RS57796B1 - Diestri acikličnog nukleozid fosfonata - Google Patents

Diestri acikličnog nukleozid fosfonata

Info

Publication number
RS57796B1
RS57796B1 RS20181142A RSP20181142A RS57796B1 RS 57796 B1 RS57796 B1 RS 57796B1 RS 20181142 A RS20181142 A RS 20181142A RS P20181142 A RSP20181142 A RS P20181142A RS 57796 B1 RS57796 B1 RS 57796B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
virus
compound
formula
Prior art date
Application number
RS20181142A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Y Hostetler
James R Beadle
Nadejda Valiaeva
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of RS57796B1 publication Critical patent/RS57796B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
IZJAVA O PRAVIMA NA PRONALASKE STVORENE POD FEDERALNO SPONZORISANOM ISTRAŽIVANJU I RAZVOJU
[0001] Predmetni pronalazak je stvoren uz podršku vladinih projekata pod brojevima projekta AI-071803, AI-074057 i EY07366 dodeljenih od strane Nacionalnih instituta za zdravlje. Vlada ima određena prava u odnosu na pronalazak.
OSNOVA
[0002] Predmetno otkriće se odnosi, između ostalog, na kompozicije za upotrebu u tretiranju virusnih bolesti i kancera. U jednom aspektu ono se odnosi na lipofilne antivirusne i antikancer diestre acikličnog nukleozid fosfonata, njihovu pripremu, i pomenuta jedinjenja za upotrebu u tretmanu vurusnih bolesti i kancera.
[0003] Virusi su infektivne čestice koje mogu replicirati svoju DNK i RNK samo unutar ćelija domaćina. Virusne infekcije mogu voditi blagim ili teškim bolestima kod ljudi i sisara. Primeri virusnih infekcija uključuju hepatitis B i C, velike boginje, herpes simpleks, citomegalovirus, virus humane imunodeficijencije (HIV), influencu, adenovirus, male boginje, BK virus, JC virus i prekancerske lezije izazvane infekcijama sa humanim papiloma virusom (cervikalna intraepitelna neoplazija, vaginalna i analna intraepitelna neoplazija). Virusne infekcije mogu takođe voditi kanceru kod ljudi i drugih vrsta. Virusi za koje se zna da izazivaju kancer uključuju, ali nisu ograničeni na humani papiloma virus (HPV), hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), HIV i Epstein Barr virus (EBV). Vakcinacija je bila uspešna u sprečavanju infekcije sa mnogim virusima. Poznata su antivirusna sredstva koja utiču na sintezu virusne DNK ili RNK i replikaciju virusa i koja su korišćena za prevenciju ili tretman virusnih infekcija kod sisara i ljudi. Na primer, kombinacije antivirusnih lekova su korišćene za tretiranje AIDS, hepatitisa B, hepatitisa C, herpes simpleks virusa, citomegalovirusa i influence. Uprkos ovim uspesima, virusne bolesti ostaju značajan problem za javno zdravlje i potrebna su poboljšana antivirusna sredstva i antikancerska sredstva. Na primer, trenutno ne postoji nijedan odobreni antivirusni tretman za infekcije humanim papiloma virusom.
[0004] Mnogi antivirusni lekovi su analozi nukleozida ili nukleotida. Primeri antivirusnih analoga nukleozida uključuju azidotimidin, aciklovir, ganciklovir, lamivudin i emtricitabin. Aciklični nukleozid fosfonati (ANPs) su klasa analoga nukleotida i efikasna su antivirusna sredstva. Adefovir, tenofovir i cidofovir (CDV) su ANPs koji su odobreni za kliničku upotrebu protiv humanih infekcija sa HBV, HIV i CMV, respektivno. Kao dodatni primer, WO 2007/130783 otkriva aciklične nukleozid fosfonate koji su alkoksialkil monoesteri nukleozid fosfonata.
[0005] U tehnici je poznato da se ANPs ne apsorbuju lako iz gastrointestinalnog trakta sisara usled svoje molekulske težine i prisustva dvostruko negativnog naelektrisanja na fosfonatu. Usled njihovih slabih oralnih farmakokinetičkih osobina, ANPs se obično pretvaraju u prolekove da bi obezbedili klinički korisna terapeutska sredstva. Pokazano je da maskiranje jednog ili oba negativna naelektrisanja sa progrupama poboljšava usvajanje i transport u enterocite tankog creva gde se progrupa iseca, oslobađajući ANP u cirkulaciju; primeri uključuju tenofovir dizoproksil fumarat i adefovir dipivoksil. Drugi pristup je priprema alkoksialkil ili alkil monoestara ANPs da bi se povećala oralna biodostupnost leka. Sa alkoksialkil ANP monoestar pristupom, mogu se desiti sporedni efekti kada su preterano izložena tkiva na koja se ciljno ne deluje kao što je tanko crevo. Na primer, u enterocitama, enzimsko isecanje progrupe sa fosfolipazom C ili kiselom sfingomijelinazom do ANP može rezultovati u lokalnoj toksičnosti usled dodatne anaboličke fosforilacije do ANP difosfata koji može inhibirati sinetzu DNK enterocita. Predviđeno je da lipofilna ANP diestar jedinjenja podležu manjem isecanju iz intaktnog proleka do ANP u enterocitama tankog creva nakon oralne primene smanjujući GI sporedne efekte i oslobađajući više supstance leka u cirkulaciju i proizvodeći više nivoe supstance leka u krvi.
[0006] ANPs ili njihovi alkil ili alkoksialkil monoestri mogu pokazivati ograničeno usvajanje u određenim ciljnim tkivima kao što je centralni nervni sistem. Dodatna prednost diestara nukleozid fosfonata je maskiranje preostalog negativnog naelektrisanja na kiseoniku fosfonata sa drugom maskirajućom grupom koja može povećati prodiranje supstance leka u centralni nervni sistem (CNS) za tretman virusnih infekcija CNS (na primer, HIV ili JC virus) ili za tretman kancera mozga kao što je glioblastom. Ćelije kancera brzo sintetišu DNK i podležu nekontrolisanoj deobi ćelija. Kompozicije lipofilnog diestra acikličnog nukleozid fosfonata (ANP) opisane ovde mogu se metabolisati do njihovih difosfata koji inhibiraju ili blokiraju DNK sintezu i deobu ćelija u ciljnim ćelijama kancera, dovodeći do smrti ćelija uz istovremeno značajno manje efekte na ne-maligne ćelije. Izloženost različitih tipova ćelija kancera diestrima acikličnog nukelozid fosfonata može rezultovati u mnogo manjoj citotoksičnosti od one koja je uočena u normalnim ne-malignim ćelijama. Na primer, leukemije, limfomi, neoplazme mozga kao što je glioblastoma i ćelije kancera mogu biti osetljivije na citotoksične efekte kada su izložene lipofilnim ANP diestrima od odgovarajućih ne-malignih ćelijskih linija. Lipofilni diestri acikličnog nukleozid fosfonata pokazuju selektivniju toksičnost, poboljšani pristup centralnom nervnom sistemu i efikasno topikalno usvajanje za treman kancera kože, virusnih infekcija kože, cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN), vaginalne i analne intraepitelne displazije, veneričnih bradavica i povezanih infekcija izazvanih humanim papiloma virusom u poređenju sa kompozicijama monoestra acikličnog nukleozid fosfonata.
[0007] Jedinjenja otkrivena ovde sa oba negativna naelektrisanja ANP fosfonata maskirana sa funkcionalnim grupama obezbeđuju efikasniju upotrebu topikalnih sredstava za tretman kancera kože i virusnih infekcija. Naročito, jedinjenja otkrivena ovde obezbeđuju efikasni tretman infekcija cervikalnog, vaginalnog, rektalnog i epitela penisa sa humanim papiloma virusom uključujući subtipove vizokog rizika kao što su 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, i 82 koji su povezani sa kancerima cerviksa, rektuma, penisa i vagine i veneričnim bradavicama.
REZIME
[0008] Ovde je otkriveno jedinjenja sa strukturom Formule (I),
ili njegov stereoizomer, so, hidrat, solvat, ili kristalni oblik. U odnosu na Formulu (I), L je lipofilna progrupa, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil, ili O-supstituisani gliceril sa formulom -CH2CH(OR<1>)-CH2(OR<2>) (II), naznačeno time da su R<1>i R<2>nezavisno supstituisani ili nesupstituisani alkil ili supstituisani ili nesupstituisani aril. R je supstituisani ili nesupstituisani niži alkil, supstituisani ili nesupstituisani niži heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani niži cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani niži heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani niži heteroaril. X je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani niži alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani niži heteroalkil.
[0009] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđen je tretman virusne bolesti kod subjekta, uključujući primenu na subjekta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I).
[0010] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđen je tretman kancera kod subjekta, uključujući primenu na subjekta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I).
[0011] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđeno je ubijanje ili inhibicija rasta transformisane ćelije, uključujući dovođenje u kontakt transformisane ćelije sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja Formule (I).
[0012] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđen je tretman proliferativnog poremećaja kod subjekta, uključujući primenu na subjekta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I).
[0013] Ovde je takođe otkrivena farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje prema Formuli (I), i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0014] Ovde je takođe otkriven postupak za sintezu jedinjenja sa strukturom Formule (I) prema Šemi 2 otkrivenoj ovde. Postupak uključuje dovođenje u kontakt zaštićenog nukleozida BNucsa strukturom Formule (2-1) sa estrom sa strukturom Formule (2-2) u prisustvu jake baze pod uslovima pogodnim da se dobije monoestar sa strukturom Formule (2-3); i reakciju dobijenog monoestra sa L-OH u prisustvu kuplujućeg sredstva, čime se sintetiše jedinjenje sa strukturom Formule (I).
[0015] U jednom aspektu, od strane pronalaska je obezbeđeno jedinjenje Formule (Ia), ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik soli:
[0016] Za Formulu (Ia), BNuc(a)je
L<a>može biti nesupstituisani C13-29heteroalkil; R<a>se može izabrati od nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog aril(C1-6alkila), supstituisanog ili nesupstituisanog heteroaril(C1-6alkil) i supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkil(C1-6alkil); i X<a>može biti vodonik, nesupstituisani C1-6alkil, halogen supstituisani C1-6alkil, hidroksi supstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C1-6alkoksi.
[0017] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja može uključiti efikasnu količinu jedinjenja kao što je ovde otkriveno (na primer, jedinjenje Formule (Ia)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0018] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđeno je jedinjenje kao što je ovde otkriveno (na primer, jedinjenje Formule (Ia)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju virusne bolesti kod subjekta, naznačeno time da je virusna bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od humanog papiloma virusa, HIV, hepatitis B virusa, hepatitis C virusa, variola virusa, vakcinia virusa, adenovirusa, citomegalovirusa, herpes simpleks virusa 1, herpes simpleks virusa 2, Epstein Barr virusa, BK virusa, JC virusa, cervikalne intraepitelne neoplazije, analne intraepitelne neoplazije, i vulvalne intraepitelne neoplazije, virusa mačje leukemije i virusa mačje imunodeficijencije.
[0019] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđeno je jedinjenje kao što je ovde otkriveno (na primer, jedinjenje Formule (Ia)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju kancera cerviksa kod subjekta.
[0020] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđeno je jedinjenje kao što je ovde otkriveno, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u inhibiciji rasta ćelija transformisanih sa virusom, naznačeno time da virus može biti izabran od humanog papiloma virusa, HIV, hepatitis B virusa, hepatitis C virusa, variola virusa, vakcinia virusa, adenovirusa, citomegalovirusa, herpes simpleks virusa 1, herpes simpleks virusa 2, Epstein Barr virusa, BK virusa, JC virusa, cervikalne intraepitelne neoplazije, analne intraepitelne neoplazije, i vulvalne intraepitelne neoplazije, virusa mačje leukemije i virusa mačje imunodeficijencije.
[0021] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđeno je jedinjenje kao što je ovde otkriveno (na primer, jedinjenje Formule (Ia)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili kristalni oblik, za pripremu medikamenta za tretiranje virusne bolesti kod subjekta, gde virusna bolest može biti izabrana od humanog papiloma virusa, HIV, hepatitis B virusa, hepatitis C virusa, variola virusa, vakcinia virusa, adenovirusa, citomegalovirusa, herpes simpleks virusa 1, herpes simpleks virusa 2, Epstein Barr virusa, BK virusa, JC virusa, cervikalne intraepitelne neoplazije, analne intraepitelne neoplazije, i vulvalne intraepitelne neoplazije, virusa mačje leukemije i virusa mačje imunodeficijencije.
[0022] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđena je upotreba jedinjenja kao što je ovde otkriveno (na primer, jedinjenje Formule (Ia)), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili kristalnog oblika, za pripremu medikamenta za tretiranje kancera cerviksa kod subjekta.
[0023] U sledećem aspektu otkrića, obezbeđena je upotreba jedinjenja kao što je ovde otkriveno (na primer, jedinjenje Formule (Ia)), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili kristalnog oblika, za pripremu medikamenta za inhibiranje rasta ćelije transformisane sa virusom, naznačeno time da virus može biti izabran od humanog papiloma virusa, HIV, hepatitis B virusa, hepatitis C virusa, variola virusa, vakcinia virusa, adenovirusa, citomegalovirusa, herpes simpleks virusa 1, herpes simpleks virusa 2, Epstein Barr virusa, BK virusa, JC virusa, cervikalne intraepitelne neoplazije, analne intraepitelne neoplazije, i vulvalne intraepitelne neoplazije, virusa mačje leukemije i virusa mačje imunodeficijencije.
[0024] Ovde je takođe otkriven postupak za sintezu jedinjenja sa strukturom Formule (Ia).
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0025] Sl. 1 obezbeđuje hromatogram jedinjenja 1a (brzo-eluirajuće) i jedinjenja 1b (sporo eluirajuće), kao što je opisano u Primeru 2. X-osa: vreme (min); Y-osa (mili-apsorpcione jedinice, mAu). Rastvarač: 50:50:0.1 voda:acetonitril:TFA.
DETALJAN OPIS
I. Definicije
[0026] Ovde korišćene skraćenice imaju njihovo konvencionalno značenje unutar hemijske i biološke tehnike. Hemijske strukture i formule date ovde su konstruisane u skladu sa standardnim pravilima hemijske valence poznate u hemijskoj tehnici.
[0027] Gde su grupe supstituenata specifikovane njihovim konvencionalnim hemijskim formulama, napisane s leva na desno, podjednako obuhvataju hemijski identične supstituente koji bi rezultovali kada bi se struktura pisala s desna na levo, npr., -CH2O- je ekvivalentno sa -OCH2-.
[0028] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil," zasebno ili kao deo drugog supstituenta, označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, i uključuje pravi (tj., negranati) ili granati lanac, ili njihovu kombinaciju, koja može biti potpuno zasićena, mono ili poli nezasićena i može uključivati di- i multivalentne radikale, sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma (tj., C1-C10označava jedan do deset atoma ugljenika). Alkil je neciklizovani lanac. Primeri zasićenih ugljvodoničnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, sek-butil, (cikloheksil)metil, homologe i izomeri, na primer, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, i slično.
[0029] Nezasićena alkil grupa je ona koja ima jednu ili više dvogubih veza ("alkenil grupa") ili trogubih veza ("alkinil grupa"). Primeri nezasićenih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, alkenil grupe, vinil, 2-propenil, krotil, 2-izopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), i alkinil grupe etinil, 1- i 3-propinil, 3-butinil, i više homologe i izomere.
[0030] Alkoksi je alkil vezan za ostatak molekula preko kiseoničnog linkera (-0-).
[0031] Termin "alkilen," zasebno ili kao deo drugog supstituenta, označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, divalentni radikal izveden iz alkila, kao što je dato primerom, ali ne ograničavajući se na, -CH2CH2CH2CH2-. Tipično, alkil (ili alkilen) grupa će imati od 1 do 24 atoma ugljenika, ili 10 ili manje atoma ugljenika. "Niži alkil" ili "niži alkilen" je kraći lanac alkil ili alkilen grupe, generalno sa osam ili manje atoma ugljenika.
[0032] Termin "heteroalkil," zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminom, označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, stabilni pravi ili granati lanac, ili njihove kombinacije, koji se sastoji do najmanje jednog atoma ugljenika i najmanje jednog heteroatoma izabranog i grupe koja se sastoji od O, N, P, Si, i S, i naznačeno time da atomi azota i sumpora mogu biti izborno oksidovani, i heteroatom azota može izborno biti kvaternizovan. Heteroatom(i) O, N, P, S, i Si mogu se postaviti na bilo koji unutrašnji položaj heteroalkil grupe ili na položaj na kom je alkil grupa vezana za ostatak molekula. Heteroalkil je neciklizovani lanac. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: -CH2-CH2-OCH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, i -CN. Do dva heteroatoma mogu biti uzastopna, kao što je, na primer, -CH2-NH-OCH3.
[0033] Slično, termin "heteroalkilen," zasebno ili kao deo drugog supstituenta, označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, divalentni radikal izveden od heteroalkila, kao što je dato primerom, ali nije ograničeno sa, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- i -CH2-SCH2-CH2-NH-CH2-. Za heteroalkilen grupe, heteroatomi mogu takođe zauzimati bilo koji ili oba terminusa lanca (npr., alkilenoksi, alkilendioksi, alkilenamino, alkilendiamino, i slično). Dodatno, za alkilen i heteroalkilen vezujuće grupe, nijedna orijentacija vezujuće grupe nije podrazumevana smerom u kome je napisana formula vezujuće grupe. Na primer, formula -C(O)2R’-predstavlja i -C(O)2R’- i -R’C(O)2-.
[0034] Kao što je prethodno opisano, heteroalkil grupe, kao što je ovde korišćeno, uključuju one grupe koje su vezane za ostatak molekula preko heteroatoma, kao što je -NR’R", -OR’, -SR’, i/ili -SO2R’. Gde je naveden "heteroalkil", praćen navođenjem specifičnih heteroalkil grupa, kao što su -NR’R" ili slično, podrazumeva se da termini heteroalkil i -NR’R" nisu redundantni ili međusobno isključivi. Radije, specifične heteroalkil grupe su navedene da bi se dobilo na jasnoći. Stoga, termin "heteroalkil" ovde ne treba interpretirati kao da isključuje specifične heteroalkil grupe, kao što su -NR’R" ili slično.
[0035] Termini "cikloalkil" i "heterocikloalkil," zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označavaju, ukoliko nije drugačije naznačeno, ciklične verzije "alkil" i "heteroalkil," respektivno. Cikloalkil i heteroalkil su nearomatične. Dodatno, za heterocikloalkil, heteroatom može zauzimati položaj na kom je heterociklus vezan za ostatak molekula. Primeri cikloalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-cikloheksenil, 3-cikloheksenil, cikloheptil, i slično. Primeri heterocikloalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinil, 3- morfolinil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, 1-piperazinil, 2-piperazinil, i slično.
[0036] "Cikloalkilen" i "heterocikloalkilen," zasebno ili kao deo drugog supstituenta, označava divalentni radikal izveden iz cikloalkil i heterocikloalkil, respektivno.
[0037] Termini "halo" ili "halogen," zasebno ili kao deo drugog supstituenta, označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, atom fluora, hlora, broma, ili joda. Dodatno, namera je da termini kao što je "haloalkil" uključuju monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, termin "halo(C1-C4)alkil" uključuje, ali nije ograničen na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil, i slično.
[0038] Termin "acil" označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, -C(O)R* gde R* je supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril.
[0039] Termin "aril" označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, polinezasićeni, aromatični, ugljovodonični supstituent, koji može biti pojedinačni prsten ili više prstenova (poželjno do 1 do 3 prstena) koji su zajedno fuzionisani (tj., fuzionisani aril prsten) ili povezani kovalentno. Aril fuzionisani prsten odnosi se na više prstenova fuzionisanih zajedno gde je najmanje jedan od fuzionisanih prstenova aril prsten.
[0040] Termin "heteroaril" odnosi se na aril grupe (ili prstenove) koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma izabrana od N, O, i S, naznačeno time da atomi azota i sumpora su izborno oksidovani, i atom(i) azota su izborno kvaternizovani. Stoga, termin "heteroaril" uključuje heteroaril grupe fuzionisanog prstena (tj., više prstenova fuzionisanih zajedno gde je najmanje jedan od fuzionisanih heteroaromatični prsten). 5,6-fuzionisani heteroarilen prsten odnosi se na dva prstena međusobno fuzionisana, gde jedan prsten ima 5 članova i drugi prsten ima 6 članova, i naznačeno time da je najmanje jedan prsten heteroaril prsten. Slično tome, 6,6-fuzionisani heteroarilen prsten odnosi se na dva međusobno fuzionisana prstena, naznačeno time da jedan prsten ima 6 članova i drugi prsten ima 6 članova, i naznačeno time da najmanje jedan prsten je heteroaril prsten. I 6,5-fuzionisani heteroarilen prsten odnosi se na dva međusobno fuzionisana prstena, naznačeno time da jedan prsten ima 6 članova i drugi prsten ima 5 članova, i naznačeno time da najmanje jedan prsten je heteroaril prsten. Heteroaril grupa može biti vezana za ostatak molekula preko ugljenika ili heteroatoma. Neograničavajući primeri aril i heteroaril grupa uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 2-fenil-4-oksazolil, 5-oksazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-benzotiazolil, purinil, 2-benzimidazolil, 5-indolil, 1-izohinolil, 5-izohinolil, 2-hinoksalinil, 5-hinoksalinil, 3-hinolil, i 6-hinolil. Supstituenti za svaki od prethodno pomenutih aril i heteroaril sistema prstena izabrani su iz grupe prihvatljivih supstituenata koji su opisani u nastavku. "Arilen" i "heteroarilen," zasebno ili kao deo drugog supstituenta označavaju divalentni radikal izveden iz aril i heteroaril, respektivno.
[0041] Zarad skraćivanja, termin "aril" kada je korišćen u kombianciji sa drugim terminima (npr., ariloksi, ariltioksi, arilalkil) uključuje i aril i heteroaril prstenove kao što je prethodno definisano. Stoga, termin "arilalkil" [npr., aril(C1-6alkil)] uključuje one radikale kod kojih je aril grupa vezana za alkil grupu (npr., benzil (Bn), fenetil, piridilmetil, i slično) uključujući one alkil grupe u kojima je atom ugljenika (npr., metilen grupa) zamenjena sa, na primer, atomom kiseonika (npr., fenoksimetil, 2-piridiloksimetil, 3-(1-naftiloksi)propil, i slično). Stoga, termin "heteroarilalkil" [npr., heteroaril(C1-6alkil)] odnosi se na one radikale u kojima je heteroaril grupa vezana za alkil grupu. Termin "heterocikloalkilalkil" [npr.,
1
heterocikloalkil(C1-6alkil)] odnosi se na one radikale u kojima je heterocikloalkil vezan za alkil grupu.
[0042] Termin "okso," kao što je ovde korišćeno, označava kiseonik koji je vezan dvogubom vezom sa atomom ugljenika.
[0043] Termin "alkilsulfonil," kao što je ovde korišćeno, označava grupu koja ima formulu -S(O2)-R’, gde R’ je alkil grupa kao što je prethodno definisano. R’ može imati naznačeni broj ugljenika (npr., "C1-C4alkilsulfonil").
[0044] Svaki od prethodnih termina (npr., "alkil," "heteroalkil," "aril," i "heteroaril") uključuje i supstituisane i nesupstituisane oblike naznačenog radikala. Poželjni supstituenti za svaki tip radikala su obezbeđeni u nastavku.
[0045] Supstituenti za alkil i heteroalkil radikale (uključujući one grupe koje se često označavaju kao alkilen, alkenil, heteroalkilen, heteroalkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, i heterocikloalkenil) mogu biti jedna ili više grupa izabrana od, ali ne ograničavajući se na, -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R", -SR’, -halogen, -SiR’R"R’’’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R", -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR’-C(O)NR"R’’’, -NR"C(O)2R’, -NRC(NR’R"R’’’)=NR’’’’, -NR-C(NR’R")=NR’’’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NRSO2R’, -CN, i -NO2u broju sa opsegom od nula do (2m’+1), gde m’ je ukupan broj atoma ugljenika u takvom radikalu. R’, R", R’’’, i R’’’’ svaki poželjno nezavisno se odnosi na vodonik, supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril (npr., aril supstituisan sa 1-3 halogena), supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkoksi, ili tioalkoksi grupe, ili arilalkil grupe. Kada jedinjenje uključuje više od jedne R grupe, na primer, svaka od R grupa je nezavisno izabrana tako da je svaka R’, R", R’’’, i R’’’’ grupa kada je prisutno više od jedne ove grupe. Kada su R’ i R" vezani za isti atom azota, oni se mogu kombinovati sa atomom azota da formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani prsten. Na primer, -NR’R" uključuje, ali nije ograničen na, 1-pirolidinil i 4-morfolinil. Iz prethodnog razmatranja supstituenata, stručnjak će razumeti da termin "supstituisani alkil" uključuje grupe koje uključuju atome ugljenika vezane za grupe koje su različite od vodonika grupa, kao što su haloalkil (npr., -CF3i -CH2CF3) i acil (npr., -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, i slično).
[0046] Slično supstituentima opisanim za alkil radikal, supstituenti za aril i heteroaril grupe su različiti i izabrani su od, na primer: -OR’, -NR’R", -SR’, -halogen, -SiR’R"R’’’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R", -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR’-C(O)NR"R’’’, -NR"C(O)2R’, -NR-C(NR’R"R’’’)=NR’’’’, -NR-C(NR’R")=NR’’’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NRSO2R’, -CN, -NO2, -R’, -N3, -CH(Ph)2, fluoro(C1-C4)alkoksi, i fluoro(C1-C4)alkil, u broju koji je u opsegu od nula do ukupnog broja otvorenih valenci na aromatičnom sistemu prstena; i gde R’, R", R’’’, i R’’’’ su poželjno nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila. Kada jedinjenje uključuje više od jedne R grupe, na primer, svaka od R grupa je nezavisno izabrana tako da je svaka R’, R", R’’’, i R’’’’ grupe kada je prisutno više od jedne ove grupe.
[0047] Dva ili više supstituenta mogu biti izborno spojena da formiraju aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil grupe. Takvi takozvani supstituenti koji formiraju prsten su tipično, iako ne neophodno, vezani za strukturu ciklične baze. U primerima izvođenja, supstituenti koji formiraju prsten su vezani za susedne članove strukture baze. Na primer, dva supstituenta koji formiraju prsten vezani za susedne članove strukture ciklične baze čine fuzionisanu strukturu prstena. U sledećem primeru izvođenja, supstituenti koji formiraju prsten su vezani za jednog člana strukture baze. Na primer, dva supstituenta koji formiraju prsten vezana za jednog člana ciklične strukture baze stvaraju spirocikličnu strukturu. U sledećem primeru izvođenja, supstituenti koji formiraju prsten su vezani za ne-susedne članove strukture baze.
[0048] Dva od supstituenata na susednim atomima aril ili heteroaril prstena mogu izborno formirati prsten formule -T-C(O)-(CRR’)q-U-, gde T i U su nezavisno -NR-, -0-, -CRR’-, ili prosta veza, i q je ceo broj od 0 do 3. Alternativno, dva od supstituenata na susednim atomima aril ili heteroaril prstena mogu biti izborno zamenjeni sa supstittuentom formule -A-(CH2)r-B-, gde A i B su nezavisno -CRR’-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’-, ili prosta veza, i r je ceo broj od 1 do 4. Jedna od prostih veza novog prstena napravljena tako može biti izborno zamenjena sa dvogubom vezom. Alternativno, dva od supstituenata na susednim atomima aril ili heteroaril prstena mogu biti izborno zamenjeni sa supstituentom formule -(CRR’)s-X’-(C"R’’’)d-, gde s i d su nezavisno celi brojevi od 0 do 3, i X’ je -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ili -S(O)2NR’-. Supstituenti R, R’, R", i R’’’ su poželjno nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkil, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila.
[0049] Kao što je ovde korišćeno, termini "heteroatom" ili "heteroatom prstena" uključuju kiseonik (O), azot (N), sumpor (S), fosfor (P), i silicijum (Si).
[0050] "Grupa supstituent," kao što je ovde korišćeno, označava grupu izabranu od sledećih delova:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, okso, halogen, nesupstituisani alkil, nesupstituisani heteroalkil, nesupstituisani cikloalkil, nesupstituisani heterocikloalkil, nesupstituisani aril, nesupstituisani heteroaril, i
(B) alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril, supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od:
(i) okso, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halogen, nesupstituisani alkil, nesupstituisani heteroalkil, nesupstituisani cikloalkil, nesupstituisani heterocikloalkil, nesupstituisani aril, nesupstituisani heteroaril, i
(ii) alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril, supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od:
(a) okso, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halogen, nesupstituisani alkil, nesupstituisani heteroalkil, nesupstituisani cikloalkil, nesupstituisani heterocikloalkil, nesupstituisani aril, nesupstituisani heteroaril, i
(b) alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril, supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od:
okso-OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halogen, nesupstituisani alkil, nesupstituisani heteroalkil, nesupstituisani cikloalkil, nesupstituisani heterocikloalkil, nesupstituisani aril, i nesupstituisani heteroaril.
[0051] "Supstituent ograničene veličine " ili "grupa supstituent ograničene veličine," kao što je ovde korišćeno, označava grupu izabranu od svih supstituenata opisanih prethodno za "grupu supstituent," naznačeno time da je svaki supstituisani ili nesupstituisani alkil je supstituisani ili nesupstituisani C1-C29alkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil je supstituisani ili nesupstituisani 2 do 30 člani heteroalkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil je supstituisani ili nesupstituisani C3-C8cikloalkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil je supstituisani ili nesupstituisani 3 do 8 člani heterocikloalkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani aril je supstituisani ili nesupstituisani C6-C10aril, i svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroaril je supstituisani ili nesupstituisani 5 do 10 člani heteroaril.
[0052] "Niži supstituent" ili "niža grupa supstituent," kao što je ovde korišćeno, označava grupu izabranu od svih prethodno opisanih supstituenata za "grupu supstituent," gde svaki supstituisani ili nesupstituisani alkil je supstituisani ili nesupstituisani C1-C8alkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil je supstituisani ili nesupstituisani 2 do 8 člani heteroalkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil je supstituisani ili nesupstituisani C3-C7cikloalkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil je supstituisani ili nesupstituisani 3 do 7 člani heterocikloalkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani aril je
1
supstituisani ili nesupstituisani C6-C10aril, i svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroaril je supstituisani ili nesupstituisani 5 do 9 člani heteroaril.
[0053] U primerima izvođenja, svaka supstituisana grupa opisana u jedinjenjima ovde je supstituisana sa najmanje jednom supstituent grupom. Specifičnije, u primerima izvođenja, svaki supstituisani alkil, supstituisani heteroalkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, supstituisani aril, supstituisani heteroaril, supstituisani alkilen, supstituisani heteroalkilen, supstituisani cikloalkilen, supstituisani heterocikloalkilen, supstituisani arilen, i/ili supstituisani heteroarilen opisani u jedinjenjima ovde su supstituisani sa najmanje jednom supstituent grupom. U primerima izvođenja, najmanje jedan ili sve od ovih grupa su supstituisane sa najmanje jednom supstituent grupom ograničene veličine. U primerima izvođenja, najmanje jedna ili sve od ovih grupa su supstituisane sa najmanje jednom nižom supstituent grupom.
[0054] U primerima izvođenja jedinjenja ovde, svaki supstituisani ili nesupstituisani alkil može biti supstituisani ili nesupstituisani C1-C30alkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil je supstituisani ili nesupstituisani 2 do 30 člani heteroalkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil je supstituisani ili nesupstituisani C3-C8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil je supstituisani ili nesupstituisani 3 do 8 člani heterocikloalkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani aril je supstituisani ili nesupstituisani C6-C10aril, i/ili svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroaril je supstituisani ili nesupstituisani 5 do 10 člani heteroaril. U primerima izvođenja jedinjenja ovde, svaki supstituisani ili nesupstituisani alkilen je supstituisani ili nesupstituisani C1-C30alkilen, svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroalkilen je supstituisani ili nesupstituisani 2 do 30 člani heteroalkilen, svaki supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilen je supstituisani ili nesupstituisani C3-C8cikloalkilen, svaki supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkilen je supstituisani ili nesupstituisani 3 do 8 člani heterocikloalkilen, svaki supstituisani ili nesupstituisani arilen je supstituisani ili nesupstituisani C6-C10arilen, i/ili svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroarilen je supstituisani ili nesupstituisani 5 do 10 člani heteroarilen.
[0055] U primerima izvođenja, svaki supstituisani ili nesupstituisani alkil je supstituisani ili nesupstituisani C1-C8alkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil je supstituisani ili nesupstituisani 2 do 8 člani heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil je supstituisani ili nesupstituisani C3-C7cikloalkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil je supstituisani ili nesupstituisani 3 do 7 člani heterocikloalkil, svaki supstituisani ili nesupstituisani aril je supstituisani ili nesupstituisani C6-C10aril, i/ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril je supstituisani ili nesupstituisani 5 do 9 člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja, svaki supstituisani ili nesupstituisani alkilen je supstituisani ili nesupstituisani C1-C8alkilen, svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroalkilen je supstituisani ili nesupstituisani 2 do 8 člani heteroalkilen, svaki supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilen je supstituisani ili nesupstituisani C3-C7cikloalkilen, svaki supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkilen je supstituisani ili nesupstituisani 3 do 7 člani heterocikloalkilen, svaki supstituisani ili nesupstituisani arilen je supstituisani ili nesupstituisani C6-C10arilen, i/ili svaki supstituisani ili nesupstituisani heteroarilen je supstituisani ili nesupstituisani 5 do 9 člani heteroarilen.
[0056] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" uključuje soli aktivnih jedinjenja koje su pripremljene od relativno netoksičnih kiselina ili baza, u zavisnosti od određenih supstituenata koji se nalaze na jedinjenjima opisanim ovde. Kada jedinjenja opisana ovde sadrže relativno kisele funkcionalne grupe, bazne adicione soli se mogu dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene baze, ili čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih baznih adicionih soli uključuju soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijuma, organske amino, ili magnezijuma, ili sličnu so. Kada jedinjenja opisana ovde sadrže relativno bazne funkcionalne grupe, kisele adicione soli se mogu dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, ili čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, azotna, ugljena, monohidrogen ugljena, fosforna, monohidrogen fosforna, dihidrogen fosforna, sumporna, monohidrogen sumporna, jodovodonična, ili fosforna kiselina i slično, kao i soli izvedene iz relativno netoksičnih organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, izobuterna, maleinska, malonska, benzojeva, ćilibarna, suberinska, fumarna, mlečna, bademova, ftalna, benzensulfonska, ptolilsulfonska, limunska, vinska, oksalna, metansulfonska, i slično. Takođe su uključene soli aminokiselina kao što je arginat i slično, i soli organskih kiselina kao što su glukuronska ili galakturonska kislelina i slično (videti, na primer, Berge et al., "Pharmaceutical Sos", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Određena specifična jedinjenja opisana ovde sadrže i bazne i kisele funkcionalne grupe koje omogućavaju da se jedinjenja pretvore ili u bazne ili u kisele adicione soli.
[0057] Stoga, jedinjenja opisana ovde [na primer, jedinjenje Formule (I) i/ili jedinjenje Formule (Ia)] mogu postojati kao soli, kao što je sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Primeri takvih soli uključuju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartarate (npr., (+)-tartarate, (-)-tartarate, ili njihove smeše uključujući racemske smeše), sukcinate, benzoate, i soli sa aminokiselinama kao što je glutaminska kiselina. Ove soli se mogu pripremiti postupcima poznatim stručnjacima.
1
[0058] Neutralni oblici jedinjenja mogu se regenerisati dovođenjem u kontakt soli sa bazom ili kiselinom i izolovanjem ishodnog jedinjenja na konvencionalni način. Ishodni oblik jedinjenja razlikuje se od različitih oblika soli po određenim fizičkim osobinama, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima.
[0059] Dodatno oblicima soli, jedinjenja opisana ovde [na primer, jedinjenje Formule (I) i/ili jedinjenje Formule (Ia)] može biti u obliku proleka. Prolekovi jedinjenja opisani ovde su ona jedinjenja koja lako podležu hemijskim promenama pod fiziološkim uslovima da bi obezbedila jedinjenje opisano ovde. Dodatno, prolekovi se mogu pretvoriti u jedinjenja opisana ovde preko hemijskih i bioloških postupaka u ex vivo okruženju. Na primer, prolekovi se mogu polako pretvoriti u jedinjenja opisana ovde kada se stave u rezervoar transdermalnog flastera sa pogodnim enzimom ili hemijskim reagensom. Termin "pro-deo" označava hemijski entitet reverzibilno vezan za lek koji poboljšava aspekt performanse leka maskiranjem problematične funkcionalne grupe.
[0060] Određena jedinjenja opisana ovde [na primer, jedinjenje Formule (I) i/ili jedinjenje Formule (Ia)] mogu postojati u nesolvatiranim oblicima kao i u solvatiranim oblicima, uključujući hidratisane oblike. Generalno, oblici solvata su ekvivalentni nesolvatiranim oblicima i obuhvaćeni su. Određena jedinjenja opisana ovde [na primer, jedinjenje Formule (I) i/ili jedinjenje Formule (Ia)] mogu postojati u više kristalnih ili amorfnih oblika. Generalno, svi fizički oblici su ekvivalentni za predviđene upotrebe i namera je da budu uključeni.
[0061] Određena jedinjenja opisana ovde [na primer, jedinjenje Formule (I) i/ili jedinjenje Formule (Ia)] može posedovati asimetrične atome (optičke centre) ili dvogube veze; obuhvaćeni su racemati, dijastereomeri, tautomeri, geometrijski izomeri, i pojedinačni izomeri. Jedinjenja opisana ovde [na primer, jedinjenje Formule (I) i/ili jedinjenje Formule (Ia)] ne uključuju ona za koja je u tehnici poznato da su suviše nestabilna da se sintetišu i/ili izoluju.
[0062] Jedinjenja opisana ovde [na primer, jedinjenje Formule (I) i/ili jedinjenje Formule (Ia)] može takođe sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti radioobeležena sa radioaktivnim izotopima, kao što je na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I), ili ugljenik-14 (<14>C). Obuhvaćene su sve izotopske varijacije jedinjenja, bilo da su radioaktivne ili ne.
[0063] Simbol označava tačku vezivanja hemijskog dela za ostatak molekula ili hemijske formule.
II. Jedinjenja
1
[0064] Ovde je opisano jedinjenje sa strukturom Formule (I):
ili njegov stereoizomer, so, hidrat, solvat, ili kristalni oblik. Za jedinjenje sa strukturom Formule (I), BNucje purinska ili pirimidinska baza koja se javlja u prirodi, ili njihov analog; L lipofilni pro-deo, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil, ili O-supstituisani gliceril sa formulom -CH2CH(OR<1>)-CH2(OR<2>) (II), gde R<1>i R<2>su nezavisno supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani aril; R je supstituisani ili nesupstituisani niži alkil, supstituisani ili nesupstituisani niži heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani niži cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani niži heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani niži heteroaril; i X je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani niži alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani niži heteroalkil.
[0065] Jedinjenje može biti stereoizomer sa strukturom Formule (I). Jedinjenje može biti so jedinjenja sa strukturom Formule (I). Jedinjenje može biti solvat jedinjenja sa strukturom Formule (I). Jedinjenje može biti kristalni oblik jedinjenja strukture Formule (I).
[0066] Termini "purinska ili pirimidinska baza koje se javljaju u prirodi" i slično odnose se, na uobičajeni način kao što se koriste u tehnici, na purinske ili pirimidinske baze, npr., guanin, adenin, citozin, timin, uracil, ili 2,6-diaminopurin. Vezivanje purinske ili pirimidinske baze koje se javljaju u prirodi može biti na bilo kom dostupnom mestu, npr., guanin-9-il, adenin-9-il, citozin-1-il, timin-1-il, uracil-1-il, 2,6-diaminopurin-9-il, i slično. Kada su vezane za ostatak jedinjenja kao što su ovde opisana, purinska ili pirimidinska baza kao što se javlja u prirodi je u monovalentnom obliku (oblik hemijskog dela ili supstituent kao što je poznat u tehnici).
[0067] Termini "analog purinske ili pirimidinske baze koja se javlja u prirodi" i slično odnosi se, na uobičajen način, na hemijski analog purinske ili pirimidinske baze koja se javlja u prirodi, kao što je poznato u tehnici. Kada je vezan za ostatak jedinjenja opisanih ovde, analog purinske ili pirimidinske baze koja se javlja u prirodi je u monovalentom obliku (oblik hemijskog dela ili supstituent kao što je poznat u tehnici).
1
[0068] Shodno tome, BNucmože biti purinska ili pirimidinska baza koja se javlja u prirodi. BNucmože biti purinska baza koja se javlja u prirodi. BNucmože biti pirimidinska baza koja se javlja u prirodi. BNucmože biti analog purinske ili pirimidinske baza koja se javlja u prirodi. BNucmože biti analog purinske baze koja se javlja u prirodi. BNucmože biti analog pirimidinske baza koja se javlja u prirodi.
[0069] Termini "lipofilni pro-deo" i slično odnose se na hemijski deo koji daje povećanu lipofilnost kada je inkorporisan u jedinjenje sa strukturom Formule (I). Lipofilni pro-deo može biti supstituisani ili nesupstituisani C8-24alkil. Lipofilni pro-deo može biti supstituisani ili nesupstituisani C8-24heteroalkil. Lipofilni pro-deo može biti supstituisani ili nesupstituisani C8-24alkoksialkil. Primeri lipofilnih pro-delova uključuju glicerol deo sa supstituisanim ili nesupstituisanim alkil, i/ili supstituisanim ili nesupstituisanim aril supstituentima. Supstitucija na gliceril delu može biti preko O-supstitucije sa supstituisanim ili nesupstituisanim alkil, i/ili preko O-supstitucije sa supstituisanim ili nesupstituisanim aril. Stoga, lipofilni pro-deo, L, daje lipofilnost i stoga može uključiti gliceril etar vezana jedinjenja (npr., 1-O-oktadecil-2-O-benzil) gde su vodonici gliceril hidroksila zamenjeni sa supstituisanim ili nesupstituisanim alkil ili supstituisanim ili nesupstituisanim aril grupama koje ne daju hidrofilnost, i atomi ugljenika glicerila nisu dodatno supstituisani. L može biti O-supstituisani gliceril koji ima formulu -CH2CH(OR1)-CH2(OR<2>) (II), gde R<1>i R<2>su nezavisno supstituisani ili nesupstituisani alkil ili supstituisani ili nesupstituisani aril.
[0070] L može biti supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil, ili O-supstituisani gliceril formule -CH2CH(OR<1>)-CH2(OR<2>) (II), gde R<1>i R<2>su nezavisno supstituisani ili nesupstituisani alkil ili supstituisani ili nesupstituisani aril. L može biti O-supstituisani gliceril. L može biti 1-O-alkil-2-O-benzil-sn-gliceril. L može biti 1-O-oktadecil-2-O-benzil-sn-gliceril. L može biti nesupstituisani alkil. L može biti nesupstituisani alkil ograničene veličine. L može biti C8-24alkil. L može biti nesupstituisani heteroalkil. L može biti nesupstituisani heteroalkil ograničene veličine. L može biti C8-24heteroalkil. L može biti nesupstituisani alkoksioalkil. L može biti nesupstituisani alkoksialkil ograničene veličine. L može biti C8-24alkoksialkil.
[0071] R može biti supstituisani ili nesupstituisani niži alkil, supstituisani ili nesupstituisani niži heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani niži cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani niži heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani niži heteroaril. R može biti supstituisani ili nesupstituisani niži alkil. R može biti supstituisani ili nesupstituisani niži heteroalkil. R može biti O-supstituisani gliceril formule -CH2CH(OR<3>)-CH2(OR<4>) (III), gde R<3>i R<4>su nezavisno supstituisani ili nesupstituisani alkil ili supstituisani ili nesupstituisani aril. R može biti supstituisani ili nesupstituisani niži cikloalkil. R može biti
1
supstituisani ili nesupstituisani niži heterocikloalkil. R može biti supstituisani ili nesupstituisani heksopiranozil. R može biti nesupstituisani heksopiranozil. R može biti supstituisani ili nesupstituisani aril. R može biti supstituisani ili nesupstituisani niži heteroaril. R može biti nesupstituisani niži alkil. R može biti nesupstituisani niži heteroalkil. R može biti nesupstituisani niži cikloalkil. R može biti nesupstituisani niži heterocikloalkil. R može biti nesupstituisani aril. R može biti nesupstituisani niži heteroaril. R može biti supstituisani ili nesupstituisani niži cikloalkil ograničene veličine. R može biti supstituisani ili nesupstituisani niži heterocikloalkil ograničene veličine. R može biti supstituisani ili nesupstituisani aril ograničene veličine. R može biti supstituisani ili nesupstituisani niži heteroaril ograničene veličine. R može biti C1-8supstituisani ili nesupstituisani alkil. R može biti C1-8supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil. R može biti C4-8supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil. R može biti C4-8supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil. R može biti C6-10supstituisani ili nesupstituisani aril. R može biti C6-10supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. R može biti C1-8nesupstituisani alkil. R može biti C2-8nesupstituisani heteroalkil. R može biti C4-8nesupstituisani cikloalkil. R može biti C4-8nesupstituisani heterocikloalkil. R može biti C6-10nesupstituisani aril. R može biti C6-10nesupstituisani heteroaril.
[0072] R može biti supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani naftil, supstituisani ili nesupstituisani benzil, supstituisani ili nesupstituisani gliceril, ili supstituisani ili nesupstituisani heksopiranozil. R može biti supstituisani fenil. R može biti supstituisani naftil. R može biti supstituisani benzil. R može biti supstituisani gliceril. R može biti supstituisani heksopiranozil. R može biti nesupstituisani fenil. R može biti nesupstituisani naftil. R može biti nesupstituisani benzil. R može biti nesupstituisani gliceril. R može biti nesupstituisani heksopiranozil.
[0073] X može biti vodonik, supstituisani ili nesupstituisani niži alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani niži heteroalkil. X može biti vodonik. X može biti supstituisani ili nesupstituisani niži alkil. X može biti supstituisani ili nesupstituisani niži heteroalkil. X može biti nesupstituisani niži alkil. X može biti nesupstituisani niži heteroalkil. X može biti supstituisani ili nesupstituisani alkil ograničene veličine. X može biti supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil ograničene veličine. X može biti nesupstituisani alkil ograničene veličine. X može biti nesupstituisani heteroalkil ograničene veličine. X može biti metil. X može biti metoksimetil. X može biti hidroksimetil. X može biti fluorometil.
[0074] Jedinjenje sa strukturom Formule (I) može imati strukturu Formule (I-1):
1
[0075] Za jedinjenje strukture Formule (I-1), BNucje kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I) otkrivena ovde.
[0076] L je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I) opisana ovde. L može biti oktadeciloksietil, heksadeciloksipropil, ili 1-O-oktadecil-2-O-benzil-sn-gliceril. L može biti oktadeciloksietil. L može biti heksadeciloksipropil. L može biti 1-O-oktadecil-2-O-benzil-sngliceril.
[0077] R je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I) opisana ovde. R može biti supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani naftil, supstituisani ili nesupstituisani benzil, supstituisani ili nesupstituisani gliceril, ili supstituisani ili nesupstituisani heksopiranozil. R može biti supstituisani fenil. R može biti supstituisani naftil. R može biti supstituisani benzil. R može biti supstituisani gliceril. R može biti supstituisani heksopiranozil. R može biti nesupstituisani fenil. R može biti nesupstituisani naftil. R može biti nesupstituisani benzil. R može biti nesupstituisani gliceril. R može biti nesupstituisani heksopiranozil.
[0078] Jedinjenje strukture Formule (I) može imati strukturu Formule (I-2):
[0079] Za jedinjenje sa strukturom Formule (I-2), BNucje kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-1) otkrivena ovde.
[0080] L je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-1) opisana ovde.
[0081] R je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-1) opisana ovde.
[0082] Jedinjenje sa strukturom Formule (I) može imati strukturu Formule (I-3):
2
[0083] Za jedinjenje sa strukturom Formule (I-3), BNucje je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-2) otkrivena ovde.
[0084] L je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-2) opisana ovde.
[0085] R je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-2) opisana ovde.
[0086] Jedinjenje strukture Formule (I) može imati strukturu Formule (I-4):
[0087] Za jedinjenja sa strukturom Formule (I-4), BNucje kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-3) otkrivena ovde.
[0088] L je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-3) opisana ovde.
[0089] R je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-3) opisana ovde.
[0090] Jedinjenja sa strukturom Formule (I) mogu imati strukturu Formule (I-5):
[0091] Za jedinjenje sa strukturom Formule (I-5), BNucje kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-4) otkrivena ovde.
[0092] L je je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-4) opisana ovde.
[0093] R je kao što je opisano za bilo koja jedinjenja Formule (I)-(I-4) opisana ovde.
[0094] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
[0095] Za ovaj aspekt, BNuc(a)je
La je nesupstituisani C13-29heteroalkil. R<a>je izabran iz grupe koja se sastoji od nesupstituisanog C1-6alkil, supstituisanog ili nesupstituisanog aril, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroaril, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkil, supstituisanog ili nesupstituisanog aril(C1-6alkil), supstituisanog ili nesupstituisanog heteroaril(C1-6alkil) i supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkil(C1-6alkil). X<a>je vodonik, nesupstituisani C1-6alkil, halogen supstituisani C1-6alkil, hidroksi supstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C1-6alkoksi. U ovom aspektu, alkil može biti potpuno zasićen, mono- ili poli-nezasićen. U ovom aspektu, supstituent je izabran od sledećih delova: -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, okso, halogen, nesupstituisani alkil, nesupstituisani heteroalkil, nesupstituisani cikloalkil, nesupstituisani heterocikloalkil, nesupstituisani aril i nesupstituisani heteroaril.
[0096] U primerima izvođenja, Xaje vodonik, nesupstituisani C1-6alkil, halogen supstituisani C1-6alkil, hidroksi supstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C1-6alkoksi. U primerima izvođenja, X<a>može biti vodonik. U primerima izvođenja, X<a>može biti nesupstituisani C1-6alkil. U primerima izvođenja, X<a>može biti metil. U primerima izvođenja, X<a>može biti hidroksi supstituisani C1-6alkil. U primerima izvođenja, X<a>može biti -CH2OH. U primerima izvođenja, X može biti nesupstituisani C1-6alkoksi. U primerima izvođenja, Xa može biti metoksi. U primerima izvođenja, X<a>može biti halogen supstituisani C1-6alkil. U primerima izvođenja, X<a>može biti fluoro supstituisani C1-6alkil. U primerima izvođenja, X<a>može biti -CH2F.
[0097] Dodatno bilo kom prethodnom primeru izvođenja, u primerima izvođenja L<a>je nesupstituisani C13-29heteroalkil. U primerima izvođenja, L<a>može imati strukturu -(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3. U primerima izvođenja, L<a>može imati strukturu -(CH2)2-O-(CH2)17-CH3. U primerima izvođenja, L<a>može imati strukturu -(CH2)3-O-(CH2)15-CH3. U primerima izvođenja, L<a>može imati strukturu -(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3.
[0098] Dodatno bilo kom primeru izvođenja jedinjenja Formule (Ia), u primerima izvođenja R<a>može biti supstituisani ili nesupstituisani aril. U primerima izvođenja, supstituisani aril može biti supstituisani fenil. U primerima izvođenja, nesupstituisani aril može biti nesupstituisani fenil. U primerima izvođenja, supstituisani aril može biti supstituisani naftil. U primerima izvođenja, nesupstituisani aril može biti nesupstituisani naftil.
[0099] Dodatno bilo kom primeru izvođenja jedinjenja Formule (Ia), u primerima izvođenja R<a>može biti supstituisani ili nesupstituisani aril(C1-6alkil). U primerima izvođenja, supstituisani aril(C1-6alkil) može biti supstituisani benzil. U primerima izvođenja, nesupstituisani aril(C1-6alkil) može biti nesupstituisani benzil.
[0100] Dodatno bilo kom primeru izvođenja jedinjenja Formule (Ia), u primerima izvođenja R<a>može biti supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil(C1-6alkil). U primerima izvođenja, supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil(C1-6alkil) je supstituisani ili nesupstituisani galaktozil.
[0101] U primerima izvođenja, BNuc(a)može biti izabran od:
[0102] U primerima izvođenja, jedinjenje Formule (Ia) može imati strukturu:
2
[0103] U primerima izvođenja, jedinjenje Formule (Ia) može imati strukturu:
[0104] U primerima izvođenja, jedinjenje Formule (Ia) može imati strukturu:
[0105] U primerima izvođenja, jedinjenje Formule (Ia) može imati strukturu:
[0106] U primerima izvođenja, jedinjenje Formule (Ia) može imati strukturu:
[0107] U primerima izvođenja, jedinjenje Formule (Ia) može imati strukturu:
[0108] U primerima izvođenja, jedinjenje može biti izabrano od:
2
i
2
ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog prethodnog.
[0109] Kao što se može videti iz Formule (Ia), postoji mnogo primera izvođenja. Na primer, otkriveni su primeri izvođenja usmereni na jedinjenje Formule (Ia) na osnovu identiteta potporne strukture acikličnog nukleozid fosfonata. Nije namera da ovo bude eksplicitno ili implicitno priznanje da su primeri izvođenja nezavisni ili različiti niti to treba interpretirati kao takvo. Radije, namera je da se prenese informacija tako da se može shvatiti potpuna širina Formule (Ia). Dodatno, nije namera da sledeći primeri izvođenja, i njihovi aspekti, budu ograničavajući za potpunu širinu strukture Formule (Ia).
[0110] Tabele 1-10 prate otkrivene strukture predviđene ovde. Nije namera da strukture u Tabelama 1-10 budu ograničavajuće za potpunu širinu predviđenih jedinjenja predstavljenih strukturom Formule (Ia). Dodatno, predviđeno je da bilo koja od predviđenih potpornih struktura acikličnog nukleozid fosfonata (ANP) (PME-, (R)-PMP-, (S)-MPMP- , (S)-HPMP- i (S)-FPMP-) ili njihovi stereoizomeri, može biti korišćena u kombinaciji sa bilo kojom od predviđenih kombinacija prirodne ili modifikovane purinske ili pirimidinske baze (BNuc/BNuc(a)), L/L<a>i R/R<a>. Dodatno, kako je atom fosfora diestra ANP potencijalni hiralni centar, podrazumeva se da su moguće Rp i Sp (tj., Cahn-Ingold-Prelog nomenklatura kao što je poznata u tehnici) stereohemijske konfiguracije. Stoga, strukture u nastavku uključuju stereohemijske konfiguracije moguće za fosfor. * označava referentni primer.
2
ja
en
nj
di
je
ar
st
)die
E
P
il (
et
si
ok
et
no
fo
os
1.F
a
al
ab
T
ja
jen
in
ed
rj
sta
ie
]d
P
P)-[(
il
prop
ksi
eto
on
fo
fos
)-(
2.
la
abe
T
ja
njen
jedi
tar
ies
P]d
P
(S)-il [
prop
ksi
o
et
on
fosf
i-2-ks
o
et
-)-3
3.(S
ela
ab
T
nja
je
din
arje
est
di
P]
P
)-F
(S
l [
ropi
ip
ks
eto
o
on
osf
2-f
o-
luor
-f
-3
5.(S)
a
el
ab
T
a
nj
je
din
je
ar
st
]die
P
P)-(
l [
i
op
pr
si
ok
et
o
on
osf
)-f
(
7.
la
abe
T
ja
en
j
in
jed
r
sta
ie
P]d
P
)-(S
il [
op
pr
si
ok
et
on
sf
fo
-2-is
ok
et
3-)-(S
8.
la
abe
T
a
nj
nje
di
je
ar
est
di
P]
P
-
[(S)
pil
ro
ksip
eto
o
on
sf
fo
-2-si
ok
idr
-h
)-3
(S
9.
la
abe
T
[0111] Specifična ovde predviđena jedinjenja uključuju:
III. Postupci za upotrebu
[0112] Ovde je otkriveno jedinjenje sa strukturom bilo koje od Formula (I), (I-1), (1-2), (1-3), (1-4), (I-5) i/ili (Ia) za upotrebu u tretiranju virusne bolesti kod subjekta. Jedinjenje je primenjeno na subjekta kome je to potrebno u teraputski efikasnoj količini. L/L<a>Formula (I), (I-1), (1-2), (1-3), (1-4), (I-5) i/ili (Ia) može biti lipofilni pro-deo.
[0113] Primeri virusnih bolesti uključuju humani papiloma virus, HIV, hepatitis B virus, hepatitis C virus, variola virus (velike boginje), vakcinia virus, adenovirus, citomegalovirus (CMV), herpes simpleks viruse, Epstein Barr virus, BK virus, JC virus, bilo koji virus sa dvolančanom DNK virus, virus mačje leukemije, virus mačje imunodeficijencije, i slično. Terapeutski efikasna količina jedinjenja Formule (I) može biti primenjena na čoveka ili sisara kome je potreban tretman virusne bolesti.
[0114] Jedinjenje može biti primenjeno putem (topikalno, intravitrealno, oralno, intravenski itd.) koji rezultuje u isporuci količine dovoljne da inhibira replikaciju virusa. Jedinjenje može biti primenjeno topikalno.Na primer, jedinjenje može biti primenjeno topikalno u obliku kreme, gela ili masti.
[0115] Ovde je otkriveno jedinjenje sa strukturom bilo koje od Formula (I), (I-1), (1-2), (1-3), (1-4), (I-5) i/ili (Ia) za upotrebu u tretiranju bolesti ili poremećaja kod subjekta kome je to potrebno, naznačeno time da je jedinjenje primenjeno na subjekta kome je to potrebno u terapeutski efikasnoj količini. Aspekti za tretman kancera i drugih neoplastičnih poremećaja predviđeni ovde su zasnovani na iznenađujućem otkriću da jedinjenja Formula (I) i/ili (Ia) su efikasna u ubijanju ili inhibiciji rasta ćelija koje su transformisane humanim papiloma virusom (HPV), na primer ćelija cervikalnog kancera i cervikalnih intraepitelnih neoplastičnih lezija (CIN). Shodno tome, terapeutski efikasna količina jedinjenja Formula (I), (I-1), (I-2), (1-3), (I-4), (I-5) i/ili (Ia) može biti primenjena odgovarajućim putem (topikalno, oralno, intravenski itd.) da bi se ubile ili inhibirao rast inficiranih/transformisanih ćelija. Ćelije koje su transformisane sa drugim tipovima virusa, kao što je herpes simpleks virus-2 (HSV-2), takođe se mogu tretirati sa jedinjenjem Formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) i/ili (Ia).
[0116] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje sa strukturom bilo koje od Formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) i/ili (Ia) za upotrebu u tretiranju kancera kod subjekta. Jedinjenje je primenjeno na subjekta kome je to potrebno u terapeutski efikasnoj količini. L/L<a>iz bilo koje od Formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) i/ili (Ia) može biti lipofilni pro-deo.
[0117] Kancer može biti leukemija, karcinom i/ili sarkom, kao što je kancer mozga, dojke, cerviksa, debelog creva, pankreasa, glave i vrata, jetre, bubrega, pluća, nesitnoćelijski pluća, prostate, melanom, mezoteliom, jajnika, sarkom, želudca, uterusa i/ili medulloblastom. Dodatni primeri uključuju, Hodgkin-ovu bolest, Non-Hodgkin-ov limfom, multipli mijelom, neuroblastom, kancer jajnika, rabdomiosarkom, primarnu trombocitozu, primarnu makroglobulinemiju, primarne tumore mozga, maligne pankreasne insulanome, maligni karcinoid, kancer mokraćne bešike, premaligne lezije kože, kancer testisa, limfome, tiroidni kancer, neuroblastom, kancer jednjaka, kancer urogenitalnog trakta, malignu hiperkalcemiju, kancer endometrijuma, kancer kore nadbubrega, i neoplazme endokrinog i egzokrinog pankreasa. Kancer može biti kancer jetre, kancer debelog creva, kancer dojke, melanom, akutna mijelogena leukemija, hronična mijelogena leukemija, i/ili nesitnoćelijski kancer pluća.
[0118] Takođe je ovde otkriveno jedinjenje sa srtukturom bilo koje od Formula (I), (I-1), (1-2), (1-3), (1-4), (I-5) i/ili (Ia) za upotrebu u tretmanu proliferativnog poremećaja kod subjekta. Jedinjenje je primenjeno na subjekta kome je to potrebno u terapeutski efikasnoj količini. Proliferativni poremećaj može biti izazvan humanim papiloma virusom. Primeri proliferativnih bolesti uključuju, npr., cervikalnu intraepitelnu neoplaziju (CIN), vulvalnu intraepitelnu neoplaziju (VIN), analnu vulvalnu intraepitelnu neoplaziju (AIN), ili penisne i venerične bradavice. L/L<a>iz bilo koje od Formula (I), (I-1), (1-2), (I-3), (1-4), (I-5) i/ili (Ia) može biti lipofilni pro-deo.
[0119] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje prema bilo kojoj od Formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) i/ili (Ia) za upotrebu za ubijanje ili inhibiciju rasta transformisane ćelije, gde je transformisana ćelija dovedena u kontakt sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja bilo koje od Formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) i/ili (Ia).
[0120] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule (Ia) ili njegov primer izvođenja, ili njegova farmaceutski prihvatljvia so, za upotrebu u tretiranju virusne bolesti kod subjekta, gde virusna bolest može biti izabrana od humanog papiloma virusa (HPV), HIV, hepatitis B virusa, hepatitis C virusa, variola virusa, vakcinia virusa, adenovirusa, citomegalovirusa, herpes simpleks virusa 1, herpes simpleks virusa 2, Epstein Barr virusa, BK virusa, JC virusa, virusa mačje leukemije i virusa mačje imunodeficijencije.
[0121] U primerima izvođenja, virus može biti humani papiloma virus. Prema CDC, HPV je najčešća seksualno prenosiva infekcija (STI). HPV virusi mogu biti klasifikovani u mukozne i kožne HPVs. Unutar svake od ovih grupa, pojedinačni virusi su označeni kao visokog rizika ili niskog rizika. Više od 40 tipova HPV’s može inficirati genitalne oblasti žena i muškaraca, i nekoliko HPV tipova može inficirati usta i grlo. Dodatno, HPV je najčešći uzrok cervikalnog kancera. Tip 16 je jedan od najprominentnijih sojeva HPV i može izazvati cervikalni kancer. Drugi tipovi HPVs uključuju, ali nisu ograničeni na, , 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 63, 66, 68, 69 i 82. U primerima izvođenja, upotreba je za tretiranje više tipova humanog papiloma virusa, na primer, tipova opisanih ovde. U primerima izvođenja, upotreba je za više od 2 tipa HPV, više od 5 tipova HPV ili više od 10 tipova HPV. U primerima izvođenja, humani papiloma virus može biti izabran od humanog papiloma virusa tip 11, tip 16 i tip 18.
[0122] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjejne Formule (Ia) ili njegov primer izvođenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju kancera cerviksa
1
kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, kancer cerviksa može biti izazvan sa HPV infekcijom, na primer, HPV infekcijom tipa 16.
[0123] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje Formule (Ia) ili njegov primer izvođenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u inhibiciji rasta ćelije transformisane virusom, gde virus može biti izabran od humanog papiloma virusa, HIV, hepatitis B virusa, hepatitis C virusa, variola virusa, vakcinia virusa, adenovirusa, citomegalovirusa, herpes simpleks virusa 1, herpes simpleks virusa 2, Epstein Barr virusa, BK virusa, JC virusa, virusa mačje leukemije i virusa mačje imunodeficijencije.
IV. Postupci sinteze
[0124] Ovde je takođe otkriven postupak sinteze jedinjenja Formule (I), kao što je prikazano u sledećoj Šemi 1. Za Šemu 1, supstituenti BNuc, X, R i L su kao što je opisano za Formulu (I) ovde.
[0125] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja Formule (Ia), kao što je prikazano na sledećoj Šemi 1a. Za Šemu 1a, supstituenti BNuc(a), X<a>, R<a>i L<a>su kao što je opisano za Formulu (Ia) ovde.
[0126] Postupak uključuje reakciju pogodno supstituisanog ANP monoestra sa R-OH ili R<a>-OH u prisustvu kuplujućeg sredstva kao što je (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PYBOP®) da bi se dobio diestar. Postupci za pripremanje ANP monoestara su dobro poznati. Za primere, pogledati Beadle, J. R et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49:2010-2015, i Valiaeva, N. et al. Antiviral Research, 2006, 72:10-19. Upotreba PYBOP® za sintezu fosfonat diestara prvi put je opisana u Campagne, J-M. et al. Tetrahedron Letters, 1993, 34:6743-6744. Takođe se mogu koristiti drugi kuplujući/kondenzujući reagensi, na primer uronijum, karbodiimid, imidazolium i kiseli hlorid reagensi, (za pregled kuplujućih sredstava videti, npr., El-Faham, A. & Albericio, F. Chemical Reviews, 2011, 111:6557-6602).
Šema 1
2
Šema 1a
[0127] Ovde je takođe otkriven postupak za sintezu jedinjenja Formule (I). Postupak uključuje korake obezbeđene u sledećoj Šemi 2:
Šema 2
[0128] U postupku Šeme 2, BNucje prirodna purin ili pirimidin baza, ili njihov analog; L je lipofilni pro-deo, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil, ili O-supstituisani gliceril sa formulom -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II), naznačeno time da su R<1>i R<2>nezavisno supstituisani ili nesupstituisani alkil ili supstituisani ili nesupstituisani aril; R je supstituisani ili nesupstituisani niži alkil, supstituisani ili nesupstituisani niži heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani niži cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani niži heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani niži heteroaril; X je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani niži alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani niži heteroalkil; i Y je odlazeća grupa.
[0129] Postupak uključuje: 1) dovođenje u kontakt zaštićenog nukleozida BNucsa strukturom Formule (2-1) sa estrom sa strukturom Formule (2-2) u prisustvu jake baze pod uslovima pogodnim da se dobije monoester sa strukturom Formule (2-3); i 2) reakcija monoestar soli formirane sa strukturom Formule (2-3) sa L-OH u prisustvu kuplujućeg sredstva kao što je poznato u tehnici, čime se sintetiše jedinjenje sa strukturom Formule (I).
[0130] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja Formule (Ia). Postupak uključuje sledeće ako što je obezbeđeno u Šemi 2a. Za Šemu 2a, supstituenti BNuc(a), X<a>, R<a>i L<a>su kao što je opisano za Formulu (Ia) ovde, i Y<a>može biti odlazeća grupa.
Šema 2a
[0131] Postupak uključuje: 1) dovođenje u kontakt zaštićenog nukleozida BNuc(a)sa strukturom Formule (2-1a) sa estrom strukture Formule (2-2a) u prisustvu jake baze pod uslovima pogodnim da se dobije monoestar sa strukturom Formule (2-3a); i 2) reakcija tako formiranog monoestra sa strukturom Formule (2-3a) sa L<a>-OH u prisustvu kuplujućeg sredstva kao što je poznato u tehnici, čime se sintetiše jedinjenje sa strukturom Formule (Ia).
[0132] Postupak može uključiti korake obezbeđene u sledećoj Šemi 2-1, specifično, dovođenje u kontakt pogodno zaštićenog nukleozida (opšta struktura 2-1) gde BNuc je prirodni ili modifikovani purin ili pirimidin baza, sa estrom opšte strukture 2-2 (gde Y je odlazeća grupa kao što je p-toluensulfonil, metansulfonil, anesulfonil, bromo, jodo, ili slično) u prisustvu jake baze i pogodnog rastvarača da bi se dobili ANP monoestri Formule 2-3, i drugo, reakcija ANP monoestra 2-3 sa L-OH (tj., hidroksi oblikom L) u prisustvu kuplujućeg sredstva kao što je PYBOP® da bi se dobio diestar Formule (I).
4
Šema 2-1
[0133] Ovde je takođe otkriven postupak za sintezu jedinjenja strukture Formule (I) prema Šemi 2-1. BNuc, X, R i L su kao što je opisano za Formulu (I) ovde, i Y može biti odlazeća grupa; pomenuti postupak sadrži: dovođenje u kontakt jedinjenja Formule (2-1) koji ima zaštićeni BNucsa jedinjenjem Formule (2-2) u prisustvu jake baze da bi se formiralo jedinjenje Formule (2-3); i reakciju jedinjenja Formule (2-3) sa L-OH u prisustvu kuplujućeg sredstva da bi se formiralo jedinjenje Formule (I).
Šema 2-1a
[0134] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja sa strukturom Formule (Ia) prema Šemi 2-1a. Za ovaj postupak, BNuc(a)je kao što je opisan za Formula (Ia) ovde; L<a>je nesupstituisani C13-29heteroalkil; R<a>može biti izabrano od nesupstituisanog C1-6alkil, supstituisanog ili nesupstituisanog aril, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroaril, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkil, supstituisanog ili nesupstituisanog aril(C1-
6alkil), supstituisanog ili nesupstituisanog heteroaril(C1-6alkil) i supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikloalkil(C1-6alkil); X<a>može biti vodonik, nesupstituisani C1-6alkil, halogen supstituisani C1-6alkil, hidroksi supstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C1-6alkoksi; i Y<a>može biti odlazeća grupa; pomenuti postupak sadrži: dovođenje u kontakt jedinjenja Formule (2-1a) koji ima zaštićeni BNuc(a)sa jedinjenjem Formule (2-2a) u prisustvu jake baze da bi se formiralo jedinjenje Formule (2-3a); i reakcija jedinjenje Formule (2-3a) sa La-OH u prisustvu kuplujućeg sredstva da bi se formiralo jedinjenje Formule (Ia).
[0135] Ovde je takođe otkriven postupak za sintezu jedinjenja Formule (I) kao što je opisano u sledećoj Šemi 3. Za Šemu 3, supstituenti B<Nuc>, X, R i L su kao što su opisani za Formulu (I) ovde.
Šema 3
[0136] Postupak uključuje dovođenje u kontakt pogodno zaštićenog nukleozida (opšte strukture 3-1 gde BNuc je prirodni ili modifikovana purin ili pirimidin baza), sa diestrom opšte strukture 3-2 (gde Y je odlazeća grupa kao što je p-toluensulfonil, metansulfonil, trifluorometansulfonil, bromo, jodo, ili slično.) u prisustvu jake baze i pogodnog rastvarača da bi se dobilo jedinjenje Formule (I).
[0137] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja Formule (Ia) kao što je opisano u Šemi 3a. Za Šemu 3a, supstituenti BNuc(a), X<a>, R<a>i L<a>su kao što je opisano za Formulu (Ia) ovde, i Y<a>je odlazeća grupa.
Šema 3a
[0138] Postupak uključuje dovođenje u kontakt pogodno zaštićenog nukleozida (3-1a), sa diestrom 3-2 (gde Y<a>je odlazeća grupa kao što je p-toluensulfonil, metansulfonil, trifluorometansulfonil, bromo, jodo, ili slično) u prisustvu jake baze i pogodnog rastvarača da bi se dobilo jedinjenje Formule (Ia).
V. Farmaceutske kompozicije
[0139] Ovde je takođe otkrivena farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule (I) i/ili jedinjenje Formule (Ia) u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom (npr., nosačem).
[0140] Termini "farmaceutski prihvatljiv nosač," "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" i slično kao što je korišćeno ovde u odnosu na farmaceutske ekscipijente, na primer, farmaceutski, fiziološki, prihvatljive organske ili neorganske supstance nosače pogodne za enteralnu ili parenteralnu primenu koje ne reaguju štetno sa aktivnim sredstvom. Pogodni farmaceutski prihvatljvi nosači uključuju vodu, rastvore soli (kao što je Ringer-ov rastvor), alkoholi, ulja, želatini, i ugljeni hidrati kao što je laktoza, amiloza ili skrob, estri masnih kiselina, hidroksimetilceluloza, i polivinil pirolidin. Takvi preparati mogu biti sterilizovani i, ukoliko je poželjno, pomešani sa pomoćnim sredstvima kao što su lubrikanti, konzervansi, stabilizatori, ovlaživači, emulzifikatori, soli koje utiču na osnotski pritisak, puferi, supstance za bojenje, i/ili supstance koje daju aromu i slično koje ne reaguju štetno sa ovde opisanim jedinjenjima.
[0141] Jedinjenja opisana ovde mogu se primeniti zasebno ili mogu biti ko-primenjena na subjekta. Namera je da ko-primena uključuje simultanu ili sekvencijalnu primenu jedinjenja zasebno ili u kombinaciji (više od jednog jedinjenja). Preparati takođe mogu biti kombinovani, po želji, sa drugim aktivnim supstancama (npr., da smanje metaboličku degradaciju).
A. Formulacije
[0142] Jedinjenja opisana ovde mogu se pripremiti i primeniti u više različitih oralnih, parenteralnih, i topikalnih doznih oblika. Stoga, jedinjenja opisana ovde mogu biti primenjena injekcijom (npr. intravenski, intramuskularno, intrakutano, subkutano, intraduodenalno, ili intraperitonealno). Takođe, jedinjenja opisana ovde mogu biti primenjena inhalacijom, na primer, intranazalno. Dodatno, jedinjenja opisana ovde mogu se primeniti transdermalno. Takođe je predviđeno da se može koristiti više puteva primene (npr., intramuskularni, oralni, transdermalni) da bi se primenila jedinjenja opisana ovde. Shodno tome, farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljv nosač ili ekscipijent i jedno ili više jedinjenja su predviđene.
[0143] Za pripremu farmaceutskih kompozicija, farmaceutski prihvatljvi nosači mogu biti ili čvrsti ili tečni. Preparati u čvrstom obliku uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, kesice, supozitorije, i disperzibilne granule. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanci koje takođe mogu delovati kao razblaživači, aromatizeri, vezujuća sredstva, konzervansi, sredstva za raspadanje tableta, ili materijal za inkapsulaciju.
[0144] Kod praškova, nosač je fino podeljena čvrsta supstanca u smeši sa fino podeljenom aktivnom komponentom. Kod tableta, aktivna komponenta je pomešana sa nosačem koji ima neophodne osobine vezivanja u pogodnim proporcijama i kompaktan je u odnosu na željeni oblik i veličinu.
[0145] Praškovi i tablete poželjno sadrže od 5% do 70% aktivnog jedinjenja. Pogodni nosači su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, skrob, želatin, tragant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, vosak sa niskom tačkom topljenja, kokosov puter, i slično. Namera je da termin "priprema" uključuje formulaciju aktivnog jedinjenja sa inkapsulirajućim materijalom kao nosačem obezbeđivanjem kapsule u kojoj je aktivna komponenta sa ili bez drugih nosača, okružena nosačem, koji je tako povezan sa njom. Slično, kesice i lozenge su uključene. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, kesice, i lozenge mogu se koristiti kao oblici doze čvrste supstance pogodni za oralnu primenu.
[0146] Za pripremu supozitorija, vosak sa niskom tačkom topljenja, kao što je smeša glicerida masnih kiselina ili kokosov puter, prvo je istopljen i aktivna komponenta je homogeno dispergovana u njemu, kao što je mešanjem. Istopljena homogena smeša je zatim sipana u kalupe pogodne veličine, dozvoljeno je da se ohladi, i time da očvrsne.
[0147] Tečan oblik preparata uključuje rastvore, suspenzije, i emulzije, na primer, vodu ili voda/propilen glikol rastvore. Za parenteralnu injekciju, tečni preparati mogu biti formulisani u rastvoru u vodenom rastvoru polietilen glikola.
[0148] Kada je potrebna ili željena parenteralna priprema, naročito pogodne smeše su injektabilni, sterilni rastvori, poželjno uljani ili vodeni rastvori, kao i suspenzije, emulzije, ili implanti, uključujući supozitorije. Naročito, nosači za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore dekstroze, ciklodekstrine, fiziološki rastvor, čistu vodu, etanol, glicerol, propilen glikol, ulje kikirikija, ulje susama, polioksietilen-blok polimere, i slično. Ampule su pogodne jedinične doze. Jedinjenja opisana ovde takođe mogu biti inkorporisana u lipozome ili primenjena preko transdermalnih pumpi ili flastera. Farmaceutske smeše pogodne za upotrebu uključuju one opisane, na primer, u PHARMACEUTICAL SCIENCES (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) i WO 96/05309.
[0149] Vodeni rastvori pogodni za oralnu upotrebu mogu se pripremiti rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem pogodnih boja, aromatizera, stabilizatora, i/ili sredstava za zgušnjavanje. Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu mogu se napraviti disperzijom fino podeljene aktivne komponente u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, i drugi dobro poznati agensi za pripremu suspenzije.
[0150] Takođe su uključeni preparati čvrstog oblika koji su namenjeni pretvaranju, neposredno pre upotrebe, u preparate u tečnom obliku za oralnu primenu. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije, i emulzije. Ovi preparati mogu sadržati, dodatno aktivnoj komponenti, boje, aromatizere, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, dispergujuća sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za povećanje rastvorljivosti, i slično.
[0151] Farmaceutski preparat je poželjno u jediničnom doznom obliku. U takvom obliku preparat je podeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični oblik doze može biti spakovani preparat, pakovanje koji sadrži odvojene količine preparata, kao što su spakovane tablete, kapsule, i praškovi u vijalicama ili ampulama. Takođe, jedinični dozni oblik može biti kapsula, tableta, kesica, ili lozenge zasebno, ili može biti odgovarajući broj bilo kojih od ovih u obliku pakovanja. U primerima izvođenja, jedinični dozni oblik može biti u obliku aplikatora prethodno napunjenog sa farmaceutskom kompozicijom opisanom ovde (na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja Formule (Ia)). U primerima izvođenja, prethodno napunjeni aplikator može biti napunjen sa farmaceutskom kompozicijom u obliku kreme, gela ili masti koji sadrže jedinjenje opisano ovde (na primer, jedinjenje Formule (Ia)).
[0152] Količina aktivne komponente u preparatu jedinične doze može varirati ili podešeno od 0.1 mg do 10000 mg, tipičnije 1.0 mg do 1000 mg, najtipičnije 10 mg do 500 mg, u skladu sa određenom primenom i potencijom aktivne komponente. Kompoziicja može, ukoliko je poželjno, takođe sadržati druga kompatibilna terapeutska sredstva.
[0153] Neka jedinjenja mogu imati ograničenu rastvorljivost u vodi i stoga mogu zahtevati površinski aktivno sredstvo ili drugi odgovarajući ko-rastvarač u kompoziciji. Takvi korastvarači uključuju: Polisorbat 20, 60, i 80; Pluronic F-68, F-84, i P-103; ciklodekstrin; i polioksil 35 ricinusovo ulje. Takvi ko-rastvarači su tipično upotrebljeni na nivou između oko 0.01 % i oko 2% po težini.
[0154] Viskozitet veći od onog kod običnih vodenih rastvora može biti poželjan da bi se smanjila varijabilnost u oslobađanju foramulacija, da bi se smanjilo fizičko razdvajanje komponenti suspenzije ili emulzije formulacije, i/ili da bi se na drugi način poboljšala formulacija. Takva sredstva za postizanje viskoznosti uključuju, na primer, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, metil celulozu, hidroksi propil metilcelulozu, hidroksietil celulozu, karboksimetil celulozu, hidroksi propil celulozu, hondroitin sulfat i njegove soli, hijaluronsku kiselinu i njene soli, i kombinacije prethodnog. Takva sredstva su tipično upotrebljena na nivou između oko 0.01% i oko 2% po težini.
[0155] Kompozicije mogu dodatno uključivati komponente da bi se obezbedilo produženo oslobađanje i/ili komfor. Takve komponente uključuju anjonske mukomimetičke polimere velike molekulske težine, želatinizirajuće polisaharide, i fino podeljene supstance nosače leka. Ove komponente su detaljnije razmatrane u SAD Pat. Br. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; i 4,861,760.
B. Efikasne doze
[0156] Farmaceutske kompozicije koje uključuju kompozicije naznačene time da je aktivni sastojak sadržan u terapeutski efikasnoj količini, tj., u količini efikasnoj da bi se postigla njegova nameravana svrha. Stvarna količina efikasna za određenu primenu zavisiće, između ostalog, od stanja koje se tretira. Na primer, kada se primenjuju u postupcima za tretiranje kancera, takve kompozicije će sadržati količinu aktivnog sastojka efikasnu da se postigne željeni rezultat (npr., smanjenje broja ćelija kancera kod subjekta).
[0157] Doza i učestanost (jedna ili više doza) primenjenog jedinjenja može varirati u zavisnosti od različitih faktora, uključujući put primene; veličinu, starost, pol, zdravstveno stanje, telesnu težinu, indeks telesne težine, i ishranu primaoca; prirodu i stepen simptoma bolesti koja se tretira; prisustvo drugih bolesti ili drugih problema povezanih sa zdravljem; vrstom istovremenog tretmana; i komplikacija od bilo koje bolesti ili režima tretmana. Drugi terapeutski režimi ili sredstva mogu se koristiti zajedno sa postupcima i jedinjenjima opisanim ovde.
[0158] Za bilo koje ovde opisano jedinjenje, terapeutski efikasna količina može biti inicijalno određena iz analiza sa kulturom ćelija. Terapeutski efikasne količine za upotrebu kod ljudi mogu se naknadno proceniti iz životinjskih modela korišćenjem konvencionalnih tehnika koje su potvrđene ili prilagođene u stvarnim kliničkim studijama.
[0159] Doze mogu varirati usled zahteva pacijenta i jedinjenja koje se upotrebljava. Doza primenjena na pacijenta treba da bude dovoljna da bi dovela do korisnog terapeutskog odgovora kod pacijenta tokom vremena. Veličina doze će takođe biti određena postojanjem, prirodom, i stepenom bilo kojih štetnih sporednih efekata. Generalno, tretman je iniciran sa manjim dozama, koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Stoga, doza je povećana u malim povećanjima dok se ne postigne optimalni efekat pod datim okolnostima. U jednom primeru izvođenja, opseg doze je 0.001% do 10% tež/zapr. U sledećem primeru izvođenja, dozni opseg je 0.1% do 5% tež/zapr.
[0160] Količina doze i intervali mogu se podesiti individualno da bi se obezbedili nivoi primenjenog jedinjenja efikasni za određenu kliničku indikaciju koja se tretira. Ovo će obezbediti terapeutski režim koji je srazmeran težini stanja individualne bolesti.
[0161] Korišćenjem ovde obezbeđenih navoda, efikasni profilaktički ili može biti planiran terapeutski režim koji ne izaziva značajnu toksičnost i još uvek je u potpunosti efikasan za tretiranje kliničkih simptoma pokazanih od strane određenog pacijenta. Ovo planiranje treba da uključi pažljiv izbor aktivnog jedinjenja uzimajući u obzir faktore kao što su potencija jedinjenja, realtivna biodostupnost, telesna težina pacijenta, prisustvo i težina štetnih sporednih efekata, poželjan način primene, i profil toksičnosti izabranog sredstva.
C. Toksičnost
[0162] Odnos između toksičnosti i terapeutskog efekta za određeno jedinjenje je njegov teraputski indeks i može biti izražen ako odnos između LD50(količina jedinjenje letalna za 50% populacije) i ED50(količina jedinjenja efikasna za 50% populacije). Jedinjenja koja pokazuju visoke terapeutske indekse su poželjna. Podaci za terapeutski indeks dobijeni iz analiza sa kulturom ćelija i/ili studija na životinjama mogu se koristiti u formulisanju opsega doze za upotrebu kod ljudi. Doze takvih jedinjenja poželjno leže unutar opsega koncentracija u plazmi koje uključuju ED50sa malo ili nimalo toksičnosti. Doza može varirati unutar ovog opsega u zavisnosti od primenjenog oblika doze i korišćenog puta primene. Videti, npr. Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.1, 1975. Tačna formulacija, put primene, i doza može se izabrati od strane pojedinačnog lekara u odnosu na stanje pacijenta i određeni postupak u kojem je korišćeno jedinjenje.
1
VI. Primeri
[0163] Opšti hemijski postupci: Svi reagensi su bili komercijalnog kvaliteta i korišćeni bez dodatnog prečišćavanja ukoliko nije drugačije naznačeno. Hromatografsko prečišćavanje je urađeno korišćenjem „flash“postupka sa silika gel 60 (EMD Chemicals, Inc., 230-400 mesh).
<1>H NMR spektri su snimljeni na Varian HG spektrofotometru koji radi na 400 MHz i objavljeni su u jedinicama delova na milion (ppm) u odnosu na interni tetrametilsilan na 0.00 ppm. Rutinski eloktrosprej jonizacioni maseni spektri (ESI-MS) snimljeni su na Finni-gan LCQDECA spektrometru, i maseni spektri visoke rezolucije (HRMS) su snimljeni na Agilent 6230 Accurate-Mass TOFMS masenom spektrometru u ESI negativnom modu. Čistoća ciljnih jedinjenja bila je karakterisana sa tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC) korišćenjem Beckman Coulter System Gold hromatografskog sistema. Analitička kolona bila je PHENOMENEX® SYNERGI™ Polar-RP (4.6 x 150 mm) opremljena sa SECURI-TYGUARD™ zaštitnom kolonom. Mobilna faza A bila je 95% voda/5% metanol i mobilna faza B bila je 95 % metanol/5% voda. Pri stopi protoka od 0.8 mL/min, korišćeno je izokratsko eluiranje. Jedinjenja su detektovana apsorpcijom ultraljubičastog svetla (UV) na 274 nm. Homogenost ciljnog jedinjenja je takođe potvrđena tankoslojnom hromatografijom (TLC) korišćenjem Analtech silika gel-GF (250 mm) ploča i sistema rastvarača: CHCl3/MeOH/con NH4OH/H2O (70:30:3:3 zapr/zapr). TLC rezultati su vizuelizovani sa UV svetlošću, phospray (Supelco, Bellefonte, PA, USA) i karbonizacijom na 400 °C.
Primer 1. Priprema benzil oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi) etil]guanin, 1-(Rp,Sp) (Jedinjenje 1, Bn-ODE-PMEG).
[0164]
2
[0165] U rastvor oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)etil]guanina (ODE-PMEG) [pripremljen prema: Valiaeva, N. et al.; Antiviral Research, 2006, 72:10-19] (0.21 g, 0.35 mmol), (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.27 g, 0.525 mmol) i anhidrovanog benzil alkohola (0.05 ml, 0.525 mmol) u suvom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.24 ml, 1.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Rastvarači su uparavani in vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i ekstrahovani sa zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan, i zatim je ostatak adsorbovan na silika gelu i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni. Eluiranje sa CH2Cl2/MeOH (0-5%) dalo je 0.15 g (62%) Jedinjenja 1 kao beli prah.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ 7.56 (s, 1H); 7.35-7.40 (m, 5H); 5.08 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.19 (t, J=7Hz, 2H); 4.09-4.17 (m, 2H); 3.87 (t, J=5Hz, 2H), 3.85 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.57 (t, J=5Hz, 2H); 3.44 (t, J=7Hz, 2H); 1.50-1.60 (m, 2H); 1.20-1.38 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 676.34 (M+H)<+>, 698.41 (M+Na)<+>.
Primer 2. Razlaganje P-hiralnih enantiomera benzil oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)etil]guanina.
[0167] Bn-ODE-PMEG iz Primera 1 je dobijen kao smeša enantiomera zbog hiralnosti na fosforu. Enantiomeri su odvojeni na koloni Lux™ celuloze-1 (Phenomenex®, Torrance, CA USA) upotrebom reverzno faznih uslova (pokretna faza od 50:50:0.1 20mM AmmAc:AcN:TFA). Apsolutna stereohemija P-hiralnih enantiomera nije određena. Preparativno hromatografsko razlaganje materijala dobijenog u Primeru 1 dalo je dva enantiomera koji su okarakterisani kao 1a (brzo eluirajući enantiomer) i 1b (sporo eluirajući enantiomer). Primer hromatograma je dan na Sl.1.
[0168] U sledećim primerima, priprema racemske smeše je opisana, međutim, postupak iz Primera 2, ili njegove modifikacije poznati iz stanja tehnike, mogu se koristiti za razlaganje svake u optički aktivne enantiomere ili diastereomere pema potrebi.
Primer 3. Priprema benzil oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)etil]adenina (Jedinjenje 2, Bn-ODE-PMEA).
[0169]
[0170] U rastvor oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)etil]adenina (ODE PMEA) [pripremljen prema: Valiaeva, N. et al. Antiviral Research 2006, 72:10-19] (0.2 g, 0.35 mmol), (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.27 g, 0.525 mmol), anhidrovanog benzil alkohola (0.05 ml, 0.525 mmol) u suvom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilaminu (DIEA, 0.24 ml, 1.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Rastvarači su uparavani. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan, i zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.12 g (50%) jedinjenja 2.<1>H NMR CDCl3/metanol-d4) δ 8.25 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 5H); 5.07 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.38 (t, J=7Hz, 2H); 4.08-4.18 (m, 2H); 3.88 (t, J=5Hz, 2H), 3.83 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.56 (t, J=5Hz, 2H); 3.42 (t, J=7Hz, 2H); 1.50-1.60 (m, 2H); 1.20-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 660.55 (M+H)<+>.
Primer 4. Priprema benzil oktadeciloksietil 9-(S)-[3-hidroksi-2-(fosfonometoksi)propil] adenina (Jedinjenje 218, Bn-ODE-(S)-HPMPA).
Postupak 1:
[0171]
4
[0172] U rastvor oktadeciloksietil 9-(S)-[3-tritiloksi-2-(fosfonometoksi)propil]-N6-tritiladenina (pripremljen kao što je opisano u: Beadle, J. R. et al. Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49:2010-2015) (0.42 g, 0.38 mmol), (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.30 g, 0.58 mmol), benzil alkohola (0.06 ml, 0.58 mmol) u suvom N,N-DMF (2 ml), dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.4 ml, 1.52 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Rastvarači su uparavani. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml), i zatim ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x10 ml). Etil acetat je uparavan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.23 g (51%) proizvoda.
<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ 7.89 (s, 1H); 7.16-7.40 (m, 36H); 5.03 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.27-4.44 (m, 2H); 4.06-4.14 (m, 1H); 3.91-4.04 (m, 2H), 3.83 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.27-3.40 (m, 4H); 1.42-1.58 (m, 2H); 1.18-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 1174.27 (M+H)<+>
[0173] Zaštićeni intermedijer (0.13 g, 0.11 mmol) je dodat u 80% vodeni rastvor sirćetne kiseline (10 ml) i mešan na 30°C u trajanju od 3 časa. Posle hlađenja, rastvarač je uparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje 218 (0.04 g, 52% prinos).<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ 8.25 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.26-7.38 (m, 5H); 5.09 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.28-4.43 (m, 2H); 4.06-4.18 (m, 1H); 3.95-4.05 (m, 2H), 3.80 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.25-3.38 (m, 4H); 1.49-1.60 (m, 2H); 1.10-1.40 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 690.49 (M+H)<+>, 712.47 (M+H)<+>.
Postupak 2:
[0174]
[0175] Smeša 9-(S)-[3-tritiloksi-2-hidroksipropil]-N6-tritiladenina [pripremljen kao u: Webb, R. R., Nucleosides & Nucleotides, 1989, 8:619-24] (1.4g, 2.0 mmol) i natrijum terc-butoksida (0.39 g, 4 mmol) u suvom N,N-DMF (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, zatim je dodat benzil p-toluensulfoniloksimetilfosfonat (0.94g, 2.5 mmol, videti Primer 6). Smeša je mešana na 80°C preko noći. Rastvarač je uparavan, i zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio benzil 9-(S)-[3-tritiloksi-2-(fosfonometoksi)propil]-N6-tritiladenin 0.75 g (42%).<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ 8.09 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.08-7.60 (m, 30H); 4.84-4.88 (m, 2H); 4.20-4.30 (m, 2H); 3.78-4.90 (m, 1H); 3.50-3.72 (m, 2H), 2.99-3.18 (m, 2H).
[0176] U rastvor ovog intermedijera (0.2 g, 0.22 mmol), (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.17 g, 0.33 mmol) i oktadeciloksietanola (0.10g, 0.33 mmol) u suvom N,N-DMF (2 ml), dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.15ml, 0.88 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i rastvarač je uparavan. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan i zatim je ostatak pečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.15 g (58%) proizvoda.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 7.93 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.16-7.42 (m, 35H); 5.00 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.27-4.44 (m, 2H); 4.06-4.14 (m, 1H); 3.91-4.04 (m, 2H), 3.83 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.27-3.40 (m, 4H); 1.42-1.58 (m, 2H); 1.18-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 1174.29 (M+H)<+>; 1196.52 (M+Na)<+>.
[0177] Zaštićeno jedinjenje (0.15 g, 0.13 mmol) je tretirano sa 80% vodenim rastvorom sirćetne kiseline (10 ml) na 30°C u trajanju od 3 časa. Rastvarači su uparavani, i zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje 218 (0.06g, 68%).<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 8.24 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.34-7.38 (m, 5H); 5.06 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.28-4.46 (m, 2H); 4.06-4.16 (m, 2H); 3.95-4.16 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 2H); 3.52-3.66 (m, 4H); 3.39-3.48 (m, 2H); 1.49-1.60 (m, 2H); 1.20-1.40 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 690.47 (M+H)<+>, 712.45 (M+Na)<+>.
Primer 5. Priprema izopropiliden gliceril oktadeciloksietil 9-(2-fosfonometoksietil)guanina.
[0178]
[0179] U suspenziju oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)etil]guanina (ODE PMEG)) [pripremljen prema: Valiaeva, N. et al.; Antiviral Research, 2006, 72:10-19] (0.18 g, 0.30 mmol), oksalil hlorida (0.56 ml, 0.48 mmol) u suvom toluenu (5 ml), dodat je DMF (0.06 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvarač je uparavan pod vakuumom i kouparavan sa toluenom (2 x 10 ml). Ostatak je rastvoren u toluenu (5 ml) i dodat je izopropiliden glicerol (0.09 g, 0.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je rastvor zasićenog natrijum bikarbonata (5 ml) i smeša je mešana 30 min. Frakcija toluena je uparavana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo 0.05g IPG-ODE-PMEG (23%).<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 8.91 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 4.44-4.52 (m, 2H); 4.18-4.34 (m, 2H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.02-4.13 (m, 2H); 3.95-4.18 (m, 2H); 3.68-3.84 (m, 2H); 3.60-3.67 (m, 2H); 3.44-3.52 (m, 2H); 1.42 (t, J=7Hz, 3H); 1.36 (t, J=7Hz, 3H); 1.22-1.34 (m, 30H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 700.37 (M+H)<+>, 722.43 (M+Na)<+>.
Primer 6. Priprema benzil p-toluensulfoniloksimetil fosfonata, natrijumove soli.
[0180] Dietil p-toluensulfoniloksimetil fosfonat (3.2 g, 9.9 mmol) je rastvoren u N,N-DMF (10ml) i zatim je dodat bromotrimetilsilan (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparavan i ko-uparavan sa toluenom (2 x 10ml). Dodata je smeša etanola/vode (10ml) i zatim je smeša mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uparavani i ko-uparavani sa toluenom (2 x 10ml). Ostatak je suspendovan u toluenu (50 ml), i zatim je dodat oksalil hlorid (1.3 ml, 15.0 mmol), a nakon toga N,N-DMF (0.01 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvarači su uparavani i ko-uparavani sa toluenom (2 x 10ml). Ostatak je suspendovan u toluenu (25 ml), i zatim je dodat anhidrovani benzil alkohol (1.5 ml, 15.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je rastvor zasićenog natrijum bikarbonata (15 ml) i zatim je smeša mešana 30 min. Frakcija toluena je uparavana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni slika gela da bi se dobilo 2.94 g benzil p-toluensulfoniloksimetil fosfonata, natrijumove soli (81%).<1>H NMR (CDCl3/metanold4) δ:7.72 (d, J=8Hz, 2H); 7.30-7.33 (m, 7H); 4.88 (d, J=7Hz, 2H); 4.02 (d, J=9Hz, 2H); 2.44 (s, 3H).
Referentni primer 7. Priprema benzil 1-O-oktadecil-2-O-benzil-sn-gliceril 9-(S)-[(3-hidroksipropil-2-fosfonometoksi)propil]adenina (Jedinjenje 230, Bn-ODBG-(S)-HPMPA).
[0181]
[0182] U rastvor benzil 9-(S)-[3-tritiloksi-2-(fosfonometoksi)propil]-N6-tritiladenina (pripremljen kao u Primeru 4, postupak 2) (0.4 g, 0.44 mmol), (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.27 g, 0.51 mmol), 1-O-oktadecil-2-O-benzil-sn-glicerola (0.22 g, 0.51 mmol) u suvom N,N-DMF (1 ml), dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.30ml, 1.7 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Rastvarači su uparavani. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml), i zatim ispran rastvorom zasićenog natrijum bikarbonata (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan i zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.15 g (58%) proizvoda.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 7.88 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.19-7.42 (m, 40H); 4.95-5.03 (m, 2H); 4.57-4.60 (m, 2H); 4.29-4.39 (m, 2H); 4.16-4.28 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 1H); 3.90-3.98 (m, 1H); 3.65-3.81 (m, 4H); 3.45-3.49 (m, 2H); 1.46-1.53 (m, 2H); 1.22-1.32 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 1294.27 (M+H)<+>; 1316.57 (M+Na)<+>.
[0183] Zaštićeno jedinjenje (0.33 g, 0.13 mmol) je tretirano sa 80% vodenim rastvorom sirćetne kiseline (20 ml) na 30°C u trajanju od 3 časa. Rastvarači su zatim uparavani i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje 230 (0.13g, 65%).<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 8.22 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.27-7.35 (m, 10H); 4.99-5.04 (m, 2H); 4.58-4.66 (m, 2H); 4.33-4.43 (m, 1H); 4.16-4.33 (m, 2H), 3.94-4.12 (m, 2H); 3.80-3.88 (m, 1H); 3.68-3.78 (m, 2H); 3.38-3.62 (m, 4H); 1.50-1.58 (m, 2H); 1.22-1.38 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 810.47 (M+H)<+>, 832.44 (M+Na)<+>.
Primer 8. Priprema benzil oktadeciloksietil 1-[(S)-[(3-hidroksi-2-fosfonometoksi)propil]citozina (Jedinjenje 219, Bn-ODE-(S)-HPMPC).
[0184]
[0185] Smeša 1-(S)-[3-tritiloksi-2-hidroksipropil]-N<4>-monometoksitritilcitozina [pripremljen kao što je opisano u: Beadle, J. R., et al., PCT međunarodna prijava WO 2005/087788 A2, objavljena 22.9.2005.] (1.84g, 2.63 mmol) i natrijum terc-butoksida (1.24g, 3.29mmol) u suvom DMF (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 30 min. Dodat je benzil ptoluensulfoniloksimetilfosfonat (0.94g, 2.5 mmol, videti Primer 6) i smeša je mešana na 80°C preko noći. Rastvarač je uparavan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio benzil 1-(S)-[3-tritiloksi-2-(fosfonometoksi)propil]-N<4>-monometoksitritilcitozin 1.25g (52%).<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 7.12-7.48 (m, 24H); 7.05 (d, J=9Hz, 1H); 6.79 (d, J=9Hz, 1H); 4.70 (dd, J1=30 Hz, J2=6Hz, 2H); 4.20-4.30 (m, 2H); 3.78-4.90 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.50-3.72 (m, 2H), 2.99-3.18 (m, 2H). (EI): 883.99 (M+H)<+>, 906.22 (M+Na)<+>.
[0186] U rastvor ovog intermedijera (0.6g, 0.66mmol), (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.52 g, 0.99 mmol), oktadeciloksietanola (0.31g, 0.52 mmol) u suvom DMF (5ml), dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.46ml, 2.65 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i zatim su rastvarači uparavani. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml), i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10 ml). Etil acetat je uparavan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobio proizvod.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 7.18-7.44 (m, 34H); 7.13 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 6.85 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.00 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.04-4.12 (m, 2H); 3.88-3.95 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.58-3.79 (m, 4H); 3.45-3.57 (m, 2H); 3.16-3.22 (m, 1H); 3.02-3.08 (m, 1H); 1.43-1.52 (m, 2H); 1.08-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). (EI): 1180.10 (M+H)<+>, 1202.57 (M+Na)<+>.
[0187] Zaštićeno jedinjenje (0.44g, 0.37 mmol) je tretirano sa 80% sirćetnom kiselinom (20 ml) na 30°C u trajanju od 3 časa. Rastvarači su uparavani, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 219 (0.16 g, 64%).<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 7.40-7.42 (m, 5H); 7.38 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.73 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.12 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.10-4.20 (m, 2H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 7H), 3.40-3.50 (m, 2H); 1.50-1.62 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 30H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). Mas spec (ESI): 666.54 (M+H)<+>, 688.52 (M+Na)<+>.
Referentni primer 9. Priprema benzil 1-O-oktadecil-2-O-benzil-sn-gliceril 1-(S)-[3-hidroksi-2-(fosfonometoksi)propil]citozina (Jedinjenje 231, Bn-ODBG (S)-HPMPC).
[0188] U rastvor intermedijera iz Primera 8, benzil 1-(S)-[3-tritiloksi-2-(fosfonometoksi)propil]N<4>-monometoksitritil citozina (0.57g, 0.63mmol), (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.49 g, 0.95 mmol) i 1-O-oktadecil-2-O-benzil-sn-glicerola (0.41g, 0.95 mmol) u suvom DMF (5ml), dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.44ml, 2.52 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Rastvarači su uparavani. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x10 ml). Etil acetat je uparavan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.30 g (36%) proizvoda.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 7.19-7.45 (m, 39H); 7.15 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 6.82 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.00 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.69-4.71 (m, 2H); 4.05 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 2H); 3.82-3.90 (m, 1H); 3.50-3.80 (m, 4H); 3.40-3.53 (m, 2H); 3.24-3.40 (m, 4H); 3.02-3.08 (m, 1H); 1.43-1.50 (m, 2H); 1.20-1.40 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). (EI): 1301.06 (M+H)<+>, 1322.58 (M+Na)<+>.
[0189] Zaštićeno jedinjenje (0.30g, 0.23 mmol) je zatim tretirano sa 80% sirćetnom kiselinom (20 ml) na 30°C u trajanju od 3 časa. Rastvarači su uparavani, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 231 (0.10g, 55%).<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 7.31-7.40 (m, 10H); 7.28 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.66 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.07 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.63-4.66 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.02-4.14 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.40-3.84 (m, 8H); 1.50-1.62 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 30H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). Mas spec (ESI): 786.43 (M+H)<+>, 808.41 (M+Na)<+>.
1
Primer 10. Priprema fenil oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)etil]guanina (Jedinjenje 19, Ph-ODEPMEG):
[0190]
[0191] U rastvor oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)etil]guanina (ODE-PMEG, 0.26 g, 0.44 mmol) [pripremljen prema: Valiaeva, N. et al. Antiviral Research 2006, 72:10-19], (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.34 g, 0.66 mmol) i fenola (0.06 g, 0.66 mmol) u anhidrovanom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.30 ml, 1.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, i zatim je rastvarač je uparavan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan, i sirovi ostatak je pečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.09 g (31%) jedinjenja 19 kao beli prah.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 7.66 (s, 1H); 7.36 (t, J=8Hz, 2H); 7.20 (t, J=7Hz, 1H); 7.13 (d, J=8Hz, 2H); 4.23-4.30 (m, 4H); 4.03 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.93 (t, J=5Hz, 2H); 3.61 (t, J=5Hz, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H);1.50-1.60 (m, 2H); 1.20-1.38 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 662.43 (M+H)<+>, 684.39 (M+Na)<+>.
Primer 11. Priprema benzil oktadeciloksietil 9-(S)-[3-metoksi-2-(fosfonometoksi)propil]adenina (Jedinjenje 146, Bn-ODE-(S)-MPMPA).
[0192]
[0193] U rastvor oktadeciloksietil 9-[3-metoksi-2-(fosfonometoksi)propil] adenina (ODE-S)-MPMPA, 0.62 g, 1.00 mmol) [pripremljen kao što je opisano u: Valiaeva, N. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625]), (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.78 g, 0.66 mmol) i benzil alkohola (0.16 ml, 1.50 mmol) u anhidrovanom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.70 ml, 4.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, i zatim su rastvarači isprani
2
pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i zatim ispran zasićenim NaHCO3(2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan i ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.29 g (41%) jedinjenja 146.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ 8.24 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H), 5.00-5.15 (m, 2H); 4.40-4.45 (m, 1H); 4.28-4.36 (m, 1H); 4.00-4.18 (m, 3H); 3.80-3.98 (m, 2H); 3.40-3.60 (m, 6H); 3.35 (s, 3H);1.45 - 1.60 (m, 2 H), 1.22 -1.36 (m, 30 H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 704.52 (M+H)<+>, 726.45 (M+Na)<+>.
Primer 12. Priprema fenil oktadeciloksietil 9-(S)-[3-metoksi-2-(fosfonometoksi)propil]adenina (Jedinjenje 164, Ph-ODE-(S)-MPMPA).
[0194]
[0195] U rastvor oktadeciloksietil 9-[3-metoksi-2-(fosfonometoksi)propil] adenina (ODE (S)-MPMPA, 0.62 g, 1.00 mmol) [pripremljen kao što je opisano u: Valiaeva, N. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625], (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.78 g, 0.66 mmol) i fenola (0.14 g, 1.50 mmol) u suvom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.70 ml, 4.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, i zatim je rastvarač uparavan in vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml), i zatim ispran zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.29 g (41%) jedinjenja 164 kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ 8.23 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.20 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.08 (dt, J=8.71, 1.15 Hz, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 4.11 - 4.28 (m, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 3.42 - 3.63 (m, 6 H), 3.34 (s, 3 H), 1.48 - 1.59 (m, 2 H), 1.22 - 1.36 (m, 30 H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 704.52 (M+H)<+>, 726.45 (M+Na)<+>.
Primer 13. Priprema benzil heksadeciloksipropil 9-[2-(fosfonometoksi)etil]guanina (Jedinjenje 25, Bn-HDPPMEG)
[0196]
[0197] U rastvor heksadeciloksipropil 9-[2-(fosfonometoksi)propil]guanina (HDP PMEG,0.28 g, 0.49 mmol) [pripremljen prema: Valiaeva, N. et al., Antiviral Research, 2006, 72:10-19], (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.39 g, 0.74 mmol) i benzil alkohola (0.10 ml, 0.74 mmol) u suvom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i zatim ispran zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan i sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silka gela upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.03 g (10%) jedinjenja 25 kao bela čvrsta supstanca u prahu.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ: 7.62 (s, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 5 H), 5.07 (dd, J=8.98, 2.02 Hz, 2 H), 4.05 - 4.24 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.31 - 3.42 (m, 4 H), 1.87 (m, 2 H), 1.54 (m, 2 H), 1.17 - 1.38 (m, 26 H), 0.86 - 0.91 (m, 3 H). MS (EI): 662.46 (M+H)<+>, 684.46 (M+Na)<+>.
Primer 14. Priprema benzil oktadeciloksietil 9-(R)-[2-(fosfonometoksi)propil]adenina (Jedinjenje 74, Bn-ODE-(R)-PMPA)
[0198]
[0199] U rastvor oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)propil]adenina (ODE-(R)-PMPA, 0.30 g, 0.51 mmol) [pripremljen kao što je opisano u: Painter, G et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:3505-3509], (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.40 g, 0.77 mmol), i benzil alkohola (0.08 ml, 0.77 mmol) u suvom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, i zatim je rastvarač uparavan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i ispran sa zasićenim NaHCO3(2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan, i sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.24 g (70%) jedinjenja 74.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) δ ppm 8.24 (s, 1 H), 8.03 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.30 - 7.42 (m,
4
5 H), 4.99 - 5.14 (m, 2 H), 4.35 (d, J=14.66 Hz, 1 H), 4.07 - 4.20 (m, 3 H), 3.92 (ddd, J=13.75, 8.98, 4.77 Hz, 2 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 1.49 - 1.61 (m, 2 H), 1.27 (m, 30 H), 1.21 (d, J=6.23 Hz, 3 H), 0.09 (t, J=8.00 Hz,3 H). MS (EI): 674.48 (M+H)<+>, 693.46 (M+Na)<+>.
Primer 15. Priprema fenil oktadeciloksietil 9-(R)-[2-(fosfonometoksi)propil]adenina (Jedinjenje 94, Ph-ODE-(R)-PMPA)
[0200]
[0201] U rastvor oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)propil]adenina (ODE PMPA, 0.30 g, 0.51 mmol) [pripremljen kao što je opisano u: Painter, G et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:3505-3509], (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.40 g, 0.77 mmol), i fenola (0.072 g, 0.77 mmol) u suvom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, i zatim je rastvarač uparavan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml), i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan, i zatim je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.25 g (75%) jedinjenja 94.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+ metanol-d4) δ ppm 8.24 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=6.23 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 4.37 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 4.04 - 4.31 (m, 4 H), 3.94 - 4.03 (m, 1 H), 3.86 (dd, J=9.53, 1.10 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=4.03 Hz, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 33 H), 0.89 (t, J=8.00 Hz, 3 H). MS (EI): 660.47 (M+H)<+>, 682.41 (M+Na)<+>.
Primer 16. Priprema benzil oktadeciloksietil 9-(R)-[2-(fosfonometoksi)propil]guanina (Jedinjenje 73, Bn-ODE-(R)-PMPG)
[0202]
[0203] U rastvor oktadeciloksietil 9-(R)-[2-(fosfonometoksi)propil]guanina (Bn-ODE-(R)-PMPG, 180 mg, 0.3 mmol) [pripremljen kao što je opisano u: Painter, G et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:3505-3509], (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 312 mg, 0.6 mmol) i benzil alkohola (97 mg, 0.9 mmol) u suvom N,N-DMF (30 ml), dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 77 mg, 0.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, i zatim je rastvarač uparavan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml), i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparavan, i zatim je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom CH2Cl2/Me-OH (0-5%) da bi se dobilo 60 mg (29%) jedinjenja 73.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) δ ppm 7.82 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 3 H), 5.01 - 5.17 (m, 1 H), 4.07- 4.18 (m, 2 H), 3.82 - 4.03 (m, 2 H), 3.69 - 3.81 (m, 1 H), 3.51 -3.64 (m, 1 H), 3.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 3.36 (dt, J=3.30, 1.65 Hz, 3 H), 1.54 (m, 2 H), 1.21-1.35 (m, 30 H), 1.18 (dd, J=6.23, 2.57 Hz, 3 H), 0.88 (t, J=8.00 Hz, 3 H). MS (EI): 690.49 (M+H)<+>, 712.48 (M+Na)<+>.
Primer 17. Priprema benzil oktadeciloksietil (S)-9-[3-fluoro-2-(fosfonometoksi)propil] guanina (Jedinjenje 289, Bn ODE-(S)-FPMPG)
[0204]
[0205] 9-(S)-[3-Fluoro-2-(fosfonometoksi)propil]guanin [(S)-FPMPG, 0.32 g, 1.05 mmol) [pripremljen kao što je opisano u: Jindrich, J. et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1993, 58:1645-1667], je esterifikovan sa oktadeciloksietanolom (0.33 g, 1.05 mmol) upotrebom N,N-dicikloheksilkarbodiimida (DCC, 0.43 g, 2.1 mmol) u suvom N,N-DMF (25 ml) na 50°C preko noći. Oktadeciloksietil (S)-9-[3-fluoro-2-(fosfonometoksi)propil]guanin (ODE(S)-FPMPG) je izolovan hromatografijom na koloni da bi se dobilo 0.11 g (17%) proizvoda.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4), δ 8.18 (s, 1H); 4.50-4.75 (m, 2H); 4.43-4.49 (m, 1H); 4.07-4.16 (m, 1H); 3.98-4.17 (m, 2H); 3.84-3.72 (m, 1H); 3.56-3.60 (m, 2H); 3.42-3.48 (m, 2H); 3.35-3.37 (m, 1H); 1.52-1.60 (m, 2H); 1.20-1.34 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 600.30 (M-H)-.
[0206] Mešana smeša ODE-(S)-FPMPG (0.11 g, 0.18 mmol), benzil alkohola (0.06 ml, 0.54 mmol) i (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.28 g, 0.54 mmol) u suvom DMF tretirana je diizopropiletilaminom (DIEA, 0.25 ml, 1.44 mmol) 4 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparavan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml), i ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparen, i zatim je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 90 mg (71%) jedinjenja 289.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 3 H), 5.04 - 5.17 (m, 1 H), 4.42 - 4.52 (m, 2 H), 4.19 - 4.38 (m, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 3.88 - 4.06 (m, 2 H), 3.64 - 3.73 (m, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.18 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 1.49-1.60 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 30 H), 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 708.50 (M-H)-, 730.52 (M+Na)+.
Primer 18. Priprema naftil oktadeciloksietil 9-(S)-[3-metoksi-2-(fosfonometoksi)propil]adenin (Jed 398, Npt-ODE-(S)-MPMPA)
[0207]
[0208] Rastvoru oktadeciloksietil 9-[3-metoksi-2-(fosfonometoksi) propil]adenina (ODE MPMPA, 0.30 g, 0.49 mmol) [pripremljen kao što je opisano u: Valiaeva, N. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19: 4616-4625], (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.38 g, 0.73 mmol), i 1-naftola (0.11 g, 0.73 mmol) u suvom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i zatim je rastvarač uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparen, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.20 g (56%) jedinjenja 398 kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3 metanol-d4) δ ppm 8.18 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 8.02-8.11 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 7.69-7.74 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 4.26 - 4.37 (m, 3 H), 4.09 - 4.24 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 3.59 (t, J=4.58 Hz, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.30 - 3.45 (m, 5 H), 1.49 (d, J=6.60 Hz, 2 H), 1.19 - 1.34 (m, 30 H), 0.85 - 0.93 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI):
740.54 (M+H)+, 762.52 (M+Na)+.
Primer 19. Priprema naftil oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi) etil]guanin (Jed 361, Npt-ODEPMEG)
[0209]
[0210] Rastvoru oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)etil]guanina (ODE PMEG, 0.29 g, 0.50 mmol) [pripremljen prema: Valiaeva, N. et al. Antiviral Research 2006, 72: 10-19], (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.39 g, 0.75 mmol), i 1-naftola (0.11 g, 0.75 mmol) u suvom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je rastvarač uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i zatim ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 10 ml). Etil acetatni sloj je uparen. Sirovi proizvod je prečišćen „flash“ hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.23 g (65%) jedinjenja 361.<1>H NMR (CDCl3/metanol-d4) δ:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) δ ppm 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 7.87 (dd, J=5.87, 3.30 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 4.30 (ddd, J=8.62, 5.68, 3.30 Hz, 2 H), 4.16 - 4.21 (m, 2 H), 4.14 (d, J=8.07 Hz, 2 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 1 H), 3.38 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 3.19 (q, J=7.45 Hz, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.15 - 1.35 (m, 30 H), 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 712.49 (M+H)+, 734.41 (M+Na)+.
Primer 20. Priprema benzil oktadeciloksietil 9-(S)-[3-hidroksi-2-(fosfonometoksi)propil]uracila (Jed 221, Bn-ODE-(S)-HPMPU).
[0211]
[0212] Rastvoru benzil 9-[3-tritiloksi-2-(fosfonometoksi)propil]-4-metoksi-uracilA (0.1 g, 0.15 mmol), (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®, 0.11 g, 0.20 mmol), i oktadeciloksietanola (0.06 g, 0.20 mmol) u suvom N,N-DMF dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.03 ml, 0.20 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi preko noći. Rastvarač je uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml), ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom (2x10 ml), i zatim je Etil acetatni sloj koncentrovan pod vakuumom. Rezultujući sirovi proizvod je prečišćen „flash“ hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.024 g (17%) benzil oktadeciloksietil 9-[3-tritiloksi-2-(fosfonometoksi)propil]-4-metoksiuracil<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol) δ ppm 7.56 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 7.16 -7.51 (m, 15 H), 5.46 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 5.10 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 4.03 - 4.21 (m, 2 H), 3.86 - 3.99 (m, 1 H), 3.65 - 3.85 (m, 2 H), 3.37 - 3.60 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 (m, 1 H), 1.42-1.62 (m, 2 H), 1.-5-1.38 (m, 30 H), 0.88 (t, J=6.97 Hz, 3 H). MS (EI): 945.66 (M+Na)+.
[0213] Zaštićeni intermedijer je zatim mešan u 80% vod. rastvoru sirćetne kiseline preko noći na 50 °C. Rastvarač je zatim uparen pod vakuumom, i ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom na koloni da bi se dobilo 0.01g (59%) jedinjenja 221. MS (EI): 667.54 (M+H)+, 689.56 (M+Na)+.
Primer 21. Preparation of etil oktadeciloksietil 9-(S)-[3-metoksi-2-(fosfonometoksi)propil]adenina (Jed 182, Et-ODE-(S)-MPMPA).
[0214]
[0215] Rastvoru oktadeciloksietil 9-(S)-[3-metoksi-2-(fosfonometoksi) propil]-adenina (ODE-(S)-MPMPA, 0.30 g, 0.49 mmol) [pripremljenom kao što je opisano u: Valiaeva, N. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625], (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata, (PYBOP®, 0.38 g, 0.73 mmol), u etanolu (25 ml), dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je zatim uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml), i zatim ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 10 ml). Etil acetat je uparen, i ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.26 g (84%) jedinjenja 182 kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 8.08 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.72-4.74 (m, 1 H), 4.62-64 (m, 1 H), 4.44-4.50 (m, 1 H), 4.28-4.35 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 4.03-4.10 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 3 H), 3.42 - 3.52 (m, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 1.56 (m, 2 H), 1.19 - 1.37 (m, 33 H), 0.89 (t, J=7.20 Hz, 3 H). MS (EI): 642.69 (M+H)+, 664.61 (M+Na)+.
Primer 22. Priprema benzil oktadeciloksietil 9-[3-metoksi-2-(fosfonometoksi)propil]-2,6-diaminopurin (Jed 150, Bn-ODE(S)-MPMPDAP).
[0217] Rastvoru oktadeciloksietil 9-(S)-[3-metoksi-2-(fosfonometoksi) propil]-2,6-diaminopurina (ODE-(S)-MPMP DAP, 0.20 g, 0.32 mmol) [pripremljenog kao što je opisano u: Valiaeva, N. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625], ((benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP®) (0.21 g, 0.40 mmol), i benzil alkohola (0.04 ml, 0.40 mmol) u suvom N,N-DMF, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 0.07 ml, 0.40 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi preko noći, i zatim je rastvarač uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml), i zatim ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom (2x10 ml). Sloj etil acetata je uparen, i zatim je ostatak prečišćen „flash“ hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem CH2Cl2/MeOH (0-5%) da bi se dobilo 0.12 g (54%) jedinjenja 150.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 5 H), 5.02 - 5.13 (m, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 4.23 (d, J=3.67 Hz, 1 H), 3.99 - 4.15 (m, 3 H), 3.84 - 3.92 (m, 2 H), 3.39 - 3.56 (m, 5 H), 3.36 (s, 3 H), 1.49 - 1.58 (m, 2 H), 1.17 - 1.35 (m, 30 H), 0.89 (t, J=6.6 Hz, 3 H). MS (EI): 719.62 (M+H)+, 741.56 (M+Na)+.
Primer 23. Antiproliferativna aktivnost nukelozid fosfonat diestara u normalnim humanim fibroblastima i u humanim linijama cervikalnog kancera in vitro.
1
[0218] Postupak. Jedinjenja u opsegu koncentracija inkubirana su sa normalnim fibroblastima ili humanim ćelijskim linijama kancera cerviksa u monosloj kulturi i nakon 4 dana, određen je broj vijabilnih ćelija sa redukcijom neutralnog crvenog kao što je prethodno opisano (Valiaeva N, et al., Chemotherapy, 2010, 56(1):54-9). Ćelijske linije su dobijene od American Type Culture Collection. Rezultati su plotovani i koncentracija koja je redukovala nivoe neutralnog crvenog 50% (CC50) određena je u triplikatu. Iako se virusna replikacija nije više dešavala u humanim ćelijskim linijama kancera cerviksa, Caski ćelije su transformisane sa HPV-16 i Hela ćelije su transformisane sa HPV-18.
[0219] Rezultati. Kao što je dato u sledećoj Tabeli 11, ovi rezultati pokazuju da su jedinjenja opisana ovde bila 23.6 puta (npr., Jed 219) do 3,750 puta (npr., Jed 1) efikasnija u smanjivanju broja vijabilnih ćelija u cervikalnim kancerskim ćelijskim linijama nego u normalnim, netransformisanim humanim fibroblastima.
Tabela 11. Antiproliferativna aktivnost nukleozid fosfonat diestara u normalnim humanim fibroblastima i u humanim linijama cervikalnog kancera in vitro
Primer 24. Antiproliferativna aktivnost jedinjenja na humane ćelije leukemije T ćelija (MT-2).
[0220] Postupak određivanja citotoksičnosti. MT-2 ćelije su inkubirane sa lekom 72 časa i sakupljene. Kuglice za brojanje protoka (Beckman Coulter, Miami, FL) dodate su suspenziji ćelija što je praćeno bojenjem propidijum jodidom i analizom korišćenjem protočnog citometra i 50% citotoksična koncentracija (CC50) je izračunata iz broja ćelija i vijabilnosti.
[0221] Rezultati. Jedinjenja otkrivena ovde su efikasna antiproliferativna sredstva u humanim ćelijama T ćelijske leukemije (MT-2) (Tabela 12).
Tabela 12. Antiproliferativna aktivnost u humanim MT-2 ćelijama leukemije in vitro
1 1
Primer 25. Anti-HIV aktivnost.
[0222] Postupak HIV antivirusnih testova. MT-2 ćelije su održavane u RPMI 1640 sa dodatkom 10% FBS, 10 mM HEPES pufera, 50 IU penicilina/ml, i 50 µg streptomicina/ml. Antivirusna aktivnost svakog jedinjenja određena je inokulacijom MT-2 ćelija sa HIV-1LAI na multiplicitetu infekcije (MOI) od 0.001 TCID50/ćeliji, praćeno sa inkubacijom u prisustvu trostrukih serijskih razblaženja leka (tri bunarčića po razblaženju). Četiri dana nakon infekcije, supernatanti kulture su sakupljeni, lizirani sa 0.5% Triton X-100, i testirani u odnosu na koncentraciju p24 antigena korišćenjem komercijalnog ELISA testa (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA). Antivirusna aktivnost svakog jedinjenja je izražena kao EC50, što je koncentracija neophodna da inhibira proizvodnju p24 antigena za 50%.
[0223] Postupak određivanja citotoksičnosti. MT-2 ćelije su inkubirane sa lekom 72 časa i sakupljene. Kuglice za brojanje protoka (Beckman Coulter, Miami, FL) dodate su suspenziji ćelija što je praćeno bojenjem propidijum jodidom i analizom korišćenjem protočnog citometra i 50% citotoksična koncentracija (CC50) je izračunata iz broja ćelija i vijabilnosti.
[0224] Rezultati. Tabela 13 pokazuje da jedinjenja opisana ovde imaju značajnu antivirusnu aktivnost protiv HIV-1 i pokazuju selektivnost.
Tabela 13. Antivirusna aktivnost u HIV-1 inficiranim humanim ćelijama limfoblastne leukemije (*= referentno jedinjenje)
Primer 26. Antivirusni efekat diestara ANP u HFF ćelijama inficiranim sa HSV-2.
[0225] Postupak. Primarno nisko pasažirane humane ćelije fibroblasta prepucijuma (HFF) u pločama sa 96 bunarčića su inficirane sa MOI od 0.01 PFU/ćeliji sa G sojem herpes simpleks virusa tipa 2 i inkubirane 3 dana. Medijum je zatim aspiriran i monoslojevi ćelija su obojeni sa kristal violet i isprani sa destilovanom vodom. Kristal violet koji se vezao sa ćelijama je zatim kvantifikovan u spektrofotometru i koncentracija jedinjenja koja je bila dovoljna da
1 2
smanji replikaciju virusa za 50% (EC50) je izračunata. Citotoksičnost je paralelno merena sličnim postupcima da bi se dobila koncentracija koja je smanjila broj ćelija za 50% (CC50).
[0226] Rezultati. Rezultati su prikazani na sledećoj Tabeli 14.
Tabela 14. Antivirusni efekat diestara ANP u HFF ćelijama inficiranim sa HSV-2 (*= referentno jedinjenje)
Primer 27. Efekat oralnih oktadeciloksietil-benzil-(ODE-bn-) diestara acikličnog nukleozid fosfonata i ODEmonoestara acikličnog nukleozid fosfonata na telesnu težinu kod Balb-c miševa.
[0227] Postupak. Jedinjenja su primenjena u naznačenim dozama oralnom gavažom dnevno 5 dana. Težine su merene pre i na dan 6 nakon 5 doza.
[0228] Rezultati. Kao što je prikazano u sledećoj Tabeli 15, ovi rezultati prikazuju da ODE-monoestri Cidofovir (CDV) i PMEG doveli do gubljenja 14.7% i 19.1% telesne težine, respektivno, što je bilo statistički veoma značajno nasuprot nultog dana (p = 0.0007 i p<0.001). Međutim, oralni ODE-benzil diestri CDV i PMEG nukleozid fosfonata nisu pokazali statistički značajne efekte ("ns") na telesnu težinu u odnosu na nemodifikovana jedinjenja.
Tabela 15. Efekat oralnih oktadeciloksietil-benzil-(ODE-bn-) diestara acikličnog nukleozid fosfonata i ODEmonoestara acikličnog nukleozid fosfonata na telesnu težinu kod Balb-c miševa
1
Primer 28. Antivirusni efekat diestara ANP u ćelijama inficiranim sa humanim citomegalovirusom (AD169).
[0229] Postupak. Primarno nisko pasažirane humane ćelije fibroblasta prepucijuma (HFF) u pločama sa 96 bunarčića su inficirane sa MOI od 0.01 PFU/ćeliji sa AD169 sojem humanog citomegalovirusa i inkubirane 14 dana. Medijum je zatim aspiriran i monoslojevi ćelija su obojeni sa kristal violet i isprani sa destilovanom vodom. Kristal violet koji se vezao sa ćelijama je zatim kvantifikovan u spektrofotometru i koncentracija jedinjenja koja je bila dovoljna da smanji replikaciju virusa za 50% (EC50) je izračunata. Citotoksičnost je paralelno merena sličnim postupcima da bi se dobila koncentracija koja je smanjila broj ćelija za 50% (CC50).
[0230] Rezultati. Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 16.
Tabela 16. Antivirusni efekat diestara ANP u ćelijam ainficiranim sa humanim citomegalovirusom (AD169) (*= referentno jedinjenje)
Primer 29. Antivirusni efekat diestara ANP u ćelijama inficiranim sa vakcinia virusom (Copenhagen)
[0231] Postupak: Primarno nisko pasažirane humane ćelije fibroblasta prepucijuma (HFF) u pločama sa 96 bunarčića su inficirane sa MOI od 0.01 PFU/ćeliji sa Copenhagen sojem vakcinia virusa i inkubirane 7 dana. Medijum je zatim aspiriran i monoslojevi ćelija su obojeni sa kristal violet i isprani sa destilovanom vodom. Kristal violet koji se vezao sa ćelijama je zatim kvantifikovan u spektrofotometru i koncentracija jedinjenja koja je bila dovoljna da smanji replikaciju virusa za 50% (EC50) je izračunata. Citotoksičnost je paralelno merena sličnim postupcima da bi se dobila koncentracija koja je smanjila broj ćelija za 50% (CC50).
[0232] Rezultati. Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 17.
1 4
Table 17. Antivirusni efekat diestara ANP u ćelijama inficiranim sa vakcinia virusom (Copenhagen) (*= referentno jedinjenje)
Primer 30. Antivirusni efekat diestara ANP u ćelijama inficiranim sa BK virusom (Gardner soj)
[0233] Postupak: Primarno nisko pasažirane humane ćelije fibroblasta prepucijuma (HFF) u pločama sa 96 bunarčića su inficirane sa MOI od 0.01 PFU/ćeliji i inkubirane 14 dana. Medijum je zatim aspiriran i ukupna DNK je izolovana i broj kopija genoma je kvantifikovan sa qPCR korišćenjem prajmera 5’- AGT GGA TGG GCA GCC TAT GTA-3’ (SEQ ID NO:1), 5’- TCA TAT CTG GGT CCC CTG GA-3’ (SEQ ID NO:2) i proba 5’-6-FAM AGG TAG AAG AGG TTA GGG TGT TTG ATG GCA CAG TAMRA-3’(SEQ ID NO:3). U paralelnom eksperimentu na neinficiranim ćelijama citotoksičnost je određena sa CELLTITER-GLO® da bi se pronašla koncentracija koja smanjuje broj ćelija za 50% (CC50).
[0234] Rezultati. Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 18.
Table 18. Antivirusni efekat diestara ANP u ćelijama inficiranim sa BK virusom (Gardner soj) (*= referentno jedinjenje)
Primer 31. Antivirusni efekat diestara ANP u HFF ćelijama inficiranim sa HSV-1 (E-377).
[0235] Postupak. Primarno nisko pasažirane humane ćelije fibroblasta prepucijuma (HFF) u pločama sa 96 bunarčića su inficirane sa MOI od 0.01 PFU/ćeliji sa E377 sojem herpes simpleks virusa tipa 1 i inkubirane 3 dana. Medijum je zatim aspiriran i monoslojevi ćelija su obojeni sa kristal violet i isprani sa destilovanom vodom. Kristal violet koji se vezao sa
1
ćelijama je zatim kvantifikovan u spektrofotometru i koncentracija jedinjenja koja je bila dovoljna da smanji replikaciju virusa za 50% (EC50) je izračunata. Citotoksičnost je paralelno merena sličnim postupcima da bi se dobila koncentracija koja je smanjila broj ćelija za 50% (CC50).
[0236] Rezultati. Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 19.
Tabela 19. Antivirusni efekat diestara ANP u HFF ćelijama inficiranim sa HSV-1 (E-377) (*= referentno jedinjenje)
Primer 32. Antivirusni efekat diestara ANP u HPV-11 inficiranim HEK 293 ćelijama.
[0237] Postupak. Plazmid koji sadrži oridžin je ko-transficiran sa HPV-11 E1 i E2 protein ekspresionim vektorima u HEK 293 ćelije. Na 4 č nakon transfekcije, ćelije su tretirane razblaženjima jedinjenja i ćelije su inkubirane 48 č. Replikacija oridžina virusa je detektovana sa DpnI i ekzonukleazom III da bi se uklonila nereplicirana ulazna bakterijska DNK plazmida. Preostala replicirana DNK je kvantifikovana sa qPCR. Toksičnost je određena sa isključivanjem tripanskim plavim.
[0238] Rezultati. Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 20.
Table 20. Antivirusni efekat diestara ANP u HPV-11 inficiranim HEK 293 ćelijama (*= referentno jedinjenje)
1
** EC90je koncentracija neophodna da smanji virusnu replikaciju za 90%.
Primer 33. Antivirusni efekat diestara ANP u HPV-16 inficiranim HEK 293 ćelijama.
[0239] Postupak. Plazmid koji sadrži oridžin je ko-transficiran sa HPV-16 E1 i E2 protein ekspresionim vektorima u HEK 293 ćelije. Na 4 č nakon transfekcije, ćelije su tretirane razblaženjima jedinjenja i ćelije su inkubirane 48 č. Replikacija oridžina virusa je detektovana sa DpnI i ekzonukleazom III da bi se uklonila nereplicirana ulazna bakterijska DNK plazmida. Preostala replicirana DNK je kvantifikovana sa qPCR. Toksičnost je određena sa isključivanjem tripanskim plavim.
[0240] Rezultati. Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 21.
Table 21. Antivirusni efekat diestara ANP u HPV-16 inficiranim HEK 293 ćelijama.
Primer 34. Antivirusni efekat diestara ANP u HPV-18 inficiranim raftovima primarnih humanih keratinocita.
[0241] Postupak. Primarne humane keratinocite (PHKs) su transficirane sa HPV-18 genomskim plazmidom koji sadrži G418 gen za rezistenciju koji je generisan sa Cre-loxP-posredovanom ekscizionom rekombinacijom. Nakon 4 dana selekcije sa G418, ćelije koje su preživele kultivisane su 2-3 dana i korišćene za razvoj u raft kulture gde se PHK ćelije stratifikuju i diferenciraju u skvamozni epitel tokom 10 ili više dana. HPV-18 virusna DNK se obično umnožava između 10-14 dana nakon što su raft kulture podignute u interfejs vazduhmedijum. Efikasnost i toksičnost test jedinjenja su određivani na tri koncentracije dodate u medijum od dana 6 ili 8 do dana 14. Medijum je menjan svakog drugog dana. Pre sakupljanja, BrdU je dodat medijumu na 100 µg/ml da bi se dokumentovala replikacija DNK ćelije domaćina. Jedan set raft kultura (sa ili bez test jedinjenja) je sakupljen za kvatitativni PCR u realnom vremenu (qPCR) da bi se odredio broj kopija HPV-18 DNK/ćeliji. Sledeći set raft kultura je fiksiran u formalinu, ukalupljen u parafin i toksičnost je određena histološki. Dodatni preseci su podvrgnuti in situ hibridizaciji da bi se lokalizovalo umnožavanje virusne DNK i inkorporacija BrdU koja označava DNK replikaciju domaćina u bazalnom i suprabazalnom sloju.
[0242] Rezultati. Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 22.
1
Tabela 22. Antivirusni efekat diestara ANP u HPV-18 inhiciranim raftovima primarnih humanih keratinocita
Primer 35. Antivirusni efekat diestara ANP u JC virusom (MAD-1) inficiranim COS7 ćelijama.
[0243] Postupak. COS7 ćelije u 96-komornim pločama su inficirane na MOI od 0.01 PFU/ćeliji sa MAD-1 sojem JC virusom i inkubirane 7 dana. Medijum je zatim aspiriran i ukupna DNK je izolovana i broj kopija genoma je kvantifikovan sa qPCR korišćenjem prajmera 5’-CTG GTC ATG TGG ATG CTG TCA-3’ (SEQ ID NO:4) i 5’-GCC AGC AGG CTG TTG ATA CTG-3’ (SEQ ID NO:5) i probe 5’-6-FAM-CCC TTT GTT TGG CTG CT-TAMRA-3 (SEQ ID NO:6) zajedno sa plazmidom pMP508 da bi se obezbedila standardna kriva za kvantifikaciju. U paralelnom eksperimentu u neinficiranim ćelijama, citotoksičnost je određena sa CELLTITER-GLO® da bi se pronašla koncentracija koja je smanjila broj ćelija za 50% (CC50).
[0244] Rezultati. Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 23.
Tabela 23. Antivirusni efekt diestara ANP u JC virusom (MAD-1) inficiranim COS7 ćelijama (*= referentno jedinjenje)
Primer 36. Antivirusni efekat diestara ANP u HIV-192US727 inficiranim humanim monocitima iz periferne krvi.
[0245] Postupak. Anti-HIV testovi zasnovani na humanim monocitima iz periferne krvi (PBMC) izvedeni su kao što je prethodno opisano (K.M. Watson, et al., 2008, Antimicrob Agents Chemother. 52:2787). Ukratko, PHA-stimulisani PBMCs kultivisani u prisustvu IL-2 suspendovani su u 1 X 10<6>ćelija/mL i dodati su u ploču sa okruglim dnom sa 96 bunarčića. Serijski razblaženi test materijali dodati su ploči u triplikatu nakon čega je usledio
1
odgovarajući pre-titrirani soj HIV. Kultura je inkubirana 7 dana na 37 °C/5% CO2. Nakon inkubacije, supernatanti su sakupljeni az analizu virusne replikacije preko supernatant aktivnosti reverzne transkriptaze i ćelije su analizirane u odnosu na vijabilnost sa XTT redukcijom tetrazolium boje (2,3-bis(2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)karbonil]-2H-tetrazolium hidroksid). Svi testovi su izvedeni u triplikatu. Microsoft Excel 2007 je korišćen za analizu i grafikone podataka. Procenat redukcije virusne replikacije u poređenju sa kontrolama netretiranim virusom su izračunate za svako jedinjenje. Procenat vrednosti ćelijske kontrole izračunat je za svako jedinjenje u poređenju sa lekom tretiranim neinficiranim ćelijama i neinficiranim ćelijama samo u medijumu.
[0246] Rezultati. Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 24.
Tabela 24. Antivirusni efekat diestara ANP u HIV-192US727 inficiranim humanim monocitima iz periferne krvi. (*= referentno jedinjenje)
Primer 37. Antivirusni efekat diestara ANP na replikaciju virusa hepatitisa B u 2.2.15 ćelijama in vitro.
[0247] Postupak. HBV antivirusni testovi testovi (Korba & Gerin, Antivir. Res., 1992, 19:55 i Iyer, et al., Antivir Agents Chem Chemother., 2004, 48:2199) su izvedeni korišćenjem konfluentnih kultura 2.2.15 ćelija (genotip ayw; ishodna ćelija HepG2) održavanih na pločama za kulturu tkiva sa ravnim dnom sa 96 bunarčića. Konfluenca u ovom sistemu kulture je neophodna za aktivne, visoke nivoe HBV replikacije ekvivalentne onoj uočenoj u hronično-inficiranim pojedincima (Sells, et al., J. Virol., 1988, 62:2836; Korba & Gerin, Antivir. Res., 1992, 19:55). Kulture su tretirane 7 dana. HBV DNK nivoi u medijumu kulture
1
(predstavlja proizvodnju HBV viriona) su procenjivani kvantitativnom blot hibridizacijom 24 č nakon poslednjeg tretmana. Citotoksičnost je procenjena (A510) preuzimanjem neutralno crvene boje 24 č nakon poslednjeg tretmana. Lamivudin (LMV) je korišćen kao standardni test za kontrolu. EC50, EC90i CC50vrednosti su izračunate linearnom regresijom (MS EXCEL®, QUATTROPRO®) korišćenjem podataka kombinovanih iz svih tretiranih kultura (Korba & Gerin, 1992, Id.; Okuse, et al., Antivir. Res., 2005, 65:23). Standardne devijacije za EC50i EC90vrednosti su izračunate iz standardnih grešaka generisanih regresionim analizama. EC50i EC90su koncentracije leka na kojima je uočena 2-struka, ili 10-struka depresija HBV DNK (u odnosu na prosečne nivoe u netretiranim kulturama), respektivno. CC50je koncentracija leka na kojoj je uočen 2-struko niži nivo preuzimanja neutralne crvene boje (u odnosu na prosečne nivoe u netretiranim kulturama).
[0248] Rezultati. Rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 25.
Tabela 25. Antivirusni efekat diestara ANP na replikaciju virusa hepatitisa B u 2.2.15 ćelijama in vitro.
11

Claims (26)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljva so:
    L<a>je nesupstituisani C13-29heteroalkil; R<a>je izabran od grupe koja se sastoji od nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril(C1-6alkil), supstituisani ili nesupstituisani heteroaril(C1-6alkil) i supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil(C1-6alkil); X<a>je vodonik, nesupstituisani C1-6alkil, halogen supstituisani C1-6alkil, hidroksi supstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C1-6alkoksi; naznačeno time da alkil može biti potpuno zasićen, mono- ili polinezasićen; i naznačeno time da supstituent je izabran od sledećih delova: -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, okso, halogen, nesupstituisani alkil, nesupstituisani heteroalkil, nesupstituisani cikloalkil, nesupstituisani heterocikloalkil, nesupstituisani aril, i nesupstituisani heteroaril.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da X<a>je vodonik, metil, metoksi, CH2OH ili CH2F.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time da L<a>ima strukturu -(CH2)2-O-(CH2)17-CH3, -(CH2)3-O-(CH2)15-CH3ili -(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da R<a>je (a) supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani naftil; (b) supstituisani ili nesupstituisani benzil; ili (c) supstituisani ili nesupstituisani galaktozil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da BNuc(a)je:
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da jedinjenje ima strukturu:
    naznačeno time da X<a>je izabrano od metil, metoksi, CH2OH i CH2F.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da jedinjenje je izabrano od grupe koja se sastoji:
    11
    11
    11
    11
    ili farmaceutski prihvatljve soli bilo kog od prethodnog.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljv ekscipijent.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time da je farmaceutska kompozicija topikalna formulacija.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, ili njegova farmaceutski prihvatljva so, za upotrebu u tretiranju virusne bolesti kod subjekta, naznačeno time da je virusna bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od humanog papiloma virusa, HIV, hepatitis B virusa, hepatitis C virusa, variola virusa, vakcinia virusa, adenovirusa, citomegalovirusa, herpes simpleks virusa 1, herpes simpleks virusa 2, Epstein Barr virusa, BK virusa, JC virusa, cervikalne intraepitelne neoplazije, analne intraepitelne neoplazije, i vulvalne intraepitelne neoplazije, virusa mačje leukemije i virusa mačje imunodeficijencije. 11
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time da virus je humani papiloma virus, izborno dodatno naznačeno time da: (a) jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljva so, je za upotrebu u tretiranju više tipova humanog papiloma virusa; ili (b) humani papiloma virus je izabran iz grupe koja se sastoji od humanog papiloma virusa tip 11, tip 16 i tip 18.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, ili njegova farmaceutski prihvatljva, za upotrebu u tretiranju kancera cerviksa kod subjekta.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, ili njegova farmaceutski prihvatljva so, za upotrebu u inhibiranju rasta ćelije transformisane virusom, naznačeno time da virus je izabran iz grupe koja se sastoji od humanog papiloma virusa, HIV, hepatitis B virusa, hepatitis C virusa, variola virusa, vakcinia virusa, adenovirusa, citomegalovirusa, herpes simpleks virusa 1, herpes simpleks virusa 2, Epstein Barr virusa, BK virusa, JC virusa, cervikalne intraepitelne neoplazije, analne intraepitelne neoplazije, i vulvalne intraepitelne neoplazije, virusa mačje leukemije i virusa mačje imunodeficijencije.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima hemijsku strukturu:
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje kao što je definisano prema patentnom zahtevu 14 formule 11
    i farmaceutski prihvatljv ekscipijent.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15 za upotrebu u tretiranju virusnih bolesti kod subjekta, naznačeno time da je virusna bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od humanog papiloma virusa, HIV, hepatitis B virusa, hepatitis C virusa, variola virusa, vakcinia virusa, adenovirusa, citomegalovirusa, herpes simpleks virusa 1, herpes simpleks virusa 2, Epstein Barr virusa, BK virusa, JC virusa, cervikalne intraepitelne neoplazije, analne intraepitelne neoplazije, i vulvalne intraepitelne neoplazije.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8 ili patentnom zahtevu 15, pogodna za transdermalnu isporuku.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8 ili patentnom zahtevu 15, pogodna za topikalni dozni oblik.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8 ili patentnom zahtevu 15, pogodna za primenu injekcijom.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8 ili patentnom zahtevu 15, pogodna za oralni dozni oblik.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time da je virusna bolest humani papiloma virus.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time da humani papiloma virus sadrži humani papiloma virus tip 11. 12
  23. 23. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time da humani papiloma virus sadrži humani papiloma virus tip 16.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time da humani papiloma virus sadrži humani papiloma virus tip 18.
  25. 25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time da R<a>je benzil.
  26. 26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time da L<a>je -(CH2)2-O-(CH2)17-CH3.
RS20181142A 2013-03-15 2014-03-14 Diestri acikličnog nukleozid fosfonata RS57796B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361793993P 2013-03-15 2013-03-15
EP14764430.6A EP2970346B1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Acyclic nucleoside phosphonate diesters
PCT/US2014/027005 WO2014143643A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Acyclic nucleoside phosphonate diesters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57796B1 true RS57796B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=51493342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181142A RS57796B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Diestri acikličnog nukleozid fosfonata

Country Status (25)

Country Link
US (11) US9629860B2 (sr)
EP (2) EP2970346B1 (sr)
JP (2) JP6462659B2 (sr)
KR (1) KR20150130355A (sr)
CN (3) CN107056838A (sr)
AU (2) AU2014228321C1 (sr)
BR (1) BR112015023705A8 (sr)
CA (1) CA2906680A1 (sr)
CY (1) CY1120839T1 (sr)
DK (1) DK2970346T3 (sr)
EA (2) EA032227B1 (sr)
ES (1) ES2687958T3 (sr)
HR (1) HRP20181871T1 (sr)
HU (1) HUE041346T2 (sr)
IL (1) IL241554B (sr)
LT (1) LT2970346T (sr)
MX (1) MX367403B (sr)
PL (1) PL2970346T3 (sr)
PT (1) PT2970346T (sr)
RS (1) RS57796B1 (sr)
SG (2) SG10201800188SA (sr)
SI (1) SI2970346T1 (sr)
SM (1) SMT201800538T1 (sr)
TW (1) TWI642677B (sr)
WO (1) WO2014143643A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
KR20150130355A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르
SG11201701957XA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Univ California Nucleotide analogs
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
WO2018055071A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Katholieke Universiteit Leuven Prodrugs of fluorinated acyclic nucleoside phosphonates
CN109863160B (zh) * 2016-12-23 2022-06-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 核苷磷酸类化合物及其制备方法和用途
CN108276444A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
CN107011383A (zh) * 2017-04-28 2017-08-04 朱孝云 氘代无环核苷膦酸二酯
CN111051326A (zh) * 2017-10-23 2020-04-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 核苷磷酸类化合物及其制备方法和用途
JP2021528363A (ja) 2018-06-12 2021-10-21 シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド ホスホンアミドエステル化合物、その塩、その関連する結晶体、その製造方法及びその使用
JP7678795B2 (ja) * 2019-08-22 2025-05-16 エモリー ユニバーシティー ヌクレオシドプロドラッグ及びそれに関する使用
US12173029B2 (en) 2020-07-24 2024-12-24 The Regents Of The University Of California Antiviral prodrugs, pharmaceutical formulations, and methods
PL4200301T3 (pl) 2020-08-24 2025-06-09 Gilead Sciences, Inc. Związki fosfolipidowe i ich zastosowania
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
WO2022271880A1 (en) * 2021-06-22 2022-12-29 Rome Therapeutics, Inc. Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptase using a substituted adeninyl-propyloxy phosphonic acid or related compound
WO2023183852A1 (en) * 2022-03-23 2023-09-28 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Phosphonate prodrugs and use thereof
CN117285565A (zh) * 2022-06-24 2023-12-26 润佳（苏州）医药科技有限公司 核苷类似物及其医药用途
KR20250052378A (ko) 2022-07-21 2025-04-18 안티바 바이오사이언시즈, 인크. Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태
WO2025160227A1 (en) * 2024-01-24 2025-07-31 Antiva Biosciences, Inc. Advantageous compounds for treatment of hpv infection and hpv-induced neoplasia

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
CS233665B1 (en) 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
CS263953B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
CS263955B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází
CS263956B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu
EP0262876B1 (en) 1986-09-27 1992-04-29 Toyo Jozo Kabushiki Kaisha Nucleoside-phospholipid conjugate
US5650510A (en) 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5033352A (en) 1989-01-19 1991-07-23 Yamaha Corporation Electronic musical instrument with frequency modulation
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5688778A (en) 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
SK280313B6 (sk) 1990-04-24 1999-11-08 �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
DE69119074T2 (de) 1990-06-15 1996-12-12 University Of North Carolina At Chapel Hill, Chapel Hill, N.C. Kovalente-ther lipidnukleosid-konjugate
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
DE69123979T2 (de) 1990-10-12 1997-04-30 Max Planck Gesellschaft Abgeänderte ribozyme
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5652094A (en) 1992-01-31 1997-07-29 University Of Montreal Nucleozymes
GB9205917D0 (en) 1992-03-18 1992-04-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5532225A (en) 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
GB9226879D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5817647A (en) 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
DE69426904T2 (de) 1993-06-29 2001-10-11 Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo Phosphonat-Nukleotid Ester-Derivate
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
CA2171868A1 (en) 1993-09-17 1995-03-23 Petr Alexander Method for dosing therapeutic compounds
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
DE59506763D1 (de) 1994-06-29 1999-10-14 Ciba Sc Holding Ag Neue Kristallmodifikation eines Diketopyrrolopyrrolpigments
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
EP0832896A4 (en) 1995-06-15 1998-11-25 Mitsubishi Chem Corp NUCLEOTIDES DERIVED FROM PHOSPHONATES
US5717095A (en) 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
CA2195262C (en) 1996-01-18 2005-08-09 Masaru Ubasawa Phosphonate nucleotide compounds
US5877166A (en) 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
US6686462B2 (en) 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration
EP0994715A4 (en) 1997-03-24 2001-08-08 Lilly Co Eli DIFLUORONUCLEOSIDE-PHOSPHONIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF
BR9813480A (pt) 1997-12-17 2000-10-10 Biocryst Pharm Inc Compostos inibidores de neuraminidase de ciclopentano substituìdo, composição e métodos de inibição da neuraminidase do vìrus da influenza- e de tratamento de infecção por vìrus da influenza-
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
WO1999062921A1 (en) 1998-06-01 1999-12-09 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
WO2000029414A1 (fr) 1998-11-18 2000-05-25 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methylphosphonates
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
EP1233770B1 (en) 1999-12-03 2008-02-13 The Regents of The University of California at San Diego Phosphonate compounds
AU2001234174A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Mitsubishi Pharma Corporation Phosphonate nucleotide compound
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
CZ292199B6 (cs) 2001-03-08 2003-08-13 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR O-Fosfonomethylcholin a jeho alkylestery, způsob jejich přípravy a použití
RU2187509C1 (ru) 2001-03-26 2002-08-20 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Производные 5'-h-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина и фармацевтические композиции на их основе
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
EP1406911B1 (en) 2001-06-29 2016-01-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6-[2-(phosphonomethoxy)alkoxy] pyrimidine derivatives having antiviral activity
US20040023928A1 (en) 2001-10-31 2004-02-05 Colacino Joseph Matthew Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox
US7388002B2 (en) * 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2003050129A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections
EA008775B1 (ru) 2002-04-26 2007-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы протеазы вич для лечения инфекции вич и фармацевтическая композиция
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
WO2003099294A1 (fr) 2002-05-24 2003-12-04 Mitsubishi Pharma Corporation Medicaments a selectivite tissulaire amelioree
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096235A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
CA2523083C (en) 2003-04-25 2014-07-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
SI1644389T1 (sl) 2003-06-16 2011-06-30 Acad Of Science Czech Republic Pirimidinske spojine s fosfonatnimi skupinami kot antivirusni nukleotidni analogi
CN1950383B (zh) 2003-12-30 2010-06-09 吉里德科学公司 用于治疗病毒性疾病的膦酸酯、单膦酸酰胺化物、双膦酸酰胺化物
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
WO2006076015A2 (en) * 2004-04-30 2006-07-20 The Regents Of The University Of California 1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]-cytosine and analogs thereof
US8101745B2 (en) 2004-12-16 2012-01-24 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
CN1827627B (zh) * 2005-03-04 2011-05-11 北京美倍他药物研究有限公司 新的无环核苷膦酸及其酯衍生物及其医药用途
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
CA2606399A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
WO2007002808A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof
ES2600792T3 (es) 2006-05-03 2017-02-10 Chimerix, Inc. Alcoxialquilésteres metabólicamente estables de fosfonatos, fosfonatos nucleosídicos y fosfatos nucleosídicos antivirales o antiproliferativos
CN101089004A (zh) * 2006-06-13 2007-12-19 上海舒盟化学科技有限公司 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物
WO2008074572A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Use of tri-substituted glycerol compounds for the treatment of hematological malignancies
WO2008104408A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 K. U. Leuven Research & Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
CN102702260A (zh) 2007-04-27 2012-10-03 奇默里克斯公司 在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法
CN105055432A (zh) 2008-01-25 2015-11-18 奇默里克斯公司 治疗病毒感染的方法
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
CN101307076A (zh) * 2008-05-30 2008-11-19 秦引林 一种具有肝靶向抗乙肝病毒作用的前药
BRPI1005401A2 (pt) 2009-02-06 2019-04-02 Rfs Pharma, Llc pro-farmácos de purina nucleosídeo monofosfato para o tratamento de câncer e infecções virais
DE102009020261A1 (de) 2009-05-07 2010-11-11 Universität Hamburg Verfahren zur festphasengestützten Herstellung phosphatverbrückter Nucleosid-Konjugate
WO2010135520A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
WO2011011710A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
BR112012002551A2 (pt) 2009-08-03 2017-06-13 Chimerix Inc composição e métodos de tratamento de infecções virais e tumores induzidos por vírus
JP2013509433A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス関連疾患を処置する方法
ES2629165T3 (es) 2010-02-12 2017-08-07 Chimerix, Inc. Métodos de tratamiento de una infección vírica
US20110218241A1 (en) 2010-03-06 2011-09-08 Cacao Bio-Technologies, Llc Antiviral epicatechins, epicatechin oligomers, or thiolated epicatechins from theobroma cacao for treatment of genital warts
WO2011130557A2 (en) 2010-04-14 2011-10-20 The Regents Of The University Of California Phosphonates with reduced toxicity for treatment of viral infections
EP2611818B1 (en) 2010-08-31 2016-08-24 Chimerix, Inc. Phosphonate ester derivatives and methods of synthesis thereof
KR20150130355A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르
CN105899215A (zh) 2013-11-15 2016-08-24 奇默里克斯公司 十六烷氧基丙基膦酸酯的形态
SG11201701957XA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Univ California Nucleotide analogs
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs

Also Published As

Publication number Publication date
PT2970346T (pt) 2018-11-09
US20160015726A1 (en) 2016-01-21
BR112015023705A8 (pt) 2020-03-17
EP3401320B1 (en) 2020-05-13
US20190388442A1 (en) 2019-12-26
HK1219279A1 (en) 2017-03-31
SG10201800188SA (en) 2018-02-27
US20180360859A1 (en) 2018-12-20
AU2014228321A1 (en) 2015-10-01
AU2019201990A1 (en) 2019-04-11
US20180071323A1 (en) 2018-03-15
SI2970346T1 (sl) 2018-12-31
US20170002033A1 (en) 2017-01-05
US10449207B2 (en) 2019-10-22
PL2970346T3 (pl) 2019-02-28
ES2687958T3 (es) 2018-10-30
EA032227B1 (ru) 2019-04-30
CN105246902B (zh) 2018-05-04
CN108619161A (zh) 2018-10-09
US8835630B1 (en) 2014-09-16
US10076533B2 (en) 2018-09-18
CN107056838A (zh) 2017-08-18
US9156867B2 (en) 2015-10-13
AU2019201990B2 (en) 2020-03-12
SG11201507101XA (en) 2015-10-29
US20170304330A1 (en) 2017-10-26
AU2014228321B2 (en) 2019-01-03
TW201514189A (zh) 2015-04-16
MX2015012633A (es) 2016-07-06
CY1120839T1 (el) 2019-12-11
SMT201800538T1 (it) 2019-01-11
LT2970346T (lt) 2018-11-26
US10076532B2 (en) 2018-09-18
US20170189430A1 (en) 2017-07-06
US9387217B2 (en) 2016-07-12
US9775852B2 (en) 2017-10-03
AU2014228321C1 (en) 2019-07-11
BR112015023705A2 (pt) 2017-07-18
JP2016515128A (ja) 2016-05-26
KR20150130355A (ko) 2015-11-23
US20180064737A1 (en) 2018-03-08
WO2014143643A1 (en) 2014-09-18
IL241554B (en) 2019-08-29
DK2970346T3 (en) 2018-11-05
EP2970346B1 (en) 2018-08-08
HUE041346T2 (hu) 2019-05-28
EA201892769A3 (ru) 2019-08-30
EA201892769A2 (ru) 2019-05-31
CA2906680A1 (en) 2014-09-18
EP2970346A4 (en) 2016-11-02
US9629860B2 (en) 2017-04-25
EA201591757A1 (ru) 2016-03-31
JP6462659B2 (ja) 2019-01-30
US10195222B2 (en) 2019-02-05
EP3401320A1 (en) 2018-11-14
HRP20181871T1 (hr) 2019-01-11
CN105246902A (zh) 2016-01-13
MX367403B (es) 2019-08-20
JP2019069984A (ja) 2019-05-09
EP2970346A1 (en) 2016-01-20
US20140274959A1 (en) 2014-09-18
TWI642677B (zh) 2018-12-01
US20140275532A1 (en) 2014-09-18
US20140364397A1 (en) 2014-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019201990B2 (en) Acyclic nucleoside phosphonate diesters
AU2011239560B2 (en) Phosphonates with reduced toxicity for treatment of viral infections
HK1219279B (en) Acyclic nucleoside phosphonate diesters