EA032227B1 - Сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов - Google Patents

Сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов Download PDF

Info

Publication number
EA032227B1
EA032227B1 EA201591757A EA201591757A EA032227B1 EA 032227 B1 EA032227 B1 EA 032227B1 EA 201591757 A EA201591757 A EA 201591757A EA 201591757 A EA201591757 A EA 201591757A EA 032227 B1 EA032227 B1 EA 032227B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propyl
benzyl
octadecyl
ethyl
silt
Prior art date
Application number
EA201591757A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591757A1 (ru
Inventor
Карл Й. Хостетлер
Джеймс Р. Бидл
Надежда Валяева
Original Assignee
Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния filed Critical Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния
Publication of EA201591757A1 publication Critical patent/EA201591757A1/ru
Publication of EA032227B1 publication Critical patent/EA032227B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится, помимо прочего, к новым соединениям, композициям, применениям и способам лечения вирусных заболеваний и рака. Описываются липофильные противовирусные и противораковые сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов, их получение и применения указанных соединений для лечения вирусных заболеваний и рака.

Description

Изобретение относится, помимо прочего, к новым соединениям, композициям, применениям и способам лечения вирусных заболеваний и рака. Описываются липофильные противовирусные и противораковые сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов, их получение и применения указанных соединений для лечения вирусных заболеваний и рака.
ВЫис(а) О
I \\/О-Б | о—ка
Ха (1а)
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/793993, поданной 15 марта 2013 г., содержание которой полностью и во всех отношениях включено в настоящее описание посредством ссылки.
Заявление о праве на изобретение, сделанное в результате научно-исследовательских работ, финансируемых из федерального бюджета
Настоящее изобретение выполнено при государственной поддержке по грантам с номерами ΑΙ-071803, ΑΙ-074057 и ΕΥ07366, присужденными Национальным институтом здравоохранения. Федеральное правительство имеет определенные права на данное изобретение.
Ссылка на приложение с Перечнем последовательностей, таблицей или списком компьютерных программ, представленное в виде файла А8СП
Перечень последовательностей, записанный в файле 88654-900583 8Т25.ТХТ, созданном марта 2014 г., имеющем размер 1866 байт, записанный на компьютере формата ΙΒΜ-РС с операционной системой Μδ-^ίηάθ№, включен в настоящий документ посредством ссылки.
Уровень техники
Настоящее изобретение относится, помимо прочего, к композициям и способам лечения вирусных заболеваний и рака. В одном аспекте настоящее изобретение относится к липофильным противовирусным и противораковым сложным диэфирам ациклических нуклеозидфосфонатов, их получению и способам применения указанных соединений для лечения вирусных заболеваний и рака.
Вирусы являются инфекционными частицами, которые могут реплицировать свою ДНК и РНК только в клетках-хозяевах. Вирусные инфекции могут приводить к легким или тяжелым заболеваниям людей и млекопитающих. Примеры вирусных инфекций включают гепатит Β и С, оспу, простой герпес, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), грипп, аденовирус, ветряную оспу, вирус ΒΚ, вирус 1С и предраковые повреждения, вызванные инфицированием вирусом папилломы человека (цервикальная интраэпителиальная неоплазия, вагинальная и анальная интраэпителиальная неоплазия). Вирусная инфекция также может приводить к раку у людей и у других видов. Вирусы, известные как вызывающие рак, включают, но не ограничиваются ими, вирус папилломы человека (НРУ), вирус гепатита Β (НВУ), вирус гепатита С (НСУ), ВИЧ и вирус Эпштейна-Барр (ЕВУ). Для предупреждения инфицирования успешно применяют вакцинацию от многих вирусов. Известно, что противовирусные агенты препятствуют синтезу вирусной ДНК или РНК и вирусной репликации и их используют для предупреждения или лечения вирусных инфекций у млекопитающих и людей. Например, комбинации противовирусных лекарств используют для лечения вирусов СПИДа, гепатита Β, гепатита С, простого герпеса, цитомегаловируса и гриппа. Несмотря на успех такого лечения, вирусные заболевания остаются важной проблемой здравоохранения, и существует необходимость в улучшенных противовирусных агентах и противораковых агентах. Например, в настоящее время не существует одобренного противовирусного лечения инфекций вируса папилломы человека.
Многие противовирусные лекарства являются аналогами нуклеозидов или нуклеотидов. Примеры противовирусных аналогов нуклеозидов включают азидотимидин, ацикловир, ганцикловир, ламивудин и эмтрицитабин. Ациклические нуклеозидфосфонаты (ΑΝΡ) являются классом аналогов нуклеотидов и являются эффективными противовирусными агентами. Адефовир, тенофовир и цидофовир (СО У) являются ΑΝΡ, одобренными для клинического применения против человеческих инфекций НВУ, ВИЧ и цитомегаловируса (СМУ) соответственно.
В данной области техники известно, что ΑΝΡ с трудом поглощаются из желудочно-кишечного тракта млекопитающих из-за своей молекулярной массы и наличия двойного отрицательного заряда у фосфоната. Из-за слабых пероральных фармакокинетических свойств ΑΝΡ обычно преобразуют в пролекарства для получения клинически пригодных терапевтических агентов. Было показано, что маскирование одного или обоих отрицательных зарядов при помощи фрагментов-предшественников улучшает поглощение и транспорт в энтероциты тонкого кишечника, где фрагмент-предшественник расщепляется, высвобождая ΑΝΡ в кровоток; примеры включают тенофовира дизопроксила фумарат и адефовира дипивоксил. Другой подход заключается в получении алкоксиалкильных или алкильных моноэфиров ΑΝΡ для повышения пероральной биодоступности лекарства. При использовании подхода с алкоксиалкильным моноэфиром ΑΝΡ могут возникать побочные эффекты, если их действию слишком сильно подвержены нецелевые ткани, такие как тонкий кишечник. Например, ферментативное расщепление фрагментапредшественника под действием фосфолипазы С или кислотной сфингомиелиназы до ΑΝΡ в энтероцитах может приводить к локальной токсичности из-за дальнейшего анаболического фосфорилирования до дифосфата ΑΝΡ, который может ингибировать синтез ДНК энтероцитов. Липофильные сложные диэфирные соединения ΑΝΡ после перорального введения предположительно меньше подвергаются расщеплению до ΑΝΡ из цельного пролекарства в энтероцитах тонкого кишечника, снижая побочные ЖКэффекты, и высвобождая большее количество лекарственного вещества в кровоток, и обеспечивая более высокие уровни лекарственного вещества в крови.
ΑΝΡ или их алкильные или алкоксиалкильные моноэфиры могут демонстрировать ограниченное поглощение в некоторых целевых тканях, таких как центральная нервная система. Дополнительное пре
- 1 032227 имущество сложных диэфиров нуклеозидфосфонатов заключается в маскировании оставшегося отрицательного заряда у фосфонатного атома кислорода второй маскирующей группой, которая может повышать проникновение лекарственного вещества в центральную нервную систему (ЦНС) для лечения вирусных инфекций ЦНС (например, ВИЧ или вируса 1С) или для лечения раковых заболеваний головного мозга, таких как глиобластома. Раковые клетки быстро синтезируют ДНК и подвергаются неконтролируемому делению клеток. Композиции липофильного сложного диэфира ациклического нуклеозидфосфоната (ΑΝΡ), описанные в настоящем документе, могут быть метаболизированы до соответствующих дифосфатов, которые ингибируют или блокируют синтез ДНК и деление клеток в раковых клеткахмишенях, приводя к гибели клеток, при этом обладая значительно более слабым действием на незлокачественные клетки. Воздействие на различные типы раковых клеток сложными диэфирами ациклических нуклеозидфосфонатов может приводить к гораздо более высокой цитотоксичности, чем в нормальных незлокачественных клетках. Например, клетки лейкозов, лимфом, неоплазм головного мозга, таких как глиобластома, и рака шейки матки могут быть более восприимчивы к цитотоксическому эффекту при воздействии липофильных сложных диэфиров ΑΝΡ, чем соответствующие незлокачественные клеточные линии. Липофильные сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов демонстрируют более селективную токсичность, улучшенный доступ в центральную нервную систему и эффективное локальное поглощение для лечения раковых заболеваний кожи, вирусных инфекций кожи, цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки ((ΊΝ), вагинальной и анальной интраэпителиальной дисплазии, остроконечных бородавок и родственных инфекций, обусловленных вирусом папилломы человека, по сравнению с композициями сложных моноэфиров ациклических нуклеозидфосфонатов.
Соединения, описанные в настоящем документе, в которых оба отрицательных заряда фосфоната ΑΝΡ замаскированы функциональными группами, обеспечивают возможность более эффективного применения в качестве агентов местного применения для лечения кожных раковых заболеваний и вирусных инфекций. В частности, соединения, описанные в настоящем документе, обеспечивают возможность эффективного лечения инфекций вируса папилломы человека в цервикальном, вагинальном, ректальном и пенильном эпителии, включая подтипы с высокой степенью риска, такие как 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82, которые связаны с цервикальным, ректальным, пенильным и вагинальным раком и остроконечными бородавками.
Сущность изобретения
В первом аспекте изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (1а)
где ΒΝυο(α) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила;
Ьа выбран из группы, состоящей из -(СН2)1-6-О-(СН2)11-21-СН3 и -СН2-СН(ОВп)-СН2О-(СН2)17СН3;
Ка выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4 илметила;
Ха является водородом, незамещенным С1-6алкилом, галогензамещенным С1-6алкилом, гидроксизамещенным С1-6алкилом или незамещенным С1-6алкокси, или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения вируса папилломы человека в организме хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 2 032227
В другом аспекте изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (1а)
где Вмис(а) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила;
Ьа обозначает -(СН2)1-6-О-(СН2)П-21-СНз или -СН2-СН(ОВп)-СН2О-(СН2)17СНз;
Ка выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4илметила;
Ха является водородом, незамещенным С1-6алкилом, галогензамещенным С1-6алкилом, гидроксизамещенным С1-6алкилом или незамещенным С1-6алкокси;
Уа является уходящей группой;
причем указанный способ включает приведение в контакт соединения формулы 2-1 а, которое имеет защищенный Внис(а), с соединением формулы 2-2а в присутствии сильного основания с получением соединения формулы 2-3а; и взаимодействие соединения формулы 2-3а с Б'-ОН в присутствии связывающего агента с получением соединения формулы (1а).
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса ЭпштейнаБарр, вируса ВК, вируса 1С, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (Ха) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для подавления роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса ЭпштейнаБарр, вируса ВК, вируса 1С, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса ВК, вируса ХС, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В другом аспекте предложено применение соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака шейки матки у субъекта.
В другом аспекте предложено применение соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемой соли при подавлении роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса ВК, вируса ХС, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
Краткое описание чертежей
На фигуре представлена хроматограмма соединения 1а (быстро элюирующегося) и соединения 1Ь (медленно элюирующегося), как описано в примере 2. Ось х: время (мин); ось у (единицы миллиабсорбции, мАе). Растворитель: 50:50:0,1 - вода:ацетонитрил:ТФК.
Подробное описание
I. Определения.
Используемые в настоящем документе сокращения имеют обычное значение в рамках химической и биологической наук. Химические структуры и формулы, представленные в настоящем документе, следует толковать в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в области химии.
Если замещающие группы указаны их обычными химическими формулами, записанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут быть получены при записи этой структуры справа налево, например -СН2О- является эквивалентом -ОСН2-.
При использовании в настоящем документе термин алкил, самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, и включает линейную (т.е. неразветвленную) или разветвленную цепь или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать двух- и поливалентные радикалы, имеющие указанное количество атомов углерода (т.е. С1-С10 означает от одного до десяти атомов углерода). Алкил является нециклической цепью. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, но не ограничиваются ими, группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, а также гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п.
Ненасыщенная алкильная группа является алкильной группой, имеющей одну или более двойных связей (алкенильная группа) или тройных связей (алкинильная группа). Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, алкенильные группы винил, 2-пропенил, кротил,
2- изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил) и алкинильные группы этинил, 1- и
3- пропинил, 3-бутинил, а также высшие гомологи и изомеры.
Алкокси является алкилом, присоединенным к остальной части молекулы кислородным линкером (-О-).
Термин алкилен, самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, например, но не ограничиваясь им, -СН2СН2СН2СН2-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атомов углерода, или 10, или меньше атомов углерода. Низший алкил или низший алкилен является более короткой алкильной или алкиленовой группой, обычно имеющей восемь или менее атомов углерода.
Термин гетероалкил, самостоятельно или в комбинации с другим термином, означает, если не указанное иное, стабильную линейную или разветвленную цепь или их комбинацию, состоящую по меньшей мере из одного атома углерода и по меньшей мере из одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из О, Ν, Р, 8 и δί, и в которой атомы азота и серы могут быть, необязательно, окислены, а гетероатом азота может быть, необязательно, кватернизован. Гетероатом(ы) О, Ν, Р, 8 и 81 может(гут) быть расположен(ы) в любом внутреннем положении гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Гетероалкил является нециклической цепью. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -СН2-СН2-О-СН3, -СН2-СН2-NН-СНз, -СН2-СН2-ЖСНз)-СНз, -СН2-8-СН2-СН3, -СН2-СН2, -8(О)-СН3, -СН;-СН;-8(О);-СН;. -СН=СН-О-СН3, -81(СН3)з, -СН2-СН=№ОСН3, -СН=СН-Ы(СН3)-СН3, -О-СН3, -О-СН2-СН3 и -СК Последовательно могут идти до двух гетероатомов, как, например, -СН2-ИН-ОСН3.
Аналогично термин гетероалкилен, самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, например, но не ограничиваясь ими, -СН2-СН2-8-СН2-СН2- и -СН2-8-СН2-СН2-ИН-СН2-. Для гетероалкиленовых групп гетероатомы также могут занимать один или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых линкерных групп направление записи формулы линкерной группы не подразумевает какой-либо конкретной ориентации линкерной группы. Например, формула -С(О)2К'- является и -С(О)2К'- и -К'С(О)2-.
Как описано выше, гетероалкильные группы, при использовании в настоящем документе, включают такие группы, которые присоединены к остальной части молекулы через гетероатом, например -ΝΚ'Κ'', -ОК.', -8К' и/или -8О2К'. При упоминании гетероалкила с последующим перечислением конкретных гетероалкильных групп, таких как -ΝΚ'Κ'' или т.п., следует понимать, что термины гетероалкил и -ΝΚ'Κ'' не являются дублирующими или взаимоисключающими. Напротив, конкретные гетероалкильные группы перечислены для ясности. Так, термин гетероалкил в настоящем документе не следует понимать как исключающий конкретные гетероалкильные группы, такие как -ΝΚ'Κ'' или т.п.
Термины циклоалкил и гетероциклоалкил, самостоятельно или в комбинации с другими терминами, означают, если не указано иное, циклические варианты алкила и гетероалкила соответственно. Циклоалкил и гетероалкил не являются ароматическими. Кроме того, для гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором этот гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Примеры гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются ими, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагид
- 4 032227 ротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п.
Циклоалкилен и гетероциклоалкилен, самостоятельно или как часть другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила и гетероциклоалкила соответственно.
Термины гало или галоген, самостоятельно или как часть другого заместителя, означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, такие термины, как галоалкил, включают моногалоалкил и полигалоалкил. Например, термин гало(С1-С4)алкил включает, но не ограничивается ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п.
Термин ацил означает, если не указано иное, -С(О)Я, где Я является замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом, или замещенным или незамещенным гетероарилом.
Термин арил означает, если не указано иное, полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может быть одним кольцом или несколькими кольцами (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые конденсированы друг с другом (т.е. конденсированный кольцевой арил) или связаны ковалентно. Конденсированный кольцевой арил относится к нескольким кольцам, конденсированным друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является арильным кольцом.
Термин гетероарил относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где атомы азота и серы, необязательно, окислены, а атом(ы) азота, необязательно, кватернизован. Следовательно, термин гетероарил включает конденсированные кольцевые гетероарильные группы (т.е. несколько колец, конденсированных друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является гетероароматическим кольцом). Так, 5,6-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным друг с другом, где одно кольцо имеет 5 членов, а другое кольцо имеет 6 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Аналогично 6,6-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным друг с другом, где одно кольцо имеет 6 членов и другое кольцо имеет 6 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. И 6,5-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным друг с другом, где одно кольцо имеет 6 членов, а другое кольцо имеет 5 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода или гетероатом.
Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил,
2- нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил,
3- пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиридмидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из указанных выше арильных и гетероарильных кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.
Арилен и гетероарилен, самостоятельно или как часть другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила соответственно.
Для краткости, термин арил, используемый в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), включает арильные и гетероарильные кольца, описанные выше. Так, термин арилалкил [например, арил(С1-6алкил)] включает радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил (Вп), фенетил, пиридилметил и т.п.), включая такие алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.).
Так, термин гетероарилалкил [например, гетероарил(С1-6алкил)] относится к таким радикалам, в которых гетероарильная группа присоединена к алкильной группе. Термин гетероциклоалкилалкил [например, гетероциклоалкил(С1-6алкил)] относится к таким радикалам, в которых гетероциклоалкил присоединен к алкильной группе.
Термин оксо, используемый в настоящем документе, означает атом кислорода, связанный с атомом углерода двойной связью.
Термин алкилсульфонил, используемый в настоящем документе, означает фрагмент, имеющий формулу -8(О2)-Я', где Я' является алкильной группой, как описано выше. Я' может иметь определенное количество атомов углерода (например, С1-С4-алкилсульфонил).
Каждый из описанных выше терминов (например, алкил, гетероалкил, арил и гетероарил) включает замещенные и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов представлены ниже.
Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, которые зачастую упоминаются как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут быть одной или более из множества групп, выбранных
- 5 032227 из, не ограничиваясь ими, -ΘΚ', =0, =ΝΚ',=Ν-ΟΚ', -ΝΚ'Κ, -ЗК', -галогена, -δίΚ'ΚΚ', -ОС(О)К', -С(О)К', -СО2Я', -СΟNК'К'', -ΟС(Ο)NК'К'', -ΝΚ'Ό(Ο)Κ', -ΝΚΆ(Ο)ΝΚ''Κ', -ΝΚ'Ό(Ο)2Κ', -НК.-С(КК.,КК.|)=КК., -ΝΚ^ΙΝΚ’Κ'^ΝΚ', -8(Ο)Κ', -8(Ο)2Κ', -8(Ο)2ΝΚ'Κ, -ΝΚ8Ο2Κ', -ΟΝ и -ΝΟ2, в количестве от нуля до (2т'+1), где т' является общим количеством атомов углерода в указанном радикале. Каждый из К,', К'', К''' и К'', предпочтительно независимо, относится к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному циклоалкилу, замещенному или незамещенному гетероциклоалкилу, замещенному или незамещенному арилу (например, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена), замещенным или незамещенным алкильным, алкокси или тиоалкокси-группам или арилалкильным группам. Если соединение содержит, например, более одной группы К, то каждая группа К независимо выбрана так, как и каждая группа К', К'', К''' и К'''', при наличии более одной из указанных групп. Если К' и К'' присоединены к одному атому азота, они могут быть объединены с указанным атомом азота с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -ΝΗΈ. включает, но не ограничивается ими, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из представленного выше описания заместителей специалистам в данной области техники понятно, что термин замещенный алкил включает группы, содержащие атомы углерода, связанные с группами, отличными от водородных групп, такие как галоалкил (например, -СЕ3 и -СН2СЕ3) и ацил (например, -С^СЩ, Α(Ο)ΟΡ3, -С^СН^СН и т.п.).
Аналогично заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильных и гетероарильных групп варьируются и выбраны, например, из -ΟΕ'. -ΝΕΈ''. -8К', -галогена, -81К'К''К', -ΟείΟΙ^', -С^К', -^К', -^^^, -ΟС(Ο)NК'К'', -КК/С^К', -NК'-С(Ο)NКК', -Ν^^)^', -NК-С(NК'КК')=NК, -КК.-С(КК.,К)=КК.', -δ^^', -δ®)^', -δ(Ο)2NК'К, -Ν^Ο^', -СИ, -ΝΟ2, -К', -Ν3, -СН(Рй)2, фтор(С1-С4)алкокси и фтор (С1-С4)алкила в количестве от нуля до общего количества открытых валентностей в ароматической кольцевой системе, где К', К'', К''' и К'''', предпочтительно независимо, выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Если соединение содержит, например, более одной группы К, то каждая группа К независимо выбрана так, как и каждая группа К', К'', К''' и К'''', при наличии более одной из указанных групп.
Два или более заместителя могут быть, необязательно, объединены с образованием арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп. Такие так называемые образующие кольцо заместители, как правило, но необязательно присоединены к циклической основной структуре. В различных вариантах осуществления изобретения образующие кольцо заместители присоединены к соседним членам основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенных к соседним членам циклической основной структуры, образуют конденсированную кольцевую структуру. В другом варианте воплощения образующие кольцо заместители присоединены к одному члену основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенных к одному члену циклической основной структуры, образуют спироциклическую структуру. В другом варианте воплощения образующие кольцо заместители присоединены не к соседним членам основной структуры.
Два заместителя у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут, необязательно, образовывать кольцо формулы -Т-С^НСККДд-и-, где Т и и независимо являются -ΝΒ-, -Ο-, -СКК'- или одинарной связью, а с.| является целым числом от 0 до 3. Альтернативно, два заместителя у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть, необязательно, замещены заместителем формулы -А-(СН2)Г-В-, где А и В независимо являются -СКК'-, -Ο-, -ΝΒ-, -δ-, -δ(Ο)-, -δ(Ο)2-, -δ(Ο)2ΝΒ'- или одинарной связью, а г является целым числом от 1 до 4. Одна из одинарных связей нового кольца, образованного таким образом, может быть, необязательно, заменена на двойную связь. Альтернативно, два заместителя у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть, необязательно, замещены заместителем формулы -(СКК')8-Х'-(С''К')4-, где 8 и ά независимо являются целыми числами от 0 до 3 и X' является -Ο-, -ΝΒ'-, -δ-, -δ(Ο)-, -δ(Ο)2- или -δ(Ο)2NК'-. Заместители К, К', К'' и К''', предпочтительно независимо, выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
При использовании в настоящем документе термины гетероатом или кольцевой гетероатом включают атом кислорода (Ο), азота (Ν), серы (δ), фосфора (Р) и кремния (δί).
При использовании в настоящем документе группа заместителя означает группу, выбранную из следующих фрагментов:
(А) -Ο№ -Ν^, -ЗН, -СН, -СЕ3, -ΝΟ2, оксо, галоген, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил;
(Б) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
(ί) оксо, -ΟΚ -МН2, -ЗН, -СМ, -СЕ3, -ΝΟ2, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и
- 6 032227 (ίί) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
(а) оксо, -ОН, -ΝΗ2, -ЗН, -СЫ, -СР3, -ΝΟ2, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и (б) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо, -ОН, -ΝΗ2, -ЗН, -СЫ, -СЕ3, -ΝΟ2, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила.
При использовании в настоящем документе заместитель ограниченного размера или группа заместителя ограниченного размера означают группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для группы заместителя, где каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным С1 -С29-алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-30-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным С3-С8-циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным С6-С10-арилом и каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-10членным гетероарилом.
При использовании в настоящем документе низший заместитель или группа низшего заместителя означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для группы заместителя, где каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным С1-С8-алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-8членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным С3-С7-циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным С6-С10-арилом и каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероарилом.
В различных вариантах осуществления изобретения каждая замещенная группа, описанная в соединениях, представленных в настоящем документе, замещена по меньшей мере одной группой заместителя. В частности, в различных вариантах осуществления каждый замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен и/или замещенный гетероарилен, описанный в соединениях, представленных в настоящем документе, замещен по меньшей мере одной группой заместителя. В различных вариантах осуществления по меньшей мере одна или все указанные группы замещены по меньшей мере одной группой заместителя ограниченного размера. В различных вариантах осуществления по меньшей мере одна или все указанные группы замещены по меньшей мере одной группой низшего заместителя.
В различных вариантах осуществления соединений, представленных в настоящем документе, каждый замещенный или незамещенный алкил может быть замещенным или незамещенным С1-С30-алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-30членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным С3-С8-циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным С6-С10-арилом и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероарилом. В различных вариантах осуществления соединений, представленных в настоящем документе, каждый замещенный или незамещенный алкилен является замещенным или незамещенным С^С30-алкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен является замещенным или незамещенным 2-30членным гетероалкиленом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен является замещенным или незамещенным С3-С8-циклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный арилен является замещенным или незамещенным С6-С10-ариленом и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен является замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероариленом.
В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным С1-С8-алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным С3-С7-циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещен
- 7 032227 ным С6-С10-арилом и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкилен является замещенным или незамещенным С1-С8-алкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкиленом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен является замещенным или незамещенным Сз-С7-циклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный арилен является замещенным или незамещенным С6-С10-ариленом и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероариленом.
Термин фармацевтически приемлемые соли включает соли активных соединений, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных в настоящем документе. Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат относительно кислотные функциональные группы, то соли присоединения оснований могут быть получены посредством приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемого основания, неразбавленного или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органических аминов или магния или аналогичные соли. Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат относительно основные функциональные группы, то соли присоединения кислот могут быть получены посредством приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемой кислоты, неразбавленной или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, однозамещенная угольная, фосфорная, однозамещенная фосфорная, дизамещенная фосфорная, серная, однозамещенная серная, йодистоводородная или фосфорные кислоты и т. п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, щавелевая, метансульфоновая и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Вегде с1 а1., РЕагтасеийса1 ЗаНк, 1оита1 о£ РНагтасеи11са1 8с1епсе, 1977, 55:1-19). Некоторые конкретные соединения, описанные в настоящем документе, содержат и основную, и кислотную функциональные группы, что позволяет этим соединениям превращаться либо в соли присоединения оснований, либо в соли присоединения кислот.
Так, соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (1а)], могут существовать в виде солей, например, с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)тартраты, (-)тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Указанные соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Нейтральные формы указанных соединений могут быть восстановлены посредством приведения в контакт указанной соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
Помимо солевых форм, соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (1а)], могут быть в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанные в настоящем документе, являются соединениями, которые легко подвергаются химическим превращениям в физиологических условиях с образованием соединения, описанного в настоящем документе. Дополнительно, пролекарства могут быть превращены в соединения, описанные в настоящем документе, химическими или биохимическими способами в условиях ех νίνο. Например, пролекарства могут быть медленно превращены в соединения, описанные в настоящем документе, будучи помещенными в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом. Термин фрагмент-предшественник относится к химической структуре, обратимо присоединенной к лекарству, которая улучшает аспект характеристик лекарства, маскируя проблематичную функциональную группу.
Некоторые соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (1а)], могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и они входят в настоящее изобретение. Некоторые соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (1а)], могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физи
- 8 032227 ческие формы эквиваленты для предполагаемых применений, и они входят в настоящее изобретение.
Некоторые соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (1а)], могут иметь асимметричные атомы (оптические центры) или двойные связи; в настоящее изобретение входят рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры. Соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (1а)], не включают соединений, которые, как известно в данной области техники, являются слишком неустойчивыми для синтеза и/или выделения.
Соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (1а)], также могут содержать неприродные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, составляющих указанные соединения. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), йод-125 (1251) или углерод-14 (14С). В настоящее изобретение входят все изотопные варианты указанных соединений, радиоактивные и нерадиоактивные.
Символ обозначает точку присоединения химического фрагмента к остальной части молекулы или химической формулы.
II. Соединения.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы Да) или его фармацевтически приемлемой соли:
(1а) .
Для этого ВЫис(а) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила; Ьа выбран из группы, состоящей из -(СН2)1-6-О-(СН2)11-21-СН3 и -СН2-СН(ОВп)-СН2О-(СН2)17СН3; Ка выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила; Ха является водородом, незамещенным С1-6алкилом, галогензамещенным С1-6алкилом, гидроксизамещенным С1-6алкилом или незамещенным С1-6алкокси.
Дополнительно к любому из описанных выше вариантов воплощения в различных вариантах осуществления Б‘‘ может быть замещенным глицериловым фрагментом. В различных вариантах осуществления Б‘‘ может иметь структуру -(СН2)-СН(ОКа1)-(СН2)-О(СН2)11-21-СН3, где Ка1 может быть замещенным или незамещенным арилом (С1-6алкилом), замещенным или незамещенным гетероарилом (С1-6алкилом) или замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (С1-6алкилом). В различных вариантах осуществления Ка1 может быть замещенным арилом (С1-6алкилом). В различных вариантах осуществления Ка1 может быть незамещенным арилом (С1-6алкилом). В различных вариантах осуществления Ка1 может быть замещенным гетероарилом (С1-6алкилом). В различных вариантах осуществления Ка1 может быть незамещенным гетероарилом (С1-6алкилом). В различных вариантах осуществления Ка1 может быть замещенным гетероциклоалкилом (С1-6алкилом). В различных вариантах осуществления Ка1 может быть незамещенным гетероциклоалкилом (С1-6алкилом).
В различных вариантах осуществления соединение формулы Да) может иметь структуру
Ха.
В различных вариантах осуществления соединение формулы Да) может иметь структуру
Ха.
В различных вариантах осуществления соединение формулы Да) может иметь структуру В|Мис(а)О ха.
В различных вариантах осуществления соединение формулы Да) может иметь структуру
- 9 032227
В различных вариантах осуществления соединение формулы (1а) может иметь структуру
Ю—1_а %—Ра ха .
В различных вариантах осуществления соединение формулы (1а) может иметь структуру
Ю—|_а _ Ъ—га ха .
В различных вариантах осуществления изобретения соединение может быть выбрано из группы, состоящей из:
- 10 032227
- 11 032227
- 12 032227
- 13 032227 о
или фармацевтически приемлемой соли любой из вышеперечисленных структур.
В табл. 1-10 описаны структуры, предусмотренные в настоящем документе. Структуры в табл. 1-10 не следует понимать как ограничивающие полную широту предполагаемых соединений, представленных структурой формул (I), (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5) и (1а). Кроме того, предусмотрено, что любая структура (РМЕ-, (К)-РМР-, (З)-МРМР-, (8)-НРМР- и (δ)-ΡΡΜΡ-) предполагаемых ациклических нуклеозидфосфонатов (ΑΝΡ) или их стереоизомеры могут быть использованы в комбинации с любыми предполагаемыми комбинациями природного или модифицированного пуринового или пиримидинового основания (ΒΝυο/ΒΝυφ)), В/Ба и К/Ка. Кроме того, поскольку атом фосфора в сложном диэфире А№ является потенциальным хиральным центром, следует понимать, что возможны стереохимические конфигурации Кр и 8р (т.е. номенклатура Кана-Ингольда-Прелога, известная в данной области техники). Следовательно, представленные ниже структуры включают стереохимические конфигурации, возможные для фосфора.
- 14 032227
Таблица 1
Фосфонометоксиэтиловые (РМЕ) диэфирные соединения
В|\1ис/Вмис(а) О Вмис/В|\1ис(а) О Вмис/В|\1ис(а) О к^о^р-о-ие р-о-1_/1_а к^о^р-о-ие А „,„я или 1 г,,г,я или А о/ра о-к/ка О-К/Ка О-К/К Рр или 8р (зависит от заместителей) Рр, 8р (рацемический)
№ Соединены я Влис/Влис (а) Ь/Ьа К/Ка Название
1-(Кр, 5р) гуанин-9- ил октадецилокс и-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-гуанин
1а (быстрый) гуанин-9- ил октадецилокс и-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-гуанин
1Ь (медленны й) гуанин-9- ил октадецилокс и-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-гуанин
2 аденин-9- ил октадецилокс и-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-аденин
- 15 032227
3 цитозин- 1-ил октадецилокс и-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил- 1- (2- фосфонометоксиэтил )-цитозин
4 тимин-1- ил октадецилокс и-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил- 1- (2- фосфонометоксиэтил )-тимин
5 урацил-1- ил октадецилокс и-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-урацил
6 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилокс и-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
7 гуанин-9- ил гексадецилок си-пропил бензил бензил- гексадецилоксипроп ил 9-(2- фосфонометоксиэтил )-гуанин
- 16 032227
8 аденин-9- ил гексадецилок си-пропил бензил бензил- гекса децилоксипроп ил 9-(2фосфонометоксиэтил )-аденин
9 цитозин- 1-ил гексадецилок си-пропил бензил бензил- гексадецилоксипроп ил-1-(2фосфонометоксиэтил )-цитозин
10 тимин-1- ил гексадецилок си-пропил бензил бензилгексадецилоксипроп ил-1-(2фосфонометоксиэтил )-тимин
11 урацил-1- ил гексадецилок си-пропил бензил бензил- гекса децилоксипроп ил 9-(2фосфонометоксиэтил )-урацил
12 2, 6- диаминопурин-9ил гексадецилок си-пропил бензил бензил- гексадецилоксипроп ил 9-(2- фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
13 гуанин-9- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил бензил бензил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-гуанин
14 аденин-9- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-аденин
15 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(2фосфонометоксиэтил )-цитозин
16 тимин-1- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(2фосфонометоксиэтил )-тимин
- 17 032227
17 урацил-1- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил бензил бензил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-урацил
18 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
19 гуанин-9- ил октадецилокс и-этил фенил фенил- октадецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-гуанин
20 аденин-9- ил октадецилокс и-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-аденин
21 цитозин- 1-ил октадецилокс и-этил фенил фенил- октадецилоксиэтил- 1- (2- фосфонометоксиэтил )-цитозин
- 18 032227
22 тимин-1- ил октадецилокс и-этил фенил фенил- октадецилоксиэтил- 1- (2- фосфонометоксиэтил )-тимин
23 урацил-1- ил октадецилокс и-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-урацил
24 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилокс и-этил фенил фенил- октадецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
25 гуанин-9- ил гексадецилок си-пропил фенил фенил- гекса децилоксипроп ил 9-(2фосфонометоксиэтил )-гуанин
26 аденин-9- ил гексадецилок си-пропил фенил фенил- гекса децилоксипроп ил 9-(2фосфонометоксиэтил )-аденин
- 19 032227
27 цитозин- 1-ил гексадецилок си-пропил фенил фенил- гексадецилоксипроп ил-1-(2- фосфонометоксиэтил )-цитозин
28 тимин-1- ил гексадецилок си-пропил фенил фенил- гексадецилоксипроп ил-1-(2- фосфонометоксиэтил )-тимин
29 урацил-1- ил гексадецилок си-пропил фенил фенил- гексадецилоксипроп ил 9-(2- фосфонометоксиэтил )-урацил
30 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецилок си-пропил фенил фенил- гекса децилоксипроп ил 9-(2фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
31 гуанин-9- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-гуанин
32 аденин-9- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-аденин
33 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил фенил фенил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(2фосфонометоксиэтил )-цитозин
34 тимин-1- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(2фосфонометоксиэтил )-тимин
35 урацил-1- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-урацил
- 20 032227
36 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
37 гуанин-9- ил октадецилокс и-этил этил этил- октадецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-гуанин
38 аденин-9- ил октадецилокс и-этил этил этил- окт а д ецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-аденин
39 цитозин- 1-ил октадецилокс и-этил этил этил- октадецилоксиэтил- 1- (2- фосфонометоксиэтил )-цитозин
40 тимин-1- ил октадецилокс и-этил этил этил- октадецилоксиэтил- 1- (2- фосфонометоксиэтил )-тимин
- 21 032227
41 урацил-1- ил октадецилокс и-этил этил этил- окт а д ецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-урацил
42 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилокс и-этил этил этил- октадецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
43 гуанин-9- ил гексадецилок си-пропил этил этил- гекса децилоксипроп ил 9-(2фосфонометоксиэтил )-гуанин
44 аденин-9- ил гексадецилок си-пропил этил этил- гексадецилоксипроп ил 9-(2- фосфонометоксиэтил )-аденин
45 цитозин- 1-ил гексадецилок си-пропил этил этил- гекса децилоксипроп ил-1-(2фосфонометоксиэтил )-цитозин
- 22 032227
46 тимин-1- ил гексадецилок си-пропил этил этил- гексадецилоксипроп ил-1-(2- фосфонометоксиэтил )-тимин
47 урацил-1- ил гексадецилок си-пропил этил этил- гекса децилоксипроп ил 9-(2фосфонометоксиэтил )-урацил
48 2, 6- диаминопурин-9ил гексадецилок си-пропил этил этил- гексадецилоксипроп ил 9-(2- фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
49 гуанин-9- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил этил этил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-гуанин
50 аденин-9- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил этил этил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-аденин
- 23 032227
51 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил-2- О-бензил-зп- глицерил этил этил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(2фосфонометоксиэтил )-цитозин
52 тимин-1- ил 1-0- октадецил-2- О-бензил-зп- глицерил этил этил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(2фосфонометоксиэтил )-тимин
53 урацил-1- ил 1-0- октадецил-2- О-бензил-зп- глицерил этил этил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-урацил
54 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил-2- О-бензил-зп- глицерил этил этил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
55 гуанин-9- ил октадецилокс и-этил галактоз ил галактозил- октадецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-гуанин
56 аденин-9- ил октадецилокс и-этил галактоз ил галактозил- октадецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-аденин
57 цитозин- 1-ил октадецилокс и-этил галактоз ил галактозил- октадецилоксиэтил- 1- (2- фосфонометоксиэтил )-цитозин
58 тимин-1- ил октадецилокс и-этил галактоз ил галактозил- октадецилоксиэтил- 1- (2- фосфонометоксиэтил )-тимин
59 урацил-1- ил октадецилокс и-этил галактоз ил галактозил- окт а д ецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-урацил
- 24 032227
60 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилокс и-этил галактоз ил галактозил- октадецилоксиэтил- 9- (2- фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
61 гуанин-9- ил гексадецилок си-пропил галактоз ил галактозил- гекса децилоксипроп ил 9-(2фосфонометоксиэтил )-гуанин
62 аденин-9- ил гексадецилок си-пропил галактоз ил галактозил- гексадецилоксипроп ил 9-(2- фосфонометоксиэтил )-аденин
63 цитозин- 1-ил гексадецилок си-пропил галактоз ил галактозил- гекса децилоксипроп ил-1-(2- фосфонометоксиэтил )-цитозин
64 тимин-1- ил гексадецилок си-пропил галактоз ил галактозил- гекса децилоксипроп ил-1-(2фосфонометоксиэтил )-тимин
- 25 032227
65 урацил-1- ил гексадецилок си-пропил галактоз ил галактозил- гекса децилоксипроп ил 9-(2- фосфонометоксиэтил )-урацил
66 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецилок си-пропил галактоз ил галактозил- гекса децилоксипроп ил 9-(2фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
67 гуанин-9- ил 1-0- октадецил-20-бензил-зпглицерил галактоз ил галактозил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-гуанин
68 аденин-9- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил галактоз ил галактозил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(2фосфонометоксиэтил )-аденин
69 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил галактоз ил галактозил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(2фосфонометоксиэтил )-цитозин
70 тимин-1- ил 1-0- октадецил-2- 0-бензил-зп- глицерил галактоз ил галактозил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(2фосфонометоксиэтил )-тимин
галактозил-1-0-
1-0- октадецил-2-0-
урацил-1- октадецил-2- галактоз бензил-зп-
71
ил 0-бензил-зп- ил глицерил-9-(2-
глицерил фосфонометоксиэтил
)-урацил
галактозил-1-0-
2, 6- 1-0- октадецил-2-0-
диамино- октадецил-2- галактоз бензил-зп-
72 пурин-9- 0-бензил-зп- ил глицерил-9-(2-
ил глицерил фосфонометоксиэтил
)-2,6-диаминопурин
- 26 032227
Таблица 2 (Я)-Фосфонометоксипропиловые [(Я)-РМР] диэфирные соединения
№ Соединены я Влис/Влис (а) Ь/Ьа К/Ка Название
73 гуанин-9- ил октадецилок си-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэтил- 9-(К)-[ (2фосфонометокси)пропил]гуанин
74 аденин-9- ил октадецилок си-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэтил- 9-(К)-[ (2фосфонометокси)пропил]аденин
75 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил- 1-Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]цитозин
76 тимин-1- ил октадецилок си-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэтил- 1-Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]тимин
77 урацил-1- ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил- 1-Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]урацил
78 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилок си-этил бензил бензилоктадецилоксиэтил- 9-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
- 27 032227
79 гуанин-9- ил гексадецило кси-пропил бензил бензил- гекса децилоксипроп ил 9-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]гуанин
80 аденин-9- ил гексадецило кси-пропил бензил бензилгексадецилоксипроп ил 9-(К)-[ (2фосфонометокси)пропил]аденин
81 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил бензил бензилгексадецилоксипроп ил-1-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]цитозин
82 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил бензил бензил- гекса децилоксипроп ил-1-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]тимин
83 урацил-1- ил гексадецило кси-пропил бензил бензил- гекса децилоксипроп ил-1-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]урацил
84 2, 6- диаминопурин-9ил гексадецило кси-пропил бензил бензил- гекса децилоксипроп ил 9-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
- 28 032227
85 гуанин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]гуанин
86 аденин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(А) - [ (2фосфонометокси)пропил]аденин
87 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]цитозин
88 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]тимин
89 урацил-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(А)- 1 (2фосфонометокси)пропил]урацил
- 29 032227
90 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-Οбензил-зпглицерил-9-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
91 гуанин-9- ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэтил- 9-Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]гуанин
92 аденин-9- ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэтил- 9-Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]аденин
93 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил фенил фенилоктадецилоксиэтил- 1-Ш-С (2фосфонометокси)пропил]цитозин
94 тимин-1- ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэтил- 1-Ш-С (2фосфонометокси)пропил]тимин
95 урацил-1- ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэтил- 1-Ш-С (2фосфонометокси)пропил]урацил
- 30 032227
96 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилок си-этил фенил фенилоктадецилоксиэтил- 9-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
97 гуанин-9- ил гексадецило кси-пропил фенил фенил- гекса децилоксипроп ил 9-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]гуанин
98 аденин-9- ил гексадецило кси-пропил фенил фенил- гекса децилоксипроп ил 9-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]аденин
99 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил фенил фенил- гекса децилоксипроп ил-1-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]цитозин
100 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил фенил фенил- гекса децилоксипроп ил-1-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]тимин
101 урацил-1- ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипроп ил-1-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]урацил
- 31 032227
102 2, 6- диаминопурин-9ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипроп ил 9-(К)-[ (2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
103 гуанин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(Л)- [ (2фосфонометокси)пропил]гуанин
104 аденин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(Л)- [ (2фосфонометокси)пропил]аденин
105 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]цитозин
106 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(Л) - [ (2фосфонометокси)пропил]тимин
- 32 032227
107 урацил-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(К)- [ (2фосфонометокси)пропил]урацил
108 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(Λ)- [ (2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
109 гуанин-9- ил октадецилок си-этил этил этил- окт а д ецилоксиэтил- 9-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]гуанин
110 аденин-9- ил октадецилок си-этил этил этил- октадецилоксиэтил- 9-Ш-С (2- фосфонометокси)- пропил]аденин
111 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил этил этил- окт а д ецилоксиэтил- 1-Ш-С (2фосфонометокси)пропил]цитозин
112 тимин-1- ил октадецилок си-этил этил этил- октадецилоксиэтил- 1-Ш-Е (2фосфонометокси)пропил]тимин
- 33 032227
113 урацил-1- ил октадецилок си-этил этил этил- окт а д ецилоксиэтил- 1-Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]урацил
114 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилок си-этил этил этилоктадецилоксиэтил- 9-Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]-2,6ди амино пурин
115 гуанин-9- ил гексадецило кси-пропил этил этил- гексадецилоксипроп ил 9-(К)-[ (2фосфонометокси)пропил]гуанин
116 аденин-9- ил гексадецило кси-пропил этил этил- гекса децилоксипроп ил 9-(К)-[ (2фосфонометокси)пропил]аденин
117 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил этил этил- гексадецилоксипроп ил-1-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]цитозин
118 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил этил этил- гексадецилоксипроп ил-1-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]тимин
- 34 032227
119 урацил-1- ил гексадецило кси-пропил этил этил- гекса децилоксипроп ил-1-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]урацил
120 2, 6- диаминопурин-9ил гексадецило кси-пропил этил этилгексадецилоксипроп ил 9-(К)-[ (2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
121 гуанин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(К)- [ (2фосфонометокси)пропил]гуанин
122 аденин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]аденин
123 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]цитозин
- 35 032227
124 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(А) - [ (2фосфонометокси)пропил]тимин
125 урацил-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]урацил
126 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил фенил-1-0октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(К)- [ (2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
127 гуанин-9- ил октадецилок си-этил галактози л галактозилоктадецилоксиэтил- 9-Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]гуанин
128 аденин-9- ил октадецилок си-этил галактози л галактозилоктадецилоксиэтил- 9-Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]аденин
- 36 032227
129 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил галактози л галактозил- октадецилоксиэтил- 1- (-К) - [ (2- фосфонометокси)- пропил]цитозин
130 тимин-1- ил октадецилок си-этил галактози л галактозил- окт а д ецилоксиэтил- 1- (-К) - [ (2фосфонометокси)пропил]тимин
131 урацил-1- ил октадецилок си-этил галактози л галактозил- октадецилоксиэтил- 1-Ш-С (2- фосфонометокси)- пропил]урацил
132 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилок си-этил галактози л галактозилоктадецилоксиэтил- 9-Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
133 гуанин-9- ил гексадецило кси-пропил галактози л галактозилгексадецилоксипроп ил 9-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]гуанин
134 аденин-9- ил гексадецило кси-пропил галактози л галактозил- гекса децилоксипроп ил 9-(К)-[(2фосфонометокси)пропил]аденин
- 37 032227
135 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил галактози л галактозилгексадецилоксипроп ил-1- (К) - [ (2фосфонометокси)пропил]цитозин
136 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил галактози л галактозил- гекса децилоксипроп ил-1- (К) - [ (2фосфонометокси)пропил]тимин
137 урацил-1- ил гексадецило кси-пропил галактози л галактозил- гекса децилоксипроп ил-1- (К) - [ (2фосфонометокси)пропил]урацил
138 2, 6- диаминопурин-9ил гексадецило кси-пропил галактози л галактозил- гекса децилоксипроп ил 9- (К) - [ (2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
139 гуанин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галактози л галактозил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(Λ)- [ (2фосфонометокси)пропил]гуанин
140 аденин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галактози л галактозил-1-0ок тадеци л -2-0бензил-зпглицерил-9-(К)[ (2фосфонометокси)пропил]аденин
- 38 032227
141 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галактози л галактозил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]цитозин
142 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галактози л галактозил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]тимин
143 урацил-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галактози л галактозил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-1-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]урацил
144 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галактози л галактозил-1-0- октадецил-2-0бензил-зпглицерил-9-(К) - [ (2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
- 39 032227
Таблица 3 (8)-3-Метокси-2-фосфонометоксипропиловые [(8)-МРМР] диэфирные соединения
Выис^мис(а) О ®МиС/В|\]иС(а) о Вмис/Вмис(а) о <,ο^ί=-ο-υι.· или ф^о^р-о-ие или <,Οχ_,ρ-ο-υι.’ Н3с-О О-К/К· НзС-О'·' о-к/к’ н3с-с® 0 Рр или 8р (зависит от заместителей) Рр, 8р (рацемический)
№ Соединены я Влис/Влис ( а) Ь/Ьа К/Ка Название
145 гуанин- 9-ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
146 аденин- 9-ил октадецилок си-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
147 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
148 тимин-1- ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
149 урацил- 1-ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
- 40 032227
150 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
151 гуанин- 9-ил гексадецило кси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
152 аденин- 9-ил гексадецило кси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
153 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
154 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
155 урацил- 1-ил гексадецило кси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
156 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецило кси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
157 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(5)- [(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
158 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(5)- [(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
159 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(5)- [(З-метокси-2- фосфонометокси)пропил]цитозин
- 41 032227
160 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-О-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(5)- [(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
161 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-О-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0- октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(5)- [(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
162 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(5) - [(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
163 гуанин- 9-ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
164 аденин- 9-ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а децилоксиэтил- 9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
165 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
166 тимин-1- ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
167 урацил- 1-ил октадецилок си-этил фенил фенил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
168 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилок си-этил фенил фенил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
- 42 032227
169 гуанин- 9-ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
170 аденин- 9-ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
171 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил1_(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
172 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил фенил фенил- гекса д ецилоксипропил- 1-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
173 урацил- 1-ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
174 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
175 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
176 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
177 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]цитозин
- 43 032227
178 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
179 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
180 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
181 гуанин- 9-ил октадецилок си-этил этил этил- окт а д ецилоксиэ тил-9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
182 аденин- 9-ил октадецилок си-этил этил этил- окт а децилоксиэтил-9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
183 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил этил этил- окт адецилоксиэтил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
184 тимин-1- ил октадецилок си-этил этил этил- окт а д ецилоксиэ тил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
185 урацил- 1-ил октадецилок си-этил этил этил- окт а д ецилоксиэ тил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
186 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилок си-этил этил этил- окт а д ецилоксиэ тил-9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
- 44 032227
187 гуанин- 9-ил гексадецило кси-пропил этил этилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
188 аденин- 9-ил гексадецило кси-пропил этил этилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
189 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил этил этилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
190 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил этил этилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
191 урацил- 1-ил гексадецило кси-пропил этил этил- гексадецилоксипропил- 1-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
192 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецило кси-пропил этил этил- гексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
193 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
194 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
195 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5) -[ (3метокси-2фосфонометокси)пропил]цитозин
- 45 032227
196 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
197 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
198 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил фенил-1-О-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3метокси-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
199 гуанин- 9-ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
200 аденин- 9-ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
201 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
202 тимин-1- ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
203 урацил- 1-ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
204 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
- 46 032227
205 гуанин- 9-ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
206 аденин- 9-ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
207 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил1_(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
208 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил1_(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
209 урацил- 1-ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил1_(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
210 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозил- гексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
галактозил-1-0-
1-0- октадецил-2-0-бензил-
гуанин- октадецил- галакто зп-глицерил-9-(5)-
211
9-ил 2-0-бензил- зил [(З-метокси-2-
зп-глицерил фосфонометокси)-
пропил]гуанин
галактозил-1-0-
1-0- октадецил-2-0-бензил-
212 аденин- октадецил- галакто зп-глицерил-9-(5)-
9-ил 2-0-бензил- зил [(З-метокси-2-
зп-глицерил фосфонометокси)-
пропил]аденин
галактозил-1-0-
1-0- октадецил-2-0-бензил-
213 цитозин- октадецил- галакто зп-глицерил-1-(5)-
1-ил 2-0-бензил- зил [(З-метокси-2-
зп-глицерил фосфонометокси)-
пропил]цитозин
- 47 032227
214 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-О-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(5)- [(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
215 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(3)- [(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
216 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(3)- [(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
- 48 032227
Таблица 4 (8)-3-Гидрокси-2-фосфонометоксипропиловые [(8)-НРМР] диэфирные соединения
Вмис^Мис(а) О Вмис^Мис(а) О ВмисУВмис(а) О I II = I II = I II = ^О^Р-О-1_/1_а ^о^р-о-ы_а ^о^р-о-ы_а Ξ Ξ ИЛИ Σ 4 ИЛИ ζ 1 р,ра / о-к/ка л о-к/ка иП> о-к/к нет нет но Рр или 8р (зависит от заместителей) Рр, 8р (рацемический)
№ Соединен ИЯ Влис/Выис (а ) Ь/Ьа К/Ка Название
217 гуанин- 9-ил октадецило кси-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]гуанин
218 аденин- 9-ил октадецило кси-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]аденин
219 цитозин- 1-ил октадецило кси-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
220 тимин-1- ил октадецило кси-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
221 урацил- 1-ил октадецило кси-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]урацил
222 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецило кси-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
- 49 032227
223 гуанин- 9-ил гексадецил окси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]гуанин
224 аденин- 9-ил гексадецил окси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]аденин
225 цитозин- 1-ил гексадецил окси-пропил бензил бензил- гексадецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
226 тимин-1- ил гексадецил окси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
227 урацил- 1-ил гексадецил окси-пропил бензил бензил- гекса д ецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]урацил
228 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецил окси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
- 50 032227
229 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5) -[ (3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
230 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
231 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]цитозин
232 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
233 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5) -[(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
- 51 032227
234 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-О-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
235 гуанин- 9-ил октадецило кси-этил фенил фенил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]гуанин
236 аденин- 9-ил октадецило кси-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]аденин
237 цитозин- 1-ил октадецило кси-этил фенил фенил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
238 тимин-1- ил октадецило кси-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
239 урацил- 1-ил октадецило кси-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]урацил
- 52 032227
240 2, 6- диаминопурин-9ил октадецило кси-этил фенил фенил- октадецилоксиэтил-9(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
241 гуанин- 9-ил гексадецил окси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]гуанин
242 аденин- 9-ил гексадецил окси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]аденин
243 цитозин- 1-ил гексадецил окси-пропил фенил фенил- гекса д ецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
244 тимин-1- ил гексадецил окси-пропил фенил фенил- гекса д ецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
245 урацил- 1-ил гексадецил окси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил 1 урацил
246 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецил окси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
- 53 032227
247 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
248 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
249 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]цитозин
250 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
251 урацил- 1-ил 1-0октадецил2-0-бензилзп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
- 54 032227
252 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-О-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(3) - [(3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
253 гуанин- 9-ил октадецило кси-этил этил этил- окт а д ецилоксиэ тил-9- (3)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]гуанин
254 аденин- 9-ил октадецило кси-этил этил этил- октадецилоксиэтил-9- (3)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]аденин
255 цитозин- 1-ил октадецило кси-этил этил этил- окт а д ецилоксиэ тил-1- (3)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
256 тимин-1- ил октадецило кси-этил этил этил- октадецилоксиэтил-1- (3)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
257 урацил- 1-ил октадецило кси-этил этил этил- окт а д ецилоксиэ тил-1- (3)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]урацил
- 55 032227
258 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецило кси-этил этил этил- окт а д ецилоксиэ тил-9- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
259 гуанин- 9-ил гексадецил окси-пропил этил этил- гексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]гуанин
260 аденин- 9-ил гексадецил окси-пропил этил этил- гексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]аденин
261 цитозин- 1-ил гексадецил окси-пропил этил этил- гексадецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
262 тимин-1- ил гексадецил окси-пропил этил этил- гекса д ецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
263 урацил- 1-ил гексадецил окси-пропил этил этил- гексадецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]урацил
264 2, 6- диаминопурин-9ил гексадецил окси-пропил этил этилгексадецилоксипропил 9-(5)-((З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
- 56 032227
265 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил9-(3)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
266 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил9-(3)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
267 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил1-(3)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
268 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил1-(3)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
269 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил1-(3)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
270 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(3) -[ (3гидрокси-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
- 57 032227
271 гуанин- 9-ил октадецило кси-этил галакто зил галактозил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]гуанин
272 аденин- 9-ил октадецило кси-этил галакто зил галактозил- октадецилоксиэтил-9- (5) - [ (З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]аденин
273 цитозин- 1-ил октадецило кси-этил галакто зил галактозил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5) - [ (З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
274 тимин-1- ил октадецило кси-этил галакто зил галактозил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]тимин
275 урацил- 1-ил октадецило кси-этил галакто зил галактозил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]урацил
276 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецило кси-этил галакто зил галактозил- окт а д ецилоксиэ тил- 9(5) - [ (З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
277 гуанин- 9-ил гексадецил окси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
- 58 032227
278 аденин- 9-ил гексадецил окси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
279 цитозин- 1-ил гексадецил окси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]цитозин
280 тимин-1- ил гексадецил окси-пропил галакто зил галактозил- гекса д ецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
281 урацил- 1-ил гексадецил окси-пропил галакто зил галактозил- гекса д ецилоксипропил1-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
282 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецил окси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]-2,6_ диаминопурин
283 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0- октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(5)- [(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
- 59 032227
284 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0- октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(5)- [ (З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
285 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0- октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(5)- [ (З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]цитозин
286 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(5)- [ (З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
287 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0- октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(5)- [ (З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
288 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(5)- [(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
- 60 032227
Таблица 5 (8)-3-Фтор-2-фосфонометоксипропиловые [(8)-РРМР] диэфирные соединения
Вмис/Вмис(а) О Вмис/Вмис(а) О Вмис/Вмис(а) О к^о^р-о-иьа к^о^р-о-иьа к^о^р-о-иьа ζ Ξ ИЛИ ζ 1 ИЛИ ζ 1 о/оа р—- о-к/ка р--“ о-к/ка о-к/к /?р или Зр (зависит от заместителей) /?р, Зр (рацемический)
№ Соединен ИЯ Влис/Влис (а) Ь/Ьа К/Ка Название
289 гуанин-9- ил октадецилок си-этил бензил бензил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
290 аденин-9- ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
291 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил 1-цитозин
292 тимин-1- ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]тимин
293 урацил-1- ил октадецилок си-этил бензил бензил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
- 61 032227
294 2, 6- диаминопурин-9ил октадецилок си-этил бензил бензилоктадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
295 гуанин-9- ил гексадецило кси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
296 аденин-9- ил гексадецило кси-пропил бензил бензилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
297 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил бензил бензил- гекса д ецилоксипропил- 1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
298 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил бензил бензил- гексадецилоксипропил- 1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]тимин
- 62 032227
299 урацил-1- ил гексадецило кси-пропил бензил бензил- гекса д ецилоксипропил- 1-(3)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
300 2, 6- диаминопурин-9ил гексадецило кси-пропил бензил бензил- гексадецилоксипропил 9-(3)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
301 гуанин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-О-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(3)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]гуанин
302 аденин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-О-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]аденин
303 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-О-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(3)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]цитозин
304 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(3) -[ (3фтор-2фосфонометокси)пропил]тимин
305 урацил-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(3)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]урацил
306 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил бензил бензил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(3)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
307 гуанин-9- ил октадецилок си-этил фенил фенилоктадецилоксиэтил-9(3)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]гуанин
- 63 032227
308 аденин-9- ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]аденин
309 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил фенил фенилоктадецилоксиэтил-1(5)-[(3- фтор-2фосфонометокси)пропил]цитозин
310 тимин-1- ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]тимин
311 урацил-1- ил октадецилок си-этил фенил фенил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]урацил
312 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецилок си-этил фенил фенил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
313 гуанин-9- ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
314 аденин-9- ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил 9-(5)-[ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
315 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-цитозин
316 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]тимин
317 урацил-1- ил гексадецило кси-пропил фенил фенил— гексадецилоксипропил1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
- 64 032227
318 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецило кси-пропил фенил фенилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
319 гуанин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5) -[ (3фтор-2фосфонометокси)пропил]гуанин
320 аденин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]аденин
321 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]цитозин
322 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]тимин
323 урацил-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-1-(5)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]урацил
324 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил фенил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-зпглицерил-9-(5)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]-2,6- ди амино пурин
325 гуанин-9- ил октадецилок си-этил этил этил- октадецилоксиэтил-9- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]гуанин
- 65 032227
326 аденин-9- ил октадецилок си-этил этил этил- окт а д ецилоксиэ тил-9- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]аденин
327 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил этил этилоктадецилоксиэтил-1- (5)-[ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил]цитозин
328 тимин-1- ил октадецилок си-этил этил этил- окт адецилоксиэтил-1- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]тимин
329 урацил-1- ил октадецилок си-этил этил этилоктадецилоксиэтил-1(5)-[ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил]урацил
330 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецилок си-этил этил этил- окт а д ецилоксиэ тил-9- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
331 гуанин-9- ил гексадецило кси-пропил этил этил- гексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
332 аденин-9- ил гексадецило кси-пропил этил этил- гексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
333 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил этил этил- гексадецилоксипропил- 1-(5)-[(З-фтор-2- фосфонометокси)пропил ]-цитозин
334 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил этил этил- гекса д ецилоксипропил- 1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]тимин
335 урацил-1- ил гексадецило кси-пропил этил этил- гекса д ецилоксипропил- 1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
- 66 032227
336 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецило кси-пропил этил этил- гексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
337 гуанин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зл-глицерил этил этил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]гуанин
338 аденин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]аденин
339 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]цитозин
340 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил этил этил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]тимин
341 урацил-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зл-глицерил этил этил-1-О-октадецил-20-бензил-зл-глицерил1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]-урацил
342 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зл-глицерил этил фенил-1-0-октадецил- 2-0-бензил-злглицерил-9-(5)-[(3фтор-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
343 гуанин-9- ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (5) - [ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-гуанин
344 аденин-9- ил октадецилок си-этил галакто зил галактозилоктадецилоксиэтил-9- (5)-[ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-аденин
345 цитозин- 1-ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5)-[ (З-фтор-2- фосфонометокси)пропил ]-цитозин
- 67 032227
346 тимин-1- ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - (5)-[(З-фтор-2- фосфонометокси)пропил ]тимин
347 урацил-1- ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- октадецилоксиэтил-1- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-урацил
348 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецилок си-этил галакто зил галактозил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (5)-[ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил ]-2,6-диаминопурин
349 гуанин-9- ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозил- гексадецилоксипропил 9-(5)-[ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил]гуанин
350 аденин-9- ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]аденин
351 цитозин- 1-ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозил- гексадецилоксипропил- 1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]цитозин
352 тимин-1- ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозил- гекса д ецилоксипропил1- (5) -[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]тимин
353 урацил-1- ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозилгексадецилоксипропил- 1-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]урацил
354 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецило кси-пропил галакто зил галактозил- гекс а д е ци л о к сипр о пи л 9-(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
355 гуанин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-О-бензилзп-глицерил-9-(5)- [ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил]гуанин
- 68 032227
356 аденин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(5)- [(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]аденин
357 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(5)- [(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]цитозин
358 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(5)- [(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]тимин
359 урацил-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(5)- [(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]урацил
360 2, 6- диаминопурин-9ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил галакто зил галактозил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(5)- [ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурин
- 69 032227
Таблица 6
Фосфонометоксиэтиловые (РМЕ) диэфирные соединения
В|\]и<7В|\]ис(а) о В|\|ис/В|\|ис(а) 0 В|\]ис/В|\]ис(а) θ 1 11 1 11 1 11 <^ο^,ρ-ο-ι_/ι_3 <_/О^р-о-1_/1_а к^о^р-о-ь/ь3 или 1^, или Яр или 5р (зависит от заместителей) Яр, 5р (рацемический)
№ Соединен ИЯ Влис/Выис (а) Ь/Ъа К/Ка Название
361 гуанин-9- ил октадецило кси-этил нафтил нафтил- октадецилоксиэтил-9- (2- фосфонометоксиэтил)гу анин
362 аденин-9- ил октадецило кси-этил нафтил нафтил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (2- фосфонометоксиэтил)ад енин
363 цитозин- 1-ил октадецило кси-этил нафтил нафтил- окт а д ецилоксиэ тил-1 (2- фосфонометоксиэтил)цитозин
364 тимин-1- ил октадецило кси-этил нафтил нафтил- октадецилоксиэтил-1- (2- фосфонометоксиэтил)ти мин
365 урацил-1- ил октадецило кси-этил нафтил нафтил- октадецилоксиэтил-9- (2- фосфонометоксиэтил)ур ацил
366 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецило кси-этил нафтил нафтил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- (2фосфонометоксиэтил)- 2,6-диаминопурин
367 гуанин-9- ил гексадецил окси-пропил нафтил нафтил- гексадецилоксипропил 9- (2- фосфонометоксиэтил)- гуанин
- 70 032227
368 аденин-9- ил гексадецил окси-пропил нафтил нафтил- гексадецилоксипропил 9- (2- фосфонометоксиэтил)- аденин нафтил-
369 цитозин- 1-ил гексадецил окси-пропил нафтил гекса д ецилоксипропил- 1- (2- фосфонометоксиэтил)- цитозин нафтил-
370 тимин-1- ил гексадецил окси-пропил нафтил гекса д ецилоксипропил- 1- (2- фосфонометоксиэтил)-
тимин
нафтил-
371 урацил-1- ил гексадецил окси-пропил нафтил гексадецилоксипропил 9- (2фосфонометоксиэтил)урацил
372 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецил окси-пропил нафтил нафтил- гексадецилоксипропил 9- (2- фосфонометоксиэтил)- 2,6-диаминопурин
373 гуанин-9- ил 1-0- октадецил- 2-О-бензил- зп-глицерил нафтил нафтил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9- (2фосфонометоксиэтил)гу анин
374 аденин-9- ил 1-0- октадецил- 2-О-бензил- зп-глицерил нафтил нафтил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(2фосфонометоксиэтил)ад енин
375 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-О-бензил- зп-глицерил нафтил нафтил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(2фосфонометоксиэтил)ци тозин
376 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафтил нафтил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-1-(2фосфонометоксиэтил)ти мин
377 урацил-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафтил нафтил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9-(2фосфонометоксиэтил)ур ацил
378 2,6- диаминопу рин-9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафтил нафтил-1-0октадецил-2-0-бензилзп-глицерил-9- (2фосфонометоксиэтил)2,6-диаминопурин
- 71 032227
Таблица 7 (К)-Фосфонометоксипропиловые [(К)-РМР] диэфирные соединения
В|\1и(УВм11С(а) О Выис^Ыис(а) О Выис^Выис(а) О Ао^Р-0-υι. %о. Со-иъ· У^о^р-о-ие £ = , ИЛИ £ 1 , ИЛИ £ Д о/оа СНз О-К/Ка СНз О-К/Ка СНз О_К/К Яр или 8р (зависит от заместителей) Яр, 8р (рацемический)
№ Соединен ИЯ Выис/Выис (а ) Ь/Ьа К/Ка Название
379 гуанин- 9-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил- 9- (К) - [ (2фосфонометокси)пропил]г уанин
380 аденин- 9-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил- 9- (Я ~ [ (2- фосфонометокси)пропил]а денин
381 цитозин- 1-ил октадецило кси-этил нафти л нафтил- окт ад ецилоксиэ тил-1 - («)-[ (2- фосфонометокси)- пропил]цитозин
382 тимин-1- ил октадецило кси-этил нафти л нафтил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - («)-[ (2- фосфонометокси)пропил]т имин
383 урацил- 1-ил октадецило кси-этил нафти л нафтил- окт а д ецилоксиэ тил-1 - («)-[ (2- фосфонометокси)пропил]у рацил
384 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецило кси-этил нафти л нафтил- окт а д ецилоксиэ тил- 9- («)-[ (2- фосфонометокси)пропил]- 2,6-диаминопурин
385 гуанин- 9-ил гексадецил окси- пропил нафти л нафтилгексадецилоксипропил 9(«)-[ (2фосфонометокси)пропил]гуанин
- 72 032227
386 аденин- 9-ил гексадецил оксипропил нафти л нафтилгексадецилоксипропил 9(«)-[ (2фосфонометокси)пропил]аденин
387 цитозин- 1-ил гексадецил оксипропил нафти л нафтил- гекса д ецилоксипропил-1 («)-[ (2фосфонометокси)пропил]цитозин
388 тимин-1- ил гексадецил оксипропил нафти л нафтил- гекса д ецилоксипропил-1 («)-[ (2фосфонометокси)пропил]тимин
389 урацил- 1-ил гексадецил оксипропил нафти л нафтил- гекса д ецилоксипропил-1 («)-[ (2фосфонометокси)пропил]урацил
390 2,6- диаминопурин-9ил гексадецил оксипропил нафти л нафтилгексадецилоксипропил 9- («)-[ (2- фосфонометокси)пропил]- 2,6-диаминопурин
- 73 032227
391 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0- бензил-зп- глицерил нафти л нафтил-1-О-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-9(«)-[ (2фосфонометокси)пропил]г уанин
392 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0- бензил-зп- глицерил нафти л нафтил-1-О-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-9(«)-[ (2фосфонометокси)пропил]а денин
393 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0- бензил-зп- глицерил нафти л нафтил-1-О-октадецил-20- бензил-зп-глицерил-1(«)-[ (2фосфонометокси)пропил]ц итозин
394 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0- бензил-зп- глицерил нафти л нафтил-1-О-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-1(«)-[ (2фосфонометокси)пропил]т имин
395 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0- бензил-зп- глицерил нафти л нафтил-1-О-октадецил-20- бензил-зп-глицерил-1Ш-[ (2фосфонометокси)пропил]у рацил
396 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0- бензил-зп- глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-9(Е ~ [ (2фосфонометокси)пропил]2,6-диаминопурин
- 74 032227
Таблица 8 (8)-3-Метокси-2-фосфонометоксипропиловые [(8)-МРМР] диэфирные соединения
θΝιιΧθΝιιοίόΐ) О В|\]и<УВ|\]ис(а) О иС/В|\|иС(а) О или Φ^ο,_,ρ-ο-υί· или Ц^о^р-о-υι.· Л О-К/Ка 3 о-к/ка н3с-о-^ и к/к н3с-о^
V н3с-о' э^р-о-ь/ь о-к/ка Рр или 8р (
зависит от заместителей) Рр, 8р (рацемический)
№ Соединен ИЯ Влис/Влис ( а) Ь/Ьа Р./Р.а Название
397 гуанин- 9-ил октадецило кси-этил нафт ил нафтилоктадецилоксиэтил-9-(3)[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
398 аденин- 9-ил октадецило кси-этил нафт ил нафтилоктадецилоксиэтил-9-(3)[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
399 цитозин- 1-ил октадецило кси-этил нафт ил нафтилоктадецилоксиэтил-1-(3)[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]цитозин
400 тимин-1- ил октадецило кси-этил нафт ил нафтилоктадецилоксиэтил-1-(3)[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
401 урацил- 1-ил октадецило кси-этил нафт ил нафтилоктадецилоксиэтил-1-(5)[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
402 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецило кси-этил нафт ил нафтил- октадецилоксиэтил-9-(5)- [(З-метокси-2- фосфонометокси)-пропил]- 2,6-диаминопурин
403 гуанин- 9-ил гексадецил окси-пропил нафт ил нафтилгексадецилоксипропил 9(3) -[ (З-метокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
- 75 032227
404 аденин- 9-ил гексадецил окси-пропил нафт ил нафтилгексадецилоксипропил 9(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
405 цитозин- 1-ил гексадецил окси-пропил нафт ил нафтилгексадецилоксипропил-1(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]цитозин
406 тимин-1- ил гексадецил окси-пропил нафт ил нафтил- гекса д ецилоксипропил-1 - (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
407 урацил- 1-ил гексадецил окси-пропил нафт ил нафтил- гексадецилоксипропил-1- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
408 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецил окси-пропил нафт ил нафтил- гексадецилоксипропил 9- (5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)-пропил]2,6-диаминопурин
- 76 032227
409 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафт ил нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-9(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]гу анин
410 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафт ил нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-9(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]ад енин
411 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафт ил нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-1(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]ци тозин
412 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафт ил нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-1(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]ти мин
413 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафт ил нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-1(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]ур ацил
414 2, 6- диаминоп урин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафт ил нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-9(5)-[(З-метокси-2фосфонометокси)пропил]2,6-диаминопурин
- 77 032227
Таблица 9 (8)-3-Гидрокси-2-фосфонометоксипропиловые [(8)-НРМР] диэфирные соединения
В|\1ис/ВмиС(а) О В|\|ис/В|\|ис(а) о Вмис/В|\1ис(а) О I II = I II , 1 II , 1^О^Р-О-1_/1_а ^О^Р-ОЧ/Ь3 1^О^Р-О-1_/1_а £ - или £ 4 или £ Д р.ра р о-к/ка р о-к/ка , о-к/к НО но но Кр или Зр (зависит от заместителей) Кр, Зр (рацемический)
№ Соединен ИЯ Влис / Влис ( а) Ь/Ьа К/Ка Название
415 гуанин- 9-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-9-(5)[ (З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]гуанин
416 аденин- 9-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-9-(5)[ (З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]аденин
417 цитозин- 1-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-1-(5)[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]цитозин
418 тимин-1- ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-1-(5)[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]тимин
419 урацил- 1-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-1-(5)[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]урацил
420 2, 6- диамино- пурин-9- ил октадецило кси-этил нафти л нафтил- октадецилоксиэтил-9-(5)- [(З-гидрокси-2фосфонометокси)-пропил]- 2,6-диаминопурин
421 гуанин- 9-ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтилгексадецилоксипропил 9(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]гу анин
- 78 032227
422 аденин- 9-ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтилгексадецилоксипропил 9- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]ад енин
423 цитозин- 1-ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтилгексадецилоксипропил-1(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]ци тозин
424 тимин-1- ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтил- гекса д ецилоксипропил-1 - (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]ти мин
425 урацил- 1-ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтил- гексадецилоксипропил-1- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]ур ацил
426 2, 6- диаминопурин-9ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтил- гексадецилоксипропил 9- (5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]- 2,6-диаминопурин
- 79 032227
427 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-9(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]гу анин
428 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-9(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]ад енин
429 цитозин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20- бензил-зп-глицерил-1(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]ци тозин
430 тимин-1- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20- бензил-зп-глицерил-1(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]ти мин
431 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20- бензил-зп-глицерил-1(5)-[(З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]ур ацил
432 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зп-глицерил-9(5) - [ ( З-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]2,6-диаминопурин
- 80 032227
Таблица 10 (δ)-3-Фтор-2-фосфонометоксипропиловые [(δ)-ΕΡΜΡ] диэфирные соединения
Выис^В|\|ис(а) О В|\|ис/В|\|ис(а) θ Выис^В|\|ис(а) О к^о^?-о-1_/1_а <^о.Э-о-1_/1_а <^о^р-о-1_/1_а 0-к/ка или ри о—к/ка или о-к/ка Яр или Зр (зависит от заместителей) Яр, Зр (рацемический)
№ соединен ИЯ Влис/Влис ( а) Ь/Ьа К/Ка Название
433 гуанин- 9-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-9-(5)[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]гуанин
434 аденин- 9-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-9-(5)[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]аденин
435 цитозин -1-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-1-(5)[ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил]цитозин
436 тимин- 1-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-1-(5)[ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил]тимин
437 урацил- 1-ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-1-(5) [ (З-фтор-2фосфонометокси)пропил]урацил
438 2,6- диаминопурин-9ил октадецило кси-этил нафти л нафтилоктадецилоксиэтил-9-(5)[ (З-фтор-2фосфонометокси)-пропил]2,6-диаминопурин
439 гуанин- 9-ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтилгексадецилоксипропил 9(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]гуанин
- 81 032227
440 аденин- 9-ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтилгексадецилоксипропил 9(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]аденин
441 цитозин -1-ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтилгексадецилоксипропил-1(5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]цитозин
442 тимин- 1-ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтил- гексадецилоксипропил-1- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]тимин
443 урацил- 1-ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтил- гексадецилоксипропил-1- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]урацил
444 2, 6- диамино- пурин-9- ил гексадецил окси-пропил нафти л нафтил- гексадецилоксипропил 9- (5)-[(З-фтор-2фосфонометокси)-пропил]- 2,6-диаминопурин
- 82 032227
445 гуанин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-2- 0-бензил-зп-глицерил-9(3)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]гу анин
446 аденин- 9-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20-бензил-зη-глицеρил-9- (3)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]ад енин
447 цитозин -1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20- бензил-зп-глицерил-1(3)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]ци тозин
448 тимин- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20- бензил-зп-глицерил-1(3)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]ти мин
449 урацил- 1-ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20- бензил-зп-глицерил-1(3)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]ур ацил
450 2, 6- диамино- пурин-9- ил 1-0- октадецил- 2-0-бензил- зп-глицерил нафти л нафтил-1-0-октадецил-20- бензил-зп-глицерил-9(3)-[(З-фтор-2фосфонометокси)пропил]2,6-диаминопурин
- 83 032227
Конкретные соединения, к которым относится настоящее изобретение, включают: о
о
изопропилиденглицерил-октадецилоксиэтил9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанин
1_^О^Р-О(СН2)2О(СН2)17СН3
О
он глицерил-октадецилоксиэтил-9[2-(фосфонометокси)этил]гуанин
- 84 032227
о
маннозил-октадецилоксиэтил9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанин
О
бензил-октадецилоксиэтил9-(/?)-[3-метокси-2(фосфонометокси)пропил]гуанин
О
фенил-октадецилоксиэтил9-(/?)-[3-метокси-2(фосфонометокси)пропил]гуанин
фенил-гексадецилоксипропил9-(К)-[3-фтор-2(фосфонометокси)пропил]аденин
Способы применения
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса ЭпштейнаБарр, вируса ВК, вируса 1С, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В различных вариантах осуществления изобретения вирус может быть вирусом папилломы человека. В соответствии с данными Центра по контролю и профилактике заболеваний (СЭС) ИРУ является наиболее распространенной инфекцией, передающейся половым путем (8ΊΊ). Вирусы НРУ можно классифицировать на слизистые и кожные НРУ. В каждой из указанных групп отдельные вирусы обозначают как вирусы высокого риска и вирусы низкого риска. Область наружных половых органов женщин и мужчин могут поражать более 40 типов НРУ, и несколько типов НРУ могут инфицировать рот и горло. Кроме того, НРУ является самой распространенной причиной рака шейки матки. Тип 16 является одним из наиболее значимых штаммов НРУ и может вызывать рак шейки матки. Другие типы НРУ включают, но не ограничиваются ими, типы 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 63, 66, 68, 69 и 82. В различных вариантах осуществления указанное применение предназначено для лечения множества типов вируса папилломы человека, например, описанных в настоящем документе типов. В различных вариантах осуществления указанное применение предназначено более чем для 2 типов НРУ, бо
- 85 032227 лее чем для 5 типов НРУ или более чем для 10 типов НРУ. В различных вариантах осуществления вирус папилломы человека может быть выбран из вируса папилломы человека типа 11, типа 16 и типа 18.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для подавления роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из крупны, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса ЭпштейнаБарр, вируса ВК, вируса 1С, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В различных вариантах осуществления изобретения вирус может быть вирусом папилломы человека. В различных вариантах осуществления указанное применение предназначено для лечения множества типов вируса папилломы человека, например, описанных в настоящем документе типов. В различных вариантах осуществления указанное применение предназначено более чем для 2 типов НРУ, более чем для 5 типов НРУ или более чем для 10 типов НРУ. В различных вариантах осуществления вирус папилломы человека может быть выбран из вируса папилломы человека типа 11, типа 16 и типа 18.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака шейки матки у субъекта. В некоторых вариантах осуществления рак шейки матки может быть вызван инфекцией НРУ, например инфекцией НРУ типа 16.
В другом аспекте предложено применение соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемой соли при лечении вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса ВК, вируса 1С, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В другом аспекте предложено применение соединения формулы (1а) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства при подавлении роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса ВК, вируса 1С, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения вируса папилломы человека в организме хозяина, включающему введение эффективного количества соединения, имеющего структуру
или его фармацевтически приемлемой соли.
III. Способы синтеза.
В другом аспекте предложен способ синтеза соединений формулы (1а). Указанный способ включает следующие стадии, представленные на схеме 2а. Для схемы 2а заместители ВМис(а), Ха, Ка и Ьа являются такими, как описано в настоящем документе для формулы (1а), а Уа может быть уходящей группой.
- 86 032227
Указанный способ включает приведение в контакт соединения формулы (2-1а), которое имеет защищенный ΒΝιιο·,,,. с соединением формулы (2-2а) в присутствии сильного основания с получением соединения формулы (2-3а);
взаимодействие соединения формулы (2-3а) с Ьа-ОН в присутствии связывающего агента с получением соединения формулы (1а).
IV. Фармацевтические композиции.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям. содержащим соединение формулы (1а) в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом (например. носителем).
Термины фармацевтически приемлемый носитель. фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и подобные термины. используемые в настоящем документе. относятся к фармацевтическим вспомогательным веществам. например фармацевтически. физиологически приемлемым органическим или неорганическим веществам-носителям. подходящим для энтерального или парентерального применения. которые не взаимодействуют неблагоприятным образом с активным агентом. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают воду. солевые растворы (такие как раствор Рингера). спирты. масла. желатин. углеводы. такие как лактоза. амилоза или крахмал. сложные эфиры жирных кислот. гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидин. Указанные препараты могут быть стерилизованы и. при необходимости. смешаны со вспомогательными агентами. такими как смазывающие агенты. консерванты. стабилизаторы. смачивающие агенты. эмульгаторы. соли для изменения осмотического давления. буферы. красители и/или ароматические вещества и т.п.. которые не взаимодействуют неблагоприятным образом с соединениями. описанными в настоящем документе.
Соединения. описанные в настоящем документе. могут быть введены субъекту по отдельности или совместно. Совместное введение включает одновременное или последовательное введение соединений по отдельности или в комбинации (более одного соединения). При необходимости препараты также могут быть смешаны с другими активными веществами (например. для уменьшения метаболического разложения).
А. Технологии получения.
Соединения. описанные в настоящем документе. могут быть получены и введены в многочисленных пероральных. парентеральных лекарственных формах и лекарственных формах местного применения. Так. соединения. описанные в настоящем документе. могут быть введены инъекцией (например. внутривенно. внутримышечно. внутрикожно. подкожно. интрадуоденально или внутрибрюшинно). Кроме того. соединения. описанные в настоящем документе. могут быть введены ингаляцией. например интраназально. Помимо этого. соединения. описанные в настоящем документе. могут быть введены трансдермально. Предусмотрено также. что могут быть использованы многочисленные способы введения (например. внутримышечные. пероральные. трансдермальные) для введения соединений. описанных в настоящем документе. Соответственно. предусмотрены фармацевтические композиции. содержащие фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество и одно или более соединений.
Для получения фармацевтических композиций фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми. либо жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки. таблетки. пилюли. капсулы. крахмальные облатки. суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним или более соединениями. которые могут также действовать как разбавители. ароматизаторы. связующие агенты. консерванты. разрыхлители таблеток или как инкапсулирующий материал.
В порошках носитель является тонкодисперсным твердым веществом в смеси с тонкодисперсным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан в подходящем соотношении с носителем. имеющим необходимые связующие свойства. и спрессован до требуемой формы и размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 до 70% активного соединения. Подходящие носители являются карбонатом магния. стеаратом магния. тальком. сахаром. лактозой. пектином. декстрином. крахмалом. желатином. трагакантом. метилцеллюлозой. карбоксиметилцеллюлозой натрия. низкоплавким воском. маслом какао и т.п. Термин технология получения включает составление композиции активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя; получение капсулы. в которой активный компонент. содержащий или не содержащий других носителей. окружен указанным носителем. который. таким образом. взаимосвязан с ним. Аналогично включены крахмальные облатки и пастилки. В качестве твердых лекарственных форм. подходящих для перорального введения. могут быть использованы таблетки. порошки. капсулы. пилюли. крахмальные облатки и пастилки.
Для получения суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск. такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао. и равномерно диспергируют в нем активный компонент. например. посредством перемешивания. Затем расплавленную однородную смесь выливают в формы соответствующего размера. обеспечивают возможность остывания и. таким образом. затвердевания.
Препараты в жидкой форме включают растворы. суспензии и эмульсии. например растворы в воде или в воде/пропиленгликоле. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть составлены в форме раствора в водном растворе полиэтиленгликоля.
- 87 032227
При необходимости или желательности парентерального применения особенно подходящими смесями являются пригодные для инъекций стерильные растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, включая суппозитории. В частности, носители для парентерального введения включают водные растворы декстрозы, циклодекстрины, солевые растворы, чистую воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, арахисовое масло, кунжутное масло, блокполимеры полиоксиэтилена и т.п. Удобной единичной лекарственной формой являются ампулы. Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть внедрены в липосомы или введены через трансдермальные насосы или пластыри. Фармацевтические смеси, подходящие для применения, включают смеси, описанные, например, в Рйагтасеийса1 8с1епсез (17-е изд., Маск РиЬ. Со., Истон, штат Пенсильвания) и АО 96/05309, описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением, при необходимости, подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и/или загустителей. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены диспергированием тонкодисперсного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие общеизвестные суспендирующие агенты.
Включены также препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме для перорального введения. Указанные жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Такие препараты могут содержать, помимо активного компонента, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
Фармацевтический препарат предпочтительно представлен в единичной лекарственной форме. В такой форме препарат делят на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Единичная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пробирках или ампулах. Единичная лекарственная форма также может быть одной капсулой, таблеткой, крахмальной облаткой или пастилкой или она может быть подходящим количеством любой из указанных форм в упаковке. В различных вариантах осуществления изобретения единичная лекарственная форма может быть в форме аппликатора, предварительно наполненного фармацевтической композицией, описанной в настоящем документе (например, фармацевтической композицией, которая содержит эффективное количество соединения формулы (I) и/или соединения формулы (1а)). В различных вариантах осуществления предварительно наполненный аппликатор может быть наполнен фармацевтической композицией в форме крема, геля или мази, которая содержит соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (1а)).
Количество активного компонента в препарате однократной дозы может варьироваться или корректироваться от 0,1 до 10000 мг, более типично от 1,0 до 1000 мг, наиболее типично от 10 до 500 мг, в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. При необходимости композиция также может содержать другие совместимые терапевтические агенты.
Некоторые соединения могут иметь ограниченную растворимость в воде и, следовательно, в композиции может потребоваться поверхностно-активное вещество или другой подходящий совместный растворитель. Такие совместные растворители включают полисорбат 20, 60 и 80; плюроник Е-68, Е-84 и Р-103; циклодекстрин и полиоксил 35 касторовое масло. Указанные совместные растворители обычно используют в количестве от около 0,01 до около 2 мас.%.
Для снижения вариабельности при дозировании препаратов может быть необходима более высокая вязкость, чем вязкость простых водных растворов, для снижения физического разделения компонентов суспензии или эмульсии препарата и/или для иного улучшения препарата. Такие агенты для повышения вязкости включают, например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, хондроитина сульфат и его соли, гиалуроновую кислоту и ее соли, а также комбинации вышеперечисленных агентов. Указанные агенты обычно используют в количестве от около 0,01 до около 2 мас.%.
Композиции могут дополнительно содержать компоненты для обеспечения устойчивого высвобождения и/или удобства. Такие компоненты включают высокомолекулярные анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты-носители лекарств. Указанные компоненты более подробно рассмотрены в патентах США № 4911920, 5403841, 5212162 и 4861760. Полное содержание указанных патентов включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей.
В. Эффективные дозы.
Фармацевтические композиции включают композиции, в которых активный ингредиент содержится в терапевтически эффективном количестве, т. е. в количестве, эффективном для достижения предполагаемой цели. Фактическое количество, эффективное для конкретного применения, зависит, помимо прочего, от состояния, подлежащего лечению. Например, при введении в соответствии со способами для лечения рака такие композиции содержат количество активного ингредиента, эффективное для достиже
- 88 032227 ния требуемого результата (например, снижения количества раковых клеток у субъекта).
Доза и частота введения (однократное или многократное введение доз) вводимого соединения могут варьироваться в зависимости от различных факторов, включая способ введения; рост, возраст, пол, состояние здоровья, массу тела, индекс массы тела и рацион реципиента; природу и тяжесть симптомов заболевания, подлежащего лечению; наличие других заболеваний или других проблем, связанных со здоровьем; разновидность параллельного лечения; осложнения любых заболеваний или от программы лечения. Вместе со способами и соединениями, описанными в настоящем документе, могут быть использованы другие программы лечения или агенты.
Для любого соединения, описанного в настоящем документе, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено при помощи анализов на клеточных культурах. Затем при помощи моделей на животных можно рассчитать терапевтически эффективные количества для применения у людей, используя стандартные технологии, подтвержденные или уточненные в актуальных клинических испытаниях.
Дозы могут варьироваться в зависимости от потребностей пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту, должна быть достаточной для достижения с течением времени благоприятного терапевтического ответа у пациента. Размер дозы также определяется наличием, природой и тяжестью каких-либо неблагоприятных побочных эффектов. Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозу повышают небольшими приращениями до достижения оптимального эффекта в данных условиях. В одном из вариантов воплощения изобретения диапазон дозы составляет от 0,001 до 10% (мас./об.). В другом варианте воплощения диапазон дозы составляет от 0,1 до 5% (мас./об.).
Величина дозы и интервалы введения могут быть подобраны индивидуально для обеспечения уровней введенного соединения, эффективных для конкретного клинического показания, подлежащего лечению. Это обеспечивает программу лечения, соразмерную тяжести болезненного состояния индивидуума.
Используя идею, представленную в настоящем документе, можно спланировать эффективную профилактическую или терапевтическую программу лечения, которая не вызывает существенной токсичности и в то же время является полностью эффективной для лечения клинических симптомов, демонстрируемых конкретным пациентом. Указанное планирование должно включать тщательный выбор активного соединения с учетом таких факторов, как эффективность, относительная биодоступность соединения, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.
С. Токсичность.
Отношение токсичности и терапевтического эффекта для конкретного соединения является его терапевтическим индексом и может быть выражено как отношение ЬЭ50 (количество соединения, летальное в 50% популяции) к ΕΌ50 (количество соединения, эффективное в 50% популяции). Предпочтительными являются соединения, демонстрирующие высокие терапевтические индексы. Данные терапевтического индекса, полученные в результате анализов в клеточной культуре и/или исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона доз для применения у людей. Доза указанных соединений предпочтительно находится в пределах диапазона концентраций в плазме, который включает ΕΌ50 с незначительной токсичностью или без токсичности. Доза может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого способа введения. См., например, Είη^Ι с1 а1. в: ТНе РНагтасо1о§1са1 Ва818 о£ ТЛегареиНск, гл. 1, с. 1, 1975. Точный препарат, способ введения и доза могут быть выбраны лечащим врачом с учетом состояния пациента и конкретного способа, в котором использовано указанное соединение.
V. Примеры.
Общие химические способы.
Все реагенты имели промышленное качество и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Хроматографическую очистку выполняли при помощи флэш-хроматографии на силикагеле 60 (ЕМЭ СНет1са15. 1пс., 230-400 меш). Спектры 1Н ЯМР записывали на спектрофотометре Vа^^аη НО, работающем при 400 МГц, и записывали в миллионных долях (м.д.) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана при 0,00 м.д. Стандартные масс-спектры с ионизацией электрораспылением (МС-ИЭР) записывали на спектрометре Ешшдап ЬСрЭЕСА, а масс-спектры с высоким разрешением (МСВР) записывали на масс-спектрометре АдИеп! 6230 Ассига1е-Ма88 ТОЕМ8 в режиме отрицательной ИЭР. Чистоту целевых соединений описывали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя хроматографическую систему Весктап Сои11ег ЗуЧет Οοΐά. Использовали аналитическую колонку ΡНΕNОΜΕNΕX® 8ΥΝΕΚΟΙ™ Ро1аг-КР (4,6*150 мм), оснащенную защитной колонкой 8ЕСЕК1ТУ6ЕАКЭ™. Подвижная фаза А составляла 95% воды/5% метанола, а подвижная фаза Β составляла 95% метанола/5% воды. Использовали изократическое элюирование при скорости потока 0,8 мл/мин. Соединения обнаруживали по поглощению ультрафиолетового света (УФ) при 274 нм. Однородность целевых соединений подтверждали также при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), используя пластины АпаЛесЛ с силикагелем ОЕ (250 мкм) и систему растворителей: СНС13/МеОН/конц.
- 89 032227
NН4ОН/Н2О (70:30:3:3 об./об.). Результаты ТСХ визуализировали УФ-светом, РЕозргау (8ире1со, Беллефонте, штат Пенсильвания, США) и карбонизировали при 400°С.
Пример 1. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина, 1-(Кр,8р) (соединение 1, Βη-ΘΏΕ-ΡΜΕΟ)
СЮЕ-РМЕС бензиловый спирт
РуВОР, ϋΙΕΑ, Ν,Ν-ДМФА
К раствору октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил] гуанина (ООЕ-РМЕС) [полученного в соответствии с Уайаеуа, Ν. е! а1.; Апйупа1 КезеагсЕ, 2006, 72:10-19] (0,21 г, 0,35 ммоль), (бензотриазол-1илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (РУВОР®, 0,27 г, 0,525 ммоль) и безводного бензилового спирта (0,05 мл, 0,525 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (О1ЕА, 0,24 мл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпарили ΐη уасио. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем адсорбировали остаток на силикагель и очистили колоночной флэш-хроматографией. Элюируя СН2С12/МеОН (0-5%), получили 0,15 г (62%) соединения 1 в виде белого порошка.
1Н ЯМР (СПС13/метанол-04) δ: 7,56 (с, 1Н); 7,35-7,40 (м, 5Н); 5,08 (дд, 1=9 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 4,19 (т, 1=7 Гц, 2Н); 4,09-4,17 (м, 2Н); 3,87 (т, 1=5 Гц, 2Н); 3,85 (дд, 1=8 Гц, Э1=2 Гц, 2Н); 3,57 (т, 1=5 Гц, 2Н); 3,44 (т, 1=7 Гц, 2Н); 1,50-1,60 (м, 2Н); 1,20-1,38 (м, 30Н); 0,89 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 676,34 (М+Н)+, 698,41 (М-\а) +
Пример 2. Разделение Р-хиральных энантиомеров бензилоктадецилоксиэтил-9-[2(фосфонометокси)этил]гуанина
Из-за хиральности у атома фосфора соединение Вп-ООЕ-РМЕС примера 1 получили в виде смеси энантиомеров. Энантиомеры разделили на колонке Бих™ Се11и1озе-1 (РЕепошепех®, Торранс, штат Калифорния, США), используя обращенно-фазовые условия (подвижная фаза 50:50:0,1, 20 мМ ацетат аммония :Ас№ТФК). Абсолютную стереохимию Р-хиральных энантиомеров не определяли. В результате препаративного хроматографического разделения материала, полученного в примере 1, получили два энантиомера, которые описали как 1а (быстро элюирующийся энантиомер) и 1Ъ (медленно элюирующийся энантиомер). Иллюстративная хроматограмма представлена на фигуре.
В следующих примерах описано получение рацемических смесей, однако для разделения каждой из них на оптически активные энантиомеры или диастереомеры, при необходимости, может быть использован способ примера 2 или его модификации, известные в данной области техники.
- 90 032227
Пример 3. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]аденина (соединение
2, Вп-ООЕ-РМЕА)
К раствору октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]аденина (ΟΌΕ РМЕА) [полученного в соответствии с УаНаеуа, N. е! а1. Ап11У1га1 КезеагсЪ, 2006, 72:10-19] (0,2 г, 0,35 ммоль), (бензотриазол-1илокси)тринирролидинфосфония гексафторфосфата (РУВОР®, 0,27 г, 0,525 ммоль), безводного бензилового спирта (0,05 мл, 0,525 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА добавили диизонронилэтиламин (ЭГЕА, 0,24 мл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпарили. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2^10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем очистили остаток колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,12 г (50%) соединения 2.
1Н ЯМР (СОС13/метанол-04) δ: 8,25 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 5Н); 5,07 (дд, 1=9 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 4,38 (т, 1=7 Гц, 2Н); 4,08-4,18 (м, 2Н); 3,88 (т, 1=5 Гц, 2Н); 3,83 (дд, 1=8 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 3,56 (т, 1=5 Гц, 2Н); 3,42 (т, 1=7 Гц, 2Н); 1,50-1,60 (м, 2Н); 1,20-1,38 (м, 30н); 0,88 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 660,55 (М+Н)+.
Пример 4. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-(8)-[3-гидрокси-2-(фосфонометокси)нронил]аденина (соединение 218, Вп-ООЕ-(8)-НРМРА).
Способ 1.
спирт бензиловый
РуВОР, ϋΙΕΑ, Ν,Ν-ДМФА
К раствору октадецилоксиэтил-9-(8)-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)нронил]-N6-тритиладенина (полученного так, как описано в ВеаЛе, ГК. е! а1. 1оигпа1 о£ МеГ1ста1 СЪет181гу, 2006, 49:2010-2015) (0,42 г, 0,38 ммоль), (бензоτриазол-1-илокси)τринирролидинфосфония гексафторфосфата (РУВОР®,
0,30 г, 0,58 ммоль) и бензилового спирта (0,06 мл, 0,58 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА (2 мл) добавили диизонронилэтиламин (ЭГЕА, 0,4 мл, 1,52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпарили. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетат выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,23 г (51%) продукта.
1Н ЯМР (СОС13/метанол-04) δ: 7,89 (с, 1Н); 7,16-7,40 (м, 36Н); 5,03 (дд, 1=9 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 4,274,44 (м, 2Н); 4,06-4,14 (м, 1Н); 3,91-4,04 (м, 2Н); 3,83 (дд, 1=8 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 3,40-3,50 (м, 2Н); 3,27-3,40 (м, 4Н); 1,42-1,58 (м, 2Н); 1,18-1,38 (м, 30Н); 0,88 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 1174,27 (М+Н)+
Защищенное промежуточное соединение (0,13 г, 0,11 ммоль) добавили к 80% водному раствору уксусной кислоты (10 мл) и перемешивали при 30°С в течение 3 ч. После охлаждения растворитель выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 218 (0,04 г, выход 52%).
1Н ЯМР (СОС13/метанол-04) δ: 8,25 (с, 1Н); 7,89 (с, 1Н); 7,26-7,38 (м, 5Н); 5,09 (дд, 1=9 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 4,28-4,43 (м, 2Н); 4,06-4,18 (м, 1Н); 3,95-4,05 (м, 2Н); 3,80 (дд, 1=8 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 3,50-3,60 (м, 2Н); 3,25-3,38 (м, 4Н); 1,49-1,60 (м, 2Н); 1,10-1,40 (м, 30Н); 0,88 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 690,49 (М+Н)+, 712,47 (М+Н)+.
- 91 032227
Смесь 9-(8)-[3-тритилокси-2-гидроксипропил]-Х6-тритиладенина [полученного так, как описано в ^еЪЪ, К.К., Хис1ео810е8 & Хис1ео110е8, 1989, 8:619-24] (1,4 г, 2,0 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,39 г, 4 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавили бензил-п-толуолсульфонилоксиметилфосфонат (0,94 г, 2,5 ммоль, см. пример 6). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпарили, а затем очистили остаток колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,75 г бензил-9-(8)-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]^-тритиладенина (42%).
1Н ЯМР (СПС1э/метанол-Й4) δ: 8,09 (с, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 7,08-7,60 (м, 30Н); 4,84-4,88 (м, 2Н); 4,204,30 (м, 2Н); 3,78-4,90 (м, 1Н); 3,50-3,72 (м, 2Н); 2,99-3,18 (м, 2Н).
К раствору полученного промежуточного соединения (0,2 г, 0,22 ммоль), (бензотриазол-1илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (ΡΥΒΟΡ®, 0,17 г, 0,33 ммоль) и октадецилоксиэтанола (0,10 г, 0,33 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА (2 мл), добавили диизопропилэтиламин (ΏΙΕΆ, 0,15 мл, 0,88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и выпарили растворитель. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2*10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем очистили остаток колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,15 г (58%) продукта.
1Н ЯМР (СОС13/метанол-Й4) δ: 7,93 (с, 1Н); 7,87 (с, 1Н); 7,16-7,42 (м, 35Н); 5,00 (дд, 1=9 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 4,27-4,44 (м, 2Н); 4,06-4,14 (м, 1Н); 3,91-4,04 (м, 2Н); 3,83 (дд, 1=8 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 3,40-3,50 (м, 2Н); 3,27-3,40 (м, 4Н); 1,42-1,58 (м, 2Н); 1,18-1,38 (м, 30Н); 0,88 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 1174,29 (М+Н)+; 1196,52 (Μ+Να)+.
Защищенное соединение (0,15 г, 0,13 ммоль) обрабатывали 80% водным раствором уксусной кислоты (10 мл) при 30°С в течение 3 ч. Растворители выпарили, а затем очистили остаток колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 218 (0,06 г, 68%).
1Н ЯМР (СОС13/метанол-Й4) δ: 8,24 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 7,34-7,38 (м, 5Н); 5,06 (дд, 1=9 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 4,28-4,46 (м, 2Н); 4,06-4,16 (м, 2Н); 3,95-4,16 (м, 1Н); 3,76-3,87 (м, 2Н); 3,52-3,66 (м, 4Н); 3,39-3,48 (м, 2Н); 1,49-1,60 (м, 2Н); 1,20-1,40 (м, 30Н); 0,89 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 690,47 (М+Н)+, 712,45 (Μ+Να)+.
- 92 032227
Пример 5. Получение изопропилиденглицерилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина .он
ΟϋΕ-ΡΜΕΟ
РуВОР, ϋΙΕΑ, Ν,Ν-ДМФА выход 23%
,О^^—О(СН2)2О(СН2)17СН3
ΙΡΟ-ΟϋΕ-ΡΜΕΟ
К суспензии октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина (ΟΏΕ ΡΜΕΘ) [полученного в соответствии с УаНаеуа, N. е! а1.; ΑηΐίνίιΝ КезеагеЕ, 2006, 72:10-19] (0,18 г, 0,30 ммоль), оксалилхлорида (0,56 мл, 0,48 ммоль) в сухом толуоле (5 мл) добавили ДМФА (0,06 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпарили в вакууме и выполнили совместное испарение с толуолом (2*10 мл). Остаток растворили в толуоле (5 мл) и добавили изопропилиденглицерин (0,09 г,
0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Толуольную фракцию выпарили и очистили смесь колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,05 г ΙΡΘ-ΟΏΕ-ΡΜΕΘ (23%).
Н ЯМР (СОС13/метанол-Й4) δ: 8,91 (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 4,44-4,52 (м, 2Н); 4,18-4,34 (м, 2Н); 4,13-4,18
МС (ИЭ): 700,37 (М+Н)+, 722,43 (МАа)'.
Пример 6. Получение бензил-п-толуолсульфонилоксиметилфосфоната, натриевой соли.
Диэтил-п-толуолсульфонилоксиметилфосфонат (3,2 г, 9,9 ммоль) растворили в Ν,Ν-ДМФА (10 мл), а затем добавили бромтриметилсилан (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпарили и выполнили совместное испарение с толуолом (2*10 мл). Добавили смесь этанола/воды (10 мл), а затем перемешивали смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворители выпарили и выполнили совместное испарение с толуолом (2*10 мл). Остаток суспендировали в толуоле (50 мл), а затем добавили оксалилхлорид (1,3 мл, 15,0 ммоль), затем Ν,Ν-ДМФА (0,01 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпарили и выполнили совместное испарение с толуолом (2*10 мл). Остаток суспендировали в толуоле (25 мл), а затем добавили безводный бензиловый спирт (1,5 мл, 15,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл), а затем перемешивали смесь в течение 30 мин. Толуольную фракцию выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2,94 г бензил-п-толуолсульфонилоксиметилфосфоната, натриевой соли (81%).
Ή ЯМР (СОС13/метанол-Й4) δ: 7,72 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,30-7,33 (м, 7Н); 4,88 (д, 1=7 Гц, 2Н); 4,02 (д, 1=9 Гц, 2Н); 2,44 (с, 3Н).
- 93 032227
Пример 7. Получение бензил-1-О-октадецил-2-О-бензил-зп-глицерил-9-(8)-[(3-гидроксипропил-2-
К раствору бензил-9-(8)-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]-Х~6-тритиладенина (полученного так, как в примере 4, способ 2) (0,4 г, 0,44 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (РУВОР®, 0,27 г, 0,51 ммоль) и 1-О-октадецил-2-О-бензил-зп-глицерина (0,22 г, 0,51 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА (1 мл) добавили диизопропилэтиламин (ΏΙΕΑ, 0,30 мл, 1,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпарили. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем очистили остаток колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,15 г (58%) продукта.
1Н ЯМР (СЭС13/метанол-04) δ: 7,88 (с, 1Н); 7,87 (с, 1Н); 7,19-7,42 (м, 40Н); 4,95-5,03 (м, 2Н); 4,574,60 (м, 2Н); 4,29-4,39 (м, 2Н); 4,16-4,28 (м, 2Н); 4,00-4,12 (м, 1Н); 3,90-3,98 (м, 1Н); 3,65-3,81 (м, 4Н); 3,45-3,49 (м, 2Н); 1,46-1,53 (м, 2Н); 1,22-1,32 (м, 30Н); 0,88 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 1294,27 (м+н)+; 1316,57 (Μ+Να)+.
Защищенное соединение (0,33 г, 0,13 ммоль) обрабатывали 80% водным раствором уксусной кислоты (20 мл) при 30°С в течение 3 ч. Затем выпарили растворители, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 230 (0,13 г, 65%).
1Н ЯМР (СЭС13/метанол-04) δ: 8,22 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,27-7,35 (м, 10Н); 4,99-5,04 (м, 2Н); 4,584,66 (м, 2Н); 4,33-4,43 (м, 1Н); 4,16-4,33 (м, 2Н); 3,94-4,12 (м, 2Н); 3,80-3,88 (м, 1Н); 3,68-3,78 (м, 2Н); 3,38-3,62 (м, 4Н); 1,50-1,58 (м, 2Н); 1,22-1,38 (м, 30Н); 0,89 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 810,47 (М+Н)+, 832,44 (Μ+Να)+.
- 94 032227
Пример 8. Получение бензилоктадецилоксиэтил-1-(8)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]цитозина (соединение 219. Βη-ΟΏΕ-(8)-ΗΡΜΡϋ)
Смесь 1 -(8)-[3-тритилокси-2-гидроксипропил]-^-монометокситритилцитозина [полученного так. как описано в Веаб1е. РК.. е! а1.. международная заявка РСТ ^'О 2005/087788 А2. опубликованная 22 сентября 2005 г.] (1.84 г. 2.63 ммоль) и трет-бутоксида натрия (1.24 г. 3.29 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили бензил-п-толуолсульфонилоксиметилфосфонат (0.94 г. 2.5 ммоль. см. пример 6) и перемешивали смесь при 80°С в течение ночи. Растворитель выпарили. а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1.25 г бензил-1-(8)-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]-^~4монометокситритилцитозина (52%).
1Н ЯМР (сОС13/метанол-б4) δ: 7.12-7.48 (м. 24Н); 7.05 (д. 1=9 Гц. 1Н); 6.79 (д. 1=9 Гц. 1Н); 4.70 (дд. 11=30 Гц. Э 6 Гц. 2Н); 4.20-4.30 (м. 2Н); 3.78-4.90 (м. 1Н); 3.77 (с. 3Н); 3.50-3.72 (м. 2Н); 2.99-3.18 (м. 2Н).
(ΕΙ): 883.99 (М+Н)+. 906.22 (Μ+Ν,)+.
К раствору полученного промежуточного соединения (0.6 г. 0.66 ммоль). (бензотриазол-1илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (ΡΥΒΟΡ®. 0.52 г. 0.99 ммоль) и октадецилоксиэтанола (0.31 г. 0.52 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл). добавили диизопропилэтиламин (ΏΙΕΑ. 0.46 мл. 2.65 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. а затем выпарили растворители. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2*10 мл). Этилацетат выпарили. а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле. используя СН2С12/МеОН (0-5%). с получением продукта.
1Н ЯМР (СЭС13/метанол-б4) δ: 7.18-7.44 (м. 34Н); 7.13 (дд. ^=14 Гц. 12=7 Гц. 1Н); 6.85 (дд. ^=14 Гц. Р=7 Гц. 1Н); 5.00 (дд. ^=8 Гц. 12=3 Гц. 2Н); 4.04-4.12 (м. 2Н); 3.88-3.95 (м. 1Н); 3.80 (с. 3Н); 3.58-3.79 (м. 4Н); 3.45-3.57 (м. 2Н); 3.16-3.22 (м. 1Н); 3.02-3.08 (м. 1Н); 1.43-1.52 (м. 2Н); 1.08-1.38 (м. 30Н); 0.88 (т. 1=7 Гц. 3Н).
(ИЭ): 1180.10 (М+Н)+. 1202.57 (Μ+Ν,)+.
Защищенное соединение (0.44 г. 0.37 ммоль) обрабатывали 80% раствором уксусной кислоты (20 мл) при 30°С в течение 3 ч. Растворители выпарили. а остаток очистили колоночной хроматографией с получением соединения 219 (0.16 г. 64%).
Ίί ЯМР (СЭС13/метанол-б4) δ: 7.40-7.42 (м. 5Н); 7.38 (дд. Ιχ=14 Гц. 12=7 Гц. 1Н); 5.73 (дд. Ιχ=14 Гц. Р=7 Гц. 1Н); 5.12 (дд. Э!=8 Гц. 12=3 Гц. 2Н); 4.10-4.20 (м. 2Н); 3.99-4.10 (м. 2Н); 3.50-3.80 (м. 7Н); 3.403.50 (м. 2Н); 1.50-1.62 (м. 2Н); 1.20-1.40 (м. 30Н); 0.89 (т. 1=7 Гц. 3Н).
Масс-спектр (ИЭР): 666.54 (М+Н)+. 688.52 (μ+Ν,)+.
Пример 9. Получение бензил-1-О-октадецил-2-О-бензил-зп-глицерил-1-(8)-[3-гидрокси-2(фосфонометокси)пропил]цитозина (соединение 231. Вп-ОЭВО (8)-№ΜΡ^.
К раствору промежуточного соединения из примера 8. бензил-1-(8)-[3-тритилокси-2(фосфонометокси)пропил]-^-монометокситритилцитозина (0.57 г. 0.63 ммоль). (бензотриазол-1илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (ΡΥΒΟΡ®. 0.49 г. 0.95 ммоль) и 1-О-октадецил-2-Обензил-зп-глицерина (0.41 г. 0.95 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл). добавили диизопропилэтиламин (ΏΙΕΑ. 0.44 мл. 2.52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпарили. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната
- 95 032227 натрия (2x10 мл). Этилацетат выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,30 г (36%) продукта.
1Н ЯМР (сЭС13/метанол-й4) δ: 7,19-7,45 (м, 39Н); 7,15 (дд, 11=14 Гц, 12=7 Гц, 1Н); 6,82 (дд, 11=14 Гц, 12=7 Гц, 1Н); 5,00 (дд, 11=8 Гц, 12=3 Гц, 2Н); 4,69-4,71 (м, 2Н); 4,05 (с, 3Н); 3,96-4,05 (м, 2Н); 3,82-3,90 (м, 1Н); 3,50-3,80 (м, 4н); 3,40-3,53 (м, 2Н); 3,24-3,40 (м, 4Н); 3,02-3,08 (м, 1Н); 1,43-1,50 (м, 2Н); 1,20-1,40 (м, 30Н); 0,88 (т, 1=7 Гц, 3Н).
(ИЭ): 1301,06 (М+Н)+, 1322,58 (Μ+Να)+.
Затем защищенное соединение (0,30 г, 0,23 ммоль) обрабатывали 80% раствором уксусной кислоты (20 мл) при 30°С в течение 3 ч. Растворители выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией с получением соединения 231 (0,10 г, 55%).
1Н ЯМР (СОСкметанол-й|) δ: 7.31-7.40 (м, 10Н); 7.28 (дд, 11=14 Гц, 12=7 Гц, 1Н); 5.66 (дд, 11=14 Гц,
12=7 Гц, 1Н); 5.07 (дд, 11=8 Гц, 12=3 Гц, 2Н); 4.63-4.66 (м, 2Н); 4.18-4.27 (м, 2Н); 4.02-4.14 (м, 2Н); 3.903.98 (м, 2Н); 3.40-3.84 (м, 8Н); 1.50-1.62 (м, 2Н); 1.20-1.40 (м, 30Н); 0.89 (т, 1=7 Гц, 3Н).
Масс-спектр (ИЭР): 786,43 (М+Н)+, 808,41 (Μ+Να)+.
Пример 10. Получение фенилоктадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина (соединение 19, ΡΗ-ΟΌΕ-ΡΜΕΟ):
о о
з ϋΙΕΑ, Ν,Ν-ДМФА
ΟϋΕ-РМЕС :-рмес
К раствору октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина (ΟΌΕ-ΡΜΕΟ, 0,26 г, 0,44 ммоль) [полученного в соответствии с Уайаеуа, Ν. е! а1. Лпйу1га1 КезеагсН 2006, 72:10-19], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (ΡΥΒΟΡ®, 0,34 г, 0,66 ммоль) и фенола (0,06 г, 0,66 ммоль) в безводном Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (ΌΙΕΑ, 0,30 мл, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем выпарили растворитель ίη уасио. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а неочищенный остаток очистили колоночной флэшхроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,09 г (31%) соединения 19 в виде белого порошка.
1Н ЯМР (СПС13/метанол-б4) δ: 7,66 (с, 1Н); 7,36 (т, 1=8 Гц, 2Н); 7,20 (т, 1=7 Гц, 1Н); 7,13 (д, 1=8 Гц, 2Н); 4,23-4,30 (м, 4Н); 4,03 (дд, 1=8 Гц, 11=2 Гц, 2Н); 3,93 (т, 1=5 Гц, 2Н); 3,61 (т, 1=5 Гц, 2Н); 3,41-3,45 (м, 2Н); 1, 50-1, 60 (м, 2Н); 1,20-1,38 (м, 30Н); 0,89 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 662,43 (м+Н)+, 684,39 (УГХа)'.
Пример 11. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-(8)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина (соединение 146, Βη-ΟΌΕ-(δ)-ΜΡΜΡΑ)
К раствору октадецилоксиэтил-9-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина (Ο^Ε-8)-МРМРА, 0,62 г, 1,00 ммоль) [полученному так, как описано в УаЕаеуа, Ν. е! а1. Вюогдашс & МеФсша1 СНет181гу, 2011, 19:4616-4625]), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (ΡΥΒΟΡ®, 0,78 г, 0,66 ммоль) и бензилового спирта (0,16 мл, 1,50 ммоль) в безводном Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (ΌΙΕΑ, 0,70 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем выпарили растворители ίη уасио. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором NаНСΟз (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/ΜеΟН (0-5%), с получением 0,29 г (41%) соединения 146.
1Н ЯМР (СПС13/метанол-б4) δ: 8,24 (д, 1=5,50 Гц, 1Н); 8,05 (д, 1=7,33 Гц, 1Н); 7,30-7,39 (м, 5Н); 5,005,15 (м, 2Н); 4,40-4,45 (м, 1Н); 4,28-4,36 (м, 1Н); 4,00-4,18 (м, 3Н); 3,80-3,98 (м, 2Н); 3,40-3,60 (м, 6Н); 3,35 (с, 3Н); 1,45-1,60 (м, 2Н); 1,22-1,36 (м, 30Н); 0,89 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 704,52 (М+Н)+, 726,45 (УГХа)'.
- 96 032227
Пример 12. Получение фенилоктадецилоксиэтил-9-(8)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина (соединение 164, РЕ-ООЕ-(8)-МРМРА)
N4,
Ν Ν / О
N ,_ и фенол, РуВОР
I ,Рхл-°(СН2)2О(СН2)17СН3 ----£ ОН ΟΙΕΑ, Ν,Ν-ДМФА
ΟΟΕ-(δ)-ΜΡΜΡΑ
н3с-о-
N4,
Ν Ν
N \\
Ν θ Ν |^°ν^-Ο(0Η2)2Ο(0Η2)170Η3 £ °
Н3с-О Ρή-ΟΟΕ-(δ)-ΜΡΜΡΑ
октадецилоксиэтил-9-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина (ΟΏΕ
К раствору (8)-МРМРА, 0,62 г, 1,00 ммоль) [полученного так, как описано в УаКаеуа, N. е! а1. Вюогдашс & Меб1ста1 СЕет181гу, 2011, 29:4616-4625], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (РУВОР®, 0,7 8 г, 0,66 ммоль) и фенола (0,14 г, 1,50 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (ΏΙΕΆ, 0,70 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем выпарили растворитель т уасио. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2*10 мл). Этилацетатный слой выпарили. Неочищенный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (05%), с получением 0,29 г (41%) соединения 164 в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС13/метанол-б4) δ: 8,23 (д, 1=5,50 Гц, 1Н); 8,05 (д, 1=7,33 Гц, 1Н); 7,29-7,37 (м, 2Н); 7,20 (д, 1=6,60 Гц, 1Н); 7,12-7,16 (м, 1Н); 7,08 (дт, 1=8,71, 1,15 Гц, 1Н); 4,30-4,45 (м, 2Н); 4,11-4,28 (м, 3Н); 3,98-4,07 (м, 2Н); 3,42-3,63 (м, 6Н); 3,34 (с, 3Н); 1,48-1,59 (м, 2Н); 1,22-1,36 (м, 30Н); 0,89 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 704,52 (М+Н)+, 726,45 (М+№)+.
Пример 13. Получение бензилгексадецилоксипропил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина (соединение 25, Вп-НОР-РМЕО) о
ΗϋΡ-РМЕС о
бензиловый спирт, РуВОР
15СН3 ---------->
ϋΙΕΑ, Ν,Ν-ДМФА
К раствору гексадецилоксипропил-9-[2-(фосфонометокси)пропил]гуанина (НОР РМЕО, 0,28 г, 0,49 ммоль) [полученного в соответствии с УаЕаеуа, Ν. е! а1., Ап!1У1га1 КезеагсЕ, 2006, 72:10-19], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (РУВОР®, 0,39 г, 0,74 ммоль) и бензилового спирта (0,10 мл, 0,74 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (ΏΙΕΆ, 0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.
Смесь концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2*10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,03 г (10%) соединения 25 в виде белого порошкообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС13/метанол-б4) δ: 7,62 (с, 1Н); 7,30-7,44 (м, 5Н); 5,07 (дд, 1=8,98, 2,02 Гц, 2Н); 4,05-4,24 (м, 4Н); 3,83 (м, 4Н); 3,31-3,42 (м, 4Н); 1,87 (м, 2Н); 1,54 (м, 2Н); 1,17-1,38 (м, 26Н); 0,86-0,91 (м, 3Н).
МС (ИЭ): 662,46 (М+Н)+, 684,46 (М+№)+.
Пример 14. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-(К)-[2-(фосфонометокси)пропил]аденина (соединение 74, Вп-ОЭЕ-(К)-РМРЛ)
N4, ν г / о Ον^_0(0Η2)2°(0Η2)ι ?СНз -- 04
С43
ΟϋΕ-(Κ)-ΡΜΡΑ
бензиловый спирт, РуВОР ϋΙΕΑ, Ν,Ν-ДМФА
ΝΗ,
Ν 1 / о ^0^^-0(042)20(042),7043
С43
Вп-ООЕ-(К)-РМРА
К раствору октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)пропил]аденина (ОЭЕ-(К)-РМРЛ, 0,30 г, 0,51 ммоль) [полученного так, как описано в Рат!ег, О. е! а1. АпГт1сгоЫа1 Адеп!з апб СЕето!Еегару, 2007, 51:3505-3509], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (РУВОР®, 0,40 г, 0,77 ммоль) и бензилового спирта (0,08 мл, 0,77 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (О1ЕЛ, 0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем выпарили растворитель под вакуумом. Полученный остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором NаНСΟ3 (2*10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН
- 97 032227 (0-5%), с получением 0,24 г (70%) соединения 74.
1Н ЯМР (400 МГц, С^С13+метанол-ά4) δ: м.д. 8,24 (с, 1Н); 8,03 (д, 1=4,40 Гц, 1Н); 7,30-7,42 (м, 5Н); 4,99-5,14 (м, 2Н); 4,35 (д, 1=14,66 Гц, 1Н); 4,07-4,20 (м, 3Н); 3,92 (ддд, 1=13,75, 8,98, 4,77 Гц, 2Н); 3,653,73 (м, 1Н); 3,50-3,61 (м, 2Н); 3,38-3,47 (м, 2Н); 1,49-1,61 (м, 2Н); 1,27 (м, 30Н); 1,21 (д, 1=6,23 Гц, 3Н); 0,09 (т, 1=8,00 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 674,48 (М+Н)+, 693,46 (МЕХа)'.
Пример 15. Получение фенилоктадецилоксиэтил-9-(К)-[2-(фосфонометокси)пропил]аденина (соединение 94, Рй-О^Е-(Κ.)-РМРА)
К раствору октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)пропил]аденина (О^Е РМРА, 0,30 г, 0,51 ммоль) [полученного так, как описано в Раш1ег, О. е! а1. АпЕт1егоЫа1 А§еп1з ап4 Сйето1йегару, 2007, 52:3505-3509], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (РУБОР®, 0,40 г, 0,77 ммоль) и фенола (0,072 г, 0,77 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин Щ1ЕА, 0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем выпарили растворитель под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2^10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем очистили неочищенный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,25 г (75%) соединения 94.
'Н ЯМР (400 МГц, С’1)С’13· метаноа-с!|) δ: м.д. 8,24 (д, 1=3,30 Гц, 1Н); 8,05 (д, 1=6,23 Гц, 1Н); 7,297,37 (м, 2Н); 7,17-7,24 (м, 1Н); 7,05-7,15 (м, 2Н); 4,37 (д, 1=1,47 Гц, 1Н); 4,04-4,31 (м, 4Н); 3,94-4,03 (м, 1Н); 3,86 (дд, 1=9,53, 1,10 Гц, 1Н); 3,60 (д, 1=4,03 Гц, 2Н); 3,38-3,47 (м, 2Н); 1,48-1,60 (м, 2Н); 1,21-1,35 (м, 33Н); 0,89 (т, 1=8,00 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 660,47 (М+Н)+, 682,41 (М+Ж)+.
Пример 16. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-(К)-[2-(фосфонометокси)пропил]гуанина (соединение 73, Βη-О^Е-(Κ.)-РМРО)
бензиловый _ .. спирт, РуВОР °\/Р\_О(СН2)2О(СН2)17СН3 --------------ОН ϋΙΕΑ, Ν,Ν-ДМФА сн3
ООЕ-(К)-РМРС
Вп-ООЕ-(К)-РМРС
К раствору октадецилоксиэтил-9-(К)-[2-(фосфонометокси)пропил]гуанина (Βη-О^Е-(Κ.)-РМРО, 180 мг, 0,3 ммоль) [полученного так, как описано в Рат1ег, О. е! а1. АпЕт1егоЫа1 А§еп1з апс! Сйето1йегару, 2007, 51:3505-3509], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (РУБОР®, 312 мг, 0,6 ммоль) и бензилового спирта (97 мг, 0,9 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА (30 мл) добавили диизопропилэтиламин (О1ЕА, 7 7 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем выпарили растворитель под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем очистили неочищенный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 60 мг (29%) соединения 73.
'И ЯМР (400 МГц, С’1)С’13· метаноа-с!|) δ: м.д. 7,82 (д, 1=5,50 Гц, 1Н); 7,75 (д, 1=7,33 Гц, 1Н); 7,437,53 (м, 2Н); 7,33-7,43 (м, 3Н); 5,01-5,17 (м, 1Н); 4,07-4,18 (м, 2Н); 3,82-4,03 (м, 2Н); 3,69-3,81 (м, 1Н); 3,51-3,64 (м, 1Н); 3,44 (д, 1=7,70 Гц, 1Н); 3,36 (дт, 1=3,30, 1,65 Гц, 3Н); 1,54 (м, 2Н); 1,21-1,35 (м, 30н); 1,18 (дд, 1=6,23, 2,57 Гц, 3Н); 0,88 (т, 1=8,00 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 690,49 (М+н)+, 712,48 (М+Ж)+.
- 98 032227
Пример 11. Получение бензилоктадецилоксиэтил-(8)-9-[3-фтор-2-(фосфонометокси)пропил]гуанина (соединение 289, Βη ООЕ-(8)-РРМРО)
9-(8)-[3-Фтор-2-(фосфонометокси)пропил]гуанин [(8)-РРМРО, 0,32 г, 1,05 ммоль) [полученный так, как описано в Ипйлсй, 1. е! а1., Со11ес!. С7еск СЬет. Соттип., 1993, 58:1645-1667] эстерифицировали октадецилоксиэтанолом (0,33 г, 1,05 ммоль), используя Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид (ОСС, 0,43 г, 2,1 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА (25 мл), при 50°С в течение ночи. Октадецилоксиэтил-(8)-9-[3-фтор-2(фосфонометокси)пропил]гуанин (ОЭЕ(8)-РРМРО) выделили колоночной хроматографией с получением 0,11 г (17%) продукта.
1Н ЯМР (СПС13/метанол-й4): δ 8,18 (с, 1Н); 4,50-4,75 (м, 2Н); 4,43-4,49 (м, 1Н); 4,07-4,16 (м, 1Н); 3,98-4,17 (м, 2Н); 3,84-3,72 (м, 1Н); 3,56-3,60 (м, 2Н); 3,42-3,48 (м, 2Н); 3,35-3,37 (м, 1Н); 1,52-1,60 (м, 2Н); 1,20-1,34 (м, 30Н); 0,88 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 600,30 (м-Н)-.
Перемешанную смесь ООЕ-(8)-РРМРО (0,11 г, 0,18 ммоль) бензилового спирта (0,06 мл, 0,54 ммоль) и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (РΥΒΟР®, 0,28 г, 0,54 ммоль) в сухом ДМФА обрабатывали диизопропилэтиламином (ΏΙΕΆ, 0,25 мл, 1,44 ммоль) в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпарили под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем очистили неочищенный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 90 мг (71%) соединения 289.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13+метанол-й4) δ: м.д. 7,77 (с, 1Н); 7,46-7,54 (м, 2Н); 7,34-7,42 (м, 3Н); 5,045,17 (м, 1Н); 4,42-4,52 (м, 2Н); 4,19-4,38 (м, 2Н); 4,09-4,19 (м, 2Н); 3,88-4,06 (м, 2Н); 3,64-3,73 (м, 1Н); 3,55-3,64 (м, 1Н); 3,41-3,50 (м, 1Н); 3,18 (д, 1=7,33 Гц, 1Н); 1,49-1,60 (м, 2Н); 1,21-1,35 (м, 30Н); 0,88 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 708,50 (М-Н)-, 730,52 (Μ+Να)+.
Пример 18. Получение нафтилоктадецилоксиэтил-9-(8)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина (соединение 398, \р1-О1)Е-(8)-МРМРА)
К раствору октадецилоксиэтил-9-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина (ООЕ МРМРА, 0,30 г, 0,49 ммоль) [полученного так, как описано в Уайаеуа, Ν. е! а1. Вюогдашс & Мей1ста1 Сйет181гу, 2011, 19: 4616-4625], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (РΥΒΟР®, 0,38 г, 0,73 ммоль) и 1-нафтола (0,11 г, 0,73 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (ΏΙΕΑ, 0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпарили растворитель под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2*10 мл). Этилацетат выпарили, а затем очистили неочищенный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,20 г (56%) соединения 398 в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13+метанол-й4) δ: м.д. 8,18 (д, 1=8,07 Гц, 1Н); 8,02-8,11 (м, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,86-7,90 (м, 1Н); 7,69-7,74 (м, 1Н); 7,48-7,57 (м, 2Н); 7,34-7,43 (м, 2Н); 4,38-4,46 (м, 1Н); 4,26-4,37 (м, 3Н); 4,09-4,24 (м, 2Н); 3,99-4,09 (м, 1Н); 3,59 (т, 1=4,58 Гц, 1Н); 3,47-3,56 (м, 2Н); 3,30-3,45 (м, 5Н); 1,49 (д, 1=6,60 Гц, 2Н); 1,19-1,34 (м, 30Н); 0,85-0,93 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 740,54 (М+Н)+, 762,52 (МГХа)'.
- 99 032227
Пример 19. Получение нафтилоктадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина (соединение 361, Νρί-ΟΏΕ-ΡΜΕΟ)
К раствору октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина (ΟΏΕ РМЕО, 0,29 г, 0,50 ммоль) [полученного в соответствии с УаНаеуа, Ν. е! а1. Αηΐινιτπΐ КезеагеГ 2006, 72: 10-19], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (ΡΥΒΟΡ®, 0,39 г, 0,75 ммоль) и
1-нафтола (0,11 г, 0,75 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (ΏΙΕΑ, 0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпарили растворитель под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили. Неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя СΗ2С12/ΜеΟΗ (0-5%), с получением 0,23 г (65%) соединения 361.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13+метанол-д4) δ: м.д. 8,07-8,12 (м, 1Н); 7,87 (дд, 1=5,87, 3,30 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=5, 87 Гц, 1Н); 7,59 (д, 1=4,40 Гц, 1Н); 7,52-7,56 (м, 1Н); 7,39-7,43 (м, 1Н); 4,30 (ддд, 1=8,62, 5,68, 3,30 Гц, 2Н); 4,16-4,21 (м, 2Н); 4,14 (д, 1=8,07 Гц, 2Н); 3,64-3,72 (м, 2Н); 3,56-3,61 (м, 1Н); 3,38 (д, 1=4,77 Гц, 1Н); 3,19 (к, 1=7,45 Гц, 2Н); 1,45-1,54 (м, 2Н); 1,15-1,35 (м, 30Н); 0,88 (т, 1=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 712,49 (М+Н)+, 734,41 (\Г\а) +
Пример 20. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-(δ)-[3-гидрокси-2-(фосфонометокси)пропил]урацила (соединение 221, Βη-Ο^Ε-(δ)-ΗΡΜΡυ)
1.октадецилоксиэтанол,
РуВОРЩЕА, Ν,Ν-ДМФА
2. 80% водн. СНЗСООН, 50°С
К раствору бензил-9-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]-4-метокси-урацила (0,1 г, 0,15 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (ΡΥΒΟΡ®, 0,11 г, 0,20 ммоль) и октадецилоксиэтанола (0,06 г, 0,20 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (ΏΙΕΑ, 0,03 мл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпарили под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл), а затем концентрировали этилацетатный слой под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя СΗ2С12/ΜеΟΗ (0-5%), с получением 0,024 г (17%) бензилоктадецилоксиэтил-9-[3тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]-4-метоксиурацила.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13+метанол) δ: м.д. 7,56 (д, 1=5,50 Гц, 1Н); 7,16-7,51 (м, 15Н); 5,46 (д, 1=5,50 Гц, 1Н); 5,10 (д, 1=8,80 Гц, 2Н); 4,03-4,21 (м, 2Н); 3,86-3,99 (м, 1Н); 3,65-3,85 (м, 2Н); 3,37-3,60 (м, 4Н); 3,25 (с, 3Н); 3,12 (м, 1Н); 1,42-1,62 (м, 2Н); 1,-5-1,38 (м, 30Н); 0,88 (т, 1=6,97 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 945, 66 (МГ\а)'.
Затем защищенное промежуточное соединение перемешивали в 80% водном растворе уксусной кислоты в течение ночи при 50°С. Затем выпарили растворитель под вакуумом, а остаток очистили колоночной флэш-хроматографией с получением 0,01 г (59%) соединения 221.
МС (ИЭ): 667,54 (М+Н)+, 689,56 (МГ\а)'.
Пример 21. Получение этилоктадецилоксиэтил-9-(δ)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина (соединение 182, Εί-Ο^Ε-(δ)-ΜΡΜΡΑ)
- 100 032227
К раствору октадецилоксиэтил-9-(8)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина (ОЭЕ-(8-МРМРА, 0,30 г, 0,49 ммоль) [полученного так, как описано в Уайаеуа, Ν. е! а1. Вюогдашс & МеФста1 СЬеш181гу, 2011, 19:4616-4625], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата, (РУВОР®, 0,38 г, 0,73 ммоль) в этаноле (25 мл) добавили диизопропилэтиламин (1)1 ЕА, 0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем выпарили растворитель под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2^10 мл). Этилацетат выпарили, а остаток очистили колоночной флэшхроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,26 г (84%) соединения 182 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13+метанол-04) δ: м.д. 8,26 (с, 1Н); 8,08 (д, 1=2,20 Гц, 1Н); 4,72-4,74 (м, 1Н); 4,62-64 (м, 1Н); 4,44-4,50 (м, 1Н); 4,28-4,35 (м, 1Н); 4,10-4,18 (м, 2Н); 4,03-4,10 (м, 2Н); 3,81-3,89 (м, 1н); 3,53-3,64 (м, 3Н); 3,42-3,52 (м, 3Н); 3,40 (с, 3Н); 1,56 (м, 2Н); 1,19-1,37 (м, 33Н); 0,89 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 642,69 (М+Н)+, 664,61 (М-\а) +
Пример 22. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]-2,6диаминопурина (соединение 150, Вп-ОПЕ(8)-МРМРЭАР)
К раствору октадецилоксиэтил-9-(8)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]-2,6-диаминопурина (ОЭЕ-(8)-МРМР 1)АР, 0,20 г, 0,32 ммоль) [полученного так, как описано в Уайаеуа, Ν. е! а1. Вюогдашс & Мей1сша1 Сйет18!гу, 2011, 19:4616-4625], ((бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (РУВОР®) (0,21 г, 0,40 ммоль) и бензилового спирта (0,04 мл, 0,40 ммоль) в сухом Ν,Ν-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (ЭГЕА, 0,07 мл, 0,40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпарили растворитель под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем очистили остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя СН2С12/МеОН (0-5%), с получением 0,12 г (54%) соединения 150.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13+метанол-04) δ: м.д. 7,63-7,68 (м, 1Н); 7,31-7,43 (м, 5Н); 5,02-5,13 (м, 2Н); 4,59 (с, 1Н); 4,50 (с, 1Н); 4,23 (д, 1=3,67 Гц, 1Н); 3,99-4,15 (м, 3Н); 3,84-3,92 (м, 2Н); 3,39-3,56 (м, 5Н); 3,36 (с, 3Н); 1,49-1,58 (м, 2Н); 1,17-1,35 (м, 30Н); 0,89 (т, 1=6,6 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 719,62 (М+Н)+, 741,56 (М-\а) +
Пример 23. Антипролиферативная активность сложных диэфиров нуклеозидфосфонатов в нормальных фибробластах человека и в человеческих линиях рака шейки матки ίη уйго.
Способ.
Соединения в диапазоне концентраций инкубировали с нормальными фибробластами или с клеточными линиями человеческого рака шейки матки в однослойной культуре, а спустя 4 дня определяли количество жизнеспособных клеток по снижению содержания нейтрального красного, как описано ранее (Уайаеуа Ν., е! а1., Сйето!йегару, 2010, 56(1):54-9). Клеточные линии приобрели у Американской коллекции типовых культур (Атепсап Туре Си1!иге Со11ес!юп). Результаты нанесли на график и трижды определили концентрацию, снижающую уровни нейтрального красного на 50% (СС50). Несмотря на то, что в клеточных линиях человеческого рака шейки матки репликация вируса прекратилась, клетки Сазк1 были трансформированы вирусом НРУ-16, а клетки Не1а были трансформированы вирусом НРУ-18.
Результаты.
Как показано в табл. 11, полученные результаты демонстрируют, что соединения, описанные в настоящем документе, от 23,6 раз (например, соединение 219) до 3750 раз (например, соединение 1) более эффективны при снижении количества жизнеспособных клеток в линиях рака шейки матки, чем в нормальных нетрансформированных фибробластах человека.
- 101 032227
Таблица 11
Антипролиферативная активность сложных диэфиров нуклеозидфосфонатов в нормальных фибробластах человека и в человеческих линиях рака шейки матки т υϊϊγο
50% цитотоксическая концентрация (СС50) , мкМ
№ Соединения Нормал ьные фибробласты человека (НЕЕ) Саак ί (НРУ -16) Не1а (НРУ- 18)
219 52 2,0 2,2
218 5,2 0, 05 5 0, 029
1 15 0, 00 4 0, 009
Пример 24. Антипролиферативная активность соединений в клетках человеческого Т-клеточного лейкоза (МТ-2).
Способ определения цитотоксичности.
Клетки МТ-2 инкубировали с лекарством в течение 72 ч и собрали. В клеточную суспензию добавили шарики для проточного счета (Весктап СонИет, Майами, штат Филадельфия), затем выполнили окрашивание йодидом пропидия и анализировали при помощи проточного цитометра и рассчитали 50% цитотоксическую концентрацию (СС50) по количеству и жизнеспособности клеток.
Результаты.
Соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными антипролиферативными агентами в клетках человеческого Т-клеточного лейкоза (МТ-2) (табл. 12)
Таблица 12
Антипролиферативная активность в человеческих лейкозных клетках МТ-2 т υϊϊγο
№ Соединения СС50 , 50% цитотоксическая концентрация, мкМ, в клетках Тклеточного лейкоза МТ2
1 0,036±0,04
1а <0, 01
1Ь <0, 01
2 <0,010
Пример 25. Анти-ВИЧ активность.
Способ ВИЧ антивирусного анализа.
Клетки МТ-2 выдерживали в среде КРМ1 1640 с добавлением 10% ЕВ8, 10 мМ буфера НЕРЕ8, 50 МЕ пенициллина/мл и 50 мкг стрептомицина/мл. Противовирусную активность каждого соединения определяли посредством инокуляции клеток МТ-2 вирусом ВИЧ-1ЬА1 при множественности заражения (МО1) 0,001 (ТСГО50)/клетка, затем инкубировали в присутствии трехкратных серийных разбавлений лекарства (по три лунки на одно разбавление). Спустя четыре дня после инфицирования культуральные надосадочные растворы собрали, лизировали при помощи 0,5% Тгйоп Х-100 и анализировали на концентрацию антигена р24, используя имеющийся в продаже набор для иммуноферментного анализа (Регкт Е1тег I аГе 8с1епсе§, Бостон, штат Массачусетс). Противовирусную активность каждого соединения выразили как ЕС50, которая является концентрацией, необходимой для ингибирования выработки антигена р24 на 50%.
Способ определения цитотоксичности.
Клетки МТ-2 инкубировали с лекарством в течение 72 ч и собрали. В клеточную суспензию добавили шарики для проточного счета (Весктап СонИет, Майами, штат Филадельфия), затем выполнили окрашивание йодидом пропидия и анализировали при помощи проточного цитометра и рассчитали 50% цитотоксическую концентрацию (СС50) по количеству и жизнеспособности клеток.
- 102 032227
Результаты.
В табл. 13 показано, что соединения, описанные в настоящем документе, обладают значительной противовирусной активностью против ВИЧ-1 и демонстрируют селективность.
Таблица 13
Противовирусная активность в человеческих лимфобластных лейкозных клетках, инфицированных ВИЧ-1
ВИЧ-противовирусная активность в клетках МТ-2
№ Соединения ЕС50, мкМ СС50, мкМ Показате ль селективности
1 <1х10~5 0,036 ± С\ С\ /1 и, иц >3600
2 <1х10~5 <1хЮ-2 -
218 0,13±0,1 4 (3) 2, 3±1,6 (3) 17,7
219 2,Ί+2,1 (3) 18±3,6 (3) 6,7
230 0,05±0,0 3 (3) 19±2,6 (3) 380
231 2, 2 + 2,1 (3) 22±3,0 (3) 10
ЕС50/· 50% эффективная доза; СС50, 50% цитотоксическая доза,· показатель селективности СС5о/ЕС5о- Анализ: снижение: р24.
Пример 26. Противовирусный эффект сложных диэфиров АКР в клетках НЕЕ, инфицированных 118\'-2.
Способ.
Первичные клетки фибробластов крайней плоти человека (НЕЕ) с низким числом пересевов, помещенные в 96-луночные планшеты, инфицировали при МО1 0,01 БОЕ/клетка, используя штамм О вируса простого герпеса типа 2, и инкубировали в течение 3 дней. Затем среду аспирировали, а клеточные монослои окрасили кристаллическим фиолетовым и промыли дистиллированной водой. Затем на спектрофотометре количественно определили содержание кристаллического фиолетового, связанного с клетками, и рассчитали концентрацию соединения, достаточную для снижения вирусной репликации на 50% (ЕС50). При помощи аналогичных способов параллельно измеряли цитотоксичность для определения концентрации, которая приводит к снижению количества клеток на 50% (СС50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 14.
- 103 032227
Таблица 14
Противовирусный эффект сложных диэфиров А№ в клетках НТТ, инфицированных Н8У-2
№ Соединения ЕС50 , мкМ СС50 , мкМ Показате ль селективности
219 у—1 о о 13,1 131
218 о о 6, 91 173
231 со о о 34, 8 43,5
230 0,7 1 37,1 52,2
221 3,8 >10 >2, 6
Пример 27. Влияние перорально введенных сложных октадецилоксиэтил-бензил-диэфиров (ОБЕ-Ьп-) ациклических нуклеозидфосфонатов и сложных ОБЕ-моноэфиров ациклических нуклеозидфосфонатов на массу тела мышей Ва1Ь-с.
Способ.
Соединения вводили в указанных дозах посредством перорального зонда ежедневно в течение 5 суток. Массу измеряли до введения доз и на 6 день после 5 доз.
Результаты.
Как показано в табл. 15, полученные результаты демонстрируют, что сложные моноэфиры ОБЕ цидофовира (СЭУ) и РМЕО приводят к потере 14,7 и 19,1% массы тела соответственно, что является статистически значимым показателем относительно нулевого дня (р=0,0007 и р<0,001). Однако пероральное введение сложных ОБЕ-бензилдиэфиров нуклеозидфосфонатов СБУ и РМЕО не оказывает статистически значимого эффекта (нс) на массу тела по сравнению с ^модифицированными соединениями.
Таблица 15
Влияние перорально введенных сложных октадецилоксиэтил-бензил-диэфиров (ОБЕ-Ьп-) ациклических фосфонатов и сложных октадецилоксиэтил-моноэфиров ациклических нуклеозидфосфонатов на массу тела мышей Ва1Ь-с
№ Соединения Доза 0 день 6 день Значени θ Р, 0 день относительно 6 дня
ΟϋΕ- Οϋν 20 мг/кг/сутки 19,88±0 ,55 (6) 16,96± 1,38 (6) 0,0007
ΟϋΕ- Εη-Οϋν (Соединение 219) 20 мг/кг/сутки 19,03±1 ,16 (6) 19,27± 1,32 (6) нс
ΟϋΕ- РМЕС 4 мг/кг/сутки 19,17 + 0 ,581 (3) 15,5+0 ,514 (3) <0,001
ΟϋΕ- Ьп-РМЕС (Соеди нение 1) 4 мг/кг/сутки 18,63±0 ,728 (3) 18,42± 1,00 (3) нс
- 104 032227
Пример 28. Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑΝΡ в клетках, инфицированных человеческим цитомегаловирусом (ΑΏ169).
Способ.
Первичные клетки фибробластов крайней плоти человека (НЕЕ) с низким числом пересевов, помещенные в 96-луночные планшеты, инфицировали при ΜΟΙ 0,01 БОЕ/клетка, используя штамм ΑΏ169 человеческого цитомегаловируса, и инкубировали в течение 14 дней. Затем среду аспирировали, а клеточные монослои окрасили кристаллическим фиолетовым и промыли дистиллированной водой. Затем на спектрофотометре количественно определили содержание кристаллического фиолетового, связанного с клетками и рассчитали концентрацию соединения, достаточную для снижения вирусной репликации на 50% (Ε^ο). При помощи аналогичных способов параллельно измеряли цитотоксичность для определения концентрации, которая приводит к снижению количества клеток на 50% (СС50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 16.
Таблица 16 Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑΝΡ в клетках, инфицированных человеческим цитомегаловирусом (ΑΏ169)
№ Соединения ЕС5о , мкМ сс5 0, мкМ Показате ль селективности
219 <0, 03 84 , 2 >2807
218 <0, 03 7, 49 >250
231 <0, 03 19 , о >633
230 <0, 03 3, 72 >124
1 <0, 03 51 , 5 >1717
2 о, 1 1 18 , з 166
Пример 29. Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑΝΡ в клетках, инфицированных вирусом осповакцины (штамм СорепЕадеп).
Способ.
Первичные клетки фибробластов крайней плоти человека (НЕЕ) с низким числом пересевов, помещенные в 96-луночные планшеты, инфицировали при ΜΟΙ 0,01 БОЕ/клетка, используя штамм СорепЕадеп вируса осповакцины, и инкубировали в течение 7 дней. Затем среду аспирировали, а клеточные монослои окрасили кристаллическим фиолетовым и промыли дистиллированной водой. Затем на спектрофотометре количественно определили содержание кристаллического фиолетового, связанного с клетками, и рассчитали концентрацию соединения, достаточную для снижения вирусной репликации на 50% (Ε^0). При помощи аналогичных способов параллельно измеряли цитотоксичность для определения концентрации, которая приводит к снижению количества клеток на 50% (СС50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 17.
- 105 032227
Таблица 17 Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑΝΡ в клетках. инфицированных вирусом осповакцины (штамм СорепБадеп)
№ Соединения ЕС 50, мкМ сс5 0, мкМ Показате ль селективности
219 О ю о >10 0 >1110
218 <0 , 03 >10 0 >3330
231 0, 23 >10 0 >435
230 0, 06 97, 5 1625
Пример 30. Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑΝΡ в клетках. инфицированных вирусом ВК (штамм Оагёпег).
Способ.
Первичные клетки фибробластов крайней плоти человека (НЕЕ) с низким числом пересевов. помещенные в 96-луночные планшеты. инфицировали при МО1 0.01 БОЕ/клетка и инкубировали в течение 14 дней. Затем среду аспирировали и выделили общую ДНК. и определили количество копий генома при помощи количественной ПЦР. используя праймеры 5'-АОТ ООА ТОО ОСА ОСС ТАТ ОТА-3' (8Ες ΙΌ Ш: 1). 5'-ТСА ТАТ СТО ООТ ССС СТО ОА-3' (8Ες ΙΌ Ж>: 2) и зонд 5'-6-РАМ АОО ТАО ААО АОО ТТА ООО ТОТ ТТО АТО ОСА САО ТАМКА-3' (8Ε^ ΙΏ NΟ: 3). В параллельном эксперименте определяли цитотоксичность в неинфицированных клетках при помощи СΕ^^ТIТΕК-О^Ο® и определили концентрацию. обеспечивающую уменьшение количества клеток на 50% (СС50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 18.
Таблице 18 Противовирусный эффект сложных диэфиров А№ в клетках. инфицированных вирусом ВК (штамм Оагёпег)
№ Соединения , мкМ СС50 , мкМ Показате ль селективности
219 <0, 03 6, 5 4 >218
218 <0, 03 2,8 0 >93
231 <0, 03 13, 29 >443
230 0,0 6 19, 61 327
1 <0, 03 3, 0 6 >102
2 <0, 03 7,1 4 >238
Пример 31. Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑNΡ в клетках НЕЕ. инфицированных Н8^1 (Ε-377).
Способ.
Первичные клетки фибробластов крайней плоти человека (НЕЕ) с низким числом пересевов. помещенные в 96-луночные планшеты. инфицировали при ΜΟI 0.01 БОЕ/клетка. используя штамм Ε377 вируса простого герпеса типа 1. и инкубировали в течение 3 дней. Затем среду аспирировали. а клеточные монослои окрасили кристаллическим фиолетовым и промыли дистиллированной водой. Затем на спектрофотометре количественно определили содержание кристаллического фиолетового. связанного с клетками. и рассчитали концентрацию соединения. достаточную для снижения вирусной репликации на 50%
- 106 032227 (Ε^0). При помощи аналогичных способов параллельно измеряли цитотоксичность для определения концентрации, которая приводит к снижению количества клеток на 50% (СС50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 19.
Таблица 19
Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑΝΡ в клетках НЕТ, инфицированных Н8У-1 (Ε-377)
№ Соединения ес50 , мкМ сс50 , мкМ Показате ль селективности
219 1,2 5 19, 3 15, 4
218 0, 9 2 14, 5 15, 8
231 1,4 0 88, 3 63
230 2,7 7 82, 2 30
1 1,0 8 >10 0 >93
2 >4, 0 16, 6 <4,2
Пример 32. Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑΝΡ в клетках ΗΕΚ293, инфицированных ΗΡν-11.
Способ.
Плазмиду, содержащую точку начала репликации, котрансфицировали векторами экспрессии белков Ε1 и Ε2 ΗΡν-11 в клетки ΗΕΚ293. Спустя 4 ч после трансфекции клетки обработали разбавленными соединениями и инкубировали клетки в течение 48 ч. Репликацию вирусного происхождения обнаруживали при помощи ΌρηΙ и экзонуклеазы III для удаления нереплицированной входящей бактериальной плазмидной ДНК. Остальную реплицированную ДНК количественно определили при помощи количественной ПЦР. Токсичность определяли по исключению трипанового синего.
Результаты.
Результаты представлены в табл. 20.
- 107 032227
Таблица 20
Противовирусный эффект сложных диэфиров АКР в клетках
НЕК293, инфицированных 11Р\7-11
№ Соединения ЕСбо г мкМ СС5О , мкМ Показатель селективности
1 0,49 >10 0 >204
1а [1,06, ес90]
1Ь [1,16, ес90]
218 0,77 >10 0 >370
2 0,27 >10 0 >130
219 2,04 >10 >4, 9
230 0,56 >10 >17,9
231 1,56 >10 >6,41
** ЕС90 является концентрацией, необходимой для снижения вирусной репликации на 90%.
Пример 33. Противовирусный эффект сложных диэфиров АКР в клетках НЕК293, инфицированных НР\-16.
Способ.
Плазмиду, содержащую точку начала репликации, котрансфицировали векторами экспрессии белков Е1 и Е2 НР\-16 в клетки НЕК293. Спустя 4 ч после трансфекции клетки обработали разбавленными соединениями и инкубировали клетки в течение 48 ч. Репликацию вирусного происхождения обнаруживали при помощи Ι)ριιΙ и экзонуклеазы III для удаления нереплицированной входящей бактериальной плазмидной ДНК. Остальную реплицированную ДНК количественно определили при помощи количественной ПЦР. Токсичность определяли по исключению трипанового синего.
Результаты.
Результаты представлены в табл. 21.
Пример 34. Противовирусный эффект сложных диэфиров АКР в органотипических первичных кератиноцитах человека, инфицированных НР\-18.
Способ.
Первичные человеческие кератиноциты (РНК) трансфицировали геномной плазмидой НР\-18, содержащей резистентный ген О418, которую получили эксцизионной рекомбинацией, опосредованной Сге-1охР. Спустя 4 дня селекции с О418 выжившие клетки выращивали в течение 2-3 дней и использовали для превращения в органотипические культуры, в которых клетки РНК делятся и дифференцируются в сквамозный эпителий в течение 10 или более дней. Вирусная ДНК НР\-18 обычно амплифицируется в пределах 10-14 дней после подъема органотипических культур до границы раздела между воздухом и средой. Эффективность и токсичность исследуемых соединений определяли в трех концентрациях, до- 108 032227 бавляемых к среде с 6 или 8 дня по 14 день. Среду меняли через день. Перед сбором к среде добавили ΒΓάϋ в концентрации 100 мкг/мл для определения репликации ДНК клетки-хозяина. Один набор органотипических культур (с исследуемыми соединениями или без них) собрали для количественной ПЦР в реальном времени (кПЦР) для определения количества копий ДНК НРУ-18 на клетку. Другой набор органотипических культур фиксировали в формалине, заливали парафином и определяли токсичность при помощи гистологии. Дополнительные срезы подвергли ΐπ §йи гибридизации для определения положения амплификации вирусной ДНК и внедрения Βτάϋ, которое определяет репликацию ДНК хозяина в базальном и надбазальном слоях.
Результаты.
Результаты представлены в табл. 22.
Таблица 22
Противовирусный эффект сложных диэфиров АNР в органотипических первичных кератиноцитах человека, инфицированных НРУ-18
№ Соединения ЕС50 , мкМ СС50 , мкМ Показате ль селективности
218 0,25 >10 >39
219 1,06 >10 >9, 4
1 0,21 10 48
Пример 35. Противовирусный эффект сложных эфиров АNР в клетках СО87, инфицированных вирусом 1С (МАО-1).
Способ.
Клетки СО87 в 96-луночных планшетах инфицировали при МО1 0,01 БОЕ/клетка штаммом МАО-1 вируса 1С и инкубировали в течение 7 дней. Затем среду аспирировали, выделили общую ДНК и определили количество копий генома при помощи количественной ПЦР, используя праймеры 5'-СТО ОТС АТО ТОО АТО СТО ТСА-3' (8Ер ГО Ш: 4) и 5'-ОСС АОС АОО СТО ТТО АТА СТО-3' (8Ер ГО Ш: 5), а также зонд 5'-6-ТАМ-ССС ТТТ ОТТ ТОО СТО СТ-ТАМВА-3 (8Ер ГО Ш: 6) вместе с плазмидой рМР508 с получением стандартной кривой для количественного определения. В параллельном эксперименте определяли цитотоксичность в неинфицированных клетках при помощи СЕЕЬТ1ТЕК-ОЕО® для определения концентрации, обеспечивающей уменьшение количества клеток на 50% (СС50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 23.
Таблица 23
Противовирусный эффект сложных эфиров АNР в клетках СО87, инфицированных вирусом 1С (МАО-1)
№ Соединения ес50 , мкМ сс50 , мкМ Показате ль селективности
1 0, 0 7 63, 8 911
2 >4 10, 6 <2,7
218 >4 10,2 <2, 6
219 >4 12,8 <3,2
230 >4 18,4 <4, 6
231 >2 0 62, 6 <3
Пример 36. Противовирусный эффект сложных диэфиров АNР в человеческих моноцитах периферической крови, инфицированных ВИЧ-192и8727.
Способ.
Анализ анти-ВИЧ на основе человеческих моноцитов периферической крови (РВМС) выполнили так, как описано ранее (К.М. ХСаШоп, е! а1., 2008, Ап11т1сгоЬ. А§еп1§ СЬето1Ьег. 52:2787). Вкратце, РНА-стимулированные РВМС, выращиваемые в присутствии ΪΕ-2, суспендировали в концентрации 1х106 клеток/мл и поместили в круглодонный 96-луночный планшет. В планшет добавляли серийно разбавленные исследуемые вещества в трех экземплярах, затем добавляли подходящее количество предва
- 109 032227 рительно оттитрованного штамма ВИЧ. Культуру инкубировали в течение 7 дней при 37°С/5% СО2. После инкубации надосадочные жидкости собрали для анализа вирусной репликации, используя активность обратной транскриптазы в надосадочной жидкости, и анализировали жизнеспособность клеток, используя восстановление тетразолиевого красителя ХТТ (2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-5[(фениламино)карбонил]-2Н-тетразолия гидроксида). Все анализы выполняли в трех экземплярах. Для анализа и графического изображения данных использовали М1сгозой Ехсе1 2007. Для каждого соединения рассчитали процентное снижение вирусной репликации по сравнению с необработанными контрольными образцами вируса. Для каждого соединения рассчитали процентное контрольное значение клеток, сравнивая обработанные лекарством неинфицированные клетки с неинфицированными клетками в среде без обработки.
Результаты.
Результаты представлены в табл. 24.
Таблица 24 Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑΝ₽ в человеческих моноцитах периферической крови, инфицированных ВИЧ-192и8727
№ Соединения ЕСбо , мкМ СС50 ! мкМ Показате ль селективности
218 <0, 0,23 >23, 0
010
230 <0, 10 0,55 >5, 5
219 <0, 10 2,87 >2 8,7
231 <0, 30 19, 0 >63,3
2 <0, 010 11, 0 >1100
1 <0, 010 0, 04 >4,0
19 <0, 003 0, 01 8 >9, 0
25 <0, 002 0,25 >125
164 <0, 40 15, 0 >37,5
146 <0, 04 12,5 >312
74 <0, 005 24, 6 >4920
92 <0, 005 24,1 >4820
73 <0, 005 11,3 >2260
Пример 37. Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑΝΓ на репликацию вируса гепатита В в клетках 2.2.15 ΐη уйго.
Способ.
Анализ противовирусной активности ИВУ (КогЬа & Оепп, ΑηΐϊνΪΓ. Вез., 1992, 19:55 и 1уег, е! а1., ΑηΐϊνΪΓ А§еп!з Сйет СйетоШег., 2004, 48:2199) выполнили, используя конфлюентные культуры клеток 2.2.15 (генотип ау\\; родительская клетка НерО2), поддерживаемые в 96-луночных плоскодонных планшетах для выращивания тканей. Конфлюентность в указанной культуральной системе необходимо для
- 110 032227 активной, интенсивной репликации НВУ, эквивалентной репликации, наблюдаемой у хронически инфицированных индивидуумов (8е11з, е! а1., I. νίτοί., 1988, 62:2836; КогЬа & Оепп, Αηΐίνίτ. Кез., 1992, 19:55). Культуры обрабатывали в течение 7 дней. Уровни ДНК ΗΒV в культуральной среде (представляющие выработку вириона ΗΒV) определяли при помощи количественной блот-гибридизации спустя 24 ч после последней обработки. Цитотоксичность (А510) оценивали по поглощению нейтрального красного красителя спустя 24 ч после последней обработки. В качестве стандартного аналитического контроля использовали ламивудин (^ΜV). Значения ΕΟ50, Εί'.'90 и СС50 рассчитали при помощи анализа линейной регрессии (\ΐδ ΕΧΟΕΕ®, ^υΑΤΤКΟΡКΟ®), используя данные, полученные для всех обработанных культур (КогЬа & Оепп, 1992, Ιά.; Οкизе, е! а1., Αηΐίνίτ. Кез., 2005, 65:23). Стандартные отклонения для значений Εϋ50 и Εί'.'90 рассчитали по стандартным погрешностям, полученным в регрессионном анализе. Εϋ50 и Εϋ90 являются концентрациями лекарства, при которых наблюдали 2- или 10-кратное подавление ДНК ΗΒV (относительно средних уровней в необработанных культурах) соответственно. СС50 является концентрацией лекарства, при которой наблюдали в 2 раза более низкий уровень поглощения нейтрального красного красителя (относительно средних уровней в необработанных культурах).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 25.
Таблица 25
Противовирусный эффект сложных диэфиров ΑΝΡ на репликацию вируса гепатита В в клетках 2.2.15 ίη νίΐτο
№ Соединения ес50, мкМ сс50, мкМ Показатель селективности
2 0, 88 >100 >113
218 0,76 >100 >132
219 0,45 >100 >223
19 43,0 >100 >2,33
1 0,44 >100 >226
146 33,0 >100 >3, 03
164 0,46 >100 >216
74 6, 5 64 10
92 7,3 68 9,3
73 34 63 1,9
- 111 032227
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Тйе КедепЬз о£ ЬАе ϋηίνθΓ3ίϋγ о£ СаИЕогпФа
НозЬеЫег, Каг1 Υ.
БеаШе, Латез К.
Vа1ίаеνа, ЫаДезДа <120> СЛОЖНЫЕ ДИЭФИРЫ АЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОЗИДФОСФОНАТОВ <130> 88654-900583 <150> ИЭ 61/793,993 <151> 2013-03-15 <160> 6 <170> Патентная версия 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетический полинуклеотид <400>1 адЬддаЬддд садссЬаЬдЬ а21
<210> 2
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 2
ЬсаЬаЬсЬдд дЬссссЬдда 20
<210>3 <211>33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетический полинуклеотид <220>
<221> РАЗНОЕ <222> (1)..(1) <223> 5'-концевые остатки модифицированы 6-ЕАМ <220>
<221> РАЗНОЕ <222> (33)..(33) <223> 3'-концевые остатки модифицированы ТАМКА <400> 3 аддЬадаада ддЬЬадддЬд ЬЬЬдаЬддса сад 33
- 112 032227
<210> 4
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 4
сЕддЕсаЕдЕ ддаЕдсЕдЕс а 21
<210> 5
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 5
дссадсаддс ЕдЕЕдаЕасЕ д 21
<210> <211> <212> <213> 6 17 ДНК Искусственная последовательность
<220> <223> Синтетический полинуклеотид
<220>
<221> РАЗНОЕ <222> (1)..(1) <223> 5'-концевые остатки модифицированы 6-ЕАМ <220>
<221> РАЗНОЕ <222> (17)..(17) <223> З'-концевые остатки модифицированы ТАМКА <400> 6 сссЕЕЕдЕЕЕ ддсЕдсЕ
- 113 032227

Claims (46)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ по по по по по по п.1, отличающееся тем, что Ха является водородом. п.1, отличающееся тем, что Ха является метилом. п.1, отличающееся тем, что Ха является метокси. п.1, отличающееся тем, что Ха является фторзамещенным С1-6алкилом. п.5, отличающееся тем, что Ха является СН2Е. п.1, отличающееся тем, что Ха является СΗ2ΟΗ. по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Ба имеет структуру
1. Соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль:
Ч /О—г А\ о—ка ха (1а), где ΒΝυφ) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила;
Ба выбран из группы, состоящей из -^Η2)1-6-Ο-^Η2)11-21^Η3 и ^Η2^Η(ΟΒη)^Η2Ο-^Η2)^Η3; выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4илметила;
Ха является водородом, незамещенным С1-6алкилом, галогензамещенным С1-6алкилом, гидроксизамещенным С1-6алкилом или незамещенным С1-6алкокси.
2. Соединение
3. Соединение
4. Соединение
5. Соединение
6. Соединение
7. Соединение
8. Соединение
-(^^-Ο-^π-η^Ημ
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Ба имеет структуру -(СН2)2-(СН2)17СН3.
10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Ба имеет структуру -(С112)3-Ο-(01:)15-013.
11. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Ба обозначает <Η2<Η(ΟΒη)<Η2Ο-^Η2)^Η3.
п.1, отличающееся тем, что Ка представляет собой фенил, бензил или нафтил.
п.12, отличающееся тем, что Ка обозначает бензил.
п.12, отличающееся тем, что Ка обозначает нафтил.
отличающееся тем, что Ка обозначает 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметил.
отличающееся тем, что ΒΝυφ) является гуанином.
отличающееся тем, что ΒΝυφ) является цитозином, тимином или урацилом.
отличающееся тем, что ΒΝυφ) является 2,6-диаминопурином.
отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру
В|\1ис(а) О
I 1_а | Ό—На
Ха в которой Ха выбран из незамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила или незамещенного С1-6алкокси.
12. Соединение
13. Соединение
14. Соединение
15. Соединение
16. Соединение
17. Соединение
18. Соединение
19. Соединение по по по по по по по по
п.1,
п.1,
п.1,
п.1,
п.1,
Ха в которой Ха выбран из незамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила или незамещенного С1-6алкокси.
20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру
Выис(а) О
I /0_ьа
I Ъ—Еа
21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру в которой Ха выбран из незамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизаме- 114 032227 щенного С1-6алкила или незамещенного С1-6алкокси.
22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из бензилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)аденина, фенилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина, фенилгексадецилоксипропил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(К)-[(2-фосфонометокси)пропил]гуанина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(К)-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина, фенилоктадецилоксиэтил-9-(К)-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(8)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина, фенилоктадецилоксиэтил-9-(8)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(8)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина, бензилоктадецилоксиэтил-1-(8)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]цитозина, бензилоктадецилоксиэтил-1-(8)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]урацила, бензил-1-О-октадецил-2-О-бензил-зп-глицерил-9-(8)-[(3-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]аденина и бензил-1 -О-октадецил-2-О-бензил-зп-глицерил-1 -(8)-[(3-гидрокси-2фосфонометокси)пропил]цитозина, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
- 115 032227
- 116 032227
- 117 032227
- 118 032227 или фармацевтически приемлемой соли любой из вышеперечисленных структур.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является препаратом для местного применения.
26. Фармацевтическая композиция по п.24 или 25, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме крема, геля или мази.
27. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса ВК, вируса 1С, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
28. Применение по п.27, отличающееся тем, что указанный вирус является вирусом папилломы человека.
29. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 11, типа 16 или типа 18.
30. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 16.
31. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 52 или типа 58.
32. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака шейки матки у субъекта.
33. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для подавления роста клетки, трансформированной вирусом, где
- 119 032227 указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса ВК, вируса 1С, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
34. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, вагинальной интраэпителиальной неоплазии или анальной интраэпителиальной неоплазии.
35. Применение по п.34 для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии.
36. Применение по п.34 для лечения вагинальной интраэпителиальной неоплазии.
37. Применение по п.34 для лечения анальной интраэпителиальной неоплазии.
38. Применение по любому из пп.27-37, в котором субъект представляет собой человека.
39. Способ синтеза соединения формулы (1а) где Вшс(а) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила;
Ьа обозначает -(СН2)1.6-О-(СН2)П.21-СН3 и -СН2-СН(ОВп)-СН2О-(СН2)пСН3;
Ка выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4илметила;
Ха является водородом, незамещенным С1-6алкилом, галогензамещенным С1-6алкилом, гидроксизамещенным С1-6алкилом или незамещенным С1-6алкокси;
Уа является уходящей группой, указанный способ включает приведение в контакт соединения формулы 2-1а, которое имеет защищенный В^с(а), с соединением формулы 2-2а в присутствии сильного основания с получением соединения формулы 2-3а;
взаимодействие соединения формулы 2-3а с Ьа-ОН в присутствии связывающего агента с получением соединения формулы (1а).
40. Соединение, имеющее структуру
41. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом носителе.
42. Способ лечения вируса папилломы человека в организме хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру
- 120 032227 или его фармацевтически приемлемой соли.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 11, типа 16 или типа 18.
44. Способ по п.42, в котором вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 52 или типа 58.
45. Способ лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, вагинальной интраэпителиальной неоплазии или анальной интраэпителиальной неоплазии у хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли.
46. Способ по любому из пп.42-45, в котором хозяин представляет собой человека.
EA201591757A 2013-03-15 2014-03-14 Сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов EA032227B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361793993P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/027005 WO2014143643A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Acyclic nucleoside phosphonate diesters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591757A1 EA201591757A1 (ru) 2016-03-31
EA032227B1 true EA032227B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=51493342

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892769A EA201892769A3 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов
EA201591757A EA032227B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892769A EA201892769A3 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов

Country Status (25)

Country Link
US (11) US9629860B2 (ru)
EP (2) EP2970346B1 (ru)
JP (2) JP6462659B2 (ru)
KR (1) KR20150130355A (ru)
CN (3) CN108619161A (ru)
AU (2) AU2014228321C1 (ru)
BR (1) BR112015023705A8 (ru)
CA (1) CA2906680A1 (ru)
CY (1) CY1120839T1 (ru)
DK (1) DK2970346T3 (ru)
EA (2) EA201892769A3 (ru)
ES (1) ES2687958T3 (ru)
HK (1) HK1219279A1 (ru)
HR (1) HRP20181871T1 (ru)
HU (1) HUE041346T2 (ru)
IL (1) IL241554B (ru)
LT (1) LT2970346T (ru)
MX (1) MX367403B (ru)
PL (1) PL2970346T3 (ru)
PT (1) PT2970346T (ru)
RS (1) RS57796B1 (ru)
SG (2) SG11201507101XA (ru)
SI (1) SI2970346T1 (ru)
TW (1) TWI642677B (ru)
WO (1) WO2014143643A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
SI2970346T1 (sl) 2013-03-15 2018-12-31 The Regents Of The University Of California Aciklični diestri nukleozid fosfonata
EP3194411B1 (en) * 2014-09-15 2022-05-04 The Regents of the University of California Nucleotide analogs
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
CN108137630A (zh) * 2016-09-23 2018-06-08 鲁汶天主教大学 氟化无环核苷膦酸酯的前药
CN109863160B (zh) * 2016-12-23 2022-06-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 核苷磷酸类化合物及其制备方法和用途
CN108276444A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
CN107011383A (zh) * 2017-04-28 2017-08-04 朱孝云 氘代无环核苷膦酸二酯
WO2019080724A1 (zh) * 2017-10-23 2019-05-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 核苷磷酸类化合物及其制备方法和用途
EP3808752A4 (en) 2018-06-12 2022-03-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. PHOSPHONYMIDE ESTER COMPOUND, SALT THEREOF, RELATIVE CRYSTAL FORM THEREOF, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
EP4017499A4 (en) * 2019-08-22 2024-01-10 Emory University NUCLEOSIDE PRODRUGS AND RELATED USES
CN116264827A (zh) * 2020-07-24 2023-06-16 加利福尼亚大学董事会 抗病毒前药、药物制剂和方法
MX2023002233A (es) 2020-08-24 2023-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos fosfolipidos y usos de estos.
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
WO2022271880A1 (en) * 2021-06-22 2022-12-29 Rome Therapeutics, Inc. Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptase using a substituted adeninyl-propyloxy phosphonic acid or related compound
WO2023183852A1 (en) * 2022-03-23 2023-09-28 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Phosphonate prodrugs and use thereof
WO2024020127A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Antiva Biosciences, Inc. Compositions and dosage forms for treatment of hpv infection and hpv-induced neoplasia

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001039724A2 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 The Regents Of The University Of California, San Diego Phosphonate compounds
WO2006076015A2 (en) * 2004-04-30 2006-07-20 The Regents Of The University Of California 1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]-cytosine and analogs thereof
WO2007130783A2 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
CS233665B1 (en) 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
CS263956B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu
CS263953B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu
CS263955B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
EP0262876B1 (en) 1986-09-27 1992-04-29 Toyo Jozo Kabushiki Kaisha Nucleoside-phospholipid conjugate
US5650510A (en) 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5033352A (en) 1989-01-19 1991-07-23 Yamaha Corporation Electronic musical instrument with frequency modulation
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5688778A (en) 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
CZ285420B6 (cs) 1990-04-24 1999-08-11 Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
DE69119074T2 (de) 1990-06-15 1996-12-12 University Of North Carolina At Chapel Hill, Chapel Hill, N.C. Kovalente-ther lipidnukleosid-konjugate
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
WO1992007065A1 (en) 1990-10-12 1992-04-30 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Modified ribozymes
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5652094A (en) 1992-01-31 1997-07-29 University Of Montreal Nucleozymes
GB9205917D0 (en) 1992-03-18 1992-04-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5532225A (en) 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226879D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5817647A (en) 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
EP0632048B1 (en) * 1993-06-29 2001-03-21 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
JPH09506333A (ja) 1993-09-17 1997-06-24 ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド 治療化合物の投薬方法
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
EP0690058B1 (de) 1994-06-29 1999-09-08 Ciba SC Holding AG Neue Kristallmodifikation eines Diketopyrrolopyrrolpigments
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
EP0832896A4 (en) 1995-06-15 1998-11-25 Mitsubishi Chem Corp NUCLEOTIDES DERIVED FROM PHOSPHONATES
US5717095A (en) 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
TW369536B (en) 1996-01-18 1999-09-11 Mitsubishi Chem Corp Phosphonate nucleotide compounds
US5877166A (en) 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
US6686462B2 (en) 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration
WO1998042351A1 (en) 1997-03-24 1998-10-01 Eli Lilly And Company Difluoronucleoside phosphonic acids and derivatives thereof
BR9813480A (pt) 1997-12-17 2000-10-10 Biocryst Pharm Inc Compostos inibidores de neuraminidase de ciclopentano substituìdo, composição e métodos de inibição da neuraminidase do vìrus da influenza- e de tratamento de infecção por vìrus da influenza-
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
WO1999062921A1 (en) 1998-06-01 1999-12-09 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
AU2645199A (en) 1998-11-18 2000-06-05 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methy lphosphonates
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
US6767900B2 (en) 2000-02-29 2004-07-27 Mitsubishi Pharma Corporation Phosphonate nucleotide compound
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
CZ292199B6 (cs) 2001-03-08 2003-08-13 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR O-Fosfonomethylcholin a jeho alkylestery, způsob jejich přípravy a použití
RU2187509C1 (ru) 2001-03-26 2002-08-20 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Производные 5'-h-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина и фармацевтические композиции на их основе
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
IL159494A0 (en) 2001-06-29 2004-06-01 Acad Of Science Czech Republic 6-2'-(phosphonomethoxy) alkoxy pyrimidine derivatives having antiviral activity
US20040023928A1 (en) 2001-10-31 2004-02-05 Colacino Joseph Matthew Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox
US7388002B2 (en) * 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
CN1617877A (zh) 2001-12-07 2005-05-18 三菱制药株式会社 膦酸酯核苷酸类似物在治疗乙肝病毒感染方面的用途
AU2003231766A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
TW200402299A (en) 2002-05-24 2004-02-16 Mitsubishi Pharma Corp Drugs improved in tissue selectivity
WO2004096235A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
CA2527805C (en) 2003-06-16 2012-08-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry, Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs
NZ548771A (en) 2003-12-30 2010-05-28 Gilead Sciences Inc Phosphonates, monophosphonamidates, bisphosphonamidates for the treatment of viral diseases
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
WO2006066074A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
CN1827627B (zh) * 2005-03-04 2011-05-11 北京美倍他药物研究有限公司 新的无环核苷膦酸及其酯衍生物及其医药用途
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
AU2006239677A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
WO2007002808A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof
CN101089004A (zh) * 2006-06-13 2007-12-19 上海舒盟化学科技有限公司 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物
EP2117555B1 (en) * 2006-12-20 2012-10-17 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Use of tri-substituted glycerol compounds for the treatment of hematological malignancies
WO2008104408A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 K. U. Leuven Research & Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
JP2010525063A (ja) 2007-04-27 2010-07-22 キメリクス，インコーポレイテッド ヌクレオシドホスホナートが投与された被験者における腎毒性を減少させる方法
US8993542B2 (en) 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
CN101307076A (zh) * 2008-05-30 2008-11-19 秦引林 一种具有肝靶向抗乙肝病毒作用的前药
KR101774429B1 (ko) 2009-02-06 2017-09-04 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭
DE102009020261A1 (de) 2009-05-07 2010-11-11 Universität Hamburg Verfahren zur festphasengestützten Herstellung phosphatverbrückter Nucleosid-Konjugate
WO2010135520A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
WO2011011710A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
US20120164104A1 (en) 2009-08-03 2012-06-28 Chimerix, Inc. Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors
CA2779473C (en) 2009-10-30 2016-08-16 Chimerix, Inc. Methods of treating viral associated diseases
US9006218B2 (en) 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
US20110218241A1 (en) 2010-03-06 2011-09-08 Cacao Bio-Technologies, Llc Antiviral epicatechins, epicatechin oligomers, or thiolated epicatechins from theobroma cacao for treatment of genital warts
EP2558466A4 (en) 2010-04-14 2013-11-13 Univ California PHOSPHONATES HAVING REDUCED TOXICITY FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
RU2015141024A (ru) 2010-08-31 2018-12-26 Чимерикс, Инк. Производные эфиров фосфоновых кислот и способы их синтеза
SI2970346T1 (sl) 2013-03-15 2018-12-31 The Regents Of The University Of California Aciklični diestri nukleozid fosfonata
BR112016010862B1 (pt) 2013-11-15 2022-11-29 Chimerix, Inc Formas mórficas de ésteres de hexadeciloxipropilfosfonato, seu método de preparo e composição compreendendo a dita forma mórfica
EP3194411B1 (en) 2014-09-15 2022-05-04 The Regents of the University of California Nucleotide analogs
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001039724A2 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 The Regents Of The University Of California, San Diego Phosphonate compounds
WO2006076015A2 (en) * 2004-04-30 2006-07-20 The Regents Of The University Of California 1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]-cytosine and analogs thereof
WO2007130783A2 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates

Also Published As

Publication number Publication date
US10076533B2 (en) 2018-09-18
CN105246902A (zh) 2016-01-13
EP2970346A4 (en) 2016-11-02
KR20150130355A (ko) 2015-11-23
SG10201800188SA (en) 2018-02-27
IL241554B (en) 2019-08-29
EP3401320A1 (en) 2018-11-14
WO2014143643A1 (en) 2014-09-18
US8835630B1 (en) 2014-09-16
US10195222B2 (en) 2019-02-05
HRP20181871T1 (hr) 2019-01-11
US10076532B2 (en) 2018-09-18
MX367403B (es) 2019-08-20
AU2019201990A1 (en) 2019-04-11
EP3401320B1 (en) 2020-05-13
US20180071323A1 (en) 2018-03-15
EA201892769A3 (ru) 2019-08-30
US20160015726A1 (en) 2016-01-21
CN107056838A (zh) 2017-08-18
US20170002033A1 (en) 2017-01-05
JP6462659B2 (ja) 2019-01-30
AU2014228321A1 (en) 2015-10-01
CN105246902B (zh) 2018-05-04
US20140364397A1 (en) 2014-12-11
PL2970346T3 (pl) 2019-02-28
BR112015023705A8 (pt) 2020-03-17
US20140275532A1 (en) 2014-09-18
TW201514189A (zh) 2015-04-16
CN108619161A (zh) 2018-10-09
HUE041346T2 (hu) 2019-05-28
RS57796B1 (sr) 2018-12-31
US9156867B2 (en) 2015-10-13
SI2970346T1 (sl) 2018-12-31
EA201591757A1 (ru) 2016-03-31
US9387217B2 (en) 2016-07-12
SG11201507101XA (en) 2015-10-29
JP2019069984A (ja) 2019-05-09
EA201892769A2 (ru) 2019-05-31
ES2687958T3 (es) 2018-10-30
CY1120839T1 (el) 2019-12-11
BR112015023705A2 (pt) 2017-07-18
PT2970346T (pt) 2018-11-09
DK2970346T3 (en) 2018-11-05
US9775852B2 (en) 2017-10-03
LT2970346T (lt) 2018-11-26
US10449207B2 (en) 2019-10-22
HK1219279A1 (zh) 2017-03-31
AU2014228321B2 (en) 2019-01-03
EP2970346B1 (en) 2018-08-08
US20170189430A1 (en) 2017-07-06
AU2014228321C1 (en) 2019-07-11
US20170304330A1 (en) 2017-10-26
TWI642677B (zh) 2018-12-01
US20190388442A1 (en) 2019-12-26
EP2970346A1 (en) 2016-01-20
AU2019201990B2 (en) 2020-03-12
US20180064737A1 (en) 2018-03-08
MX2015012633A (es) 2016-07-06
US20180360859A1 (en) 2018-12-20
US9629860B2 (en) 2017-04-25
US20140274959A1 (en) 2014-09-18
JP2016515128A (ja) 2016-05-26
CA2906680A1 (en) 2014-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032227B1 (ru) Сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов
US9475832B2 (en) Phosphonates with reduced toxicity for treatment of viral infections