TWI642677B - 非環狀核苷膦酸二酯 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容尤其係關於用於治療病毒疾病及癌症之組合物及方法。其揭示親脂性抗病毒及抗癌非環狀核苷膦酸二酯、其製備及使用該等化合物治療病毒疾病及癌症之方法。

Description

非環狀核苷膦酸二酯 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2013年3月15日提出申請之美國臨時申請案第61/793,993號之權益，出於所有目的其全部內容以引用方式併入本文中。
關於在聯邦政府發起之研究及研發下作出之發明權利之聲明
本發明係經政府支持在由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予之授權號AI-071803、AI-074057及EY07366下作出。政府具有本發明之某些權利。
對於以ASCII文件形式提交之「序列表」、表或電腦程式列表附錄之參考
序列表(書寫為文件88654-901422.TXT，2014年3月11日產生，1,866個位元組，機器格式：IBM-PC，MS-Windows操作系統)以引用方式併入本文中。
本揭示內容尤其係關於用於治療病毒疾病及癌症之組合物及方法。在一態樣中，其係關於親脂性抗病毒及抗癌非環狀核苷膦酸二酯、其製備及使用該等化合物治療病毒疾病及癌症之方法。
病毒係可僅在宿主細胞內複製其DNA及RNA之感染性顆粒。病毒感染可在人類及哺乳動物中引起輕度或嚴重疾病。病毒感染之實例包含B及C型肝炎、天花、單純皰疹、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病 毒(HIV)、流感、腺病毒、水痘、BK病毒、JC病毒及由人類乳頭狀瘤病毒感染引起之癌前損傷(子宮頸上皮內贅瘤形成、陰道及肛門上皮內贅瘤形成)。病毒感染亦可在人類及其他物種中引起癌症。已知引起癌症之病毒包含但不限於人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、HIV及艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus，EBV)。疫苗接種已成功地用於預防來自許多病毒之感染。已知干擾病毒DNA或RNA合成及病毒複製之抗病毒劑且用於預防或治療哺乳動物及人類中之病毒感染。舉例而言，使用抗病毒藥物之組合來治療AIDS、B型肝炎、C型肝炎、單純皰疹病毒、巨細胞病毒及流感。儘管已取得該等成功，但病毒疾病仍為重要公開健康問題且需要改良之抗病毒劑及抗癌劑。舉例而言，當前並無批准之用於人類乳頭狀瘤病毒感染之抗病毒治療。
許多抗病毒藥物係核苷或核苷酸類似物。抗病毒核苷類似物之實例包含疊氮胸腺嘧啶(azidothymidine)、阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、拉米夫定(lamivudine)及恩曲他濱(emtricitabine)。非環狀核苷膦酸酯(ANP)係一類核苷酸類似物且係有效抗病毒劑。阿德福韋(Adefovir)、替諾福韋(tenofovir)及西多福韋(cidofovir)(CDV)分別係已批准在臨床上用於抵抗HBV、HIV及CMV人類感染之ANP。
業內已知ANP因其分子量及在膦酸酯上存在雙負電荷而不易於自哺乳動物之胃腸道吸收。因較差口服藥物動力學性質，通常將ANP轉化成前藥以產生臨床有用之治療劑。已顯示，使用前體部分遮蔽一個或兩個負電荷會改良小腸腸細胞中之攝取及傳輸，其中前體部分發生裂解，從而將ANP釋放至循環中；實例包含富馬酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)及阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)。另一方式係製備ANP之烷氧基烷基或烷基單酯以增加藥物之口服生物可用性。使用烷氧基烷基ANP單酯方式，在過度暴露非靶定組織(例如小腸)時，可 發生副效應。舉例而言，在腸細胞中，藉由磷脂酶C或酸鞘磷脂酶將前體部分酶裂解成ANP可得到局部毒性，此乃因進一步合成代謝磷酸化至ANP二磷酸酯，此可抑制腸細胞DNA合成。在經口投與後，親脂性ANP二酯化合物預計在小腸腸細胞中發生較少自完整前藥至ANP之裂解，從而減小GI副效應並釋放更多藥物物質至循環中，且在血液中產生較高含量之藥物物質。
ANP或其烷基或烷氧基烷基單酯可展現在某些靶組織(例如中樞神經系統)中具有有限攝取。核苷膦酸二酯之其他優點在於使用第二遮蔽基團遮蔽膦酸酯氧上之剩餘負電荷，此可增加藥物物質在中樞神經系統(CNS)中之滲透以用於治療CNS病毒感染(例如HIV或JC病毒)或用於治療腦癌(例如膠質母細胞瘤)。癌細胞快速合成DNA並發生不受控細胞分裂。本文所闡述之親脂性非環狀核苷膦酸酯(ANP)二酯組合物可代謝成其二磷酸酯，該等二磷酸酯抑制或阻斷靶癌細胞中之DNA合成及細胞分裂，從而引起細胞死亡同時對非惡性細胞具有實質上較小之效應。各種類型癌細胞暴露於非環狀核苷膦酸酯二酯可得到遠大於在正常非惡性細胞中所觀察之細胞毒性的細胞毒性。舉例而言，在暴露於親脂性ANP二酯時，白血病、淋巴瘤、腦贅瘤(例如膠質母細胞瘤)及子宮頸癌細胞可較相應非惡性細胞系更易於發生細胞毒性效應。在與非環狀核苷膦酸酯單酯組合物相比時，親脂性非環狀核苷膦酸二酯展現較大選擇性毒性、改良之中樞神經系統進入及有效局部攝取以用於治療皮膚癌、病毒皮膚感染、子宮頸上皮內贅瘤形成(CIN)、陰道及肛門上皮內發育不良、性病濕疣及由人類乳頭狀瘤病毒引起之相關感染。
本文所揭示具有經官能基遮蔽之ANP膦酸酯負電荷之化合物可更有效地用作局部藥劑來治療皮膚癌及病毒感染。特定而言，本文所揭示之化合物可有效治療子宮頸、陰道、直腸及陰莖上皮之人類乳突病 毒感染，該病毒包含與子宮頸癌、直腸癌、陰莖癌及陰道癌及性病濕疣有關之高風險亞型(例如16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73及82)。
在第一態樣中，提供具有式(I)結構之化合物： 或其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式。就式(I)而言，L係親脂性前體部分、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基或具有式-CH2CH(OR1)-CH2(OR2)(II)之O取代甘油基，其中R1及R2獨立地係經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。R係經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數雜烷基、經取代或未經取代之低碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳數雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之低碳數雜芳基。X係氫、經取代或未經取代之低碳數烷基或經取代或未經取代之低碳數雜烷基。
在另一態樣中，提供治療個體之病毒疾病之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物。
在另一態樣中，提供治療個體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物。
在另一態樣中，提供殺滅或抑制經轉變細胞之生長之方法，包含使經轉變細胞與治療有效量之式(I)化合物接觸。
在另一態樣中，提供治療個體之增殖性病症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物。
在另一態樣中，提供包含式(I)化合物及醫藥上可接受之賦形劑 之醫藥組合物。
在另一態樣中，提供根據本文所揭示之反應圖2合成具有式(I)結構之化合物之方法。該方法包含使具有式(2-1)結構之經保護核苷BNuc與具有式(2-2)結構之酯在強鹼存在下於適於提供具有式(2-3)結構之單酯的條件下接觸；及使所提供單酯與L-OH在偶合劑存在下進行反應，由此合成具有式(I)結構之化合物。
在另一態樣中，提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式：
對於式(Ia)而言，BNuc(a)可為天然存在之嘌呤、天然存在之嘧啶、非天然存在之嘌呤或非天然存在之嘧啶；La可為未經取代之C12-24烷基、未經取代之C13-29雜烷基或經取代甘油基部分，其中甘油基部分可經一或多個選自以下之基團取代：未經取代之C13-29烷基、未經取代之C13-29雜烷基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)；Ra可選自未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)；且Xa可為氫、未經取代之C1-6烷基、經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基或未經取代之C1-6烷氧基。
在另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其可包含有效量之如本文所揭示之化合物(例如式(Ia)化合物)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式及醫藥上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，提供如本文所揭示之化合物(例如式(Ia)化合物)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用於治療個體之病毒疾病，其中病毒疾病可選自人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
在另一態樣中，提供如本文所揭示之化合物(例如式(Ia)化合物)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用於使用治療個體之子宮頸癌。
在另一態樣中，提供如本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用於抑制藉由病毒轉形之細胞之生長，其中病毒可選自人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
在另一態樣中，提供如本文所揭示之化合物(例如式(Ia)化合物)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用以製備用於治療個體之病毒疾病之醫藥，其中病毒疾病可選自人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
在另一態樣中，提供如本文所揭示之化合物(例如式(Ia)化合物)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式之用途，其用以製備用於治療個體之子宮頸癌之醫藥。
在另一態樣中，提供如本文所揭示之化合物(例如式(Ia)化合物)或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式之用途，其用 以製備用於抑制由病毒轉形之細胞之生長之醫藥，其中病毒可選自人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
在另一態樣中，提供合成具有式(Ia)結構之化合物之方法。
圖1提供化合物1a(快速洗脫)及化合物1b(緩慢洗脫)之層析圖，如實例2中所闡述。X軸：時間(min)；Y軸(毫吸收單位，mAu)。溶劑：50：50：0.1水：乙腈：TFA。
I.定義
本文所用之縮寫具有其化學及生物領域內之習用含義。根據化學領域中已知化學化合價之標準規則來構建本文所陳述之化學結構及式。
在取代基基團由自左至右之其習用化學式指定之情形下，其同樣涵蓋源自自右至左書寫結構之化學相同取代基，例如-CH2O-等效於-OCH2-。
如本文中所使用，除非另有所述，否則術語「烷基」(本身或作為另一取代基之一部分)意指且包含直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈鏈或其組合，其可為完全飽和、單或多不飽和且可包含具有指定碳原子數(亦即C1-C10意指1至10個碳)之二價及多價基團。烷基係未環化鏈。飽和烴基團之實例包含但不限於諸如以下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、(環己基)己基、(例如)正戊基、正己基、正庚基、正辛基之同系物及異構體及諸如此類。
不飽和烷基係具有一或多個雙鍵(「烯基」)或三鍵(「炔基」) 者。不飽和烷基之實例包含但不限於烯基：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)及炔基：乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及高級同系物及異構體。
烷氧基係經由氧連接體(-O-)附接至分子之其他部分之烷基。
除非另有所述，否則術語「伸烷基」(本身或作為另一取代基之一部分)意指衍生自烷基之二價基團，例如但不限於-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或伸烷基)具有1至24個碳原子或10個或較少碳原子。「低碳數烷基」或「低碳數伸烷基」係較短鏈烷基或伸烷基，其通常具有8個或較少碳原子。
除非另有所述，否則術語「雜烷基」(本身或與另一術語組合)意指由至少一個碳原子及至少一個選自由O、N、P、Si及S組成之群之雜原子組成之穩定直鏈或具支鏈鏈或其組合，且其中氮原子及硫原子可視情況經氧化，且氮原子可視情況經四級銨化。可將雜原子O、N、P、S及Si置於雜烷基之任一內部位置處或置於烷基附接至分子之其他部分之位置處。雜烷基係未環化鏈。實例包含但不限於：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3及-CN。最多兩個雜原子可相連，例如-CH2-NH-OCH3。
類似地，除非另有所述，否則術語「伸雜烷基」(本身或作為另一取代基之一部分)意指衍生自雜烷基之二價基團，例如但不限於-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對於伸雜烷基而言，雜原子亦可佔據一個或兩個鏈末端(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及諸如此類)。另外，對於伸烷基 及伸雜烷基連接基團而言，書寫連接基團式之方向並不暗示連接基團之定向。舉例而言，式-C(O)2R'-代表-C(O)2R'-及-R'C(O)2-。
如上所述，如本文中所使用，雜烷基包含彼等經由雜原子附接至分子之其他部分之基團，例如-NR'R"、-OR'、-SR'及/或-SO2R'。在敍述「雜烷基」隨後敍述特定雜烷基(例如-NR'R"或諸如此類)之情形下，應理解，術語雜烷基及-NR'R"並不重複或相互排斥。而是，敍述特定雜烷基以更加清晰。因此，術語「雜烷基」在本文中不應詮釋為排除特定雜烷基，例如-NR'R"或諸如此類。
除非另有所述，否則術語「環烷基」及「雜環烷基」(本身或與其他術語組合)分別意指「烷基」及「雜烷基」之環狀形式。環烷基及雜烷基並非芳族基團。另外，對於雜環烷基而言，雜原子可佔據雜環至分子之其他部分之連接位置。環烷基之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環戊基及諸如此類。雜環烷基之實例包含但不限於1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-六氫吡嗪基、2-六氫吡嗪基及諸如此類。
「伸環烷基」及「伸雜環烷基」(單獨或作為另一取代基之一部分)分別意指衍生自環烷基及雜環烷基之二價基團。
除非另有所述，否則術語「鹵基」或「鹵素」(本身或作為另一取代基之一部分)意指氟、氯、溴、或碘原子。另外，諸如「鹵代烷基」等術語意欲包含單鹵代烷基及多鹵代烷基。舉例而言，術語「鹵代(C1-C4)烷基」包含但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及諸如此類。
除非另有所述，否則術語「醯基」意指-C(O)R＊，其中R＊係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之雜烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
除非另有所述，否則術語「芳基」意指多不飽和芳族烴取代基，其可為單環或稠合至一起(亦即稠合環芳基)或共價連接之多個環(較佳地具有1至3個環)。稠合環芳基係指稠合至一起之多個環，其中至少一個稠合環係芳基環。
術語「雜芳基」係指含有一至四個選自N、O及S之雜原子之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。因此，術語「雜芳基」包含稠合環雜芳基(亦即稠合至一起之多個環，其中至少一個稠合環係雜芳族環)。5,6-稠合環伸雜芳基係指兩個稠合至一起之環，其中一個環具有5個成員且另一環具有6個成員，且其中至少一個環係雜芳基環。同樣，6,6-稠合環伸雜芳基係指兩個稠合至一起之環，其中一個環具有6個成員且另一環具有6個成員，且其中至少一個環係雜芳基環。另外，6,5-稠合環伸雜芳基係指兩個稠合至一起之環，其中一個環具有6個成員且另一環具有5個成員，且其中至少一個環係雜芳基環。雜芳基可經由碳或雜原子附接至分子之其他部分。芳基及雜芳基之非限制性實例包含苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。用於上述芳基及雜芳基環系統中之每一者之取代基係選自下文所闡述可接受取代基之群。「伸芳基」及「伸雜芳基」(單獨或作為另一取代基之一部分)分別意指衍生自芳 基及雜芳基之二價基團。
出於簡潔性，在與其他術語組合使用時(例如芳基氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)，術語「芳基」包含如上文所定義之芳基及雜芳基環。因此，術語「芳基烷基」[例如芳基(C1-6烷基)]意欲包含芳基附接至烷基之彼等基團(例如苄基(Bn)、苯乙基、吡啶基甲基及諸如此類)，包含碳原子(例如亞甲基)由(例如)氧原子代替之彼等烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基及諸如此類)。因此，術語「雜芳基烷基」[例如雜芳基(C1-6烷基)]係指雜芳基附接至烷基之彼等基團。術語「雜環烷基烷基」[例如雜環烷基(C1-6烷基)]係指雜環烷基附接至烷基之彼等基團。
本文所用之術語「側氧基」意指雙鍵結至碳原子之氧。
本文所用之術語「烷基磺醯基」意指具有式-S(O2)-R'之部分，其中R'係如上文所定義之烷基。R'可具有指定數量之碳(例如「C1-C4烷基磺醯基」)。
每一上述術語(例如「烷基」、「雜烷基」、「芳基」及「雜芳基」)包含指示基團之經取代及未經取代形式。用於每一類基團之較佳取代基提供於下文中。
用於烷基及雜烷基(包含彼等通常稱為伸烷基、烯基、伸雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基之基團)之取代基可各種選自但不限於以下之基團中之一或多者：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵素、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R''')=NR''''、-NR-C(NR'R")=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CN及-NO2，其數量介於零至(2m'+1)之間，其中m'係該基團中之總碳原子數。R'、R"、R'''及R''''各自較佳地獨立地係指氫、經取代或未經取 代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(例如經1-3個鹵素取代之芳基)、經取代或未經取代之烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。在化合物包含一個以上R基團時，舉例而言，每一R基團獨立地進行選擇，在R'、R"、R'''及R''''基團中之每一者存在一個以上時，該等基團亦如此。在R'及R"附接至同一氮原子時，其可與氮原子組合形成4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R"包含但不限於1-吡咯啶基及4-嗎啉基。根據取代基之上述論述，熟習此項技術者應理解，術語「經取代烷基」意欲包含含有結合至除氫基團外之基團之碳原子之基團，例如鹵代烷基(例如-CF3及-CH2CF3)及醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3及諸如此類)。
類似於針對烷基所闡述之取代基，用於芳基及雜芳基之取代基有所變化且係選自(例如)：-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵素、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R''')=NR''''、-NR-C(NR'R")=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基及氟(C1-C4)烷基，其數量介於零至芳族環系統上打開價鍵之總數量之間；且其中R'、R"、R'''及R''''較佳地獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。在化合物包含一個以上R基團時，舉例而言，每一R基團獨立地進行選擇，在R'、R"、R'''及R''''基團中之每一者存在一個以上時，該等基團亦如此。
兩個或更多個取代基可視情況連接形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。該等所謂的成環取代基通常但未必發現附接至環狀基礎 結構。在實施例中，成環取代基附接至基礎結構之毗鄰成員。舉例而言，兩個附接至環狀基礎結構之毗鄰成員之成環取代基產生稠合環結構。在另一實施例中，成環取代基附接至基礎結構之單一成員。舉例而言，兩個附接至環狀基礎結構之單一成員之成環取代基產生螺環結構。在又一實施例中，成環取代基附接至基礎結構之非毗鄰成員。
芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-之環，其中T及U獨立地係-NR-、-O-、-CRR'-或單鍵，且q係0至3之整數。另一選擇為，芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-A-(CH2)r-B-之取代基代替，其中A及B獨立地係-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或單鍵，且r係1至4之整數。由此形成之新環之一個單鍵可視情況經雙鍵代替。另一選擇為，芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-(CRR')s-X'-(C"R''')d-之取代基代替，其中s及d獨立地係0至3之整數，且X'係-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R"及R'''較佳地獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
如本文中所使用，術語「雜原子」或「環雜原子」意欲包含氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)及矽(Si)。
本文所用之「取代基基團」意指選自下列部分之基團：(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、側氧基、鹵素、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基及(B)烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其經至少一個選自以下之取代基取代：(i)側氧基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未經 取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基及(ii)烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其經至少一個選自以下之取代基取代：(a)側氧基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基及(b)烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其經至少一個選自以下之取代基取代：側氧基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、鹵素、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基及未經取代之雜芳基。
本文所用之「大小受限取代基」或「大小受限取代基基團」意指選自上文針對「取代基基團」所闡述之所有取代基之基團，其中每一經取代或未經取代之烷基係經取代或未經取代之C1-C29烷基，每一經取代或未經取代之雜烷基係經取代或未經取代之2至30員雜烷基，每一經取代或未經取代之環烷基係經取代或未經取代之C3-C8環烷基，每一經取代或未經取代之雜環烷基係經取代或未經取代之3至8員雜環烷基，每一經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之C6-C10芳基，且每一經取代或未經取代之雜芳基係經取代或未經取代之5至10員雜芳基。
本文所用之「低碳數取代基」或「低碳數取代基基團」意指選自上文針對「取代基基團」所闡述之所有取代基之基團，其中每一經取代或未經取代之烷基係經取代或未經取代之C1-C8烷基，每一經取代或未經取代之雜烷基係經取代或未經取代之2至8員雜烷基，每一經取代或未經取代之環烷基係經取代或未經取代之C3-C7環烷基，每一 經取代或未經取代之雜環烷基係經取代或未經取代之3至7員雜環烷基，每一經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之C6-C10芳基，且每一經取代或未經取代之雜芳基係經取代或未經取代之5至9員雜芳基。
在實施例中，本文化合物中所闡述之每一經取代基團經至少一個取代基基團取代。更具體而言，在實施例中，本文化合物中所闡述之每一經取代烷基、經取代雜烷基、經取代環烷基、經取代雜環烷基、經取代芳基、經取代雜芳基、經取代伸烷基、經取代伸雜烷基、經取代伸環烷基、經取代伸雜環烷基、經取代伸芳基及/或經取代伸雜芳基經至少一個取代基基團取代。在實施例中，至少一個或所有該等基團經至少一個大小受限取代基基團取代。在實施例中，至少一個或所有該等基團經至少一個低碳數取代基基團取代。
在本文化合物之實施例中，每一經取代或未經取代之烷基可為經取代或未經取代之C1-C30烷基，每一經取代或未經取代之雜烷基係經取代或未經取代之2至30員雜烷基，每一經取代或未經取代之環烷基係經取代或未經取代之C3-C8環烷基，每一經取代或未經取代之雜環烷基係經取代或未經取代之3至8員雜環烷基，每一經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之C6-C10芳基，及/或每一經取代或未經取代之雜芳基係經取代或未經取代之5至10員雜芳基。在本文化合物之實施例中，每一經取代或未經取代之伸烷基係經取代或未經取代之C1-C30伸烷基，每一經取代或未經取代之伸雜烷基係經取代或未經取代之2至30員伸雜烷基，每一經取代或未經取代之伸環烷基係經取代或未經取代之C3-C8伸環烷基，每一經取代或未經取代之伸雜環烷基係經取代或未經取代之3至8員伸雜環烷基，每一經取代或未經取代之伸芳基係經取代或未經取代之C6-C10伸芳基，及/或每一經取代或未經取代之伸雜芳基係經取代或未經取代之5至10員伸雜芳基。
在實施例中，每一經取代或未經取代之烷基係經取代或未經取代之C1-C8烷基，每一經取代或未經取代之雜烷基係經取代或未經取代之2至8員雜烷基，每一經取代或未經取代之環烷基係經取代或未經取代之C3-C7環烷基，每一經取代或未經取代之雜環烷基係經取代或未經取代之3至7員雜環烷基，每一經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之C6-C10芳基，及/或每一經取代或未經取代之雜芳基係經取代或未經取代之5至9員雜芳基。在一些實施例中，每一經取代或未經取代之伸烷基係經取代或未經取代之C1-C8伸烷基，每一經取代或未經取代之伸雜烷基係經取代或未經取代之2至8員伸雜烷基，每一經取代或未經取代之伸環烷基係經取代或未經取代之C3-C7伸環烷基，每一經取代或未經取代之伸雜環烷基係經取代或未經取代之3至7員伸雜環烷基，每一經取代或未經取代之伸芳基係經取代或未經取代之C6-C10伸芳基，及/或每一經取代或未經取代之伸雜芳基係經取代或未經取代之5至9員伸雜芳基。
術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包含使用相對無毒酸或鹼製得之活性化合物之鹽，此取決於在本文所闡述化合物上所發現之特定取代基。在本文所闡述之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之純淨或存於適宜惰性溶劑中之期望鹼接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包含鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。在本文所闡述之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之純淨或存於適宜惰性溶劑中之期望酸接觸來獲得酸加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包含彼等衍生自諸如以下無機酸者：鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸及諸如此類；以及衍生自諸如以下相對無毒有機酸之鹽：乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、 琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、甲烷磺酸及諸如此類。亦包含胺基酸之鹽，例如精胺酸鹽及諸如此類，及諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類等有機酸之鹽(例如參見Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66：1-19)。本文所闡述之某些特定化合物含有容許將化合物轉化成鹼或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
因此，本文所闡述之化合物[例如式(I)化合物及/或式(Ia)化合物]可以鹽形式(例如醫藥上可接受之酸)存在。該等鹽之實例包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物(包含外消旋混合物))、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及使用胺基酸(例如麩胺酸)之鹽。該等鹽可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法製得。
該等化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習知方式分離出母體化合物來重新產生。化合物之母體形式與各種鹽形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中之溶解性)方面有所不同。
除鹽形式外，本文所闡述之化合物[例如式(I)化合物及/或式(Ia)化合物]可呈前藥形式。本文所闡述化合物之前藥係彼等在生理條件下易於發生化學變化以提供本文所闡述化合物之化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本文所闡述之化合物。舉例而言，在將前藥與適宜酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲存器中時，前藥可緩慢轉化成本文所闡述之化合物。術語「前體部分」意欲係指可逆地附接至藥物以藉由遮蔽成問題官能基來改良藥物性能態樣之化學實體。
本文所闡述之某些化合物[例如(I)化合物及/或式(Ia)化合物]可以 非溶劑合物形式以及溶劑合物形式(包含水合形式)存在。一般而言，溶劑合物形式等效於非溶劑合物形式且涵蓋其。本文所闡述之某些化合物[例如式(I)化合物及/或式(Ia)化合物]可以多結晶或非晶型形式存在。一般而言，所有物理形式等效於所涵蓋應用且意欲如此。
本文所闡述之某些化合物[例如式(I)化合物及/或式(Ia)化合物]可擁有不對稱原子(光學中心)或雙鍵；涵蓋外消旋物、非對映異構體、互變異構體、幾何異構體及個別異構體。本文所闡述之化合物[例如式(I)化合物及/或式(Ia)化合物]並不包含彼等在業內已知過於不穩定以致難以合成及/或分離者。
本文所闡述之化合物[例如式(I)化合物及/或式(Ia)化合物]亦可在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))放射性標記。涵蓋化合物之所有同位素變化，不論是否為放射性。
符號「」表示化學部分至分子或化學式之其他部分之附接點。
II.化合物
在第一態樣中，提供具有式(I)結構之化合物：
或其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式。對於具有式(I)結構之化合物而言，BNuc係天然存在之嘌呤或嘧啶鹼或其類似物；L係親脂性前體部分、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基或具有式-CH2CH(OR1)-CH2(OR2)(II)之O取代甘油基，其中R1及R2獨立地係經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之 芳基；R係經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數雜烷基、經取代或未經取代之低碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳數雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之低碳數雜芳基；且X係氫、經取代或未經取代之低碳數烷基或經取代或未經取代之低碳數雜烷基。
在實施例中，化合物係具有式(I)結構之立體異構體。在實施例中，化合物係具有式(I)結構之化合物之鹽。在實施例中，化合物係具有式(I)結構之化合物之溶劑合物。在實施例中，化合物係具有式(I)結構之化合物之結晶形式。
在如業內所採用之通常及常用意義上，術語「天然存在之嘌呤或嘧啶鹼」及諸如此類係指嘌呤或嘧啶鹼，例如鳥嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶或2,6-二胺基嘌呤。天然存在之嘌呤或嘧啶鹼可在任一可用位點處附接，例如鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、胞嘧啶-1-基、胸腺嘧啶-1-基、尿嘧啶-1-基、2,6-二胺基嘌呤-9-基及諸如此類。在附接至本文所闡述之化合物之其他部分時，天然存在之嘌呤或嘧啶鹼係呈單價形式(如業內已知之化學部分或取代基之形式)。
在通常及常用意義上，術語「天然存在之嘌呤或嘧啶鹼之類似物」及諸如此類係指如業內已知之天然存在之嘌呤或嘧啶鹼之化學類似物。在附接至本文所闡述之化合物之其他部分時，天然存在之嘌呤或嘧啶鹼之類似物係呈單價形式(如業內已知之化學部分或取代基之形式)。
因此，在實施例中，BNuc係天然存在之嘌呤或嘧啶鹼。在實施例中，BNuc係天然存在之嘌呤鹼。在實施例中，BNuc係天然存在之嘧啶鹼。在實施例中，BNuc係天然存在之嘌呤或嘧啶鹼之類似物。在實施例中，BNuc係天然存在之鹼之類似物。在實施例中，BNuc係天然存在之嘧啶鹼之類似物。
術語「親脂性前體部分」及諸如此類係指在納入具有式(I)結構之化合物時賦予增加之親脂性之化學部分。在實施例中，親脂性前體部分係經取代或未經取代之C8-24烷基。在實施例中，親脂性前體部分係經取代或未經取代之C8-24雜烷基。在實施例中，親脂性前體部分係經取代或未經取代之C8-24烷氧基烷基。實例性親脂性前體部分包含具有經取代或未經取代之烷基及/或經取代或未經取代之芳基取代基之甘油基部分。在實施例中，在甘油基部分處之取代係經由O取代使用經取代或未經取代之烷基及/或經由O取代使用經取代或未經取代之芳基進行。因此，親脂性前體部分L賦予親脂性且由此可包含甘油基醚連接化合物(例如1-O-十八烷基-2-O-苄基)，其中甘油基羥基之氫經並不賦予親水性之經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基代替，且甘油基之碳原子並不進一步經取代。在一些實施例中，L係具有式-CH2CH(OR1)-CH2(OR2)(II)之O取代甘油基，其中R1及R2獨立地係經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。
在一些實施例中，L係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基或具有式-CH2CH(OR1)-CH2(OR2)(II)之O取代甘油基，其中R1及R2獨立地係經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在實施例中，L係O取代甘油基。在一實施例中，L係1-O-烷基-2-O-苄基-sn-甘油基。在實施例中，L係1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油基。在實施例中，L係未經取代之烷基。在實施例中，L係大小受限之未經取代之烷基。在實施例中，L係C8-24烷基。在實施例中，L係未經取代之雜烷基。在實施例中，L係大小受限之未經取代之雜烷基。在實施例中，L係C8-24雜烷基。在實施例中，L係未經取代之烷氧基烷基。在實施例中，L係大小受限之未經取代之烷氧基烷基。在實施例中，L係C8-24烷氧基烷基。
在實施例中，R係經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未 經取代之低碳數雜烷基、經取代或未經取代之低碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳數雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之低碳數雜芳基。在實施例中，R係經取代或未經取代之低碳數烷基。在實施例中，R係經取代或未經取代之低碳數雜烷基。在實施例中，R係具有式-CH2CH(OR3)-CH2(OR4)(III)之O取代甘油基，其中R3及R4獨立地係經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在實施例中，R係經取代或未經取代之低碳數環烷基。在實施例中，R係經取代或未經取代之低碳數雜環烷基。在實施例中，R係經取代或未經取代之己吡喃糖基。在實施例中，R係未經取代之己吡喃糖基。在實施例中，R係經取代或未經取代之芳基。在實施例中，R係經取代或未經取代之低碳數雜芳基。在實施例中，R係未經取代之低碳數烷基。在實施例中，R係未經取代之低碳數雜烷基。在實施例中，R係未經取代之低碳數環烷基。在實施例中，R係未經取代之低碳數雜環烷基。在實施例中，R係未經取代之芳基。在實施例中，R係未經取代之低碳數雜芳基。在實施例中，R係大小受限之經取代或未經取代之低碳數環烷基。在實施例中，R係大小受限之經取代或未經取代之低碳數雜環烷基。在實施例中，R係大小受限之經取代或未經取代之芳基。在實施例中，R係大小受限之經取代或未經取代之低碳數雜芳基。在實施例中，R係C1-8經取代或未經取代之烷基。在實施例中，R係C1-8經取代或未經取代之雜烷基。在實施例中，R係C4-8經取代或未經取代之環烷基。在實施例中，R係C4-8經取代或未經取代之雜環烷基。在實施例中，R係C6-10經取代或未經取代之芳基。在實施例中，R係C6-10經取代或未經取代之雜芳基。在實施例中，R係C1-8未經取代之烷基。在實施例中，R係C2-8未經取代之雜烷基。在實施例中，R係C4-8未經取代之環烷基。在實施例中，R係C4-8未經取代之雜環烷基。在實施例中，R係C6-10未經取代之芳基。在實施例中， R係C6-10未經取代之雜芳基。
在實施例中，R係經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之苄基、經取代或未經取代之甘油基或經取代或未經取代之己吡喃糖基。在實施例中，R係經取代苯基。在實施例中，R係經取代萘基。在實施例中，R係經取代苄基。在實施例中，R係經取代甘油基。在實施例中，R係經取代己吡喃糖基。在實施例中，R係未經取代之苯基。在實施例中，R係未經取代之萘基。在實施例中，R係未經取代之苄基。在實施例中，R係未經取代之甘油基。在實施例中，R係未經取代之己吡喃糖基。
在實施例中，X係氫、經取代或未經取代之低碳數烷基或經取代或未經取代之低碳數雜烷基。在實施例中，X係氫。在實施例中，X係經取代或未經取代之低碳數烷基。在實施例中，X係經取代或未經取代之低碳數雜烷基。在實施例中，X係未經取代之低碳數烷基。在實施例中，X係未經取代之低碳數雜烷基。在實施例中，X係大小受限之經取代或未經取代之烷基。在實施例中，X係大小受限之經取代或未經取代之雜烷基。在實施例中，X係大小受限之未經取代之烷基。在實施例中，X係大小受限之未經取代之雜烷基。在實施例中，X係甲基。在實施例中，X係甲氧基甲基。在實施例中，X係羥甲基。在實施例中，X係氟甲基。
在實施例中，具有式(I)結構之化合物具有式(I-1)結構：
對於具有式(I-1)結構之化合物而言，BNuc係如針對本文所揭示式(I)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，L係如針對本文所闡述式(I)化合物之任一實施例所 闡述。在實施例中，L係十八烷基氧基乙基、十六烷基氧基丙基或1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油基。在實施例中，L係十八烷基氧基乙基。在實施例中，L係十六烷基氧基丙基。在實施例中，L係1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油基。
在實施例中，R係如針對本文所闡述式(I)化合物之任一實施例所闡述。在實施例中，R係經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之苄基、經取代或未經取代之甘油基或經取代或未經取代之己吡喃糖基。在實施例中，R係經取代苯基。在實施例中，R係經取代萘基。在實施例中，R係經取代苄基。在實施例中，R係經取代甘油基。在實施例中，R係經取代己吡喃糖基。在實施例中，R係未經取代之苯基。在實施例中，R係未經取代之萘基。在實施例中，R係未經取代之苄基。在實施例中，R係未經取代之甘油基。在實施例中，R係未經取代之己吡喃糖基。
在實施例中，具有式(I)結構之化合物具有式(I-2)結構：
對於具有式(I-2)結構之化合物而言，BNuc係如針對本文所揭示式(I)-(I-1)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，L係如針對本文所闡述式(I)-(I-1)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，R係如針對本文所闡述式(I)-(I-1)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，具有式(I)結構之化合物具有式(I-3)結構：
對於具有式(I-3)結構之化合物而言，BNuc係如針對本文所揭示式(I)-(I-2)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，L係如針對本文所闡述式(I)-(I-2)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，R係如針對本文所闡述式(I)-(I-2)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，具有式(I)結構之化合物具有式(I-4)結構：
對於具有式(I-4)結構之化合物而言，BNuc係如針對本文所揭示式(I)-(I-3)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，L係如針對本文所闡述式(I)-(I-3)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，R係如針對本文所闡述式(I)-(I-3)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，具有式(I)結構之化合物具有式(I-5)結構：
對於具有式(I-5)結構之化合物而言，BNuc係如針對本文所揭示式(I)-(I-4)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，L係如針對本文所闡述式(I)-(I-4)化合物之任一實施例所闡述。
在實施例中，R係如針對本文所闡述式(I)-(I-4)化合物之任一實施例所闡述。
在另一態樣中，提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式：
對於此態樣而言，BNuc(a)可為天然存在之嘌呤、天然存在之嘧啶、非天然存在之嘌呤或非天然存在之嘧啶。La可為未經取代之C12-24烷基、未經取代之C13-29雜烷基或經取代甘油基部分。甘油基部分可經一或多個選自以下之基團取代：未經取代之C13-29烷基、未經取代之C13-29雜烷基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)。Ra可選自未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)。Xa可為氫、未經取代之C1-6烷基、經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基或未經取代之C1-6烷氧基。
在實施例中，Xa可為氫、未經取代之C1-6烷基、經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基或未經取代之C1-6烷氧基。在實施例中，Xa可為氫。在實施例中，Xa可為未經取代之C1-6烷基。在實施例中，Xa可為甲基。在實施例中，Xa可為經羥基取代之C1-6烷基。在實施例中，Xa可為-CH2OH。在實施例中，X可為未經取代之C1-6烷氧 基。在實施例中，Xa可為甲氧基。在實施例中，Xa可為經鹵素取代之C1-6烷基。在實施例中，Xa可為經氟取代之C1-6烷基。在實施例中，Xa可為-CH2F。
對於上述任一實施例進一步而言，在實施例中，La可為未經取代之C13-29雜烷基。在實施例中，La可具有結構-(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3。在實施例中，La可具有結構-(CH2)2-O-(CH2)17-CH3。在實施例中，La可具有結構-(CH2)3-O-(CH2)15-CH3。在實施例中，La可具有結構-(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3。
對於上述任一實施例進一步而言，在實施例中，La可為經取代甘油基部分。在實施例中，La可具有結構-(CH2)-CH(ORa1)-(CH2)-O(CH2)11-21-CH3，其中Ra1可為經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)或經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)。在實施例中，Ra1可為經取代芳基(C1-6烷基)。在實施例中，Ra1可為未經取代之芳基(C1-6烷基)。在實施例中，Ra1可為經取代雜芳基(C1-6烷基)。在實施例中，Ra1可為未經取代之雜芳基(C1-6烷基)。在實施例中，Ra1可為經取代雜環烷基(C1-6烷基)。在實施例中，Ra1可為未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)。
在實施例中，La可具有結構
對於式(Ia)化合物之任一實施例進一步而言，在實施例中，Ra可為經取代或未經取代之芳基。在實施例中，經取代芳基可為經取代苯基。在實施例中，未經取代之芳基可為未經取代之苯基。在實施例 中，經取代芳基可為經取代萘基。在實施例中，未經取代之芳基可為未經取代之萘基。
對於式(Ia)化合物之任一實施例進一步而言，在實施例中，Ra可為經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)。在實施例中，經取代芳基(C1-6烷基)可為經取代苄基。在實施例中，未經取代之芳基(C1-6烷基)可為未經取代之苄基。
對於式(Ia)化合物之任一實施例進一步而言，在實施例中，Ra可為經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)。在實施例中，經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)係經取代或未經取代之半乳糖基。
對於式(Ia)化合物之任一實施例進一步而言，在實施例中，BNuc(a)可為天然存在之嘌呤。在實施例中，BNuc(a)可為天然存在之嘧啶。在實施例中，BNuc(a)可為非天然存在之嘌呤。在實施例中，BNuc(a)可為非天然存在之嘧啶。在嘌呤或嘧啶核苷BNuc(a)基團之背景中，術語「非天然存在」及諸如此類係指具有嘌呤或嘧啶核心及其他未發現於天然存在之系統中之化學改質之部分。嘌呤之實例包含腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤、可可鹼、咖啡因、尿酸、異鳥嘌呤、2,6-二胺基嘌呤。嘧啶之實例包含胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶。
在實施例中，BNuc(a)可選自：
在實施例中，式(Ia)化合物可具有結構：
在實施例中，式(Ia)化合物可具有結構：
在實施例中，式(Ia)化合物可具有結構：
在實施例中，式(Ia)化合物可具有結構：
在實施例中，式(Ia)化合物可具有結構：
在實施例中，式(Ia)化合物可具有結構：
在實施例中，化合物可選自：、 或任一前述化合物之醫藥上可接受之 鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式。
如可自式(I)及(Ia)看到，存在許多實施例。舉例而言，基於非環狀核苷膦酸酯支架之身份，存在涉及式(I)化合物及式(Ia)化合物之所揭示實施例。此並非意欲明確或含蓄的承認該等實施例係獨立的或獨特的，且亦不應如此解釋。而是，其意欲傳達資訊，從而可理解式(I)及(Ia)之全部寬度。另外，下列實施例及其態樣意欲限制式(I)結構及/或式(Ia)結構之全部寬度。
下表1-10揭示本文所涵蓋之結構。表1-10之結構並不意欲限制由式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及(Ia)之結構代表之所涵蓋化合物的全部寬度。另外，預計所涵蓋非環狀核苷膦酸酯(ANP)支架(PME-、(R)-PMP-、(S)-MPMP-、(S)-HPMP-及(S)-FPMP-)或其立體異構體中之任一者可與天然存在或改質嘌呤或嘧啶鹼(BNuc/BNuc(a))、L/La及R/Ra之任一所涵蓋組合組合使用。另外，因ANP二酯之磷原子係潛在對掌性中心，故應理解，可能存在Rp及Sp(亦即如業內已知之Cahn-Ingold-Prelog命名)立體化學組態。另外，下文結構包含磷之可能立體化學組態。
表4. (S)-3-羥基-2-膦醯基甲氧基丙基[(S)-HPMP]二酯化合物
本文所涵蓋之特定化合物包含：
III.使用方法
在另一態樣中，提供治療個體之病毒疾病之方法。該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之具有式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及/或(Ia)中之任一結構的化合物。在實施例中，式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及/或(Ia)中之任一者之L/La係親脂性前體部分。
實例性病毒疾病包含人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒(天花)、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒(CMV)、單純皰疹病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、任一雙鏈DNA病毒、貓白血病病毒、貓免疫缺陷病毒及諸如此類。可將治療有效量之式(I)化合物投與需要治療病毒疾病之人類或哺乳動物。
在實施例中，藉由遞送足以抑制病毒複製之量之途徑(局部、玻璃體內、經口、靜脈內等)來投與化合物。在實施例中，可局部投與化合物。舉例而言，可以乳霜、凝膠或軟膏之形式局部投與化合物
在另一態樣中，提供治療有需要之個體之疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之具有式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及/或(Ia)中之任一結構的化合物。本文所涵蓋用於治療癌症及其他贅瘤病症之態樣係基於以下令人吃驚之發現：式(I)及/或(Ia)之化合物可有效殺滅或抑制由人類乳頭狀瘤病毒(HPV)轉變之細胞(例如子宮頸癌細胞)之生長及子宮頸上皮內贅瘤形成(CIN)損 傷。因此，可藉由適當途徑(局部、經口、靜脈內等)投與治療有效量之式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及/或(Ia)之化合物以殺滅或抑制經感染/轉變細胞之生長。由其他類型病毒(例如單純皰疹病毒-2(HSV-2))轉變之細胞亦可使用式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及/或(Ia)之化合物來治療。
在另一態樣中，提供治療個體之癌症之方法。該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之具有式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及/或(Ia)中之任一結構的化合物。在實施例中，式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及/或(Ia)中之任一者之L/La係親脂性前體部分。
在實施例中，癌症係白血病、癌瘤及/或肉瘤，例如腦癌、乳房癌、子宮頸癌、結腸癌、胰臟癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、黑素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌及/或髓母細胞瘤。其他實例包含何傑金氏病(Hodgkin’s Disease)、非何傑金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphoma)、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、膀胱癌症、惡化前皮膚損傷、睪丸癌症、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌及內分泌及外分泌胰臟之贅瘤。在實施例中，癌症係肝癌、結腸癌、乳癌、黑素瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病及/或非小細胞肺癌。
在另一態樣中，提供治療個體之增殖性病症之方法。該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之具有式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及/或(Ia)中之任一結構的化合物。增殖性病症可藉人類乳突病毒引起。實例性增殖性病症包含(例如)子宮頸上皮內贅瘤形成 (CIN)、外陰上皮內贅瘤形成(VIN)、肛門上皮內贅瘤形成(AIN)或陰莖及性病濕疣。在實施例中，式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及/或(Ia)中之任一者之L/La係親脂性前體部分。
在另一態樣中，提供殺滅或抑制經轉變細胞之生長之方法。該方法包含使經轉變細胞與治療有效量之式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)及/或(Ia)中之任一化合物接觸。
在另一態樣中，提供式(Ia)化合物或實施例其或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用於治療個體之病毒疾病，其中病毒疾病可選自人類乳突病毒(HPV)、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
在實施例中，病毒可為人類乳突病毒。根據CDC，HPV係最常見之性傳播感染(STI)。HPV病毒可分類為皮膚HPV及黏膜HPV。在該等群中之每一者中，個別病毒指定為具有高風險或低風險。40個以上類型之HPV可感染女性及男性之生殖區，且若干HPV類型可感染口腔及喉嚨。另外，HPV係子宮頸癌之最常見病因。類型16係HPV之最明顯菌株之一且可引起子宮頸癌。其他類型之HPV包含但不限於2、3、4、5、6、8、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、63、66、68、69及82。在實施例中，該用途係用於治療複數種類型之人類乳突病毒(例如本文所闡述之類型)。在實施例中，該用途係用於2個以上類型之HPV、5個以上類型之HPV或10個以上類型之HPV。在實施例中，人類乳突病毒可選自人類乳突病毒類型11、類型16及類型18。
在另一態樣中，提供式(Ia)化合物或實施例其或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式之用途，其用以製備治療個體之 病毒疾病之醫藥，其中病毒疾病可選自人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
在實施例中，病毒可為人類乳突病毒。在實施例中，該用途係用於治療複數種類型之人類乳突病毒(例如本文所闡述之類型)。在實施例中，該用途係用於2個以上類型之HPV、5個以上類型之HPV或10個以上類型之HPV。在實施例中，人類乳突病毒可選自人類乳突病毒類型11、類型16及類型18。
在另一態樣中，提供治療患有病毒疾病之個體之方法。該方法包含向患有病毒疾病之有需要個體投與有效量之式(Ia)化合物或實施例其或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其中病毒疾病可選自人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒，由此治療病毒疾病。
在另一態樣中，提供式(Ia)化合物或實施例其或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用於治療個體之子宮頸癌。在一些實施例中，子宮頸癌可藉由HPV感染(例如類型16之HPV感染)引起。
在另一態樣中，提供式(Ia)化合物或實施例其或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式之用途，其用以製備用於治療個體之子宮頸癌之醫藥。在一些實施例中，子宮頸癌可藉由HPV感染(例如類型16之HPV感染)引起。
在另一態樣中，提供治療患有子宮頸癌之個體之方法。該方法包含向患有子宮頸癌之有需要個體投與有效量之式(Ia)化合物或實施 例其或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，由此治療患有子宮頸癌之個體。在一些實施例中，子宮頸癌可藉由HPV感染(例如類型16之HPV感染)引起。
在另一態樣中，提供式(Ia)化合物或實施例其或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用於抑制由病毒轉形之細胞之生長，其中病毒可選自人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
在另一態樣中，提供式(Ia)化合物或實施例其或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式之用途，其用以製備抑制由病毒轉形之細胞之生長之醫藥，其中病毒可選自人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
在另一態樣中，提供抑制由病毒轉形之細胞之生長之方法。該方法包含使式(Ia)化合物或實施例其或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式與由病毒轉形之細胞接觸，其中病毒可選自人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒，由此抑制由病毒轉形之細胞之生長。
Ⅳ.合成方法
在另一態樣中，提供合成式(I)化合物之方法，如下文反應圖1中所繪示。對於反應圖1而言，取代基BNuc、X、R及L係如本文之式(I)所闡述。
在另一態樣中，提供合成式(Ia)化合物之方法，如下文反應圖1a中所繪示。對於反應圖1a而言，取代基BNuc(a)、Xa、Ra及La係如針對本文之式(Ia)所闡述。
該方法包含使經適宜取代之ANP單酯與R-OH或R a -OH在偶合劑(例如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBOP®))存在下進行反應以得到二酯。製備ANP單酯之方法已眾所周知。舉例而言，參見Beadle,J.等人，Journal of Medicinal Chemistry,2006,49：2010-2015及Valiaeva,N.等人，Antiviral Research,2006,72：10-19。使用PyBOP合成膦酸二酯首次闡述於Campagne,J-M.等人，Tetrahedron Letters,1993,34：6743-6744中。亦可使用其他偶合/縮合試劑(例如脲鎓、碳化二亞胺、咪唑鎓及醯氯試劑)(關於偶合劑之綜述，例如參見E1-Faham,A.& Albericio,F.Chemical Reviews,2011,111：6557-6602)。
在另一態樣中，提供合成式(I)化合物之方法。該方法包含下文 反應圖2中所提供之步驟：
在反應圖2之方法中，BNuc係天然存在之嘌呤或嘧啶鹼或其類似物；L係親脂性前體部分、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基或具有式-CH2CH(OR1)-CH2(OR2)(II)之O取代甘油基，其中R1及R2獨立地係經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R係經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數雜烷基、經取代或未經取代之低碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳數雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之低碳數雜芳基；X係氫、經取代或未經取代之低碳數烷基或經取代或未經取代之低碳數雜烷基；且Y係離去基團。
該方法包含：1)使具有式(2-1)結構之經保護核苷BNuc與具有式(2-2)結構之酯在強鹼存在下於適於提供具有式(2-3)結構之單酯之條件下接觸；及2)使由此形成之具有式(2-3)結構之單酯與L-OH在如業內已知之偶合劑存在下進行反應，由此合成具有式(I)結構之化合物。
在另一態樣中，提供合成式(Ia)化合物之方法。該方法包含如反應圖2a中所提供之下列步驟。對於反應圖2a而言，取代基BNuc(a)、Xa、Ra及La係如針對本文之式(Ia)所闡述，且Y a 可為離去基團。
反應圖2a
該方法包含：1)使具有式(2-1a)結構之經保護核苷BNuc(a)與具有式(2-2a)結構之酯在強鹼存在下於適於提供具有式(2-3a)結構之單酯之條件下接觸；及2)使由此形成之具有式(2-3a)結構之單酯與La-OH在如業內已知之偶合劑存在下進行反應，由此合成具有式(Ia)結構之化合物。
在實施例中，該方法包含下文之反應圖2-1中所提供之步驟，具體而言，使經適宜保護之核苷(一般結構2-1，其中B Nuc 係天然存在或改質之嘌呤或嘧啶鹼)與一般結構2-2之酯(其中Y係離去基團，例如對甲苯磺醯基、甲磺醯基、三氟甲磺醯基、溴、碘或諸如此類)在強鹼及適宜溶劑存在下接觸以得到式2-3的ANP單酯，且然後使ANP單酯2-3與L-OH(亦即L之羥基形式)在偶合劑(例如PyBOP®)存在下進行反應以得到式(I)二酯。
在另一態樣中，提供根據反應圖2-1合成具有式(I)結構之化合物之方法。BNuc、X、R及L係如針對本文之式(I)所闡述，且Y可為離去基團；該方法包括：使具有經保護BNuc之式(2-1)化合物與式(2-2)化合物在強鹼存在下接觸以形成式(2-3)化合物；及使式(2-3)化合物與L-OH在偶合劑存在下進行反應以形成式(I)化合物。
在另一態樣中，提供根據反應圖2-1a合成具有式(Ia)結構之化合 物之方法。對於此方法而言，BNuc(a)可為天然存在之嘌呤、天然存在之嘧啶、非天然存在之嘌呤或非天然存在之嘧啶；La可為未經取代之C12-24烷基、未經取代之C13-29雜烷基或經取代甘油基部分，其中甘油基部分可經一或多個選自未經取代之C13-29烷基、未經取代之C13-29雜烷基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)之基團取代；Ra可選自未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)；Xa可為氫、未經取代之C1-6烷基、經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基或未經取代之C1-6烷氧基；且Ya可為離去基團；該方法包括：使具有經保護BNuc(a)之式(2-1a)化合物與式(2-2a)化合物在強鹼存在下接觸以形成式(2-3a)化合物；及使式(2-3a)化合物與La-OH在偶合劑存在下進行反應以形成式(Ia)化合物。
在另一態樣中，提供合成式(I)化合物之方法，如下文之反應圖3中所闡述。對於反應圖3而言，取代基BNuc、X、R及L係如針對本文之式(I)所闡述。
該方法包含使經適宜保護之核苷(一般結構3-1，其中B Nuc 係天然 存在或改質之嘌呤或嘧啶鹼)與一般結構3-2之二酯(其中Y係離去基團，例如對甲苯磺醯基、甲磺醯基、三氟甲磺醯基、溴、碘或諸如此類)在強鹼及適宜溶劑存在下接觸以得到式(I)化合物。
在另一態樣中，提供合成式(Ia)化合物之方法，如反應圖3a中所闡述。對於反應圖3a而言，取代基BNuc(a)、Xa、Ra及La係如針對本文之式(Ia)所闡述，且Y a 係離去基團。
該方法包含使經適宜保護之核苷(3-1a)與二酯3-2(其中Y a係離去基團，例如對甲苯磺醯基、甲磺醯基、三氟甲磺醯基、溴、碘或諸如此類)在強鹼及適宜溶劑存在下接觸以得到式(Ia)化合物。
V.醫藥組合物
在另一態樣中，提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物及/或式(Ia)化合物與醫藥上可接受之賦形劑(例如載劑)之組合。
本文所用之術語「醫藥上可接受之載劑」、「醫藥上可接受之賦形劑」及諸如此類係指適於經腸或非經腸施加且並不有害地與活性劑發生反應之醫藥賦形劑(例如醫藥上、生理學可接受之有機或無機載劑物質)。適宜醫藥上可接受之載劑包含水、鹽溶液(例如林格氏溶液(Ringer's solution))、醇、油、明膠及碳水化合物(例如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶。可將該等製劑滅菌且視需要與輔助劑(例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕 劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及並不有害地與本文所闡述之化合物發生反應之類似物)混合。
本文所闡述之化合物可單獨投與或可共投與個體。共投與意欲包含同時或依序投與個別或組合之化合物(一種以上化合物)。視需要，亦可將製劑與其他活性物質組合(例如減小代謝降解)。
A.調配物
可製備本文所闡述之化合物並以各種口服、非經腸及局部劑型投與。因此，可藉由注射例如靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜腔內)投與本文所闡述之化合物。另外，可藉由吸入(例如鼻內)投與本文所闡述之化合物。另外，可經皮投與本文所闡述之化合物。亦設想可使用多個投與途徑(例如肌內、口服、經皮)投與本文所闡述之化合物。因此，涵蓋包括醫藥上可接受之載劑或賦形劑及一或多種化合物之醫藥組合物。
為製備醫藥組合物，醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包含粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散粒子。固體載劑可為一或多種物質，其亦可用作稀釋劑、矯味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。
在粉劑中，載劑係與微細活性組份混合之微細固體。在錠劑中，該活性組份與具有所需黏合性質之載劑以適宜比例混合並壓縮成期望形狀及大小。
粉劑及錠劑較佳地含有5%至70%之活性化合物。適宜載劑係碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及諸如此類。術語「製劑」意欲包含活性化合物與作為載劑提供膠囊之囊封材料之調配物，在膠囊中該活性組份(與其他載劑一起或無其他載劑)由載劑環繞，由此該載劑與活性組份相聯結。類似地，包含扁囊劑及菱 形錠劑。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及菱形錠劑可用作適於經口投與之固體劑型。
為製備栓劑，首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化且藉由(例如)攪拌使活性組份均勻分散。然後將熔融均勻混合物傾倒至方便大小之模具中以使其冷卻，並由此固化。
液體形式製劑包含溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射而言，液體製劑可調配成存於聚乙二醇水溶液中之溶液。
在需要或期望非經腸施加時，特定而言，適宜混合物係可注射、無菌溶液、較佳地油性溶液或水溶液以及懸浮液、乳液或植入物(包含栓劑)。特定而言，用於非經腸投與之載劑包含右旋糖水溶液、環糊精、鹽水、純水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物及諸如此類。安瓿(ampoule)係便利單位劑量。本文所闡述之化合物亦可納入脂質體中或經由經皮幫浦或貼片投與。適用之醫藥混合物包含彼等闡述於(例如)PHARMACEUTICAL SCIENCES(第17版，Mack Pub.公司，Easton,PA)及WO 96/05309中者，其教示內容以引用方式併入本文中。
可藉由將活性組份溶於水中並視需要添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及/或增稠劑來製備適於經口使用之水溶液。適於經口使用之水性懸浮液可藉由將微細活性組份與黏性材料(例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑)一起分散於水中來製備。
亦包含在即將使用前意欲轉化成用於經口投與之液體形式製劑之固體形式製劑。該等液體形式包含溶液、懸浮液及乳液。該等製劑除含有活性組份外亦可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。
醫藥製劑較佳地呈單位劑型。在此形式中，將該製劑再分為含有適當量活性組份之若干單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如小包錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉劑。另外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形錠劑自身，或其可為適當量任何該等包裝形式。在實施例中，單位劑型可呈經本文所闡述之醫藥組合物(例如含有有效量之式(I)化合物及/或式(Ia)化合物之醫藥組合物)預填充之施加器形式。在實施例中，可使用呈乳霜、凝膠或軟膏之形式之醫藥組合物(其含有本文所闡述之化合物(例如式(I)化合物及/或式(Ia)化合物))填充預填充施加器。
根據特定應用及活性組份之效力，單位劑量製劑中之活性組份量可在0.1mg至10000mg、更通常1.0mg至1000mg、最通常10mg至500mg中有所變化或加以調節。組合物亦可(若需要)含有其他可相容治療劑。
一些化合物可在水中具有受限溶解性且由此可在組合物中需要表面活性劑或其他適當共溶劑。該等共溶劑包含：聚山梨醇酯20、60及80；Pluronic F-68、F-84及P-103；環糊精；及polyoxyl 35蓖麻油。通常以介於約0.01重量%與約2重量%之間之含量採用該等共溶劑。
可期望黏度大於簡單水溶液以降低在分配調配物中之可變性，降低調配物之懸浮液或乳液中組份之物理分離，及/或另外改良調配物。該等黏度增效劑包含(例如)聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽、透明質酸及其鹽及前述物質之組合。通常以介於約0.01重量%與約2重量%之間之含量採用該等試劑。
組合物可另外包含提供持續釋放及/或舒適感之組份。該等組份包含高分子量陰離子型擬黏膜聚合物、膠凝多糖及微細藥物載劑基質。該等組份更詳細論述於美國專利第4,911,920號、第5,403,841號、 第5,212,162號及第4,861,760號中。出於所有目的，該等專利之全部內容以引用方式併入本文中。
B.有效劑量
醫藥組合物包含含有治療有效量(亦即有效達成其預期目的之量)之活性成份之組合物。用於特定應用之實際有效量尤其取決於所治療病狀。舉例而言，在方法中投與以治療癌症時，該等組合物將含有有效達成期望結果(例如降低個體中之癌細胞數量)之量之活性成份。
所投與化合物之劑量及頻率(單一或多個劑量)可端視包含以下之各種因素有所變化：投與途徑；接受者之尺寸、年齡、性別、健康、體重、身體質量指數及飲食；所治療疾病症狀之性質及程度；其他疾病或其他健康相關問題之存在；同時治療之種類；及來自任一疾病或治療方案之併發症。其他治療方案或治療劑可與本文所闡述之方法及化合物結合使用。
對於本文所闡述之任一化合物而言，可最初自細胞培養分析測定治療有效量。隨後可自動物模型使用在實際臨床試驗中證實或精修之習用技術來估計用於人類之治療有效量。
劑量可端視患者之需求及所採用化合物而有所變化。投與患者之劑量應足以隨時間在患者中實現有益治療反應。亦藉由任一不利副效應之存在、性質及程度來確定劑量大小。通常，使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。此後，逐步以小增量增加劑量直至達到該情況下之最佳效應為止。在一實施例中，劑量範圍為0.001% w/v至10% w/v。在另一實施例中，劑量範圍為0.1% w/v至5% w/v。
可個別地調節劑量量及間隔以提供有效用於所治療特定臨床適應症之所投與化合物之量。此將提供與個別疾病狀態之嚴重程度一致之治療方案。
利用本文所提供之教示內容，可計劃有效預防性或治療性治療 方案，其並不引起實質毒性且仍完全有效地治療由特定患者顯示之臨床症狀。此計劃應涉及藉由考慮諸如以下因素來仔細選擇活性化合物：化合物效力、相對生物可用性、患者體重、不利副效應之存在及嚴重程度、較佳投與模式及所選藥劑之毒性特徵。
C.毒性
特定化合物之毒性與治療效應間之比率係其治療指數且可表示為LD50(導致50%群體死亡之化合物量)與ED50(對50%群體有效之化合物量)間之比率。展現高治療指數之化合物較佳。自細胞培養分析及/或動物研究獲得之治療指數數據可用於調配各種用於人類之劑量。該等化合物之劑量較佳地位於具有極低或沒有毒性之血漿濃度(包含ED50)範圍內。該劑量可端視所採用劑型及所利用投與途徑在此範圍內有所變化。例如參見Fingl等人，THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS，第1章，第1頁，1975。確切配方、投與途徑及劑量可由個別醫師根據患者病狀及使用化合物之特定方法來進行選擇。
VI.實例
一般化學方法：除非另外指示，否則所有試劑皆具有商業品質且未經進一步純化即使用。使用急驟方法利用矽膠60(EMD Chemicals公司，230-400網目)進行層析純化。在以400MHz操作之Varian HG分光光度計上記錄1H NMR光譜且以相對於0.00ppm下內部四甲基矽烷之百萬份數(ppm)之單位進行報告。在Finnigan LCQDECA光譜儀上記錄常規電噴霧離子化質譜(ESI-MS)，且在Agilent 6230Accurate-Mass TOFMS質譜儀上以ESI負模式記錄高解析度質譜(HRMS)。藉由高效液相層析(HPLC)使用Beckman Coulter System Gold層析系統表徵目標化合物之純度。分析型管柱為配備有SecurityGuardTM保護管柱之Phenomenex® SynergiTM Polar-RP(4.6× 150mm)。流動相A為95%水/5%甲醇且流動相B為95%甲醇/5%水。在0.8mL/min之流速下，使用等梯度洗脫。藉由紫外光(UV)吸收在274nm處檢測化合物。亦藉由薄層層析(TLC)使用Analtech矽膠-GF(250μm)板及溶劑系統：CHCl3/MeOH/濃NH4OH/H2O(70：30：3：3v/v)來證實目標化合物之均質性。使用UV光phospray(Supelco,Bellefonte,PA,USA)及400℃下之炭化將TLC結果可視化。
實例1. 苄基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)乙基]鳥嘌呤，1-(Rp,Sp)(化合物1，Bn-ODE-PMEG)之製備。
向存於無水N,N-DMF中之十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)乙基]鳥嘌呤(ODE-PMEG)[根據Valiaeva,N.等人，Antiviral Research,2006,72：10-19製得](0.21g,0.35mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.27g,0.525mmol)及無水苄基醇(0.05ml,0.525mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.24ml,1.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min。在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中並使用飽和碳酸氫鈉(2×10ml)萃取。蒸發乙酸乙酯層，且然後將殘餘物吸附於矽膠上並藉由急驟管柱層析純化。使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)洗脫以得到0.15g(62%)白色粉末形式之化合物1。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ 7.56(s,1H)；7.35-7.40(m,5H)；5.08(dd,J=9Hz,J1=2Hz,2H)；4.19(t,J=7Hz,2H)；4.09-4.17(m, 2H)；3.87(t,J=5Hz,2H),3.85(dd,J=8Hz,J1=2Hz,2H)；3.57(t,J=5Hz,2H)；3.44(t,J=7Hz,2H)；1.50-1.60(m,2H)；1.20-1.38(m,30H)；0.89(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：676.34(M+H)+,698.41(M+Na)+。
實例2. 苄基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)乙基]鳥嘌呤P-對掌性對映異構體之拆分。
獲得呈對映異構體混合物(因磷處之對掌性)之實例1之Bn-ODE-PMEG。在LuxTM Cellulose-1管柱(Phenomenex®,Torrance,CA USA)上使用反相條件(流動相：50：50：0.1 20mM AmmAc：AcN：TFA)分離對映異構體。並未測定P-對掌性對映異構體之絕對立體化學。實例1中所獲得材料之製備型層析拆分提供兩種描述為1a(快速洗脫之對映異構體)及1b(緩慢洗脫之對映異構體)之對映異構體。實例性層析圖提供於圖1中。
在下列實例中，闡述外消旋混合物之製備，然而，可視需要使用實例2、方法或業內已知之其修改將每一者拆分成光學活性對映異構體或非對映異構體。
實例3. 苄基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)乙基]腺嘌呤(化合物2，Bn-ODE-PMEA)之製備。
向存於無水N,N-DMF中之十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)乙基]腺嘌呤(ODE PMEA)[根據Valiaeva,N.等人，Antiviral Research 2006,72：10-19製得](0.2g,0.35mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.27g,0.525mmol)、無水苄基醇(0.05ml,0.525mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.24ml,1.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min。蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中並使用碳酸氫鈉飽和溶液(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且然後藉由管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化殘餘物以得到0.12g(50%)化合物2。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ 8.25(s,1H)；7.99(s,1H)；7.30-7.40(m,5H)；5.07(dd,J=9Hz,J1=2Hz,2H)；4.38(t,J=7Hz,2H)；4.08-4.18(m,2H)；3.88(t,J=5Hz,2H),3.83(dd,J=8Hz,J1=2Hz,2H)；3.56(t,J=5Hz,2H)；3.42(t,J=7Hz,2H)；1.50-1.60(m,2H)；1.20-1.38(m,30H)；0.88(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：660.55(M+H)+。
實例4. 苄基十八烷基氧基乙基9-(S)-[3-羥基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物218，Bn-ODE-(S)-HPMPA)之製備。
向存於無水N,N-DMF(2ml)中之十八烷基氧基乙基9-(S)-[3-三苯甲基氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]-N6-三苯甲基腺嘌呤(如Beadle,J.R.等人，Journal of Medicinal Chemistry 2006,49：2010-2015中所闡述製得)(0.42g,0.38mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.30g,0.58mmol)、苄基醇(0.06ml,0.58mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.4ml,1.52mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min。蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中，且然後使用碳酸氫鈉飽和溶液(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯，且藉由管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化殘餘物以得到0.23g(51%)產物。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ 7.89(s,1H)；7.16-7.40(m,36H)；5.03(dd,J=9Hz,J1=2Hz,2H)；4.27-4.44(m,2H)；4.06-4.14(m,1H)；3.91-4.04(m,2H),3.83(dd,J=8Hz,J1=2Hz,2H)；3.40-3.50(m,2H)；3.27-3.40(m,4H)；1.42-1.58(m,2H)；1.18-1.38(m,30H)；0.88(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：1174.27(M+H)+
將經保護中間體(0.13g,0.11mmol)添加至80%乙酸水溶液(10ml)中並在30℃下攪拌3h。在冷卻之後，蒸發溶劑且藉由管柱層析在矽膠上純化殘餘物以得到化合物218(0.04g，產率為52%)。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ 8.25(s,1H)；7.89(s,1H)；7.26-7.38(m,5H)；5.09(dd,J=9Hz,J1=2Hz,2H)；4.28-4.43(m,2H)；4.06-4.18(m,1H)；3.95-4.05(m,2H),3.80(dd,J=8Hz,J1=2Hz,2H)；3.50-3.60(m,2H)；3.25-3.38(m,4H)；1.49-1.60(m,2H)；1.10-1.40(m,30H)；0.88(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：690.49(M+H)+,712.47(M+H)+。
將存於無水N,N-DMF(10ml)中之9-(S)-[3-三苯甲基氧基-2-羥丙基]-N 6-三苯甲基腺嘌呤[如Webb,R.R.,Nucleosides & Nucleotides,1989,8：619-24中製得](1.4g,2.0mmol)及第三丁醇鈉(0.39g,4mmol)之混合物在室溫下攪拌30min，然後添加對甲苯磺醯基氧基甲基膦酸苄基酯(0.94g，2.5mmol，參見實例6)。將混合物在80℃下攪拌過夜。蒸發溶劑，且然後藉由管柱層析在矽膠上純化殘餘物以得到苄基9-(S)-[3-三苯甲基氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]-N 6-三苯甲基腺嘌呤(0.75g，42%)。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ 8.09(s,1H)；7.88(s,1H)；7.08-7.60(m,30H)；4.84-4.88(m,2H)；4.20-4.30(m,2H)；3.78-4.90(m,1H)；3.50-3.72(m,2H),2.99-3.18(m,2H)。
向存於無水N,N-DMF(2ml)中之此中間體(0.2g,0.22mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.17g,0.33mmol)及十八烷基氧基乙醇(0.10g,0.33mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.15ml,0.88mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min且蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中並使用碳酸氫鈉飽和溶液(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且然後藉由管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化殘餘物以得到0.15g(58%)產物。1H NMR (CDCl3/甲醇-d4)δ：7.93(s,1H)；7.87(s,1H)；7.16-7.42(m,35H)；5.00(dd,J=9Hz,J1=2Hz,2H)；4.27-4.44(m,2H)；4.06-4.14(m,1H)；3.91-4.04(m,2H),3.83(dd,J=8Hz,J1=2Hz,2H)；3.40-3.50(m,2H)；3.27-3.40(m,4H)；1.42-1.58(m,2H)；1.18-1.38(m,30H)；0.88(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：1174.29(M+H)+；1196.52(M+Na)+。
使用80%乙酸水溶液(10ml)將經保護化合物(0.15g,0.13mmol)在30℃下處理3h。蒸發溶劑，且然後藉由管柱層析在矽膠上純化殘餘物以得到化合物218(0.06g,68%)。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：8.24(s,1H)；7.52(s,1H)；7.34-7.38(m,5H)；5.06(dd,J=9Hz,J1=2Hz,2H)；4.28-4.46(m,2H)；4.06-4.16(m,2H)；3.95-4.16(m,1H),3.76-3.87(m,2H)；3.52-3.66(m,4H)；3.39-3.48(m,2H)；1.49-1.60(m,2H)；1.20-1.40(m,30H)；0.89(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：690.47(M+H)+,712.45(M+Na)+。
實例5.亞異丙基甘油基十八烷基氧基乙基9-(2-膦醯基甲氧基乙基)鳥嘌呤之製備。
向存於無水甲苯(5ml)中之十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)乙基]鳥嘌呤(ODE PMEG))[根據Valiaeva,N.等人；Antiviral Research,2006,72：10-19製得](0.18g,0.30mmol)、草醯氯(0.56ml,0.48mmol)之懸浮液中添加DMF(0.06ml)。將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中蒸發溶劑並使用甲苯(2×10ml)共蒸發。將殘餘物溶於 甲苯(5ml)中且添加亞異丙基甘油(0.09g,0.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)，且將混合物攪拌30min。蒸發甲苯部分並藉由管柱層析在矽膠上純化以得到0.05g IPG-ODE-PMEG(23%)。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：8.91(s,1H)；8.15(s,1H)；4.44-4.52(m,2H)；4.18-4.34(m,2H)；4.13-4.18(m,1H)；4.02-4.13(m,2H)；3.95-4.18(m,2H)；3.68-3.84(m,2H)；3.60-3.67(m,2H)；3.44-3.52(m,2H)；1.42(t,J=7Hz,3H)；1.36(t,J=7Hz,3H)；1.22-1.34(m,30H),0.89(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：700.37(M+H)+,722.43(M+Na)+。
實例6.對甲苯磺醯基氧基甲基膦酸苄基酯鈉鹽之製備。
將對甲苯磺醯基氧基甲基膦酸二乙基酯(3.2g,9.9mmol)溶於N,N-DMF(10ml)中且然後添加溴三甲基矽烷(10ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使用甲苯(2×10ml)共蒸發。添加乙醇/水混合物(10ml)，且然後將混合物在室溫下攪拌30min。蒸發溶劑並使用甲苯(2×10ml)共蒸發。將殘餘物懸浮於甲苯(50ml)中，且然後添加草醯氯(1.3ml,15.0mmol)，隨後添加N,N-DMF(0.01ml)。將混合物在室溫下攪拌1h。蒸發溶劑並使用甲苯(2×10ml)共蒸發。將殘餘物懸浮於甲苯(25ml)中，且然後添加無水苄基醇(1.5ml,15.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)，且然後將混合物攪拌30min。蒸發甲苯部分，且藉由管柱層析在矽膠上純化殘餘物以得到2.94g對甲苯磺醯基氧基甲基膦酸苄基酯鈉鹽(81%)。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：7.72(d,J=8Hz,2H)；7.30-7.33(m,7H)；4.88(d,J=7Hz,2H)；4.02(d,J=9Hz,2H)；2.44(s,3H)。
實例7. 苄基1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油基9-(S)-[(3-羥丙基-2-膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物230，Bn-ODBG-(S)-HPMPA)之製備。
向存於無水N,N-DMF(1ml)中之苄基9-(S)-[3-三苯甲基氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]-N 6-三苯甲基腺嘌呤(如實例4方法2中製得)(0.4g,0.44mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.27g,0.51mmol)、1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油(0.22g,0.51mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.30ml,1.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min。蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中，且然後使用飽和碳酸氫鈉溶液(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層且然後藉由管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化殘餘物以得到0.15g(58%)產物。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：7.88(s,1H)；7.87(s,1H)；7.19-7.42(m,40H)；4.95-5.03(m,2H)；4.57-4.60(m,2H)；4.29-4.39(m,2H)；4.16-4.28(m,2H),4.00-4.12(m,1H)；3.90-3.98(m,1H)；3.65-3.81(m,4H)；3.45-3.49(m,2H)；1.46-1.53(m,2H)；1.22-1.32(m,30H)；0.88(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：1294.27(M+H)+；1316.57(M+Na)+。
使用80%乙酸水溶液(20ml)將經保護化合物(0.33g,0.13mmol)在30℃下處理3h。然後蒸發溶劑且藉由管柱層析在矽膠上純化殘餘物以得到化合物230(0.13g,65%)。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：8.22 (s,1H)；7.65(s,1H)；7.27-7.35(m,10H)；4.99-5.04(m,2H)；4.58-4.66(m,2H)；4.33-4.43(m,1H)；4.16-4.33(m,2H),3.94-4.12(m,2H)；3.80-3.88(m,1H)；3.68-3.78(m,2H)；3.38-3.62(m,4H)；1.50-1.58(m,2H)；1.22-1.38(m,30H)；0.89(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：810.47(M+H)+,832.44(M+Na)+。
實例8. 苄基十八烷基氧基乙基1-(S)-[(3-羥基-2-膦醯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(化合物219，Bn-ODE-(S)-HPMPC)之製備。
將存於無水DMF(20ml)中之1-(S)-[3-三苯甲基氧基-2-羥丙基]-N 4-單甲氧基三苯甲基胞嘧啶[如以下案件中所闡述製得：Beadle,J.R.等人，PCT國際申請案WO 2005/087788 A2，公開於2005年9月22日](1.84g,2.63mmol)及第三丁醇鈉(1.24g,3.29mmol)之混合物在室溫下攪拌30min。添加對甲苯磺醯基氧基甲基膦酸苄基酯(0.94g，2.5mmol，參見實例6)且將混合物在80℃下攪拌過夜。蒸發溶劑，且藉由管柱層析在矽膠上純化殘餘物以得到苄基1-(S)-[3-三苯甲基氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]-N 4-單甲氧基三苯甲基胞嘧啶(1.25g，52%)。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：7.12-7.48(m,24H)；7.05(d,J=9Hz,1H)；6.79(d,J=9Hz,1H)；4.70(dd,J1=30Hz,J2=6Hz,2H)；4.20-4.30(m,2H)； 3.78-4.90(m,1H)；3.77(s,3H)；3.50-3.72(m,2H),2.99-3.18(m,2H)。(EI)：883.99(M+H)+,906.22(M+Na)+。
向存於無水DMF(5ml)中之此中間體(0.6g,0.66mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.52g,0.99mmol)、十八烷基氧基乙醇(0.31g,0.52mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.46ml,2.65mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min且然後蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中，並使用碳酸氫鈉飽和溶液(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯，且藉由管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化殘餘物以得到產物。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：7.18-7.44(m,34H)；7.13(dd,J1=14Hz,J2=7Hz,1H)；6.85(dd,J1=14Hz,J2=7Hz,1H)；5.00(dd,J1=8Hz,J2=3Hz,2H)；4.04-4.12(m,2H)；3.88-3.95(m,1H)；3.80(s,3H)；3.58-3.79(m,4H)；3.45-3.57(m,2H)；3.16-3.22(m,1H)；3.02-3.08(m,1H)；1.43-1.52(m,2H)；1.08-1.38(m,30H)；0.88(t,J=7Hz,3H)。(EI)：1180.10(M+H)+,1202.57(M+Na)+。
使用80%乙酸(20ml)將經保護化合物(0.44g,0.37mmol)在30℃下處理3h。蒸發溶劑，且藉由管柱層析純化殘餘物以得到化合物219(0.16g,64%)。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：7.40-7.42(m,5H)；7.38(dd,J1=14Hz,J2=7Hz,1H)；5.73(dd,J1=14Hz,J2=7Hz,1H)；5.12(dd,J1=8Hz,J2=3Hz,2H)；4.10-4.20(m,2H),3.99-4.10(m,2H),3.50-3.80(m,7H),3.40-3.50(m,2H)；1.50-1.62(m,2H),1.20-1.40(m,30H),0.89(t,J=7Hz,3H)。質譜(ESI)：666.54(M+H)+,688.52(M+Na)+。
實例9. 苄基1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油基1-(S)-[3-羥基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(化合物231，Bn-ODBG(S)-HPMPC)之製備。
向存於無水DMF(5ml)中之來自實例8之中間體苄基1-(S)-[3-三苯甲基氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]N4-單甲氧基三苯甲基胞嘧啶(0.57g, 0.63mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.49g,0.95mmol)及1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油(0.41g,0.95mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.44ml,2.52mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min。蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中並使用碳酸氫鈉飽和溶液(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯，且藉由管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化殘餘物以得到0.30g(36%)產物。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：7.19-7.45(m,39H)；7.15(dd,J1=14Hz,J2=7Hz,1H)；6.82(dd,J1=14Hz,J2=7Hz,1H)；5.00(dd,J1=8Hz,J2=3Hz,2H)；4.69-4.71(m,2H)；4.05(s,3H),3.96-4.05(m,2H)；3.82-3.90(m,1H)；3.50-3.80(m,4H)；3.40-3.53(m,2H)；3.24-3.40(m,4H)；3.02-3.08(m,1H)；1.43-1.50(m,2H)；1.20-1.40(m,30H)；0.88(t,J=7Hz,3H)。(EI)：1301.06(M+H)+,1322.58(M+Na)+。
然後使用80%乙酸(20ml)將經保護化合物(0.30g,0.23mmol)在30℃下處理3h。蒸發溶劑，且藉由管柱層析純化殘餘物以得到化合物231(0.10g,55%)。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：7.31-7.40(m,10H)；7.28(dd,J1=14Hz,J2=7Hz,1H)；5.66(dd,J1=14Hz,J2=7Hz,1H)；5.07(dd,J1=8Hz,J2=3Hz,2H)；4.63-4.66(m,2H),4.18-4.27(m,2H),4.02-4.14(m,2H),3.90-3.98(m,2H),3.40-3.84(m,8H)；1.50-1.62(m,2H),1.20-1.40(m,30H),0.89(t,J=7Hz,3H)。質譜(ESI)：786.43(M+H)+,808.41(M+Na)+。
實例10.苯基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)乙基]鳥嘌呤(化合物19，Ph-ODE-PMEG)之製備：
向存於無水N,N-DMF中之十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基) 乙基]鳥嘌呤(ODE-PMEG,0.26g,0.44mmol)[根據Valiaeva,N.等人，Antiviral Research 2006,72：10-19製得]、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.34g,0.66mmol)及苯酚(0.06g,0.66mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.30ml,1.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min，且然後在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中並使用飽和碳酸氫鈉(2×10ml)溶液洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且藉由急驟管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化粗製殘餘物以提供0.09g(31%)白色粉末形式之化合物19。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：7.66(s,1H)；7.36(t,J=8Hz,2H)；7.20(t,J=7Hz,1H)；7.13(d,J=8Hz,2H)；4.23-4.30(m,4H)；4.03(dd,J=8Hz,J1=2Hz,2H)；3.93(t,J=5Hz,2H)；3.61(t,J=5Hz,2H),3.41-3.45(m,2H)；1.50-1.60(m,2H)；1.20-1.38(m,30H)；0.89(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：662.43(M+H)+,684.39(M+Na)+。
實例11. 苄基十八烷基氧基乙基9-(S)-[3-甲氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物146，Bn-ODE-(S)-MPMPA)之製備。
向存於無水N,N-DMF中之十八烷基氧基乙基9-[3-甲氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(ODE-S)-MPMPA(0.62g,1.00mmol)[如Valiaeva,N.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011,19：4616-4625中所闡述製得])、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.78g,0.66mmol)及苄基醇(0.16ml,1.50mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.70ml,4.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min，且然後在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中且然後使用飽和NaHCO3(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且藉 由急驟管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化殘餘物以得到0.29g(41%)化合物146。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ 8.24(d,J=5.50Hz,1 H),8.05(d,J=7.33Hz,1 H),7.30-7.39(m,5 H),5.00-5.15(m,2H)；4.40-4.45(m,1H)；4.28-4.36(m,1H)；4.00-4.18(m,3H)；3.80-3.98(m,2H)；3.40-3.60(m,6H)；3.35(s,3H)；1.45-1.60(m,2 H),1.22-1.36(m,30 H),0.89(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：704.52(M+H)+,726.45(M+Na)+。
實例12.苯基十八烷基氧基乙基9-(S)-[3-甲氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物164，Ph-ODE-(S)-MPMPA)之製備。
向存於無水N,N-DMF中之十八烷基氧基乙基9-[3-甲氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(ODE(S)-MPMPA,0.62g,1.00mmol)[如Valiaeva,N.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011, 19 ：4616-4625中所闡述製得]、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.78g,0.66mmol)及苯酚(0.14g,1.50mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.70ml,4.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min，且然後在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中，且然後使用飽和碳酸氫鈉(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層。藉由急驟管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化粗製殘餘物以得到0.29g(41%)灰白色固體形式之化合物164。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ 8.23(d,J=5.50Hz,1 H),8.05(d,J=7.33Hz,1 H),7.29-7.37(m,2 H),7.20(d,J=6.60Hz,1 H),7.12-7.16(m,1 H),7.08(dt,J=8.71,1.15Hz,1 H),4.30-4.45(m,2 H),4.11-4.28(m,3 H),3.98-4.07(m,2 H),3.42-3.63(m,6 H),3.34(s,3 H),1.48-1.59(m,2 H),1.22-1.36 (m,30H),0.89(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：704.52(M+H)+,726.45(M+Na)+。
實例13. 苄基十六烷基氧基丙基9-[2-(膦醯基甲氧基)乙基]鳥嘌呤(化合物25，Bn-HDP-PMEG)之製備
向存於無水N,N-DMF中之十六烷基氧基丙基9-[2-(膦醯基甲氧基)丙基]鳥嘌呤(HDP PMEG,0.28g,0.49mmol)[根據Valiaeva,N.等人，Antiviral Research,2006,72：10-19製得]、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.39g,0.74mmol)及苄基醇(0.10ml,0.74mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min。在真空下濃縮混合物。將所得殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中且然後使用飽和碳酸氫鈉(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且藉由急驟管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化粗產物以得到0.03g(10%)粉末狀白色固體形式之化合物25。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：7.62(s,1 H),7.30-7.44(m,5 H),5.07(dd,J=8.98,2.02Hz,2 H),4.05-4.24(m,4H),3.83(m,4H),3.31-3.42(m,4 H),1.87(m,2 H),1.54(m,2 H),1.17-1.38(m,26 H),0.86-0.91(m,3 H)。MS(EI)：662.46(M+H)+,684.46(M+Na)+。
實例14. 苄基十八烷基氧基乙基9-(R)-[2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物74，Bn-ODE-(R)-PMPA)之製備
向存於無水N,N-DMF中之十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(ODE-(R)-PMPA,0.30g,0.51mmol)[如Painter,G等人， Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,51：3505-3509中所闡述製得]、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.40g,0.77mmol)及苄基醇(0.08ml,0.77mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min，且然後在真空下蒸發溶劑。將所得殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中並使用飽和NaHCO3(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且藉由急驟管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化粗產物以得到0.24g(70%)化合物74。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ ppm 8.24(s,1 H),8.03(d,J=4.40Hz,1 H),7.30-7.42(m,5 H),4.99-5.14(m,2 H),4.35(d,J=14.66Hz,1 H),4.07-4.20(m,3 H),3.92(ddd,J=13.75,8.98,4.77Hz,2 H),3.65-3.73(m,1 H),3.50-3.61(m,2 H),3.38-3.47(m,2 H),1.49-1.61(m,2 H),1.27(m,30 H),1.21(d,J=6.23Hz,3 H),0.09(t,J=8.00Hz,3 H)。MS(EI)：674.48(M+H)+,693.46(M+Na)+。
實例15.苯基十八烷基氧基乙基9-(R)-[2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物94，Ph-ODE-(R)-PMPA)之製備
向存於無水N,N-DMF中之十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(ODE PMPA,0.30g,0.51mmol)[如Painter,G等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007, 51 ：3505-3509中所闡述製得]、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.40g,0.77mmol)及苯酚(0.072g,0.77mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min，且然後在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中，並使用飽和碳酸氫鈉溶液(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且然後藉由管柱層析在 矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化粗產物以提供0.25g(75%)化合物94。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ ppm 8.24(d,J=3.30Hz,1 H),8.05(d,J=6.23Hz,1 H),7.29-7.37(m,2 H),7.17-7.24(m,1 H),7.05-7.15(m,2 H),4.37(d,J=1.47Hz,1 H),4.04-4.31(m,4 H),3.94-4.03(m,1 H),3.86(dd,J=9.53,1.10Hz,1 H),3.60(d,J=4.03Hz,2 H),3.38-3.47(m,2 H),1.48-1.60(m,2 H),1.21-1.35(m,33 H),0.89(t,J=8.00Hz,3 H)。MS(EI)：660.47(M+H)+,682.41(M+Na)+。
實例16. 苄基十八烷基氧基乙基9-(R)-[2-(膦醯基甲氧基)丙基]鳥嘌呤(化合物73，Bn-ODE-(R)-PMPG)之製備
向存於無水N,N-DMF(30ml)中之十八烷基氧基乙基9-(R)-[2-(膦醯基甲氧基)丙基]鳥嘌呤(Bn-ODE-(R)-PMPG,180mg,0.3mmol)[如Painter,G等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,51：3505-3509中所闡述製得]、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,312mg,0.6mmol)及苄基醇(97mg,0.9mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,77mg,0.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min，且然後在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中，並使用飽和碳酸氫鈉溶液(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且然後藉由管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化粗產物以提供60mg(29%)化合物73。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ ppm 7.82(d,J=5.50Hz,1 H),7.75(d,J=7.33Hz,1 H),7.43-7.53(m,2 H),7.33-7.43(m,3 H),5.01-5.17(m,1 H),4.07-4.18(m,2 H),3.82-4.03(m,2 H),3.69-3.81(m,1 H),3.51-3.64(m,1 H),3.44(d,J=7.70 Hz,1 H),3.36(dt,J=3.30,1.65Hz,3 H),1.54(m,2 H),1.21-1.35(m,30 H),1.18(dd,J=6.23,2.57Hz,3 H),0.88(t,J=8.00Hz,3 H)。MS(EI)：690.49(M+H)+,712.48(M+Na)+。
實例17. 苄基十八烷基氧基乙基(S)-9-[3-氟-2-(膦醯基甲氧基)丙基]鳥嘌呤(化合物289，Bn ODE-(S)-FPMPG)之製備
利用十八烷基氧基乙醇(0.33g,1.05mmol)使用N,N-二環己基碳化二亞胺(DCC,0.43g,2.1mmol)將9-(S)-[3-氟-2-(膦醯基甲氧基)丙基]鳥嘌呤[(S)-FPMPG,0.32g,1.05mmol)[如Jindich,J.等人，Collect.Czech.Chem.Commun.,1993,58：1645-1667中所闡述製得]在50℃下於無水N,N-DMF(25ml)中酯化過夜。藉由管柱層析分離十八烷基氧基乙基(S)-9-[3-氟-2-(膦醯基甲氧基)丙基]鳥嘌呤(ODE(S)-FPMPG)以得到0.11g(17%)產物。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4),δ 8.18(s,1H)；4.50-4.75(m,2H)；4.43-4.49(m,1H)；4.07-4.16(m,1H)；3.98-4.17(m,2H)；3.84-3.72(m,1H)；3.56-3.60(m,2H)；3.42-3.48(m,2H)；3.35-3.37(m,1H)；1.52-1.60(m,2H)；1.20-1.34(m,30H)；0.88(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：600.30(M-H)-。
使用二異丙基乙基胺(DIEA,0.25ml,1.44mmol)將存於無水DMF中之ODE-(S)-FPMPG(0.11g,0.18mmol)、苄基醇(0.06ml,0.54mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.28g,0.54mmol)之經攪拌混合物在室溫下處理4小時。在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中，並使用飽和碳酸氫鈉溶液(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且然後藉由管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化粗產物以提供90mg(71%)化合物289。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ ppm 7.77(s,1 H),7.46-7.54(m,2 H),7.34-7.42(m,3 H),5.04-5.17(m,1 H),4.42-4.52(m,2 H),4.19-4.38(m,2 H),4.09-4.19(m,2 H),3.88-4.06(m,2 H),3.64-3.73(m,1 H),3.55-3.64(m,1 H),3.41-3.50(m,1 H),3.18(d,J=7.33Hz,1 H),1.49-1.60(m,2 H),1.21-1.35(m,30 H),0.88(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：708.50(M-H)-,730.52(M+Na)+。
實例18.萘基十八烷基氧基乙基9-(S)-[3-甲氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物398，Npt-ODE-(S)-MPMPA)之製備
向存於無水N,N-DMF中之十八烷基氧基乙基9-[3-甲氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(ODE MPMPA,0.30g,0.49mmol)[如Valiaeva,N.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011,19：4616-4625中所闡述製得]、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.38g,0.73mmol)及1-萘酚(0.11g,0.73mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，且然後在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中並使用飽和碳酸氫鈉(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且然後藉由管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化粗產物以得到0.20g(56%)灰白色固體形式之化合物398。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ ppm 8.18(d,J=8.07Hz,1 H),8.02-8.11(m,1 H),7.94(s,1 H),7.86-7.90(m,1 H),7.69-7.74(m,1 H),7.48-7.57(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),4.38-4.46(m,1 H),4.26-4.37(m,3 H),4.09-4.24(m,2 H),3.99-4.09(m,1 H),3.59(t,J=4.58Hz,1 H),3.47-3.56(m,2 H),3.30-3.45(m,5 H),1.49(d,J=6.60Hz,2 H),1.19-1.34(m,30 H),0.85-0.93(t, J=7Hz,3H)。MS(EI)：740.54(M+H)+,762.52(M+Na)+。
實例19.萘基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)乙基]鳥嘌呤(化合物361，Npt-ODE-PMEG)之製備
向存於無水N,N-DMF中之十八烷基氧基乙基9-[2-(膦醯基甲氧基)乙基]鳥嘌呤(ODE PMEG,0.29g,0.50mmol)[根據Valiaeva,N.等人，Antiviral Research 2006,72：10-19製得]、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.39g,0.75mmol)及1-萘酚(0.11g,0.75mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜且然後在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中且然後使用飽和碳酸氫鈉(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層。藉由急驟管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化粗產物以得到0.23g(65%)化合物361。1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ：1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ ppm 8.07-8.12(m,1 H),7.87(dd,J=5.87,3.30Hz,1 H),7.71(d,J=5.87Hz,1 H),7.59(d,J=4.40Hz,1 H),7.52-7.56(m,1 H),7.39-7.43(m,1 H),4.30(ddd,J=8.62,5.68,3.30Hz,2 H),4.16-4.21(m,2 H),4.14(d,J=8.07Hz,2 H),3.64-3.72(m,2 H),3.56-3.61(m,1 H),3.38(d,J=4.77Hz,1 H),3.19(q,J=7.45Hz,2 H),1.45-1.54(m,2 H),1.15-1.35(m,30 H),0.88(t,J=7Hz,3H)。MS(EI)：712.49(M+H)+,734.41(M+Na)+。
實例20. 苄基十八烷基氧基乙基9-(S)-[3-羥基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]尿嘧啶(化合物221，Bn-ODE-(S)-HPMPU)之製備。
向存於無水N,N-DMF中之苄基9-[3-三苯甲基氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]-4-甲氧基-尿嘧啶(0.1g,0.15mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.11g,0.20mmol)及十八烷基氧基乙醇(0.06g,0.20mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.03ml,0.20mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中，使用飽和碳酸氫鈉(2×10ml)洗滌，且然後在真空下濃縮乙酸乙酯層。藉由急驟管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化所得粗產物以得到0.024g(17%)苄基十八烷基氧基乙基9-[3-三苯甲基氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]-4-甲氧基尿嘧啶。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇)δ ppm 7.56(d,J=5.50Hz,1 H),7.16-7.51(m,15 H),5.46(d,J=5.50Hz,1 H),5.10(d,J=8.80Hz,2 H),4.03-4.21(m,2 H),3.86-3.99(m,1 H),3.65-3.85(m,2 H),3.37-3.60(m,4 H),3.25(s,3 H),3.12(m,1 H),1.42-1.62(m,2 H),1.-5-1.38(m,30 H),0.88(t,J=6.97Hz,3 H)。MS(EI)：945.66(M+Na)+。
然後在50℃下於80%乙酸水溶液中攪拌經保護中間體過夜。然後在真空下蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物以得到0.01g(59%)化合物221。MS(EI)：667.54(M+H)+,689.56(M+Na)+。
實例21.乙基十八烷基氧基乙基9-(S)-[3-甲氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物182，Et-ODE-(S)-MPMPA)之製備。
向存於乙醇(25ml)中之十八烷基氧基乙基9-(S)-[3-甲氧基-2-(膦 醯基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(ODE-(S)-MPMPA,0.30g,0.49mmol)[如Valiaeva,N.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011,19：4616-4625中所闡述製得]、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop,0.38g,0.73mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中，且然後使用飽和碳酸氫鈉(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯，且藉由急驟管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化殘餘物以得到0.26g(84%)白色固體形式之化合物182。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ ppm 8.26(s,1 H),8.08(d,J=2.20Hz,1 H),4.72-4.74(m,1 H),4.62-64(m,1 H),4.44-4.50(m,1 H),4.28-4.35(m,1 H),4.10-4.18(m,2 H),4.03-4.10(m,2 H),3.81-3.89(m,1 H),3.53-3.64(m,3 H),3.42-3.52(m,3 H),3.40(s,3 H),1.56(m,2 H),1.19-1.37(m,33 H),0.89(t,J=7.20Hz,3 H)H)。MS(EI)：642.69(M+H)+,664.61(M+Na)+。
實例22. 苄基十八烷基氧基乙基9-[3-甲氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]-2,6-二胺基嘌呤(化合物150，Bn-ODE(S)-MPMPDAP)之製備。
向存於無水N,N-DMF中之十八烷基氧基乙基9-(S)-[3-甲氧基-2-(膦醯基甲氧基)丙基]-2,6-二胺基嘌呤(ODE-(S)-MPMP DAP,0.20g,0.32mmol)[如Valiaeva,N.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011,19：4616-4625中所闡述製得]、(六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBop)(0.21g,0.40mmol)及苄基醇(0.04ml,0.40mmol)之溶液中添加二異丙基乙基胺(DIEA,0.07ml,0.40mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，且然後在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於 乙酸乙酯(50ml)中，且然後使用飽和碳酸氫鈉(2×10ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯層，且然後藉由急驟管柱層析在矽膠上使用CH2Cl2/MeOH(0-5%)純化殘餘物以得到0.12g(54%)化合物150。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ ppm 7.63-7.68(m,1 H),7.31-7.43(m,5 H),5.02-5.13(m,2 H),4.59(s,1 H),4.50(s,1 H),4.23(d,J=3.67Hz,1 H),3.99-4.15(m,3 H),3.84-3.92(m,2 H),3.39-3.56(m,5 H),3.36(s,3 H),1.49-1.58(m,2 H),1.17-1.35(m,30 H),0.89(t,J=6.6Hz,3 H)。MS(EI)：719.62(M+H)+,741.56(M+Na)+。
實例23. 核苷膦酸酯二酯在正常人類纖維母細胞及人類子宮頸癌細胞系中之活體外抗增殖性活性。
方法. 將各種濃度之化合物與正常纖維母細胞或人類子宮頸癌細胞系在單層培養物中一起培育且在4天之後藉由中性紅減小測定活細胞數量，如先前所闡述(Valiaeva N，等人，Chemotherapy,2010,56(1)：54-9)。自美國典型菌種保藏中心(American Type Culture Collection)獲得細胞系。將結果繪圖且一式三份測定將中性紅含量減小50%之濃度(CC50)。儘管病毒複製不再發生於人類子宮頸癌細胞系中，但Caski細胞由HPV-16轉變且Hela細胞由HPV-18轉變。
結果. 如下表11中所列表，該等結果顯示，本文所闡述化合物在子宮頸癌細胞系中減小活細胞數量之有效性為正常非轉變人類纖維母細胞中之23.6倍(例如化合物219)至3,750倍(例如化合物1)。
實例24.化合物對人類T細胞白血病細胞(MT-2)之抗增殖性活性。
細胞毒性測定方法。將MT-2細胞與藥物一起培育72hr並收穫。將流動計數珠粒(Beckman Coulter,Miami,FL)添加至細胞懸浮液中，隨後使用流式細胞儀進行碘化丙啶染色及分析，且自細胞計數及存活率計算50%細胞毒性濃度(CC50)。
結果. 本文所揭示之化合物係人類T細胞白血病(MT-2)細胞中之有效抗增殖劑(表12)。
實例25.抗HIV活性。
HIV抗病毒分析方法。將MT-2細胞維持於補充有10% FBS、10mM HEPES緩衝液、50IU青黴素(penicillin)/ml及50μg鏈黴素(streptomycin)/ml之RPMI 1640中。藉由以下方式來測定每一化合物之抗病毒活性：使用HIV-1LAI以0.001 TCID50/細胞之感染多樣性(MOI)接種MT-2細胞，隨後在三倍連續藥物稀釋液(三個孔/稀釋液)存在下培育。在感染之後4天，收穫培養上清液，使用0.5% Triton X-100裂解，並使用商業ELISA分析(Perkin Elmer Life Sciences,Boston,MA)分析p24抗原濃度。將每一化合物之抗病毒活性表示為EC50，其係將p24抗原產生抑制50%所需之濃度。
細胞毒性測定方法。將MT-2細胞與藥物一起培育72hr並收穫。將流動計數珠粒(Beckman Coulter,Miami,FL)添加至細胞懸浮液中，隨後使用流式細胞儀進行碘化丙啶染色及分析，且自細胞計數及存活率計算50%細胞毒性濃度(CC50)。
結果. 表13展示，本文所揭示之化合物對HIV-1具有較大抗病毒活性並展現選擇性。
實例26. ANP二酯在感染HSV-2之HFF細胞中之抗病毒效應。
方法. 以0.01PFU/細胞之MOI使用單純皰疹病毒類型2之G菌株感染96孔板中之原代低傳代人類包皮纖維母細胞(HFF)並培育3天。然後抽吸培養基且使用結晶紫將細胞單層染色並使用蒸餾水沖洗。然後在分光光度計中量化結合細胞之結晶紫且計算足以將病毒複製減小50%之化合物濃度(EC50)。藉由類似方法平行量測細胞毒性以得到將細胞數量減小50%之濃度(CC50)。
結果. 結果列表於下表14中。
表14. ANP二酯在感染HSV-2 HFF細胞中之抗病毒效應
實例27.口服十八烷基氧基乙基-苄基-(ODE-bn-)非環狀核苷膦酸二酯及非環狀核苷膦酸酯之ODE-單酯對Balb-c小鼠之體重之效應。
方法. 以指示劑量藉由口服管飼在5天內每天投與化合物。在5個劑量之前及在5個劑量之後第6天量測重量。
結果. 如下表15中所列表，該等結果顯示，西多福韋(CDV)及PMEG之ODE-單酯分別損失14.7%及19.1%之體重，其相對於第零天具有高統計學顯著性(p=0.0007及p<0.001)。然而，與未改質化合物相比，CDV及PMEG核苷膦酸酯之口服ODE-苄基二酯展現對體重並無統計學顯著效應(「ns」)。
實例28. ANP二酯在感染人類巨細胞病毒(AD169)之細胞中之抗病毒效應。
方法. 以0.01PFU/細胞之MOI使用人類巨細胞病毒之AD169菌株感染96孔板中之原代低傳代人類包皮纖維母細胞(HFF)並培育14天。然後抽吸培養基且使用結晶紫將細胞單層染色並使用蒸餾水沖洗。然後在分光光度計中量化結合細胞之結晶紫且計算足以將病毒複製減小50%之化合物濃度(EC50)。藉由類似方法平行量測細胞毒性以得到將細胞數量減小50%之濃度(CC50)。
結果. 結果列表於下表16中。
實例29. ANP二酯在感染牛痘病毒(Copenhagen)之細胞中之抗病毒效應
方法：以0.01PFU/細胞之MOI使用牛痘病毒之Copenhagen菌株感染96孔板中之原代低傳代人類包皮纖維母細胞(HFF)並培育7天。然後抽吸培養基且使用結晶紫將細胞單層染色並使用蒸餾水沖洗。然後在分光光度計中量化結合細胞之結晶紫且計算足以將病毒複製減小50%之化合物濃度(EC50)。藉由類似方法平行量測細胞毒性以得到將細胞數量減小50%之濃度(CC50)。
結果. 結果列表於下表17中。
表17. ANP二酯在感染牛痘病毒(Copenhagen)之細胞中之抗病毒效應
實例30. ANP二酯在感染BK病毒(Gardner菌株)之細胞中之抗病毒效應
方法：以0.01PFU/細胞之MOI感染96孔板中之原代低傳代人類包皮纖維母細胞(HFF)並培育14天。然後抽吸培養基且分離總DNA，且藉由qPCR使用引物5’-AGT GGA TGG GCA GCC TAT GTA-3’(SEQ ID NO：1)、5’-TCA TAT CTG GGT CCC CTG GA-3’(SEQ ID NO：2)及探針5’-6-FAM AGG TAG AAG AGG TTA GGG TGT TTG ATG GCA CAG TAMRA-3’(SEQ ID NO：3)量化基因組拷貝數。在平行實驗中於未感染細胞中，藉由CellTiter-Glo測定細胞毒性以獲得將細胞數量減小50%之濃度(CC50)。
結果. 結果列表於下表18中。
實例31. ANP二酯在感染HSV-1(E-377)之HFF細胞中之抗病毒效應。
方法. 以0.01PFU/細胞之MOI使用單純皰疹病毒類型1之E377 菌株感染96孔板中之原代低傳代人類包皮纖維母細胞(HFF)並培育3天。然後抽吸培養基且使用結晶紫將細胞單層染色並使用蒸餾水沖洗。然後在分光光度計中量化結合細胞之結晶紫且計算足以將病毒複製減小50%之化合物濃度(EC50)。藉由類似方法平行量測細胞毒性以得到將細胞數量減小50%之濃度(CC50)。
結果． 結果列表於下表19中。
實例32. ANP二酯在HPV-11感染之HEK 293細胞中之抗病毒效應。
方法. 使用HPV-11 E1及E2蛋白質表現載體將含源質粒共轉染至HEK 293細胞中。在轉染後4hr，使用化合物稀釋液處理細胞且將細胞培育48hr。使用DpnI及外切核酸酶III檢測病毒源之複製以去除未複製之輸入細菌質粒DNA。藉由qPCR量化剩餘之經複製DNA。藉由台盼藍排除(trypan blue exclusion)測定毒性。
結果. 結果列表於下表20中。
** EC90係將病毒複製減小90%所需之濃度。
實例33. ANP二酯在HPV-16感染之HEK 293細胞中之抗病毒效應。
方法. 使用HPV-16 E1及E2蛋白質表現載體將含源質粒共轉染至HEK 293細胞中。在轉染後4hr，使用化合物稀釋液處理細胞且將細胞培育48hr。使用DpnI及外切核酸酶III檢測病毒源之複製以去除未複製之輸入細菌質粒DNA。藉由qPCR量化剩餘之經複製DNA。藉由台盼藍排除測定毒性。
結果. 結果列表於下表21中。
實例34. ANP二酯在HPV-18感染之原代人類角質形成細胞筏式培養物中之抗病毒效應。
方法. 使用藉由Cre-loxP調介之切除重組生成之含有G418抗性基因之HPV-18基因組質粒轉染原代人類角質形成細胞(PHK)。在使用G418進行4天選擇之後，將存活細胞培養2-3天並用於發展成筏式培養物，其中PHK細胞在10天或更長時間內分層並分化成鱗狀上皮。在將 筏式培養物上升至空氣-培養基界面之後，HPV-18病毒DNA通常在10-14天期間發生擴增。測定三個添加至培養基中之濃度下自第6天或第8天直至第14天測試化合物之效能及毒性。每隔一天更換培養基。在收穫之前，向培養基中添加100μg/ml BrdU以記載宿主細胞DNA複製。收穫一組筏式培養物(含有或不含測試化合物)用於定量及時PCR(qPCR)以測定HPV-18 DNA/細胞之拷貝數。將另一組筏式培養物固定於福爾馬林(formalin)中，嵌入石蠟中且藉由組織學測定毒性。對其他部分實施原位雜化以局部化病毒DNA擴增及BrdU納入，BrdU納入指示基底層及上基底層中之宿主DNA複製。
結果. 結果列表於下表22中。
實例35. ANP二酯在JC病毒(MAD-1)感染之COS7細胞中之抗病毒效應。
方法. 以0.01PFU/細胞之MOI使用JC病毒之MAD-1菌株感染96孔板中之COS7細胞並培育7天。然後抽吸培養基且分離總DNA，且藉由qPCR使用引物5’-CTG GTC ATG TGG ATG CTG TCA-3’(SEQ ID NO：4)及5’-GCC AGC AGG CTG TTG ATA CTG-3’(SEQ ID NO：5)及探針5’-6-FAM-CCC TTT GTT TGG CTG CT-TAMRA-3(SEQ ID NO：6)以及質粒pMP508量化基因組拷貝數以提供量化用標準曲線。在平行實驗中於未感染細胞中，藉由CellTiter-Glo測定細胞毒性以獲得將細胞 數量減小50%之濃度(CC50)。
結果. 結果列表於下表23中。
實例36. ANP二酯在HIV-1 92US727 感染之人類周邊血液單核球中之抗病毒效應。
方法. 實施基於人類周邊血液單核球(PBMC)之抗HIV分析，如先前所闡述(K.M.Watson，等人，2008,Antimicrob Agents Chemother. 52：2787)。簡言之，將在IL-2存在下培養之PHA刺激之PBMC以1×106個細胞/mL懸浮並添加至96孔圓底板中。一式三份將連續稀釋之測試材料添加至板中，隨後添加HIV之適當預滴定菌株。將培養物在37℃/5% CO2下培育7天。在培育後，收集上清液以用於藉由上清液逆轉錄酶活性來分析病毒複製，且藉由四唑鎓染料XTT減小(2,3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基胺基)羰基]-2H-四唑鎓氫氧化物)來分析細胞存活率。一式三份實施所有分析。使用Microsoft Excel 2007分析數據並繪圖。計算每一化合物之病毒複製與未處理病毒對照相比之減小百分比。計算每一化合物之細胞對照百分比值，從而比較經藥物處理之未感染細胞與僅在培養基中之未感染細胞。
結果. 結果列表於下表24中。
表24. ANP二酯在HIV-1 92US727 感染之人類周邊血液單核球中之抗
實例37. ANP二酯對2.2.15細胞中之B型肝炎病毒複製之活體外抗病毒效應。
方法. 使用維持於96孔平底組織培養板上之2.2.15細胞(基因型ayw；親代細胞HepG2)之鋪滿培養物實施HBV抗病毒分析(Korba & Gerin,Antivir.Res.,1992,19：55及Iyer，等人，Antivir Agents Chem Chemother.,2004,48：2199)。需要在此培養系統中鋪滿以達成等效於在慢性感染個體中所觀察到者之有效之高HBV複製程度(Sells，等人，J.Virol.,1988,62：2836；Korba & Gerin,Antivir.Res.,1992,19：55)。將培養物處理7天。藉由在最後處理之後定量印跡雜化24hr.來評價培養基中之HBV DNA含量(代表HBV病毒粒子產生)。藉由在最後處理後攝取中性紅染料24hr.來評價細胞毒性(A510)。使用拉米夫定(LMV)作為標準分析對照。藉由線性回歸分析(MS EXCEL®,QuattroPro®)使用自所有經處理培養物組合之數據來計算EC50、EC90及CC50值(Korba & Gerin,1992,Id.；Okuse等人，Antivir.Res.,2005,65：23)。自藉由回歸分析生成之標準誤差計算EC50及EC90值之標準偏差。EC50及EC90係觀察到HBV DNA分別降低2倍或10倍(相對於未處理培養物中之平均值)之藥物濃度。CC50係觀察到中性紅染料攝取值降低2倍(相對於未處理培養物中之平均值)之藥物濃度。
結果. 結果列表於下表25中。
VII.實施例
第一組實施例P1-P7如下。
實施例P1.
一種具有式(I)結構之化合物， (I)或其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其中BNuc係天然存在之嘌呤或嘧啶鹼或其類似物；L係親脂性前體部分、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基 或具有式-CH2CH(OR1)-CH2(OR2)(II)之O取代甘油基，其中R1及R2獨立地係經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R係經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數雜烷基、經取代或未經取代之低碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳數雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之低碳數雜芳基；且X係氫、經取代或未經取代之低碳數烷基或經取代或未經取代之低碳數雜烷基。
實施例P2. 一種治療個體之病毒疾病之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如實施例P1之化合物。
實施例P3. 一種治療個體之癌症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如實施例P1之化合物。
實施例P4. 一種殺滅或抑制經轉變細胞之生長之方法，其包括使經轉變細胞與治療有效量之如實施例P1之化合物接觸。
實施例P5. 一種治療個體之增殖性病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如實施例P1之化合物。
實施例P6. 一種醫藥組合物，其包括如實施例P1之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
實施例P7. 一種根據反應圖2合成具有式(I)結構之化合物之方法， 其中BNuc係天然存在之嘌呤或嘧啶鹼或其類似物；L係親脂性前體部分、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基或具有式-CH2CH(OR1)-CH2(OR2)(II)之O取代甘油基，其中R1及R2獨立地係經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R係經取代或未經取代之低碳數烷基、經取代或未經取代之低碳數雜烷基、經取代或未經取代之低碳數環烷基、經取代或未經取代之低碳數雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之低碳數雜芳基；且X係氫、經取代或未經取代之低碳數烷基或經取代或未經取代之低碳數雜烷基；且Y係離去基團；該方法包含：1)使具有式(2-1)結構之經保護核苷BNuc與具有式(2-2)結構之酯在強鹼存在下於適於提供具有式(2-3)結構之單酯的條件下接觸；及2)使具有式(2-3)結構之該單酯與L-OH在偶合劑存在下進行反應，由此合成具有式(I)結構之化合物。
其他實施例包含下列實施例。
實施例1. 一種式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶 劑合物或結晶形式，(Ia)其中：BNuc(a)係天然存在之嘌呤、天然存在之嘧啶、非天然存在之嘌呤或非天然存在之嘧啶；La係未經取代之C12-24烷基、未經取代之C13-29雜烷基或經取代甘油基 部分，其中該甘油基部分經一或多個選自以下之基團取代：未經取代之C13-29烷基、未經取代之C13-29雜烷基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)；Ra係選自由以下組成之群：未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)；且Xa係氫、未經取代之C1-6烷基、經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基或未經取代之C1-6烷氧基。
實施例2. 如實施例1之化合物，其中Xa係氫。
實施例3. 如實施例1之化合物，其中Xa係甲基。
實施例4. 如實施例1之化合物，其中Xa係甲氧基。
實施例5. 如實施例1之化合物，其中Xa係經氟取代之C1-6烷基。
實施例6. 如實施例5之化合物，其中Xa係CH2F。
實施例7. 如實施例1之化合物，其中Xa係CH2OH。
實施例8. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中La係未經取代之C13-29雜烷基。
實施例9. 如實施例8之化合物，其中La具有結構-(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3。
實施例10. 如實施例9之化合物，其中La具有結構-(CH2)2-O-(CH2)17-CH3。
實施例11.如實施例9之化合物，其中La具有結構-(CH2)3-O-(CH2)15-CH3。
實施例12. 如實施例8之化合物，其中La具有結構-(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3。
實施例13. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中La係經取代 甘油基部分。
實施例14. 如實施例13之化合物，其中La具有結構-(CH2)-CH(ORa1)-(CH2)-O(CH2)11-21-CH3，其中Ra1係經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)。
實施例15. 如實施例14之化合物，其中La具有結構
實施例16. 如實施例1之化合物，其中Ra係經取代或未經取代之芳基。
實施例17. 如實施例16之化合物，其中該經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之苯基。
實施例18. 如實施例16之化合物，其中該經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之萘基。
實施例19. 如實施例1之化合物，其中Ra係經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)。
實施例20. 如實施例19之化合物，其中該經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)係經取代或未經取代之苄基。
實施例21. 如實施例1之化合物，其中Ra係經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)。
實施例22. 如實施例21之化合物，其中該經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)係經取代或未經取代之半乳糖基。
實施例23. 如實施例1之化合物，其中BNuc(a)係天然存在之嘌 呤。
實施例24. 如實施例1之化合物，其中BNuc(a)係天然存在之嘧啶。
實施例25. 如實施例1之化合物，其中BNuc(a)係非天然存在之嘌呤。
實施例26. 如實施例1之化合物，其中BNuc(a)係非天然存在之嘧啶。
實施例27. 如實施例1之化合物，其中BNuc(a)係選自由以下組成 之群：、、、
實施例28. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有以下結構：
實施例29. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有以下結構：
實施例30. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有以下結構：
實施例31. 如實施例1之化合物，其中該化合物係選自表1至10中之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式。
實施例32. 如實施例1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
或前述化合物中之任一者之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式。
實施例33. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式及醫藥上可接受之賦形劑。
實施例34. 如實施例33之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈乳霜、凝膠或軟膏之形式。
實施例35. 如實施例33或34之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係局部調配物。
實施例36. 一種如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式之用途，其用以製備用於治療個體之病毒疾病之醫藥，其中該病毒疾病係選自由以下組成之群：人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
實施例37. 如實施例36之用途，其中該病毒係人類乳突病毒。
實施例38. 如實施例37之用途，該化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式係用於治療複數種類型之人類乳突病毒。
實施例39. 如實施例37之用途，其中該人類乳突病毒係選自由以下組成之群：人類乳突病毒類型11、類型16及類型18。
實施例40. 一種如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式之用途，其用以製備用於治療個體之子宮頸癌之醫藥。
實施例41. 一種如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式之用途，其用以製備用於抑制由病毒轉形之細胞之生長之醫藥，其中該病毒係選自由以下組成之群：人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷 病毒。
實施例42. 如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用於治療個體之病毒疾病，其中該病毒疾病係選自由以下組成之群：人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
實施例43. 如實施例42之化合物，其中該病毒係人類乳突病毒。
實施例44. 如實施例43之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用於治療複數種類型之人類乳突病毒。
實施例45. 如實施例43之化合物，其中該人類乳突病毒係選自由以下組成之群：人類乳突病毒類型11、類型16及類型18。
實施例46. 如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用於治療個體之子宮頸癌。
實施例47. 如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式，其用於抑制由病毒轉形之細胞之生長，其中該病毒係選自由以下組成之群：人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
實施例48. 一種合成如實施例1之式(Ia)化合物之方法，
其中：BNuc(a)係天然存在之嘌呤、天然存在之嘧啶、非天然存在之嘌呤或非天然存在之嘧啶； La係未經取代之C12-24烷基、未經取代之C13-29雜烷基或經取代甘油基部分，其中該甘油基部分經一或多個選自以下之基團取代：未經取代之C13-29烷基、未經取代之C13-29雜烷基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)；Ra係選自由以下組成之群：未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(C1-6烷基)、經取代或未經取代之雜芳基(C1-6烷基)及經取代或未經取代之雜環烷基(C1-6烷基)；Xa係氫、未經取代之C1-6烷基、經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基或未經取代之C1-6烷氧基；且Ya係離去基團；該方法包含：使具有經保護BNuc(a)之式(2-1a)化合物與式(2-2a)化合物在強鹼存在下接觸以形成式(2-3a)化合物；及使該式(2-3a)化合物與La-OH在偶合劑存在下進行反應以形成該式(Ia)化合物。
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<223> 合成多核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 經6-FAM改質之5’殘基
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> 經TAMRA改質之3’殘基
<400> 6

Claims (67)

  1. 一種式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure TWI642677B_C0001
    其中：BNuc(a)係鳥嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或2,6-二胺基嘌呤；La係未經取代之C13-29雜烷基；Ra係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基-C1-6烷基-、經取代或未經取代之雜芳基-C1-6烷基-及經取代或未經取代之雜環烷基-C1-6烷基-；且Xa係氫、未經取代之C1-6烷基、經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基或未經取代之C1-6烷氧基；其中取代基係選自下列部分(moiety)：-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、側氧基、鹵素、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基及未經取代之雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Xa係氫。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Xa係甲基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Xa係甲氧基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Xa係經氟取代之C1-6烷基。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Xa係CH2F。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Xa係CH2OH。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中La具有結構-(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中La具有結構-(CH2)2-O-(CH2)17-CH3。
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中La具有結構-(CH2)3-O-(CH2)15-CH3。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中La具有結構-(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ra係經取代或未經取代之芳基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之苯基。
  14. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該經取代或未經取代之芳基係經取代或未經取代之萘基。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ra係經取代或未經取代之芳基-C1-6烷基-。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該經取代或未經取代之芳基-C1-6烷基-係經取代或未經取代之苄基。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ra係經取代或未經取代之雜環烷基-C1-6烷基-。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該經取代或未經取代之雜環烷基-C1-6烷基-係經取代或未經取代之半乳糖基。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中BNuc(a)係鳥嘌呤或腺嘌呤。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中BNuc(a)係胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中BNuc(a)係2,6-二胺基嘌呤。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中BNuc(a)係選自由以下組成之群：
    Figure TWI642677B_C0002
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
    Figure TWI642677B_C0003
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
    Figure TWI642677B_C0004
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
    Figure TWI642677B_C0005
    其中Xa係氫、未經取代之C1-6烷基、經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基或未經取代之C1-6烷氧基。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure TWI642677B_C0006
    Figure TWI642677B_C0007
    Figure TWI642677B_C0008
    Figure TWI642677B_C0009
    Figure TWI642677B_C0010
    Figure TWI642677B_C0011
    Figure TWI642677B_C0012
    Figure TWI642677B_C0013
    Figure TWI642677B_C0014
    Figure TWI642677B_C0015
    Figure TWI642677B_C0016
    Figure TWI642677B_C0017
    Figure TWI642677B_C0018
    Figure TWI642677B_C0019
    Figure TWI642677B_C0020
    Figure TWI642677B_C0021
    Figure TWI642677B_C0022
    Figure TWI642677B_C0023
    或前述化合物中之任一者之醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該經取代或未經取代之芳基-C1-6烷基-為苄基。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中BNuc(a)係鳥嘌呤。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Xa係氫。
  30. 如請求項29之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中La係未經取代之C13-29雜烷基。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ra係苄基。
  32. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構
    Figure TWI642677B_C0024
    或其醫藥上可接受之鹽。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療個體之病毒疾病，其中該病毒疾病係選自由以下組成之群：人類乳突病毒(HPV)、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒係人類乳突病毒。
  35. 如請求項34之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該人類乳突病毒係選自由以下組成之群：人類乳突病毒類型52及類型58。
  36. 如請求項34之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該人類乳突病毒係選自由以下組成之群：人類乳突病毒類型11、類型16及類型18。
  37. 如請求項132中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療個體之子宮頸癌。
  38. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於抑制由病毒轉形之細胞之生長，其中該病毒係選自由以下組成之群：人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
  39. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療子宮頸上皮內贅瘤形成(CIN)、肛門上皮內贅瘤形成(AIN)或外陰上皮內贅瘤形成(VIN)。
  40. 一種醫藥組合物，其包括有效量之如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈乳霜、凝膠或軟膏之形式。
  42. 如請求項40或41之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係局部調配物。
  43. 一種醫藥組合物，其包括有效量之下式化合物
    Figure TWI642677B_C0025
    或其醫藥上可接受之鹽，其係於醫藥上可接受之載劑內。
  44. 如請求項43之醫藥組合物，其係呈劑型。
  45. 如請求項44之醫藥組合物，其係呈局部劑型。
  46. 如請求項45之醫藥組合物，其係呈乳霜。
  47. 如請求項45之醫藥組合物，其係呈凝膠。
  48. 如請求項45之醫藥組合物，其係呈軟膏。
  49. 如請求項44之醫藥組合物，其係呈口服劑型。
  50. 如請求項49之醫藥組合物，其係呈錠劑。
  51. 如請求項49之醫藥組合物，其係呈丸劑。
  52. 如請求項44之醫藥組合物，其係呈栓劑劑型。
  53. 一種如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製備用於治療個體之病毒疾病之醫藥，其中該病毒疾病係選自由以下組成之群：人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus)、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
  54. 如請求項53之用途，其中該病毒係人類乳突病毒。
  55. 如請求項54之用途，其中該人類乳突病毒係選自由以下組成之群：人類乳突病毒類型52及類型58。
  56. 如請求項54之用途，其中該人類乳突病毒係選自由以下組成之群：人類乳突病毒類型11、類型16及類型18。
  57. 一種如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製備用於治療個體之子宮頸癌之醫藥。
  58. 一種如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製備用於抑制由病毒轉形之細胞之生長之醫藥，其中該病毒係選自由以下組成之群：人類乳突病毒、HIV、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒、BK病毒、JC病毒、貓白血病病毒及貓免疫缺陷病毒。
  59. 一種下式化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途
    Figure TWI642677B_C0026
    其係用於製備用於治療個體之病毒疾病之醫藥，其中該病毒疾病係選自由以下組成之群：人類乳突病毒、子宮頸上皮內贅瘤形成(CIN)、肛門上皮內贅瘤形成(AIN)、外陰上皮內贅瘤形成(VIN)、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、天花病毒、牛痘病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus)、BK病毒及JC病毒。
  60. 如請求項59之用途，其中該病毒疾病係人類乳突病毒、子宮頸上皮內贅瘤形成、肛門上皮內贅瘤形成或外陰上皮內贅瘤形成。
  61. 如請求項59之用途，其中該病毒疾病係人類乳突病毒。
  62. 如請求項61之用途，其中該人類乳突病毒包含人類乳突病毒類型11。
  63. 如請求項61之用途，其中該人類乳突病毒包含人類乳突病毒類型16。
  64. 如請求項61之用途，其中該人類乳突病毒包含人類乳突病毒類型18。
  65. 如請求項61之用途，其中該人類乳突病毒包含人類乳突病毒類型52或類型58。
  66. 一種合成如請求項1之式(Ia)化合物之方法，
    Figure TWI642677B_C0027
    Figure TWI642677B_C0028
    其中：BNuc(a)係鳥嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或2,6-二胺基嘌呤；La係未經取代之C13-29雜烷基；Ra係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基-C1-6烷基-、經取代或未經取代之雜芳基-C1-6烷基-及經取代或未經取代之雜環烷基-C1-6烷基-；Xa係氫、未經取代之C1-6烷基、經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基或未經取代之C1-6烷氧基；且Ya係離去基團；其中取代基係選自下列部分(moiety)：-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、側氧基、鹵素、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基及未經取代之雜芳基；該方法包括：使具有經保護BNuc(a)之式(2-1a)化合物與式(2-2a)化合物在強鹼存在下接觸以形成式(2-3a)化合物；及使該式(2-3a)化合物與La-OH在偶合劑存在下進行反應以形成該式(Ia)化合物。
  67. 一種如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製備用於治療子宮頸上皮內贅瘤形成(CIN)、肛門上皮內贅瘤形成(AIN)或外陰上皮內贅瘤形成(VIN)之醫藥。
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