JP2019069984A - 非環式ヌクレオシドホスホン酸ジエステル - Google Patents

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Abstract

【課題】ウイルス性の疾患及びがんを治療するための、新規化合物びその組成物の提供。
【解決手段】下式に示すような、親油性の抗ウイルス及び抗がん非環式ヌクレオシドホスホン酸ジエステル。
Figure 2019069984

（式中、ＢＮｕｃ（ａ）は、天然型プリン、天然型ピリミジン、非天然型プリンまたは非天然型ピリミジンであり、Ｌａは、非置換型Ｃ１２−２４アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキルまたは置換型グリセリル部分であって、前記グリセリル部分は、非置換型Ｃ１３−２９アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）などであり、Ｒａは、非置換型Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルなどである。)
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／７９３，９９３号の利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が、あらゆる目的で本明細書に組み込まれる。
合衆国政府支援（ＦＥＤＥＲＡＬＬＹ ＳＰＯＮＳＯＲＥＤ）の研究開発に基づく発明についての権利に関する声明
本発明は、国立衛生研究所認可番号ＡＩ−０７１８０３、ＡＩ−０７４０５７及びＥＹ０７３６６の政府支援に基づいて行われた。合衆国政府は、本発明において特定の権利を有する。
ＡＳＣＩＩファイルの形式で付録として提出された「配列表」、表またはコンピュータープログラムリストの参照
２０１４年３月１１日に作成されたファイル８８６５４−９００５８３＿ＳＴ２５．ＴＸＴ（マシンフォーマットＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ−Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステム）に書かれた配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、とりわけ、ウイルス性の疾患及びがんを治療するための、組成物及び方法に関する。ある態様において、本開示は、親油性の抗ウイルス及び抗がん非環式ヌクレオシドホスホン酸ジエステル、その調製、ならびにウイルス性疾患及びがんを治療するための当該化合物の使用方法に関する。
ウイルスは、自身のＤＮＡ及びＲＮＡを宿主細胞内でのみ複製可能な感染性粒子である。ウイルス感染は、ヒト及び哺乳類において軽度または重度の疾病につながることがある。ウイルス感染の例としては、Ｂ型及びＣ型肝炎、天然痘、単純ヘルペス、サイトメガロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、水痘、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス及びヒトパピローマウイルスへの感染により引き起こされる前がん病変（子宮頸部上皮内腫瘍、膣及び肛門上皮内腫瘍）、が挙げられる。ウイルス感染はまた、ヒト及び他の種においてがんにつながることがある。がんを引き起こすことが知られているウイルスは、これらに限定されないが、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ＨＩＶ及びエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）を含む。ワクチン接種により、多くのウイルス感染の予防に成功している。抗ウイルス薬は、ウイルスのＤＮＡまたはＲＮＡ合成及びウイルスの複製を阻害することが知られており、哺乳類及びヒトにおいてウイルス感染を予防するまたは治療するために用いられている。例えば、抗ウイルス薬の組み合わせが、ＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス及びインフルエンザを治療するために用いられている。これらの成功にもかかわらず、ウイルス性疾患は依然として公衆衛生上の重要な課題であり、よりよい抗ウイルス薬及び抗がん剤が必要とされている。例えば、ヒトパピローマウイルス感染に対して、承認された抗ウイルス治療は現在のところ無い。
多くの抗ウイルス薬は、ヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体である。抗ウイルス性ヌクレオシド類似体の例として、アジドチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ラミブジン及びエムトリシタビンが挙げられる。非環式ヌクレオシドホスホン酸（ＡＮＰ）は、ヌクレオチド類似体の一種であり、有効な抗ウイルス剤である。アデホビル、テノホビル及びシドホビル（ＣＤＶ）は、それぞれＨＢＶ、ＨＩＶ及びＣＭＶのヒトへの感染に対する臨床用途で承認されているＡＮＰである。
ＡＮＰは、その分子量及びホスホン酸基上の二倍の負電荷の存在により、哺乳類の消化管から急激には吸収されないことが当技術分野において既知である。その低い経口薬物動態特性により、ＡＮＰは通常、臨床的に有用な治療薬を生成するプロドラッグに変換される。１つまたは両方の負電荷をプロモエティでマスキングすることにより、小腸のエンテロサイトへの取り込み及び輸送が強化され、そこで前記プロモエティが開裂されＡＮＰを血液循環中へ放出することが示されている。例えば、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びアデホビルジピボキシルが挙げられる。別の方法としては、ＡＮＰのアルコキシアルキルまたはアルキルモノエステルを調製し、その医薬品の経口生物学的利用能を向上させるというものがある。アルコキシアルキルＡＮＰモノエステル法の場合、小腸などの標的でない組織が過剰に暴露されると、副作用が起きる可能性がある。例えば、エンテロサイトにおいてホスホリパーゼＣまたは酸性スフィンゴミエリナーゼによるプロモエティの酵素的開裂が起きＡＮＰとなると、さらなる同化リン酸化反応によりエンテロサイトＤＮＡ合成を阻害する可能性のあるＡＮＰ二リン酸塩となり、その結果局所毒性を生じる可能性がある。親油性ＡＮＰジエステル化合物は、経口投与後、小腸エンテロサイトにおいて完全なプロドラッグからＡＮＰとなる開裂を減らし、ＧＩ副作用を減少させ、より多くの医薬品成分を血液循環中へ放出し、血液中により高レベルの医薬品成分を生成することが期待される。
ＡＮＰまたはそのアルキルもしくはアルコキシアルキルモノエステルは、中枢神経系など測定の標的組織において、取り込みが限定されることがある。ヌクレオシドホスホン酸ジエステルのさらなる利点は、ＣＮＳウイルス感染（例えば、ＨＩＶまたはＪＣウイルス）の治療のためまたは膠芽腫などの脳腫瘍の治療のために、ホスホン酸塩の酸素上に残存する負電荷を、医薬品成分の中枢神経系（ＣＮＳ）への浸透を向上させることが可能な第二のマスキング基でマスキングすることである。がん細胞は、急速にＤＮＡを合成し、制御不能な細胞分裂を起こす。本明細書に記載の親油性非環式ヌクレオシドホスホン酸（ＡＮＰ）ジエステル組成物は、標的のがん細胞のＤＮＡ合成及び細胞分裂を阻害またはブロックし細胞死させる二リン酸塩に代謝されることができ、一方で悪性でない細胞に対し影響が実質的により少ない。種々のがん細胞が非環式ヌクレオシドホスホン酸ジエステルへ暴露されることにより、通常の悪性でない細胞で観察されるよりずっと大きな細胞毒性がもたらされる。例えば、白血病、リンパ腫、膠芽腫などの脳腫瘍及び頸部がんの細胞は、親油性ＡＮＰジエステルに暴露されると、悪性でない細胞株よりも細胞毒効果の影響を受けやすい。親油性非環式ヌクレオシドホスホン酸ジエステルは、非環式ヌクレオシドホスホン酸塩モノエステル組成物と比べ、皮膚がん、ウイルス性皮膚感染症、子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）、膣及び肛門上皮内異形成症、性病いぼ及びヒトパピローマウイルスによる関連感染症の治療において、より選択的な毒性、強化された中枢神経系への働きかけ、効果的な局所的取り込みを示す。
本明細書で開示される、両方のＡＮＰホスホン酸塩負電荷が官能基でマスクされた化合物により、皮膚がん及びウイルス感染の治療のための局所薬としてのより効果的な利用が可能になる。特に、本明細書で開示される化合物により、頸部、直腸、陰茎及び膣がんならびに性病いぼに関連した、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６８、７３及び８２などのハイリスク亜型などの頸部、膣、直腸及び陰茎の上皮組織のヒトパピローマウイルス感染に対して、効果的な治療が可能になる。
第一の態様において、化学式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物
Figure 2019069984
 もしくはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物または結晶形が提供される。化学式（Ｉ）について、Ｌは、親油性プロモエティ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１）−ＣＨ２（ＯＲ２） （ＩＩ）の構造を持つＯ置換型グリセリルであって、Ｒ１及びＲ２は独立して置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールである。Ｒは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよい低級ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級ヘテロアリールである。Ｘは、水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい低級ヘテロアルキルである。
別の態様において、ウイルス性疾患を治療する必要がある対象に化学式（Ｉ）で表される化合物を治療上有効量投与することを含む、対象のウイルス性疾患の治療方法が提供される。
別の態様において、がんを治療する必要がある対象に化学式（Ｉ）で表される化合物を治療上有効量投与することを含む、対象のがんの治療方法が提供される。
別の態様において、形質転換した細胞を治療上有効量の化学式（Ｉ）で表される化合物と接触させることを含む、形質転換した細胞を死滅させるまたはその成長を阻害する方法が提供される。
別の態様において、増殖性障害を治療する必要がある対象に化学式（Ｉ）で表される化合物を治療上有効量投与することを含む、対象の増殖性障害の治療方法が提供される。
別の態様において、化学式（Ｉ）に従う化合物及び薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、本明細書に開示されるスキーム２に従う化学式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物の合成方法が提供される。前記方法は、強塩基の存在下、化学式（２−３）の構造を持つモノエステルを得るのに好適な条件で、化学式（２−１）の構造を持つ保護されたヌクレオシドＢＮｕｃを化学式（２−２）の構造を持つエステルと接触させること、及びカップリング剤の存在下で、得られたモノエステルをＬ−ＯＨと反応させ、それによって化学式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物を合成することを含む。
別の態様において、化学式（Ｉａ）で表される化合物、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形が提供される。
Figure 2019069984
化学式（Ｉａ）において、ＢＮｕｃ（ａ）は、天然型プリン、天然型ピリミジン、非天然型プリンまたは非天然型ピリミジンとすることができ、Ｌａは、非置換型Ｃ１２−２４アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキルまたは置換型グリセリル部分とすることができ、前記グリセリル部分は、非置換型Ｃ１３−２９アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の基で置換することができ、Ｒａは、非置換型Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）から選択することができ、Ｘａは、水素、非置換型Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換型Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１−６アルキルまたは非置換型Ｃ１−６アルコキシとすることができる。
別の態様において、有効量の本明細書で開示される化合物（例えば、化学式（Ｉａ）で表される化合物）またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形、及び薬剤的に許容される賦形剤を含み得る医薬組成物が提供される。
別の態様において、対象のウイルス性疾患を治療するのに使用するための、本明細書で開示される化合物（例えば、化学式（Ｉａ）で表される化合物）またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形が提供され、前記ウイルス性疾患は、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスから選択することができる。
別の態様において、対象の頸がんの治療に使用するための、本明細書で開示される化合物（例えば、化学式（Ｉａ）で表される化合物）またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形が提供される。
別の態様において、ウイルスにより形質転換された細胞の成長の阻害に使用するための、本明細書で開示される化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形が提供され、前記ウイルスは、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスから選択することができる。
別の態様において、対象のウイルス性疾患を治療するための薬剤の調製における、本明細書で開示される化合物（例えば、化学式（Ｉａ）で表される化合物）またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形が提供され、前記ウイルス性疾患は、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスから選択することができる。
別の態様において、対象の頸がんを治療するための薬剤の調製における、本明細書で開示される化合物（例えば、化学式（Ｉａ）で表される化合物）またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形の使用が提供される。
別の態様において、ウイルスにより形質転換された細胞の成長を阻害するための薬剤の調製における、本明細書で開示される化合物（例えば、化学式（Ｉａ）で表される化合物）またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形の使用が提供され、前記ウイルスは、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスから選択することができる。
別の態様において、化学式（Ｉａ）で表される構造を持つ化合物の合成方法が提供される。
図１は、実施例２に記載される化合物１ａ（早期溶出）及び化合物１ｂ（後期溶出）のクロマトグラムである。Ｘ軸は時間（分）、Ｙ軸はミリ吸収単位（ｍＡｕ）。溶媒は、５０：５０：０．１で水：アセトニトリル：ＴＦＡである。
１．定義
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野における従来の意味を表す。本明細書で説明される化学構造及び化学式は、化学分野で既知の原子価の標準的なルールに従い構成される。
置換基が従来の化学式で特定され、左から右に書かれる場合、右から左に書かれた化学的に同一な置換基を等しく含む。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等しい。
本明細書で使用される用語「アルキル」はそれ自体または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖（すなわち、分岐していない）もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、それらを含み、完全飽和、１価または多価不飽和であってよく、２価及び多価ラジカルを含むことができ、指定された炭素数を持つ（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）。アルキルは環化されていない分子鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、その同族体及び異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど、が挙げられる。
不飽和アルキル基は、二重結合（「アルケニル基」）または三重結合（「アルキニル基」）を１つ以上持つものである。不飽和アルキル基の例として、これらに限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）などのアルケニル基、及びエチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニルなどのアルキニル基、ならびにその高級同族体及び異性体が挙げられる。
アルコキシは、残りの分子鎖に、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して結合しているアルキルである。
用語「アルキレン」はそれ自体または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルキルから誘導される２価ラジカルを意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示されるがそれに限定されない。通常、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子、または１０個以下の炭素原子を持つ。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、分子鎖の短いアルキルまたはアルキレン基であり、一般的に８個以下の炭素原子を持つ。
用語「ヘテロアルキル」はそれ自体または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、安定した直鎖もしくは分岐鎖またはその組み合わせを意味し、少なくとも１つの炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなり、窒素原子及び硫黄原子は任意で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＳｉは、前記ヘテロアルキル基の末端でない任意の位置またはアルキル基が残りの分子鎖に結合している位置にあってよい。ヘテロアルキルは環化されていない分子鎖である。例として、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ‐２‐ＣＨ３及び‐ＣＮ、が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、ヘテロ原子は最大２つまで連続してよい。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」はそれ自体または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルから誘導される２価ラジカルを意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−で例示されるがそれに限定されない。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は片方または両方の分子末端も占有することができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらにアルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、連結基の化学式が書かれている方向によって連結基の配向が暗示されることはない。例えば、化学式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
上述のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及び／または−ＳＯ２Ｒ’などのヘテロ原子を介して残りの分子鎖に結合している基を含む。−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基の記述に続いて「ヘテロアルキル」と記述される場合、用語「ヘテロアルキル」及び「−ＮＲ’Ｒ’’」は重複せず相互に排他的であることが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキルは明確性を付与するために記述される。したがって、用語「ヘテロアルキル」が−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を含まないことは、本明細書では説明されない。
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」はそれ自体または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状版を意味する。シクロアルキル及びヘテロアルキルは芳香環ではない。またヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は複素環が残りの分子鎖に結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例として、これらに限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は単独でまたは他の置換基の一部として、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導される２価ラジカルを意味する。
用語「ハロ」または「ハロゲン」はそれ自体または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むよう意図されている。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
用語「アシル」は、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊を意味し、Ｒ＊は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
用語「アリール」は、特に明記しない限り、多価不飽和で芳香族の炭化水素置換基を意味し、単環または共に縮合した（すなわち、縮合環アリール）または共有結合した多環（好ましくは１〜３環）とすることができる。縮合環アリールは、複数の環が共に縮合していて、縮合環の少なくとも一つがアリール環であるものを指す。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素及び硫黄原子は、任意で酸化されてもよく窒素原子は任意で四級化されてもよい。したがって、用語「ヘテロアリール」は縮合環ヘテロアリール基（すなわち、複数の環が共に縮合していて、縮合環の少なくとも一つがヘテロ芳香環である）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合した２つの環であって、１つは５員環であり、もう一つは６員環であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環であるものを指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合した２つの環であって、１つは６員環であり、もう一つは６員環であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環であるものを指す。また、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合した２つの環であって、１つは６員環であり、もう一つは５員環であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環であるものを指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して残りの分子鎖に結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは他の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される２価ラジカルを意味する。
簡潔のため、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて用いた場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記のとおりアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」［例えば、アリール（Ｃ１−６アルキル）］は、アリール基が、アルキル基（炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子に置き換えられたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む）に結合している（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、フェネチル、ピリジルメチルなど）ラジカルを含むよう意図されている。したがって、用語「ヘテロアリールアルキル」［例えば、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）］は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合したラジカルを指す。用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」［例えば、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）］は、ヘテロシクロアルキルがアルキル基に結合したラジカルを指す。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合した酸素を意味する。
本明細書で使用される用語「アルキルスルホニル」は、化学式−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ’の構造を持つ部分を意味し、Ｒ’は上で定義したようにアルキル基である。Ｒ’は、特定の数の炭素を持っていてもよい（例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」）。
上述の各用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、置換型ラジカル及び非置換型ラジカルの両方を含む。ラジカルの種類ごとの好ましい置換基は、以下に提供される。
アルキル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基を含む）の置換基は、これらに限定されないが、０から（２ｍ’＋１）の範囲の−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される様々な基のうちの１つ以上であって、ｍ’はラジカルの炭素原子の総数である、とすることができる。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’はそれぞれ、好ましくは独立して水素、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール（例えば、１−３ハロゲンで置換されたアリール）、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。化合物が２つ以上のＲ基を持つ場合、例えば、Ｒ基はそれぞれ独立にＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基というように選択される（これらの基のうち２つ以上が存在する場合）。Ｒ’及びＲ’’が、同じ窒素原子に結合している場合、その窒素原子と合わせて４−、５−、６−または７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、これに限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含む。上記の置換基に関する解説により、当業者は、用語「置換型アルキル」は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むよう意図されていることを理解するであろう。
アルキルラジカルに関して記述された置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は変動し、例えば、０から芳香環系上の空席の原子価の総数までの範囲の、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。化合物が２つ以上のＲ基を持つ場合、例えば、Ｒ基はそれぞれ独立にＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基というように選択される（これらの基のうち２つ以上が存在する場合）。
２つ以上の置換基は、合わせてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。そのようないわゆる環形成置換基は通常、必ずというわけではないが、環状基底構造と結合することが分かっている。実施形態において、環形成置換基は、基底構造に隣接する要素と結合する。例えば、環状基底構造に隣接する要素と結合した２つの環形成置換基により、縮合環構造ができる。別の実施形態において、環形成置換基は、基底構造の１つの要素と結合する。例えば、環状基底構造の１つの要素と結合した２つの環形成置換基により、スピロ環構造ができる。なお別の実施形態において、環形成置換基は、基底構造に隣接しない要素と結合する。
アリールまたはヘテロアリール環に隣接する原子上の置換基の２つは、化学式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−で表される環を形成してもよく、Ｔ及びＵは、独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合、ならびにｑは０〜３の整数である。または、アリールまたはヘテロアリール環に隣接する原子上の置換基の２つは、化学式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−で表される置換基で任意に置換されてもよく、Ａ及びＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのように形成された新規環の単結合の１つは、二重結合で任意に置換されてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環に隣接する原子上の置換基の２つは、化学式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−で表される置換基で任意に置換されてもよく、ｓ及びｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」または「環のヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むよう意図されている。
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する。
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換型アルキル、非置換型ヘテロアルキル、非置換型シクロアルキル、非置換型ヘテロシクロアルキル、非置換型アリール、非置換型ヘテロアリール、及び
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換型アルキル、非置換型ヘテロアルキル、非置換型シクロアルキル、非置換型ヘテロシクロアルキル、非置換型アリール、非置換型ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換型アルキル、非置換型ヘテロアルキル、非置換型シクロアルキル、非置換型ヘテロシクロアルキル、非置換型アリール、非置換型ヘテロアリール、及び
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換型アルキル、非置換型ヘテロアルキル、非置換型シクロアルキル、非置換型ヘテロシクロアルキル、非置換型アリール及び非置換型ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
本明細書で使用される「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔまたはｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」として記述されたすべての置換基から選択される群を意味し、各置換されていてもよいアルキルは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２９アルキルであり、各置換されていてもよいヘテロアルキルは置換されていてもよい２〜３０員のヘテロアルキルであり、各置換されていてもよいシクロアルキルは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは置換されていてもよい３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、各置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールであり、各置換されていてもよいヘテロアリールは置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。
本明細書で使用される「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔまたはｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」として記述されたすべての置換基から選択される基を意味し、各置換されていてもよいアルキルは置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、各置換されていてもよいヘテロアルキルは置換されていてもよい２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換されていてもよいシクロアルキルは置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールであり、各置換されていてもよいヘテロアリールは置換されていてもよい５〜９員のヘテロアリールである。
実施形態において、本明細書の化合物において記述される各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換される。より具体的には、実施形態において、本明細書の化合物において記述される置換型アルキル、置換型ヘテロアルキル、置換型シクロアルキル、置換型ヘテロシクロアルキル、置換型アリール、置換型ヘテロアリール、置換型アルキレン、置換型ヘテロアルキレン、置換型シクロアルキレン、置換型ヘテロシクロアルキレン、置換型アリーレン、及び／または置換型ヘテロアリーレンの各々は、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態において、これらの基の少なくとも１つまたはすべては、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態において、これらの基の少なくとも１つまたはすべては、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
本明細書の化合物の実施形態において、各置換されていてもよいアルキルは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３０アルキルでもよく、各置換されていてもよいヘテロアルキルは置換されていてもよい２〜３０員のヘテロアルキルであり、各置換されていてもよいシクロアルキルは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは置換されていてもよい３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、各置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び／または各置換されていてもよいヘテロアリールは置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。本明細書の化合物の実施形態において、各置換されていてもよいアルキレンは置換されていてもよいＣ１−Ｃ３０アルキレンであり、各置換されていてもよいヘテロアルキレンは置換されていてもよい２〜３０員のヘテロアルキレンであり、各置換されていてもよいシクロアルキレンは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンは置換されていてもよい３〜８員のヘテロシクロアルキレンであり、各置換されていてもよいアリーレンは置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリーレンであり、及び／または各置換されていてもよいヘテロアリーレンは置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリーレンである。
実施形態において、各置換されていてもよいアルキルは置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、各置換されていてもよいヘテロアルキルは置換されていてもよい２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換されていてもよいシクロアルキルは置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、及び／または各置換されていてもよいヘテロアリールは置換されていてもよい５〜９員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、各置換されていてもよいアルキレンは置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり、各置換されていてもよいヘテロアルキルレンは置換されていてもよい２〜８員のヘテロアルキレンであり、各置換されていてもよいシクロアルキレンは置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンは置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキレンであり、各置換されていてもよいアリーレンは置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリーレンであり、及び／または各置換されていてもよいヘテロアリーレンは置換されていてもよい５〜９員のヘテロアリーレンである。
用語「薬剤的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物において見出される特定の置換基によって決まる、比較的毒性のない酸または塩基を用いて調製された活性化合物の塩を含むよう意図されている。本明細書に記載の化合物が相対的に酸性官能基を含む場合、その化合物の中性型を十分量の望ましい塩基とそのままでまたは好適な不活性溶媒中で接触させることによって塩基添加塩が得られる。薬剤的に許容可能な塩基添加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩または類似の塩が挙げられる。本明細書に記載の化合物が相対的に塩基性官能基を含む場合、その化合物の中性型を十分量の望ましい酸とそのままでまたは好適な不活性溶媒中で接触させることによって酸添加塩が得られる。薬剤的に許容可能な酸添加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、ホスホン酸、一水素ホスホン酸、二水素ホスホン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸から誘導されるものならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギニン酸などのアミノ酸の塩及びグルクロン酸やガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６：１−１９を参照のこと）。本明細書に記載の特定の化合物は、前記化合物を塩基または酸添加塩のいずれかに変換することができる塩基性及び酸性官能基の両方を含む。
従って、本明細書に記載の化合物［例えば、化学式（Ｉ）で表される化合物及び／または化学式（Ｉａ）で表される化合物］は、薬剤的に許容可能な酸などの塩として存在してよい。そのような塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはその混合物でラセミ混合物を含むもの）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に既知の方法で調製されてよい。
前記化合物の中性型は、従来の方法でその塩を塩基または酸と接触させ、親化合物から単離することによって再生成することができる。極性溶媒への溶解度などある物理特性において、化合物の親形態は様々な塩形態とは異なっている。
塩形態に加えて、本明細書に記載の化合物［例えば、化学式（Ｉ）で表される化合物及び／または化学式（Ｉａ）で表される化合物］は、プロドラッグ形態で存在することができる。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で素早く化学変化を起こし、本明細書に記載の化合物を提供する化合物である。また、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的または生化学的方法によって本明細書に記載の化合物に変換され得る。例えば、適切な酵素または化学的試薬と共に経皮パッチリザーバー（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐａｔｃｈ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に置かれた場合、プロドラッグは本明細書に記載の化合物にゆっくりと変換され得る。用語「プロモエティ」は、問題のある官能基をマスキングすることで薬剤性能の側面を向上させる薬品と可逆的に結合した化学実体を指すことが意図されている。
本明細書に記載のある化合物［例えば、化学式（Ｉ）で表される化合物及び／または化学式（Ｉａ）で表される化合物］は、水和形態を含む溶媒和形態と同様、非溶媒和形態でも存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり包含される。本明細書に記載のある化合物［例えば、化学式（Ｉ）で表される化合物及び／または化学式（Ｉａ）で表される化合物］は、複数の結晶または非晶形態で存在してもよい。一般的に、すべての物理形態は予定された用途において等価であり、意図されたものである。
本明細書に記載のある化合物［例えば、化学式（Ｉ）で表される化合物及び／または化学式（Ｉａ）で表される化合物］は不斉原子（光学中心）または二重結合を持つことができ、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、及び個々の異性体が包含される。本明細書に記載の化合物［例えば、化学式（Ｉ）で表される化合物及び／または化学式（Ｉａ）で表される化合物］には、不安定で合成及び／または単離できないものとして当技術分野で既知のものは含まれない。
本明細書に記載の化合物［例えば、化学式（Ｉ）で表される化合物及び／または化学式（Ｉａ）で表される化合物］は、そのような化合物を構成する１つ以上の原子の同位体を天然にはない割合で含んでもよい。例えば、前記化合物は、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体でラベル付けされてもよい。前記化合物のすべての同位体変化は、放射性であってもなくても、包含される。
記号「
Figure 2019069984
 」は、化学的部分が分子または化学式の残りの部分と結合する場所を示す。
ＩＩ．化合物
第一の態様において、化学式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物
Figure 2019069984
 もしくはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物または結晶形が提供される。化学式（Ｉ）の構造を持つ化合物について、ＢＮｕｃは天然型プリンまたはピリミジン塩基、またはその類似物であり、Ｌは親油性プロモエティ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１）−ＣＨ２（ＯＲ２） （ＩＩ）の構造を持つＯ置換型グリセリルであり、Ｒ１及びＲ２は独立して置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよい低級ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級ヘテロアリールであり、Ｘは水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい低級ヘテロアルキルである。
実施形態において、前記化合物は化学式（Ｉ）の構造を持つ立体異性体である。実施形態において、前記化合物は化学式（Ｉ）の構造を持つ化合物の塩である。実施形態において、前記化合物は化学式（Ｉ）の構造を持つ化合物の溶媒和物である。実施形態において、前記化合物は、化学式（Ｉ）の構造を持つ化合物の結晶形である。
用語「天然型プリンまたはピリミジン塩基」などは、当技術分野で用いられる通常の慣習的な意味では、プリンまたはピリミジン塩基、例えば、グアニン、アデニン、シトシン、チミン、ウラシルまたは２，６−ジアミノプリンを指す。天然型プリンまたはピリミジン塩基の結合は、結合可能な任意の部位でよく、例えば、グアニン−９−イル、アデニン−９−イル、シトシン−１−イル、チミン−１−イル、ウラシル−１−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物の残りの部分に結合する場合、天然型プリンまたはピリミジン塩基は一価である（当技術分野で既知の、化学的部分または置換基の形態である）。
用語「天然型プリンまたはピリミジン塩基の類似物」などは、通常の慣習的な意味では、当技術分野で既知の、天然型プリンまたはピリミジン塩基の化学的類似物を指す。本明細書に記載の化合物の残りの部分に結合する場合、天然型プリンまたはピリミジン塩基の類似物は一価の形態である（当技術分野で既知の、化学的部分または置換基の形態である）。
その結果として、実施形態において、ＢＮｕｃは天然型プリンまたはピリミジン塩基である。実施形態において、ＢＮｕｃは天然型プリン塩基である。実施形態において、ＢＮｕｃは天然型ピリミジン塩基である。実施形態において、ＢＮｕｃは天然型プリンまたはピリミジン塩基の類似物である。実施形態において、ＢＮｕｃ は天然型の塩基の類似物である。実施形態において、ＢＮｕｃは天然型ピリミジン塩基の類似物である。
用語「親油性プロモエティ」などは、化学式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物に組み込まれた場合に親油性を増加させる化学的部分を指す。実施形態において、前記親油性プロモエティは、置換されていてもよいＣ８−２４アルキルである。実施形態において、前記親油性プロモエティは、置換されていてもよいＣ８−２４ヘテロアルキルである。実施形態において、前記親油性プロモエティは、置換されていてもよいＣ８−２４アルコキシアルキルである。親油性プロモエティの例として、置換されていてもよいアルキル及び／または置換されていてもよいアリール置換基を持つグリセリル部分が挙げられる。実施形態において、グリセリル部分での置換は、置換されていてもよいアルキルでのＯ置換による、及び／または置換されていてもよいアリールでのＯ置換による。したがって、前記親油性プロモエティであるＬにより、親油性が付与され、それゆえＬは、グリセリルエーテル結合した化合物（例えば、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル）であってグリセリルヒドロキシルの水素が親水性を付与しない置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリール基で置換され、グリセリルの炭素原子がそれ以上置換されないものを含んでもよい。いくつかの実施形態において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１）−ＣＨ２（ＯＲ２） （ＩＩ）の構造を持つＯ置換型グリセリルであって、Ｒ１及びＲ２は独立して置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｌは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１）−ＣＨ２（ＯＲ２）（ＩＩ）の構造を持つＯ置換型グリセリルであり、Ｒ１及びＲ２は独立して置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールである。実施形態において、ＬはＯ置換型グリセリルである。一実施形態において、Ｌは１−Ｏ−アルキル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリルである。実施形態において、Ｌは１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリルである。実施形態において、Ｌは非置換型アルキルである。実施形態において、Ｌはサイズ限定非置換型アルキルである。実施形態において、ＬはＣ８−２４アルキルである。実施形態において、Ｌは非置換型ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｌはサイズ限定非置換型ヘテロアルキルである。実施形態において、ＬはＣ８−２４ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｌは非置換型アルコキシアルキルである。実施形態において、Ｌはサイズ限定非置換型アルコキシアルキルである。実施形態において、ＬはＣ８−２４アルコキシアルキルである。
実施形態において、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよい低級ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒは置換されていてもよい低級アルキルである。実施形態において、Ｒは置換されていてもよい低級ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２（ＯＲ４）（ＩＩＩ）の構造を持つＯ置換型グリセリルであって、Ｒ３及びＲ４は独立して置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールである。実施形態において、Ｒは置換されていてもよい低級シクロアルキルである。実施形態において、Ｒは置換されていてもよい低級ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、Ｒは置換されていてもよいヘキソピラノシルである。実施形態において、Ｒは非置換型ヘキソピラノシルである。実施形態において、Ｒは置換されていてもよいアリールである。実施形態において、Ｒは置換されていてもよい低級ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒは非置換型低級アルキルである。実施形態において、Ｒは非置換型低級ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｒは非置換型低級シクロアルキルである。実施形態において、Ｒは非置換型低級ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、Ｒは非置換型アリールである。実施形態において、Ｒは非置換型低級ヘテロアリールである。実施形態において、Ｒはサイズ限定であり置換されていてもよい低級シクロアルキルである。実施形態において、Ｒはサイズ限定であり置換されていてもよい低級ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、Ｒはサイズ限定であり置換されていてもよいアリールである。実施形態において、Ｒはサイズ限定であり置換されていてもよい低級ヘテロアリールである。実施形態において、ＲはＣ１−８置換されていてもよいアルキルである。実施形態において、ＲはＣ１−８ 置換されていてもよいヘテロアルキルである。実施形態において、ＲはＣ４−８ 置換されていてもよいシクロアルキルである。実施形態において、ＲはＣ４−８ 置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。実施形態において、ＲはＣ６−１０置換されていてもよいアリールである。実施形態において、ＲはＣ６−１０置換されていてもよいヘテロアリールである。実施形態において、ＲはＣ１−８ 非置換型アルキルである。実施形態において、ＲはＣ２−８の非置換型ヘテロアルキルである。実施形態において、ＲはＣ４−８の非置換型シクロアルキルである。実施形態において、ＲはＣ４−８の非置換型ヘテロシクロアルキルである。実施形態において、ＲはＣ６−１０非置換型アリールである。実施形態において、ＲはＣ６−１０非置換型ヘテロアリールである。
実施形態において、Ｒは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいグリセリルまたは置換されていてもよいヘキソピラノシルである。実施形態において、Ｒは置換型フェニルである。実施形態において、Ｒは置換型ナフチルである。実施形態において、Ｒは置換型ベンジルである。実施形態において、Ｒは置換型グリセリルである。実施形態において、Ｒは置換型ヘキソピラノシルである。実施形態において、Ｒは非置換型フェニルである。実施形態において、Ｒは非置換型ナフチルである。実施形態において、Ｒは非置換型ベンジルである。実施形態において、Ｒは非置換型グリセリルである。実施形態において、Ｒは非置換型ヘキソピラノシルである。
実施形態において、Ｘは水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい低級ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｘは水素である。実施形態において、Ｘは置換されていてもよい低級アルキルである。実施形態において、Ｘは置換されていてもよい低級ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｘは非置換型低級アルキルである。実施形態において、Ｘは非置換型低級ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｘはサイズ限定であり置換されていてもよいアルキルである。実施形態において、Ｘはサイズ限定であり置換されていてもよいヘテロアルキルである。実施形態において、Ｘはサイズ限定非置換型アルキルである。実施形態において、Ｘはサイズ限定非置換型ヘテロアルキルである。実施形態において、Ｘはメチルである。実施形態において、Ｘはメトキシメチルである。実施形態において、Ｘはヒドロキシメチルである。実施形態において、Ｘはフルオロメチルである。
実施形態において、化学式（Ｉ）の構造を持つ化合物は、化学式（Ｉ−１）で表される構造を持つ。
Figure 2019069984
化学式（Ｉ−１）の構造を持つ化合物に関して、ＢＮｕｃは本明細書に開示される化学式（Ｉ）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、Ｌは本明細書に記載される化学式（Ｉ）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。実施形態において、Ｌはオクタデシルオキシエチル、ヘキサデシルオキシプロピルまたは１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリルである。実施形態において、Ｌはオクタデシルオキシエチルである。実施形態において、Ｌはヘキサデシルオキシプロピルである。実施形態において、Ｌは１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリルである。
実施形態において、Ｒは本明細書に記載される化学式（Ｉ）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。実施形態において、Ｒは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいグリセリルまたは置換されていてもよいヘキソピラノシルである。実施形態において、Ｒは置換型フェニルである。実施形態において、Ｒは置換型ナフチルである。実施形態において、Ｒは置換型ベンジルである。実施形態において、Ｒは置換型グリセリルである。実施形態において、Ｒは置換型ヘキソピラノシルである。実施形態において、Ｒは非置換型フェニルである。実施形態において、Ｒは非置換型ナフチルである。実施形態において、Ｒは非置換型ベンジルである。実施形態において、Ｒは非置換型グリセリルである。実施形態において、Ｒは非置換型ヘキソピラノシルである。
実施形態において、化学式（Ｉ）の構造を持つ化合物は、化学式（Ｉ−２）で表される構造を持つ。
Figure 2019069984
化学式（Ｉ−２）の構造を持つ化合物に関して、一実施形態において、ＢＮｕｃは本明細書に開示される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−１）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、Ｌは本明細書に記載される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−１）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、Ｒは本明細書に記載される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−１）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、化学式（Ｉ）の構造を持つ化合物は化学式（Ｉ−３）で表される構造を持つ。
Figure 2019069984
化学式（Ｉ−３）の構造を持つ化合物に関して、一実施形態において、ＢＮｕｃは本明細書に開示される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−２）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、Ｌは本明細書に記載される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−２）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、Ｒは本明細書に記載される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−２）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、化学式（Ｉ）の構造を持つ化合物は、化学式（Ｉ−４）で表される構造を持つ。
Figure 2019069984
化学式（Ｉ−４）の構造を持つ化合物に関して、一実施形態において、ＢＮｕｃは本明細書に開示される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−３）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、Ｌは本明細書に記載される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−３）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、Ｒは本明細書に記載される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−３）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、化学式（Ｉ）の構造を持つ化合物は、化学式（Ｉ−５）で表される構造を持つ。
Figure 2019069984
化学式（Ｉ−５）の構造を持つ化合物に関して、一実施形態において、ＢＮｕｃは本明細書に開示される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−４）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、Ｌは本明細書に記載される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−４）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
実施形態において、Ｒは本明細書に記載される化学式（Ｉ）〜（Ｉ−４）で表される化合物の実施形態のいずれかとして記載されたものである。
別の態様において、化学式（Ｉａ）で表される化合物、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形が提供される。
Figure 2019069984
この態様に関して、ＢＮｕｃ（ａ）は天然型プリン、天然型ピリミジン、非天然型プリンまたは非天然型ピリミジンとすることができる。Ｌａは、非置換型Ｃ１２−２４アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキルまたは置換型グリセリル部分とすることができる。前記グリセリル部分は、非置換型Ｃ１３−２９アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の基で置換されてもよい。Ｒａは、非置換型Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）から選択することができる。Ｘａは、水素、非置換型Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換型Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１−６アルキルまたは非置換型Ｃ１−６アルコキシとすることができる。
実施形態において、Ｘａは、水素、非置換型Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換型Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１−６アルキルまたは非置換型Ｃ１−６アルコキシとすることができる。実施形態において、Ｘａは、水素とすることができる。実施形態において、Ｘａは、非置換型Ｃ１−６アルキルとすることができる。実施形態において、Ｘａは、メチルとすることができる。実施形態において、Ｘａは、ヒドロキシ置換型Ｃ１−６アルキルとすることができる。実施形態において、Ｘａは、−ＣＨ２ＯＨとすることができる。実施形態において、Ｘは、非置換型Ｃ１−６アルコキシとすることができる。実施形態において、Ｘａは、メトキシとすることができる。実施形態において、Ｘａは、ハロゲン置換型Ｃ１−６アルキルとすることができる。実施形態において、Ｘａは、フルオロ置換型Ｃ１−６アルキルとすることができる。実施形態において、Ｘａは、−ＣＨ２Ｆとすることができる。
上記の実施形態に関してさらに付け加えると、実施形態において、Ｌａは、非置換型Ｃ１３−２９のヘテロアルキルとすることができる。実施形態において、Ｌａは、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１１−２１−ＣＨ３の構造を持つことができる。実施形態において、Ｌａは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３の構造を持つことができる。実施形態において、Ｌａは、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３の構造を持つことができる。実施形態において、Ｌａは、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１０−２０−（ＣＨＣＨ３）−ＣＨ３の構造を持つことができる。
上記の実施形態に関してさらに付け加えると、実施形態において、Ｌａは、置換型グリセリル部分とすることができる。実施形態において、Ｌａは、−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＲａ１）−（ＣＨ２）−Ｏ（ＣＨ２）１１−２１−ＣＨ３の構造を持つことができ、Ｒａ１は、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）とすることができる。実施形態において、Ｒａ１は、置換型アリール（Ｃ１−６アルキル）とすることができる。実施形態において、Ｒａ１は、非置換型アリール（Ｃ１−６アルキル）とすることができる。実施形態において、Ｒａ１は、置換型ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）とすることができる。実施形態において、Ｒａ１は、非置換型ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）．とすることができる。実施形態において、Ｒａ１は、置換型ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）とすることができる。実施形態において、Ｒａ１は、非置換型ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）とすることができる。
実施形態において、Ｌａは、
Figure 2019069984
 の構造を持つことができる。
化学式（Ｉａ）で表される化合物の実施形態に関してさらに付け加えると、実施形態において、Ｒａは、置換されていてもよいアリールとすることができる。実施形態において、前記置換型アリールは、置換型フェニルとすることができる。実施形態において、前記非置換型アリールは、非置換型フェニルとすることができる。実施形態において、前記置換型アリールは、置換型ナフチルとすることができる。実施形態において、前記非置換型アリールは、非置換型ナフチルとすることができる。
化学式（Ｉａ）で表される化合物の実施形態に関してさらに付け加えると、実施形態において、Ｒａは、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）とすることができる。実施形態において、前記置換型アリール（Ｃ１−６アルキル）は、置換型ベンジルとすることができる。実施形態において、前記非置換型アリール（Ｃ１−６アルキル）は、非置換型ベンジルとすることができる。
化学式（Ｉａ）で表される化合物の実施形態に関してさらに付け加えると、実施形態において、Ｒａは、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）とすることができる。実施形態において、前記置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）は、置換されていてもよいガラクトシルとすることができる。
化学式（Ｉａ）で表される化合物の実施形態に関してさらに付け加えると、実施形態において、ＢＮｕｃ（ａ）は、天然型プリンとすることができる。実施形態において、ＢＮｕｃ（ａ）は、天然型ピリミジンとすることができる。実施形態において、ＢＮｕｃ（ａ）は、非天然型プリンとすることができる。実施形態において、ＢＮｕｃ（ａ）は、非天然型ピリミジンとすることができる。用語「非天然型」などは、プリンまたはピリミジンヌクレオシドＢＮｕｃ（ａ）基という文脈においては、プリンまたはピリミジンコア及び天然系には見出されない付加的な化学的修飾を持つ部分を指す。プリンの例として、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、テオブロミン、カフェイン、尿酸、イソグアニン、２，６−ジアミノプリンが挙げられる。ピリミジンの例として、シトシン、チミン及びウラシルが挙げられる。
実施形態において、ＢＮｕｃ（ａ）は、
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 から選択することができる。
実施形態において、化学式（Ｉａ）で表される化合物は、
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 の構造を持つことができる。
実施形態において、化学式（Ｉａ）で表される化合物は、
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 の構造を持つことができる。
実施形態において、化学式（Ｉａ）で表される化合物は、
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 の構造を持つことができる。
実施形態において、化学式（Ｉａ）で表される化合物は、
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 の構造を持つことができる。
実施形態において、化学式（Ｉａ）で表される化合物は、
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 の構造を持つことができる。
実施形態において、化学式（Ｉａ）で表される化合物は、
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 の構造を持つことができる。
実施形態において、前記化合物は、
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または前述したいずれかの薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形から選択することができる。
化学式（Ｉ）及び（Ｉａ）から分かるように、多くの実施形態が存在する。例えば、非環式ヌクレオシドホスホン酸（塩）骨格の同一性に基づく、化学式（Ｉ）で表される化合物及び化学式（Ｉａ）で表される化合物を対象にした実施形態が開示される。これは、実施形態が独立であるもしくは他と区別できるまたはそのように解釈すべきであるということの明示的または黙示的な承認を意味するものではない。むしろ、これは、化学式（Ｉ）及び（Ｉａ）の全容を理解できるように情報を提供することを意味している。さらに、以下の実施形態及びその態様は、化学式（Ｉ）の構造及び／または化学式（Ｉａ）の構造の全容に関する制限を意味するものではない。
次の表１−１０に、本明細書で意図される構造が開示される。表１−１０の構造は、化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び（Ｉａ）の構造で表される、意図された化合物の全容に関する制限であることを意味するものではない。さらに、意図される非環式ヌクレオシドホスホン酸（ＡＮＰ）骨格（ＰＭＥ−、（Ｒ）−ＰＭＰ−、（Ｓ）−ＭＰＭＰ−、（Ｓ）−ＨＰＭＰ−及び（Ｓ）−ＦＰＭＰ−）またはその立体異性体のいずれもが、天然型または修飾されたプリンまたはピリミジン塩基（ＢＮｕｃ／ＢＮｕｃ（ａ））、Ｌ／Ｌａ及びＲ／Ｒａの意図された組み合わせのいずれかと組み合わせて用いることができることを意図している。また、ＡＮＰジエステルのリン原子は潜在的に不斉中心であるので、Ｒｐ及びＳｐ（すなわち、当技術分野ではカーン・インゴルド・プレローグ体系として知られる）立体化学的配置があり得ることが理解される。したがって、以下の構造は、リンについて可能な立体化学的配置が含まれる。
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本明細書で意図される特定の化合物には、
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 が含まれる。
ＩＩＩ．使用方法
別の態様において、対象のウイルス性疾患の治療方法が提供される。前記方法は、その必要がある対象に、治療上有効量の、化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び／または（Ｉａ）のいずれかで表される構造を持つ化合物を、投与することを含む。実施形態において、化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び／または（Ｉａ）のいずれかのＬ／Ｌａは、親油性プロモエティである。
ウイルス性疾患の例として、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス（ｓｍａｌｌｐｏｘ）、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、任意の二本鎖ＤＮＡウイルス、猫白血病ウイルス、猫免疫不全ウイルスなどが挙げられる。治療上有効量の化学式（Ｉ）で表される化合物をウイルス性疾患の治療が必要なヒトまたは哺乳類に投与することができる。
実施形態において、化合物は、ウイルスの複製を阻害するのに十分な量を結果的に輸送するある経路（局所、硝子体内、経口、静脈内など）で投与される。実施形態において、化合物は局所投与することができる。例えば、化合物はクリーム、ゲルまたは軟膏の形態で局所的に投与することができる。
別の態様において、その必要のある患者における疾患または障害の治療方法が提供され、前記方法は、その必要がある対象に、治療上有効量の、化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び／または（Ｉａ）のいずれかで表される構造を持つ化合物を、投与することを含む。本明細書で意図されるがん及びその他の腫瘍性の障害の治療という態様は、化学式（Ｉ）及び／または（Ｉａ）で表される化合物がヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）により形質転換した細胞、例えば、子宮頸部がん細胞及び子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）の病変、を死滅させるまたはその成長を阻害するのに効果的であるという驚くべき発見に基づいている。それにより、治療上有効量の化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び／または（Ｉａ）で表される化合物を適切な経路（局所、経口、静脈内など）で投与し、感染／形質転換した細胞を死滅させるまたはその成長を阻害することができる。単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）など他の種のウイルスによって形質転換した細胞もまた、化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び／または（Ｉａ）で表される化合物で治療し得る。
別の態様において、対象のがんの治療方法が提供される。前記方法は、その必要がある対象に、治療上有効量の、化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び／または（Ｉａ）のいずれかで表される構造を持つ化合物を、投与することを含む。実施形態において、化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び／または（Ｉａ）のいずれかのＬ／Ｌａは、親油性プロモエティである。
実施形態において、前記がんは、脳腫瘍、乳がん、頸がん、結腸、膵臓がん、頭頸部がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、肉腫がん、胃がん，子宮がん及び／または髄芽腫などの白血病、がん種及び／または肉腫である。さらなる例として、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前がん皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、ならびに膵臓内分泌腺及び外分泌腺新生物が挙げられる。実施形態において、前記がんは、肝臓がん、結腸がん、乳がん、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、及び／または非小細胞肺がんである。
別の態様において、対象の増殖性障害の治療方法が提供される。前記方法は、必要がある対象に、治療上有効量の、化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び／または（Ｉａ）のいずれかで表される構造を持つ化合物を投与することを含む。前記増殖性障害は、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされることがある。増殖性障害の例として、例えば、子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）、外陰上皮内腫瘍（ＶＩＮ）、肛門上皮内腫瘍（ＡＩＮ）、または陰茎及び性病いぼが挙げられる。実施形態において、化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び／または（Ｉａ）のいずれかのＬ／Ｌａは、親油性プロモエティである。
別の態様において、形質転換した細胞を死滅させるまたはその成長を阻害する方法が提供される。前記方法は、形質転換した細胞を、治療上有効量の化学式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）及び／または（Ｉａ）のいずれか１つの化合物と接触させることを含む。
別の態様において、対象のウイルス性疾患の治療に使用するための、化学式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその実施形態、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形が提供され、前記ウイルス性疾患はヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスから選択することができる。
実施形態において、前記ウイルスはヒトパピローマウイルスとすることができる。ＣＤＣによると、ＨＰＶは最も一般的な性感染症（ＳＴＩ）である。ＨＰＶウイルスは粘膜型及び皮膚型ＨＰＶに分類することができる。各グループ内、個別のウイルスは高リスクまたは低リスクに指定されている。４０を超える種類のＨＰＶが、女性及び男性の生殖器部に感染し、いくつかのＨＰＶ種は口及び喉に感染し得る。また、ＨＰＶは最も一般的な頸がんの原因である。１６型が、最も際立ったＨＰＶ株で頸がんを引き起こし得る。他のＨＰＶ種としては、これらに限定されないが、２、３、４、５、６、８、１１、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６３、６６、６８、６９及び８２が挙げられる。実施形態において、その使用は、複数の種類のヒトパピローマウイルス、例えば、本明細書に記載の種類、の治療のためである。実施形態において、前記使用は、２種類を超えるＨＰＶ、５種類を超えるＨＰＶまたは１０種類を超えるＨＰＶを対象とする。実施形態において、前記ヒトパピローマウイルスは、ヒトパピローマウイルス１１型、１６型及び１８型から選択することができる。
別の態様において、対象のウイルス性疾患を治療するための薬剤の調製において、化学式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその実施形態、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形が提供され、前記ウイルス性疾患は、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスから選択することができる。
実施形態において、前記ウイルスは、ヒトパピローマウイルスとすることができる。実施形態において、前記使用は、複数の種類のヒトパピローマウイルス、例えば、本明細書に記載の種類、の治療のためである。実施形態において、前記使用は、２種類を超えるＨＰＶ、５種類を超えるＨＰＶまたは１０種類を超えるＨＰＶを対象とする。実施形態において、前記ヒトパピローマウイルスは、ヒトパピローマウイルス１１型、１６型及び１８型から選択することができる。
別の態様において、ウイルス性疾患を患う対象の治療方法が提供される。前記方法は、その必要のあるウイルス性疾患を患う前記対象に、有効量の、化学式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその実施形態、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を投与することであって、前記ウイルス性疾患は、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスから選択することができ、それによって、前記ウイルス性疾患を治療すること、を含む。
別の態様において、対象の頸がんの治療に使用するための、化学式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその実施形態、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形が提供される。いくつかの実施形態において、前記頸がんはＨＰＶ感染、例えばＨＰＶ１６型への感染、によって引き起こされ得る。
別の態様において、対象の頸がんを治療するための薬剤の調製における、化学式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその実施形態、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形の使用が提供される。いくつかの実施形態において、前記頸がんはＨＰＶ感染、例えばＨＰＶ１６型への感染、によって引き起こされ得る。
別の態様において、頸がんを患う対象の治療方法が提供される。前記方法は、その必要のある頸がんを患う前記対象に、有効量の、化学式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその実施形態、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を投与し、それによって、前記頸がんを患う対象を治療すること、を含む。いくつかの実施形態において、前記頸がんは、ＨＰＶ感染、例えばＨＰＶ１６型への感染、によって引き起こされ得る。
別の態様において、ウイルスにより形質転換された細胞の成長の阻害に使用するための、化学式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその実施形態、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形が提供され、前記ウイルスは、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスから選択することができる。
別の態様において、ウイルスにより形質転換された細胞の成長を阻害するための薬剤の調製における、化学式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその実施形態、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形の使用が提供され、前記ウイルスは、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスから選択することができる。
別の態様において、ウイルスにより形質転換された細胞の成長の阻害方法が提供される。前記方法は、化学式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその実施形態、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を、ウイルスによって形質転換された細胞に接触させることであって、前記ウイルスは、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスから選択することができ、それによって、ウイルスによって形質転換された細胞の成長を阻害すること、を含む。
ＩＶ．合成方法
別の態様において、次のスキーム１に図示されるように、化学式（Ｉ）で表される化合物の合成方法が提供される。スキーム１に関して、置換基ＢＮｕｃ、Ｘ、Ｒ及びＬは、本明細書中化学式（Ｉ）に関して記述されるとおりである。
別の態様において、次のスキーム１ａに図示されるように、化学式（Ｉａ）で表される化合物の合成方法が提供される。スキーム１ａに関して、置換基ＢＮｕｃ（ａ）、Ｘａ、Ｒａ及びＬａは、本明細書中化学式（Ｉａ）に関して記述されるとおりである。
前記方法は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標））などのカップリング剤の存在下で、好適に置換型ＡＮＰモノエステルを、Ｒ−ＯＨまたはＲａ−ＯＨと反応させ、ジエステルを得ることを含む。前記ＡＮＰモノエステルの調製方法はよく知られている。例えば、Ｂｅａｄｌｅ， Ｊ． Ｒ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００６， ４９：２０１０−２０１５及びＶａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００６， ７２：１０−１９を参照のこと。ＰＹＢＯＰ（登録商標）のホスホン酸ジエステルの合成のための使用は、Ｃａｍｐａｇｎｅ， Ｊ−Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９３， ３４：６７４３−６７４４に初めて記述された。例えばウロニウム，カルボジイミド，イミダゾリウム及び酸塩化物試薬など他のカップリング／濃縮試薬も、使用してよい。（カップリング剤の説明については、例えば、Ｅｌ−Ｆａｈａｍ， Ａ． ＆ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ， Ｆ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２０１１， １１１：６５５７−６６０２を参照のこと）。
Figure 2019069984
別の態様において、化学式（Ｉ）で表される化合物の合成方法が提供される。前記方法は、次のスキーム２で提供される工程を含む。
Figure 2019069984
スキーム２の方法において、ＢＮｕｃは天然型プリンまたはピリミジン塩基、またはその類似物であり、Ｌは親油性プロモエティ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１）−ＣＨ２（ＯＲ２） （ＩＩ）の構造を持つＯ置換型グリセリルであり、Ｒ１及びＲ２は独立して置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよい低級ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級ヘテロアリールであり、Ｘは水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい低級ヘテロアルキルであり、Ｙは脱離基である。
前記方法は、１）強塩基の存在下、化学式（２−３）の構造を持つモノエステルを得るのに好適な条件で、化学式（２−１）の構造を持つ保護されたヌクレオシドＢＮｕｃを、化学式（２−２）の構造を持つエステルと接触させること、及び２）当技術分野で既知のカップリング剤の存在下で、そのように形成された化学式（２−３）の構造を持つ前記モノエステルを、Ｌ−ＯＨと反応させ、それによって化学式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物を合成すること、を含む。
別の態様において、化学式（Ｉａ）で表される化合物の合成方法が提供される。前記方法は、スキーム２ａに提供されるような以下のものを含む。スキーム２ａについて、置換基ＢＮｕｃ（ａ）、Ｘａ、Ｒａ及びＬａは本明細書中の化学式（Ｉａ）について記述されるとおりであり、Ｙａは脱離基とすることができる。
Figure 2019069984
前記方法は、１）強塩基の存在下、化学式（２−３ａ）の構造を持つモノエステルを得るのに好適な条件で、化学式（２−１ａ）の構造を持つ保護されたヌクレオシドＢＮｕｃ（ａ）を、化学式（２−２ａ）の構造を持つエステルと接触させること、及び２）当技術分野で既知のカップリング剤の存在下で、そのように形成された化学式（２−３ａ）の構造を持つ前記モノエステルを、Ｌａ−ＯＨと反応させ、それによって化学式（Ｉａ）で表される構造を持つ化合物を合成すること、を含む。
実施形態において、前記方法は、次のスキーム２−１に提供される工程、具体的には、強塩基及び化学式２−３で表されるＡＮＰモノエステルを得るために好適な溶媒の存在下で、好適に保護されたヌクレオシド（一般的な構造が２−１であり、ＢＮｕｃは天然型のまたは修飾されたプリンまたはピリミジン塩基）を、一般的な構造が２−２のエステル（Ｙは、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ブロモ、ヨード等の脱離基）と接触させ、次に、ＰＹＢＯＰ（登録商標）などのカップリング剤の存在下で、ＡＮＰモノエステル２−３を、Ｌ−ＯＨ（すなわち、Ｌの水酸化型）で反応させ化学式（Ｉ）で表されるジエステルを得る工程を含む。
Figure 2019069984
別の態様において、スキーム２−１に従い化学式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物の合成方法が提供される。ＢＮｕｃ、Ｘ、Ｒ及びＬは本明細書中の化学式（Ｉ）について記述されるとおりであり、Ｙは脱離基とすることができる。当該方法は、強塩基の存在下で、保護されたＢＮｕｃを持つ化学式（２−１）で表される化合物を、化学式（２−２）で表される化合物と接触させ、化学式（２−３）で表される化合物を形成すること、及びカップリング剤の存在下で、前記化学式（２−３）で表される化合物を、Ｌ−ＯＨと反応させ化学式（Ｉ）で表される化合物を形成すること、を含む。
Figure 2019069984
別の態様において、スキーム２−１ａに従い化学式（Ｉａ）で表される構造を持つ化合物の合成方法が提供される。この方法について、ＢＮｕｃ（ａ）は天然型プリン、天然型ピリミジン、非天然型プリンまたは非天然型ピリミジンとすることができ、Ｌａは非置換型Ｃ１２−２４アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキルまたは置換型グリセリル部分とすることができて前記グリセリル部分は非置換型Ｃ１３−２９アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１‐６アルキル）から選択される１つ以上の基で置換することができ、Ｒａは非置換型Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）から選択することができ、Ｘａは水素、非置換型Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換型Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１−６アルキルまたは非置換型Ｃ１−６アルコキシとすることができ、Ｙａは脱離基とすることができる。当該方法は、強塩基の存在下で、保護されたＢＮｕｃ（ａ）を持つ化学式（２−１ａ）で表される化合物を、化学式（２−２ａ）で表される化合物と接触させ、化学式（２−３ａ）で表される化合物を形成すること、及びカップリング剤の存在下で、化学式（２−３ａ）で表される化合物を、Ｌａ−ＯＨと反応させ化学式（Ｉａ）で表される化合物を形成すること、を含む。
別の態様において、次のスキーム３に記述される化学式（Ｉ）で表される化合物の合成方法が提供される。スキーム３について、置換基ＢＮｕｃ、Ｘ、Ｒ及びＬは本明細書中の化学式（Ｉ）について記述されるとおりである。
Figure 2019069984
前記方法は、強塩基及び好適な溶媒の存在下で、好適に保護されたヌクレオシド（一般的な構造が３−１であり、ＢＮｕｃは天然型のまたは修飾されたプリンまたはピリミジン塩基）を、一般的な構造が３−２のジエステル（Ｙはｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ブロモ、ヨード等の脱離基）と接触させ化学式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む。．
別の態様において、スキーム３ａに記述される化学式（Ｉａ）で表される化合物の合成方法が提供される。スキーム３ａについて、置換基ＢＮｕｃ（ａ）、Ｘａ、Ｒａ及びＬａは本明細書中の化学式（Ｉａ）について記述されるとおりであり、Ｙａは脱離基である。
Figure 2019069984
前記方法は、強塩基及び好適な溶媒の存在下で、好適に保護されたヌクレオシド（３−１ａ）をジエステル３−２（Ｙａはｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ブロモ、ヨード等の脱離基）と接触させ化学式（Ｉａ）で表される化合物を得ることを含む。
Ｖ．医薬組成物
別の態様において、化学式（Ｉ）で表される化合物及び／または化学式（Ｉａ）で表される化合物を、薬剤的に許容される賦形剤（例えば、担体）と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
本明細書で使用される用語「薬剤的に許容可能な担体」「薬剤的に許容される賦形剤」などは、薬剤的な賦形剤、例えば、活性化剤と害のある反応を起こさず、腸内または非経口用途に好適な、薬剤的に、生理学的に許容される有機または無機担体物質を指す。好適な薬剤的に許容可能な担体は、水、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、ならびにラクトース、アミロースまたはでんぷん、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリジンなどの炭水化物を含む。そのような調製物は、滅菌また必要に応じて本明細書に記載の化合物と害のある反応を起こさない潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤及び／または芳香剤などの補助剤と混合することができる。
本明細書に記載の化合物は、対象に対し単独で投与または同時投与することができる。同時投与とは、化合物を、個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物）、同時または順次投与することを意味する。前記調製物は、必要であれば他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を減らすため）。
Ａ．処方
本明細書に記載の化合物は、経口、非経口及び局所投与という幅広い剤形で調製及び投与することができる。したがって、本明細書に記載の化合物は、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内）により投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入により、例えば、鼻腔内に、投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、経皮投与することができる。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）を使用して本明細書に記載の化合物を投与することができることもまた予測される。したがって、薬剤的に許容可能な担体または賦形剤及び１つ以上の化合物を含む医薬組成物が意図される。
医薬組成物の調製に関して、薬剤的に許容可能な担体は、固体または液体のいずれかとすることができる。固体形態調整物としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェー、座薬、分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、接着剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤としても作用する１つ以上の物質とすることができる。
粉末の場合、担体は、微粉化された活性成分と混合された状態の微粉化された固体である。錠剤の場合、活性成分は、必要な接着性能を持つ担体と好適な割合で混合され、望ましい形態及び大きさに圧縮される。
粉末及び錠剤は、好ましくは５％〜７０％の活性化合物を含む。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製物」は、活性成分を他の担体と一緒にまたは他の担体なしに包む、つまり活性成分とそのような関連性を持つ、カプセルとなる担体としてのカプセル化材料を、活性化合物と共に製剤化することを含むよう意図されている。同様に、カシェー及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェー及びロゼンジは、経口投与に好適な固体投与形態として用いることができる。
座薬を調製する場合、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスをまず溶かし、その中に活性成分を撹拌などによって均一分散させる。融解した均一混合物を、次いで都合の良い大きさの型に流し込み、冷やして固化する。
液体形態調整物としては、溶液、懸濁液及び乳液、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液、が含まれる。注射剤の場合、液体調整物は、ポリエチレングリコール水溶液として製剤することができる。
非経口での使用が必要または望ましい場合、特に好適な混合物は、懸濁液、乳液またはインプラント、及び、注射可能な滅菌溶液、好ましくは油性または水性溶液であり、座薬を含む。特に、非経口投与用の担体として、デキストロース、シクロデキストリン、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどが含まれる。アンプルは便利な服用単位である。本明細書に記載の化合物は、リポソームに取り込まれ得るまたは経皮ポンプまたはパッチ（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐｕｍｐｓ ｏｒ ｐａｔｃｈｅｓ）を介しても投与され得る。使用に好適な薬剤混合物として、例えば、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（１７ｔｈ Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されたものが含まれ、これら両方の教示は参照によって本明細書に組み込まれる。
経口での使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解し、要望によって好適な着色剤、香料、安定剤及び／または濃縮剤を加えることで調製することができる。経口での使用に好適な水性懸濁液は、微粉化された活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の既知の懸濁剤等の粘性材料と共に水中に分散させることによって作成することができる。
使用の直前に経口投与用液体調整物に変換されるよう意図された固体調整物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液及び乳液を含む。これらの調整物は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人口及び天然甘味料、分散剤、濃縮剤、可溶化剤などを含んでもよい。
薬剤調整物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態の場合、調整物は適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。前記単位剤形は、パッケージ化された調整物とすることができ、このパッケージは、パケット錠剤（ｐａｃｋｅｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ）、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプルに入った散剤のような、別個の量の調製物を含む。また、前記単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェーもしくはロゼンジ自体とすることができ、またはパッケージ化された形態中にこれらのうちの適切な数とすることができる。実施形態において、前記単位剤形は、本明細書に記載の医薬組成物（例えば、化学式（Ｉ）で表される化合物及び／または化学式（Ｉａ）で表される化合物を有効量含む医薬組成物）をあらかじめ充てんしたアプリケーターの形態とすることができる。実施形態において、前記あらかじめ充てんしたアプリケーターには、本明細書に記載の化合物（例えば、化学式（Ｉ）で表される化合物及び／または化学式（Ｉａ）で表される化合物）を含む、クリーム、ゲルまたは軟膏の形態の医薬組成物で充てんすることができる。
単位用量の調整物中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の効能によって０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より一般的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も一般的には１０ｍｇ〜５００ｍｇで変化または調製してもよい。前記組成物は、必要に応じて、その他の親和性のある治療薬を含むことができる。
いくつかの化合物は水への溶解度に制限がある場合があり、したがって組成物中に界面活性剤またはその他適切な共溶媒が必要となる場合がある。そのような共溶媒として、ポリソルベート２０、６０及び８０、プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４及びＰ−１０３、シクロデキストリン、ならびにポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。そのような共溶媒は、一般的に約０．０１重量％〜約２重量％で使用される。
調剤の際のばらつきを低減する、懸濁または乳液製剤の成分の物理的な分離を低減する及び／またはその他製剤を改善するため、水溶液単独の粘度より高い粘度であることが望ましい。そのような増粘剤として、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびに前述したものの組み合わせ、が挙げられる。そのような剤は、一般的には約０．０１重量％〜約２重量％で使用される。
前記組成物は、徐放性及び／または快適性をもたらす成分をさらに含んでもよい。そのような化合物は、高分子量でアニオン性のムコミメティック（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖（ｇｅｌｌｉｎｇ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）及び微粉化された薬剤担体物質を含む。これらの成分は米国特許第４，９１１，９２０号、５，４０３，８４１号、５，２１２，１６２号及び４，８６１，７６０号でより詳しく議論されている。これらの特許の内容全体は、参照により、その全体があらゆる目的において本明細書に組み込まれる。
Ｂ．有効投与量
医薬組成物は、活性材料が治療上有効量、すなわち、本来の目的を達成するのに効果のある量含まれている組成物を含む。特定の用途に効果のある実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。例えば、がんを治療する方法において投与される場合、このような組成物は、望ましい結果（例えば、対象中のがん細胞数の減少）を得るために効果のある量の活性材料を含む。
投与化合物の投与量及び頻度（単回または複数回投与）は、投与経路、患者のサイズ、年齢、性別、他の健康状態、体重、肥満度指数及び食生活、治療する病状の性質及び程度、他の疾患または健康関連の問題の存在、並行して実行可能な治療の種類、ならびに疾患または治療計画による合併症、を含む様々な要因によって変えることができる。本明細書に記載の方法及び化合物と併用して、他の治療計画または治療薬を用いることができる。
本明細書に記載の化合物のいずれかについて、治療上効果的な量は、細胞培養アッセイにより最初に決定することができる。ヒトに用いるのに治療上効果的な量は、実際の臨床試験で確認され改良された従来の技術を用いて、動物モデルからその後推定される。
投与量は、患者の要望及び使用される化合物によって変えてもよい。患者に投与される量は、時間と共に患者に有用な治療上の反応をもたらすのに十分であるべきである。投与サイズは、有害な副作用の有無、性質、及び程度によっても決定される。一般的に、治療は少量、つまり化合物の最適投与量未満、から開始される。その後、どんな状態においても最適な効果が得られるようになるまで、投与量を少しずつ増加させる。一実施形態において、投与量の範囲は０．００１％〜１０％ｗ／ｖである。別の実施形態において、投与量の範囲は０．１％〜５％ｗ／ｖである。
治療される特定の臨床徴候に効果的なレベルで化合物を投与するために、投与量及び間隔は個別に調製することができる。これにより、個人の病状の重篤度に合わせた治療計画を提供することができるだろう。
本明細書で提供される教示を利用することにより、実質的な毒性が生じず、なお全面的に特定の患者に見られる臨床症状の治療に効果的効果的な、予防または治療計画が実施できる。この計画には、化合物の効能、相対的な生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の有無及び重篤度、好ましい投与モード、及び選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮して活性化合物を慎重に選択することが含まれる。
Ｃ．毒性
ある特定の化合物について、毒性と治療効果の比率は、その治療指数であり、ＬＤ５０（集団の半数（５０％）が死に至る量）及びＥＤ５０（集団の半数（５０％）に効果が出る量）の比で表すことができる。高治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び／または動物実験から得られた治療指数データは、ヒトに使用するための様々な投与量の処方に使用することができる。このような化合物の投与量は、好ましくはＥＤ５０を含み、毒性がほとんどまたは全くない血漿濃度の範囲内である。投与量は、使用される剤形及び投与経路によって、この範囲内で変えてもよい。例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎ： Ｔｈｅ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， Ｃｈ．１， ｐ．ｌ， １９７５を参照のこと。患者の状態及びその化合物が使用される特定の方法を考慮して、正しい処方、投与経路及び投与量が各主治医によって選択される。
ＶＩ．実施例
一般的化学式方法 すべての試薬は市販品品質であり、別段の指示がない限りさらなる精製は行わずに使用した。シリカゲル６０（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．、２３０-４００メッシュ）によるフラッシュ法を用いてクロマトグラフによる精製を行った。４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ ＨＧスペクトロフォトメーターで１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録し、スペクトルは１００万分の１（ｐｐｍ）の単位で、内部基準物質（ｉｎｔｅｒｎａｌ）テトラメチルシランを０．００ｐｐｍとして相対的に記録される。Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱＤＥＣＡスペクトロメーターで通常のエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）を記録し、Ａｇｉｌｅｎｔ ６２３０ Ａｃｃｕｒａｔｅ−Ｍａｓｓ ＴＯＦＭＳ質量分析計上でＥＳＩネガティブモードで高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を記録した。標的化合物の純度は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｇｏｌｄのクロマトグラフィシステムを用いて、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で特徴づけされた。分析カラムは、ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（商標）保護カラムを備えたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）Ｐｏｌａｒ−ＲＰ（４．６×１５０ｍｍ）とした。移動相Ａは、９５％の水／５％のメタノールであり移動相Ｂは、９５％のメタノール／５％の水とした。流速０．８ｍＬ／分で、均一濃度溶離（Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｅｌｕｔｉｏｎ）法を用いた。化合物は、２７４ｎｍでの紫外線（ＵＶ）吸収によって検出された。標的化合物の均一性も、Ａｎａｌｔｅｃｈシリカゲル−ＧＦ（２５０μｍ）プレートシステム及びＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ｃｏｎ ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（７０：３０：３：３ ｖ／ｖ）の溶媒系を用いた薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で確認した。ＴＬＣの結果を紫外線、ｐｈｏｓｐｒａｙ（Ｓｕｐｅｌｃｏ、ベレフォンテ、ペンシルベニア州、米国）及び４００℃での炭化により視覚化した。
実施例１． ベンジル・オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン、１−（Ｒｐ，Ｓｐ）（化合物番号１、Ｂｎ−ＯＤＥ−ＰＭＥＧ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン（ＯＤＥ−ＰＭＥＧ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．； Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００６， ７２：１０−１９に従い調製した］（０．２１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．２７ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）及び無水ベンジルアルコール（０．０５ｍｌ、０．５２５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．２４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いで残差をシリカゲルに吸収させフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）で溶出し、０．１５ｇ（６２％）の化合物１を白色粉末として得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) δ 7.56 (s, 1H); 7.35-7.40 (m, 5H); 5.08 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.19 (t, J=7Hz, 2H); 4.09-4.17 (m, 2H); 3.87 (t, J=5Hz, 2H), 3.85 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.57 (t, J=5Hz, 2H); 3.44 (t, J=7Hz, 2H); 1.50-1.60 (m, 2H); 1.20-1.38 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 676.34 (M+H)+, 698.41 (M+Na)+.
実施例２．ベンジル・オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン Ｐ−キラルエナンチオマーの分離
Figure 2019069984
実施例１のＢｎ−ＯＤＥ−ＰＭＥＧは、リンにおけるキラリティのためにエナンチオマー混合物として得られる。前記エナンチオマーは、Ｌｕｘ（商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、トーランス、カリフォルニア州、米国）上で、逆相条件（移動相はＡｍｍＡｃ：ＡｃＮ：ＴＦＡが５０：５０：０．１、２０ｍＭ）で分離される。Ｐ−キラルエナンチオマーの絶対立体化学は決定されていない。実施例１で得られる物質の分取クロマトグラフ分離により、１ａ（早期溶出エナンチオマー）及び１ｂ（後期溶出エナンチオマー）と特徴づけられる２つのエナンチオマーが提供される。クロマトグラムの例を図１に示す。
以下の実施例では、ラセミ混合物の調製について記述されるが、実施例２の方法またはその当技術分野で既知の変更は、必要に応じて、混合物のそれぞれを光学活性エナンチオマーまたはジアステレオマーに分離するために用いることができる。
実施例３． ベンジル・オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（化合物２、Ｂｎ−ＯＤＥ−ＰＭＥＡ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（ＯＤＥ ＰＭＥＡ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６， ７２：１０−１９に従い調製した］（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．２７ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、無水ベンジルアルコール（０．０５ｍｌ、０．５２５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．２４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、０．１２ｇ（５０％）の化合物２を得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) δ 8.25 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 5H); 5.07 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.38 (t, J=7Hz, 2H); 4.08-4.18 (m, 2H); 3.88 (t, J=5Hz, 2H), 3.83 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.56 (t, J=5Hz, 2H); 3.42 (t, J=7Hz, 2H); 1.50-1.60 (m, 2H); 1.20-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 660.55 (M+H)+.
実施例４． ベンジル・オクタデシルオキシエチル・９−（Ｓ）−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（化合物２１８、Ｂｎ−ＯＤＥ−（Ｓ）−ＨＰＭＰＡ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−（Ｓ）−［３−トリチルオキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−Ｎ６−トリチルアデニン（Ｂｅａｄｌｅ， Ｊ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６， ４９：２０１０−２０１５に記述されるとおりに調製した）（０．４２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．０６ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチルを蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、０．２３ｇ（５１％）の生成物を得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) δ 7.89 (s, 1H); 7.16-7.40 (m, 36H); 5.03 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.27-4.44 (m, 2H); 4.06-4.14 (m, 1H); 3.91-4.04 (m, 2H), 3.83 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.27-3.40 (m, 4H); 1.42-1.58 (m, 2H); 1.18-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 1174.27 (M+H)+
その保護された中間生成物（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（１０ｍｌ）に加え、３０℃で３時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、次いで残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、化合物２１８を得た（０．０４ｇ、収量５２％）。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) δ 8.25 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.26-7.38 (m, 5H); 5.09 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.28-4.43 (m, 2H); 4.06-4.18 (m, 1H); 3.95-4.05 (m, 2H), 3.80 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.25-3.38 (m, 4H); 1.49-1.60 (m, 2H); 1.10-1.40 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 690.49 (M+H)+, 712.47 (M+H)+.
Figure 2019069984
９−（Ｓ）−［３−トリチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ６−トリチルアデニン［Ｗｅｂｂ， Ｒ． Ｒ．， Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， １９８９， ８：６１９−２４にあるとおりに調製した］（１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３９ｇ、４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでベンジル・ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート（０．９４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、実施例６を参照のこと）を加えた。その混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、０．７５ｇ（４２％）のベンジル・９−（Ｓ）−［３−トリチルオキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−Ｎ６−トリチルアデニンを得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d 8.09 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.08-7.60 (m, 30H); 4.84-4.88 (m, 2H); 4.20-4.30 (m, 2H); 3.78-4.90 (m, 1H); 3.50-3.72 (m, 2H), 2.99-3.18 (m, 2H).
この中間生成物（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びオクタデシルオキシエタノール（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．１５ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、０．１５ｇ（５８％）の生成物を得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 7.93 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.16-7.42 (m, 35H); 5.00 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.27-4.44 (m, 2H); 4.06-4.14 (m, 1H); 3.91-4.04 (m, 2H), 3.83 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.27-3.40 (m, 4H); 1.42-1.58 (m, 2H); 1.18-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 1174.29 (M+H)+; 1196.52 (M+Na)+.
その保護された化合物（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（１０ｍｌ）で３０℃で３時間処理した。溶媒を蒸発させ、次いで残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、化合物２１８を得た（０．０６ｇ、６８％）。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 8.24 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.34-7.38 (m, 5H); 5.06 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.28-4.46 (m, 2H); 4.06-4.16 (m, 2H); 3.95-4.16 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 2H); 3.52-3.66 (m, 4H); 3.39-3.48 (m, 2H); 1.49-1.60 (m, 2H); 1.20-1.40 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 690.47 (M+H)+, 712.45 (M+Na)+.
実施例５． イソプロピリデングリセリル・オクタデシルオキシエチル・９−（２−ホスホノメトキシエチル）グアニンの調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン（ＯＤＥ ＰＭＥＧ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．； Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００６， ７２：１０−１９に従い調製した］（０．１８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．５６ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（５ｍｌ）、ＤＭＦ（０．０６ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、トルエンで共沸させた（２ｘ１０ｍｌ）。残差をトルエン中に溶解させ、イソプロピリデングリセロール（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。トルエン画分を蒸発させ、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し０．０５ｇのＩＰＧ−ＯＤＥ−ＰＭＥＧを得た（２３％）。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 8.91 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 4.44-4.52 (m, 2H); 4.18-4.34 (m, 2H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.02-4.13 (m, 2H); 3.95-4.18 (m, 2H); 3.68-3.84 (m, 2H); 3.60-3.67 (m, 2H); 3.44-3.52 (m, 2H); 1.42 (t, J=7Hz, 3H); 1.36 (t, J=7Hz, 3H); 1.22-1.34 (m, 30H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 700.37 (M+H)+, 722.43 (M+Na)+
実施例６． ベンジル・ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート・ナトリウム塩の調製
ジエチルｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート（３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、次いでブロモトリメチルシラン（１０ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンで共沸させた（２ｘ１０ｍｌ）。エタノール／水混合物（１０ｍｌ）を加え、次いで混合物を３０分間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンで共沸させた（２ｘ１０ｍｌ）。残差をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁させ、次いで塩化オキサリル（１．３ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ＤＭＦ（０．０１ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンで共沸させた（２ｘ１０ｍｌ）。残差をトルエン（２５ｍｌ）に懸濁させ、次いで無水ベンジルアルコール（１．５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を加え、次いでその混合物を３０分間撹拌した。トルエン画分を蒸発させ、次いで残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、２．９４ｇのベンジル・ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート・ナトリウム塩を得た（８１％）。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d:7.72 (d, J=8Hz, 2H); 7.30-7.33 (m, 7H); 4.88 (d, J=7Hz, 2H); 4.02 (d, J=9Hz, 2H); 2.44 (s, 3H)
実施例７． ベンジル・１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリル・９−（Ｓ）−［（３−ヒドロキシプロピル−２−ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（化合物２３０、Ｂｎ−ＯＤＢＧ−（Ｓ）−ＨＰＭＰＡ）の調製
Figure 2019069984
ベンジル・９−（Ｓ）−［３−トリチルオキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−Ｎ６−トリチルアデニン（実施例４、方法２に従い調製した）（０．４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．２７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロール（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、０．１５ｇ（５８％）の生成物を得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 7.88 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.19-7.42 (m, 40H); 4.95-5.03 (m, 2H); 4.57-4.60 (m, 2H); 4.29-4.39 (m, 2H); 4.16-4.28 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 1H); 3.90-3.98 (m, 1H); 3.65-3.81 (m, 4H); 3.45-3.49 (m, 2H); 1.46-1.53 (m, 2H); 1.22-1.32 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 1294.27 (M+H)+; 1316.57 (M+Na)+.
その保護された化合物（０．３３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（２０ｍｌ）で３０℃で３時間処理した。次いで溶媒を蒸発させ、残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、化合物２３０を得た（０．１３ｇ、６５％）。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 8.22 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.27-7.35 (m, 10H); 4.99-5.04 (m, 2H); 4.58-4.66 (m, 2H); 4.33-4.43 (m, 1H); 4.16-4.33 (m, 2H), 3.94-4.12 (m, 2H); 3.80-3.88 (m, 1H); 3.68-3.78 (m, 2H); 3.38-3.62 (m, 4H); 1.50-1.58 (m, 2H); 1.22-1.38 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 810.47 (M+H)+, 832.44 (M+Na)+.
実施例８． ベンジル・オクタデシルオキシエチル・１−（Ｓ）−［（３−ヒドロキシ−２−ホスホノメトキシ）プロピル］シトシン（化合物２１９、Ｂｎ−ＯＤＥ−（Ｓ）−ＨＰＭＰＣ）の調製
Figure 2019069984
１−（Ｓ）−［３−トリチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ４−モノメトキシトリチルシトシン［２００５年９月２２日に公開された、Ｂｅａｄｌｅ， Ｊ． Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐｌ． ＷＯ ２００５／０８７７８８ Ａ２に記述されたとおりに調製した］（１．８４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ベンジルｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート（０．９４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、実施例６を参照のこと）を加え、その混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、ベンジル・１−（Ｓ）−［３−トリチルオキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−Ｎ４−モノメトキシトリチルシトシンを１．２５ｇ（５２％）得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 7.12-7.48 (m, 24H); 7.05 (d, J=9Hz, 1H); 6.79 (d, J=9Hz, 1H); 4.70 (dd, J1=30 Hz, J2=6Hz, 2H); 4.20-4.30 (m, 2H); 3.78-4.90 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.50-3.72 (m, 2H), 2.99-3.18 (m, 2H). (EI): 883.99 (M+H)+, 906.22 (M+Na)+.
この中間生成物（０．６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．５２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、オクタデシルオキシエタノール（０．３１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４６ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチルを蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて残差をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、生成物を得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 7.18-7.44 (m, 34H); 7.13 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 6.85 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.00 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.04-4.12 (m, 2H); 3.88-3.95 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.58-3.79 (m, 4H); 3.45-3.57 (m, 2H); 3.16-3.22 (m, 1H); 3.02-3.08 (m, 1H); 1.43-1.52 (m, 2H); 1.08-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). (EI): 1180.10 (M+H)+, 1202.57 (M+Na)+
その保護された化合物（０．４４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、８０％酢酸（２０ｍｌ）で３０℃で３時間処理した。溶媒を蒸発させ、残差をカラムクロマトグラフィで精製し、化合物２１９を得た（０．１６ｇ、６４％）。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 7.40-7.42 (m, 5H); 7.38 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.73 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.12 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.10-4.20 (m, 2H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 7H), 3.40-3.50 (m, 2H); 1.50-1.62 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 30H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). Mass spec (ESI): 666.54 (M+H)+, 688.52 (M+Na)+.
実施例９． ベンジル・１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリル・１−（Ｓ）−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］シトシン（化合物２３１、Ｂｎ−ＯＤＢＧ（Ｓ）−ＨＰＭＰＣ）の調製
実施例８の中間生成物、ベンジル・１−（Ｓ）−［３−トリチルオキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］Ｎ４−モノメトキシトリチルシトシン（０．５７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．４９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロール（０．４１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４４ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチルを蒸発させ、残差をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、０．３０ｇ（３６％）の生成物を得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 7.19-7.45 (m, 39H); 7.15 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 6.82 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.00 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.69-4.71 (m, 2H); 4.05 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 2H); 3.82-3.90 (m, 1H); 3.50-3.80 (m, 4H); 3.40-3.53 (m, 2H); 3.24-3.40 (m, 4H); 3.02-3.08 (m, 1H); 1.43-1.50 (m, 2H); 1.20-1.40 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). (EI): 1301.06 (M+H)+, 1322.58 (M+Na)+.
その保護された化合物（０．３０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、８０％酢酸（２０ｍｌ）で３０℃で３時間処理した。溶媒を蒸発させ、残差をカラムクロマトグラフィで精製し、化合物２３１を得た（０．１０ｇ、５５％）。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 7.31-7.40 (m, 10H); 7.28 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.66 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.07 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.63-4.66 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.02-4.14 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.40-3.84 (m, 8H); 1.50-1.62 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 30H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). Mass spec (ESI): 786.43 (M+H)+, 808.41 (M+Na)+.
実施例１０． フェニル・オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン（化合物１９、Ｐｈ−ＯＤＥ−ＰＭＥＧ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン（ＯＤＥ−ＰＭＥＧ、０．２６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６， ７２：１０−１９に従い調製した］、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．３４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びフェノール（０．０６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３０ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて粗い残差をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、０．０９ｇ（３１％）の化合物１９を白色粉末として得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 7.66 (s, 1H); 7.36 (t, J=8Hz, 2H); 7.20 (t, J=7Hz, 1H); 7.13 (d, J=8Hz, 2H); 4.23-4.30 (m, 4H); 4.03 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.93 (t, J=5Hz, 2H); 3.61 (t, J=5Hz, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H);1.50-1.60 (m, 2H); 1.20-1.38 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 662.43 (M+H)+, 684.39 (M+Na)+.
実施例１１． ベンジル・オクタデシルオキシエチル・９−（Ｓ）−［３−メトキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（化合物１４６、Ｂｎ−ＯＤＥ−（Ｓ）−ＭＰＭＰＡ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−［３−メトキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（ＯＤＥ−Ｓ）−ＭＰＭＰＡ、０．６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１１， １９：４６１６−４６２５に記述されるとおりに調製した］）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．７８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（０．１６ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて残差をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、０．２９ｇ（４１％）の化合物１４６を得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) δ 8.24 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H), 5.00-5.15 (m, 2H); 4.40-4.45 (m, 1H); 4.28-4.36 (m, 1H); 4.00-4.18 (m, 3H); 3.80-3.98 (m, 2H); 3.40-3.60 (m, 6H); 3.35 (s, 3H);1.45 - 1.60 (m, 2 H), 1.22 - 1.36 (m, 30 H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 704.52 (M+H)+, 726.45 (M+Na)+.
実施例１２． フェニル・オクタデシルオキシエチル・９−（Ｓ）−［３−メトキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン （化合物１６４、Ｐｈ−ＯＤＥ−（Ｓ）−ＭＰＭＰＡ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−［３−メトキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（ＯＤＥ（Ｓ）−ＭＰＭＰＡ、０．６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１１， １９：４６１６−４６２５に記述されるとおりに調製した］、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．７８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ及びフェノール（０．１４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて粗い残差をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、０．２９ｇ（４１％）の化合物１６４を白色個体として得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) δ 8.23 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.20 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.08 (dt, J=8.71, 1.15 Hz, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 4.11 - 4.28 (m, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 3.42 - 3.63 (m, 6 H), 3.34 (s, 3 H), 1.48 - 1.59 (m, 2 H), 1.22 - 1.36 (m, 30 H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 704.52 (M+H)+, 726.45 (M+Na)+.
実施例１３． ベンジル・ヘキサデシルオキシプロピル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン（化合物２５、Ｂｎ−ＨＤＰ−ＰＭＥＧ）の調製
Figure 2019069984
ヘキサデシルオキシプロピル・９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］グアニン（ＨＤＰ ＰＭＥＧ，０．２８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００６， ７２：１０−１９に従い調製した］、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．３９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（０．１０ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。前記混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％を用いて粗い生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、０．０３ｇ（１０％）の化合物２５を粉末状の白色個体として得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 7.62 (s, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 5 H), 5.07 (dd, J=8.98, 2.02 Hz, 2 H), 4.05 - 4.24 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.31 - 3.42 (m, 4 H), 1.87 (m, 2 H), 1.54 (m, 2 H), 1.17 - 1.38 (m, 26 H), 0.86 - 0.91 (m, 3 H). MS (EI): 662.46 (M+H)+, 684.46 (M+Na)+.
実施例１４． ベンジル・オクタデシルオキシエチル・９−（Ｒ）−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（化合物７４、Ｂｎ−ＯＤＥ−（Ｒ）−ＰＭＰＡ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（ＯＤＥ−（Ｒ）−ＰＭＰＡ、０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）［Ｐａｉｎｔｅｒ， Ｇ ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ２００７， ５１：３５０５−３５０９に記述されるとおりに調製した］、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（０．０８ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残差を、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて粗い生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、０．２４ｇ（７０％）の化合物７４を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol-d4) δ ppm 8.24 (s, 1 H), 8.03 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 5 H), 4.99 - 5.14 (m, 2 H), 4.35 (d, J=14.66 Hz, 1 H), 4.07 - 4.20 (m, 3 H), 3.92 (ddd, J=13.75, 8.98, 4.77 Hz, 2 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 1.49 - 1.61 (m, 2 H), 1.27 (m, 30 H), 1.21 (d, J=6.23 Hz, 3 H), 0. 09 (t, J=8.00 Hz,3 H). MS (EI): 674.48 (M+H)+, 693.46 (M+Na)+.
実施例１５． フェニル・オクタデシルオキシエチル・９−（Ｒ）−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン （化合物９４、Ｐｈ−ＯＤＥ−（Ｒ）−ＰＭＰＡ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（ＯＤＥ ＰＭＰＡ、０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）［Ｐａｉｎｔｅｒ， Ｇ ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ２００７， ５１：３５０５−３５０９に記述されるとおりに調製した］、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びフェノール（０．０７２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて粗い生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、０．２５ｇ（７５％）の化合物９４を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 + methanol-d4) δ ppm 8.24 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=6.23 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 4.37 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 4.04 - 4.31 (m, 4 H), 3.94 - 4.03 (m, 1 H), 3.86 (dd, J=9.53, 1.10 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=4.03 Hz, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 33 H), 0.89 (t, J=8.00 Hz, 3 H). MS (EI): 660.47 (M+H)+, 682.41 (M+Na)+.
実施例１６． ベンジル・オクタデシルオキシエチル・９−（Ｒ）−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］グアニン（化合物７３、Ｂｎ−ＯＤＥ−（Ｒ）−ＰＭＰＧ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−（Ｒ）−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］グアニン（Ｂｎ−ＯＤＥ−（Ｒ）−ＰＭＰＧ、１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）［Ｐａｉｎｔｅｒ， Ｇ ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ２００７， ５１：３５０５−３５０９に記述されるとおりに調製した］、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、３１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（９７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて粗い生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、６０ｍｇ（２９％）の化合物７３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol-d4) d ppm 7.82 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 3 H), 5.01 - 5.17 (m, 1 H), 4.07- 4.18 (m, 2 H), 3.82 - 4.03 (m, 2 H), 3.69 - 3.81 (m, 1 H), 3.51 - 3.64 (m, 1 H), 3.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 3.36 (dt, J=3.30, 1.65 Hz, 3 H), 1.54 (m, 2 H), 1.21-1.35 (m, 30 H), 1.18 (dd, J=6.23, 2.57 Hz, 3 H), 0.88 (t, J=8.00 Hz, 3 H). MS (EI): 690.49 (M+H)+, 712.48 (M+Na)+.
実施例１７． ベンジル・オクタデシルオキシエチル・（Ｓ）−９−［３−フルオロ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］グアニン（化合物２８９、Ｂｎ ＯＤＥ−（Ｓ）−ＦＰＭＰＧ）の調製
Figure 2019069984
９−（Ｓ）−［３−フルオロ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］グアニン［（Ｓ）−ＦＰＭＰＧ、０．３２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）［Ｊｉｎｄrｉｃｈ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９３， ５８：１６４５−１６６７に記述されるとおりに調製した］を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）を用いて５０℃で一晩、オクタデシルオキシエタノール（０．３３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とエステル化した。カラムクロマトグラフィでオクタデシルオキシエチル（Ｓ）−９−［３−フルオロ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］グアニン （ＯＤＥ（Ｓ）−ＦＰＭＰＧ）を単離し、０．１１ｇ（１７％）の生成物を得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4), δ 8.18 (s, 1H); 4.50-4.75 (m, 2H); 4.43-4.49 (m, 1H); 4.07-4.16 (m, 1H); 3.98-4.17 (m, 2H); 3.84-3.72 (m, 1H); 3.56-3.60 (m, 2H); 3.42-3.48 (m, 2H); 3.35-3.37 (m, 1H); 1.52-1.60 (m, 2H); 1.20-1.34 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 600.30 (M-H)-.
ＯＤＥ−（Ｓ）−ＦＰＭＰＧ（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．０６ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．２８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液の撹拌混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．２５ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）で４時間室温で処理した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて粗い生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、９０ｍｇ（７１％）の化合物２８９を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol-d4) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 3 H), 5.04 - 5.17 (m, 1 H), 4.42 - 4.52 (m, 2 H), 4.19 - 4.38 (m, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 3.88 - 4.06 (m, 2 H), 3.64 - 3.73 (m, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.18 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 1.49-1.60 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 30 H), 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 708.50 (M-H)-, 730.52 (M+Na)+.
実施例１８．ナフチル・オクタデシルオキシエチル・９−（Ｓ）−［３−メトキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（化合物３９８、Ｎｐｔ−ＯＤＥ−（Ｓ）−ＭＰＭＰＡ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−［３−メトキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（ＯＤＥ ＭＰＭＰＡ、０．３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１１， １９： ４６１６−４６２５に記述されるとおりに調製した］、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．３８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び１−ナフトール（０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて粗い生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィで精製し、０．２０ｇ（５６％）の化合物３９８をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 + methanol-d4) d ppm 8.18 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 8.02-8.11 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 7.69-7.74 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 4.26 - 4.37 (m, 3 H), 4.09 - 4.24 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 3.59 (t, J=4.58 Hz, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.30 - 3.45 (m, 5 H), 1.49 (d, J=6.60 Hz, 2 H), 1.19 - 1.34 (m, 30 H), 0.85 - 0.93 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 740.54 (M+H)+, 762.52 (M+Na)+.
実施例１９． ナフチル・オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン（化合物３６１、Ｎｐｔ−ＯＤＥ−ＰＭＥＧ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン（ＯＤＥ ＰＭＥＧ、０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６， ７２： １０−１９に従い調製した］、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．３９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び１−ナフトール（０．１１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて粗い生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、０．２３ｇ（６５％）の化合物３６１を得た。1H NMR (CDCl3/methanol-d4) d: 1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol-d4) d ppm 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 7.87 (dd, J=5.87, 3.30 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 4.30 (ddd, J=8.62, 5.68, 3.30 Hz, 2 H), 4.16 - 4.21 (m, 2 H), 4.14 (d, J=8.07 Hz, 2 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 1 H), 3.38 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 3.19 (q, J=7.45 Hz, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.15 - 1.35 (m, 30 H), 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 712.49 (M+H)+, 734.41 (M+Na)+.
実施例２０． ベンジル・オクタデシルオキシエチル・９−（Ｓ）−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］ウラシル（化合物２２１、Ｂｎ−ＯＤＥ−（Ｓ）−ＨＰＭＰＵ）の調製
Figure 2019069984
ベンジル・９−［３−トリチルオキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−４−メトキシ−ウラシル（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びオクタデシルオキシエタノール（０．０６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０３ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し（２ｘ１０ｍｌ）、次いで酢酸エチル相を真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて結果生じた粗い生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、０．０２４ｇ（１７％）のベンジル・オクタデシルオキシエチル・９−［３−トリチルオキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−４−メトキシウラシルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol) δ ppm 7.56 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 7.16 - 7.51 (m, 15 H), 5.46 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 5.10 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 4.03 - 4.21 (m, 2 H), 3.86 - 3.99 (m, 1 H), 3.65 - 3.85 (m, 2 H), 3.37 - 3.60 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 (m, 1 H), 1.42-1.62 (m, 2 H), 1.-5-1.38 (m, 30 H), 0.88 (t, J=6.97 Hz, 3 H). MS (EI): 945.66 (M+Na)+.
次いで、保護された中間生成物を、８０％酢酸水溶液中一晩５０℃で撹拌した。次いで溶媒は真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、０．０１ｇ（５９％）の化合物２２１を得た。MS (EI): 667.54 (M+H)+, 689.56 (M+Na)+.
実施例２１． エチル・オクタデシルオキシエチル・９−（Ｓ）−［３−メトキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（化合物１８２、Ｅｔ−ＯＤＥ−（Ｓ）−ＭＰＭＰＡ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−（Ｓ）−［３−メトキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−アデニン（ＯＤＥ−（Ｓ）−ＭＰＭＰＡ、０．３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１１， １９：４６１６−４６２５に記述されるとおりに調製した］、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、０．３８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチルを蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて残差をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、０．２６ｇ（８４％）の化合物１８２を白色個体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol-d4) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 8.08 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.72-4.74 (m, 1 H), 4.62-64 (m, 1 H), 4.44-4.50 (m, 1 H), 4.28-4.35 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 4.03-4.10 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 3 H), 3.42 - 3.52 (m, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 1.56 (m, 2 H), 1.19 - 1.37 (m, 33 H), 0.89 (t, J=7.20 Hz, 3 H). MS (EI): 642.69 (M+H)+, 664.61 (M+Na)+.
実施例２２． ベンジル・オクタデシルオキシエチル・９−［３−メトキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−２，６−ジアミノプリン（化合物１５０、Ｂｎ−ＯＤＥ（Ｓ）−ＭＰＭＰＤＡＰ）の調製
Figure 2019069984
オクタデシルオキシエチル・９−（Ｓ）−［３−メトキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−２，６−ジアミノプリン（ＯＤＥ−（Ｓ）−ＭＰＭＰ ＤＡＰ、０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）［Ｖａｌｉａｅｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１１， １９：４６１６−４６２５に記述されるとおりに調製した］、（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標））（０．２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（０．０４ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０７ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。酢酸エチル層を蒸発させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）を用いて残差をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、０．１２ｇ（５４％）の化合物１５０を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol-d4) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 5 H), 5.02 - 5.13 (m, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 4.23 (d, J=3.67 Hz, 1 H), 3.99 - 4.15 (m, 3 H), 3.84 - 3.92 (m, 2 H), 3.39 - 3.56 (m, 5 H), 3.36 (s, 3 H), 1.49 - 1.58 (m, 2 H), 1.17 - 1.35 (m, 30 H), 0.89 (t, J=6.6 Hz, 3 H). MS (EI): 719.62 (M+H)+, 741.56 (M+Na)+.
実施例２３． インビトロでの、正常なヒト線維芽細胞及びヒト頸部がん株における、ヌクレオシドホスホン酸ジエステルの増殖抑制作用
方法 ある濃度範囲の化合物を、単層の培地で、正常な線維芽細胞またはヒト頸部がん株と共に培養し、４日後に生存細胞数を前述の（Ｖａｌｉａｅｖａ Ｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ２０１０， ５６（１）：５４−９）ニュートラルレッド減少で測定した。細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。結果をプロットし、ニュートラルレッドレベルが５０％減少した濃度（ＣＣ５０）については、３回測定した。ヒト頸部がん細胞株にウイルス複製はもう起きていないものの、Ｃａｓｋｉ細胞はＨＰＶ−１６により形質転換され、Ｈｅｌａ細胞はＨＰＶ−１８により形質転換された。
結果 次の表１１に表されるように、本明細書に記載の化合物は、生存細胞数の減少について、正常な形質転換していないヒト線維芽細胞と比べ頸部がん株では２３．６倍（例えば、化合物２１９）〜３，７５０倍（例えば、化合物１）有効である、という結果が示された。
Figure 2019069984
実施例２４． ヒトＴ細胞白血病細胞（ＭＴ−２）における、化合物の増殖抑制作用
細胞毒性測定方法 ＭＴ−２細胞を薬剤と共に７２時間培養し、採取した。フローカウントビーズ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ社（マイアミ、フロリダ州）製）を細胞懸濁液に加え、続いてプロピジウムイオダイド染色及びフローサイトメーターを用いた分析を行い、細胞数及び生存力から５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）を算出した。
結果 本明細書で開示される化合物は、ヒトＴ細胞白血病（ＭＴ−２）細胞における効果的な増殖抑制剤である（表１２）。
Figure 2019069984
実施例２５． 抗ＨＩＶ活性
ＨＩＶ抗ウイルス性評価方法 ＭＴ−２細胞をＲＰＭＩ１６４０に保持し、１０％ＦＢＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ペニシリン５０ＩＵ／ｍｌ及びストレプマイシン５０μｇ／ｍｌを添加した。各化合物の抗ウイルス性活性は、ＭＴ−２細胞にＨＩＶ−１ＬＡＩを、０．００１ＴＣＩＤ５０／細胞の感染の多重度（ＭＯＩ）で接種し、３段階薬剤希釈（希釈ごとに３ウェル）の存在下でさらに培養することによって測定される。感染４日後、培養物上澄みを採取し、０．５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で溶解し、市販のＥＬＩＳＡアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ボストン、マサチューセッツ州）を用いてｐ２４抗原濃度を評価した。各化合物の抗ウイルス活性はＥＣ５０で表され、これはｐ２４抗原産生を５０％阻害するのに必要な濃度である。
細胞毒性測定方法 ＭＴ−２細胞を薬剤と共に７２時間培養し、採取した。フローカウントビーズ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ社（マイアミ、フロリダ州）製）を細胞懸濁液に加え、続いてプロピジウムイオダイド染色及びフローサイトメーターを用いた分析を行い、細胞数及び生存力から５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）を算出した。
結果 表１３は、本明細書で開示される化合物はＨＩＶ−１に対して著しい抗ウイルス性を持ち、選択性を示すことを表している。
Figure 2019069984
実施例２６． ＨＳＶ−２に感染したＨＦＦ細胞における、ＡＮＰジエステルの抗ウイルス効果
方法 まず９６ウェルプレート中の継代早期のヒト包皮線維芽（ＨＦＦ）細胞を、０．０１ＰＦＵ／細胞のＭＯＩで単純ヘルペスウイルス２型のＧ株に感染させ、３日間培養した。次いで培地を吸引し、細胞単一層をクリスタルバイオレットで染色し、蒸留水ですすいだ。細胞と結合したクリスタルバイオレットを、次いでスペクトロフォトメーターで定量し、ウイルス複製を５０％減少させるのに十分な化合物の濃度（ＥＣ５０）を算出した。細胞数を５０％減少させる濃度（ＣＣ５０）を得るために、細胞毒性を並行して同様の方法で測定した。
結果 結果は次の表１４に示される。
Figure 2019069984
実施例２７． Ｂａｌｂ−ｃマウスにおける、オクタデシルオキシエチル−ベンジル−（ＯＤＥ−ｂｎ−）非環式ヌクレオシドホスホン酸ジエステル及び非環式ヌクレオシドホスホン酸塩ＯＤＥ−モノエステルの経口投与の、体重に与える影響
方法 化合物を、指示された用量で、１日１回、５日間強制経口投与した。投与の前及び５回投与後の６日目に、体重を測定した。
結果 次の表１５に示されるように、これらの結果は、シドホビル（ＣＤＶ）及びＰＭＥＧのＯＤＥ−モノエステルでは、体重がそれぞれ１４．７％及び１９．１％、減少したことを示していて、これは０日目に対して統計的に非常に有意である（ｐ＝０．０００７及びｐ＜０．００１）。しかしながら、ＣＤＶ及びＰＭＥＧヌクレオシドホスホン酸のＯＤＥ−ベンジルジエステルの経口による投与は、修飾されていない化合物に比べ、体重に対して統計的に有意な効果を示さなかった（「ｎｓ」）。
Figure 2019069984
実施例２８． ヒトサイトメガロウイルス（ＡＤ１６９）に感染した細胞における、ＡＮＰジエステルの抗ウイルス効果
方法 まず９６ウェルプレート中の継代早期のヒト包皮線維芽（ＨＦＦ）細胞を、０．０１ＰＦＵ／細胞のＭＯＩでヒトサイトメガロウイルスのＡＤ１６９株に感染させ、１４日間培養した。次いで培地を吸引し、細胞単一層をクリスタルバイオレットで染色し、蒸留水ですすいだ。細胞と結合したクリスタルバイオレットを、次いでスペクトロフォトメーターで定量し、ウイルス複製を５０％減少させるのに十分な化合物の濃度（ＥＣ５０）を算出した。細胞数を５０％減少させる濃度（ＣＣ５０）を得るために、細胞毒性を並行して同様の方法で測定した。
結果 結果は次の表１６に示される。
Figure 2019069984
実施例２９． ワクシニアウイルス（コペンハーゲン）に感染した細胞における、ＡＮＰジエステルの抗ウイルス効果
方法 まず９６ウェルプレート中の継代早期のヒト包皮線維芽（ＨＦＦ）細胞を、０．０１ＰＦＵ／細胞のＭＯＩでワクシニアウイルスのコペンハーゲン株に感染させ、７日間培養した。次いで培地を吸引し、細胞単一層をクリスタルバイオレットで染色し、蒸留水ですすいだ。細胞と結合したクリスタルバイオレットを、次いでスペクトロフォトメーターで定量し、ウイルス複製を５０％減少させるのに十分な化合物の濃度（ＥＣ５０）を算出した。細胞数を５０％減少させる濃度（ＣＣ５０）を得るために、細胞毒性を並行して同様の方法で測定した。
結果 結果は次の表１７に示される。
Figure 2019069984
実施例３０． ＢＫウイルス（ガードナー株）に感染した細胞における、ＡＮＰジエステルの抗ウイルス効果
方法 まず９６ウェルプレート中の継代早期のヒト包皮線維芽（ＨＦＦ）細胞を、０．０１ＰＦＵ／細胞のＭＯＩで感染させ、１４日間培養した。次いで培地を吸引し、全ＤＮＡを単離して、プライマー５’− ＡＧＴ ＧＧＡ ＴＧＧ ＧＣＡ ＧＣＣ ＴＡＴ ＧＴＡ−３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、５’− ＴＣＡ ＴＡＴ ＣＴＧ ＧＧＴ ＣＣＣ ＣＴＧ ＧＡ−３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）及びプローブ５’−６−ＦＡＭ ＡＧＧ ＴＡＧ ＡＡＧ ＡＧＧ ＴＴＡ ＧＧＧ ＴＧＴ ＴＴＧ ＡＴＧ ＧＣＡ ＣＡＧ ＴＡＭＲＡ−３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）を用いたｑＰＣＲによってゲノムコピー数を定量した。並行実験として、非感染細胞において、細胞数を５０％減少させる濃度（ＣＣ５０）を知ることができるＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）を用いて、細胞毒性を測定した。
結果 結果は次の表１８に示される。
Figure 2019069984
実施例３１． ＨＳＶ−１（Ｅ−３７７）に感染したＨＦＦ細胞における、ＡＮＰジエステルの抗ウイルス効果
方法 まず９６ウェルプレート中の継代早期のヒト包皮線維芽（ＨＦＦ）細胞を、０．０１ＰＦＵ／細胞のＭＯＩで単純ヘルペスウイルス１型のＥ３７７株に感染させ、３日間培養した。次いで培地を吸引し、細胞単一層をクリスタルバイオレットで染色し、蒸留水ですすいだ。細胞と結合したクリスタルバイオレットを、次いでスペクトロフォトメーターで定量し、ウイルス複製を５０％減少させるのに十分な化合物の濃度（ＥＣ５０）を算出した。細胞数を５０％減少させる濃度（ＣＣ５０）を得るために、細胞毒性を並行して同様の方法で測定した。
結果 結果は次の表１９に示される。
Figure 2019069984
実施例３２． ＨＰＶ−１１に感染したＨＥＫ２９３細胞における、ＡＮＰジエステルの抗ウイルス効果
方法 開始点を含むプラスミドは、ＨＰＶ−１１ Ｅ１及びＥ２タンパク質発現ベクターと共にＨＥＫ２９３細胞に同時形質移入された。形質移入から４時間後、細胞を化合物の希釈液で処理し、前記細胞を４８時間培養した。複製されなかった入力バクテリアプラスミドを除去するため、ウイルスの複製開始点をＤｐｎＩ及びエキソヌクレアーゼＩＩＩにより検出した。残りの複製されたＤＮＡを、ｑＰＣＲによって定量した。毒性は、トリパンブルー色素排除試験法で測定した。
結果 結果は次の表２０に示される。
Figure 2019069984
実施例３３． ＨＰＶ−１６に感染したＨＥＫ２９３細胞における、ＡＮＰジエステルの抗ウイルス効果
方法 開始点を含むプラスミドは、ＨＰＶ−１６ Ｅ１及びＥ２タンパク質発現ベクターと共にＨＥＫ２９３細胞に同時形質移入された。形質移入から４時間後、細胞を化合物の希釈液で処理し、前記細胞を４８時間培養した。複製されなかった入力バクテリアプラスミドを除去するため、ウイルスの複製開始点をＤｐｎＩ及びエキソヌクレアーゼＩＩＩにより検出した。残りの複製されたＤＮＡを、ｑＰＣＲによって定量した。毒性は、トリパンブルー色素排除試験法で測定した。
結果 結果は次の表２１に示される。
Figure 2019069984
実施例３４． ＨＰＶ−１８に感染した初代ヒトケラチノサイトラフトにおける、ＡＮＰジエステルの抗ウイルス効果
方法 初代ヒトケラチノサイト（ＰＨＫ）を、Ｃｒｅ−ｌｏｘＰ切出し組換えによって生成されたＧ４１８耐性遺伝子を含むＨＰＶ−１８ゲノムプラスミドで形質移入した。Ｇ４１８による４日間の淘汰の後、生存細胞を２〜３日間培養し、それを用いてラフトカルチャー（ＰＨＫ細胞は１０日以上経つと階層化し扁平上皮に分化する）とした。ＨＰＶ−１８ウイルスのＤＮＡは通常ラフトカルチャーを空気と培地の境界まで持ち上げてから１０−１４日後に増幅する。６または８日目から１４日目まで培地に加えた試験化合物の有効性及び毒性を３濃度で測定した。培地は１日おきに交換する。宿主細胞ＤＮＡ複製を実証するため、採取の前にＢｒｄＵを１００μｇ／ｍｌで培地に加える。ＨＰＶ−１８ＤＮＡの１細胞当たりのコピー数を測定するための量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）用に、１セットのラフトカルチャー（試験化合物のあるものとないもの）を採取する。もう１セットのラフトカルチャーをホルマリン固定、パラフィン包埋し、ヒストロジーにより毒性を測定する。他の部分は、ウイルスＤＮＡ増幅ならびに基底部及び基底上部の層におけるホストＤＮＡ複製であることを意味するＢｒｄＵ取り込みを局在化するために、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを行う。
結果 結果は次の表２２に示される。
Figure 2019069984
実施例３５． ＪＣウイルス（ＭＡＤ−１）に感染したＣＯＳ７細胞における、ＡＮＰジエステルの抗ウイルス効果
方法 ９６ウェルプレート中のＣＯＳ７細胞を、０．０１ＰＦＵ／細胞のＭＯＩでＪＣウイルスのＭＡＤ−１株に感染させ、７日間培養した。次いで培地を吸引し、全ＤＮＡを単離して、プライマー５’−ＣＴＧ ＧＴＣ ＡＴＧ ＴＧＧ ＡＴＧ ＣＴＧ ＴＣＡ−３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）及び５’−ＧＣＣ ＡＧＣ ＡＧＧ ＣＴＧ ＴＴＧ ＡＴＡ ＣＴＧ−３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）ならびにプローブ５’−６−ＦＡＭ−ＣＣＣ ＴＴＴ ＧＴＴ ＴＧＧ ＣＴＧ ＣＴ−ＴＡＭＲＡ−３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）をプラスミドｐＭＰ５０８と共に用いたｑＰＣＲによってゲノムコピー数を定量し、定量化のための標準曲線を得た。平行実験として、非感染細胞において、細胞数を５０％減少させる濃度（ＣＣ５０）を知ることができるＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）を用いて、細胞毒性を測定した。
結果 結果は次の表２３に示される。
Figure 2019069984
実施例３６． ＨＩＶ−１９２ＵＳ７２７に感染したヒト末梢血単球における、ＡＮＰジエステルの抗ウイルス効果
方法 ヒト末梢血単球（ＰＢＭＣ）ベース抗ＨＩＶアッセイを、前述のとおりに（Ｋ．Ｍ． Ｗａｔｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ５２：２７８７）行った。簡潔に言えば、ＩＬ−２の存在下で培養した、ＰＨＡ刺激ＰＢＭＣを１×１０６細胞／ｍＬで懸濁し、ラウンドボトム９６ウェルプレートに加えた。順番に希釈したテスト物質を３回ずつプレートに、次に適切に予備滴定された（ｐｒｅ−ｔｉｔｅｒｅｄ）ＨＩＶ株を加えた。培養物は、７日間・３７℃／５％ＣＯ２で培養された。培養後、上澄みの逆転写酵素活性によるウイルス複製分析用に上澄みを回収し、細胞は、その生存力についてテトラゾリウム染料ＸＴＴ還元（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルフォフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキサイド）によって分析した。すべてのアッセイは３回ずつ行った。分析及びデータのグラフ化には、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２００７を用いた。各化合物について、未処理のウイルスコントロールと比較したウイルス複製の減少率（パーセント）を算出した。各化合物について、細胞コントロール値（パーセント）を算出し、薬剤で処理された未感染の細胞を、培地に単独で存在する未感染の細胞を比較した。
結果 結果は次の表２４に示される。
Figure 2019069984
実施例３７． ＡＮＰジエステルの、インビトロでの、２．２．１５細胞におけるＢ型肝炎ウイルス複製に与える抗ウイルス効果
方法 ９６ウェルフラットボトム組織培養プレート上に保持された２．２．１５細胞（遺伝子型ａｙｗ、親細胞ＨｅｐＧ２）の融合性の培地を用いて、抗ＨＢＶウイルス性アッセイ（Ｋｏｒｂａ ＆ Ｇｅｒｉｎ， Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｒｅｓ．， １９９２， １９：５５及びＩｙｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ２００４， ４８：２１９９）を行う。この培養系の融合性は、慢性的に感染している個人において観察されるのと同等の、活性で高レベルなＨＢＶ複製に必要である （Ｓｅｌｌｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．， １９８８， ６２：２８３６； Ｋｏｒｂａ ＆ Ｇｅｒｉｎ， Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｒｅｓ．， １９９２，１９：５５）。培養物は７日間処理される。最終処理から２４時間後の定量的ブロットハイブリダイゼーションにより、培地中のＨＢＶのＤＮＡレベル（ＨＢＶビリオン産生を表す）を評価する。最終処理から２４時間後の中性赤色染料の取り込みにより、細胞毒性（Ａ５１０）を評価する。ラミブジン（ＬＭＶ）を、標準アッセイコントロールとして用いる。処理した培養物をすべて合わせたデータ（Ｋｏｒｂａ ＆ Ｇｅｒｉｎ， １９９２， Ｉｄ．； Ｏｋｕｓｅ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｒｅｓ．， ２００５， ６５：２３）を用いた線形回帰分析（ＭＳ ＥＸＣＥＬ（登録商標）、ＱＵＡＴＴＲＯＰＲＯ（登録商標））により、ＥＣ５０、ＥＣ９０及びＣＣ５０値を算出する。ＥＣ５０及びＥＣ９０値の標準偏差は、前記回帰分析により得られる標準誤差から算出する。ＥＣ５０及びＥＣ９０は、ＨＢＶ ＤＮＡの（未処理の培養物の平均レベルに対して）それぞれ２倍または１０倍低下が観察される薬剤濃度である。ＣＣ５０は、中性赤色染料の取り込みの（未処理の培養物の平均レベルに対して）２倍低下が観察される薬剤濃度である。
結果 結果は次の表２５に示される。
Figure 2019069984
ＶＩＩ．実施形態
続いて、第一の実施形態群Ｐ１〜Ｐ７である。
実施形態Ｐ１． 化学式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物
Figure 2019069984
 もしくはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物または結晶形であって、ＢＮｕｃは天然型プリンまたはピリミジン塩基、またはその類似物であり、Ｌは親油性プロモエティ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１）−ＣＨ２（ＯＲ２） （ＩＩ）の構造を持つＯ置換型グリセリルであって、Ｒ１及びＲ２は独立して置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよい低級ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級ヘテロアリールであり、Ｘは水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい低級ヘテロアルキルである。
実施形態Ｐ２． その必要がある対象に、治療上有効量の実施形態Ｐ１の化合物を投与することを含む、対象のウイルス性疾患の治療方法。
実施形態Ｐ３． その必要がある対象に、治療上有効量の実施形態Ｐ１の化合物を投与することを含む、対象のがんの治療方法。
実施形態Ｐ４． 形質転換した細胞を、治療上有効量の実施形態Ｐ１の化合物と接触させることを含む、形質転換した細胞を死滅させるまたはその成長を阻害する方法。
実施形態Ｐ５． その必要がある対象に、治療上有効量の実施形態Ｐ１の化合物を投与することを含む、対象の増殖性疾患の治療方法。
実施形態Ｐ６． 実施形態Ｐ１の化合物及び薬剤的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
実施形態Ｐ７． スキーム２に従う、化学式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物の合成方法であって、
Figure 2019069984
 ＢＮｕｃは天然型プリンまたはピリミジン塩基、またはその類似物であり、Ｌは親油性プロモエティ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ１）−ＣＨ２（ＯＲ２）（ＩＩ）の構造を持つＯ置換型グリセリルであって、Ｒ１及びＲ２は独立して置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよい低級ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級ヘテロアリールであり、Ｘは水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい低級ヘテロアルキルであり、Ｙは脱離基であり、前記方法は、１）強塩基の存在下、化学式（２−３）の構造を持つモノエステルを得るのに好適な条件で、化学式（２−１）の構造を持つ保護されたヌクレオシドＢＮｕｃを化学式（２−２）の構造を持つエステルに接触させ、２）カップリング剤の存在下で、当該化学式（２−３）の構造を持つモノエステルをＬ−ＯＨと反応させ、それによって化学式（Ｉ）で表される構造を持つ化合物を合成することを含む。
さらなる実施形態は次を含む。
実施形態１． 化学式（Ｉａ）で表される化合物、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形であって、
Figure 2019069984
 ＢＮｕｃ（ａ）は天然型プリン、天然型ピリミジン、非天然型プリンまたは非天然型ピリミジンであり、Ｌａは非置換型Ｃ１２−２４アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキルまたは置換型グリセリル部分であって、前記グリセリル部分は、非置換型Ｃ１３−２９アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の基で置換され、Ｒａは、非置換型Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され、Ｘａは水素、非置換型Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換型Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１−６アルキルまたは非置換型Ｃ１−６アルコキシである。
実施形態２． Ｘａが水素である、実施形態１の化合物。
実施形態３． Ｘａがメチルである、実施形態１の化合物。
実施形態４． Ｘａがメトキシである、実施形態１の化合物。
実施形態５． Ｘａがフルオロ置換型Ｃ１−６アルキルである、実施形態１の化合物。
実施形態６． ＸａがＣＨ２Ｆである、実施形態５の化合物。
実施形態７． ＸａがＣＨ２ＯＨである、実施形態５の化合物。
実施形態８． Ｌａが非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキルである、実施形態１−７のいずれか１つの化合物。
実施形態９． Ｌａが−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１１−２１−ＣＨ３の構造を持つ、実施形態８の化合物。
実施形態１０． Ｌａが−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３の構造を持つ、実施形態９の化合物。
実施形態１１． Ｌａが‐（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３の構造を持つ、実施形態９の化合物。
実施形態１２． Ｌａが‐（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１０−２０−（ＣＨＣＨ３）−ＣＨ３の構造を持つ、実施形態８の化合物。
実施形態１３． Ｌａが置換型グリセリル部分である、実施形態１−７のいずれか１つの化合物。
実施形態１４． Ｌａが‐（ＣＨ２）-ＣＨ（ＯＲａ１）−（ＣＨ２）−Ｏ（ＣＨ２）１１−２１−ＣＨ３の構造を持ち、Ｒａ１は置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）である、実施形態１３の化合物。
実施形態１５． Ｌａが
Figure 2019069984
 の構造を持つ、実施形態１４の化合物。
実施形態１６． Ｒａは置換されていてもよいアリールである、実施形態１の化合物。
実施形態17. 前記置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいフェニルである、実施形態１６の化合物。
実施形態１８. 前記置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいナフチルである、実施形態１６の化合物。
実施形態１９． Ｒａは置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）である、実施形態１の化合物。
実施形態２０． 前記置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）は置換されていてもよいベンジルである、実施形態１９の化合物。
実施形態２１． Ｒａは置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）である、実施形態１の化合物。
実施形態２２． 置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）は置換されていてもよいガラクトシルである、実施形態２１の化合物。
実施形態２３． ＢＮｕｃ（ａ）は天然型プリンである、実施形態１の化合物。
実施形態２４． ＢＮｕｃ（ａ）は天然型ピリミジンである、実施形態１の化合物。
実施形態２５． ＢＮｕｃ（ａ）は非天然型プリンである、実施形態１の化合物。
実施形態２６． ＢＮｕｃ（ａ）は非天然型ピリミジンである、実施形態１の化合物。
実施形態27. ＢＮｕｃ（ａ）は、
Figure 2019069984
 からなる群から選択される、実施形態１の化合物。
実施形態２８．
Figure 2019069984
 の構造を持つ、実施形態１の化合物。
実施形態２９．
Figure 2019069984
 の構造を持つ、実施形態１の化合物。
実施形態３０．
Figure 2019069984
 の構造を持つ、実施形態１の化合物。
実施形態３１． 表１−１０の化合物のいずれか１つまたはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形から選択される、実施形態１の化合物。
実施形態３２．
Figure 2019069984
Figure 2019069984
Figure 2019069984
Figure 2019069984
Figure 2019069984
または前述したいずれかの薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは結晶形、からなる群から選択される、実施形態１の化合物。
実施形態３３． 有効量の実施形態１〜３２のいずれか一つの化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形、及び薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態３４． 前記医薬組成物はクリーム、ゲルまたは軟膏の形態である、実施形態３３の医薬組成物。
実施形態３５． 前記医薬組成物は局所製剤である、実施形態３３の医薬組成物。
実施形態３６． 対象のウイルス性疾患を治療するための薬剤の調製における、実施形態１〜３２のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形の使用であって、前記ウイルス性疾患は、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスからなる群から選択される。
実施形態３７． 当該ウイルスはヒトパピローマウイルスである、実施形態３６の使用。
実施形態３８． 当該化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形は、複数のタイプのヒトパピローマウイルスの治療のために使用される、実施形態３７の使用。
実施形態３９． 前記ヒトパピローマウイルスは、ヒトパピローマウイルス１１型、１６型及び１８型からなる群から選択される、実施形態３７の使用。
実施形態４０． 対象の頸がんを治療するための薬剤の調製における、実施形態１〜３２のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形の使用。
実施形態４１． ウイルスにより形質転換された細胞の成長を阻害するための薬剤の調製において、前記ウイルスはヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスからなる群から選択される、実施形態１〜３２のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形の使用。
実施形態４２． 対象のウイルス性疾患の治療のために使用され、前記ウイルス性疾患はヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスからなる群から選択される、実施形態１〜３２のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形。
実施形態４３． 当該ウイルスはヒトパピローマウイルスである、実施形態４２の化合物。
実施形態４４． 複数のタイプのヒトパピローマウイルスを治療するための、実施形態４３の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形。
実施形態４５． 前記ヒトパピローマウイルスはヒトパピローマウイルス１１型、１６型及び１８型からなる群から選択される、実施形態４３の化合物。
実施形態４６． 対象の頸がんの治療のために使用される実施形態１〜３２のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形。
実施形態４７． ウイルスにより形質転換された細胞の成長を阻害するために使用され、前記ウイルスはヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスからなる群から選択される実施形態１〜３２のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形。
実施形態４８． 実施形態１に従った、化学式（Ｉａ）で表される化合物の合成方法であって、
Figure 2019069984
 ＢＮｕｃ（ａ）は天然型プリン、天然型ピリミジン、非天然型プリンまたは非天然型ピリミジン；
Ｌａは非置換型Ｃ１２−２４アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキルまたは置換型グリセリル部分であって、前記グリセリル部分は非置換型Ｃ１３−２９アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の基で置換され、Ｒａは非置換型Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され、Ｘａは水素、非置換型Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換型Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１−６アルキルまたは非置換型Ｃ１−６アルコキシであり、Ｙａは脱離基であり、前記方法は、強塩基の存在下で、保護されたＢＮｕｃ（ａ）を持つ化学式（２−１ａ）で表される化合物を、化学式（２−２ａ）で表される化合物と接触させ化学式（２−３ａ）で表される化合物を形成すること、及びカップリング剤の存在下で、化学式（２−３ａ）で表される化合物を、Ｌａ−ＯＨと反応させ化学式（Ｉａ）で表される化合物を形成すること、を含む。

Claims (48)

  1. 化学式（Ｉａ）で表される化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形
    Figure 2019069984
     （式中、
    ＢＮｕｃ（ａ）は、天然型プリン、天然型ピリミジン、非天然型プリンまたは非天然型ピリミジンであり、
    Ｌａは、非置換型Ｃ１２−２４アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキルまたは置換型グリセリル部分であって、前記グリセリル部分は、非置換型Ｃ１３−２９アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の基で置換され、
    Ｒａは、非置換型Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され、及び
    Ｘａは、水素、非置換型Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換型Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１−６アルキルまたは非置換型Ｃ１−６アルコキシである）。
  2. Ｘａが水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘａがメチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘａがメトキシである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｘａがフルオロ置換型Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. ＸａがＣＨ２Ｆである、請求項５に記載の化合物。
  7. ＸａがＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｌａが非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
  9. Ｌａが−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１１−２１−ＣＨ３の構造を持つ、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｌａが−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３の構造を持つ、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｌａが−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３の構造を持つ、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｌａが−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１０−２０−（ＣＨＣＨ３）−ＣＨ３の構造を持つ、請求項８に記載の化合物。
  13. Ｌａが置換型グリセリル部分である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
  14. Ｌａが-（ＣＨ２）-ＣＨ（ＯＲａ１）-（ＣＨ２）−Ｏ（ＣＨ２）１１−２１−ＣＨ３の構造を持ち、Ｒａ１は置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｌａが
    Figure 2019069984
     の構造を持つ、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒａが置換されていてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物。
  17. 前記置換されていてもよいアリールが置換されていてもよいフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. 前記置換されていてもよいアリールが置換されていてもよいナフチルである、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒａが置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  20. 前記置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）が置換されていてもよいベンジルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒａが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  22. 置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）が置換されていてもよいガラクトシルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. ＢＮｕｃ（ａ）が天然型プリンである、請求項１に記載の化合物。
  24. ＢＮｕｃ（ａ）が天然型ピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
  25. ＢＮｕｃ（ａ）が非天然型プリンである、請求項１に記載の化合物。
  26. ＢＮｕｃ（ａ）が非天然型ピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
  27. ＢＮｕｃ（ａ）が
    Figure 2019069984
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  28. Figure 2019069984
     の構造を持つ、請求項１に記載の化合物。
  29. Figure 2019069984
     の構造を持つ、請求項１に記載の化合物。
  30. Figure 2019069984
     の構造を持つ、請求項１に記載の化合物。
  31. 表１〜１０の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
  32. Figure 2019069984
    Figure 2019069984
    Figure 2019069984
    Figure 2019069984
    Figure 2019069984
    からなる群から選択される、または前述したいずれかの薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形である、請求項１に記載の化合物。
  33. 有効量の請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形、及び薬剤的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  34. 前記医薬組成物がクリーム、ゲルまたは軟膏の形態である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記医薬組成物が局所製剤である、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  36. 対象のウイルス性疾患を治療するための薬剤の調製において、前記ウイルス性疾患は、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスからなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形の使用。
  37. 前記ウイルスがヒトパピローマウイルスである、請求項３６に記載の使用。
  38. 前記化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形は、複数のタイプのヒトパピローマウイルスの治療に使用するためのものである、請求項３７に記載の使用。
  39. 前記ヒトパピローマウイルスはヒトパピローマウイルス１１型、１６型及び１８型からなる群から選択される、請求項３７に記載の使用。
  40. 対象の頸がんを治療するための薬剤の調製における、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形の使用。
  41. ウイルスにより形質転換された細胞の成長を阻害するための薬剤の調製において、前記ウイルスは、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスからなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形の使用。
  42. 対象のウイルス性疾患の治療に使用するためのものであり、前記ウイルス性疾患は、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスからなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形。
  43. 当該ウイルスがヒトパピローマウイルスである、請求項４２に記載の化合物。
  44. 複数のタイプのヒトパピローマウイルスの治療に使用するための、請求項４３に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形。
  45. 前記ヒトパピローマウイルスは、ヒトパピローマウイルス１１型、１６型及び１８型からなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
  46. 対象の頸がんの治療に使用するための、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形。
  47. ウイルスにより形質転換された細胞の成長の阻害に使用するためのものであり、前記ウイルスは、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、エプスタインバーウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、猫白血病ウイルス及び猫免疫不全ウイルスからなる群から選択される、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶形。
  48. 化学式（Ｉａ）で表される、請求項１に記載の化合物の合成方法
    Figure 2019069984
     （式中、
    ＢＮｕｃ（ａ）は、天然型プリン、天然型ピリミジン、非天然型プリンまたは非天然型ピリミジンであり、
    Ｌａは、非置換型Ｃ１２−２４アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキルまたは置換型グリセリル部分であって、前記グリセリル部分は、非置換型Ｃ１３−２９アルキル、非置換型Ｃ１３−２９ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の基で置換され、
    Ｒａは、非置換型Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され、
    Ｘａは、水素、非置換型Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換型Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１−６アルキルまたは非置換型Ｃ１−６アルコキシであり、及び
    Ｙａは、脱離基であり、
    当該方法は、
    保護されたＢＮｕｃ（ａ）を持つ化学式（２−１ａ）で表される化合物を、強塩基の存在下で、化学式（２−２ａ）で表される化合物と接触させ、化学式（２−３ａ）で表される化合物を形成すること、及び
    化学式（２−３ａ）で表される化合物を、カップリング剤の存在下でＬａ−ＯＨと反応させ、化学式（Ｉａ）で表される化合物を形成すること、
    を含む）。
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