianohidrina se somete entonces a hidrólisis ácida, para efectuar la conversión del grupo ciano en el correspondiente grupo carboxi, con hidrólisis concomitante del substituyente ftalimido para producir el aminoácido 60.6 Las reacciones de hidrólisis se efectúan por el uso de ácido mineral acuoso. Por ejemplo, el substrato 60.5 reacciona con ácido clorhídrico acuoso a reflujo, como se describe en WO 9607642, para producir el producto de ácido carboxílico 60.6. El aminoácido luego se convierte a un carbamato, por ejemplo, el etil carbamato 60.7. La conversión de aminas en carbamatos se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 317. La amina reacciona con a cloroformiato, por ejemplo etil cloroformiato, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, para producir el carbamato 60.7. Por ejemplo, el aminoácido 60.6 reacciona, in solución acuosa, con etil cloroformiato y suficiente hidróxido de sodio acuoso para mantener un pH neutral, como se describe en WO 9607642, para producir el carbamato 60.7. El último compuesto luego se transforma en la oxazolidinona 60.8, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de sodio acuoso a temperatura ambiente, como se describe en WO 9607642. El ácido carboxilico resultante se transforma en el éster de metilo 60.9 por medio de una reacción de esterificación convencional . La conversión de los ácidos carboxílicos en esteres se describe por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 966. La conversión se puede efectuar por medio de una reacción catalizada por ácido entre el ácido carboxilico y un alcohol, o por medio de una reacción catalizada por base entre el ácido carboxilico y un haluro de alquilo, por ejemplo, un bromuro de alquilo. Por ejemplo, el ácido carboxilico 60.8 se convierte en el éster de metilo 60.9 por tratamiento con metanol a temperatura de reflujo, en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico, como se describe en WO 9607642. El grupo carbometoxilo presente en el compuesto 60.9 luego se reduce para producir el correspondiente carbinol 2.1. La reducción de ésteres carboxílicos a los carbinoles se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 550. La transformación se puede efectuar por el uso de agentes reductores tal como borano-dimetilsulfuro, borohidruro de litio, hidruro de diisobutil aluminio, hidruro de aluminio y litio y similares. Por ejemplo, el éster 60.9 se reduce al carbinol 2.1 por reacción con borohidruro de sodio en etanol a temperatura ambiente, como se describe en WO 9607642. La conversión del substituyente A en el grupo de enlace- P(O) (OR1)2 puede efectuarse en cualquier etapa conveniente en la secuencia de reacción, o después de que el reactivo 2.1 se ha incorporado en los intermediarios 1. Los ejemplos específicos de la preparación del reactivo de hidroximetil oxazolidinona 2.1 se muestran abajo, (Esquemas de reacción 61-62) . El Esquema de reacción 61 detalla la preparación de hidroximetoloxazolidinonas 61.9 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este procedimiento, una fenilalanina substituida con bromo 61.1 se convierte, usando la serie de reacciones ilustrada en el esquema de reacción 60, en la bromofeniloxazolidinona 61.2. El compuesto de bromofenilo luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio (0), con un dialquil fosfito 61.3, para producir el producto de fosfonato 61.4. La reacción entre el bromuro de arilo y dialquil fosfitos para producir fosfonatos de arilo se describe en Synthesis, 56, 1981, y en J. Med. Chem. , 1992,35, 1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como tolueno o xileno, a alrededor de 100°, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio y una base orgánica terciaria tal como trietilamina . El substituyente carbometoxi en el éster de fosfonato resultante 61.4 luego se reduce con borohidruro de sodio para el correspondiente derivado de hidroximetilo 61.5, usando el procedimiento antes descrito (Esquema de reacción 60) . Por ejemplo, 3 -bromofenilalanina 61.6, preparado como se describe en Pept . Res. , 1990,3, 176, se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 60, en el éster metílico del ácido 4- (3-bromo-bencil)-2- oxo-oxazolidin-5-carboxílico 61.7. Este compuesto luego se acopla con un dialquil fosfito 61.3, en la solución de tolueno a reflujo, en presencia de una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y trietilamina, para producir el éster de fosfonato 61.8. El substítuyente carbometoxi luego se reduce con borohidruro de sodio, como se describe anteriormente, para producir el producto hidroximetilo 61.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromofenilalanina 61.6 diferentes bromofenilalaninas 61.1 y/o diferentes dialquil fosfitos 61.3, se obtienen los productos correspondientes 61.5. El Esquema de reacción 62 ilustra la preparación de hidroximetil oxazolidinonas que contienen fosfonato 62.9 y 62.12 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono. En esta secuencia de reacciones, una fenilalanina substituida con hidroxi o tio 62.1 se convierte en el éster de bencilo 62.2 por medio de una reacción de esterificación catalizada por ácido convencional. El grupo hidroxilo o mercapto se protege entonces. La protección de los grupos fenil hidroxilo y tiol se describen, respectivamente, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Segunda edición 1990, p. 10, y p. 277. Por ejemplo, los substituyentes tiol e hidroxilo pueden protegerse como grupos trialquilsililoxi . Los grupos trialquilsililo se introducen por la reacción del fenol o tiofenol con a clorotrialquilsilano y una base tal como imidazol, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 10, p. 68-86. Alternativamente, los substituyentes tiol pueden protegerse por conversión a tioéteres de tert-butilo o adamantilo, o tioéteres de 4-metoxibencilo, preparado por la reacción entre el tiol y 4-metoxicloruro de bencilo en presencia de hidróxido de amonio, como se describe en Bull . Chem. Soc. Japón., 37,433, 1974. El éster protegido 62.3 luego reacciona con anhídrido ftálico, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 60) para producir la ftalimida 62.4. El éster de bencilo luego se elimina, por ejemplo por hidrogenación catalítica o por tratamiento con una base acuosa, para producir el ácido carboxílico 62.5. Este compuesto se transforma, por medio de las series de reacciones que se muestran en el esquema de reacción 60, en la carbometoxi oxazolidinona 62.6, usando en cada etapa las mismas condiciones como se describen arriba (Esquema de reacción 60) . El grupo OH o SH protegido luego se desprotege. La desprotección de fenoles y tiofenoles se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. Por ejemplo, los éteres o t'ioéteres de trialquilsililo pueden desprotegerse por tratamiento con un fluoruro de tetraalquilamonio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, como se describe en J. Am Chem. Soc . , 94,6190, 1972. Los tioéteres de tert-butilo o adamantilo pueden convertirse a los tioles correspondientes por tratamiento con trifluoroacetato mercúrico en ácido acético acuoso a temperatura ambientes, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,1576, 1978. El fenol o tiol resultante 62.7 luego reacciona con a hidroxialquil fosfonato 62.20 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 49) , para producir el éter o tioéter 62.8. El último compuesto luego se reduce con borohidruro de sodio, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 60) para producir el análogo de hidroximetilo 62.9. Alternativamente, el fenol o tiofenol 62.7 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 62.10 para producir el producto de alquilación 62.11. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, acetonitrilo y similares, opcionalmente en presencia de yoduro de potasio, y en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o cesio, o una base orgánica tal como diazabiciclononeno o dimetilaminopiridina . El producto de éter o tioéter luego se reduce con borohidruro de sodio para producir el compuesto de hidroximetilo 62.12. Por ejemplo, 3-hidroxifenilalanina 62.13 (Fluka) se convierte en el éster de bencilo 62.14 por medio de una reacción de esterificación catalizada en ácido convencional. El éster luego reacciona con tert-butilclorodimetilsilano e imidazol en dimetilformamida, para producir el éter de sililo 62.15. El éter protegido luego reacciona con anhídrido itálico, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 60) para producir el compuesto protegido por ftalimido 62.16. La hidrólisis básica, por ejemplo por reacción con hidróxido de litio en metanol acuoso, luego resulta en el ácido carboxílico 62.17. Este compuesto luego se transforma, por medio de las series de reacciones que se muestran en el esquema de reacción 60, en la oxazolidinona substituida en carbometoxi 62.18. El grupo protegido por sililo luego se elimina por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, para producir el fenol 62.19. El último compuesto reacciona con un dialquil hidroximetil fosfonato 62.20 dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina, por medio de la reacción de Mitsonobu. La preparación de éteres aromáticos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4 y en Org. React . , 1992,42, 335. El fenol o tiofenol y el componente de alcohol reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de un dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina, para producir el producto de éter o tioéteres. El procedimiento se describe también en Org. React., 1992, 42,335-656. La reacción produce el éter fenólico 62.21. El grupo carbometoxi luego se reduce por reacción con borohidruro de sodio, como se describe anteriormente, para producir el carbinol 62.22. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -hidroxifenilalanina 62.13, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 62.1, y/o diferentes dialquil hidroxialquil fosfonatos 62.20, los productos correspondientes 62.9 se obtienen. Como un ejemplo adicional de los métodos ilustrados en el Esquema de reacción 62, 4 -mercaptofenilalanina 62.23, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 1997,119, 7173, se convierte en el éster de bencilo 62.24 por medio de una reacción de esterificación catalizada en ácido convencional. El grupo mercapto se protege entonces por la conversión al grupo S-adamantilo, por reacción con 1- adamantanol y ácido trifluoroacético a temperatura ambiente como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,1576, 1978. El grupo amino luego se convierte al grupo ftalimido como se describe anteriormente, y la porción éster se hidroliza con una base acuosa para producir el ácido carboxílico 62.27. El último compuesto luego se transforma, por medio de las series de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 60, en la carbometoxi oxazolidinona 62.28. El grupo protector adamantilo luego se elimina por tratamiento del tioeter 62.28 con acetato mercúrico in ácido trifluoroacético a 0o, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,1576, 1978, para producir el tiol 62.29. El tiol luego reacciona con un equivalente molar de un dialquil bromoetilfosfonato 62.30, (Aldrich) y carbonato de cesio in dimetilformamida a 70°, para producir el producto de tioéter 62.31. El grupo carbometoxi luego se reduce con borohidruro de sodio, como se describe anteriormente, para preparar el carbinol 62.32. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4 -mercaptofenilalanina 62.23, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 62.1, y/o diferentes dialquil bromoalquil fosfonatos 62.10, se obtienen los productos correspondientes 62.12.
Esquema de reacción 60 Esquema de reacción 61 BriCH^PfOKOR1^ 62.10 Esquema de reacción 62 Ejemplo 1 Esquema de reacción 62 Ejemplo 2 Preparación de los derivados 7.2 de tiofenol que contienen fosfonato 7.2. Los Esquemas de reacción 63-83 describen la preparación de fosfonato que contienen derivados de tiofenol 7.2 que se emplean como se describe anteriormente (Esquemas de reacción 7-9) en la preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 1 en donde X es azufre. El Esquema de reacción 63 detalla la preparación de derivados de tiofenol en donde la porción fosfonato se coloca directamente al anillo fenilo. En este procedimiento, el tiofenol substituido con halo 63.1 se protege para producir el producto 63.2. La protección de los grupos fenil tiol se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. .
Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 277. Por ejemplo, los substituyentes tiol pueden protegerse como grupos trialquilsililoxi . Los grupos trialquilsililo se introducen por la reacción del tiofenol con un clorotrialquilsilano y una base tal como imidazol, por ejemplo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 10, p. 68-86. Alternativamente, substituyentes tiol pueden protegerse por conversión a tioéteres de tert-butilo o adamantilo, o tioéteres de 4-metoxibencilo, preparado por la reacción entre el tiol y cloruro de 4 -metoxibencilo en presencia de hidróxido de amonio, como se describe en Bull . Chem. Soc . Japón., 37,433, 1974. El producto luego se acopla, en presencia de trietilamina y tetraquis (trifenilfosfina) paladio(O), como se describe en J. Med. Chem., 35, 1371,1992, con un dialquil fosfito 63.3, para producir el éster de fosfonato 63.4. El grupo que protege tiol luego se elimina, como se describe anteriormente, para resultar el tiol 63.5. Por ejemplo, el 3 -bromotiofenol 63.6 se convierte en el derivado 9-fluorenilmetilo (Fm) 63.7 por reacción con el cloruro de 9-fluorenilmetilo y diisopropiletilamina en dimetilformamida, como se describe en Int. J. Pept . Protein Res., 20,434, 1982. El producto luego reacciona con un dialquil fosfito 63.3, como se describe anteriormente, para producir el éster de fosfonato 63.8. El grupo protector Fm luego se elimina por tratamiento del producto con piperidina en dimetilformamida a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc . , Chem. Comm. , 1501, 1986, para dar el tiol 63.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromotiofenol 63.6, diferentes tiofenoles 63.1, y/o diferentes dialquil fosfitos 63.3, se obtienen los productos correspondientes 63.5. El esquema 64 ilustra un método alternativo para obtener tiofenoles con un grupo fosfonato directamente unido. En este procedimiento, un tiofenol substituido con halo apropiadamente protegido 64.2 se metaliza, por ejemplo por reacción con magnesio o por transmetalación con un reactivo de alquilitio, para producir el derivado metalado 64.3. El último compuesto reacciona con a halodialquil fosfito 64.4 para producir el producto 64.5; la desprotección luego resulta en el tiofenol 64.6. Por ejemplo, el 4 -bromotiofenol 64.7 se convierte en el derivado de S-trifenilmetil (tritil) 64.8, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, iley, 1991, pp. 287. El producto se convierte en el derivado de litio 64.9 por reacción con butillitio en un solvente etéreo a baja temperatura, y el compuesto de litio resultante reacciona con un dialquil clorofosfito 64.10 para producir el fosfonato 64.11. La remoción del grupo tritilo, por ejemplo, por tratamiento con ácido clorhídrico diluido en ácido acético, como se describe en J. Org. Chem. , 31, 1118, 1966, luego resulta en el tiol 64.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 64.7, diferentes compuestos halo 64.1, y/o diferentes halo dialguil fosfitos 64.4, se obtienen los tioles correspondientes 64.6. El Esquema de reacción 65 ilustra la preparación de tiofenoles substituidos con fosfonato en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono. En este procedimiento, un tiofenol substituido con metilo apropiadamente protegido 65.1 se somete a bromación de radical libre para producir el producto de bromometilo 65.2. Este compuesto reacciona con un dialquil fosfito de sodio 65.3 o a trialquil fosfito, para dar el producto de desplazamiento o reconfiguración 65.4, el cual con la desprotección resulta en el tiofenol 65.5. Por ejemplo, 2 -metiltiofenol 65.6 se protege por la conversión al derivado de benzoilo 65.7, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp . 298. El producto reacciona con N-bromosuccinimida en acetato de etilo para producir el producto de bromometilo 65.8. Este material reacciona con un dialquil fosfito de sodio 65.3, como se describe en J. Med. Chem., 35,1371, 1992, para producir el producto 65.9.
Alternativamente, el compuesto de bromometilo 65.8 se convierte en el fosfonato 65.9 por medio de la reacción de Arbuzov, por ejemplo, como se describe en Handb. Organophosphorus Chem. , 1992,115. En este procedimiento, el compuesto de bromometilo 65.8 se calienta con un trialquil fosfato P(0) (OR1^ a casi 100° para producir el fosfonato SS.9. La desprotección del fosfonato 65.9, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 85,1337, 1963, luego resulta en el tiol 65.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto de bromometilo 65.8, diferentes compuestos de bromometilo 65.2, se obtienen los tioles correspondientes 65.5. El Esquema de reacción 66 ilustra la preparación de tiofenoles que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno o azufre. En este procedimiento, un tiofenol substituido con hidroxi o tio apropiadamente substituido 66.1 reacciona con un dialquil hidroxialquilfosfonato 66.2 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, por ejemplo, como se describe en Org. React . , 1992,42, 335, para producir el producto acoplado 66.3. La desprotección luego produce los productos enlazados a O- o -S 66.4. Por ejemplo, el substrato 3 -hidroxitiofenol , 66.5, se convierte en el éter monotritilo 66.6, por reacción con un equivalente de cloruro de tritilo, como se describe anteriormente. Este compuesto reacciona con dietil azodicarboxilato, trifenil fosfina y un dialquil 1-hidroximetil fosfonato 66.7 in benceno, como se describe en Synthesis, 4,327, 1998, para producir el compuesto de éter 66.8. La remoción del grupo protector tritilo, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiofenol 66.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 66.5, diferentes fenoles o tiofenoles 66.1, se obtienen los tioles correspondientes 66.4.
Esquema de reacción 63 Método 63.1 63-2 Ha» halógeno Ejemplo Fm = 9-fluorenilmetilo Esquema de reacción 64 Esquema de reacción 65 154 Esquema de reacción 66 66.9 El Esquema 67 ilustra la preparación de tiofenoles 67.4 que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno, azufre o nitrógeno. En este procedimiento, un tiofenol substituido por 0, S o N apropiadamente protegido 67.1 reacciona con un éster activado, por ejemplo, el trifluorometansulfonato 67.2, de un dialquil hidroxialquil fosfonato, para producir el producto acoplado 67.3. La desprotección luego resulta en el tiol 67.4. Por ejemplo, 4-metilaminotiofenol 67.5 reacciona en una solución de diclorometano con un equivalente de cloruro de acetilo y una base tal como piridina, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 298, para producir el S-acetilo 67.6. Este material luego reacciona con un dialquil trifluorometansulfonilmetil fosfonato 67.7, la preparación del cual se describe en Tet . Lett., 1986,27, 1477, para producir el producto de desplazamiento 67.8. Preferiblemente, las cantidades equimolares del fosfonato 67.7 y la amina 67.6 reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como diclorometano, en presencia de una base tal como 2,6- lutidina, a temperatura ambientes, para producir el producto de fosfonato 67.8. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de sodio acuoso diluido durante dos minutos, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 85,1337, 1963, luego resulta en el tiofenol 67.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la tioamina 67.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 67.1, y/o diferentes fosfonatos 67.2, se obtienen los productos correspondientes 67.4. Esquema de reacción 68 ilustra la preparación de esteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono múltiple, al emplear la reacción de desplazamiento nucleofílico en un dialquil bromoalquil fosfonato 68.2. En este procedimiento, el tiofenil substituido con hidroxi, tio o amino, apropiadamente protegidos 68.1 reaccionan con un dialquil bromoalquil fosfonato 68.2 para producir el producto 68.3. La desprotección luego resulta en el tiofenol libre 68.4. Por ejemplo, 3-hidroxitiofenol 68.5 se convierte en el compuesto S-tritilo 68.6, como se describe anteriormente. Este compuesto luego reacciona con, por ejemplo, un dialquil 4-bromobutil fosfonato 68.7, la síntesis de lo cual se describe en Synthesis, 1994,9, 909. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, a alrededor de 50°, para producir el producto de éter 68.8. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 68.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 68.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 68.1, y/o diferentes fosfonatos 68.2, se obtienen los productos correspondientes 68.4. El Esquema de reacción 69 detalla la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de cadenas de carbono insaturadas y saturadas. El enlace de cadena de carbono se forma por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, en donde un fosfonato olefínico 69.2 se acopla con un compuesto de bromo aromático 69.1. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503FF y en Acc . Chem. Res., 12,146, 1979. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio, para producir el producto acoplado 69.3. La desprotección, o hidrogenación del enlace doble seguido por la desprotección, proporciona respectivamente el fosfonato insaturado 69.4, o el análogo saturado 69.6. Por ejemplo, el 3 -bromotiofenol se convierte en el derivado S-Fm 69.7, como se describe anteriormente, y este compuesto reacciona con un dialquil 1-butenil fosfonato 69.8, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem., 1996,39, 949, en presencia de un catalizador de paladio (II) , por ejemplo, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) , como se describe en J. Med. Chem, 1992,35, 1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de trietilamina, a alrededor de 100° para producir el producto acoplado 69.9. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 69.10. Opcionalmente , el fosfonato insaturado inicialmente formado 69.9 se somete a la reducción, por ejemplo usando- diimida, como se describe anteriormente, para producir el producto saturado 69.11, el cual con la desprotección resulta en el tiol 69.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 69.7, diferentes compuestos bromo 69.1, y/o diferentes fosfonatos 69.2, se obtienen los productos correspondientes 69.4 y 69.6.
Esquema de reacción 67 Método Ejemplo 67.5 67.6 Esquema de reacción 68 Método 68.4 Ejemplo 68.9 Esquema de reacción 69 Método 69.5 69.6 Ejemplo El Esquema de reacción 70 ilustra la preparación de un éster de fosfonato enlazado por arilo 70.4 por medio de una reacción de acoplamiento catalizada por paladio (0) o paladio (II) entre un bromobenceno y un ácido fenilborónico, como se describe en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 57. El ácido fenilborónico substituido con azufre 70.1 se obtiene por medio de la secuencia de metalación-boronación aplicada a un tiofenol substituido con bromo protegido, por ejemplo, como se describe en J. Org. Chem., 49,5237, 1984. Una reacción de acoplamiento luego resulta en el producto de diarilo 70.3 lo cual se desprotege para producir el tiol 70.4. Por ejemplo, la protección de 4 -bromot iofenol por reacción con tert -but i 1 clorodimet i 1 s i 1 ano , en presencia de una base tal como imidazol, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 297, seguido por metalación con butillitio y boronación, como se describe en J. Organomet . Chem., 1999,581, 82, proporciona el boronato 70.5. Este material reacciona con un dialquil -bromofenilfosfonato 70.6, la preparación del cual se describe en J. Chem. Soc . , Perkin Trans . , 1977,2, 789, en presencia de tetraquis (trifenilfosf ina) paladio (0) y una base inorgánica tal como carbonato de sodio, para producir el producto acoplado 70.7. La desprotección, por ejemplo por el uso de fluoruro de tetrabut ilamonio en tet rahidrofurano anhidro, luego produce el tiol 70.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del boronato 70.5, diferentes boronatos 70.1, y/o diferentes fosfonatos 70.2, se obtienen los productos correspondientes 70.4.
El Esquema de reacción 71 detalla la preparación de dialquil fosfonatos en donde la porción fosfonato se enlazó al grupo tiofenil por medio de una cadena que incorpora un anillo aromático o heteroaromátíco . En este procedimiento, un tiofenol substituido por 0, S o N apropiadamente protegido 71.1 reacciona con un aril o heteroarilfosfonato substituido con dialquil bromometilo 71.2, preparado, por ejemplo, por medio de una reacción Arbuzov entre cantidades equimolares de un compuesto bis (bromo-metil ) substituido aromático y a trialquil fosfito. El producto de reacción 71.3 luego se desprotege para resultar el tiol 71.4. Por ejemplo, 1,4-dimercaptobenceno se convierte en el éster monobenzoilo 71.5 por reacción con un equivalente molar de cloruro de benzoilo, en presencia de una base tal como piridina. El tiol monoprotegido 71.5 luego reacciona con un dialquil 4- (bromometil) fenilfosfonato, 71.6, la preparación del cual se describe en Tetrahedron, 1998,54, 9341. La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a alrededor de 50°. El producto de tioéter 71.7 así obtenido se desprotege, como se describe anteriormente, para resultar el tiol 71.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiofenol 71.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 71.1, y/o diferentes fosfonatos 71.2, se obtienen los productos correspondientes 71.4. 15S4 El Esquema de reacción 72 ilustra la preparación de tiofenoles que contienen fosfonato en donde la cadena de fosfonato unida forma un anillo con la porción tiofenol. En este procedimiento, un tiofenol apropiadamente protegido 72.1, por ejemplo una indolina (en la cual X-Y es (CH2)2) , un indol (X-Y es CH=CH) o una tetrahidroquinolina (X-Y es (CH2) 3 ) reacciona con un dialquil trif luoromet anosul foniloximetil fosfonato 72.2, en presencia de una base orgánica o inorgánica, en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida, para producir el éster de fosfonato 72.3. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 72.4. La preparación de indolinas substituidas con tío se describe en EP 209751. Los índoles, indolinas y tetrahidroquinolinas substituidos con tio también se pueden obtener a partir de los correspondientes compuestos substituidos con hidroxi, por ejemplo por reconfiguración térmica de los ésteres de dimet iltiocarbamoilo , como se describe en J. Org. Chem. , 31,3980,1966. La preparación de índoles substituidos con hidroxi se describe en Syn., 1994,10,1018; preparación de indolinas substituidas con hidroxi se describe en Tet . Lett . , 1986,27, 4565, y la preparación de tetrahidroquinolinas substituidas con hidroxi se describe en J. Het . Chem., 1991,28, 1517, y en J. Med. Chem., 1979,22, 599. Los índoles, indolinas y tetrahidroquinolinas substituidos con tio también se pueden obtener a partir de los correspondientes compuestos amino y bromo, respectivamente por diazotización, como se describe en Sulfur Letters, 2000,24,123, o por la reacción del organolitio derivado o derivado de magnesio con azufre, como se describe en Comprehensive Organic Functional Group Preparaciones, A. R. Katritzky et al, ediciones Pergamon, 1995, Vol . 2, p 707. Por ejemplo, 2 , 3 -dihidro- 1H- indol - 5 - iol , 72.5, la preparación del cual se describe en EP 209751, se convierte en el éster de benzoilo 72.6, como se describe anteriormente, y el éster luego reacciona con el trifluorometansulfonato 72.7, en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida , en presencia de una base tal como carbonato de potasio, para producir el fosfonato 72.8. La desprotección, por ejemplo por reacción con amoniaco acuoso diluido, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 72.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 72.5, diferentes tioles 72.1, y/o diferentes triflatos 72.2, se obtienen los productos correspondientes 72.4.
Esquema de reacción 70 Esquema de reacción 71 X sO, S, NH, Nalquilo 71.3 71.1 Ejemplo 71.5 Preparación de análogos de isobutilamina que contienen fosfonato 10.2. Los Esquemas de reacción 73-75 ilustran la preparación de los análogos que contienen fosfonato de isobutilamina que se emplean en la preparación de los ésteres de fosfonato 2. El Esquema de reacción 73 detalla la preparación de fosfonatos que se colocan a la isobutilamina por medio de un enlace de amida. En este procedimiento, un aminoácido 73.1 se protege para producir el producto 73.2. La protección de grupos amino se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Wiley, Segunda edición 1990,309. Los grupos amino se protegen, por ejemplo, por la conversión en los carbamatos tal como el derivado tert. butoxicarbamato (BOC) , o por reacción con anhídrido ftálico para producir el derivado ftalimido (phth) . El aminoácido protegido con amina 73.2 luego se acopla con un dialquil aminoalquil fosfonato 73.3, para producir la amida 73.4. La preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos y derivados se describe, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparaciones, por S. R. Sandler y . Karo, Academic Press, 1968, p. 274, y Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972ff. El ácido carboxilico reacciona con la amina en presencia de un agente activador, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimída, opcíonalmente en presencia de, por ejemplo, hidroxibenztriazol , N-hidroxisuccinimida o N-hidroxipiridona, en un solvente no prótico tal como, por ejemplo, piridina, DMF o diclorometano, para producir la amida. Alternativamente, el ácido carboxilico puede convertirse primero en un derivado activado tal como el cloruro ácido, anhídrido, anhídrido mezclado, imidazoluro y similares, y luego reaccionar con la amina, en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para producir la amida. El grupo protector luego se elimina para producir la amina 73.5. la desprotección de aminas se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Segunda edición 1990, p 309ff . Por ejemplo, grupos BOC se eliminan por tratamiento con ácidos tal como ácido trifluoroacético, y grupos ftalimido se eliminan por reacción con hidrazina hidratada. Por ejemplo, el ácido 2-metil-4-aminobutírico 73.6 (Acros) reacciona con anhídrido ftálico en tolueno sometido a reflujo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p 358, para dar el derivado de ftalimido 73.7. El producto se acopla con un dialquil aminoetil fosfonato 73.8, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000,65, 676, en presencia de diciclohexil carbodiimida, para dar la amida 73.9. El grupo protector se remueve por la reacción del producto con hidrazina etanólica a temperatura ambiente, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p 358, para producir la amina 73.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ácido 73.6, diferentes ácidos 73.1, y/o diferentes aminas 73.3, se obtiene la correspondiente amida 73.5. El Esquema de reacción 74 detalla la preparación de isobutilamina fosfonatos en donde el fosfonato se coloca por medio de un anillo aromático. En este procedimiento, 2-metil-but-3-enilamina 74.1, preparado como se describe en Org. Prep. Proc. Int. 1976,8, 75, se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, como se describe anteriormente (Esquema de reacción 50) con un dialquil bromofenil fosfonato 74.2 para producir el producto olefínico 74.3. Opcionalmente , el producto se reduce para producir el análogo saturado 74.4. La reducción se efectúa catalíticamente, por ejemplo por el uso de un catalizador de paladio, o químicamente, por ejemplo por el uso de diimida. Por ejemplo, la amina 74.1 se acopla con un dialquil 4-bromofenil fosfonato 74.5, preparado como se describe en J. Organomet. Chem. , 1999,581, 62, para producir el producto 74.6. La hidrogenación catalítica en etanol, usando un catalizador de paladio al 5%, luego resulta en el compuesto 74.7 saturado.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fosfonato 74.5, diferentes fosfonatos 74.2 se obtienen los productos correspondientes 74.3 y 74.4. El Esquema de reacción 75 ilustra la preparación de isobutilamina fosfonatos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno. En este procedimiento, una bromoamina 75.1 se protege, como se describe en el esquema de reacción 73, para producir el derivado 75.2. El producto luego reacciona con a trialquil fosfito 75.3, en una reacción Arbuzov, como se describe en el esquema de reacción 65, para dar el fosfonato 75.4. La desprotección luego resulta en la amina 75.5. Por ejemplo, el 4 -bromo-2 -metil-butilamina 75.6, preparado como se describe en Tet . , 1998,54, 2365, se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado de ftalimido 75.7. El producto se calienta entonces a 110° con un trialquil fosfito 75.3 para producir el fosfonato 75.8, el cual reacciona luego con hidrazina etanólica para proporcionar la amina 75.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del bromuro 75.6, diferentes bromuros 75.1, y/o diferentes fosfitos 75.3, se obtienen los productos correspondientes 75.5.
Esquema de reacción 72 Esquema de reacción 73 Método 73.6 73.7 73.9 73.10 Esquema de reacción 74 Esquema de reacción 75 Método Ejemplo Preparación de ciclopent lmetilamina fosfonatos. Los Esquemas de reacción 76-78 ilustran la preparación de ciclopentilmetilamina fosfonatos los cuales se emplean como se muestra en Esquemas de reacción 10-12, en la preparación de los ésteres de fosfonato 3. El Esquema de reacción 76 detalla la preparación de fosfonatos colocados al anillo ciclopentilo ya sea directamente o por medio de un enlace alcoxi. En este procedimiento, una ciclopentilmetilamina sustituida con hidroxi 76.1 se protege, y el derivado protegido 76.2 se convierte en el correspondiente bromuro 76.3, por ejemplo, por tratamiento con tetrabromuro de carbono y trifenil fosfina como se describe en el esquema de reacción 59. El compuesto bromo luego reacciona con un trialquil fosfito 76.4 en una reacción Arbuzov, como se describe anteriormente, para producir el fosfonato 76.5 el cual luego se desprotege para dar la amina 76.6. Alternativamente, la amina protegida 76.2 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 76.7 para dar el éter 76.8. La reacción de alquilación se efectúa a casi 100° en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida en presencia de una base tal como hidruro de sodio o disililazida hexametil de litio. El producto luego se desprotege para dar la amina 76.9. Por ejemplo, 3-aminometil-ciclopentanol 76.10, preparado como se describe en Tet . , 1999,55, 10815, se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado de ftalimido 76.11. El producto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el bromo análogo 76.12. El último compuesto reacciona a casi 120° con a trialquil fosfito 76.4 para producir el fosfonato 76.13, el cual luego de la desprotección por reacción con hidrazina produce la amina 76.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del bromuro 76.12, diferentes bromuros 76.3, y/o diferentes fosfitos 76.4, se obtienen los productos correspondientes 76.6. Alternativamente, el 2-aminometil-ciclopentanol 76.15, preparado como se describe en Tet . , 1999,55,10815, se convierte en el derivado de ftalimido 76.16. El producto luego reacciona en una solución de dimetilformamida con una cantidad equimolar de un dialquil bromopropil fosfonato 76.17, preparado como se describe en J. AM. Chem. Soc . , 2000,122, 1554, e hidruro de sodio, para dar el éter 76.18. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en la amina 76.19. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del carbinol 76.15, diferentes carbinoles 76.1, y/o diferentes fosfonatos 76.7, se obtienen los productos correspondientes 76.9. El Esquema de reacción 77 ilustra la preparación de ciclopentilmetilaminas en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un grupo amida. En este procedimiento, un ciclopentilmetilamina sustituida con carboxialquilo 77.1 se protege para producir el derivado 77.2. El producto luego se acopla, como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 1) con un dialquil aminoalquil fosfonato 77.3 para producir la amida 77.4. La desprotección luego resulta en la amina 77.5. Por ejemplo, el ácido 3-aminometil-ciclopentanecarboxílico 77.6 preparado como se describe en J. Chem. Soc. Perkin 2,1995, 1381, se convierte en el derivado BOC 77.7, por reacción con BOC anhídrido en hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Proc . Nat . Acad. Sci . , 69,730,1972. El producto luego se acopla, en presencia de diciclohexil carbodiimida, con un dialquil aminopropil fosfonato 77.8 para producir la amida 77.9. La remoción del grupo BOC, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de hidrógeno in acetato de etilo, luego resulta en la amina 77.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ácido carboxílico 77.6, diferentes ácidos carboxílieos 77.1, y/o diferentes fosfonatos 77.3, se obtienen los productos correspondientes 77.5. El Esquema de reacción 78 ilustra la preparación de ciclopentilmetilaminas en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un grupo aminoalquilo . En este procedimiento, la mayoría del grupo amino reactivo de una ciclopentilmetilamina sustituida con amino 78.1 se protege, para dar el derivado 78.2. El producto luego se acopla, por medio de la reacción de aminación reductora, como se describe en el esquema de reacción 55, con un dialquil formilalquil fosfonato 78.3 para dar el producto de amina 78.4, el cual con la desprotección resulta en la amina 78.5. Por ejemplo, la 2 -aminometil - ciclopentilamina 78.6 preparado como se describe en WO 9811052, reacciona con un equivalente molar de anhídrido itálico en tetrahidrofurano sometido a reflujo, para producir el derivado de ftalimido 78.7. El último compuesto reacciona, en presencia de cianoborohidruro de sodio, con un dialquil formilmetil fosfonato 78.8, preparado como se describe en Zh. Obschei . Khim., 1987,57, 2793, para producir el producto 78.9. La desprotección, como se describe anteriormente, luego produce la amina 78.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la diamina 78.6, diferentes diaminas 78.1, y/o diferentes fosfonatos 78.3, se obtienen los productos correspondientes 78.5.
Esquema de reacción 76 Método 76.10 76.11 78.12 76.13 76.14 Ejemplo 2 Esquema de reacción 77 77.1 77.2 77.4 77.6 Ejemplo 77.7 77.9 77.10 Esquema de reacción 78 Método Preparación de fluorobencilaminas sustituidas con fosfonato 39.2. Los Esquemas de reacción 79 y 80 ilustran la preparación de 3 -fluorobencilaminas sustituidas con fosfonatos 39.2 que se usan en la preparación de los ésteres de fosfonato 6. El Esquema de reacción 79 detalla la preparación de fluorobencilaminas en donde el fosfonato se coloca por medio de una amida o enlace aminoalquilo. En este procedimiento, la mayoría del grupo amino en una 3 -fluorobencilamina sustituida con amino 79.1 se protege. El producto 79.2 luego se acopla con un dialquil carboxialquil fosfonato 79.3 para dar la amida 79.4, la cual luego de la desprotección produce la amina libre 79.5. Alternativamente, la diamina monoprotegida 79.2 se acopla, bajo condiciones de aminación reductora, con un dialquil formilalquil fosfonato 79.6, para producir la amina 79.7, el cual con la desprotección resulta en la bencilamina 79.8.
Por ejemplo, la 4-amino-3-fluorobencilamina 79.9, preparada como se describe en WO 9417035, reacciona en una solución de piridina con un equivalente molar de anhídrido acético, para dar el producto acetilamino 79.10. El producto reacciona con un dialquil carboxietil fosfonato 79.11, (Epsilon) y diciclohexil carbodiimida, para producir la amida 79.12. La desprotección, por ejemplo por reacción con 85% de hidrazina, como se describe en J. Org. Chem. , 43,4593, 1978, da entonces la amina 79.13. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la diamina 79.9, diferentes diaminas 79.1, y/o diferentes fosfonatos 79.3, se obtienen los productos correspondientes 79.5. Como un ejemplo adicional, la diamina 79.10 monoprotegida reacciona, como se describe anteriormente, con un dialquil formil fosfonato 79.13, (Aurora) y cianoborohidruro de sodio, para dar el producto de aminación 79.14. La desprotección luego resulta en la amina 79.15. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la diamina 79.10 diferentes diaminas 79.2, y/o diferentes fosfonatos 79.6, se obtienen los productos correspondientes 79.8. El Esquema de reacción 80 detalla la preparación de fluorobencilaminas en donde el fosfonato se coloca ya sea directamente o por medio de un enlace de alquileno saturado e insaturado . En este procedimiento, se protege una 3- fluorobencilamina sustituida con bromo 80.1. El producto 80.2 se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, como se describe en el esquema de reacción 50, con un dialquil alquenil fosfonato 80.3, para dar el producto olefínico 80.4 el cual con la desprotección resulta en la amina 80.5. Opcionalmente, el enlace doble se reduce, por ejemplo, por hidrogenación catalítica sobre un catalizador de paladio, para producir el análogo saturado 80.9. Alternativamente, la bromobencilamina 80.6 se acopla, como se describe en el esquema de reacción 61, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil fosfito 80.6 para producir el fosfonato 80.7. La desprotección luego resulta en la amina 80.8. Por ejemplo, el 2-bromo-5-fluorobencilamina 80.10, (Esprix Fine Chemicals) se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado N-acetilo 80.11. El producto se acopla en una solución de dimetilformamida con un dialquil vinil fosfonato 80.12, (Fluka) en presencia de acetato de paladio (II) y trietilamina, para dar el producto acoplado 80.13. La desprotección luego resulta en la amina 80.14 y hidrogenación del último compuesto para producir el análogo saturado 80.15. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 80.10 diferentes compuestos bromo 80.1, y/o diferentes fosfonatos 80.3, se obtienen los productos correspondientes 80.5 y 80.9. Como un ejemplo adicional, la amina protegida 80.11 se acopla, en tolueno a 100°, con un dialquil fosfito 80.6, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y una base orgánica terciaria tal como trietilamina, para dar el fosfonato 80.16. La desprotección luego resulta en la amina 80.17. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 80.11 diferentes compuestos bromo 80.2, y/o diferentes fosfitos 80.6, se obtienen los productos correspondientes 80.8.
Esquema de reacción 79 Método , Ejemplo 1 79.13 Ejemplo 2 79.10 79.14 79.15 Esquema de reacción 80 Ejemplo 1 80.10 80.11 80.13 ;H=CHP(0)(OR1)g ir^¾¾Sí^(CH2)2P(0)(OR )a ,NH¡> 80.14 8·15 Ejemplo 2 Preparación de fluorobencilaminas sustituidas con fosfonato 39.4. Los Esquemas de reacción 81 y 82 ilustran la preparación de 3 -fluorobencilaminas sustituidas con fosfonato 39.4 que se usan en la preparación de los ésteres de fosfonato 7. El Esquema de reacción 81 detalla la preparación de 3-fluorobencilaminas en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un enlace de amida. En este procedimiento, 3-fluorofenilalanina 81.1, (Alfa Aesar) se convierte en el derivado BOC 81.2. El producto luego se acopla con un dialquil aminoalquil fosfonato 81.3 para producir la amida 81.4, la cual luego de la desprotección produce la amina 81.5. Por ejemplo, el aminoácido 81.2 protegido con BOC, se acopla en presencia de diciclohexil carbodiimida, con un dialquil aminometil fosfonato 81.6 (Interchim) , para preparar la amida 81.7. La desprotección luego resulta en la amina 81.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la amina 81.6 diferentes aminas 81.3, se obtienen los productos correspondientes 81.5. El Esquema de reacción 82 ilustra la preparación de los derivados de fluorobencilamina en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena alquilo o alcoxi. En este procedimiento, una 3 -fluorobencilamina sustituida con hidroxialquilo 82.1 se convierte en el derivado BOC 82.2. Este compuesto luego reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 82.3 para dar el éter 82.4. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como N-metilpirrolidinona en presencia de una base fuerte tal como bis (trimetilsilil) amida de sodio. La desprotección del producto luego resulta en la amina 82.5. Alternativamente, el carbinol N-protegido 82.2 se convierte en el correspondiente bromuro 82.6, por ejemplo por reacción con N-bromoacetamida y trifenil fosfina. El compuesto bromo luego reacciona con a trialquil fosfito en una reacción Arbuzov, como se describe anteriormente, para dar el fosfonato 82.8, el cual con la desprotección resulta en la amina 82.9. Por ejemplo, el 2-amino-2- (3-fluoro-fenil) -etanol 82.10, preparado como se describe en DE 4443892, se convierte en el derivado BOC 82.11. El último compuesto luego reacciona en dimetilformamida a 100° con un dialquil bromoetil fosfonato 82.12 (Aldrich) e hidruro de sodio, para dar el producto de éter 82.13. La remoción del grupo BOC luego produce la amina 82.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del carbinol 82.10 diferentes carbinoles 82.1, y/o diferentes fosfonatos 82.3 se obtienen los productos correspondientes 82.5. Como un ejemplo adicional, el carbinol protegido con BOC 2.11 reacciona con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina para producir el compuesto bromo 82.15. Este material se calentó a 120° con un exceso de un trialquil fosfito 82.7 para dar el fosfonato 82.16. La desprotección luego produce la amina 82.17. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del carbinol 82.11 diferentes carbinoles 82.2, y/o diferentes fosfonatos 82.7 se obtienen los productos correspondientes 82.9.
Esquema de reacción 81 Método 81.5 Ejemplo Esquema de reacción 82 Preparación de los derivados de tert-butanol que contienen fosfonato 30.1. Los Esquemas de reacción 83-86 ilustran la preparación de los derivados de tert . butanol 30.1 que se emplean en la preparación de los ásteres de fosfonato 5. Esquema de reacción 83 detalla la preparación de los derivados de tert. butanol en donde el fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno. En este procedimiento, un bromoalquil carbinol 83.1 reacciona con un trialquil fosfito 83.2 en una reacción Arbuzov, para producir el fosfonato 83.3. Por ejemplo, 4-bromo-2-metil-butan-2-ol 83.4 preparado como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2001,9, 525, y un trialquil fosfito 83.2 se calentó a ca. 120° para producir el fosfonato 83.5. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 83.4 diferentes compuestos bromo 83.1, y/o diferentes fosfitos 83.2 se obtienen los productos correspondientes 83.3. El Esquema de reacción 84 detalla la preparación de los derivados de tert. butanol en donde el fosfonato se coloca por medio de un enlace amida. En este procedimiento, un ácido carboxílico 84.1 se acopla con un dialquil aminoalquil fosfonato 84.2 para producir la amida 84.3. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones previamente descritas (Esquema de reacción 1) para la preparación de amidas.
Por ejemplo, las cantidades equimolares de ácido 3- hidroxi-3-metil -butírico 84.4, (Fluka) y un dialquil aminoetil fosfonato 84.5, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000,65, 676 reaccionan en tetrahidrofurano en presencia de diciclohexilcarbodiimida para producir la amida 84.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ácido carboxílico 84.4 diferentes ácidos 84.1, y/o diferentes aminas 84.2 se obtienen los productos correspondientes 84.3. El Esquema de reacción 85 detalla la preparación de derivados de tert . butanol en donde el fosfonato se coloca por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. En este procedimiento, un hidroxi, mercapto o carbinol sustituido con amino 85.1 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 85.2 para producir el éter, tioéter o productos de amina 85.3. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio. Por ejemplo, el 4 -mercapto-2 -metil -butan-2 -ol 85.4 preparado como se describe en Bioorg. Med. Chem. Let . , 1999,9, 1715, reacciona en tetrahidrofurano que contiene carbonato de cesio con un dialquil bromobutil fosfonato 85.5, la preparación del cual se describe en Synthesis, 1994,9, 909, para producir el tioéter 85.6.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 85.4 diferentes alcoholes, tiol o aminas 85.1, y/o diferentes bromuros 85.2 se obtienen los productos correspondientes 85.3. El Esquema de reacción 86 detalla la preparación de los derivados de tert. butanol en donde el fosfonato se coloca por medio de un nitrógeno y una cadena de alquileno. En este procedimiento, un hidroxialdehído 86.1 reacciona con un dialquil aminoalquil fosfonato 86.2 bajo condiciones de aminación reductora, como se describe anteriormente, (Esquema de reacción 55) para producir la amina 86.3. Por ejemplo, el 3-hidroxi-3-metil -butiraldehído 86.4 y un dialquil aminoetil fosfonato 86.5 la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000,65, 676 reaccionan juntos en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio, para producir la amina 86.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del aldehido 86.4 diferentes aldehidos 86.1, y/o diferentes aminas 86.2 se obtienen los productos correspondientes 86.3.
Esquema de reacción 82 Ejemplo 2 Esquema de reacción 83 Método Ejemplo 8&4 83 Esquema de reacción 84 Método 84.1 84.3 Ejemplo Esquema de reacción 85 85.1 85.3 X= 0,S,NH Esquema de reacción 86 Método 86.1 86.3 Ejemplo 864 86-6 Preparación de los carbamatos de bencilo que contienen fosfonato 43.4. Los Esquemas de reacción 87-91 ilustran los métodos para la preparación de los carbamatos de bencilo 43.4 que se emplean en la preparación de los ésteres de fosfonato 9. Los alcoholes de bencilo se obtienen por la reducción del correspondiente benzaldehídos , la preparación del cual se describe en Esquemas de reacción 87-90. El Esquema de reacción 87 ilustra la preparación de los benzaldehído fosfonatos 87.3 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una cadena de una incorporación de una cadena alquileno a un átomo de nitrógeno. En este procedimiento, un dialdehído de benceno 87.1 reacciona con un equivalente molar de un dialquil aminoalquil fosfonato 87.2, bajo condiciones de aminación reductora, como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 55, para producir el producto de fosfonato 87.3. Por ejemplo, el benceno-1, 3 -dialdehído 87.4 reacciona con un dialquil aminopropil fosfonato 87.5, (Acros) y triacetoxiborohidruro de sodio, para producir el producto 87.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de benceno-1, 3 -dicarboxaldehído 87.4, diferentes benceno dialdehídos 87.1, y/o diferentes fosfonatos 87.2, los productos correspondientes 87.3 se obtienen. El esquema de reacción 88 ilustra la preparación de benzaldehído fosfonatos ya sea directamente colocado to el anillo de benceno o colocado por medio de una cadena de carbono saturada o no saturada. En este procedimiento, a bromobenzaldehído 88.1 se acopla, como se describe anteriormente, con un dialquil alquenilfosfonato 88.2, para producir el alquenil fosfonato 88.3. Opcionalmente , el producto se reduce para producir el fosfonato saturado éster 88.4. Alternativamente, el bromobenzaldehído se acopla, como se describe anteriormente, con un dialquil fosfito 88.5 para producir el formilfenilfosfonato 88.6. Por ejemplo, como se muestra en Ejemplo 1,3-bromobenzaldehído 88.7 se acopla con un dialquil propenilfosfonato 88.8 (Aldrich) para producir el producto de propenilo 88.9. Opcionalmente, el producto se reduce, por ejemplo por el uso de diimida, para producir el propil fosfonato 88.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromobenzaldehído 88.7, diferentes bromobenzaldehídos 88.1, y/o diferentes alquenil fosfonatos 88.2, los productos correspondientes 88.3 y 88.4 se obtienen.
Alternativamente, como se muestra en Ejemplo 2,4-bromobenzaldehído se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil fosfito 88.5 para producir el producto 4-formilfenil fosfonato 88.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4-bromobenzaldehído 88.11, diferentes bromobenzaldehídos 88.1, los productos correspondientes 88.6 se obtienen. El esquema de reacción 89 ilustra la preparación de formilfenil fosfonatos en donde la porción fosfonato se 15 3 coloca por medio de cadenas de alquileno que incorpora 2 heteroátomos 0, S o N. En este procedimiento, un formil fenoxi, feniltio o fenilamino alcanol, alcanotiol o alquilamina 89.1 reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil haloalquil fosfonato 89.2, para producir el producto fenoxi, feniltio o fenilamino fosfonato 89.3. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base. La base empleada depende de la naturaleza del nucleófilo 89.1. En cases en donde Y es O, una base fuerte tal como hidruro de sodio o hexametildisilazida de litio se emplearon. In casos en donde Y es S o N, una base tal como carbonato de cesio o dimetilaminopiridina se empleó. Por ejemplo, 2- (4 -formilfeniltio) etanol 89.4, preparado como se describe en Macromolecules, 1991,24,1710, reacciona en acetonitrilo a 60° con un equivalente molar de un dialquil yodometil fosfonato 89.5, (Lancaster) para dar el producto de éter 89.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del carbinol 89.4, diferentes carbinoles, tioles o aminas 89.1, y/o diferentes haloalquil fosfonatos 89.2, los productos correspondientes 89.3 se obtienen. El esquema de reacción 90 ilustra la preparación de formilfenil fosfonatos en donde el grupo fosfonato se enlaza al anillo de benceno por medio de un anillo aromático o heteroaromático . En este procedimiento, un ácido formilbencenborónico 90.1 se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un equivalente molar de un dibromoareno, 90.2, en donde el grupo Ar es un grupo aromático o heteroaromático. El acoplamiento de aril boronatos con bromuros de arilo para producir el compuesto diaril se describe en Palladium Reagents and Catalysts, por J. Tsuji, Wiley 1995, p. 218. El componentes reaccionan en un solvente polar tal como dimetilformamida en presencia de un catalizador de paladio (0) y bicarbonato de sodio. El producto 90.3 luego se acopla, como se describe anteriormente (esquema de reacción 50) con un dialquil fosfito 90.4 para producir el fosfonato 90.5. Por ejemplo, el ácido 4-formilbencenborónico 90.6 se acopla con 2 , 5-dibromotiofeno 90.7 para producir el producto feniltiofeno 90.8. Este compuesto luego se acopla con el dialquil fosfito 90.4 para producir el tienil fosfonato 90.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de dibromotiofeno 90.7, diferentes dibromoarenos 90.2, y/o diferentes formilfenil boronatos 90.1, los productos correspondientes 90.5 se obtienen. El esquema de reacción 91 ilustra la preparación de bencil carbamatos 43.4 que se emplean en la preparación de los ásteres de fosfonato 9. En este procedimiento, el benzaldehído 91.1 substituido, preparado como se muestra en los esquemas de reacción 87-90, se convierten en el correspondiente alcohol de bencilo 91.2. La reducción de aldehidos para producir alcoholes se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 527FF. La transformación se efectúa por el uso de agentes reductores tal como borohidruro de sodio, hidruro tributoxi terciario de litio aluminio, hidruro de diisobutil aluminio y similares. El alcohol resultante de bencilo luego reacciona con el aminoéster 91.3 para producir el carbamato 91.4. La reacción se efectúa bajo las condiciones descritas abajo, el esquema de reacción 98. Por ejemplo, el alcohol de bencilo reacciona con carbonildiimidazol para producir el intermediario benciloxicarbonil imidazol, y el intermediario reacciona con el aminoéster 91.3 para producir el carbamato 91.4. El éster de metilo se hidroliza entonces para producir el ácido carboxílico 43.4.
Esquema de reacción 87 Método 87.1 Ejemplo 87.4 87.6 Esquema de reacción 88 Método 88.1 HP(OKOR1)z 88.5 88.10 Esquema de reacción 89 Método 89.1 89.3 Eem lo g H1 89.4 89.6 Esquema de reacción 90 Esquema de reacción 91 Preparación de cloruros de bencensulfonilo que contienen fosfonato 20.2. Los esquemas de reacción 92-97 ilustran los métodos para la preparación del cloruro de sulfonilo 20.2 que se emplean en la preparación de los ásteres de fosfonato 4. Los ácidos sulfónicos y/o haluros de sulfonilo se obtienen por oxidación de los tioles correspondientes, como se describe en Synthetic Organic Chemistry, . B. agner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 813, y en Tet . 1965,21,2271. Por ejemplo, el fosfonato que contiene tioles los cuales se preparan de acuerdo con los esquemas de reacción 63-72 se transformaron en los ácidos sulfónicos correspondientes por oxidación con bromuro en una solución orgánica acuosa, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 59,811,1937, o por oxidación con peróxido de hidrógeno, como se describe en Rec . Trav. Chim. , 54,205,1935, o por reacción con una solución alcalina en oxigeno, como se describe en Tet. Let . , 1963, 1131, o por el uso de superóxido de potasio, como se describe en Aust . J. Chem, 1984,37,2231. Los esquemas de reacción 92-96 describen la preparación de ácidos bencensulfónicos fosfonato substituidos; el esquema de reacción 97 describe la conversión de los ácidos sulfónicos en el cloruro de sulfonilo correspondiente. Alternativamente, el intermediario tioles, cuando se produce, puede directamente convertirse al cloruro de sulfonilo como se describe en el esquema de reacción 97a. El esquema de reacción 92 detalla la preparación de diversos substituyentes de ácidos bencensulfónicos en donde el grupo fosfonato se coloca directamente al anillo de benceno. En este procedimiento, un bencenotiol 92.1 bromo substituido se protege, como se describe previamente. El producto protector 92.2 luego reacciona, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil fosfito 92.3, para dar el correspondiente fosfonato 92.4. El grupo tiol luego se desprotege para resultar el tiol 92.5, y este compuesto se oxida para producir el ácido sulfónico 92.6. Por ejemplo, el 4 -bromobencenotiol 92.7 se convierte en el derivado S-adamantilo 92.8, por reacción con 1-adamantanol en ácido trifluoroacético, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,1576,1978. El producto luego reacciona con un dialquil fosfito y un catalizador de paladio, como se describe previamente, para producir el fosfonato 92.9. El grupo adamantilo luego se elimina por reacción con acetato mercúrico en ácido trifluoroacético, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,1576,1978, para dar el tiol 92.10. El producto luego reacciona con bromo en una solución acuosa para preparar el ácido sulfónico 92.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 92.7, diferentes tioles 92.1, y/o diferentes dialquil fosfitos 92.3, los productos correspondientes 92.6 se obtienen. El esquema de reacción 93 ilustra la preparación de ácidos bencensulfónicos amino substituidos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un grupo alcoxi. En este procedimiento, un ácido bencensulfónico hidroxi amino-substituido 93.1 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 93.2 para producir el éter 93.3. La reacción se efectúa en un solvente polar tal como dimetilformamida en presencia de una base tal como carbonato de potasio. El rendimiento del producto 93.3 se incrementa por tratamiento del producto crudo de reacción con una base acuosa diluida, de manera que hidroliza cualquiera de los ásteres sulfónicos que se producen. Por ejemplo, el ácido 3 -amino-4 -hidroxibencensulfónico 93.4 (Fluka) reacciona con un dialquil bromopropil fosfonato 93.5 preparado como se describe en J. Am Chem. Soc . , 2000,122,1554, en dimetilformamida que contiene carbonato de potasio, seguido por la adición de agua, para producir el éter 93.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 93.4, diferentes fenoles 93.1, y/o diferentes fosfonatos 93.2, los productos correspondientes 93.3 se obtienen. El esquema de reacción 94 ilustra la preparación de ácidos bencensulfónicos metoxil substituidos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un grupo amida. En este procedimiento, un ácido bencensulfónico metoxi amino substituido 94.1 reacciona, como se describe previamente para la preparación de amidas, con un dialquil carboxialquil fosfonato 94.2 para producir la amida 94.3. Por ejemplo, el ácido 3-amino-4-metoxibencensulfónico 94.4, (Acros) reacciona en una solución de dimetilformamida con un ácido dialquil fosfonoacético 94,2 (Aldrich) y diciclohexil carbodiimida, para producir la amida 94.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la amina 94.4, diferentes aminas 94.1, y/o diferentes fosfonatos 94.2, los productos correspondientes 94.3 se obtienen. El esquema de reacción 95 ilustra la preparación de ácidos bencensulfónicos substituidos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un grupo alquileno saturado o insaturado. En este procedimiento, un ácido bencensulfónico halo substituido 95.1 se acopla, en una reacción de Heck catalizada con paladio con un dialquil alquenil fosfonato 95.2 para producir el fosfonato 95.3. Opcionalmente, el producto se reduce, por ejemplo por hidrogenación catalítica sobre un catalizador de paladio, para dar el análogo saturado 95.4. Por ejemplo, el ácido 4-amino-3-clorobencensulfónico 95.5 (Acros) reacciona en una solución de N-metilpirrolidinona a 80° con un dialquil vinilfosfonato 95.6 (Aldrich) , paladio (II) cloruro de bis (acetonitrilo) , acetato de sodio y cloruro de tetrafenilfosfonio, como se describe en Ang. Chem. Int. Ed. Engl . , 37,481,1998, para producir el producto olefínico 95.7. La hidrogenación catalítica usando paladio al 5% sobre un catalizador de carbono luego resulta en el análogo saturado 95.8. 159 Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto cloro 95.5, diferentes cloruros 95.1, y/o diferentes fosfonatos 95.2, los productos correspondientes 95.3 y 95.4 se obtienen. El esquema de reacción 96 detalla la preparación de ácidos bencensulfónicos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de una amida enlazada. En este procedimiento, un amino carboxi substituido benceno tiol 96.1 se acopla con un dialquil aminoalquil fosfonato 96.2 para producir la amida 96.3. El producto luego se oxida, como se describe anteriormente, para producir el ácido sulfónico 96.4 correspondiente . Por ejemplo, el ácido 2 -amino-5 -mercaptobenzoico 96.5, preparado como se describe en Pharmazie, 1973,28,433, reacciona con un dialquil aminoetil fosfonato 96.6 y diciclohexil carbodiimida, para preparar la amida 96.7. El producto luego se oxida con peróxido de hidrógeno acuoso para producir el ácido sulfónico 96.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ácido carboxilico 96.5, diferentes ácidos 96.1, y/o diferentes fosfonatos 96.2, los productos correspondientes 96.4 se obtienen. El esquema de reacción 97 ilustra la conversión de ácidos bencensulf nicos en el cloruro de sulfonilo correspondiente. La conversión de ácido sulfónico en el cloruro de sulfonilo se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 821. La transformación se efectúa por el uso de reactivos tal como cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 97, los diversos substituyentes fosfonato que contienen ácido bencensulf nico 97.1, preparado como se describe anteriormente, se trató con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo y similares para preparar el correspondiente cloruro de sulfonilos 97.2. El esquema de reacción 97a ilustra la conversión de tioles en el correspondiente cloruro de sulfonilo el cual puede aplicarse a cualquiera del tiol intermediario en los esquemas de reacción 92-96. El tiol se oxida como se describe en Synthesis 1987,4, 409 o J. Med. Chem. 1980,12,1376 para producir el cloruro de sulfonilo directamente. Por ejemplo, tratamiento de tiol 97a.1 protegido, preparado a partir de 96.7 usando grupo de protección estándar por aminas como se describe en Greene and Wuts, third edition, ch 7, con HC1 y cloruro proporciona el cloruro de sulfonilo 97a.2. Alternativamente el tratamiento de 92.10 con las mismas condiciones da el cloruro de sulfonilo 97a.3.
Esquema de reacción 92 Método Esquema de reacción 93 Método Esquema de reacción 94 Método Ejemplo 94.4 946 Esquema de reacción 95 Método A=H,O e,NH2 95.4 95.1 95? Ejemplo Esquema de reacción 96 Método A = H, OMe, Ha 96.1 96,3 Ejemplo Esquema de reacción 97 A = H, Ha, MeO, NH2etc 97.1 d7-2 Esquema de reacción 97a A = H, Ha, MeO, NH2etc 97a.1 97,2 Ejemplo 97a.1 97¾2 92.10 97a-3 Preparación de carbamatos . Los ésteres de fosfonato 1-4 en donde R4 es formalmente derivado del ácido carboxílico mostrado en el cuadro 5c, y los ésteres de fosfonato 5 y 9 contiene un ligadura de carbamato. La preparación de carbamatos se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transformations , A. . Katritzky, ed. , Pergamon, 1995, Vol . 6, p. 416ff, y in Organic Functional Group Preparaciones, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 198S, p. 260ff.
El esquema de reacción 98 ilustra varios métodos por lo cual la ligadura carbamato se sintetiza. Como se muestra en el esquema de reacción 98, en la reacción general que genera carbamatos, un carbinol 98.1, se convierte en el derivado activado 98.2 en donde Lv es un grupo de partida tal como halo, imidazolilo, benztriazolilo y similares, como se describe a continuación. El derivado activado 98.2 luego reacciona con una amina 98.3, para producir el producto de carbamato 98.4. Los ejemplos 1-7 en el esquema de reacción 98 describen los métodos por lo cual la reacción general se efectúa. Los ejemplos 8-10 ilustran alternativamente los métodos para la preparación de carbamatos. El esquema de reacción 98, ejemplo 1 ilustra la preparación de carbamatos al emplear un cloroformilo derivado del carbinol 98.1. En este procedimiento, el carbinol reacciona con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a alrededor de 0o, como se describe en Org. Syn. Coll . Vol . 3,167,1965, o con un reactivo equivalente tal' como triclorometoxi cloroformiato, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 6,715,1988, para producir el cloroformiato 98.6. El último compuesto luego reacciona con el componente de amina 98.3, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el carbamato 98.7. Por ejemplo, el compuesto de cloroformilo 98.6 reacciona con la amina 98.3 en un solvente de agua-miscible tal como tetrahidrofurano, en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol . 3,167, 1965, para producir el carbamato 98.7. Alternativamente, la reacción se efectúa en diclorometano en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina . El esquema de reacción 98, ejemplo 2 detalla la reacción del compuesto cloroformiato 98.6 con imidazol para producir el imidazoluro 98.8. El producto imidazoluro luego reacciona con la amina 98.3 para producir el carbamato 98.7. La preparación del imidazoluro se efectúa en un solvente aprótico tal como diclorometano a 0o, y la preparación del carbamato se efectúa en un solvente similar a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina, como se describe en J. Med. Chem. , 1989,32,357. El esquema de reacción 98 ejemplo 3, detalla la reacción del cloroformiato 98.6 con un compuesto activado de hidroxilo R"0H, para producir la mezcla de carbonato de éster 98.10. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como éter o diclorometano, en presencia de una base tal como diciclohexilamina o triet ilamina . El componente de hidroxilo R"OH se selecciona del grupo de compuestos 98.19-98.24 que se muestra en el esquema de reacción 98, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R"0H es hidroxibenztriazol 98.19, N- hidroxisuccinimida 98.20, o pentaclorofenol , 98.21, el carbonato mezclado 98.10 se obtiene por la reacción del cloroformiato con el compuesto hidroxilo en un solvente etéreo en presencia de diciclohexilamina, como se describe en Can. J. Chem., 1982,60,976. Una reacción similar en donde el componente R"0H es pentafluorofenol 98.22 ó 2 -hidroxipiridina 98.23 se efectúa en un solvente etéreo en presencia de trietilamina, como se describe en Syn . , 1986,303, y Chem Ber. 118,468,1985. El esquema de reacción 98 ejemplo 4 ilustra la preparación de carbamatos en donde un alquiloxicarbonilimidazol 98.8 se empleó. En este procedimiento, un carbinol 98.5 reacciona con una cantidad equimolar de carbonil diimidazol 98.11 para preparar el intermedia io 98.8. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tet ahidrofurano . El aciloxiimidazol 98.8 luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 98.7. La reacción se efectúa en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano, como se describe en Tet. Lett., 42,2001,5227, para producir el carbamato 98.7. El esquema de reacción 98, ejemplo 5 ilustra la preparación de carbamatos por medio del intermediario alcoxicarbonilbenztriazole 98.13. En este procedimiento, a carbinol ROH reacciona a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de carbonil benztriazol 98.12, para producir el producto alcoxicarbonil 98.13. La reacción se efectúa en un solvente orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina , como se describe en Syn., 1977,704. El producto luego reacciona con la amina R'NH2 para producir el carbamato 98.7. La reacción se lleva a cabo en tolueno o etanol, desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80° como se describe en Syn. , 1977 , 704. El esquema de reacción 98, ejemplo 6 ilustra la preparación de carbamatos en donde un carbonato (R"0)2CO, 98.14, reacciona con un carbinol 98.5 para producir el intermediario alquiloxicarbonil intermedíate 98.15. El último reactivo luego reacciona con la amina R'NH2 para producir el carbamato 98.7. El procedimiento en el cual el reactivo 98.15 se derivó de hidroxibenztriazol 98.19 se describe en Synthesis, 1993,908; el procedimiento en el cual el reactivo 98.15 se derivó de N-hidroxisuccinimida 98.20 se describe en Tet. Lett . , 1992,2781; el procedimiento en el cual el reactivo 98.15 se derivó de 2- hidroxipi ridina 98.23 se describe en Tet . Lett . , 1991,4251; el procedimiento en el cual el reactivo 98.15 se derivó de 4-nitrofenol 98.24 se describe en Syn. 1993,199. La reacción entre cantidades^ equimolares del carbinol ROH y el carbonato 98.14 se efectúa en un solvente orgánico inerte a temperatura ambiente . El esquema de reacción 98, ejemplo 7 ilustra la preparación de carbamatos a partir de alcoxicarbonil ácidas 98.16. En este procedimiento, un alquil cloroformiato 98.6 reacciona con una ácida, por ejemplo la ácida de sodio, para producir la alcoxicarbonil ácida 98.16. El último compuesto luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para producir el carbamato 98.7. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido, por ejemplo como se describe en Syn., 1982,404. El esquema de reacción 98, ejemplo 8 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y el derivado de cloroformólo de una amina 98.17. En este procedimiento, lo cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953 , p. 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótíco tal como acetonitrilo , en presencia de una base tal como triet ilamina , para producir el carbamato 98.7. El esquema de reacción 98, ejemplo 9 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y un isocianato 98.18. En este procedimiento, lo cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como éter o dicloromet ano y similares, para producir el carbamato 98.7. El esquema de reacción 98, ejemplo 10 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y una amina R'NH2. En este procedimiento, el cual se describe en Chem. Lett. 1972,373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano , en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, y selenio. El monóxido de carbono se paso a través de la solución y el proceso de reacción para producir el carbamato 98.7.
Esquema de reacción 98 Reacción General R'NH2 ROH- ROCOLv ROCONHR 98.1 98.2 98.3 98.4 Ejempl (R"02)C=0 R'Nr½ (6) ROH ROCOR" - ROCONHR* 98.5 98.14 98.15 98.3 98.7 R'NHa (7) ROH- ROCOCI - ROCON3 ROCONHR* 98.5 98.6 98.16 3 98.7 R-NHCOCI (8) ROH- ROCONHR* 98.17 98.5 98.7 R'NCO (9) ROH- ROCONHR' 98.18 98.5 98.7 R'NH2 (10) ROH- ROCONHR1 98.5 98.3 98.7 98.19 98.20 98.21 9&_23 98¿4 Interconversiones de fosfonatos R-enlace-P (0) (OR1) 2, R-enlace- P(0) (OR1) (OH) y R-enlace-P (O) (OH)2. Los esquemas de reacción 1-97 describen las preparaciones de esteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P (0) (OR1) 2 , en donde el grupos R1, las estructuras de lo cual se definen en los cuadros 1 y 2, pueden ser iguales o diferentes. Los grupos R1 colocados a los esteres de fosfonato 1-13, o a los precursores de este, pueden cambiarse usando transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversiones de fosfonatos son ilustrados en el esquema de reacción 99. El grupo R en el esquema de reacción 99 representa la subestructura a la cual el substituyente enlace-P(O) (0R1)2 se coloca, ya sea en los compuestos 1-13 o en precursores de este. El grupo R1 pueden cambiarse, usando los procedimientos descritos a continuación, ya sea en los compuestos precursores, o en los esteres 1-13. Los métodos empleados para dar una transformación de fosfonato dependen de la naturaleza del substituyente R1. La preparación e hidrólisis de esteres de fosfonato se describe en Organic Phosphorus Compuestos, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff . La conversión de un diéster de fosfonato 99.1 en el monoéster de fosfonato 99.2 correspondiente (esquema de reacción 99, reacción 1) se ejecuta por diversas de los métodos. Por ejemplo, el éster 99.1 en donde R1 es un grupo aralquilo tal como bencil, se convierte en el compuesto monoéster 99.2 por reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem. , 1995,60,2946. La reacción se efectúa en un solvente inerte de hidrocarburo tal como tolueno o xileno, a alrededor de 110°. La conversión del diéster 99.1 en donde R1 es un grupo arilo tal como fenil, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster 99.2 se efectúa por tratamiento del éster 99.1 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato 99.1 en donde uno del grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, se convierten en los monoésteres 99.2 en donde R1 es alquilo por hidrogenación, por ejemplo usando un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en donde ambos del grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, se convierten en el monoéster 99.2 en donde R1 es alquenilo, por tratamiento con clorotris (trifenilfosfina) rodio (catalizador Wilkinson's) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclooctano, por ejemplo al usar el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 38,3224,1973 para la escisión de alilo carboxilatos .
La conversión de un diéster de fosfonato 99.1 o un monoéster de fosfonato 99.2 en el ácido fosfórico correspondiente 99.3 (esquema de reacción 99, reacciones 2 y 3) se efectúa por la reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo , como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm. , 739,1979. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano , opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato 99.2 en donde R1 es aralquilo tal como bencil, se convierte en el ácido fosfórico correspondiente 99.3 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano . Un monoéster de fosfonato 99.2 en donde R1 es alquenilo tal como, por ejemplo, alilo, se convierte en el ácidos fosfónico 99.3 por reacción con catalizador Wilkinson's en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en 15% de acetonitrilo acuoso, o en etanol acuoso, por ejemplo usando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta., 68,618, 1985. La hidrogenólisis catalizada por paladio de ésteres de fosfonato 99.1 en donde R1 es bencilo se describe en J. Org. Chem., 24,434,1959. La hidrogenólisis catalizada por platino de ésteres de fosfonato 99.1 en donde R1 es fenilo se describe en J. Am. Chem. Soc., 78,2336,1956.
La conversión de un monoéster de fosfonato 99.2 en un diéster de fosfonato 99.1 (esquema de reacción 99, reacción 4) en donde nuevamente se introdujo el grupo R1 es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo se efectúa por diversas de reacciones en donde el substrato 99.2 reacciona con un compuesto hidroxi R^H, en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquellos empleados para la preparación de ésteres de carboxilato, e incluyen una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción se efectúa prefe iblemente en un solvente orgánico básico tal como piridina, o (benzotriazol - 1 -iloxi ) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PYBOP, Sigma) , en cuyo caso la reacción se efectúa en un solvente polar tal como dimetil formamida , en presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina, en presencia de una triaril fosfina tal como trifenilfosfina . Alternativamente, la conversión del monoéster de fosfonato 99.2 a el diéster 99.1 se efectúa por el uso de la reacción de itsonobu, como se describe anteriormente, en el esquema de reacción 49. El substrato reacciona con el compuesto hidroxi I^OH, en presencia de dietil azodicarboxi lato y una triarilfosfina tal como trifenil fosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 99.2 se transforma en el diéster de fosfonato 99.1, en donde el se introdujo el grupo R1 es alquenilo o aralquilo, por la reacción del monoéster con el haluro R1Br, en donde R1 es como alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se transforma en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato 99.2 se transforma en el cloro análogo RP (0) (OR1) Cl por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compuestos, G. . Kosolapoff, L. aeir, eds , Wiley, 1976, p. 17, y el producto así obtenido RP (O) (OR1) Cl luego reacciona con el compuesto hidroxi R10H, en presencia de una base tal como triet ilamina , para producir el diéster de fosfonato 99.1. Un ácido fosfónico R-enlace - P (O) (0H)2 se transforma en un monoéster de fosfonato RP (O) (OR1) (OH) (esquema de reacción 99, reacción 5) por medio de los métodos arriba descritas de para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P (O) (OR1) 2 99. 1, excepto que solamente una porción molar del componente R1OH o R1Br se empleó . Un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (OH) 2 99.3 se transforma en un diéster de fosfonato R-enlace-P(O) (0R1)2 99. 1 (esquema de reacción 99, reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R^H, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfosf ina . La reacción se lleva a cabo en un solvente básico tal como piridina . Alternativamente, los ácidos fosfónicos 99.3 se transformaron en ésteres fosfónicos 99.1 en donde R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento al emplear, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida en piridina a casi 70°. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 99.3 se transformaron en ésteres fosfónicos 99.1 en donde R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácidos fosfónico reacciona con el bromuro de alquenilo R^-Br en un solvente orgánico polar tal como solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para producir el éster fosfónico 99.1.
Esquema de reacción 99 í?ORi __3__^ R-enlace _&H R-enlace - oR1 «-lace _^OR1 R-enlace — jí-°R NO OHH OH OR1 OH R-enlace Aplícabilídad general de los métodos para la introducción de fosfonato substituyentes . Los procedimientos descritos para la introducción de porciones fosfonato (esquemas de reacción 47-97) son, con modificaciones apropiadas conocidas para alguien experto en la técnica, transíeribles a diferentes substratos químicos. De esta manera, los métodos arriba descritos para la introducción de grupos fosfonato en los ácidos hidroximetil benzoicos, (esquemas de reacción 47-51) se aplican a la introducción de porciones fosfonato en quinolinas, tiofenoles, isobutilaminas , ciclopentilaminas , tert .butanoles, alcohol de bencilo, fenilalaninas, bencilaminas y ácidos bencensulfónicos , y los métodos descritos para la introducción de porciones fosfonato en los substratos nombrados arriba (esquemas de reacción 52-97) se aplican a la introducción de porciones de fosfonato en substratos de ácido hidroximetil benzoico.
Preparación de intermediarios de fosfonato 11-13 con porciones fosfonato incorporadas en los grupos R2, R3 ó R4. Las transformaciones químicas como se describe en los esquemas de reacción 1-99 ilustran la preparación de compuestos 1-10 en donde la porción de éster de fosfonato se coloca a las subestructuras listadas arriba. Los diversos métodos químicos empleados para la introducción de grupos de fosfonato éster en las porciones arriba mencionadas pueden, con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción de un grupo éster de fosfonato en los compuestos R4C00H, R3C1, R2NH2. Los análogos resultantes que contienen fosfonato, designado como R4aC00H, R3aCl y NH2R2a luego usan los procedimientos antes descritos, empleados en la preparación de los compuestos 11, 12 y 13. Los procedimientos requeridos para la utilización de los análogos que contienen fosfonato son iguales a aquellas descritas para la utilización de los compuestos R2N¾, R3C1 y R4CO0H.
Inhibidores de proteasa de fosfonato de tipo KNI ( ILPPI) Preparación de los esteres intermediarios de fosfonato 1-12.
Las estructuras de los esteres intermediarios de fosfonato 1 hasta 12 y las estructuras para los grupos de componente R1, R2, R3, R7, R9, X e Y de esta invención se muestran en los cuadros 1 y 2.
Las estructuras de los componentes R COOH se muestran en los cuadros 3a, 3b y 3c. Las estructuras de los componentes R10R11NH y R4R5NH se muestran en los cuadros 4a, y 4b respectivamente. Las estructuras de los grupos R6XCH2 se muestran en el cuadro 5. Los estereoisómeros específicos de algunas de las estructuras se muestran en los cuadros 1-5; sin embargo, todos los estereoisómeros se utilizan en las síntesis de los compuestos 1 hasta 12. Las modificaciones químicas posteriores para los compuestos 1 hasta 12, como se describe en la presente, permiten la síntesis de los compuestos fenales de esta invención. Los compuestos intermediarios 1 hasta 12 incorporan una porción fosfonato (R10)2P(0) conectada al núcleo por medio de un grupo de enlace variable, designado como "enlace" en las estructuras adjuntas. Los cuadros 6 y 7 ilustran ejemplos de los grupos de enlace presentes en las estructuras 1-12. Los esquemas de reacción 1-103 ilustran las síntesis de los compuestos de fosfonato intermediarios de esta invención, 1-10, y de los compuestos intermediarios necesarios para su síntesis. La preparación de los esteres de fosfonato 11 y 12, en donde la porción fosfonato se incorpora en los grupos R8COOH y R10R11NH, también se describen abajo.
Cuadro 1 5 6 R1 = H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, aralquilo, arilo R2 R3 = ?,?; H, metilo; metilo, metilo ;H, Cl R7 =alquilo, CHaSOaCHaC CH^aSOzCH^CHgCO Ha, CHgSCHs. Mdaz-4- ilrnetiio, CHaNHAc, CH2NHC0CF3 X = S o enlace directo Y = S, CH2 Diagrama 2 R88 =R8 que contiene fosfonato R10a,R1,a- R10o R^que contiene fosfonato R1 =H alquilo, haloalquiio, alquenilo aralquilo, arilo R2' 3* ?,?; H, metilo;metilo,metilo;H,CI R9 = H, metilo. X-= So enlace directo Y=S,CH2 Cuadro 3a. Estructuras del los componentes R COOH C23 C24 = alquilo, CHaSOaCHa CHafeSOgCHa.CHaCO Hz. CHaSCHs, imidaz-4. ¡imetilo. OfeNHAc, CHjNHCC)CF3 Cuadro 3b. Estructuras de los componentes R COOH C35 C36 R7 = alquilo, CHaSOzCHaCiCH^SOaCH^CHzCO Ha, CH;>SCH3, lmidaz-4- ¡Imetilo, CH2NHAC, CHgNHCOCFa Cuadro 3c. Estructuras de los componentes R COOH C38 C39 C 0 C41 Cuadro 5. Estructuras del grupo R6XCH2 13 Y=H, 0¾?5, OCH2CeH.
Cuadro 6. Ejemplos de grupo enlazados entre el andamiaje y la porción fosfonato Cuadro 7. Ejemplos de los grupos enlazados entre el andamiaje y la porción fosfonato enlace ejemplos arilo, heteroarilo cicloaJquilo ciclizado amida L29 L30 L31 Protección de substituyentes reactivos. Dependiendo de las condiciones de reacción empleadas, puede ser necesario proteger ciertos substituyentes reactivos de reacciones indeseables por la protección antes de describir la secuencia, y desproteger los substituyentes posteriormente, de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. La protección y desprotección de grupos funcionales se describen, por ejemplo, in Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Wiley, Segunda edición 1990. Los reactivos substituyentes que pueden protegerse se muestran en los esquemas de Reacción acompañantes como, por ejemplo, [OH], [SH] , etc.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 1 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 1 y 2 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 1 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 1, un aminoácido cíclico protegido BOC 1.1 reacciona con una amina 1.2 para producir la amida 1.3. El ácido carboxílico 1.1 en donde Y es CH2 y R2 y R3 son H es comercialmente disponible (Bachem) . La preparación del ácido carboxílico 1.1 en donde Y es S y R2 y R3 son CH3 se describe en Tet . Asym. , 13,2002,1201; la preparación del ácido carboxílico 1.1 en donde Y es S y R2 es H y R3 es CH3 se describen en JP 60190795; la preparación del ácido carboxílico 1.1 en donde Y es S y R2 y R3 son H se describen en EP 0574135; la preparación del ácido carboxílico 1.1 en donde Y es CH2, R2 es H y R3 es Cl se describe en EP 587311. La preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos y derivados se describen, por ejemplo, en Organic Functional Group Preparaciones, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274, y Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 972ff. El ácido carboxilico reacciona con la amina en presencia de un agente activador, tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de, por ejemplo, hidroxibenztriazol , N-hidroxisuccinimida o N-hidroxipiridona, en un solvente no-prótico tal como, por ejemplo, piridina, DMF o diclorometano, para producir la amida . Alternativamente, el ácido carboxilico puede convertirse primero en un derivado activado tal como el cloruro ácido, anhídrido, anhídrido mezclado, imidazoluro y similares, y luego reaccionar con la amina, en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para producir la amida . La conversión de un ácido carboxilico en el correspondiente cloruro ácido se puede efectuar por tratamiento del ácido carboxilico con un reactivo tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida . Preferiblemente, cantidades equimolares del ácido carboxilico 1.1 y la amina 1.2 reaccionan juntos en solución de tetrahidrofurano en presencia de diciclohexilcarbodiimida y N-hidroxisuccinimida, por ejemplo como se describe en EP 574135, para producir el producto de amida 1.3. El grupo protector BOC luego se elimina para dar la amina libre 1.4. La eliminación de los grupos protectores BOC se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene P. G. M Wuts, iley, Segunda edición 1990, p. 328. La desprotección se puede efectuar por tratamiento del compuesto BOC con ácidos anhidros, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético, o por reacción con yoduro de trimetilsililo o cloruro de aluminio. Preferiblemente, el grupo protector BOC se remueve por tratamiento del compuesto 1.3 con ácido metansulfónico 8M en acetonitrilo, como se describe en Tet . Asym. , 13,2000,1201, para producir la amina 1.4. El último compuesto luego reacciona con un ácido carboxílico 1.5, para producir la amida 1.6. La preparación de reactivos del ácido carboxílico 1.5 se describen a continuación, (esquemas de reacción 41, 42) . La reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.3. Preferiblemente, las cantidades equimolares de la amina 1.4 y el ácido carboxílico 1.6 reaccionan en solución de tetrahidrofurano a temperatura ambiente en presencia de diciclohexilcarbodiimida y hidroxibenztriazol , por ejemplo como se describe en EP 574135, para producir la amida 1.6. El grupo protector BOC luego se elimina del producto 1.6 para producir la amina 1.7, usando condiciones similares a aquellas antes descritas para la eliminación del grupo protector BOC del compuesto 1.3. Preferiblemente, el grupo BOC se remueve por tratamiento del substrato 1.6 con una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano a 0o, por ejemplo como se describe en EP 574135, para dar el producto de amina 1.7. La amina luego reacciona con un ácido carboxílico 1.8, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 , o un grupo precursor de este, tal como [OH] , [SH] , H2, Br, etc, como se describe en la presente, para producir la amida 1.9. La preparación del ácido carboxílicos 1.8 se describe a continuación en los esquemas de reacción 45-49. La reacción entre la amina 1.7 y el ácido carboxílico 1.8 se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amidas 1.3 y 1.6. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 1 describe la preparación de los compuestos 1.9 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1)2, o un grupo precursor del mismo, tal como [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc, como se describe en la presente. El esquema de reacción 2 detalla la conversión de los compuestos 1.9 en donde el A es un precursor para el substituyente enlace-P(O) (OR1^ e los compuestos 1. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br etc. en el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
En los procedimiento y siguientes esquemas de reacción, la conversión de diversos substituyentes en el grupo de enlace-P (O) (0R1)2 se puede efectuar a cualquier etapa conveniente de la secuencia sintética, así como al final. La selección de una etapa apropiada para la introducción del substituyente fosfonato se hace después de la consideración de los procedimientos químicos requeridos y la estabilidad de los substratos a aquellos procedimientos. Los ásteres de fosfonato 5-12 en donde el substituyente R8C0 se derivó de uno de los ácidos carboxílicos C38-C49, como se muestra en el cuadro 3c, incorpora una ligadura de carbamato. Diversos métodos para la preparación de grupos carbamato se describen a continuación en el esquema de reacción 102. En los ejemplos de arriba y subsiguientes, la naturaleza del grupo éster de fosfonato puede variar, ya sea antes o después de la incorporación en el andamiaje, por medio de transformaciones químicas. La transformaciones, y los métodos por los cuales se realizan, se describen a continuación (esquema de reacción 103) .
Preparación de los intermediarios del éster de fosfonato 1 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 3 y 4 ilustran la preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 1 en donde X es azufre. El esquema de reacción 3 ilustra la reacción de la amina 1.3, preparada como se describe en el esquema de reacción 1, con un reactivo ácido carboxílico 3.1, para dar el producto de amida 3.2. La preparación de los reactivos de ácido carboxílico 3.1 se describen a continuación en los esquemas de reacción 43 y 44. La reacción entre el ácido carboxílico 3.1 y la amina 1.3 se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.6. El producto de amida 3.2 se somete entonces a una desprotección reacción para remover el substituyente BOC y proporciona la amina 3.3. La reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas descritas en el esquema de reacción 1 para la eliminación de los grupos protectores BOC. El producto de amina 3.3 luego reacciona con un ácido carboxílico 1.8, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace-P(O) (OR1^, o un grupo precursor de este, tal como [OH] , [SH] , N¾, Br, etc, como se describe en la presente, para producir el producto de amida 3.4. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.9.
Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 3 describe la preparación de los compuestos 3.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0R1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc, como se describe en la presente. El esquema de reacción 4 detalla la conversión de los compuestos 3.4 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P(O) (0R1)2 en el compuestos 1. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br etc. en el substituyente enlace-P(O) (0R1)2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Preparación de los intermediarios del éster de fosfonato 2 en donde X es un enlace directo - Los esquemas de reacción 5 y 6 describen la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 2 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 5, la amina 1.7, preparada como se describe en el esquema de reacción 1, reacciona con un ácido carboxílico 5.1, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace-P (O) (OR1) 2 , o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , NH2, Br, etc., como se describe en la presente, para producir el producto de amida 5.2. La preparación del ácido carboxílico 5.1 se describe a continuación en los esquemas de reacción 50-56. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.9.
Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 5 describen la preparación de los compuestos 5.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P(O) (OR1^, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc, como se describe en la presente. El esquema de reacción 6 detalla la conversión de los compuestos 5.2 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 en los compuestos 2. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br etc. en el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Preparación de los intermediarios de ster de fosfonato 2 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 7 y 8 describen la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 2 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 7, la amina 3.3, preparada como se describe en el esquema de reacción 3, reacciona con un ácido carboxílico 5.1, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace-P (O) (0R1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , NH2, Br, etc., como se describe en la presente, para producir el producto de amida 7.1. La preparación del ácido carboxílico 5.1 se describe a continuación en los esquemas de reacción 50-56. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.9. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 7 describen la preparación de los compuestos 7.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1);., o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente. Esquema de reacción 8 detalla la conversión de los compuestos 7.1 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 2. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br etc., en el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 3 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 9 y 10 describen la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 3 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 9, la amina 1.7, preparado como se describe en el esquema de reacción 1, reacciona con un ácido carboxílico 9.1, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace-P(O) (0R1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , N¾, Br, etc., como se describe en la presente, para producir el producto de amida 9.2. La preparación del ácido carboxílicos 9.1 se describe a continuación en los esquemas de reacción 57-60. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.9.
Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 9 describen la preparación de los compuestos 9.2 en los cuales el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc, como se describe en la presente. El esquema de reacción 10 detalla la conversión de los compuestos 9.2 en donde el grupo A es un precursor para el substituyente enlace-P(O) (OR1)2 en los compuestos 3. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br etc., en el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 3 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 11 y 12 describen la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 3 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 11, la amina 3.3, preparada como se describe en el esquema de reacción 3, reacciona con un ácido carboxllico 9.1, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace-P(0) (0R1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , NH2, Br, etc., como se describe en la presente, para producir el producto de amida 11.1. La preparación del ácido carboxílico 9.1 se describe a continuación en los esquemas de reacción 57-60. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.9. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 11 describen la preparación de los compuestos 11.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)^ o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc, como se describe en la presente. El esquema de reacción 12 detalla la conversión de los compuestos 11.1 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P(O) (OR1^ en el compuesto 3. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH], [SH] , [NH2] , Br etc., en el substituyente enlace-P(O) (OR1)2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Esquema de reacción 9 1.7 9.2 Esquema de reacción 10 Esquema de reacción 11 3.3 11.1 Esquema de reacción 11.1 3 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 13 y 14 describen la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 4 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 13, la amina 1.7, preparado como se describe en el esquema de reacción 1, reacciona con un ácido carboxílico 13.1, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace- P(0) (0R1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , NH2 , Br, etc, como se describe en la presente, para producir el producto de amida 13.2. La preparación del ácido carboxílico 13.1 se describe a continuación en los esquemas de reacción 61-66. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.9. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 13 describe la preparación de los compuestos 13.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (0R1)2/ o un grupo precursor de este, tal como [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente . El esquema de reacción 14 detalla la conversión de los compuestos 13.2 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (O) (0R1)2 en los compuestos 4. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH], [SH] , [NH2] , Br etc., en el substituyente enlace-P(0) (0R1)2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 4 en donde X es azufre . Los esquemas de reacción 15 y 16 describen la preparación de los ásteres intermediarios de fosfonato 4 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 15, la amina 3.3, preparado como se describe en el esquema de reacción 3, reacciona con un ácido carboxílico 13.1, o un derivado activado del mismo, en la cual el substituyente A es el grupo de enlace-P(O) (OR1^, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , N¾, Br, etc., como se describe en la presente, para producir el producto de amida 15.1. La preparación del ácido carboxílico 13.1 se describe a continuación en los esquemas de reacción 61-66. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.9. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 15 describe la preparación de los compuestos 15.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1^, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente. El esquema de reacción 16 detalla la conversión de los compuestos 15.1 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 4. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br etc., en el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 se describen a continuación en los Esquemas de reacción 45-101.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 17 y 18 mostraron la preparación de los esteres intermediarios de fosfonato 5 en donde X es un enlace directo. Como los descritos en el esquema de reacción 17, la amina 1.4, preparado como se describe en el esquema de reacción 1, reacciona con el ácido carboxílico 17.1, o un derivado activado del mismo, para producir el producto de amida 17.2. La preparación del ácido carboxilicos 17.1 en donde el grupo A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1^, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., se describen en los esquemas de reacción 67-71. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.6. El grupo protector BOC luego se elimina del producto 17.2 para producir la amina 17.3. La reacción de desprotección se efectúa usando condiciones similares a aquellas antes descritas en el esquema de reacción 1. La amina 17.3 resultante luego reacciona con un ácido carboxílico R8COOH o derivado activo del mismo, 17.4 para dar la amida 17.5. Por aquellos ácidos carboxilicos R8C0OH listados en los cuadros 3a y 3b, la reacción se efectúa usando condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.9, (esquema de reacción 1) ; por aquellos ácidos carboxilicos R8COOH listados en el cuadro 3c, la reacción se efectúa usando la condiciones descritas abajo (esquema de reacción 102) para la preparación de carbamatos . Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 17 describen la preparación de los compuestos 17.5 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace- P(O) (OR1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente. El esquema de reacción 18 detalla la conversión de los compuestos 17.5 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 5. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br etc., en el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 se describe a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 5 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 19 y 20 mostraron la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 5 en donde X es azufre. Como los descritos en el esquema de reacción 19, la amina 1.4, preparado como se describe en el esquema de reacción 1, reacciona con el ácido carboxílico 19.1, o un derivado activado del mismo, para producir el producto de amida 19.2. La preparación del ácido carboxílico 19.1 en donde el grupo A es cualquiera del grupo de enlace- P(0) (0^)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc, se describe en los esquemas de reacción 72- 83. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.6. El grupo protector BOC luego se elimina del producto 19.2 para producir la amina 19.3. La reacción de desprotección se efectúa usando condiciones similares a aquellas antes descritas en el esquema de reacción 1. La amina resultante 19.3 luego reacciona con un ácido carboxílico R8COOH o derivado activo del mismo, 19.4 para dar la amida 19.4. Por aquellos ácidos carboxílicos R8COOH listados en los cuadros 3a y 3b, la reacción se efectúa usando condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.9, (esquema de reacción 1) ; por aquellos ácidos carboxílicos R8COOH listados en el cuadro 3c, la reacción se efectúa usando condiciones descritas abajo (esquema de reacción 102) para la preparación de carbamatos . Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 19 describen la preparación de los compuestos 19.4 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [N¾] , Br, etc., como se describe en la presente. El esquema de reacción 20 detalla la conversión de los compuestos 19.4 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 5. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH], [SH] , [NH2] , Br etc., en el substituyente enlace-P(O) (OR1)2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Esquema de reacción 13 Esquema de reacción 14 Esquema de reacción 15 Esquema de reacción 16 15.1 Esquema de reacción 17 Esquema de reacción 18 (R10)2P(0)-enlace OH /W» Esquema de reacción 19 Esquema de reacción 20 19.4 5 Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 6 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 21 y 22 ilustran la preparación de los ásteres de fosfonato 6 en donde X es un enlace directo. En este procedimiento, el ácido carboxílico 21.1, en donde el grupo A es el substituyente enlace-P(O) (OR1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente, reacciona con la amina 1.2 para producir la amida 21.2. La preparación del ácido carboxílico 21.1 se describe a continuación en los esquemas de reacción 98-101. La reacción se efectúa bajo condiciones similares para aquellas descritas en el esquema de reacción 1 para la preparación de la amida 1.3. El producto 21.2 luego se desprotege para producir la amina libre 21.3, usando los procedimientos antes descritos para la eliminación de los grupos BOC. La amina 21.3 luego se convierte, por reacción con el ácido carboxílico 1.5, en la amida 21.4, usando las condiciones antes descritas para la preparación de la amida 1.6. La amida 21.4 luego se desprotege para producir la amina 21.5, y el último compuesto se aciló con el ácido carboxílico 17.4 para dar la amida 21.6. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 21 describen la preparación de los compuestos 21.6 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente. El esquema de reacción 22 detalla la conversión de los compuestos 21.6 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 6. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH], [SH] , [NH2] , Br etc., en el substituyente enlace-P(O) (OR1^ se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 6 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 23 y 24 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 6 en donde X es azufre. En el procedimiento que se muestra en el esquema de reacción 23, la amina 21.3, preparada como se describe en el esquema de reacción 21, reacciona con el ácido carboxílico 3.1 para producir la amida 23.1. La reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas descritas en el esquema de reacción 1 para la preparación de la amida 1.3. El producto 23.1 luego se convierte, por medio de desprotección y acilación, como se muestra en el esquema de reacción 21 para la conversión del compuesto 21.4 en el compuesto 21.6, en el producto de amida 23.2. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 23 describen la preparación de los compuestos 23.2 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (OR1^, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente. El esquema de reacción 24 detalla la conversión de los compuestos 23.2 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 6. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br etc., en el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 7 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 25 y 26 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 7 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 25, el ácido carboxílico 1.1 reacciona con la amina 25.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (0R1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente, para producir la amida 25.2. La reacción se efectúa usando condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.3. La preparación de la aminas 25.1 se describe a continuación, en los esquemas de reacción 84-87. El producto de amida 25.2 luego se transforma, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 21 para la conversión de la amida 21.2 en el compuesto 21.6, en el compuesto 25.3. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 25 describe la preparación de los compuestos 25.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (0RX)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente. El esquema de reacción 25 detalla la conversión de los compuestos 25.3 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P(O) (0R1)2 en los compuestos 7. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br etc., en el substituyente enlace-P(O) (OR1^ se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 7 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 27 y 28 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 7 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 27, la amina protegida BOC 25.2 se desprotege para producir la amina libre 27.1, usando las condiciones previamente descritas. La amina 27.1 luego reacciona, como se describe anteriormente, con el ácido carboxílico 3.1 para producir la amida 27.2. El último compuesto luego se transforma, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 23) en el producto 27.3. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 27 describen la preparación de los compuestos 27.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente. El esquema de reacción 28 detalla la conversión de los compuestos 27.3 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 7. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [ H2] , Br, etc., en el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Esquema de reacción 21 21.4 21.5 21.6 Esquema de reacción 22 H OH YACHj> enlace P(0K0R )2 21.6 6 Esquema de reacción 23 Esquema de reacción 24 23.2 Esquema de reacción 25 " Esquema de reacción 26 Esquema de reacción 27 Esquema de reacción 28 27-3 Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 8 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 29 y 30 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 8 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 29, el ácido carboxílico 1.1 reacciona con la amina 29.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2/. o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [N¾] , Br, etc., como se describe en la presente, para producir la amida 29.2. La reacción se efectúa usando condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.3. La preparación de la aminas 29.1 se describe a continuación, en los esquemas de reacción 86-88. El producto de amida 29.2 luego se transforma, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 21 para la conversión de la amida 21.2 en el compuesto 21.6, en el compuesto 29.3. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 29 describe la preparación de los compuestos 29.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente. El esquema de reacción 30 detalla la conversión de los compuestos 29.3 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 8. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc., en el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 se describen a continuación en los Esquemas de reacción 45- 101.
Preparación de los intermediarios de áster de fosfonato 8 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 31 y 32 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 8 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 31, la amina protegida BOC 29.2 se desprotege para producir la amina libre 31.1, usando las condiciones previamente descritas. La amina 31.1 luego reacciona, como se describe anteriormente, con el ácido carboxilico 3.1 para producir la amida 31.2. El último compuesto luego se transforma, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 23) en el producto 31.3. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 31 describen la preparación de los compuestos 31.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente. Los esquema de reacción 32 detallan la conversión de los compuestos 31.3 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 en los compuestos 8. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc., en el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45-101.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 9 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 33 y 34 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 9 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 33, el ácido carboxílico 1.5 reacciona con la amina 33.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (0R1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente, para producir la amida 33.2. La reacción se efectúa usando condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.6 en el esquema de reacción 1. La preparación de la aminas 33.1 se describe a continuación, en los esquemas de reacción 91-97. El producto de amida 33.2 luego se transforma en el compuesto 33.3, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 21 para la conversión de la amida 21.4 en el compuesto 21.6. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 33 describe la preparación de los compuestos 33.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (0R1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente.
El esquema de reacción 34 detalla la conversión de los compuestos 33.3 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 en los compuestos 9. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc., en el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45- 101.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 9 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 35 y 36 ilustran la preparación de los ésteres de fosfonato 9 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 35 la amina 33.2 se transforma en 35.1 por medios similares a los descritos arriba (esquema de reacción 23) por convertir 21.3 en 23.2. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 35 describe la preparación de los compuestos 35.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(0) (0R1)2/ o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente. El esquema de reacción 36 detalla la conversión de los compuestos 35.1 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 en los compuestos 9. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc., en el substituyente enlace-P (O) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45- 101.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 10 en donde X es un enlace directo. Los esquemas de reacción 37 y 38 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 10 en donde X es un enlace directo. Como se muestra en el esquema de reacción 37, el ácido carboxílico 1.5 reacciona con la amina 37.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (0) (0R1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [N¾] / Br, etc, como se describe en la presente, para producir la amida 37.2. La reacción se efectúa usando similar condiciones a aquellas antes descritas para la preparación de la amida 1.6. La preparación de la aminas 37.1 se describe a continuación, en el esquema de reacción 91-97. El producto de amida 37.2 luego se transforma en el compuesto 37.3, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 21 para la conversión de la amida 21.4 en el compuesto 21.6. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 37 describe la preparación de los compuestos 37.3 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P (O) (OR1)2, o un grupo precursor de este, tal como [OH], [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente.
El esquema de reacción 38 detalla la conversión de los compuestos 37.3 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P(O) (OR1^ en los compuestos 10. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc., en el substituyente enlace -P (O) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45- 101.
Preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 10 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 39 y 40 ilustran la preparación de los esteres de fosfonato 10 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 39 la amina 37.1 se transforma en el producto 39.1, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 23) para la conversión de 21.3 en 23.2. Los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 39 describe la preparación de los compuestos 39.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1)2/ o un grupo precursor de este, tal como [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente . El esquema de reacción 40 detalla la conversión de los compuestos 39.1 en donde la A es un precursor para el substituyente enlace-P(O) (OR1)2 en los compuestos 10. Los procedimientos para la conversión de los substituyentes [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc., en el substituyente enlace-P (0) (OR1) 2 se describen a continuación en los esquemas de reacción 45- 101.
Esquema de reacción 29 1.1 29.2 29.3 Esquema de reacción 30 Esquema de reacción 31 31.2 31-3 Esquema de reacción 32 31.3 Esquema de reacción 33 Esquema de reacción 36 Esquema de reacción 37 Esquema de reacción 38 Esquema de reacción 39 Esquema de reacción 40 Preparación de los ácidos fenilbutanoico aminohidroxi protegidos por BOC 1.5. La preparación de los derivado del ácido butanoico 1.5 en donde R6 es fenilo se describen, por ejemplo, en Tet . Asym., 2002,13,1201, Eur. J. Med. Chem. , 2000,35,887, Chem. Pharm. Bull., 2000,48,1310, J. Med. Chem., 1994,37,2918, J. Chem. Res., 1999, 282 y J. Med. Chem., 1993,36,211. Los análogos 1.5 en donde el substituyente R6 es como se describe en el cuadro 5 se preparan por secuencias de reacción de análogos . Los esquemas de reacción 41 y 42 ilustran 2 procedimientos alternativos para la preparación de los reactivos 1.5. Como se muestra en el esquema de reacción 41, el aminoácido protegido BOC 41.1 se convierte en el correspondiente aldehido 41.3. Numerosos métodos se conocen para la conversión de ácidos carboxílicos y derivados en el aldehido correspondiente, por ejemplo como se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 619-627. La conversión se efectúa por la reducción directa del ácido carboxílico, por ejemplo al emplear hidruro de diisobutil aluminio, como se describe en J. Gen. Chem. USSR., 34,1021,1964, o reactivos alquil borano, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem., 37,2942,1972. Alternativamente, el ácido carboxílico se convierte en una amida, tal como la N-metoxi N-metil amida, y el último compuesto se reduce con hidruro de aluminio y litio, por ejemplo como se describe en J. Med. Chem., 1994,37,2918, para producir el aldehido 41.3. Alternativamente, el ácido carboxílico se reduce para el correspondiente carbinol 41.2. La reducción de ácidos carboxílicos hasta carbinoles se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 548ff. La reacción de reducción se efectúa por el uso de agentes reductores tal como borano, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 92,1637,1970, o por hidruro de aluminio y litio, como se describe en Org. Reac, 6,649,1951. El carbinol 41.2 resultante luego se convierte al aldehido 41.3 por medio de una reacción de oxidación. La oxidación de un carbinol para el aldehido correspondiente se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 604FF. La conversión se efectúa por el uso de agentes oxidantes tal como clorocromato de piridinio, como se describe en J. Org. Chem., 50,262,1985, o carbonato de plata, como se describe en Compt . Rend. Ser. C, 267,900,1968, o dimetil sulfóxido/Anhídrido acético, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 87,4214,1965. Preferiblemente, el carbinol 41.2 se convierte en el aldehido 41.3 por oxidación con piridina-trióxido de azufre en dimetil sulfóxido, como se describe en Eur. J. Med. Chem., 35,2000,887. El aldehido 41.3 luego se transforma en la cianohidrina 1.4. La transformación de un aldehido en el correspondiente cianohidrina se efectúa por reacción con un metal alcalino cianuro tal como cianuro de potasio, en una mezcla de solvente orgánico acuoso. Preferiblemente, una solución del aldehido en acetato de etilo reacciona con una solución acuosa de cianuro de potasio, como se describe en Eur. J. Med. Chem., 35,2000,887, para producir la cianohidrina 41.4. Opcionalmente , una solución metanólica del aldehido se trató primero con una solución acuosa de bisulfito de sodio, y el aducto de bisulfito el cual se forma in situ luego reacciona con una solución acuosa de cianuro de sodio, como se describe en J. Med. Chem., 37,1994,2918, para dar la cianohidrina 41.4. El último compuesto se hidroliza entonces para producir el producto de hidroxiácido 41.5. La hidrólisis se efectúa bajo condiciones acidas; por ejemplo, la cianohidrina 41.4 se calienta en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y dioxano, como se describe en Eur. J. Med. Chem., 35,2000,887, opcionalmente en presencia de anisol, como se describe en J. Med. Chem., 37,1994,2918, para producir el producto hidroxiácido, a partir de lo cual el (2S) , (3S) isómero 41.5 se aisló. El grupo protector BOC luego se coloco, por ejemplo por la reacción del aminoácido 41.5 con BOC anhídrido en tetrahidrofurano acuoso que contiene trietilamina, como se describe en Eur. J. Med. Chem. , 35,2000,887. Alternativamente, los ácidos fenilbutanoico aminohidroxi protegidos BOC 1.5 se obtienen por medio de la secuencia de reacción que se muestra en el esquema de reacción 42. En esta secuencia, el éster del ácido ?,?-dibencil amino 42.1, preparado como se describe en Tet . , 1995,51,6397, se convierte, usando los procedimientos antes descritos en el esquema de reacción 41, en el correspondiente aldehido 42.2. El último compuesto luego reacciona con un reactivo sililmetil Grignard, por ejemplo cloruro de isopropoxidimetilsililmetilmagnesio 42.3, para dar el producto carbinol 42.4. Preferiblemente, el aldehido y ca. dos equivalentes molares del reactivo de Grignard reaccionan en solución de tetrahidrofurano a 0o, como se describe en Tet. Asym. , 2002,13,1201. El carbinol de sililo 42.4 luego reacciona con cloruro de amonio acuoso, como se describe en Tet. Asym., 2002,13,1201, para dar el diol 42.5. Los grupos N-bencilo luego se eliminan para producir la amina libre 42.6. La eliminación de los grupos N-bencilo se describe, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, iley, Segunda edición 1990, p. 365. Los grupos bencilo se eliminan por hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno o un donador de hidrógeno, por la reducción con sodio en amonio, por tratamiento con tricloroetil cloroformiato, o por oxidación, por ejemplo por el uso de tetróxido de rutenio o ácido 3 -cloroperoxibenzoico y cloruro ferroso. Preferiblemente, la desbencilación se efectúa por hidrogenación del substrato 42.5 en etanol a casi 50° en presencia de 5% de paladio sobre un catalizador de carbono, como se describe en Tet . Asym. , 2002, 13,1201, para producir la amina 42.6. El grupo protector BOC luego se colocado usando los procedimientos antes descritos, y el producto resultante 42.7 se oxida para dar el ácido carboxilico 1.5. La oxidación de carbinoles para producir el ácido carboxilico correspondiente se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 835. La conversión se puede efectuar por el uso de agentes oxidantes tal como trióxido de cromio en ácido acético, permanganato de potasio, tetróxido de rutenio u óxido de plata. Preferiblemente, la transformación se efectúa por el uso de cloruro de sodio y hipoclorito de sodio en acetonitrilo acuoso en presencia de una solución amortiguadora de pH 6.7 fosfato y una cantidad catalítica de 2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-l-oxil, como se describe en Tet. Asym., 2002,13,1201, para producir el ácido carboxilico 1.5.
La preparación de los ácidos ariltiobutanoico aminohidroxi protegidos BOC 3.1. Los esquemas de reacción 43 y 44 ilustran 2 métodos alternativos para la preparación de los ácidos ariltiobutanoicos aminohidroxi protegidos BOC 3.1. Como se muestra en el esquema de reacción 43, éster de metilo N,N- dibencil serina 43.1, preparado como se describe en J. Org. Chem., 1986,63,1709, se convierte en el éster de metansulfonato 43.2. El carbinol reacciona con cloruro de metansulfonilo y trietilamina en tolueno, como se describe en J. Org. Chem., 65,2000,1623, para producir el mesilato 43.2. El último compuesto luego reacciona con un tiofenol R6SH, en presencia de una base, para dar el tioéter 43.4. La reacción de desplazamiento se efectúa en un solvente orgánico tal como dimetilformamida, o en una mezcla de solvente orgánico acuoso, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o dimetilaminopiridina, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio y similares. Preferiblemente, los reactivos se combinan en una solución de tolueno en presencia de hidróxido de sodio acuoso y una fase de transferencia catalítica tal como bromuro de tetrabutil amonio, como se describe en J. Org. Chem., 65,2000,1623, para producir el producto 43.4. El producto de éster luego se transforma en el correspondiente aldehido 43.5, usando los procedimientos antes descritos (Esquema de reacción 41) . El aldehido luego se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 41, en los ácidos ariltiobutanoicos aminohidroxi protegidos BOC 3.1.
Alternativamente, como se muestra en el esquema de reacción 44, el aldehido 43.5 se convierte, usando la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema de reacción 42, en el producto 3.1. Las reacciones de componentes de esta secuencia se ejecutan bajo condiciones similares a aquellas descritas para las reacciones análogas en el esquema de reacción 42.
Preparación de ácidos hidroximetil benzoicos que contienen fosfonato 1.8. Los esquemas de reacción 45-49 ilustran los métodos para la preparación de fosfonato que contiene ácidos hidroximetil benzoicos 1.8 que se emplean en la preparación de los ésteres de fosfonato 1. El esquema de reacción 45 ilustra un método para la preparación de reactivos de ácidos hidroximetilbenzoico en donde la porción fosfonato se coloca directamente a el anillo fenilo. En este método, un protector apropiadamente el ácido bromo hidroxi metil benzoico 45.1 se somete a intercambio de halógeno y metilo para producir el intermediario organometálico 45.2. Este compuesto reacciona con un c 1orodial ui 1o fosfito 45.3 para producir el feni 1 fos fonato éster 45.4, el cual con la desprotección resulta en el ácido carboxílico 45.5. Por ejemplo, el ácido 4-bromo-3-hidroxi-2-metilbenzoico, 45.6, preparado por brominación de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico, como se describe, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc, 55,1676,1933, se convierte en el cloruro ácido, por ejemplo por reacción con cloruro de tionilo. El cloruro ácido luego reacciona con 3 -metil-3 -hidroximetiloxetano 45.7, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 268, para producir el éster 45.8. Este compuesto se trata con trifluoruro de boro a 0o para efectuar el reacomodo del ortoéster 45.9, conocidos como el 0B0 éster. Este material se trata con un reactivo sililante, por ejemplo tert-butil clorodimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, para producir el éter de sililo 45.10. El intercambio de halógeno-metal se efectúa por la reacción del substrato 45.10 con butillitio, y el intermediario litiado luego se acopla con un clorodialquil fosfito 45.3, para producir el fosfonato 45.11. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con ácido 4-toluenosulfónico en piridina acuosa, como se describe en Can. J. Chem., 61,712,1983, remueve ambos el 0B0 éster y el grupo sililo, para producir el ácido carboxílico 45.12.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 45.6, diferentes compuestos bromo 45.1, se obtienen los productos correspondientes 45.5.
El esquema de reacción 46 ilustra la preparación del ácido hidroximetilbenzoico derivado en donde la porción fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono. En este método, un ácido dimetil hidroxibenzoico protegido apropiadamente, 46.1, reacciona con un agente de bromación, como para efectuar la bromación bencíclica. El producto 46.2 reacciona con un dialquil fosfito de sodio, 46.3, como se describe en J. ed. Chem. , 1992,35,1371, para efectuar el desplazamiento del bromuro bencílico para producir el fosfonato 46.4. La desprotección de la función de carboxilo luego produce el ácido carboxílico 46.5. Por ejemplo, el ácido 2 , 5-dimetil-3 -hidroxibenzoico, 46.6, la preparación del cual se describe en Can. J. Chem., 1970,48,1346, reacciona con exceso de cloruro de metoximetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Segunda edición 1990, p. 17, para producir el éter éster 46.7. La reacción se efectúa en un solvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base orgánica tal como N-metilmorfolina o diisopropiletilamina. El producto 46.7 luego reacciona con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosuccinimida, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, acetato de etilo, a reflujo, para producir el producto de bromometilo 46.8. Este compuesto luego reacciona con un dialquil fosfito de sodio 46.3 en tetrahidrofurano, como se describe anteriormente, para producir el fosfonato 46.9. La desprotección, por ejemplo por tratamiento breve con una traza de mineral ácido en metanol, como se describe en J. Chem. Soc . Chem. Comm. , 1974,298, luego produce el ácido carboxílico 46.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto de metilo 46.6, diferentes metil compuestos 46.1, se obtienen los productos correspondientes 46.5. El esquema de reacción 47 ilustra la preparación de fosfonato que contiene hidroximetilácidos benzoicos en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un átomo de oxígeno o azufre. En este método, un ácido hidroxi metil benzoico apropiadamente protegido hidroxi o mercapto substituido 47.1 reacciona, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, con un dialquil hidroximetil fosfonato 47.2, para producir el producto acoplado 47.3, el cual con la desprotección resulta en el ácido carboxílico 47.4. Por ejemplo, el ácido 3, 6-dihidroxi-2-metilbenzoico, 47.5, la preparación del cual se describe en Yakugaku Zasshi 1971,91,257, se convierte en el difeniléster de metilo 47.6, por tratamiento con difenildiazometano, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 253. El producto luego reacciona con un equivalente de un reactivo sililante, tal como, por ejemplo, tert butilclorodimetilsilano, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p 77, para producir el mono-silil éter 47.7. Este compuesto luego reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 47.2, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu. La preparación de éteres aromáticos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, in Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4 y in Org. React . , 1992,42, 335. El fenol o tiofenol y el componente de alcohol reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de un dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina, para producir el producto de éter o tioéteres. El procedimiento es también descrito en Org. React., 1992,42,335-656. La reacción proporciona el producto acoplado 47.9. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc . , C, 1191,1966, luego resulta en el ácido fenólico carboxílico 47.9.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 47.5, diferentes fenoles o tiofenoles 47.1, se obtienen los productos correspondientes 47.4. El esquema de reacción 48 detalla la preparación de ésteres de fosfonato colocado a la porción de ácido hidroximetilbenzoico por medio de cadenas de carbono insaturado saturado. En este método, un dialquil alquenilfosfonato 48.2 se acopla, por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, con un ácido hidroximetilbenzoico protegido apropiadamente bromo substituido 48.1. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503FF y en Acc . Chem. Res., 12,146,1979. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (O) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) o catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. El producto 48.3 se desprotege para producir el fosfonato 48.4; el último compuesto se somete a hidrogenación catalítica para producir el ácido carboxilico saturado 48.5. Por ejemplo, el ácido 5-bromo-3 -hidroxi-2 -metilbenzoico 48.6, preparado como se describe en WO 9218490, se convierte como se describe anteriormente, en el éter de sililo OBO éster 48.7. Este compuesto se acopla con, por ejemplo, un dialquil 4-buten-l-ilfosfonato 48.8, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1996,39,949, usando las condiciones antes descritas para producir el producto 48.9. La desprotección, o hidrogenación/desprotección, de este compuesto, como se describe anteriormente, luego resulta en respectivamente los productos insaturados o saturados 48.10 y 48.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 48.6, diferentes compuestos bromo 48.1, y/o diferentes fosfonatos 48.2, se obtienen los productos correspondientes 48.4 y 48.5. El esquema de reacción 49 ilustra la preparación de ásteres de fosfonato enlazados a la porción del ácido hidroximetilbenzoico por medio de un anillo aromático. En este método, un ácido hidroximetilbenzoico protegido apropiadamente bromo substituido 49.1 se convierte a el ácido borónico 49.2 correspondiente, por metalación con butillitio y boronación, como se describe en J. Organomet . Chem., 1999,581,82. El producto se somete a una reacción de acoplamiento de Suzuki con un dialquil bromofenil fosfonato 49.3. El producto 49.4 luego se desprotege para producir el producto diaril fosfonato Por ejemplo, el éster sililado 0B0 49.6, preparado como se describe anteriormente, (esquema de reacción 45), a partir del ácido 5-bromo-3-hidroxibenzoico, la preparación del cual se describe en J. Labelled. Comp . Radiopharm. , 1992,31,175, se convierte en el ácido borónico 49.7, como se describe anteriormente. Este material se acopla con un dialquil 4-bromofenil fosfonato 49.8, preparado como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1977,2,789, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) como catalizador, en presencia de bicarbonato de sodio, como se describe, por e emplo, en Palladium Reagents and Catalysts J. Tsuji, Wiley 1995, p 218, para producir el diaril fosfonato 49.9. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el ácido benzoico 49.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 49.6, diferentes compuestos bromo 49.1, y/o diferentes fosfonatos 49.3, se obtienen los productos ácidos carboxilicos correspondientes 49.5.
Esquema de reacción 41 41.1 41.2 41.3 41.4 1.5 Esquema de reacción 42 42.7 1.5 Esquema de reacción 43 43.1 43.2 43.4 43-5 3.1 Esquema de reacción 44 Esquema de reacción 49 Preparación de ácidos dimetilfenoxiac ticos 5.1 que incorporan porciones fosfonato. La preparación de los ácidos dimetilfenoxiacéticos 5.1 que incorporan porciones fosfonato los cuales se usaron en la preparación de los esteres de fosfonato 2 se describe en los esquemas de reacción 50-56. El esquema de reacción 50 ilustra 2 métodos alternativos por medio de los cuales los ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos que portan porciones fosfonato pueden prepararse. El grupo fosfonato se puede introducir en la porción 2 , 6-dimetilfenol , seguido por colocación del grupo del ácido acético, o el grupo fosfonato se puede introducir en un intermediario preformado del ácido 2 , 6-dimetilfenoxiacético. En la primera secuencia, un 2 , 6-dimetilfenol 50.1 substituido, en donde el substituyente B es un precursor para el grupo de enlace- P (O) (OR1^ y en donde el hidroxil fenólico puede o no puede protegerse, dependiendo de las reacciones a realizarse, se convierte en un compuesto que contiene fosfonato 50.2. Los métodos para la conversión del substituyente B en el grupo de enlace-P(O) (0R1)2 se describen en los esquemas de reacción 46- 101. El grupo hidroxilo fenólico protegido presente en el fosfonato que contiene el producto 50.2 luego se desprotege, usando los métodos abajo descritos, para producir el fenol 50.3. El producto fenólico 50.3 luego se transforma en el ácido fenoxiacético correspondiente 50.4, en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el fenol 50.3 reacciona con un éster de bromoacético ácido 50.4, en donde R es un grupo alquilo o un grupo protector. Los métodos para la protección de ácidos carboxílicos se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 224ff. La alquilación de fenoles para producir esteres fenólicos se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 446ff. Típicamente, el fenol y el agente de alquilación reaccionan juntos en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, diazabiciclononeno, (DBN) o carbonato de potasio, en un solvente orgánico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida o acetonitrilo . Preferiblemente, cantidades equimolares del fenol 50.3 y etil bromoacetato reaccionan juntos en presencia de carbonato de cesio, en dioxano a temperatura de reflujo, por ejemplo como se describe en la Patente E.U.A. No. 5914332, para producir el éster 50.5. El éster así obtenido 50.5 se h droliza entonces para producir el ácido carboxílico 50.6. Los métodos usados para esta reacción dependen de la naturaleza del grupo R. Si R es un grupo alquilo tal como metilo, la hidrólisis se puede efectuar por tratamiento del éster con acuoso o base alcohólica acuosa, o por uso de una enzimas de esterasa tal como esterasa de hígado porcino. Si R es un grupo protector, los métodos para la hidrólisis se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, iley, Segunda edición 1990, p. 224ff. Preferiblemente, el producto de éster 50.5 lo cual R es etilo se hidroliza a el ácido carboxílico 50.6 por reacción con hidróxido de litio en metanol acuoso a temperatura ambiente, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5914332. Alternativamente, un 2 , 6-dimetilfenol 50.8 apropiadamente substituido, en donde el substituyente B es un precursor para el grupo de enlace-P(O) (0R1)2, se transforma en el éster fenoxiacético 50.7 correspondiente. Las condiciones empleadas para la reacción de alquilación son similares a aquellas antes descritas para la conversión del fenol 50.3 en el éster 50.5. El éster fenólico 50.7 luego se convierte, por transformación del grupo B en el grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 seguido por la hidrólisis del éster, en el ácido carboxílico 50.6. El grupo B lo cual es presente en el éster 50.6 se puede transformar en el grupo de enlace-P(O) (OR1) 2 ya. sea antes o después de la hidrólisis de la porción éster en el grupo del ácido carboxílico, dependiendo de la naturaleza de las transformaciones químicas requeridas. Los esquemas de reacción 51-56 ilustran la preparación de los ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacético que incorporan los grupos de éster fosfonato. Los procedimientos mostrados también se pueden aplicar a la preparación de ácidos de esteres fenoxiacéticos 50.7, con, si son apropiadas, las modificaciones hechas de conformidad con el conocimiento de alguien experto en la técnica. El esquema de reacción 51 ilustra la preparación de ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos que incorpora un éster de fosfonato lo cual se coloca al grupo fenólico por medio de una cadena de carbono que incorpora un átomo de nitrógeno. Los compuestos 51.4 se obtienen por medio de una reacción de alquilación reductora entre un 2 , 6-dimetilfenol aldehido 51.1 y un éster de fosfonato aminoalquilo 51.2.
La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, in Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, p. 421. En este procedimiento, el componente de amina 51.2 y el aldehido componente 51.1 reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, para producir el producto de amina 51.3. El producto de aminación 51.3 luego se convierte a el compuesto del ácido fenoxiacético 51.4, usando la alquilación y la hidrólisis del éster los procedimientos descritos arriba, (esquema de reacción 50) . Por ejemplo, cantidades equimolares de 4-hidroxi-3 , 5-dimetilbenzaldehído 51.5 (Aldrich) y un dialquil aminoetil fosfonato 51.6, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000,65,676, reaccionan juntos en presencia de cianoborohidruro de sodio y ácido acético, como se describe, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc . , 91,3996,1969, para producir el producto de amina 51.7. El producto luego se convierte al ácido acético 51.8, como se describe anteriormente . Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del aldehido 51.5, diferentes aldehidos 51.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 51.2, los productos correspondientes 51.4 se obtienen.
El esquema de reacción 52 detalla la preparación de 2,6- dimetilfenoles que incorporan un grupo fosfonato enlazado a el anillo fenilo por medio de una cadena de alquileno saturada o insaturada. En este procedimiento, un 2 , 6-dimetilfenol bromo substituido opcionalmente protegido 52.1 se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con un dialquil alquenil fosfonato 52.2. El acoplamiento de bromuro de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (O) o paladio (2) . Siguiendo la reacción de acoplamiento, el producto 52.3 se convierte, usando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 50) en el ácido fenoxiacético 52.4 correspondiente. Alternativamente, el producto olefínico 52.3 se reduce para producir el derivado 2 , 6-dimetilfenol saturado 52.5. Los métodos para la reducción de enlaces dobles carbono-carbono se describen, por ejemplo, in Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 6. Los métodos incluyen la reducción catalítica, o la reducción química al emplear, por ejemplo, diborano o diimida. Siguiendo la reacción de reducción, el producto 52.5 se convierte, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 50) en el ácido fenoxiacético 52.6 correspondiente.
Por ejemplo, 3-bromo-2, 6-dimetilfenol 52.7, preparado como se describe en Can. J. Chem. , 1983,61,1045, se convierte en el éster tert-butildimetilsililo 52.8, por reacción con cloro-tert-butildimetilsilano, y una base tal como imidazol, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M uts, Wiley, Segunda edición 1990 p. 77. El producto 52.8 reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil alilo fosfonato 52.9, por ejemplo dietil alilofosfonato (Aldrich) en presencia de c . 3 mol % de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) , en dimetilformamida a casi 60°, para producir el producto acoplado 52.10. El grupo sililo se remueve, por ejemplo por el tratamiento del éter 52.10 con una solución de fluoruro de tetrabuti1amonio en tetrahidrofurano, como se describe en J. Am. Chem., Soc. , 94,6190,1972, para producir el fenol 52.11. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 50) en el ácido fenoxiacético 52.12 correspondiente. Alternativamente, el compuesto insaturado 52.11 se reduce, por ejemplo por hidrogenación catalítica al emplear paladio sobre carbono al 5% como catalizador, en un solvente alcohólico tal como metanol, como se describe, por ejemplo, en Hydrogenation Methods, por R. N. Rylander, Academic Press, 1985, Ch. 2, para producir el análogo saturado 52.13. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 50) en el ácido fenoxiacético correspondiente 52.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromo-2 , 6-dimetilfenol 52.7, diferentes bromofenoles 52.1, y/o diferentes dialquil alquenil fosfonatos 52.2, los productos correspondientes 52.4 y 52.6 se obtienen. El esquema de reacción 53 ilustra la preparación de fosfonato que contiene ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacéticos 53.1 en donde el grupo fosfonato se coloca a la porción 2,6-dimetilfenoxi por medio de un anillo carbocíclico . En este procedimiento, un 2, 6-dimetilfenol 53.2 bromo substituido se convierte, usando los procedimientos ilustrados en el esquema de reacción 50, en el correspondiente éster 2,6-dimetilfenoxiacético 53.3. El último compuesto luego reacciona, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con un cicloalquenona 53.4, en donde n es 1 ó 2. La reacción de acoplamiento se efectúa bajo las mismas condiciones como aquellas antes descritas para la preparación del fosfonato insaturado 52.3. (esquema de reacción 52). El producto 53.5 luego se reduce catalíticamente, como se describe anteriormente para la reducción del fosfonato 52.3, (esquema de reacción 52) , para producir la cicloalcanona 53.6. substituida. La cetona se somete entonces a un procedimiento de aminación reductora, por reacción con un dialquil 2 -aminoalquilfosfonato 53.7 y triacetoxiborohídruro de sodio, como se describe en J. Org. Chem. , 61,3849,1996, para producir la amina fosfonato 53.8. La reacción de aminación reductora se efectúa bajo las mismas condiciones como aquellas antes descritas para la preparación de la amina 51.3 (esquema de reacción 51). El éster 53.8 resultante se hidroliza entonces, como se describe an eriormente, para producir el ácido fenoxiacético 53.1. Por ejemplo, 4-bromo-2 , 6-dimetilfenol 53.9 (Aldrich) se convierte, como se describe anteriormente, en el éster fenoxi 53.10. El último compuesto luego se acopla, en una solución de dimetilformamida a casi 60°, con ciclohexenona 53.11, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) y trietilamina, para producir la ciclohexenona 53.12. La enona luego se reduce a la cetona saturada 53.13, por medio de hidrogenación catalítica al emplear paladio sobre carbono al 5% como catalizador. La cetona saturada luego reacciona con una cantidad equimolar de un dialquil aminoetilfosfonato 53.14, preparado como se describe en J. Org. Chem., 2000,65,676, en presencia de cianoborohidruro de sodio, para producir la amina 53.15. La hidrólisis, al emplear hidróxido de litio en metanol acuoso a temperatura ambiente, luego produce el ácido acético 53.16. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4-bromo-2 , 6-dimetilfenol 53.9, diferentes 2,6- dimetilfenoles 53.2 bromo substituidos, y/o diferentes cicloalcenonas 53.4, y/o diferentes dialquil aminoalquilfosfonatos 53.7, los productos correspondientes 53.1 se obtienen. El esquema de reacción 54 ilustra la preparación de ácidos 2 , 6 -dimetilfenoxiacéticos que incorpora un grupo fosfonato colocado a el anillo fenilo por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. Los compuestos se obtienen por medio de reacciones de alquilación en donde un hidroxi opcionalmente protegido, tio o amino- substituido 2 , 6-dimetilfenol 54.1 reacciona, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de un yoduro tal como yoduro de potasio, con un dialquil bromoalquil fosfonato 54.2. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80°. El producto de la reacción de alquilación, 54.3 luego se convierte, como se describe anteriormente (esquema de reacción 50) en el ácido fenoxiacético 54.4. Por ejemplo, 2, 6-dimetil-4-mercaptofenol 54.5, preparado como se describe en EP 482342, reacciona en dimetilformamida a casi 60° con una cantidad equimolar de un dialquil bromobutil fosfonato 54.6, la preparación del cual se describe en Synthesis, 1994,9,909, en presencia de ca . 5 equivalentes molares de carbonato de potasio, para producir el producto de tioéter 54.7. Este compuesto se convierte, empleando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 50) en el ácido fenoxiacetico correspondiente 54.8.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 2 , 6-dimetil-4-mercaptofenol 54.5, diferentes hidroxi, tio o aminofenoles 54.1, y/o diferentes dialquil bromoalquil fosfonatos 54.2, los productos correspondientes 54.4 se obtienen. El esquema de reacción 55 ilustra la preparación de ácidos 2 , 6-dimetilfenoxiacético que incorporan un grupo éster de fosfonato colocado por medio de un grupo aromático o heteroaromático . En este procedimiento, un hidroxi opcionalmente protegido, mercapto o amino substituido 2.6-dimetilfenol 55.1 reacciona, bajo condiciones básicas, con un compuesto bis (halometil) arilo o heteroarilo 55.2. Las cantidades equimolares del fenol y el compuesto halometilo reacciona en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como el compuesto carbonato de potasio o cesio, o dimetilaminopiridina, para producir el éter, tioéter o amino 55.3. El producto 55.3 luego se convierte, usando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 50) en éster fenoxiacético 55.4. El último compuesto se somete entonces a una reacción Arbuzov por reacción con un trialquilfosfito 55.5 a casi 100° para producir el éster de fosfonato 55.6. La preparación de fosfonatos por medio de la reacción de Arbuzov se describe, por ejemplo, en Handb. Organophosphorus Chem. , 1992,115. El producto resultante 55.6 luego se convierte al ácido acético 55.7 por la hidrólisis de la porción éster, usando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 50) . Por ejemplo, el 4-hidroxi-2 , 6-dimetilfenol 55.8 (Aldrich) reacciona con un equivalente molar de 3,5-bis (clorometil) piridina, la preparación del cual se describe en Eur. J. Inorg. Chem., 1998,2,163, para producir el éter 55.10. La reacción se lleva a cabo en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia de 5 equivalentes molares de carbonato de potasio. El producto 55.10 luego reacciona con etil bromoacetato, usando los procedimientos antes descritos, (esquema de reacción 50) para producir el éster fenoxiacético 55.11. Este producto se calentó a 100° durante 3 horas con tres equivalentes molares de trietil fosfito 55.12, para producir el éster de fosfonato 55.13. La hidrólisis de la porción de éster acético, como se describe anteriormente, por ejemplo por reacción con hidróxido de litio en etanol acuoso, luego resulta en el ácido fenoxiacético 55.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del bis (clorometil) piridina 55.9, diferentes compuestos bis (halometil) aromático o heteroaromático 55.2, y/o diferentes hidroxi, mercapto o amino substituidos 2,6- dimetilfenoles 55.1 y/o diferentes trialquil fosfitos 55.5, los productos correspondientes 55.7 se obtienen. El esquema de reacción 56 ilustra la preparación de ácidos dimetilfenoxiacético que incorporan un grupo fosfonato colocado por medio de un grupo amida. En este procedimiento, un carboxi-substituido 2 , 6-dimetilfenol 56.1 reacciona con un dialquil aminoalquil fosfonato 56.2 para producir el producto de amida 56.3. La reacción que forma la amida se efectúa bajo condiciones similares a aquellas antes descritas para la preparación de la amidas 1.3 y 1.6. El producto 56.3 luego se transforma, como se describe anteriormente (esquema de reacción 50) en el ácido fenoxiacetico 56.4. Por ejemplo, el ácido 3 , 5-dimetil-4-hidroxibenzoico 56.5 (Aldrich) reacciona con un dialquil aminoetilfosfonato 56.6, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 2000,65,676, en solución de tetrahidrofurano en presencia de diciclohexilcarbodiimida para producir la amida 56.7. El producto luego se transforma, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 50) en el ácido fenoxiacético 56.8 correspondiente. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del ácido 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzoico 56.5, diferentes carboxi-substituidos 2 , 6-dimetilfenoles 56.1, y/o diferentes dialquil aminoalquil fosfonatos 56.2, los productos correspondientes 56.4 se obtienen.
Esquema de reacción 56 Método Preparación de ácidos quinolin 2 -carboxílicos 9.1 que incorporan porciones fosfonato. Las secuencias de reacción descritas en los esquemas de reacción 9-12 para la preparación de los ésteres de fosfonato 3 emplean un reactivo de ácido quinolin-2 -carboxilico 9.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace-P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] Br etc . Una variedad de ácidos quinolin-2-carboxilicos apropiadamente substituidos están comercialmente disponibles o se describen en la literatura química. Por ejemplo, las preparaciones de 6-hidroxi, 6-amino y ácidos 6-bromoquinolin-2 -carboxílicos se describen respectivamente en DE 3004370, J. Het. Chem. , 1989,26,929 y J. Labelled Comp . Radiopharm. , 1998,41,1103, y la preparación de ácido 7-aminoquinolin-2-carboxílico se describe en J. Am. Chem. Soc . , 1987,109,620.
Los ácidos quinolin-2 -carboxílicos apropiadamente substituidos también pueden prepararse por los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La síntesis de quinolinas diversamente substituidas se describen, por ejemplo, en Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol . 32, G. Jones, ed., iley, 1977, p 93ff. ácidos quinolin-2- carboxílicos pueden prepararse por medio de la reacción Friedlander, la cual se describe en Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 4, R. C. Elderfield, ed., Wiley, 1952, p. 204. El esquema de reacción 57 ilustra la preparación de ácidos quinolin-2 -carboxílicos por medio de la reacción Friedlander, y transformaciones adicionales de los productos obtenidos. En esta secuencia de reacción, el 2-aminobenzaldehído substituido 57.1 reacciona con un éster de alquil piruvato 57.2, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para producir el éster quinolin-2 -carboxílico substituido 57.3. La hidrólisis del éster, por ejemplo por el uso de una base acuosa, proporciona entonces el ácido carboxílico correspondiente 57.4. El producto de ácido carboxílico 57.4 en donde X es H2 puede transformarse además en el correspondiente compuestos 57.6 en donde Z es OH, SH o Br. Las transformaciones posteriores se efectúan por medio de la reacción de diazotización. La conversión de aminas aromáticas en los correspondientes fenoles y bromuros por medio de la reacción de diazotización se describe respectivamente in Synthetic Organic Chemistry, R. B. agner, H. D. Zook, iley, 1953, páginas 167 y 94; la conversión de aminas en los tioles correspondientes se describe en Sulfur Lett., 2000,24, 123. La amina se convierte primero en la sal de diazonio por reacción con ácido nitroso. La sal de diazonio, preferiblemente el tetrafluoroborato de diazonio, se calienta entonces en solución acuosa, por ejemplo como se describe en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 83, para producir el correspondiente fenol 57.6, Y = OH. Alternativamente, la sal de diazonio reacciona en solución acuosa con bromuro de cobre y bromuro de litio, como se describe en Organic Functional Group Preparaciones, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 138, para producir el correspondiente compuesto de bromo, 57.6, Y = Br. Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio reacciona en solución de acetonitrilo con una resina de intercambio de ion de sulfhidrilo, como se describe en Sulfur Lett., 2000,24, 123, para resultar el tiol 57.6, Y = SH. Opcionalmente, las reacciones de diazotización descritas arriba pueden llevarse a cabo en los ásteres carboxilicos 57.3 en lugar del ácido carboxilicos 57.5. Por ejemplo, el 2 , 4-diaminobenzaldehído 57.7 (Apin Chemicals) reacciona con un equivalente molar de piruvato de metilo 57.2 en metanol, en presencia de una base tal como piperidina, para producir metil-7-aminoquinolin-2-carboxilato 57.8. La hidrólisis básica del producto, al emplear un equivalente molar de hidróxido de litio en metanol acuoso, luego produce el ácido carboxílico 57.9. El ácido carboxílico substituido con amino luego se convierte a el tetrafluoroborato de diazonio 57.10 por reacción con nitrato de sodio y ácido tetrafluobórico . La sal de diazonio se calienta en solución acuosa para producir el ácido 7-hidroxiquinolin-2-carboxílico, 57.11, Z = OH.
Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio se calienta en solución orgánica acuosa con un equivalente molar de bromuro de cobre y bromuro de litio, para producir el ácido 7-bromoquinolina-2-carboxílico 57.11, Z = Br. Alternativamente, el tetrafluoroborato de diazonio 57.10 reacciona en solución de acetonitrilo con la forma sulfhidrilo de una resina de intercambio de ion, como se describe en Sulfur Lett . , 2000,24, 123, para preparar el ácido 7-mercaptoquinolina-2-carboxílico 57.11, Z = SH. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 2 , 4-diaminobenzaldehído 57.7, diferentes aminobenzaldehídos 57.1, los correspondientes ácidos quinolin-2-carboxílieos substituidos con amino, hidroxi, bromo o mercapto 57.6 se obtienen. Los ácidos y ásteres quinolin carboxílicos diversamente substituidos pueden entonces transformarse, como se describe en la presente, (esquemas de reacción 58-60) en derivados que contienen fosfonato . El esquema de reacción 58 detalla la preparación de ácidos quinolin-2 -carboxílicos que incorpora una porción fosfonato unida al anillo quinolino por medio de un átomo de oxígeno o azufre. En este procedimiento, un éster quinolin-2- carboxilato substituido con amino 58.1 se transforma, por medio de un procedimiento de diazotización como se describe anteriormente (esquema de reacción 57) en el correspondiente fenol o tiol 58.2. El último compuesto luego reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 58.3, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, para producir el éster de fosfonato 58.4. La preparación de éteres aromáticos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 448, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4. El fenol o tiofenol y el componente de alcohol reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de un dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina, para producir el producto de éter o tioéteres 58.4. La hidrólisis básica del grupo éster, por ejemplo al emplear un equivalente molar de hidróxido de litio en metanol acuoso, luego produce el ácido carboxílico 58.5. El producto luego se acopla con un aminoácido derivado 58.6 protegido apropiadamente para producir la amida 58.7. La reacción se efectúa bajo condiciones similares a aquellas arriba descritas para la preparación de la amida 1.6 (esquema de reacción 1). El grupo protector éster se remueve para producir el ácido carboxílico 58.8. Por ejemplo, metil 6-amino-2 -quinolina carboxilato 58.9, preparado como se describe en J. Het . Chem. , 1989,26,929, se convierte, por medio del procedimiento de diazotización descrito arriba, en metil 6-mercaptoquinolina-2 -carboxilato 58.10. Este material reacciona con un dialquil hidroximetilfosfonato 58.11 (Aldrich) en presencia de dietil azodicarboxilato y trifenilfosfina en solución de tetrahidrofurano, para producir el tioéter 58.12. La hidrólisis básica proporciona entonces el ácido carboxílico 58.13. El último compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado aminoácido 58.16. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de metil 6-amino-2 -quinolina carboxilato 58.9, diferentes esteres aminoquinolin carboxílicos 5810 y/o diferentes dialquil hidroximetilfosfonatos 58.3 los productos de éster fosfonato 58.8 correspondientes se obtienen. El esquema de reacción 59 ilustra la preparación de ácidos quinolin-2 -carboxílicos que incorpora esteres de fosfonato unidos al anillo quinolino por medio de una cadena de carbono saturada o no saturada. En esta secuencia de reacción, el éster quinolin carboxilico substituido con bromo 59.1 se acopla, por medio de una reacción Heck catalizada en paladio, con un dialquil alquenilfosfonato 59.2. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia. de un catalizador de paladio (O) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) o catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. De esta manera, el acoplamiento Heck del compuesto bromo 59.1 y la olefina 59.2 proporciona el éster olefínico 59.3. La hidrólisis, por ejemplo por reacción con hidróxido de litio en metanol acuoso, o por tratamiento con esterasa de hígado porcino, luego produce el ácido carboxilico 59.4. El último compuesto luego se transforma, como se describe anteriormente, en el homologo 59.5. Opcionalmente, el ácido carboxilico insaturado 59.4 puede reducirse para producir el análogo saturado 59.6. La reacción de reducción se puede efectuar químicamente, por ejemplo por el uso de diimida o diborano, como se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 5, o catalíticamente. El producto 59.6 luego se convierte, como se describe anteriormente (esquema de reacción 58) en el derivado aminoácido 59.7. Por ejemplo, metil 7 -bromoquinolin-2 -carboxilato, 59.8, preparado como se describe en J. Labelled Comp. Radiopharm. , 1998,41,1103, reacciona en dimetilformamida a 60° con un dialquil vinilfosfonato 59.9 (Aldrich) en presencia de 2 %mol de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y trietilamina, para producir el producto acoplado 59.10 El producto luego reacciona con hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso para producir el ácido carboxílico 59.11. El último compuesto reacciona con diimida, preparado por hidrólisis básica de dietil azodicarboxilato, como se describe en Ange . Chem. Int. Ed., 4,271,1965, para producir el producto saturado 59.12. El último compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado aminoácido 59.13. El producto insaturado 59.11 similarmente se convirtió en el análogo 59.14. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de metil 6-bromo-2 -quinolinacarboxilato 59.8, diferentes ásteres bromoquinolin carboxílicos 59.15 y/o diferentes dialquil alquenilfosfonatos 59.2, los productos de éster fosfonato correspondientes 59.5 y 59.7 se obtienen. El esquema de reacción 60 detalla la preparación de ácido quinolin-2 -carboxilico derivado 60.5 en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un átomo de nitrógeno y una cadena de alquileno. En esta secuencia de reacción, un metil aminoquinolina-2 -carboxilato 60.1 reacciona con un aldehido de fosfonato 60.2 bajo condiciones de aminación reductora, para producir el producto de aminoalquilo 60.3. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p 421, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p 269. En este procedimiento, el componente de amina y el componente aldehido o cetona reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, ci noboro idruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio, como se describe en J. Org. Chem. , 55,2552,1990. El producto de éster 60.3 se hidroliza entonces para producir el ácido carboxilico libre 60.4. El último compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado aminoácido 60.5. Por ejemplo, metil 7-aminoquinolin-2-carboxilato 60.6, preparado como se describe en J. Am. Chem. Soc, 1987,109,620, reacciona con un dialquil formilmetilfosfonato 60.7 (Aurora) en solución de metanol en presencia de borohidruro de sodio, para producir el producto alquilado 60.8. El éster se hidroliza entonces, como se describe anteriormente, para producir el ácido carboxílico 60.9. El último compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado aminoácido 60.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del formilmetilfosfonato 60.7, diferentes formilalquilfosfonatos 60.2, y/o diferentes amiñoquinolinas 60.1, los productos correspondientes 60.5 se obtienen.
Preparación de derivados 5-hidroxiisoquinolina 13.1 que incorporan porciones fosfonato. Los esquemas de reacción 61-65 ilustran los métodos para la preparación de los derivados de 5-hidroxiisoquinolina 13.1 que se emplean en la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 4. Un número de 5-hidroxiisoquinolinas substituidas son comercialmente disponibles, o tienen la síntesis descritas en la literatura. La síntesis de 5-hidroxiisoquinolinas substituidas se describe, por ejemplo, en Heterocyclic Compuestos, Vol . 38, Part 3, E. M. Coppola, H. F. Schuster, eds., Wiley, 1995, p. 229ff, y en Heterocyclic Chemistry, por T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 162ff. El esquema de reacción 61 ilustra los métodos para la preparación de 5-hidroxiisoquinolinas substituidas. Como se muestra en el método 1, diversos substituyentes 3- hidroxibenzaldehídos o 3 -hidroxifenil cetonas 61.1 reaccionan con 2 , 2-dialcoxietilaminas 61.2 substituidas y no substituidas en un procedimeinto conocido como la reacción de Pomeranz-Fritsch. Los reactivos se combinan en un solvente hidrocarburo tal como tolueno a temperatura de reflujo con azeotrópico la remoción de agua, para producir el producto de la imina 61.3. El último compuesto se somete entonces a ciclización del ácido catalizado, por ejemplo como se describe en Heterocyclic Chemistry, por T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 164, para producir la 5-hidroxiisoquinolina substituida 61.4. El esquema de reacción 61, el método 2 ilustra la preparación de diversos substituyentes 5-hidroxiisoquinolinas del compuesto correspondiente amino substituido. En este procedimiento, una 5-hidroxiisoquinolina protegida apropiadamente amino substituida 61.5 se somete a la reacción de diazotización para producir el tetrafluoroborato de diazonio, usando las condiciones antes descritas en el esquema de reacción 57. La sal de diazonio luego se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado hidroxi, mercapto o halo 61.7 correspondientes. El esquema de reacción 62 ilustra la preparación de los ácidos isoquinolinil -5-oxiacético 62.2 y la conversión de aquellos compuestos en el aminoácido derivado 13.1 correspondiente. En este procedimiento, el substrato 5- hidroxiisoquinolina 62.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace -P(0) (0R1)2l o un grupo precursor de este, tal como [OH] , [SH] , [NH2] , Br, etc., como se describe en la presente, se convierte en el ácido ariloxiacético 62.2 correspondiente. Los procedimientos empleados para esta transformación son las mismas como aquellas antes descritas, (esquema de reacción 50) para la conversión de 2 , 6-dimetoxifenol derivados en el ácido fenoxiacético correspondiente. El producto 62.2 luego se transforma, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 57) en el aminoácido derivado 13.1. Los esquemas de reacción 63-65 ilustran la preparación de 5-hidroxiisoquinolina derivada que incorpora fosfonato substituyente. Los productos de quinolinol luego se convierten, como se describe anteriormente, en análogos del aminoácido derivado 13.1. El esquema de reacción 63 ilustra la preparación de 5-hidroxiisoquinolina derivados en donde un fosfonato substituyente se coloca por medio de un enlace de amida. En este procedimiento, un amino-substituido 5-hidroxiisoquinolina 63.1 reacciona con un dialquil carboxialquil fosfonato 63.2 para producir la amida 63.3. La reacción se efectúa como se describe anteriormente para la preparación de la amidas 1.3 y 1.6.
Por ejemplo, 8-amino-5-hidroxiisoquinolina 63.4, la preparación del cual se describe en Syn. Comrn. , 1986,16,1557, reacciona en solución de tetrahidrofurano con un equivalente molar de un dialquil 2 -carboxietil fosfonato 63.5 (Epsilon) y diciclohexil carbodiimida, para producir la amida 63.6. Usando los mismos procedimientos, pero al emplear, en lugar del 8-amino quinolinol 63.4, diferentes aminoquinolinoles 63.1, y/o diferentes dialquil carboxialquil fosfonatos 63.2, los productos correspondientes 63.3 se obtienen . El esquema de reacción 64 ilustra la preparación de 5-hidroxiisoquinolina derivado en donde un fosfonato substituyente se coloca por medio de un enlace de carbono o un carbono y un enlace heteroátomo. En este procedimiento, un metil-substituido 5-hidroxiisoquinolina 64.1 se protege, y el producto 64.2 reacciona con un agente de bromilado de radical libre, por ejemplo N-bromosuccinimida, como se describe en Chem. Rev., 63,21, 1963, para producir el bromometil derivado 64.3. El último compuesto reacciona con un trialquil fosfito (R10)3P bajo las condiciones de la reacción de Arbuzov, como se describe en el esquema de reacción 55, para producir el fosfonato 64.4; la desprotección luego resulta en el fenol 64.5. Alternativamente, el derivado bromometil protegido 64.3 reacciona con un dialquil hidroxi, mercapto o amino- substituido alquil fosfonato 64.6, para producir el producto de alquilación 64.7. La reacción de desplazamiento se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetil formamida, acetonitrilo y similares, en presencia de una base tal como hidruro de sodio o hexametildisilazida de litio, por substratos en donde X es 0, o carbonato de potasio por substratos en donde X es S o N. El grupo protector luego se elimina del producto 64.7 para producir el producto fenólico 64.8. Por ejemplo, 5-hidroxi-l-metilisoquinolina 64.9, preparado como se describe en J. Med. Chem. , 1968,11,700, reacciona con anhídrido acético en piridina para producir 5-acetoxi-l-metilisoquinolina 64.10. El último compuesto reacciona con N-bromosuccinimida en reflujo a acetato de etilo para producir 5-acetoxi-l-bromometilisoquinolina 64.11. El producto luego reacciona con 5 equivalentes molares de un trialquil fosfito a 120° para dar el producto de fosfonato 64.12. El grupo acetoxi se hidroliza por reacción con bicarbonato de sodio en metanol acuoso como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 93,746,1971, para producir el fenol 64.13. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 5-hidroxi-l-metilisoquinolina 64.9, diferentes hidroximetilisoquinolinas 64.1, los productos correspondientes 64.5 se obtienen. Como una ilustración adicional del método del esquema de reacción 64, como se muestra en el ejemplo 2 , 5-hidroxi-3-metilisoquinolina 64.14, preparado como se describe en J. Med. Chem. , 1998,41,4062, reacciona con un equivalente molar de tert.butil clorodimetilsilano y imidazol en diclorometano para producir el éter de sililo 64.15. El producto se bromiló, como se describe anteriormente, para' producir 3-bromometil-5-tert .butildimetilsililoxiisoquinolina 64.16. El compuesto de bromometilo luego reacciona en dimetilformamida a 60° con un equivalente molar de un dialquil mercaptoetil fosfonato 64.17, preparado como se describe en Zh.. Obschei . Khim. , 1973,43,2364, y carbonato de potasio, para dar el producto de tioéter 64.18; la desprotección, por ejemplo, por tratamiento con 1 fluoruro de tetrabuti1amonio en tetrahidrofurano, luego produce el fenol 64.19. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 5-hidroxi-3 -metilisoquinolina 64.11, diferentes hidroximetilisoquinolinas 64.1, y/o diferentes hetero-alquil fosfonatos 64.6 substituidos, los productos correspondientes 64.8 se obtienen. El esquema de reacción 65 ilustra la preparación de 5-hidroxiisoquinolina derivada que incorpora una porción fosfonato colocado por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. En este procedimiento, el grupo hidroxilo fenólico de 5-hidroxiisoquinolin-l-ona 65.1 (Acros) se protege. La protección de los grupos hidroxilo fenólicos se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 143ff. El producto 65.2 luego se convierte a el análogo bromo 65.3, por ejemplo por reacción con oxibromuro de fósforo, como se describe en Heterocyclic Compuestos, Vol . 38, Part 2, E. M. Coppola, H. F. Schuster, eds . , Wiley, 1995, p. 13FF. El compuesto bromo luego reacciona con un dialquil hidroxi , mercapto o amino- substituido alquil fosfonato 65.4, para producir el producto de desplazamiento 65.5. La reacción de desplazamiento de 2 -haloisoquinolinas con nucleofilos para producir éteres, tioéteres y aminas se describe en Heterocyclic Chemistry, por T. L. Gilchrist, Longman, 1992, p. 165. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como dimetilformamida, tolueno y similares, en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio. El grupo hidroxil fenolico luego se desprotege para producir el fenol 65.6. Por ejemplo, 5 -hidroxiisoquinol in- 1 -ona 65.1 reacciona con un equivalente molar de cloruro de benzoilo en piridina para producir el áster 65.7. El último compuesto se trata con oxibromuro de fósforo en tolueno a reflujo para producir la 5-benzoiloxi-l-bromoisoquinolina 65.8. Este material reacciona con un dialquil 3 -hidroxipropil fosfonato 65.9, preparado como se describe en ZH. Obschei . Khim. , 1974,44,1834, y hidruro de sodio en tetrahidrofurano para preparar el producto de éter 65.10. La desprotección, por ejemplo por reacción con bicarbonato de sodio acuoso alcohólico, luego produce el fenol 65.11. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de un dialquil 3 -hidroxipropil fosfonato 65.9, diferentes dialquil hidroxi, mercapto o amino-substituido alquil fosfonatos 65.4, los productos correspondientes 65.6 se obtienen. El esquema de reacción 66 describe la preparación de 5 -hidroxiisoquinolinas en donde un substituyente fosfonato se coloca por medio de una cadena de alquileno saturada o insaturada. En este procedimiento, un 5-hidroxiisoquinolina 66.1 bromo substituida se protege, como se describe anteriormente. El producto 66.2 se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil alquenil fosfonato 66.3. El acoplamiento de bromuros de arilo y alquenos se describe arriba (esquema de reacción 52). El producto 66.4 luego se desprotege para producir el fenol 66.5. Opcionalmente , el compuesto 66.5 se reduce, por ejemplo, por tratamiento con diimida o diborano, para producir el análogo saturado 66.6. Por ejemplo, 5-hidroxiisoquinolina 66.7 reacciona con bromo en tetracloruro de carbono para producir 8- bromo-5 -hidroxiisoquinolina 66.8. El producto reacciona con anhídrido acético en piridina para dar 5-acetoxi-8-bromoisoquinolina 66.9. El último compuesto se acopla con un dialquil propenil fosfonato 66.10 (Aldrich) en presencia de ca. 3 mol % de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y trietilamina, en dimetilformamida a casi 60°, para producir el producto acoplado 66.11. El grupo protector de acetilo luego se elimina por reacción con dilución de metanol acuoso de amonio, como se describe en J. C em. Soc . , 2137,1964, para producir el fenol 66.12. El producto opcionalmente se reduce para producir el análogo saturado 66.13. La reacción de reducción se efectúa químicamente, por ejemplo por el uso de diimida o diborano, como se describe en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 5, o catalíticamente. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 8 -bromo-5 -hidroxiisoquinolina 66.8, diferentes 5 -hidroxiisoquinolinas 66.1 bromo substituidas, y/o diferentes dialquil alquenil fosfonatos 66.3, los productos correspondientes 66.5 y 66.6 se obtienen.
Esquema de reacción 65 Método 65.1 65.7 65.10 65.11 Esquema de reacción 66 Método Preparación de derivados de fenilalanina 17.1 que incorporan porciones fosfonato. Los esquemas de reacción 67-71 ilustran la preparación de fosfonato que contiene derivados de fenilalanina 17.1 que se emplean en la preparación de los esteres intermediarios de fosfonato 5. El esquema de reacción 67 ilustra la preparación de derivados de fenilalanina que incorpora porciones fosfonato colocado a el anillo fenilo por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. Los compuestos se obtienen por medio de reacciones de alquilación o condensación de hidroxi o mercapto substituidos derivados de fenilalanina 67.1. En este procedimiento, una hidroxi o mercapto-fenilalanina substituida se convierte en el éster de bencilo 67.2. La conversión de los ácidos carboxílicos en esteres se describe por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p 966. La conversión se puede efectuar por medio de una reacción catalizada por ácido entre el ácido carboxílico y alcohol de bencilo, o por medio de una reacción catalizada por base entre el ácido carboxílico y un haluro de bencilo, por ejemplo cloruro de bencilo. El substituyente hidroxilo o mercapto presente en el éster de bencilo 67.2 se protege entonces. Los métodos de protección para fenoles y tioles se describen respectivamente, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p 10, p 277. Por ejemplo, los grupos protectores apropiados para fenoles y tiofenoles incluyen tert-butildimetilsililo o tert-butildifenilsililo. Los tiofenoles pueden también ser protegidos como grupos S- adamantilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 289 El éster protegido hidroxi o mercapto 67.3 luego se convierte a el derivado BOC 67.4. El grupo protector presente en el substituyente O, o S luego se elimina. La remoción de los grupos protectores 0, o S se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, plO, p 277. Por ejemplo, los grupos protectores de sililo se eliminan por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio y similares, en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 94,6190,1972. Los grupos S-Adamantilo se pueden eliminar por tratamiento con trifluoroacetato mercúrico en ácido acético, como se describe en Chem. Pharm. Bull., 26,1576, 1978. El fenol o tiofenol 67.5 resultante luego reacciona bajo condiciones diversas para proporcionar los derivados protegidos de fenilalanina 67.9, 67.10 ó 67.11, que incorpora porciones fosfonato colocado por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno.
En esta etapa, el fenol o tiofenol 67.5 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 67.6 para producir el producto de éter o tioéter 67.9. La reacción de alquilación se efectúa en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, diazabiciclononeno, carbonato de cesio o carbonato de potasio, La reacción se efectúa desde la temperatura ambiente a ca . 80°, en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, para producir el producto de éter o tioéter 67.9. La desprotección del grupo éster de bencilo, por ejemplo por medio de hidrogenación catalítica sobre un catalizador de paladio, luego produce el ácido carboxílico 67.12. Los esteres de bencilo 67.10 y 67.11, la preparación del cual se describe arriba, son similarmente desprotegidos para producir el ácido carboxílico correspondiente . Por ejemplo, como se ilustra en el esquema de reacción 67, ejemplo 1, una hidroxi-fenilalanina substituida derivado tal como tirosina, 67.13 se convierte, como se describe anteriormente, en el éster de bencilo 67.14. El último compuesto luego reacciona con un equivalente molar de cloro tert-butildimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 94,6190,1972, para producir el éter de sililo 67.15. Este compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente, en el BOC derivado 67.16. El grupo protegido por sililo se remueve por tratamiento del éter de sililo 67.16 con una solución de tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutilamonio a temperatura ambiente, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 94,6190,1972, para producir el fenol 67.17. El último compuesto luego reacciona en dimetilformamida a casi 60° , con un equivalente molar de un dialquil 3 -bromopropil fosfonato 67.18 (Aldrich) , en presencia de carbonato de cesio, para producir el producto alquilado 67.19. La desbencilación luego produce el ácido carboxílico 67.20. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado de hidroxi-fenilalanina substituida 67.13, diferentes hidroxi o tio-substituidos derivados de fenilalanina 67.1, y/o diferentes bromoalquil fosfonatos 67.6, el producto correspondiente de éter o tioéter 67.12 se obtiene . Alternativamente, el derivado de tribencilado fenilalanina hidroxi o mercapto-substituido 67.5 reacciona con un dialquil hidroximetil fosfonato 67.7 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, para producir los compuestos éter o tioéter 67.10. La preparación de éteres aromáticos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p 448, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p 153-4. El fenol o tiofenol y el componente de alcohol reaccionan junto en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de un dialquil azodicarboxilato y una triarilfosfina, para producir el producto de éter o tioéteres 67.10. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 67, ejemplo 2 , 3 -mercaptofenilalanina 67.21, preparado como se describe en WO 0036136, se convierte, como se describe anteriormente, en el éster de bencilo 67.22. El éster resultante luego reacciona en solución de tetrahidrofurano con un equivalente molar de 4 -metoxicloruro de bencilo en presencia de hidróxido de amonio, como se describe en Bull. Chem. Soc. Jpn. , 37,433,1974, para producir el grupo 4-metoxibencilo 67.23. Este compuesto luego se convierte, como se describe anteriormente para la preparación del compuesto 67.4, en el BOC derivado protegido 67.24. El grupo 4-metoxibencilo luego se elimina por la reacción del tioéter 67.24 con trifluoroacetato mercúrico y anisol en ácido trifluoroacético, como se describe en J. Org. Chem. , 52,4420,1987, para resultar el tiol 67.25. El último compuesto reacciona, bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, con un dialquil hidroximetil fosfonato 67.7, dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina, por ejemplo como se describe en Synthesis, 4,327,1998, para producir el producto de tioéter 67.26. El grupo protector de éster de bencilo luego se elimina para producir el ácido carboxilico 67.27.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del derivado de mercapto-fenilalanina substituida 67.21, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 67.1, y/o diferentes dialquil hidroximetil fosfonatos 67.7, los productos correspondientes 67.10 se obtienen . Alternativamente, el derivado tribencilado fenilalanina hidroxi o mercapto-substituido 67.5 reacciona con un derivado activado de un dialquil hidroximetilfosfonato 67.8 en donde Lv es un grupo de partida. El componentes reaccionan juntos, en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida o dioxano, en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina o carbonato de cesio, para producir el producto de éter o tioéteres 67.11. Por ejemplo, como se ilustra en el esquema de reacción 67, Ejemplo 3,3-hidroxifenilalanina 67.28 (Fluka) se convierte, usando los procedimientos antes descritos, en el compuesto protegido 67.29. El último compuesto reacciona, en dimetilformamida a casi 50°, en presencia de carbonato de potasio, con dietil trifluorometanosulfoniloximetilfos onato 67.30, preparado como se describe en Tet . Lett . , 1986,27,1477, para producir el producto de éter 67.31. La desbencilación luego produce el ácido carboxílico 67.32. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la hidroxi-fenilalanina substituida derivada 67.28, diferentes fenilalaninas substituidas con hidroxi o mercapto 67.1, y/o diferentes dialquil trifluorometanosulfoniloximetilfosfonatos 67.8, los productos correspondientes 67.11 se obtienen. El esquema de reacción 68 ilustra la preparación de derivados de fenilalanina que incorpora porciones fosfonato colocados a el anillo fenilo por medio de una cadena de alquileno que incorpora un átomo de nitrógeno. Los compuestos se obtienen por medio de una reacción de alquilación reductora entre un derivado tribencilado fenilalanina formil-substituido 68.3 y un dialquil aminoalquilfosfonato 68.4. En este procedimiento, la fenilalanina substituida con hidroximetilo 68.1 se convierte, como se describe anteriormente, en el BOC protegido bencil éster 68.2. El último compuesto luego se oxida para producir el aldehido 68.3 correspondiente. La conversión de alcoholes a aldehidos se describe, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transíormations, por R. C. Larock, VCH, 1989, p 604ff. Típicamente, el alcohol reacciona con un agente oxidante tal como clorocromato de piridinio, carbonato de plata, o dimetil sulfóxido/anhídrido acético, para producir el producto aldehido 68.3. Por ejemplo, el carbinol 68.2 reacciona con fosgeno, dimetil sulfóxido y trietilamina, como se describe en J. Org. Chem. , 43,2480,1978, para producir el aldehido 68.3. Este compuesto reacciona con un dialquil aminoalquilfosfonato 68.4 en presencia de un agente reductor adecuado para producir el producto de amina 68.5. La preparación de aminas por medio de procedimientos de aminación reductora se describen, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, p 421, y en Advanced Organic Chemistry, Parte B, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p 269. En este procedimiento, el componente de amina y el componente aldehido o cetona reaccionan juntos en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borano, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio, como se describe en J. Org. Chem., 55,2552,1990. El grupo protector de bencilo luego se elimina para preparar el ácido carboxílico 68.6. Por ejemplo, la 3- (hidroximetil) -fenilalanina 68.7, preparada como se describe en Acta Chem. Scand. Ser. B, 1977, B31,109, se convierte, como se describe anteriormente, en el derivado formilado 68.8. Este compuesto luego reacciona con un dialquil aminoetilfosfonato 68.9, preparado como se describe en J. Org. Chem., 200,65,676, en presencia de cianoborohidruro de sodio, para producir el producto alquilado 68.10, lo cual luego se desprotege para dar el ácido carboxílico 68.11.
Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 - (hidroximetil) -fenilalanina 68.7, diferentes hidroximetil fenilalaninas 68.1, y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 68.4, los productos correspondientes 68.6 se obtienen. El esquema de reacción 69 detalla la preparación de derivados de fenilalanina en donde una porción fosfonato se coloca directamente a el anillo fenilo. En este procedimiento, una bromo-fenilalanina substituida 69.1 se convierte, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 68) en el derivado protegido 69.2. El producto luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio (O), con un dialquil fosfito 69.3 para producir el éster de fosfonato 69.4. La preparación de arilfosfonatos por medio de una reacción de acoplamiento entre bromuros de arilo y dialquil fosfitos se describe en J. Med. Chem., 35,1371,1992. El producto luego se desprotege para producir el ácido carboxílico 69.5. Por ejemplo, 3-bromofenilalanina 69.6, preparado como se describe en Pept . Res., 1990,3,176, se convierte, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 68) en el compuesto protegido 69.7. Este compuesto luego reacciona, en una solución de tolueno a reflujo, con dietil fosfito 69.8, trietilamina y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) , como se describe en J. Med. Chem., 35,1371,1992, para producir el producto de fosfonato 69.9. La desbencilación luego produce el ácido carboxílico 69.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromofenilalanina 69.6, diferentes bromofenilalaninas 69.1, y/o diferentes dialquilfosfitos 69.3, los productos correspondientes 69.5 se obtienen. Los esquemas de reacción 70 y 71 ilustran dos métodos para la conversión de los compuestos 70.1, en los cuales el substituyente A es cualquiera del grupo enlace P(0) (OR1) 2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] , Br, etc., en los derivados homologado 17.1 que se emplean en la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 5. Como se muestra en el esquema de reacción 70, el derivado de la fenilalanina BOC protegido 70.1 se convierte, usando los procedimientos antes descritos en el esquema de reacción 41, en el aldehido 70.2. El aldehido luego se convierte, por medio de la cianohidrina 70.3, en el derivado homologado 17.1. La secuencia de reacción y las condiciones empleadas son las mismas como se muestra en el esquema de reacción 41 para la conversión del aminoácido 41.1 BOC-protegido en el homologado derivado 1.5. Alternativamente, como se ilustra en el esquema de reacción 71, el aminoácido BOC protegido 70.1 se desprotege para producir la amina 71.1. El producto luego se convierte, como se describe en el esquema de reacción 42, en el producto dibencilado 71.2. El último compuesto luego se transforma, usando la secuencia de reacciones y condiciones que se muestran en el esquema de reacción 42 para la conversión del aminoácido 42.1 dibencilado en el hidroxiácido 1.5, en el derivado homologado 17.1.
Esquema de reacción 70 Esquema de reacción 71 70.1 71.1 71.2 Preparación de derivados de tiofenol que contienen fosfonato 19.1. Los esquemas de reacción 72-83 describe la preparación de fosfonato que contiene tiofenol derivados 19.1 los cuales se emplearon como se describe anteriormente (esquemas de reacción 19 y 20) en la preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 5 en donde X es azufre. Los esquemas de reacción 72-81 describen la síntesis de componentes de tiofenol; los esquemas de reacción 82 y 83 describen los métodos para la incorporación de los tiofenoles en los reactivos 19.1. El esquema de reacción 72 detalla la preparación de derivados de tiofenol en donde la porción de fosfonato se coloca directamente a el anillo fenilo. En este procedimiento, el tiofenol substituido con halo 72.1 se protege, como se describe anteriormente (esquema de reacción 67) para producir el producto protector 72.2. El producto luego se acopla, en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil fosfito 72.3, para producir el éster de fosfonato 72.4. La preparación de arilfosfonatos por el acoplamiento de haluros de arilo con dialquil fosfitos se describen arriba, (esquema de reacción 69) . El grupo protector tiol luego se elimina, como se describe anteriormente, para resultar el tiol 72.5. Por ejemplo, el 3 -bromotiofenol 72.6 se convierte en el 9- fluorenilmetilo (Fm) derivado 72.7 por reacción con cloruro de 9-fluorenilmetilo y diisopropiletilamina en dimetilformamida, como se describe en Int. J. Pept . Protein Res., 20,434,1982. El producto luego reacciona con un dialquil fosfito 72.3, como se describe para la preparación del fosfonato 69.4 (esquema de reacción 69), para producir el éster de fosfonato 72.8. El grupo protector Fm luego se elimina por tratamiento del producto con piperidina en dimetilformamida a temperatura ambiente, como se describe en J. Chem. Soc . , Chem. Comm. , 1501,1986, para dar el tiol 12.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3 -bromotiofenol 72.6, diferentes tiofenoles 72.1, y/o diferentes dialquil fosfatos 72.3, los productos correspondientes 72.5 se obtienen. El esquema de reacción 73 ilustra un método alternativo para obtener tiofenoles con un grupo fosfonato directamente unido. En este procedimiento, un tiofenol substituido con halo apropiadamente protegido 73.2 se metaliza, por ejemplo por reacción con magnesio o por transmetalación con un reactivo de alquilitio, para producir el derivado metalado 73.3. El último compuesto reacciona con un halodialquilo fosfito 73.4 para producir el producto 73.5; la desprotección luego resulta en el tiofenol 73.6 Por ejemplo, 4 -bromotiofenol 73.7 se convierte en el derivado de S-trifenilmetil (tritil) 73.8, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 287. El producto se convierte en el derivado de litio 73.9 por reacción con butillitio en un solvente etéreo a baja temperatura, y el compuesto de litio resultante reacciona con un dialquil clorofosfito 73.10 para producir el fosfonato 73.11. La remoción del grupo trifilo, por ejemplo, por tratamiento con ácido clorhídrico diluido en ácido acético, como se describe en J. Org. Chem. , 31,1118, 1966, luego resulta en el tiol 73.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 73.7, diferentes compuestos halo 73.1, y/o diferentes halo dialquil fosfitos 73.4, se obtienen los tioles correspondientes 73.6. El esquema de reacción 74 ilustra la preparación de tiofenoles substituidos con fosfonato en donde el grupo fosfonato se coloca por medio de un enlace de un carbono. En este procedimiento, un tiofenol substituido con metilo apropiadamente protegido 74.1 se somete a bromación de radical libre para producir el producto de bromometilo 74.2. Este compuesto reacciona con un dialquil fosfito de sodio 74.3 o un trialquil fosfito, para dar el producto de desplazamiento o recolocación 74.4, el cual con la desprotección resulta en el tiofenol 74.5. Por ejemplo, el 2-metiltiofenol 74.6 se protege por la conversión al derivado de benzoilo 74.7, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. uts, Wiley, 1991, pp. 298. El producto reacciona con W-bromosuccinimida en acetato de etilo para producir el producto de bromometilo 74.8. Este material reacciona con un dialquil fosfito de sodio 74.3, como se describe en J. Med. Chem, 35,1371,1992, para producir el producto 74.9. Alternativamente, el compuesto de bromometilo 74.8 se convierte en el fosfonato 74.9 por medio de la reacción de Arbuzov, por ejemplo como se describe en Handb. Organophosphorus Chem. , 1992,115. En este procedimiento, el compuesto de bromometilo 74.8 se calienta con un trialquil fosfato P(OR1)3 a casi 100° para producir el fosfonato 74.9. La desprotección del fosfonato 74.9, por ejemplo, por tratamiento con amoniaco acuoso, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 85,1337,1963, luego resulta en el tiol 74.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto de bromometilo 74.8, diferentes compuestos de bromometilo 74.2, se obtienen los tioles correspondientes 74.5. El esquema de reacción 75 ilustra la preparación de tiofenoles que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno o azufre. En este procedimiento, un tiofenol substituido con hidroxi o tio apropiadamente substituido 75.1 reacciona con un dialquil hidroxialquilfosfonato 75.2 bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, por ejemplo como se describe en Org. React., 1992,42,335, para producir el producto acoplado 75.3. La desprotección luego produce los productos enlazados a O o S 75.4. Por ejemplo, el substrato 3 -hidroxitiofenol , 75.5, se convierte en el éter monotritilo 75.6, por reacción con un equivalente de cloruro de tritilo, como se describe anteriormente. Este compuesto reacciona con dietil azodicarboxilato, trifenil fosfina y un dialquil 1- hidroximetil fosfonato 75.7 en benceno, como se describe en Synthesis, 4,327,1998, para producir el compuesto de éter 75.8. La remoción del grupo protector tritilo, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiofenol 75.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 75.5, diferentes fenoles o tiofenoles 75.1, se obtienen los tioles correspondientes 75.4. El esquema de reacción 76 ilustra la preparación de tiofenoles 76.4 que portan un grupo fosfonato enlazado al núcleo fenilo por oxígeno, azufre o nitrógeno. En este procedimiento, un tiofenol substituido por O, S o N apropiadamente protegido 76.1 reacciona con un éster activado, por ejemplo el trifluorometansulfonato 76.2, de un dialquil hidroxialquil fosfonato, para producir el producto acoplado 76.3. La desprotección luego resulta en el tiol 76.4. Por ejemplo, el 4-metilaminotiofenol 76.5 reacciona en una solución de diclorometano con un equivalente de cloruro de acetilo y una base tal como piridina, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, pp. 298, para producir el producto S-acetilo 76.6. Este material luego reacciona con un dialquil trifluorometansulfonilmetil fosfonato 76.7, la preparación del cual se describe en Tet . Lett . , 1986,27,1477, para producir el producto de desplazamiento 76.8. Preferiblemente, cantidades equimolares del fosfonato 76.7 y la amina 76.6 reaccionan juntos en un solvente aprótico tal como diclorometano, en presencia de una base tal como 2,6- lutidina, a temperatura ambiente, para producir el producto de fosfonato 76.8. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de sodio acuoso diluido durante dos minutos, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 85,1337,1963, luego resulta en el tiofenol 76.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de la tioamina 76.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 76.1, y/o diferentes fosfonatos 76.2, se obtienen los productos correspondientes 76.4. El esquema de reacción 77 ilustra la preparación de esteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono múltiple, al emplear la reacción de desplazamiento nucleofílico en un dialquil bromoalquil fosfonato 77.2. En este procedimiento, el tiofenil substituido con hidroxi, tio o amino, apropiadamente protegido 77.1 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 77.2 para producir el producto 77.3. La desprotección luego resulta en el tiofenol libre 77.4. Por ejemplo, el 3-hidroxitiofenol 77.5 se convierte en el compuesto S-tritilo 77.6, como se describe anteriormente. Este compuesto luego reacciona con, por ejemplo, un dialquil 4 -bromobutil fosfonato 77.7, la síntesis de lo cual se describe en Synthesis, 1994,9,909. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, a alrededor de 50°, para producir el producto de éter 77.8. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 77.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del fenol 77.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 77.1, y/o diferentes fosfonatos 77.2, se obtienen los productos correspondientes 77.4. El esquema de reacción 78 detalla la preparación de ésteres de fosfonato enlazados a un núcleo tiofenol por medio de cadenas de carbono insaturadas y saturadas . El enlace de cadena de carbono se forma por medio de una reacción de Heck catalizada con paladio, en donde un fosfonato olefínico 78.2 se acopla con un compuesto de bromo aromático 78.1. El acoplamiento de haluros de arilo con olefinas por medio de la reacción de Heck se describe, por ejemplo, in Advanced Organic Chemistry, por F. A. Carey y R. J. Sundberg, Plenum, 2001, p. 503FF y en Acc . Chem. Res., 12,146,1979. El bromuro de arilo y la olefina se acoplan en un solvente polar tal como dimetilformamida o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio (O) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio (II) , y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio, para producir el producto acoplado 78.3. La desprotección, o hidrogenación del enlace doble seguido por la desprotección, proporciona respectivamente el fosfonato insaturado 78.4, o el análogo saturado 78.6. Por ejemplo, el 3-bromotiofenol se convierte en el derivado S-Fm 78.7, como se describe anteriormente, y este compuesto reacciona con un dialquil 1-butenil fosfonato 78.8, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1996,39,949, en presencia de un catalizador de paladio (II) , por ejemplo, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) , como se describe en J. Med. Chem, 1992,35,1371. La reacción se lleva a cabo en un solvente bipolar aprótico tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de trietilamina, a alrededor de 100° para producir el producto acoplado 78.9. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 78.10. Opcionalmente, el fosfonato insaturado inicialmente formado 78.9 se somete a la reducción, por ejemplo usando diimida, como se describe anteriormente, para producir el producto saturado 78.11, el cual con la desprotección resulta en el tiol 78.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del compuesto bromo 78.7, diferentes compuestos bromo 78.1, y/o diferentes fosfonatos 78.2, se obtienen los productos correspondientes 78.4 y 78.6. El esquema de reacción 79 ilustra la preparación de un éster de fosfonato enlazado por arilo 79.4 por medio de una reacción de acoplamiento catalizada por paladio (O) o paladio (II) entre un bromobenceno y un ácido fenilborónico, como se describe en Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 57. El ácido fenilborónico substituido con azufre 79.1 se obtiene por medio de la secuencia de metalación-boronación aplicada a un tiofenol substituido con bromo protegido, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem., 49,5237,1984. Una reacción de acoplamiento luego resulta en el producto de diarilo 79.3 lo cual se desprotege para producir el tiol 79.4. Por ejemplo, la protección de 4-bromotiofenol por reacción con tert-butilclorodimetilsilano, en presencia de una base tal como imidazol, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. . Wuts, Wiley, 1991, p. 297, seguido por metalación con butillitio y boronación, como se describe en J. Organomet . Chem., 1999,581,82, proporciona el boronato 79.5. Este material reacciona con un dialquil -bromofenilfosfonato 79.6, la preparación del cual se describe en J. Chem. Soc, Perkin Trans . , 1977,2,789, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base inorgánica tal como carbonato de sodio, para producir el producto acoplado 79.7.
La desprotección, por ejemplo por el uso de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano anhidro, luego produce el tiol 79.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del boronato 79.5, diferentes boronatos 79.1, y/o diferentes fosfonatos 79.2, se obtienen los productos correspondientes 79.4. El esquema de reacción 80 detalla la preparación de dialquil fosfonatos en donde la porción fosfonato se enlazó al grupo tiofenil por medio de una cadena que incorpora un anillo aromático o heteroaromático. En este procedimiento, un tiofenol substituido por 0, S o N apropiadamente protegido 80.1 reacciona con un aril o heteroarilfosfonato substituido con dialquil bromometilo 80.2, preparado, por ejemplo, por medio de una reacción Arbuzov entre cantidades equimolares de un compuesto bis (bromo-metil) substituido aromático y un trialquil fosfito. El producto de reacción 80.3 luego se desprotege para resultar el tiol 80.4. Por ejemplo, 1, 4-dimercaptobenceno se convierte en el éster monobenzoilo 80.5 por reacción con un equivalente molar de cloruro de benzoilo, en presencia de una base tal como piridina. El tiol monoprotegido 80.5 luego reacciona con un dialquil 4- (bromometil) fenilfosfonato, 80.6, la preparación del cual se describe en Tetrahedron, 1998,54,9341. La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a alrededor de 50°. El producto de tioéter 80.7 así obtenido se desprotege, como se describe anteriormente, para resultar el tiol 80.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiofenol 80.5, diferentes fenoles, tiofenoles o aminas 80.1, y/o diferentes fosfonatos 80.2, se obtienen los productos correspondientes 80.4. El esquema de reacción 81 ilustra la preparación de tiofenoles que contienen fosfonato en donde la cadena de fosfonato unida forma un anillo con la porción tiofenol. En este procedimiento, un tiofenol apropiadamente protegido 81.1, por ejemplo una indolina (en la cual X-Y es (CH2)2)/ un indol (X-Y es CH=CH) o una tetrahidroquinolina (X-Y es (CH2)3) reacciona con un dialquil trifluorometanosulfoniloximetil fosfonato 81.2, en presencia de una base orgánica o inorgánica, en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida, para producir el éster de fosfonato 81.3. La desprotección, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 81.4. La preparación de indolinas substituidas con tio se describe en EP 209751. Los Índoles, indolinas y tetrahidroquinolinas substituidos con tio también se pueden obtener a partir del compuestos correspondientes substituidos con hidroxi, por ejemplo por recolocación térmica de los ésteres de dimetiltiocarbamoilo, como se describe en J. Org. Chem. , 31,3980,1966. La preparación de índoles substituidos con hidroxi se describe en Syn. , 1994,10,1018; preparación de indolinas substituidas con hidroxi se describe en Tet . Lett., 1986,27,4565, y la preparación de tetrahidroquinolinas substituidas con hidroxi se describe en J. Het . Chem. , 1991,28,1517, y en J. Med. Chem., 1979,22,599. Los Índoles, indolinas y tetrahidroquinolinas substituidas con tio también se pueden obtener a partir de los compuestos amino y bromo correspondientes, respectivamente por diazotización, como se describe en Sulfur Letters, 2000,24,123, o por la reacción del organolitio derivado o derivado de magnesio con azufre, como se describe en Comprehensive Organic Functional Group Preparations, A. R. Katritzky et al, eds, Pergamon, 1995, Vol. 2, p 707. Por ejemplo, 2 , 3 -dihidro- lH-indol -5 -tiol , 81.5, la preparación del cual se describe en EP 209751, se convierte en el éster de benzoilo 81.6, como se describe anteriormente, y el éster luego reacciona con el trifluorometansulfonato 81.7, usando las condiciones antes descritas para la preparación del fosfonato 76.8, (esquema de reacción 76), para producir el fosfonato 81.8. La desprotección, por ejemplo por reacción con amoniaco acuoso diluido, como se describe anteriormente, luego resulta en el tiol 81.9. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar del tiol 81.5, diferentes tioles 81.1, y/o diferentes triflatos 81.2, se obtienen los productos correspondientes 81.4. Los esquemas de reacción 82 y 83 ilustran los métodos alternativos para la conversión de los tiofenoles 82.1, en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace P(0) (0R1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] , Br, etc., preparado como se describe anteriormente, (esquemas de reacción 72-81) en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace P(0) (0R1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] , Br etc, en los derivados homologados 19.1 que se emplean en la preparación de los ésteres intermediarios de fosfonato 5 en donde X es azufre. Como se muestra en el esquema de reacción 82, el tiofenol 82.1 reacciona con el mesilato éster 43.2, usando las condiciones antes descritas para la preparación del tioéter 43.4, para producir el correspondiente tioéter 82.2. El último compuesto luego se transforma, usando la misma secuencia de reacciones y condiciones de reacción arriba descritas (esquema de reacción 43) para la conversión del tioéter 43.4 en el hidroxiácido 3.1, en el hidroxiácido 19.1. Alternativamente, como se muestra en el esquema de reacción 83, el aldehido 82.3 se convierte, como se muestra en el esquema de reacción 44, en el diol 83.1. El último compuesto luego se convierte, como se muestra en el esquema de reacción 44 en el hidroxiácido 19.1.
Esquema de reacción 81 Ejemplo Esquema de reacción 82 Esquema de reacción 83 Preparación de derivados de tert-butilamina 25.1 que incorporan grupos fosfonato. Los esquemas de reacción 84-87 ilustran la preparación del derivado de tert-butilaminas 25.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace P(O) (OR1^ o un precursor del mismo, tal como [OH], [SH] , Br, etc., que se emplean en la preparación de los ásteres intermediarios de fosfonato 7. El esquema de reacción 84 describe la preparación de tert-butilaminas en donde la porción fosfonato se coloca directamente al grupo tert-butilo. Un bromuro de 2.2 -dimetil-2 -aminoetilo 84.1 protegido apropiadamente con un trialquil fosfito 84.2, bajo las condiciones de la reacción de Arbuzov, como se describe anteriormente, para producir el fosfonato 84.3, lo cual luego se desprotege como se describe previamente para dar 84.4. Por ejemplo, el derivado cbz de bromuro de 2,2-dimetil-2-aminoetil 84.6, se calienta con un trialquil fosfito a casi 150° Para producir el producto 84.7. La desprotección, como se describe previamente, luego resulta en la amina libre 84.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes fosfitos trisubstituidos, se obtienen las aminas 84.4 correspondientes.
El esquema de reacción 85 ilustra la preparación de esteres de fosfonato unidos a la tert butilamina por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono. Un alcohol o tiol opcionalmente protegido 85.1 reacciona con un bromoalquilfosfonato 85.2, para producir el producto de desplazamiento 85.3. La desprotección, si es necesaria, luego produce la amina 85.4. Por ejemplo, el derivado cbz de 2-amino-2,2-dimetiletanol 85.5 reacciona con un dialquil 4-bromobutil fosfonato 85.6, preparado como se describe en Synthesis, 1994,9,909, en dimetilformamida que contiene carbonato de potasio y una cantidad catalítica de yoduro de potasio, a casi 60° Para producir el fosfonato 85.7. La desprotección, por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, luego resulta en la amina libre 85.8. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes alcoholes o tioles 85.1, y/o diferentes bromoalquilfosfonatos 85.2, se obtienen los correspondientes productos de éter y tioéter 85.4. El esquema de reacción 86 describe la preparación de derivados de fosfonato de tert . butilamina enlazados a carbono, en donde la cadena de carbono puede estar saturada o insaturada . En el procedimiento, un derivado de terminal acetilénica de tert-butilamina 86.1 reacciona, bajo condiciones básicas, con un dialquil clorofosfito 86.2, para producir el acetilénico fosfonato 86.3. El producto acoplado 86.3 se desprotege para producir la amina 86.4. La hidrogenación catalítica parcial o completa de este compuesto proporciona los productos olefínicos y saturados 86.5 y 86.6 respectivamente . Por ejemplo, el 2-amino-2-metilprop-l-ino 86.7, la preparación del cual se describe en WO 9320804, se convierte en el derivado de N-ftalimido 86.8, por reacción con anhídrido ftálico, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. uts, Wiley, 1991, pp. 358. Este compuesto reacciona con diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano a -78°. El anión resultante luego reacciona con un dialquil clorofosfito 86.2 para producir el fosfonato 86.9. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con hidrazina, como se describe en J. Org. Chem. , 43,2320,1978, luego resulta en la amina libre 86.10. La hidrogenación catalítica parcial, por ejemplo usando catalizador Lindlar, como se describe en Reagents for Organic Synthesis, por L. F. Fieser y M. Fieser, Volume 1, p 566, los procedimiento del fosfonato olefínico 86.11, e hidrogenación catalítica convencional, como se describe en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1968, p. 3. por ejemplo usando paladio sobre carbono al 5% como catalizador, proporciona el fosfonato saturado 86.12. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear diferentes aminas acetilénicas 86.1, y/o diferentes dialquil halofosfitos , se obtienen los productos correspondientes 86.4, 86.5 y 86.6. El esquema de reacción 87 ilustra la preparación de una tert butilamina fosfonato en donde, la porción fosfonato se coloca por medio de una amina cíclica. En este método, una amina cíclica substituida con aminoetilo 87.1 reacciona con una cantidad limitada de un bromoalquil fosfonato 87.2, usando, por ejemplo, las condiciones descritas arriba (esquema de reacción 78) para producir el producto de desplazamiento 87.3. Por ejemplo, 3- (1-amino-l-metil) etilpirrolidina 87.4, la preparación del cual se describe en Chem. Pharm. Bull., 1994,42,1442, reacciona con un equivalente molar de un dialquil 4-bromobutil fosfonato 87.5, preparado como se describe en Synthesis, 1994,9,909, para producir el producto de desplazamiento 87.6. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 3- (1-amino-l-metil) etilpirrolidina 87.4, diferentes aminas cíclicas 87.1, y/o diferentes bromoalquilfosfonatos 87.2, se obtienen los productos correspondientes 87.3.
Esquema de reacción 86 Método 86.7 86.8 phth =ftalimido 86.9 86.10 Esquema de reacción 87 Método 87.1 87.3 Ejemplo Preparación de fosfonato que contiene bencilaminas metil-substituidas que contienen fosfonato 29.1. Los esquemas de reacción 88-90 ilustran la preparación de fosfonato que contiene 2-metil y 2,6- dimetilbencilaminas 29.1 en la cual el substituyente A es cualquiera del grupo de enlace P(0) (0R1)2 o un precursor del mismo, tal como [OH] , [SH] , Br, etc., que se emplean en la preparación de los intermediarios de éster de fosfonato 8, como se describe en los esquemas de reacción 29-32. Un número de diversos substituyentes 2-metilo y 2 , 6-dimet ilbencilamies son comercialmente disponibles o tienen síntesis publicadas. Además, las bencilaminas substituidas se preparan por varios métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, bencilaminas substituidas se obtienen por la reducción de benzamidas substituidas correspondientemente, por ejemplo por el uso de diborano o hidruro de aluminio y litio, como se describe, por ejemplo, in Comprehensive Organic Transformations , por R. C. Larock, VCH, 1989, p. 432ff.
El esquema de reacción 88 detalla la preparación de 2-metil o 2 , 6 -dimetilbencilaminas que incorporan una porción fosfonato directamente colocada a el anillo de benceno, o colocado por medio de una cadena de alquileno saturada o insaturada. En este procedimiento, un bromo-substituido 2-metil o 2 , 6 -dimetilbencilamina 88.1 se protege para producir el análogo 88.2. La protección de aminas se describe, por ejemplo, in Protectíve Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M Wuts, Wiley, Segunda edición 1990, p. 309ff. Por ejemplo, la amina 88.1 se protege como una amida o carbamato derivado. La amina protegida luego reacciona con un dialquil fosfito 88.3, en presencia de un catalizador de paladio, como se describe anteriormente (esquema de reacción 69) para producir el producto de fosfonato 88.4. La desprotección luego resulta en la amina libre 88.5. Alternativamente, la bencilamina bromo substituida protegida 88.2 se acopla con un dialquil alquenil fosfonato 88.6, usando las condiciones de la reacción de Heck, como se describe anteriormente, (esquema de reacción 59) para producir el producto alquenilo 88.7. El grupo protector ara no luego se elimina para producir la amina libre 88.8. Opcionalmente , el enlace doble olefínico se reduce, por ejemplo por el uso de diborano o diimida, o por medio de hidrogenación catalítica, como se describe anteriormente (esquema de reacción 59) para producir el análogo saturado 88.9. Por ejemplo, la 4-bromo-2 , 6-dimetilbencilamina 88.10, (Trans World Chemicals) se convierte en el BOC derivado 88.11, como se describe anteriormente, y el producto se acopla con un dialquil fosfito 88.3, en presencia de trietilamina y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O), como se describe en J. Med. Chem. , 35,1371,1992, para producir el éster de fosfonato 88.12. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluoroacético, luego produce la amina libre 88.13. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4-bromo-2 , 6-dimetilbencilamina 88.10, diferentes bromobencilaminas 88.1, los productos correspondientes 88.5 se obtienen. Como un ejemplo adicional de los métodos del esquema de reacción 88, 4 -bromo-2 -metilbencilamina 88.14 (Trans World Chemicals) se convierte en el BOC derivado 88.15. El último compuesto luego reacciona con un dialquil vinilfosfonato 88.16, (Aldrich) en presencia de 2 mol % de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y trietilamina, para producir el producto acoplado 88.17. La desprotección luego resulta en la amina 88.18, y la reducción del último compuesto con diimida da el análogo saturado 88.19. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4 -bromo-2 -metilbencilamina 88.14, diferentes bromobencilaminas 88.1, y/o diferentes alquenil fosfonatos 88.6, los productos correspondientes 88.8 y 88.9 se obtienen.
El esquema de reacción 89 detalla la preparación de 2-metil o 2 , 6-dimetilbenziaminas que incorpora una porción fosfonato colocado a el anillo de benceno por medio de una amida enlazada. En este procedimiento, el grupo amino de un 2 -metilo ó 2 , 6-dimetilbencilamina 89.1 carboxi-substituida se protege para producir el producto 89.2. El último compuesto luego reacciona con un dialquil aminoalquil fosfonato 89.3 para producir la amida 89.4. La reacción se efectúa como se describe anteriormente para la preparación de la amidas 1.3 y 1.6. El grupo protector amino luego se elimina para dar la amina libre 89.5. Por ejemplo, la 4 -carboxi -2 -metilbencilamina 89.6, preparado como se describe en Chem. Pharm. Bull., 1979,21,3039, se convierte en el BOC derivado 89.7. Este material luego reacciona en solución de tetrahidrofurano con un equivalente molar de un dialquil aminoetil fosfonato 89.8, en presencia de diciclohexilcarbodiimida y hidroxibenztriazol , para producir la amida 89.9. La desprotección, por ejemplo por reacción con ácido metansul fónico en acetonitrilo , luego produce la amina 89.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4-carboxi-2-metilbencilamina 89.6, diferentes bencilaminas 89.1 carboxi - substituidas , y/o diferentes aminoalquil fosfonatos 89.3, los productos correspondientes 89.5 se obtienen. El esquema de reacción 90 detalla la preparación de 2-metil ó 2 , 6 -dimetilbenziaminas que incorporan una porción fosfonato colocado a el anillo de benceno por medio de un heteroátomo y una cadena de alquileno. En este procedimiento, el grupo amino de un hidroxi o mercapto-substituido metilbencilaraina 90.1 se protege para producir el derivado 90.2. Este material luego reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 90.3 para producir el producto de éter o tioéter 90.4. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico polar tal como ditnetilformamida o N-metilpirrolidinona, en presencia de una base tal como diazabiciclononeno o carbonato de cesio. El grupo protector amino luego se elimina para producir el producto 90.5. Por ejemplo, la 2 , 6 -dimetil -4 -hidroxibencilamina 90.6, preparada, como se describe anteriormente, a partir del ácido 2 , 6-dimetil-4-hidroxibenzoico, la preparación del cual se describe en J. Org. Chem. , 1985, 50,2867, se protege para producir el BOC derivado 90.7. El último compuesto luego reacciona con un equivalente molar de un dialquil bromoetil fosfonato 90.8, (Aldrich) y carbonato de cesio en una solución de dimetilformamida a 80° para dar el éter 90.9. la desprotección proporciona entonces la amina 90.10. Al usar los procedimientos anteriores, pero al emplear, en lugar de 4 -hidroxi -2 , 6 -dimetilbencilamina 90.6, diferentes bencilaminas hidroxi o mercapto-substituidas 90.1, y/o diferentes bromoalquil fosfonatos 90.3, los productos correspondientes 90.5 se obtienen.
Esquema de Reacción 89 Esquema de Reacción 90 Preparación de decahidroquinolinas substituidas con fosfonato 33.1. Los esquemas de reacción 91-97 ilustran la preparación de derivados de decahidroisoquinolina 33.1 en los cuales el substituyente A es ya sea el enlace del grupo P (0) (OR1^ o un precursor para ese, tal como [OH], [SH] , Br etc. Los compuestos se emplean en la preparación del intermediario ésteres de fosfonato 9, (Esquemas de reacción 33-36) . El esquema de reacción 91 ilustra métodos para la síntesis de intermediarios para la preparación de decahidroquinolinas con porciones fosfonato en la posición 6. Se muestran dos métodos para la preparación del intermediario benzenoide 91.4. En la primera vía, 2-hidroxi-6-metilfenilalanina 91.1, la preparación del cual se describe en J. Med. Chem. , 1969, 12, 1028, se convierte al derivado protegido 91.2. Por ejemplo, el ácido carboxílico se transforma primero en el éster de bencilo, y el producto reacciona con anhídrido acético en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, piridina, para resultar el producto 91.2, en el cual R es bencilo. Este compuesto reacciona con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosuccinimida, para efectuar la bromación bencílica y producir el producto 91.3. La reacción se efectúa en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, acetato de etilo o tetracloruro de carbono, a reflujo. El 74 compuesto bromado 91.3 luego se trata con ácido, por ejemplo ácido clorhídrico diluido, para efectuar hidrólisis y ciclización para resultar la tetrahidroisoquinolina 91.4, en la cual R es bencilo. Alternativamente, la tetrahidroisoquinolina 91.4 se puede obtener a partir de 2-hidroxifenilalanina 91.5, la preparación de la cual se describe en Can. J. Bioch., 1971, 49, 877. Este compuesto se somete a las condiciones de la reacción de Pictet-Spengler, por ejemplo como se describe en Chem. Rev. , 1995,95, 1797. Típicamente, el substrato 91.5 reacciona con formaldehído acuoso, o un equivalente tal como paraformaldehído o dimetoximetano, en presencia de ácido clorhídrico, por ejemplo como se describe en J. Med. Chem., 1986, 29, 784, para resultar el producto de tetrahidroisoquinolina 91.4, en el cual R es H. La hidrogenación catalítica del último compuesto, al usar por ejemplo, un catalizador de platino, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 69, 1250, 1947, o al usar rodio sobre alúmina como catalizador, como se describe en J. Med. Chem., 1995,3 8, 4446, luego da la decahidroisoquinolina substituida con hidroxi 91.6. La reducción también se puede llevar a cabo electroquímicamente, como se describe en Trans SAEST 1984,19, 189.
Por ejemplo, la tetrahidroisoquinolina 91.4 se somete a hidrogenación en un solvente alcohólico, en presencia de un ácido mineral diluido tal como ácido clorhídrico, y 5% rodio sobre alúmina como catalizador. La presión de hidrogenación es ca. 750 psi (52.7 kg/cm2) , y la reacción se efectúa a ca 50°, para resultar la decahidroisoquinolina 91.6. La protección de los grupos carboxilo y NH presentes en 91.6 por ejemplo por conversión del ácido carboxílico en el éster de tricloroetilo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, por T. . Greene y P. G. M. Wuts, iley, 1991, p. 240, y conversión del NH hacia el grupo N-cbz, como se describe arriba, seguido por oxidación, al usar, por ejemplo, clorocromato de piridinio y los similares, como se describe en Reagents for Organic Synthesis, por L. F. Fieser y M. Fieser, Volumen 6, p. 498, resulta la cetona protegida 91.9, en la cual R es tricloroetil y Ri es cbz. La reducción de la cetona, por ejemplo por el uso de borohidruro de sodio, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 88, 2811, 1966, o hidruro de aluminio, tributilo terciario y litio, como se describe en J. Am. Chem. Soc. , 80,5372, 1958, luego produce el alcohol 91.10. Por ejemplo, la cetona se reduce mediante tratamiento con borohidruro de sodio en un solvente alcohólico tal como isopropanol, a temperatura ambiente, para resultar el alcohol 91.10.
El alcohol 91.6 puede convertirse en el tiol 91.13 y la amina 91.14, por medio de reacciones de desplazamiento con nucleófilos adecuados, con inversión de estereoquímica. Por ejemplo, el alcohol 91.6 puede convertirse en un éster activado tal como el éster de trifluorometanosulfonilo o el éster de metanosulfonato 91.7, mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo y una base. El mesilato 91.7 luego se trata con un nucleófilo de azufre, por ejemplo tioacetato de potasio, como se describe en Tet. Lett . , 1992,4099, o tiofosfato de sodio, como se describe en Acta Chem. Scand., 1960, 1980, para efectuar el desplazamiento del mesilato, seguido por hidrólisis básica moderada, por ejemplo mediante tratamiento con amoniaco acuoso, para resultar el tiol 91.13. Por ejemplo, el mesilato 91.7 reacciona con un equivalente molar de tioacetato de sodio en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilformamida, a temperatura ambiente, para resultar el tioacetato 91.12, en el cual R es COCH3. El producto luego se trata con una base moderada tal como, por ejemplo, amoniaco acuoso, en presencia de un co-solvente orgánico tal como etanol, a temperatura ambiente, para resultar el tiol 91.13. El mesilato 91.7 puede tratarse con un nucleófilo de nitrógeno, por ejemplo ftalimida de sodio o bis (trimetilsilil) amida de sodio, como se describe en Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, p399, seguido por desprotección como se describió previamente, para resultar la amina 91.14. Por ejemplo, el mesilato 91.7 reacciona, como se describe en Angew. Chem. Int. Ed. , 7, 919, 1968, con un equivalente molar de ftalimida de potasio, en un solvente aprótico dipolar, tal como, por ejemplo, dimetilformamida, a temperatura ambiente, para resultar el producto de desplazamiento 91.8, en el cual N aRb es ftalimido. La eliminación del grupo ftalimido, por ejemplo mediante tratamiento con una solución alcohólica de hidrazina a temperatura ambiente, como se describe en J. Org. Chem., 38, 3034, 1973, luego produce la amina 91.14. La aplicación de los procedimientos antes descritos para la conversión del ß-carbinol 91.6 al cc-tiol 91.13 y la cc-amina 91.14 también se puede aplicar al a-carbinol 91.10, como para resultar el ß-tiol y ß-amina, 91.11. El esquema de reacción 92 ilustra la preparación de compuestos en el cual la porción fosfonato se coloca a la decahidroisoquinolina por medio de un heteroátomo y una cadena de carbono. En este procedimiento, un alcohol, tiol o amina 92.1 reacciona con un fosfonato de bromoalquilo 92.2, bajo las condiciones antes descritas para la preparación del fosfonato 90.4 (Esquema de reacción 90), para resultar el producto de desplazamiento 92.3. La eliminación del grupo éster, seguido por conversión del ácido a la amida R4R5N y N-desprotección, como se describe en la presente, (Esquema de reacción 96) luego produce la amina 92.8. Por ejemplo, el compuesto 92.5, en el cual el grupo ácido carboxílico se protege como el éster de tricloroetilo, como se describe en Prótective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, p. 240, y la amina se protege como el grupo cbz, reacciona con un dialquil 3-bromopropilfosfonato, 92.6, la preparación del cual se describe en J. Am. Chem. Soc, 2000, 122, 1554 para resultar el producto de desplazamiento 92.7. La desprotección del grupo éster, seguido por conversión del ácido a la R4R5N amida y N-desprotección, como se describe en la presente, (Esquema de reacción 96) luego produce la amina 92.8. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar del a-tiol 92.5, los alcoholes, tioles o aminas 91.6, 91.10, 91.11, 91.13, 91.14, de cualquier orientación a ó ß, se obtienen los productos correspondientes 92.4, en los cuales la orientación de la cadena lateral es igual a aquella de los precursores 0, N o S. El esquema de reacción 93 ilustra la preparación de fosfonatos enlazados a la porción de decahidroisoquinolina por medio de un átomo de nitrógeno y una cadena de carbono. Los compuestos se preparan por medio de un procedimiento de aminación reductora, por ejemplo como se describe en Comprehensive Organic Transíormations , por R. C. Larock, p421. En este procedimiento, las aminas 91.14 o 91.11 reaccionan con un fosfonato aldehido 93.1, en presencia de un agente reductor, para resultar la amina alquilada 93.2. La desprotección del grupo éster, seguido por conversión del ácido a la R4NH amida y N-desprotección, como se describe en la presente, (Esquema de reacción 96) luego produce la amina 93.3. Por ejemplo, el compuesto amino protegido 91.14 reacciona con un dialquil formilfosfonato 93.4, la preparación del cual se describe en Patente de E.U.A. 3784590, en presencia de cianoborohidruro de sodio, y un solvente orgánico polar tal como ácido acético etanólico, como se describe en Org. Prep. Proc. Int., 11, 201, 1979, para dar la amina fosfonato 93.5. La desprotección del grupo éster, seguido por conversión del ácido a la R4R5N amida y N-desprotección, como se describe en la presente, (Esquema de reacción 96) luego produce la amina 93.6. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando en lugar de la a-amina 91.14, el isómero ß, 91.11 y/o diferentes aldehidos 93.1, se obtienen los productos correspondientes 93.3, en los cuales la orientación de la cadena lateral es igual a aquella del precursor de amina.
El esquema de reacción 94 detalla la preparación de un decahidroisoquinolina fosfonato en el cual la porción fosfonato se enlaza por medio de un átomo de azufre y una cadena de carbono. En este procedimiento, un tiol fosfonato 94.2 reacciona con un mesilato 94.1, para efectuar el desplazamiento del grupo mesilato con inversión de la estereoquímica, para resultar el producto de tioéter 94.3. La desprotección del grupo éster, seguido por conversión del ácido a la R4R5N amida y N-desprotección, como se describe en la presente, (Esquema de reacción 96) luego produce la amina 94.4. Por ejemplo, el mesilato protegido 94.5 reacciona con una cantidad equimolar de una dialquil 2-mercaptoetil fosfonato 94.6, la preparación del cual se describe en Aust. J. Chem. , 43, 1123, 1990. La reacción se efectúa en un solvente orgánico polar tal como etanol, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, a temperatura ambiente, para resultar el tio éter fosfonato 94.7. La desprotección del grupo éster, seguido por conversión del ácido a la R4R5N amida y N-desprotección, como se describe en la presente, (Esquema de reacción 96) luego produce la amina 94.8. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando en lugar del fosfonato 94.6, diferentes fosfonatos 94.2, se obtienen los productos correspondientes 94.4.
El esquema de reacción 95 ilustra la preparación de decahidroisoquinolina fosfonatos 95.4 en el cual el grupo fosfonato se enlaza por medio de un anillo aromático o heteroaromático . Los compuestos se preparan por medio de una reacción de desplazamiento entre substratos substituidos por hidroxi, tio o amino 95.1 y a un fosfonato substituido con bromometilo 95.2. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico en presencia de una base de fuerza adecuada, dependiendo de la naturaleza del reactivo 95.1. Si X es S o NH, una base orgánica o inorgánica débil tal como trietilamina o carbonato de potasio se puede emplear. Si X es 0 , se requiere una base fuerte tal como hidruro de sodio o hexametildisililazida de litio. La reacción de desplazamiento resulta en los compuestos de éter, tioéter o amina 95.3. La desprotección del grupo éster, seguido por conversión del ácido a la 4R5N amida y N-desprotección, como se describe en la presente, (Esquema de reacción 96) luego produce la amina 95.4. Por ejemplo, el alcohol protegido 95.5 reacciona a temperatura ambiente con un dialquil 3-bromometil fenilmetilfosfonato 95.6, la preparación del cual es antes descrita, (Esquema de reacción 80) . La reacción se efectúa en un solvente aprótico dipolar tal como, por ejemplo, dioxano o dimetilformamida . La solución del carbinol se trata con un equivalente de una base fuerte, tal como, por ejemplo, hexametildisililazida de litio, y se agrega a la mezcla resultante un equivalente molar del bromometil fosfonato 95.6, para resultar el producto 95.7. La desprotección del grupo éster, seguido por conversión del ácido a la R4R5N amida y N-desprotección, como se describe en la presente, (Esquema de reacción 96) luego produce la amina 95.8. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando en lugar del ß-carbinol 95.5, diferentes carbinoles, tioles o aminas 95.1, ya sea de orientación a ó ß, y/o diferentes fosfonatos 95.2, en lugar del fosfonato 95.6, se obtienen los productos correspondientes 95.4 en el cual la orientación de la cadena lateral es igual a aquella del material de partida 95.1. Los esquemas de reacción 92-95 ilustran la preparación de decahidroisoquinolina ésteres que incorporan un grupo fosfonato enlazado al núcleo de decahidroisoquinolina. El esquema de reacción 96 ilustra la conversión del último grupo de compuestos 96.1 (en el cual el grupo B es enlace-P(O) (OR1) 2 o substituyentes del precursor opcionalmente protegidos al mismos, tal como, por ejemplo, OH, SH, H2) para las correspondientes RR5N amidas 96.5. Como se muestra en el Esquema de reacción 96, los compuestos de éster 96.1 se desprotegen para formar los ácidos carboxílicos correspondientes 96.2. Los métodos empleados para la desprotección se escogen con base en la naturaleza del grupo protector R, la naturaleza del grupo N-protector R2, y la naturaleza del substituyente en la posición 6. Por ejemplo, si R es tricloroetilo, el grupo éster se elimina mediante tratamiento con zinc en ácido acético, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 88, 852, 1966. La conversión del ácido carboxílico 96.2 a la R4R5N amida 96.4 luego se logra por la reacción del ácido carboxílico, o un derivado activado del mismo, con la amina RR5NH 96.3 para resultar la amida 96.4, al usar las condiciones antes descritas para la preparación de la amida 1.6. La desprotección del grupo NR2, como se describe arriba, luego produce la amina libre 96.5.
Esquema de reacción 95 Método 95.4 Ejemplo Esquema de reacción 96 Método R2 = grupo protector Preparación de las tert-butilamidas que contienen fosfonato 37. 1. El esquema de reacción 97 ilustra la preparación de la amidas 37.1 en el cual el substituyente A es ya sea el enlace del grupo P(0) (OR1^ o un precursor para ese, tal como [OH], [SH] , Br etc, que se emplean en la preparación de los intermediarios de ásteres de fosfonato 10 (Esquemas de reacción 37-40) . En este procedimiento, el ácido decahidroisoquinolina carboxílico protegido por BOC 97.1 reacciona con el derivado de tert-butilamina 25.1, en el cual el substituyente A es el enlace del grupo-P(O) (0R1)2/ o un grupo precursor al mismo, tal como [OH] , [SH] , Br, etc, para resultar la amida 97.2. La reacción se efectúa como se describe arriba para la preparación de las amidas 1.3 y 1.6. El grupo protector BOC luego se elimina para producir la amina 37.1.
Preparación de las tiazolidinas que contienen fosfonato 21.1. Los esquemas de reacción 98-101 ilustran la preparación de los derivados de tiazolidina 37.1, en el cual el substituyente A es ya sea el enlace del grupo P(O) (OR1^ o un precursor para ese, tal como [OH] , [SH] , Br etc, que se emplean en la preparación del intermediario de esteres de fosfonato 6. La preparación de los análogos de penicilamina 98.5 en los cuales R es alquilo se describe en J. Org. Chem, 1986, 51, 5153 y en J. Labelled. Comp. Radiochem. , 1987, 24, 1265. La conversión de los análogos de penicilamina 98.5 a las tiazolidinas correspondientes 98.7 se describe en J. Med. Chem., 1999, 42, 1789 y en J. Med. Chem., 1989, 32, 466. los procedimientos antes mencionados y su uso para resultar análogos de las tiazolidinas 98.7 se muestran en el Esquema de reacción 98. En este procedimiento, una metíl cetona 98.2 reacciona con isocianoacetato de metilo 98.1 para resultar el producto de aminoacrilato 98.3. La reacción de condensación se efectúa en presencia de una base tal como butil litio o hidruro de sodio, en un solvente tal como tetrahidrofurano a desde -80° a 0o, para resultar después de tratamiento con cloruro de amonio acuoso, el éster de N-formil acrilato 98.3. El último compuesto luego reacciona con pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson y los similares para producir el derivado de tiazolina 98.4. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como benceno, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. , 1986, 51, 5153. El producto de tiazolina 98.4 luego se trata ácido diluido, por ejemplo ácido clorhídrico diluido, para producir el aminotiol 98.5. Este compuesto reacciona con formaldehído acuoso a un pH 5, por ejemplo como se describe en J. Med. Chem., 1999 ,42 , 1789, para preparar la tiazolidina 98.6. El producto luego se convierte, como se describió previamente, en el análogo protegido por BOC 98.7. Algunos ejemplos del uso de las reacciones del Esquema de reacción 98 para la preparación de tiazolidinas funcionalmente substituidas 98.7 se muestran a continuación. El esquema de reacción 98, Ejemplo 1 ilustra la preparación de la hidroximetil tiazolidina protegida con BOC 98.11. En este procedimiento, isocianoacetato de metilo 98.1 reacciona con hidroxiacetona 98.8 en presencia de una base tal como hidruro de sodio, para producir el derivado de aminoacrilato 98.9. El producto luego reacciona con pentasulfuro de fósforo, como se describe arriba, para preparar la tiazolina 98.10. El último compuesto luego se convierte, como se describe arriba, en el derivado de tiazolidina 98.11. El esquema de reacción 98, Ejemplo 2, detalla la preparación de tiazolidinas substituidas con bromofenilo 98.14. En esta secuencia de reacción, isocianoacetato de metilo 98.1 se condensa, como se describe arriba, con una bromoacetofenona 98.12 para dar el derivado de aminocinamato 98.13. El último compuesto luego se transforma, como se describe arriba, en el derivado de tiazolidina 98.14. El esquema de reacción 98, Ejemplo 3 detalla la preparación del ácido tiazolidina-5-carboxílico protegido con BOC 98.18. En este procedimiento, isocianoacetato de metilo 98.1 reacciona, como se describe arriba, con tricloroetil piruvato 98.15 para resultar el derivado de aminoacrilato 98.16. Este compuesto luego se transforma, como se describe arriba, en el diéster de tiazolidina 98.17. El éster de tricloroetilo luego se desdobla, por ejemplo mediante tratamiento con zinc en tetrahidrofurano acuoso a un pH de 4.2, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 88, 852, 1966, para resultar el ácido 5-carboxílico 98.18. El esquema de reacción 98, Ejemplo 4, detalla la preparación del ácido tiazolidina-4-carboxílico protegido por BOC que incorpora una porción fosfonato. En este procedimiento, isocianoacetato de metilo 98.1 se condensa, como se describe arriba, con un dialquil 2-oxopropil fosfonato 98.19, (Aldrich) ; el producto 98.20 luego se transforma, como se describe arriba, en la 4-carbometoxitiazolidina correspondiente. La hidrólisis del éster de metilo, por ejemplo por el uso de un equivalente de hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso, luego produce el ácido carboxílico 98.21. El esquema de reacción 99 ilustra la preparación de ácidos tiazolidina-4-carboxílico protegidos por BOC que incorporan un grupo fosfonato colocado por medio de un átomo de oxígeno y una cadena de alquileno. En este procedimiento, la hidroximetil tiazolidina 98.11 reacciona con un dialquil bromoalquil fosfonato 99.1 para resultar el producto de éter 99.2. El substrato de hidroximetilo 98.11 se trata en una solución de dimetilformamida con una base fuerte tal como hidruro de sodio o hexametildisililazida de litio, y una cantidad equimolar del compuesto de bromo 99.1 se agrega. El producto 99.2 luego se trata con una base acuosa, como se describe arriba, para efectuar hidrólisis del éster de metilo para producir el ácido carboxílico 99.3. Por ejemplo, la hidroximetil tiazolidina 98.11 reacciona con hidruro de sodio y un dialquil bromoetil fosfonato 99.4 (Aldrich) en dimetilformamida a 70°, para producir el producto de fosfonato 99.5. la hidrólisis del éster de metilo luego resulta en el ácido carboxílico 99.6. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar del dialquil bromoetil fosfonato 99.4, diferentes bromoalquil fosfonatos 99.1, los productos correspondientes 99.3 se obtienen. El esquema de reacción 100 ilustra la preparación de ácidos tiazolidina-4-carboxílico protegidos por BOC que incorporan un grupo fosfonato colocado por medio de un grupo fenilo. En este procedimiento, una tiazolidina substituida con bromofenilo 98.14 se acopla, como se describe arriba (Esquema de reacción 46) en presencia de un catalizador de paladio, con un dialquil fosfito 100.1, para producir el derivado de fenilfosfonato 100.2. El éster de metilo luego se hidroliza para resultar el ácido carboxílico 100.3. Por ejemplo, la 5- (4-bromofenil) tiazolidina protegida por BOC 100.4 se acopla con un dialquil fosfito 100.1 para producir el producto 100.5, el cual con la hidrólisis resulta en el ácido carboxílico 100.6. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de la 4-bromofenil tiazolidina 100.4, diferentes bromofenil tiazolidinas 98.14, los productos correspondientes 100.3 se obtienen. El esquema de reacción 101 ilustra la preparación de ácidos tiazolidina-4-carboxílico protegidos por BOC que incorporan un grupo fosfonato colocado por medio de una ligadura de amida. En este procedimiento, un ácido tiazolidina-5-carboxílico 98.18 reacciona con un dialquil aminoalquil fosfonato 101.1 para producir la amida 101.2. La reacción se efectúa como se describe arriba para la preparación de las amidas 1.3 y 1.6. El éster de metilo luego se hidroliza para resultar el ácido carboxílico 101.3. Por ejemplo, el ácido carboxílico 98.18 reacciona en una solución de tetrahidrofurano con una cantidad equimolar de un dialquil aminopropil fosfonato 101.4 (Acros) y diciclohexilcarbodiimida, para resultar la amida 101.5. El éster de metilo luego se hidroliza para resultar el ácido carboxílico 101.6. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar del dialquil aminopropil fosfonato 101.4, diferentes aminoalquil fosfonatos 101.1, los productos correspondientes 101.3 se obtienen.
Esquema de reacción 99 Método 99.5 99.6 Esquema de reacción 100 Método Ejemplo Esquema de reacción 101 98.18 101.2 101.3 Ejemplo 98.18 10 6 Preparación de carbamatos. Los ésteres de fosfonato 5-12 en los cuales los grupos R8C0 se derivan formalmente desde los ácidos carboxílicos C38-C49 (Cuadro 2C) contiene una ligadura de carbamato. La preparación de carbamatos se describe en Comprehensxve Organic Functional Group Preparations , por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff. El esquema de reacción 102 ilustra varios métodos por los cuales la ligadura de carbamato se puede sintetizar. Como se muestra en el Esquema de reacción 102, en los carbamatos que se generan en la reacción general, un carbinol 102.1, se convierte al derivado activado 102.2 en el cual Lv es un grupo de partida tal como halo, imidazolilo, benztriazolilo y los similares, como se describe en la presente. El derivado activado 102.2 luego reacciona con una amina 102.3, para resultar el producto de carbamato 102.4. Los ejemplos 1-7 en el esquema de reacción 102 detallan métodos por los cuales se puede efectuar la reacción general. Ejemplos 8-10 ilustran métodos alternativos para la preparación de carbamatos . El esquema de reacción 102, Ejemplo 1 ilustra la preparación de carbamatos empleando un derivado de cloroformilo del carbinol 102.5. En este procedimiento, el carbinol 102.5 reacciona con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a alrededor de 0o, como se describe en Org. Syn. Coll . Vol . 3, 167, 1965, o con un reactivo equivalente tal como triclorometoxi cloroformiato, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988, para resultar el cloroformiato 102.6. El último compuesto luego reacciona con el componente de la amina 102.3, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para resultar el carbamato 102.7. Por ejemplo, el compuesto de cloroformilo 102.6 reacciona con la amina 102.3 en un solvente miscible en agua tal como tetrahidrofurano, en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll. Vol . 3, 167, 1965, para producir el carbamato 102.7. Alternativamente, la reacción se lleva a cabo en diclorometano en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina . El esquema de reacción 102, Ejemplo 2 detalla la reacción del compuesto de cloroformiato 102.6 con imidazol para producir el imidazoluro 102.8. El producto de imidazoluro luego reacciona con la amina 102.3 para producir el carbamato 102.7. La preparación del imidazoluro se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como diclorometano a 0o, y la preparación del carbamato se efectúa en un solvente similar a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina, como se describe en J. Med. Chem., 1989,32, 357. El esquema de reacción 102 Ejemplo 3, detalla la reacción del cloroformiato 102.6 con un compuesto de hidroxilo activado R"OH, para producir el éster de carbonato mezclado 102.10. La reacción se efectúa en un solvente orgánico inerte tal como éter o diclorometano, en presencia de una base tal como diciclohexilamina o trietilamina. El componente de hidroxilo R"0H se selecciona del grupo de compuestos 102.19-102.24 que se muestra en el Esquema de reacción 102, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R"OH es hidroxibenztriazol 102.19, N-hidroxisuccinimida 102.20, o pentaclorofenol , 102.21, el carbonato mixto 102.10 se obtiene por la reacción del cloroformiato con el compuesto de hidroxilo en un solvente etéreo en presencia de diciclohexilamina, como se describe en Can. J. Chem. , 1982, 60, 976. Una reacción similar en la cual el componente R"0H es pentafluorofenol 102.22 o 2-hidroxipiridina 102.23 se puede llevar a cabo en un solvente etéreo en presencia de trietilamina, como se describe en Syn., 1986, 303, y Chem. Ber. 118, 468, 1985. El esquema de reacción 102 Ejemplo 4 ilustra la preparación de carbamatos en los cuales se emplea un alquiloxicarbonilimidazol 102.8. En este procedimiento, un carbinol 102.5 reacciona con una cantidad equimolar de carbonil diimidazol 102.11 para preparar el intermediario 102.8. La reacción se efectúa en un solvente aprótico polar tal como diclorometano o tetrahidrofurano. El aciloxiimidazol 102.8 luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para resultar el carbamato 102.7. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar tal como diclorometano, como se describe en Tet . Lett . , 42, 2001, 5227, para resultar el carbamato 102.7. El esquema de reacción 102, Ejemplo 5 ilustra la preparación de carbamatos por medio de un intermediario de alcoxicarbonilbenztriazol 102.13. En este procedimiento, un carbinol ROH reacciona a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de benztriazol carbonilo 102.12, para resultar el producto de alcoxicarbonilo 102.13. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina, como se describe en Syn., 1977, 704. El producto luego reacciona con la amina R'NH2 para resultar el carbamato 102.7. La reacción se efectúa en tolueno o etanol, a desde temperatura ambiente hasta alrededor de 80° como se describe en Syn., 1977, 704. El esquema de reacción 102, Ejemplo 6 ilustra la preparación de carbamatos en el cual un carbonato (R"0)2CO, 102.14, reacciona con un carbinol 102.5 para resultar el intermediario alquiloxicarbonilo 102.15. El último reactivo luego reacciona con la amina R'NH2 para resultar el carbamato 102.7. El procedimiento en el cual el reactivo 102.15 se deriva de hidroxibenztriazol 102.19 se describe en Synthesis, 1993, 908; el procedimiento en el cual el reactivo 102.15 se deriva de N-hidroxisuccinimida 102.20 se describe en Tet . Lett . , 1992, 2781; el procedimiento en el cual el reactivo 102.15 se deriva de 2 -hidroxipiridina 102.23 se describe en Tet. Lett., 1991, 4251; el procedimiento en el cual el reactivo 102.15 se deriva de 4-nitrofenol 102.24 se describe en Syn. 1993, 103. La reacción entre cantidades equimolares del carbinol ROH y el carbonato 102.14 se efectúa en un solvente orgánico inerte a temperatura ambiente . El esquema de reacción 102, Ejemplo 7 ilustra la preparación de carbamatos a partir de alcoxicarbonil azidas 102.16. En este procedimiento, un alquil cloroformiato 102.6 reacciona con una azida, por ejemplo azida de sodio, para resultar la alcoxicarbonil azida 102.16. El último compuesto luego reacciona con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para resultar el carbamato 102.7. La reacción se efectúa a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido, por ejemplo como se describe en Syn., 1982, 404. El esquema de reacción 102, Ejemplo 8 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y el derivado de cloroformilo de una amina 102.17. En este procedimiento, que se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, en presencia de una base tal como trietilamina, para resultar el carbamato 102.7.
El esquema de reacción 102, Ejemplo 9 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y un isocianato 102.18. En este procedimiento, que se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, iley, 1953, p. 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico tal como éter o diclorometano y los similares, para resultar el carbamato 102.7. El esquema de reacción 102, Ejemplo 10 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un carbinol ROH y una amina R'NH2. En este procedimiento, que se describe en Chem. Lett . 1972, 373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, y selenio. El monóxido de carbono pasa a través de la solución y la reacción avanza para resultar el carbamato 102.7.
Interconversiones de los fosfonatos R-enlace-P (O) (OR1) i, R-enlace-P (O) (OR1) (OH) y R-enlace- (O) (OH)2. Los esquemas de reacción 1-102 describieron las preparaciones de los esteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P (0) (OR1^, en el cual los grupos R1, las estructuras de los cuales se definen en el cuadro 1, pueden ser iguales o diferentes. Los grupos R1 colocados a los esteres de fosfonato 1-12, o a los precursores para ello, pueden cambiarse al usar transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversión de los fosfonatos se ilustran en el Esquema de reacción 103. El grupo R en el Esquema de reacción 103 representa la subestructura a la cual se coloca el substituyente enlace- P ya sea en los compuestos 1-12 o en precursores para ello. El grupo R1 se puede cambiar, al usar los procedimientos descritos a continuación, ya sea en los compuestos precursores, o en los esteres 1-12. Los métodos empleados para una transformación dada de fosfonato, dependen de la naturaleza del substituyente R1. La preparación e hidrólisis de ésteres de fosfonato se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. aeir, eds, iley, 1976, p. 9ft. La conversión de un diéster de fosfonato 103.1 hacia el monoéster de fosfonato correspondiente 103.2 (Esquema de reacción 103, Reacción 1) se puede lograr por diversos métodos. Por ejemplo, el éster 103.1 en el cual R1 es un grupo aralquilo tal como bencilo, puede convertirse en el compuesto de monoéster 103.2 mediante reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem. , 1995, 60, 2946. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte de hidrocarburo tal como tolueno o xileno, a alrededor de 110°. La conversión del diéster 103.1 en el cual R1 es un grupo arilo tal como fenilo, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster 103.2 se puede efectuar por el tratamiento del éster 103.1 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato 103.1 en el cual uno de los grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, puede convertirse en los monoésteres 103.2 en el cual R1 es alquil por hidrogenación, por ejemplo al usar un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en el cual ambos grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, puede convertirse en el monoéster 103.2 en el cual R1 es alquenilo, mediante tratamiento con clorotris (trifenilfosfina) rodio (catalizador Wilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclooctano, por ejemplo, al usar el procedimiento descrito en J. Org. Chem. , 38, 3224, 1973 para el desdoblamiento de alil carboxilatos . La conversión de un diéster de fosfonato 103.1 o un monoéster de fosfonato 103.2 en el ácido fosfónico correspondiente 103.3 (Esquema de reacción 103, Reacciones 2 y 3) se puede efectuar por reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo, como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm. , 739, 1979. La reacción se efectúa en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida , a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato 103.2 en el cual R1 es aralquilo tal como bencilo, puede convertirse en el ácido fosfónico correspondiente 103.3 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato 103.2 en el cual R1 es alquenilo tal como, por ejemplo, alilo, puede convertirse en el ácido fosfónico 103.3 mediante reacción con catalizador de Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo acetonitrilo acuoso al 15% acuoso, o en etanol acuoso, por ejemplo al usar el procedimiento descrito en Helv. Chim Acta., 68 618, 1985. La hidrogenólisis catalizada por paladio de los ésteres de fosfonato 103.1 en el cual R1 es bencilo se describe en J. Org. Chem. , 24, 434, 1959. La hidrogenólisis catalizada por platino de los ásteres de fosfonato 103.1 en la cual R1 es fenilo se describe en J. Am. Chem. Soc . , 78, 2336, 1956. La conversión de un monoéster de fosfonato 103.2 en un diéster de fosfonato 103.1 (Esquema de reacción 103, Reacción 4) en el cual el grupo R1 recientemente introducido es alquil, aralquil, haloalquil tal como cloroetil, o aralquil, se puede efectuar por diversas reacciones en el cual el substrato 103.2 reacciona con un compuesto hidroxi R1OH, en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquellos empleados para la preparación de carboxilato esteres, e incluyen una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción se efectúa preferiblemente en un solvente orgánico básico tal como piridina, o (benzotriazol - 1 - iloxi) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PYBOP, Sigma) , en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en un solvente polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) en cuyo caso la reacción se efectúa en un solvente básico tal como piridina, en presencia de una triaril fosfina tal como trifenilfosfina . Alternativamente, la conversión del monoéster de fosfonato 103.2 al diéster 103.1 se puede efectuar por el uso de la reacción de itsonobu, como se describe arriba (Esquema de reacción 47) . El substrato reacciona con el compuesto hidroxi R^OH, en presencia de dietil azodicarboxilato y una triarilfosfina tal como trifenil fosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 103.2 se puede transformar en el diéster de fosfonato 103.1, en el cual el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquil, por reacción del monoéster con el haluro R^r, en el cual R1 es un alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo , en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se puede transformar en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato 103.2 se transforma en el análogo cloro RP (0) (0R1)C1 mediante reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y los similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, y el producto así obtenido RP(0) (OR1) Cl luego reacciona con el compuesto hidroxi R^OH, en presencia de una base tal como trietilamina , para resultar el diéster de fosfonato 103.1. Un ácido fosfónico R-enlace-P (O) (OH) 2 se puede transformar en un monoéster de fosfonato RP(0) (OR1) (OH) (Esquema de reacción 103, Reacción 5) por medio de los métodos antes descritos para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P (0) (OR1) 2 103.1, excepto que sólo una proporción molar del componente R1OH o R1Br se emplea. Un ácido fosfónico R-enlace-P (0) (OH) 2 103.3 se puede transformar en un diéster de fosfonato R-enlace-P(0)(OR1)2 103.1 (Esquema de reacción 103, Reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R1OH, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfosfina . La reacción se efectúa en un solvente básico tal como piridina. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 103.3 se pueden transformarse en esteres fosfónicos 103.1 en el cual R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento empleando, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida en piridina a ca 70°. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 103.3 se pueden transformar en ésteres fosfónicos 103.1 en el cual R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácido fosfónico reacciona con el bromuro de alquenilo R1Br en un solvente orgánico polar tal como solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para resultar el éster fosfónico 103.1.
Esquema de reacción 102 Reacción General R'NH2 ROH — ROCOLv ROCONHR 102.1 102-2 102.3 102.4 Ejempl (1) (2) ROCONHR' 102.7 R'OH (3) ROH- ROCOCI ROCOORü- ROCONHR' 102.3 102.7 (4) (5) (RO2)C=0 R'NHa (6) ROH ROCOR" - ROCONHR1 102.5 102.14 102.15 1023 102.7 RNH2 (7) ROH- ROCOCI - ROCON3 ROCONHR' 102.5 102.6 102.16 1023 102.7 R*NHCOCI (8) ROH - ROCONHR" 102.17*" 02 102.7 R'NCO (9) ROH- ROCONHR1 102.18 1023 102.7 (10) ROH ROCONHR1 102? 102.3 102.7 Esquema de reacción 103 103.3 103.1 Aplicabilidad general de métodos para introducción de substituyentes de fosfonato. Los procedimientos aquí descritos para la introducción de porciones de fosfonato (Esquemas de reacción 45- 101) son, con modificaciones apropiadas conocidas por aquellos de experiencia en el arte, transíeribles a diferentes substratos químicos. De esta manera, los métodos antes descritos para la introducción de grupos fosfonato en ácidos hidroximetil benzoicos (Esquemas de reacción 45-52) son aplicables a la introducción de porciones fosfonato en los substratos dimetoxifenol , quinolina, fenilalanina, tiofenol, tert-butilamina, bencilamina, decahidroisoquinolina o tiazolidina, y los métodos descritos en la presente para la introducción de porciones de fosfonato dentro de los substratos de dimetoxifenol , quinolina, fenilalanina, tiofenol, tert-butilamina, bencilamina, decahidroisoquinolina o tiazolidina, (Esquemas de reacción 53-101) son aplicables a la introducción de porciones de fosfonato en los substratos de carbinol .
Preparación de intermediarios de fosfonato 11 y 12 con porciones de fosfonato incorporadas en los grupos R8CO y Las transformaciones químicas descritas en los Esquemas de reacción 1-103 ilustran la preparación de compuestos 1-10 en el cual la porción del éster de fosfonato se coloca a la porción del ácido benzoico, (Esquemas de reacción 46-52) , la porción de dimetilfenol (Esquemas de reacción 53-56) , la porción de quinolina carboxamida (Esquemas de reacción 57-61) , la porción de 5-hidroxiisoquinolina (Esquemas de reacción 62-66) , la porción de fenilalanina (Esquemas de reacción 67-71), la porción de tiofenol, (Esquemas de reacción 72-83) , la porción de tert-butilamina, (Esquemas de reacción 84-87) , la porción de bencilamina, (Esquemas de reacción 88-90) , la porción de decahidroisoquinolina, (Esquemas de reacción 91-97) o la porción de tiazolidina, (Esquemas de reacción 98- 101) . Los diversos métodos químicos empleados para la preparación de grupos fosfonato pueden, con modificaciones adecuadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, aplicarse a la introducción de un grupo de éster de fosfonato en los compuestos R8COOH y R10R1:LNH, como se definen en los cuadros 3a, 3b, 3c y 4. Los análogos resultantes que contienen fosfonato, designados como R8C0OH y R10R11NH pueden luego emplearse, al usar los procedimientos antes descritos, en la preparación de los compuestos 11 y 12. Los procedimientos requeridos para la utilización de los análogos que contienen fosfonato R8aCOOH y R10RllaNH son iguales a aquellos antes descritos para la utilización de los reactivos R8COOH y R10R11 H.
Inhibidores de proteasa de carbonil fosfonato cíclicos (CCPPI) Esquema de reacción Sección B Esquemas de reacción 1 y 2 se describen a continuación en los ejemplos.
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Ejemplo Sección B Ejemplo 1 Esquema de reacción 1: Ejemplo, éster de dibencilo del ácido [4- (7-bencil-3 , 6-bis-benciloxi-4 , 5-dihidroxi-l , l-dioxo-116-tiepan-2-ilmetil) -fenoximetil] -fosfónico (7) El sulfuro cíclico 1 se prepara según los procedimientos reportados por Kim et al. (J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434) y Bischofberger (W096/14314 , Gilead Sciences) . El tratamiento del sulfuro 1 con 4-benciloxibenzaldehído resulta en el éter de bencilo 2 (J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434) . Una segunda alquilación con benzaldehído da 3 que se trata posteriormente con bromuro de bencilo en exceso para resultar el producto completo substituido 4. Se usa el ozono para convertir el sulfuro la sulfona 5 (J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434) . La sulfona 5 se trata con TFA para dar el fenol 6 el cual con la alquilación con el éster el cual con alquilación con éster de bis-benciloxi-fosforilmetilo del ácido trifluoro-metanosulf nico en presencia de base (por ejemplo, carbonato de cesio) da el dibencil fosfonato 7. El análogo meta, éster de dibencilo del ácido [3- (7-bencil-3, 6-bis-benciloxi-4 , 5-dihidroxi-l, l-dioxo-116-tiepan-2-ilmetil) -fenoximetil] -fosfónico y el análogo orto, éster de dibencilo del ácido [2- (7-bencil-3 , 6-bis-benciloxi-4 , 5-dihidroxi-1, l-dioxo-116-tiepan-2 -ilmetil) -fenoximetil] -fosfónico se preparan al usar Esquema de reacción 1 excepto que el 4-benciloxibenzaldehído se reemplaza con 3-benciloxibenzaldehído y 2-benciloxibenzaldehído respectivamente .
Ejemplo 2 Esquema de reacción 2: Ejemplo, éster de dibencilo del ácido [3- (2, 7-dibencil-6-benciloxi-4 , 5-dihidroxi-l , 1-dioxo-116-tiepan-3-iloximetil) -fenoximetil] -fosfónico (13). El sulfuro 8 se prepara según el procedimiento de Kim et al. (J. Med. Chem. 1996,39, 3431-3434) y luego se trata con bromuro de bencilo en presencia de hidruro de sodio para dar el éter de bencilo 9. Un segundo tratamiento con cloruro de 3-t-butiloxibencilo en presencia de hidruro de sodio resulta el éter de bencilo 10. El tratamiento con ozono del éter de bencilo 10 da la sulfona 11. (J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434) el cual luego se trata con TFA para dar el fenol 12 (Green) . El fenol 12 se trata con éster bis-benciloxi-fosforilmetil trifluoro-metanosulfónico en presencia de base (por ejemplo, carbonato de cesio) para dar el dibencil fosfonato 13. El análogo para, del éster de dibencilo del ácido [3-(2, 7-dibencil-6-benciloxi-4, 5-dihidroxi-l, l-dioxo-116-tiepan-3 -iloximetil) -fenoximetil] -fosfónico, y el análogo orto, éster de dibencilo del ácido [3 - (2 , 7-Dibencil-6-benciloxi-4 , 5-dihidroxi-l , l-dioxo-116-tiepan-3 -iloximetil) -fenoximetil] -fosfónico, se preparan usando los mismos procedimientos encontrados en Esquema de reacción 2 excepto que se usa el cloruro de 4-t-butiloxibencilo y cloruro de 2-t-butíloxibencilo en lugar de cloruro de 3-t-butiloxibencilo.
Los cloruros de bencilo se preparan desde los alcoholes de bencilo comercialmente disponibles correspondientes mediante tratamiento con cloruro de tionilo (Jour. Chem. Soc . (1956), 2455-2461) .
Esquema de reacción Sección C Los esquemas de reacción 1-4 se describen en los ejemplos Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 33 Ej emplo Sección C Ejemplo 1 Esquema de reacción 1: Ejemplo, éster de dibencilo del ácido {4- [1, 3-bis- (3-carbamoil-bencil) -5-hidroxi-2-oxo-6-fenetil-hexahidro-pirimidin-4-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico (6) El Z-D-Tyr (TBU) -OH 1, comercialmente disponible se convierte a la tetrahidropirimidina 2 usando los mismos procedimientos reportados por De Lucca para conversión de Z-Phe en la tetrahidropirimidinona análoga (J. Med. Chem. 1997,40, 1707-1719) . La bis-alquilación mediante tratamiento con m-cianobromuro de bencilo en exceso resulta en la urea 3 disubstituida (J. Med. Chem. 1997,40, 1707-1719). La eliminación del grupo MEM y el t-butil éter al usar condiciones estándar, por ejemplo, TFA (Green) resulta el diol 4. El tratamiento del diol 4 con peróxido de hidrógeno en DMSO resulta la carboxamida 5. La alquilación de 5 con éster de bis-benciloxi-fosforilmetilo del ácido trifluoro-metanosulfónico en presencia de base (por ejemplo, carbonato de cesio) produce el dibencil fosfonato 6. El análogo meta, éster de dibencilo del ácido {3- [1,3-bis- (3-carbamoil-bencil) -5-hidroxi-2-oxo-6-fenetil-hexahidro-pirimidin-4-ilmetil] -fenoximetil }-fosfónico y el análogo para, éster de dibencilo del ácido {2- [1, 3-bis- (3-carbamoil-bencil) -5-hidroxi-2-oxo-6-feneti1-hexahidro-pirimidin-4-ilmetil] -fenoximetil} -fosfónico se preparan al 17 usar Esquema de reacción 1 excepto al substituir Z-D-m-Tyr (TBU)-OH y Z-D-o-Tyr (TBU) -OH para Z-D-Tyr (TBU) -OH respectivamente. Los aminoácidos Z-D-m-Tyr (TBU) -OH y Z-D-o-Tyr (TBU) -OH se preparan a partir de los aminoácidos no protegidos. De esta manera, D-m-Tyr-OH y D-o-Tyr-OH (ver Abbott , esquema de reacción 1) se tratan con dibencil bicarbonato en presencia de base, por ejemplo, trietilamina para resultar los aminoácidos Z-D-m-Tyr-OH y Z-D-o-Tyr-OH protegidos respectivamente. Además, el tratamiento de Z-D-m-Tyr-OH y Z-D-o-Tyr-OH con cloruro de t-butilo en presencia de base, por ejemplo, piridina produce los aminoácidos Z-D-m-Tyr (TBU) -OH y Z-D-o-Tyr (TBU) -OH respectivamente (Green) .
Ejemplo 2 Esquema de reacción 2: Ejemplo, éster de dibencilo del ácido (4-{2- [6-bencil-l , 3 -bis- (3 -carbamoil-bencil) -5- (2-metoxi-etoximetoxi) -2-oxo-hexahidro-pirimidin-4-il] -etil}-fenoximetil) -fosfónico (13) Boc-Phe 7 se convierte al alcohol alílico 8 usando los mismos procedimientos reportados por De Lucca et al. para la conversión de Z-Phe al alcohol Z-alílico correspondiente (J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719) . El alcohol alílico 8 reacciona con cloruro de 4-metoxibencilmagnesio para resultar el alqueno 9 (J. Med. Chem. 1997,40, 1707- 1719). El cloruro de 4-metoxibencilmagnesio se prepara a partir de cloruro de 4 -metoxibencilo según el procedimiento de Van Campen et al. (J. Amer. Chem. Soc . 1948,70 p2296) . El alqueno 9 se convierte a la tetrahidropirimidinona 10 al usar la misma serie de procedimientos reportada por De Lucca et al. (J. ed. Chem. 1997, 40, 1707-1719). El tratamiento del nitrilo 10 con peróxido de hidrógeno en DMSO produce la carboxamida 11 (Synthesis, 1989, 949-950) . La carboxamida 11 se trata con bromuro de trimetilsililo para formar el fenol 12 (Green) el cual luego se alquila con éster de bis-benciloxi-fosforilmetilo del ácido trifluoro-metanosulfónico en presencia de base (por ejemplo, carbonato de cesio) para producir el dibencil fosfonato 13. Los análogos orto, éster de dibencilo del ácido (2-{2- [6-Bencil-l, 3-bis- (3-carbamoil-bencil) -5- (2-metoxi-etoximetoxi) -2 -oxo-hexahidro-pirimidin- -il] -etil}-fenoximetil) -fosfónico y meta, éster de dibencilo del ácido (3- {2- [6-bencil-l, 3-bis- (3-carbamoil-bencil) -5- (2-metoxi-etoximetoxi) -2-oxo-hexahidro-pirimidin-4-il] -etil}-fenoximetil) -fosfónico, se preparan usando los mismos procedimientos reportados en el Esquema de reacción 2 excepto que se reemplaza el cloruro de 4-metoxibencilmagnesio con cloruro de 2 -metoxibencil magnesio y cloruro de 3-metoxibencilmagnesio respectivamente. Los reactivos de Grignard se preparan a partir de cloruros de bencilo comercialmente disponibles al usar el procedimiento de Van Campen et al. (J. Amer. Chem. Soc. 1948,70 p2296) .
Ejemplo 3 Esquema de reacción 3: Ejemplo, éster de dibencilo del ácido {3- [6-bencil-3- (3 -carbamoil-bencil ) -5-hidroxi-2-oxo-4-fenetil-tetrahidro-pirimidin-1 -ilmetil] -fenoximetil} -fosfónico (24) . El Boc-Phe 7 se convierte a la azida 14 usando los mismos procedimientos reportados por De Lucca et al. para la conversión de CBZ-Phe en la azida análoga CBZ (J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719) . La hidrogenólisis catalítica de la azida produce la amina 15 (J. Med. Chem. 1997, 40,1707-1719). La aminación reductora de la amina con 3-cianobenzaldehído (US 6313110) produce la amina secundaria 16. Tratamiento con HC1 4N produce la amina primaria 17 (Green) . La aminación reductora con 3-benciloxibenzaldeh£do produce el éter de bencilo 18 (US 6313110) . El tratamiento del éter de bencilo 18 con cloruro MEM en presencia de base (e. g. DIEA) forma el producto protegido MEM 19 (J. Med. Chem. 1997,40, 1707-1719) . El tratamiento de diamina 19 con CDI produce la tetrahidropirimidinona 20. El tratamiento del nitrilo 20 con DMSO y peróxido de hidrógeno (Synthesis 1989,949-950) produce la carboxamida 21. Hidrogenólisis catalítica produce el fenol 22 (Green) el cual luego se alquila con éster de bis-benciloxi-fosforilmetilo del ácido trifluoro-metanosulfónico 178 en presencia de base (por ejemplo carbonato de cesio) para producir el dibencil fosfonato 23. La eliminación del grupo MEM al usar ácido trifluoroacético resulta el producto 24 (Green) . El orto éster de dibehcilo del ácido {2- [6-bencil-3- (3-carbamoil-bencil) -5-hidroxi-2-oxo-4-fenetil-tetrahidro-pirimidin-l-ilmetil] -fenoximetil} -fosfónico y para, éster de dibenciló del ácido {4- [6-bencil-3- (3-carbamoil-bencil) -5-hidroxi-2-oxo-4-fenetil-tetrahidro-pirimidin-l-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico se preparan usando los mismos procedimientos reportados en Esquema de reacción 3 excepto al substituir 3 -benciloxibenzaldehído con 2-benciloxibenzaldehído y 4-benciloxibenzaldehído respectivamente .
Ejemplo 4 Esquema de reacción 4: Ejemplo, éster de dibenciló del ácido {3- [4-bencil-3- (3-carbamoil-bencil) -5-hidroxi-2 -oxo-6-fenetil-tetrahidro-pirimidin-l-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico (33) La amina 15 (Esquema de reacción 3) se transforma a la amina secundaria 25 a través de aminación reductora con 3-benciloxibenzaldehído (US 6313110) . El tratamiento de Bocamina 25 con ácido trifluoroacético libera la amina primaria 26 (Green) la cual luego se somete a una segunda aminación reductora con 3 -cianobenzaldehído para resultar la amina bis-substituida 27 (US 6313110) . El tratamiento del éter de bencilo 27 con cloruro MEM en presencia de base (por ejemplo, DIEA) forma el producto protegido con MEM 28 (J. Med. Chem. 1997,40, 1707-1719) . El tratamiento de diamina 28 con CDI produce la tetrahidropirimidinona 29. El tratamiento del nitrilo 29 con DMSO y peróxido de hidrógeno (Synthesis 1989,949-950) produce la carboxamida 30. Hidrogenólisis catalítica produce el fenol 31 (Green) el cual luego se alquila con éster de bis-benciloxi-fosforilmetilo del ácido trifluoro-metanosulfónico en presencia de base (por ejemplo, carbonato de cesio) para producir el dibencil fosfonato 32. La eliminación del grupo MEM group al usar ácido trifluoroacético resulta el producto 33 (Green) .
Ejemplo 5 Análogo Orto, éster de dibencilo del ácido {2- [4-bencil-3-(3-carbamoil-bencil) -5-hidroxi-2 -???-6-fenetil-tetrahidro-pirimidin-l-ilmetil] -fenoximetil} -fosfónico y análogo para, {4- [4-Bencil-3- (3-carbamoil-bencil) -5-hidroxi-2-oxo-6-fenetil-tetrahidro-pirimidin-l-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico se preparan al usar Esquema de reacción 4 excepto al reemplazar 3-benciloxibenzaldehído con 2-benciloxibenzaldehído y 4-benciloxibenzaldehídos respectivamente.
Esquema de reacción Sección D Los esquemas de reacción 1-6 se describen en los ejemplos. 1 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 Ejemplo Sección D Ejemplo 1 Esquema de reacción 1: Ejemplo; éster tert-butílico del ácido [2- (2-benciloxi-fenil) -1-oxiranil-etil] -carbámico (8) La DL-o-tirosina 1 comercialmente disponible (Fluka) se trata con L-aminoácido oxidasa y oxígeno según el procedimiento de Sun et al. (J. Med. C em. 1998,41, 1034-1041) para resultar la D-o-tirosina 2. La reacción con di-t-but 1-bicarbonato en presencia de base produce el aminoácido protegido en Boc 3 (J. Med. Chem. 1998,41, 1034-1041). El ácido protegido en boc 3 luego se trata con bromuro de bencilo en presencia de carbonato de potasio para resultar el éter' de bencilo 4 (J. Med. Chem. 1998,41, 1034-1041). La secuencia de cuatro pasos reportada para la preparación del epóxido de fenilalanina correspondiente (ver J. Med. Chem. 1994, 37, 1758-1768) se usa para preparar los epóxidos deseados. De esta manera, el ácido 4 se trata con isobutilcloroformiato en presencia de N-metilmorfolina para resultar el anhídrido mixto el cual luego se trata con diazometano para resultar la oc-diazocetona 5 (ver esquema de reacción 1) . La cetona 5 se trata con HC1 para formar la a-clorocetona 6 la cual luego se reduce con borohidruro de sodio para formar el cloro alcohol 7. El diastereoisómero 2S, 3R se separa pro cromatografía y se trata con base (por ejemplo, hidróxido de potasio) para resultar el epóxido 8. La DL-m-tirosina 9 comercialmente disponible (Aldrich) se resuelve mediante tratamiento con ot-quimiotripsina para resultar D-m-tirosina 10 (Recl . : J. R. Neth. Chem. Soc. 1984,103, 4, pllO-lll.) (Esquema de reacción 2). La tirosina 10 luego se trata de la misma manera que la D-o-tirosina (Esquema de reacción 1) para formar el m-benciloxi epóxido 11. El ácido Boc-D-Tyr (Bzl) -OH está comercialmente disponible (Bachem) y se trata según el procedimiento de cuatro etapas en el Esquema de reacción 1 para generar el p-benciloxi epóxido 13 mostrado en el Esquema de reacción 3.
Ejemplo 2 Esquema de reacción 3: Ejemplo, éster de dibencilo del ácido {4- [l-bencil-6-hidroxi-2 , 4-bis- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -3-oxo- [1,2,4] triazepan-5-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico La bencilhidrazina protegida en boc 12 se prepara por condensación del boc-carbazato con benzaldehído seguido por hidrogenólisis catalítica (J. Chem Soc. Perkin Trans . I 1975, 1712-1720) . El tratamiento del epóxido 13 con la bencilhidrazina protegida con boc 12 resulta en el alcohol 14 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397) . La bencilación del alcohol secundario con cloruro de bencilo en presencia de base (Green) produce el benciléter 15. La desprotección de los grupos BOC con ácido trifluoroacético produce la diamina 16 (Green) . La ciclización mediada por CDI produce la triazacicloheptanona cíclica 17 (J. Med. Chem. 1996,39, 392-397) . La alquilación de los nitrógenos con [2- (4-clorometil-2-metoxi-fenoximetoxi) -etil] -trimetil-silano (preparado según la referencia J. Med. Chem. 1996,39, 392-397) produce la triazacicloheptanona bis-substituida 18 (J. Med. Chem. 1996,39, 392-397) . La hidrogenólisis catalítica produce el fenol 19 no protegido (Green) el cual con la alquilación con éster de bis-benciloxi-fosforilmetilo del ácido trifluoro-metanosulfónico en presencia de base (por ejemplo, carbonato de cesio) produce el dibencil fosfonato 20. El retiro de los grupos protectores sililo al usar cloruro de trimetilsililo o HCl anhidro en metanol produce el producto de éster de dibencil fosfonato 21 (J. Med. Chem. 1996,39, 392-397) . El análogo meta substituido del éster de dibencilo del ácido {3- [l-Bencil-6-hidroxi-2, 4-bis- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -3-oxo- [1,2,4] triazepan-5-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico o el análogo orto, éster de dibencilo del ácido {2- [l-bencil-6-hidroxi-2 , 4-bis- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -3-oxo- [1 , 2 , 4] triazepan-5-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico, se preparan al usar los mismos métodos excepto al reemplazar el p-benciloxiepóxido 13 con los benciloxi epóxidos meta y orto substituidos, 11 y 8, respectivamente.
Ejemplo 3 Esquema de reacción 4 : Ejemplo, éster de dibencilo del ácido {4- [5-bencil-6-hidroxi-2, 4-bis- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -3-oxo- [1,2,4] triazepan-1-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico (30) El p-benciloxibenzaldehído 22 se trata con boc-carbazato y luego se reduce por hidrogenolisis catalítica para resultar la hidrazina 23 (J. Chem. Soc . Perkin Trans . I 1975, 1712-1720) . El Boc epóxido 25 se prepara a partir del correspondiente CBZ epóxido 24 por hidrogenolisis catalítica seguida por tratamiento con anhídrido BOC (Green) . El CBZ-epóxido 24 se prepara según el procedimiento de Sham et al. (J. Med. Chem. 1996,39, 392-397). El tratamiento del epóxido 25 con la hidrazina 23 produce el alcohol 26. El alcohol 26 se trata con bromuro de bencilo en presencia de base (por ejemplo, carbonato de cesio) para resultar el compuesto de dibencilo 27 (Green) . Los grupos Boc luego se retiran al usar ácido trifluoroacético para producir diamina 28 (Green) . Al someter a la diamina 28 a los mismos procedimientos mostrados en el Esquema de reacción 1 luego produce el éster de dibencil fosfonato 29. La eliminación de los grupos protectores sililo al usar cloruro de trimetilsililo o HCl anhidro en metanol produce el producto de éster de dibencil fosfonato 30 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397) . Los análogos correspondientes meta y orto se preparan usando los mismos procedimientos como en el Esquema de reacción 4 excepto al sustituir el p-benciloxibenzaldehído con m- u o- benciloxibenzaldehído respectivamente.
Ejemplo 4 Esquema de reacción 5: éster de dibencilo del ácido {3- [1, 5-dibencil-4- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -3-oxo-6- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) - [1,2,4] triazepan-2-ilmetil] -fenoximetil}-fosfónico (36) . La triazacicloheptanona protegida con SEM 31 se prepara según el procedimiento reportado de Sham et al. (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397) . La alquilación regioselectiva por el tratamiento de la triazacicloheptanona con m-benciloxicloruro de bencilo e hidruro de sodio en DMF produce 32 el cual luego se alquila una segunda vez bajo condiciones similares para resultar el compuesto bis substituido 33 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397) . Hidrogenólisis catalítica produce el fenol 34 (Green) . Alquilación con éster de bis-benciloxi-fosforilmetil del ácido trifluoro-metanosulfónico al usar las condiciones estándar produce el éster de dibencilo 35. La eliminación de los grupos protectores sililo al usar cloruro de trimetilsililo o HCl anhidro en metanol produce el producto del éster de dibencil fosfonato 36 (J. Med. Chem. 1996,39, 392-397). El análogo orto del éster de dibencilo del ácido {2-[l, 5-dibencil-4- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -3-oxo-6- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -[1,2,4] triazepan-2-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico, y el análogo para del éster de dibencilo del ácido {4- [1, 5-dibencil-4- (4-hidroxi-3-metoxi- 1 bencil) -3 -oxo-6- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) - [1,2,4] triazepan-2 -ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico se preparan usando los mismos procedimientos excepto al substituir o-benciloxicloruro de bencilo y p-benciloxicloruro de bencilo respectivamente, por el m-benciloxicloruro de bencilo. El o-benciloxicloruro de bencilo se prepara a partir de o-benciloxibenzaldehído por reducción con borohidruro de sodio y luego tratamiento con cloruro de metanosulfonilo (J. Med. Chem. 1996,39, 392-397).
Ejemplo 5 Esquema de reacción 6: éster de dibencilo del ácido {3-[1, 5-dibencil-6-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -3-oxo- [1 , 2 , 4] triazepan-4-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico (41) . La triazacicloheptanona protegida por SEM 31 se prepara según el procedimiento reportado de Sham et al. (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397) . La alquilación regioselectiva por el tratamiento del triazacicloheptanona con cloruro de bencilo protegido por SEM e hidruro de sodio en DMF resulta en 37 el cual luego se alquila con m-benciloxicloruro de bencilo bajo condiciones similares para resultar el compuesto bis-substituido 38 (J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397) . Hidrogenólisis catalítica produce el fenol 39 (Green) . La alquilación con éster de bis-benciloxi-fosforilmetilo del ácido trifluorometanosulfónico al usar las condiciones estándar produce el dibencil éster 40. La eliminación de los grupos protectores sililo al usar cloruro de trimetilsililo o HC1 anhidro en metanol produce el producto de éster de dibencil fosfonato 41 (J. Med. Chem. 1996,39, 392-397) . El análogo orto, éster de dibencilo del ácido {2-[l,5-dibencil-6-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -3-oxo- [1,2,4] triazepan-4-ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico y el análogo para, del éster de dibencilo del ácido {4- [1,5-dibencil-6-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -3-oxo- [1, 2 , 4] triazepan- -ilmetil] -fenoximetil } -fosfónico se preparan usando los mismos procedimientos excepto al substituir o-benciloxicloruro de bencilo y p-benciloxicloruro de bencilo respectivamente, por el m-benciloxicloruro de bencilo.
Sección General de Esquemas de Reacción Los aspectos generales de estos métodos ejemplares están descritos a continuación y en el ejemplo. Cada uno de los productos de los siguientes procesos es separado opcionalmente, aislado, y/o purificado antes de su uso en procesos subsecuentes. Los términos "tratado", "que se trata", "tratamiento", y lo similar, significan contacto, mezcla, reacción, dejar reaccionar, llevar en contacto, y otro términos comunes en la técnica para indicar que una o más entidades químicas son tratadas de tal manera como para convertir esta a una o más de otras entidades químicas. Esto significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos" es sinónimo con "permitir que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos" , "hacer contacto el compuesto uno con el compuesto dos" , "hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos", y otras expresiones comunes en la técnica de síntesis orgánica para indicar razonablemente que un compuesto fue "tratado" , "reaccionado", "se dejó reaccionar", etc., con el compuesto dos . "Tratamiento" indica la forma razonable y usual en la cual los químicos orgánicos se dejan reaccionar. Se proyectan concentraciones normales (0.01M a 10M, comúnmente 0.1M a 1M) , temperaturas (-100°C a 250°C, comúnmente -78°C a 150°C, más comúnmente -78 °C a -100 °C, todavía más comúnmente 0°C a 100°C) , los recipientes de reacción (comúnmente de cristal, plástico, metal) , solventes, presiones, atmósferas (comúnmente de aire para reacciones insensibles al oxígeno y agua o nitrógeno o argón para sensibles al oxígeno o agua) , etc., a menos que se indique de otra manera. El conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de síntesis orgánica es usado en la selección de las condiciones y aparatos para "tratamiento" en un proceso dado. En particular, un experto ordinario en la técnica de síntesis orgánica selecciona las condiciones y aparatos razonablemente esperados para llevar a cabo exitosamente las reacciones químicas de los procesos basados en el conocimiento en la técnica. Las modificaciones de cada uno de los esquemas ejemplares de arriba y en los ejemplos (de aquí en adelante "esquemas ejemplares") llevan a varios análogos de los productos materiales ejemplares específicos. Las citas mencionadas arriba que describen los métodos apropiados de síntesis orgánica son aplicables a las modificaciones. En cada uno de los esquemas ejemplares puede ser ventajoso separar los productos de reacción uno del otro y/o a partir de materiales de inicio. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos son separados y/o purificados (de aquí en adelante separados) al grado deseado de homogeneidad por técnicas comunes en la técnica. Comúnmente las separaciones involucran, extracción de fase múltiple, cristalización de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo, exclusión de tamaño o cromatografía de intercambio de ión, cromatografía de líquido de alta, media o baja presión, cromatografía de capa delgada o gruesa preparativa y de escala pequeña, así como técnicas de cromatografía instantánea y de capa delgada de escala pequeña . Otra clase de métodos de separación involucran tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para enlazar o para volver a hacer de otra manera separable un producto deseado, un material de inicio no reaccionado, subproducto de reacción, o lo similar. Los reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, mallas moleculares, medio de intercambio de ión, o lo similar. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos enlazantes tales como anticuerpos, proteínas de enlazamiento, queladores selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción de ión líquido/líquido (LIX) , o los similares. La selección de métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materiales involucrados. Por ejemplo, del punto de ebullición, y peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de los materiales en medio ácido o básico en extracción de fase múltiple, y lo similar. Un experto en la técnica aplicará técnicas más probables para lograr la separación deseada. Toda la literatura y citas de patentes de arriba están expresamente incorporadas aquí por referencia en los lugares de su cita. Las secciones o páginas citadas específicamente de los trabajos citados arriba están incorporadas por referencia con especificidad. La invención ha sido descrita en detalle suficiente para permitir a un experto ordinario en la técnica hacer y usar la materia objeto de las Modalidades que siguen. Es evidente que ciertas modificaciones de los métodos y composiciones de la Modalidades que siguen pueden ser hechas dentro del alcance y espíritu de la invención.
Esquema de reacción 1001 .3 27.1 El esquema de reacción 1001 muestra las interconversiones de ciertos compuestos de fosfonato: ácidos-P(0) (OH) 2; mono-ésteres-P (0) (0¾) (OH) ; y diésteres -?(0)(0¾)2 en el cual los grupos R1 se seleccionan independientemente, y se definen hasta aquí anteriormente, y el fósforo se coloca a través de una porción de carbono (enlace , i. e. enlazador) , el cual se coloca al resto de la molécula, por ejemplo, fármaco o intermediario de fármaco (R) . Los grupos R1 colocados a los ésteres de fosfonato en el Esquema de reacción 1001 se pueden cambiar al usar transformaciones químicas establecidas. Las interconversiones se pueden efectuar en los compuestos precursores o los productos finales al usar los métodos descritos a continuación. Los métodos empleados para una transformación dada de fosfonato, dependen de la naturaleza del substituyente R1. La preparación e hidrólisis de ésteres de fosfonato se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff. La conversión de un diéster de fosfonato 27.1 hacia el correspondiente monoéster de fosfonato 27.2 (Esquema de reacción 1001, Reacción 1) se puede lograr por varios métodos . Por ejemplo, el éster 27.1 en el cual R1 es un grupo arilalquilo tal como bencilo, puede convertirse en el compuesto de monoéster 27.2 mediante reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem., 1995, 60: 2946. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte de hidrocarburos tal como tolueno o xileno, a alrededor de 110°C. La conversión del diéster 27.1 en el cual R1 es un grupo arilo tal como fenilo, o un grupo alquenilo tal como alilo, en el monoéster 27.2 se puede efectuar por el tratamiento del éster 27.1 con una base tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los fosfonato diésteres 27.2 en los cuales uno de los grupos R1 es arilalquilo, tal como bencil, y el otro es alquilo, puede convertirse en los monoésteres 27.2 en el cual R1 es alquilo, por hidrogenación, por ejemplo al usar un catalizador de paladio sobre carbono. Los fosfonato diésteres en los cuales ambos grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, pueden convertirse en el monoéster 27.2 en el cual R1 es alquenilo, mediante tratamiento con clorotris (trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en presencia de diazabiciclooctano, por ejemplo al usar el procedimiento descrito en J. Org. Chem. , 38: 3224 1973 para el desdoblamiento de los alil carboxilatos . La conversión de un diéster de fosfonato 27.1 o un monoéster de fosfonato 27.2 en el ácido fosfónico correspondiente 27.3 (Esquema de reacción 1001, Reacciones 2 y 3) se puede efectuar por reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo, como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm. , 739,1979. La reacción se efectúa en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato 27.2 en el cual R1 es arilalquilo tal como bencil, puede convertirse -en el ácido fosfónico correspondiente 27.3 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en un solvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato 27.2 en el cual R1 es alquenilo tal como, por ejemplo, alilo, puede convertirse en el ácido fosfónico 27.3 mediante reacción con catalizador de Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en acetonitrilo acuoso al 15%, o en etanol acuoso, por ejemplo al usar el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta., 68: 618, 1985. La hidrogenólisis catalizada por paladio de los ésteres de fosfonato 27.1 en los cuales R1 es bencilo, se describe en J. Org. Chem. , 24: 434,1959. La hidrogenólisis catalizada por platino de ésteres de fosfonato 27.1 en los cuales R1 es fenilo, se describe en J. Amer. Chem. Soc . , 78: 2336, 1956. La conversión de un monoéster de fosfonato 27.2 en un diéster de fosfonato 27.1 (Esquema de reacción 1001, Reacción 4) en el cual el grupo R1 recientemente introducido es alquil, arilalquil, o haloalquil tal como cloroetil, se puede efectuar por varias reacciones en las cuales el substrato 27.2 reacciona con un compuesto hidroxi R10H, en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento adecuados, son aquellos empleados para la preparación de carboxilato ásteres, e incluyen una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción se efectúa preferiblemente en un solvente orgánico básico tal como piridina, o (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PYBOP, Sigma) , en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en un solvente polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina, o Aldritiol-2 (Aldrich) en cuyo caso la reacción se efectúa en un solvente básico tal como piridina, en presencia de una triaril fosfina tal como trifenilfosfina . Alternativamente, la conversión del monoéster de fosfonato 27.1 al diéster 27.1 se puede efectuar por el uso de la reacción de itsunobu. El substrato reacciona con el compuesto hidroxi R^OH, en presencia de dietil azodicarboxilato y una triarilfosfina tal como trifenil fosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 27.2 se puede transformar en el diéster de fosfonato 27.1, en el cual el grupo R1 introducido es alquenilo o arilalquil, por reacción del monoéster con el haluro R^r, en el cual R1 es como alquenilo o arilalquil. La reacción de alquilación se efectúa en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se puede transformar en el diéster de fosfonato en 1 un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el monoéster de fosfonato 27.2 se transforma en el análogo cloro -P (0) (OR1) Cl mediante reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y los similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, y el producto así obtenido -P(0) (OR1) Cl luego reacciona con el compuesto hidroxi R^H, en presencia de una base tal como trietilamina, para resultar el diéster de fosfonato 27.1. Un ácido fosfónico -P(0) (0H)2 se puede transformar en un monoéster de fosfonato -P(0) (OR1) (OH) (Esquema de reacción 1001, Reacción 5) por medio de los métodos antes descritos para la preparación del diéster de fosfonato -P(O) (0R1)2 27.1, excepto que sólo una proporción molar del componente R^OH o R¾r se emplea. Un ácido fosf nico-P (O) (OH) 2 27.3 se puede transformar en un diéster de fosfonato -P(0) (0R1)2 27.1 (Esquema de reacción 1, Reacción 6) por una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R^H, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenilfosfina . La reacción se efectúa en un solvente básico tal como piridina. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 27.3 se puede transformar en ésteres fosfónicos 27.1 en el cual R1 es aril, tal como fenil, por medio de una reacción de acoplamiento empleando, por ejemplo, fenol y diciclohexilcarbodiimida en piridina a alrededor de 70°C. Alternativamente, los ácidos fosfónicos 27.3 se pueden transformar en ésteres fosfónicos 27.1 en el cual R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácido fosfónico reacciona con el bromuro de alquenilo ^r en un solvente orgánico polar tal como solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, para resultar el éster fosfónico 27.1. Los compuestos de amino alquil fosfonato 809: son un representante genérico de los compuestos 811, 813, 814, 816 y 818. Algunos métodos para preparar modalidades de 809 se muestran en el Esquema de reacción 1002. El ácido amino fosfónico comercial 810 se protegió como carbamato 811. El ácido fosfónico 811 se convirtió al fosfonato 812 al tratar con ROH en presencia de DCC un otros reactivos de acoplamiento convencionales. El acoplamiento del ácido fosfónico 811 con. ésteres del aminoácido 820 proporciona el bisamidato 817. La conversión del ácido 811 al bisfenil fosfonato seguido por hidrólisis dio el ácido mono-fosfónico 814 (Cbz = C6H5CH2C (O) -) , el cual luego se transformó al amidato mono-fosf nico 815. Los carbamatos 813, 816 y 818 se convirtieron a sus aminas correspondientes por hidrogenación. Los compuestos 811, 813, 814, 816 y 818 son intermediarios útiles para formar los compuestos de fosfonato de la invención.
Preparación de bisamidatos, monoamidatos, diésteres y monoésteres de fosfonato substituidos con carboalcoxi. Varios métodos están disponibles para la conversión de los ácidos fosfónicos en amidatos y ésteres . En un grupo de métodos, el ácido fosfónico es ya sea convertido en un intermediario activado aislado tal como un cloruro de fosforilo, o el ácido fosfónico se activa in situ para reacción con un compuesto de amina o hidroxi . La conversión de los ácidos fosfónicos en cloruros de fosforilo se consigue mediante reacción con cloruro de tionilo, por ejemplo como se describe en J. Gen. Chem. USSR, 1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim, 1958, 28, 1063, o J. Org. Chem, 1994, 59, 6144, o mediante reacción con cloruro de oxalilo, como se describe en J. Am. Chem. Soc . , 1994, 116, 3251, o J. Org. Chem., 1994,59, 6144, o mediante reacción con pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem., 2001, 66, 329, o en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372. Los cloruros de fosforilo resultantes luego reaccionan con aminas o hidroxi compuestos en presencia de una base para resultar los productos de amidato o éster.
Los ácidos fosfónicos se convierten en derivados activados de imidazolilo mediante reacción con carbonil diimidazol, como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm., 1991, 312, o Nucleosides Mucleotides 2000, 19, 1885. Los derivados activados de sulfoniloxi se obtienen por la reacción de los ácidos fosfónicos con cloruro de triclorometilsulfonilo, como se describe en J. Med. Chem. 1995, 38, 4958, o con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo, como se describe en Tet . Lett . , 1996, 7857, o Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 663. Los derivados activados de sulfoniloxi luego reaccionan con aminas o hidroxi compuestos para resultar amidatos o ésteres. Alternativamente, el ácido fosfónico y el reactivo de la amina o hidroxi se combinan en presencia de un agente de acoplamiento de diimida. La preparación de amidatos fosfónicos y ésteres por medio de reacciones de acoplamiento en presencia de diciclohexil carbodiimida se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc, Chem. Comm., 1991, 312, o J. Med. Chem., 1980, 23, 1299 o Coll. Czech. Chem. Comm., 1987, 52, 2792. El uso de etil dimetilaminopropil carbodiimida para activación y acoplamiento de los ácidos fosfónicos se describe en Tet. Lett., 2001, 42, 8841, o Nucleosides Nucleotides, 2000, 19, 1885. Se han descrito diversos reactivos de acoplamiento adicionales para la preparación de amidatos y ésteres a partir de ácidos fosfónicos. Los agentes incluyen Aldritiol-2, y PYBOP y BOP, como se describe en J. Org. Chem. , 1995, 60, 5214, y J. Med. Chem., 1997, 40, 3842, mesitileno-2-sulfonilo-3-nitro-l, 2, 4-triazol ( SNT) , como se describe en J. Med. Chem., 1996, 39, 4958, difenilfosforil azida, como se describe en J. Org. Chem., 1984, 49, 1158, 1- (2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo-3-nitro-l, 2 , 4-triazol (TPSNT) como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett . , 1998, 8, 1013, bromotris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (BroP) , como se describe en Tet . Lett., 1996, 37, 3997, 2-cloro-5,5-dimetil-2-oxo-l, 3 , 2-dioxafosfinano, como se describe en Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 871, y difenil clorofosfato, como se describe en J. Med. Chem., 1988,31, 1305. Los ácidos fosfónicos se convierten en amidatos y esteres por medio de la reacción de Mitsonobu, en el cual el ácido fosfónico y la amina o reactivo hidroxi se combinan en presencia de una triaril fosfina y un dialquil azodicarboxilato . El procedimiento se describe en Org. Lett., 2001, 3, 643, o J. Med. Chem., 1997, 40, 3842. Los ésteres fosfónicos también se obtienen por la reacción entre los ácidos fosfónicos y halo compuestos, en presencia de una base adecuada. El método se describe, por ejemplo, en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o J. Chem. Soc . Perkin Trans., 1, 1993, 19, 2303, o J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, o Tet. Lett., 2002, 43, 1161. Los esquemas de reacción 1-4 ilustran la conversión de ésteres de fosfonato y los ácidos fosfónicos en fosforobisamidatos substituidos con carboalcoxi (Esquema de reacción 1), fosforoamidatos (Esquema de reacción 2), monoésteres de fosfonato (Esquema de reacción 3) y fosfonato diésteres, (Esquema de reacción 4). El esquema de reacción 1 ilustra varios métodos para la conversión de fosfonato diésteres 1.1 en fosforobisamidatos 1.5. El diéster 1.1, preparado como se describió previamente, se hidroliza, ya sea al monoéster 1.2 o al ácido fosfónico 1.6. Los métodos empleados para estas transformaciones se describen anteriormente. El monoéster 1.2 se convierte al monoamidato 1.3 mediante reacción con un aminoéster 1.9, en el cual el grupo R2 es H o alquil, el grupo R4 es una porción alquileno tal como, por ejemplo, CHCH3, CHPr1, CH(CH2Ph), CH2CH(CH3) y los similares, o un grupo presente en aminoácidos naturales o modificados, y el grupo R5 es alquilo. Los reactivos se combinan en presencia de un agente de acoplamiento tal como una carbodiimida, por ejemplo diciclohexil carbodiimida, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 1957, 79, 3575, opcionalmente en presencia de un agente activador tal como hidroxibenztriazol , para producir el producto de amidato 1.3. La reacción de formación de amidato también se efectúa en presencia de agentes de acoplamiento tal como BOP, como se describe en J. Org. Chem. , 1995, 60, 5214, Aldritiol, PYBOP y similares agentes de acoplamiento usados para la preparación de amidas y ésteres. Alternativamente, los reactivos 1.2 y 1.9 se transforman hacia el monoamidato 1.3 por medio de una reacción de Mitsonobu. La preparación de amidatos por medio de la reacción de Mitsonobu se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 2742. Cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de una triaril fosfina y un dialquil azodicarboxilato . El monoamidato éster así obtenido 1.3 luego se transforma hacia el ácido amidato fosfónico 1.4. Las condiciones usadas para la reacción de hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo R1, como se describió previamente. El ácido fosfónico amidato 1.4 luego reacciona con un aminoéster 1.9, como se describe arriba, para producir el producto de bisamidato 1.5, en el cual los amino substituyentes son iguales o diferentes. Un ejemplo de este procedimiento se muestra en el Esquema de reacción 1, Ejemplo 1. En este procedimiento, un dibencil fosfonato 1.14 reacciona con diazabiciclooctano (DABCO) en tolueno a reflujo, como se describe en J. Org. Chem., 1995, 60, 2946, para resultar el monobencil fosfonato 1.15. El producto luego reacciona con cantidades equimolares de etil alaninato 1.16 y diciclohexil carbodiimida en piridina, para producir el producto de amidato 1.17. El grupo bencilo luego se elimina, por ejemplo por hidrogenólisis sobre un catalizador de paladio, para dar el producto de monoácido 1.18. Este compuesto luego reacciona en una reacción de Mitsonobu con etil leucinato 1.19, trifenil fosfina y dietilazodicarboxilato, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, para producir el producto de bisamidato 1.20. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de etil leucinato 1.19 o etil alaninato 1.16, diferentes aminoésteres 1.9, los productos correspondientes 1.5 se obtienen. Alternativamente, el ácido fosfónico 1.6 se convierte al bisamidato 1.5 por uso de las reacciones de acoplamiento antes descritas. La reacción se lleva a cabo en una etapa, en cuyo caso los substituyentes relacionados con nitrógeno presentes en el producto 1.5 son iguales, o en dos etapas, en cuyo caso los substituyentes relacionados con nitrógeno pueden ser diferentes. Un ejemplo del método se muestra en el esquema de reacción 1, Ejemplo 2. En este procedimiento, un ácido fosfónico 1.6 reacciona en solución de piridina con etil fenilalaninato en exceso 1.21 y diciclohexilcarbodiimida, por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc, Chem. Comm. , 1991, 1063, para dar el producto de bisamidato 1.22. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de etil fenilalaninato, diferentes aminoésteres 1.9, los productos correspondientes 1.5 se obtienen. Como una alternativa adicional, el ácido fosfónico 1.6 se convierte al mono o bis-derivado activado 1.7, en el cual Lv es un grupo de partida tal como cloro, imidazolilo, triisopropilbencenosulfoniloxi etc. La conversión de los ácidos fosfónicos hacia cloruros 1.7 (Lv=Cl) se efectúa mediante reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y los similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17. La conversión de los ácidos fosfónicos en monoimidazoluros 1.7 (Lv=imidazolil) se describe en J. Med. Chem. , 2002, 45, 1284 y en J. Chem Soc . Chem. Comm. , 1991, 312. Alternativamente, el ácido fosfónico se activa mediante reacción con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885. El producto activado luego reacciona con el aminoéster 1.9, en presencia de una base, para dar el bisamidato 1.5. La reacción se lleva a cabo en una etapa, en cuyo caso los substituyentes de nitrógeno presentes en el producto 1.5 son iguales, o en dos etapas, vía el intermediario 1.11, en cuyo caso los substituyentes de nitrógeno pueden ser diferentes. Ejemplos de estos métodos se muestran en Esquema de reacción 1, Ejemplos 3 y 5. En el procedimiento ilustrado en el Esquema de reacción 1, Ejemplo 3, un ácido fosfónico 1.6 reacciona con diez equivalentes molares de cloruro de tionilo, como se describe en Zh. Obschei Khim. , 1958, 28, 1063, para dar el compuesto de dicloro 1.23. El producto luego reacciona a temperatura de reflujo en un solvente aprótico polar tal como acetonitrilo, y en presencia de una base tal como trietilamina, con butilo serinato 1.24 para resultar el producto de bisamidato 1.25. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de butil serinato 1.24, diferentes aminoésteres 1.9, los productos correspondientes 1.5 se obtienen. En el procedimiento ilustrado en el Esquema de reacción 1, Ejemplo 5, el ácido fosfónico 1.6 reacciona, como se describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm. , 1991, 312, con carbonil diimidazol para dar el imidazoluro 1.32. El producto luego reacciona en solución de acetonitrilo a temperatura ambiente, con un equivalente molar de etil alaninato 1.33 para producir el producto de monodesplazamiento 1.34. El último compuesto luego reacciona con carbonil diimidazol para producir el intermediario activado 1.35, y el producto luego reacciona, bajo las mismas condiciones, con etil N-metilalaninato 1.33a para dar el producto de bisamidato 1.36.
Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de etil alaninato 1.33 o etil N- metilalaninato 1.33a, diferentes aminoésteres 1.9, los productos correspondientes 1.5 se obtienen.
El intermediario monoamidato 1.3 también se prepara a partir del monoéster 1.2 al convertir primero el monoéster hacia el derivado activado 1.8 en el cual Lv es un grupo de partida tal como halo, imidazolilo etc, al usar los procedimientos antes descritos. El producto 1.8 luego reacciona con un aminoéster 1.9 en presencia de una base tal como piridina, para dar un producto intermediario de monoamidato 1.3. El último compuesto luego se convierte, por eliminación del grupo R1 y acoplamiento del producto con el aminoéster 1.9, como se describe arriba, en el bisamidato 1.5. Un ejemplo de este procedimiento, en el cual el ácido fosfónico se activa por conversión al derivado cloro 1.26, se muestra en el esquema de reacción 1, Ejemplo 4. En este procedimiento, el monobencil éster fosfónico 1.15 reacciona, en diclorometano, con cloruro de tionilo, como se describe en Tet. Let., 1994, 35, 4097, para resultar el cloruro de fosforilo 1.26. El producto luego reacciona en solución de acetonitrilo a temperatura ambiente con un equivalente molar de etil 3-amino-2-metilpropionato 1.27 para producir el producto de monoamidato 1.28. El último compuesto se hidrogena en acetato de etilo sobre un catalizador al 5% de paladio sobre carbono para producir el producto monoácido 1.29. El producto se somete a un procedmiento de acoplamiento Mitsonobu, con cantidades equimolares de butil alaninato 1.30, trifenil fosfina, dietilazodicarboxilato y trietilamina en tetrahidrofurano, para dar el producto de bisamidato 1.31.
Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de etil 3-amino-2-metilpropionato 1.27 o butil alaninato 1.30, diferentes aminoésteres 1.9, los productos correspondientes 1.5 se obtienen. El derivado activado de ácido fosfónico 1.7 también se convierte hacia el bisamidato 1.5 por medio del compuesto diamino 1.10. La conversión de derivados activados de ácido fosfónico tal como cloruros de fosforilo hacia los correspondientes análogos de amino 1.10, mediante reacción con amoniaco, se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. . Kosolapoff, L. aeir, eds, Wiley, 1976. El compuesto diamino 1.10 luego reacciona a temperatura elevada con un haloéster 1.12, en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como dimetilaminopiridina o carbonato de potasio, para producir el bisamidato 1.5. Un ejemplo de este procedimiento se muestra en el Esquema de reacción 1, Ejemplo 6. En este método, un diclorofosfonato 1.23 reacciona con amoniaco para resultar la diamida 1.37. La reacción se lleva a cabo en solución acuosa, alcohólica acuosa o alcohólica, a temperatura de reflujo. El compuesto diamino resultante luego reacciona con dos equivalentes molares de etil 2-bromo-3- metilbutirato 1.38, en un solvente orgánico polar tal como N-metilpirrolidinona a ca. 150°C, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, para resultar el producto de bisamidato 1.39. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de etil 2 -bromo-3-metilbutirato 1.38, diferentes haloésteres 1.12 los productos correspondientes 1.5 se obtienen. Los procedimientos mostrados en el Esquema de reacción 1 también aplican para la preparación de bisamidatos en el cual la porción aminoéster incorpora diferentes grupos funcionales. El esquema de reacción 1, Ejemplo 7 ilustra la preparación de bisamidatos derivados de tirosina. En este procedimiento, la monoimidazoluro 1.32 reacciona con propil tirosinato 1.40, como se describe en Ejemplo 5, para producir el monoamidato 1.41. El producto reacciona con carbonil diimidazol para dar el imidazoluro 1.42, y este material reacciona con un equivalente molar adicional de propil tirosinato para producir el producto de bisamidato 1.43. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de propil tirosinato 1.40, diferentes aminoésteres 1.9, los productos correspondientes 1.5 se obtienen. Los aminoésteres empleados en las dos etapas del procedimiento anterior pueden ser iguales o diferentes, de manera que se preparan los bisamidatos con iguales o diferentes amino substituyentes . El esquema de reacción 2 ilustra métodos para la preparación de fosfonato monoamidatos . En un procedimiento, un monoéster de fosfonato 1.1 se convierte, como se describe en Esquema de reacción 1, al derivado activado 1.8. Este compuesto luego reacciona, como se describe arriba, con un aminoester 1.9, en presencia de una base, para resultar el producto de monoamidato 2.1. El procedimiento se ilustra en Esquema de reacción 2, Ejemplo 1. En este método, un monofenil fosfonato 2.7 reacciona con, por ejemplo, cloruro de tionilo, como se describe en J. Gen. Chem. USSR. , 1983, 32, 367, para dar el producto cloro 2.8. El producto luego reacciona, como se describe en Esquema de reacción 1, con etil alaninato 2.9, para producir el amidato 2.10. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de etil alaninato 2.9, diferentes aminoésteres 1.9, los productos correspondientes 2.1 se obtienen. Alternativamente, el monoéster de fosfonato 1.1 se acopla, como se describe en Esquema de reacción 1, con un aminoéster 1.9 para producir el amidato 2.1. Si es necesario, el substituyente R1 luego se altera, por división inicial para resultar el ácido .fosfónico 2.2. Los procedimientos para esta transformación, dependen de la naturaleza del grupo R1, y se describen arriba. El ácido fosfónico luego se transforma al producto de éster amidato 2.3, mediante reacción con el compuesto hidroxi R3OH, en el cual el grupo R3 es aril, heteroaril, alquil, cicloalquil, haloalquil etc, al usar los mismos procedimientos de acoplamiento (carbodiimida, Aldritiol-2, PYBOP, Reacción de Mitsonobu etc) descritos en el Esquema de reacción 1 para el acoplamiento de aminas y los ácidos fosfónicos.
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 1 Ejemplo 1 1.20 Esquema de reacción 1 Ejemplo 2 1.6 Esquema de reacción 1 Ejemplo 1.25 Esquema de reacción 1 Ejemplo 4 Esquema de reacción 1 Ejemplo 5 Esquema de reacción 1 Ejemplo 6 R-enlace Esquema de reacción 1 Ejemplo 7 Ejemplos de este método se muestran en el Esquema de reacción 2, Ejemplos 2 y 3. En la secuencia que se muestra en el Ejemplo 2, un monobencil fosfonato 2.11 se transforma mediante reacción con etil alaninato, al usar uno de los métodos antes descritos, en el monoamidato 2.12. El grupo bencilo luego se elimina por hidrogenacion catalítica en una solución de acetato de etilo sobre un catalizador al 5% de paladio sobre carbono, para resultar el ácido fosfónico amidato 2.13. El producto luego reacciona en solución de diclorometano a temperatura ambiente con cantidades equimolares de 1- (dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida y trifluoroetanol 2.14, por ejemplo como se describe en Tet. Lett., 2001, 42, 8841, para producir el ster amidato 2.15.
En la secuencia que se muestra en el Esquema de reacción 2, Ejemplo 3, el monoamidato 2.13 se acopla, en solución de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, con cantidades equimolares de diciclohexil carbodiimida y 4-hidroxi-N-metilpiperidina 2.16, para producir el producto de amidato 2.17. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar del producto de etil alaninato 2.12 diferentes monoácidos 2.2, y en lugar de trifluoroetanol 2.14 o 4-hidroxi-N-metilpiperidina 2.16, diferentes hidroxi compuestos R3OH, los productos correspondientes 2.3 se obtienen. Alternativamente, el fosfonato éster activado 1.8 reacciona con amoniaco para producir el amidato 2.4. El producto luego reacciona, como se describe en Esquema de reacción 1, con un haloéster 2.5, en presencia de una base, para producir el producto de amidato 2.6. Si es adecuado, se cambia la naturaleza del grupo R1, al usar los procedimientos antes descritos, para dar el producto 2.3. El método se ilustra en el Esquema de reacción 2, Ejemplo 4. En esta secuencia, el monofenil cloruro de fosforilo 2.18 reacciona, como se describe en Esquema de reacción 1, con amoniaco, para producir el producto amino 2.19. Este material luego reacciona en solución de N-metilpirrolidinona a 170°C con butil 2-bromo-3-fenilpropionato 2.20 y carbonato de potasio, para resultar el producto de amidato 2.21. Al usar estos procedimientos, pero empleando, en lugar de butil 2-bromo-3-fenilpropionato 2.20, diferentes haloésteres 2.5, los 4productos correspondientes 2.6 se obtienen. Los productos de monoamidato 2.3 también se preparan a partir de los derivados doblemente activados de fosfonato 1.7. En este procedimiento, ejemplos de los cuales se describen en Synlett . , 1998, 1, 73, el intermediario 1.7 reacciona con una cantidad limitada del aminoéster 1.9 para dar el producto de mono-desplazamiento 1.11. El último compuesto luego reacciona con el compuesto hidroxi R3OH en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, para producir el monoamidato éster 2.3. El método se ilustra en el Esquema de reacción 2, Ejemplo 5. En este método, el dicloruro de fosforilo 2.22 reacciona en solución de diclorometano con un equivalente molar de etil N-metil tirosinato 2.23 y dimetilaminopiridina, para generar el monoamidato 2.24. El producto luego reacciona con fenol 2.25 en dimetilformamida que contiene carbonato de potasio, para producir el producto de éster amidato 2.26. Al usar estos procedimientos, pero empleando, en lugar de etil N-metil tirosinato 2.23 o fenol 2.25, los aminoésteres 1.9 y/o los compuestos hidroxi R30H, los productos correspondientes 2.3 se obtienen.
Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 2 Ejemplo 1 Esquema de reacción 2 Ejemplo 2 „ , m 2;11 Esquema de reacción 2 Ejemplo 3 2.13 2 17 Esquema de reacción 2 Ejemplo 4 enlace Esquema de reacción 2 Ejemplo 5 2-22 2^4 2^6 El esquema de reacción 3 ilustra métodos para la preparación de fosfonato diésteres substituidos con carboalcoxi en el cual uno de los grupos éster incorpora un substituyente carboalcoxi. En un procedimiento, un monoéster de fosfonato 1.1, preparado como se describe arriba, se acopla, al usar uno de los métodos antes descritos, con un hidroxiéster 3.1, en el cual los grupos R4 y R5 son como se describe en Esquema de reacción 1. Por ejemplo, cantidades equimolares de los reactivos se acoplan en presencia de una carbodiimida tal como diciclohexil carbodiimida, como se describe en Aust . J. Chem. , 1963, 609, opcionalmente en presencia de dimetilaminopiridina, como se describe en Tet . , 1999, 55, 12997. La reacción se efectúa en un solvente inerte a temperatura ambiente. El procedimiento se ilustra en Esquema de reacción 3 , Ejemplo 1. En este método, un monofenil fosfonato 3.9 se acopla, en solución de diclorometano en presencia de diciclohexil carbodiimida, con etil 3-hidroxi-2-metilpropionato 3.10 para producir el diéster mezclado con fosfonato 3.11. Al usar este procedimiento, pero empleando, en lugar de etil 3-hidroxi-2-metilpropionato 3.10, diferentes hidroxiésteres 3.1, los productos correspondientes 3.2 se obtienen. La conversión de un monoéster de fosfonato 1.1 en un diéster mixto 3.2 también se efectúa por medio de una reacción de acoplamiento de Mitsonobu con el hidroxiéster 3.1, como se describe en Org. Lett . , 2001,43. En este método, los reactivos 1.1 y 3.1 se combinan en un solvente polar tal como tetrahidrofurano, en presencia de una triarilfosfina y un dialquil azodicarboxilato, para dar el diéster mezclado 3.2. El substituyente R1 se varía por escisión, usando los métodos previamente descritos, para resultar el producto de monoácido 3.3. El producto luego se acopla, por ejemplo al usar métodos antes descritos, con el compuesto hidroxi R30H, para dar el producto de diéster 3.4. El procedimiento se ilustra en el Esquema de reacción 3, Ejemplo 2. En este método, un monoalil fosfonato 3.12 se acopla en solución de tetrahidrofurano, en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato, con etil lactato 3.13 para dar el diéster mezclado 3.14. El producto reacciona con cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (catalizador Wilkinson) en acetonitrilo, como se describió previamente, para eliminar el grupo alilo y produce el producto de monoácido 3.15. El último compuesto luego se acopla, en solución de piridina a temperatura ambiente, en presencia de diciclohexil carbodiimida, con un equivalente molar de 3-hidroxipiridina 3.16 para producir el diéster mezclado 3.17.
Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar del etil lactato 3.13 o 3 -hidroxipiridina, un diferente hidroxiéster 3.1 y/o un diferente compuesto hidroxi R30H, los productos correspondientes 3.4 se obtienen. Los diésteres mezclados 3.2 también se obtienen a partir de los monoésteres 1.1 por medio de la intermediación de los monoésteres activados 3.5. En este procedimiento, el monoéster 1.1 se convierte al compuesto activado 3.5 mediante reacción con, por ejemplo, pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem. , 2001, 66, 329, o con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo (Lv=Cl) , o con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo en piridina, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, o con carbonil diimidazol, como se describe en J. Med. Chem. , 2002, 45, 1284. El monoéster activado resultante luego reacciona con el hidroxiéster 3.1, como se describe arriba, para producir el diéster mezclado 3.2. El procedimiento se ilustra en el Esquema de reacción 3, Ejemplo 3. En esta secuencia, un monofenil fosfonato 3.9 reacciona, en solución de acetonitrilo a 70°C, con diez equivalentes de cloruro de tionilo, de manera de producir el cloruro de fosforilo 3.19. El producto luego reacciona con etil 4-carbamoil-2-hidroxibutirato 3.20 en diclorometano que contiene trietilamina, para dar el diéster mezclado 3.21. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de etil 4-carbamoil-2-hidroxibutirato 3.20, diferentes hidroxiésteres 3.1, los productos correspondientes 3.2 se obtienen. Los fosfonato diésteres mezclados también se obtienen por una vía alterna por incorporación del grupo R30 en los intermediarios 3.3 en el cual la porción hidroxiéster ya se incorpora. En este procedimiento, el intermediario de monoácido 3.3 se convierte al derivado activado 3.6 en el cual Lv es un grupo de partida tal como cloro, imidazol, y los similares, como se describió previamente. El intermediario activado luego reacciona con el compuesto hidroxi R30H, en presencia de una base, para producir el producto mezclado de diéster 3.4. El método se ilustra en el Esquema de reacción 3, Ejemplo 4. En esta secuencia, el fosfonato monoácido 3.22 reacciona con cloruro de triclorometanosulfonilo en tetrahidrofurano que contiene colidina, como se describe en J. Med. Chem. , 1995, 38, 4648, para producir el producto de triclorometanosulfoniloxi 3.23. Este compuesto reacciona con 3- (morfolinometil) fenol 3.24 en diclorometano que contiene trietilamina, para producir el producto mezclado de diéster 3.25. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 3- (morfolinometil) fenol 3.24, diferentes carbinoles R30H, los productos correspondientes 3.4 se obtienen. Los ésteres de fosfonato 3.4 también se obtienen por medio de reacciones de alquilación efectuadas sobre los monoésteres 1. 1. La reacción entre el monoácido 1.1 y el haloéster 3.7 se lleva a cabo en un solvente polar en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o trietilamina, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, o en un solvente no polar tal como benceno, en presencia de 18-corona-6, como se describe en Syn. Comm. , 1995, 25, 3565. El método se ilustra en el Esquema de reacción 3, Ejemplo 5. En este procedimiento, el monoácido 3.26 reacciona con etil 2-bromo-3-fenilpropionato 3.27 y diisopropiletilamina en dimetilformamida a 80 °C para resultar el producto mezclado de diéster 3.28. Al usar el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de etil 2-bromo-3-fenilpropionato 3.27, diferentes haloésteres 3.7, los productos correspondientes 3.4 se obtienen.
Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 3 Ejemplo 1 3.9 Esquema de reacción 3 Ejemplo 2 Esquema de reacción 3 Ejemplo 3 Esquema de reacción 3 Ejemplo 4 3.22 3.23 3-25 Esquema de reacción 3 Ejemplo 5 3.26 3.28 El esquema de reacción 4 ilustra métodos para la preparación de fosfonato diésteres en los cuales ambos substituyentes de éster incorporan grupos carboalcoxi. Los compuestos se preparan directamente o indirectamente a partir de los ácidos fosfónicos 1.6. En una alternativa, el ácido fosfónico se acopla con el hidroxiéster 4.2, al usar las condiciones descritas previamente en los Esquemas de reacción 1-3, tal como reacciones de acoplamiento al usar diciclohexil carbodiimida o reactivos similares, o bajo las condiciones de la reacción de Mitsonobu, para resultar el producto de diéster 4.3 en el cual los substituyentes éster son idénticos. Este método se ilustra en el Esquema de reacción 4, Ejemplo 1. En este procedimiento, el ácido fosfónico 1.6 reacciona con tres equivalentes molares de butil lactato 4.5 en presencia de Aldritiol-2 y trifenil fosfina en piridina a ca. 70°C, para resultar el diéster 4.6. Al usar el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de butil lactato 4.5, diferentes hidroxiésteres 4.2, los productos correspondientes 4.3 se obtienen. Alternativamente, los diésteres 4.3 se obtienen por alquilación del ácido fosfónico 1.6 con un haloéster 4.1. La reacción de alquilación se lleva a cabo como se describe en el Esquema de reacción 3 para la preparación de los ésteres 3.4. Este método se ilustra en el Esquema de reacción 4, Ejemplo 2. En este procedimiento, el ácido fosfónico 1.6 reacciona con etil 3-bromo-2-metilpropionato 4.7 en exceso y diisopropiletilamina en dimetilformamida a casi 80°C, como se describe en Anal. Chem. , 1987, 59, 1056, para producir el diéster 4.8. Al usar el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de etil 3-bromo-2-metilpropionato 4.7, diferentes haloésteres 4.1, los productos correspondientes 4.3 se obtienen. Los diésteres 4.3 también se obtienen por reacciones de desplazamiento de derivados activados 1.7 del ácido fosfónico con los hidroxiésteres 4.2. La reacción de desplazamiento se lleva a cabo en un solvente polar en presencia de una base adecuada, como se describe en Esquema de reacción 3. La reacción de desplazamiento se lleva a cabo en presencia de un exceso del hidroxiester, para resultar el producto de diéster 4.3 en el cual los éster substituyentes son idénticos, o secuencialmente con cantidades limitadas de diferentes hidroxiésteres, para preparar diésteres 4.3 en los cuales los éster substituyentes son diferentes. Los métodos se ilustran en el Esquema de reacción 4, Ejemplos 3 y 4. Como se muestra en el Ejemplo 3, el dicloruro de fosforilo 2.22 reacciona con tres equivalentes molares de etil 3-hidroxi-2- (hidroximetil) propionato 4.9 en tetrahidrofurano que contiene carbonato de potasio, para obtener el producto de diéster 4.10. Al usar el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de etil 3-hidroxi-2- (hidroximetil) propionato 4.9, diferentes hidroxiésteres 4.2, los productos correspondientes 4.3 se obtienen. El esquema de reacción 4, Ejemplo 4 detalla la reacción de desplazamiento entre cantidades equimolares del dicloruro de fosforilo 2.22 y etil 2 -metil-3 -hidroxipropionato 4.11, para producir el producto de monoester 4.12. La reacción se efectúa en acetonitrilo a 70°C en presencia de diisopropiletilamina . El producto 4.12 luego reacciona, bajo las mismas condiciones, con un equivalente molar de etil lactato 4.13, para dar el producto de diéster 4.14. Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de etil 2 -metil-3 -hidroxipropionato 4.11 y etil lactato 4.13, reacciones secuenciales con diferentes hidroxiésteres 4.2, los productos correspondientes 4.3 se obtienen.
Esquema de reacción 4 1.7 4.4 Esquema de reacción 4 Ejemplo 1 1.6 4 ß Esquema de reacción 4 Ejemplo 2 4.8 Esquema de reacción 4 Ejemplo 3 4.10 Esquema de reacción 4 Ejemplo 4 4.12 4.14 SL22 Esquema de reacción 1002 CfazCI "h OH NaHC03 "n OH 810 811 PhOH, DCC JT H2 - ¾ R 813 Pd C 812 CbZHN 814 h OOR" 8 82200 816 8 5 Siguiendo los procedimientos similares, el reemplazo de los esteres de aminoácidos 820 con lactatos 821 (Esquema de reacción 1003) proporciona lactatos mono-fosfónicos 823. Los lactatos 823 son intermediarios útiles para formar los compuestos de fosfonato de la invención. Esquema de reacción 1003 Esquema de reacción 1004 22 21 Esquema de reacción 1005 27 28 29 30 Ejemplo 1 A una solución de ácido 2-aminoetilfosfónico (1.26 g, 10.1 mmol) en NaOH 2N (10.1 mL, 20.2 mmol) se agregó cloroformiato de bencilo (1.7 mL, 12.1 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitó para 2 d a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre Et20 y agua. Se acidificó la fase acuosa con HCl 6N hasta un pH = 2. El sólido incoloro resultante se disolvió en MeOH (75 mL) y se trató con Dowex 50WX8-200 (7 g) . Después de que la mezcla se agitó por 30 minutos, se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar carbamato 28 (2.37 g, 91%) como un sólido incoloro (Esquema de reacción 1005) . A una solución de carbamato 28 (2.35 g, 9.1 mmol) en piridina (40 mL) se agregó fenol (8.53 g, 90.6 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (7.47 g, 36.2 mmol) . Después de que la mezcla de reacción se calentó hasta 70°C y agitó por 5 h, la mezcla se diluyó con CH3CN y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4CI sat., NAHC03 sat., y salmuera, luego se secó sobre NA2S04, filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se cormatografió sobre gel de sílice dos veces (elución 40-60% EtOAc/hexano) para dar fosfonato 29 (2.13 g, 57%) como un sólido incoloro. A una solución de fosfonato 29 (262 mg, 0.637 mmol) en iPrOH (5 ML) se agregó TEA (0.05 mL, 0.637 mmol) y 10% Pd/C (26 mg) . Después de que la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (globo) por 1 h, la mezcla se filtró a través de Celite.
El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar amina 30 (249 mg, 100%) como un aceite incoloro (Esquema de reacción 1005) .
Esquema de reacción Sección A Los métodos ejemplares ed preparación de los compuestos de la invención se muestran en Esquemas de reacción 1-7 a continuación. Una descripción detallada de los métodos se encuentra en la sección Experimental a continuación.
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 Esquema de reacción Sección B Los métodos alternativos ejemplares de preparación de los compuestos de la invención se muestran en Esquemas de reacción 101-113 a continuación.
Esquema de reacción El tratamiento del epóxido 1 comercialmente disponible con azida de sodio (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 5, 459, 1995) prepara el intermediario de azida 2. El hidroxilo libre se convierte a éter de bencilo 3 por tratamiento con bromuro de bencilo en presencia de base tal como carbonato de potasio. El compuesto 4 se logra por la reducción del grupo azida con trifenil fosfina, como se describe en la publicación Bioorg. & Med. Chem. Lett., 7, 1847, 1997. La conversión del grupo amino a su derivado de sulfonamida 5 se logra por tratamiento de la amina con cantidades estequiométricas de cloruro de sulfonilo. La alquilación regioselectiva se lleva a cabo (como se muestra en el artículo J. Med. Chem., 40, 2525, 1997) sobre el nitrógeno de sulfonamida al usar el yoduro 6 (J. Med. Chem., 35, 2958, 1992) para obtener el compuesto 7. Con la desprotección catalizada con TFA del grupo BOC seguido por la reacción con carbonato de bisfuranilo 8 (para un acoplamiento similar ver, J. Med. Chem., 39, 3278, 1996) prepara el compuesto 9. La desprotección final de los grupos protectores por hidrogenólisis catalítica resulta el compuesto 10. 853 Esquema de reacción 102 11 12 2 etapas 13 14 10 La sulfonamida 11 se alquila fácilmente con el yoduro 6 (J. ed. Chem. , 35, 2958, 1992) para obtener el intermediario 12. La abertura regioselectiva de epóxido (JP-9124630) del epóxido 1 con 12 prepara el intermediario 13. La desprotección del grupo BOC seguida por el tratamiento de carbonato de bisfuranilo 8, produce el intermediario 14 el cual se somete a hidrogenacion para preparar el compuesto 10.
Esquema de reacción 103 El epóxido 1 se convierte al derivado de aminohidroxilo 15 al usar el procedimiento conocido (J. Med.Chem., 37, 1758, 1994) . La sulfonilación de 15 al usar cloruro de benceno sulfonilo, resulta el compuesto 16. La instalación de la cadena lateral para obtener el intermediario 13 se logra por alquilación de nitrógeno de sulfonamida con yoduro 6. El intermediario 13 se convierte al compuesto 10 al usar la misma secuencia como se muestra en el esquema de reacción 102.
Esquema de reacción 104 La sulfonamida 5 se alquila bajo condiciones básicas al usar el bromuro de alilo 17 (Chem. Pharm. Bull., 30, 111, 1982) para obtener el intermediario 18. Una transformación similar se reporta en la literatura (J. Med. Chem., 40, 2525, 1997) . La hidrólisis del grupo BOC con TFA y acilación de la amina resultante 19 con carbonato de bisfuranilo 8 produce el compuesto 20. La hidrogenación al usar catálisis con Pd/C bajo atmósfera de hidrógeno, resulta el ácido fosfónico 21.
Esquema de reacción 105 25 24 Esquema de reacción 105 (cont) La sulfonamida 5 se convierte a 22 por medio de hidrólisis del grupo BOC con TFA y acilación con carbonato de bisfuranilo 8. La sulfonamida 22 se alquila con el bromuro 23 (J. Med. Chem. , 40, 2525, 1997) para obtener el compuesto 24, el cual con la hidrogenólisis da el catecol 25. La alquilación de los grupos fenólicos al usar dibencilhidroximetil fosfonato (J. Org. Chem., 53, 3457, 1988) produce compuestos regioisoméricos 26 y 27. Estos compuestos 26 y 27 se hidrogenan para obtener los ácidos fosfónicos 28 y 29, respectivamente. Los ácidos fosfónicos cíclicos individuales 30 y 31 se obtienen bajo condiciones básicas (como NaH) (US 5886179) seguido por hidrogenólisis -de 858 los derivados de dibencil éster 26 y 27.
Esquema de reacción 106 En esta vía, el compuesto 25 se obtiene al efectuar un a reacción entre el epóxido 32 y la sulfonamida 33 al usar las condiciones descritas en la patente japonesa No. 9124630. 32 33 25 Epóxido 32 y sulfonamida 33 se sintetizan utilizando una metodología similar delineada en la misma patente.
Esquema de reacción 107 25 El compuesto 34 se obtiene a partir de 32 al usar una secuencia similar detallada en J. Med. Chem. , 37, 1758, 1994.
La aminación reductora (para transformación similar ver WO 00/47551) del compuesto 34 con aldehido 35 prepara el intermediario 36 el cual se convierte al compuesto 25 por sulfonilación seguida por hidrogenacion.
Esquema de reacción 108 El tratamiento de epoxido 32 con sulfonamidas 37 y/o 38 bajo condiciones, se describe en la patente Japonesa No. 9124630 que prepara a 26 y 27.
Esquema de reacción 109 La aminación reductora del intermediario de aminohidroxilo 34 con los aldehidos 39 y 40 como se describe en la patente WO 00/47551, produce 41 y 42 los cuales se someten a una sulfonilacion uniforme para dar 26 y 27.
Esquema de reacción 110 En un método alternativo, en donde el epóxido 32 se abre con bencil aminas 43 y 44 bajo condiciones antes descritas prepara 41 y 42, respectivamente. Transformaciones similares se documentaron en la patente japonesa No. 9124630. 32 Esquema de reacción 111 48 47 49 La aminación reductora del bromoaldehído 45 (J. Organomet . Chem. , FR ; 122,123, 1976) con la amina 34 da 46 el cual luego se comete a sulfonilacion para preparar 47. El bromoderivado 47 se convierte ale fosfonato 48 bajo condiciones de reacción de Michaelis-Arbuzov (Bioorg. Med. Chem. Lett . , 9, 3069, 1999) . La hidrogenación final de 48 entrega el ácido fosfónico 49.
Esquema de reacción 112 48 El intermediario 48 también se obtiene como se muestra en el esquema de reacción 112. La aminación reductora del aldehido 52 con la amina 34 ofrece el fosfonato 52 y la sulfonilación de este intermediario prepara 48.
Esquema de reacción 113 Alternativamente, el compuesto 52 se obtiene a part del epoxido 32 por una reacción de apertura de anillo con aminofosfonato 53 (Esquema de reacción 113) .
Esquema de reacción Sección C El esquema de reacción 9 se describe en los Ejemplos. Esquema de reacción 9 Esquema de reacción Sección D Los siguientes esquemas de reacción se describen en los ejemplos .
HO/0CNH2 " HO/ NHBoc 9 (BnO)2F^OT (???)2?^?~^"' (BnO)2P 10 HO^ ^ H2 NHBoc 14 15 (BnO^P^O (BnO)2P^O-^ "NHBoc ^ ^ Ha 16 17 19 18 20 21 O TfO^P(OEt)2 22 23 15 27 20 25 Esquema de reacción Sección E Los esquemas de reacción 1-3 se describen en 1 ejemplos.
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción Sección F Los esquemas de reacción 1-5 se describen en los ejemplos.
Esquema de reacción 2 10 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 5 20 17 21 Esquema de reacción Sección G Los esquemas de reacción 1-9 se describen en los ejemplos.
Esquema de reacción 1 I, P(OEt)¡ 120 C; II. H210%Pd-C; III. ver Esquema de Reacción Sección H, Esquema de Reacción*! 3, Compuesto 48/NaBH3CMHOAc/MeOH; IV.a FA; b. n-BU4NF;V. bisfurancarbonato^DMAP; VI. HCHO aBHaCNHOAc eOH Esquema de reacción 2 H, 5 Esquema de reacción 3 l.a.NaH;b.MTMCl;li.a.SOCl2;b.P(OEt)^120C;III.TFA;I ver Esquema de Reacción Sección H, Esquema 13, Compuesto 48 /NaBH3CNHOAcMeOH; V. a. FA; b. n-Bu4NF; VI. bisfurancarbonato/D AP Esquema de reacción 4 I. NaBH4/THF/H20; II. KOH/EtOH; III. a. isobutilamina/iropropanol/80 C; b. cloruro de 4- metoxibencensulfonilo/Et3N; IV. BBr3/CH2Cl2; V. Boc20/NaHC03; VI. TfOCH2PO (OEt) 2/Cs2C03 Esquema de reacción 5 I. TFA/CH2CI2; b. bisfurancarbonato/DMAP ; If. Ha 10% Pd-OBOH; IH. HCHO/ ^H3CN/HOAc/MeOH Esquema de reacción 6 . TMSCI/EtgN; b. bisfurancarbonatoD AP;c.n-BuNF/HOAc;ll. TfOCH2PO(OBn)2CS2C03; III. ZnHOAc Esquema de reacción 7 I. Ha/10% Pd-C; II. RNHa/PPhjj/Aldritiol/diisopropiletilamina/piridina 1 1 Esquema de reacción 8 I. RNH PPhsAldritiol/diisopropiletilamina/piridina Esquema de reacción 9 Esquema de reacción Sección H Los esquemas de reacción 1-14 se describen en los ejemplos.
Esquema de reacción 1 83 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 12a, GS 108577 (isómero A / B = 1:1) 12b, GS 108578 (isómero A) 12c, GS 108579 (isómero B) 5 Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 20 21 22 23 Esquema de reacción 7 25 26 27 1 Esquema de reacción 8 30a R= H, GS 77369 30b R = Et, GS 77425 Esquema de reacción 9 Esquema de reacción 10 ?? Esquema de reacción 12 BocNH 39 42 43 44 4 Esquema de reacción 13 Esquema de reacción 14 51 Esquema de reacción Sección I Los esquemas de reacción 1-3 se describen ejemplos.
Esquema de reacción 1 GS16573 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción Sección J Los esquemas de reacción 1-4 se describen en los ejemplos.
Esquema de reacción 2 6 Esquema de reacción 3 3a : R = -Bn 3b:R = -Et 4a : R = -Bn 5a : R = -Bn 4b : R = -Et 5b:R=-Et 20 Esquema de reacción Sección K Los esquemas de reacción 1-9 se describen en los ejemplos.
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 14 Esquema de reacción 9 16 Esquema de reacción Sección L Los esquemas de reacción 1-9 se describen en los ejemplos .
Esquema de reacción 1 Síntesis de áster fosfónico Pl 1 Esquema de reacción 2 11 5 Esquema de reacción 3 Síntesis del éster P2 ' -amino-Pl-fosfónico 10 Esquema de reacción 4 Síntesis de Bisamidatos 16 a, b, j y k Compuestos Ri R2 16a Gly-Et Gly-Et 16b Gly-Bu Gly-Bu 16j Phe-Bu Phe-Bu 16k MHEt NHEt Esquema de reacción 5 Síntesis de onoamidatos Compues-bos Ri R2 30a OPh Ala-Me 30b OPh Ala-Et 30c OPh (D) -Ala-iPr 30d OPh Ala-Bu 30e OPh Ala-Et Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 Síntesis de Lactatos Compuestos i R2 31a OPh Lac-iPr 31b OPh Lac-Et 31c OPh Lac-Bu 31d OPh ( ) -Lac-Me 31e OPh (R) -Lac-Et Esquema de reacción 8 Esquema de reacción 9 Síntesis de Bislactato Ejemplos Los siguientes ejemplos se refieren a los esquemas de reacción . Algunos ejemplos se han realizado varias veces. En ejemplos repetidos, las condiciones de reacción tales como tiempo, temperatura, concentración y similares, y los rendimientos están dentro de los rangos experimentales normales. En ejemplos repetidos donde se hacen modificaciones importantes, estas se hacen notar donde los resultados varían significati amente de aquellos descritos. En los ejemplos donde se usan materiales de partida diferentes, estos se hacen notar. Donde los ejemplos repetidos se refieren a un análogo "correspondiente" de un compuesto, tal como un "etil éster correspondiente" , se pretende que un grupo presente de otra manera, en este caso típicamente un metil éster, se tome para ser el mismo grupo modificado como se indica.
Sección A de ejemplos Ejemplo 1 Diazo cetona 1: A una solución de N-tert-Butoxicarbonil- O-bencil-L-tirosina (11 g, 30 mmol, Fluka) en THF seco (55 mL) a -25-30°C (temperatura del baño externa) se agregó isobutilcloroformiato (3.9 mL, 30 mmol) seguido por la adición lenta de N-metilmorfolina (3.3 mL, 30 mmol). La mezcla se agitó durante 25 min. , se filtró mientras se enfriaba, y la torta filtro se enjuagó con THF frío (0°C) (50 mL) . El filtrado se enfrió a -25°C y el diazometano (~50 mtnol, generado de 15 g de Diazald de conformidad a Aldrichimica Acta 1983,16,3) en éter (-150 mL) se vació dentro de la solución de 5 mezclada de anhídrido. La reacción se agitó durante 15 min. y luego se colocó en una baño de enfriamiento a 0°C, dejando que el baño se calentara a temperatura ambiente mientras se agitó durante la noche durante 15 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó 10 con agua, NaHC03 saturado, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para dar un sólido amarillo pálido. El sólido crudo formo una suspensión espesa en hexano, se filtró, y se secó para proporcionar la diazo cetona (10.9 g, 92%) la cual se usó directamente en la siguiente etapa. !5 Ejemplo 2 Clorocetona 2: A una suspensión de diazocetona 1 (10.8 g, 27 mmol) en éter (600 mL) a 0°C se agregó HCl 4M en dioxano (7.5 mL, 30 mmol) . La solución se removió del baño de 20 enfriamiento, y se permitió calentar a temperatura ambiente al tiempo en el cual la reacción se agitó 1 h. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo sólido que se disolvió en éter y se pasó a través de una columna corta de gel de sílice. El solvente se evaporó para 5 proporcionar la clorocetona (10.7 g, 97%) como un sólido.
Ej emplo 3 Cloroalcohol 3: A una solución de clorocetona 2 (10.6 g, 26 tnmol) en THF (90 mL) se agregó agua (10 mL) y la solución se enfrió a 3-4°C (temperatura interna) . A una solución de NaBH (1.5 g, 39 mmol) en agua (5 mL) se agregó gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla se agitó durante lh a 0°C y se agregó lentamente KHS04 saturado hasta un pH<4 seguido por NaCl saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS0) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo consiste de una mezcla 70:30 de diastereómeros por análisis CLAR (fase móvil, 77:25-CH3CN:H20; relación de flujo: 1 mL/min. ; detección: 254 nm; volumen de muestra: 20 µ?; columna: 5µ C18, 4.6X250 mm, Variante; tiempos de retención: diastereómero mayor 3, 5.4 min., diastereómero menor 4, 6.1 min.). El residuo se re-cristalizó de EtOAc/hexano dos veces para proporcionar el cloroalcohol 3 (4.86g, >99% pureza diastereómeroica por análisis CLAR) como un sólido blanco.
Ejemplo 4 Epóxido 5: A una solución de cloroalcohol 3 (4.32 g, 10.6 mmol) en EtOH (250 mL) y THF (100 mL) se trató con K2C03 (4.4g, malla 325, 31.9 mmol) y la mezcla se agitó durante a temperatura ambiente durante 2Oh. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró, y se evaporó ba o presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el epóxido (3.68 g, 94%) como un sólido blanco.
Ejemplo 5 Sulfonamida 6: A una suspensión de epóxido 5 (2.08 g, 5.6 mmol) en 2 -propanol (20 mL) se agregó isobutilamina (10.7 mL, 108 mmol) y la solución se puso a reflujo durante 30 min. La solución se evaporó bajo presión reducida y el sólido crudo se disolvió en CH2C12 (20 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó ?,?'-diisopropiletilamina (1.96 mL, 11.3 mmol) seguido por la adición de cloruro de -metoxibencensulfonilo (1.45 g, 7 mmol) en CH2C12 (5 mL) y la solución se agitó durante 40 min. a 0°C, se calentó a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se re-cristalizó de EtOAc/hexano para dar la sulfonamida (2.79 g, 81%) como una pequeña aguja blanca: p.f. 122-124°C (sin corregir) .
Ejemplo 6 Carbamato 7: A una solución de sulfonamida 6 (500 mg, 0.82 mmol) en CH2C12 (5 ttiL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) . La solución se agitó a 0°C durante 30 min. y se removió del baño de enfriamiento agitándose durante 30 min. adicionales. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2Cl2 y NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH3CN (5 mi) y se trató con carbonato de (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2 , 3 -b]furan-2-il -nitrofenilo (263 mg, 0.89 mmol, se preparó de conformidad a Ghosh et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.) y N,N-dimetilaminopiridina (197 mg, 1.62 mmol). Después se agitó durante 1.5h a temperatura ambiente, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y 5% de ácido cítrico. La fase orgánica se lavó dos veces con 1% de K2C03, y luego se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/l-EtOAc/hexano) para proporcionar el carbamato (454 mg, 83%) como un sólido: p.f. 128-129°C (MeOH, sin corregir) .
Ejemplo 7 Fenol 8: Una solución de carbamato 7 (1.15 g, 1.7 mmol) en EtOH (50 mL) y EtOAc (20 mL) se trató con Pd/C al 10% (115 mg) y se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) durante 18h. La solución de reacción se purificó con N2, se filtró a través de un filtro 0.45 µ? y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el fenol como un sólido que contiene el solvente restante: p.f. 131-134°C (EtOAc/hexano, sin corregir) .
Ejemplo 8 Dibencilfosfonato 10: A una solución de dibencilhidroximetil fosfonato (527 mg, 1.8 mmol) en CH2C12 (5 mL) se trató con 2,6-lutidina (300 L, 2.6 mmol) y el matraz de reacción se enfrió a -50°C (temperatura externa) . Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (360 µL, 2.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min y luego se permitió calente el baño de enfriamiento a 0°C durante 45 min. La mezcla de reacción se dividió entre éter y agua enfriada con hielo. La fase orgánica se lavó con H3P04 1M frío, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el triflato 9 (697 mg, 91%) como un aceite el cual se usó directamente sin purificación adicional. A una solución de fenol 8 (775 mg, 1.3 mmol) en THF (5 mL) se agregó Cs2C03 (423 mg, 1.3 mmol) y el triflado 9 (710 mg, 1.7 mmol) en THF (2 mL) . Después se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. a temperatura ambiente, se agregó Cs2C03 adicional (423 mg, 1.3 mmol) y triflato (178 mg, 0.33 mmol) y la mezcla se agitó durante 3.5h. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice, se eluyó (5% 2 -propanol/C¾Cl2) para dar el dibencilfosfonato como un aceite que se solidificó hasta que se colocó. El sólido se disolvió en EtOAc, se agregó éter, y el sólido se precipitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se enfrió a 0°C, el sólido se filtró y se lavó con éter frío para proporcionar el dibencilfosfonato (836 mg, 76%) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.66 (d, 2H) , 7.31 (s, 10H) , 7.08 (d, 2H) , 6.94 (d, 2H) , 6.76 (d, 2H) , 5.59 (d, 1H) , 5.15-4.89 (m, 6H) , 4.15 (d, 2H) , 3.94-3.62 (m, 10H) , 3.13-2.69 (m, 7H) , 1.78 (m, 1H) , 1.70-1.44 (m, 2H) , 0.89-0.82 (2d, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 18.7; EM (ESI) 853 (M+H) .
Ejemplo 9 Ácido fosfónico 11: A una solución de dibencilfosfonato 10 (0.81 g) se disolvió en EtOH/EtOAc (30mL/10 mL) , se trató con Pd/C al 10% (80 mg) y se agitó bajo una atmósfera de ¾ (globo) durante 1.5h. La reacción se purificó con N2, y el catalizado se removió por filtración a través de celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se filtró con un filtro 0.45 µ?. Después de la evaporación del filtrado, el residuo se trituró con éter y el sólido se colectó por filtración para proporcionar el ácido fosfónico (634 mg, 99%) como un sólido blanco: 1H R N (CDC13) d 7.77 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.09 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H) , 5.60 (d, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.17 (d, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85-3.68 (m, 5H) , 3.42 (dd, 1H) , 3.16-3.06 (m, 2H) , 2.96-2.84 (m, 3H) , 2.50 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.58 (ra, 1H) , 1.40 (dd, 1H) , 0.94 (d, 3H) , 0.89 (d, 3H) ; 31P RMN {COCI 3 ) d 16.2; EM (ESI) 671 (M-H) .
Ejemplo 10 Dietilfosfonato 13: El triflato 12 se preparó de dietil hidroximetilfosfonato (2g, 11.9 mmol) , 2,6-lutidina (2.1 mL, 17.9 mmol), y anhídrido trifluorometansulfónico (2.5 mL, 14.9 mmol) como se describe por el compuesto 9. A una solución de fenol 8 (60 mg, 0.10 mmol) en THF (2 mi) se agregó Cs2C03 (65mg, 0.20 mmol) y el triflato 12 (45 mg, 0.15 mmol) en THF (0.25 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h y se agregó el triflato adicional (0.15 mmol) en THF (0.25 mL) . Después de 2h la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc) para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (5% 2 -propanol/CH2C12) para proporcionar el dietilfosfonato como una espuma: 1H RMN (CDC13) d 7.66 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 6.94 (d, 2H) , 6.82 (d, 2H) , 5.60 (d, 1H) , 4.97 (d, 2H) , 4.23-4.13 (m, 6H) , 3.93-3.62 (m, 10H) , 3.12-2.68 (M, 7H) , 1.84-1.44 (m, 3H) , 1.31 (t, 6H) , 0.88-0.82 (2d, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 17.7; EM (ESI) 729 (M+H) .
Ejemplo 11 Difenilfosfonato 14: A una solución de 11 (lOOmg, 0.15 mmol) y fenol (141 mg, 1.5 mmol) en piridina (1.5 mL) se agregó N,N-diisopropilcarbodiimida (50 µ??, 0.38 mmol). La solución se agitó durante 31h a temperatura ambiente y durante 2Oh a 50°C. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice se eluyó (EtOAc) para proporcionar el difenilfosfonato 14 (16 mg) como una espuma: 31P RMN (CDC13) d 10.9; EM (ESI) 847 (M+Na) .
Ejemplo 12 Bis-Poc-fosfonato 15: A una solución de 11 (50 mg, 0.74 mmol) y isopropilclorometil carbonato (29 mg, 0.19 mmol) en DMF (0.5 mL) se agregó trietilamina (26 µL, 0.19 mmol) y la solución se calentó a 70°C (temperatura del baño) durante 4.5h. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de capa preparativa (2% 2 -propanol/CH2C12) para proporcionar 15 (7 mg) : XH RMN (CDC13) d 7.71 (d, 2H), 7.15 (d, 2H) ; 7.01 (d, 2H) , 6.93 (d, 2H) , 5.80-5.71 (m, 4H) , 5.67 (d, 1H) , 5.07-4.87 (m, 4H) , 4.35 (d, 2H) , 4.04-3.68 (m, 10H) , 3.13 (dd, 1H) , 3.04-2.90 (m, 5H) , 2.79 (dd, 1H) , 1.88-1.50 (m, 3H+H20 pico), 1.30 (m, 12H) , 0.93 (d, 3H) , 0.88 (d, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 19.6.
Ejemplo 13 La síntesis de los Bisamidatos 16a-j . Procedimiento representativo, Bisamidato 16f : Una solución del ácido fosfónico 11 (100 mg, 0.15 mmol) y el clorohidrato del éster butílico del ácido (S) -2-aminobutírico (116 mg, 0.59 mmol) se disolvió en piridina (5 mL) y el solvente se destiló bajo presión reducida a 40-60°C. El residuo se trató con una solución de Ph3P (117 mg, 0.45 mmol) y 2 , 2 ' -dipiridil disulfuro (98 mg, 0.45 mmol) en piridina (1 mL) se agitó durante 2Oh a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice (1% hasta 5% de 2-propanol/CH2Cl2) . El producto purificado se suspendió en éter y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el bisamidato 16f (106 mg, 75%) como un sólido blanco: RMN (CDC13) d 7.72 (d, 2H), 7.15 (d, 2H) , 7.01 (d, 2H) , 6.87 (d, 2H) , 5.67 (d, 1H) , 5.05 (m, 1H) , 4.96 (d, 1H) , 4.19-3.71 (m traslape s, 18H, ) , 3.42 (t, 1H) , 3.30 (t, 1H) , 3.20 (dd, 3.20-2.97 (m, 4H) , 2.80 (dd, 2H) , 1.87-1.54 (m, 19H) , 1 1.35 (4H), 0.97-0.88 (m, 18H) ; 31p RMN (CDC13) d 20.3; (ESI) 955 (M+H) . xAba, ácido 2-aminobutirico Ejemplo 14 Diazo cetona 17: A una solución de N-tert- Butoxicarbonil-p-bromo-L-fenilalanina (9.9 g, 28.8 mmol, Synthetech) en THF seco (55 mL) a -25-30°C (temperatura del baño externa) se agregó isobutilcloroformiato (3.74 mL, 28.8 mmol) seguido por la adición lenta de N-metilmorfolina (3.16 mL, 28.8 mmol). La mezcla se agitó durante 25 min., se filtró mientras se enfriaba, y la torta filtro se enjuagó con THF frío (0°C) (50 mL) . El filtrado se enfrió a -25°C y diazometano (~50 mmol, generado de 15 g de diazald de conformidad a Aldrichimica Acta 1983, 16, 3) en éter (-150 mL) se vació dentro de la solución mezclada de anhídrido. La reacción se agitó durante 15 min. y luego se colocó en una baño de enfriamiento a 0°C, se permitió que el baño se calentara a temperatura ambiente mientras se agitó durante la noche durante 15 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se suspendió en éter, se lavó con agua, NaHC03 saturado, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para dar un sólido amarillo pálido. El sólido crudo formo una suspensión espesa en hexano, se filtró, y se secó para proporcionar diazo cetona 17 (9.73 g, 90%) la cual se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 15 Clorocetona 18: A una solución de diazocetona 17 (9.73 g, 26 mmol) en éter (500 mL) a 0°C se agregó HCl 4M en dioxano (6.6 mL, 26 mmol). La solución se agitó durante 1 h a 0°C y se agregó HCl 4M en dioxano (1 mL) . Después de 1H, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida para proporcionar la clorocetona 18 (9.79 g, 98%) como un sólido blanco .
Ejemplo 16 Cloroalcohol 19: A una solución de clorocetona 18 (9.79g, 26 mmol) en THF (180 mL) y agua (16 mL) se enfrió a 0°C (temperatura interna). Se agregó el sólido NaBH4 (2.5 g, 66 mmol) en diversas porciones durante un periodo de 15 min. , mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de 5°C. La mezcla se agitó durante 45 min., y se agregó KHS04 saturado lentamente hasta un pH<3. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgS04) se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, y se pasó a través de una columna corta de gel de sílice, y el solvente se evaporó. El residuo sólido se re-cristalizó de EtOAc/hexano para proporcionar el cloroalcohol 19 (3.84g) como un sólido blanco .
Ejemplo 17 Epóxido 21: Una suspensión parcial del cloroalcohol 19 (1.16g, 3.1 mmol) en EtOH (50 mL) se trató con K2C03 (2g, 14.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró, y el solventes se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado, y la fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el epóxido 21 (1.05g, 92%) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 18 Sulfonamida 22: A una solución del epóxido 21 (1.05g, 3.1 mmol) en 2-propanol (40 mL) se agregó isobutilamina (6 mL, 61 mmol) y la solución se puso a reflujo durante 30 min. La solución se evaporó bajo presión reducida ? el sólido crudo se disolvió en CH2C12 (20 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (642 µL, 4.6 mmol) seguido por la adición de (634 mg, 3.4 mmol) en CH2C12 (5 mL) y la solución se agitó durante 2h a 0°C tiempo en el cual la solución de reacción se trató con trietilamina adicional (1.5 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (0.31 mmol). Después de 1.5 h, la solución de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y H3P0 1 frío. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en gel de sílice (15/l-CH2Cl2/EtOAc) para proporcionar 1.67g de un sólido el cual se re-cristalizó de EtOAc/hexano para dar la sulfonamida 22 (1.54g, 86%) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 19 Silil éter 23 : A una solución de la sulfonamida (1.53g, 2.6 mmol) en CH2C12 (12 mL) a 0°C se agregó ?,?-diisopropiletilamina (0.68 mL, 3.9 mmol) seguido por tert-butildimetilsilil trifluorometansulfonato (0.75 mL, 3.3 mmol) . La solución de reacción se agitó durante 1 h a 0°C y se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 17 h. Se agregó N, -diisopropiletilamina adicional (3.9 mmol) y tert-butildimetilsilil trifluorometansulfonato (1.6 mmol), se agitó durante 2.5h, luego se calentó hasta reflujo durante 3h y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H3P04 1M frío. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, NaCl saturado, y se secó (MgS0) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en gel de sílice (2/1-hexano/éter) para proporcionar silil éter 23 (780 mg, 43%) como un aceite.
Ejemplo 20 Fosfonato 24: A una solución de 23 (260 mg, 0.37 mmol), trietilamina (0.52 mL, 3.7 mmol), y dietilfosfito (0.24 mmol, 1.85 mmol) en tolueno (2 mL) se purificó con argón y a la solución se agregó (Ph3P)4Pd (43 mg, 10 mol%) . La mezcla de reacción se calentó a 110°C (temperatura del baño) durante 6 h, y luego se permitió agitar a temperatura ambiente durante 12h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre éter y agua. La fase acuosa se extrajo con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado, se secaron (MgS04) , se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (2/l-acetato de etilo/hexano) para proporcionar dietilfosfonato 24 (153 mg, 55%) .
E emplo 21 Ácido fosfónico 26: A una solución de 24 (143 mg) en MeOH (5 ML) se agregó HC1 4N (2 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 9h y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter y el sólido se colectó por filtración para proporcionar sal de clorohidrato 25 (100 mg, 92%) como un polvo blanco. A una solución de X (47 mg, 0.87 mmol) en CH3CN (1 mL) a 0°C se agregó TMSBr (130 µL, 0.97 mmol) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6.5h tiempo en el cual se agregó TMSBr (0.87 mmol) y se agitó continuamente durante 16h. La solución se enfrió a 0°C y se apagó con varias gotas de agua enfriada con hielo. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en varios mililitros de MeOH y se trató con óxido de propileno (2 mL) . La mezcla se calentó hasta que hirvió suavemente y se evaporó. El residuo se trituró con acetona y el sólido se colectó por filtración para dar el ácido fosfónico 26 (32 mg, 76%) como un sólido blanco.
Ejemplo 22 Fosfonato 27: A una suspensión de 26 (32 mg, 0.66 mmol) en CH3CM (1 mL) se agregó bis (trimetilsilil) acetamida (100 µ?., 0.40 mmol) y la solución se agitó durante 30 min. , a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH3CN (1 mL) . A esta solución se agregó (3R,3aR,6aS) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-2-il 4-nitrofenil carbonato (20 mg, 0.069 mmol, se preparó de conformidad a Ghosh et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.), N,N-diisopropiletilamina (35 µ??, 0.20 mmol), y ?,?-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) . La solución se agitó durante 22h a temperatura ambiente, se diluyó con agua (0.5 mL) y se agitó con resina de intercambio de iones IR 120 (325 mg, H+ forma) hasta que el pH fue de <2. La resina se removió por filtración, se lavó con metanol y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se trató con NaHCC>3 sólido hasta un pH = 8 y se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en agua y se purificó por cromatografía de fase inversa C18, se eluyó con agua seguido por 5%, 10% y 20% de MeOH en agua para dar la sal de sodio 27 (24 mg) como un sólido amarillo pálido: ¾ RMN (D20) b 1.12 (d, 2H), 7.52 (dd, 2H) , 7.13 (dd, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 5.58 (d, 1H) , 4.87 (m, 1H) , 3.86-3.53 (m traslape s, 10H) , 3.22 (dd, 1H) , 3.12-2.85 (6H) , 2.44 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) 1.12 (dd, 1H) , 0.77 (m, 6H) ; 31P RMN (D20) d 11.23; EM (ESI) 641 (M-H) .
E emplo 23 Dietilfosfonato 28: A una solución de 25 (16 mg, 0.028 mmol) en CH3CN (0.5 mL) se agregó (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-2-il 4-nitrofenil carbonato (9 mg, 0.031 mmol), ?,?-diisopropiletilamina (20 µ?_, 0.11 mmol), y N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, NaCl saturado, y se secó (MgS0) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (2.5-5% de 2-propanol/CH2Cl2) . El residuo obtenido se purificó además por cromatografía de capa preparativa (5% de MeOH/CH2Cl2) seguido por cromatografía de columna en gel de sílice (10% de 2 -propanol/CH2C12) para proporcionar dietilfosfonato 28 (7 mg) como una espuma: 1H RMN (CDCls) d 7.72-7.66 (m, 4H) , 7.32-7.28 (2H) , 6.96 (d, 2H) , 5.60 (d, 1H) , 4.97 (m, 2H) , 4.18-4.01 (m, 4H) , 3.94-3.60 (m traslape s, 10H) , 3.15-2.72 (m, 7H) , 1.78 (m, 1H) , 1.61 (m + H20,~3H), 1.28 (t; 6H) , 0.86 (m, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 18.6; EM (ESI) 699 (M+H) .
Ejemplo prospectivo 24 El Difenil fosfonato 14 se trató con hidróxido de sodio acuoso para proporcionar el monofenil fosfonato 29 de conformidad al método encontrado en J. Med. Chem. 1994, 37, 1857. El Monofenil fosfonato 29 luego se convirtió al monoamidato 30 por una reacción con un éster aminoácido en la presencia de Ph3 y 2 , 2 ' -dipiridil disulfuro como se describe en la síntesis del bisamidato 16f. Alternativamente, el monoamidato 30 se preparó por el tratamiento del 29 con un éster aminoácido y DCC. Las condiciones de acoplamiento de este tipo se encontraron en Bull. Chem. Soc . Jpn. 1988, 61, 4491.
Ejemplo 25 Diazo cetona 1: A una solución de N-tert-butoxicarbonil-o-bencil-l-tirosina (25 g, 67 mmol, Fluka) en THF seco (150 mL) a -25-30°C (temperatura externa del baño) se agregó isobutilcloroformiato (8.9 mL, 69 mmol) seguido por la adición lenta de N.metilmorfolina (37.5 mL, 69 mmol). La mezcla se agitó durante 40 min, y diazometano (170 mmol, generado de 25 g de l-metil-3-nitro-l-nitroso-guanidina de conformidad a Aldrichimica Acta 1983, 16, 3) en éter (400 mL) se vació dentro de la solución mezclada de anhídrido. La reacción se agitó durante 15 min. , se permitió que el baño se calentara a temperatura ambiente mientras se agitó durante la noche por 4 h. La mezcla se burbujeó con N2 durante 30 min., se lavó con agua, NaHC03 saturado, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para dar un sólido amarillo pálido. El sólido crudo formo una suspensión espesa en hexano, se filtró, y se secó para proporcionar la diazo cetona (26.8 g, 99%) la cual se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 26 Clorocetona 2: A una suspensión de diazocetona 1 (26.8 g, 67 mmol) en éter/THF (750 mL, 3/2) a 0°C se agregó HCl 4M en dioxano (16.9 mL, 67 mmol) . La solución se agitó a 0°C durante 2 hr. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida para dar la clorocetona (27.7 g, 97%) como un sólido .
Ejemplo 27 Cloroalcohol 3: A una solución de clorocetona 2 (127.1 g, 67 mmol) en THF (350 mL) se agregó agua (40 mL) y la solución se enfrió a 3-4°C (temperatura interna) . Se agregó NaBH4 (6.3 g, 168 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante lh a 0°C y los solventes se removieron. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se agregó KHS04 saturado lentamente hasta un pH<4 seguido por NaCl saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo consiste de una mezcla 70:30 de diastereómeros por análisis CLAR (fase móvil, 77:25-CH3CN: H20; relación de flujo: 1 mL/min. ; detección: 254 nm volumen de muestra: 20 µ?,? ; columna: 5µ C18, 4.6X250 mm, Variante; tiempos de retención: diastereómero mayor 3, 5.4 min. , diastereómero menor 4, 6.1 min.). El residuo se re-cristalizó de EtOAc/hexano dos veces para proporcionar el cloroalcohol 3 (12.2g, >96% de pureza diastereomérica por análisis CLAR) como un sólido blanco.
Ejemplo 28 Epóxido 5: A una solución de cloroalcohol 3 (12.17 g, 130 mmol) en EtOH (300 mL) se agregó una solución KOH/EtOH (0.71N, 51 mL, 36 mmol). La mezcla se agitó durante a temperatura ambiente durante 1.5h. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó con H4C1 saturado, se secó (MgS04) , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el epóxido (10.8 g, 97%) como un sólido blanco.
Ejemplo 29 Sulfonamida 6: A una suspensión del epóxido 5 (10.8 g, 30 mmol) en 2 -propanol (100 mL) se agregó isobutilamina (129.8 mL, 300 mmol) y la solución se puso a reflujo durante 1 hr. La solución se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido crudo. El sólido (42 mmol) se disolvió en CH2C12 (200 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (11.7 mL, 84 mmol) seguido por la adición de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (8.68 g, 42 mmol) y la solución se agitó durante 40 min. a 0°C, se calentó a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se re-cristalizó de EtOAc/hexano para dar la sulfonamida (23.4 g, 91%) como una aguja blanca pequeña: p.f. 122-124°C (sin corregir) .
Ejemplo 30 Carbamato 7: A una solución de sulfonamida 6 (6.29 mg, 10.1 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL) . La solución se agitó durante 3 hr. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) y NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH3CN (60 mL) , se enfrió a 0°C y se trató con (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-2-il 4-nitrofenil carbonato (298.5 g, 10 mmol, se preparó de conformidad a Ghosh et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.) y ?,?-dimetilaminopiridina (2.4 g, 20 mmol). Después se agitó durante lh a 0°C, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y 5% de ácido cítrico. La fase orgánica se lavó dos veces con 1% de 2C03, y luego se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/1-EtOAc/hexano) para proporcionar el carbamato (5.4 g, 83%) como un sólido: p.f. 128-129°C (MeOH, sin corregir).
Ejemplo 31 Fenol 8: A una solución del carbamato 7 (5.4 g, 8.0 mmol) en EtOH (260 mL) y EtOAc (130 mL) se trató con Pd/C al 10% (540 mg) y se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 3h. La solución de reacción se agitó con celite durante 10 min. , y se pasó a través de una almohadilla de celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el fenol como un sólido (4.9 g) que contiene el solvente residual: p.f. 131-134°C (EtOAc/hexano, sin corregir) .
Ejemplo 32 Dibencilfosfonato 10: A una solución de dibencilhidroximetil fosfonato (3.1 g, 10.6 mmol) en CH2C12 (30 mL) se trató con 2,6-lutidina (1.8 mL, 15.6 mmol) y el matraz de reacción se enfrió a -50°C (temperatura externa) . Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (2.11 mL, 12.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. , y luego el baño de enfriamiento se permitió calentar a 0°C durante 45 min. La mezcla de reacción se dividió entre éter y agua enfriada con hielo. La fase orgánica se lavó con H3P04 1M frío, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el triflato 9 (3.6 g, 80%) como un aceite el cual se usó directamente sin purificación adiconal . A una solución de fenol 8 (3.61 g, 6.3 mmol) en THF (90 mL) se agregó Cs2C03 (4.1 g, 12.6 mmol) y se filtró 9 (4.1 g, 9.5 mmol) en THF (10 mL) . Después se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. , a temperatura ambiente se agregó Cs2C03 adicional (6.96 g, 3 mmol) y se filtró (1.26 g, 3 mmol) y la mezcla se agitó durante 3.5h. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice, se eluyó (5% 2- propanol/CH2C12) para dar el dibencilfosfonato como un aceite que se solidifico durante el reposo. El sólido se disolvió en EtOAc, se agregó éter, y el sólido se precipitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se enfrió a 0°C, el sólido se filtró y se lavó con éter frío para proporcionar el dibencilfosfonato (3.43 g, 64%) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.66 (d, 2H) , 7.31 (s, 10H) , 7.08 (d, 2H) , 6.94 (d, 2H) , 6.76 (d, 2H) , 5.59 (d, 1H) , 5.15-4.89 (m, 6H) , 4.15 (d, 2H) , 3.94-3.62 (m, 10H) , 3.13-2.69 (m, 7H) , 1.78 (m, 1H) , 1.70-1.44 (m, 2H) , 0.89-0.82 (2d, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 18.7; E (ESI) 853 (M+H) .
Ejemplo 33 Ácido fosfónico 11: Una solución de dibencilfosfonato 10 (3.43 g) se disolvió en EtOH/EtOAc (150 mL/50 mL) , se trató con Pd/C al 10% (350 mg) y se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 3 h. La mezcla de reacción se agitó con celite, y el catalizador se removió por filtración a través de celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se filtró con una solución amortiguadora 0.45 µ?. Después de la evaporación del filtrado, el residuo se trituró con éter y el sólido se colectó por filtración para proporcionar el ácido fosfónico (2.6 g, 94%) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.77 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.09 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H) , 5.60 (d, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.17 (d, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85-3.68 (m, 5H) , 3.42 (dd, 1H) , 3.16-3.06 (m, 2H) , 2.96-2.84 (m, 3H) , 2.50 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.58 (m, 1H) , 1.40 (dd, 1H) , 0.94 (d, 3H) , 0.89 (d, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 16.2; EM (ESI) 671 (M-H) .
Sección B de ejemplos La sección B no está en esta solicitud.
Sección C de ejemplos Ej emplo 1 Difenil fosfonato 31: A una solución de ácido fosfónico 30 (11 g, 16.4 mmol) y fenol (11 g, 117 mmol) en piridina (100 mL) se agregó 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (13.5 g, 65.5 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 min., y luego a 70°C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida hasta remover la piridina. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se acidifico hasta un pH = 4 por adición de HCl (0.5 N) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 h, se filtró y la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice para dar difenil fosfonato 31 (9 g, 67%) como un sólido. 31P RM (CDC13) d 12.5.
Ejemplo 2 Monofenil fosfonato 32 : A una solución de difenilfosfonato 31 (9.0 g, 10.9 mmol) en acetonitrilo (400 mL) se agregó NaOH (1N, 27 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, y luego se trató con Dowex (50WX8-200, 12 g) . La mezcla se agitó durante 0.5 h a 0°C, y luego se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se agregó hexano al precipitado sin el monofenil fosfonato 32 (8.1 g, 100%). 31P RMN (CDC13) d 18.3.
Ejemplo 3 Monoamidato 33a (Ri = Me, R2 = n-Bu) : A un matraz cargado con monofenil fosfonato 32 (4.0 g, 5.35 mmol) , se agregó clorohidrato de éster n-butílico de L-alanina (4.0 g, 22 mmol), 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (6.6 g, 32 mmol), y finalmente piridina (30 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl (0.2 N) y la capa orgánica se separó. La fase de acetato de etilo se lavó con agua, NaHC03 saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (se pre-trató con 10% de MeOH/CH3C02Et , se eluyó con 40% de CH2Cl2/CH3CC>2Et y CH3C02Et) para dar 2 isómeros de 33a en un rendimiento total de 51%. Isómero A (1.1 g) : ¾ RMN (CDC13) d 0.88 (m, 9H) , 1.3 (m, 2H) , 1.35 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.55 (m, 2H) , 1.55-1.7 (m, 2H) , 1.8 (m, 1H) , 2.7-3.2 (m, 7H) , 3.65-4.1 (m, 9H) , 3.85 (s, 3H) , 4.2 (m, 1H) , 4.3 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 5.0 (m, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.0 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.1-7.3 (m, 7H) , 7.7 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.5. Isómero B (1.3 g) 1H RMN (CDC13) d 0.88 (m, 9H) , 1.3 (m, 2H) , 1.35 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.55 (m, 2H) , 1.55-1.7 (m, 2H) , 1.8 (m, 1H) , 2.7-3.2 (m, 7H) , 3.65-4.1 (m, 9H) , 3.85 (s, 3H) , 4.2-4.35 (m, 3H) , 5.0 (m, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.0 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.1-7.3 (m, 7H) , 7.7 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 31P RMN (CDC13) d 19.4.
Ej emplo 4 Monoamidato 33b (Ri = Me, R2 = i-Pr) se sintetizó en una manera similar a 33a en 77% de rendimiento. Isómero A: 1H RMN (CDC13) d 0.9 (2d, J = 6.3Hz, 6H) , 1.2 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.55-1.9 (m, 3H) , 2.7-3.2 (m, 7H) , 3.65-4.1 (m, 8H) , 3.85 (s, 3H) , 4.2 (m, 1H) , 4.3 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 5.0 (m, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.0 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.1-7.3 (m, 7H) , 7.7 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 31P RMN (CDCl3) d 20.4. Isómero B: 1H RMN (CDC13) d 0.9 (2d, J = 6.3Hz, 6H) , 1.2 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.55-1.9 (m, 3H) , 2.7-3.2 (m, 7H) , 3.65-4.1 (m, 8H) , 3.85 (s, 3H) , 4.2 (m, 1H) , 4.3 (d, J = 9.6 HZ, 2H) , 5.0 (m, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.0 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.1-7.3 (m, 7H) , 7.7 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 31P RMN (CDC13) d 19.5. 194 Sección D de ejemplos Ejemplo 1 El anhídrido cíclico 1 (6.57 g, 51.3 mmol) se trató de conformidad al procedimiento de Brown et al., J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 1089-1091 para proporcionar el amino alcohol 3 (2.00g, 33%). Por el intermediario 2: XH RM (CD30D) d 2.40 (S, 2H) , 1.20 (s, 6H) .
Ej emplo 2 El amino alcohol 3 (2.0 g, 17 mmol) se agitó en 30 mL de 1:1 THF: agua. Se agregó Bicarbonato de sodio (7.2 g, 86 mmol), seguido por el anhídrido Boc (4.1 g, 19 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, al tiempo en el cual el CCD en 5% de metanol/DCM con un tinte de ninhidrina mostró terminación. La reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró, y la mezcla resultante se procesó por cromatografía en sílice en 1:1 de hexano: acetato de etilo para proporcionar 2 fracciones, "superior" y "inferior" cada uno tiene la masa correcta. Por RMN, el producto correcto 4 fue "inferior" (0.56 g, 14%) XH RMN (CDC13) d 3.7 (t, 2H) , 3.0 (d, 2H) , 1.45 (t, 2H) 1.4 (s, 9H) , 0.85 (s, 6H) , EM (ESI): 240 (M + 23). 19 3 Ejemplo 3 Se agregó hidruro de sodio (60% de emulsión en el aceite) a una solución del alcohol 4 (1,1 g, 5.2 mmol) en D F seco en un matraz de 3 cuellos bajo nitrógeno seco. Poco después se agregó el triflato 35 (2.4 g, 5.7 mmol) con agitación durante 1.5 hrs. La espectrometría de masa mostró la presencia del material de partida (240, M+23) , así agregó 100 mg más 60% de emulsión de hidruro de sodio así como ~1 g del triflato con 1 hora adicional de agitación. La reacción se apagó por adición de NaHC03 saturado luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con salmuera y MgS04 y se diluyó en sílice con 1:1 hexano: cetato de etilo para proporcionar 5 (0.445 g, 15%). El RMN mostró alguna contaminación con el material de partida alcohol 4. ¾ RMN (CDC13) : d 7.28 (s, 10H) , 5.00 (m, 4H), 3.70 (t, 2H) , 2.94, (d, 2H) , 1.44 (t, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 0.83 (s, 6H) EM (ESI): 514 (M+23).
Ej emplo 4 Se agitó áster fosfonato 5 (0.445 g, 0.906 mmol) con 20% de TFA en DCM. El CCD (5 mL) mostró que se terminó en tiempo de 1 hora. La reacción formó azeótropo con tolueno, luego se corrió en una columna de gel de sílice con 10% de metanol en DCM. Subsecuentemente, el producto se disolvió en acetato de etilo y se agitó con bicarbonato de sodio saturado: agua (1:1), se secó con salmuera y sulfato de magnesio para proporcionar la amina libre 6 (30mg, 8.5%). XH RMN (CDC13) : d 7.30 (s, 10H) , 5.00 (m, 4H) , 3.67 (d, 2H) , 3.47, (t, 2H) , 2.4-2.6 (brs) 1.45 (t, 2H) , 0.82 (s, 6H) , EM (ESI): 393 ( +l) .
Ejemplo 5 Se disolvieron la Amina 6 (30 mg, 0.08 mmol) y el epóxido 7 (21 mg, 0.08 mmol) en 2 mL de IprOH y se calentó hasta reflujo durante 1 hr luego se monitoreo por CCD en 10% de MeOH/DCM. Se agregaron -20 mg más el epóxido 7 y se continuó hasta reflujo durante 1 hr. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se agitó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio. Se procesó por cromatografía de gel de sílice usando primero 5% y luego 10% de eOH en EtOAc proporciona la amina 8 (18 mg, 36%) . XH RMN (CDC13) : d 7.30 (s, 10H) , 7.20-7-14 (m, 5H) , 5.25-4.91 (m, 4H) , 3.83, (m, 1H) , 3.71 (d, 2H) 3.64 (m, 1H) , 3.54 (t, 2H) , 3.02-2.61 (m, 5H) , 2.65-2.36 (dd, 2H) (t, 2H) , 1.30 (s, 9H) 0.93 (s, 9H) 0.83 (t, 2H) EM (ESI) 655 (M+l).
Ejemplo 6 La amina 8 (18 mg, 0.027 mmol) se disolvió en 1 mL DCM luego cloruro del ácido 9 (6 mg, 0.2 mmol) seguido por trietilamina (0.004 mL, 0.029 mmol). La reacción se monitoreo por CCD. Al terminar la reacción se diluyó con DCM agitado con 5% de ácido cítrico, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, y se secó con MgS04. Se purificó en sílice (1:1 Hexano:EtOAc) para proporcionar la sulfonamida 10 (10.5 mg, 46%). ¾ RMN (CDC13) : d 7.69 (d, 2H) , 7.30 (s, 10H) , 7.24-7-18 (m, 5H) , 5.00 (m, 4H) , 4.73, (d, 1H) , 4.19 (s, 1H) 3.81 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.71 (d, 2H) , 3.57 (t, 2H) , 3.11-2.95 (m, 5H) 2.75 (m, LH) 1.25 (s, 1H) , 0.90 (s, 6H) EM (ESI) 847 (M+NA+) .
Ejemplo 7 Se agitó la sulfonamida 10 (10.5 mg, 0.013 mmol) a temperatura ambiente en 20% de TFA/DCM. Una vez que la desprotección de Boc se completó por CCD (1:1 Hexano : EtOAc) y EM, la reacción formó azeótropo con tolueno. La sal TFA de la amina se disolvió en acetonitrilo (0.5 mg) y a esto se agregó el carbonato 11 (4.3 mg, 0.014 mmol) seguido por DMAP (4.6 mg, 0.038 mg) . Se agitó a temperatura ambiente hasta que el CCD (1:1 Hexano :EtOAc) mostró que se completó. El solvente se evaporó y el residuo se re-disolvió en EtOAc luego se agitó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó con MgS04, se purificó en sílice con Hexano: EtOAc proporción el compuesto 12 (7.1 mg, 50%). E RMN (CDC13) : d 7.75 (d, 2H) 7.24-7.35 (15H) 6.98 (d, 2H) , 5.62 (d, 1H) 5.04 (m, 4H) 4.98 (m, 1H) 4.03 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.61-3.91 (9H), 3.23-3.04 (5H) 2.85 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) 1.61 (d, 2H) , 1.55 (m, 1H) 1.36 (m, 1H) 0.96 (d, 6H) EM (ESI) : 903 (M+23). Ejemplo 8 El Compuesto 12 (6.1 mg, 0.007 mmol) se disolvió en 1 mL 3:1 EtOH:EtoAc. Se agregó catalizador de paladio (10% de en C, lmg) y la mezcla se purificó tres veces hasta vacío con 1 atmósfera de gas de hidrógeno usando un globo. La reacción se agitó durante 2 hrs, cuando EM y TLC mostraron que se completo. La reacción se filtró a través de Celite con EtOH lavado y todo el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto final 13 (5mg, 100%). XH RMN (CD30D) : d 7.79 (d, 2H) 7.16-7.24 (5H) 7.09 (d, 2H) 5.58 (d, 1H) 4.92 (ra, 1H) 3.97 (m, 1H) , 3.92 (dd, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.66-3.78 (8H) 3.40 (d, 1H) , 3.37 (dd, 1H) , 3.15 (m, 1H) 3.12 (dd, 1H) 2.96 (d, 1H) , 2.87 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) 2.53 (m, 1H) 1.70 (m, 2H) , 1.53 (m, 1H) 1.32 (m, 1H) 1.04 (d, 6H) EM (ESI) : 723 (M+23).
Ejemplo 9 Se disolvió Alcohol de Amino 14 (2.67g, 25.9 mmol) en THF con agitación y se agregó Boc Anhídrido (6.78g, 31.1 mmol) . Resulta en calentamiento y evolución del gas. Se agregó TEA (3.97 mL, 28.5 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. En la mañana, la reacción se apagó por la adición de NaHC03 saturado. La capa orgánica se separó afuera y se agitó con agua, se secó con salmuera y MgS04 para proporcionar el 15 el cual se usó sin purificación adicional. (100% de rendimiento) (alguna contaminación) : ¾ RMN (CDC13) : d 3.76 (t, 1H) 3.20, (d, 2H) , 2.97 (d, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 0.85 (s, 6H) .
Ejemplo 10 A una solución del alcohol 15 (500 mg, 2.45 mmol) en THF seco se enfrió bajo N2 seco con agitación. A esto se agregó n-butil litio (1.29 mL, 2.71 mmol) como una solución en hexano en una manera similar a aquella descrita en Tetrahedron. 1995, 51 #35, 9737-9746. El triflato 35 (1.15 g, 2.71 mmol) se agregó puro con una jeringa tarada. La reacción se agitó durante 4 horas, luego se apagó con NaHC03 saturado. La mezcla luego se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se secó con salmuera y MgS0 , luego se procesó por cromatografía en sílice en 1:1 Hexano : EtOAc para proporcionar el fosfonato 16 (445mg, 38%) XH RMN (CDC13) : d 7.37 (m, 10H) , 5.09 (m, 4H) , 3.73-3.75 (m, 2H) , 3.24 (s, 2H) , 3.02 (d, 2H) , 1.43 (s, 9H), 0.86 (s, 6H) .
Ejemplo 11 El fosfonato 16 (249 mg, 0.522 mmol) se agitó en 20% de TFA/DCM durante 1 hr. La reacción luego formó azeótropo con tolueno. El residuo se re-disolvió en EtOAc, luego se agitó con agua: NaHC03 saturado (1:1) . La capa orgánica se secó con salmuera y MgS04 y el solvente se removió para proporcionar la amina 17 (143 mg, 73%) XH RMN (CDC13) : d 7.30 (s, 10H) , 5.05-4.99 (m, 4H) , 3.73 (d, 2H) , 3.23 (s, 2H) , 2.46 (brs, 2H) , 0.80 (s, 6H) 31P RMN (CDC13) : d 23.77 (S).
Ejemplo 12 La amina 17 (143 mg, 0.379 mmol) y el epóxido 7 (95 mg, 0.360 mmol) se disolvieron en 3 mL de IprOH y se calentó a 85°C durante 1 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente durante la noche luego se calentó a 85°C durante 1 hr más en la mañana. La reacción luego se diluyó con EtOAc, se agitó con agua, se secó con salmuera MgS04 y se concentró. El residuo se eluyó en sílice en un gradiente de 5% hasta 10% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto 18 (33 mg, 14%) .
Ejemplo 13 El compuesto mezclado 18 (33 mg, 0.051 mmol) y compuesto 9 de clorosulfonilo (11 mg, 0.054 mmol) en 2 mL de DCM luego se agregó TEA (0.0075 mL, 0.054 mmol), se agitó durante 5 hrs. El CCD en 1:1 EtOAc : hexano mostró la reacción incompleta. Se colocó en el congelador durante la noche. En la mañana, se tomó afuera del congelador, se agitó durante 2 hrs, el CCD se mostró completo. La preparación se ejecutó con 5% de ácido cítrico, NaHC03 saturado, luego se secó con salmuera y MgS04. La mezcla de reacción se concentró y se 194 procesó por cromatografía en una columna de pipeta Monster en 1 : 1 hexano : EtOAc luego 7 : 3 hexano : EtOAc para ayudar al compuesto 19 (28 mg, 67%) ¾ RMN (CDC13) : d 7.37 (d, 2H) , 7.20 (m, 15H) , 6.90 (d, 2H) , 5.07-4.93 (m, 4H) , 4.16 (brs, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.75-3.37 (m, 4H) , 3.36 (d, 1H) , 3.20-2.93 (m, 6H) , 2.80-2.75 (dd, 1H) .
Ejemplo 14 El compuesto 19 (28 mg, 0.35 mmol) se agitó en 4 mL de DCM con adición de 1 mL de TFA. Se agitó durante 45 minutos, tiempo al cual la desprotección se completó como se nota por CCD así como EM. Formó azeótropo con tolueno. El residuo se disolvió en 1 mL de CH3CN, se enfrió a 0°C. Se agregó Bis-furan para-Nitro fenol carbonato 11 (12 mg, 0.038 mmol), dimetil amino piridina (~1 mg, 0.008 mmol) y diisopropiletilamina (0.018 mL, 0.103 mmol). La mezcla se agitó y se permitió llegar a temperatura ambiente y se agitó hasta CCD en 1:1 hexano : EtOAc hasta que se mostró completo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre NaHC03 saturado y EtOAc. La capa orgánica se secó con salmuera y MgS04, luego se procesó por cromatografía en sílice con hexano : EtOAc para proporcionar el compuesto 20 (20 mg, 67%). 1RMN (CDC13) : d 7.76 (d, 2H) , 7.34-7.16 (m, 15 H) , 7.07 (d, 2H) , 5.56 (d, 1H) , 5.09 (m, 4H) , 4.87 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.91 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.86 (m, 1H) , 3.69 195 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) 3.60 (d, 2H) 3.28 (m, 1H) 3.25 (d, 2H) , 3.32 (d, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) 2.85 (d, 1H) , 2.83 (m, 1H) 2.52 (m, 1H) 1.47 (m, 1H) , 1.31 (m, 1H) 0.98 (s, 3H) , 0.95 (s, 3H) .
Ejemplo 15 El compuesto 20 (7 mg, 0.008 mmol) se trató en una manera idéntica al ejemplo 8 para proporcionar el compuesto 21 (5 mg, 90%) ¾ RMN (CDC13) : d 7.80 (d, 2H) , 7.25-7.16 (m, 5H) , 7.09 (d, 2H) , 5.58 (d, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.86 (m, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.73 (ra, 1H) , 3.71 (m, 1H) 3.71 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.57 (d, 1H) , 3.41 (d, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 3.29 (d, 1H) , 3.25 (d, 2H) , 3.18 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 3.01 (d, 1H) 2.86 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H) 1.50 (m, 1H) , 1.33 (m, 1H) , 1.02 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) .
Ejemplo 16 El compuesto 15 (1.86 g, 9.20 mmol) se trató con el triflato 22 en una manera idéntica al ejemplo 10 para proporcionar el compuesto 23 (0.71 g, 21.8%) ¾ RMN (CDCl3) : d 5.21 (brs, 1H) 4.16-4.07 (m, 4H) , 3.71-3.69 (d, 2H) , 3.24 (s, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.34-1.28 (m, 6H) 0.86 (s, 6H) .
Ejemplo 17 Se disolvió el compuesto 23 (151 mg, 0.427 mmol) en 10 mL de DC y se agregó 1.0 mL de TFA. La reacción se agitó hasta que se completó la reacción. La reacción formó azeótropo con tolueno y el residuo luego se disolvió en THF y se trató con perlas de resina Dowex básicas. Después, se filtraron las perlas continuamente y el solvente se removió para ayudar al compuesto 24 (100 mg, 92%) XH RMN (CDC13) : d 4.15-4.05 (m, 4H) , 3.72-3.69 (d, 2H) , 3.27 (s, 2H) , 1.30-1.26 (m, 6H) 0.81 (s, 6H) .
Ejemplo 18 El compuesto 24 (100 mg, 0.395 mmol) se trató en una manera idéntica al ejemplo 12 para ayudar al compuesto 25 (123 mg, 60%). 1H RMN (CDC13) : d 7.26-7.13 (m, 5H) , 4.48-4.83 (d, 1H) 4.17-4.06 (m, 4H) , 3.75 (d, 2H) 3.56 (brs, 1H) , 3.33 (s, 2H) , 2.93-2.69 (m, 4H) , 2.44-2.55 (dd, 2H) 1.32 (m, 6H) , 0.916 (s, 6H) .
Ejemplo 19 El compuesto 25 (88 mg, 0.171 mmol) se trató en una manera idéntica al ejemplo 13 para proporcionar el compuesto 26 (65 mg, 55%) ¾ RMN (CDC13) : d 7.26-7.13 (m, 5H) , 4.48-4.83 (d, 1H) 4.17-4.06 (m, 4H) , 3.75 (d, 2H) 3.56 (brs, 1H) , 3.33 (s, 2H) , 2.93-2.69 (m, 4H) , 2.44-2.55 (dd, 2H) 1.32 (m, 6H) , 0.916 (s, 6H) . Ejemplo 20 El compuesto 26 (65 mg, 0.171 mmol) se trató en una manera idéntica al ejemplo 14 para proporcionar el compuesto 27 (49 mg, 70%) ¾ RMN: (CDCl3) : d 7.75 (d, 2H) , 7.25-7.24 (m, 4 H) , 7.18 (m, 1H) 6.99 (d, 2H) , 5.63 (d, 1H) , 5.01 (m, 1H) , 4.16 (m, 4H) , 3.94 (m, 1H), 3.88 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.84 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.74 (m, 2H) , ), 3.70 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) 3.43 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H) , 3.22 (m, 2H) 3.21 (m, 2H) 3.12 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) 2.86 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 1.54 (m, 1H) , 1.38 (m, 1H) 1.35 (m, 6H) 1.00 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) .
Ejemplo 21 La amina 28 protegida Boc (103 mg, 0.153 mmol) se disolvió en DCM (5 mL) . La solución agitada se enfrió a 0°C. BBr3 como una solución 1.0 M en DCM (0.92 mL, 0.92 mmol) se agregó gota a gota durante 10 min, y la reacción se permitió continuar agitando a 0°C durante 20 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 2 horas. La reacción luego se enfrió a 0°C y se apagó por adición gota a gota de MeOH (1 mL) . La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se suspendió en metanol el cual se removió bajo presión reducida. El procedimiento se repitió por el EtOAc y finalmente tolueno para proporcionar la sal HBr de amina libre 29 (107 mg, >100%) la cual se usó sin purificación adicional. Ejemplo 22 La sal HBr de amina 29 (50 mg, 0.102 mmol) se suspendió en 2 mL de CH3CN con agitación luego se enfrió a 0°C. Se agregó DMAP (25 mg, 0.205 mmol), seguido por Carbonato 11. La reacción se agitó a 0°C durante 1.5 hrs luego se permitió calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. Se agregaron algunas gotas de ácido acético a la mezcla de reacción, la cual se concentró y se re-diluyó con acetato de etilo, se agitó con 10% de ácido cítrico luego NaHC03 saturado . La capa orgánica se secó con salmuera y MgS04 y se eluyó en sílice para proporcionar el di-fenol 30 (16 mg, 28%) ¾ RM (CD30D) : d 7.61, (d, 2H) , 7.01 (d, 2H) , 6.87 (d, 2H) , 6.62 (d, 2H) , 5.55 (d, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 3.92 (m, 2H) , 3.79 (m, 5H) , 3.35 (m, 1H) , 3.07 (m, 2H) , 2.88 (m, 3H) , 2.41 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.54 (m, 1H) , 1.31 (dd, 1H) 0.89-0.82 (dd, 6H) .
Ejemplo 23 A una solución' de di-fenol 30 (100 mg, 0.177 mmol) hecha en CH3CN que se secó sobre K2C03. A estos, se agregó filtrado (0.084 mL, 0.23 mmol), seguido por Cs2C03 (173 mg, 0.531 mmol) . La reacción se agitó durante 1 hr. La CCD (5% de IprOH/DCM) mostró 2 manchas que no dejaron materiales de partida. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, luego se secó con salmuera y MgS0 . La mezcla se separó por cromatografía de columna en sílice con 3% de IrROH en DCM. La mancha de arriba 31 (90 mg, 46%) se confirmó que puede ser el producto de alquilación bis. La mancha de abajo requiere además purificación en lamina de gel de sílice para proporcionar un producto de alquilación mono simple 32 (37 mg, 26%) . El otro posible producto de alquilación no se observó. RMN: XH RM (CDC13) : por 31: d 7.57 (d, 2H) , 7.37 (m, 10H) 7.03 (d, 2H) , 6.99 (d, 2H) , 6.73 (d, 2H) , 5.69 (d, 1H) , 5.15-5.09 (m, 4H) , 5.10 (m, 1H) , 4.32 (d, 2H) , 4.02 (d, 1H) , 3.82 (m, 1H) 3.81 (m, 1H) , 3.93-3.81 (ra, 2H) , 3.74 (d, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 2.96 (m, 1H) , 2.91 (m, 1H) 2.77 (ra, 1H) 2.64 (m, 1H) 2.47 (m, 1H) 1.82 (m, 2H) , 1.79 (m, 1H) , 0.94-0.86 (dd, 6H) por 32: d 7.68 (d, 2H) , 7.33-7.35 (m, 20H) , 7.11 (d, 2H) , 6.96 (d, 2H) , 6.80 (d, 2H) , 5.26 (d, 1H) , 5.11 (m, 8H) , 5.00 (m, 1H) 4.23 (d, 2H) , 4.19 (d, 2H) , 3.93 (m, 1H) , 3.82-3.83 (m, 3H) , 3.68-3.69 (m, 2H) 3.12-2.75 (m, 7H) , 1.82 (m, 1H) , 1.62-1.52 (d, 2H) , 0.89-0.86 (dd, 6H) .
Ejemplo 24 Ref: J. Med. Chem. 1992, 35 10, 1681-1701 A una solución de fosfonato 32 (100 mg, 0.119 mol) en dioxano seco se agregó Cs2C03 (233 mg, 0.715 mmol) , seguido por sal de clorohidrato del cloruro de 2- (dimetilamino) etilo (69 mg, 0.48 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitoreo por CCD. Cuando se determinó que quedó el material de partida, se agregó Cs2C03 adicional (233 mg, 0.715 mmol) así como la sal amina (69 mg, 0.48 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 60°C. En la mañana cuando el CCD mostró terminada la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró. El producto amina 33 (40 mg, 37%) se purificó en sílice. La descomposición se observó cuando las manchas inferiores aparecían con el tiempo, se usó 15% de MeOH en DC en sílice.
Ejemplo 25: Se disolvió la amina 33 (19 mg, 0.021 mmol) en 1.5 mL de DCM. Esta solución se agitó en un baño de hielo. Se agregó ácidos metansulfónico (0.0015 mL, 0.023 mol) y la reacción se agitó durante 20 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El producto de la sal de mesilato amina 34 (20 mg, 95%) se precipitó afura por adición de hexano. ¾ RMN (CD3OD) : d 7.69 (d, 2H) , 7.35 (m, 10H) , 7.15 (m, 4H) 6.85 (m, 2H) , 5.49 (d, 1H) , 5.10 (m, 4H) , 4.83 (m, 1H) , 4.62 (d, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.48 (m, 2H) , 3.35 (ra, 1H) , 2.99 (m, 1H) , 2.95 (ra, 1H) , 2.84 (s, 6H) , 2.78 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) 1.94 (m, 1H) , 1, 43 (m, 1H) , 1.27 (m, 1H) , 0.77 (dd, 6H) . 1 Ejemplo Sección E Esquema de Reacción 1 Ejemplo 1 A una solución de fenol 3 (336 mg, 0.68 mmol) en THF (10 mL) se agregó Cs2C03 (717 mg, 2.2 mmol) y se filtró (636 mg, 1.5 mmol) en THF (3 mL) . Después la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó durante Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice (se eluyó 40-50% de EtOAc/hexano) para dar dibencilfosfonato 4 (420 mg, 80%) como un aceite incoloro.
Ejemplo 2 A una solución de dibencilfosfonato 4 (420 mg, 0.548 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agregó TFA (0.21 mL, 2.74 mmol) . Después la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se agregó TFA adicional (0.84 mL, 11 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y 1 NaHC03. La fase orgánica se secó durante Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para dar la amina 5 (325 mg, 89%) . Ejemplo 3 A una solución de carbonato (79 mg, 0.27 mmol) , se agregó la amina 5 (178 mg, 0.27 mmol), y CH3C (10 mL) DMAP (66 mg, 0.54 mmol) a 0°C. Después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice (se eluyó 60-90% de EtOAc/hexano) para dar una mezcla de carbamato 6 y se agitó el carbonato. La mezcla se purificó además por CLAR en cromatografía de fase inversa C18 (se eluyó 60% de CH3C /agua) para dar el carbamato 6 (49 mg, 22%) como un aceite incoloro. ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.68 (d, 2H) , 7.22 (m, 15 H) , 6.95 (d, 2H) , 5.62 (d, 1H) , 5.15 (dt, 4H) , 5.00 (m, 2H) , 4.21 (d, 2H) , 3.88 (m, 4H) , 3.67 (m, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 2.98 (m, 3H) , 2.80 (m, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) , 0.93 (d, 3H) , 0.88 (d, 3H) .
Ejemplo 4 .S ^-OCH2PO(OH)2 A una solución de carbamato 6 (21 mg, 0.026 mmol) en EtOH/EtOAc (2 mL/1 mL) se agregó Pd/C al 10% (11 mg) . Después la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de ¾ (globo) durante 2 horas, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el ácido fosfónico 7 (17 mg, 100%) como un sólido incoloro. ¾ RMN (300 MHz, CD30D) d 7.73 (d, 2H) , 7.19 (m, 5H) , 7.13 (d, 2H) , 5.53 (d, 1H) , 4.26 (d, 2H) , 3.86 (m, 1H) , 3.64 (m, 5H) , 3.38 (d, 1H) , 3.13 (d, 1H) , 3.03 (dd, 1H) , 2.86 (m, 3H) , 2.48 (m, 1H) , 1.97 (m, 1H) , 1.47 (m, 1H) , 1.28 (m, 2H) , 1.13 (t, 1H) , 0.88 (d, 3H) , 0.83 (d, 3H) .
Esquema de reacción 2 9 Ejemplo 5 A una solución del fenol 8 (20 mg, 0.036 mmol) y el triflato (22 mg, 0.073 mmol) en THF (2 mL) se agregó Cs2C03 (29 mg, 0.090 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó durante Na2S0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (se eluyó 80% de EtOAc/hexano) para dar el dietilfosfonato 9 (21 mg, 83%) como un aceite incoloro.
RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.73 (d, 2H) , 7.25 (m, 5H) , 7.07 (d, 2H) , 5.64 (d, 1H) , 5.01 (m, 2H) , 4.25 (m, 6H) , 3.88 (m, 4H) , 3.70 (m, 3H) , 2.97 (m, 6H) , 1.70 (m, 4H) , 1.38 (t, 6H) , 0.92 (d, 3H) , 0.88 (d, 3H) . 31P RMN (300 MHZ, CDCl3) d 18.1.
Esquema de reacción 3 Ejemplo 6 A una solución del ácido fosfónico 10 (520 mg, 2.57 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó cloruro de tionilo (0.75 mL, 10.3 mmol) y se calentó a 70°C en un baño de aceite. Después la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70°C, la mezcla se concentró y formó azeótropo con tolueno. A una solución del cloridato crudo en tolueno (5 mL) se agregó tetrazol (18 mg, 0.26 mmol) a 0°C. A esta mezcla se agregó fenol (121 mg, 1.28 mmol) y trietilamina (0.18 mL, 1.28 mmol) en tolueno (3 mL) a 0°C. Después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, se agregó lactato de etilo (0.29 mL, 2.57 mmol) y trietilamina (0.36 mL, 2.57 mmol) en tolueno (2.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, tiempo al cual la mezcla se dividió entre EtOAc y H4C1 saturado. La fase orgánica se lavó con NH4Cl saturado, NaHC03 1M, y salmuera, luego se secó durante Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice (se eluyó 20-40% de EtOAc/hexano) para dar 2 diastereómeros de fosfonato 11 (66 mg, 109 mg, 18% del total) como aceites incoloros. Ejemplo 7A A una solución del fosfonato 11 isómero A (66 mg, 0.174 mraol) en EtOH (2 mL) se agregó Pd/C al 10% (13 mg) . Después la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de ¾ (globo) durante 6 h, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar alcohol 12 isómero A (49 mg, 98%) como un aceite incoloro.
Ejemplo 7B A una solución del fosfonato 11 isómero B (110 mg, 0.291 mmol) en EtOH (3 mL) se agregó Pd/C al 10% (22 mg) . Después la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 6 h, esto se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el alcohol 12 isómero B (80 mg, 95%) como un aceite incoloro.
Ejemplo 8A A una solución del alcohol 12 isómero A (48 mg, 0.167 mmol) en CH2C12 (2 mL) se agregó 2,6-lutidina (0.03 mL, 0.250 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.04 mL, 0.217 mmol) a -40 °C (baño de hielo seco-CH3CN) . Después la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. a -40°C, la mezcla se calentó a 0°C y se dividió entre Et20 y H3P04 1M. La fase orgánica se lavó con H3P0 1M (3 veces), se secó durante Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para dar el triflato 13 isómero A (70 mg, 100%) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo 8B A una solución del alcohol 12 isómero B (80 mg, 0.278 mmol) en CH2C12 (3 mL) se agregó 2,6-lutidina (0.05 mL, 0.417 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.06 mL, 0.361 mmol) a -40°C (baño de hielo seco-CH3CN) . Después la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. a -40°C, la mezcla se calentó a 0°C y se dividió entre Et20 y H3P04 1M. La fase orgánica se lavó con H3P04 1M (3 veces) , se secó durante Na2S0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para dar el triflato 13 isómero B (115 mg, 98%) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo 9A A una solución del fenol (64 mg, 0.111 mmol) : y el triflato 13 isómero A (70 mg, 0.167 mmol) en THF (2 mL) se agregó Cs2C03 (72 mg, 0.222 mmol) . Después la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó durante Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice (se eluyó 60-80% de EtOAc/hexano) para dar una mezcla. La mezcla se purificó además por CLAR en cromatografía de fase inversa C18 (se eluyó 55% de CH3CN/agua) para dar fosfonato 14 isómero A (30 mg, 32%) como un aceite incoloro. XH RM (300 MHz, CDCl3) d 7.71 (d, 2H) , 1 5 7.26 (m, 6H), 7.00 (m, 5H) , 5.65 (d, 1H) , 5.14 (m, 1H) , 5.00 (m, 2H) , 4.54 (dd, 1H) , 4.44 (dd, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 3.96 (dd, 1H) , 3.86 (m, 5H) , 3.72 (m, 3H) , 3.14 (m, 1H) , 2.97 (m, 4H) , 2.79 (m, 2H) , 1.83 (m, 1H) , 1.62 (m, 3H) , 1.50 (d, 3H) , 1.25 (m, 3H) , 0.93 (d, 3H) , 0.88 (d, 3H) . 31P RM (300 MHz, CDC13) d 17.4.
Ejemplo 9B A una solución del fenol (106 mg, 0.183 mmol) : y el triflato 13 isómero B (115 mg, 0.274 mmol) en THF (2 mi) se agregó Cs2C03 (119 mg, 0.366 mmol) . Después la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó durante Na2S0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice (se eluyó 60-80% de EtOAc/hexano) para dar una mezcla. La mezcla se purificó además por CLAR en cromatografía de fase inversa C18 (se eluyó 55% de CH3CN/agua) para dar el fosfonato 14 isómero B (28 mg, 18%) como un sólido incoloro. ½ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.71 (d, 2?), 7.26 (m, 6H) , 6.94 (m, 5H) , 5.66 (d, 1H) , 5.17 (m, 1H) , 4.99 (m, 2H) , 4.55 (m, 1H) , 4.42 (m, 1H) , 4.16 (m, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 3.85 (m, 5H) , 3.72 (ra, 3H) , 3.13 (m, 1H) , 2.97 (m, 4H) , 2.80 (m, 2H) , 1.83 (m, 1H) , 1.60 (m, 6H) , 1.22 (m, 3H) , 0.93 (d, 3H) , 0.88 (d, 3H) . 31P RMN (300 MHz, CDC13) d 15.3.
Resolución de diaestereomeros del compuesto 14 El análisis se realizó en una columna Econosil Alltech analítica, condiciones descritas abajo, con un total de alrededor de 0.5 mg de 14 inyectado en la columna. Este lote fue una mezcla de diastereómeros mayor y menor donde el carbono éster lactato es una mezcla de configuraciones R y S. Arriba de 2 mg se podría resolver en la columna analítica. Inyecciones a mayor escala (arriba de 50 mg 14) se ejecutaron en una columna semi-preparativa Alltech Econosil, con las condiciones descritas abajo. Las fracciones de diastereómero aisladas se destilaron hasta secarse en un evaporador rotatorio bajo vacío de la habitación, seguido por un destilado de alto vacío final en una bomba de vacío. Los solventes cromatográficos se desalojaron por dos porciones de diclorometano posterior, el destilado de alto vacío final hasta ayudar en la remoción de solventes de huella, y hasta producir una espuma terrosa. El volumen de la resolución de diastereómero se realizó con Disolución de muestras: Mientras una mezcla de solvente polar limpia se describe abajo, la muestra se puede disolver en una fase móvil con una cantidad mínima del alcohol etílico agregado a la disolución de la muestra. La figura 1: Columna analítica, Inyección 0.45 mg, Hexanos-IPA (90:10) Condiciones CLAR Columna :Alltech Econosil, 5 um, 4.6 x 250 mm Fase móvil : Hexanos - Alcohol de isopropilo (90:10) Relación de flujo :1.5 mL/min. Tiempo corrido: 50 min. Detección :UV a 242 nm Temperatura ¡Ambiente Tamaño de inyección : 100 µ?. Muestra Prep. :~5 mg/mL, se disolvió en hexanos- alcohol de etilo (75:25) Tiempos de retención : 14-22 min. :14~29 min. : impureza menos polar -19 min.
La figura 2: Columna Semi -Preparativa, Inyección 50 mg, n-Heptano-IPA (84:16) Condiciones CLAR Columna :Alltech Econosil, 10 µ?, 22 x 250 mm Fase móvil :n-Heptane - Alcohol de isopropilo (84:16) Relación de flujo :10 mL/min. Tiempo corrido : 65 min. Detección :UV a 257 nm Temperatura : Ambiente Tamaño de inyección: -50 mg Disolución :2 mL más fase móvil ~ 0.75 mL alcohol de etilo Tiempo de retención : 14 ~ 41 min. : 14 ~ 54 min. : Impureza menos polar - No resuelta Ejemplo Sección F Ejemplo 1 Ácido fosfónico 2: A una solución del compuesto 1 (A. Flohr et al, J. Med. Chem. , 42, 12, 1999; 2633-2640) (4.45 g, 17 mmol) en CH2C12 (50 ML) a temperatura ambiente se agregó bromotrimetilsilano (1.16 mL, 98.6 mmol) . La solución se agitó durante 19 h. Los volátiles 9 se evaporaron bajo presión reducida para dar el ácido fosfónico aceitoso 2 (3.44 g, 100%). 1H RMN (CDC13) d 7.30 (m, 5H) , 4.61 (s, 2 H) , 3.69 (d, 2H) .
Ejemplo 2 Compuesto 3 : A una solución del ácido fosfónico 2 (0.67 g, 3.3 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó cloruro de tionilo (1 mL, 13.7 mmol) y la solución se calentó a 70°C durante 2.5 h. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se secó in vacuo para proporcionar un dicloruro de fofonilo aceitoso. El intermediario de cloruro crudo se disolvió en CH2C12 (20 mL) y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregó lactato de etilo (1.5 mL, 13.2 mmol) y trietil amina (1.8 mL, 13.2 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se diluyó con más CH2C12 (100 mL) . La solución orgánica se lavó con 0.1N HCl, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secó (MgS04) se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto 3 aceitoso (0.548 g, 41%). XH RMN (CDC13) d 7.30 (m, 5H) , 5.00-5.20 (m, 2H) , 4.65 (m, 2H) , 4.20 (m, 4H) , 3.90 (d, 2H) , 1.52 (t, 6H) , 1.20 (t , 6H) .
Ejemplo 3 Alcohol 4: Una solución del compuesto 3 (0.54 g, 1.34 mmol) en EtOH (15 mL) se trató con Pd/C al 10% (0.1 g) bajo H2 (100 psi [7.03 Kg/cm2] ) durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se trató con Pd/C al 10% fresco (0.1 g) bajo H2 (1 atmósfera) durante 18 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el alcohol 4 (0.395 g, 94%) como un aceite. ¾ RMN (CDC13) d 4.90-5.17 (m, 2H) , 4.65 (q, 2H) , 4.22 (m, 4H) , 4.01 (m, 2H) , 1.55 (t, 6H) , 1.21 (t, 6H) ; 31P RMN (CDCI3 ) d 22.8.
Ejemplo 4 El triflato 5: A una solución de alcohol 4 (122.8 mg, 0.393 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) a -40°C se agregó 2,6-lutidina (0.069 mL, 0.59 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.086 mL, 0.51 mmol). Se agitó continuamente a 0°C durante 2 h. y la mezcla se dividió en CH2C12 y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con HC1 0.1N, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo 5 (150 mg, 87%) se usó por la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDC13) d 5.0-5.20 (m, 2H) , 4.93 (d, 2H) , 4.22 (m, 4H) , 1.59 (m, 6H) , 1.29 (t, 6H) .
Ejemplo 5 El Fosfonato 6 : Una solución del fenol 8 (ver, esquema de reacción, sección A, esquema de reacción 1 y 2) (32 mg, 0.055 mmol) y el triflato 5 (50 mg, 0.11 mmol) en THF (1.5 mL) a temperatura ambiente se trató con Cs2C03 (45.6 mg, 0.14 mmol). La mezcla se agitó durante 2.5 h y se dividió en EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con HC1 0.1N, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30-70% EtOAc/hexano) para proporcionar el fosfonato 6 (41 mg, 84%) como un sólido. ¾ RMN (CDC13) d 7.71 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 5.65 (d, 1H) , 4.90-5.22 (m, 3H) , 4.40 (m, 2H) , 4.20 (m, 4H) , 3.90 (s, 3H) , 3.65-4.00 (m, 5H) , 2.70-3.20 (m, 6H) , 1.52-1.87 (m, 12H) , 1.25 (m, 6H) , 0.85-0.90 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.0.
Ejemplo 6 Compuesto 7 : A una solución del ácido fosfónico 2 (0.48 g, 2.37 mmol) en CH3CN (4 mL) se agregó cloruro de tionilo (0.65 mL, 9.48 mmol) y la solución se calentó a 70°C durante 2.5 h. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se secaron in vacuo para proporcionar un dicloruro de fosfonilo aceitoso. El intermediario de cloruro crudo se disolvió en CH2C12 (5 mL) y se enfrió en hielo/baño de agua. Se agregó glicolato de etilo (0.9 mL, 9.5 mmol) y trietil amina (1.3 mL, 9.5 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se diluyó con más CH2C12 (100 mL) . La solución orgánica se lavó con HCl 0.1N, NaHC03 acuoso saturado, y NaCl saturado, se secó (MgS0 ) se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto 7 aceitoso (0.223 g, 27%). XH RMN (CDC13) d 7.30 (m, 5H) , 4.65 (m, 6H) , 4.25 (q, 4H) , 3.96 (d, 2H) , 1.27 (t, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 24.0.
Ejemplo 7 Alcohol 8: A una solución del compuesto 7 (0.22 g, 0.65 mmol) en EtOH (8 mL) se trató con Pd/C al 10% (0.04 g) bajo H2 (1 atmósfera) durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el alcohol 8 (0.156 g, 96%) como un aceite. ¾ RMN (CDC13) d 4.66 (m, 4H) , 4.23 (q, 4H) , 4.06 (d, 2H) , 1.55 (t, 6H) , 1.26 (t, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 26.8.
Ejemplo 8 El triflato 9: A una solución del alcohol 8 (156 mg, 0.62 mmol) en CH2C12 (5 mL) a -40°C se agregó 2,6-lutidina (0.11 mL, 0.93 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.136 mL, 0.8 mmol). Se agitó continuamente a 0°C durante 2 h. y la mezcla se dividió en CH2Cl2 y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con HC1 0.1N, NaCl saturado, se secó (MgS0) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo 9 (210 mg, 88%) se usó por la siguiente etapa sin purificación adicional. ¾ RMN (CDC13) d 4.90 (d, 2H) , 4.76 (d, 4H) , 4.27 (q, 4H) , 1.30 (t, 6H) . Ej emplo 9 Fosfonato 10: A una solución del fenol 8 (30 mg, 0.052 mmol) y el triflato 9 (30 mg, 0.078 mmol) en THF (1.5 mL) a temperatura ambiente se trató con Cs2C03 (34 mg, 0.1 mmol) . La mezcla se agitó durante 2.5 h y se dividió en EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con HCl 0.1N, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30-70% EtOAc/hexano) para proporcionar el fenol sin reaccionar (xx) (12 mg, 40%) y el fosfonato 10 (16.6 mg, 38%) como un sólido. XH RMN (CDC13) d 7.71 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 5.65 (d, 1H) , 5.00 (m, 2H) , 4.75 (m, 4H) , 4.48 (d, 2H) , 4.23 (q, 4H) , 3.90 (s, 3H) , 3.65-4.00 (m, 5H) , 2.70-3.20 (m, 6H) , 2.23 (b.s., 2H) , 1.52-1.87 (m, 4H) , 1.25 (t, 6H) , 0.85-0.90 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 22.0.
Ejemplo 10 Compuesto 11: A una solución del ácido fosfónico 2 (0.512 g, 2.533 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó cloruro de tionilo (0.74 mL, 10 mmol) y la solución se calentó a 70°C durante 2.5 h. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se secaron in vacuo para proporcionar un dicloruro de fosfonilo aceitoso. El intermediario de cloruro crudo se disolvió en tolueno (8 mL) y se enfrió en un baño de hielo /agua. Se agregó una cantidad catalítica de tetrazol (16 mg, 0.21 mmol) seguido por la adición de una solución de trietilamina (0.35 mL, 2.53 mmol) y fenol (238 mg, 2.53 mmol) en tolueno (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó a una solución de glicolato de etilo (0.36 mL, 3.8 mmol) y trietil amina (0.53 mL, 3.8 mmol) en tolueno (3 mL) gota a gota. La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se dividió en EtOAc y HCl 0.1N. La solución orgánica se lavó con NaHCC acuosa saturada, y NaCl saturado, se secó (MgS04) se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el difenil fosfonato como un subproducto (130 mg) y el compuesto 11 (0.16 g, 18%). XH RMN (CDC13) d 7.15-7.40 (m, 10H) , 4.58-4.83 (m, 4H) , 4.22 (q, 2H) , 4.04 (dd, 2H) , 1.24 (t, 3H) .
Ejemplo 11 Alcohol 12: A una solución del compuesto 11 (0.16 g, 0.44 mmol) en EtOH (5 mL) se trató con Pd/C al 10% (0.036 g) bajo H2 (1 atmósfera) durante 22 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el alcohol 12 (0.112 g, 93%) como un aceite. XH RMN (CDC13) d 7.15-7.36 (m, 5H) , 4.81 (dd, 1H) , 4.55 (dd, 1H) , 4.22 (q, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 3.78 (b.s., 1H) , 1.26 (t, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 22.9.
Ejemplo 12 El triflato 13: A una solución del alcohol 12 (112 mg, 0.41 mmol) en CH2C12 (5 mL) a -40°C se agregó 2,6-lutidina (0.072 mL, 0.62 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.09 mL, 0.53 mmol). Se agitó continuamente a 0°C durante 3 h. y la mezcla se dividió en CH2C12 y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con HC1 0.1N, NaCl saturado, se secó (MgS0) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30% de EtOAc/hexano) para proporcionar el triflato 13 (106 mg, S4%) . 1H RMN (CDC13) d 7.36 (m, 2H) , 7.25 (m, 3H) , 4.80-5.10 (m, 3H) , 4.60 (dd, 1H) , 4.27 (q, 2H) , 1.28 (t, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 11.1.
Ejemplo 13 Fosfonato 14: Una solución del fenol 8 (32 mg, 0.052 mmol) y el triflato 13 (32 mg, 0.079 mmol) en CH3CN (1.5 mL) a temperatura ambiente se trató con Cs2C03 (34 mg, O-.l mmol). La mezcla se agitó durante 1 h y se dividió en EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (70% EtOAc/hexano) para proporcionar el fosfonato 14 (18 mg, 40%). H RMN (CDCI3) d 7.71 (d, 2H) , 6.75-7.35 (m, 11H, 5.65 (d, 1H) , 5.00 (m, 2H) , 4.50-4.88 (m, 3H) , 4.20 (q, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.65-4.00 (m, 5H) , 2.70-3.20 (m, 6H) , 1.52-1.87 (m, 6H) , 1.25 (t, 3H) , 0.85-0.90 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.9, 17.7.
Ejemplo 14 Piperidina 16: A una solución del compuesto 15 (3.1 g, 3.673 mmol) en MeOH (100 mL) se trató con Pd/C al 10% (0.35 g) bajo H2 (1 atmósfera) durante 18 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el fenol 16 (2 g, 88%) . 1H RMN (CD3OD) d 7.76 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 6.65 (d, 2H) , 5.59 (d, 1?) , 4.95 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.65-4.00 (m, 5H) , 3.30-3.50 (m, 3H) , 2.80-3.26 (m, 5H) , 2.40-2.70 (m, 3H) , 1.35-2. 00 (m, 7H) , 1.16 (m, 2H) ; EM (ESI) 620 (M+H) .
Ejemplo 15 Formamida 17: La Piperidina 16 obtenida arriba (193 mg, 0.3118 mmol) en DMP (4 mL) se trató con ácido fórmico (0.035 mL, 0.936 mmol), trietilamina (0.173 mL, 1.25 mmol) y EDCI (179 mg, 0.936 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 h y se dividió en EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAC/hexano) para proporcionar la formamida 17 (162 mg, 80%). ¾ RM (CDC13) d 7.96 (s, 1H) , 7.68 (d, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 6.97 (d, 2H) , 6.76 (d, 2H) , 5.63 (d, 1H) , 5.37 (bs, 1H) , 5.04 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.52-3.95 (m, 7H) , 2.70-3.20 (m, 8H) , 1.48-2.00 (m, 7H) , 1.02 (m, 2H) .
Ejemplo 16 Dibencil fosfonato 18: A una solución del fenol 17 (123 mg, 0.19 mmol) y dibencil trifluorometansulfoniloximetanfosfonato YY (120 mg, 0.28 mmol) en CH3CM (1.5 mL) a temperatura ambiente se trató Cs2C03 (124 mg, 0.38 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 h y se dividió en CH2C12 y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con HCl 0.1N, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el fosfonato 18 (154 mg, 88%) . 1H RMN (CDC13) d 7.96 (s, 1H) , 7.68 (d, 2H) , 7.35 (m, 10H) , 7.10 (d, 2H) , 6.97 (d, 2H) , 6.80 (d, 2H) , 5.63 (d, 1H) , 4.96-5.24 (m, 6H) , 4.37 (m, 1H) , 4.20 (d, 2H) , 3.-84 (s, 3H) , 3.52-3.95 (ra, 7H) , 2.55-3.20 (m, 8H) , 1.48-2.00 (m, 7H) , 1.02 (m, 2H) . 31P RMN (CDCl3) d 20.3.
Ejemplo 17 Ácido fosfónico 19: A una solución del fosfonato 18 (24 mg, 0.026 mmol) en MeOH (3 mL) se trató con Pd/C al 10% (5 mg) bajo H2 (1 atmósfera) durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el ácido fosfónico 19 como un sólido (18 mg, 93%). XH RMN (CD3OD) d 8.00 (s, 1H) , 7.67 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 7.09 (d, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 5.60 (d, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 4.16 (d, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.60-4.00 (m, 7H) , 3.04-3.58 (m, 5H) , 2.44-2.92 (m, 5H) , 1.28-2.15 (m, 5H) , 1.08 (m, 2H) . 31P RMN (CDC13) d 16.3.
Ejemplo 18 Dietil fosfonato 20: Una solución del fenol 17 (66 mg, 0.1 mmol) y dietil trifluorometansulfoniloximetanfosfonato XY (46 mg, 0. 15mmol) en CH3CN (1.5 mL) a temperatura ambiente se trató Cs2C03 (66 mg, 0.2 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h y se dividió en CH2Cl2 y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con HC1 0.1N, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% ME0H/CH2C12) para proporcionar el 17 no reaccionado (17 mg, 26%) y dietil fosfonato 20 (24.5 mg, 41%). ¾ RMN (CDC13) d 8.00 (s, 1H) , 7.70 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H) , 7.00 (d, 2H) , 6.88 (d, 2H) , 5.66 (d, 1H) , 4.98-5.10 (m, 2H) , 4.39 (m, 1H) , 4.24 (m, 5H) , 3.89 (s, 3H) , 3.602-3.98 (m, 7H) , 2.55-3.16 (m, 8H) , 1.50-2.00 (m, 7H) , 1.36 (t, 6H) , 1.08 (m, 2H) . 31P RMN (CDC13) d 19.2.
Ejemplo 19 N-metil piperidina dietil fosfonato 21: Una solución del compuesto 20 (22.2 mg, 0.0278 mmol) en THF (1.5 mL) a 0°C se trató con una solución de borano en THF (1M, 0.083 mL) . La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y el material de partida se consumió completo como se monitoreó por CCD. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo /agua y se agregó metanol en exceso (1 mL) hasta que se apagó la reacción. La solución se concentró in vacuo y el producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice con MeOH/EtOAc para proporcionar el compuesto 21 (7 rag, 32%) . 1H RMN (CDCI3) d 7.70 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H) , 7.00 (d, 2H) , 6.88 (d, 2H) , 5.66 (d, 1H) , 4.98-5.10 (m, 2H) , 4.24 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.602-3.98 (m, 7H) , 2.62-3.15 (m, 9H) , 2.26 (s, 3H) , 1.52-2.15 (m, 10H) , 1.36 (t, 6H) . 31P RMN (CDC13) d 19.3.
Sección G del ejemplo Ejemplo 1 El compuesto 1: A una solución del bromuro de 4-nitrobencilo (21.6 g, 100 mmol) en tolueno (100 mL) se agregó trietil fosfito (17.15 mL, 100 mL) . La mezcla se calentó a 120°C durante 14 hrs . La evaporación bajo presión reducida dio un aceite café, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexano/EtOAc= 2/1 hasta 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto 1.
E emplo 2 El Compuesto 2: A una solución del compuesto 1 (1.0 g) en etanol (60 mL) se agregó 10% de Pd-C (300 mg) . La mezcla se hidrógeno durante 14 hrs. Se agregó Celite y la mezcla se agitó durante 5 mins . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, y se lavó con etanol. Se concentró para dar el compuesto 2.
Ejemplo 3 Compuesto 3: A una solución del compuesto 3 (292 mg, 1.2 mmol) y el aldehido (111 mg, 0.2 mmol) en metanol (3 mL) se agregó ácido acético (48 µ??, 0.8 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 mins, y se agregó cianoborohidruro de sodio (25 mg, 0.4 mmol) . La mezcla se agitó durante 14 hrs, y se removió el metanol bajo presión reducida. Se agregó agua, y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó una solución NaOH 0.5 N (IX) , agua (2x) , y salmuera (IX) , y se secó sobre MgS04. La purificación por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/3) dio el -compuesto 3.
Ejemplo 4 Compuesto 4: A una solución del compuesto 3 (79 mg, 0.1 mmol) en CHC12 (5 mL) se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) . La mezcla se agitó durante 2 hrs, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. Se co-evaporaron con EtOAc y CH2C12 da un aceite. El aceite se disolvió en THE (lmL) y se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.9 mL, 0.9 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hr, y el solvente se removió. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/7) para dar el compuesto 4. Ejemplo 5 Compuesto 5: A una solución del compuesto 4 (0.1 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a 0°C se agregó D AP (22 mg, 0.18 198 mmol) , seguido por bisfurancarbonato (27 mg, 0.09 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 hrs a 0°C, y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con una solución NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , y salmuera (IX), y se secó sobre gS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/ eOH = 100/3 hasta 100/5) para proporcionar el compuesto 5 (50 mg) : ¾ RMN (CDC13) d 7.70 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.11 (2 H, d, J = 8.5 Hz) , 6.98 (2 H, d, J = 8.9 Hz) , 6.61 (2 H, d, J = 8.5 Hz) , 5.71 (1 H, d, J = 5.2 Hz) , 5.45 (1 H, m) , 5.13 (1 H, m) , 4.0 (6 H, m) , 3.98-3.70 (4 H, m) , 3.86 (3 H, s) , 3.38 (2 H, m) , 3.22 (1 H, m) , 3.02 (5 H, m) , 2.8 (1 H, m) , 2.0-1.8 (3 H, m) , 1.26 (6 H, t, J = 7.0 Hz) , 0.95 (3 H, d, J = 6.7 Hz) , 0.89 (3 H, d, J = 6.7 Hz) .
Ejemplo 6 Compuesto 6: A una solución del compuesto 5 (30 mg, 0.04 mmol) en MeOH (0.8 mL) se agregó 37% de formaldehído (30 µL, 0.4 mmol), seguido por ácido acético (23 µL, 0.4 mmol). La mezcla se agitó durante 5 mins, y se agregó cianoborohidruro de sodio (25 mg, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 14 hrs, y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MEOH = 100/3) para dar el compuesto 6 (11 mg) : *H RMN (CDC13) d 7.60 (2 H, d, J = 8.9 Hz) , 7.17 (2 H, m) , 6.95 (2 H, d, J = 8.9 Hz) , 6.77 (2 H, d, J = 8.5Hz), 5.68 (1 H, d, J = 5.2Hz), 5.21 (1 H, m) , 5.09 (1 H, m) , 4.01 (6 H, m) , 3.87 (3 H, s) , 3.8-3.3 (4 H, m) , 3.1-2.6 (7 H, m) , 2.90 (3 H, s) , 1.8 (3 H, m) , 1.25 (6 H, m) , 0.91 (6 H, m) .
Ejemplo 7 Compuesto 7: A una solución del compuesto 1 (24.6 g, 89.8 mmol) en acetonitrilo (500 mL) se agregó TMSBr (36 mL, 269 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 14 hrs, y se evaporó bajo presión reducida. La mezcla se co-evaporó con MeOH (2x) , tolueno (2x) , EtOAc (2x) , y CH2C12 para dar un sólido amarillo (20 g) . A la suspensión del sólido amarillo anterior (15.8 g, 72.5 mmol) en tolueno (140 mL) se agregó DMF (1.9 mL) , seguido por cloruro de tionilo (53 mL, 725 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 5 hrs, y se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla se coevaporó con tolueno (2x) , EtOAc, y CH2C12 (2x) para proporcionar un sólido café. A la solución del sólido café en CH2C12 a 0°C se agregó alcohol de bencilo (29 mL, 290 mmol) , seguido por adición lenta de piridina (35 mL, 435 mmol) . La mezcla de reacción se permitió calentar a 25°C y se agitó durante 14 hrs. Los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (3x) y salmuera (IX) , y se secó sobre MgS04. se concentró para dar un aceite oscuro, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 2/1 hasta 1/1) para proporcionar el compuesto 7.
Ejemplo 8 Compuesto 8: A una solución del compuesto 7 (15.3 g) en ácido acético (190 mL) se agregó polvo de Zinc (20 g) . La mezcla se agitó durante 14 hrs, y se agregó celite. La suspensión se filtró a través de celite, y se lavó con EtOAc . La solución se concentró bajo presión reducida hasta secarse. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaOH 2N (2x) , agua (2x) , y salmuera (IX), y se secó sobre MgS04. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 8 como un aceite (15 g) .
Ejemplo 9 Compuesto 9: A una solución del compuesto 8 (13.5 g, 36.8 mmol) y aldehido (3.9 g, 7.0 mmol) en metanol (105 mL) se agregó ácido acético (1.68 mL, 28 mmol). La mezcla se agitó durante 5 mins, y se agregó cianoborohidruro de sodio (882 mg, 14 mmol) . La mezcla se agitó durante 14 hrs, y se removió el metanol bajo presión reducida. Se agregó agua, y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con una solución NaOH 0.5 N (lx) , agua (2x) , y salmuera (IX), y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/Me0H = 100/3) para dar el compuesto 9 (6.0 g) . Ejemplo 10 Compuesto 10: A una solución del compuesto 9 (6.2 g, 6.8 mmol) en CH2C12 (100 mL) se agregó el ácido trifluoroacético (20 mL) . La mezcla se agitó durante 2 hrs, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. Se co-evaporaron con EtOAc y CH2C12 para dar un aceite. El aceite se disolvió en THF (lmL) y se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.9 mL, 0.9 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 hr, y el solvente se removió. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/7) para dar el compuesto 10.
Ejemplo 11 Compuesto 11: A una solución del compuesto 10 (5.6 mmol) en acetonitrilo (60 mL) a 0°C se agregó DMAP (1.36g, 11.1 mmol), seguido por bisfurancarbonato (1.65 g, 5.6 mmol). La mezcla se agitó durante 3 hrs a 0°C, y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , y salmuera (IX) , y se secó sobre gS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/3 hasta 100/5) para proporcionar el compuesto 11 (3.6 g) : ¾ RMN (CDCl3) d 7.70 (2 H, d, J = 8.9 Hz) , 7.30 (10 H, m) , 7.07 (2 H, m) , 6.97 (2 H, d, J = 8. 9 Hz) , 6.58 (2 H, d, J = 8.2 Hz) , 5.70 (1 H, d, J = 5.2 Hz) , 5.42 (1 H, m) , 5.12 (1 H, m) , 4.91 (4 H, m) , 4.0-3.7 (6 H, m) , 3.85 (3 H, s) , 3.4 (2 H, m) , 3.25 (1 H, m) , 3.06 (2 H, d, J = 21 Hz) , 3.0 (3 H, m) , 2.8 (1 H, m) , 1.95 (1 H, m) , 1.82 (2 H, m) , 0.91 (6 H, m) .
Ejemplo 12 Compuesto 12: A una solución del compuesto 11 (3.6 g) en etanol (175 mL) se agregó 10% de Pd-C (1.5 g) . La mezcla de reacción se hidrogenó durante 14 hrs . La mezcla se agitó con celite durante 5 mins, y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró bajo presión reducida para dal el compuesto 12 como un sólido blanco (2.8 g) : 1H RMN (DEM0-d6) d 7.68 (2 H, m) , 7.08 (2 H, m) , 6.93 (2 H, m) , 6.48 (2 H, m) , 5.95 (1 H, m) , 5.0 (2 H, m) , 3.9-3.6 (6 H, m) , 3.82 (3 H, s) , 3.25 (3 H, m) , 3.05 (4 H, m) , 2.72 (2 H, d, J = 20.1 Hz) , 2.0-1.6 (3 H, m) , 0.81 (6 H, m) .
Ejemplo 13 Compuesto 13: El compuesto 12 (2.6 g, 3.9 mmol) y el clorohidrato del éster de etil L-anilina (3.575 g, 23 mmol) se co-evaporó con piridina (2x) . La mezcla se disolvió en piridina (20 mL) y se agregó diisopropiletilamina (4.1 mL, 23 mmol) . A la mezcla de arriba se agregó a una solución de Aldritiol (3.46 g, 15.6 mmol) y trifenilfosfina (4.08 g, 15.6 g) en piridina (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 hrs, y los solventes se evaporaron bajo presión 1 7 reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/5 hasta 100/10) para proporcionar el compuesto 13 (750 mg) : XH R N (CDC13) d 7.71 (2 H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2 H, m) , 6.98 (2 H, d, J = 8.8 Hz) , 6.61 (2 H, d, J = 8.0 Hz) , 5.71 (1 H, d, J = 5.2 Hz) , 5.54 (1 H, m) , 5.16 (1 Hl , m) , 4.15 (6 H, m) , 4.1-3.6 (6 H, m) , 3.86 (3 H, s) , 3.4-3.2 (3 H, m) , 3.1-2.8 (8 H, m) , 2.0 (1 H, m) , 1.82 (2 H, m) , 1.3 (12 H, m) , 0.92 (6 H, m) .
Ejemplo 14 Compuesto 14: A una solución de 4-hidroxipiperidina (19.5 g, 193 mmol) en THF a 0°C se agregó una solución de hidróxido de sodio (160 mL, 8.10 g, 203 mmol), seguido por di-tert-butil bicarbonato (42.1 g, 193 mmol). La mezcla se calentó a 25°C, y se agitó durante 12 horas. El THF se removió bajo presión reducida, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (2x) y salmuera, y se secó sobre MgS04. se concentró para dar el compuesto 14 como un sólido blanco (35 g) .
Ejemplo 15 Compuesto 15 : A una solución del alcohol 14 (5.25 g, 25 mmol) en THF (100 mL) se agregó hidruro de sodio (1.2 g, 30 mmol , 60%) . La suspensión se agitó durante 30 mins, y se agregó clorometil metil sulfuro (2.3 mL, 27.5 mmol). El material de partida alcohol 14 todavía existe después de 12 hrs. Se agregó dimetil sulfóxido (50 mL) y clorometil metil sulfuro (2.3 mL, 27.5 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 hrs adicionales, y el THF se removió bajo presión reducida. La reacción se apagó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 8/1) para dar el compuesto 15 (1.24 g) Ejemplo 16 El compuesto 16: A una solución del compuesto 15 (693 mg, 2.7 mmol) en CH2C12 (50 mL) a -78°C se agregó a una solución del cloruro de sulfurilo (214 µL, 2.7 mmol) en CH2C12 (5 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a -78°C durante 3 hrs, y los solventes se removieron para dar un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en tolueno (7 mL) , y se agregó trietil fosfito (4.5 mL, 26.6 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 12 hrs. El solvente y el reactivo en exceso se removieron bajo presión reducida para dar compuesto 16.
Ejemplo 17 Compuesto 17: A una solución del compuesto 17 (600 mg) en CH2C12 (10 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla se agitó durante 2 hrs, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite se diluyó con cloruro de metileno y se agregó una base de resina. La suspensión se filtró y la fase orgánica se concentró para dar el compuesto 17.
Ejemplo 18 Compuesto 18: A una solución del compuesto 17 (350 mg, 1.4 mmol) y aldehido (100 mg, 0.2 mmol) en metanol (4 mL) se agregó ácido acético (156 µL, 2.6 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min., y se agregó cianoborohidruro de sodio (164 mg, 2.6 mmol). La mezcla se agitó durante 14 hrs, y el metanol se removió bajo presión reducida. Se agregó agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución NaOH 0.5 N (IX), agua (2x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/3) para dar el compuesto 18 (62 mg) .
Ejemplo 19 Compuesto 19: A una solución del compuesto 18 (62 mg, 0.08 mmol) en THF (3 mL) se agregó ácido acético (9 µL, 0.15 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.45 mL, 1.0 N, 0.45mmol). La mezcla se agitó durante 3 hr, y el solvente se removió. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/5) para dar un aceite. A una solución del aceite anterior en CH2C12 (2 mL) se agregó ácdo trifluoroacético (2 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hrs, y se concentró bajo presión reducida. Se co-evaporó con EtOAc y CH2C12 para dar el compuesto 19.
Ejemplo 20 Compuesto 20: A una solución del compuesto 19 (55 mg 0.08 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a 0°C se agregó DMAP (20 mg, 0.16 mmol), seguido por bisfurancarbonato (24 mg, 0.08 mmol). La mezcla se agitó durante 3 hrs a 0°C, y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con una solución NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/3 hasta 100/5) para proporcionar el compuesto 20 (46 mg) : XH R N (CDC13) d 7.70 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.01 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 5.73 (1 H, d, J = 5.1 Hz) , 5.51 (1 H, m) , 5.14 (1 H, m) , 4.16 (1 H, m) , 4.06 (1 H, m) , 3.94 (3H, m) , 3.86 (3 H, s) , 3.80 (1 H, m) , 3.75 (2 H, d, J = 9.1 Hz) , 3.58 (1 H, m) , 3.47 (1 H, m) , 3.30 (1 H, m) , 3.1-2.6 (8 H, m) , 2.3 (2H, m) , 2.1-1.8 (5 H, m) , 1.40 (2H, m) , 1.36 (6 H, t, J = 7.0 Hz) , 0.93 (3 H, d, J = 6.7 Hz) , 0.86 (3 H, d, J = 6.7 Hz) . 1 Ejemplo 21 Compuesto 21: El compuesto 21 se hizo del Boc-4 -Nitro-L-Fenilalanina (Fluka) siguiendo el procedimiento del Compuesto 2 en el Esquema de reacción Sección A, Esquema de reacción 1.
Ejemplo 22 Compuesto 22: A una solución de clorocetona 21 (2.76 g, 8 mmol) en THF (50 mL) y agua (6 mL) a 0°C (temperatura interna) se agregó NaBH4 sólido (766 mg, 20 mmol) en diversas porciones durante un periodo de 15 min manteniendo mientras la temperatura interna bajo 5°C. La mezcla se agitó durante 1.5 hrs a 0°C y el solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla se apagó con KHS03 saturado y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración dio un sólido, el cual se recristalizó del EtOAc/hexano (l/l) para proporcionar el cloroalcohol 22 (1.72 g) .
Ejemplo 23 Compuesto 23 : A una suspensión de cloroalcohol 22 (1.8 g, 5.2 mmol) en EtOH (50 mL) se agregó a una solución de KOH en etanol (8.8 mL, 0.71 N, 6.2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y etanol se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (2x) , NH4CI saturado (2x) , agua, y salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración bajo presión reducida proporcionó epóxido 23 (1.57g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 24 Compuesto 24: A una solución de epóxido 23 (20 g, 65 mmol) en 2 -propanol (250 mL) se agregó isobutilamina (65 mL) y la solución se puso a reflujo durante 90 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se co-evaporó con MeOH, CH3CN, y CH2C12 para dar un sólido blanco. A una solución del sólido blanco en CH2I2 (300 mL) a 0°C se agregó trietilamina (19 mL, 136 mmol) , seguido por la adición de cloruro 4 -metoxibencensulfonilo (14.1 g, 65 mmol) en CH2C12 (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración bajo presión reducida dio el compuesto 24 como un sólido blanco (37.5 g) .
Ejemplo 25 Compuesto 25: A una solución del compuesto 24 (37.5 g, 1 68 mmol) en CH2C12 (100 mL) a 0°C se agregó una solución de tribromoborano en CH2C12 (340 mL, 1.0 N, 340 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 1 hr, y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas adicionales . La mezcla se enfrió a 0°C, y metanol (200 mL) se agregó lentamente. La mezcla se agitó durante 1 hr y los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un aceite café. El aceite café se co-evaporó con EtOAc y tolueno para proporcionar el compuesto 25 como un sólido café, el cual se secó bajo vacío durante 48 hrs.
Ejemplo 26 Compuesto 26: A una solución del compuesto 25 en THF (80 mL) se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , seguido por una solución de Boc20 (982 mg, 4.5 mmol) en THF (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 hrs. THF se removió bajo presión reducida, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con agua (2x) y Salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. La purificación por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 1/1) dio el compuesto 26 (467 mg) .
Ejemplo 27 Compuesto 27: A una solución del compuesto 26 (300 mg, 0.56 mmol) en THF (6 mL) se agregó Cs2C03 (546 mg, 1.68 mmol). seguido por una solución del triflato (420 mg, 1.39 mmol) en THF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 hrs . La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (3x) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. La purificación por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 1/1 hasta 1/3) dio el compuesto 27 (300 mg) .
Ejemplo 28 Compuesto 28: A una solución del compuesto 27 (300 mg, 0.38 mmol) en CH2C12 (2 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla se agitó durante 2.5 hrs, y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución NaOH 0.5 N (3x) , agua (2x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS0. La concentración dio un sólido blanco. A la solución del sólido blanco anterior en acetonitrilo (3 mL) a 0°C se agregó DMAP (93 mg, 0.76 mmol), seguido por bisfurancarbonato (112 mg, 0.38 mmol). La mezcla se agitó durante 3 hrs a 0°C, y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. La purificación por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/3 hasta 100/5) proporcionó el compuesto 28 (230 mg) : ¾ RMN (CDC13) d 8.16 (2 H, d, J = 8.5 Hz) , 7.73 (2 H, d, J = 9.2 Hz) , 7.42 (2 H, d, J = 8.5 Hz) , 7.10 (2 H, d, J = 9.2 Hz) , 5.65 (1 H, d, J = 4.8 Hz) , 5.0 (2 H, m) , 4.34 (2 H, d, J = 10 Hz) , 4.25 (4 H, m) , 4.0-3.6 (6 H, m) , 3.2-2.8 (7 H, m) , 1.82 (1 H, m) , 1.6 (2 H, m) , 1.39 (6 H, t, J = 7.0 Hz) , 0.95 (6 H, m) .
Ejemplo 29 Compuesto 29: A una solución del compuesto 28 (50 mg) en etanol (5 mL) se agregó Pd-C al 10% (20 mg) . La mezcla se hidrogenó durante 5 hrs. Se agregó Celite, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La concentración bajo presión reducida dio el compuesto 29 (50 mg) : ? RMN (CDC13) d 7.72 (2 H, d, J = 8.8 Hz) , 7.07 (2 H, 2 H, d, J = 8.8 Hz) , 7.00 (2 H, d, J = 8.5 Hz) , 6.61 (2 H, d, J = 8.5 Hz) , 5.67 (1 H, d, J = 5.2 Hz) , 5.05 (1 H, m) , 4.90 (1 H, m) , 4.34 (2 H, d, J = 10.3 Hz) , 4.26 (2 H, m) , 4.0-3.7 (6 H, m) , 3.17 (1 H, m) , 2.95 (4 H, m) , 2.75 (2 H, m) , 1.82 (1 H, m) , 1.65 (2 H, m) , 1.39 (6 H, t, J = 7.0 Hz) , 0.93 (3 h, d, J = 6.4 Hz) , 0.87 (3 h, d, J = 6.4 Hz) .
Ejemplo 30 Compuesto 30: A una solución del compuesto 29 (50 mg, 0.07 mmol) y formaldehído (52 µL, 37%, 0.7 mmol) en metanol (1 mL) se agregó ácido acético (40 µL, 0.7 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y cianoborohidruro de sodio (44 mg, 0.7 mmol) se agregó. La mezcla se agitó durante 14 hrs, y metanol se removió bajo presión reducida. Se agregó agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó solución NaOH 0.5 N (lx) , agua (2x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. La purificación por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/3) dio el compuesto 30 (40 mg) : ¾ RMN (CDC13) d 7.73 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.10 (4 H, m) , 6.66 (2 H, d, J = 8.2 Hz) , 5.66 (1 H, d, J = 5.2 Hz) , 5.02 (1 H, m) , 4.88 (1 H, m) , 4.32 (2 H, d, J = 10.1 Hz) , 4.26 (4 H, m) , 3.98 (1 H, m) , 3.85 (3 H, m) , 3.75 (2 H, m) , 3.19 (1 H, m), 2.98 (4 H, m) , 2.93 (6 H, s) , 2.80 (2 H, m) , 1.82 (1 H, m) , 1.62 (2 H, m) , 1.39 (6 H, t, J = 7.0 Hz) , 0.90 (6 H, m) .
Ejemplo 31 Compuesto 31: A una suspensión del compuesto 25 (2.55 g, 5 mmol) en C¾C12 (20 mL) a 0°C se agregó trietilamina (2.8 mL, 20 mmol), seguido por TMSCl (1.26 mL, 10 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y se entibió hasta 25°C y se agitó durante 1 hora adicional. La concentración dio un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en acetonitrilo (30 mL) y se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó DMAP (1.22 g, 10 mmol) y Bisfurancarbonato (1.48 g, 5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hrs y durante 1 hora adicional a 25°C. Acetonitrilo se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con ácido cítrico al 5% (2x) , agua (2x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. La concentración dio un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en THF (40 mL) , y se agregaron ácido acético (1.3 mL, 20 mmol) y fluoruro tetrabutilamonio (8 mL, 1.0 N, 8 mmol) . La mezcla se agitó durante 20 minutos, y THF se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (hexenos/EtOAc = 1/1) dio el compuesto 31 (1.5 g) .
Ejemplo 32 Compuesto 32: A una solución del compuesto 31 (3.04 g, 5.1 mmol) en THF (75 mL) se agregó Cs2C03 (3.31 g, 10.2 mmol), seguido por una solución del triflato (3.24 g, 7.65 mmol) en THF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 hrs, y THF se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (3x) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS0 . La purificación por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = l/l hasta 1/3) dio el compuesto 32 (2.4 g) : ¾ R N (CDC13) d 8.17 (2 H, d, J = 8.5 Hz) , 7.70 (2 H, J =9.2 Hz) , 7.43 (2 H, d, J = 8.5 Hz) , 7.37 (10H, m) , 6.99 (2 H, d, J = 9.2 Hz) , 5.66 (1 H, d, J = 5.2 Hz) , 5.15 (4 H, m) , 5.05 (2 H, m) , 4.26 (2 H, d, J = 10.2 Hz) , 3.9-3.8 (4 H, m) , 3.75 (2 H, m) , 3.2-2.8 (7 H, m) , 1.82 (1 H, m) , 1.62 (2 H, m) , 0.92 (6 H, m) .
Ejemplo 33 Compuesto 33 : A una solución del compuesto 32 (45 mg) en ácido acético (3 mL) se agregó zinc (200 mg) . La mezcla se agitó durante 5 hrs . Se agregó celite, y la mezcla se filtró y se lavó con EtOAc . La solución se concentró hasta secarse y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con solución NaOH 0.5 N, agua, y salmuera, y se secó sobre MgS04. La purificación por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/isopropanol = 100/5) dio el compuesto 33 (25 mg) : 2H R N (CDC13) d 7.67 (2 H, d, J = 8.8 Hz) , 7.36 (10 H, m) , 6.98 (4 H, m) , 6.60 (2 H, d, J = 8.0 Hz) , 5.67 (1 H, d, J = 4.9 Hz) , 5.12 (4 H, m) , 5.05 (1 H, m) , 4.90 (1 H, m) , 4.24 (2 H, d, J = 10.4 Hz) , 4.0-3.6 (6 H, m) , 3.12 (1 H, m) , 3.95 (4 H, m) , 2.75 (2 H, m) , 1.80 (1 H, m) , 1.2 (2 H, m) , 0.9 (6H, m) .
Ejemplo 34 Compuesto 34: A una solución del compuesto 32 (2.4 g) en etanol (140 mL) se agregó Pd-C al 10% (1.0 g) . La mezcla se hidrogenó durante 14 hrs. Se agregó celite, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla espesa se filtró a través de una almohadilla de celite, y se lavó con piridina. La concentración bajo presión reducida dio el compuesto 34: ½ RMN (DMS0-d6) d 7.67 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.14 (2 H, d, J = 8.9 Hz) , 6.83 (2 H, d, J = 8.0 Hz) , 6.41 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 5.51 (1 H, d, J = 5.2 Hz) , 5.0-4.8 (2 H, m) , 4.15 (2 H, d, J = 10.0 Hz) , 3.9-3.2 (8 H, m) , 3.0 (2 H, m) , 2.8 (4 H, m) , 2.25 (1 H, m) , 1.4 (2 H, m) , 0.8 (6 H, m) . Ejemplo 35 Compuesto 35: El compuesto 34 (1.62 g, 2.47 mmol) y clorhidrato del éster butilo L-alanina (2.69 g, 14.8 mmol) se co-evaporaron con piridina (2x) . La mezcla se disolvió en piridina (12 mL) y se agregó diisopropiletilamina (2.6 mL, 14.8 mmol). A la mezcla anterior se agregó una solución de Aldrithiol (3.29 g, 14.8 mmol) y trifenilfosfina (3.88 g, 14.8 g) en piridina (12 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 hrs, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con solución NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , y salmuera, y se secó sobre MgS0 . La concentración bajo presión reducida dio un aceite amarillo, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH = 100/5 hasta 100/15) para proporcionar el compuesto 35 (1.17 g) : XH RM (CDC13) d 7.70 (2 H, d, J=8.6 Hz) , 7.05 (2 H, d, J=8.6 Hz) , 6.99 (2 H, d, J=8.0 Hz) , 6.61 (2 H, d, J=8.0 Hz) , 5.67 (1 H, d, J=5.2 Hz) , 5.05 (1 H, m) , 4.96 (1 H, m) , 4.28 (2 H, m) , 4.10 (6 H, m) , 4.0-3.6 (6 H, m) , 3.12 (2 H, m) , 2.92 (3 H, m) , 2.72 (2 H, m) , 1.82 (1 H, m) , 1.75-1.65 (2 H, m) , 1.60 (4 H, m) , 1.43 (6 H, m) , 1.35 (4 H, m) , 0.91 (12 H, m) .
Ejemplo 36 Compuesto 37: El compuesto 36 (100 mg, 0.15 mmol) y clorhidrato del éster butilo L-alanina (109 mg, 0.60 mmol) se co-evaporaron con piridina (2x) . La mezcla se disolvió en piridina (1 mL) y se agregó diisopropiletilamina (105 µL, 0.6 mmol) . A la mezcla anterior se agregó una solución de Aldrithiol (100 mg, 0.45 mmol) y trifenilfosfina (118 mg, 0.45 mmol) en piridina (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 hrs, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (2x) , y salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración bajo presión reducida dio un aceite, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH =100/5 hasta 100/15) para proporcionar compuesto 37 (21 mg) : XH RMM (CDC13) d 7.71 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2 H, d, J=8.2 Hz) , 7.01 (2 H, d, J=8.8 Hz) , 6.87 (2 H, d, J=8.2 Hz) , 5.66 (1 H, d, J=5.2 Hz) , 5.03 (1 H, m) , 4.95 (1 H, m) , 4.2-4.0 (8 H, m) , 3.98 (1 H, m) , 3.89 (3 H, s) , 3.88-3.65 (5 H, m) , 3.15 (1 H, m) , 2.98 (4 H, m) , 2.82 (2 H, m) , 1.83 (1 H, m) , 1.63 (4 H, m) , 1.42 (6 H, m) , 1.35 (4 H, m) , 0.95 (12 H, m) .
Ejemplo 37 Compuesto 38: El compuesto 36 (100 mg, 0.15 mmol) y clorhidrato del éster de etilo L-leucina (117 mg, 0.60 mmol) se co-evaporaron con piridina (2x) . La mezcla se disolvió en piridina (1 mL) y se agregó diisopropiletilamina (105 µL, 0.6 mmol) . A la mezcla anterior se agregó a una solución de Aldrithiol (100 mg, 0.45 mmol) y trifenilfosfina (118 mg, 0.45 mmol) en piridina (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 hrs, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (2x) , y salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración bajo presión reducida dio un aceite, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH =100/5 hasta 100/15) para proporcionar compuesto 38 (12 mg) : ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (2 H, d, J=8.5 Hz) , 7.14 (2 H, d, J=8.0 Hz) , 7.00 (2 H, d, J=8.5 Hz) , 6.86 (2 H, d, J=8.0 Hz) , 5.66 (1 H, d, J=5.2 Hz) , 5.05 (1 H, m) , 4.95 (1 H, m) , 4.2-4.0 (8 H, m) , 4.0-3.68 (6 H, m) , 3.88 (3 H, s) , 3.2-2.9 (5 H, m) , 2.80 (2 H, m) , 1.80 (1 H, m) , 1.65 (4 H, m) , 1.65-1.50 (4 H, m) , 1.24 (6 H, m) , 0.94 (18 H, m) .
Ejemplo 38 Compuesto 39: El compuesto 36 (100 mg, 0.15 mmol) y clorhidrato del éster de butilo L-leucina (117 mg, 0.60 mmol) se co-evaporaron con piridina (2x) . La mezcla se disolvió en piridina (1 mL) y diisopropiletilamina (105 µL, 0.6 mmol) se agregó. A la mezcla anterior se agregó una solución de Aldrithiol (100 mg, 0.45 mmol) y trifenilfosfina (118 mg, 0.45 mmol) en piridina (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 hrs, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (2x) , y salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración bajo presión reducida dio un aceite, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH =100/5 hasta 100/15) para proporcionar compuesto 39 (32 mg) : ¾ R N (CDCI3) d 7.72 (2 H, d, J=8.8 Hz) , 7.15 (2 H, d, J=8.0 Hz) , 7.0 (2 H, d, J=8.8 Hz) , 6.89 (2 H, d, J=8.0 Hz) , 5.66 (1 H, d, J=4.3 Hz) , 5.07 (1 H, m) , 4.94 (1 H, m) , 4.2-4.0 (8 H, m) , 3.89 (3 H, s) , 4.0-3.6 (6 H, m) , 3.2-2.9 (5 H, m) , 2.8 (2 H, m) , 1.81 (1 H, m) , 1.78-1.44 (10 H, m) , 1.35 (4 H, m) , 0.95 (24 H, m) .
Ejemplo 39 Compuesto 41: El compuesto 40 (82 mg, 0.1 mmol) y clorhidrato del éster de isopropilo L-alanina (92 mg, 0.53 mmol) se co-evaporaron con piridina (2x) . La mezcla se disolvió en piridina (1 mL) y diisopropiletilamina (136 µL/ 0.78 mmol) . A la mezcla anterior se agregó una solución de Aldrithiol (72 mg, 0.33 mmol) y trifenilfosfina (87 mg, 0.33 mmol) en piridina (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 20 hrs, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (2x) , y salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración bajo presión reducida dio un aceite, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/ eOH =100/1 hasta 100/3) para proporcionar el compuesto 41 (19 mg) : ¾ RMN (CDC13) d 7.71 (2 H, d, J=8.9 Hz) , 7.2-7.35 (5 H, m) , 7.15 (2 H, m) , 7.01 (2 H, d, J=8.9 Hz) , 6.87 (2 H, m) , 5.65 (1 H, d, J=5.4 Hz) , 5.05-4.93 (2 H, m) , 4.3 (2 H, m) , 4.19 (1 H, m) , 3.98 (1 H, m) , 3.88 (3 H, s) , 3.80 (2 H, m) , 3.70 (3 H, m) , 3.18 (1 H, m) , 2.95 (4 H, m) , 2.78 (2 H, m) , 1.82 (1 H, m) , 1.62 (2 H, m) , 1.35 (3 H, m) , 1.25-1.17 (6 H, m) , 0.93 (3 H, d, J=6.4 Hz) , 0.88 (3 H, d, J=6.4 Hz) . E emplo 40 Compuesto 42: El compuesto 40 (100 mg, 0.13 mmol) y clorhidrato del éster de butilo L-glicina (88 mg, 0.53 mmol) se co-evaporaron con piridina (2x) . La mezcla se disolvió en piridina (1 mL) y se agregó diisopropiletilamina (136 µ??? , 0.78 mmol) . A la mezcla anterior se agregó una solución de Aldrithiol (72 mg, 0.33 mmol) y trifenilfosfina (87 mg, 0.33 mmol) en piridina (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 20 hrs, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (2x) , y salmuera, y se secó sobre gS04. La concentración bajo presión reducida dio un aceite, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/MeOH =100/1 hasta 100/3) para proporcionar el compuesto 42 (18 mg) : XH RMN (CDCl3) d 7.71 (2 H, d, J=9.2 Hz) , 7.35-7.24 (5 H, m) , 7.14 (2 H, m) , 7.00 (2 H, d, J=8.8 Hz) , 6.87 (2 H, m) , 5.65 (1 H, d, J=5.2 Hz) , 5.04 (1 H, m) , 4.92 (1 H, m) , 4.36 (2 H, m) , 4.08 (2 H, m) , 3.95 (3 H, m) , 3.88 (3 H, s) , 3.80 (2 H, m) , 3.76 (3 H, m) , 3.54 (1 H, m) , 3.15 (1 H, m) , 2.97 (4 H, m) , 2.80 (2 H, m) , 1.82 (1 H, m) , 1.62 (4 H, m) , 1.35 (2 H, m) , 0.9 (9 H, m) .
Ejemplo Sección H Ej emplo 1 Sulfonamida 1: A una suspensión de epóxido (20 g, 54.13 mmol) en 2 -propanol (250 mL) se agregó isobutilamina (54 mL, 541 mmol) y la solución se puso a reflujo durante 30 min. La solución se evaporó bajo presión reducida y el sólido crudo se disolvió en CH2C12 (250 mL) y se enfrió a 0°C. Trietilamina (15.1 mL, 108.26 mmol) se agregó seguido por la adición de cloruro de 4 -nitrobencensulfonilo (12 g, 54.13 mmol) y la solución se agitó durante 40 min a 0°C, se calentó a temperatura ambiente durante 2 h, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se re-cristalizó de EtOAc/hexano para dar la- sulfonamida (30.59 g, 90%) como un sólido blanco apagado.
Ejemplo 2 Fenol 2: A una solución de sulfonamida 1 (15.58 g, 24.82 mmol) en EtOH (450 mL) y CH2C12 (60 mL) se trató con Pd/C al 10% (6 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante .24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 6%) para dar el fenol (11.34 g, 90%) como un sólido blanco.
Ej emplo 3 Dibencil fosfonato 3: A una solución de fenol 2 (18.25 g, 35.95 mmol) en CH3CN (200 mL) se agregó Cs2C03 (23.43 g, 71.90 mmol) y el triflato (19.83 g, 46.74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2/1 -EtOAc/hexano) para dar el dibencilfosfonato (16.87 g, 60%) como un sólido blanco.
Ejemplo 4 Amina 4: A una solución de dibencilfosfonato (16.87 g, 21.56 mmol) en CH2C12 (60 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (30 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , NaCl saturado, se secó con Na2S0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para dar la amina (12.94 g, 88%) como un sólido blanco.
Ejemplo 5 Carbonato 5: A una solución de (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (5.00 g, 56.75 mmol) en CH2C12 (80 mL) se agregó trietilamina (11.86 mL, 85.12 mmol) y bis (4-nitrofenil) carbonato (25.90 g, 85.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La capa CH2Cl2 se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2/1-EtOAc/hexano) para dar el carbonato (8.62 g, 60%) como un aceite amarillo pálido el cual se solidificó durante la refrigeración.
Ej emplo 6 Carbamato 6 : Dos métodos se han usado . Método 1: A una solución de 4 (6.8 g, 9.97 mmol) y 5 (2.65 g, 10.47 mmol) en CH3CN (70 mL) a 0°C se agregó 4- (dimetilamino) iridina (2.44 g, 19.95 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaOH 0.5 N, NaHC03 saturado, H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2 -propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el carbamato (3.97 g, 50%) como un sólido amarillo pálido. Método 2: A una solución de 4 (6.0 g, 8.80 mmol) y 5 (2.34 g, 9.24 mmol) en CH3CM (60 mL) a 0°C se agregó 4- (dimetilamino) piridina (0.22 g, 1.76 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3.07 mL, 17.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaOH 0.5 N, NaHC03 saturado, H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el carbamato (3.85 g, 55%) como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 7 Ácido fosfónico 7: A una solución de 6 (7.52 g, 9.45 mmol) en MeOH (350 mL) se agregó Pd/C al 10% (3 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (5.24 g, 90%) como un sólido blanco.
Ejemplo 8 Amida Cbz 8: A una solución de 7 (5.23 g, 8.50 mmol) en CH3CN (50 mL) se agregó N, 0-bis (trimetilsilil) acetamida (16.54 mL, 68 mmol) y luego se calentó hasta 70°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se co-evaporó con tolueno y se secó bajo vacío para proporcionar el intermediario sililado el cual se usó directamente sin ninguna purificación adicional. A una solución del intermediario sililado en CH2C12 (40 mL) a 0°C se agregó piridina (1.72 mL, 21.25 mmol) y cloroformiato de bencilo (1.33 mL, 9.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. A una solución de MeOH (50 mL) y HCl acuoso al 1% (150 mL) se agregó a 0°C y se agitó durante 30 min. CH2C12 se agregó y dos capas se separaron. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró, se concentró, se co-evaporó con tolueno, y se secó bajo vacío para dar la amida Cdz (4.46 g, 70%) como un sólido blanco apagado.
Ejemplo 9 Difenilfosfonato 9: A una solución de 8 (4.454 g, 5.94 mmol) y fenol (5.591 g, 59.4 mmol) en piridina (40 mL) se calentó hasta 70°C y 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (4.903 g, 23.76 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 4 h y se enfrió a temperatura ambiente . EtOAc se agregó y el producto lateral 1 , 3 -diciclohexil urea se filtró completamente. El filtrado se concentró y se disolvió en CH3CN (20 mL) a 0°C. La mezcla se trató con resina de intercambio de iones DO EX 50W x 8-400 y se agitó durante 30 min a 0°C. La resina se filtró completamente y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 4%) para dar el difenilfosfonato (2.947 g, 55%) como un sólido blanco.
Ejemplo 10 Ácido monofosfónico 10: A una solución de 9 (2.945 g, 3.27 mmol) en CH3CN (25 mL) a 0°C se agregó NaOH 1N (8.2 mL, 8.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. resina de intercambio de iones DOWEX 50W x 8-400 se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C. La resina se filtró completamente y el filtrado se concentró y se co-evaporó con tolueno. El producto crudo se trituró con EtOAc/hexano (1/2) para dar el ácido monofosfónico (2.427 g, 90%) como un sólido blanco. 010 Ejemplo 11 Monofosfoamidato Cbz protegido 11 : A una solución de 10 (2.421 g, 2.93 mmol) y clorhidrato del éster isopropilo L- alanina (1.969 g, 11.73 mmol) en piridina (20 mL) se calentó hasta 70°C y 1, 3 -diciclohexilcarbodiimida (3.629 g, 17.58 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y HC1 0.2 N. La capa EtOAc se lavó con HC1 0.2 N, H20, NaHC03 saturado, se secó con Na2S0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2 -propanol/CH2C12 al 4%) para dar el monoamidato (1.569 g, 57%) como un sólido blanco.
Ejemplo 12 Monofosfoamidato 12: A una solución de 11 (1.569 g, 1.67 mmol) en EtOAc (80 mL) se agregó PD/C al 10% (0.47 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (CH2C12 hasta 2 -propanol/CH2C12 al 1-8%) para dar el monofosfoamidato 12a (1.12 g, 83%, GS 108577, 1:1 mezcla diaestereomérica A/B) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.45 (dd, 2H) , 7.41-7.17 (m, 7H) , 6.88 (dd, 2H) , 6.67 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.16 (amplio s, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.37-4.22 (m, 5H) , 3.82-3.67 (m, 7H) , 2.99-2.70 (m, 6H) , 2.11-1.69 (m, 3H) , 1.38 (m, 3H) , 1.19 (m, 6H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.86 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.5, 19.6. 12b (29 mg, 2%, GS108578, diaestereomero A) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDCI3) d. 7.43 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.35-7.17 (m, 7H) , 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.67 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.16 (amplio s, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.38-4.32 (m, 4H) , 4.20 (m, 1H) , 3.82-3.69 (m, 7H) , 2.99-2.61 (m, 6H) , 2.10 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.38 (d, J=7.2 Hz, 3H) , 1.20 (d, J=6.3 Hz, 6H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.86 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 20.5. 12c (22 mg, 1.6%, GS 108579, diaestereomero B) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDG13) d 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.36-7.20 (m, 7H) , 6.87 (d, J=8. Hz, 2H) , 6.67 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.15 (amplio s, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.34-4.22 (m, 5H) , 3.83-3.67 (m, 7H) , 2.99-2.64 (m, 6H) , 2.11-1.68 (m, 3H) , 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H) , 1.20 (d, J=6.0 Hz, 6H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.86 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDClo) d 19.6.
Ejemplo 13 Sulfonamida 13: A una suspensión de epóxido (1.67 g, 4.52 mmol) en 2-propanol (25 mL) se agregó isobutilamina (4.5 mL, 45.2 mmol) y la solución se puso a reflujo durante 30 min. La solución se evaporó bajo presión reducida y el sólido crudo se disolvió en CH2C12 (20, mL) y se enfrió a 0°C. Trietilamina (1.26 mL, 9.04 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro 3 -nitrobencensulfonilo (1.00 g, 4.52 mmol) . La solución se agitó durante 40 min a 0°C, se calentó a temperatura ambiente durante 2 h, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (1/l-EtOAc/hexano) para dar la sulfonamida (1.99 g, 70%) como un sólido blanco.
Ejemplo 14 Fenol 14: Sulfonamida 13 (1.50 g, 2.39 mmol) se suspendió en HOAc (40 mL) y HC1 concentrado (20 mL) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se dividió entre eOH/CH2Cl2 al 10% y NaHC03 saturado. Las capas orgánicas se lavaron con NaHC03, H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró para dar un sólido amarillo. El producto crudo se disolvió en CHC13 (20 mL) y se trató con trietilamina (0.9 mL, 6.45 mmol) seguido por la adición de Boc20 (0.61 g, 2.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El producto se dividió entre CHC13 y H20. La capa CHC13 se lavó con NaHC03, H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 1-5%) para dar el fenol (0.52 g, 45%) como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 15 Dibencilfosfonato 15: A una solución de fenol 14 (0.51 g, 0.95 mmol) en CH3CN (8 mL) se agregó Cs2C03 (0.77 g, 2.37 mmol) y el triflato (0.8 g, 1.90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice ( eOH/CH2Cl2 al 3%) para dar el dibencilfosfonato (0.62 g, 80%) como un sólido blanco.
Ejemplo 16 Amina 16: A una solución de dibencilfosfonato 15 (0.61 g, 0.75 mmol) en CH2C12 (8 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , NaCl saturado, se secó (Na2S04) , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para dar la amina (0.48 g, 90%) la cual se usó directamente sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 17 Carbamato 17: A una solución de Amina 16 (0.48 g, 0.67 mmol) en CH3CN (8 mL) a 0°C se trató con (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-2-il 4 -nitrofenilo carbonato (0.2 g, 0.67 mmol, se preparó de conformidad a Ghosh et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.) y - (dimetilamino) iridina (0.17 g, 1.34 mmol) . Después de agitar durante 2 h a 0°C, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5N (2 x) , ácido cítrico al 5% (2x) , NaHC03 saturado, se secó con Na2S0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el carbamato (0.234 g, 40%) como un sólido blanco.
Ejemplo 18 Analina 18: A una solución de carbamato 17 (78 mg, 0.09 mmol) en 2 mL HOAc se agregó polvo de zinc. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y se filtró a través de un tapón pequeño de celite. El filtrado se concentró y se co-evaporó con tolueno. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 5%) para dar la analina (50 mg, 66%) como un sólido blanco.
Ejemplo 19 Ácido fosfónico 19: A una solución de analina (28 mg, 0.033 mmol) en MeOH (1 mL) y HOAc (0.5 mL) se agregó Pd/C al 10% (14 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón pequeño de celite. El filtrado se concentró, se co-evaporó con tolueno, y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (15 mg, 68%, GS 17424) como un sólido blanco: ¾ RMN (DE O-d6) d 7.16-6.82 (m, 8H) , 5.50 (d, 1H) , 4.84 (m, 1H) , 3.86-3.37 (m, 9H) , 2.95-2.40 (m, 6H) , 1.98 (m, 1H) , 1.42-1.23 (m, 2H) , 0.84 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.79 (d, J=6.3 Hz, 3H) . EM (ESI) 657 (M-H) .
Ejemplo 20 Fenol 21: Una suspensión de sal de aminobromohidrato 20 (22.75 g, 44 mmol) en CH2C12 (200 mL) a 0°C se trató con trietilamina (24.6 mL, 176 mmol) seguido por adición lenta de clorotrimetilsilano (11.1 mL, 88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto crudo se disolvió en CH2C12 (300 mL) y se trató con trietilamina (18.4 mL, 132 mmol) y Boc20 (12 g, 55 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se dividió entre CH2C12 y ¾0. La capa CH2C12 se lavó con NaHC03í H20, se secó con Ma2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se disolvió en THF (200 mL) y se trató con TBAF 1.0 M (102 mL, 102 mmol) y HOAc (13 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre CH2C12 y H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 1-3%) para dar el fenol (13.75 g, 58%) como un sólido blanco.
Ejemplo 21 Dibencilfosfonato 22: A una solución de fenol 21 (13.70 g, 25.48 mmol) en THF (200 mL) se agregó Cs2C03 (16.61 g, 56.96 mmol) y el triflato (16.22 g, 38.22 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 3%) para dar el dibencilfosfonato (17.59 g, 85%) como un sólido blanco.
Ejemplo 22 Amina 23: A una solución de dibencilfosfonato 22 (17.58 g, 21.65 mmol) en CH2C12 (60 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (30 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se calentó a temperatura ambiente durante 1.5 h adicionales. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , NaCl saturado, se secó con Na2S0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para dar la amina (14.64 g, 95%) la cual se usó directamente sin cualquier purificación adicional .
Ejemplo 23 Carbamato 24: A una solución de amina 23 (14.64 g, 20.57 mmol) en CH3CN (200 mL) a 0°C se trató con (3R, 3aR, 6aS) -hexa idrofuro [2 , 3-b] furan-2-il 4-nitrofenilo carbonato (6.07 g, 20.57 mmol, se preparó de conformidad a Ghosh et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.) y 4- (dimetilamino) piridina (5.03 g, 41.14 mmol) . Después se agitó durante 2 h a 0°C, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5N (2 x) , ácido cítrico al 5% (2x) , NaHC03 saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el carbamato (10 g, 56%) como un sólido blanco.
Ejemplo 24 Ácido fosfónico 25: A una solución de carbamato 24 (8 g, 9.22 mmol) en EtOH (500 mL se agregó Pd/C al 10% (4 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 30 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. La pasta de celite se suspendió en piridina y se agitó durante 30 min y se filtró. Este proceso se repitió dos veces. La solución combinada se concentró bajo presión reducida para dar el ácido fosfónico (5.46 g, 90%) como un sólido blanco apagado.
Ejemplo 25 Amida Cbz 26: A una solución de 25 (5.26 g, 7.99 mmol) en CH3CN (50 mL) se agregó N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (15.6 mL, 63. 92 mmol) y luego se calentó hasta 70°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se co-evaporó con tolueno y se secó bajo vacío para proporcionar el intermediario sililado el cual se usó directamente sin ninguna purificación adicional. A una solución del intermediario sililado en CH2C12 (40 mL) a 0°C se agregó piridina (1.49 mL, 18.38 mmol) y cloroformiato bencilo (1.25 mL, 8.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. A una solución de MeOH (50 mL) y HCl acuoso al 1% (150 mL) se agregó a 0°C y se agitó durante 30 min. CH2C12 se agregó y dos capas se separaron. La capa orgánica se secó con Na2S0 / se filtró, se concentró, se co-evaporó con tolueno, y se secó bajo vacío para dar la amida Cdz (4.43 g, 70%) como un sólido blanco apagado .
Ejemplo 26 Difenilfosfonato 27: A una solución de 26 (4.43 g, 5.59 mmol) y fenol (4.21 g, 44.72 mmol) en piridina (40 mL) se calentó hasta 70°C y 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida (4.62 g, 22.36 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 36 h y se enfrió a temperatura ambiente. EtOAc se agregó y el producto lateral 1 , 3 -diciclohexil urea se filtró completamente. El filtrado se concentró y se disolvió en CH3CN (20 mL) a 0°C. La mezcla se trató con resina de intercambio de iones DOWEX 50 x 8-400 y se agitó durante 30 min a 0°C. La resina se filtró completamente y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2/l-EtOAc/hexano hasta EtOAc) para dar el difenilfosfonato (2.11 g, 40%) como un sólido 0 amarillo pálido.
Ejemplo 27 Ácido monofosfónico 28: A una solución de 27 (2.11 g, 2.24 mmol) en CH3CN (15 mL) a 0°C se agregó NaOH 1N (5.59 mL, 5.59 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. resina de intercambio de iones DO EX 50W x 8-400 se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C. La resina se filtró completamente y el filtrado se concentró y se co-evaporó con tolueno. El producto crudo se trituró con EtOAc/hexano (1/2) para dar el ácido monofosfónico (1.75 g, 90%) como un sólido blanco.
Ejemplo 28 Monofosfoamidato Cbz protegido 29: A una solución de 28 (1.54 g, 1.77 mmol) y clorhidrato del éster de isopropilo L-alanina (2.38 g, 14.16 mmol) en piridina (15 mL) se calentó hasta 70°C y 1, 3 -diciclohexilcarbodiimida (2.20 g, 10.62 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y HCl 0.2 N. La capa EtOAc se lavó con HCl 0.2 N, H20, NaHC03 saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 202 3%) para dar el monofosfoamidato (0.70g, 40%) como un sólido blanco apagado.
Ejemplo 29 Monofosfoamidato 30a-b: A una solución de 29 (0.70 g, 0.71 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó Pd/C al 10% (0.3 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón pequeño de celite. El filtrado se concentró y los productos crudos se purificaron por cromatografía de columna sobre gel de sílice ( eOH/CH2Cl2 al 7-10%) para dar los monoamidatos 30a (0.106 g, 18%, GS 77369, l/l mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: ?. RMN (CDC13) d 7.71 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.16 (m, 5H) , 7.10-6.98 9m, 4H) , 6.61 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 5.67 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 5.31-4.91 (m, 2H) , 4.44 (m, 2H) , 4.20 (m, 1H) , 4.00-3.61 (m, 6H) , 3.18-2.74 (m, 7H) , 1.86-1.64 (m, 3H) , 1.38 (m, 3H) , 1.20 (m, 6H) , 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCI3) ? 19.1, 18; EM (ESI) 869 (M+Na) . 30b (0.200 g, 33%, GS 77425, 1/1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.73 (dd, J=8.7 Hz, J=1.5 Hz, 2H) , 7.36-7.16 (m, 5H) , 7.09-7.00 (m, 4H) , 6.53 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.66 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.06-4.91 (m, 2H) , 4.40 (m, 2H) , 4.20 (m, 1H) , 4.00-3.60 (m, 6H) , 3.14 (m, 3H) , 3.00-2.65 (m, 6H) , 1.86-1.60 (m, 3H) , 1.35 (m, 3H) , 1.20 (m, 9H) , 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) ? 19.0, 17.9. EM (ESI) 897 (M+Na) .
Ejemplo 30 Síntesis de Bisamidatos 32: A una solución de ácido fosfónico 31 (100 mg, 0.15 mmol) y clorhidrato de éster de etilo L-valina (108 mg, 0.60 mmol) se disolvió en piridina (5 mL) y el solvente se destiló bajo presión reducida a 40-60°C. El residuo se trató con una solución de Ph3P (117 mg, 0.45 mmol) y disulfuro 2 , 2 ' -dipiridilo (98 mg, 0.45 mmol) en piridina (1 mL) seguido por adición de N,N-diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar el bisamidato (73 mg, 53%, GS 17389) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.86 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 5.66 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 5.05 (m, 1H) , 4.95 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 4.23-4.00 (m, 4H, ) , 3.97-3.68 (m, 11H) , 3.39-2.77 (m, 9H) , 2.16 (m, 2H) , 1.82-1.60 (m, 3H) , 1.31-1.18 (m, 6H) , 1.01-0.87 (m, 18H) ; 31P RMN (CDCl3) d 21.3; EM (ESI) 950 (M+Na) .
Ejemplo 31 El triflato 34: A una solución de fenol 33 (2.00 g, 3.46 mmol) en THF (15 mL) y CH2C12 (5 mL) se agregó N-feniltrifluorometansulfonimida (1.40 g, 3.92 mmol) y carbonato de cesio (1.40 g, 3.92 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El producto crudo se dividió entre CH2C12 y NaCl saturado, se secó con Na2S0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 3%) para dar el triflato (2.09 g, 85%) como un sólido blanco.
Ejemplo 32 Aldehido 35: A una suspensión del filtrado 34 (1.45 g, 2.05 mmol), acetato de paladio (II) (46 mg, 0.20 mmol) y 1,3-bis (difenilfosfino) propano (84 mg, 0.2 mmol) en DMF (8 mL) bajo atmósfera CO (globo) se agregó lentamente trietilamina (1.65 mL, 11.87 mmol) y trietilsilano (1.90 mL, 11.87 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C bajo una atmósfera CO (globo) y se agitó durante la noche. El solvente se concentró bajo presión reducida y se dividió entre CH2C12 y H20. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12 al 4%) para dar el aldehido (0.80 g, 66%) como un sólido blanco.
Ejemplo 33 Alcohol Bencilo Substituido 36: A una solución de aldehido 35 (0.80g, 1.35 mmol) en THF (9 mL) y H20 (1 mL) a -10°C se agregó NaBH4 (0.13 g, 3.39 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -10°C y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 y se lavó con NaHS04, H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12 al 6%) para dar el alcohol (0.56 g, 70%) como un sólido blanco.
Ejemplo 34 Bromuro Bencilo Substituido 37: A una solución de alcohol 36 (77 mg, 0.13 mmol) en THF (1 mL) y CH2C12 (1 mL) a 0°C se agregó trietilamina (0.027 mL, 0.20 mmol) y cloruro metansulfonilo (0.011 mL, 0.14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y se calentó a temperatura ambiente durante 3 h. Bromuro de litio (60 mg, 0.69 mmol) se agregó y se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre CH2C12 y H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 2%) para dar el bromuro (60 mg, 70%) .
Ejemplo 35 Dietilfosfonato 38: A una solución de bromuro 37 (49 mg, 0.075 mmol) y trietilfosfito (0.13 mL, 0.75 mmol) en tolueno (1.5 mL) se calentó hasta 120°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 6%) para dar el dietilfosfonato (35 mg, 66%, GS 191338) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.27-7.16 (m, 4H) , 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.66 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 5.00 (m, 2H) , 4.04-3.73 (m, 13H) , 3.13-2.80 (m, 9H) , 1.82-1.64 (m, 3H) , 1.25 (t, J=6.9 Hz, 6H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCI3) ? 26.4; EM (ESI) 735 (M+Na) .
Ejemplo 36 N-tert-butoxicarbonil-O-bencil-L-serina 39: A una solución de Boc-L-serina (15 g, 73.09 mmol) en DMF (300 mL) a 0°C se agregó NaH (6.43 g, 160.80 mmol, 60% en aceite mineral) y se agitó durante 1.5 h a 0°C. Después de la adición de bromuro de bencilo (13.75 g, 80.40 mmol), la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en H20. El producto crudo se dividió entre H20 y Et2Q. La fase acuosa se acidificó hasta un pH<4 con HC1 3 N y se extrajo con EtOAc tres veces. La solución EtOAc combinada se lavó con H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el N-tert-butoxicarbonil-O-bencil-L-serina (17.27 g, 80%) .
Ejemplo 37 Diazo Cetona 40: A una solución de N-tert-butoxicarbonil-O-bencil-L-serina 39 (10 g, 33.86 mmol) en THF seco (120 mL) a -15°C se agregó 4 -metilmorfolina (3.8 mL, 34.54 mmol) seguido por la adición lenta de isobutilcloroformiato (4.40 mL, 33.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y diazometano (~50 mmol, generado a partir de Diazald 15 g de conformidad con Aldrichimica Acta 1983,16, 3) en éter (-150 mL) se vació dentro de la mezcla de la solución de anhídrido. La reacción se agitó durante 15 min y se colocó luego en un baño de hielo a 0°C y se agitó durante 1 h. La reacción se permitió hasta calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, NaHC03 saturado, NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (EtOAc/hexano) para proporcionar la diazo cetona (7.50 g, 69%) como un aceite amarillo.
Ejemplo 38 Clorocetona 41: A una suspensión de diazocetona 40 (7.50 g, 23.48 mmol) en éter (160 mL) a 0°C se agregó HC1 4N en dioxano (5.87 mL, 23.48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida para dar la clorocetona el cual se usó directamente sin cualquier purificación adicional.
Ejemplo 39 Cloroalcohol 42: A una solución de clorocetona 41 (7.70 g, 23.48 mmol) en THF (90 mL) se agregó agua (10 mL) y la solución se enfrió a 0°C. A una solución de NaBH4 (2.67 g, 70.45 mmol) en agua (4 mL) se agregó gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla se agitó durante 1 h a 0°C y KHS04 saturado se agregó lentamente hasta el pH<4 seguido por NaCl saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (1/4 EtOAc/hexano) para dar el cloroalcohol (6.20 g, 80%) como una mezcla diaestereomérica .
Ejemplo 40 Epóxido 43: A una solución de cloroalcohol 42 (6.20 g, 18.79 mmol) en EtOH (150 mL) se trató con KOH 0.71 M (1.27 g, 22.55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (1/6 EtOAc/hexano) para proporcionar el epóxido deseado 43 (2.79 g, 45%) y una mezcla de diastereómeros 44 (1.43 g, 23%) . Ejemplo 41 Sulfonamida 45: A una suspensión de epóxido 43 (2.79 g, 8.46 mmol) en 2 -propanol (30 mL) se agregó isobutilamina (8.40 mL, 84.60 mmol) y la solución se puso a reflujo durante 1 h. La solución se evaporó bajo presión reducida y el sólido crudo se disolvió en CH2C12 (40 mL) y se enfrió a 0°C. Trietilamina (2.36 mL, 16.92 mmol) se agregó seguido por la adición de cloruro 4-metoxibencensulfonilo (1.75 g, 8.46 mmol) . La solución se agitó durante 40 min a 0°C, se calentó a temperatura ambiente, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se usó directamente sin cualquier purificación adicional.
Ejemplo 42 Éter Sililo 46: A una solución de sulfonamida 45 (5.10 g, 8.46 mmol) en CH2C12 (50 mL) se trató con trietilamina (4.7 mL, 33.82 mmol) y TMSOTf (3.88 mL, 16.91 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (1/6 EtOAc/hexano) para dar el éter sililo (4.50 g, 84%) como un aceite espeso.
Ejemplo 43 Alcohol 47: A una solución de éter sililo 46 (4.5 g, 7.14 mmol) en MeOH (50 mL) se agregó Pd/C al 10% (0.5 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 3%) para dar el alcohol (3.40 g, 85%) como un sólido blanco.
Ejemplo 44 Aldehido 48: A una solución de alcohol 47 (0.60 g, 1.07 mmol) en CH2C12 (6 mL) a 0°C se agregó reactivo Dess Martin (0.77 g, 1.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h y se dividió entre CH2C12 y NaHC03. La fase orgánica se lavó con H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (1/4 EtOAc/hexano) para dar el aldehido (0.45 g, 75%) como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 45 Sulfonamida 50: A una suspensión de epóxido (2.00 g, 5.41 mmol) en 2 -propanol (20 mL) se agregó amina 49 (4.03 g, 16.23 mmol) (se preparó en 3 etapas partiendo del 4- (aminometil)piperidina de conformidad con Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2001, 11, 1261.). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C y se agitó durante 1 h. La solución se evaporó bajo presión reducida y el sólido crudo se disolvió en CH2C12 (20 mL) y se enfrió a 0°C. Trietilamina (4.53 mL, 32.46 mmol) se agregó seguido por la adición de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (3.36 g, 16.23 mmol). La solución se agitó durante 40 min a 0°C, se calentó a temperatura ambiente durante 1.5 h, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar la sulfonamida (2.50 g, 59%).
Ejemplo 46 Amina 51: A una solución de sulfonamida 50 (2.50 g, 3.17 mmol) en CH2C12 (6 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (3 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se calentó a temperatura ambiente durante 1.5 h adicionales. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) y NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida' para dar la amina (1.96 g, 90%) la cual se usó directamente sin cualquier purificación adicional.
Ejemplo 47 Carbamato 52: A una solución de amina 51 (1.96 g, 2.85 mmol) en CH3CN (15mL) a 0°C se trató con carbonato (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-2-il 4-nitrofenilo (0.84g, 2.85mmol, se preparó de conformidad a Ghosh et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.) y 4- (dimetilamino) piridina (0.70 g, 5.70 mmol). Después se agitó durante 2 h a 0°C, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5N (2x) , ácido cítrico al 5% (2x) , NaHC03 saturado, se secó con Na2S04/ se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12 al 3%) para dar el carbamato (1.44 g, 60%) como un sólido blanco.
Ejemplo Sección I ?j emplo 1 Carbonato 2: A una solución de (R)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (1.23 g, 14 mmol) en CH2C12 (50 mL) se agregó trietilamina (2.9 mL, 21 mmol) y bis (4-nitrofenil) carbonato (4.7 g, 15.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La capa CH2C12 se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2/1-EtOAc/hexano) para dar el carbonato (2.3 g, 65%) como un aceite amarillo pálido la cual se solidificó una vez colocada .
Ejemplo 2 Carbamato 3: A una solución de 1 (0.385 g, 0.75 mmol) y 2 (0.210 g, 0.83 mmol) en CH3CN (7 mL) a temperatura ambiente se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 44 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó con Na2S0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (1/1-EtOAc/hexano) para dar el carbamato (0.322 g, 69%) como un sólido blanco: pf 98-100°C (sin corregir) .
Ejemplo 3 Fenol 4: A una solución de 3 (0.31 g, 0.49 mmol) en EtOH (10 mL) y EtOAc (5 mL) se agregó Pd/C al 10% (30 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el fenol (0.265 g) en rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 4 Dietilfosfonato 5: A una solución de fenol 4 (100 mg, 0.19 mmol) en THF (3 mL) se agregó Cs2C03 (124 mg, 0.38 mmol) y el filtrado (85 mg, 0.29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2 -propanol/CH2C12 al 5%) para dar el dietilfosfonato (63 mg, 49%, GS 16573) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.65 (d, J=8.7Hz, 2H) , 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.95 (d, J=9 Hz, 2H) , 6.84 (d, J=8.4 Hz , 2H) , 5.06 (amplio, s, 1H) , 4.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.19 (m, 6H) , 3.83 (s, 3H) , 3.80-3.70 (m, 6H) , 3.09-2.72 (m, 6H) , 2.00 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 1.32 (t, J=7.5 Hz, 6H) , 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.83 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN d 17.8.
Ejemplo 5 Dibencilfosfonato 6: A una solución de fenol 4 (100 mg, 0.19 mmol) en THF (3 mL) se agregó Cs2C03 (137 mg, 0.42 mmol) y el triflato (165 mg, 0.39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2 -propanol/CH2Cl2 al 5%) para dar el dibencilfosfonato (130 mg, 84%, GS 16574) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.65 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.30 (m, 10H) , 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H) , 6.94 (d, J=9 Hz, 2H) , 6.77 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.16-5.04 (m, 5H) , 4.80 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 4.16 (d, J=10.2 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.75-3.71 (m, 6H) , 3.10-2.72 (m, 6H) , 2.00 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.83 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31 P RMN (CDC13) d 18.8.
Ejemplo 6 Ácido fosfónico 7: A una solución de 6 (66 mg, 0.08 mmol) en EtOH (3 mL) se agregó Pd/C al 10% (12 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se trituró con EtOAc para dar el ácido fosfónico (40 mg, 78%, GS 16575) como un sólido blanco.
Ejemplo 7 Carbonato 8: A una solución de (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (2 g, 22.7 mmol) en CH3CN (50 mL) se agregó trietilamina (6.75 mL, 48.4 mmol) y carbonato ?,?' -disuccinimidilo (6.4 g, 25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se secó con Na2S0 / se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc como eluyente) seguido por la recristalización (EtOAc/hexano) para dar el carbonato (2.3 g, 44%) como un sólido blanco.
Ej emplo 8 Carbamato 9: A una solución de 1 (0.218 g, 0.42 mmol) y 8 (0.12 g, 0.53 mmol) en CH3CN (3 mL) a temperatura ambiente se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.11 mL, 0.63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04/ se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (l/l-EtOAc/hexano) para dar el carbamato (0.176 g, 66%) como un sólido blanco.
Ejemplo 9 Fenol 10: A una solución de 9 (0.176 g, 0.28 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de ¾ (globo) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el fenol (0.151 g, GS 10) en rendimiento cuantitativo .
Ejemplo 10 Dietilfosfonato 11: A una solución de fenol 10 (60 mg, 0.11 mmol) en THF (3 mL) se agregó Cs2C03 (72 mg, 0.22 mmol) y el triflato (66 mg, 0.22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 5%) para dar el dietilfosfonato (38 mg, 49%, GS 11) como un sólido blanco.
Ejemplo Sección J Ejemplo 1 Triflato 1: A una solución de A (4 g, 6.9 mmol) en THF (30 mL) y CH2C12 (10 mL) se agregó Cs2C03 (2.7 g, 8 mmol) y N-feniltrifluorometansulfonimida (2.8 g, 8.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre CH2C12 y salmuera saturada dos veces. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se usó durante la siguiente reacción sin purificación adicional .
Ejemplo 2 Aldehido 2: Una solución del triflato 1 anterior crudo (~6.9 mmol) en DMF (20 mL) se desgasificó (alto vacío durante 5 min, purga de argón, repetido 3 veces) . A esta solución se agregaron rápidamente Pd(OAc)2 (120 mg, 266 µp???) y bis (difenilfosfino-propano (dppp, 220 mg, 266 mol), y se calentó hasta 70°C. A esta mezcla de reacción se introdujo rápidamente monóxido de carbono, y se agitó a temperatura ambiente bajo una presión atmosférica de monóxido de carbono, seguido por adición lenta de TEA (5.4 tnL, 38 mmol) y trietilsilano (3 mL, 18 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, se dividió entre CH2C12 y salmuera saturada. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó sobre columna gel de sílice para proporcionar aldehido 2 (2.1 g, 51%) como un sólido blanco.
Ejemplo 3 Compuestos 3a-3e: Procedimiento representativo, 3c: Una solución de aldehido 2 (0.35 g, 0.59 mmol), clorhidrato del éster de isopropilo L-alanina (0.2 g, 1.18 mmol), ácido acético glacial (0.21 g, 3.5 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, seguido por adición de cianoborohidruro de sodio (0.22 g, 3.5 mmol) y metanol (0.5 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio, salmuera saturada, y se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar 3c (0.17 g, 40%). H RMN (CDC13): d 7.72 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) , 7.20 (d, 2H) , 7.0 (d, 2H) , 5.65 (d, 1H) , 4.90-5.30 (m, 3H) , 3.53-4.0 (m traslape s, 13H) , 3.31 (q, 1H) , 2.70-3.20 (m, 7H) , 1.50-1.85 (m, 3H) , 1.25-1.31 (m, 9H) , (d, 3H) , 0.88 (d, 3H) . EM: 706 (M + 1) .
Ejemplo 4 Sulfonamida 1: A una solución de amina cruda A (1 g, 3 mmol) en CH2C12 se agregó TEA (0.6 g, 5.9 mmol) y cloruro 3-metoxibencensulfonilo (0.6 g, 3 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar sulfonamida 1 (1.0 g, 67%) .
Ejemplo 5 Amina 2: A una solución fría a 0°C de sulfonamida 1 (0.85 g, 1.6 mmol) en CH2C12 (40 mL) se trató con BBr3 en CHC12 (10 mL de solución 1 M, 10 mmol) . La solución se agitó a 0°C 10 min y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. La mezcla de reacción se apagó con CH3OH, se concentró bajo presión reducida, se hizo azeotrópica con CH3CN tres veces. La amina cruda 2 se usó durante la siguiente reaccción sin purificación adicional.
Ej emplo 6 Carbamato 3: A una solución de amina cruda 2 (0.83 mmol) en CH3CN (20 mL) y se trató con (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2, 3-i>] furan-2-il 4-nitrofenilo carbonato (245 mg, 0.83 mmol, se preparó de conformidad a Ghosh et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.) y N, -dimetilaminopiridina (202 mg, 1.7 mmol). Después se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado tres veces. La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el carbamato 3 (150 mg, 33%) como un sólido .
Ejemplo 7 Dietilfosfonato 4: A una solución de carbamato 3 (30 mg, 54 mol) en THF (5 mL) se agregó Cs2C03 (54 mg, 164 µt???) y el triflato # (33 mg, 109 µp???) . Después se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente, Cs2C03 adicional (20 mg, 61 µt???) y el triflato (15 mg, 50 µt???) se agregaron y la mezcla se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C12 y agua. La fase orgánica se secó (Na2S0) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice y se repurificó por CLAR (50% CH3CN-50% H20 sobre columna C18) para dar el dietilfosfonato 4 (15 mg, 39%) . 1H RMN (CDC13) : d 7.45 (m, 3H) , 7.17-7.30 (m, 6H) , 5.64 (d, 1H) , 5.10 (d, 1H) , 5.02 (q, 1H) , 4.36 (d, 2H) , 4.18-4.29 (2q traslapado, 4H) , 3.60-3.98 (m, 7H) , 2.70-3.10 (m, 7H) , 1.80-1.90 (m, 1H) , 1.44-1.70 (m, 2H + H20) , 1.38 (t, 6H) , 0.94 (d, 3H) , 0.90 (d, 3H) . 31P RMN (CDCI3) : 18.7 ppm; EM (ESI) 699 (M + H) .
Ejemplo 8 Dibencilfosfonato 5: A una solución de carbamato 3 (100 mg, 182 µtt???) en THF (10 mL) se agregó Cs2C03 (180 mg, 550 µt???) y dibencilhidroximetil fosfonato triflato, Sección A, Esquema de reacción 2, Compuesto 9, (150 mg, 360 . Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C12 y agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR (50% CH3CN-50% H20 sobre columna C18) para dar el dibencilfosfonato 5 (110 mg, 72%). XH RMN (CDCl3) : d 7.41 (d, 2H) , 7.35 (s, 10 H) , 7.17-7.30 (m, 6H) , 7.09-7.11 (m, 1H) , 5.64 (d, 1H) , 4.90-5.15 (m, 6H) , 4.26 (d, 2H) , 3.81-3.95 (m, 4H) , 3.64-3.70 (m, 2H) , 2.85-3.25 (m, 7H) , 1.80-1.95 (m, 1H) , 1.35-1.50 (m, 1H) , 0.94 (d, 3H) , 0.91 (d, 3H) . 31P RM (CDCl3) d 19.4 ppm EM (ESI): 845 (M + Na) , 1666 (2M + Na) .
Ejemplo 9 Ácido fosfónico 6 : A una solución de dibencilfosfonato 5 (85 mg, 0.1 mmol) se disolvió en MeOH (10 mL) se trató con Pd/C al 10% (40 mg) y se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante la noche. La reacción se purificó con N2, y el catalizador se removió por filtración a través de celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar ácido fosfónico 6 (67 mg, cuantitativamente) . "?? RMN (CD30D) : d 7.40-7.55 (m, 3H) , 7.10-7.35 (m, 6H) , 5.57 (d, 1H) , 4.32 (d, 2H) , 3.90-3.95 (m, 1H) , 3.64-3.78 (m, 5H) , 3.47 (m, 1H) , 2.85-3.31 (m, 5H) , 2.50-2.60 (m, 1H) , 2.00-2.06 (m, 1H) , 1.46-1.60 (m, 1H) , 1.30-1.34 (m, 1H) , 0.9 (d, 3H) , 0.90 (d, 3H) . 31P RMN (CD3OD) : 16.60 ppm; EM (ESI): 641 (M-H) .
Ejemplo 10 Sulfonamida 1: A una solución de amina cruda A (0.67 g, 2 mmol) en CH2C12 (50 mL) se agregó TEA (0.24 g, 24 mmol) y cloruro 3-acetoxi-4-metoxibencensulfonilo crudo (0.58 g, 2.1 mmol, se preparó de conformidad a ratzl et al., Monatsh.
Chem. 1952, 83, 1042-1043), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar sulfonamida 1 (0.64 g, 54%) . EM: 587 (M + Na) , 1150 (2M + Na) Fenol 2: Sulfonamida 1 (0.64 g, 1.1 mmol) se trató con NH3 saturado en MeOH (15 mL) a temperatura ambiente durante 15 min., luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice para proporcionar fenol 2 (0.57 g, 96%).
Ejemplo 11 Dibencilfosfonato 3a: A una solución de fenol 2 (0.3 g, 0.57 mmol) en THF (8 mL) se agregó Cs2C03 (0.55 g, 1.7 mmol)) y dibencilhidroximetil fosfonato triflato (0.5 g, 1.1 mmol) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua y se dividió entre CH2C12 y solución acuosa de cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (40% EtOAc/60% hexano) para dar el dibencilfosfonato 3a (0.36 g, 82%). RMN (CDC13) : d 7.20-7.40 (m, 17H) , 6.91 (d, 1H) , 5.10-5.25 (2 q(ab) traslape, 4H) , 4.58-4.70 (m, 1H) , 4.34 (d, 2H) , 3.66-3.87 (m + s, 5H) , 2.85-3.25 (m, 6H) , 1.80-1.95 (ra, 1H) , 1.58 (s, 9H) , 0.86-0.92 (2d, 6H) .
E emplo 12 Dietilfosfonato 3b: A una solución de fenol 2 (0.15 g, 0.28 mmol) en THF (4 mL) se agregó Cs2C03 (0.3 g, 0.92 mmol) ) y dietilhidroximetil fosfonato triflato (0.4 g, 1.3 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua y se dividió entre CH2C12 y solución acuosa NaHC03 saturada. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (CH30H-CH2C12 al 1%) para dar el dietilfosfonato 3b (0.14 g, 73%).
Ejemplo 13 Amina 4a: A una solución de 3a (0.35 g, 0.44 mmol) en CH2C12 (10 mL) se trató con TFA (0.75 g, 6.6 mmol) a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se evaporó bajo presión reducida, se hizo azeotrópica con CH3CN dos veces, se secó para proporcionar amina 4a cruda. Este crudo 4a se usó durante la siguiente reacción sin purificación adicional .
Ejemplo 14 Amina 4b: A una solución de 3b (60 mg, 89 µt???) en CH2C12 (1 mL) se trató con TFA (0.1 mL, 1.2 mmol) a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se evaporó bajo presión reducida, se hizo azeotrópica con CH3CN dos veces, se secó para proporcionar amina cruda 4b (68 mg) . este crudo 4b se usó durante la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 15 Carbamato 5a: una solución enfriada en hielo de amina cruda 4a (0.44 mmol) en CH3CN (10 mL) y se trató con (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2 , 3-Jb] furan-2-il 4-nitrofenil carbonato (120 mg, 0.4 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 110 mg, 0.88 mmol). Después de 4 h, más DMAP (0.55 g, 4.4 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 1.5 h a temperatura ambiente, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el carbamato crudo 5a (220 mg) que contiene algún p-nitrofenol . El crudo 5a se repurificó por CLAR (50% CH3CN/50% H20) para proporcionar carbamato puro 5a (176 mg, 46%, 2 etapas) . 1H RMN (CDC13) : d 7.20-7.36 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 5.64 (d, 1H) , 5.10-5.25 (2 q (ab) traslape, 4H) , 4.90-5.10 (m, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.34 (d, 2H) , 3.82-3.91 (m + s, 6H) , 3.63-3.70 (m, 3H) , 2.79-3.30 (m, 7H) , 1.80-1.90 (m, 1H) , 1.40-1.50 (m, 1H) , 0.94 (d, 3H) , 0.89 (d, 3H) . 31P RMN (CDC13) : 17.2 ppm.
Ejemplo 16 Carbatnato 5b: Una solución enfriada en hielo de amina cruda 4b (89 t???) ) en CH3CN (5 mL) y se trató con (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2 ,3-b] furan-2-il 4-nitrofenil carbonato (26 mg, 89 µp???) y N, -dimetilaminopiridina (DMAP, 22 mg, 0.17 mmol) . Después de 1 h a 0°C, más DMAP (10 mg. 82 µp???) se agregó a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR (columna C18, 45% C¾CN/55% H20) para proporcionar carbamato puro 5b (18.8 mg, 29%, 3 etapas). ¾ RMN (CDC13) : d 7.38 (d, 2H) , 7.20-7.36 (m, 6H) , 7.0 (d, 1H) , 5.64 (d, 1H) , 4.96-5.03 (m, 2H) , 4.39 (d, 2H) , 4.20-4.31 (2q traslape, 4H) 3.80-4.00 ( (S traslape con m, 7H) , 3.60-3.73 (m, 2H) , 3.64-3.70 (m, 2H) , 2.85-3.30 (m, 7H) , 1.80-1.95 (m, 1H) , 1.55-1.75 (m, 1H) , 1.35-1.50 (s traslape con m, 7H) , 0.94 (d, 3H) , 0.88 (d, 3H) . 31P RMN (CDC13) : 18.1ppm.
Ejemplo 17 Ácido fosfónico 6: Una solución de dibencilfosfonato 5a (50 mg, 58 µ????) se disolvió en MeOH (5 mL) y EtOAc (3 mL) y se trató con Pd/C al 10% (25 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 8 h. El catalizador se filtró completamente. El filtrado se concentró y se redisolvió en MeOH (5 mL) , se trató con Pd/C al 10% (25 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de ¾ (globo) durante la noche. El catalizador se filtró completamente. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar ácido fosfónico 6 (38 mg, cuantitativamente). XH RM (CD3OD) : d 7.42 (m, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.10-7.25 (m, 6H) , 5.58 7 (d, 1H) , 4.32 (d, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.60-3.80 (m, 6H) , 3.38 (d, 1H) , 2.85-3.25 (m, 5H) , 2.50-2.60 (m, 1H) , 1.95-2.06 (m, 1H) , 1.46-1.60 (m, 1H) , 1.30-1.40 (ra, 1H) , 0.93 (d, 3H) , 0.89 (d, 3H) . 31P RMN (CD30D) : 14.8 ppm; EM (ESI): 671 (M-H) .
Ejemplo 18 Amina 7: A una solución fría 0°C de dietilfosfonato 3b (80 mg, 0.118 mmol) en CH2C12 se trató con BBr3 en CH2C12 (0.1 mL de solución 1 M, 1 mmol) . La solución se agitó a 0°C 10 min y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en CH2C12 (que contiene algún CH3OH, se concentró, se hizo azeotrópico con CH3CN tres veces. La amina cruda 7 se usó durante la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 19 Carbamato 8 : Una solución enfriada en hielo de amina cruda 7 (0.118 mraol) en C¾CN (5 mL) y se trató con (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-2-il 4-nitrofenil carbonato (35 mg, 0.118 mmol) y N, N-dimetilaminopiridina (29 mg, 0.24 mmol), se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, más DMA.P (20 mg, 0.16 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. Después de 2 h se agitó a temperatura ambiente, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR sobre C18 (CH3CN-H2O al 55%) para proporcionar el carbamato deseado 8 (11.4 mg, 13.4%) como un sólido blanco apagado. ¾ RMN (CDCI3) : d 7.20-7.40 (m, 7H) , 7.00 (d, 1H) , 5.64 (d, 1H) , 5.00-5.31 (m, 2H) , 4.35 (d, 2H) , 4.19-4.30 (2q traslape, 4H) , 3.80-4.00 (m, 4H) , 3.68-3.74 (m, 2H) , 3.08-3.20 (m, 3H) , 2.75-3.00 (m, 4H) , 1.80-1.90 (m, 1H) , 1.55-1.75 (m, 1H) , 1.38 (t, 6H) , 0.91 (2d traslape, 6H) . 31P RMN (CD3OD) : d 19.5 ppm.
Ejemplo Sección K Ejemplo 1 Monofenil-monolactato 3: Una mezcla de monoácido 1 (0.500 g, 0.7 mmol), alcohol 2 (0.276 g, 2.09 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (0.431 g, 2.09 mmol) en piridina seca (4 rtiL) se colocó dentro de un baño de aceite 70 °C y se calentó durante dos horas. La reacción se monitoreó por ensayo TLC (Si02, acetato de etilo al 70% en hexanos como eluyente, producto Rf = 0.58, visualización por UV) . Los contenidos de reacción se enfriaron hasta temperatura ambiente con la ayuda de un baño frío y se diluyó con diclorometano (25 mL) . Ensayo TLC puede mostrar la presencia del material de partida. La mezcla de reacción diluida se filtró hasta remover los sólidos. El filtrado se enfrió luego a 0°C y se cargó con HCl 0.1 N (10 mL) . La mezcla de pH 4 se agitó durante 10 minutos y se vació en un embudo separador hasta permitir que las capas se separaran. La capa orgánica inferior se colectó y se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado se filtró completamente y el filtrado se concentró hasta un aceite por medio de evaporador rotatorio (<30°C baño tibio) . El producto crudo de aceite se purificó sobre gel de sílice pretratado (se desactivó usando metanol al 10% en diclorometano seguido por enjuague con acetato de etilo al 60% en diclorometano) . El producto se eluyó con acetato de etilo al 60% en diclorometano para proporcionar el producto monofenil-monolactato 3 como una espuma blanca (0.497 g, 86% de rendimiento). XH RMN (CDC13) : d 7.75 (d, 2H) , 7.40-7.00 (m, 14H) , 5.65 (d, 1H) , 5.20-4.90 (m, 4H) , 4.70 (d, 1H) , 4.55-4.50 (m, 1H) , 4.00-3.80 (m, 4H) , 3.80-3.60 (m, 3H) , 3.25-2.75 (m, 7H) , 1.50 (d, 3H) , 1.30-1.20 (m, 7H) , 0.95 (d. 3H) , 0.85 (d, 3?) . 31? RMN (CDC13) d 16.2, 13.9. - Ejemplo 2 Monofenil -monoamidato 5: Una mezcla de monoácido 1 (0.500 g, 0.70 mmol) , clorohidrato de amina 4 (0.467 g, 2.78 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (0.862 g, 4.18 mmol) en piridina seca (8 mL) se colocó en un baño de aceite 60°C/ y se calentó durante una hora (a esta temperatura, el producto se degrada si continua el calentamiento más allá de este punto) . La reacción se monitoreó por ensayo TLC (Si02, acetato de etilo al 70% en hexanos como eluyente, producto Rf = 0.39, visualización por UV) . Los contenidos se enfriaron a temperatura ambiente y se diluyeron con acetato de etilo (15 mL) hasta precipitar un sólido blanco. La mezcla se filtró hasta remover los sólidos y el filtrado se concentró por medio de evaporador rotatorio para un aceite . El aceite se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (2 x 20 mL) , agua (1 x 20 mL) y bicarbonato de sodio diluido (1 x 20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para un aceite por medio de evaporador rotatorio. El producto crudo de aceite se disolvió en diclorometano (10 mL) . Se cargó lentamente hexano a la solución agitada hasta que persistió la turbiedad. La mezcla turbia se agitó durante uno pocos minutos hasta que el ensayo TLC mostró que la capa de diclorometano/hexano no contiene el producto. La capa de diclorometano/hexanos se decantó y el sólido se purificó además sobre gel de sílice primero se pre-trató con metanol al 10% en acetato de etilo y se enjuagó con acetato de etilo al 50% en hexanos . El producto 5 se eluyó con acetato de etilo al 50% en hexanos para proporcionar una espuma blanca (0.255 g, 44% de rendimiento) durante la remoción de los solventes. ¾ RMN (CDC13) d 7.75 (d, 2H) , 7.40-7.15 (m, 10H) , 7.15-7.00 (t, 2H) , 5.65 (d, 1H) , 5.10-4.90 (m, 3H) , 4.50-4.35 (m, 2H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 4.00-3.60 (m, 8H) , 3.20-2.75 (m, 7H) , 1.40-1.20 (m, 11H) , 0.95 (d, 3H) , 0.85 (d, 3H) . 31P RMN (CDC13) d 19.1, 18.0.
Ejemplo 3 Bisamidato 8: A una solución de trifenilfosfina (1.71 g, 6.54 mmol) y aldrithiol (1.44 g, 6.54 mmol) en piridina seca (5 mL) , se agitó durante al menos 20 minutos a temperatura ambiente, se cargó dentro de una solución de diácido 6 (1.20 g, 1.87 mmol) y clorohidrato de amina 7 (1.30 g, 7.47 mmol) en piridina seca (10 mL) . Diisopropiletilamina (0.97 g, 7.48 mmol) se agregó luego a esta solución combinada y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se monitoreó por ensayo TLC (Si02, 5:5:1 acetato de etilo/hexanos/metanol como eluyente, producto Rf = 0.29, visualización por UV) . La mezcla de reacción se concentró por medio de evaporador rotatorio y se disolvió en diclorometano (50 mL) . Salmuera (25 mL) se cargó hasta lavar la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (1 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por medio de evaporador rotatorio para proporcionar un aceite. El producto crudo de aceite se purificó en gel de sílice usando isopropanol al 4% en diclorometano como eluyente . Las fracciones combinadas que contienen el producto pueden tener contaminación de amina residual. Si fue de este modo, las fracciones se concentraron por medio de evaporador rotatorio y además se purificaron por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 1:1 acetato de etilo/hexanos hasta 5:5:1 solución de acetato de etilo/hexanos/metanol como eluyente para proporcionar el producto 8 como una espuma (0.500 g, 30% de rendimiento) .
Ejemplo 4 Diácido 6: A una solución de dibencilfosfonato 9 (8.0 g, 9.72 mmol) en etanol (160 mL) y acetato de etilo (65 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente se cargó Pd/C al 10% (1.60 g, 20% en peso) . La mezcla se agitó y se evacuó por vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. Los contenidos se colocaron luego bajo presión atmosférica de hidrógeno por medio de un globo. La reacción se monitoreó por ensayo CCD (Si02, 7:2.5: 0.5 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio como eluyente, producto Rf = 0.05, visualización por UV) y se juzgó completo en 4 hasta 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite para remover Pd/G y la torta filtro se enjuagó con mezcla de etanol/acetato de etilo (50 mL) . El filtrado se concentró por medio de evaporación rotatoria seguido por diversas coevaporaciones usando acetato de etilo (3 x 50 mL) para remover etanol . El diácido semi-sólidp 6, libre de etanol, se llevó delante de la siguiente etapa sin purificación.
Ej emplo 5 Difenilfosfonato 10: A una solución de diácido 6 (5.6 g, 8.71 mmol) en piridina (58 mL) a temperatura ambiente se cargó fenol (5.95 g, 63.1 mmol) . A esta mezcla, mientras se agitó, se cargó diciclohexilcarbodiimida (7.45 g, 36.0 mmol) . La mezcla amarilla turbia resultante se colocó en un baño de aceite 70-80°C. La reacción se monitoreó por ensayo CCD (Si02, 7:2.5: 0.5 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio como eluyente, diácido Rf = 0.05, visualización por UV por la desaparición de material de partida. Si02, acetato de etilo al 60% en hexanos como eluyente, difenilo Rf = 0.40, visualización por UV) y se juzgó completo en 2 horas. A la mezcla de reacción se cargó acetato de isopropilo (60 mL) hasta producir una precipitación blanca. La mezcla espesa se filtró a través de una almohadilla de celite para remover el precipitado blanco y la torta filtro se enjuagó con acetato de isopropilo (25 mL) . El filtrado se concentró por medio de evaporador rotatorio. Al aceite amarillo resultante se cargó una solución premezclada de agua (58 mL) y HC1 1N (55 mL) seguido por acetato de isopropilo (145 mL) . La mezcla se agitó durante una hora en un baño de hielo. Después de separar las capas, la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró por medio de evaporador rotatorio. El producto crudo de aceite se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 50% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto 10 como una espuma blanca (3.52 g, 51% de rendimiento). aH RMM (CDC13) d 7.75 (d, 2H) , 7.40-7.20 [m, 15H) , 7.10 (d, 2H) , 5.65 (d, 1H) , 5.10-4.90 (m, 2H) , 4.65 (d, 2H) , 4.00-3.80 (m, 4H) , 3.75-3.65 (m, 3H) , 3.25-2.75 (m, 7H) , 1.90-1.75 (m, 1H) , 1.70-1.60 (m, 1H) , 1.50-1.40 (m, 1H) , 0.90 (d, 3H) , 0.85 (d, 3H) . 31P RMN (CDCl3) d 10.9.
Ejemplo 6 Monofenilo 1: A una solución de difenilo 10 (3.40 g, 4.28 mmol) en acetonitrilo (170 mL) a 0°C se cargó hidróxido de sodio 1N (4.28 mL) . La reacción se monitoreó por ensayo CCD (Si02, 7: 2.5: 0.5 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio como eluyente, difenilo Rf = 0.65, visualización por TJV por la desaparición de material de partida. Producto monofenilo Rf = 0.80, visualización por UV) . NaOH 1N adicional se agregó (si es necesario) hasta que la reacción se juzgó completa. A los contenidos de reacción a 0°C se cargó Dowex H+ (Dowex 50WX8-200) (4.42 g) y se agitó durante 30 minutos tiempo al cual el pH de la mezcla se extendió a pH 1 (se monitoreó por papel pH) . La mezcla se filtró para remover la resina Dowex y el filtrado se concentró por medio de evaporación rotatoria (baño de agua <40°C) . La solución resultante se co-evaporó con tolueno para remover agua (3 x 50 mL) . La espuma blanca se disolvió en acetato de etilo (8 mL) seguido por adición lenta de hexanos (16 mL) durante 30 minutos hasta inducir la precipitación. Una solución premezclada de 2:1 solución hexanos/acetato de etilo (39 mL) se cargó al material precipitado y se agitó. El producto 1 se filtró y se enjuagó con solución premezclada de solución 2:1 hexanos/acetato de etilo (75 mL) y se secó bajo vacío para proporcionar un polvo blanco (2.84 g, 92% de rendimiento) . 1H RMN (CD30D) d 7.80 (d, 2H) , 7.40-7.30 (m, 2H) , 7.20-7.15 (m, 11H) , 5.55 (d, 1H) , 4.50 (d, 2H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.80-3.60 (m, 5H) , 3.45 (bd, 1H) , 3.25-3.15 (m, 2H) , 3.00-2.80 (m, 3H) , 2.60-2.45 (m, 1H) , 2.10-1.95 (m, 2H) , 1.85-1.60 (m, 2H) , 1.50-1.40 (m, 1H) , 1.40-1.30 (m, 1H) , 0.95 (d, 3H) , 0.85 (d, 3H) . 31P RMN (CDC13) d 13.8. El producto monofenilo 1 es sensitivo para el gel de sílice. En contacto con gel de sílice 1 se convierte a un compuesto desconocido que contiene 31P R giro químico de 8 ppm. Sin embargo, el producto monofenilo deseado 1 se puede regenerar por tratamiento del compuesto desconocido con NaOH 2.5 M en acetonitrilo a 0°C durante una hora seguido por tratamiento Dowex H+ como se describió anteriormente.
Ejemplo 7 Dibencilfosfonato 9: A una solución de fenol 11 (6.45 g, 11.8 mmol) en tetrahidrofurano (161 mL) a temperatura ambiente se cargó reactivo de triflato 12 (6.48 g, 15.3 mmol). se agregó carbonato de cesio (11.5 g, 35.3 mmol) y la mezcla se agitó y monitoreó por ensayo CCD (Si02, metanol al 5% en diclorometano como eluyente, producto dibencilo Rf = 0.26, visualización por UV o tinta de ninhidrina y se calentó) . Se agregó Cs2C03 adicional hasta que la reacción se juzgó completa. A los contenidos de reacción se cargaron agua (160 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 160 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró por medio de evaporador rotatorio para proporcionar un aceite viscoso. El aceite crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de diclorometano al 100% hasta metanol al 1% en diclorometano para proporcionar producto 9 como una espuma blanca (8.68 g, 90% de rendimiento) . ""? RMN (CDC13) d 7.75 (d, 2H) , 7.40-7.20 (m, 16H) , 6.95 (d, 2H) , 5.65 (d, 1H) , 5.20-4.90 (m, 6H) , 4.25 (d, 2H) , 4.00-3.80 (m, 4H) , 3.75-3.65 (m, 3H) , 3.20-2.75 (ra, 7H) , 1.90-1.75 (m, 1H) , 1.30-1.20 (m, 1H) , 0.90 (d, 3H) , 0.85 (d, 3H) . 31P RMN (CDCl3) d 19.1.
Ejemplo 7a Hidroxifenilsulfonamida 14: A una solución de metoxifenilsulfonamida 13 (35.9 g, 70.8 mmol) en diclorometano (3.5 L) a 0°C se cargó tribromuro de boro (1M en DCM, 40.1 mL, 425 mmol). El contenido de reacción se permitió para calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante dos horas, y se monitoreó por ensayo CCD (Si02, metanol al 10% en diclorometano como eluyente, producto dibencilo Rf = 0.16, visualización por UV) . A los contenidos a 0°C se cargó lentamente óxido de propileno (82 g, 1.42 mmol). Se agregó metanol (200 mL) y la mezcla de reacción se concentró por medio de evaporador rotatorio para proporcionar un aceite viscoso. La mezcla del producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando metanol al 10% en diclorometano para proporcionar el producto 14 como una espuma (22 g, 80% de rendimiento) . 1H RMN (DEMO) d 7.60 (d, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H) , 6.95 (d, 2H) , 3.90-3.75 (m, 1H) , 3.45-3.20 (m, 5H) , 3.00-2.55 (m, 5H) , 2.50-2.40 (m, 1H) , 1.95-1.85 (m, 1H) , 0.85 (d, 3H) , 0.80 (d, 3H) .
Ejemplo 8 Carbamato cisfurano 16: A una solución de amina 14 (20.4 g, 52.0 mmol ) en acetonitrilo (600 mL) a temperatura ambiente se cargó dimet ilaminopiridina (13.4 g, 109 mmol) seguido por reactivo -nitrofenilcarbonato cisfurano 15 (14.6 g, 49.5 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante al menos 48 horas y monitoreó por ensayo CCD (Si02, metanol al 10% en diclorometano como eluyente, producto cisfurano Rf = 0.34, visualización por UV) . La mezcla de reacción se concentró por medio de evaporador rotatorio. La mezcla del producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 60% en hexanos hasta acetato de etilo al 70% en hexanos para proporcionar el producto 16 como un sólido (18.2 g, 64% de rendimiento) . 1H RMN (DMSO) d 10.4 (bs, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.30-7.10 (m, 6H) , 6.95 (d, 2H) , 5.50 (d, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.65-3.50 (m, 4H) , 3.30 (d, 1H) , 3.05-2.95 (m, 2H) , 2.80-2.65 (m, 3H) , 2.50-2.40 (m, 1H) , 2.00-1.90 (m, 1H) , 1.45-1.20 (m, 2H) , 0.85 (d, 3H) , 0.80 (d, 3H) .
Ejemplo Sección L Ejemplo 1 Fosfonato monobencilo 2. Una solución de dibencilfosfonato 1 (150 mg, 0. 175mmol) se disolvió en tolueno (1 mL) , se trató con DABCO (20 mg, 0.178 mmol) y se puso a reflujo bajo una atmósfera N2 (globo), durante 3 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en HCl acuoso (5%) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación hasta producir el fosfonato monobencilo 2 (107 mg, 80%) como un polvo blanco. 2? RM (CD30D) d 7.75 (d, J=5.4 Hz, 2H) , 7.42-7.31 (m, 5H) 7.16 (d, J=5.4 Hz, 2H) , 7.01 (d, J=5.4 Hz, 2H) , 6.86 (d, J=5.4 Hz, 2H) , 5.55 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 5.14 (d, J=5.1 Hz, 2H) , 4.91 (m, 1H) , 4.24-3.66 (m traslape s, 11H) , 3.45 (m, 2H) , 3.14-2.82 (m, 6H) , 2.49 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.51-1.34 (m, 2H) , 0.92 (d, J=3.9 Hz, 3H) , 0.87 (d, J=3.9 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD30D) d 20.5; EM (ESI) 761 (M-H) .
Ejemplo 2 Monobencilo, etilo fosfonato 3 A una solución de fosfonato monobencilo 2 (100 mg, 0.13 mmol) en THF seco (5 mL) a temperatura ambiente bajo N2 se agregó Ph3P (136 mg, 0.52 mmol) y etanol (30 µL, 0.52 mmol). Después de enfriar a 0°C, DEAD (78 µL, 0.52 mmol) se agregó. La mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por usar cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 10% hasta 30%) para proporcionar el monobencilo, fosfonato etilo 3 (66 mg, 64%) como un sólido blanco. MN (CDC13) 7.70 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.43-7.34 (m, 5H) 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.01 (d, J=8.7Hz, 2H) , 6.84 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.56 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.19 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.00 (m, 2H) , 4.22-3.67 (m traslape s, 13H) , 3.18-2.76 (ra, 7H) , 1.82-1.54 (m, 3H) , 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 19.8; EM (ESI) 813 (M+Na) .
Ejemplo 3 Fosfonato monoetilo 4 Una solución de monobencilo, fosfonato etilo 3 (60 mg) se disolvió en EtOAc (2 mL) , se trató con Pd/C al 10% (6 mg) y se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 2h. El catalizador se removió por filtración a través de celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trituró con éter y el sólido se colectó por filtración para proporcionar el fosfonato monoetilo 4 (50 mg, 94%) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.01 (d, J=8.7Hz, 2H) , 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.58 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.90 (m, 1H) , 4.22-3.67 (m traslape s, 13H) , 3.18-2.50 (m, 7H) , 1.98 (m, 1H) , 1.56 (m, 2H) , 1.33 (t, J=6.9 Hz, 3H) , 0.92 (d, J=6.6Hz, 3H) , 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD3OD) d 18.7; EM (ESI) 700 (M-H) .
Ejemplo 4 Monofenilo, fosfonato etilo 5 A una solución de ácido fosfónico 11 (800 mg, 1.19 mmol) y fenol (1.12 g, 11.9 mmol) en piridina (8 mL) se agregó etanol (69 µ].!, 1.19 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (lg, 4.8 mmol). La solución se agitó a 70°C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para remover piridina. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar monofenilo, fosfonato etilo 5 (600 mg, 65%) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) 7.72 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.36-7.18 (m, 5H) , 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.98 (d, J=9Hz, 2H) , 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.64 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.00 (m, 2H) , 4.34 (m, 4H) , 3.94-3.67 (m traslape s, 9H) , 3.18-2.77 (m, 7H) , 1.82-1.54 (m, 3H) , 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 16.1; EM (ESI) 799 (M+Na) .
Ejemplo 5 Sulfonamida 6 A una suspensión de epóxido 5 (3 g, 8.12 mmol) en 2-propanol (30 raL) se agregó isobutilamina (8 mL, 81.2 mmol) y la solución se agitó a 80°C durante 1 h. La solución se evaporó bajo presión reducida y el sólido crudo se disolvió en CH2C12 (40 mL) y se enfrió a 0°C. TEA (2.3 mL, 16.3 mmol) se agregó seguido por la adición de cloruro de 4-nitrobencensulfonilo (1.8 g, 8.13 mmol) en CH2C12 (5 mL) y la solución se agitó durante 30 min a 0°C, se entibió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó durante Na2S04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se re-cristalizó del EtOAc/hexano para dar la sulfonamida 6 (4.6 g, 91%) como un sólido blanco apagado. EM (ESI) 650 (M+Na) .
Ejemplo 6 Fenol 7 Una solución de sulfonamida 6 (4.5 g, 7.1 mmol) en CH2C12 (50 mL) a 0°C se trató con BBr3 (1M en CH2C12, 50 mL) . La solución se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 48h. CH3OH (10 mL) se agregó cuidadosamente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó durante Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 10%) para dar el fenol 7 (2.5 g, 80%) como un sólido blanco apagado. EM (ESI) 528 (M+H) .
Ejemplo 7 Carbamato 8. Una solución de sulfonamida 7 (2.5 g, 5.7 mmol) en CH3CN (100 mL) y se trató con esponja de protón (3 g, 14 mmol) y seguido por (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-2-il -nitrofenilo carbonato (1.7 g, 5.7 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 48h a temperatura ambiente, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y HCl al 10%. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó durante Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 10%) para proporcionar el carbamato 8 (2.1g, 62%) como un sólido blanco. EM (ESI) 616 (M+Na) .
Ejemplo 8 Dietilfosfonato 9. A una solución de carbamato 8 (2.1 g, 3.5 mmol) en CH3CN (50 mL) se agregó Cs2C03 (3.2 g, 9.8 mmol) y dietiltriflato (1.6g, 5.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh. Después de remover el solvente, el residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado.
La fase orgánica se secó durante Na2S0, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 1% hasta 5%) para proporcionar el dietilfosfonato 9 como un sólido blanco: 2H RMN (CDC13) d 8.35 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.96 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.63 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 5.18-5.01 (m, 2H) , 4.27-4.17 (m, 6H) , 3.94-3.67 (m, 7H) , 3.20-2.73 (ra, 7H) , 1.92-1.51 (m, 3H) , 1.35 (t, J=7.2 Hz, 6H) , 0.88-0.85 (m, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 19.2; EM (ESI) 756 (M+Na) .
Ejemplo 9 Amina 10. Una solución de dietilfosfonato 9 (1 g) se disolvió en EtOH (100 mL) , se trató con Pd/C al 10% (300 mg) y se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 3h. La reacción se purificó con N2, y el catalizador se removió por filtración a través de celite. Después de la evaporación del filtrado, el residuo se trituró con éter y el sólido se colectó por filtración para proporcionar la amina 10 (920 mg, 96%) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13) XH RMN (CDCI3) d 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.68 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.67 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 5.13-5.05 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.29-4.20 (m, 6H) , 4.00-3.69 (m, 7H) , 3.00-2.66 (m, 7H) , 1.80-1.69 (m, 3H) , 1.38 (m, 6H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H) ; JiP RMN (CDC13) d 19.4; EM (ESI) 736 (M+Na) .
Ejemplo 10 Síntesis de Bisamidatos 16a. Una solución de ácido fosfónico 11 (100 mg, 0.15 mmol) clorohidrato del éster etilo L-alanina (84 mg, 0.6 mmol) se disolvió en piridina (5 mL) y el solvente se destilo bajo presión reducida a 40-60°C. El residuo se trató con una solución de PI13P (118 mg, 0.45 mmol) y disulfuro 2, 2 ' -dipiridilo (99 mg, 0.45 mmol) en piridina (1 mL) se agitó durante 20h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 1% hasta 5%) . El producto purificado se suspendió en éter y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar bisamidato 16a (90 mg, 72%) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H) , ,5.68 (d, J=5.1 Hz,, 1H) , 5.05 (m, 1H) , 4.25 (d, J=9.9 Hz, 2H) , 4.19 (q, 4H) , 3.99-3.65 (m traslape s, 13H, ), 3.41 (m, 1H) , 3.20-2.81 (m, 7H) , 1.85- 1.60 (m, 3H) , 1.27 (t, J=7.2 Hz, 6H) , 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P MN (CDC13) d 21.8; EM (ESI) 843 (M+H) .
Ejemplo 11 Síntesis de Bisamidatos 16b. A una solución de ácido fosfónico 11 (100 mg, 0.15 mmol) clorohidrato de éster de n-butilo L-alanina (101 mg, 0.6 mmol) se disolvió en piridina (5 mL) y el solvente se destilo bajo presión reducida a 40-60°C. El residuo se trató con una solución de Ph3P (118 mg, 0.45 mmol) y disulfuro 2 , 2 ' -dipiridilo (99 mg, 0.45 mmol) en piridina (1 mL) se agitó durante 20h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 1% hasta 5%) . El producto purificado se suspendió en éter y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar bisamidato 16b (100 mg, 74%) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.15 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.01 (d, J=9 Hz, 2H) , 6.87 (d, J=9 Hz, 2H) , 5.67 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.05 (m, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.25 (d, J=9.9 Hz, 2H) , 4.11 (t, J=6.9 Hz, 4H) , 3.99-3.71 (m traslape s, 13H, ), 3.41 (m, 1H) , 3.20-2.80 (m, 7H) , 1.87-1.60 (m, 7H) , 1.42 (m, 4H) , 0.96-0.88 (m, 12H) ; 31P RMN (CDCl3) d 21.8; EM (ESI) 890 (M+H).
Ejemplo 12 Síntesis de Bisamidatos 16j . Una solución de ácido fosfónico 11 (100 mg, 0.15 tnmol) clorohidrato de éster n-butilo L-fenilalanina (155 mg, 0.6 mmol) se disolvió en piridina (5 mL) y el solvente se destilo bajo presión reducida a 40-60°C. El residuo se trató con a una solución de Ph3P (118 mg, 0.45 mmol) y disulfuro 2 , 2 ' -dipiridilo (99 mg, 0.45 mmol) en piridina (1 mL) se agitó durante 36h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 1% hasta 5%) . El producto purificado se suspendió en éter y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar bisamidato 16j (106 mg, 66%) como un sólido blanco. ¾ R (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.31-7.10 (m, 12H) , 7.01 (d, J=9 Hz, 2H) , 6.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.67 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 5.05 (m, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.35-3.98 (m, 7H) , 3.90-3.61 (m traslape s, 10H, ) , 3.19-2.78 (m, 11H) , 1.87-1.25 (m, 11H) , 0.96-0.88 (m, 12H) ; 31P RMN (CDC13) d 19.3; E (ESI) 1080 (M+H) .
Ejemplo 13 Síntesis de Bisamidatos 16k. Una solución de ácido fosfónico 11 (80 mg, 0.12 mmol), etilamina (0.3 mL, 2M en THF, 0.6 mmol) se disolvió en piridina (5 mL) y el solvente se destiló bajo presión reducida a 40-60°C. El residuo se trató con a una solución de P t3P (109 mg, 0.42 mmol) y disulfuro 2, 2' -dipiridilo (93 mg, 0.42 mmol) en piridina (1 mL) se agitó durante 48h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 1% hasta 5%) . El producto purificado se suspendió en éter y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar bisamidato 16k (60 mg, 70%) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.67 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 5.05-4.95 (m, 2H), 4.15 (d, J=9.6 Hz, 2H) , 3.99-3.72 (m traslape s, 9H, ) , 3.18-2.81 (m, 11H) , 2.55 (br, 1H) , 1.85-1.65 (m, 3H) , 1.18 (t, J=7.2 Hz, 6H) , 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H); 31P RMN (CDC13) d 21.6; EM (ESI) 749 (M+Na) .
Ejemplo 14 Monoamidato 30a (Rl = OPh, R2 = Ala-Me) A un matraz se cargó con fosfonato monofenilo 29 (75 mg, 0.1 mmol), clorohidrato de éster metilo L-alanina (4.0 g, 22 mmol) y 1, 3-diciclohexilcarbodiiraida (84 mg, 0.6 mmol), luego piridina (1 mL) se agregó bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y HC1 (0.2 N) , la fase de acetato de etilo se lavó con agua y NaHC03, se secó sobre Na2S04 se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:5) para dar 30a (25 mg, 30%) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.24 (m, 5H) 7.19-7.15 (m, 2H> , 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.90-6.83 (m, 2H) , 5.65 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 5.01 (m, 2H) , 4.30 (m, 2H) , 3.97-3.51 (m traslape s, 12H) , 3.20-2.77 (m, 7H) , 1.81 (m, 1H) , 1.58 (m, 3H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.4 y 19.3; EM (ESI) 856 (M+Na) .
Ejemplo 15 Monoamidato 30b (Rl = OPh, R2 = Ala-Et) se sintetizó en la misma manera en 35% de rendimiento. ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.24 (m, 5H) 7.19-7.15 (m, 2H) , 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.90-6.83 (m, 2H) , 5.65 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.01 (m, 3H) , 4.30-3.67 (m traslape s, 14H) , 3.18-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.35 (m, 6H) , 1.22 (m, 3H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.4 y 19.3; EM (ESI) 870 (M+NA) .
Ejemplo 16 Monoamidato 30c (Rl = OPh, R2 = (D) -Ala-iPr) se sintetizó en la misma manera en 52% de rendimiento. Isómero A ¾ RMN (CDCI3) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.24 (m, 5H) 7.19-7.15 (m, 2H) , 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.90-6.83 (m, 2H) , 5.66 (m, , 1H) , 5.01 (m, 3H) , 4.30-3.67 (m traslape s, 14H) , 3.18-2.77 (m, 7H) , 1.81 - 1.35 (m, 6H) , 1.23 (m, 6H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.4; EM (ESI) 884 (M+Na) . isómero B ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.24 (m, 5H) 7.19-7.15 (m, 2H) , 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.90-6.83 (m, 2H) , 5.66 (m, , 1H), 5.01 (m, 3H) , 4.30-3.67 (m traslape s, 14H) , 3.18-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.35 (m, 6H) , 1.23 (m, 6H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 19.3; EM (ESI ) 884 (M+Na).
Ejemplo 17 Monoamidato 30d (Rl = OPh, R2 = Ala-Bu) se sintetizó en la misma manera en 25% de rendimiento. """H RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.24 (m, 5H) 7.19-7.15 (m, 2H) , 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.90-6.83 (m, 2H) , 5.65 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.01 (m, 3H) , 4.30-3.67 (m traslape s, 16H) , 3.18-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.35 (m, 8H) , 1.22 (m, 3H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RM (CDCl3) d 20.4 y 19.4; EM (ESI) 898 (M+Na) .
Ejemplo 18 Monoamidato 30e (Rl = OBn, R2 = Ala-Et) A un matraz se cargó con monobencil fosfonato 2 (76 mg, 0.1 mmol), clorohidrato de éster metilo L-alanina (4.0 g, 22 mmol) y 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (84 mg, 0.6 mmol), luego piridina (1 mL) se agregó bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl (0.2 N) , la fase de acetato de etilo se lavó con agua y NaHC03, se secó durante Na2S04 se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:5) para dar 30a (25 mg, 30%) como un sólido blanco. ?? RMN (CDCl3) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.38-7.34 (m, 5H) , 7.13 (d, J=8.7 Hz , 2H) , 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.86-6.80 (m, 2H) , 5.65 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.15-5.01 (m, 5H) , 4.30-3.67 (m traslape s, 14H) , 3.18-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.35 (m, 6H) , 1.22 (m, 3H) , 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 23.3 y 22.4; EM (ESI) 884 (M+Na). 0 Ejemplo 19 Monolactato 31a (Rl = OPh, R2 = Lac-iPr) : A un matraz se cargó con fosfonato monofenilo 29 (1.5 g, 2 mmol), isopropil-(s)-lactato (0.88 mL, 6.6 mmol) y 1/3-diciclohexilcarbodiimida (1.36 g, 6.6 mmol), luego piridina (15 mL) se agregó bajo 2. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se lavó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con NH4CI, salmuera y agua, se secó durante Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/CH2Cl2 1:5) para dar 31a (1.39g, 81%) como un sólido blanco, isómero ? 1H RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.19 (m, 5H) , 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.65 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.15-5.00 (m, 4H) , 4.56-4.44 (m, 2H) , 3.96-3.68 (m traslape s, 9H) , 3.13-2.78 (m, 7H) , 1.81-1.23 (m, 6H) , 1.22 (m, 6H) , 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RM (CDC13) d 17.4; EM (ESI) 885 (M+Na) . isómero B ¾ RMN (CDCI3) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.19 (m, 5H) , 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.64 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.15-5.00 (m, 4H) , 4.53-4.41 (m, 2H) , 3.96-3.68 (m traslape s, 9H) , 3.13-2.78 (m, 7H) , 1.81-1.23 (m, 6H) , 1.22 (m, 6H) , 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 15.3; EM (ESI) 885 (M+Na).
Ejemplo 20 Monolactato 31b (Rl = OPh, R2 = Lac-Et) se sintetizó en la misma manera en 75% de rendimiento. ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.14 (m, 7H) , 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.63 (m, 1H) , 5.19-4.95 (m, 3H) , 4.44-4.40 (m, 2H) , 4.17-4.12 (m, 2H) , 3.95-3.67 (m traslape s, 9H) , 3.15-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.58 (m, 6H) , 1.23 (m, 3H) , 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.5 y 15.4; EM (ESI) 872 (M+Na).
Ejemplo 21 Monolactato 31c (Rl = OPh, R2 = Lac-Bu) se sintetizó en la misma manera en 58% de rendimiento, isómero A ? RMN (CDCI3) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.19 (m, 5H) , 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.63 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.15-5.00 (m, 3H) , 4.56-4.51 (m, 2H) , 4.17-4.10 (m, 2H) , 3.95-3.67 (m traslape s, 9H) , 3.10-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.23 (m, 10H) , 1.23 (m, 6H) , 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 31P R N (CDC13) d 17.3; EM (ESI) 899 ( +Na) . isómero B ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.19 (m, 5H) , 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.64 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 5.15-5.00 (m, 3H) , 4.44-4.39 (m, 2H) , 4.17-4.10 (ttl, 2H) , 3.95-3.67 ( traslape s, 9H) , 3.10-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.23 (m, 10H) , 1.23 (m, 6H) , 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 15.3; EM (ESI) 899 (M+Na) .
Ejemplo 22 Monolactato 31d (Rl = OPh, R2 = (R) -Lac-Me) : A una solución agitada de fosfonato monofenilo 29 (100 mg, 0.13 mmol) en 10 mL de THF a temperatura ambiente bajo N2 se agregó metil- (s) -lactato (54 mg, 0.52 mmol) y Ph3P (136 mg g, , 0.52 mmol), seguido por DEAD (82µ?_, 0.52 mmol). Después de 2 h, el solvente se removió bajo presión reducida, y la mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar 31d (33 mg, 30%) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.14 (m, 7H) , 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.63 (m, 1H) , 5.19-4.95 (m, 3H) , 4.44-4.40 (m, 2H) , 3.95-3.64 (m traslape s, 12H) , 3.15-2.77 (m, 7H) , 1.81- 1.55 (m, 4H) , 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RM (CDC13) d 17.4 y 15.3; EM (ESI) 857 (M+Na) .
Ejemplo 23 Monolactato 31e (Rl = OPh, R2 = (R) -Lac-Et) : A una solución agitada de fosfonato monofenilo 29 (50 mg, 0.065 mmol) en 2.5 mL de THF a temperatura ambiente bajo N2 se agregó etil- (s) -lactato (31 mg, 0.52 mmol) y Ph3P (68 mg g, 0.26 mmol), seguido por DEAD (41 µ]-!, 0.52 mmol) . Después de 2 h, el solvente se removió bajo presión reducida, y la mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar 31e (28 mg, 50%) como un sólido blanco. ? RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.73-7.14 (m, 7H) , 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 5.63 (m, 1H) , 5.19-4.95 (m, 3H) , 4.44-4.40 (m, 2H) , 4.17-4.12 (m, 2H) , 3.95-3.67 (m traslape s, 9H) , 3.15-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.58 (m, 6H) , 1.23 (m, 3H) , 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.5 y 15.4; EM (ESI) 872 (M+Na) .
Ejemplo 24 Monolactato 32 (Rl = OBn, R2 = (S) -Lac-Bn) : A una solución agitada de fosfonato monobencilo 2 (76 mg, 0.1 mmol) en 0.5 mL de DMF a temperatura ambiente bajo N2 se agregó bencil- (s) -lactato (27 mg, 0.15 mmol) y PyBOP (78 mg, 0.15mmol), seguido por DIEA (70 µ??, 0.4 mmol) . Después de 3 h, el solvente se removió bajo presión reducida, y la mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar 32 (46 mg, 50%) como un sólido blanco. ¾ RM (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.38-7.44 (m, 10H) , 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.81 (m, 2H) , 5.63 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 5.23-4.92 (m, 7H) , 4.44-22 (m, 2H) , 3.96-3.67 (m traslape s, 9H) , 3.15-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.58 (m, 6H) , 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 20.8 y 19.6; EM (ESI) 947 (M+Na) .
Ejemplo 25 Monolactato 33 (Rl = OBn, R2 = (R) -Lac-Bn) : A una solución agitada de fosfonato monobencilo 2 (76 mg, 0.1 mmol) en 5 mL de THF a temperatura ambiente bajo N2 se agregó bencil- (s) -lactato (72 mg, 0.4 mmol) y Ph3P (105 mg g, 0.4mmol), seguido por DEAD (60 µ?-?, 0.4 mmol). Después de 20 h, el solvente se removió bajo presión reducida, y la mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar 33 (44 mg, 45%) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.38-7.44 (m, 10H) , 7.13 (m, 2H) , 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.81 (m, 2H) , 5.63 (m, 1H) , 5.23-4.92 (m, 7H) , 4.44-22 (m, 2H) , 3.96-3.67 (m traslape s, 9H) , 3.15-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.58 (m, 6H) , 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 20.8 y 19.6; E (ESI) 947 (M+Na) .
Ejemplo 26 Acido monofosfónico 34 : Una solución de monobencil lactato 32 (20 mg) se disolvió en EtOH/EtOAc (3 mL/l mL) , se trató con Pd/C al 10% (4 mg) y se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 1.5 h. El catalizador se removió por filtración a través de celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trituró con éter y el sólido se colectó por filtración para proporcionar el ácido monofosfónico 33 (15 mg, 94%) como un sólido blanco. ¾ RMN (CD3OD) d 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.69 (d, J=5.7 Hz, 1H) , 5.03-4.95 (m, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 3.90-3.65 (m traslape s, 9H) , 3.41 (m, 2H) , 3.18-2.78 (m, 5H) , 2.44 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.61-1.38 (m, 5H) , 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD30D) d 18.0; EM (ESI) 767 (M+Na) .
Ejemplo 27 Ácido monofosfónico 35: Una solución de monobencillactato 33 (20 mg) se disolvió en EtOH (3 mL) , se trató con Pd/C al 10% (4 mg) y se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 1 h. El catalizador se removió por filtración a través de celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trituró con éter y el sólido se colectó por filtración para proporcionar el ácido monofosfónico 35 (15 mg, 94%) como un sólido blanco. ¾ MN (CD30D) d 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.90 (d, J=8.7 Hz , 2H) , 5.69 (d, J=5.7 Hz, 1H) , 5.03-4.95 (m, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 3.90-3.65 (m traslape s, 9H) , 3.41 (m, 2H) , 3.18-2.78 (m, 5H) , 2.44 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.61-1.38 (m, 5H) , 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD30D) d 18.0; EM (ESI) 767 (M+Na) .
Ejemplo 28 Síntesis de Bislactato 36: Una solución de ácido fosfónico 11 (100 mg, 0.15 mmol) isopropil- (S) -lactato (79 mg, 0.66 mmol) se disolvió en piridina (1 mL) y el solvente se destilo bajo presión reducida a 40-60°C. El residuo se trató con una solución de Ph3P (137 mg, 0.53 mmol) y disulfuro 2 , 2 ' -dipiridilo (116 mg, 0.53 mmol) en piridina (1 mL) se agitó durante 20h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice (2 -propanol/CH2Cl2 al 1% hasta 5%) . El producto purificado se suspendió en éter y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar bislactato 36 (42 mg, 32%) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 5.66 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 5.05 (m, 3H) , 4.25 (d, J=9.9 Hz, 2H) , 4.19 (q, 4H) , 3.99-3.65 (m traslape s, 9H, ) , 3.41 (m, 1H) , 3.20-2.81 (m, 7H) , 1.85- 1.60 (m, 3H) , 1.58 (m, 6H) , 1.26 (m, 12H) , 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 21.1; EM (ESI) 923 (M+Na) .
Ejemplo 29 Triflato derivado 1: Una solución THF-CH2C12 (30mL-10 mL) de 8 (4 g, 6.9 mmol), carbonato de cesio (2.7 g, 8 mmol), y sulfonimida N-feniltrifluorometano (2.8 g, 8 mmol) se hizo reaccionar durante la noche. La mezcla de reacción se trabajó, y se concentró hasta secarse para dar derivado de triflato crudo 1. Aldehido 2: Triflato crudo 1 (4.5 g, 6.9 mmole) se disolvió en DMF (20 mL) , y la solución se desgasificó (alto vacío durante 2 min, purga Ar, repitió 3 veces) . Pd(0Ac)2 (0.12 g, 0.27 mmol), y bis (difenilfosfino) propano (dppp, 0.22 g, 0.27 mmol) se agregaron y la solución se calentó hasta 70°C. Monóxido de carbono se burbujeó rápidamente a través de la solución, luego bajo 1 atmósfera de monóxido de carbono. A esta solución se agregaron lentamente TEA (5.4 mL, 38 mmol) , y trietilsilano (3 mL, 18 mmol) . La solución resultante se agitó durante la noche, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trabajo, y se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar aldehido 2 (2.1 g, 51%) . (Hostetler, et al. J. Org. Chem., 1999. 64, 178-185). Profármaco lactato 4 : Compuesto 4 se preparó como se describió anteriormente en el procedimiento 3a-e por la aminación reductiva entre 2 y 3 con NaBH3CN en 1,2-dicloroetano en la presencia de HOAc .
Ejemplo 30 Preparación del compuesto 3 Dietil (ciano (dimetil ) metil) fosfonato 5: Una solución THF (30 mL) de NaH (3.4 g de dispersión de aceite al 60%, 85 mmole) se enfrió a -10°C, seguido por la adición de dietil (cianometil ) fosfonato (5g, 28.2 mmol) y yodometano (17 g, 112 mmol). La solución resultante se agitó a -10°C durante 2 hr, luego 0°C durante 1 hr, se trabajo, y se purificó para dar derivado dimetilo 5 (5 g, 86%) . Dietil (2-amino-l, 1-dimetil-etil) fosfonato 6: Compuesto 5 se redujo hasta derivado de amina 6 por el procedimiento descrito (J. Med. Chem. 1999, 42, 5010-5019). Un etanol (150 mL) y solución acuosa HCl 1N (22 mL) de 5 (2.2 g, 10.7 mmol) se hidrogenó a 1 atmósfera en la presencia de Pt02 (1.25 g) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró hasta secarse, para dar crudo 6 (2.5g, como sal HCl) . Ácido fosfónico 2 -amino- 1 , 1 -dimetil -etilo 7: Un CH3CN (30 mL) de crudo 6 (2.5 g) se enfrió a 0°C, y se trató con TMSBr (8 g, 52 mmol) durante 5 hr . La mezcla de reacción se agitó con metanol durante 1.5 hr a temperatura ambiente, se concentró, se recargó con metanol, se concentró hasta secarse para dar crudo 7 el cual se usó durante la siguiente reacción sin purificación adicional. Fenil lactato (2 -amino- 1 , 1 -dimetil-etil ) fosfonato 3: El compuesto 3 se sintetizó de conformidad con los procedimientos descritos en un esquema de reacción previo para la preparación de un fenil lactate 2-aminoetil fosfonato. El compuesto 7 se protegió con CBZ, seguido por la reacción con cloruro de tionilo a 70°C. El diclorodato protegido CBZ se hizo reaccionar con fenol en la presencia de DIPEA. La remoción de un fenol, seguido por acoplamiento con guías L-lactato etilo N-CBZ-2-amino-1 , 1 -dimetil -etilo fosfonatado derivado. La hidrogenación del derivado N-CBZ a 1 atmósfera en la presencia de Pd/C al 10% y 1 equivalente de TFA proporcionó compuesto 3 como sal TFA. 5 6 Ejemplo sección M Esquema de reacción 1 ( ( TFA/CHaCia 0°C hasta ta. 2 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 21 (GS 278117) R Ejemplo 1 Cbz Amida 1: A una suspensión de epóxido (34 g, 92.03 mmol) en 2-propanol (300 mL) se agregó isobutilamina (91.5 mL, 920 mmol) y la solución se puso a reflujo durante 1 h. La solución se evaporó bajo presión reducida y el sólido crudo se secó bajo vacío para dar la amina (38.7 g, 95%) la cual se disolvió en CH2C12 (300 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (18.3 mL, 131 mmol) se agregó seguido por la adición de cloroformiato de bencilo (13.7 mL, 96.14 mmol) y la solución se agitó durante 30 min a 0°C, se entibió hasta temperatura ambiente durante la noche, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y H3P04 0.5 M. La fase orgánica se lavó con aHC03 saturado, salmuera, se secó con Na2S0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (1/2-EtOAc/hexano) para dar la amida Cbz (45.37 g, 90%) como un sólido blanco.
Ejemplo 2 Amina 2: Una solución de amida 1 Cbz (45.37 g, 78.67 mmol) en CH2C12 (160 ttiL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (80 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5 N (2 x) , agua (2 x) , NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y evaporó bajo presión reducida para dar la amina (35.62 g, 95%) como un sólido blanco.
Ejemplo 3 Carbamato 3: A una solución de amina 2 (20.99 g, 44.03 mmol) en CH3CN (250 mL) a 0°C se trató con carbonato de 4- nitrofenilo (3R, 3aR, 6aS) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-2-il (13.00 g, 44.03 mmol , preparado de conformidad con Ghosh et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.), N, N-diisopropiletilamina (15.50 mL, 88.06 mmol) y 4 -dimetilaminopiridina (1.08 g, 8.81 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante la noche. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5 N. La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5 N (2 x) , ácido cítrico (2 x) al 5%, 10 NaHC03 saturado, se secó con Na2S04, filtró, y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2- propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el carbamato (23.00 g, 83%) como un sólido blanco. 15 Ejemplo 4 Amina 4: A una solución de 3 (23.00 g, 36.35 mmol) en EtOH (200 mL) y EtOAc (50 mL) se agregó Pd(OH)2/C al 20% (2.30 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 20 (globo) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y secó bajo vacío para dar la amina (14.00 g, 94%) como un sólido blanco. '25 Ejemplo 5 Fenol 5: A una solución de amina 4 (14.00 g, 34.27 mmol) en H20 (80 mL) y 1,4-dioxano (80 mL) a 0°C se agregó Na2C03 (5.09 g, 47.98 mmol) y bicarbonato de di-tert-butilo (8.98 g, 41.13 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El residuo se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se secó con Na2S0 , filtró, y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 3%) para dar el fenol (15.69 g, 90%) como un sólido blanco.
Ej emplo 6 Dibencilfosfonato 6: A una solución de fenol 5 (15.68 g, 30.83 mmol) en CH3CN (200 mL) se agregó Cs2C03 (15.07 g, 46.24 mmol) y triflato (17.00 g, 40.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, la sal se filtró completamente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaCl saturado. La fase orgánica se secó con Na2S0 , filtró, y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el dibencilfosfonato (15.37 g, 73%) como un sólido blanco.
Ejemplo 7 Sulfonamida 7: Una solución de dibencilfosfonato 6 (0.21 g, 0.26 mmol) en CH2C12 (0.5 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.25 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacio para dar la sal de triflato de amonio el cual se disolvió en CH2C12 (3 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.15 mL, 1.04 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro de bencensulfonilo (47 mg, 0.26 mmol). La solución se agitó durante 1 h a 0°C y el producto se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, secó con Na2S04, filtró, y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar la sulfonamida 7 (0.12 g, 55%, GS 191477) como un sólido blanco: 1HR (CDC13) d 7.79 (dd, 2H) , 7.61-7.56 (m, 3H) , 7.38-7.36 (m, 10H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.18 (m, 4H) , 5.05 (m, 1H) , 4.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.20 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 4.0-3.67 (m, 7H) , 3.15-2.8 (m, 7H) , 1.84 (m, 1H) , 1.65-1.59 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RM (CDC13) d 20.36.
Ejemplo 8 Ácido fosfónico 8: A una solución de 7 (70 mg, 0.09 mmol) en MeOH (4 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera ¾ (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (49 mg, 90% GS 191478) como un sólido blanco: H RMN (CD30D) d 7.83 (dd, 2H) , 7.65-7.56 (m, 3H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.95-3.68 (m, 6H) , 3.44 (dd, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.99-2.84 (m, 4H) , 2.48 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.6 (m, 1H) , 1.37 (m, 1H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD3OD) d 17.45.
Ejemplo 9 Sulfonamida 9: Una solución de dibencilfosfonato 6 (0.24 g, 0.31 mmol) en CH2C12 (0.5 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.25 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio el cual se disolvió en CH2C12 (3 mL) y se enfrió hasta 0°C.
Trietilamina (0.17 mL, 1.20 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de 4-cianocloruro de bencensulfonilo (61.4 mg, 0.30 mmol) . La solución se agitó durante 1 h a 0°C y el producto se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar la sulfonamida 9 (0.20 g, 77%, GS 191717) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.36 (m, 10H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.2-4.9 (m, 5H) , 4.8 (d, 1H) , 4.2 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.99 (m 1H) , 3.94 (m, 3H) , 3.7 (m, 2H) , 3.48 (amplio, s, 1H) , 3.18-2.78 (m, 7H) , 1.87 (m, 1H) , 1.66-1.47 (m, 2H) , 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.3..
Ejemplo 10 Sulfonamida 10: Una solución de dibencilfosfonato 6 (0.23 g, 0.29 mmol) en CH2C12 (0.5 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.25 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio el cual se disolvió en CH2C12 (3 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.16 mL, 1.17 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro 4 -trifluorometil bencensulfonilo (72 mg, 0.29 mmol). La solución se agitó durante 1 h a 0°C y el producto se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2 -propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar la sulfonamida (0.13 g, 50%, GS 191479) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.36 (m, 10H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.20-4.89 (m, 6H) , 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 3.86 (m, 3H) , 3.71 (m, 2H) , 3.19-2.78 (m, 7H) , 1.86 (m, 1H) , 1.65 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31p RMN (CDC13) d 20.3.
Ejemplo 11 Ácido fosfónico 11: A una solución de 10 (70 mg, 0.079 mmol) en MeOH (4 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (50 mg, 90%, GS 191480) como un sólido blanco : 1H RMN (CD30D) d 8.03 (dd, 2H) , 7.90 (dd, 2H) , 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.94-3.72 (m, 6H) , 3.48 (m, 1H) , 3.2-3.1 (m, 3H) , 3.0-2.9 (m, 2H) , 2.47 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.56 (m, 1H) , 1.37 (m, 1H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD3OD) d 17.5.
Ejemplo 12 Sulfonamida 12 : Una solución de dibencilfosfonato 6 (0.23 g, 0.29 mmol) en CH2C12 (0.5 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.25 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio el cual se disolvió en CH2CI2 (3 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.16 mL, 1.17 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro 4-fluorobencensulfonilo (57 mg, 0.29 mmol) . La solución se agitó durante 1 h a 0°C y el producto se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04í se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12 3%) para dar la sulfonamida (0.13 g, 55%, GS 191482) como un sólido blanco: XH RM (CDC13) d 7.81 (m, 2H) , 7.38 (m, 10H) , 7.24 (m, 2H) , 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.17 (m, 4H) , 5.0 (m, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 3.86 (m, 3H) , 3.73 (m, 2H) , 3.6 (amplio, s, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 3.03-2.79 (m, 6H) , 1.86 (m, 1H) , 1.66-1.58 (m, 2H) , 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.3.
Ejemplo 13 Ácido fosfónico 13: A una solución de 12 (70 mg, 0.083 mmol) en MeOH (4 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (49 mg, 90%, GS 191483) como un sólido blanco: ¾ RMN (CD3OD) d 7.89 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.9 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 4.16 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 3.85-3.7 (m, 5H) , 3.43 (dd, 1H) , 3.15-2.87 (m, 5H) , 2.48 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.59-1.36 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD3OD) d 17.5.
Ejemplo 14 Sulfonamida 1 : Una solución de dibencilfosfonato 6 (0.21 g, 0.26 mmol) en CH2C12 (0.5 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.25 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio el cual se disolvió en CH2C12 (3 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.15 mL, 1.04 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro de 4-trifluorometoxibencensulfonilo (69 mg, 0.26 mmol). La solución se agitó durante 1 h a 0°C y el producto se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04í se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar la sulfonamida (0.17 g, 70%, GS 191508) como un sólido blanco : 1H R N (CDC13) o 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.36 (M, 12H) , 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.16 (m, 4H) , 5.03 (m, 1H) , 4.89 (d, 1H), 4.2 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 3.85 (m, 3H) , 3.7 (m, 2H) , 3.59 (amplio, s, 1H) , 3.18 (m, 1H) , 3.1-3.0 (m, 3H) , 2.96-2.78 (m, 3H) , 1.86 (m, 1H) , 1.66-1.5 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; XP RMN (CDC13) d 20.3.
Ejemplo 15 Ácido fosfónico 15: A una solución de 14 (70 mg, 0.083 mmol) en MeOH (4 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (50 mg, 90%, GS 192041) como un sólido blanco : 1H RMN (CD3OD) d 7.95 (dd, 2H) , 7.49 (dd, 2H) , 7.17 (dd, 2H) , 6.92 (dd, 2H) , 5.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.89 (m, 1H) , 4.17 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.82-3.7 (m, 5H) , 3.44 (m, 1H) , 3.19-2.9 (m, 5H) , 2.48 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H) , 1.6 (m, 1H) , 1.35 (m, 1H) , 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD3OD) d 17.4.
Ejemplo 16 Sulfonamida 16: Una solución de dibencilfosfonato 6 (0.59 g, 0.76 mmol) en CH2C12 (2.0 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacetico (1.0 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio el cual se disolvió en CH2C12 (3 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.53 mL, 3.80 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de la sal de cloruro de hidrógeno de cloruro 3-piridinilsulfonilo (0.17 g, 0.80 mmol, se preparó de conformidad con Karaman, R. et al. J. Arn. Chem. Soc . 1992, 114, 4889) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2 -propanol/CH2Cl2 al 4%) para dar la sulfonamida (0.50 g, 80%, GS 273805) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 9.0 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.8 (dd, 1H) , 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.36 (m, 10H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.18 (m, 4H) , 5.06 (m, 1H) , 4.93 (d, 1H) , 4.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 3.86 (m, 3H) , 3.74 (m, 2H) , 3.2 (m, 1H) , 3.1-2.83 (m, 5H) , 2.76 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , 1.62 (m, 2H) , 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.3.
Ejemplo 17 Ácido fosfónico 17: A una solución de 16 (40 mg, 0.049 mmol) en MeOH (3 mL) y AcOH (1 mL) se agregó Pd/C al 10% (10 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (28 mg, 90%, GS 273845) como un sólido blanco: XH RMN (CD30D) d 8.98 (s, 1H) , 8.77 (amplio, s, 1H) , 8.25 (dd, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 5.6 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 4.15 (d, 2H) , 3.97-3.7 (m, 6H) , 3.45-2.89 (m, 6H) , 2.50 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H) , 1.6-1.35 (m, 2H) , 0.9 (m, 6H) .
Ejemplo 18 Sulfonamida 18: Una solución de dibencilfosfonato 6 (0.15 g, 0.19 mmol) en CH2C12 (0.60 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.30 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio el cual se disolvió en CH2C12 (2 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.11 mL, 0.76 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro de 4-formilbencensulfonilo (43 mg, 0.21 mmol) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2 -propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar la sulfonamida (0.13 g, 80%, GS 278114) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 10.1 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.35 (m, 10H) , 7.13 (m, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.17 (m, 4H) , 5.06 (m, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.2 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 3.85 (m, 3H) , 3.7 (m, 2H) , 3.18-2.87 (m, 5H) , 2.78 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.67-1.58 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.3.
Ejemplo 19 Ácido fosfónico 19: A una solución de 18 (0.12 g, 0.15 mmol) en EtOAc (4 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (93 mg, 95%) como un sólido blanco.
Ejemplo 20 Ácidos fosfónicos 20 y 21: Compuesto 19 (93 mg, 0.14 mmol) se disolvieron en CH3CN (2 mL) . N,0-Bis (trimetilsilil) acetamida (BSA, 0.28 g, 1.4 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se co-evaporó con tolueno y cloroformo y se secó bajo vacío para dar un semi -sólido el cual se disolvió en EtOAc (2 mL) . Se agregaron morfolina (60 L, 0.9 mmol), AcOH (32µL, 0.56 mmol), y NaBH3CN (17 mg, 0.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con H20, se agitó durante 2 h, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por CLAR para dar el ácido fosfónico 20 (10 mg, GS 278118) como un sólido blanco: XH RMN (CD30D) d 7.80 (d, J = 7. 8 HZ, 2H) , 7.56 (d, J = 7. 5 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 7. 5 Hz, 2H) , 5.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.06 (m, 1H) , 4.7 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 3.82- 3.7 (m, 5H) , 3.43 (DD, 1H) , 3.11-2.89 (m, 6H) , 2.50 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H) , 1.6-1.35 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD30D) d 17.3. Ácido fosfónico 21 (15 mg, GS 278117) como un sólido blanco: XE RMN (CD30D) d 7.8-7.7 (m, 4H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.00 (M, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 4.20 (dd, 2H) , 3.98-3.68 (m, 9H) , 3.3-2.92 (m, 11H) , 2.6 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H) , 1.6 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RM (CD3OD) d 16.2.
Esquema de Reacción 6 Etil-(S)-(-)- lactato DCC / Pjridina, 70°C Esquema de Reacción 7 Esquema de Reacción 8 Esquema de Reacción 9 Esquema de Reacción 10 Esquema de Reacción 11 Ejemplo 21 Ácido fosfónico 22: A una solución de dibencilfosfonato 6 (5.00 g, 6.39 mmol) en EtOH (100 mL) se le agregó Pd/C al 10% (1.4 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera de ¾ (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (3.66 g, 95%) como un sólido blanco.
Ejemplo 22 Difenilfosfonato 23: Una solución del 22 (3.65 g, 6.06 mmol) y fenol (5.70 g, 60.6 mmol) en piridina (30 mL) se calentó hasta 70°C y la 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (5.00 g, 24.24 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El EtOAc se agregó y el producto lateral 1 , 3 -diciclohexil urea se filtró completamente. El filtrado se concentró y se disolvió en CH3CN (20 mL) a 0°C. La mezcla se trató con resina de intercambio de iones DOWEX 50W x 8-400 y se agitó durante 30 min a 0°C. La resina se filtró completamente y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (3% 2 -propanol/CH2Cl2) para dar el difenilfosfonato (2.74 g, 60%) como un sólido blanco.
E emplo 23 Ácido monofosfónico 24: A una solución de 23 (2.74 g, 3.63 mmol) en CH3CN (40 ML) a 0°C, se le agregó NaOH 1N (9.07 mL, 9.07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se agregó resina de intercambio de iones DOWEX 50W x 8-400 y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C. La resina se filtró completamente y el filtrado se concentró y se co-evaporó con tolueno. El producto crudo se trituró con EtOAc/hexano (1/2) para dar el monoácido fosfónico (2.34 g, 95%) como un sólido blanco.
Ejemplo 24 Mo'nofosfolactato 25: Una solución de 24 (2.00 g, 2.95 mmol) y etil- (S) - (-) -lactato (1.34 mL, 11.80 mmol) en piridina (20 mL) se calentó hasta 70°C y la 1,3-diciclohexilcarbodiimida (2.43 g, 11.80 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc y la 1,3-diciclohexil urea se filtró completamente. El producto se dividió entre EtOAc y HCl 0.2 N. La capa de EtOAc se lavó con HCl 0.2 N, H20, NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (3% 2-propanol/CH2Cl2) para dar el monofosfolactato (1.38 g, 60%) como un sólido blanco.
Ejemplo 25 Monofosfolactato 26: Una solución de 25 (0.37 g, 0.48 mmol) en CH2C12 (0.80 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.40 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (3 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó trietilamina (0.27 mL, 1.92 mmol) seguido por el tratamiento de cloruro de bencensulfonilo (84 mg, 0.48 mmol). La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre CH2C12 y HCl 0.2 N. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S0, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (3% 2-propanol/CH2C12) para dar el monofosfolactato (0.33 g, 85%, GS 192779, 1:1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.78 (dd, 2H) , 7.59 (m, 3H) , 7.38-7.18 (m, 7H) , 6.93 (dd, 2H) , 5.66 (m, 1H) , 5.18-4.93 (m, 3H) , 4.56-4.4 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 4.1-3.7 (m, 6H) , 3.17 (m, 1H) , 3.02-2.8 (m, 6H) , 1.84 (m, 1H) , 1.82-1. 5 (m, 5H) , 1.27 (m, 3H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCI3) d 17.4, 15.3.
Ejemplo 26 Mónofosfolactato 27: Una solución de 25 (0.50 g, 0. ß4 mmol) en CH2C12 (1.0 raL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (4 mL) y se enfrió hasta 0°C. La trietilamina (0.36 mL, 2.56 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de 4 -fluorocloruro de bencensulfonilo (0.13 g, 0.64 mmol) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre CH2C12 y HC1 0.2 N. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (3% 2-propanol/CH2Cl2) para dar el monofosfolactato (0.44g, 81%, GS 192776, 3/2 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: ?? R (CDC13) d 7.80 (m, 2H) , 7.38-7.15 (m, 9H) , 6.92 (m, 2H) , 5.66 (m, 1H) , 5.2-4.9 (m, 3H) , 4.57-4.4 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 4.1-3.7 (m, 6H) , 3.6 (amplio, s, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 3.02-2.75 (m, 6H) , 1.85 (m, 1H) , 1.7-1.5 (m, 5H) , 1.26 (m, 3H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCI3) d 17.3, 15.2.
Ejemplo 27 Monofosfolactato 28: Una solución de 25 (0.50 g, 0.64 mmol) en CH2C12 (1.0 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (3 mL) y se enfrió hasta 0°C. La trietilamina (0.45 mL, 3.20 mmol) se agregó, seguida por el tratamiento de la sal de cloruro de hidrógeno de cloruro de 3-piridinilsulfonilo (0.14 g, 0.65 mmol). La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre CH2C12 y H20. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (4% 2-propanol/CH2C12) para dar el monofosfolactato (0.41g, 79%, GS 273806, 1:1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: RMN (CDC13) d 9.0 (s, 1H) , 8.83 (dd, 1H) , 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.5 (m, 1H) , 7.38-7.15 (m, 7H) , 6.92 (m, 2H) , 5.66 (m, 1H) , 5.18-4.95 (m, 3H) , 4.6-4.41 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 4.0 (m, 1H) , 3.95-3.76 (m, 5H) , 3.23-2.8 (m, 7H) , 1.88 (m, 1H) , 1.7-1.5 (m, 5H) , 1.26 (m, 3H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.3, 15.3.
E emplo 28 Monofosfolactato 29: Una solución del compuesto 28 (0.82 g, 1.00 mmol) en CH2C12 (8 mL) a 0°C se trató con mCPBA (1.25 eq) . La solución se agitó durante 1 h a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 6 horas adicionales. La mezcla de reacción se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04í se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12 al 10%) para dar el monofosfolactato (0.59 g, 70%, GS 273851, 1:1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 8.63 (dd, 1H) , 8.3 (dd, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.38-7.13 (m, 7H) , 6.92 (m, 2H) , 5.66 (m, 1H) , 5.2-5.05 (m, 2H) , 4.57-4.4 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 4.0-3.73 (m, 6H) , 3.2 (m, 2H) , 3.0 (m, 4H) , 2.77 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) , 1.7-1.49 (m, 5H) , 1.26 (m, 3H) , 0.91 (m, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 17.3, 15.3.
Ejemplo 29 Monofosfolactato 30: Una solución del compuesto 28 (71 mg, 0.087 mmol) en CHC13 (1 mL) se trató con MeOTf (18 mg, 0.11 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 H. La mezcla de reacción se concentró y se coevaporó con tolueno (2 x) , CHC13 (2 x) y se secó ba o vacío para dar el monofosfolactato (81 mg, 95%, GS 273813, 1:1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco : 1H RMN (CDC13) d 9.0 (dd, 1H) , 8.76 (m, 2H) , 8.1 (m, 1H) , 7.35-7.1 (m, 7H) , 6.89 (m, 2H) , 5.64 (m, 1H) , 5.25-5.0 (m, 3H) , 4.6-4.41 (m, 5H) , 4.2 (m, 2H) , 3.92-3.72 (m, 6H) , 3.28 (m, 2H) , 3.04-2.85 (m, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 1.97 (m, 1H) , 1.62-1.5 (m, 5H) , 1.25 (m, 3H) , 0.97 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.4, 15.4.
Ejemplo 30 Dibencilfosfonato 31 : Una solución del compuesto 16 (0.15 g, 0.18 mmol) en CHC13 (2 mL) se trató con eOTf (37 mg, 0.23 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se coevaporó con tolueno (2 x) , CHC13 (2 x) y se secó bajo vacío para dar el dibencilfosfonato (0.17 g, 95%, GS 273812) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 9.0 (dd, 1H) , 8.73 (m, 2H) , 8.09 (m, 1H) , 7.35 (m, 10H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 5.2-4.96 (m, 6H) , 4.54 (s, 3H) , 4.2 (dd, 2H) , 3.92-3.69 (m, 6H) , 3.3 (m, 2H) , 3.04-2.6 (m, 5H) , 1.97 (m, 1H) , 1.6 (m, 2H) , 0.98 (m, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 20.4.
Ejemplo 31 Dibencilfosfonato 32: Una solución del compuesto 16 (0.15 g, 0.18 mmol) en CH2C12 (3 mL) a 0°C se trató con mCPBA (1.25 eq) . La solución se agitó durante 1 h a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre 2 -propanol/CH2Cl2 al 10% y NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 10%) para dar el dibencilfosfonato (0.11 g, 70%, GS 277774) como un sólido blanco: XH RM (CDC13) d 8.64 (m, 1H) , 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.36 (m, 11H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.22-5.02 (m, 6H) , 4.21 (dd, 2H) , 3.99-3.65 (m, 6H) , 3.2 (m, 2H) , 3.03-2.73 (m, 5H) , 1.90 (m, 1H) , 1.66-1.56 (m, 2H) , 0.91 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.3.
Ejemplo 32 Ácido fosfónico 33: A una solución de dibencilfosfonato 32 (0.1 g, 0.12 mmol) en MeOH (4 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR para dar el ácido fosfónico (17 mg, GS 277775) como un sólido blanco: XH RMN (CD3OD) d 8.68 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.08 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.93-3.69 (m, 6H) , 3.4-2.9 (m, 7H) , 2.5 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.6-1.35 (m, 2H) , 0.92 (m, 6H) ; 31P RMN (CD30D) d 15.8.
Ejemplo 33 Monofosfolactato 34: Una solución de 25 (2.50 g, 3.21 mmol) en CH2C12 (5.0 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (2.5 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (30 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (1.79 mL, 12.84 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro de 4-formilbencensulfonilo (0.72 g, 3.53 mmol) y la solución se agitó a 0°C durante 1 h. El producto se dividió entre CH2C12 y HCl al 5%. La fase orgánica se lavó con H20, NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el monofosfolactato (2.11 g, 77%, GS 278052, 1:1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 10.12 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.38-7.15 (m, 7H) , 6.94 (m, 2H) , 5.67 (m, 1H) , 5.18-4.91 (m, 3H) , 4.57-4.4 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 4.0-3.69 (m, 6H) , 3.57 (amplio, s, 1H) , 3.19-2.8 (m, 7H), 1.87 (m, 1H) , 1.69-1.48 (m, 5H) , 1.25 (m, 3H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 17.3, 15.2.
Ejemplo 34 Monofosfolactato 35: Una solución de 34 (0.60 g, 0.71 mmol) y morfolina (0.31 mL, 3.54 mmol) en EtOAc (8 mL) se trató con HOAc (0.16 mL, 2.83 mmol) y NaBH3CN (89 mg, 1.42 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El producto se dividió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 6%) para dar el monofosfolactato (0.46 g, 70%, GS 278115, 1:1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: ½ RMN (CDC13) d 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38-7.15 (m, 7H) , 6.92 (m, 2H) , 5.66 (m, 1H) , 5.2-5.0 (m, 2H) , 4.57-4.4 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 3.97-3.57 (m, 12H) , 3.2-2.78 (m, 7H) , 2.46 (amplio, s, 4H) , 1.87 (m, 1H) , 1.64-1.5 (m, 5H) , 1.25 (m, 3H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RM (CDC13) d 17.3, 15.3.
Ejemplo 35 Monofosfolactato 37: Una solución de 25 (0.50 g, 0.64 mmol) en CH2C12 (2.0 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (3 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.45 mL, 3.20 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de 4 -benciloxibencensulfonilo (0.18 g, 0.64 mmol, se preparó de conformidad con Toja, E. et al. Eur. J. Med. Chem 1991, 26, 403) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre CH2C12 y HC1 0.1 N. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 4%) para dar el monofosfolactato (0.51 g, 85%) como un sólido blanco.
Ejemplo 36 Monofosfolactato 38: A una solución de 37 (0.48 g, 0.52 mmol) en EtOH (15 mL) se agregó Pd/C al 10% (0.10 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12 al 5%) para dar el monofosfolactato (0.38 g, 88%, GS 273838, 1:1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: 1H R (CDCI3) d 8.86 (dd, 1H) , 7.42-7.25 (m, 9H) , 6.91 (m, 4H) , 5.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.42 (m, 1H) , 5.18 (m, 2H) , 4.76-4.31 (m, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 4.12-3.75 (m, 6H) , 3.63 (amplio, s, 1H) , 3.13 (m, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 2.4 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H) , 1.9 (m, 1H) , 1.8 (m, 1H) , 1.6 (m, 3H) , 1.25 (m, 3H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 17.1, 15.7.
Ejemplo 37 Monofosfolactato 40: Una solución de 25 (0.75 g, 0.96 mmol) en CH2C12 (2.0 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (4 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.67 mL, 4.80 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro de 4- (4 ' -benciloxicarbonil piperazinil)bencensulfonilo (0.48 g, 1.22 mmol, se preparó de conformidad con Toja, E. et al. Arzneim. Forsch. 1994, 44, 501) . La solución se agitó a 0°C durante 1 h y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre 2-propanol/CH2Cl2 y HCl 0.1 N. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el monofosfolactato (0.63 g, 60%) como un sólido blanco.
Ejemplo 38 Monofosfolactato 41: A una solución de 40 (0.62 g, 0.60 mmol) en MeOH (8 mL) y EtOAc (2 mL) se agregó Pd/C al 10% (0.20 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se trató con 1.2 equivalentes de TFA, se co-evaporó con CHC13 y se secó bajo vacío para dar el monofosfolactato (0.55 g, 90%) como un sólido blanco.
Ejemplo 39 Monofosfolactato 42: Una solución de 41 (0.54 g, 0.53 mmol) y formaldehído (0.16 mL, 5.30 mmol) en EtOAc (10 mL) se trató con HOAc (0.30 mL, 5.30 mmol) y NaBH3CN (0.33 g, 5.30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se dividió entre EtOAc y ¾0. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12 al 6%) para dar el monofosfolactato (97.2 mg, 20%, GS 277937, 1:1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.38-7.17 (m, 7H) , 6.95-6.88 (m, 4H) , 5.67 (m, 1H) , 5.2-4.96 (m, 2H) , 4.57-4.4 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 3.97-3.64 (m, 8H) , 3.49-3.37 (m, 4H) , 3.05-2.78 (m, 12H) , 1.88-1.62 (m, 3H) , 1.58 (m, 3H) , 1.25 (m, 3H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 17.3, 15.3.
Ejemplo 40 Monofosfolactato 45: Una solución de 43 (0.12 g, 0.16 mmol) y lactato 44 (0.22 g, 1.02 mmol) en piridina (1 mL) se calentó hasta 70°C y 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (0.17 g, 0.83 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 4 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc y 1 , 3-diciclohexil urea se filtró completamente . El producto se dividió entre EtOAc y HC1 0.2 N. La capa de EtOAc se lavó con HCl 0.2 N, H20, NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2 -propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el monofosfolactato (45 mg, 26%) como un sólido blanco.
Ejemplo 41 Alcohol 46: A una solución de 45 (40 mg, 0.042 mmol) en EtOAc (2 mL) se agregó Pd(OH)2/C al 20% (10 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y el producto se secó bajo vacío para dar el alcohol (33 mg, 90%, GS 278809, 3/2 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: ¾ RMM (CDC13) d 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.39-7.15 (m, 7H) , 7.02-6.88 (m, 4H) , 5.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 5.13-5.02 (m, 2H) , 4.54-4.10 (m, 4H) , 4.00-3.69 (m, 11H) , 3.14 (m, 1H) , 3.02-2.77 (m, 6H) , 1.85-1.6 (m, 6H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 31P RMN (CDC13) d 17.4, 15.9.
Esquema de reacción 12 DABCO, tolueno reflujo , 2 h ?? Esquema de reacción 14 Esquema de reacción 15 Ejemplo 42 onobencilfosfonato 47: Una solución de 6 (2.00 g, 2.55 mmol) y DABCO (0.29 g, 2.55 mmol) en tolueno (10 mL) se calentó hasta reflujo durante 2 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y HC1 0.2 N. La capa de EtOAc se lavó con H20, NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se secó bajo vacío para dar el monobencilfosfonato (1.68 g, 95%) como un sólido blanco.
Ejemplo 43 Monofosfolactato 48: A una solución de 47 (2.5 g, 3.61 mmol) y bencil- (S) - (-) -lactato (0.87 mL, 5.42 mmol) en DMF (12 mL) se agregó PyBop (2.82 g, 5.42 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.51 mL, 14.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y HC1 0.2 N. La capa de EtOAc se lavó con H20, NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el monofosfolactato (1.58 g, 51%) como un sólido blanco.
Ejemplo 44 Monofosfolactato 49: Una solución de 48 (0.30 g, 0.35 mmol) en CH2C12 (0.6 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (2 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.20 mL, 1.40 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro de bencensulfonilo (62 mg, 0.35 mmol). La solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre CH2C12 y HCl 0.1 N. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2 -propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el monofosfolactato (0.17 g, 53%) como un sólido blanco.
Ejemplo 45 Metabolito X 50: A una solución de 49 (80 mg, 0.09 mmol) en EtOH (6 mL) y EtOAc (2 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró, se co-evaporó con CHC13 y se secó bajo vacío para dar el metabolito X (61 mg, 95%, GS 224342) como un sólido blanco: ¾ RMN (CD3OD) d 7.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.65-7.58 (m, 3H) , 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 4.27 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.95-3.68 (m, 6?) , 3.45 (dd, 1?) , 3.18-2.84 (m, 6H) , 2.50 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.6-1.38 (m, 5H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RM (CD3OD) , d 18.0.
Ejemplo 46 Monofosfolactato 51: Una solución de 48 (0.28 g, 0.33 mmol) en CH2C12 (0.6 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (2 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.18 mL, 1.32 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro de 4-fluorobencensulfonilo (64 mg, 0.33 mmol) . La solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre C¾C12 y 0.1 N HC1. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el monofosfolactato (0.16 g, 52%) como un sólido blanco.
Ejemplo 47 etabolíto X 52: A una solución de 51 (80 mg, 0.09 mmol) en EtOH (6 mL) y EtOAc (2 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera ¾ (globo) a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró, se co-evaporó con CHC13 y se secó bajo vacío para dar el metabolíto X (61 mg, 95%, GS 224343) como un sólido blanco: XE RMN (CD3OD) d 7.9 (dd, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.18 (dd, 2H) , 6.90 (dd, 2H) , 5.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 4.28 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.95-3.72 (m, 6H) , 3.44 (dd, 1H) , 3.15-2.85 (m, 6H) , 2.5 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.55-1.38 (m, 5H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . 31P RMN (CD30D) d 18.2.
Ejemplo 48 Monofosfolactato 53: Una solución de 48 (0.20 g, 0.24 mmol) en CH2C12 (0.6 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (2 mL) y se enfrió hasta 0°C.
Trietilamina (0.16 mL, 1.20 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de la sal de cloruro de hidrógeno de cloruro de 3-piridinisulfonilo (50 mg, 0.24 mmol) ¿ La solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre CH2C12 y H20. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 4%) para dar el monofosfolactato (0.11 g, 53%) como un sólido blanco.
Ejemplo 49 Metabolito X 54: A una solución de 53 (70 mg, 0.09 mmol) en EtOH (5 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró, se co-evaporó con CHCI3 y se secó bajo vacío para dar el metabolito X (53 mg, 95%, GS 273834) como un sólido blanco: H RMN (CD3OD) d 8.99 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.7 (m, 1H) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.9 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 4.28 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.97-3.70 (m, 6H) , 3.44 (dd, 1H) , 3.17-2.85 (m, 6H) , 2.5 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.65-1.38 (m, 5H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . 31P RMN (CD30D) d 17.8.
Ejemplo 50 Monofosfolactato 55: Una solución de 48 (0.15 g, 0.18 mmol) en CH2C12 (1 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (2 mL) y se enfrió hasta 0°C. Trietilamina (0.12 mL, 0.88 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro de 4-benciloxibencensulfonilo (50 mg, 0.18 mmol) . La solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 min. El producto se dividió entre CH2C12 y HCl 0.1 N. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12 al 3%) para dar el monofosfolactato (0.11 g, 63%) como un sólido blanco.
Ejemplo 51 Metabolito X 56: A una solución de 55 (70 mg, 0.07 mmol) en EtOH (4 mL) se agregó Pd/C al 10% (20 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró, se co-evaporó con CHCI3 y se secó bajo vacío para dar el metabolito X (46 mg, 90%, GS 273847) como un sólido blanco: ¾ RM (CD3OD) , d 7.91 (S, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.91 (m, 4H) , 5.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 4.27 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.97-3.74 (m, 6H) , 3.4 (dd, 1H) , 3.17-2.8 (m, 6H) , 2.5 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H) , 1.6-1.38 (m, 5H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H) / 31P RMN (CD30D) d 17.9.
Ejemplo 52 Metabolito X 57: A una suspensión de 29 (40 mg,- 0.05 mmol) en CH3CN (1 mL) , DMSO (0.5 mL) , y 1.0 M PBS solución amortiguadora (5 mL) se agregó esterasa (200 µ]_>) . La suspensión se calentó hasta 40°C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró, se suspendió en MeOH y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR para dar el metabolito X (20 mg, 57%, GS 277777) como un sólido blanco: XH RMN (CD3OD) d 8.68 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.9 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 4.23 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 3.97-3.68 (m, 6H) , 3.45 (dd, 1H) , 3.15-2.87 (m, 6H) , 2.46 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H), 1.6-1.38 (m, 5H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD3OD) d 17.2.
Ejemplo 53 Metabolito X 58: A una suspensión de 35 (60 mg, 0.07 mmol) en CH3CN (1 mL) , DMSO (0.5 mL) , y 1.0 M PBS solución amortiguadora (5 mL) se agregó esterasa (400 µL) . La suspensión se calentó hasta 40°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró, se suspendió en MeOH y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR para dar el metabolito X (20 mg, 38%, GS 278116) como un sólido blanco: ¾ RN (CD3OD) d 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.0 (m, 2H) , 4.41 (m, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 3.97-3.65 (m, 12H) , 3.15-2.9 (m, 8H) , 2.75 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H) , 1.8 (m, 2H) , 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.88 (m, 6H) .
Ejemplo 54 Monofosfolactato 59: Una solución de 34 (2.10 g, 2.48 mmol) en THF (72 mL) y ¾0 (8 mL) a -15°C se trató con NaBH4 (0.24 g, 6.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -15°C. La reacción se apagó con NaHS03 acuoso al 5% y se extrajo con CH2C12 (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 5%) para dar monofosfolactato (1.89 g, 90%, GS 278053, 1:1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.64 (m, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.38-7.19 (m, 7H) , 6.92 (m, 2H) , 5.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.15 (m, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 4.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 4.04-3.68 (m, 6H) , 3.06-2.62 (m, 7H) , 1.8 (m, 3H) , 1.62-1.5 (dd, 3H) , 1.25 (m, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.4, 15.4.
Ejemplo 55 Metabolito X 60: A una suspensión de 59 (70 mg, 0.08 mmol) en CH3CN (1 mL) , DMSO (0.5 mL) , y 1.0 M PBS solución amortiguadora (5 mL) se agregó esterasa (600 µ?.) . La suspensión se calentó hasta 40°C durante 36 h. La mezcla de reacción se concentró, se suspendió en MeOH y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR para dar el metabolito X (22 mg, 36%, GS 278764) como un sólido blanco: ¾ RMN (CD3OD) d 7.78 (dd, 2H) , 7.54 (dd, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 6.9 (m, 2H) , 5.57 (d, 1H) , 5.0 (m, 2H) , 4.65 (m, 4H) , 4.2 (m, 2H) , 3.9-3.53 (m, 6H) , 3.06-2.82 (m, 6H) , 2.5 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.62-1.35 (m, 3H) , 0.94 (m, 6H) .
Esquema de reacción 16 Esquema de reacción 17 QS 277957 O Esquema de reacción 18 Ejemplo 56 Ácido fosfónico 63: Compuesto 62 (0.30 g, 1.12 mmol) se disolvió en CH3CN (5 mL) . N, O-Bis (trimetilsilil) acetamida (BSA, 2.2 mL, 8.96 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se coevaporó con tolueno y cloroformo y se secó bajo vacío para dar un aceite espeso el cual se disolvió en EtOAc (4 mL) y se enfrió hasta 0°C. Aldehido 61 (0.20 g, 0.33 mmol), AcOH (0.18 mL, 3.30 mmol), y NaBH3CN (0.20 g, 3.30 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con con H20, se agitó durante 30 min, se filtró, y se concentró. El producto crudo se disolvió en CH3CN (13 mL) y HF acuoso al 48% (0.5 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El producto crudo se purificó por CLAR para dar _el ácido fosfónico (70 mg, 32%, GS 277929) como un sólido blanco: ?? RMN (CD30D) d 7.92 (dd, 2H) , 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.63 (dd, 2H) , 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.13 (m, 1H) , 4.4 (m, 2H) , 4.05-3.89 (m, 8H) , 3.75 (m, 1H) , 3.5 (m, 1H) , 3.37 (m, 1H) , 3.23-3.0 (m, 3H) , 2.88-2.7 (m, 2H) , 2.2 (m, 1H) , 1.8 (m, 2H) , 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD3OD) d 14.5.
Ejemplo 57 Ácido fosfónico 64: Una solución de 63 (50 mg, 0.07 mmol) y formaldehído (60 mg, 0.70 mmol) en EtOAc (2 mL) se trató con HOAc (43 µL, 0.70 mmol) y NaBH3CN (47 mg, 0.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 26 h. La reacción se apagó con H20, se agitó durante 20 min, y se concentró. El producto crudo se purificó por CLAR para dar el ácido fosfónico (15 mg, 29%, GS 277935) como un sólido blanco: XH RMN (CD30D) d 7.93 (m, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 7.62 (m, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 5.66 (m, 1H) , 5.13 (m, 1H) , 4.4 (m, 2H) , 4.05-3.89 (m, 8H) , 3.75 (m, 2H) , 3.09-2.71 (m, 6H) , 2.2 (m, 1H) , 1.9 (m, 5H) , 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD3OD) d 14.0.
Ejemplo 58 Ácido fosfónico 66: ácido 2 -aminoetilfosfónico (2.60 g, 21.66 mmol) se disolvió en CH3CN (40 mL) . N,0-Bis (trimetilsilil) acetamida (BSA, 40 mL) se agregó. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se co-evaporó con tolueno y cloroformo y se secó bajo vacío para dar un aceite espeso el cual se disolvió en EtOAc (40 mL) . Aldehido 65 (1.33 g, 2.25 mmol), AcOH (1.30 mL, 22.5 mmol) y NaBH3CN (1.42 g, 22.5 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con H20, se agitó durante 1 h, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en eOH y se filtró. El producto crudo se purificó por CLAR para dar el ácido fosfónico (1.00 g, 63%) como un sólido blanco.
Ejemplo 59 Ácido fosfónico 67: Ácido fosfónico 66 (0.13 g, 0.19 mmol) se disolvió en CH3CN (4 mL) . N,0-Bis (trimetilsilil) acetamida (BSA, 0.45 mL, 1.90 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se co-evaporó con tolueno y cloroformo y se secó bajo vacío para dar un aceite espeso el cual se disolvió en EtOAc (3 mL) . Formaldehído (0.15 mL, 1.90 mmol) , AcOH (0.11 mL, 1.90 mmol) y NaBH3CN (63 mg, 1.90 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con H20, se agitó durante 6 h, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y se filtró. El producto crudo se purificó por CLAR para dar el ácido fosfónico (40 mg, 30%, GS 277957) como un sólido blanco: XH RMN (CD30D) d 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.4 (ra, 4H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.6 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.33 (m, 2H) , 3.95-3.65 (m, 9H) , 3.5-3.05 (m, 6H) , 2.91-2.6 (m, 7H) , 2.0 (m, 3H) , 1.5 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD3OD) d 19.7.
Ejemplo 60 Metabolito X 69: Monofosfolactato 68 (1.4 g, 1.60 mmol) se disolvió en C¾CN (20 mL) y H20 (20 mL) . NaOH 1.0 N (3.20 mL, 3.20 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y se enfrió hasta 0°C. La mezcla de reacción se hizo ácida a' un pH = 1-2 con HCl 2 N (1.6 mL, 3.20 mmoL) . Él solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR para dar el metabolito X (0.60 g, 49%, GS 273842) como un sólido blanco: XH RMN (DMSO-dg) d 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.33 (m, 4H) , 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 5.1 (amplio, s, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 3.8 (m, 5H) , 3.6 (m, 4H) , 3.36 (m, 1H) , 3.03 (m, 4H) , 2.79 (m, 3H) , 2.5 (m, 1H) , 2.0 (m, 3H) , 1.5-1.3 (m, 5H) , 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (DMSO-d6) d 21.9.
Esquema de reacción 19 Esquema de reacción 20 Esquema de reacción 21 .
GS 277962 Ejemplo 61 Monofosfolactato 70: Una solución de 59 (1.48 g, 1.74 mmol) y Boc-L-valina (0.38 g, 1.74 mmol) en CH2C12 (30 mL) a 0°C se trató con 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida (0.45 g, 2.18 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (26 mg, 0.21 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 2 h. El producto se dividió entre CH2C12 y HCl 0.2 N. La capa orgánica se lavó con H20, se secó con Na2S0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 4%) para dar el monofosfolactato (1.65 g, 90%) como un sólido blanco.
Ejemplo 62 Monofosfolactato 71: Una solución de 70 (1.65 g, 1.57 mmol) en CH2C12 (8 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (4 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2 -propanol/CH2Cl2 al 10%) para dar el monofosfolactato (1.42 g, 85%, GS 278635, 2/3 mezcla díaestereomérica) como un sólido blanco: ¾ RM (CDC13) d 7.73 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.4-7.1 (m, 7H) , 6.89 (m, 2H) , 5.64 (m, 1H) , 5.47 (m, 1H) , 5.33-5.06 (m, 4H) , 4.57-4.41 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 3.96-3.7 (m, 7H) , 3.15-2.73 (m, 7H) , 2.38 (m, 1H) , 1.9 (m, 1H) , 1.7 (m, 1H) , 1.63-1.5 (m, 4H) , 1.24 (m, 3H) , 1.19 (m, 6H) , 0.91 (d, 3?) , 0.88 (d, 3?) ; 31? R (CDCl3) d 17.3, 15.4.
Ejemplo 63 onofosfolactato 73: Una solución de 72 (0.43 g, 0.50 mmol) y Boc-l-valina (0.11 g, 0.50 mmol) en CH2C12 (6 mL) se trató con 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (0.13 g, 0.63 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (62 mg, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se dividió entre CH2C12 y HC1 0.2 N. La capa orgánica se lavó con H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12 al 2%) para dar el monofosfolactato (0.45 g, 85%) como un sólido blanco.
Ejemplo 64 Monofosfolactato 74: Una solución de 73 (0.44 g, 0.42 mmol) en CH2C12 (1 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12 al 10%) para dar el monofosfolactato (0. 40 g, 90%, GS 278785, 1:1 mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13) d 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34-7.2 (m, 7H) , 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 6.16 (ra, 1H) , 5.64 (ra, 1H) , 5.46 (m, 1H) , 5.2-5.0 (tn, 2H) , 4.5 (m, 2H) , 4.2 (m, 3H) , 4.0-3.4 (m, 9H) , 3.3 (m, 1H) , 3.0-2.8 (m, 5H) , 2.5 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.6-1.5 (m, 5H) , 125 (m, 3H) , 1.15 (m, 6H) , 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 31P RMN (CDC13) d 17.3, 15.5.
Ejemplo 65 Cbz Amida 76: Compuesto 75 (0.35 g, 0.69 mmol) se disolvió en CH3CN (6 mL) . N, O-Bis (trimetilsilil) acetamida (BSA, 0.67 mL, 2.76 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se coevaporó con tolueno y cloroformo y se secó bajo vacío para dar un aceite espeso el cual se disolvió en CH2C12 (3 mL) y se enfrió hasta 0°C. Piridina (0.17 mL, 2.07 mmol). y bencil cloroformiato (0.12 mL, 0.83 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con MeOH (5 mL) y HCl al 10% (20 mL) a 0°C y se agitó durante 1 h. El producto se extrajo con CH2C12, se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2C12) para dar la amida CBz (0.40 g, 90%) como un sólido blanco.
Ejemplo 66 Dibencilfosfonato 77: Una solución de 76 (0.39 g, 0.61 mmol) y lH-tetrazol (54 mg, 0.92 mmol) en CH2C12 (8 mL) se trató con dibencildiisopropilfosforamidita (0.32 g, 0.92 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se enfrió hasta 0°C, se trató con mCPBA, se agitó durante 1 h a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vació sobre una mezcla de Na2S03 acuoso y NaHC03 y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el dibencilfosfonato (0.42 g, 76%) como un sólido blanco.
Ejemplo 67 Sal de disodio del ácido fosfónico 78: A una solución de 77 (0.18 g, 0.20 mmol) en EtOH (20 mL) y EtOAc (4 mL) se agregó Pd/C al 10% (40 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera ¾ (globo) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (0.11 g, 95%) el cual se disolvió en H20 (4 mL) y se trató con NaHC03 (32 mg, 0.38 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se liofilizó durante la noche para dar la sal de disodio del ácido fosfónico (0.12 g, 99%, GS 277962) como un sólido blanco: ¾ RMN (D20) d 7.55 (dd, 2H) , 7.2 (m, 5H) , 7.77 (dd, 2H) , 4.65 (m, 1H) , 4.24 (ra, 1H) , 4.07 (ra, 1H) , 3.78-2.6 (m, 12H) , 1.88-1.6 (m, 3H) , 0.75 (m, 6H) .
Es uema de reacción 1 I. H^10%P í-C/EtOAc-EtOH ; H.Tf2NPh Cs2C03; III. Bu3SnCH=CH2/PdCl2(PPh3)a/UCI/D F/90 C; IV. a. TFA/CH2C12;b. Bisf urancarbonato/i-Pr^El/DMAP; V. Na(04/Os0 EtOAc-H20 Ejemplo 1 Compuesto 1 se preparó por los métodos de los Ejemplos en la presente.
Ejemplo 2 Compuesto 2: A una solución del compuesto 1 (47.3 g) en EtOH/EtOAc (1000 mL/500 mL) se agregó Pd-C al 10% (5 g) . La mezcla se hidrogenó durante 19 horas. Se agregó Celite y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. La concentración dio el compuesto 2 (42.1 g) .
Ejemplo 3 Compuesto 3: A una solución del compuesto 2 (42.3 g, 81 mmol) en CH2C12 (833 mL) se agregó N-feniltrifluorometansulfonimida (31.8 g, 89 mmol), seguido por carbonato de cesio (28.9 g, 89 mmol). La mezcla se agitó durante 24 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y acetato de etilo se agregó. La mezcla de reacción se lavó con agua (3x) y salmuera (IX), y se secó sobre gS0 . La purificación por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/EtOAC = 13/1) dio el compuesto 3 (49.5 g) como un polvo blanco.
Ejemplo 4 Compuesto 4: A una solución del compuesto 3 (25.2, 38.5 mmol) en DMF (240 mL) se agregó cloruro de litio (11.45 g, 270 mmol), seguido por diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (540 mg, 0.77 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 minutos bajo alto vacío y se recargó con nitrógeno. A la solución anterior se agregó tribut ilvinilestaño (11.25 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 6 horas y se enfrió hasta 25°C. Se agregó agua a la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (6x) y salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración dio un aceite. El aceite se diluyó con diclorometano (40 mL) , agua (0.693 mL , 38.5 mmol) y DBU (5.76 mL , 38.5 mmol) se agregaron. La mezcla se a.gitó durante 5 minutos, y se sometió a cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 2.5/1) . El compuesto 4 se obtuvo como sólido blanco (18.4 g) .
Ejemplo 5 Compuesto 5: A una solución del compuesto 4 (18.4 g, 34.5 mmol) en CH2C12 (70 mL) a 0°C se agregó ácido trifluoroacét ico (35 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 hrs, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La mezcla de reacción se apagó con solución de carbonato de sodio saturado, y se extrajo con acetato de etilo (3x) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de carbonato de sodio saturado (lx) , agua (2x) , y salmuera (IX) , y se secó sobre MgS04. La concentración dio un sólido. A una solución del sólido anterior en acetonitrilo (220 mL) a 0°C se agregó bisfurancarbonato (10.09 g, 34.2 mmol), seguido por di - i sopropilet ilamina (12.0 mL , 69.1 mmol) y D AP (843 mg, 6.9 mmol) . La mezcla se entibió hasta 25°C y se agitó durante 12 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (2X) , ácido clorhídrico al 5% (2x) , agua (2x) , hidróxido de sodio 1N (2x) , agua (2x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS0 . La purificación por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 1/1)) dio el compuesto 5 (13.5 g) .
Ejemplo 6 Compuesto 6: A una solución del compuesto 5 (13.5 g, 23 mmol) en acetato de etilo (135 mL) se agregó agua (135 mL) , seguido por tetraóxido de osmio/tert-butanol al 2.5% (17 mL) . Peryodato de sodio (11.5 g) se agregó en porciones durante un periodo de 2 minutos. La mezcla se agitó durante 90 minutos, y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (3x) y salmuera (IX) , y se secó sobre MgS0 . La purificación por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 1/2) dio el compuesto 6 como polvo blanco (12 g) : 1H RMN (CDC13) d 9.98 (1H, s) , 7.82 (2H, m) , 7.75 (2H, m) , 7.43 (2H, m) , 6.99 (2H, m) , 5.64 (1H, m) , 5.02 (2H, m) , 4.0-3.8 (9H, m) , 3.2-2.7 (7H, m) , 1.9-1.4 (3H, m) , 0.94 (6H, m) .
Esquema de reacción 2 7 8 9 i. a-SOC tolueno/80 C; b. PtOH/piridina; «. aJlaOH/THF/HgO; b. HCJ; III. b.SOC½ tolueno 60 C; cetil/lactato/piridina; IV. JV10%Pd-C/BOAc I. a-TTACH * b. bisfurancartionato l.pr¿«VDMAP; tU a.E¾SÍCl/ Imidazol DMF; b. ?^-»%?¾(??)????G??; IH. reactivo Des-Martin /CH » I. a. NaBH3CNH0Ac/Et0Ac; b.2%HF/CH3CN; II. HCHO/NaBH3CN/HOAoEtOAc Ejemplo 8 Compuesto 8: A la suspensión del compuesto 7 (15.8 g, 72.5 mmol) en tolueno (140 mL) se agregó DMF (1.9 mL) , seguido por cloruro de tionilo (53 mL, 725 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 5 hrs, y se evaporó bajo presión reducida. La mezcla se co-evaporó con tolueno (2x) , EtOAc, y CH2C12 (2x) para proporcionar un sólido café. A la solución del sólido café en CH2C12 a 0°C se agregó fenol (27.2 g, 290 mmol), seguido por adición lenta de piridina (35 mL, 435 mmol) . La mezcla de reacción se permitió hasta entibiar a 25°C y se agitó durante 14 hrs. Los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (3x) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. La concentración dio un aceite oscuro, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 4/1 hasta 1/1) para proporcionar el compuesto 8 (12.5 g).
Ej emplo 9 Compuesto 9: A una solución del compuesto 8 (2.21 g, 6 mmol) en THF (30 mL) se agregó 12 mL de una solución NaOH 1.0 N. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas, y el THF se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con agua, y se agregó ácido acético (343 mL, 6 mmol) . La fase acuosa se lavó con EtOAc (3x) , y luego se acidificó con HCl concentrado hasta pH = 1. El acuoso se extrajo con EtOAc (3x) . La capa orgánica combinada., se lavó con agua (IX) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS0 . Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 9 como un sólido (1.1 g) .
Ejemplo 10 Compuesto 10: A la suspensión del compuesto 9 (380 mg, 1.3 mmol) en tolueno (2.5 mL) se agregó cloruro de tionilo (1 mL, 13 mmol) , seguido por DMF (1 gota) . La mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas. El solvente y el reactivo se removieron bajo presión reducida. La mezcla se co-evaporó con tolueno (2x) y CH2C12 para dar un sólido blanco. A la solución del sólido anterior en CH2C12 (5 mi) a -20°C se agregó lactato de etilo (294 µL, 2.6 mmol), seguido por piridina (420 uL, 5.2 mmol). La mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea para generar el compuesto 10 (427 mg) .
Ejemplo 11 Compuesto 11: A una solución del compuesto 10 (480 mg) en EtOAc (20 mL) se agregó Pd-C al 10% (80 mg) . La mezcla de reacción se hidrogenó durante 6 hrs . La mezcla se agitó con celite durante 5 min., y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 11 (460 mg) .
Ejemplo 12 Compuesto 12 se preparó por los métodos de los ejemplo en la presente.
Ejemplo 13 Compuesto 13: A una solución del compuesto 12 (536 mg, 1.0 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla se agitó durante 2 hrs, y se concentró bajo presión reducida. El líquido se co-evaporó con CH2C12 (3x) y EtOAc (3x) para dar un sólido café. A la solución del sólido café anterior en acetonitrilo (6.5 mL) a 0°C se agregó bisfurancarbonato (295 mg, 1.0 mmol), seguido por diisopropiletilamina (350 µL, 2.0 mmol) y DMAP (24 mg) . La mezcla se calentó a 25°C, y se agitó durante 12 hrs. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó secuencialmente con agua (2x) , 0.5 N HC1 (2x) , agua (2x) , una solución de NaOH 0.5 N (2x) , agua (2x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = l/l) proporcionar el compuesto 13 (540 mg) .
Ej emplo 14 Compuesto 14: A una solución del compuesto 13 (400 mg, 0.67 mmol) en DMF (3 mL) se agregó imidazol (143 mg, 2.10 mmol), seguido por trietilclorosílana (224 L, 1.34 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (5x) y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 2/1) para dar un sólido blanco (427 mg) . A la solución del sólido anterior en isopropanol (18 mL) se agregó 20% de hidróxido en carbono (II) paladio (120 mg) . La mezcla se hidrogenó durante 12 horas. La mezcla se agitó con celite durante 5 min. , y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 14 (360 mg) .
Ejemplo 15 Compuesto 15: A una solución del compuesto 14 (101 mg, 0.18 mmol) en CH2C12 (5 mL) se agregó peryodinano Dess-Martin (136 mg, 0.36 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 2/1) para dar el compuesto 15 (98 mg) .
Ejemplo 16 Compuesto 16: A una solución del compuesto 15 (50 mg, 0.08 mmol) en EtOAc (0.5 mL) se agregó el compuesto 11 (150 mg, 0.41 mmol) . La mezcla se enfrió a 0°C, se agregó ácido acético (19 µL, 0.32 mmol), seguido por cianoborohidruro de sodio (10 mg, 0.16 mmol). La mezcla se calentó a 25°C, y se agitó durante 14 hrs. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (3x) y salmuera, y se secó sobre MGS04. La concentración da un aceite. A la solución del aceite anterior en acetonitrilo (2.5 mL) se agregó 48% HF/CH3CN (0.1 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con agua (3x) y salmuera (IX) , y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/3). para dar el compuesto 16 (50 mg) : XH RMN (CDC13) d 7.72 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.15-7.05 (7 H, m) , 7.30 (2 H, d, J = 8.9 Hz) , 6.64 (2 H, m) , 5.73 (1 H, m) , 5.45 (1 H, m) , 5.13 (1 H, m) , 4.93 (1 H, m) , 4.22-3.75 (11 H, m) , 3.4 (4 H, m) , 3.35-2.80 (5 H, m) , 2.1-1.8 (3 H, m) , 1.40-1.25 (6 H, m) , 0.94 (6 H, m) .
Ejemplo 17 Compuesto 17: A una solución del compuesto 16 (30 mg, 0.04 mmol) en EtOAc (0.8 mL) se agregó 37% de formaldehído (26 /¿L, 0.4 mmol) . La mezcla se enfrió a 0°C, se agregó ácido acético (20 µL, 0.4 mmol), seguido por cianoborohidruro de sodio (22 mg, 0.4 mmol). La mezcla se calentó a 25°C, y se agitó durante 14 hrs . La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (3x) y salmuera, y se secó sobre MgS0. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/3) para dar el compuesto 17 (22 mg) : ¾ RMN (CDC13) d 7.63 (2 H, m) , 7.3-6.9 (9 H, M) , 6.79 (2 H, M) , 5.68 (1 H, M) , 5.2 (1 H, M) , 5.10 (1 H, m) , 4.95 (1 H, m) , 4.22 (2 H, m) , 4.2-3.7 (21 H, m) , 2.0-1.7 (3 H, m) , 1.4-1.2 (6 H, m) , 0.93 (6 H, m) .
Esquema de reacción 5 Bu3SnCH=CH2/LiCl/PdCl2(PPh3)2/90 C; III. a. NaI04/Os04; b. NaBH4; IV. a. CBr4/PPh3; b. (BnO) 2POH/Cs2C03 ; V. H2/10% Pd-C; VI. a. PhOH/DCC; b. NaOH ; C. HCI; VII. Lactato de etilo/BOP; VIII. TFA/CH2Cl2; VIII. compuesto 15/NaBh3CN/HOAc.
Ejemplo 18 Compuesto 18: El compuesto 18 se obtiene de Aldrich.
E emplo 19 Compuesto 19: Al compuesto 18 (12.25 g, 81.1 mmol) se agregó 37% de formaldehído (6.15 mL, 82.7 mmol) lentamente. La mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 25°C, y se diluyó con benceno, y se lavó con agua (2x) . Se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Al aceite de arriba se agregó HCI al 20% (16 mL) , y la mezcla se calentó a 100°C durante 12 horas. La mezcla se basificó con 40% de una solución KOH a 0°C, y se extrajo con EtOAc (3x) . La capa orgánica combinada, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. se concentró para dar un aceite. Al aceite se le agregó 48% de HBr (320 mL) , y la mezcla se calentó a 120°C durante 3 horas. El agua se removió a 100°C bajo presión reducida para dar un sólido café. A la solución del sólido anterior en agua/dioxano (200 mL/200mL) a 0°C se agregó carbonato de sodio (25.7 g, 243 mmol) lentamente, seguido por di-tert-butil dicarbonato (19.4 g, 89 mmol) . La mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 12 horas. El dioxano se removió bajo presión reducida, y el restante se extrajo con EtOAc (3x) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (3x) y salmuera, y se secó sobre MgS0. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 4/1 hasta 3/1) para dar el compuesto 19 como un sólido blanco (13.6 g) .
Ejemplo 20 Compuesto 20: A una solución del compuesto 19 (2.49 g, 10 mmol) en CH2C12 (100 mL) se agregó N-feniltrifluorometansulfonimida (3.93 g, 11 mmol), seguido por carbonato de cesio (3.58 g, 11 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con agua (3x) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 6/1) para dar un sólido blanco (3.3 g) . A la solución del sólido anterior (2.7 g, 7.1 mmol) en DMF (40 mL) se agregó cloruro de litio (2.11 g, 49.7 mmol), seguido por diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (100 mg, 0.14 mmol). La mezcla se agitó durante 3 minutos bajo alto vacío y volvió a cargar con nitrógeno. A la solución anterior se agregó tributilviniltin (2.07 mL, 7.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 horas y se enfrió a 25°C. Se agregó agua a la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X) . La capa orgánica combinada, se lavó con agua (6x) y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se concentró para dar un aceite. El aceite se diluyó con CH2C12 (5 mL) , se agregó agua (128 µL, 7.1mmol) y DBU (1 mL, 7.1 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se sometió a cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 9/1) . El compuesto 20 se obtuvo como un sólido blanco (1.43 g) .
Ejemplo 21 Compuesto 21: A una solución del compuesto 20 (1.36 g, 5.25 mmol) en acetato de etilo (16 mL) se agregó agua (16 mL) , seguido por 2.5% de osmio tetraóxido/tert-butanol (2.63 mL) . Se agregó peryodato de sodio (2.44 g) en porciones durante periodos de 2 minutos. La mezcla se agitó durante 45 minutos, y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (3x) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se concentró para dar un sólido café. A la solución del sólido anterior en metanol (100 mi) a 0°C se agregó borohidruro de sodio. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C, y se apagó con NH4C1 saturado (40 mL) . El metanol se removió bajo presión reducida, y el restante se extrajo con EtOAc (3x) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS0 . Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc 2/1) para dar el compuesto 21 (1.0 g).
Ejemplo 22 Compuesto 22: A una solución del compuesto 21 (657 mg, 2.57 mmol) en CH2C12 (2 mL) se agregó una solución de tetrabromocarbono (1.276 g, 3.86 mmol) en CH2C12 (2 mL) . A la mezcla anterior se agregó una solución de trifenilfosfina (673 mg, 2.57 mmol) en CH2C12 (2 mL) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agitó durante 2 horas, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 9/1) para dar el intermediario de bromuro (549 mg) . A la solución del bromuro anterior (548 mg, 1.69 mmol) en acetonitrilo (4.8 mL) se agregó fosfito de dibencilo (0.48 mL, 2.19 mmol), seguido por carbonato de cesio (828 mg, 2.54 mmol) . La mezcla se agitó durante 48 horas, y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua (3x) y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 3/1 hasta 100% EtOAc) para dar el compuesto 22 (863 mg) .
Ejemplo 23 Compuesto 23: A una solución del compuesto 22 (840 mg) en etanol (80 mL) se agregó paladió en carbono al 10% (200 mg) . La mezcla se hidrogenó durante 2 horas. La mezcla se agitó con celite durante 5 min. , y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 23 (504 mg) .
Ejemplo 24 Compuesto 24 : A una solución del compuesto 23 (504 mg, 1.54 mmol) en piridina (10.5 mL) se agregó fenol (1.45 g, 15.4 mmol), seguido por DCC (1.28 g, 6.2 mmol). La mezcla se calentó a 65°C durante 3 horas, y la piridina se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 mi) , y se filtró y se lavó con EtOAc (2x5 mL) . Se concentró para dar un aceite, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/isopropanol = 100/3) para dar el intermediario difenilfosfonato (340 mg) . A una solución del compuesto anterior (341 mg, 0.71 mmol) en THF (1 mL) se agregó 0.85 mL de una solución NaOH 1.0 N. La mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas, y THF se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con agua, y se lavó con EtOAc (3x) , y luego se acidificó con HCl concentrado hasta un pH = 1. El acuoso se extrajo con EtOAc (3x) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (lx) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 24 como un sólido (270 mg) .
Ejemplo 25: Compuesto 25: A una solución del compuesto 24 (230 mg, 0.57 mmol) en DMF (2 mL) se agregó etil (s) -lactato (130 µ]_?, 1.14 mmol), seguido por diisopropiletilamina (400 µ??, 2.28 mmol) y benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (504 mg, 1.14 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua (5x) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/isopropanol = 100/3) para dar el compuesto 25 (220 mg) .
Ejemplo 26 Compuesto 26: A una solución del compuesto 25 (220 mg) en CH2C12 (2 mL) se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) . La mezcla se agitó durante 2 hrs, y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución de carbonato de sodio saturado, agua, y salmuera, y se secó sobre MgS0 . Se concentró para dar el compuesto 26 (170 mg) .
Ejemplo 27 Compuesto 27: A una solución del compuesto 15 (258 mg, 0.42 mmol) en EtOAc (2.6 mL) se agregó el compuesto 26 (170 mg, 0.42 mmol), seguido por ácido acético (75 µ?-? , 1.26 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se agregó cianoborohidruro de sodio (53 mg, 0.84 mmol). La mezcla se agitó durante 14 hrs . La mezcla se diluyó con EtOAc , y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (3x) y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/4 hasta 100/6) para dar el intermediario (440 mg) . A la solución del compuesto anterior (440 mg) en acetonitrilo (10 mL) se agregó 48% de HF/CH3CN (0.4 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas, y el acetonitrilo se removió bajo presión reducida. El restante se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (3x) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/5) para dar el compuesto 27 (120 mg) : 1H RMN (CDC13) d 7.70 (2 H, m) , 7.27 (2 H, m) , 7.15 (5 H, m) , 6.95 (3 H, m) , 5.73 (1 H, m) , 5.6-5.4 (1 H, m) , 5.16 (1 H, m) , 4.96 (1 H, m) , 4.22-3.60 (13 H, m) , 3.42 (2 H, m) , 3.4-2.6 (11H, m) , 2.1-3.8 (3 H, m) , 1.39 (3H, m) , 1.24 (3 H, m) , 0.84 (6H, m) .
Esquema de reacción 6 I. TfOCH2PO(OBn)2/Cs2C03 II. H2/10% Pd-C; III. a TFA/CH2C12; b. CbzCl/NaOH; IV. a. SOC12/60C; b PhOH/piridina; V. a. NaOH/THF; b. HC1 ; c. SOCl2/60C; d Etil (s) Lactato/piridina; VI. H2/10% Pd-C/HOAc; VII. a compuesto 15/NaBH3CN/HOAc ; b. 2% HF/CH3CN; VIII. esterasa/solución amortiguadora 1.0 PBS /CH3CN/DMSO.
Ejemplo 28 Compuesto 28: A una solución del compuesto 19 (7.5 g, 30 mmol) en acetonitrilo (420 mL) se agregó dibencil triflato (17.8 g, 42 mmol), seguido por carbonato de cesio (29.4 g, 90 mmol). La mezcla se agitó durante 2.5 horas, y se filtró. El Acetonitrilo se removió bajo presión reducida, y el restante se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua (3x) y salmuera, y se secó sobre gS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 2/1 hasta 1/1) para dar el compuesto 28 (14.3 g) .
Ejemplo 29 Compuesto 29: A una solución del compuesto 28 (14.3 g) en etanol (500 mL) se agregó paladio en carbono al 10% (1.45 g) . La mezcla se hidrogenó durante 2 horas. La mezcla se agitó con celite durante 5 min., y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 29 (9.1 g) .
Ejemplo 30 Compuesto 30: A una solución del compuesto 29 (9.1 g) en CH2C12 (60 mi) se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) . La mezcla se agitó durante 4 hrs, y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se co-evaporó con CH2C12 (3x) y tolueno, y se secó bajo alto vacío para dar un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en una solución NaOH 2.0 N (45 mL, 90 mmol) , y se enfrió a 0°C. A la solución anterior se agregó lentamente a una solución de cloroformiato de bencilo (6.4 mL, 45 mmol) en tolueno (7 mL) . La mezcla se calentó a 25°C, y se agitó durante 6 horas. Se agregó hidróxido de sodio 2.0 N a la solución anterior hasta pH = 11. El acuoso se extrajo con etil éter (3x) , y se enfrió a 0°C. A la fase acuosa anterior se agregó a 0°C HC1 concentrado hasta pH = 1. El acuoso se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgS04. Se concentró para dar el compuesto 30 (11.3 g) como un sólido blanco.
Ejemplo 31 Compuesto 31: A la suspensión del compuesto 30 (11.3 g, 30 mmol) en tolueno (150 mL) se agregó cloruro de tionilo (13 mL, 180 mmol) , seguido por DMF (unas pocas gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 4.5 hrs, y se evaporó bajo presión reducida. La mezcla se co-evaporó con tolueno (2x) para proporcionar un sólido café. A la solución del sólido café en CH2C12 (120 mi) a 0°C se agregó fenol (11.28 g, 120 mmol), seguido por adición lenta de piridina (14.6 mL, 180 mmol) . La mezcla de reacción se permitió calentar a 25°C y se agitó durante 14 hrs . Los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (3x) y salmuera (Ix) , y se secó sobre MgS04. se concentró para dar un aceite oscuro, el cual se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 3/1 hasta 1/1) para proporcionar el compuesto 31 (9.8 g).
Ejemplo 32 Compuesto 32: A una solución del compuesto 31 (9.8 g, 18.5 mmol) en THF (26 ML) se agregó 20.3 mL de una solución NaOH 1.0 N. La mezcla se agitó a 25°C durante 2.5 horas, y el THF se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con agua, y se lavó con EtOAc (3x) . La fase acuosa se enfrió a 0°C, y se acidificó con HCl concentrado hasta pH = 1. El acuoso se extrajo con EtOAc (3x) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (lx) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se concentró bajo presión reducida para dar un sólido (8.2 g) . A una suspensión del sólido anterior (4.5 g, 10 mmol) en tolueno (50 ML) se agregó cloruro de tionilo (4.4 mL, 60 mmol), seguido por DMF (0.2 mL) . La mezcla se calentó a 70°C durante 3.5 horas. El solvente y el reactivo se removieron bajo presión reducida. La mezcla se co-evaporó con tolueno (2x) para dar un sólido blanco. A la solución del sólido anterior en CH2C12 (40 mL) a 0°C se agregó etil (s) -lactato (2.3 mi, 20 mmol) , seguido por piridina (3.J2 mL, 40 mmol) . La mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, agua, y salmuera, y se secó sobre gS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 2/1 hasta l/l) para dar compuesto 32 (4.1 g) .
Ejemplo 33 Compuesto 33: A una solución del compuesto 32 (3.8 g, 6.9 mmol) en EtOAc/EtOH (30 mL/30 mL) se agregó paladio en carbono al 10% (380 mg) , seguido por ácido acético (400 µL, 6.9 mmol) . La mezcla se hidrogenó durante 3 horas. La mezcla se agitó con celite durante 5 min. , y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 33 (3.5 g) .
Ejemplo 34 Compuesto 34: A una solución del compuesto 15 (1.70 g, 2.76 mmol) en EtOAc (17 mL) se agregó el compuesto 33 (3.50 g, 6.9 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se enfrió a 0°C, y se agregó cianoborohidruro de sodio (347 mg, 5.52 mmol). La mezcla se agitó durante 6 hrs. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado, agua (3x) y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/6) para dar el intermediario (3.4 g) . A la solución del compuesto anterior (3.4 g) en acetonitrilo (100 mL) se agregó 48% de HF/C¾CN (4 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas, y el acetonitrilo se removió bajo presión reducida. El restante se diluyó con EtOAc, y se lavó con carbonato de sodio saturado, agua (3x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/5) para dar el compuesto 34 (920 mg) : ¾ RMN (CDC13) d 7.71 (2 H, m) , 7.38-7.19 (5 H, m) , 6.92 (3 H, m) , 6.75 (2 H, m) , 5.73 (1 H, m) , 5.57-5.35 (1 H, m) , 5.16 (2 H, m) , 4.5 (2 H, m) , 4.2-3.6 (13 H, m) , 3.25-2.50 (11 H, m) , 2.0-1.8 (3H, m) , 1.5 (3H, m) , I.23 (3 H, m) , 0.89 (6H, m) .
Ejemplo 35 Compuesto 35: A una solución del compuesto 34 (40 mg) en CH3CN/DMSO (1 mL/0.5 mL) se agregó una solución amortiguadora PBS 1.0 M (5 mL) , seguido por esterase (200 µL) . La mezcla se calentó a 40°C durante 48 horas. La mezcla se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto 35 (11 mg) .
Esquema de reacción 7 36 37 I. a. SOCl2/tolueno/60C; b. P (OEt) 3/tolueno/l20C; II. a. compuesto 14/Tf20; b. NaBH4/EtOH/HOAc ; c. 2% HF/CH3CN Ejemplo 36 Compuesto 36: El compuesto 36 se obtiene de Aldrich.
E emplo 37 Compuesto 37: A una solución del compuesto 36 (5.0 g, 40 mmol) en cloroformo (50 mL) se agregó cloruro de tionilo (12 mL) lentamente. La mezcla se calentó a 60°C durante 2.5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. A la suspensión del sólido anterior (5.2 g, 37 mmol) en tolueno (250 mL) se agregó trietil fosfito (19 mL, 370 mmol) . La mezcla se calentó a 120°C durante 4 horas, y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido café. El sólido se disolvió en EtOAc, y se basificó con 1.0 N NaOH. La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2x) y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 9/1) para dar el compuesto 37 (4.8 g).
Ejemplo 38 Compuesto 38: A una solución del compuesto 14 (100 mg, 0.16 mmol) y el compuesto 37 (232 mg, 0.74 mmol) en CH2C12 (1 mL) a -40°C se agregó anhídrido tríflico (40 µ?-, 0.24 mmol) lentamente. La mezcla se calentó a 25°C lentamente, y se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOH/EtOAc (2 mL/0.4 mL) . A la solución anterior a 0°C se agregó borohidruro de sodio (91 mg) en porciones. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera, y se secó sobre gS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/5 hasta 100/10) para dar el intermediario (33 mg) . A la solución del intermediario anterior en acetonitrilo (2.5 mL) se agregó 48% de HF/CH3CN (0.1 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se diluyó con EtOAc . La solución orgánica se lavó con hidróxido de sodio 0.5 N, agua, y salmuera, se secó sobre MgS04. Se purificó por CLAR inversa para dar el compuesto 38 (12 mg) : XH RMN (CDCl3) d 7.72 (2 H, d, J = 8.9 Hz) , 7.02 (2 H, d, J = 8.9 Hz) , 5.70 (1 H, m) , 5.45 (1 H, m) , 5.05 (1 H, m) , 4.2-3.4 (19 H, m) , 3.4-2.8 (5 H, m) , 2.45-2.20 (4 H, m) , 2.15-1.81 (5 H, m) , 1.33 (6 H, m) , 0.89 (6 H, m) .
Esquema de reacción 8 1. a. SOCl2/tolueno/60C; b. ArOH/piridina; II. A. NaOH/THF/H20; b. HCl; III. b. SOCl2/tolueno/60C ; C; lactato de etilo/piridina; IV. H2/Pd-C al 10%/EtOAc/HOAc; V. a. compuesto 6/MgS04; b. HOAc/NaCNBH3 Ejemplo 39 Compuesto 39 se preparó por los métodos de los ejemplos previos .
Ejemplo 40 Compuesto 40: A la suspensión del compuesto 39 (4.25 g, 16.4 mmol) en tolueno (60 mL) se agregó cloruro de tionilo (7.2 mL, 99 mmol) , seguido por DMF (una pocas gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 5 hrs, y se evaporó bajo presión reducida. La mezcla se co-evaporó con tolueno (2x) para proporcionar un sólido café. A la solución del sólido café en CH2C12 (60 mi) a 0°C se agregó 2,6-dimetilfenol (8.1 g, 66 mmol), seguido por adición lenta de piridina (8ml, 99 mmol) . La mezcla de reacción se permitió calentar a 25°C y se agitó durante 14 hrs. Los solventes se removieron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (3x) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 3/1 hasta l/l) para proporcionar el compuesto 40 (1.38 g) .
Ejemplo 41 Compuesto 41: A una solución del compuesto 40 (1.38 g, 1.96 mmol) en THF (6 mL) se agregó 3.55 mL de una solución NaOH 1.0 N. La mezcla se agitó a 25°C durante 24 horas, y THF se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con agua, y se lavó con EtOAc (3x) . La fase acuosa se enfrió a 0°C, y se acidificó con HC1 concentrado hasta pH = 1. El acuoso se extrajo con EtOAc (3x) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (lx) y salmuera (lx) , y se secó sobre MgS0 . Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 41 como un sólido blanco (860 mg) .
Ejemplo 42 Compuesto 42: A la suspensión del compuesto 41 (1.00 g, 2.75 mmol) en tolueno (15 mL) se agregó cloruro de tionilo (1.20 mL, 16.5 mmol), seguido por DMF (3 gotas). La mezcla se calentó a 65°C durante 5 horas. El solvente y el reactivo se removieron bajo presión reducida. La mezcla se co-evaporó con tolueno (2x) para dar un sólido café. A la solución del sólido anterior en CH2C12 (11 mL) a 0°C se agregó etil (s) -lactato (1.25, 11 mmol), seguido por piridina (1.33 mL, 16.6 mmol) . La mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con 1 N HCl, agua, y salmuera, y se secó sobre MgS0 . Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 1.5/1 hasta 1/1) para dar el compuesto 42 (470 mg) .
Ejemplo 43 Compuesto 43: A una solución del compuesto 42 (470 mg) en EtOH (10 ML) se agregó paladio en carbono al 10% (90 mg) , seguido por ácido acético (150 µL) . La mezcla se hidrogenó durante 6 horas. La mezcla se agitó con celite durante 5 min., y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 43 (400 mg) .
Ejemplo 44 Compuesto 44: A una solución del compuesto 6 (551 mg, 0.93 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (4 mL) se agregó compuesto 43 (400 mg, 1.0 mmol), seguido por MgS04 (1 g) . La mezcla se agitó durante 3 horas, y se agregaron ácido acético (148 µ?) y cianoborohidruro de sodio (117 mg, 1.86 mmol) secuencialmente . La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado, agua (3x) y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (EtOAc hasta EtOAc/EtOH = 9/1) para dar el compuesto 44. El Compuesto 44 se disolvió en CH2Cl2 (25 mL) , y se agregó ácido trifluoroacético (100 µL) . La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto 44 como una sal TFA (560 mg) : XH R N (CDC13) d 7.74 (2 H, m) , 7.39 (2 H, m) , 7.20 (2 H, m) , 7.03 (5 H, m) , 5.68 (1 H, m) , 5.43 (1 H, m) , 5.01 (1 H, m) , 4.79 (1 H, m) , 4.35-4.20 (4 H, m) , 4.18-3.4 (11 H, m) , 3.2-2.6 (9 H, m) , 2.30 (6 H, m) , 1.82 (1 H, m) , 1.70 (2 H, m) , 1.40-1.18 (6 H, m) , 0.91 (6 H, m) .
Esquema de reacción 9 I. b. SOCl2/tolueno/60C; c. propil (s) -lactato/piridina II. H2/Pd-C al 10%/EtOAc/HOAc ; III. a. compuesto 6/MgS04; b. HOAc/NaCNBH3 Ejemplo 45 Compuesto 45: A la suspensión del compuesto 41 (863 mg, 2.4 mmol) en tolueno (13 mL) se agregó cloruro de tionilo (1.0 mi, 14.3 mmol) , seguido por DMF (3 gotas). La mezcla se calentó a 65°C durante 5 horas. El solvente y el reactivo se removieron bajo presión reducida. La mezcla se co-evaporó con tolueno (2x) para dar un sólido café. A la solución del sólido anterior en CH2C12 (10 mi) a 0°C se agregó propil (S) -lactato (1.2ml, 9.6 mmol), seguido por trietilamina (2.0 mL, 14.4 mmol) . La mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 1.5/1 hasta 1/1) para dar el compuesto 45 (800 mg) .
Ejemplo 46 Compuesto 46: A una solución del compuesto 45 (785 mg) en EtOH (17 mi) se agregó paladio en carbono al 10% (150 mg) , seguido por ácido acético (250 µL·) . La mezcla se hidrogenó durante 16 horas. La mezcla se agitó con celite durante 5 min., y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 46 (700 mg) .
Ejemplo 47 Compuesto 47: A una solución del compuesto 6 (550 mg, 0.93 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (4 ML) se agregó el compuesto 43 (404 mg, 1.0 mmol), seguido por MgS04 (1 g) . La mezcla se agitó durante 3 horas, y se agregaron ácido acético (148 µ?.) y cianoborohidruro de sodio (117 mg, 1.86 mmol) secuencialmente . La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado, agua (3x) y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (EtOAc hasta EtOAc/EtOH = 9/1) para dar el compuesto 47. El compuesto 47 se disolvió en CH2C12 (25 mL) , y se agregó ácido trifluoroacético (100 µL) . La mezcla se concentró para dar el compuesto 47 como una sal TFA (650 mg) : XH RMM (CDC13) d 7.74 (2 H, m) , 7.41 (2 H, m) , 7.25-7.1 (2 H, m) , 7.02 (5 H, m) , 5.65 (1 H, m) , 5.50 (1 H, m) , 5.0-4.75 (2 H, m) , 4.25-4.05 (4 H, m) , 4.0-3.4 (11 H, m) , 3.2-2.6 (9 H, m) , 2.31 (6 H, m) , 1.82-1.51 (3 H, m) , 1.45-1.2 (5 H, m) , 0.93 (9 H, m) .
Esquema de reacción 10 50 R= A0 Q/ Ejemplo 48 El compuesto 48 se hizo por los métodos de los ejemplos previos .
Ejemplo 49 El compuesto 49: A una solución del compuesto 48 (100 mg, 0.13 mmol) en piridina (0.75 mL) se agregó clorohidrato de éster metílico L-alanina (73 mg, 0.52 mmol), seguido por DCC (161 mg, 0.78 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con 0.2 N HCl, agua, 5% de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/5) para dar el compuesto 49 (46 mg) : 1H RM (CDCl3) d 7.73 (2 H, m) , 7.38-7.18 (7 H, m) , 7.03 (2 H, m) , 6.89 (2 H, m) , 5.68 (1 H, m) , 5.05 (1 H, m) , 4.95 (1 H, m) , 4.30 (3H, M) , 4.0-3.6 (12 H, m) , 3.2-2.8 (7 H, m) , 1.84-1.60 (3 H, m) , 1.38 (3 H, m) , 0.93 (6 H, m) .
Ejemplo 50 Compuesto 50: A una solución del compuesto 48 (100 mg, 0.13 mmol) en piridina (0.75 mi) se agregó metil (s) -lactato (41 mg, 0.39 mmol), seguido por DCC (81 mg, 0.39 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas, y la piridina se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 mL) , y se filtró. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/5) para dar el compuesto 50 (83 mg) : ¾ RMN (CDC13) d 7.74 (2 H7 m) , 7.38-7.14 (7 H, m) , 7.02 (2 H, m) , 6.93 (2 H, m) , 5.67 (1 H, m) , 5.18 (1 H, m) , 5.04 (1 H, m) , 4.92 (1 H, m) , 4.5 (2 H, m) , 4.0-3.68 (12 H, m) , 3.2-2.75 (7 H, m) , 1.82 (1 H, m) , 1.75-1.50 (5 H, m) , 0.93 (6 H, m) .
Esquema de reacción 11 I . Benzotriazol-l-iloxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato/ROH/iPr2NEt ; II. 15% de HF/CH3CN; III. Compuesto 48/DCC/piridina/60C; IV. a. H2/Pd-C al 10%; b. NaBH3CN/HCHO/HOAC Ejemplo 51 Compuesto 51: A una solución de bencil (s) -lactato (4.0 g, 20 mmol) en DMF (40 mL) se agregó imidazol (2.7 g, 20 mmol) , seguido por cloruro de tert-butildimetilsililo (3.3 g, 22 mmol) . La mezcla se agitó durante 14 horas, y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución HC1 1.0 N (2x) , agua (2x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre gS0. Se concentró para dar el intermediario lactato (6.0 g) . A la solución del intermediario de arriba en EtOAc (200 mL) se agregó paladio en carbono al 10% (700 mg) . La mezcla se hidrogenó durante 2 horas. La mezcla se agitó con celite durante 5 minutos, y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró para dar el compuesto 51 (3.8 g).
Ejemplo 52 Compuesto 52: A una solución del compuesto 51 (1.55 g, 7.6 mmol) . en CH2C12 (20 mL) se agregó 4-benciloxicarbonilpiperidinetanol (2.00 g, 7.6 mmol), seguido por benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (4.74 g, 9.1 mmol) y diisopropiletilamina (1.58 mi, 9.1 mmol) . La mezcla se agitó durante 14 horas, y el diclorometano se removió. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con salmuera, y se secó con MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 10/1) para dar el compuesto 52 (1.50 g) .
Ejemplo 53 Compuesto 53 : A una solución del compuesto 52 (1.50 g) En CH3CN se agregó 58% de HF/CH3CN (5 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, y el acetonitrilo se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexanos/EtOAc = 1/1) para dar el compuesto 53 (1.00 g) .
Ejemplo 54 Compuesto 54: A una solución del compuesto 48 (769 mg, 1.0 mmol) en piridina (6.0 mL) se agregó el compuesto 53 (1.0 g, 3.0 mmol), seguido por DCC (618 mg, 3.0 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas, y la piridina se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 mL) , y se filtró. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/4) para dar el compuesto 54 (630 mg) .
Ejemplo 55 Compuesto 55: A una solución del compuesto 54 (630 mg, 0.58 mmol) en EtOAc (30 ML) se agregó paladio en carbono al 10% (63 mg) , seguido por ácido acético (80 |XL) . La mezcla se hidrogenó durante 2 horas. La mezcla se agitó con celite durante 5 minutos, y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró para dar el intermediario. A la solución del intermediario anterior en EtOAc (10 mi) se agregó 37% de formaldehído (88 µL, 1.18 mmol), seguido por ácido acético (101 joL, 1.77 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó cianoborohidruro de sodio (74 mg, 1.18 mmol) . La mezcla se agitó a 25°C durante 80 minutos, y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSÜ . Se concentró para dar el compuesto 55 como un sólido blanco (530 mg) : ¾ RMN (CDC13) d 7.74 (2 H, m) , 7.40-7.15 (7 H, m) , 7.03 (2 H, m) , 6.92 (2 H, m), 5.66 (1 H, m) , 5.20-5.00 (3 H, m) , 4.58-4.41 (2 H, m) , 4.16 (2 H, m) , 4.0-3.7 (9 H, m) , 3.4-2.6 (14 H, m) , 1.90-1.50 (13 H, m) , 0.92 (6 H, m) .
Esquema de I. R2NOH/DCC/piridina Ejemplo 56 El Compuesto 56 se hizo por los métodos de los ejemplos previos .
Ejemplo 57 Compuesto 57: A una solución del compuesto 56 (100 mg, 0.12 mmol) en piridina (0.6 mi) se agregó N-hidroximorfolina (50 mg, 0.48 mmol), seguido por DCC (99 mg, 0.48 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, y la piridina se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se filtró. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/5) para dar el compuesto 57 (53 mg) : ¾ RM (CDC13) d 7.71 (2 H, d, J = 8.6 Hz) , 7.15 (2 H, d, J = 7.6 Hz) , 6.99 (2 H, d, J = 8.8 Hz) , 6.90 (2 H, m) , 5.67 (1 H, m) , 5.18 (1 H, m) , 5.05 (1 H, m) , 4.95 (1 H, m) , 4.58-4.38 (2H, m) , 4.21 (2H, m) , 4.02-3.80 (13 H, m) , 3.55-3.38 (2 H, m) , 3.2-2.78 (9 H, m), 1.9-1.8 (1 H, m) , 1.8-0.95 (5 H, m) , 1.29 (3 H, m) , 0.93 (6 ?, m) .
Ejemplo 58 Compuesto 58 : A una solución del compuesto 56 (100 mg, 0.12 mmol) en piridina (0.6 mi) se agregó ?,?-clorohidrato de dimetilhidroxilamina (47 mg, 0.48 mmol), seguido por DCC (99 mg, 0.48 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas, y la piridina se removió bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se filtró. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2/iPrOH = 100/5) para dar el compuesto 58 (35 mg) . XH RMN (CDC13) d 7.71 (2 H, d, J = 8.9 Hz) , 7.15 (2 H, d, J = 8.2 Hz) , 6.99 (2 H, d, J = 8.4 Hz) , 6.89 (2 H, m) , 5.65 (1 H, d, J = 5.2 Hz) , 5.15 (1 H, m) , 4.98 (2 H, m) , 4.42 (2 H, m) , 4.18 (2 H, m) , 4.0-3.6 (9 H, m) , 3.2-2.7 (13 H, m) , 1.92-1.45 (6 H, m) , 1.25 (3 H, m) , 0.90 (6 H, m) .
Esquema de reacción 13 R = Me, Et, Pr, i-Pr; Ri = H, Me, Et, i-Pr; Ar = fenilo, 2 , 6-dimetilfenilo I. a. CbzCl/NaOH; b.. SOCl2/tolueno/60C; c. ArOH/piridina; II. a. NaOH/THF/H20; b. HCI; III. a. SOCl2/tolueno/60C; b. alquil lactato/piridina; IV. H2/10% Pd-C/EtOAc/HOAc; V.a. compuesto 6/MgS04; b. HOAc/NaCNBH3 El ácido aminometilfosfónico 59 se protegió como bencil carbamato. El ácidos fosfónico se trató con cloruro de tionilo para generar dicloridato, el cual se hace reaccionar con fenol ó 2 , 6-dimetilfenol para dar el compuesto 60. El compuesto 60 se hidrolizo con hidróxido de sodio, seguido por acidificación para proporcionar el monoácido 61. El Monoácido 61 se trató con cloruro de tionilo para generar monocloridato, el cual se hace reaccionar con alquil (s) -lactatos diferentes para formar el compuesto 62. El compuesto 62 se hidrogenó con Pd-C al 10% en la presencia del ácido acético para dar el compuesto 63. El compuesto 63 se hace reaccionar con el aldehido 6 en la presencia de MgS04 para formar la imina, la cual se reduce con cianoborohidrúro de sodio para generar el compuesto 64.
Esquema de reacción 14 I.a. n-BuLi; b. compuesto 15; II. H2/Pd-C al 10%/HOAc; IV. PPh3/DEAD El Compuesto 65 se preparó de 2-hidroxi-5-bromopiridina por alquilación. J. ed. Chem. 1992, 35, 3525. El compuesto 65 se trató con n-Butil litio para generar aril litio, el cual se hace reaccionar con el aldehido 15 para formar el compuesto 66 . J. Med. Chem 1994,37, 3492. El compuesto 66 se hidrogenó con Pd-C al 10% en la presencia del ácido acético para dar el compuesto 67. J. Med. Chem. 2000, 43, 721. El compuesto 68 se preparó del compuesto 67 con el alcohol correspondiente bajo condiciones de reacción Mitsunobu. Bioorg. Med. Chem. Lett.. 1999, 9, 2747.
Esquema de reacción 1 4 Ejemplo 1 Metil 2- (S) - (dimetiletoxicarbonilamino) -3- (4-piridil) propanoato (2) : Una solución de N-tert-butoxicarbonil-4-piridilalanina (1, 9.854 g, 37 mmol, Peptech) , 4-dimetilaminopiridina (4.52 g, 37 mmol, Aldrich) , y diciclohexilcarbodiimida (15.30 g, 74.2 mmol, Aldrich) en metanol (300 mL) se agitó a 0°C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 12 h. Después los sólidos se removieron por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se removió más diciclohexilurea por trituración repetida de la concentración del residuo en EtOAc seguido por filtración.
El residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el metil éster 2 (9.088 g, 88%): 1H RMN (CDC13) d 8.53 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 7.09 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 5.04 (br, 1H) , 4.64 (br, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.16 (dd, 1H, J = 13.5 y 5.7 Hz) , 3.02 (dd, 1H, J = 13.5 y 6.3 Hz) , 1.42 (s, 9H) ; EM (ESI) 281 (M+H) .
Ejemplo 2 l-Cloro-3- (S) - (dimetiletoxicarbonilamino) -4- (4-piridil) -2- (S) -butanol (3): Una solución de diisopropilatnina (37.3 mL, 266 mmol, Aldrich) en THF (135 mL) se agitó a -78°C como una solución de n-butillitio (102 mL de una solución 2.3 M y se agregó 18 mL de una solución 1.4 M 260 mmol, Aldrich) en hexano. Después de 10 min., el baño de enfriamiento se removió y se agitó la solución durante 10 min. a temperatura ambiente. La solución se enfrió a -78°C nuevamente y se agitó como una solución de ácido cloroacético (12.255 g, 130 mmol, Aldrich) en THF (50 mL) se agregó durante 20 min. Después de la solución se agitó durante 15 min., esta solución de dianión se trasladó a una solución agitada del metil éster 2 (9.087 g, 32.4 mmol) en THF (100 mi) a 0°C durante 15 min. La mezcla espesa amarilla resultante se agitó a 0°C durante 10 min. y se enfrió a -78°C. Una solución del ácido acético (29 mL, 507 mmol, Aldrich) en THF (29 mL) se agregó rápidamente a la mezcla espesa y la mezcla espesa resultante se agitó a -78°C durante 30 min. , a 0°C durante 30 min. , y a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla espesa resultante se disolvió en una solución de NaHC03 saturada (750 mL) y EtOAc (500 mL) . La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (300 mL x 2) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (750 mL x 2) y una solución de NaCl saturada (250 mL) . La solución resultante se secó (MgS0) y se evaporó bajo presión reducida. Una solución del residuo en THF (170 mL) y agua (19 mL) se agitó a 0°C como se agregó NaBH4 (3.375 g, 89.2 mmol, Aldrich) . Después de 30 min., la solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc, se acidificó con NaHS0 acuosa, y luego se neutralizó por agregar una solución NaHC03 acuosa saturada. La fracción acuosa separada se extrajo con EtOAc (100 mL) y Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mL) y una solución de NaCl saturada (100 mL) . La solución se secó (MgS0) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice para proporcionar la clorohidrina 3 y 4 (4.587 g, 47%) como una mezcla de 2 diastereómeros (3~4 : 1) . La mezcla obtenida se recristalizó de EtOAc-hexano dos veces para obtener el diastereómero deseado puro 3 (2.444 g, 25%) como cristales amarillos: XH RMN (CDC13) 5 8.53 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 4.58 (br, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.87 (br, 1H) , 3.75-3.54 (m, 2H) , 3.05 (dd, 1H, J = 13.8 y 3.9 Hz) , 2.90 (dd, 1H, J = 13.8 y 8.4 Hz) , 1.36 (s, 9H) ; EM (ESI) 301 ( +H) .
Ejemplo 3 El epóxido 5: Una solución de clorohidrina 3 (1.171 g, 3.89 mmol) en etanol (39 mL) se agitó a temperatura ambiente como se agregó 0.71 M KOH en etanol (6.6 mL) . Después de 1.5 h, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (60 mL) y agua (60 mL) . La fracción acuosa separada se extrajo con EtOAc (60 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCl saturada, se secaron (MgS04) , y se concentraron bajo presión reducida para obtener el epóxido (1.058 g, cuantitativamente): ¾ R N (CDC13) d 8.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 7.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 4.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.76 (br, 1H) , 3.02-2.92 (m, 2H) , 2.85-2.79 (m, 2H) , 2.78-2.73 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) ; EM (ESI) 265 (M+H).
Ejemplo 4 La hidroxi -amina 6: Una solución del epóxido 5 obtenido arriba y i-Bu H2 (3.9 mL, 39.2 mmol, Aldrich) en 58 mL de i-PrOH se agitó a 65°C durante 2 h y la solución se concentró bajo presión reducida. El i-PrOH residual se removió por disolución del residuo en tolueno y se concentró dos veces la solución: XH RMN (CDC13) d 8.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 4.70 (d, 1H, J = 9.6 Hz) , 3.86 (br, 1H) , 3.46 (q, 1H, J = 5.8 Hz) , 3.06 (dd, 1H, J = 14.1 y 3.9 Hz) , 2.79 (dd, 1H, J = 14.1 y 9.0 Hz) , 2.76-2.63 (m, 3H) , 2.43 (m, 2H, J = 6.9 Hz) , 1.73 (m, 1H, J = 6.6 Hz) , 1.36 (s, 9H) , 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz) , 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz) ; EM (ESI) 338 (M+H) .
Ejemplo 5 La sulfoamida 7: Una solución del crudo 6 y cloruro de p-metoxibencen sulfonilo (890 mg, 4.31 mmol, Aldrich) en CH2C12 (24 mL) se agitó a 0°C durante 2 h y a temperatura ambiente 13 h. La solución se lavó con una solución de NaHC03 saturado y el acuoso lavado se extrajo con CH2C12 (60 mL) . Después las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener la sulfoamida 7 (1.484 g, 75%): ½ RMN (CDCl3) d 8.51 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 7.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.21 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 4.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.08 (br, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.83 (br, 2H) , 3.09 (d, 2H, J = 5.1 Hz) , 3.06-2.80 (M, 4H) , 1.85 (m, 1H, J = 7.0 Hz) , 1.34 (s, 9H) , 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz) , 0.89 (d, 3H, J= 6.6 Hz) ; EM (ESI) 508 (M+H) .
Ejemplo 6 El bisfurancarbamato 9: Una solución de la sulfoamida 7 (1.484 g, 2.92 mmol) y ácido trifluoroacético (6.8 ttiL, 88.3 mmol, Aldrich) en CH2C12 (18 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después la solución se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetonitrilo (10 mL) y tolueno (10 mL) , y se evaporó hasta secarse dos veces para dar amina cruda como una sal TFA. Una solución de la amina cruda, dimetilaminopiridina (72 mg, 0.59 mmol, Aldrich), diisopropiletilamina (2.55 mL, 14.6 mmol, Aldrich) en acetonitrilo se agitó a 0°C como el bisfurancarbonato 8 (907 mg, 3.07 mmol, obtenido de Azar) se agregó en porciones. La solución se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 19 h, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (60 mL) y se lavó con una solución de NaHC03 saturada (60 mL) . Después el acuoso lavado se extrajo con EtOAc (60 mL) , las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (60 mL) y una solución de NaCl saturado (60 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el carbamato 9 (1.452 g, 88%): ¾ RMN (CDC13) d 8.50 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.19 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 7.01 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.65 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 5.12 (d, 1H, J = 9.3 Hz) , 5.02 (q, 1H, J = 6.7 Hz) , 4.01-3.77 (m, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 3.76-3.63 (m, 2H) , 3.18-2.76 (m, 7H) , 1.95-1.77 (m, 1H) , 1.77-1.56 (M, 2H) , 1.56-1.41 (M, 1H) , 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz) , 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz) ; EM (ESI) 564 (M+H) Esquema de reacción 2 Ejemplo 7 El tetrahidropiridina-dietil fosfonato 11: Una solución de piridina 9 (10.4 mg, 0.018 ramol) y el triflato 10 (8.1 mg, 0.027 mmol, en acetona-d6 (0.75 mL) se almacenó a temperatura ambiente durante 9 h y la solución se concentró bajo presión reducida: 31P RMN (acetona-d3) d 14.7; EM (ESI) 714 (M+) . La sal de piridinio crudo concentrado se disolvió en etanol (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente como NaBH4 (~10 mg, Aldrich) se agregó ocasionalmente durante 4 h. A la mezcla se agregó una solución de ácido acético (0.6 mL, Aldrich) en etanol (3 mL) hasta que el pH de la mezcla es 3~4. Se agregó más NaBH y ácido acético hasta que la reacción se completó. La mezcla cuidadosamente se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en una solución de NaHC03 saturado (10 mL) . El producto se extrajo usando EtOAc (10 mL x 3) y se lavó con una solución de NaCl saturado, se secó (MgS04) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el producto 11 (8.5 mg, 64%): ¾ RMN (CDC13) d 7.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 5.71 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 5.41 (br, 1H) , 5.15-5.08 (m, 1H) , 5.00 (br, 1H) , 4.14 (dq, 4H, J = 7.2 Hz) , 4.06 -3.94 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.92-3.80 (m, 2H) , 3.75 (dd, 1H, J = 9. 6 y 6.6 Hz) , 3.79-3.61 (m, 1H) , 3.24-2.94 (m, 6H) , 2.85 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.88-2.76 (m, 2H) , 2.75-2.63 (m, 1H) , 2.38-2.29 (ra, 1H) , 2.24-2.2.12 (m, 2H) , 2.12-1.78 (m, 4H) , 1.30 (t, 6H, J = 7.1 Hz) , 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz) , 0.91 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ; 31P RMN (CDCl3) d 24.6; EM (ESI) 740 (M+Na) .
Esquema de reacción 3 Ejemplo 8 El tetrahidropiridina-dibencil fosfonato 13 : El compuesto 13 se obtuvo por el mismo procedimiento como se describe por el compuesto 11 usando la piridina 9 (10.0 mg, 0.018 mmol) y el triflato 12 (9.4 mg, 0.022 mmol) . El producto 13 se purificó por CCD preparativa para proporcionar el dibencil fosfonato 13 (8.8 mg, 59%) : ¾ RMN (CDC13) d 7.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.35 (s, 10H) , 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 5.65 (d, 1H2H, J = 5.1 Hz) , 5.39 (br, 1H) , 5.15-4.92 (m, 6H) , 4.03-3.77 (m, 6H) , 3.77-3.62 (m, 2H) , 3.56 (br, 1H) , 3.24-2.62 (m, 9H) , 2.32 (d, 1H, J = 13.5 Hz) , 2.24-1.75 (m, 6H) , 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz) , 0.89 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ; 31P RMN (CDC13) d 25.5; EM (ESI) 842 (M+H) .
Ejemplo 9 El ácido fosfónico 14 : Una mezcla de dibencil fosfonato 13 (8.8 mg, 0.011 mmol) y 10% de Pd/C en EtOAc (2 mL) y EtOH (0.5 mi) se agitó bajo atmósfera H2 durante 10 h a temperatura ambiente. Después la mezcla se filtró a través de celite, el filtrado se concentró hasta secarse para proporcionar el producto 14 (6.7 mg, cuantitativo): 1H RMN (CD3OD) d 7.76 (d, 2H, J= 9.0 Hz) , 7.10 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 5.68 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 5.49 (br, 1H) , 5.11 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 4.04-3.38 (m, 10H) , 3.22 (d, 2H, J = 12.9 Hz) , 3.18-3.00 (m, 2H) , 2.89-2.75 (m, 2H) , 2.68-2.30 (m, 3H) , 2.21-1.80 (m, 4H) , 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz) , 0.85 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ; 31P RMN (CD3OD) d 6.29; EM (ESI) 662 (M+H) . Esquema de reacción 4 OH Ejemplo 10 Difenil benciloximetilfosfonato 15: A una solución de difenilfosfito (46.8 g, 200 mmol, Aldrich) en acetonitrilo (400 mL) (a temperatura ambiente) se agregó carbonato de potasio (55.2 g, 400 mmol) seguido por la adición lenta de bencil clorometil éter (42 mL, 300 mmol, alrededor de 60%, Fluka) . La mezcla se agitó durante la noche, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, NaCl saturado, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó. El producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el benciléter (6.8 g, 9.6%) como un líquido incoloro.
Ejemplo 11 Monoácido 16 : A una solución de difenil benciloximetilfosfonato 15 (6.8 g, 19.1 mmol) en THF (100 mL) a temperatura ambiente se agregó 1N NaOH en agua (21 ML, 21 mmol) . La solución se agitó 3 h. El THF se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua (100 mL) . La solución acuosa se enfrió a 0°C, se neutralizó hasta pH 7 con HCl 3N y se lavó con EtOAc. La solución acuosa se volvió a enfriar a 0°C, se acidificó con 3N HCl hasta pH 1, con cloruro de sodio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó, luego se co-evaporó con tolueno hasta proporcionar el monoácido (4.0 g, 75%) como un líquido incoloro. XH RMN (CDC13) d 7.28-7.09 (m, 10H) , 4.61 (s, 2H) , 3.81 (d, 2H) ; . 31P RMN (CDCl3) d 20.8.
Ejemplo 12 Etil lactato fosfonato 18 : A una solución del monoácido 16 (2.18 g, 7.86 mmol) en acetonitrilo anhidro (50 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó lentamente cloruro de tionilo (5.7 mL, 78mmol) . La solución se agitó en un baño de aceite durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano anhidro (50mL) , y esta solución en frió a 0°C y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. A la solución agitada se agregó etil (S) -(-) -lactato (2.66 ML, 23.5 mmol) y trietilamina (4.28 mL, 31.4 mmol) . La solución se calentó a temperatura ambiente y se permitió agitar durante 1 hora. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, ácido cítrico, y nuevamente salmuera, se secó (MgS04) , se filtró a través de Celite, se concentró bajo presión reducida y se procesó por cromatografía en gel de sílice usando 30% de etilacetato en hexano. Los 2 diastereómeros se agruparon juntos. U RMN (CDC13) d 7.40-7.16 (m, 20H) , 5.18-5.13 (m, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 4.66 (d, 2H) , 4.28-4.11 (m, 5H) , 4.05 (d, 2H) , 3.95 (d, 2H) , 1.62 (d, 3H) , 1.46 (d, 3H) , 1.30-1.18 (m, 6H) ; 13P RMN (CDC13) d 19.6, 17.7.
Ejemplo 13 Etil lactato fosfonato con alcohol libre 19: El etil lactato fosfonato 18 se disolvió en EtOH (50mL) y se agregó bajo una atmósfera de nitrógeno Pd-C al 10% (aproximadamente 20 % en peso) . La atmósfera de nitrógeno se reemplazó con hidrógeno (1 átomo) y la suspensión se agitó durante 2 horas. Pd-C al 10% se volvió a agregar (20 % en peso) y la suspensión se agitó 5 horas de más tiempo. Se agregó Celite, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para proporcionar 1.61 g (71 % del monoácido 16) del alcohol como un líquido incoloro. ?. RMN (CDC13) d 7.40-7.16 (ra, 10H) , 5.16-5.03 (m, 2H) , 4.36-4.00 (m, 8H) , 1.62 (d, 3H) , 1.46 (d, 3H) , 1.30-1.22 (m, 6H) ; 31P RMN (CDCI3) d 22.3, 20.0.
Ej emplo 14 Triflato 20: A una solución de etil lactato fosfonato con alcohol libre 19 (800 mg, 2.79 mmol) en diclorometano anhidro (45 mL) se enfrió a -40°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó anhídrido tríflico (0.516 mL, 3.07 mmol) y 2-6 lutidina (0.390 mL, 3.34 mmol). La solución se agitó durante 3 hr, luego se calentó a -20°C y se agitó una hora de más tiempo. Luego se agregaron 0.1 equivalentes de anhídrido tríflico y 2-6 lutidina y se agitaron continuamente durante 90 minutos más. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano enfriado en hielo, se lavó con agua enfriada en hielo, se lavó con salmuera enfriada en hielo y la capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró y se procesó por cromatografía en gel de sílice usando 30% de EtOAc en hexano como eluyente para proporcionar 602 mg (51%) de diastereómeros de triflato como un rosa ligero, líquido transparente. XH RMN (CDC13) d 7.45-7.31 (m, 4H) , 7.31-7.19 (m, 6H) , 5.15-4.75 (m, 6H) , 4.32-4.10 (4H) , 1.62 (d, 3H) , 1.50 (d, 3H) , 1.30-1.22 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 10.3, 8.3.
Ejemplo 15 La tetrahidropiridina-prof rmaco 21: Una solución de la piridina 9 (11.1 mg, 0.020 mmol) y el triflato 20 (11.4 mg, 0.027 mmol) en acetona-d6 (0.67 mL, Aldrich) se almacenó a temperatura ambiente durante 7 h ? la solución se concentró bajo presión reducida: 31P RMN (acetona-d6) d 11.7, 10.9; EM (ESI) 838 (M+H) . La sal de piridinio crudo concentrado se disolvió en etanol (1 mL) y se agregaron 2-3 gotas de una solución de ácido acético (0.6 mL, Aldrich) en etanol (3 mL) . La solución se agitó a 0°C, se agregó como NaBH4 (7-8 mg, Aldrich) . Se agregó más solución de ácido acético hasta ajustar el pH 3-4 de la mezcla de reacción. Las adiciones de NaBH y la solución del ácido acético se repitieron hasta que la reacción se completó. La mezcla se cuidadosamente se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en material en columna de fase inversa C18 seguido por CCD preparativa usando placa de fase inversa para obtener el profármaco 21 (13.6 mg, 70%) como una mezcla 2:3 de 2 diastereómeros: XH RM (CD3CN) d 7.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.48-7.42 (m, 2H) , 7.35-7.27 (m, 3H) , 7.10 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 5.85 (m, 1H) , 5.60 (m, 1H) , 5.48 (br, 1H) , 5.14-5.03 (m, 2H) , 4.29-4.13 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.97-3.32 (m, 12H) , 3.29 (br, 0.4H), 3.24 (br, 0.6H) , 3.02-2.82 (m, 4H) , 2.64-2.26 (m, 3H) , 2.26-2.08 (m, 1H) , 1.94-1.76 (m, 3H) , 1.57 (d, 1.8H, J = 6.9 Hz) , 1.46 (d, 1.2H, J = 6.9 Hz) , 1.28 (d, 1.2H, J = 6.9 Hz) , 1.21 (d, 1.8H, J = 7.2 Hz), 0.92-0.88 (m, 6H) ; 31P RMN (CD3CN) d 14.4 (0.4P), 13.7 (0.6P); EM (ESI) 838 (M+H) .
Ejemplo 16 Metabolito 22: A una solución del profármaco 21 (10.3 mg, 0.011 mmol) en DMSO (0.1 mL) y acetonitrilo (0.2 mL) se agregó una solución amortiguadora PBS 0.1 (3 mL) se mezclo completamente para resultar en una suspensión. A la suspensión se agregó una suspensión de esterasa de hígado de cerdo (0.05 mi, EC3.1.1.1, Sigma) . Después la suspensión se almacenó a 37°C durante 1.5 h, la mezcla se centrífugo y se tomó el sobrenadante. El producto se purificó por CLAR y la fracció colectada se liofilizó para resultar el producto 22 como la sal del ácido trifluoroacético (7.9 mg, 86%) : """H RMN (D20) d 7.70 (d, 1H) , 7.05 (d, 2H) , 5.66 (d, 1H) , 5.40 (br, 1H) , 5.02 (br, 1H) , 4.70 (br, 1H) , 3.99-3.89 (m, 2H) , 3.81 (S, 3H) , 3.83-3.50 (m, 8H) , 3.34-2.80 (m, 7H) , 2.50-2.18 (tn, 3H) , 2.03 (m, 1H) , 1.92-1.70 (m, 3H) , 1.39 (d, 3H) , 0.94 (d, 3H) , 0.93 (d, 3H) ; 31? RMN (D20) d 9.0, 8.8; EM (ESI) 734 (M+H) .
Esquema de reacción 5 Ejemplo 17 Triflato 24 : El Triflato 24 se preparó análogamente hasta el triflato 20, excepto que el dimetilhidroxietilfosfonato 23 (Aldrich) se substituyo por el etil lactato fosfonato con un alcohol libre 19.
Ejemplo 18 Tetrahidropiridina 25: La tetrahidropiridina 25 se preparó análogamente hasta la tetrahidropiridina 30, excepto que el . triflato 24 se substituyó por el triflato 29. ?? RMN (CDC13) d 7.71 (d, 2H), 7.01 (d, 2H) , 5.71 (d, 2H) , 5.43 (bs, 1H), 5.07-4.87 (m, 1H) , 4.16-3.46 (m, 13H) , 3.34-3.18 (m, 3H) , 3.16-2.80 (m, 5H) , 2.52-1.80 (m, 12H) , 1.28-1.04 (m, 3H+H20 pico) , 0.98-0.68 (m, 6H) .
Esquema de reacción 6 Ejemplo 19 Dibencil fosfonato con enlace doble 27: A una solución agitada de bromuro de alilo (4.15 g, 34 mmol, Aldrich) y dibencilfosfito (6 g, 23 mmol, Aldrich) en acetonitrilo (25 mL) se agregó carbonato de potasio (6.3 g, 46 mmol, polvo 325 malla Aldrich) para crear una suspensión la cual se calentó a 65°C y se agitó durante 72 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró, y el filtrado se lavó con agua, luego salmuera, se secó (MgS04) , se concentró y se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 20 Dibencilhidroxietilfosfonato 28: El Dibencil fosfonato con enlace doble 27 se disolvió en metanol (50mL) , se enfrió a -78°C, se agitó, y se sometió a ozono al burbujear ozono en la solución durante 3 horas hasta que la solución se volvió azul claro. El flujo de ozono se detuvo y el oxígeno terminó de burbujear durante 15 minutos hasta que la solución se volvió incolora. Se agregó borohidruro de sodio (5 g, exceso) lentamente en porciones . Después la evolución del gas termino, la solución se permitió calentar a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se hace ácido con ácido acético y agua y se dividió. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego salmuera y se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se procesó por cromatografía en un eluyente de gel de sílice con un gradiente de eluyente de 50% de acetato de etilo en hexano hasta 100% de acetato de etilo, para proporcionar 2.76 g del producto deseado. ¾ RMN (CDC13) d 7.36 (m, 10H) , 5.16-4.95 (m, 4H) , 3.94-3.80 (dt, 2H) , 2.13-2.01 (dt, 2H) ; 31P RMN (CDC13) d 31.6.
Ejemplo 21 Dibencil fosfonato 30: Una solución del alcohol 28 (53.3 mg, 0.174 mmol) y 2,6-lutidina (0.025 mL, 0.215 mmol, Aldrich) en CH2C12 (1 mL) se agitó a -45°C, se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (0.029 mL, 0.172 mmol, Aldrich) . La solución se agitó durante 1 h a -45°C y se evaporó bajo presión reducida para obtener el triflato 29 crudo. Una solución del triflato 29 crudo, 2,6-lutidina (0.025 mL, 0.215 mmol, Aldrich), y la piridina 9 en acetona-d6 (1.5 mL, Aldrich) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener el producto piridinio crudo: 31P RMN (acetona-de) d 25.8; EM (ESI) 852 (M+) . A una solución de la sal de piridinio crudo en etanol (2 mL) se agregaron 7-8 gotas de una solución de ácido acético (0.4 mL, Aldrich) en etanol (2 mL) . La solución se agitó a 0°C y se agregó NaBH4 (7~8 mg) . La solución se mantuvo hasta un pH 3-4, por agregar la solución de ácido acético. Se agregó más NaBH y ácido acético hasta que la reacción se completó. Después de 4 h, la mezcla se concentró y el residuo que se mantuvo se disolvió en NaHC03 saturado (10 mL) . El producto se extrajo con EtOAc (10 mL x 3) , se secó (MgS04) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por repetir la cromatografía en gel de sílice o seguido por purificación CLAR. Se liofilizó la fracción colectada para resultar en el producto 30 (13.5 mg, 26%) como la sal del ácido trifluoroacético: ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.36 (br, 10H) , 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 5.69 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 5.41 (br, 1H) , 5.13-4.93 (m, 6H) , 4.05-2.5 (m, 19H) , 3.88 (s, 3H) , 2.5-1.9 (m, 5H) , 1.90-1.74 (m, 2H) , 0.88 (d, 6H, J = 6.1 Hz) ; 31P RMN (CDCl3) d 25.8; E (ESI) 856 (M+H) .
Ejemplo 22 El ácido fosfónico 31: Una mezcla del dibencil fosfonato 30 (9.0 mg, 0.009 mmol) y 10% de Pd/C (5.2 mg, Aldrich) en EtOAc (2 mL) y se agitó etanol (0.5 mL) bajo una atmósfera de H2 durante 3 h a temperatura ambiente. Después la mezcla se filtró a través de celite, se agregó una gota de ácido trifluoroacético (Aldrich) a el filtrado y el filtrado se concentró hasta secarse para proporcionar el producto 31 (6.3 mg, 86%): 1H RM (CD3OD) d 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 5.54 (br, 1H) , 5.09 (br, 1H) , 4.05-3.84 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84-3.38 (m, 9H) , 3.07 (dd, 2H, J = 13.5 y 8.4 Hz) , 2.9-2.31 (m, 5H) , 2.31-1.83 (m, 6H) , 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz) , 0.85 (d, 3H, J = 6.9 Hz) ; 31P RMN (CD3OD) d 21.6; E (ESI) 676 ( +H) .
Esquema de reacción 7 Ejemplo 23 Benciléter 32 : Una solución de dimetil hidroxietilfosfonato (5.0 g, 32.5 mmol , Across) y bencil 2 , 2 , 2-tricloroacetimidato (97.24 mi, 39.0 mmol, Aldrich) en CH2C12 (100 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con ácido trifluorometansulfónico (0.40 mL) . La agitación se realizo durante 3 horas a 0°C y la reacción luego se permitió calentar a temperatura ambiente mientras se continuó agitando. La reacción se continuó durante 15 horas, y la mezcla de reacción luego se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se concentró ba o presión reducida y se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de eluyente de 60% de EtOAc en hexano hasta 100% de EtOAc para proporcionar 4.5 g, (57%) del bencil éter como un líquido incoloro. 13P RMN (CDC13) d 31.5.
Ejemplo 24 Diácido 33: Una solución de benciléter 32 (4.5 g, 18.4 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhídrido (lOOmL) , se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con bromuro de TMS (9.73 mL, 74mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después de 15 horas de agitarse se concentró repetidamente con MeOH/agua para proporcionar el diácido, el cual se uso directamente en la siguiente etapa. 31P RMN (CDC13) d 31.9.
Ejemplo 25 Difenilfosfonato 34: Diácido 33 (6.0 g, 27 mmol) se disolvió en tolueno y se concentró bajo presión reducida varias veces, se disolvió en acetonitrilo anhidro, se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno, y se trató con cloruro de tionilo (20 mli, 270 mmol) por adición lenta. La solución se calentó a 70°C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se disolvió en diclorometano anhidro, se enfrió a -78°C y se trató con fenol (15 g, 162 mmol) y trietilamina (37 mL, 270 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas, y luego se diluyó con diclorometano enfriado en hielo, se lavó con NaOH 1 N enfriado en hielo, se lavó con agua enfriada en hielo, se secó (MgS04) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se usó directamente en la siguiente etapa. ¾ RMN (CDC13) d 7.40-7.16 (d, 15H) , 4.55 (s, 2H) , 3.98-3.84 (m, 2H) , 2.55-2.41 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) d 22.1.
Ejemplo 26 Mono ácido 35: el Monoácido 35 se preparó usando condiciones análogas a aquellas usadas para preparar el monoácido 16, excepto que el difenilfosfonato 34 se substituyó por el benciléter 15. ¾ RMN (CDC13) d 7.38-7.16 (d, 10H) , 4.55 (S, 2H) , 3.82-3.60 (m, 3H) , 2.33-2.21 (m, 2H) ; 31P RMN (CDCI3) d 29.0.
Ejemplo 27 Etil lactato fosfonato El etil lactato fosfonato 36 se preparó análogamente a Etil lactato fosfonato 18 excepto que el monoácido 35 substituyó por el monoácido 16. 13P RMN (CDCI3) d 27.0, 25 Ejemplo 28 Etil lactato fosfonato con alcohol libre 37: El Etil lactato fosfonato con alcohol libre 37 se preparó análogamente a el Etil lactato fosfonato con alcohol libre 19 excepto que el Etil lactato fosfonato 36 se substituyó por el Etil lactato fosfonato 18. 31P RMN (CDC13) d 28.9, 26.8.
Ejemplo 29 Triflato 38: Una solución del alcohol 37 (663 mg, 2.19 mmol) y 2 , 6-lutidina (0.385 mL, 3.31 mmol, Aldrich) en CH2C12 (5 mL) se agitó a -45°C y se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (0.48 mL, 2.85 mmol, Aldrich). La solución se agitó durante 1.5 h a -45°C, se diluyó con agua enfriada en hielo (50 mL) , y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2) . Los extractos combinados se lavaron con agua enfriada en hielo (50 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron bajo presión reducida hasta obtener una mezcla cruda de 2 diastereómeros (910 mg, 96%, 1:3 radio): -""H (acetona-de) d 7.48-7.37 (m, 2H) , 7.37-7.18 (m, 3H) , 5.2-4.95 (m, 3H) , 4.3-4.02 (m, 2H) , 3.38-3.0 (m, 1H) , 3.0-2.7 (m, 2H) , 2.1-1.9 (m, 1H) , 1.52 (d, 1H) , 1.4 (d, 2H) , 1.4-1.1 (m, 3H) ; 31P RMN (acetona-d6) 6 21.8 (0.75P), 20.5 (0.25P).
Ejemplo 30 El profármaco 39: Una solución del triflato crudo 38 (499 mg, 1.15 mmol) y la piridina 9 (494 mg, 0.877 mmol) en acetona (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16.5 h. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener la sal de piridinio cruda. A una solución de la sal de piridinio cruda en etanol (10 mL) se agregaron 5 gotas de una solución de ácido acético (1 mL) en etanol (5 mL) . La solución se agitó a 0°C y se agregó NaBH4 (~10 mg, Aldrich) . La solución se mantuvo hasta un pH 3-4 por la adición de la solución de ácido acético. Se agregó más NaBH y ácido acético hasta que la reducción se completó. Después de 5.5 h, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo restante se disolvió en NaHC03 saturada enfriada en hielo (50 mL) . El producto se extrajo con EtOAc enfriada en hielo (30 mi x 2) y los extractos combinados se lavaron con 50% de NaHC03 saturado (50 mi) , se secaron (MgS04) , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice seguido por cromatografía en el material de columna de fase inversa C18. La liofilización de la fracción colectada resulta en el producto de la mezcla 39 (376 mg, 50%, relación -2.5:1) como la sal del ácido trifluoroacético : H RMN (CD3CN+TFA) d 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.52-7.42 (m, 2H) ; 7.37-7.22 (m 3H) , 7.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 5.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 5.64 (m, 1H) , 5.50 (br, 1H) , 5.08 (m, 2H) , 4.31-4.12 (m, 2H) , 4.04-3.42 (m, 11H) , 3.90 (s, 3H) , 3.29 (m, 2H) , 3.23-3.16 (m, 1H) , 3.08-2.78 (m, 6H) , 2.76-2.27 (m, 5H) , 2.23-2.11 (m, 1H) , 2.08-1.77 (m, 3H) , 1.58 (d, 0.9H, J = 7.2 Hz) , 1.45 (d, 2.1H, J = 6.6 Hz) , 1.32-1.20 (m, 3H) , 0.95-0.84 (m, 6H) ; 31P RMN (CD3CN+TFA) d 24.1 y 23.8, 22.2 y 22.1; EM (ESI ) 852 (M+H) .
Ejemplo 31 Metabolito 40: A una solución del profármaco 39 (35.4 mg, 0.037 mmol) en DMSO (0.35 mL) y acetonitrilo (0.70 mL) se agregó una solución amortiguadora PBS 0.1 M (10.5 mL) se mezclo completamente para resulta en una suspensión. A la suspensión se agregó una suspensión de esterasa de hígado de cerdo (0.175 mi, EC3.1.1.1, Sigma) . Después la suspensión se almacenó a 37°C durante 6.5 h, la mezcla se filtró a través de una membrana filtró de 0.45 y el filtrado se purificó por CLAR. La fracción colectada se liofilizó para dar el producto 40 como la sal del ácido trifluoroacético (28.8 mg, 90%) : ¾ RMN (D20) d 7.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.32 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 5.89 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 5.66 (br, 1H) , 5.27 (m, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.23-4.12 (m, 2H) , 4.08 (s, 3H) , 4.06-3.10 (m, 14H) , 3.03 (dd, 1H, J = 14.1 y 6.6 Hz), 2.78-1.97 (m, 9H) , 1.66 (d, 3H, J = 6.9 Hz) , 1.03 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz) ; 31P RMN (CD3C +TFA) 8 20.0, 19.8; E (ESI) 748 (M+H) .
Esquema de reacción 8 48A: un diastereómero menor (GS277932) 48B: un diastereómero mayor (GS277933 ) Ejemplo 32 Compuesto 42: El dibencil fosfonato 41 (947 mg, 1.21 mmol) se trató con DABCO (140.9 mg, 1.26mmol, Aldrich) en 4.5 mL de tolueno para obtener el monoácido (890 mg, 106%) . El monoácido crudo (890 mg) se secó por evaporación con tolueno dos veces y se disolvió en DMF (5.3 mL) con etil (S) -lactato (0.3 mL, 2.65 mmol, Aldrich) y pyBOP (945 mg, 1.82 mmol, Aldrich) a temperatura ambiente. Después se agregó diisopropiletilamina (0.85 mi, 4.88 mmol, Aldrich), la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se concentro . bajo presión reducida hasta un volumen alto. La solución resultante se diluyó con 5% de HCl acuoso (30 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) . Después los extractos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron, el residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto 42 (686 mg, 72%) como una mezcla de 2 diastereómeros (relación 2:3): ¾ RMN (CDC13) d 7.46-7.32 (m, 5H) , 7.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 6.85 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 5.65 (m, 1H) , 5.35-4.98 (m, 4H) , 4.39 (d, 0.8H, J = 10.2 H) , 4.30-4.14 (m, 3.2H), 3.98 (dd, 1H, J = 9.3 y 6.0 Hz) , 3.92-3.78 (m, 3H) , 3.78-3.55 (m, 3H) , 3.16-2.68 (m, 6H) , 1.85 (m, 1H) , 1.74-1.55 (m, 2H) , 1.56 (d, 1.8H, J = 7.2 Hz) , 1.49 (d, 1.2H), 1.48 (s, 9H) , 1.30-1.23 (m, 3H) , 0.88 (d, 3H, J = 6.3 Hz) , 0.87 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ; 31P RMN (CDC13) d 20.8 (0.4P), 19.5 (0.6P); EM (ESI) 793 (M+H) .
Ejemplo 33 Compuesto 45: Una solución del compuesto 42 (101 mg, 0.127 mmol) y ácido trifluoroacético (0.27 mL, 3.5 mmol, Aldrich) en CH2C12 (0.6 mi) se agitó a 0°C durante 3.5 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se secó in vacuo para dar la amina cruda como la sal TFA. Una solución de la sal amina cruda y trietilamina (0.072 mL, 0.52 mmol, Aldrich) en CH2C12 (1 mL) se agitó a 0°C y se agregó el cloruro de sulfonilo 42 (37 mg, 0.14 mmol). Después la solución se agitó a 0°C durante 4 h y 0.5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 1; 15 mL x 2) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCl saturado, se secaron (MGS04) , y se concentraron ba o presión reducida. Se purificaron por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la sulfonamida 45 (85 mg, 72%) como una mezcla de 2 diastereómeros (~1:2 radio): 2H RMN (CDC13) d 7.45-7.31 (m, 7H) , 7.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.12 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 6.85 (m, 2H) , 5.65 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 5.34-5.16 (m, 2H) , 5.13-4.97 (m, 2H) , 4.97-4.86 (m, 1H) , 4.38 (d, 0.7H, J = 10.8 Hz) , 4.29-4.12 (m, 3.3H), 3.96 (dd, 1H, J = 9.3 y 6.3 Hz) , 3.89 (s, 3H) , 3.92-3.76 (m, 3H) , 3.76-3.64 (m, 2H) , 3.64-3.56 (br, 1H) , 3.34-3.13 (m, 1H) , 3.11-2.70 (m, 6H) , 2.34 (s, 3H) , 1.86 (m, 1H, J = 7.0 Hz) , 1.75-1.58 (m, 2H) , 1.56 (d, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.49 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 1.29-1.22 (m, 3H) , 0.94 (d, 3H, J = 6.6 Hz) , 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz) ; 31P RMN (CDC13) d 20.7 (0.3P), 19.5 (0.7P); EM (ESI) 921 (M+H) .
Ejemplo 34 Compuesto 46: El Compuesto 45 (257 mg, 0.279 mmol) se agitó en una solución saturada de amonio en etanol (5 mL) a 0°C durante 15 min. y la solución se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice proporciona el compuesto 46 (2.6 mg, 84%): 1H RMN (CDCI3) d 7.48-7.34 (m, 4H) , 7.22-7.05 (m, 5H) , 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.87-6.80 (m, 2H) , 5.68 (d, 1H, J = 4.8 Hz) , 5.32 (dd, 1.3H, J = 8.7 y 1.8 Hz) , 5.22 (d, 0.7H, J = 9.0 Hz) , 5.11-5.00 (m, 3H) , 4.47-4.14 (m, 4H) , 4.00 (dd, 1H, J = 9.9 y 6.6 Hz) , 3.93 (s, 3H) , 3.95-3.63 (m, 5H) , 3.07-2.90 (m, 4H) , 2.85-2.75 (m, 1H) , 2.75-2.63 (m, 2H) , 1.88-1.67 (m, 3H) , 1.65-1.55 (m, 2H) , 1.57 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.50 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 1.31-1.20 (m, 3H) , 0.95 (d, 3H, J= 6.6 Hz) , 0.88 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ; 31P RMN (CDC13) d 20.7 (0.3P), 19.6 (0.7P); EM (ESI) 879 (M+H) .
Ejemplo 35 Compuesto 47: Una mezcla de compuesto 46 (176 mg, 0.200 mmol) y 10% de Pd/C (9.8 mg, Aldrich) en EtOAc (4 mL) y etanol (1 mL) se agitó bajo una atmósfera H2 durante 3 h a temperatura ambiente. Después la mezcla se filtró a través de celite, el filtrado se concentró hasta secarse para proporcionar el compuesto 47 (158 mg, 100%) como un polvo blanco: XH RM (CDC13) d 7.30-7.16 (m, 2H) , 7.12 (d, 2H, J = 7.5 Hz) , 7.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.84 (d, 2H, J = 7. 5 Hz) , 5.66 (d, 1H, J = 4.5 Hz) , 5.13-4.97 (m, 2H) , 4.38-4.10 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 4.02-3.66 (m, 6H) , 3.13-2.69 (m, 7H) , 1.96-1.50 (m, 3H) , 1.57 (d, 3H# J = 6.6 Hz) , 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 0.93 (d, 3H, J = 6.0 Hz) , 0.88 (d, 3H, J = 6.0 Hz) ; 31P RMN (CDCl3) d 20.1; EM (ESI) 789 (M+H) .
Ejemplo 36 Compuesto 48A y 48B: Una solución de pyBOP (191 mg, 0.368 mmol, Aldrich) y diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.574 mmol, Aldrich) en DMF (35 mL) se agitó a temperatura ambiente como Una solución del compuesto 47 (29 mg, 0.036 mmol) en DMF (5.5 mL) se agregó durante 16 h. Después de la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc (20 mL x 1;10 mL x 2) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice seguido por CCD preparativa para dar 2 isómeros de la estructura 48 (1.0 mg, 3.6% y 3.6 mg, 13%) . Isómero 48A: XH RMN (CDCI3) d 7.39 (m, 1H) , 7.12 (br, 1H) , 7.01 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.98 (br, 1H) , 6.60 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 5.75 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 5.37-5.28 (m, 2H) , 5.18 (q, 1H, J = 8.7 Hz) , 4.71 (dd, 1H, J = 14.1 y 7.5 Hz) , 4.29 (m, 3H) , 4.15-4.06 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 4.05-3.6 (m, 5H) , 3.35 (m, 1H) , 3.09 (br, 1H) , 2.90-2.78 (m, 3H) , 2.2-2.0 (m, 3H) , 1.71 (d, 3H, J = 6.6 Hz) , 1.34 (t, 3H, J = 6.9 Hz) , 1.01 (d, 3H, J = 6.3 Hz) , 0.95 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ; 31P RMN (CDC13) d 17.8; EM (ESI) 793 (M+Na); isómero 48B: ¾ RMN (CDC13) d 7.46 (d, 1H, J = 9.3 Hz) , 7.24 (br, 1H) , 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 6.91 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 6.53 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 5.74 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 5.44 (m, 1H) , 5.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 5.18 (q, 1H, J= 7.2 Hz) , 4.68 (dd, 1H, J = 14.4 y 6.3 Hz), 4.23 (m, 3H) , 4.10 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.77-4.04 (m, 6H) , 3.46 (dd, 1H, J = 12.9 y 11.4 Hz) , 3.08 (br, 1H) , 2.85 (m, 2H) , 2.76 (dd, 1H, J = 12.9 y 4.8 Hz) , 1.79-2.11 (ra, 3H) , 1.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz) , 1.70 (m, 2H) , 1.27 (t, 3H, J = 6.9 Hz) , 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz) , 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz) ; 31P RMN (CDCl3) d 15.4; EM (ESI) 793 (M+Na).
Ejemplo 1 1 2 R = CH3 3 R =CH(CH3)2 Ejemplo 1A Ester dimetilfosfónico 2 (R = CH3) : A un matraz cargado con ácido fosfónico 1 (67 mg, 0.1 mmol), metanol (0.1 mL, 2.5 mmol) y 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (83 mg, 0.4 mmol), luego se agregó piridina (1 mL) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con NH4C1 , salmuera y agua, se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (isopropanol/CH2Cl2, 1% hasta 7%) para dar 2 (39 mg, 56 %) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.7Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.10-4.92 (m, 4H) , 4.26 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.96-3.65 (m traslape s, 15H) , 3.14-2.76 (m, 7H) , 1.81-1.55 (m, 3H) , 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 21.7; EM (ESI) 723 (M+Na) .
Ejemplo IB Ester diisopropilfosfónico 3 (R = CH(CH3)2) se sintetizó en la misma manera en 60% de rendimiento. """H RMN (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.7Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.08-4.92 (m, 3H) , 4.16 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 3.98-3.68 (m traslape s, 9H) , 3.16-2.78 (m, 7H) , 1.82-1.56 (m, 3H) , 1.37 (t, J = 6. 3 Hz, 6H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.3; EM (ESI) 779 (M+Na) .
Ejemplo 2 Ejemplo 2A Monolactato 5a (Rl = OPh, R2 = Hba-Et) : A un matraz se cargado con monofenil fosfonato 4 (250 mg, 0.33 mmol) , éster etílico del ácido 2 -hidroxi-n-butírico (145 mg, 1.1 mmol) y 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (226 mg, 1.1 mmol), luego se agregó piridina (2.5 mi) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con NH4C1, salmuera y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/CH2Cl2, 1:1) para dar 5a (150 mg, 52 %) como un sólido blanco. XH RMN (CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.37-7.19 (m, 5H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.65 (m, 1H) , 5.10-4.95 (m, 3H) , 4.57-4.39 (m, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 3.96-3.68 (m traslape s, 9H) , 3.15-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.55 (m, 5H) , 1.21 (m, 3H) , 1.04-0.86 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.5 y 15.1; EM (ESI) 885 (M+Na) .
Ejemplo 2B Monolactato 5b (Rl = OPh, R2 = (S) -Hba-Et) : A un matraz cargado con monofenil fosfonato 4 (600 mg, 0.8 mmol) , éster etílico del ácido (S) -2-hidrox -n-butírico (317 mg, 2.4 mmol) y 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (495 mg, 2.4 mmol), luego se agregó piridina (6 mL) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con NHC1, salmuera y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/CH2Cl2, 1:1) para dar 5b (360 mg, 52 %) como un sólido blanco. 2H RMN (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.37-7.19 (m, 5H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.65 (m, 1H) , 5.10-4.95 (m, 3H) , 4.57-4.39 (m, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 3.96-3.68 (m traslape s, 9H) , 3.15-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.55 (m, 5H) , 1.23 (m, 3H) , 1.04 - 0.86 (m, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 17.5 y 15.2; EM (ESI) 885 (M+Na) .
Ejemplo 2C Monolactato 5C (Rl = OPh, R2 = (S) -Hba-tBu) : A un matraza cargado con monofenil fosfonato 4 (120 mg, 0.16 mmol), tert-butil (S) -2 -hidroxibutirato (77 mg, 0.48 mmol) y 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (99 mg, 0.48 mmol), luego se agregó piridina (1 mL) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con H4C1, salmuera y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/CH2Cl2, 1:1) para dar 5c (68 mg, 48 %) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.37-7.19 (m, 5H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.64 (m, 1H) , 5.10-4.95 (m, 3H) , 4.57-4.39 (m, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 3.96-3.68 (m traslape s, 9H) , 3.15-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.55 (m, 5H) , 1.44 (d, J = 11 Hz, 9H) , 1.04-0.86 (m, 9H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.5 y 15.2; EM (ESI) 913 (M+Na) .
Ejemplo 2D Monolactato 5d (Rl = OPh, R2 = (S) -Lac-EtMor) : A un matraz cargado con monofenil fosfonato 4 (188 mg, 0.25 mmol) , éster (S) -lactato etilmorfolina (152 mg, 0.75 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (155 mg, 0.75 mmol), luego se agregó piridina (2mL) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se lavó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con NH4C1, salmuera y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (isopropanol/CH2Cl2, 1:9) para dar 5d (98 mg, 42 %) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.34-7.20 (m, 5H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.65 (m, 1H) , 5.21-4.99 (m, 3H) , 4.57-4.20 (m, 4H) , 3.97-3.63 (m traslape s,. 13H) , 3.01-2.44 (m, 13H) , 1.85-1.50 (m, 6H) , 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.5, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.4 y 15.3/ EM (ESI) 934 (M) .
Ejemplo 2E Monolactato 5e (Rl = OPh, R2 = (R) -Hba-Et) : A un matraz cargado con monofenil fosfonato 4 (600 mg, 0.8 mmol) , éster etílico del ácido (R) -2-hidroxi-n-butírico (317 mg, 2.4 mmol) y 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (495 mg, 2.4 mmol), luego se agregó piridina (6 mL) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con NH4C1, salmuera y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/CH2Cl2, 1:1) para dar 5E (345 mg, 50 %) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.37-7.19 (m, 5H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.65 (m, 1H) , 5.10-4.95 (m, 3H) , 4.57-4.39 (m, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 3.96-3.68 (m traslape s, 9H) , 3.15-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.55 (m, 5H) , 1.23 (m, 3H) , 1.04-0.86 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.5 y 15.1; EM (ESI) 885 (M+Na).
Ejemplo 3 Monoamidato 6: A un matraz cargado con monofenil fosfonato 4 (120 mg, 0.16 mmol) , clorohidrato de éster etílico del ácido butírico L-alanina (160 mg, 0.94 mmol) y 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (132 mg, 0.64 mmol), luego se agregó piridina (1 mL) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 60-70 °C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con NH4C1, salmuera y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (isopropanol/CH2Cl2, 1:9) para dar 6 (55 mg, 40 %) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.37-7.23 (m, 5H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.90-6.83 (m, 2H) , 5.65 (d, J = 5.1Hz, 1H) , 5.10-4.92 (m, 3H) , 4.28 (m, 2H) , 3.96-3.68 (m traslape s, 9H) , 3.15-2.77 (m, 7H) , 1.81-1.55 (m, 5H) , 1.23 (m, 3H) , 1.04-0.86 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 20.7 y 19.6; EM (ESI) 884 (M+Na) .
Ejemplo 4A Compuesto 8 : A una solución agitada de monobencil fosfonato 7 (195 mg, 0.26mmol) en 1 mL de DMF a temperatura ambiente bajo N2 se agregó bencil- (s) -lactato (76 mg, 0.39 mmol) y PyBOP (203 mg, 0.39mmol)/ seguido por DIEA (181 µ?,, 1 mmol) . Después de 3 H, el solvente se removió bajo presión reducida, y la mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar 8 (120 mg, 50%) como un sólido blanco, ¾ R N (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.38-7.34 (m, 5H) , 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.24-4.92 (m, 7H) , 4.28 (m, 2H) , 3.96-3.67 (m traslape s, 9H) , 3.16-2.76 (m, 7H) , 1.95-1.62 (m, 5H) , 0.99-0.87 (m, 9H) ; 31P RMN (CDCl3) d 21.0 y 19.7; EM (ESI) 962 (M+Na) .
Ejemplo 4B Compuesto 9: Una solución del compuesto 8 (100 mg) se disolvió en EtOH/EtOAc (9 mL/ 3mL) , se trató con 10% de Pd/C (10 mg) y se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) durante 1.5 h. El catalizador se removió por filtración a través de celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trituró con éter y el sólido se colectó por filtración para proporcionar el compuesto 9 (76mg, 94%) como un sólido blanco. ¾ RMN (CD3OD) d 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.03-4.95 (m, 2H) , 4.28 (m, 2H) , 3.90-3.65 (m traslapante s, 9H) , 3.41 (m, 2H) , 3.18-2.78 (m, 5H) , 2.44 (m, 1H) , 1.96 (ra, 3H) , 1.61 (m, 2H) , 1.18 (m, 3H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ; 31P RMN (CD3OD) d 18.3; EM (ESI) 782 (M+Na) .
Ejemplo 5A Compuesto 11: A una solución agitada del compuesto 10 (1 g, 1.3mmol) en 6 mL de DMF a temperatura ambiente bajo N2 se agregó 3 -hidroxibenzaldehído (292 mg, 2.6 mmol) y PyBOP (1 g, 1.95 mmol), seguido por DIEA (0.9 mL, 5.2 mmol) . Después de 5 h, el solvente se removió bajo presión reducida, y la mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar 11 (800 mg, 70%) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 9.98 (s, 1H) , 7.79-6.88 (m, 12H) , 5.65 (m, 1H) , 5.21-4.99 (m, 3H) , 4.62-4.16 (m, 4H) , 3.99-3.61 (m traslape s, 9H) , 3.11-2.79 (m, 5H) , 1.85-1.53 (m, 6H) , 1.25 (m, 3H) , 0.90 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.9 y 15.9; EM (ESI) 899 (M+ Na).
Ejemplo 5B Compuesto 12 : A una solución agitada del compuesto 11 (920 mg, 1.05 mmol) en 10 mi de acetato de etilo a temperatura ambiente bajo N2 se agregó morfolina (460 mg, 5.25 mmol) y ácido acédico (0.25 mL, 4.2 mmol), seguido por cianoborohidruro de sodio (132 mg, 2.1 mmol). Después de 20h, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con NH4C1, salmuera y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (isopropanol/CH2Cl2/ 6%) para dar 12 (600 mg, 60%) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.27 (m, 4H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.89 (m, 2H) , 5.65 (m, 1H) , 5.21-5.02 (m, 3H) , 4.58-4.38 (m, 2H) , 4.21-4.16 (m, 2H) , 3.99-3.63 (m traslape s, 15H) , 3.47 (s, 2H) , 3.18-2.77 (m, 7H) , 2.41 (s, 4H) , 1.85-1.53 (m, 6H) , 1.25 (m, 3H) , 0.90 (M, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.4 y 15.2; EM (ESI) 971 (M+Na) .
Ejemplo 6A Compuesto 14: A una solución agitada del compuesto 13 (1 g, 3 mmol) en 30 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente bajo N2 se agregó cloruro de tionilo (0.67 mL, 9 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 0.5 h. Después se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se agregó 30 mi de DCM, seguido por DIEA (1.7 mL, 10 mmol) , clorohidrato de éster etílico del ácido butírico L-alanina (1.7 g, 10 mmol) y TEA (1.7 mL, 12 mmol) . Después de 4h a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con DCM y se lavó con salmuera y agua, se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Hexano/EtOAc 1:1) para dar 14 (670 mg, 50%) como un aceite amarillo. ?? RMN (CDC13) d 7.33-7.11 (m, 10H) , 5.70 (m, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.13-3.53 (m, 5H) , 2.20-2.10 (m, 2H) , 1.76-1.55 (m, 2H) , 1.25-1.19 (m, 3H) , 0.85-0.71 (m, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 30.2 y 29.9; EM (ESI) 471 (M+Na) .
Ejemplo 6B Compuesto 15: Una solución del compuesto 14 (450mg) se disolvió en 9 mi de EtOH, luego se agregó 0.15 mL del ácido acético y 10% de Pd/C (90 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) durante 4 h. Después se filtró a través de celite, el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 15 (300mg, 95%) como un aceite incoloro. ¾ RMN (CDCl3) d 7.29-7.12 (m, 5H) , 4.13-3.53 (m, 5H) , 2.20-2.10 (m, 2H) , 1.70-1.55 (m, 2H) , 1.24-1.19 (m, 3H) , 0.84-0.73 (m, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 29.1 y 28.5; EM (ESI) 315 (M+1).
Ejemplo 6C Monoamidato 17 : A una solución agitada del compuesto 16 (532 mg, 0.9 mmol) en 4 mi de 1 , 2-dicloroetano se agregó el compuesto 15 (300 mg, 0.96 mmol) y MgS04 (50 mg) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 3h, luego se agregó ácido acético (1.3 mL, 23 mmol) y cianoborohidruro de sodio (1.13 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo argón. Luego se agregó NaHCC>3 acuoso (50 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOH/EtOAc, 1/9) para dar 17 (600 mg, 60%) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.33-7.13 (m, 9H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.11-4.98 (m, 2H) , 4.22-3.68 (m traslape s, 15H) , 3.20-2.75 (m, 9H) , 2.21-2.10 (m, 2H) , 1.88-1.55 (m, 5H) , 1.29-1.19 (m, 3H) , 0.94-0.70 (m, 9H) ; 31P RMN (CDC13) d 31.8 y 31.0; EM (ESI) 889 (M) .
Ejemplo 7 Ejemplo 7A Compuesto 19: A una solución agitada del compuesto 18 (3.7 g, 14.3 mmol) en 70 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente bajo N2 se agregó cloruro de tionilo (6.3 mL, 86 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 2 h. Después se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida, y a el residuo se agregó 150 mi de DCM, seguido por TEA (12 mL, 86 mmol) y 2-etoxifenol (7.2 mL, 57.2 mmol). Después de 20h a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/EtOAc 9:1) para dar 19 (4.2 g, 60%) como un aceite amarillo. RMN (CDC13) d 7.32-6.83 (m, 13H) , 5.22 (m, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.12-3.73 (m, 6H) , 2.52-2.42 (m, 2H) , 1.41-1.37 (m, 6H) ; 31P RMN (CDCI3) d 25.4; EM (ESI) 522 (M+Na) .
Ejemplo 7B Compuesto 20: Una solución del compuesto 19 (3 g, 6 mmol) se disolvió en 70 mL de acetonitrilo a 0°C, luego se agregó 2N NaOH (12 mL, 24 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Luego el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado a un pH = 1, luego se extrajo con acetato de etilo, se combino la capa orgánica y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar compuesto 20 (2 g, 88%) como un sólido blanco opaco. 1H RMN (CDC13) d 7.33-6.79 (m, 9H) , 5.10 (s, 2H) , 4.12-3.51 (m, 6H) , 2.15-2.05 (m, 2H) , 1.47-1.33 (m, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 30.5; EM (ESI) 380 (M+l) .
Ejemplo 7C Compuesto 21: A una solución agitada del compuesto 20 (1 g, 2.6 mmol) en 20 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente bajo N2 se agregó cloruro de tionilo (1.1 mL, 15.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 45 min. Después se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se agregó 25 mi de DCM, seguido por TEA (1.5 mL, 10.4 mmol) y éster (S) lactato etilo (0.9 mi, 7.8 mmol). Después de 2Oh a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con DCM y se lavó con salmuera y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/EtOAc 3:1) para dar 21 (370 mg, 30%) como un aceite amarillo. ¾ RMN (CDC13) d 7.33-6.84 (m, 9H) , 6.17-6.01 (m, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.18-5.01 (m, 3H) , 4.25-4.04 (m, 4H) , 3.78-3.57 (m, 2H) , 2.38-2.27 (m, 2H) , 1.5-1.23 (m, 9H) ; 31P RMN (CDC13) 6 29.2 y 27.3; EM (ESI) 502 (M+Na) .
Ejemplo 7D Compuesto 22: Una solución del compuesto 21 (370mg) se disolvió en 8 mL de EtOH, luego se agregó 0.12 mL de ácido acético y 10% de Pd/C (72 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera ¾ (globo) durante 4 h. Después se filtró a través de celite, el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 22 (320mg, 96%) como un aceite incoloro. ^ RMN (CDC13) 7.27-6.86 (m, 4H) , 5.98 (s, 2H) , 5.18-5.02 (m, 1H) , 4.25-4.06 (m, 4H) , 3.34-3.24 (m, 2H) , 2.44-2.30 (m, 2H) , 1.62-1.24 (m, 9H) ; 31P RMN (CDC13) d 28.3 y 26.8; EM (ESI) 346 (M+l) .
Ejemplo 8A Compuesto 24: El Compuesto 23 se purificó usando un sistema CLAR Dynamax SD-200. La fase móvil consiste de acetonitrilo : agua (65: 35, v/v) a una relación de flujo de 70 ml/min. La inyección de volumen fue de 4 mL. La detección por fluorescencia a 245 nm y las relaciones del área del pico se usaron para cuantificaciones . El tiempo de retención fue de 8.2 min. por el compuesto 24 como un aceite amarillo. ½ RMN (CDC13) d 7.36-7.19 (m, 10H) , 5.88 (m, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.90-4.86 (m, 1?) , 4.26-4.12 (m, 2H) , 3.72-3.61 (m, 2H) , 2.36-2.29 (m, 2H) , 1.79-1.74 (m, 2H) ; 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 28.3; EM (ESI) 472 (M+Na) .
Ejemplo 8B El Compuesto 25 se purificó en la misma manera y el tiempo de retensión fue de 7.9 min. por el compuesto 25 como un aceite amarillo. ¾ RMN (CDC13) d 7.34-7.14 (ra, 10H) , 5.75 (m, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.96-4.91 (m, 1H) , 4.18-4.12 (m, 2H) , 3.66-3.55 (m, 2H) , 2.29-2.19 (ra, 2H) , 1.97-1.89 (m, 2H) ; 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 26.2; EM (ESI) 472 (M+Na).
Ejemplo 8C Compuesto 26: Una solución del compuesto 24 (1 g) se disolvió en 20 niL de EtOH, luego se agregó 0.3 mL de ácido acético y 10% de Pd/C (200 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) durante 4 h. Después se filtró a través de celite, el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 26 (830mg, 99 %) como un aceite incoloro. XH RMN (CDC13) d 7.46-7.19 (m, 5H) , 4.92-4.81 (m, 1H) , 4.24-4.21 (m, 2H) , 3.41-3.28 (m, 2H) , 2.54-2.38 (m, 2H) , 1.79-1.74 (m, 2H) , 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 26.9; EM (ESI) 316 (M+l) .
Ejemplo 8D Compuesto 27: Una solución del compuesto 25 (700g) se disolvió en 14 mL de EtOH, luego se agregó 0.21 mL de ácido acético y 10% de Pd/C (140 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 4 h. Después se filtró a través de celite, el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 27 (510mg, 98 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDC13) d 7.39-7.18 (m, 5H) , 4.98-4.85 (m, 1H) , 4.25-4.22 (m, 2H) , 3.43-3.28 (m, 2H) , 2.59-2.41 (m, 2H) , 1.99-1.85 (m, 2H) , 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.02 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 24.2; EM (ESI) 316 (M+l) .
Ejemplo 8E Compuesto 28: A una solución agitada del compuesto 16 (1.18 g, 2 mmol) en 9 ML de 1 , 2 -dicloroetano se agregó el compuesto 26 (830 mg, 2.2 mmol) y MgS04 (80 mg) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 3h, luego se agregó el ácido acético (0.34 mL, 6 mmol) y cianoborohidruro de sodio (251mg, 4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo argón. Luego se agregó NaHC03 acuoso (50 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOH/EtOAc, 1/9) para dar 28 (880 mg, 50 %) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.35-7.16 (ra, 9H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.03-4.85 (m, 3H) , 4.24-3.67 (m traslape s, 15H) , 3.14-2.70 (ra, 9H) , 2.39-2.28 (m, 2H) , 1.85-1.51 (m, 5H) , 1.29-1.25 (m, 3H) , 0.93-0.78 (m, 9H) ; 31P RMN (CDC13) d 29.2; EM (ESI) 912 (M+Na) .
Ejemplo 8F Compuesto 29: A una solución agitada del compuesto 16 (857 g, 1.45 mmol) en 7 mi de 1 , 2-dicloroetano se agregó el compuesto 27 (600 mg, 1.6 mmol) y MgS0 (60 mg) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 3h, luego se agregó ácido acético (0.23 mL, 3 mmol) y cianoborohidruro de sodio (183mg, 2.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo argón. Se agregó el NaHC03 acuoso (50 mL) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOH/EtOAc, 1/9) para dar 29 (650 mg, 50 %) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13) d 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.35-7.16 (m, 9H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.03-4.90 (m, 3H) , 4.17-3.67 (m traslape s, 15H) , 3.16-2.77 (m, 9H) , 2.26-2.19 (m, 2H) , 1.94-1.53 (ra, 5H) , 1.26-1.18 (m, 3H) , 1.00-0.87 (m, 9H) ; 31P R N (CDC13) d 27.4; EM (ESI) 912 (M+Na).
Ejemplo 9A Compuesto 31: A una solución agitada del compuesto 30 (20 g, 60 mmol) en 320 mL de tolueno a temperatura ambiente bajo N2 se agregó cloruro de tionilo (17.5 mL, 240 mmol) y algunas gotas de DMF. La mezcla resultante se agitó a 60-70°C durante 3 h. Después se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se agregó 280 mL de DCM, seguido por TEA (50 mL, 360 mmol) y éster (S) lactato etilo (17 mL, 150 mmol) . Después de 20h a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con DCM y se lavó con salmuera y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/EtOAc, 1:1) para dar 31 (24 g, 92 %) como un aceite amarillo. XH RMN (CDCl3) d 7.33-7.18 (m, 10H) , 5.94-6.63 (m, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.12-4.95 (m, 3H) , 4.24-4.14 (m, 2H) , 3.72-3.59 (m, 2H) , 2.35-2.20 (m, 2H) , 1.58-1.19 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 28.2 y 26.2; EM (ESI) 458 (M+Na) .
Ejemplo 9B Compuesto 32: El Compuesto 31 se purificó usando un sistema CLAR Dynamax SD-200. La fase móvil consiste de acetonitrilo: agua (60: 40, v/v) a una relación de flujo de 70 ml/min. El volumen de inyección fue 3 mL. La detección por fluorescencia a 245 nm y las relaciones del área en el pico se usaron por cuantificaciones. Tiempo de retensión fue de 8.1 min. por el compuesto 32 como un aceite amarillo. ¾ R (CDC13) d 7.33-7.18 (ra, 10H) , 5.94-6.63 (m, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.12-4.95 (m, 3H) , 4.24-4.14 (m, 2H) , 3.72-3.59 (m, 2H) , 2.35-2.20 (m, 2H) , 1.58-1.19 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 28.2; EM (ESI) 458 (M+Na).
Ejemplo 9C El Compuesto 33 se purificó en la misma manera y el tiempo de retensión fue de 7.9 min. por el compuesto 33 como un aceite amarillo. ¾ RMN (CDC13) d 7.33-7.18 (m, 10H) , 5.94-6.63 (m, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.12-4.95 (m, 3H) , 4.24-4.14 (m, 2H) , 3.72-3.59 (m, 2H) , 2.35-2.20 (m, 2H) , 1.58-1.19 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 26.2; EM (ESI) 458 (M+Na).
Ejemplo 9D Compuesto 34: Una solución del compuesto 33 (3.2 g) se disolvió en 60 mL de EtOH, luego se agregó 0.9 mi de ácido acético y 10% de Pd/C (640 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) durante 4 h. Después se filtró a través de celite, el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 34 (2.7 g, 99 %) como un aceite incoloro. ¾ RMN (CDC13) d 7.42-7.18 (m, 5H) , 6.10 (S, 1H) , 5.15-5.02 (m, 1H) , 4.24-4.05 (m, 2H) , 3.25-3.16 (m, 2H) , 2.36-2.21 (m, 2H) , 1.61-1.58 (m, 3H) , 1.35-1.18, m, 3H) ; 31P RMN (CDCI3) d 26.1; EM (ESI) 302 (M+l) .
Ejemplo 9E Compuesto 35: A una solución agitada del compuesto 16 (8.9 g, 15 mmol) en 70 mL de 1 , 2-dicloroetano se agregó el compuesto 34 (8.3 g, 23 mmol) y MgS0 (80 mg) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2.5h, luego se agregó ácido acético (3 mL, 52.5 mmol) y cianoborohidruro de sodio (1.9g, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h bajo argón. Luego se agregó el NaHC03 acuoso (100 mL) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOH/EtOAc, 1/9) para dar 35 (8.4 g, 64 %) como un sólido blanco. ¾ RM (CDC13) d 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.36-7.17 (m, 9H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.07-4.97 (m, 3H) , 4.19-3.67 (m traslape s, 13H) , 3.15-2.78 (m, 9H) , 2.25-2.19 (m, 2H) , 1.91-1.54 (m, 6H) , 1.24-1.20 (m, 3H) , 0.94-0.87 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 27.4; EM (ESI) 876 (M+l) .
Resolución de los diastereomeros del compuesto 35 Se efectuó el análisis en una columna analítica Daicel Chiracel OD, las condiciones descritas a continuación, con un total de alrededor del 3.5 mg con un compuesto 35 en base libre inyectada sobre la columna. Este lote fue de alrededor de una mezcla 3:1 de los diastereómeros mayores a menores en donde el carbono del éster de lactato es una mezcla 3:1 de las configuraciones R y S. Dos inyecciones de 8 y 3.5 mg cada una se hicieron usando las condiciones abajo descritas. Las fracciones aisladas del diastereómero principal se evaporaron hasta sequedad en un evaporador rotatorio bajo vacío de casa. Los solventes cromatográficos se desplazaron por 2 porciones del acetato de etilo seguido por una porción sencilla de ácido trifluoroacético - acetato de etilo (alrededor de 95:5) y una banda final de alto vacío para ayudar en la eliminación de los solventes en trazas. Esto produjo la sal del trifluoroacetato de diastereómero principal como un sólido gomoso .
El diastereómero menor resuelto se aisló para evaluación biológica por una inyección de 11 mg efectuada en una columna analítica Diacel Chiralcel OD, usando las condiciones abajo descritas. El diastereómero menor de 35 se aisló como la sal del trifluroacetato por las condiciones antes descritas. Se efectuaron después inyecciones a mayor escala (~300 mg 35 por inyección en una columna Daicel Chiralcel OD, columna semi-preparativa con una columna de protección, con las condiciones abajo descritas. Se agregó una cantidad mínima de alcohol de isopropilo al heptano para disolver la 2 52 mezcla diast ereomérica 3:1 de 35 y los diastereómeros resueltos en la muestra y se refrigeraron las fracciones aisladas hasta que se destilo la fase móvil eluida .
La figura 3 muestra la Columna analítica ~4 mg inyección. Heptano - EtOH (20:80) Inicial Condiciones CLAR Columna: Quiralcel OD, 10 µp?, 4.6 x 250 mm Fase Móvil: Heptano -Alcohol etílico (20: 80 inicial ) :100% de Alcohol etílico (final) Nota: El final comenzó después de que se eluyó el primer pico Relación de flujo: 1.0 mL/min. Tiempo corrido: como sea necesario Detección: UV a 250 nm Temperatura: Ambiente Inyección: ~4 mg en Columna Muestra Pre . : Se disolvió en ~1 mL heptano-alcohol etílico (50:50) Tiempo de retención: 35 Menor ~ 14 min. 35 Mayor ~ 25 min.
La figura 4 muestra la columna analítica, ~6 mg inyección, heptano - EtOH (65 : 35) Inicial Condiciones CLAR Columna: Quiralcel OD , 10 µt?, 4.6 x 250 mtn Fase Móvil : Heptano-Alcohol etílico (65:35 inicial ) : Heptano-Alcohol etílico (57.5:42.5 intermediario) Nota: El intermediario comenzó después de que se eluyeron los picos impuros : Heptano-Alcohol etílico (20: 80 final) Nota: La fase móvil final comenzó después de que se eluyó el diastereómero menor Relación de flujo: 1.0 ml/rain. Tiempo de corrida: como sea necesario Detección: UV a 250 nm Temperatura: Ambiente Inyección: ~4 mg en Columna Muestra Prep.: Se disolvió en ~1 mL heptano-alcohol etílico (50:50) Tiempo de retención: 35 Menor-14 min. : 35 Mayor ~ 40 min.
La figura 5 muestra la columna Semi - Preparativa , ~ 300 mg inyección, Heptano - EtOH (65:35) Inicial Condiciones CLAR Columnas: Quiralcel OD, 20 µt?, 21 x 50 mm (protección) : Quiralcel OD, 20 µ?pa, 21 x 250 mm Fase Móvil: Heptano -Al cohol etílico (65:35 inicial ) Heptano-Alcohol etílico (50:50 intermediario) Nota: el intermediario comenzó después de que se eluyó el pico del diastereomero menor Heptano-Alcohol etílico (20:80 final) Nota: La fase móvil final iniciará después de que comience a eluirse el diastereomero mayor Relación de flujo: 10.0 mL/min. Tiempo de corrida: como sea necesario Detección: UV a 260 nm Temperatura: Ambiente Inyección: ~300 mg en Columna Muestra Prep.: Se disolvió en ~3.5 mL heptano-alcohol etílico (70:30) Tiempos de retención: 35 Menor ~ 14 min 35 Mayor - 40 min. 5 6 1. 2. 2 Ejemplo 29 Derivado de Triflato 1: Una solución de THF-CH2C12 (30mL-10 mL) de 8 (4 g, 6.9 mmol) , carbonato de cesio (2.7 g, 8 mmol), y N- feni 1 tri fluorometano sulfonimida (2.8 g, 8 mmol) se hacen reaccionar durante la noche. La mezcla de reacción se preparó y se concentró hasta secarse para dar derivado de triflato crudo 1. Aldehido 2: Se disolvió el triflato crudo 1 (4.5 g, 6.9 mmol) en DMF (20 mL) , y la solución se desgasificó (alto vacío durante 2 min., Ar puro, se repitió 3 veces). Se agregó Pd(0Ac)2 (0.12 g, 0.27 mmol), y bis (difenilfosfino) propano (dppp, 0.22 g, 0.27 mmol), la solución se calentó a 70°C. Se burbujeó rápidamente el monóxido de carbono a través de la solución, luego bajo 1 atmósfera de monóxido de carbono. A esta solución se agregó lentamente TEA (5.4 mL, 38 mmol), y trietilsilana (3 mi), 18 mmol) . La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción preparó y se purificó por proceso de cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el aldehido 2 (2.1 g, 51 %) . (Hostetler, et al J. Org. Chem. , 1999.64, 178-185) . Profármaco de lactato : El Compuesto 4 se preparó como se describe en el procedimiento anterior del Ejemplo 9E, el Compuesto 35 por aminación reductiva entre 2 y 3 con NaBH3CN en 1 , 2 - dicloroetano en la presencia de HOAc .
Ejemplo 30 Preparación del Compuesto 3 Dietil (ciano (dimetil) metil ) fosfonato 5: Una solución THF (30 mL) de NaH (3.4 g de 60% de aceite de dispersión, 85 mmol) se enfrió a -10°C, seguido por la adición de dietil (cianometil ) fosfonato (5g, 28.2 mmol) y yodometano (17 g, 112 mmol) . La solución resultante se agitó a -10°C durante 2 hr , luego a 0°C durante 1 hr , se preparó, y se purificó para dar el derivado dimetil 5 (5 g, 86 %) . Dietil ( 2 - amino- 1 , 1 -dimet il - etil ) fosfonato 6: El Compuesto 5 se redujo al derivado de amina 6 por el procedimiento descrito (J. Med. Chem. 1999,42, 5010-5019) . Una solución de etanol (150 mL) y una solución de HC1 acuso 1N (22 mL) de 5 (2.2 g, 10.7 mmol) se hidrogenó a 1 atmósfera en presencia de Pt02 (1.25 g) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró hasta secarse, para dar el crudo 6 (2.5g, como la sal HC1) . Ácido 2 -Amino- 1 , 1 -dimet il -etil fosfónico 7: Una solución de CH3CN (30 mi) del crudo 6 (2.5 g) se enfrió a 0°C, y se trató con TEMBr (8 g, 52 mmol) durante 5 hr . La mezcla de reacción se agitó con metanol durante 1.5 hr a temperatura ambiente, se concentró, se recargo con metanol, se concentró hasta secarse para dar el crudo 7 el cual se usó durante la siguiente etapa sin purificación adicional. Lactato fenil ( 2 - amino- 1, 1-dimetil-etil) fosfonato 3 : El Compuesto 3 se sintetizó de conformidad a el procedimiento descrito en el Ejemplo 9D, el Compuesto 34 para la preparación del lactato fenil 2-aminoetil fosfonato 34. El Compuesto 7 se protegió con CBZ, seguido por la reacción con cloruro de tionilo a 70°C. El diclorodato protegido CBZ se hace reaccionar con fenol en la presencia de DIPEA. Se removió de un fenol, seguido por acoplamiento con etil L-lactato lleva al derivado de N- CBZ- 2 - amino - 1 , 1 -dimet il - eti 1 fosfonato. La hidrogenacion del derivado N-CBZ a 1 atmósfera en la presencia de 10% de Pd/C y 1 eq. de TFA proporciona el compuesto 3 como la sal TFA.
Esquema de reacción 1 Ejemplo 1 Monofenol Al lil fosfonato 2 : A una solución de dicloruro de alilfosfónico (4 g, 25.4 mmol) y fenol (5.2 g, 55.3 mmol) en CH2C12 (40 mL) a 0°C se agregó TEA (8.4 mL, 60 mmol) . Después se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, la mezcla se diluyó con hexano-acetato de etilo y se lavó con HCl (0.3 N) y agua. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (se eluyó con 2:1 hexano-acetato de etilo) para proporcionar el producto crudo difenol al ilfosfonato 1 (7.8 g, que contiene el exceso de fenol) como un aceite, el cual se usó directamente son cualquier purificación adicional. El material crudo se disolvió en CH3CN (60 mL) , y se agregó NaOH (4.4N, 15 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se neutralizó con ácido acético hasta un pH = 8 y se concentró bajo presión reducida para remover más del acetonitri lo . El residuo se disolvió en agua (50 mL) y se lavó con CH2C12 (3X25 mL) . La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado a 0°C y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se evaporó y se co-evaporó con tolueno bajo presión reducida para proporcionar el monofenol al ilfosfonato 2 deseado (4.75 g. 95%) como un aceite.
Ejemplo 2 Monolactato Alilfosfonato 4 : A una solución de monofenol alilfosfonato 2 (4.75 g, 24 mmol) en tolueno (30 mL) se agregó SOCl2 (5 mL, 68 mmol) y D F (0.05 mL) . Después se agitó a 65°C durante 4 h, la reacción se completó como se muestra por 31P RMN . La mezcla de reacción se evaporó y se co-evaporó con tolueno bajo presión reducida para dar el mono cloruro 3 (5.5 g) como un aceite. A una solución del cloruro 3 en CH2C12 (25 mL) a 0°C se agregó etil (s) -lactato (3.3 mL , 28.8 mmol), seguido por TEA. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min. , luego a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl (0.2N), la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el monolactato 4 deseado (5.75 g, 80%) como un aceite (2:1 mezcla de 2 isómeros) : 1H RMN (CDCl3) d 7.1-7.4 (m, 5H) , 5.9 (m, 1?) , 5.3 (m, 2H) , 5.0 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 1.6; 1.4 (d, 3H) , 1.25 (m, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 25.4, 23.9.
Ejemplo 3 Aldehido 5: Una solución de alilfosfonato 4 (2.5 g, 8.38 mmol) en CH2C12 (30 mL) se burbujeo con ozono al aire a -78°C hasta que la solución se volvió azul, luego se burbujeó con nitrógeno hasta que el color azul se desapareció. Se agregó sulfuro de metilo (3 mL) a -78°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 h y se concentró bajo presión reducida para dar el aldehido 5 deseado (3.2 g, como una mezcla 1:1 de DMSO) : ¾ RMN (CDC13) d 9.8 (m, 1H) , 7.1-7.4 (m, 5H) , 5.0 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 1.6; 1.4 (d, 3H) , 1.25 (m, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.7, 15.4.
Ejemplo 4 Compuesto 7: A una solución de anilina 6 (reportado adelante) (1.62 g, 2.81 mmol) en THF (40 mL) se agregó ácido acético (0.8 mL, 14 mmol), seguido por el aldehido 5 (1.3 g, 80%, 3.46 mmol) y MgS04 (3 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h, luego se agregó NaBH3CN (0.4 g, 6.37 mmol). Después se agitó durante 1 h, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 6 (l.lg, 45%) como una mezcla 3:2 de 2 isómeros, los cuales se separaron por CLAR (fase móvil, 70% CH3CN/H20; relación de flujo: 70 ml/min. ; detección: 254 nm; columna: 8, C18, 41X250 MM, Varían). Isómero A (0.39 g) : ¾ R N (CDCl3) d 7.75 (d, 2H) , 7.1-7.4 (m, 5H) , 7.0 (m, 4H) , 6.6 (d, 2H) , 5.65 (d, 1H) , 5.05 (m, 2H) , 4. 9 (d, 1H) , 4.3 (brs, 1H) , 4.2 (q, 2H) , 3.5-4.0 (m, 6H) , 3.9 (s, 3H) , 2.6-3.2 (m, 9H) , 2.3 (m, 2), 1.6-1.9 (tn, 5H) , 1.25 (t, 3H) , 0.9 (2d, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 26.5; EM (ESI): 862 (M+H) . Isómero B (0.59 g) : ½ RMN (CDC13) d 7.75 (d, 2H) , 7.1-7.4 (m, 5H) , 7.0 (m, 4H) , 6.6 (d, 2H) , 5.65 (d, 1H) , 5.05 (m, 2H) , 4.9 (d, 1H) , 4.5 (brs, 1H) , 4.2 (q, 2H) , 3.5-4.0 (m, 6H) , 3.9 (s, 3H) , 2.7-3.2 (m, 9H) , 2.4 (m, 2), 1.6-1.9 (m, 2H) , 1.4 (d, 3H) , 1.25 (t, 3H) , 0.9 (2d, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 28.4; EM, (ESI): 862 (M+H).
Esquema de reacción 2 Ejemplo 5 Ácido 8: A una solución del compuesto 7 (25 mg, 0.029 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a 0°C se agregó NaOH (1N, 0.125 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 h y a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se apagó con ácido acético y se purificó por CLAR para dar el ácido 8 (10 mg, 45%) . 1H RMN (CD3OD) d 7.8 (d, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 7.4 (d, 2H) , 7.1 (d, 2H) , 5.6 (d, 1H) , 4.9 (m, 3H) , 3.2-4.0 (m, 6H) , 3.9 (s, 3H) , 2.6-3.2 (m, 9H) , 2.05 (ra, 2), 1.4-1.7 (m, 2H) , 1.5 (d, 3H) , 0.9 (2d, 6H) ; 31P RMN (CD30D) d 20.6; EM (ESI): 758 (M+H) .
Ejemplo 6 Diácido 10: A una solución de triflato 9 (94 mg, 0.214 mmol) en CH2C12 (2 ML) se agregó una solución de anilina 6 (100 mg, 0.173 mmol) en CH2C12 (2 mL) a -40°C, seguido por 2,6-lutidina (0.026 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se agregó carbonato de cesio (60 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HC1 (0.2N), se secó sobre MgS04> se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR para proporcionar el dibencil fosfonato (40 mg) . A una solución de este dibencil fosfonato en etanol (3 mL) y acetato de etilo (1 mL) se agregó 10% de Pd/C (40 mg) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y se secó para dar el producto deseado diácido 10 (20 mg) . 1H RMN (CD3OD) d 7.8 (d, 2H) , 7.3 (d, 2H) , 7.1 (2d, 4H) , 5.6 (d, 1H) , 4.9 (m, 2H) , 3.4-4.0 (m, 6H) , 3.9 (s, 3H) , 2.5-3.2 (m, 9H) , 2.0 (m, 2), 1.4-1.7 (m, 2H) , 0.9 (2d, 6H) ; 31P RMN (CD3OD) d 22.1; EM (ESI): 686 (M+H) .
La síntesis del compuesto 19 se resumió en el Esquema de reacción 3. La condensación de la 2-metil-2-propansulfinamida con acetona da la sulfinil imina 11 (J. Org. Chem. 1999,64, 12) . La adición de dimetil metilfosfonato de litio para el 11 proporciono el 12. La metanolisis acida del 12 proporciona la amina 13. Se protegió la amina con el grupo Cbz y se removió de los grupos metilo para proporcionar el ácido fosfónico 14, el cual se convirtió a el 15 deseado usando los métodos reportados al principio. Una síntesis alternativa del compuesto 14 también se conoce como en el Esquema de reacción 3. El 2-amino-2-metil-l-propanol comercialmente variable se convirtió a las aziridinas 16 de conformidad a los métodos de literatura (J. Org. Chem. 1992, 57, 5813; y Syn. Lett . 1997, 8, 893) . La Aziridina se abre con fosfito para dar el 17 (Tetrahedron Lett. 1980,21, 1623). La desprotección (y, si es necesario, re-protección) del 17 proporcionar el 14. La aminación reductiva de la amina 15 y el aldehido 18 proporciona el compuesto 19. 3 Ejemplo 1 Ester etílico del ácido 2- { [2- (4- {2- (Hexahidro-furo [2 , 3-b] furan-3-iloxicarbonilamino) -3-hidroxi-4- [isobutil- (4-metoxi-bencensulfonil) -amino] -butil } -benc lamino) -etil] -fenoxi-fosfinoiloxi} -propiónico 2 (Compuesto 35, Ejemplo previo 9E) . Una solución de 1 (2.07 g, 3.51 mmol) y 4 (1.33 g, 3.68 mmol de una mezcla 4:1 de 2 diastereómeros a el fósforo del centro) se disolvió en 14 mL de (CH2Cl2)2 para proporciona solución clara. La adición de MgS04 (100 mg) a la solución resultante en un mezcla turbia blanca. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, cuando se agregó ácido acético (0.80 mL, 14.0 mmol) y cianoborohidruro de sodio (441 mg, 7.01 mmol) . Siguiendo el progreso de la reacción por CCD mostró el consumo completo del aldehido material de partida en 1 hora. La mezcla de reacción se preparó por adición de 200 mL de NaHC03 acuoso saturado y 400 mi de CH2C12. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 2 veces más (2 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna (EtOAc-10% de MeOH: EtOAc) para proporcionar el producto deseado como una espuma. El compuesto eluyente primero de la columna se colectó y se caracterizo como el alcohol 3 (810 mg, 39%) . La adición de TFA (3 x 1 mL) genero la sal TFA, la cual se liofilizó de 50 mL de un 1:1 CH3CN: H20 para proporcionar 1.63 g (47%) del producto 2 como un polvo blanco. XH RMN (CD3CN) d 8.23 (br s, 2H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.45-7.13 (m, 9H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.05-4.96 (m, 1H) , 4.96-4.88 (m, 1H) , 4.30-4.15 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86-3.76 (m, 4H) , 3.70-3.59 (m, 4H) , 3.56-3.40 (m, 2H) , 3.34 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.06-2.93 (m, 2H) , 2.92-2.80 (m, 2H) , 2.69-2.43 (m, 3H) , 2.03-1.86 (m, 1H) , 1.64-1.48 (m, 1H) , 1.53 y 1.40 (d, J = 6.3 Hz, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.45-1.35 (m, 1H) , 1.27 y 1.23 (t, J= 6.9 Hz, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 6H) . 31P RMN (CD3CN) d 24.47, 22.86. ESI (M+H)+ 876.4. mplo 2 Ester etílico del ácido 2- { [2- (4- {2- (hexahidro-furo [2 , 3 -b] furan-3-iloxicarbonilamino) -3-hidroxi-4- [isobutil- (4-metoxi-bencensulfonil) -amino] -butil } -bencilamino) -etil] -fenoxi-fosfinoiloxi} -propiónico (MF-1912-68) : Una solución de MF-1912-67 (0.466 g, 0.789 mmol) y ZY-1751-125 (0.320 g, 0.789 mmol de una mezcla 1:1 de 2 diastereómeros en el fósforos del centro) se disolvieron en 3.1 mL de (CH2C12)2 para proporcionar una solución clara. La adición de MgS04 (20 mg) a la solución resultante en una mezcla turbia blanca. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas cuando se agregó ácido acético (0.181 mL, 3.16 mmol) y cianoborohidruro (99 mg, 1.58 mmol) . Siguiendo el progreso de la reacción por CCD mostró el consumo completo del aldehido material de partida en 1.5 hora. La mezcla de reacción se preparó por la adición de 50 mi de MaHC03 acuoso saturado y 200 mi de CH2C12. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 2 veces más (2 x 200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna (EtOAc-10% de MeOH:EtOAc) para proporcionar el producto deseado como una espuma. El compuesto eluyente primero de la columna se colecto y se caracterizó para ser el alcohol F-1912-48B (190 mg, 41%) . La adición de TFA (3 1 ML) generó la sal TFA la cual se liofilizó de 50 mL de un 1:1 CH3CN : H20 para proporcionar 0.389 g (48%) del producto como un polvo blanco. ¾ RMN (CD3C ) d 8.39 (br s, 2H) , 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.26-7.16 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, 3H) , 7.01-6.92 (m, 1H) , 5.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.25-5.03 (m, 1H) , 4.95-4. 88 (m, 1H) , 4.30-4.17 (m, 4H) , 4.16-4.07 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.88-3.73 (m, 4H) , 3.72-3.60 (m, 2H) , 3.57-3.38 (m, 2H) , 3.32 (br d, J = 15.3 Hz, 1H) , 3.13 (br d, J = 14.7 Hz, 1H) , 3.05-2.92 (m, 2H) , 2.92-2.78 (m, 2H) , 2.68-2.48 (m, 3H) , 2.03-1.90 (m, 1H) , 1.62-1.51 (m, 1H) , 1.57 y 1.46 (d, J = 6.9 Hz, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.36-1.50 (m, 1H) , 1.43-1.35 (m, 4H) , 1.33-1.22 (m, 3H) , 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 6H) . 31P RMN (CD3CN) d 25.27, 23.56. ESI (M+H) + 920.5.
Ejemplo 1 Mono-Etil mono-lactato 3: A una solución de 1 (96mg, 0.137 mmol) y etil lactato 2 (0.31 mL, 2.7 mmol) en piridina (2 mL) se le agregó N, N-diciclohexilcarbodiimida (170 mg, 0.822 mmol) . La solución se agitó durante 18h a 70°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con dielorómetano . El sólido se removió por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en dietil éter/diclorometano y se filtró nuevamente. El filtrado se concentró y la mezcla se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 3 (43 mg, 40%) como una espuma: t?. RMN (CDC13) d 7.71 (d, 2H) , 7.00 (d, 2H) ; 7.00 (d, 2H) , 6.88 (d, 2H) , 5.67 (d, 1H), 4.93-5.07 (m, 2H) , 4.15-4.39 (m, 6H) , 3.70-3.99 (m, 10H) , 2.76-3.13 (m, 7H) , 1.55-1.85 (m, 9H) , 1.23-1.41 (m, 6H) , 0.90 (dd, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 19.1, 20.2; EM (ESI) 823 (M+Na) .
Ejemplo 2 Bis-2,2,2-trifluoroetil fosfonato 6: A una solución de 4 (154mg, 0.228 mmol) y 222 , -trifluoroetanol 5 (1 mL, 13.7 mmol) en piridina (3 mL) se le agregó N,N-diciclohexilcarbodiimida (283 mg, 1.37 mmol). La solución se agitó durante 6.5h a 70 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano . El sólido se removió por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en diclorometano y se filtró nuevamente. El filtrado se concentró y la mezcla se procesó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 6 (133 mg, 70%) como una espuma: RMN (CDC13) d 7.71 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) ; 7.00 (d, 2H) , 6.88 (dd, 2H) , 5.66 (d, 1H) , 4.94-5.10 (m, 3H) , 4.39-4.56 (m, 6H) , 3.71-4.00 (m, 10H) , 2.77-3.18 (m, 7H) , 1.67-1.83 (m, 2H) , 0.91 (dd, 4H) ; 31P RMN (CDCl3) d 22.2; EM (ESI) 859 (M+Na) .
Ejemplo 3 Mono-2 , 2 , 2 -trifluoroetil fosfonato 7: A una solución de 6 (930mg, 1.11 mmol) en THF (14 mL) y agua (10 mL) , se le agregó una solución acuosa de NaOH en agua (1N, 2.2 mL) . La solución se agitó durante 1 hora a 0°C. Una cantidad en exceso de resina Dowex (H+) se agregó hasta que el pH fue =1. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La solución concentrada se hizo azeótropa con EtOAc/tolueno tres veces y el polvo blanco se secó in vacuo proporcionando el compuesto 7 (830 mg, 100%) . XH RMN (CDC13) d 7.71 (d, 2H) , 7.11 (d, 2H) ; 6.99 (d, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 5.63 (d, 1H) , 5.25 (m, 1H) , 5.02 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 4.14 (m, 4H) , 3.60-3.95 (m, 12H) , 2.62-3.15 (m, 15H) , 1.45-1.84 (m, 3H) , 1.29 (m, 4H) , 0.89 (d, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 19.9; EM (ESI) 723 (M+Na) .
Ejemplo 4 Mono-2 , 2 , 2-trifluoroetil mono-lactato 8: A una solución de 7 (754mg, 1 mmol) y N,N-diciclohexilcarbodiimida (1.237 g, 6 mmol) en piridina (10 mL) se le agregó etil lactato (2.26 mL, 20 mmol). La solución se agitó durante 4.5h a 70°C. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en dietil éter (5 mL) y diclorometano (5 mL) y se filtró. El sólido se lavó algunas veces con dietil éter. El filtrado combinado se concentró y el producto crudo se procesó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc y hexano para proporcionar el compuesto 8 (610 mg, 71%) como una espuma. 1H RMN (CDC13) d 7.71 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H) ; 6.99 (d, 2H) , 6.88 (dd, 2H) , 5.66 (d, 1H) , 4.95-5.09 (m, 2H) , 4.19-4.65 (m, 6H) , 3.71-4.00 (m, 9H) , 2.76-3.13 (m, 6H) , 1.57-1.85 (m, 7H) , 1.24-1.34 (m, 4H) , 0.91 (dd, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 20.29, 21.58; EM (ESI) 855 (M+l) .
Ejemplo 1 Hidroxilamina 1 Boc-protegida : Una solución de dietil hidroximetil fosfonato triflato (0.582 g, 1.94 mmol) en diclorometano (19.4 mL) se trató con trietilamina (0.541 mL, 3.88 mmol). Se agregó Tert-butil N-hidroxi-carbamato (0.284 g, 2.13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/1-acetato de etilo/hexano) proporciona la hidroxilamina 1 BOC protegida (0.41 g, 75%) como un aceite: ¾ R (CDC13) d 7.83 (s, 1H) , 4.21 (d, 2H) , 4.18 (q, 4H) , 1.47 (s, 9H) , 1.36 (t, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 19.3.
Ejemplo 2 Hidroxilamina 2 : Una solución de hidroxilamina 1 BOC-protegida (0.305 g, 1.08 mmol) en diclorometano (2.40 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0.829 mL, 10.8 mmol). La reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente y luego los volátiles se evaporaron bajo presión reducida con tolueno para proporcionar la hidroxilamina 2 (0.318 g, 100%) como la sal TFA la cual se usó directamente sin cualquier purificación adicional: ¾ RMN (CDC13) d 10.87 (s, 2H) , 4.45 (d, 2H) , 4.24 (q, 4H) , 1.38 (t, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 16.9; EM (ESI) 184 (M+H) .
Ejemplo 3 Oxima 4: A una solución de aldehido 3 (96 mg, 0.163 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (0.65 mL) se agregó hidroxilamina 2 (72.5 mg, 0.244 mmol), trietilamina (22.7 µ?_, 0.163 mmol) y MgS04 (10 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego la mezcla se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (90/10-acetato de etilo/hexano) proporciono, GS-277771, oxima 4 (0.104 g, 85%) como un sólido: XH RMN (CDC13) d 8.13 (s, 1H) , 7.72 (d, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 7.27 (d, 2H) , 7.00 (d, 2H) , 5.67 (d, 1H) , 5.02 (m, 2H) , 4.54 (d, 2H) , 4.21 (m, 4H) , 3.92 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.88 (m, 1H) , 3.97-3.71 (m, 2H) , 3.85-3.70 (m, 2H) , 3.16-2.99 (m, 2H) , 3.16-2.81 (m, 7H) , 1.84 (m, 1H) , 1.64-1.48 (m, 2H) , 1.37 (t, 6H) , 0.94-0.90 (dd, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 20.0; EM (ESI) 756 (M+H) .
Esquema de reacción 1 TFA, DC 2 Esquema de reacción 1 I. Etil (S) - (-) lactato/Benzotriazol-1 iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato/DIPEA/EtOAc; II. H2/20% Pd-C/EtOAc EtOH; III. ROH/Benzotriazol-l iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato/DIPEA/EtOAc Ejemplo 1 El Compuesto 1 se preparó de conformidad a los métodos de los esquemas de reacción previos.
Ejemplo 2 Compuesto 2: A una solución del compuesto 1 (5.50 g, 7.30 mmol) , Benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (5.70g, 10.95 mmol), y Etil (S) - ( - ) lactato (1.30 g, 10.95 mmol) en DMF (50 mL) se agregó diisopropiletilamina (5.08 mi, 29.2 mmol) . La mezcla se agitó durante 7 horas después, lo cual se diluyó en EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 (5X) , salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2Cl2/Isopropanol = 100/4) para dar 3.45 g del compuesto 2.
Ejemplo 3 Compuesto 3: A la mezcla del compuesto 2 (3.45 g) en EtOH/EtOAc (300 ML/100 mL) se agregó 20% de Pd/C (0.700 g) . La mezcla se hidrógeno durante 1 hora. Se agregó Celite y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con etanol . Se concentró para dar 2.61 g del compuesto 3.
Ejemplo 4 Compuesto 4: A una solución del compuesto 3 (1.00 g, 1.29 mmol) en dimetilformamida seco (5 mL) se agregó éster bencílico del ácido 3 -Hidroxi-benzoico (0.589 g, 2.58 mmol), Benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (1.34 g, 2.58 mmol), seguido por adición de diisopropiletilamina (900, µL, 5.16 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, el residuo resultante se diluyó en EtOAc, se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2Cl2/isopropanol = 100/3) para proporcionar 67.3 mg del compuesto 4: ¾ RMN (CDC13) d 7.91 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.75 (2H, m) , 7.73-7.3 (13H, M) , 7.25 (2H, m) , 7.21-6.7 (6H, m) , 5.87 (1H, m) , 5.4-4.8 (6H, m) , 4.78-4.21 (4H, m) , 3.98 (3H, s) , 2.1-1.75 (8H, m) , 1.55 (3H, m) , 1.28 (3H, m) , 0.99 (6H, m) .
Ejemplo 5 Compuesto 5: A una solución del compuesto 3 (1.40 g, 1.81 mmol) en dimetilformamida seco (5 mL) se agregó éster tert-butílico del ácido (4-Hidroxi-bencil) -carbámico (0.80 g, 3.62 mmol), benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (1.74 g, 3.62 mmol), seguido por adición de Diisopropiletilamina (1.17 mi, 7.24 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, el residuo resultante se diluyó en EtOAc, se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2Cl2/isopropanol = 100/3.5) para proporcionar 770 mg del compuesto 5: ¾ RMN (CDC13) d 7.8 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.4 (2H, m) , 7.3-6.8 (8H, m) , 5.75 (1H, m) , 5.3-5.1 (2H, m) , 4.6-4.23 (4H, m) , 3.98 (3H, s) , 3.7-2.6 (15H, m) , 2.2-1.8 (12H, m) , 1.72 (3H, s) , 1.58 (3H, m) , 1.25 (3H, m) , 0.95 (6H, m) .
Ejemplo 6 Compuesto 6: A una solución del compuesto 3 (1.00 g, 1.29 mmol) en dimetilformamida seco (6 mL) se agregó 3-Hidroxibenzaldehído (0.320 g, 2.60 mmol), Benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (1.35 g, 2.60 mmol) , seguido por adición de diisopropiletilamina (901 µL, 5.16 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, el residuo resultante se diluyó en EtOAc, se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2Cl2/Isopropanol = 100/5) para proporcionar 880 mg del compuesto 6.
Ejemplo 7 Compuesto 7: A una solución del compuesto 3 (150 mg, 0.190 mmol) en dimetilformamida seco (1 mL) se agregó 2-Etoxi-fenol (48.0, µ:?, 0.380 mmol), benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (198 mg, 0.380 mmol) , seguido por adición de diisopropiletilamina (132 µ???, 0.760 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, el residuo resultante se diluyó en EtOAc, se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2Cl2/isopropanol = 100/4) para proporcionar 84.7 mg del compuesto 7: XH RMN (CDC13) d 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.15 (2H, m) , 7.01-6.9 (8H, m) , 5.66 (1H, m) , 5.22-5.04 (2H, m) , 4.56-4.2 (6H, m) , 4.08 (2H, m) , 3.89 (3H, m) , 3.85-3.69 (6H, m) , 3.17-2.98 (7H, m) , 2.80 (3H, m) 1.86 (1H, m) , 1.65 (2H, m) , , 1.62-1.22 (6H, m) , 0.92 (6H, m) .
Ejemplo 8 Compuesto 8: A una solución del compuesto 3 (50.0 mg, 0.0650 mmol) en dimetilformamida seco (1 mL) se agregó 2-(l-metilbutil) fenol (21.2 mg, 0.130 mmol) , benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (67.1 mg, 0.130 mmol), seguido por adición del diisopropiletilamina (45.0 µ??, 0.260 mmol) . La mezcla se agitó durante 14 horas, el residuo resultante se diluyó en EtOAc , se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar 8.20 mg del compuesto 8: ½ RMN (CDC13) d 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.25 (2H, m) , 7.21-6.89 (8H, m) , 5.7 (1H, m) , 5.29-4.9 (2H, m) , 4.56-4.2 (6H, m) , 3.89 (3H, m) , 3.85-3.69 (6H, m) , 3.17-2.89 (8H, m) , 2.85 (3H, m) , 2.3-1.65 (4H, m) , 1.55-1.35 (6H, m) , 0.92 (6H, m) .
Ejemplo 9 Compuesto 9: A una solución del compuesto 3 (50.0 mg, 0.0650 mmol) en dimetilformamida seco (1 mL) se agregó) 4-N-Butilfenol (19.4 mg, 0.130 mmol), Benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (67.1 mg, 0.130 mmol), seguido por adición (45.0 µ?.., 0.260 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 14 horas, el residuo resultante se diluyó en EtOAc, se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar 9.61 mg del compuesto 9: ¾ RMN (CDCl3) d 7.8 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.4 (2H, m) , 7.3-6.8 (8H, m) , 5.75 (1H, m) , 5.3-4.5 (4H, m) , 4.3-3.4.1 (4H, m) , 3.9 (3H, m) , 3.3-2.59 (11H, m) , 2.25 (2H, m) , 1.85-1.5 (5H, m) , 1.4-1.1 (10H, m) , 0.95 (9H, m) .
Ejemplo 10 Compuesto 10: A una solución del compuesto 3 (50.0 mg, 0.0650 mmol) en dimetilformamida seco (1 mL) se agregó 4-Octilfenol (2S.6 mg, 0.130 mmol), Benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (67.1 mg, 0.130 mmol), seguido por adición de Diisopropiletilamina (45.0 µ??, 0.260 mmol) . La mezcla se agitó durante 14 horas, el residuo resultante se diluyó en EtOAc, se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar 7.70 mg del compuesto 10: ¾ R N (CDC13) d 7.75 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.3 (2H, m) , 7.2-6.8 (8H, m) , 5.70 (1H, m) , 5.3-4.9 (4H, m) , 4.6-3.9 (4H, m) , 3.89 (3H, m) , 3.85-2.59 (12H, m) , 2.18-1.75 (10H, m) , 1.69-1.50 (8H, m) , 1.4-1.27 (6H, m) , 0.95 (9H, m) .
Ejemplo 11 Compuesto 11: A una solución del compuesto 3 (100 mg, 0.120 mmol) en dimetilformamida seco (1 mL) se agregó Isopropanol (20.0 µL, 0.240 mmol), Benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (135 mg, 0.240 mmol) , seguido por adición de diisopropiletilamina (83.0 µ?-, 0.480 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, el residuo resultante se diluyó en EtOAc, se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2Cl2/isopropanol = 100/4) para proporcionar 12.2 mg del compuesto 11: XH RMN (CDC13) d 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.15 (2H, m) , 7.0 (2H, m) , 6.89 (2H, m) , 5.65 (1H, m) , 5.03-4.86 (4H, m) , 4.34-4.19 (3H, m) , 3.89 (3H, s) , 3.88 (1H, m) , 3.82 (2H, m) , 3.65 (4H, m) , 3.2-2.9 (11H, m) , 2.80 (3H, m) 1.65 (2H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.6 (3H, m) , 1.30 (3H, m) , 0.92 (6H, m) .
Ejemplo 12 Compuesto 12: A una solución del compuesto 3 (100 mg, 0.120 mmol) en dimetilformamida seco (1 mi) se agregó 4-hirdroxi-l-metilpiperidina (30.0 mg, 0.240 mmol), benzotriazol-l-iloxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (135 mg, 0.240 mmol), seguido por adición de diisopropiletilamina (83.0 µ???, 0.480 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, el residuo resultante se diluyó en EtOAc, se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar 50.1 mg del compuesto 12: XH RMN (CDC13) d 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.18 (2H, m) , 7.0 (2H, m) , 6.9 (2H, m) , 5.67 (1H, m) , 5.2-4.9 (4H, m) , 4.30-4.11 (4H, m) , 3.98 (1H, m) , 3.89 (3H, s) , 3.87 (1H, m) , 3.75 (2H, m) , 3.5-3.3 (4H, m) , 3.2-2.9 (14H, ra), 2.80 (3H, m) 1.65 (2H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.6 (3H, m) , 1.30 (3H, m) , 0.92 (6H, m) .
Esquema de reacción 2 I. H2/Pd-C al 10%/EtOAc Esquema de reacción 3 I. a: TFA/CH2C12/0°C; b: HCHO/Hoa/NaBH3CN/EtOAc/0°C Esquema de reacción 4 I. R2NH /HOAC/NaBH3CN/EtOAc Ejemplo 13 Compuesto 13: A una solución del compuesto 4 (4.9 g) ) en EtOAc (150ml) se agregó 20% de Pd/C (0.90 g) , la mezcla de reacción se hidrogenó durante 1 hora. Se agregó Celite y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con etanol . Se concentró para dar 4.1 g del compuesto 13: 1H RM (CDC13) d 7.91 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.75 (2H, m) , 7.73-7.3 (8H, m) , 7.25 (2H, m) , 7.21-6.7 (6H, m) , 5.4-4.8 (6H, m) , 4.78-4.21 (4H, m) , 3.98 (3H, s) , 2.1-1.75 (8H, m) , 1.55 (3H, m) , 1.28 (3H, m) , 0.99 (6H, m) .
Ejemplo 14 Compuesto 14: A una solución del compuesto 5 (0.770 g, 0.790 mmol) en diclorometano (10 mL) , bajo enfriamiento en hielo, se agregó ácido triflouroacético (5 mL) , la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó con EtOAc para proporcionar un aceite amarillo. A una solución del aceite anterior en (10 mL) de EtOAc, bajo enfriamiento en hielo y se agitó, se agregó formaldehído (210 µ?-, 2.86 mmol) , ácido acético (252 µ??, 4.30 mmol) , seguido por cianoborohidruro de sodio (178 mg, 2.86 mmol). La mezcla además se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla anterior se concentró y se diluyó con EtOAc y se lavó con H20 (3X) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usado CLAR de fase inversa para proporcionar 420 mg del compuesto 14: ?? RM (CDC13) d 7.8 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.4 (2H, m) , 7.3-6.8 (8H, m) , 5.75 (1H, m) , 5.3-5.1 (2H, m) , 4.6-4.23 (4H, m) , 3.98 (3H, s), 3.7-2.6 (15H, m) , 2.2-1.8 (8H, m) , 1.72 (3H, s) , 1.58 (3H, m) , 1.25 (3H, m) , 0.95 (6H, m) .
Ejemplo 15 Compuesto 15: una solución del compuesto 6 (100 mg, 0.114 mmol) en EtOAc (1 mL) se agregó 1-Metil-piperazina (63.2 mg, 0.570 mmol), ácido acético (34.0 µ?, 0.570 mmol) seguido por cianoborohidruro de sodio (14.3 mg, 0.228 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc y se lavó con ¾0 (5X) , salmuera (2x) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía de gel de sílice (CH2Cl2/isopropanol = 100/6.5) para dar 5.22 mg del compuesto 15: ¾ RMN (CDCl3) d 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.4-7.18 (8H, m) , 7.1-6.89 (2H, m) , 5.67 (1H, m) , 5.2-4.9 (4H, m) , 4.30-4.11 (4H, m) , 3.98 (1H, m) , 3.89 (3H, s) , 3.87 (1H, m) , 3.75 (2H, m) , 3.5-3.3 (4H, m) , 3.2-2.9 (10H, m) , 2.80-2.25 (8H, m) 1.65 (2H, m), 1.86 (1H, m) , 1.6 (3H, m) , 1.30 (3H, m) , 0.92 (6H, m) .
Esquema de reacción 5 I. Piperidin-1-ol/DCC/Piridina Esquema de reacción 6 I. a: R2NH/HOAc/NaBH3CN/EtOAc b: 2% HF/CH3CN Ejemplo 16 Compuesto 16: A una solución del compuesto 3 (100 mg, 0.120 mmol) en Piridina (600 µ??) se agregó piperidin-l-ol (48.5 mg, 0.480 mmol), seguido por N,N-diciclohexilcarbodiimida (99.0 mg, 0.480 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas, el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2Cl2/metanol = 100/5) para proporcionar 17 mg del compuesto 16: ¾ R (CDC13) d 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.16 (2H, m) , 7.0 (2H, m) , 6.9 (2H, m) , 5.68 (1H, m) , 5.17 (1H, m) , 5.04 (1H, m) , 4.5-4.2 (4H, m) , 3.90 (3H, s) , 3.75 (2H, m) , 3.5-3.3 (4H, m) , 3.2-2.9 (10H, m) , 2.80 (3H, m) 1.65 (2H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.6 (3H, m) , 1.5-1.27 (9H, m) , 0.92 (6H, m) .
Ejemplo 17 Compuesto 18: A una solución del compuesto 17 (148 mg, 0.240 mmol) en 4 mL de metanol se agregó éster dietílico del ácido (1,2,3 , 4-Tetrahidro-isoquinolin-6-ilmetil) -fosfónico (70.0 mg, 0.240 mmol), ácido acético (43.0 µL, 0.720 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 minutos, seguido por adición del cianoborohidruro de sodio (75.3 mg, 1.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H20 (3X) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usando croraatografia de gel de sílice (CH2Cl2/isopropanol = 100/5) para dar 59 mg de intermediario TES protegido. Se agregó 83 uL de 48% de una solución HF a acetonitrilo (4 mL) para preparar 2% de una solución HF. 2% de la solución HF de arriba se agregó al intermediario TES protegido (47 mg, 0.053 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El solvente se concentró y el residuo se diluyó con EtQAc, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo purificó usando cromatografía de gel de sílice (a½Cl2/metanol = 100/10) para dar 35.2 mg del compuesto 18: XH R M (CDC13) d 7.73 (2H, d, J =8.9 Hz) , 7.05 (2H, m) , 6.89 (2H, m) , 6.76 (1H, m), 5.75 (1H, m) , 5.67 (1H, m) , 5.3 (2H, m) , 4.2-3.6 (12H, m) , 3.4-2.4 (11 H, m) , 2.1-1.8 (6H, m) , 1.4-1.28 (8H, m) , 0.92 (6H, m) .
I . Isopropanol/benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfon hexafluorofosfato/DIPEA/DMF; II. H2/Pd-C al 10%/EtOAc EtOH; III. RNH2/Aldritiol-2/PPh3/iPr2NEt/piridina El Compuesto 19 se preparó siguiendo el procedimiento del compuesto 2 por uso del monoácido 1. El compuesto 20 se hizo siguiendo una hidrogenación del compuesto 19. El monoácido 20 se hace reaccionar con esteres amino correspondientes en la presencia del Aldritiol-2 y trifenilfosfina para formar el compuesto 21.
Esquema de reacción 8 I. a. SOC12/60 C; b. Alquil (s) -lactato/Et3N; II. ¾/Pd-C al 10%/EtOAc-HOAc; III. a. compuesto 25/MgS04; b. HOAc/NaBH3CN El Monoácido 22 se trató con cloruro de tionilo a 60°C para formar monocloridato, el cual se hace reaccionar con el alquil (s)lactato correspondiente para generar el monolactato 23. El Monolactato 23 se hidrogenó con Pd-C al 10% en la presencia del ácido acético para formar la amina 24. El Aldehido 25 se hace reaccionar con la amina 24 en la presencia de MgS04 para formar el intermediario imina, el cual se redujo con cianoborohidruro de sodio para proporcionar el compuesto 26.
Esapierna de reacción 1 .P-OPh -OPh CbzH H2N' vi 0 ^,CO2Et .C02Et 5 R = H 6 R = Me 7 R = Me Reactivos y condiciones: i. CbzCl, NaOH, tol/H20, 100%; Ü. a. SOCI2, DMF, tol, 65°C; b. PhOH, Et3N, CH2C12/ 71%; iii. NaOH acuoso, CH3CN, 79%; iv. a. SOCl2, DMF, tol, 65°C; b. etil lactato, Et3N, CH2C12, (5) 85%; éster etílico del ácido 2-hidroxi butírico, Et3N, CH2C12, (6) 75%; v. H2, AcOH, 10% Pd/C, EtOH, 94%; vi. a. 7 + 8, 1,2-DCE, MgS0 ; b. NaBH3CN, AcOH, 50%; vii. Esterasa de hígado de cerdo, 20% de DMSO/PBS, 40°C, 25%.
Ejemplo 1 Compuesto 2: Un matraz de 3 cuellos con 3L, se equipó con agitación mecánica y un embudo de adición y se cargó con ácido 2-aminoetil fosfónico (60.0g, 480 mmol) . Se agregó hidróxido de sodio 2N (480 mL, 960 mmol) y el matraz se enfrió a 0°C. Se agregó cloroformiato de bencilo (102.4 g, 600 mmol) en tolueno (160mL) gota a gota con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregó hidróxido de sodio 2N (240 mL, 480 mmol) , seguido por cloroformiato de bencilo (20.5 g, 120 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 12 h. La mezcla de reacción se lavó con dietil éter (3x) . La capa acuosa se acidificó hasta un pH 2 con HC1 concentrado para dar un precipitado blanco. Se agregó acetato de etilo a la mezcla y se agregó HCl concentrado (80 mL, 960 mmol) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró para dar una cera, sólida blanca (124 g, 479 mmol, 100%) . ¾ RMN (300 MHz , CD3OD) : d 7.45-7.30 (ra, 5H, Ar) , 5.06 (d, J = 14.7 Hz, 2 H, CH2Ph) , 3.44-3.31 (m, 2H, NCH2CH2) , 2.03-1.91 (m, 2H, CH2CH2P) ; 31P RMN (121 MHz, CD3OD) : d 26.3.
Ejemplo 2 Compuesto 3: A una mezcla de compuesto 2 (50.0 g, 193 mmol) en tolueno (1.0 L) se agregó DMF (1.0 mL) seguido por cloruro de tionilo (56 mL, 768 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 3-4 h bajo una corriente de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Solvente residual se removió bajo alto vacío durante 1 h. El residuo se disolvió en CH2C12 (1.0 L) y se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (161 mL, 1158 mmol) , seguido por fenol (54.5 g, 579 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche, luego se lavó con HCl 1.0N, una solución NaHC03 saturada, salmuera y se secó (MgS0 ) . Se concentró y se purificó (gel de sílice, 1:1 EtOAc/Hex) para dar un sólido amarillo pálido (56 g, 136 mmol, 71%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.40-7.10 (m, 15 H, Ar) , 5.53 (br s, 1 H, NH) , 5.11 (br s, 2 H, CH2Ph) , 3.72-3. 60 (m, 2 H, NCH2CH2) , 2.49-2.30 (m, 2 H, C¾CH2P) ; 31P RMN (121 MHz, CDCI3) : d 22.9.
Ejemplo 3 Compuesto 4: A una solución del compuesto 3 (64 g, 155.6 mmol) en acetonitrilo (500 mL) a 0°C se agregó hidróxido de sodio 2.0M. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min., luego a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción se concentró a 100 mL y se diluyó con H20 (500 mL) . La solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x 300 mL) . La capa acuosa se acidificó hasta un pH 1 con HCl concentrado, producen un precipitado blanco. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 300 mL) y la capa orgánica combinaba se lavó con salmuera y se secó (MgSOj . Se concentró para dar un sólido, el cual se re-cristalizó de EtOAc caliente (450 mL) para dar un sólido blanco (41.04 g, 122 mmol, 79%). ½ RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.45-7.10 (m, 10 H, Ar) , 5.09 (s, 2 H, CH2Ph) , 3.53-3.30 (m, 2 H, NCH2CH2) , 2.25-2.10 (m, 2 H, CH2CH2P) ; 31P RMN (121 MHz, CD3OD) : d 24.5.
Ejemplo 4 Compuesto 5: A una mezcla del compuesto 4 (28 g, 83 mmol) en tolueno (500 mL) se agregó DMF (1.0 mL) , seguido por cloruro de tionilo (36.4 mL, 499 mmol). La mezcla se calentó a 65°C durante 2 h proporciona una solución amarilla pálida. La mezcla de reacción se concentró y se secó durante 45 min. bajo alto vacío. El residuo se disolvió en CH2C12 anhidro (350 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (45.3 mL, 332 mmol) lentamente, seguida por la adición gota a gota de lactato de etilo (18.8 mL, 166 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. , luego se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con HCl 1 N, una solución NaHC03 saturada, salmuera y se secó (MgS0 ) . Se concentró y se purificó (gel de sílice, 1:5 hasta 1:0 EtOAc/Hex) para dar un aceite amarillo pálido (30.7 g, 71 mmol, 85%) como una mezcla de diastereómeros la cual se separó por CLAR (columna C-18 Dynamax de fase inversa, 60% de acetonitrilo/H20) . Más el diastereómero polar: XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.40-7.10 (m, 10 H, Ar) , 5.65 (s, 1 H, NH) , 5.12 (s, 2 H, CH2Ph) , 5.10-5.00 (m, 1H, OCHC) 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 3.62 (dt, Ja = 20.4 Hz, J2 = 6.0 Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2.25 (dt, J = 18.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 2 H, CH2CH2P) , 1.60 (dd, Jx = J2 = 6.9 Hz, 3 H, CHCH3) , 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3 H, OCH2CH3) ; 31P RMN (121 MHz, CDCI3) : d 26.2. diastereómero menos polar: XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.40- 7.10 (m, 10 H, Ar) , 5.87 (s, 1 H, NH) , 5.13 (s, 2 H, CH2Ph) , 5.10-5.00 (dq, Ji = J2 = 6.9 Hz, 1 H, OCHC) 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 3.68 (dt, Ji = 21.6 Hz, J2 = 6.9 Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2.40-2.20 (m, 2 H, CH2CH2P) , 1.49 (dd, Jx = 70.2 Hz, J2 = 6.9 Hz, 3 H, CHCH3) , 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3 H, OCH2CH3) ; 31P RMN (121 MHz , CDC13) : d 28.3.
Ejemplo 5 Compuesto 6: El éster etílico del ácido 2-Hidroxi-butírico se preparó como sigue: A una solución del ácido L-2-aminobutírico (100 g, 970 mmol) en H2S0 1.0 N (2 L) a 0°C se agregó NaN02 (111 g, 1610 mmol) en H20 (400 mL) durante 2 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (4x) y la capa orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró para dar un sólido amarillo (41.5 g) . Este sólido se disolvió en etanol absoluto (500 mL) y se agregó HC1 concentrado (3.27 mL, 39.9 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de 24 h, se agregó HC1 concentrado (3 mL) y se hizo reaccionar continuamente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto se destilo para dar un aceite incoloro (31 g, 235 mmol, 59%) . A una mezcla de compuesto 4 (0.22 g, 0.63 mmol) en acetonitrilo anhidro (3.0 mL) se agregó cloruro de tionilo (0.184 mi, 2.52 mmol). La mezcla se calentó a 65°C durante 1.5 h para proporcionar una solución amarilla pálida. La mezcla de reacción se concentró y se secó durante 45 min. bajo alto vacío. El residuo se disolvió en CH2C12 anhidro (3.3 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (0.26 mL, 1.89 mmol) lentamente, seguido por la adición gota a gota del éster etílico del ácido 2-hidroxi-butírico (0.167 mL, 1.26 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 min. , luego se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1.0 N, una solución NaHC03 saturada, salmuera y se secó (MgS04) . Se concentró y se purificó (gel de sílice, 3:2 EtOAc/Hex) para dar un aceite amarillo pálido (0.21 g, 0.47 mmol, 75%). Para diastereómero mayor, XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.35-7.10 (m, 10 H, Ar) , 5.91 (s, 1 H, NH) ) , 5.12 (s, 2 H, CH2Ph) , 4.94-4.83 (m, 1 H, OCHC) , 4.27-4.12 (m, 2 H, OCH2CH3) , 3.80-3.50 (m, 2 H, NCH2CH2) , 2.39-2.19 (m, 2 H, CH2CH2P) , 1.82-1.71 (m, 2 H, CHCH2CH3) , 1.30-1.195 (m, 3 H, OCH2CH3) , 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CHCH2CH3) ; 31P RMN (120 MHz, CDCI3) : d 28.3. Para diastereómero menor, ¾ RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.35-7.10 (m, 10 H, Ar) , 5.74 (s, 1 H, NH) ) , 5.11 (s, 2 H, CH2Ph) , 4.98-4.94 (m, 1 H, OCHC), 4.27-4.12 (m, 2 H, OCH2CH3 ) , 3.80-3.50 (m, 2 H, NCH2CH2) , 2.39-2.19 (m, 2 H, CH2CH2P) , 1.98-1.82 (m, 2 H, CHCH2CH3) , 1.30-1.195 (m, 3 H, OCH2CH3 ) , 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CHCH2CH3) ; 31P RMN (121 MHz, CDCI3 ) : d 26.2.
Ejemplo 6 Compuesto 7: Una mezcla de compuesto 6, (0.53 g, 1.18 mmol) ácido acético (0.135 mL, 2.36 mmol) y 10% carbono activado en paladio (0.08 g) en etanol absoluto (12 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró, y sujeto a condiciones de reacción idénticas. Después de 2 h, se agregó Celite a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 2 min, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. Se secó bajo alto vacío para dar la sal de acetato diastereomérico como un aceite (0.42 g, 1.11 mmol, 94%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.40-7.10 (m, 5 H, Ar) , 5.00-4.80 (m, 1 H, OCHC) , 4.28-4.10 (m, 2 H, OCH2CH2) , 3.32-3.14 (m, 2 H, NC¾CH2) , 2.45-2.22 (m, 2 H, CH2CH2P) , 1.97 (s, 3 H, Ac) , 1.97-1.70 (m, 2 H, CHCH2CH3) , 1.30-1.18 (m, 3 H, OCH2CH3) , 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, CHCH2CH3) , 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 2 H, CHCH2CH3) ; 31P RMN (121 MHz, CDCI3) : d 27.6 (mayor, 1.85), 26.0 (menor, 1.01).
Ejemplo 7 Compuesto 9: Una solución del aldehido 8 (0.596 g, 1.01 mmol) y el compuesto 7 (0.42 g, 1.11 mmol) se agitó junto con I, 2-dicloroetano (4.0 mL) en presencia de MgSC>4 durante 3 h. Se agregó ácido acético (0.231 mL, 4.04 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.127 g, 2.02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 50 min. a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con una solución NaHC03 saturada, se diluyó con EtOAc, y se agitó vigorosamente durante 5 min. Se agregó salmuera y se extrajo con EtOAc (2x) . La capa orgánica combinada se secó (MgS04) se concentró y se purificó (gel de sílice, EtOAc, luego 10% de EtOH/EtOAc) para dar una espuma incolora. Se agregó acetonitrilo (4 mL) y ácido trifluoroacético (0.06 mL) y se concentró a un volumen de 1 mL. Se agregó H20 (10 mL) y se liofilizó para dar la sal TFA como un polvo blanco (0.51 g, 0.508 mmol , 50%). XH RM (300 MHz , CD3CN) : d 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, (S02C(CH)2), 7.43-7.20 (m, 9 H, Ar) , 7.10 (d, J = 8.4 HZ, 2 H, (CH)2COCH3), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H) , 5.55 (d, J = 4.5 Hz, 1 H, OCHO), 5.00-4.75 (m, 2 H, CH2CHOC(0), POCHC) , 4.39-4.05 (m, 2 H, PhCH2N, OCH2CH3) , 3.89 (s, 3 H, OCH3) , 3.88-3.30 (m, 9H) , 3.15-2.84 (m, 5 H) , 2.65-2.42 (m, 3 H) , 2.10-1.68 (m, 5 H) , 1.65-1.15 (m, 5 H) , 1.05-0.79 (m, 9 H) ; 31P RMN (121 MHz, CD3CN) : 5 24.8 (mayor, 1.85), 23.1 (menor, 1.01).
Ejemplo 8 Compuesto 10: Compuesto 9 (0.041 g, 0.041 mmol) se disolvió en DMSO (1.9 mL) y a esta solución se agregó solución amortiguadora salina de fosfato, pH 7.4 (10 mL) y esterasa de hígado de cerdo (Sigma, 0.2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 40°C. Después de 24 h, se agregó esterasa adicional (0.2 mL) y la reacción se continuó durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a suspender en metanol y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar un polvo blanco después de la liofilización (8 mg, 0.010 mmol, 25%). ¾ RMN (500 MHz, CD30D) : d 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2 H, (SQ£(CH)2), 7.43-7.35 (m, 4 H, Ar), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2 H, (CH)¿OXH3), 5.62 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, OCHO), 4.96-4.77 (m, 2 H, CH2CHOC(0), POCHC) , 4.21 (br s, 2 H, PhCH2N), 3.97-3.70 (m, 6 H) , 3.90 (s, 3 H, OCH3) , 3.50-3.30 (m, 3 H), 3.26-3.02 (m, 2 H) , 2.94-2.58 (m, 4 H), 2.09-1.78 (m, 5 H), 1.63-1.52 (m, 2 H) , 1.05-0.97 (m, 3 H) ; 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3 H) , 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); 31P FMN (121 MHz, O¾0D) : d 20.8. Esquema de reacción 2 O O II II TKX^P(OBn)2 — !— · ?0^?^·?^?(???)2 11 12 Reactivos y condiciones: i. etilen glicol, Mg(OtBu)2, DMF, 48%; ii. a. Tf20, 2, 6-lutidina, CH2C12, -78°C; b. 13, CsC03, CH3CN, 0°C a temperatura ambiente, 65%; iii. H2, Pd/C, EtOH, 107%; iv. DCC, PhOH, pyr, 70°C, 31%; v.a. NaOH, C¾CN, 0°C; b. DCC, lactato de etilo, pyr, 70 °C, 52%; vi. CH3CN, DMSO, PBS, esterasa de hígado de cerdo, 38 °C, 69%.
Ejemplo 9 Compuesto 12: A una solución del compuesto 11 (4.10 g, 9.66 mmol) y etilen glicol anhidro (5.39 mL, 96.6 mmol) en DMF anhidro (30 mL) a 0°C se agregó tert-butóxido de magnesio en polvo (2.05 g, 12.02 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 h, luego se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y H20 y se lavó con 1 N HCl, una solución NaHC03 saturada, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) , se concentró y se purificó (gel de sílice, 4% MeOH/CH2Cl2) para dar un aceite incoloro (1.55 g, 48%) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.37 (s, 10 H, Ar) , 5.40-5.05 (m, 4 H, CH2Ph) , 3.84 (d, J = 8.1 Hz, 2 H, PC¾0) , 3.70-3.60 (m, 4 H, OCH2CH20, OCH2CH20) ; 31P RMN (121 MHz, CDCl3) : d 22.7.
Ejemplo 10 Compuesto 14: A una solución del compuesto 12 (0.75 g, 2.23 mmol) y 2,6-lutidina (0.78 mL, 6.69 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) a -78°C se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (0.45 mL, 2.68 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 40 min., luego se diluyó con CH2C12 y se lavó con HCl 1 N, NaHCC-3 saturado y se secó (MgS0) . Se concentró para dar un aceite amarillo que se disolvió en acetonitrilo anhidro (20 mL) . Se agregó fenol 13 (1.00 g, 1.73 mmol) a la solución, el cual se enfrió a 0°C. Se agregó carbonato de cesio (0.619 g, 1.90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se agregó carbonato de cesio adicional (0.200 g, 0.61 mmol) y la reacción se continuó durante 1.5 h, luego se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó (gel de sílice, 3% de MeOH/CH2Cl2) dan una goma amarilla (1.005 g, 65%). XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, S02C(CH)2), 7.34 (s, 10 H, PhCH20) , 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2 H, CH2C (CH) 2 (CH) 2) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, (CH)2COCH3), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, (CH)2COCH2), 5.62 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, OCHO), 5.16-4.97 (m, 6 H) , 4.05-3.65 (m, 12 H) , 3.86 (s, 3 H, OCH3) , 3.19-2.66 (m, 7 H) , 1.95-1.46 (m, 3 H) , 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3 H, CH(CH3)2), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H, CH(CH3)2); 31P RMN (121 MHz, CDC13) : d 21.9.
Ejemplo 11 Compuesto 15: Una mezcla del compuesto 14 (0.410 g, 0.457 mmol) y 10% de carbono en paladio (0.066 g) en etanol (5.0 mL) se agitó bajo un atmósfera de hidrógeno (1 átomo) durante 16 h. Se agregó Celite y la mezcla se agitó durante 5 min., luego se filtró a través de Celite y se concentró para dar una espuma (0.350 g, 107%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, S02C(CH)2), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 2 H, CH2C(CH)2(CH)2) , 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, (CH)2COCH3), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, (CH)2C0CH2), 5.59 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, OCHO), 5.16-4.97 (capa para CD3OH, 1 H) , 4.09-4.02 (m, 2 H) , 3.99-3.82 (m, 10 H) , 3.88 (s, 3 H, OCH3) , 3.52-3.32 (m, 1 H) , 3.21-2.75 (m, 5 H) , 2.55-2.40 (m, 1 H) , 2.10-1.95 (m, 1 H) , 1.75-1.25 (m, 2 H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3 H, CH(CH3)2), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H, CH(CH3)2); 31P RMN (121 MHz , CD3OD) : d 19.5.
E emplo 12 Compuesto 16: El Compuesto 15 (0.350 g, 0.488 mmol) se co-evaporó con piridina anhidro (3 x 10 mL) , cada tiempo se lleno con N2. El residuo se disolvió en piridina anhidro (2.5 mL) y se agregó fenol (0.459 g, 4.88 mmol). Esta solución se calentó a 70°C, luego se agregó 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (0.403 g, 1.93 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró, se co-evaporó con tolueno y el residuo obtenido se diluyó con EtOAc, se precipito el 1 , 3 -diciclohexilurea . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó (gel de sílice, 2% de eOH/CH2Cl2, luego en otra columna 75% de EtOAc/Hex) para dar un aceite claro (0.1324 g, 31%). ? RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, S02C(CH)2), 7.41-7.18 (m, 10 H, Ar) , 7.14 (d, J = 8.4Hz, 2 H, CH2C(CH)2 (CH)2) , 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2 H, (CH)2COCH3), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, (CH)2COCH2), 5.64 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, OCHO), 5.16-4.92 (m, 2 H) , 4.32-3.62 (m, 12 H) , 3.87 (s, 3 H, OCH3) , 3.22-2.73 (m, 7 H) , 1.95-1.75 (m, 3 H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H, CH(CH3)2)/ 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H, CH(CH3)2); 31P RMN (121 MHz, CDC13) : d 14.3.
Ejemplo 13 Compuesto 17: A una solución del compuesto 16 (0.132 g, 0. 152 mmol) en acetonitrilo (1.5 mL) a 0°C se agregó 1.0 M NaOH (0.38 mL, 0.381 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0°C, luego se agregó resina Dowex 50 (H+) hasta un pH = 1. La resina se removió por filtración y el filtrado se concentró y se lavó con EtOAc/Hex (1:2, 25 mL) , luego se secó bajo alto vacío para dar una película clara (0.103 g, 85%) . Esta película se co-evaporó con piridina anhidro (3 X 5 mL) , se llenó con N2. El residuo se disolvió en piridina anhidra (1 mL) y lactato de etilo (0.15 mL, 1.30 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 70°C. Después de 5 min., se agregó 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida (0.107 g, 0.520 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2.5 h. Se agregó 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida adicional (0.055 g, 0.270 mmol) y la reacción continuó durante otra 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró y se co-evaporó con tolueno y se diluyó con EtOAc, se preparó 1,3-diciclohexilurea. La mezcla se filtró y el filtrado concentrado y el residuo obtenido se purificó (gel de sílice, 80 hasta 100% de EtOAc/Hex) para dar una espuma blanca (0.0607 g, 52%). ¾ RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, S02C(CH)2), 7.39-7.16 (m, 5 H, Ar) , 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2 H, CH2C(CH)2(CH)2) , 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2 H, (CH)2COCH3), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, (CH)2COCH2), 5.64 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, OCHO), 5.16-4.92 (m, 3 H) , 4.35-3.65 (m, 14 H) , 3.87 (s, 3 H, OC¾) , 3.22-2.73 (m, 7 H) , 1.95-1.80 (ra, 3 H) , 1.59 (d, J = 6.9Hz, 1.5 H, CCHCH3) , 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 1.5 H, CCHCH3) , 1.37-1.18 (m, 3 H) , 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3 H, CH(CH3)2), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H, CH(CH3)2); 31P MN (121 MHz, CDC13) : d 19.2, 17.2.
Ejemplo 14 Compuesto 18: El Compuesto 17 (11.5 mg, 0.013 mmol) se disolvió en DMSO (0.14 mL) y acetonitrilo (0.29 mL) . Se agregó PBS (pH 7.4, 1.43 mL) lentamente con agitación. Se agregó esterasa de hígado de cerdo (Sigma, 0.1 mL) y la mezcla de reacción se agitó suavemente a 38°C. Después de 24 h, se agregó esterasa de hígado de cerdo adicional (0.1 mL) y DMSO (0.14 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h a 38°C. La mezcla de reacción se concentró y se agregó metanol a la enzima precipitada. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar un polvo blanco después de la liofilización (7.1 mg, 69%). H RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, S02C(CH)2), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, CH2C (CH) 2 (CH) 2) , 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2 H, (CH)2C0CH3), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, (CH)2COCH2), 5.59 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, OCHO), 5.16-4.90 (capa para CD3OH, 2 H) , 4.19-3.65 (m, 12 H) , 3.88 (s, 3 H, OCH3) , 3.50-3.27 (m, 1 H) , 3.20-2.78 (m, 5 H), 2.55-2.40 (m, 1 H) , 2.05-1.90 (m, 1 H) , 1.75-1.30 (m, 2 H) , 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3 H, CCHCH3) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H, CH(CH3)2), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H, CH(CH3)2); 31P MN (121 MHz, CD3OD) : d 16.7. Alternativamente, el compuesto 17 se preparó como se describe a continuación (Esquema de reacción 3) .
Esquema de reacción 3 Reactivos y condiciones: i. a. 14, DABCO, tol, reflujo, b. lactato de etilo, PyBOP, DIPEA, DMF, 59%; ii. a. H2, Pd/C, EtOH; b. PhOH, PyBOP, DIPEA, DMF, 35%.
Ejemplo 15 Compuesto 19: A una solución del compuesto 14 (0.945 g, 1.05 mmol) en tolueno anhidro (10.0 mL) se agregó 1,4-diazobiciclo [2.2.2] octano (0.130 g, 1.16 mmol) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 h. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1.0 N y se secó (MgS04) . Se concentró para dar una espuma blanca (0.785 g, 93%) . El residuo se disolvió en DMF anhidro (10.0 mL) y a esta solución se agregó etil (S) -lactato (0.23 mL, 2.00 mmol) y diisopropiletilamina (0.70 mL, 4.00 mmol), seguido por benzotriazol-1-iloxitripirroldinofosfonio hexafluorofosf to (1.041 g, 2.00 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, luego se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1.0 N, NaHCC>3 saturado, salmuera y se secó (MgS04) . Se concentró y se purificó (gel de sílice, 2% de MeOH/CH2Cl2) da una espuma blanca opaca (0.520 g, 59%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 2 H, S02C(CH)2), 7.50-7.27 (m, 4 H, Ar) , 7.12 (d, J = .8.1 Hz, 2 H, CH2C (CH) 2 (CH) 2) , 7.00 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, (CH)2COCH3), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, (CH)2COCH2), 5.64 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, OCHO), 5.37-4.90 (m, 5 H) , 4.35-3.65 (m, 14 H) , 3.88 (s, 3 H, 0CH3) , 3.24-2.70 (m, 7 H) , 1.90-1.70 (m, 3 H) , 1.54 (d, J = 6.9Hz, 1.5 H, CCHCH3) , 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 1.5 H, CCHCH3) , 1.37-1.22 (m, 3 H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3 H, CH(CH3)2), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3 H, CH (CH3)2); 31P RMN (121 MHz, CDC13) : d 22.3, 21.2.
Ejemplo 16 Compuesto 17: Una mezcla del compuesto 19 (0.520 g, 0.573 mmol) y 10% de carbono en paladio (0.055 g) en etanol (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 átomo) durante 2 h. Se agregó Celite a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 min., la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar una espuma blanca (0.4649 g, 99%). El residuo se disolvió en DMF anhidro (5.0 mL) y a esta solución se agregó fenol (0.097 g, 1.03 mmol) , diisopropiletilamina (0.36 mL, 2.06 mmol) seguido por benzotriazol-1-iloxitripirroldinofosfonio hexafluorofosfato (0.536 g, 1.03 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, luego se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N, H20, NaHC03 saturado, salmuera y se secó (MgS04) . Se concentró y se purificó (gel de sílice, 2 % de MeOH/CH2Cl2) da una espuma blanca (0.180 g, 35%) .
Esquema de reacción 4 20 21 22 23 25 Reactivos y condiciones: i. a. 48% HBr, 120°C, 65%; b. H2, Pd(0H)2, EtOH, 100%; ii. CbzCl, NaOH, tol/H20, 0°C a temperatura ambiente, 43%; b. 22, CsC03, CH3CN, 99%; iii. a. H2, Pd/C, ACOH, EtOAc/EtOH, 95%; b. 24, NaBH(OAc)3, 1,2-DCE, 21%; iv, 4% HF/CH3CN, 62%.
Ejemplo 17 Compuesto 21: El compuesto 20 (11.5 g, 48.1 mmol) en 48% de HBr (150 mL) se calentó a 120°C durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se neutralizó con una solución NaHC03 saturada y el NaHC03 sólido y se extrajo con EtOAc que contiene MeOH. La capa orgánica se secó (MgS04) , se concentró, y se purificó (gel de sílice, 1:2 EtOAC/Hex con 1% de MeOH) para dar un sólido café. (7.0 g, 65%). El compuesto resultante (7.0 g, 31.1 mmol) y 10% de hidróxido de paladio (2.1 g) en EtOH (310 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 d, luego se filtró a través de Celite y se concentró para dar un sólido blanco opaco (4.42 g, 100%). H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H, Ar) , 6.64 (s, 1 H, Ar) , 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 2 H, Ar) , 4.07 (s, 2 H, ArCH2N) , 4.05 (s, 2 H, ArCH2N) .
Ejemplo 18 Compuesto 22: A una solución del compuesto 21 (4.42 g, 32.7 mmol) en NaOH 1.0 M (98 mL, 98.25 mmol) a 0°C se agregó gota a gota cloroformiato de bencilo (7.00 mL, 49.13 mmol) en tolueno (7 mL) . Después de que completo la adición, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con EtOAc (3x) . La capa orgánica combinada se secó ( gS04) , se concentró y se purificó (gel de sílice, 2% de MeOH/CH2Cl2) para dar un sólido blanco (3.786 g, 43%) . El compuesto resultante (0.6546 g, 2.43 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (10 mL) , y el compuesto 23 (0.782 g, 2.92 mmol) se agregó, seguido por carbonato de cesio (1.583 g, 4.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2h a temperatura ambiente, luego se filtró, se concentró y se purificó (3% MeOH/CH2Cl2) para dar un aceite de coloración café (1.01 g, 99%) .
Ejemplo 19 Compuesto 25: A una solución del compuesto 22 (0.100 g, 0.238 mmol) en EtOAc/EtOH (2 mL, 1: 1) se agregó ácido acético (14 µ]1?, 0.238 mmol) y 10% de carbono en paladio (0.020 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. Se agregó Celite a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 min., luego se filtró a través de Celite. Se concentró y se secó bajo alto vacío para dar una película rojiza (0.0777 g, 95%). La amina resultante (0.0777g, 0.225 mmol) y el aldehido 24 (0.126 g, 0.205 mmol) en 1, 2-dicloroetano (1.2 mL) se agitó durante 5 min. a 0°C, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.0608 g, 0.287 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0°C, luego se apagó con una solución de NaHC03 saturado y salmuera. Se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó ( gS04) , se concentró y se purificó (gel de sílice, 2% de MeOH/CH2Cl2) para dar una espuma café (38.7 mg, 21%). ¾ RM (300 MHz , CDCI3) : d 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, Ar) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, Ar) , 7.05-6.72 (m, 4 H, Ar) , 5.71 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.22-5.07 (m, 2 H) , 4.22-4.17 (m, 7 H) , 4.16-3.69 (m, 9 H) , 3.82 (s, 3 H) , 3.25-2.51 (m, 7 H) , 2.22-1.70 (m, 3 H) , 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) , 1.10-0.58 (m, 21 H) ; 31P RMN (121 MHz, CDCI3) : d 19.5.
Ejemplo 20 Compuesto 26: A una solución del compuesto 25 (38.7 mg, 0.0438 mmol) en acetonitrilo (0.5 mL) a 0°C se agregó 48% de HF (0.02 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se apagó con una solución de NaHCC>3 saturada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada, se secó (MgS04) , se concentró y se purificó (gel de sílice, 3 hasta 5% de MeOH/CH2Cl2) para dar una película roja (21.2 mg, 62%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, Ar) , 7.10 (d, J = 8.7 HZ, 1 H, Ar) , 6.97 (d, J = 8.70 Hz, 2 H) , 6.90-6.76 (m, 2 H) , 5.72 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.41 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 5.15 (q, J = 6.6 Hz, 1 H) , 4.38-4.17 (m, 7 H), 4.16-3.65 (m, 9 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.20-2.82 (m, 7 H) , 2.75-1.79 (m, 3 H), 1.37 (t, J = 6.9Hz, 6H) , 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 31P RMN (121 MHz, CDCI3) : d 19.3.
Esquema de reacción 5 Reactivos y condiciones: i. oc20, NaOH, H20, 96%; ii. a. HP(OEt)2, ?¼?, (PEH3)4Bd, 90°C, b. TMSBr, CH3C , 65%; iii. B0C2O, NaCH, THF/HzO, 89%; iv. PhQH, DCC, pyr, 70°C, 71%; v. a. aCH, CH3CN, 94%; b. Et lactato, DC , pyr, 70°C, 80%; vi. a. TEA., CHA; b. 24, AcCH, NaE¾C , EtCE, 33%; vii. 4% HF/aí3CN, 88%; viii. HCHO, AcQH, NaBH3C , EtCH, 67%; ix. CH3CN, EMSO, PBS, esterasa de hígado de cerdo, 38°C, 21 %.
Ejenplo 21 Compuesto 28 : A una mezcla de clorohidrato de 4-brorrcbancilamina (15.23 g, 68.4 nrtol) en H2O (300 mL) se agregó Mdróxido de sodio (8.21 g, 205.2 ttmol) , seguido por di-tert-butil bicarbonato (16.45g, 75.3 rmol) . La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 18 h, luego se diluyó con EtQAc (500 mL) . La capa orgánica se separo y la capa acuosa se extrajo con EtQAc (200 mL) . La capa orgánica combinada se secó (M3SO4) , se concentró y se secó bajo alto vacío para dar un sólido blanco (18.7 g, 96%) . ¾ K3VN (300 Miz, CECl3) : d 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 4.82 (s, 1 H, NH) , 4.22 (d, J = 6.1 Hz, 2 H) , 1.41 (s, 9 H) .
Ej emplo 22 Compuesto 29 : El Compuesto 28 (5 . 00 g, 17 .47 mmol) s co-evaporó con tolueno . Se agregó Dietil fosfito ( 11 . 3 ML 87.36 mmol) y la mezcla se co-evaporó con tolueno (2x) . Se agregó trietilamina (24.0 mL, 174.7 mmol) y la mezcla se purgó con argón durante 10 min., luego se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (4.00 g, 3.49 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 18 h, se enfrió, se concentró y se diluyó con EtOAc . Se lavó con HC1 0.5 N, NaOH 0.5 , H20, salmuera y se secó (MgS04) . Se concentró y se purificó (gel de sílice, 70% de EtOAc/Hex) para dar el producto de reacción impuro como un aceite amarillo (6.0 g) . Este material (6.0 g) se disolvió en acetonitrilo anhidro (30 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó bromotrimetilsilana (11.5 mL, 87.4 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH (50 mL) y se agitó durante 1.5 h. Se agregó H20 (1 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se concentró hasta secarse y se secó bajo alto vacío, luego se trituró con Et20 que contenía MeOH al 2% para dar un sólido blanco (3.06 g, 65 %) . ¾ RM (300 MHz, D20) : d 7.67 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 2 H) , 7.45-7.35 (m, 2 H) , 4.10 (s, 2 H) ; 31P RMN (121 MHz, D20) : d 12.1.
Ejemplo 23 Compuesto 30: El compuesto 29 (4.78 g, 17.84 mmol) se disolvió en H20 (95 mL) que contenía hidróxido de sodio (3.57 g, 89.20 mmol). Se agregó di-tert-butil bicarbonato (7.63 g, 34.94 mmol) , seguido por THF (25 mL) . La mezcla de reacción clara se agitó durante la noche a temperatura ambiente luego se concentró a ~100 mi. Se lavó con EtOAc y se acidificó hasta un H 1 con HC1 1 N y se extrajo con EtOAc (7x) . La capa orgánica combinada se secó (MgS04) , se concentró y se secó bajo alto vacío. Se trituró con Et20 para dar un polvo blanco (4.56 g, 89%). XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.85-7.71 (m, 2 H) , 7.39-7.30 (m, 2 H) , 4.26 (s, 2 H) , 1.46 (S, 9 H) ; 31P RMN (121 MHz , CD3OD) : d 16.3.
Ejemplo 24 Compuesto 31: El Compuesto 30 (2.96 g, 10.32 mmol) se co-evaporó con piridina anhidro (3 x 10 mL) . A este residuo se agregó fenol (9.71 g, 103.2 mmol) y la mezcla se co-evaporó con piridina anhidro (2 x 10 mL) . Se agregó piridina (50 mL) y la solución se calentó a 70°C. Después de 5 min. , se agregó 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (8.51 g, 41.26 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 8 h a 70°C. La mezcla de reacción en enfrió y se concentró y se co-evaporó con tolueno. El residuo obtenido se diluyó con EtOAc y el precipitado resultante se removió por filtración. El filtrado se concentró y se purificó (gel de sílice, 20 hasta 40% EtOAc/Hex, otra columna 30 hasta 40% EtOAc/Hex) para dar un sólido blanco (3.20 g, 71%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.90 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 2 H) , 7.41-7,10 (m, 14 H) , 5.17 (br s, 1 H, NH) , 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 2 H) , 1.46 (s, 9 H) ; 31P RM (121 MHz, CDC13) : d 11.8.
Ejemplo 25 Compuesto 32: A una solución del compuesto 31 (3.73 g, 8.49 mmol) en acetonitrilo (85 mL) a 0°C se agregó NaOH 1 M (21.2 mL, 21.21 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min., luego se calentó a Temp . durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó el residuo Dowex (H+) hasta un pH 2. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo obtenido se trituró con EtOAc/Hex (1:2) para dar un polvo blanco (2.889 g, 94%). Este compuesto (2.00 g, 5.50 mmol) se co-evaporó con piridina anhidro (3 x 10 mL) . El residuo se disolvió en piridina anhidro (30 mL) y etil (S) -lactato (6.24 mL, 55 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C. Después de 5 min, se agregó 1 , 3 -diciclocarbodiiimida (4.54 g, 22.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 5 h, luego se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y el precipitado se removió por filtración. El filtrado se concentró y se purificó (25 hasta 35% de EtOAc/Hex, otra columna 40% EtOAc/Hex) para dar un aceite incoloro (2.02 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.96-7.85 (m, 2 H) , 7.42-7.35 (m, 2 H) , 7.35-7.08 (m, 4 H) , 5.16-5.00 (m, 1 H) , 4.93 (s, 1 H, NH) , 4.37 (d, J = 5. 5 Hz, 1 H) , 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 1 H) , 4.11 (dq, J = 5.7, 2.2 Hz, 1 H) , 1.62-1.47 (m, 3 H) , 1.47 (s, 9 H) , 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 1.5 H) , 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 1.5 H) ; 31P RMN (121 MHz, CDC13): d 16.1, 15.0.
Ejemplo 26 Compuesto 33: El Compuesto 32 (2.02 g, 4.36 mmol) se disolvió en CH2C12 (41 mL) y se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó ácido trifluoroacético (3.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se co-evaporó con EtOAc y se diluyó con H20 (400 mL) . La mezcla se neutralizó con resina básica débil Amberlite I A-67, luego se filtró y se concentró. Se co-evaporó con eOH y se secó bajo alto vacío para dar la sal de amina TFA como un semi-sólido (1.48 g, 94%) . A una solución de la amina (1.48 g, 4.07 mmol) en etanol absoluto (20 mL) a 0°C se agregó el aldehido 24 (1.39 g, 2.26 mmol), seguido por ácido acético (0.14 mL, 2.49 mmol). Después se agitó durante 5 min., se agregó cianoborohadruro de sodio (0.284 g, 4.52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C. La reacción se apagó con una solución de NaHC03 acuoso y se diluyó con EtOAc y H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y la capa orgánica combinada se secó (MgS04) , se concentró y se purificó (gel de sílice, 2 hasta 4% de MeOH/CH2Cl2) para dar una espuma blanca (0.727 g, 33%). 1H RMM (300 MHz, CDCl3) : d 7.98-7.86 (m, 2 H) , 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.49 (br s, 2 H) , 7.38-7.05 (m, 5 H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 5.72 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.28-5.00 (m, 2 H) , 4.30-3.72 (m, 12 H) , 3.42-3.58 (m, 1 H) , 3.20-2.68 (m, 7 H) , 2.25-1.42 (m, 6 H) , 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 1.5 H) , 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 1.5 H) , 1.08-0.50 (m, 21 H) ; 31P RMN (121 MHz, CDC13): d 16.1, 15.1.
Ejemplo 27 Compuesto 34: A una solución del compuesto 33 (0.727 g, 0.756 mmol) en acetonitrilo (7.6 mL) a 0°C se agregó 48% ácido clorhídrico (0.152 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 min. a 0°C, luego se diluyó con EtOAc y H2O . Se agregó NaHCC>3 saturado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . La capa orgánica combinada se secó (MgS0 ) , se concentró y se purificó (gel de sílice, 4 hasta 5% de MeOH/CH2Cl2) para dar una espuma incolora (0.5655 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.95-7.82 (m, 2 H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.41 (br s, 2 H) , 7.38-7.05 (m, 5 H) , 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 5.76 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 5.67 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) , 5.32-4.98 (m, 2 H) , 4.25-3.75 (m, 13 H) , 3.25-2.70 (m, 7 H) , 2.15-1.76 (m, 3 H) , 1.53-1.41 (m, 3 H) , 1.25-1.08 (m, 3 H) , 0.87 (d, J = 4.2 Hz, 6 H) ; 31P RM (121 MHz , CDCl3) : d 16.1, 15.0.
Ejemplo 28 Compuesto 35: A una solución del compuesto 33 (0.560 g, 0.660 mmol) en etanol absoluto (13 mL) a 0°C se agregó 37% de formaldehído (0.54 mL, 6.60. mmol), seguido por ácido acético (0.378 mL, 6.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 min., se agregó luego cianoborohidruro de sodio (0.415 g, 6.60 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se apagó con una solución NaHC03 saturada. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y la capa orgánica combinada se secó (MgS04) , se concentró y se purificó (gel de sílice, 3% de MeOH/CH2Cl2) para dar una espuma blanca (0.384 g, 67%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.95-7.82 (m, 2 H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38 (Br s, 2 H) , 7.34-7.10 (m, 5 H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 5.72 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) , 5.50 (br s, 1 H) , 5.19-5.01 (m, 2 H) , 4.29-3.75 (m, 10 H) , 3.85 (s, 3 H) , 3.35-2.70 (m, 7 H) , 2.23 (s, 3 H) , 2.17-1.79 (m, 3 H) , 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 1.5 H) , 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 1.5' H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 1.5 H) , 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 1.5 H) , 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) , 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) . 31P RMN (121 MHz, CDC13) : d 16.0, 14.8.
Ejemplo 29 Compuesto 36: A una solución del compuesto 35 (44 mg, 0.045 mmol) en acetonitrilo (1.0 mL) y se agregó DMSO (0.5 mL) una solución amortiguadora de fosfato (pH 7.4, 5.0 mL) para dar una suspensión turbia blanca. Se agregó esterasa de hígado de cerdo (200 µL) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h a 38°C. Se agregó esterasa adicional (600 µL) y la reacción continuo durante 4 d. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MeOH y el precipitado resultante se removió por filtración. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa para dar un polvo blanco después de la liofilización (7.2 mg, 21%). ?? RMN (300 Hz , CD3OD) : d 7.95 (br s, 2 H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.64 (BR S, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 5.68 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.14 (br s, 1 H) , 4.77 (br s, 1 H) , 4.35-3.59 (m, 8 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.45-2.62 (m, 10 H) , 2.36-1.86 (m, 3 H) , 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) , 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) , 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) ; 31P RMN (121 MHz, CD3OD) : d 13.8.
Esquema de reacción 1 GS 192772 Esquema de reacción 2 GS 192781 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 12 Esquema de reacción 5 Ejemplo 1 Monofosfolactato 2: Una solución de 1 (0.11 g, 0.15 mmol) y ácido a-hidroxiisovalérico etil- (S) -éster (71 mg, 0.49 mmol) en piridina (2 mL) se calentó hasta 70°C y 1,3- diciclohexilcarbodiimida (0.10 g, 0.49 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc y 1,3-diciclohexil urea se filtró completamente. El producto se dividió entre EtOAc y HCl 0.2 N. La capa de EtOAc se lavó con HCl 0.2 N, H20, NaCl saturado, se secó con Na2S0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el monofosfolactato (35 mg, 28%, GS 192771, 1/1 mezcla diaestereomerica) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.36-7.14 (m, 7H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.94-6.84 (dd, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.00-4.85 (m, 3H) , 4.55 (dd, 1H) , 4.41 (dd, 1H), 4.22-4.07 (m, 2H) , 3.96-3.68 (m, 9H) , 3.12-2.74 (m, 7H) , 2.29 (m, 1H) , 1.85-1.57 (m, 3H) , 1.24 (m, 3H) , 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.9 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) d 17.7, 15.1.
Ejemplo 2 Monofosfolactato 3: Una solución de 1 (0.11 g, 0.15 mmol) y ácido cc-hidroxiisovalérico etil- (R) -éster (71 mg, 0.49 mmol) en piridina (2 mL) se calentó hasta 70°C y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0.10 g, 0.49 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc y 1,3-diciclohexil urea se filtró completamente. El producto se dividió entre EtOAc y HCl 0.2 N. La capa de EtOAc se lavó con HCl 0.2 N HCl, H20, NaCl saturado, se secó con Na2S0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el monofosfolactato (35 mg, 28%, GS 192772, l/l mezcla diaestereomérica) como un sólido blanco: XH R N (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.35-7.13 (m, 7H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.93-6.83 (dd, 2H) , 5.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.04-4.85 (m, 3H) , 4.54 (dd, 1H) , 4.39 (dd, 1H) , 4.21-4.06 (m, 2H) , 3.97-3.67 (m, 9H) , 3.12-2.75 (m, 7H) , 2.27 (m, 1H) , 1.83-1.57 (m, 3H) , 1.26 (m, 3H) , 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.9 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) 6 17.7, 15.1.
Ejemplo 3 Monofosfolactato 4: Una solución de 1 (0.10 g, 0.13 mmol) y metil-2 , 2 -dimetil-3 -hidroxipropionato (56 µ???, 0.44 mmol) en piridina (1 mL) se calentó hasta 70°C y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (91 mg, 0.44 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc y 1,3-diciclohexil urea se filtró completamente. El producto se dividió entre EtOAc y HCl 0.2 N. La capa de EtOAc se lavó con HCl 0.2 N, H20, NaCl saturado, se secó con Na2S0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el monofosfolactato (72 mg, 62%, GS 191484) como un sólido blanco: XH RM (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.25-7.14 (m, 5H) , 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.05 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 4.32-4.20 (m, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 3.87-3.63 (m, 12H) , 3.12-2.78 (m, 7H) , 1.85-1.67 (m, 3H) , 1.20 (m, 6H) , 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDC13) d 16.0.
Ejemplo 4 Lactato 5 : A una suspensión de sal de sodio del ácido láctico (5 g, 44.6 mmol) en 2-propanol (60 mL) se agregó clorhidrato 4- (3-cloropropil) morfolina (8.30 g, 44.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido se filtró y el filtrado se recristalizó del EtOAc/hexano para dar el lactato (1.2 g, 12%) .
Ejemplo 5 Monofosfolactato 6: Una solución de 1 (0.10 g, 0.13 mmol) y lactato 5 (0.10 g, 0.48 mmol) en piridina (2 mL) se calentó hasta 70°C y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0.10 g, 0.49 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc y 1, 3-diciclohexil urea se filtró completamente. El producto se dividió entre EtOAc y H20. La capa de EtOAc se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 4%) para dar el monofosfolactato (30 mg, 24%, GS 192781, l/l mezcla diaestereomerica) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.38-7.15 (m, 7H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.91 (m, 2H) , 5.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 5.18-4.98 (m, 3H) , 4.54 (dd, 1H) , 4.42 (dd, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 4.00-3.67 (m, 16H) , 3.13-2.77 (m, 7H) , 2.4 (m, 5H) , 1.85-1.5 (m, 5H) , 1.25 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 31P RMN (CDCl3) d 17.4, 15.4.
Ejemplo 6 Sulfonamida 8: Una solución de dibencilfosfonato 7 (0.1 g, 0.13 mmol) en CH2C12 (0.5 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.25 mL) . La solución se agitó durante 30 min a 0°C y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x) , cloroformo (2 x) , y se secó bajo vacío para dar la sal de triflato de amonio la cual se disolvió en CH2C12 (1 mL) y se enfrió hasta 0°C.
Trietilamina (72 µ?., 0.52 mmol) se agregó seguido por el tratamiento de cloruro 4 -metilpiperazinilsulfonilo (25 mg, 0.13 mmol) . La solución se agitó durante 1 h a 0°C y el producto se dividió entre CH2C12 y H20. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 5%) para dar la sulfonamida 8 (32 mg, 30%, GS 273835) como un sólido blanco: 1HRMN (CDC13) d 7.35 (m, 10H) , 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.2-4.91 (m, 4H) , 4.2 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 4.0-3.69 (m, 6H) , 3.4-3.19 (m, 5H) , 3.07-2.75 (m, 5H) , 2.45 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 1.89-1.44 (m, 7H) , 0.93 (m, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) d 20.3.
Ejemplo 7 Ácido fosfónico 9: A una solución de 8 (20 mg, 0.02 mmol) en EtOAc (2 mL) y 2-propanol (0.2 mL) se agregó Pd/C al 10% (5 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico (10 mg, 64%) como un sólido blanco.
Ejemplo 8 Dibencilfosfonato 11: Una solución de 10 (85 mg, 0.15 mmol) y lH-tetrazol (14 mg, 0.20 mmol) en CH2C12 (2 mL) se trató con Dibencildiisopropilfosforamidito (60 µL, 0.20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se dividió entre CH2C12 y H20, se secó con Na2S0 , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna para dar el intermediario dibencilfosfito (85 mg, 0.11 mmol) el cual se disolvió en CH3CN (2 mL) y se trató con yodobencendiacetato (51 mg, 0.16 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03. La capa orgánica se lavó con H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (2-propanol/CH2Cl2 al 3%) para dar el dibencilfosfonato (45 mg, 52%) como un sólido blanco.
Ejemplo 9 Sal de disodio del ácido fosfónico 12: A una solución de 11 (25 mg, 0.03 mmol) en EtOAc (2 mL) se agregó Pd/C al 10% (10 mg) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico el cual se disolvió en H20 (1 mL) y se trató con NaHC03 (2.53 mg, 0.06 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se liofilizó durante la noche para dar la sal de disodio del ácido fosfónico (19.77 mg, 95%, GS 273777) como un sólido blanco: ¾ RMN (CD3OD) d 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.27-7.09 (m, 5H) , 5.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.07 (m, 1H) , 4.87-4.40 (m, 3H) , 3.93-3.62 (m, 6H) , 3.45-2.6 (m, 6H) , 2.0 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H) , 0.95-0.84 (m, 6H) .
Ejemplo 10 Dibencilfosfonato 14: Una solución de 13 (0.80 g, 0.93 mmol) y lH-tetrazol (98 mg, 1.39 mmol) en CH2C12 (15 mL) se trató con dibencildiisopropilfosforamidito (0.43 mL, 1.39 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se dividió entre CH2C12 y H20, se secó con Na2S04í se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna para dar el intermediario dibencilfosfito (0.68 g, 67%). A una solución del dibencilfosfito (0.39 g, 0.35 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó yodobencendiacetato (0.17 g, 0.53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03. La capa orgánica se lavó con H20, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (3% 2-propano/CH2Cl2) para dar el dibencilfosfonato (0.35 g, 88%) como un sólido blanco.
Ejemplo 11 Sal de disodio del ácido fosfónico 15: A una solución de 14 (0.39 g, 0.35 mmol) en EtOAc (30 mL) se agregó Pd/C al 10% (0.10 g) . La suspensión se agitó bajo una atmósfera H2 (globo) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y se secó bajo vacío para dar el ácido fosfónico, el cual se disolvió en H20 (3 mL) y se trató con NaHC03 (58 mg, 0.70 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se liofilizó durante la noche para dar la sal de disodio del ácido fosfónico (0.31 g, 90%, GS 273811) como un sólido blanco: XH RMN (CD30D) d 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.43-7.2 (m, 7H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.9 (m, 2H) , 5.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.07 (m, 2H) , 4.87 (m, 1H) , 4.64-4.4 (m, 4H) , 3.93-3.62 (m, 9H) , 3.33-2.63 (m, 5H) , 2.11 (m, 1H) , 1.6-1.42 (m, 4H) , 1.38-1.25 (m, 7H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplos para la preparación de inhibidores de proteasa fosfonato tipo Carbonilo (CCPPI) Profármaco de fosfonamidato Esquema de Reacción 1-2 Síntesis de andamiaje Esquema de Reacción 3-10 P2'-Bencil éter fosfonatos Esquema de Reacción 11-13 P2' -Alquil éter fosfonatos Esquema de Reacción 14-17 P2'-Bencil amida fosfonatos Esquema de Reacción 18-25 Pl-Fosfonatos Esquema de Reacción 50 Reactivos Esquema de reacción 1 1.1 La conversión de 1 hasta 1.1 se describe en J. Org Chem 1996, 61, p444-450 Esquema de reacción 2 Ester de metilo del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3- (4-tert- butoxi-fenil) -propionico (2.3) Clorohidrato H-D-Tyr-O-me 2.1 (25 g, 107.7 trono1) se disolvió en cloruro de metileno (150 mL) y bicarbonato de sodio acuoso (22 g en agua 150 mL) , y luego se enfrió hast 0°C. A esta solución resultante bencil cloroformiato (20 g, 118 mmol) se agregó lentamente. Después de completar la adición, la solución resultante se entibió hasta temperatura ambiente, y se agitó luego durante 2 h. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar el carbamato crudo 2.2 (35g) . El producto CBZ-Tyr-OMe crudo se disolvió en cloruro de metileno (300 mL) que contiene H2S04 concentrado. Isobuteno se burbujeó a través de la solución durante 6 h. La reacción se enfrió luego hasta 0°C, y se neutralizó con solución acuosa NaHC03 saturada. La fase orgánica se separó, se secó, se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el éter de tert-butilo 2.3 (25.7 g, 62%) .
Ester de bencilo del ácido [2- (4-tert-Butoxi-fenil) -1-formil-etil] -carbámico (2.4) (Referencia J. O. C. 1997, 62, 3884). A una solución de cloruro de metileno -78 °C agitada (60 mL) de 2.3, DIBAL (82 mL de 1.5 M en tolueno, 123 mmol) se agregó durante 15 min. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 min. Subsecuentemente, una solución de EtOH/HCl al 36% (9/1; 15 mL) se agregó lentamente. La solución se agregó a una solución HCl acuosa agitada vigorosamente (600 mL, 1N) a 0°C. Las capas se separaron luego, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno frío. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa HCl 1N fría, agua, se secó sobre Na2S04, y luego se concentró bajo presión reducida para dar el aldehido crudo 2.4 (20 g, 91%) .
Ester de bencilo del ácido [4-benciloxicarbonilamino-l- (4-tert-butoxi-bencil) -5- (4-tert-butoxi-fenil) -2 , 3 -dihidroxi-pentil] -carbámico (2.5) A una mezcla espesa de VC13 (THF) 3 en cloruro de metileno (150 mL) a temperatura ambiente se agregó polvo de Zinc (2.9 g, 44 mmol), y la solución resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución de aldehido 2.4 (20 g, 56 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se agregó luego durante 10 min. La solución resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche, se vació sobre una solución acuosa H2S04 enfriada en hielo (8 mL en 200 mL) , y se agitó a 0°C durante 30 min. La solución de cloruro de metileno se separó, se lavó con HCl 1N hasta que la solución lavada se tornó azul brillante. La solución orgánica se concentró luego bajo presión reducida (los sólidos se formaron durante la concentración), y se diluyó con hexano. El precipitado se colectó y se lavó completamente con una mezcla de hexano/cloruro de metileno para dar el producto diol 2.5. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se sometió a cromatografía de gel de sílice para proporcionar 1.5 g adicional de 2.5. (Total = 13 g, 65%) .
Ester de bencilo del ácido [1- {5- [l-benciloxicarbonilamino-2 -(4-tert-butoxi-fenil) -etil] -2,2 -dimetil- [1,3] dioxolari-4-il} -2- (4-tert-butoxi-fenil) -etil] -carbámico (2.6) El diol 2.5 (5 g, 7 mmol) se disolvió en acetona (120 mL) , 2 , 2-dimetoxipropano (20 mL) , y p-toluensulfonato de piridinio (120 mg, 0.5 mmol). La solución resultante se puso a reflujo durante 30 min. , y luego se concentró bajo presión reducida hasta casi secarse. La mezcla resultante se dividió entre cloruro de metileno y solución acuosa de NaHC03 saturada, se secó, se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el diol protegido por isopropilideno 2.6 (4.8 g, 92 %) . 4, 8-bis- (4- tert-butoxi-bencil) -2,2-dimetil-hexahidro-l,3-dioxa-5,7-diaza-azulen-6-ona (2.8) El diol 2.6 se disolvió en EtOAc/EtOH (10 mL/2 mL) en presencia de Pd/C al 10% y se hidrogenó a presión atmosférica para proporcionar el compuesto diamino 2.7. A una solución del 2.7 crudo en 1, 1, 2 , 2-tetracloroetano se le agregó 1,1-carboxidiimidazol (1.05 g, 6.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min, y la solución resultante se agregó luego gota a gota a una solución de 1,1 ',2,2'-tetracloroetano a reflujo (150 mL) . Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 5%, se secó sobre Na2S04, se . concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el derivado de ciclourea 2.8 (1.92 g, 60% durante 2 etapas) . 5.6-Dihidroxi-4, 7-bis- (4-hidroxi-bencil) - [1/3] diazepan-2-ona (2.9) Urea cíclica 2.8 (0.4 g, 0.78 mmol) se disolvió en diclorometano (3 mL) y se trató con TFA (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h tiempo sobre el cual un sólido blanco se precipitó. 2 gotas de agua y metanol (2 mL) se agregaron y la solución homogénea se agitó durante 1 h y se concentró bajo presión reducida. El sólido crudo, 2.9, se secó durante la noche y luego . se usó sin purificación adicional . 4,8-Bis- (4-hidroxi-bencil) -2 , 2-dimetil-hexah.idro-l, 3-dioxa- 5.7-diaza-az len-6-ona (2.10) El Diol 2.9 (1.8 g, 5.03 mmol) se disolvió en DMF (6 mL) y 2 , 2-dimetoxipropano (12 mL) . P-TsOH (95 mg) se agregó y la mezcla se agitó a 65°C durante 3 h. Se aplicó un vació hasta remover agua y luego la mezcla se agitó a 65°C durante 1 hora adicional. El exceso de dimetoxipropano se destiló luego y la solución DMF restante se permitió luego hasta enfriar. La solución de acetonida 2.10 puede luego usarse sin purificación adicional en reacciones futuras.
Esquema de reacción 3 Urea 3-Ciano-4-fluorobencilo 3.1: Una solución de urea 1.1 (1.6 g, 4.3 mmol) en THF se trató con hidruro de sodio (0.5 g de dispersión en aceite al 60%, 13 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se trató con bromuro 3 -ciano-4 -fluorobencil 3.9 (1.0 g, 4.8 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 H, se concentró bajo presión reducida, y luego se dividió entre CH2C12 y solución de salmuera saturada que contiene ácido cítrico al 1%. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con acetato de etilo al 15-25% en hexanos hasta producir urea 3.1 (1.5 g, 69%) como una forma blanca. Éter de bencilo 3.2: Una solución de 3.1 (0.56 g, 1.1 mmol) en DMF (5 mL) se trató con hidruro de sodio (90 mg de dispersión en aceite al 60%, 2.2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Cloruro 4-benciloxi bencilo 3.10 (0.31 g, 1.3 mmol) se agregó y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y luego se dividió entre CH2C12 y solución de salmuera saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con acetato de etilo al 1-10% en hexanos hasta producir compuesto 3.2 (0.52 g, 67%) como forma blanca.
Indazol 3.3: Éter de bencilo 3.2 (0.51 g, 0.73 mmol) se disolvió en n-butanol (10 mL) y se trató con hidrato de hidrazina (1 g, 20 mmol) . La mezcla se puso a reflujo durante 4 h y luego se permitió hasta enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió luego entre CH2C12 y solución de ácido cítrico al 10%. La fase orgánica se separó, se concentró bajo presión reducida, y luego se purificó por elución de columna de gel de sílice con metanol al 5% en CH2C12 para proporcionar indazol 3.3 (0.42 g, 82%) como sólido blanco.
Boc-indazol 3.4: Una solución de indazol 3.3 (0.4 g, 0.59 mmol) en CH2C12 (10 mL) se trató con diisopropiletilamina (0.19 g, 1.5 mmol), DMAP (0.18 g, 1.4 mmol), y bicarbonato di-tert-butilo (0.4 g, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se dividió entre CH2C12 y solución de ácido cítrico al 5%. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con metanol al 2% en CH2C12 para proporcionar 3.4 (0.42 g, 71%).
Fenol 3.5: Una solución de 3.4 (300 mg, 0.3 mmol) en acetato de etilo (10 mL) y metanol (10 mL) se trató con Pd/C al 10% (40 mg) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 16 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta producir 3.5 como un polvo blanco. Esto se usó sin purificación adicional .
Ester dibencilo 3.6: Una solución de 3.5 (0.1 mmol) en THF (5 mL) se trató con triflato dibencilo 3.11 (90 mg, 0.2 mmol), y carbonato de cesio (0.19 g, 0.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre CH2C12 y salmuera saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con acetato de etilo al 20-40% en hexanos para proporcionar 3.6 (70 mg, 59%). ¾ RMN (CDC13) : d 8,07 (d, 1H) , 7.20-7.43 (m, 16H) , 7.02-7.15 (m, 8H) , 6.80 (d, 2H) , 5.07-5.18 (m, 4H) , 5.03 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.20 (d, 2H) , 3.74-3.78 (m, 4H) , 3.20 (d, 1H) , 3.05 (d, 1H) 2.80-2.97 (m, 4H) , 1.79 (s, 9H) , 1.40 (s, 18H), 1.26 (s, 6H) ; 31P RMN (CDCl3) : 20.5 ppm. Ácido fosfónico 3.7: Una solución de dibencilfosfonato 3.6 (30 mg) en EtOAc (10 mL) se trató con Pd/C al 10% (10 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 3 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido fosfórico 3.7. Esto se usó sin purificación adicional. Ácido fosfónico 3.8: El ácido fosfónico crudo 3.7 se disolvió en CH2C12 (2 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0.4 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y luego se purificó por CLAR preparativa (35% CH3CN/65% H20) para proporcionar el ácido fosfónico 3.8 (9.4 mg, 55%). ""? RMN (CD30D) : d 7.71 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 6.95-7.40 (m, 15H) , 4.65 (d, 2H) , 4.17 (d, 2H) , 3.50-3.70 (m, 3H) , 3.42 (d, 1H) , 2.03-3.14 (m, 6H) ; 31P RMN (CDCI3) : 17.30 Esquema de reacción 4 Dibencilfosfonato 4.1: Una solución de 3.6 (30 mg, 25 mmol) en CH2C12 (2 mL) se trató con TFA (0.4 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por elución de gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos para proporcionar 4.1 (5 mg, 24%). 1H RM (CDC13) : d 6.96-7.32 (m, 25H) , 6.95 (d, 2H) , 5.07-5.18 (ra, 4H) , 4.86 (d, 1H) , 4.75 (d, 1H) , 4.18 (d, 2H) , 3.40-3.62 (m, 4H) , 3.25 (d, 1H) , 2.80-3.15 (m, 6H) ; 31P RMN (CDC13) 20.5 ppm; EM: 852 (M + H) , 874 (M + Ña).
Esquema de reacción 5 5.2 Dietilfosfonato 5.1: Una solución de fenol 3.5 (48 mg, 52 µt???) en THF (5 mL) se trató con triflato 5.3 (50 mg, 165 µp???) , y carbonato de cesio (22 mg, 0.2 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre CH2C12 y salmuera saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con metanol al 7% en CH2C12 para proporcionar 5.1 (28 mg, 50%). ¾ RMN (CDC13) : d 8,06 (d, 1H) , 7.30-7.43 (m, 7H) , 7.02-7.30 (m, 7H) , 6.88 (d, 2H) , 5.03 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.10-4.25 (m, 6H) , 3.64-3.80 (m, 4H) , 3.20 (d, 1H) , 3.05 (d, 1H) 2.80-2.97 (m, 4H) , 1.79 (s, 9H) , 1.20-1.50 (m, 30H) ; 31P RMN (CDC13) : 18.5 ppm; MS: 1068 (M + H) , 1090 (M + Na) .
Dietilfosfonato 5.2: Una solución de 5.1 (28 mg, 26 umol) en CH2C12 (2 mL) se trató con TFA (0.4 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 hrs. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por gel de sílice para proporcionar 5.2 (11 mg, 55%). ¾ RMN (CDC13 + CD3OD al 10%): d 6.96-7.35 (m, 15H) , 6.82 (d, 2H) , 4.86 (d, 1H) , 4.75 (d, 1H) , 4.10-4.23 (m, 6H) , 3.40-3.62 (m, 4H) , 2.80-3.20 (m) , 1.31 (t, 6H) ; 31P RMN (CDC13 + CD3OD al 10%) : 19.80 ppm; MS : 728 (M + H) .
Esquema de reacción 6 6-7 6.8 Urea 3-Benciloxibencilo 6.1: La urea 3.1 (0.87 g, 1.7 mmol) se disolvió en D F y se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60%, 239 mg, 6.0 mmol) seguido por m-benciloxibencilbromuro 6.9 (0.60 g, 2.15 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h y luego se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con acetato de etilo al 25% en hexanos para proporcionar urea 6.1 (0.9 g, 75%) .
Indazol 6.2: La urea 6.1 (41 mg, 59 µt???) se disolvió en n- butanol (1.5 mL) y se trató con hidrato de hidrazina (100 µL, 100 mmol) . La mezcla se puso a reflujo durante 2 h y luego se permitió hasta enfriar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de ácido cítrico al 10%, salmuera, NaHC03 saturado, y finalmente salmuera nuevamente. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo 6.2 (35 mg, 83%). (Chem. Biol . 1998, 5, 597-608) .
Boc-indazol 6.3: El indazol 6.2 (1.04 g, 1.47 mmol) se disolvió en CH2CI2 (20 mL) y se trató con bicarbonato di-t-butilo (1.28 g, 5.9 mmol), DMAP (0.18 g, 1.9 mmol) y DIPEA (1.02 mi, 9.9 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 h y luego se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, NaHC03, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos para dar 6.3 (0.71 g, 49%) .
Fenol 6.4: Compuesto 6.3 (20 mg, 0.021 mmol) se disolvió en MeOH (1 mL) y EtOAc (1 mL) y se trató con catalizador Pd/C al 10% (5 mg) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) hasta completar. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar compuesto 6.4 (19 mg, 100%) .
Fosfonato dibencilo 6.5: Una solución del compuesto 6.4 (0.34 g, 0.37 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se trató con CS2C03 (0.36 g, 1.1 mmol) y triflato 3.11 (0.18 mL, 0.52 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró luego bajo presión reducida. El residuo se re-disolvió en EtOAc, se lavó con agua, NaHC03 saturado, y finalmente salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con hexano: EtOAc (1: 1) para proporcionar compuesto 6.5 (0.32 g, 73%) . Ácido fosfónico 6.6: Compuesto 6.5 (208 mg, 0.174 mmol) se trató en la misma forma como bencil fosfonato 3.6 en la preparación de fosfonato diácido 3.7, excepto MeOH se usó como el solvente, para proporcionar compuesto 6.6 (166 mg, 94%) . Ácido fosfónico 6.7: Compuesto 6.6 (89 mg, 0.088 mmol) se trató de conformidad con las condiciones descritas en Esquema de reacción 3 para la conversión de 3.7 en 3.8. El residuo se purificó por CLAR preparativa eluyendo con un gradiente de metanol al 90% en solución amortiguadora de bicarbonato TEA 100 mM y 100% solución amortiguadora de bicarbonato TEA para proporcionar ácido fosfónico 6.7 (16 mg, 27%) .
Bisamidato 6.8: Trifenilfosfina (112 mg, 0.43 mmol) y aldritiol-2 (95 mg, 0.43 mmol) se mezclaron en piridina seca (0.5 mL) . En un matraz adyacente el diácido 6.7 (48 mg, 0.71 mmol) se suspendió en piridina seca (0.5 mL) y se trató con DIPEA (0.075 mL 0.43 mmol) y L-AlaButil clorohidrato éster (78 mg, 0.43 mmol) y finalmente la trifenilfosfina, mezcla aldritiol-2. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 24 h luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa eluyendo con un gradiente de 5% hasta 95% acetonitrilo en agua. El producto obtenido se purificó además luego por elución de gel de sílice con CH2C12: MeOH (9:1) para dar compuesto 6.8 (9 mg, 14%) .
Esquema de reacción 7 Fosfonato dietilo 7.1: Compuesto 6.4 (164 mg, 0.179 mmol) se trató de conformidad con el compuesto usado con el compuesto general 6.5 excepto triflato 5.3 se usó en lugar de triflato 3.11 para proporcionar compuesto 7.1 (142 mg, 74%).
Dietilfosfonato 7.2: Compuesto 7.1 (57 mg, 0.053 mmol) se trató de conformidad con las condiciones usadas para formar 6.7 desde 6.6. El residuo formado se purificó por elución de gel de sílice con CH2C12: MeOH (9:1) para proporcionar compuesto 7.2 (13 mg, 33%).
Esquema de reacción 8 Difenilfosfonato 8.1: Una solución de 6.6 (0.67 g, 0.66 mmol) en piridina (10 mL) se trató con fenol (0.62 g, 6.6 mmol) y DCC (0.82 mg, 3.9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y luego la solución se calentó a 70°C durante 3 h. La mezcla se permitió hasta enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc y agua (2 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con CH2C12, y el sólido blanco que se formó, se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por elución de gel de sílice con acetato de etilo al 30% en hexanos hasta producir 8.1 (0.5 g, 65%) . XK RMN (CDC13) : d 8,08 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.05-7.35 (m, 22H) , 6.85 (d, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 5.19 (d, 1H) , 5.10 (d, 1H) , 4.70 (d, 2H) , 3.70-3.90 (ra, 4H) , 3.20 (d, 1H) , 3.11 (d, 1H) , 2.80-2.97 (m, 4H) , 1.79 (s, 9H) , 1.40 (s, 18H) , 1.30 (s, 6H) ; 31P RMN (CDCI3) : 12.43 ppm Difenilfosfonato 8.2: Una solución de 8.1 (0.5 g, 0.42 mmol) en CH2C12 (4 mL) se trató con TFA (1 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópica dos veces con CH3CN. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con metanol al 5% en CH2C12 para proporcionar difenilfosfonato 8.2 (0.25 g, 71%). ¾ RMN (CDC13) : d 7.03-7.40 (m, 21H) , 6.81-6.90 (m, 3H) , 4.96 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) 4.60-4.70 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 4H) , 3.20 (d, 1H) , 2.80-2.97 (m, 5H) ; 31P RMN (CDCl3) : 12.13 ppm; MS: 824 (M + H) .
Monofenol 8.3: El monofenol 8.3 (124 mg, 68%) se preparó del difenol 8.2 por tratamiento con NaOH 1N en acetonitrilo a 0°C.
Monoamidato 8.4: A una solución de piridina (0.5 mL) de 8.3 (40 mg, 53 mol) , sal HC1 n-butil amidato (116 mg, 640 /¿mol) , y DIPEA (83 mg, 640 µt???) se agregó una solución de piridina (0.5 mL) de trifenil fosfina (140 mg, 640 /¿mol), y aldritiol-2 (120 mg, 640 mol) . La solución resultante se agitó a 65°C durante la noche, se levantó, y se purificó por CCD preparativa dos veces para dar 8.4 (1.8 mg) . d 4.96 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) 4.30-4.6 (m, 2H) , 3.9-4.2 (m, 2H), 3.6-3.70 (m, 4H) , 3.2-3.3 (d, 1H) , 2.80-3.1 (m, 4H) ; MS: 875 (M + H) & 897 (M + Na) Esquema de reacción 9 9.1 Monolactato 9.1: El monolactato 9.1 se preparó de 8.3 usando las condiciones descritas anteriormente para la preparación del monoamidato 8.4 excepto lactato n-butilo se usó en lugar de sal HCl de amidato n-butilo.
Esquema de reacción 10 10.1 10.2 Dibencilfosfonato 10.1: Compuesto 6.5 (16 mg, 0.014 mmol) se disolvió en CH2C12 (2 mL) y se enfrió hasta 0°C. TFA (1 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h. La mezcla se permitió luego hasta entibiar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópica con tolueno. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con CH2C12 : MeOH (9:1) para proporcionar compuesto 10.1 (4 mg, 32%).
Isopropilamino indazol 10.2: Compuesto 10.1 (30 mg, 0.35 mmol) se trató con acetona de conformidad con el método de Henke et al (J. Med Chem. 40 17 (1997) 2706-2725) hasta producir 10.2 como un residuo crudo. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con CH2C12: MeOH (93:7) para proporcionar compuesto 10.2 (3.4 mg, 10%) . 11.12 11.13 Éter de bencilo 11.1: Una solución de DMF (5 mL) de 3.1 (0.98 g, 1.96 mmol) se trató con NaH (0.24 g de dispersión en aceite al .60%, 6 mmol) durante 30 min, seguido por la adición de yoduro de sodio (0.3 g, 2 mmol), y bromuro de benzoxipropilo (0.55. g, 2.4 mmol). Después de la reacción durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y NaCl saturado, se secó, y se purificó para dar 11.1 (0.62 g, 49%).
Aminoindazol 11.2: Una solución n-butanol (10 mL) de 11.1 (0.6 g, 0.92 mmol) e hidrato de hidrazina (0.93 g, 15.5 mmol) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar 11.2 crudo (~0.6 g) .
Tri-BOC-Aminoindazol 11.3: Una solución de cloruro de metileno (10 mL) de 11.2 crudo, DIPEA (0.36 g, 2.8 mmol), (BOC)20 (0.73 g, 3.3 mmol), y DMAP (0.34 g, 2.8 mmol) se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, se dividió entre cloruro de metileno y solución de ácido cítrico al 5%, se secó, se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar 11.3 (0.51 g, 58%, 2 etapas).
Urea cíclica 3-hidroxipropilo 11.4: Una solución de acetato de etilo/etanol (30 mL/5 mL) de 11.3 (0.5 g, 0.52 mmol) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% (0.2 g) durante 4 h. El catalizador se removió por filtración. El filtrado se concentró luego bajo presión reducida para proporcionar 11.4 crudo (0.44 g, 98%) .
Fosfonato de dibencilo 11.5: Una solución de THF (3 mL) de 11.4 (0.5 g, 0.57 mmol) y triflato dibencil fosfonato 3.11 (0.37 g, 0.86 mmol) se enfrió hasta -3°C, seguido por adición de n-BuLi (0.7 mL de solución de hexano 2.5 M, 1.7 mmol). Después de 2 h de reacción, la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y Solución saturada NaCl, se concentró bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno (10 mL) , y reaccionó con (BOC)20 (0.15 g, 0.7 mmol) en presencia de DMAP (0.18 g, 0.57 mmol), DIPEA (0.18 g, 1.38 mmol) durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se levantó, y se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 11.5 (0.25 g, 43%) .
Diácido fosfónico 11.7: Una solución de acetato de etilo (2 mL) de 11.5A (11 mg, 10.5 µp???) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% (10 mg) durante 6 h. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 11.6 crudo. El 11.6 crudo se redisolvió en cloruro de metileno (1 mL) y se trató con TFA (0.2 mL) durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por CLAR para dar 11.7 (2 mg, 30%). R N (CD3OD) : 8 7.1-7.3 (m, 11H) , 7.0-7.1 (d, 2H) , 4.95 (d, 1H) , 3.95-4.1 (d, 1H) , 2.9-3.3 (m, 4H) , 2.3-2.45 (m, 1H) , 1.6-1.8 (m, 2H) . P RMN (CD3OD) : 15.5 ppm. MS : 624 (M + 1) .
Fosfonato de Difenilo 11.8: Una solución de piridina (1 mL) de 11.6 (0.23 g, 0.23 mmol) , fenol (0.27 g, 2.8 mmol) , y DCC (0.3 g, 1.4 mmol) se agitó durante 5 min. a temperatura ambiente, luego reaccionó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar 11.8 (0.1 g, 41%) .
Fosfonato de monofenilo 11.9: Una solución de acetonitrilo (2 mL) de 11.8 (0.12 g, 0.107 mmol) a 0°C se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0.2 mL) durante 1.5 h, luego se acidificó con Dowex (50wx8-200, 120 mg) . El Dowex se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 10% EtOAc/90% hexano dos veces para proporcionar 11.9 (90 mg, 76%) como un sólido blanco.
Mono-etil lactato fosfonato 11.10: Una solución de piridina (0.3 mL) de 11.9 (33 mg, 30 µt???) , etil lactato (41 mg, 340 µ????) , ? DCC (31 mg, 146 µ?t???) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, luego reaccionó a 70°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se dividió entre cloruro de metileno y solución saturada NaCl, y se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 11.10 (18 mg, 50%) .
Etil lactato fosfonato 11.11: Una solución de cloruro de metileno (0.8 mL) de 11.10 (18 mg, 15.8 µ?a??) se trató con TFA (0.2 mL) durante 4 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CCD preparativa para dar 11.11 (6 mg, 50%). RMN (CDC13 + -10% CD3OD) : d 7.0-7.3 (m, 16 H) , 6.8-7.0 (m, 2H) , 4.9-5.0 (m, 1H) , 4.75 (d, 1H) , 4.1-4.2 (m, 2H), 3.5-4.0 (m, 10H) , 2.18-2.3 (m, 1H) , 1.6-1.7 (m, 1) , 1.47 & 1.41 (2d, 3H) , 1.22 (t, 3H) . P RMN (CDCl3 + -10% CD3OD) : 19.72 & 17.86 ppm.
Dietil fosfonato 11.13: El compuesto 11.13 (6 mg) se preparó como se describió anteriormente en el Esquema de reacción 5 de 11.4 (30 mg, 34 'µp???) y triflato fosfonato 5.3 (52 mg, 172 µ????) , seguido por tratamiento TFA. RMN (CDC13 + -10% CD3OD) : 6 7.1-7.32 (m, 11H) , 6.9-7.0 (d, 2H) , 4.75 (d, 1H) , 4.1-4.2 (2q, 4H) , 3.84-3.9 (m, 1H) , 3.4-3.8 (m, 8H) , 2.7-3.1 (m, 4H) , 2.1-2.5 (m, 1H) , 1.5-1.7 (m, 2H) , 1.25-1.35 (2t, 6H) . P RMN (CDC13 + ~10% CD3OD) : 21.63 ppm. MS : 680 (M + 1) .
Esquema de reacción 12 Butil lactato fosfonato 12.2: una solución de piridina (0.3 mL) de 11.9 (27 mg, 22 µp???) , butil lactato (31 mg, 265 µt???), y DCC (28 mg, 132 µ?t???) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, luego reaccionó a 70°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se dividió entre cloruro de metileno y solución saturada NaCl, y se purificó por CCD preparativa para dar 12.1 (12 mg) . Una solución de cloruro de metileno (0.8 mL) de 12.1 (12 mg) se trató con TFA (0.2 mL) durante 4 h, concentrado. El residuo se purificó por CCD preparativa para dar 12.2 (3 mg, 16%). RMN (CDCI3 + -10% CD3OD) : d 6.8-7.4 (m, 18H) , 6.4-6.6 (m) , 4.9-5.05 (m, 1H) , 4.75 (d, 1H) , 4.1-4.2 (m, 2H) . 3.5-4.0 (m, 10H) , 3.1-3.25 (m, 2H) , 2.2-2.35 (m, 1H) , 1.8-1.9 (m, 1H) , 1.4 & 1.8 (m, 7H) , 1.22 (t, 3H) . P RMN (CDCl3 + -10% CD3OD) : 19.69 & 17.86 ppm.
Esquema de reacción 13 Éter de bencilo 13.1: Una solución de DMF (5 mL) de 3.1 (1 g, 2 mmol) se trató con NaH (0.24 g de dispersión en aceite al 60%, 6 mol) durante 30 min, seguido por la adición de yoduro de sodio (0.3 g, 2 mmol), y bromuro de benzoxibutilo (0.58 g, 2.4 mmol). Después de la reacción durante 5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y NaCl saturado, se secó, y se purificó para dar 13.1 (0. 58 g, 44%) .
Aminoindazol 13.2: Una solución n-butanol (10 mL) de 11.1 (0.58 g, 0.87 mol) e hidrato de hidrazina (0.88 g, 17.5 mol) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar 13.2 crudo (0.56 g) .
Tri-BOC-aminoindazol 13.3: Una solución de cloruro de metileno (10 mL) de 13.2 (0.55 g, 0.82 mmol) , DIPEA (0.42 g, 3.2 mmol), (BOC)2O(0.71 g, 3.2 mmol), y DMAP (0.3 g, 2.4 mmol) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, se dividió entre cloruro de metileno y solución de ácido cítrico al 5%, se secó, se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 13.3 (0.56 g, 71%, 2 etapas).
Urea cíclica 3 -Hidroxibutilo 13.4: Una solución acetato de etilo/metanol (30 mL/5 mL) de 11.3 (0.55 g, 0.56 mmol) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% (0.2 g) durante 3 h. El catalizador se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el crudo 13.4 (0.5 g, 98%) .
Fosfonato dietilo 13.6: Una solución de THF (1 mL) de 13.4 (5 mg, 56 µt???) y triflato dietil fosfonato 5.3 (30 mg, 100 µ????) se enfrió hasta -3°C, seguido por adición de n-BuLi (80 µ? de solución de hexano 2.5 M, 200 µp???) . Después de 2 h de reacción, la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y solución saturada NaCl, se concentró bajo presión reducida para dar 13.5 crudo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (0.8 mL) y se trató con TFA (0.2 mL) durante 4 h. se concentró bajo presión reducida, y se purificó por CLAR para dar 13.6 (8 mg, 21%). RMN (CDC13) : d 7.1-7.4 (m, 11H) , 7.0-7.1 (m, 2H) 4.81 (d, 1H) , 4.1-4.25 (m, 4H) . 3.85-3.95 (m, 1H) , 3.4-3.8 (m, 7H) , 3.3-3.4 (m, 1H) , 2.8-3.25 (m, 5H) , 2.0-2.15 (m, 1H) , 1.3-1.85 (m, 10H) . P RMN (CDC13) : 21.45 ppm.
Esquema de reacción 13a 13.7 1.H2,10%Pd/C 2. TFA 13.8 Diácido fosfonico 13.8: Compuesto 13.8 (4.5 mg) se preparó de 13.4 como se describió anteriormente para la preparación de 11.7 de 11.4 (Esquema de reacción 11) . RM (CD3OD) : d 7.41 (s, 1H) , 7.1-7.4 (m, 10H) , 6.9-7.0 (m, 2H) 4.75 (d, 1H) , 3.8-4.0 (m, 1H) . 3.4-3.8 (ra, 8H) , 2.8-3.25 (m, 5H) , 2.1-2.25 (m, 1H) , 1.6-1.85 (m, 4H) . MS : 638 (M + 1).
Esquema de reacción 14 Ester de t-Butilo 14.1: Una solución de DMF (3 mL) de 3.1 (0.5 g, 1 mmol) se trató con Nati (80 mg de dispersión en aceite al 60%, 2 mmol) durante 10 min, seguido por la adición de 14.5 (0.25 g, 1.1 mmol). Después de la reacción durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y NaCl saturado, se secó, y se purificó para dar 14.1 (0.4 g, 59%) .
Derivado de aminoindazol 14.3: Una solución de cloruro de metileno (5 mL) de 14.1 (0.4 g, 0.58 mmol) se trató con TFA (1 mL) a temperatura ambiente durante 1.5 h, y luego se concentró bajo presión reducida para dar 14.2 crudo. El 14.2 crudo se disolvió en n-BuOH (5 mL) y reaccionó con hidrato de hidrazina (0.58 g, 11.6 mmol) a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar el producto deseado 14.3 (0.37 g, rendimiento cuantitativo).
Ester de dietilfosfonato 14.4: Una solución de cloruro de metileno (3 mL) de 14.3 (23 mg, 38 mol) reaccionó con aminopropil -dietilfosfonato 14.6 (58 mg, 190 µp???) , DIPEA (50 mg, 380 µp???) , y ByBOP (21 mg, 48 µ????) a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con cloruro de metileno/hexano . El sólido se purificó por CCD preparativa para dar 14.4 (9 mg, 34%). RMN (CDC13 + -10% CD30) : d 7.87 (t, 1H) , 7.61 (b, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.14-7.2 (m, 10H) , 6.93-7.0 (m, 4H) , 4.79 (d, 2H) , 3.99-4.04 (m, 4H) , 3.38-3.65 (m, 6H) , 2.60-3.2 (m, 6H) , 1.70-1.87 (m, 4H) , 1.25 (t, 6H) . P RMN (CDC13 + -10% CD3OD) : 32.7 ppm.
Ester de dietilfosfonato 14.5: Una solución de cloruro de metileno (2 mL) de 14.3 (13 mg, 21 µp???) reaccionó con oxalato arainoetil -dietilfosfonato 14.7 (23 mg, 85 µ????) , DIPEA (22 mg, 170 mol), y ByBOP (12 mg, 25 µp???) a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con cloruro de metileno/hexano. El sólido se purificó por CCD preparativa para dar 14.5 (5 mg, 30%). Ms : 783 (M + 1). RMN (CDCl3 + -10% CD3O) : d 7.88 (b, 1H) , 7.58 (b, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.14-7.2 (m, 10 H) , 6.90-7.0 (m, 4H) , 4.75 (d, 2H) , 3.90-4.04 (m, 4H) , 2.50-3.3 (m, 6 H) , 1.97-2.08 (m, 2H) . P RMN (CDC13 + ~10% CD3OD) : 30.12 ppm.
Esquema de reacción 15 15.4 Profármaco monofenol-etil lactato fosfonato 15.1: Una solución de cloruro de metileno/DMF (2 mL/0.5 mL) de 14.3 (30 mg, 49 µp???) reaccionó con aminopropil-fenol-etil lactato fosfonato 15.5 (100 mg, 233 µt???) , DIPEA (64 mg, 495 µp???) , y reactivo BOP (45 mg, 100 µ?t???) a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con cloruro de metíleño/hexano . El sólido se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 15.1 (28 mg, 64%). RMN (CDC13 + -10% CD3O) : d 7.83 (b, 1H) , 7.59 (b, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.14-7.2 (m, 11H) , 6.90-7.0 (m, 4H) , 4.75-4.87 (d + q, 3H) , 4.10 (q, 2H) , 3.3-3.61 (m, 6H) , 2.60-3.2 (m, 6H) , 1.92-2.12 (m, 4H) , 1.30 (d, 3H) , 1.18 (t, 3H) . P RMN (CDCI3 + ~10% CD3OD) : 30.71 ppm. MS : 903 ( + 1) .
Profármaco fenol-etil alanina fosfonato 15.2: Una solución de cloruro de metileno/DMF (2 mL/0.5 mL) de 14.3 (30 mg, 49 µ????) reaccionó con aminopropil- fenol-etil alanina fosfonato 15.6 (80 mg sal TFA, 186 µp???) , DIPEA (64 mg, 500 µp???) , y reactivo BOP (45 mg, 100 µt???) a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con cloruro de metileno/hexano . El sólido se purificó por CCD preparativa para dar 15.2 (12 mg, 27%) . RMN (CDCI3 + ~10% CD3O) : d 7.91 (b, 1H) , 7.61 (b, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.14-7.2 (m, 11 H) , 6.90-7.0 (m, 4H) , 4.75 (d, 2H) , 3.82-4.1 (2q, 3H) , 3.4-3.65 (m, 6H) , 2.60-3.15 (m, 6H) , 1.8-2.0 (m, 4H) , 1.3 (d, 3H) . P RMN (CDC13 + -10% CD30D) : 32.98 & 33.38 ppm. MS: 902 (M + 1).
Fosfonato de dibencilo 15.3 : Una solución de cloruro de metileno/DMF (2 mL/0.5 mL) de 14.3 (30 mg, 49 µp???) reaccionó con aminopropil dibencil fosfonato 15.7 (86 mg sal TFA, 200 µ????) , DIPEA (64 mg, 500 µp???) , y reactivo BOP (45 mg, 100 µ????) a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con cloruro de metileno/hexano . El sólido se purificó por CCD preparativa para dar 15.3 (20 mg, 44%) . RMN (CDC13 + -5% CD30) : d 7.50-7.58 (m, 2H) , 7.14-7.3 (m, 21 H) , 6.90-7.0 (m, 4H) , 4.7-5.1 (m, 6H) , 3.6-3.8 (m, 4H) , 3.3-3.55 (m, 2H) , 2.60-3.15 (m, 6H) , 1.8-2.0 (m, 4H) . P RMN (CDC13 + -5% CD30D) : 33.7 ppm. MS : 907 (M + 1) .
Diácido fosfónico 15.4: Una solución de etanol (5 mL) de 15.3 (17 mg, 18.7 µt???) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% durante 4 h. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado 15.4 (12 mg, 85%). RMN (CD30 + 20% CDCI3) : d 7.88 (b, 1H), 7.59 (b, 1H) , 7.6 (s, 1H) , 7.1-7.25 (m, 10H) , 6.90-7.1 (m, 4H) , 4.8 (d, 2H + pico de agua), 3.6-3.8 (m, 4H) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 1.85-2.0 (m, 4H) .
Esquema de reacción. 16 Derivado de monobencilo 16.1: Una solución de DMF (4 mL) de 1.1 (0.8 g, 2.2 mmol) se trató con NaH (0.18 g de dispersión en aceite al 60%, 4.4 mmol) durante 10 min a temperatura ambiente seguido por la adición de 14.5 (0.5 g, 2.2 mmol). La solución resultante reaccionó a temperatura ambiente durante 2 h, se levantó, y luego se purificó para proporcionar 16.1 (0.48 g, 40%) .
Derivado de urea cíclica 3-nitrobencilo 16.2: Una solución de DMF (0.5 mL) de 16.1 (65 mg, 117, µp???) se trató con NaH (15 mg de dispersión en aceite al 60%, 375 umol) durante 10 min a temperatura ambiente, seguido por la adición de bromuro 3-nitrobencilo (33 mg, 152 µp???) . La solución resultante reaccionó a temperatura ambiente durante 1 h, se levantó, y se purificó por CCD preparativa para proporcionar 16.2 (66 mg, 82%) .
Dio 16.3: Una solución de cloruro de metileno (2 mL) de 16.2 (46 mg, 61 µp???) se trató con TFA (0.4 mL) durante 2 h a temperatura ambiente, y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar 16.3. Este material se usó sin purificación adicional.
Urea cíclica 3 -aminobencilo 16.4: Una solución de acetato de etilo/etanol (5 mL/l mL) de 16.3 (crudo) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% durante 2 h. El catalizador se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y se purificó por CCD preparativa para proporcionar 16.4 (26 mg, 70%, 2 etapas).
Fosfonato dietilo 16.5: Una solución de cloruro de metileno/DMF (2 mL/0.5 mL) de 16.4 (24 mg, 42 µp???) reaccionó con sal TFA de éster amxnopropil-dietilfosfonato 14.6 (39 mg, 127 µp???) , DIPEA (27 mg, 210 µp???) , y reactivo BOP (28 mg, 63 µp???) a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CCD preparativa para dar 16.5 (20.7 mg, 63%). RMN (CDC13 + -10% CD30) : d 7.62 (b, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.0-7.35 (m, 12H) 6.95 (d, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 4.6-4.71 (2d, 2H) , 3.95-4.1 (m 4H) . 3.3-3.55 (m, 3H) , 2.60-2.8 (m, 2H) , 2.95-3.15 (m, 4H) 1.85-2.0 (m, 4H) , 1.25 (t, 6H) . P RM (CDC13 + -10% CD3OD) 32.65 ppm.
Esquema de reacción 17 Derivado de urea cíclica de p-benzoxibencilo 17.1: Una solución de DMF (0.5 mL) de 16.1 (65 mg, 117 µt???) se trató con NaH (15 mg de dispersión en aceite al 60%, 375 mol) durante 10 min a temperatura ambiente, seguido por la adición de cloruro 4-benzoxi bencilo 3.10 (35 mg, µ?t???) . La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se purificó por CCD preparativa para generar 17.1 (62 mg, 70%) .
Fosfonato dietilo 17.3: Una solución de cloruro de metileno (2 mL) de 17.1 (46 mg, 61 µp???) se trató con TFA (0.4 mL) durante 2 h a temperatura ambiente, y luego se concentró bajo presión reducida para dar 17.2 crudo. Una solución de acetato de etilo/etanol (3 mL/2 mL) del 17.2 crudo se hidrogenó luego a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% (10 mg) durante 5 h a temperatura ambiente. El catalizador se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 17.3 (crudo) .
Urea cíclica fosfonato dietilo 17.4: Una solución de cloruro de metileno/DMF (2 mL/0.5 mL) de 17.3 (25 mg, 42 µt???) reaccionó con sal TFA del éster aminopropil-dietilfosfonato 14.6 (40 mg, 127 µp???) , DIPEA (27 mg, 210 mol), y reactivo BOP (28 mg, 63 µ????) a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CCD preparativa para dar 17.4 (14.6 mg, 44%).
RMN (CDC13 + -10% CD3O) : d 7.82 (t) , 7.62 (d, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.05-7.35 (m, 10H) , 6.8-6.95 (2d, 4H) , 6.85 (d, 2H) , 4.8 (d, 1H) , 4.65 (d, 1H) , 3.95-4.1 (m, 4H) . 3.4-3.75 (m, 6H) , 2.60-3.2 (m) , 1.85-2.0 (m, 4H) , 1.25 (t, 6H) . P RMN (CDC13 + -10% CD3OD) : 32.72 ppm.
Esquema de reacción 18 Derivado de dibencilo 18.1: Una solución de D F (3 mL) del compuesto 2.8 (0.4 g, 0.78 mmol) reaccionó con NaH al 60% (0.13 g, 1.96 mmol) , bencilcloruro 4-benzoxi 3.10 (0.46 g, 1.96 mmol) y yoduro de sodio (60 mg, 0.39 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y solución NaHC03 saturada. La fase orgánica se aisló, se secó sobre Na2S04, se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar el' producto deseado 18.1 (0.57 g, 81%).
Derivado de Diol 18.2 y derivado de difenol 20.1: Una solución de cloruro de metileno (4 mL) de 18.1 (0.57 g, 0.63 mmol) se trató con TFA (1 mL) a temperatura ambiente durante 20 min, se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar derivado de diol 18.2 (133 mg, 28%) y derivado de difenol 20.1 (288 mg. 57.6%).
Derivado de monofosfonato 18.3: Una solución de THF (10 mL) de 18.2 (130 mg, 0.17 mmol) se agitó con carbonato de cesio (70 mg, 0.21 mmol) y triflato dietilfosfonato 5.3 (52 mg, 0.17 mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó para dar 18.3 (64 mg, 41%), y recuperó 18.2 (25 mg, 19%).
Derivado de metoxi 18.4: Una solución de THF (2 mL) de 18.3 (28 mg, 25 µp???) se trató con carbonato de cesio (25 mg, 76 µ????) y yodometano (Exceso 10 eq.) a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se dividió entre cloruro de metileno y NaHC03 saturado. La fase orgánica se separó, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CCD preparativa para proporcionar 18.4 (22 mg, 78%) .
Dietilfosfonato 18.5: Una solución de acetato de etilo/etanol (2 mL/2 mL) de 18.4 (22 mg, 24 µp???) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% durante 3 h. El catalizador se removió por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado 18.5 (18 mg, cuantitativo). RMN (CDC13 + -10% CD30) : d 6.7-7.0 (m, 12H) , 6.62-6.69 (m, 4H) , 4.65 (d, 1H) , 4.50 (d, 1H) , 4.18-4.3 (m, 6H) . 3.75 (s, 3H) , 3.3-3.4 (m, 4H) , 2.8-3.0 (m, 6H) , 1.30 (t, 6H) . P RMN (CDC13 + -10% CD3OD) : 20.16 ppm.
Esquema de reacción 19 Dietil fosfonato 19.1: Una solución de acetato de etilo/etanol (2 mL/l mL) de 18.3 (14 mg, 15.5 umol) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% (5 mg) durante 3 h. El catalizador se removió luego por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado 19.1 (10 mg, 90%). RMN (CDC13 + -15% CD30) : d 6.6-7.0 (m, 16H) , 4.5-4.65 (2d, 2H) , 4.1-4.3 (m, 6H) . 2.7-3.0 (m, 6H) , 1.29 (t, 6H) . P RMN (CDC13 + -15% CD30D) : 20.12 ppm.
Esquema de reacción 20 Monofosfonato 20.2: Una solución de THF (8 mL) de 20.1 (280 mg, 0.36 mmol) se agitó con carbonato de cesio (140 mg, 0.43 mmol) y triflato dietilfosfonato 5.3 (110 mg, 0.36 mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó para dar 20.2 (130 mg, 39%), y se recuperó 20.1 (76 mg, 27%).
Derivado de triflato 20.3: Una solución de THF (6 mL) de 20.2 (130 mg( 0.13 mmol) se agitó con carbonato de cesio (67 mg, 0.21 mmol) y N-feniltrifluorometano-sulfonimida (60 mg, 0.17 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó para dar 20.3 (125 mg, 84%) . Éter de bencilo 20.4: A una solución de DMF (2 mL) de Pd(0Ac)2 (60 mg, 267 µ????) , y dppp (105 mg. 254 µp???) se agregó 20.3 (120 mg, 111 µt???) bajo nitrógeno, seguido por la adición de trietilsilano (0.3 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar 20.4 (94 mg, 92%) .
Fosfonato dietilo 20.6: Una solución de acetato de etilo/etanol (2 mL/2 mL) de 20.4 (28 mg, 30 µp???) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% (5 mg) durante 3 h. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado 20.5. El producto crudo 20.5 se redisolvió en cloruro de metileno (2 mL) y se trató con TFA (0.4 mL) y una gota de agua. Después de 1 h agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se purificó por Placa de CCD preparativa para dar 20.6 (18 mg, 85%, 2 etapas), d 6.6-7.3 (m, 17H) , 4.65 (d, 1H) , 4.58 (d, 1H) , 4.18-4.3 (m, 6H) , 3.3-3.5 (ra, 4H) , 2.8-3.1 (m) , 1.34 (t, 6H) . P RMN (CDC13 + -10% CD3OD) : 20.16 ppm. MS : 705 (M + 1) .
Es Derivado de Bis- (3 -nitrobencil) 21.1: Una solución de DMF (2 mL) del compuesto 2.8 (0.3 g, 0.59 mmol) reaccionó con NaH al 60% (0.07 g, 1.76 mmol), bromuro 3-nitrobencilo (0.38 g, 1.76 mmol) y yoduro de sodio (60 mg, 0.39 mmol) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y solución NaHC03 saturada. La fase orgánica se aisló, se secó sobre Na2S04, se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar el producto deseado 21.1 (0.37 g, 82%).
Derivado de .difenol 21.2: Una solución de cloruro de metileno (4 mL) de 21.1 (0.37 g, 0.47 mmol) se trató con TFA (1 mL) a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se concentró bajo presión reducida, y se hizo azeotrópica con CH3CN dos veces para dar derivado de difenol 21.2 (0.3 g, cuantitativo).
Derivado de monofosfonato 21.3: Una solución de THF (8 mL) de 18.2 (0.28 g, 0.44 mmol) se agitó con carbonato de cesio (0.17 g, 0.53 mmol) y triflato dietilfosfonato 5.3 (0.14 g, 0.44 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó para dar 21.3 (120 mg, 35%), y se recuperó 21.2 (150 mg, 53%).
Derivado de metoxi 21.4: Una solución de THF (2 mL) de 21.3 (9 mg, 11 µp???) se trató con carbonato de cesio (15 mg, 46 µt???) y yodometano (Exceso 10 eq.) a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se dividió entre cloruro de metileno y NaHC03 saturado. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CCD preparativa para proporcionar 21.4 (9 mg) Dietilfosfonato 21.5: Una solución de acetato de etilo/etanol (2 mL/0.5 mL) de 21.4 (9 mg, 11 mol) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% durante 4 h. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado 21.5 (4.3 mg, 49%, 2 etapas). RM (CDC13 + -10% CD30) : d 7.0-7.10 (ra, 6H) , 6.8-6.95 (m, 4H) , 6.5-6.6 (m, 4H) , 6.4-6.45 (m, 2H) , 4.72 (d, 2H) , 4.18-4.3 (m, 6H) . 3.72 (s, 3H) , 3.4-3.5 (m, 4H) , 2.8-3.0 (m, 6H) , 1.34 (t, 6H) . P RMN (CDC13 + -10% CD30D) : 19.93 ppm.
Triflato 21.6: Una solución de THF (6 mL) de 21.3 (0.1 g, 0.14 mmol) , carbonato de cesio (0.07 g, 0.21 mmol) , y N-feniltrifluorometano-sulfonimida (60 mg, 0.17 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y luego se concentró bajo presión reducida, y se levantó. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 21.6 (116 mg, 90%) .
Diamina 21.7: Una solución de DMF (2 mL) de 21.6 (116 mg, 127 mol), dppp (60 mg, 145 µ????) , y Pd(OAc)2 (30 mg, 134 µp???) se agitó bajo nitrógeno, seguido por adición de trietilsilano (0.3 mL) , y reaccionó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se levantó y se purificó para dar 21.7 (50 mg) .
Fosfonato dietilo 21.8: Una solución de acetonitrilo (1 mL) de 21.7 crudo (50 mg) se trató con HF al 48% (0.1 mL) durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se purificó para dar 21.8 (10 mg, 11% (2 etapas) .
RM (CDC13 + -10% CD3O) : d 7.05-7.30 (m, 9H) , 6.8-6.95 (d, 2H) , 6.4-6.6 (m, 6H) , 4.72 (d, 2H) , 4.18-4.3 (m, 6H) . 3.4-3.5 (m, 4H) , 2.8-3.0 (m, 6H) , 1.34 (t, 6H) . P RMN (CDCl3 + -10% CD3OD) : 19.83 ppm.
Esquema de reacción 22 i. CtC¾0)OPhN02 ii. aminoetil dietilfosfonato 14.7, DIPEA Acetonido 22.1: Una solución de acetona/2 , 2 -diemetoxipropano (15 mL/5 mL) del compuesto 21.2 (240 mg, 0.38 mmol) y toluensulfonato piridinio (10 mg) se calentó a reflujo durante 30 min. Después se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y solución acuosa de NaHCC>3 saturada, se secó, se concentró bajo presión reducida y se purificó para proporcionar 22.1 (225 mg, 88%).
Derivado de monometoxi 22.2: Una solución de THF (10 mL) de 22.1 (225 mg, 0.33 mmol) se trató con carbonato de cesio (160 mg, 0.5 mmol) y yodometano (52 mg. 0.37 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice preparativa para proporcionar 22.2 (66 mg, 29%) y se recuperó el material de partida 22.1 (25 mg, 11%) .
Fosfonato de dietilo 22.3: Una solución de cloruro de metileno (2 mL) de 22.2 (22 mg, 32 µt???) , DIPEA (9 mg, 66 mol) , y cloroformiato p-nitrofenilo (8 mg, 40 µt???) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción resultante reaccionó con DIPEA (10 mg, 77 mol) , y dietilfosfonato aminoetilo 14.7 (12 mg. 45 µt???) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, NaHC03 saturado, se secó, y se purificó por CCD preparativa para proporcionar 22.3 (12 mg, 43%) .
Ester de bis (3 -aminobencil) -dietilfosfonato 22.5: Una solución de acetato de etilo/t-BuOH (4 mL/2 mL) de 22.3 (12 mg, 13 µp???) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% 95 mg) a temperatura ambiente durante 5 h. El catalizador se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y se purificó por CCD preparativa para dar 22.4 (8 mg, 72%). Una solución de cloruro de metileno (0.5 mL) de 22.4 (8 mg) se trató con TFA (0.1 mL) a temperatura ambiente durante 1 h., se concentró bajo presión reducida, y luego se hizo azeotrópica con CH3CN dos veces para proporcionar 22.5 (8.1 mg, 81%). RM (CDC13 + -10% CD3OD) : 8 7.2 (d, 1H) , 6.95-7.15 (m, 6H) , 6.75-6.9 (m, 5H) , 4.66 (d, 1H) , 4.46 (d, 1H) , 4.06-4.15 (m, 4H) . 3.75 (s, 3H) , 3.6-3.7 (m, 4H) , 2.6-3.1 (m, 6H) , 2.0-2.1 (m, 2H) , 1.30 (t, 6H) . P RMN (CDC13 + -10% CD3OD) : 29.53 ppm. MS : 790 ( + 1) .
Ester de bis (3 -aminobencil) dietilfosfonato 22.7: El compuesto 22.7 se preparó de 22.2 (22 mg, 32 µt???) y dietilfosfonato aminometilo 22.8 como se mostró anteriormente para la preparación de 22.5 desde 22.2. RMN (CDC13 + -10% CD3OD) : d 7.24 (d, 1H) , 6.8-7.12 (m, 11H) , 4.66 (d, 1H) , 4.45 (d, 1H) , 4.06-4.15 (m, 4H) . 3.75 (s, 3H) , 2.6-3.1 (m, 6H) , 1.30 (t, 6H) . P RMN (CDCI3 + -10% CD3OD) : 22.75 ppm. MS : 776 (M + 1) .
Esquema de reacción 23 Diol 23.1: A una solución del compuesto 2.8 (2.98 g, 5.84 mmol) en cloruro de metileno (14 mL) se agregó TFA (6 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Metanol (5 mL) y TFA adicional (5 mL) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas adicionales y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con hexano/acetato de etilo (1:1) y se secó para proporcionar el compuesto 23.1 (1.8 g, 86%) como un sólido blanco apagado. Éter de bencilo 23.3: A una solución del compuesto 23.1 (1.8 g, 5.03 mmol) en DMF (6 mL) y propano 2 , 2-dimetoxilo (12 mL) se agregó monohidrato del ácido p-toluensulfónico (0.095 g, 0.5 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 3 h. El exceso de propano 2 , 2-dimetoxilo se destiló lentamente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se cargó con THP (50 mL) , bromuro de bencilo (0.8 mL, 6.73 mmol) y carbonato de cesio (2.0 g, 6.13 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 16 . La reacción se apagó con solución acuosa de ácido acético (4%, 100 mL) a 0°C, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar compuesto mono protegido deseado 23.3 (1.21 g, 49%) . Éter de bencilo 23.5: A una solución del compuesto 23.3 (0.65 g, 1.33 mmol) y N-feniltrifluorometansulfonimida (0.715 g, 2 mmol) en THF (12 mL) se agregó carbonato de cesio (0.65 g, 2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre cromatografía de gel de sílice para dar triflato 23.4 (0.85 g) . A una solución de 1,3-bis (difenilfosfino) propano (0.275 g, 0.66 mmol) en D F (10 mL) se agregó acetato de paladio(II) (0.15 g, 0.66 mmol) bajo argón. Esta mezcla se agitó durante 2 min. y luego se agregó hasta triflato 23.4. Después de agitar durante 2 min., trietilsilano se agregó y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar compuesto 23.5 (0.56 g, 89%).
Fenol 23.6: Una solución de 23.5 (0.28 g, 0.593 mmol) en acetato de etilo (5 mL) y alcohol isopropilo (5 mL) se trató con Pd/C al 10% (0.05 g) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 16 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta producir 23.6 (0.22 g, 97%) como un sólido blanco.
Fosfonato de dibencilo 23.7: A una solución del compuesto 23.6 (0.215 g, 0.563 mmol) en THF (10 mL) se agregó triflato dibencilo 3.11 (0.315 g, 0.74 mmol) y carbonato de cesio (0.325 g, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar compuesto 23.7 (0.31 g, 84%).
Ester de difenilo 23.8: Una solución del compuesto 23.7 (0.3 g, 0.457 mmol) y bromuro de bencilo (0.165 mL, 1.39 mmol) en THF (10 mL) se trató con tert-butóxido de potasio (1M/THF, 1.2 mL) durante 0.5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HC1 (0.2N). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se trató con Pd/C al 10% (0.05 g) bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 16 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con TFA (1 mL) en metanol (5 mL) durante 1 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en piridina (1 mL) y se mezcló con fenol (0.45 g, 4.8 mmol) y 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (0.38 g, 1.85 mmol) . La mezcla se agitó a 70°C durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl (0.2N) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 23.8 (0.085 g, 24%).
Mono amidato 23.9: A una solución de 23.8 (0.085 g, 0.11 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se agregó hidróxido de sodio (1N, 0.25 mL) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 h, la mezcla se hizo ácida con resina Dowex a un pH = 3, y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en piridina (0.5 mL) y se mezcló con clorohidrato de éster etilo L-alanina (0.062 g, 0.4 mmol) y 1, 3 -diciclohexilcarbodiimida (0.125 g, 0.6 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 0.5 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl (0.2N) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR (C-18, acetonitrilo/agua al 65%) para proporcionar el compuesto 23.9 (0.02 g, 23%) . ¾ RM (CDCl3) : d 1.2 (m, ' 3H) , 1.4 (m, 3H) , 1.8 (brs, 2H) , 2.8-3.1 (m, 6H) , 3.5-3.7 (m, 4H) , 3.78 (m, 1H) , 4.0-4.18 (m, 2H) , 4.2-4.4 (m, 3H) , 4.9 (m, 2H) , 6.8-7.4 (m, 24H) . 31P RMN (CDC13). : d 20.9, 19.8. MS : 792 (M+l) . Éter de di-tert butilo 24.1: A una solución del compuesto 2.8 (0.51 g, 1 mmol) y bromuro de bencilo (0.43 g, 2.5 mmol) en THF (6 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (1M/THF, 2.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 24.1 (0.62 g, 90%).
Diol 24.2: A una solución del compuesto 24.1 (0.62 g, 0.9 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se agregó TFA (1 mL) y agua (0.1 mL) . La mezcla se agitó durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar compuesto 24.2 (0.443 g, 92%) . Éter de bencilo 24.3: El compuesto 24.3 se preparó en 46% de rendimiento de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 23 para la preparación de 23.3.
Triflato 24.4: El compuesto 24.4 se preparó en 95% de rendimiento de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 23 para la preparación de 23.4. Éter de bencilo 24.5: El compuesto 24.5 se preparó en 93% de rendimiento de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 23 para la preparación de 23.5.
Fenol 24.6: El compuesto 24.6 se preparó en 96% de rendimiento de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 23 para la preparación de 23.6 desde 23.5.
Fosfonato dibencilo 24.7: El compuesto 24,7 se preparó en 82% de rendimiento de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 23 para la preparación de 23.7.
Diácido 24.8: Una solución de 24.7 (0.16 g, 0.207 mmol) en acetato de etilo (4 mL) y alcohol isopropilo (4 mL) se trató con Pd/C al 10% (0.05 g) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 4 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta producir 24.8 (0.125 g, 98%) como un sólido blanco.
Ester de difenilo 24.9: A una solución del compuesto 24.8 (0.12 g, 0.195 mmol) en piridina (1 mL) se agregó fenol (0.19 g, 2 mmol) y 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (0.206 g, 1 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl (0.2N) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 24.9 (0.038 g, 25%).
Mono lactato 24.11: El compuesto 24.9 se convirtió, por medio del compuesto 24.10, dentro del compuesto 24.11 en 36% de rendimiento de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 23 para la preparación de 23.9 excepto utilizando el éster de etil lactato en lugar de éster de etil L-alanina. ¾ RM (CDCl3) : d 1.05 (t, J = 8 Hz, 1.5H) , 1.1 (t, J = 8Hz, 1.5H), 1.45 (d, J = 8 Hz, 1.5H), 1.55 (d, J = 8 Hz, 1.5H), 2.6 (brs, 2H) , 2.9-3.1 (m, 6H) , 3.5-3.65 (m, 4H) , 4.15-4.25 (m, 2?) , 4.4-4.62 (m, 2?) , 4.9 (m, 2?) , 5.2 (m, 1?) , 6.9-7.4 (m, 24H) . 31P RM (CDCl3) : d 17.6, 15.5. MS : 793 (M+l) .
Esquema de reacción 25 Éter dibencilo 25.1: La reacción de protección del compuesto 2.10 con bromuro de bencilo se llevó a cabo en la misma forma como se describió en el Esquema de reacción 23 para proporcionar compuesto 25.1.
Bis Indazol 25.2: La alquilación del compuesto 25.1 con bromuro 25.9 se llevó a cabo en la misma forma como se describió en el Esquema de reacción 23 para proporcionar el compuesto 25.2 en 96% de rendimiento.
Diol 25.3: Una solución de 25.2 (0.18 g, 0.178 mmol) en acetato de etilo (5 mL) ) y alcohol isopropilo (5 mL) se trató con Pd(OH)2/C al 20% (0.09g) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 24 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 25.3 en rendimiento cuantitativo .
Fosfonato dietilo 25.4: A una solución del compuesto 25.3 (0.124 g, 0.15 mmol) en acetonitrilo (8 mL) y DMF (1 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (0.15 mL, 1M/THF) . La mezcla se agitó durante 10 minutos hasta formar una solución transparente. Triflato dietilo 5.3 (0.045 g, 0.15 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. Después de agitar 0.5 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HC1 (0.1N). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 25.4 (0.039 g, 55% (se basó sobre material de partida recuperado: 0.064 g, 52%) .
Bisindazol 25.6: Una mezcla del compuesto 25.4 (0.027 g) , etanol (1.5 mL) , TFA (0.6 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 60°C durante 18 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por CLAR para proporcionar el compuesto 25.6 como una sal TFA (0.014 g, 51%). H RMN (CD3OD) : d 1.4 (t, J = 8 Hz, 6H) , 2.9 (m, 4H) , 3.2 (m, 2H) , 3.58 (brs, 2H) , 3.65 (ra, 2H) , 4.25 (m, 4H) , 4.42 (d, J = 10 Hz, 2H) , 4.85 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.9 (m, 4H) , 7.0 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.4-7.6 (m, 6H) , 8.1 (brs, 2H) . 31P RMN (CD3OD) : d 20.8. MS: 769 (M+l) .
Fosfonato dietilo 25.7: El compuesto 25.4 se convirtió dentro del compuesto 25.7 en 76% de rendimiento de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 23 para la conversión de 23.3 dentro de 23.5.
Bis indazol 25.8: El compuesto 25.7 (0.029 g) se trató en la misma forma como el compuesto 25.4 en la preparación de 25.6 para proporcionar el compuesto 25.8 como una sal TFA (0.0175 g, 59%). XH RMN (CD3OD) : d 1.4 (t, J = 8 Hz, 6H) , 3.0 (m, 4H) , 3.15 (d, J = 14 Hz, 1H) , 3.25 (d, J = 14 Hz, 1H) , 3.58 (brs, 2H) , 3.65 (ra, 2H) , 4.25 (m, 4H) , 4.42 (d, J = 10 Hz, 2H) , 4.85 (m, 2H) , 6.9 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.0 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.1 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.2-7.6 (m, 9H) , 8.1 (brs, 2H) . 31P RMN (CD3OD) : d 20.8. MS: 753 (M+l) .
Preparación de Alquilación y Reactivos de Fosfonato Esquema de reacción 50 50.1 3.9 50.2 50.3 3.11 50.4 6.9 50.5 14.5 1.CBZ-CI NaOH ac. H2N ^OH CB2HN ¾?? " CBZHN £ >pT O O 2. PhOH, TEA O wr" 50.6 50.7 50.8 50.11 15.6 3-ciano-4-fluoro-bencilbromuro 3.9: El 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo comercialmente disponible 50.1 (10 g, 74 mmol) se disolvió en tetracloruro de carbono (50 mL) y luego se trató con NBS (16 g, 90 mmol) seguido por AIBN (0.6 g, 3.7 mmol) . La mezcla se agitó a 85°C durante 30 minutos y luego se permitió para enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el , filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución de gel de sílice con acetato de etilo al 5-20% en hexanos para dar 3.9 (8.8 g, 56%) .
Cloruro 4-benciloxi bencilo 3.10 se adquirió de Aldrich Triflato dibencilo 3.11: A una solución de fosfito de dibencilo 50.2 (100 g, 381 mmol) y formaldehído (37% en agua, 65 mL, 860 mmol) en THF (200 mL) se agregó TEA (5 mL, 36 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 1 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y hexano (1:1, 300 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (600 g) y se eluyó con acetato de etilo y hexano (1:1) . El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo 50.3 ( 95 g) se disolvió en cloruro de metileno (800 mL) , se enfrió hasta -78°C y luego se cargó con píridina (53 mL, 650 mmol) . A esta solución enfriada se agregó lentamente anhídrido trifluorometansulfónico (120 g, 423 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó y gradualmente se entibió hasta -15°C durante un periodo de tiempo de 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió bajo hasta alrededor de -50°C, se diluyó con hexano-acetato de etilo (2:1, 500 mL) y se apagó con ácido fosfórico acuoso (1M, 100 mL) a -10°C hasta 0°C. La mezcla se diluyó con hexano-acetato de etilo (2:1, 1000 mL) . La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar triflato dibencilo 3.11 (66 g, 41%) como un aceite incoloro.
Triflato dietilo 5.3 se preparó como se describe en Tet Lett . 1986 , 27 , P1477 - 1480 3-Benciloxibencilbromuro 6.9: A una solución de trifenil fosfina (15.7 g, 60 mmol) en THF (150 mL) se agregó una solución de tetrabromuro de carbono (20 g, 60 mmol) en THE (50 mL) . Una precipitación se formó y se agitó durante 10 min. Una solución de alcohol 3 -benciloxibencilo 50.4 (10 g, 46.7 mmol) se agregó. Después de agitar durante 1.5 h, la mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. La mayoría de trifenil fosfina oxido se removió por precipitación del acetato de etilo-hexano. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y la precipitación del hexano para dar el producto deseado 3-benciloxibencilbromuro 6.9 (10 g, 77%) como un sólido blanco.
Benzoato t-Butil-3-clorometilo 14.5: Una solución de benceno (15 mL) del ácido 3-clorometilbenzóico 50.5 (1 g, 5.8 mmol) se calentó a reflujo, seguido por la adición lenta de N,N-dimetilforamida-di-t-butilacetal (5 m) . La solución resultante se puso a reflujo durante 4 h, se concentró bajo presión reducida y se purificó por columna de gel de sílice para proporcionar 14.5 (0.8 g, 60 %) .
Aminopropil-dietilfosfonato 14.6 se adquirió del Acros Oxalato aminoetil-dietilfosfonato 14.7 se adquirió del Acros Fosfonato aminopropil-fenol-etil lactato 15.5 Difenilfosfonato N-CBZ-aminopropilo 50.8: Una solución de hidróxido de sodio acuoso (50 mL de solución 1 N, 50 mmol) de ácido fosfónico 3 -aminopropilo 50.6 (3 g, 1.5 mmol) reaccionó con CBZ-Cl (4.1 g, 24 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de metileno, se acidificó con Dowex 50wx8-200. La resina se filtró completamente. El filtrado se concentró hasta secarse. El ácido fosfónico N-CBZ-aminopropilo crudo 50.7 (5.8 mmol) se suspendió en CH3CN (40 mL) , y reaccionó con cloruro de tionilo (5.2 g, 44 mmol) a reflujo durante 4 hr, se concentró, y se hizo azeotrópico con CH3CN dos veces. La mezcla de reacción se redisolvió en cloruro de metileno (20 mL) , seguido por la adición de fenol (3.2 g, 23 mmol), se enfrió hasta 0°C. A esta solución fría 0°C se agregó TEA (2.3 g, 23 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar 50.8 (1.5 g, 62%) .
Derivado de monofenol 50.9: Una solución CH3CN (5 mL) de 50.8 (0.8 g, 1.88 mmol) se enfrió hasta 0°C, y se trató con solución acuosa NaOH 1N (4 mL, 4 mmol) durante 2 h. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se acidificó con Do ex 50wx8-200. La solución acuosa se concentró hasta secarse para proporcionar 50.9 (0.56 g, 86%).
Derivado de Monolactato 50.10: Una solución de DMF (1 mL) de 50.9 crudo (0.17 g, 0.48 mmol) , reactivo BOP (0.43 g, 0.97 mmol) , etil lactato (0.12 g, 1 mmol), y DIPEA (0.31 g, 2.4 mmol) reaccionó durante 4 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y solución acuosa de ácido cítrico al 5%. La solución orgánica se separó, se concentró, y se purificó en CCD preparativa para dar 50.10 (0.14 g, 66%). 3-Aminopropil lactato fosfonato 15.5: Una solución de acetato de etilo/etanol (10 mL/2 mL) de 50.10 (0.14 g, 0.31 mmol) se hidrogenó a 1 atm en presencia de Pd/C al 10% (40 mg) durante 3 hr. El catalizador se filtró completamente. El filtrado se concentró hasta secarse para proporcionar 15.5 (0.14 g, cuantitativo). RMN (CDC13) : 6 8.0-8.2 (b, 3H) , 7.1-7.4 (m, 5H) , 4.9-5.0 (m, 1H) , 4.15-4.3 (m, 2H) , 3.1-3.35 (m, 2H) , 2.1-2.4 (m, 4H) , 1.4 (d, 3H) , 1.3 (t, 3H) .
Aminopropil-fenol-etil alanina fosfonato 15.6: El compuesto 15.6 (80 mg) se preparó desde la reacción de 50.9 (160 mg, 0.45 mmol) y sal del clorohidrato del éster etil L-alanina (0.11 g, 0.68 mmol) en presencia de DIPEA y reactivo BOP para dar 50.11, seguido por la hidrogenación en presencia de Pd/C al 10% y TFA hasta producir 15.6. RMN (CDC13 + -10% CD3OD) : d 8.0-8.2 (b) , 7.25-7.35 (t, 2H) , 7.1-7.2 (m, 3H) , 4.0-4.15 (m, 2H) , 3.8-4.0 (m, 1H) , 3.0-3.1 (m, 2H) , 1.15-1.25 (m, 6H) . P RMN (CDC13 + -10% CD3OD) : 32.1 & 32.4 ppm.
Aminopropil dibencil fosfonato 15.7: Ácido fosfónico N-BOC-3 -aminopropilo 50.13: Una solución acuosa THF-1N (16 mL-16 mL) de ácido fosfónico 3 -aminopropil 50.12 (1 g, 7.2 mmol) reaccionó con (BOC) 20 (1.7 g, 7.9 mmol) durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró, y se dividió entre cloruro de metileno y agua. La solución acuosa se hizo ácida con Dowex 50 x8-200. La resina se filtró completamente. El filtrado se concentró para dar 50.13 (2.2 g, 92%).
Fosfonato dibencilo N-BOC-3 -aminopropilo 50.14: Una solución CH3CN (10 mL) de 50.13 (0.15 g, 0.63 mmol), carbonato de cesio (0.61 g, 1.88 mmol), y bromuro de bencilo (0.24 g, 1.57 mmol) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con cloruro de metileno. El sólido blanco se filtró comple mente, se lavó completamente con cloruro de metileno. La fase orgánica se concentró, y se purificó en CCD preparativa para dar 50.14 (0.18 g, 70%). MS : 442 (M + Na).
Fosfonato dibencilo aminopropilo 15.7: Una solución de cloruro de metileno (1.6 mL) de 50.14 (0.18 g) se trató con TFA (0.4 mL) durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse, y se hizo azeotropica con CH3CN dos veces para proporcionar 15.7 (0.2 g, como sal TFA). RMN (CDC13) : d 8.6 (b, 2H) , 7.9 (b, 2H) , 7.2-7.4 (m, 10H) , 4.71-5.0 (2 abq, 4H) , 3.0 (b, 2H) , 1.8-2 (m, 4H) . 31P RMN (CDCl3) : 32.0 ppm. F RMN (CDC13) : -76.5 ppm.
Dietilfosfonato aminometilo 22.8 se adquirió del Acros Bromómetilo, tetrahidropirano indazol 25.9 se preparó de conformidad con J. Org. Chem. 1997, 62, p5627.
Actividad de los compuestos CPI La potencia inhibidora de la enzima (Ki) , actividad antiviral (EC50) , y citotoxicidad (CC50) de los compuestos de prueba se mide y demuestra.
Ensayos Biológicos usados para la caracterización de profármacos PI Ensayo de Enzima de Proteasa HIV-1 (Ki) El ensayo está basado en la detección fluorimétrica del desdoblamiento del substrato hexapéptido sintético por proteasa de VIH-l en una solución amortiguadora de reacción definida como se describió inicialmente por M. V. Coth y G, T, Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) . Substrato: (2-aminobenzoil) Thr-Ile-Nle- (p-nitro) Phe- Gln-Arg Substrato provisto por Bachem California, Inc. (Torrance, Ca; Cat . No. H-2992) Enzima: proteasa de VIH-l recombinante expresada en E. Coli Enzima provista por Bachem California, Inc. (Torrance, Ca; Cat. No. H-9040) Solución amortiguadora de Reacción: 100 mM de acetato de amonio, pH 5.3 Cloruro de Sodio 1M 1 mM de ácido etilendiamintetraacético 1 mM ditiotreitol Dimetilsulfóxido 10% Protocolo de ensayo para la determinación de la constante de inhibición Ki: 1. Preparar series de soluciones que contienen cantidades idénticas de la enzima (1 a 2.5 nM) y un inhibidor probado a diferentes concentraciones en la solución amortiguadora de reacción. 2. Transferir las soluciones (190 uL de cada una) en una placa de 96 pozos blanca. 3. Preincubar por 15 minutos a 37°C 4. Solubilizar el sustrato en dimetilsulfóxido 100% en una concentración de 800 µ?. Iniciar la reacción por adición de 10 µ?-? de sustrato 800 µ? en cada pozo (concentración del sustrato final de 40 µ?) 5. Medir la cinética de reacción de tiempo real a 37°C por uso del fluorímetro de placa de 96 pozos de Qemíni (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a nm 6. Determinar velocidades iniciales de las reacciones con diferentes concentraciones de inhibidor y calcular el valor de Ki (en unidades de concentración picomolar) por uso del programa de EnzFitter (Biosoft, Cambridge, U.K.) de acuerdo con un algoritmo para inhibición competitiva de enlazamiento hermético descrita por Ermolieff J., Lin X., y Tang J. , Biochemistry 36, 12364 (1997) Ensayo de Cultivo de Célula Anti VIH-1 (ECS0) El ensayo está basado en la cuantificación del efecto citop tico asociado de VIH-1 por una detección colorimétrica de la viabilidad de células infectadas de virus en la presencia o ausencia de inhibidores probados. La muerte de célula inducida por VIH-1 se determina usando un sustrato metabólico 2 , 3-bis (2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil) -2H- tetrazolio-5-carboxanilida (XTT) el cual es convertido solamente por células intactas en un producto con características de absorción específicas como se describió por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH y Boyd MR, J. Nati. Cáncer Inst . 81, 577 (1989). Protocolo de Ensayo para determinación de EC50: 1. Mantener las células MT2 en medio RPMI-1640 suplementado con suero bovino fetal al 5% y antibióticos. 2. Infectar las células con cepa IIIB de VIH-l tipo silvestre (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) por 3 horas a 37°C usando inoculo de virus que corresponde a una multiplicidad de infección igual a 0.01. 3. Preparar un conjunto de soluciones que contienen varias concentraciones del inhibidor probado mediante hacer diluciones seriales de 5 múltiplos en placa de 96 pozos (100 µ?,/????) . Distribuir las células infectadas en la placa de 96 pozos (20,000 células en 100 µ]1?/????) . Incluir muestras con células de control imitadas infectadas no tratadas e infectadas no tratadas . 4. Incubar las células por 5 días a 37 °C. 5. Preparar solución XTT (6 mL por placa de ensayo) a una concentración de 2mg/mL en una solución salina amortiguada de fosfato pH 7.4. Calentar la solución en baño de agua por 5 minutos a 55 °C. Agregar 50 µ?? de metasulfato de N-metilfenazonio (5 µg/mL) por 6 mL de solución XTT. 6. Remover 100 µ?_ de medio de cada pozo en la placa de ensayo. 7. Agregar 100 µ? de la. solución de sustrato XTT por pozo e incubar a 37°C por 45 a 60 minutos en un incubador de C02. 8. Agregar 20 µ? de Tritón X-100 al 2% por pozo para inactivar el virus. 9. Leer la absorbancia en 450 nm con substracción de la absorbancia de respaldo a 650 nm. 10. Graficar el porcentaje de absorbancia relativo para el control no tratado y estimar el valor de EC50 como concentración de fármaco que resulta en una protección al 50% de las células infectadas.
Ensayo de Cultivo de Célula de Citotoxicidad (CC5o) : El ensayo está basado en la evaluación del efecto citotóxico de compuestos probados que usan un sustrato metabólico 2, 3 -bis (2 -metoxi-4 -nitro-5-sulfofenil) -2H-tetrazolio-5-carboxanilida (XTT) como se describió por eislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH y Boyd MR, J. Nati. Cáncer Inst . 81, 577 (1989). Protocolo de Ensayo para determinación de CC50: 1. Mantener células MT-2 en medio RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal 5% y antibióticos. 2. Preparar un conjunto de soluciones que contienen varias concentraciones del inhibidor probado al hacer diluciones seriales de 5 múltiplos en placa de 96 pozos (100 µ?,/????) . Distribuir las células en la placa de 96 pozos (20,000 células en 100 µ]/????) . Incluir muestras con células no tratadas como un control. 3. Incubar las células por 5 días a 37°C. 4. Preparar solución XTT (6 mL por placa de ensayo) en. oscuridad a una concentración de 2mg/mL en una solución salina amortiguada de fosfato pH 7.4. Calentar la solución en baño de agua a 55°C por 5 minutos. Agregar 50 µ?? de metasulfato de N-metilfenazonio (5 ^g/mL) por 6 mL de solución XTT. 5. Remover 100 ?? de medio de cada pozo en la placa de ensayo y agregar 100 µ?. de la solución de sustrato XTT por pozo. Incubar a 37 °C por 45 a 60 minutos en un incubador de C02. 6. Agregar 20 µ?? de Tritón X-100 2% por pozo para detener la conversión metabolica de XTT. 7. Leer la absorbancia en 450 nm con substracción del respaldo a 650 nm. 8. Graficar el porcentaje de absorbancia relativo para el control no tratado y estimar el valor de CC50 como concentración del fármaco que resulta en una inhibición de 50% del crecimiento de la célula. Considerar la absorbancia que es directamente proporcional al crecimiento de la célula.
Evaluación de Resistencia (Múltiplos de Cambio I50V e I84V/L90M) El ensayo está basado en la determinación de una diferencia en la susceptibilidad para un inhibidor de proteasa de VIH particular entre la cepa de VIH-1 de tipo silvestre y una cepa de VIH-1 mutante que contiene mutación (es) asociada (s) de resistencia al fármaco específica (s) en eí gen de proteasa viral. Es medida la susceptibilidad absoluta de cada virus (EC50) para un compuesto probado particular mediante el uso del ensayo citopático basado XTT como se describió arriba. El grado de resistencia para un compuesto probado es calculado como diferencia en EC50 entre el virus tipo silvestre y un mutante específico. Esto representa una aproximación estándar para la evaluación de la resistencia del fármaco de VIH como se documentó en varias publicaciones (por ejemplo Maguire y colaboradores, Antimicrob. Agents Chemother. 46:731, 2002; Gong y colaboradores, Antimicrob. Agents Chemother. 44:2319, 2000; Vandamme and De Clercq, in Antiviral Therapy (Ed E. De Clercq), pp. 243, ASM Press, Washington, DC, 2001).
Cepas de VIH-1 usadas para la evaluación de resistencia: Fueron usadas dos cepas de virus mutantes que contienen mutación I50V en el gen de proteasa en los ensayos de resistencia: una con mutaciones M46I/I47V/I50V (diseñadas I50V#1) y la otra con L10I/ 46I/I50V (diseñadas I50V #2) en el gen de proteasa viral. También fue empleado un tercer virus con mutaciones I84V/L90M en los ensayos de resistencia. Los mutantes I50C #1 e I84V/L90M fueron construidos por una recombinación homologa entre tres fragmentos de ADN traslapados: 1. El plásmido linealizado contiene ADN proviral de VIH-1 tipo silvestre (cadena HXB2D) con la proteasa y genes de transcriptasa inversos eliminados, 2. Fragmento de ADN generado por amplificación de PCR que contiene el gen de transcriptasa inverso de la cadena HXB2D (tipo silvestre), 3. El fragmento de ADN del gen de proteasa viral mutado que ha sido generado por amplificación de PCR. Fue usado un planteamiento similar a aquel descrito por Shi y Mellors en Antimicrob. Agents Chemother, 41:2781-85, 1997 para la construcción de virus mutantes de los fragmentos de ADN generados. La mezcla de fragmentos de ADN fue suministrada en células Sup-Tl por uso de una técnica de electroporacion estándar. Las células fueron cultivadas en medio RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal 10% y antibióticos hasta que el virus recombinante emergió (usualmente de 10 a 15 días después de la electroporacion) . El sobrenadante del cultivo de célula que contiene el virus recombinante fue cosechado y almacenado en alícuotas. Después de la verificación de la secuencia del gen de proteasa y la determinación de la titulación de virus de infección, la reserva viral se usó para estudios de resistencia del fármaco. El mutante I50V #2 es una cepa de VIH-1 resistente a amprenavair seleccionado in vitro de la cepa IIIB de tipo silvestre en la presencia de incremento de concentración de amprenavair en un período de > 9 meses usando un planteamiento similar a aquel descrito por Partaledis y colaboradores, J. Virol . 69 ; 5228 - 5235 , 1995. El virus capaz de crecer en la presencia de 5 µ de amprenavair fue cosechado del sobrenadante de las células infectadas y usado para ensayos de resistencia después de la titulación y secuenciamiento del gen de proteasa.
Ejemplo 37: Actividad de los Compuestos Probados. La potencia inhibidora de la enzima (Ki) , la actividad antiviral (EC50) , y la citotoxicidad (CC50) de los compuestos evaluados están resumidas en la Tabla 1. 94-003 Tabla 1 : Actividad de inhibición de la enzima (Ki) , actividad de cultivo de célula antiviral (EC50) , y citotoxicidad (CC50) de los compuestos probados. Substitución Compuestos Substitución Inhibición Actividad Citotoxicidad de (Pl) de fosfonato de la de la Fenilo proteasa célula del VIH-1 cultivada Ki [pM] anit VIH EC50 fn ] Ninguno Amprenavir Ninguno 45.6 + 16 + 2.2 18.2 ninguno 94-003 ninguno 1.46 + 1.4 + 0.3 0.58 fosfonilo 24 diácido 11.8 + 6.0 > 100,000 > 100 28 dietilo 1.2 + 0.8 5.0 + 2.8 70 Fosfonilo 11 diácido 2.1 + 0.2 4,800 + 1,800 >100 metoxi 13 dietilo 2.6 + 1.5 3.0 + 0 50 14 dibencilo 12.7 + 1.9 2.3 + 0.4 35 16c Bis (Ala- 15.4 + 105 + 43 60 etilester 0.85 16d Bis (Ala- 18.75 + 6.0 + 1.4 butilester) 3.04 16e Bis (Ala- 8.8 + 1.7 12.5 + 3.5 etilester) 16f Bis (ABA- 3.5 + 1.4 4.8 + 1.8 butilester) 16a Bis (Gli- 29 + 8.2 330 + 230 etilester) 16b Bis (Gli- 4.9 + 1.8 17.5 + 10.5 butilester) 16g Bis (Leu- 29 + 9 6.8 + 0.4 etilester) 16h Bis (Leu- 31.7 + 12. + 42 butilester) 19.3 16i Bis (Fe- 17 + 12 etilester) 16j Bis (Fe- 35 + 7 butilester) 15 Bis (POC) 36 825 + 106 11 Monoetilo, 0.45 + 700 + 0 monoácido 0.15 Ensayo del Perfil de Resistencia Cruzada. El ensayo está basado en la determinación de una diferencia en la susceptibilidad a un inhibidor de proteasa de VIH particular entre la cepa de VIH-1 de tipo silvestre y una cepa de VIH-1 recombinante que expresa mutación (es) de resistencia asociada (s) del fármaco específico en el gen de proteasa viral. La susceptibilidad absoluta de cada virus para un compuesto probado particular es medida por uso del ensayo citopático XTT basado como se describió en el Ejemplo B. El grado de resistencia a un compuesto probado está calculado como diferencia de múltiplo en EC50 entre el virus tipo silvestre y un mutante específico.
Cepas de VIH-1 recombinantes con mutaciones de resistencia en el gen de proteasa: Fue obtenido un virus mutante (82T/84V) del NIH AIDS Research and Reference Reagent Program (Rockville, D) . La mayoría de las cepas mutantes de VIH-1 fueron construidas por un recombinante homólogo entre tres fragmentos de ADN que se traslapan: 1. El plásmido linearizado que contiene ADN proviral de VIH-1 tipo silvestre (cepa HXB2D) con la proteasa y genes de transcriptasa inversa eliminados, 2. Fragmento de ADN generado por amplificación de PCR que contiene el gen de transcriptasa inversa de la cepa HXB2D (tipo silvestre), 3. El fragmento de ADN generado por amplificación de RT-PC de muestras de plasma de pacientes que contienen el gen de proteasa viral con mutaciones específicas seleccionadas durante la terapia antiretroviral con varios inhibidores de proteasa. Las cepas de VIH-1 mutante adicionales fueron construidas por un procedimiento modificado de dependencia en una recombinación homologa de solamente dos fragmentos de ADN traslapados: 1. El plásmido linearizado que contiene ADN proviral de VIH-1 tipo silvestre (cepa HXB2D) con solamente el gen de proteasa eliminado, y 2. Fragmento de ADN generado por amplificación de RT-PCR de muestras de plasma de pacientes que contienen el gen de proteasa viral con mutaciones específicas. En ambos casos, la mezcla de fragmentos de ADN fue suministrada en células Sup-Tl por uso de una técnica de electroporación estándar. Las células fueron cultivadas en medio RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal 10% y antibióticos hasta que el virus recombinante emergió (usualmente de 10 a 15 días después de la electroporación) . El sobrenadante del cultivo de célula que contiene el virus recombinante fue cosechado y almacenado en alícuotas. Después de la determinación de la titulación de virus, el virus almacenado fue usado para estudios de resistencia del fármaco.
Ejemplo 39: Perfil de Resistencia Cruzado de los Compuestos Probados . El perfil de resistencia cruzado de inhibidores de proteasa del VIH-1 usados comúnmente se comparó con aquel de los compuestos proyectados novedosamente (Tabla 2) .
Tabla 2. Perfil de resistencia de Cruce de inhibidores de proteasa de VIH-1 a Mutaciones asociadas con la resistencia presentes en la proteasa viral. Los cambios resaltados representan mutaciones de resistencia primaria. b La resistencia se considera como un cambio de 5 veces y mayor en el valor EC50 del virus mutante con relación al virus de tipo silvestre.
Sección de Ejemplo N Exposición de Plasma y PBMC Después de Administración Intravenosa y Oral de Profármaco a Perros Beagle La farmacocinetica de un profármaco de fosfonato GS77366 (Pl-monoLac-iPr) , su metabolito activo (metabolito X, o GS77568) , y GS8373 fueron estudiados en perros después de administración intravenosa y oral del profármaco. Administración de Dosis y Recolección de Muestra. La fase en vivo de este estudio fue conducida de acuerdo con la USDA Animal Welfare Act y la Public Health Service Policy en Humane Care and Use of Laboratory Animáis, y siguiendo los estándares para cría y cuidado de animales encontrados en la Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis, 7a Edición, Revisada en 1996. Toda la vivienda animal y los procedimientos de estudio que involucran animales vivos se llevaron a cabo en una instalación que ha sido acreditada por la Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care - Internacional (AAALAC) . Cada animal en un grupo de 4 perros Beagle hembras le fue dada una dosis de bolo de GS77366 (Pl-monoLac-iPr) intravenosamente en 1 mg/kg en una formulación que contiene 40% de PEG 300, 20% de propilenglicol y 40% de dextrosa al 5%. Otro grupo de 4 perros Beagle hembras fue dosificado con GS77366 mediante cebadura oral en 20 mg/kg en una formulación que contiene 60% de Vitamina E TPGS, 30% de PEG 400 y 10% de propilenglicol . Las muestras de sangre fueron recolectadas antes de la dosis y a los 5 min, 30 min, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 12 hr y 24 hrs después de dosis. El plasma (0.5 a 1 mL) fue preparado de cada muestra y se mantuvo en 70 °C hasta análisis. Las muestras de sangre (8 mL) también fueron recolectadas de cada perro a las 2, 8 y 24 horas después de dosis en tubos de vacutanier Becton-Dickinson CPT . Los PBMC fueron aislados de la sangre por centrifugación por 15 minutos a 1500 a 1800 G. Después de centrifugación, la fracción que contenía los PBMC fue transferida a un tubo centrífugo cónico de 15 mL y los PBMC fueron lavados dos veces con solución salina amortiguada de fosfato (PBS) sin Ca2+ y Mg2+. El lavado final del extraído de célula fue mantenido a -70 °C hasta análisis .
Medición del profármaco, metabolito X y GS8.373 en plasma y PBMC. Para los análisis de muestra de plasma, las muestras fueron procesadas por un procedimiento de extracción de fase sólida (SPE) esbozado a continuación. Los cartuchos de extracción de fase sólida Speedisk C18 (1 mL, 20 mg, 10 µ?, de J. T. Baker) fueron acondicionados con 200 ?? de metanol seguido por 200 //L de agua. Una alícuota de 200 µ]-? de muestra de plasma fue aplicada a cada cartucho, seguido por dos pasos de lavado cada uno con 200 µ?. de agua demonizada. Los compuestos fueron eluidos de los cartuchos con un proceso de dos etapas cada uno con 125 µL de metanol. Cada pozo fue adicionado con 50 µL de agua y mezclado. Se inyectó una alícuota de 25 µL de la mezcla sobre un sistema ThermoFinnigan TSQ Quantum LC/MS/MS. La columna usada en la cromatografía líquida fue HyPURITY® C18 (50 x 2.1 mm, 3.5 ura) de Thermo-Hypersil . La fase móvil A contenía acetonitrilo 10% en 10 mM de formato de amonio, pH 3.0. La fase móvil B contenía acetonitrilo 90% en 10 mM de formato de amonio, pH 4.6. La cromatografía se llevó a cabo a velocidad de fluido de 250 µL/min bajo una condición isocrática de 40% de fase móvil A y 60% de fase móvil B. El monitoreo de reacción seleccionado (SRM) fue usado para medir GS77366, GS8373 y Metabolito X con el modo de ionización positivo en la sonda de electrorocío . El límite de cuantificación (LOQ) fue de 1 nM para GS77366, GS8373 y GS77568 (Metabolito X) en plasma . Para el análisis de muestra de PB C, fue agregada solución salina amortiguada de fosfato (PBS) a cada extraído de PBMC para llevar al volumen de muestra total a 500 µ?. en cada muestra. Se mezcló una alícuota de 150 µ?. de cada muestra de PBMC con un volumen igual de metano, seguido por la adición de 700 µ?_ de ácido fórmico de 1% en agua. La mezcla que resulta fue aplicada a un cartucho de extracción de fase sólida Speedisk C18 (1 mL, 20 mg, 10 um, de J. T. Baker) el cual ha sido acondicionado como se describió arriba. Los compuestos fueron eluidos con metanol después de lavar el cartucho 3 veces con metanol 10%. El solvente fue evaporado bajo una corriente de N2, y la muestra fue reconstituida en 150 µL de metanol 30%. Se inyectó una alícuota de 75 µL de la solución para análisis de LC/MS/MS . El límite de cuantificación fue 0.1 ng/mL en la suspensión de PBMC.
Cálculos Farmacocinéticos . Los parámetros farmacocinéticos fueron calculados usando inNonlin. El análisis sin compartimentos fue usado para todos los cálculos farmacocinéticos. Se calcularon las concentraciones intracelulares en PBMC de las concentraciones medidas en la suspensión de PBMC en la base de un volumen reportado de 0.2 picolitro/célula (B.L. Robins, R. V.
Srinivas, C. Kim, N. Bischofberger, y A. Fridland, (1998) Antimicrob. Agents C emother. 42, 612).
Perfiles de Tiempo de Concentración de Plasma y PBMC Los perfiles de tiempo de concentración de GS77366, GS77568 y GS8373 en plasma y PBMC después de dosificación intravenosa de GS77366 fueron comparados en 1 mg/kg en perros. Los datos demuestran que el profármaco puede suministrar efectivamente los componentes activos (metabolito X y GS8373) en células que son primariamente responsables para la replicación de VIH, y que los componentes activos en estas células tuvieron vida promedio mucho más prolongada que en plasma . Las propiedades farmacocinéticas de GS77568 en PBMC después de administración oral de GS77366 en perros son comparadas con aquellas del nelfinavir y amprenavir, dos inhibidores de proteasa de VIH comercializados (Tabla 3) . Estos datos muestran que el componente activo (GS77568) del profármaco de fosfonato tuvo niveles sostenidos en PBMC comparados con nelfinavir y amprenavir .
Tabla 3. Comparación de GS77568 con nelfinavir y amprenavir en PBMC después de administración oral en perros Beagle. Compuesto Dosis t ¾(hr) AUC (2-24 hr) Nelfavir 17.5 mg/kg 3.0 hr 33 , 000 n -hr Amprenavir 20 mg/kg 1.7 hr 102 , 000 nM--hr GS77568 20 mg/kg de GS77366 >20 hr 42,200 nM--hr Sección de Ejemplo 0 Estabilidad de Metabolismo/In Vitro Intracelular 1. Absorción y persistencia en células MT2 , PBMC estimulado y quiascente. El profármaco de fosfonato inhibidor de proteasa (PI) somete la absorción y metabolismo de célula rápida a producir metabolitos de ácido que incluyen el ácido fosfónico madre. Debido a la presencia de cargas, los metabolitos de ácido son significativamente más persistentes en las células que los PI no cargados. Con el propósito de estimar los niveles intracelulares relativos de los profármacos PI diferentes, fueron incubados en 10 µ? por 1 hora con células MT-2, tres compuestos representativos de, tres clases de profármacos de PI fosfonato-fosfonato de bisamidato, fosfonato de fenoxi monoamidato y fosfonato de fenoxi monolactato (Figura 1) , estimularon y trabajaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) (fase pulso) . Después de incubación, las células fueron lavadas, resuspendidas en el medio de cultivo de célula e incubadas por 24 horas (fase estuche) . En los puntos de tiempo específicos, las células fueron lavadas, lisadas y los lisados fueron analizados por CLAR con detección de UV. Comúnmente, los lisados de célula fueron centrifugados y 100 uL del sobrenadante fueron mezclados con 200 µL de 7.5 uM amprenavir (Internal Standard) en 80% de acetonitrilo/20% de agua e inyectados en un sistema de CLAR (70 L) .
Condiciones de CLAR: Columna Analítica: Prodigy ODS-3, 75 x 4.6, 3u + C18 protegido a 40°C. Gradiente : Pase Móvil A: Acetato de amonio 20 mM en 10% ACN/90% H20 Fase Móvil B: Acetato de amonio 20 mM en 70% ACN/30% H20 30-100% B en 4 min, 100% B para 2 min, 30% B para 2 min en 2.5 mL/min. Tiempo de Corrida: 8 min. Detección de UV en 245 nm Las concentraciones de metabolitos Intracelulares fueron calculadas basados en volumen de célula de 0.2 (0.676 uL/mL) para células MT-2. Estructuras Químicas de Profármacos de Fosfonato de Inhibidor de Proteasa Seleccionado y Metabolitos Intracelulares : Tabla 4 : Fue observada una absorción significante y conversión de todos los 3 compuestos en todos los tipos de célula (Tabla 4) . La absorción en el PBMC quiascente fue de 2-3 múltiplos mayor que en las células estimuladas. Los GS-16503 y GS-16571 fueron metabolizados a Metabolito X y GS-8373. El GS-1739 metabolizado al Metabolito L . Las vidas promedio intracelulares apreciadas fueron similares para todos los metabolitos en todos los tipos de célula (7-12 hr) . Fue observada una persistencia de Metabolitos de Ácido Total de Profármacos de Inhibidor de Proteasa en Estimulado (A) , PBMC quiascente (B) y Células MT-2 (C) (1 hr, 10 uM Pulso, 24 hr Estuche) . 2. Absorción y Persistencia en Células-T Estimuladas y quiascente Puesto que el VIH primeramente tiene como objetivo los linfocitos T, es importante establecer la absorción, metabolismo y persistencia de los metabolitos en las células T humanas. Con el propósito de estimar los niveles intracelulares relativos de los profármacos PI diferentes, fueron incubados GS-16503, 16571 y 17394 en 10 µ? por 1 hora con células quiascente y estimuladas (fase pulso) . Los profármacos fueron comparados con un PI no-profármaco, nelfinavir. Después de incubación, las células fueron lavadas, resuspendidas en el medio de cultivo de célula e incubadas por 4 horas (fase estuche) . En puntos de tiempo específicos, las células fueron lavadas, lisadas y los lisados fueron analizados por CLAR con detección UV. La preparación de la muestra y el análisis fueron similares a los descritos para células MT-2, ¦ PBMC quiascente y estimulados. La Tabla 5 demuestra los niveles de metabolitos de ácido total y profármacos que corresponden en células-T después de pulso/estuche e incubación continua. Hubo absorción/metabolismo de célula significante en linfocitos- . No hubo diferencia apreciable en absorción entre 1 infoci'tos -T estimulados y quiascente. Hubo significativamente mayor absorción de PI de fosfonato que de nelfinavir. El GS17394 demuestra mayores niveles intracelulares que el GS16571 y GS16503. El grado de conversión a metabolitos ácidos varió entre profármacos diferentes. EL GS-17394 demostró el grado más alto de conversión, seguido por GS-16503 y GS-16571. Los metabolitos, generalmente, fueron una mezcla igual del metabolito de ácido fosfónico y GS-8373 excepto par GS-17394, donde el Metabolito LX fue estable, sin GS-8373 formado .
Tabla 5. Niveles Intracelulares de Metabolitos y Profármaco Intacto Después de Incubación Continua y 1 hr Pulso/4 hr Estuche (10 µ?/0.7 mLn células/1 mL) de Profármacos PI y Nelfinavir 10 µ? con Célula-T guiascente y Estimulada. Compuestos Tiempo Incubación Continua 1 hr Pulso /4 hr encierre (n) Células T en Células T Células T en Células T reposo estimulada reposo estimuladas Ácido Profármaco Ácido Profármaco Ácido Erofánreoo Ácido Profármaoo et (µ?) Met Met Met (µ??) (µ?) (µ?) (µ?) (µ?) 0 1180 42 2278 0 2989 40 1323 139 16503 2 3170 88 1083 116 1867 4 1137 31 4 5262 0 3198 31 1054 119 1008 0 0 388 1392 187 1417 1042 181 858 218 16571 2 947 841 1895 807 1170 82 1006 35 4 3518 464 6147 474 1176 37 616 25 0 948 1155 186 1194 4480 14 2818 10 2 7231 413 3748 471 2898 33 1083 51 4 10153 167 3867 228 1548 39 943 104 0 101 86 886 1239 Nelfinavir 2 856 846 725 770 4 992 1526 171 544 3. Absorción y Metabolismo de PBMC de Profármacos PI Seleccionados Después de Incubación de 1 hr en Células MT-2 a 10, 5 u 1 µ?. Fue similar para la determinación de si la absorción/metabolismo de la célula es dependiente de la concentración, los PI seleccionados fueron incubados con 1 mL de suspensión de célula MT-2 (2.74 mLn células/mL) por 1 hr a 37°C a 3 concentraciones diferentes: 10, 5 y 1 µ . Después de incubación, las células fueron lavadas dos veces con el medio de cultivo de la célula, Usadas y ensayadas usando CLAR con detección de UV. La preparación de la muestra y el análisis una vez descrito para las células MT-2, PBMC quiascente y estimulado. Las concentraciones intracelulares fueron calculadas basadas en el conteo de célula, un volumen de célula único publicado de 0.338 pl para células MT-2, y concentraciones de analitos en Usados de célula. Los datos están mostrados en la Tabla 6. La absorción de los tres PI seleccionados en células MT-2 aparenta ser independiente de concentración en el rango 1-10 µ?. El metabolismo (conversión a metabolitos ácidos) aparentó ser dependiente de concentración para GS-16503 y GS-16577 (3 múltiplos aumentan en 1 µ? contra 10 µ?) pero independiente para GS-17394 (monolactato) . La conversión de un metabolito X respectivo a GS-8373 fue independiente de concentración para ambos GS- 16503 y GS-16577 (no fue observada conversión para metabolito LX de GS-17394) .
Tabla 6. Absorción y Metabolismo de Profármacos de Seleccionados Después de 1 hr de Incubación en Células MT-2 * Para GS16576, el metabolito X es un ácido mono ami nobu t í r i c o 4. Absorción y Metabolismo de PBMC de Profármacos de PI Seleccionados Después de 1 hr de Incubación en Sangre Entera Humana en 10 ?. Con el propósito de estimar los niveles intracelulares relativos de los profármacos de PI diferentes bajo condiciones de estimulación el ambiente in vivo, los compuestos representativos de las tres clases de profármacos PI de fosfonato - fosfonato de bisamidato (GS-16503), fosfonato de fenoxi monoamidato (GS-16571) y fosfonato de fenoxi monolactato (GS-17394) fueron incubados en 10 µ por 1 hr con sangre sana humana intacta a 37 °C. Después de incubación, los PBMC fueron aislados, luego Usados y los lisatos fueron analizados por CLAR con detección de UV. Los resultados del análisis fueron mostrados en la Tabla 7. Hubo absorción/metabolismo significante de célula seguido de la incubación en la sangre sana. No hubo diferencia evidente en absorción entre GS-16503 y Gs-16571. El Gs-17394 demostró niveles intracelulares significativamente más altos que GS-16571 y GS-16503. El grado de conversión a metabolitos ácidos varía entre profármacos diferentes después de 1 hr de incubación. El GS-17394 demostró el grado más alto de conversión, seguido por GS-16503 y GS-16571 (Tabla 7) . Los metabolitos, generalmente, fueron una mezcla equimolar del metabolito ácido mono- fosfónico y GS-8373 (ácido madre) excepto para GS-17394, donde el Metabolito LX fue estable sin GS-8373 formado.
Tabla 7. Absorción y Metabolismo de PBMC de Profármacos PI Seleccionados después de 1 hr de Incubación en Sangre Entera Humana en 10 juM (Media ± SD, N=3) . 5. Distribución de Profármacos PI en PBMC Con el propósito de comparar la distribución y persistencia de profármacos de fosfonato PI con aquellos de PI no profármaco, GS-16503, GS-17394 y nelfinavir, fueron incubados a 10 µ? por 1 hora con PBMC (fase pulso) . Después de incubación, las células fueron lavadas, resuspendidas en el medio de cultivo de célula e incubadas por 20 horas más (fase estuche) . En los puntos de tiempo específicos, las células fueron lavadas y lisadas. La célula citosol fue separada de membranas por centrifugación a 9000 xg. Ambos citosol y membranas fueron extraídos con acetonitrilo y analizados por CLAP con detección de UV. La Tabla 8 muestra los niveles de metabolitos ácidos totales y que corresponden a profármacos en el citosol y membranas antes y después de las 22 horas de estuche. Ambos profármacos exhibieron conversión completa a los metabolitos ácidos (GS-8373 y X para GS-16503 y LX para GS-17394, respectivamente). Los niveles de los metabolitos' ácidos de los profármacos de fosfonato PI en la fracción de citosol fueron de 2-3 múltiplos más grandes que aquellos en la fracción de membrana después de 1 hora de pulso y 10 múltiplos mayor después de las 22 horas de estuche. El Nelfinavir estuvo presente solamente en las fracciones de membrana. La absorción de GS-17394 fu alrededor de 3 múltiplos mayor que aquella de GS-16503 y 30 múltiplos mayor que el nelfinavir. Los metabolitos fueron una mezcla equimolar de metabolito X y GS-8373 (ácido madre) para GS-16503 y solamente metabolito LX para GS-17394.
Tabla 8. Absorción y Distribución de Células de Metabolitos y Profármacos Intactos Después de Incubación Continua y de 1 hr Pulso/22 hr Estuche de 10 µ? Profármacos de PI y Nelfinavir con PBMC Quiascente.
Fue medida la absorción y distribución de célula de metabolitos y profármacos intactos después de incubación de 1 hr pulso/22 hr estuche de 10 µ de profármacos PI y Nelfinavir con PBMC quiascente. 6. Estabilidad de Extracto PBMC/Plasma de Perro/Suero Humano de Profármacos Seleccionados El metabolismo in vitro y estabilidad de los profármacos de fosfonato de PI fueron determinadas en extracto de PBMC, plasma de perro y suero humano (Tabla 9) . Las muestras biológicas listadas abajo (120 ¿L) fueron transferidas en un agotador de 8-tubo colocado en el bloque/soporte de calentamiento a 37 °C de aluminio e incubado a 37 °C por 5 min. Las alícuotas (2.5 ^L) de solución que contienen 1 niM de los compuestos probados en DMSO, fueron transferidos a un agotador de 8 tubos limpio, colocado en el bloque/soporte de calentamiento a 37 °C de aluminio. Las alícuotas de 60 L de 80% acetonitrilo/20 agua que contienen 7.5 µ? de amprenavir como un Internal Standard para análisis de CLAR fueron colocados en cinco agotadores de 8-tubo y mantenidos en hiero/refrigerados antes de usar. Fue iniciada una reacción enzimática por adición de alícuotas de 120 µL de una muestra biológica al agotador con los compuestos probados que usan una pipeta multicanal. El agotador fue inmediatamente mezclado por vórtice y la mezcla de reacción (20 µL) fue muestreada y transferida al agotador Internal Standard/ACN. La muestra fue considerada la muestra tiempo cero (el tiempo actual fue 1-2 min) . Luego, en puntos de tiempo específicos, la mezcla de reacción (20 µL) fue muestreada y transferida al agotador IS/ACN que corresponde. Los tiempos de muestreo comunes fueron 6, 20, 60 y 120 min. Cuando todos los puntos de tiempo fueron muestreados, se agregó una alícuota de agua de 80 µL a cada tubo y los agotadores fueron centrifugados por 30 minutos a 3000xG. Los sobrenadantes fueron analizados con CLAR bajo las siguientes condiciones: Columna: Inertsil ODS-3, 75 x 4.6 mm, 3 µ?? a 40°C. Fase Móvil A: Acetato de amonio 20 mM en 10% ACN/90% agua Fase Móvil B: Acetato de amonio 20 mM en 70% ACN/30% agua Gradiente: 20% a 100% B en 4 min, 2 min 100% B, 2 min 20% B Velocidad de Flujo: 2 mL/min Detección de UV en 243 nm Tiempo de Corrida: 8 min. Las muestras biológicas evaluadas fueron como sigue : Extracto de célula PBMC fue preparado de células frescas que usan un procedimiento publicado modificado (A. Pompón, II LEfebvre, J-L. Imbach, S. Kahn, y D. Farquhar, Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 5, 91 - 98 (1994)). Brevemente, el extracto fue preparado como sigue: Las células fueron separadas de su medio de cultivo por centrifugación (1000 g, 15 min, temperatura ambiente) . El residuo (alrededor de 100 µ??, 3.5 x 108 células) fue resuspendido en 4 mL de una solución amortiguadora (0.010 M Hepes, pH 7.4, cloruro de potasio 50mM, cloruro de magnesio 5 m y dl-ditiotreitol 5 mM) y sonicado. El lisado fue centrifugado (9000 g, 10 min, 4°C) para remover membranas. La capa superior (0.5 mg proteína/mL) fue almacenada a -70 °C. La mezcla de reacción contenía el extracto de célula en alrededor de 0.5 mg de proteína /mL.
Suero Humano (suero humano normal acumulado de George King Biomedical Systems, Inc.) . La concentración de proteína en la mezcla de reacción fue alrededor de 60 mg de prote£na/mL .
Plasma de Perro (El plasma de perro normal acumulado (EDTA) de Peí Freez, Inc.) . La concentración de proteína en la mezcla de reacción fue alrededor de 60 mg de proteína/mL.
Tabla 9; Estabilidad de extracto PBMC/ plasma de perro/ suero humano de los profármacos IP seleccionados Ejemplo Sección P Tabla 10: Datos enzimáticos y celulares Fórmula II actividad ALPPI KiípMI =10 > 10 a = 100 > 100 a < 1,000 > 1,000 ECsoJaMl <50 >50 a =500 >500 a < 5,000 > 5,000 I50V yI84VL 0M cambio en múltiplos >30 >10 a =30 > 3 a < 10 <3 ??^Gµ?? =5 >5 a =50 >50 Compuesto Ki EC50 I50V (#2) I50V (#2) I84V/L90 M CC50 (pM) (nM) cambio en cambio en cambio en (µ?) múltiplos múltiplos múltiplos Saquinavir ++ +++ - - +++ Nelfinavir + +++ - + +++ Indinavir + +++ - + +++ Ritonavir ++ +++ ++ ++ +++ Lopinavir ++ +++ ++ +++ ++ Amprenavir + +++ +++ +++ ++ - Atazanavir ++ +++ - - +++ Tipranavir ++ ++ - - + 94-003 +++ +++ +++ +++ ++ + TMC114 +++ +++ ++ ++ - Ácido fosfónico y ésteres Pl Esteres y ácido Pl fosfónico Esteres y ácido Pl fosfónico directo Esteres y ácido Pl-CH2-fosfónico Rl R2 Ki ECso I50V (#1) I84V L90M CCjofiM (pM) (nM) cambio en cambio en múltiplos múltiplos OE OE +++ +++ + + Pl-P-Bisamidatos Pl-P-Bislactatos Rl R2 Ki ECM K0V Í#1) I84V/L90M cambio en CC50 cambio en (pM) (nM) múltiplo múltiplo µ? GIc-Et Glc-Et +++ + - - Lac-Et Lac-Et ++ Lac-iPr Lac-iPr ++ "! -P1 -P-Monoamidatos Pl-P-Monolactatos (1) Pl-P-Monolactatos (2) Rl R2 Ki' EC50 I50V (#2) I84V/L90 M CC50 (pM) (nM) cambio en cambio en (µ?) múltiplos múltiplos OPh mix-Hba-Et ++ +++ + - OPh (S)Hba-Et + +++ OPh (S)Hba-tBu +++ OH (S)Hba-OH ++ OPh (R)Hba-Et +++ OPh (S)MeBut-Et +++ OPh (R) MeBut-Et +++ OPh DimePro-Me ++ OPh (S) Lact-EtMor - OPh (S) Lact-PrMot - OPh (S) Lact-EtPip ++ - -Pl-P-Monolactatos (3) Rl R2 Ki EC50 I50V (#1) I84V/L90 M CC50 (pM) (nM) cambio en cambio en (µ?) múltiplos múltiplos -Oc2H4OBn +++ OEt OEt +++ - - OPh Lac-Et ++ - - OH OH ++ OH Lac ++ P1-CH2N-P diéster y monolactato (1) P1-CH2N-P diéster y monolactato (2) -CH2N-P diéster y monolactato Rl R2 Ki EC50 I50V (#1) I84V/L90 M CC50 (pM) (nM) cambio en cambio en (µ?) múltiplos múltiplos Et Et ++ +++ -Pl-N-Pl-ácido fosfónico y esteres (1) Pl-N-Pl-ácido fosfónico y esteres (2) Pl-N-Pl-ácido fosfónico y ésteres (3) Pl-N-Pl-ácido fosfónico y ésteres Pl- P-cíclico monolactato Pl' -N-Pl-ácido Fosfónico y ésteres Rl R2 i ECso B0V (#1) I84V L90M o an cambio en CC50I-M (pM) (nM) cambi múltiplos múltiplos CH3 ++ +++ -H- + OH +++ - - CH2OH +++ +++ - - OBn +++ +++ - - OH - ++ - - OBn - +++ - - - + + + ++ + OH - - ++ - ++ - ++ ++ + -Pl' -ácido Fosfónico y ésteres P2- Monofuran-Pl- cido fosfónico y ásteres P2 -Monof ran-Pl-P-monoam datos Rl R2 Ki ECso KOV (#1) I84V L90M CCso (pM) (nM) cambio en múltiplos cambio en múltiplos) OPh Ala-iPr OPh Ala-iPr ++ OPh Ala-iPr P2 -Otras modificaciones-Pl-ácido fosfónico y ésteres -Amino-Pl -ácido fosfónico y ésteres P2 ' -Sustituido-Pl-ácido fosfónico y ásteres (1) p-CN ++ +++ - p-Pjp - - jP-Pip- - - -substituido-Pl-ácido fosfónico y esteres (2) P2 ' -alquilsulfonilo-substituido-Pl-ácido fosfónico y esteres P2 ' -Carbonil-substituido-Pl-ácido fosfónico y ésteres ácido fosfónico y esteres -P-Bisamidato, monoamidato, y monolactato N-P2' -ácido fosfónico y esteres P1-N-P2 ' -P-Bisamidato y monoamidato Pl-NEt-P2 ' -P-Bisamidato y monoamidato Ri R2 Ki EC50 I50V (#1) I84V/L90M CCsoiiM cambio en cambio en (pM) (nM) múltiplos múltiplos OPh Ala-iPr + + OPh Ala-iPr + + - - Profármaco fosfato de ampenavir Profármaco fosfato de 94-003 Profármaco de fosfato de GS77366 (pl-mono (S) Lac-iPr) Ra Ki EC50 I50V (#1) I84V/L90M cambio en cambio en ??? (pM) (nM) múltiplos múltiplos +++ Profármaco valina de -mono (S) Lac-Et) Profármaco valina de GS278053 (Pl-mono (S) Lac-Et , P2 ' -CH2OH) Ri R2 i EC50 I50V (#1) I84V L90M CCsoM cambio en cambio en (pM) (nM) múltiplos múltiplos ++ Tabla 11: Datos de actividad enzimática y celular Fórmula Villa actividad CCLPPI Ensayo enzimático Ensayo basado en células (MT-4)ECso/ nM i-i WT 84V90 Estructura, R (nM) ICW M WT 84V90 30N 48V5 48V5 48V82 46150 nM IQo/ M 82I88D 4V82 4V82 A90M V nM A S C¾ (DMP-851) 0.033 3.8 9.4 54 918 69 33 30 22 17 OH 0.65* 6.1 77 356 2791 669 294 ND ND 683 OOfcPOaEíj 1.230· 23 157 356 6000 145 175 ND ND 138 0C¾PO,¾ 0.809 59 137 1074 6000 ND ND ND ND ND O-moao-Lac-Et >2.0 93 553 6000 6000 ND ND ND ND ND O-mooo-Lac-Bu >2.0 25 249 6000 6000 ND ND ND ND ND C¾OH 0.017 2.8 31 253 1106 486 413 ND ND 524 CHyXHjPCbEtj 2.8 13 123 119 3295 267 430 ND ND 789 CH2OCH2P03¾ 42 205 1757 4243 ND ND ND ND ND Ensayo enzimático Ensayo basado en células (MT-4)EQ<>/ nM T 84V9 R Rl R2 (p?) KV 0M 84V9 30N 48V5 48V5 48V8 46150 nM !<¼,/ OM 82188 4V82 4V82 2A90 V nM D A S M — 0.033 3.0 9.1 165 82 82 73 45 88 0.374 __5.8 433 193 .2312 281 70? ND ND 772 H Ph H 34 631 2492 X500 3360 ND ND ND ND OH Fh OH 31 397 117 5609 756 2266 ND ND 928 OH Ph OCH->PO* 9 40 33 791 92 807 1103 1429 53 H Ph OCftPO, 0.656 3.9 48 107 2456 293 1438 1899 3292 589 H H ß.01 ?-5 13 11 22 8 5,5 8 4 4.0 OH OH 0r012 0.6 3.5 >60O 2728 7224 ND ND ND ND OH ???,??, 0.137 . 1.1 5.5 1698 1753 1998 ND ND ND ND H Ihdazol OCH,PO, 0.028 ., J,4 . 6,2 57 40 68 2? 26 32 27 Ensayo enzimático Ensayo basado en células (MT-4) EC¾/ nM 84V9 R Rl R2 (nM) K¾ 0M wr 84V9 30N 48V5 45V5 48V 46150 0M 8218 4V82 4V82 82A V nM aM 8D A S 90 0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88 OH Ph OCH2PQjEí2 9 40 33 791 92 807 1103 1429 53 H I* OOÍiPOjEti 0.656 3.9 48 107 2456 293 1438 1899 3292 589 OCHj Ph OCHiPOaEti OH Ph-pOH OCHjPCyEti <0.01 Í6 18 285 1912 211 986 ND ND 1107 H Ph-pOH OCHiFCyEai 0.319 2.1 33 65 272 90 128 198 126 144 OCHj Ph-pOH OCHi yBfe 0.045 1.8 17 29 146 23 67 106 48 68 OH Ph-mN¾ ?a¾??3¾ 8.7 67 286 1902 562 789 1781 684 239 /NHEt H Ph-mN¾ OCHiPOjEti 0.126 3.4 39 65 328 16 168 146 74 46 OCH, Ph-mNH2 OCHiPOjEti <0.01 3.6 56 63 535 18 202 117 102 36 OCHj m- OC¾P03Etj 115 765 106 1019 970 480 352 piridina 0 0 H Ph Mono-Iac-Et 0.120 6.6 56 1726 >600 2793 >6000 0 H Ph Mono-AJa-Et 5 50 310 2943 238 2851 194S 2450 1250 Ensayo enzimático Ensayo basado en células CMT-4)ECJQ/BM Todas las publicaciones y solicitudes de patente aquí citadas, se incorporan como referencia al mismo grado como si cada publicación individual o solicitud de patente fuera específica e individualmente indicada para incorporarse como referencia . Aunque ciertas modalidades se han descrito en detalle arriba, aquellos que tienen experiencia ordinaria en la técnica entenderán claramente que con posibles muchas modificaciones en las modalidades sin alejarse de las enseñanzas de la misma. Todas esas modificaciones se pretende que se abarquen dentro de las reivindicaciones de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones 1. Un compuesto de la fórmula: x=Cso ? caracterizado porque: A° es A1, A2 o W3 con la condición que el compuesto incluya al menos un A1; A1 es : A2 es A es Y1 es independientemente O, S, N(R), N(0)(Rx), N(ORx), N(O) (ORx) , o (N(RX) (Rx)) ; Y2 es independientemente un enlace, 0, N(RX), N(0)(Rx), N(0Rx), N(0)(ORx), N(N(RX) (Rx) ) / -S(0)M2-, O -S (O) M2-S (O) M2- ; Rx es independientemente H, R1, W3, un grupo protector, o la fórmula: Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector; R1 es independientemente H o un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; R2 es independientemente H, R1, R3 o R4 en donde cada R4 se sustituye con 0 a 3 grupos R3 o tomados juntos en un átomo de carbono, dos grupos R2 que forman un anillo de 3 a 8 carbonos y el anillo puede ser' sustituido con 0 a 3 grupos R3; R3 es R3a, R3b, R3c o R3d, con la condición que cuando R3 se enlaza a un hete.roátomo, luego 3 es R3c o R3d; R3 es F, Cl, Br, I, -CN, N3 o -N02; R3b es Y"1 R3C es -Rx, -N(RX) (RX), -SRX, -S(0)Rx -S (0) 2RX, -S (0) (0RX) , -S(0)2(ORx) , -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC (Y1) (N (Rx) (Rx) ) , SC(Y1)RX, -SCtY^OR*, -SCtY1) (N(RX) (Rx) ) , -N (Rx) C (Y1) Rx, N( (Rx)C(Y1)ORx, o -N(RX)C(Y1) (N(RX) (Rx) ) ; R3d es -C(Y1)RX, -C(Y1)ORx o - iY1) (N(RX) (Rx) ) ; R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono ; R5 es R4 en donde cada R4 se sustituye con 0 a 3 grupos 3; W3 es W4 o W5; W4 es R5, -CÍY^R5, -CÍY^W5, -S02R5, O -S02W5; W5 es un carbociclo o heterociclo en donde W5 se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R2; W6 es 3 sustituido independientemente con 1, 2 ó 3 grupos A3; W7 es un heterociclo enlazado a través de un átomo de nitrógeno del heterociclo y sustituido independientemente con 0, 1 ó 2 grupos A°; M2 es 0, 1 ó 2; M12a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; M12b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; Mía, Mlc y Mld son independientemente 0 ó 1; y M12c es O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; y los enantiómeros y diastereómeros, asi como las sales fisiológicamente aceptables y profármacos de las mismas. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se selecciona a partir de: 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque tiene la fórmula: compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque tiene la fórmula: 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 caracterizado porque tiene la fórmula: 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado porque tiene la fórmula: 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 caracterizado porque tiene la fórmula: 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado porque tiene la fórmula: en donde Ri y R¿ se seleccionan independientemente de hidroxi, metoxí, etoxi, trifluoroetoxi , isopropoxi, fenoxi, benciloxi, y O-pivaloiloximetilo . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado porque tiene la fórmula: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidroxi, metoxi, etoxi,. trifluoroetoxi, isopropoxi, fenoxi, benciloxi, y O-pivaloiloximetilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado porque tiene la fórmula: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidroxi, metoxi, etoxi, trifluoroetoxi, isopropoxi, fenoxi, benciloxi, y O-pivaloiloximetilo . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidroxi, metoxi, etoxi, trifluoroetoxi, isopropoxi, fenoxi, benciloxi, y O-pivaloiloximetilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado porque tiene la fórmula: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de -NR en donde R es Ci-Ce alquilo o un éster de aminoácido. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 caracterizado además porque Ri y R2 se seleccionan independientemente de -NMe, -NEt, Gly-Et, Ala-Et, Aba-Er, Val-Et, Leu-Et, Phe-Bu y Phe-Et. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado porque tiene la fórmula: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidroxi, metoxi, etoxi, trifluoroetoxi , isopropoxi, fenoxi, benciloxi, O-pivaloiloximetilo y un éster de lactato. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado además porque Ri es hidroxi, metoxi, etoxi, trifluoroetoxi , isopropoxi, fenoxi, fenoxi o benciloxi sustituidos; y R2 es Glc-Et, Lac- e, Lac-Et, Lac-iPr, Lac-Bu, Lac-EtMor, Lac-Me, Lac-Et, Lac-Bn, Lac-Bn, Lac-OH, Lac-OH, Hba-Et, Hba-tBu, Hba-OH, MeBut-Et o DiMePro-Me . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 caracterizado porque el éster de lactato tiene la configuración (R) . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el éster de lactato tiene configuración (S) . 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque tiene la fórmula: en donde Ri es fenoxi, benciloxi, etoxi, trifluoroetoxii o hidroxilo; y R2 es un éster de aminoácido. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado porque el éster del aminoácido se selecciona a partir de Gly-Bu, Ala-Me, Ala-Et, Ala-iPr, (D)Ala-iPr, Ala-Bu, Aba-Et, Aba-Bu y Ala-OH. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado porque tiene la fórmula: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidroxi, metoxi, etoxi, trifluoroetoxi, isopropoxi, fenoxi, benciloxi, O-pivaloiloximetilo, un éster de aminoácido y un éster de lactato. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20 caracterizado porque Ri es hidroxi, metoxi, etoxi , trifluoroetoxi , isopropoxi, fenoxi, benciloxi, fenoxi o benciloxi sustituidos; y R2 es un éster de lactato. seleccionado a partir de Glc-Et, Lac-Me, Lac-Et, Lac-iPr, Lac-Bu, Lac-EtMor, Lac-Me, Lac-Et, Lac-Bn, Lac-OH, Lac-OH, Hba-Et, Hba-tBu, Hba-OH, MeBut-Et u DiMePro-Me . 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20 caracterizado porque Ri es hidroxi, metoxi, etoxi, trifluoroetoxi , isopropoxi, fenoxi, benciloxi, fenoxi o benciloxi sustituidos; y R2 es un éster de aminoácido que se selecciona a partir de Gly-Bu, Ala-Me, Ala-Et, Ala-iPr, (D)Ala-iPr, Ala-Bu, Aba-Et, Aba-Bu y Ala-OH. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque tiene la fórmula : en donde A1 se selecciona a partir de las fórmulas: Ri y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidroxi, metoxi, etoxi, trifluoroetoxi , isopropoxi, fenoxi, benciloxi, O-pivaloiloximetilo, un éster de aminoácido y un éster de lactato; y W5a se selecciona a partir de las fórmulas: J 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23 caracterizado porque A1 se selecciona a partir de las fórmulas : 25. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por VIH. 26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos que afectan las células de glóbulos blancos. 27. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y portadores y excipientes convencionales .
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