KR20150130355A - 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르 - Google Patents

비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르 Download PDF

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KR20150130355A
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alkyl
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칼 와이. 호스테틀러
제임스 알. 비들
나데이다 발리애바
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더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 개시내용은, 특히, 바이러스 질환 및 암을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 개시된 친유성 항바이러스 및 항암 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르, 그것의 제제, 및 바이러스 질환 및 암을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법이 있다.

Description

비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르 {ACYCLIC NUCLEOSIDE PHOSPHONATE DIESTERS}
관련 출원에 대한 교차참조
본원은 미국 가출원 번호 61/793,993 (2013년 3월 15일 출원)을 우선권으로 주장하며, 그것의 내용은 본원에 그 전체가 참고로 그리고 다목적으로 본원에 편입되어 있다.
연방 정부에 의해 지원된 연구 및 개발 하에
이루어진 발명에 대한 권리에 관한 서술
본 발명은 미국 국립 보건원에 의해 수여된 과제 번호 AI-071803, AI-074057 및 EY07366 하에 정부 지원으로 제작되었다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
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2014년 3월 11일자로 제작된 파일 88654-900583_ST25.TXT에 작성된 서열목록 (1,866 바이트, 기계 포맷 IBM-PC, MS-윈도우 운영 체제)은 이로써 참고로 편입된다.
본 개시내용은, 특히, 바이러스 질환 및 암을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 일 측면에서 본 개시내용은 친유성 항바이러스 및 항암 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르, 그것의 제제, 및 바이러스 질환 및 암을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
바이러스는 숙주세포 내에서 그것의 DNA 및 RNA만을 복제할 수 있는 감염성 입자이다. 바이러스성 감염은 인간 및 포유동물에서 경증 또는 중증 병을 야기할 수 있다. 바이러스성 감염의 예는 B형 및 C형 간염, 천연두, 단순 포진, 사이토메갈로바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 수두, BK 바이러스, JC 바이러스, 및 인간 파필로마바이러스로의 감염에 의해 야기된 전암성 병변 (자궁경부 상피내 신조직형성, 질 및 항문 상피내 신조직형성)을 포함한다. 바이러스성 감염은 또한 인간 및 다른 종에서 암을 야기할 수 있다. 암을 유발하는 것으로 공지된 바이러스는 비제한적으로 인간 유두종 바이러스 (HPV), B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), HIV 및 엡슈타인 바르 바이러스 (EBV)를 포함한다. 많은 바이러스로부터 감염을 예방하는데 예방접종은 성공적이었다. 바이러스 DNA 또는 RNA 합성 및 바이러스 복제를 방해하고 포유동물 및 인간에서 바이러스성 감염을 예방하거나 치료하는데 사용되는 항바이러스제가 공지되어 있다. 예를 들면, 항바이러스 약물의 조합은 AIDS, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스, 사이토메갈로바이러스 및 인플루엔자를 치료하는데 사용된다. 이러한 성공에도 불구하고, 바이러스 질환은 여전히 중요한 공중 건강 문제로 남아있고 개선된 항바이러스제 및 항암제가 요구된다. 예를 들면, 인간 파필로마바이러스 감염을 위한 승인된 항바이러스 치료가 현재까지는 없다.
많은 항바이러스 약물은 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 유사체이다. 항바이러스 뉴클레오사이드 유사체의 예는 아지도티미딘, 아사이클로비르, 간시클로비르, 라미부딘 및 엠트리시타빈을 포함한다. 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 (ANP)는 뉴클레오타이드 유사체의 부류이고 효과적인 항바이러스제이다. 아데포비르, 테노포비르 및 사이도포비르 (CDV)는 각각 HBV, HIV 및 CMV에 의한 인간 감염에 대해 임상 사용에 승인된 ANP이다.
ANP는, 그것의 분자량 및 포스포네이트 상의 이중 음전하의 존재로 인해, 포유동물의 위장관에서 쉽게 흡수되지 않는 것으로 당해기술에 공지되어 있다. 그것의 좋지 못한 경구 약력학적 특성으로 인해, ANP는 보통 임상적으로 유용한 치료제를 생산하도록 전구약물로 전환된다. 그것은 프로모이어티에 의한 하나 또는 둘 모두의 음전하의 차폐가 흡수를 개선시키고 프로모이어티가 절단되는 소장 장세포로 수송되어 순환 내로 ANP를 방출한다고 실증되었으며; 그 예는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 아데포비르 디피복실을 포함한다. 또 하나의 접근법은 ANP의 알콕시알킬 또는 알킬 모노에스테르를 제조하여 약물의 경구 생체이용률을 증가시키는 것이다. 알콕시알킬 ANP 모노에스테르 접근법의 경우, 비-표적화된 조직 예컨대 소장에 과도하게 노출될 때 부작용이 발생할 수 있다. 예를 들면, 장세포에서, 포스포리파제 C 또는 산 스핑고미엘리나제에 의한 프로모이어티의 ANP로의 효소에 의한 절단은, 장세포 DNA 합성을 억제할 수 있는 ANP 디포스페이트로의 추가의 아나볼릭 인산화로 인해 국소 독성을 초래할 수 있다. 친유성 ANP 디에스테르 화합물은, 경구 투여 후 소장 장세포에서 온전한 전구약물로부터 ANP로 더 적게 절단되어 GI 부작용을 감소시키고 더 많은 약물 물질을 순환으로 방출시키고 혈액 중 약물 물질의 수준을 더 높이는 것으로 기대된다.
ANP 또는 그것의 알킬 또는 알콕시알킬 모노에스테르는 어떤 표적 조직 예컨대 중추신경계에서 제한된 흡수를 나타낼 수 있다. 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르의 추가 이점은 제2 차폐 그룹에 의한 포스포네이트 산소 상의 잔여 음전하의 차폐이며, 이것은 중추신경계 (CNS) 바이러스성 감염 (예를 들면, HIV 또는 JC 바이러스) 또는 뇌암 예컨대 교모세포종의 치료를 위해 CNS 내로 약물 물질의 침투를 증가시킬 수 있다. 암 세포는 DNA를 빠르게 합성하고 조절되지 않는 세포 분열을 겪는다. 본원에 기재된 친유성 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 (ANP) 디에스테르 조성물은 그것의 디포스페이트로 대사작용될 수 있으며, 상기 디포스페이트는 표적 암세포에서 DNA 합성 및 세포 분열을 억제하거나 차단하여 비-악성 세포에 대해 실질적으로 더 적은 효과를 가지면서 세포사를 야기한다. 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르에 다양한 유형의 암 세포의 노출은 정상 비-악성 세포에서 관측되는 것보다 훨씬 더 큰 세포독성을 초래할 수 있다. 예를 들면, 백혈병, 림프종, 뇌 신생물 예컨대 교모세포종 및 자궁경부암 세포는 친유성 ANP 디에스테르에 노출될 때 상응하는 비-악성 세포주보다 세포독성 효과에 대해 더 감수성일 수 있다. 친유성 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르는 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 모노에스테르 조성물과 비교하여 더 선택적인 독성, 중추신경계로의 개선된 접근, 및 피부암, 바이러스 피부 감염, 자궁경부 상피내 신조직형성 (CIN), 질 및 항문 상피내 이형성증, 성병 사마귀 및 인간 파필로마바이러스에 의해 야기된 관련된 감염을 치료하는데 효과적인 국소 흡수를 나타낸다.
기능성 그룹에 의해 차폐된 두 개의 ANP 포스포네이트 음전하를 갖는 본원에 개시된 화합물은 피부암 및 바이러스성 감염의 치료에 더 효과적으로 사용하기 위해 국소 제제로서 제공된다. 특히, 본원에 개시된 화합물은 자궁경부암, 직장암, 음경암 및 질암 및 성병 사마귀와 연관된 고위험 하위유형 예컨대 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 및 82를 포함하는 인간 유두종 바이러스에 의한 자궁경부, 질, 직장 및 성병 사마귀의 감염에 대해 유효한 치료를 위해 제공된다.
간단한 개요
제1 측면에서, 식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 형태가 제공된다,
Figure pct00001
식 (I)에 관하여, L는 친유성 프로모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 식 -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II)를 갖는 O-치환된 글리세릴이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다. R은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로아릴이다. X는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬이다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 바이러스 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 형질전환된 세포의 성장을 사멸 또는 억제하는 방법을 제공하고, 이 방법은 형질전환된 세포를 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 식 (I)에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 하나의 측면에서, 본원에서 개시된 도식 2에 따른 식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 합성 방법을 제공한다. 상기 방법은 식 (2-1)의 구조를 갖는 보호된 뉴클레오사이드 BNuc를 식 (2-2)의 구조를 갖는 에스테르와, 강염기의 존재에서 식 (2-3)의 구조를 갖는 모노에스테르를 얻는데 적합한 조건 하에서 접촉시키는 단계; 및 수득한 모노에스테르를 L-OH와, 커플링제의 존재에서 반응시키고, 그렇게 함으로써 식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 단계를 포함한다.
또 하나의 측면에서, 식 (Ia)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공한다:
Figure pct00002
식 (Ia)에 대해, BNuc(a)는 천연 발생 퓨린, 천연 발생 피리미딘, 비-천연 발생 퓨린 또는 비-천연 발생 피리미딘일 수 있고; La는 비치환된 C12-24 알킬, 비치환된 C13-29 헤테로알킬 또는 치환된 글리세릴 모이어티일 수 있고, 상기 글리세릴 모이어티는 비치환된 C13-29 알킬, 비치환된 C13-29 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고; Ra는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; 그리고 Xa는 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C1-6 알콕시일 수 있다.
또 하나의 측면에서, 효과적인 양의 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들면, 식 (Ia)의 화합물), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 바이러스 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들면, 식 (Ia)의 화합물), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공하고, 상기 바이러스 질환은 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로부터 선택될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 자궁경부의 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들면, 식 (Ia)의 화합물), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공한다.
또 하나의 측면에서, 바이러스에 의해 형질전환된 세포의 성장을 억제하는데 사용하기 위한, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공하고, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로부터 선택될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 바이러스 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들면, 식 (Ia)의 화합물), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공하고, 상기 바이러스 질환은 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로부터 선택될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 자궁경부의 암을 치료하는 약제의 제조에서의, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들면, 식 (Ia)의 화합물), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도를 제공한다.
또 하나의 측면에서, 바이러스에 의해 형질전환된 세포의 성장을 억제하는 약제의 제조에서의, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들면, 식 (Ia)의 화합물), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도를 제공하고, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로부터 선택될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물의 합성 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 2에서 기재된 바와 같이 화합물 1a (빠른-용출) 및 화합물 1b (느린 용출)의 크로마토그램을 제공한다. X-축: 시간 (분); Y-축 (밀리-흡수 단위, mAu). 용매: 50:50:0.1 물:아세토니트릴:TFA.
상세한 설명
I. 정의
본원에서 사용된 약어는 화학적 및 생물학적 기술 내에서 그것의 종래의 의미를 갖는다. 본원에서 제시된 화학 구조 및 식은 화학 기술에서 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성되었다.
치환체 그룹은 왼쪽에서 오른쪽으로 기재된 그것의 종래의 화학식에 의해 명시되는 경우, 동등하게 오른쪽에서 왼쪽으로의 구조를 기재하는 것으로 생기는 화학적으로 동일한 치환체를 포함하고, 예를 들면, -CH2O-은 -OCH2-와 동등하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 그것만으로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 및 곧은 (즉, 비분지된) 또는 분지된 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하고, 그것을 포함하며, 완전 포화된, 모노- 또는 다중불포화될 수 있고 지정된 탄소 원자를 수를 갖는 디- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다 (즉, C1-C10은 1 내지 10 개의 탄소를 의미한다). 알킬은 고리화되지 않은 사슬이다. 포화된 탄화수소 라디칼의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다, 그룹 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 동족체 및 이성질체 of, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등.
불포화된 알킬 그룹은 하나 이상의 이중 결합 ("알케닐 그룹") 또는 삼중 결합 ("알키닐 그룹")을 갖는 것이다. 불포화된 알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알케닐 그룹 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 및 알키닐 그룹 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체.
알콕시는 산소 링커 (-O-)를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬이다.
용어 "알킬렌"은, 그것만으로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 예시된 알킬로부터 유도된 2가 라디칼, 비제한적으로, -CH2CH2CH2CH2-을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 그룹은 1 내지 24 개의 탄소 원자, 또는 10 또는 그 미만의 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"는 단쇄 알킬 또는 알킬렌 그룹이고, 이 그룹은 일반적으로 8 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "헤테로알킬"은, 그것만으로 또는 또 하나의 용어와 함께, 달리 언급되지 않으면, 안정한 곧은 또는 분지된 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이것은 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성되고, 그리고 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 그리고 질소 헤테로원자는 임의로 사원화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, 및 Si는 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치 또는 알킬 그룹이 분자의 나머지에 부착된 위치에 배치된다. 헤테로알킬은 고리화되지 않은 사슬이다. 그 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH-2-CH3, 및 -CN. 최대 2 개의 헤테로원자는 연속적일 수 있고, 그 예는 -CH2-NH-OCH3이다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은, 그것만으로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한고, 그 예는 비제한적으로, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-이다. 헤테로알킬렌 그룹에 대해, 헤테로원자는 사슬 말단의 하나 또는 둘 모두를 또한 차지할 수 있다 (예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 등). 한층 더, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 그룹에 대해, no 연결 그룹의 방향은 연결 그룹의 식이 쓰여진 방향에 의해 암시된다. 예를 들면, 식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 둘 모두를 나타낸다.
상기에서 기재된 바와 같이, 헤테로알킬 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 그룹들을 포함하고, 그 예는 -NR'R'', -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'이다. "헤테로알킬"이 인용되는 경우, 그 다음 구체적인 헤테로알킬 그룹, 예컨대 -NR'R'' 등이 설명되는 경우, 용어들 헤테로알킬 및 -NR'R''는 불필요하거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬 그룹은 명료성을 부가하기 위해 인용된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 특정 헤테로알킬 그룹, 예컨대 -NR'R'' 등을 제외하는 것으로 본원에서 해석되어서는 안 된다.
용어들 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬은", 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여,, 달리 언급되지 않으면, "알킬" 및 "헤테로알킬," 각각의 사이클릭 버전을 의미한다. 사이클로알킬 및 헤테로알킬은 방향족이 아니다. 추가로, 헤테로사이클로알킬에 대해, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 등. 헤테로사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모폴리닐, 3-모폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 등.
"사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은, 단독으로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 각각으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
용어들 "할로" 또는 "할로겐"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서,, 달리 언급되지 않으면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, 용어들 예컨대 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 등.
용어 "아실"은, 달리 언급되지 않으면, -C(O)R*를 의미하고, 여기서 R*는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않으면, 다중불포화된, 방향족, 탄화수소 치환체를 의미하고, 이 치환체는 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는 1 내지 3 개의 고리)일 있고, 이 고리는 함께 융합되거나 (즉, 융합 고리 아릴), 공유결합된다. 융합 고리 아릴은 함께 융합된 다중 고리를 의미하고 여기서 융합 고리 중 적어도 하나는 아릴 고리이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 그룹 (또는 고리)를 의미하고, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 사원화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합 고리 헤테로아릴 그룹을 포함한다 (즉, 융합 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족 고리인 함께 융합된 다중 고리). 5,6-융합 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2 개의 고리를 의미하고, 여기서 하나의 고리는 5 개의 멤버를 가지며 다른 고리는 6 개의 멤버를 가지며, 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 마찬가지로, 6,6-융합 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2 개의 고리를 의미하고, 여기서 하나의 고리는 6 개의 멤버를 가지며, 다른 고리는 6 개의 멤버를 가지며, 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 그리고 6,5-융합 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2 개의 고리를 의미하고, 여기서 하나의 고리는 6 개의 멤버를 가지며, 다른 고리는 5 개의 멤버를 가지며, 그리고 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴이다. 각각의 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계에 대한 치환체는 아래에서 기재된 허용가능한 치환체의 그룹으로부터 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은, 단독으로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 아릴 및 헤테로아릴 각각으로부터 유도된 2 가 라디칼을 의미한다.
간결함을 위해, 용어 "아릴"은, 다른 용어들과 조합하여 사용될 때 (예를 들면, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬), 상기에서 정의된 바와 같이 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬" [예를 들면, 아릴(C1-6 알킬)]은 아릴 그룹이 알킬 그룹에 부착된 라디칼들 (예를 들면, 벤질 (Bn), 펜에틸, 피리딜메틸, 등)을 포함하고 탄소 원자 (예를 들면, 메틸렌 그룹)가 예를 들면, 산소 원자에 의해 대체된 알킬 그룹들 (예를 들면, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필, 등)을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "헤테로아릴알킬" [예를 들면, 헤테로아릴(C1-6 알킬)]은 헤테로아릴 그룹이 알킬 그룹에 부착된 라디칼들을 의미한다. 용어 "헤테로사이클로알킬알킬" [예를 들면, 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)]은, 헤테로사이클로알킬이 알킬 그룹에 부착된 라디칼들을 의미한다.
용어 "옥소"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 탄소 원자에 이중결합된 산소를 의미한다.
용어 "알킬설포닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 -S(O2)-R'를 갖는 모이어티를 의미하고, 여기서 R'는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. R'은 명시된 수의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들면, "C1-C4 알킬설포닐").
각각의 상기 용어들 (예를 들면, "알킬," "헤테로알킬," "아릴," 및 "헤테로아릴")은 명시된 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태 둘 모두를 포함한다. 라디칼의 각 유형에 대한 바람직한 치환체은 아래에서 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로서 종종 언급된 그룹들 포함)에 대한 치환체는 제로 내지 (2m'+1) 범위의 수로 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN, 및 -NO2로부터 비제한적으로 선택된 다양한 그룹 중 하나 이상일 수 있고, 여기서 m'은 그와 같은 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다. R', R'', R''', 및 R'''' 각각은 바람직하게는 독립적으로 하기를 의미한다: 수소, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들면, 1-3 개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 티오알콕시 그룹, 또는 아릴알킬 그룹. 화합물이 1 초과의 R 그룹을 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 그룹은, 이들 그룹 중 하나 초과가 존재할 때 각각의 R', R'', R''', 및 R'''' 그룹에서처럼 독립적으로 선택된다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 질소 원자와 조합하여 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R''은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐이다. 치환체의 상기 논의로부터, 당해분야의 숙련가는, 용어 "치환된 알킬"이 수소 그룹 이외의 그룹에 결합된 탄소 원자를 포함하는 그룹, 예컨대 할로알킬 (예를 들면, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예를 들면, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, 등)을 포함하는 것을 의미하는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대한 치환체는 변하고 방향족 고리계에 대한 개방 원자가의 제로 내지 총 수 범위의 수로 예를 들면 하기: -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 그리고 여기서 R', R'', R''', 및 R''''은 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 화합물이 1 초과의 R 그룹을 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 그룹은 이들 그룹 중 하나 초과가 존재할 때 각각의 R', R'', R''', 및 R'''' 그룹에서처럼 독립적으로 선택된다.
2 이상 치환체는 임의로 연결되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다. 그와 같은 소위 고리-형성 치환체는 전형적으로, 필연적이지는 아니지만, 사이클릭 염기 구조에 부착되는 것으로 발견된다. 구현예에서, 고리-형성 치환체는 염기 구조의 인접한 멤버에 부착된다. 예를 들면, 사이클릭 염기 구조의 인접한 멤버에 부착된 2 개의 고리-형성 치환체는 융합된 고리 구조를 만든다. 또 하나의 구현예에서, 고리-형성 치환체는 염기 구조의 단일 멤버에 부착된다. 예를 들면, 사이클릭 염기 구조의 단일 멤버에 부착된 2 개의 고리-형성 치환체는 스피로사이클릭 구조를 만든다. 또 하나의 구현예에서, 고리-형성 치환체는 염기 구조의 비-인접한 멤버에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2 개는 임의로 식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'-, 또는 단일 결합이고, 그리고 q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2 개는 식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'-, 또는 단일 결합이고, 그리고 r은 1 내지 4의 정수이다. 그렇게 형성된 신규 고리의 단일 결합 중의 하나는 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2 개는 식 -(CRR')s-X'- (C''R''')d-의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 그리고 X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R'', 및 R'''은 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"은 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 인 (P), 및 실리콘 (Si)을 포함하는 것을 의미한다.
"치환체 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하기 모이어티로부터 선택된 그룹을 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(B) 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴, 이들은 하기로부터 적어도 하나의 치환체로 치환됨:
(i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴, 이들은 하기로부터 적어도 하나의 치환체로 치환됨:
(a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(b) 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 이들은 하기로부터 적어도 하나의 치환체로 치환됨: 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 및 비치환된 헤테로아릴.
"크기-제한된 치환체" 또는 "크기-제한된 치환체 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, "치환체 그룹"에 대해 상기에서 기재된 모든 치환체로부터 선택된 그룹을 의미하고, 여기서 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C29 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2 내지 30 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 및 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다.
"저급 치환체" 또는 "저급 치환체 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, "치환체 그룹"에 대해 상기에서 기재된 모든 치환체로부터 선택된 그룹을 의미하고, 여기서 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 및 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5 내지 9 원 헤테로아릴이다.
구현예에서, 본원의 화합물에서 기재된 각각의 치환된 그룹은 적어도 하나의 치환체 그룹으로 치환된다. 더 구체적으로, 구현예에서, 본원의 화합물에서 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환체 그룹으로 치환된다. 구현예에서, 이들 그룹의 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 크기-제한된 치환체 그룹으로 치환된다. 구현예에서, 이들 그룹의 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 저급 치환체 그룹으로 치환된다.
본원의 화합물의 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬일 수 있고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2 내지 30 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 및/또는 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 본원의 화합물의 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬렌은 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환된 2 내지 30 원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴렌은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌, 및/또는 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴렌이다.
구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 및/또는 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5 내지 9 원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬렌은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴렌은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌, 및/또는 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환 또는 비치환된 5 내지 9 원 헤테로아릴렌이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정한 치환체에 따라, 비교적 비독성 산 또는 염기에 의해 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 기재된 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은, 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 중성 형태의 이러한 화합물을 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본원에서 기재된 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은, 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 중성 형태의 이러한 화합물을 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 모노하이드로젼카본산, 인산, 모노하이드로젼인산, 디하이드로젼인산, 황산, 모노하이드로젼황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산, 등과 같은 비교적 비독성 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아미노산의 염 예컨대 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다 (참고, 예를 들면, Berge 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). 본원에서 기재된 몇몇 구체적인 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되게 하는 염기성 및 산성 작용기 모두를 함유한다.
따라서, 본원에서 기재된 화합물 [예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (Ia)의 화합물]은 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산에 의한 염으로서 존재할 수 있다. 이러한 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들면, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 아미노산 예컨대 글루탐산에 의한 염을 포함한다. 이들 염은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 종래의 방식으로 단리시켜 재생될 수 있다. 모 형태의 화합물은 다양한 염 형태와 어떤 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도에서 상이하다.
염 형태 이외에, 본원에서 기재된 화합물 [예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (Ia)의 화합물]은 전구약물 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 기재된 화합물의 전구약물은 생리적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 겪어 본원에서 기재된 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본원에서 기재된 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장기에 배치되었을 때 서서히 본원에 기재된 화합물로 전환될 수 있다. 용어 "프로모이어티"는 문제 있는 기능성 그룹을 차폐하여 약물 성능의 측면을 개선시키는 약물에 가역적으로 부착된 화학적 독립체를 나타내는 것으로 의도된다.
본원에서 기재된 어떤 화합물 [예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (Ia)의 화합물]은 불용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 불용매화된 형태에 상응하며 용매화된 형태가 포함된다. 본원에서 기재된 어떤 화합물 [예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (Ia)의 화합물]은 다중 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 고려된 용도에 상응하며 모든 물리적 형태가 의도된다.
본원에서 기재된 어떤 화합물 [예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (Ia)의 화합물]은 비대칭 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합; 라세미체, 부분입체이성질체, 타우토머, 기하 이성질체를 가질 수 있으며, 별개의 이성질체가 포함된다. 본원에서 기재된 화합물 [예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (Ia)의 화합물]은 합성 및/또는 단리하기에 너무 불안정한 것으로 당해기술에 공지된 화합물들을 포함하지 않는다.
본원에서 기재된 화합물 [예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (Ia)의 화합물]은 또한 그와 같은 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비천연 비의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 예를 들면 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C)로 방사선표지될 수 있다. 화합물의 모든 동위원소 변형이, 방사성이든 아니든, 포함된다.
기호 "~~"은 분자 또는 화학식의 나머지 부분에 대한 화학적 모이어티의 부착점을 나타낸다.
II. 화합물
제1 측면에서, 식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 형태를 제공한다:
Figure pct00003
식 (I)의 구조를 갖는 화합물에 대해, BNuc는 천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기, 또는 그것의 유사체이고; L는 친유성 프로모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 식 -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II)를 갖는 O-치환된 글리세릴이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고; R은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로아릴이고; 그리고 X는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬이다.
구현예에서, 본 화합물은 식 (I)의 구조를 갖는 입체이성질체이다. 구현예에서, 본 화합물은 식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 염이다. 구현예에서, 본 화합물은 식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 용매화물이다. 구현예에서, 본 화합물은 식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 결정 형태이다.
용어들 "천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기" 등은, 당해기술에서 이용된 바와 같이 통상적 및 관련적 의미에서, 퓨린 또는 피리미딘 염기, 예를 들면, 구아닌, 아데닌, 시토신, 티민, 우라실, 또는 2,6-디아미노퓨린을 의미한다. 천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기의 부착은 임의의 이용가능한 부위, 예를 들면, 구아닌-9-일, 아데닌-9-일, 시토신-1-일, 티민-1-일, 우라실-1-일, 2,6-디아미노퓨린-9-일, 등에 있을 수 있다. 본원에서 기재된 화합물의 나머지에 부착될 때, 천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기는 (당해기술에서 공지된 화학적 모이어티 또는 치환체의 형태)로부터 1가이다.
용어들 "천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기의 유사체" 등은, 통상적인 및 관례적 의미로, 당해기술에서 공지된 바와 같이 천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기의 화학적 유사체를 의미한다. 본원에서 기재된 화합물의 나머지에 부착될 때, 천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기의 유사체는 (당해기술에서 공지된 화학적 모이어티 또는 치환체의 형태)로부터 1가이다.
따라서, 구현예에서, BNuc는 천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기이다. 구현예에서, BNuc는 천연 발생 퓨린 염기이다. 구현예에서, BNuc는 천연 발생 피리미딘 염기이다. 구현예에서, BNuc는 천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기의 유사체이다. 구현예에서, BNuc는 천연 발생 염기의 유사체이다. 구현예에서, BNuc는 천연 발생 피리미딘 염기의 유사체이다.
용어들 "친유성 프로모이어티" 등은, 식 (I)의 구조를 갖는 화합물에 편입될 때 증가된 친유성를 부여하는 화학적 모이어티를 의미한다. 구현예에서, 친유성 프로모이어티는 치환 또는 비치환된 C8-24 알킬이다. 구현예에서, 친유성 프로모이어티는 치환 또는 비치환된 C8-24 헤테로알킬이다. 구현예에서, 친유성 프로모이어티는 치환 또는 비치환된 C8-24 알콕시알킬이다. 예시적인 친유성 프로모이어티는 치환 또는 비치환된 알킬, 및/또는 치환 또는 비치환된 아릴 치환체를 갖는 글리세릴 모이어티를 포함한다. 구현예에서, 글리세릴 모이어티에서의 치환은 치환 또는 비치환된 알킬에 의한 O-치환, 및/또는 치환 또는 비치환된 아릴에 의한 O-치환을 통해서이다. 따라서, 친유성 프로모이어티, L은, 친유성을 부여하고 그리고 따라서 글리세릴 에테르 연결된 화합물 (예를 들면, 1-O-옥타데실-2-O-벤질)을 포함할 수 있고, 상기 글리세릴 하이드록실의 수소는 친수성을 부여하지 않는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴 그룹에 의해 치환되고, 그리고 글리세릴의 탄소 원자는 추가로 치환되지 않는다. 일부 구현예에서, L은 식 -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II)를 갖는 O-치환된 글리세릴이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다.
일부 구현예에서, L는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 식 -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II)를 갖는 O-치환된 글리세릴이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 구현예에서, L은 O-치환된 글리세릴이다. 일 구현예에서 L은 1-O-알킬-2-O-벤질-sn-글리세릴이다. 구현예에서, L은 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn-글리세릴이다. 구현예에서, L는 비치환 알킬이다. 구현예에서, L는 크기-제한된 비치환된 알킬이다. 구현예에서, L은 C8-24 알킬이다. 구현예에서, L는 비치환 헤테로알킬이다. 구현예에서, L는 크기-제한된 비치환된 헤테로알킬이다. 구현예에서, L은 C8-24 헤테로알킬이다. 구현예에서, L는 비치환 알콕시오알킬이다. 구현예에서, L는 크기-제한된 비치환된 알콕시알킬이다. 구현예에서, L은 C8-24 알콕시알킬이다.
구현예에서, R은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로아릴이다. 구현예에서, R은 치환 또는 비치환된 저급 알킬이다. 구현예에서, R은 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬이다. 구현예에서, R은 식 -CH2CH(OR3)-CH2(OR4) (III)를 갖는 O-치환된 글리세릴이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 구현예에서, R은 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬이다. 구현예에서, R은 치환 또는 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, R은 치환 또는 비치환된 헥소피라노실이다. 구현예에서, R은 비치환 헥소피라노실이다. 구현예에서, R은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 구현예에서, R은 치환 또는 비치환된 저급 헤테로아릴이다. 구현예에서, R은 비치환 저급 알킬이다. 구현예에서, R은 비치환 저급 헤테로알킬이다. 구현예에서, R은 비치환 저급 사이클로알킬이다. 구현예에서, R은 비치환 저급 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, R은 비치환 아릴. 구현예에서, R은 비치환 저급 헤테로아릴이다. 구현예에서, R은 크기-제한된 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬이다. 구현예에서, R은 크기-제한된 치환 또는 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, R은 크기-제한된 치환 또는 비치환된 아릴이다. 구현예에서, R은 크기-제한된 치환 또는 비치환된 저급 헤테로아릴이다. 구현예에서, R은 C1-8 치환 또는 비치환된 알킬이다. 구현예에서, R은 C1-8 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구현예에서, R은 C4-8 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구현예에서, R은 C4-8 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, R은 C6-10 치환 또는 비치환된 아릴이다. 구현예에서, R은 C6-10 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구현예에서, R은 C1-8 비치환된 알킬이다. 구현예에서, R은 C2-8 비치환된 헤테로알킬이다. 구현예에서, R은 C4-8 비치환된 사이클로알킬이다. 구현예에서, R은 C4-8 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, R은 C6-10 비치환된 아릴이다. 구현예에서, R은 C6-10 비치환된 헤테로아릴이다.
구현예에서, R은 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 벤질, 치환 또는 비치환된 글리세릴, 또는 치환 또는 비치환된 헥소피라노실이다. 구현예에서, R은 치환된 페닐이다. 구현예에서, R은 치환된 나프틸이다. 구현예에서, R은 치환된 벤질이다. 구현예에서, R은 치환된 글리세릴이다. 구현예에서, R은 치환된 헥소피라노실이다. 구현예에서, R은 비치환 페닐이다. 구현예에서, R은 비치환 나프틸이다. 구현예에서, R은 비치환 벤질이다. 구현예에서, R은 비치환 글리세릴이다. 구현예에서, R은 비치환 헥소피라노실이다.
구현예에서, X는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬이다. 구현예에서, X는 수소이다. 구현예에서, X는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이다. 구현예에서, X는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬이다. 구현예에서, X는 비치환 저급 알킬이다. 구현예에서, X는 비치환 저급 헤테로알킬이다. 구현예에서, X는 크기-제한된 치환 또는 비치환된 알킬이다. 구현예에서, X는 크기-제한된 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구현예에서, X는 크기-제한된 비치환된 알킬이다. 구현예에서, X는 크기-제한된 비치환된 헤테로알킬이다. 구현예에서, X는 메틸이다. 구현예에서, X는 메톡시메틸이다. 구현예에서, X는 하이드록시메틸이다. 구현예에서, X는 플루오로메틸이다.
구현예에서, 식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 식 (I-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00004
식 (I-1)의 구조를 갖는 화합물에 대해, BNuc는 본원에서 개시된 식 (I)의 화합물의 구현예의 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, L은 본원에서 기재된 식 (I)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다. 구현예에서, L은 옥타데실옥시에틸, 헥사데실옥시프로필, 또는 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn-글리세릴이다. 구현예에서, L은 옥타데실옥시에틸이다. 구현예에서, L은 헥사데실옥시프로필. 구현예에서, L은 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn-글리세릴이다.
구현예에서, R은 본원에서 기재된 식 (I)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다. 구현예에서, R은 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 벤질, 치환 또는 비치환된 글리세릴, 또는 치환 또는 비치환된 헥소피라노실이다. 구현예에서, R은 치환된 페닐이다. 구현예에서, R은 치환된 나프틸이다. 구현예에서, R은 치환된 벤질이다. 구현예에서, R은 치환된 글리세릴이다. 구현예에서, R은 치환된 헥소피라노실이다. 구현예에서, R은 비치환 페닐이다. 구현예에서, R은 비치환 나프틸이다. 구현예에서, R은 비치환 벤질이다. 구현예에서, R은 비치환 글리세릴이다. 구현예에서, R은 비치환 헥소피라노실이다.
구현예에서, 식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 식 (I-2)의 구조를 갖는다:
Figure pct00005
식 (I-2)의 구조를 갖는 화합물에 대해, 일 구현예에서 BNuc는 본원에서 개시된 식 (I)-(I-1)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, L은 본원에서 기재된 식 (I)-(I-1)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, R은 본원에서 기재된 식 (I)-(I-1)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, 식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 식 (I-3)의 구조를 갖는다:
Figure pct00006
식 (I-3)의 구조를 갖는 화합물에 대해, 일 구현예에서 BNuc는 본원에서 개시된 식 (I)-(I-2)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, L은 본원에서 기재된 식 (I)-(I-2)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, R은 본원에서 기재된 식 (I)-(I-2)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, 식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 식 (I-4)의 구조를 갖는다:
Figure pct00007
식 (I-4)의 구조를 갖는 화합물에 대해, 일 구현예에서 BNuc는 본원에서 개시된 식 (I)-(I-3)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, L은 본원에서 기재된 식 (I)-(I-3)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, R은 본원에서 기재된 식 (I)-(I-3)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, 식 (I)의 구조를 갖는 화합물은 식 (I-5)의 구조를 갖는다:
Figure pct00008
식 (I-5)의 구조를 갖는 화합물에 대해, 일 구현예에서 BNuc는 본원에서 개시된 식 (I)-(I-4)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, L은 는 본원에서 기재된 식 (I)-(I-4)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
구현예에서, R은 는 본원에서 기재된 식 (I)-(I-4)의 화합물의 구현예 중 임의의 것에 대해 기재된 바와 같다.
또 하나의 측면에서, 식 (Ia)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공한다:
Figure pct00009
이러한 측면에 대해, BNuc(a)는 천연 발생 퓨린, 천연 발생 피리미딘, 비-천연 발생 퓨린 또는 비-천연 발생 피리미딘일 수 있다. La는 비치환된 C12-24 알킬, 비치환된 C13-29 헤테로알킬 또는 치환된 글리세릴 모이어티일 수 있다. 글리세릴 모이어티는 비치환된 C13-29 알킬, 비치환된 C13-29 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. Ra는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다. Xa는 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C1-6 알콕시일 수 있다.
구현예에서, Xa는 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C1-6 알콕시일 수 있다. 구현예에서, Xa는 수소일 수 있다. 구현예에서, Xa는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 구현예에서, Xa 메틸일 수 있다. 구현예에서, Xa는 하이드록시 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 구현예에서, Xa는 -CH2OH일 수 있다. 구현예에서, X는 비치환된 C1-6 알콕시일 수 있다. 구현예에서, Xa는 메톡시일 수 있다. 구현예에서, Xa는 할로겐 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 구현예에서, Xa는 플루오로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 구현예에서, Xa는 -CH2F일 수 있다.
상기 임의의 구현예에 추가하여, 구현예에서 La는 비치환된 C13-29 헤테로알킬일 수 있다. 구현예에서, La는 구조 -(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3를 가질 수 있다. 구현예에서, La는 구조 -(CH2)2-O-(CH2)17-CH3를 가질 수 있다. 구현예에서, La는 구조 -(CH2)3-O-(CH2)15-CH3를 가질 수 있다. 구현예에서, La는 구조 -(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3를 가질 수 있다.
상기 임의의 구현예에 추가하여, 구현예에서 La는 치환된 글리세릴 모이어티일 수 있다. 구현예에서, La는 구조 -(CH2)-CH(ORa1)-(CH2)-O(CH2)11-21-CH3를 가질 수 있고, 여기서 Ra1은 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)일 수 있다. 구현예에서, Ra1은 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 구현예에서, Ra1는 비치환 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 구현예에서, Ra1은 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 구현예에서, Ra1는 비치환 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 구현예에서, Ra1은 치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)일 수 있다. 구현예에서, Ra1는 비치환 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)일 수 있다.
구현예에서, La는 아래의 구조를 가질 수 있다
Figure pct00010
식 (Ia)의 화합물의 임의의 구현예에 추가하여, 구현예에서 Ra은 치환 또는 비치환된 아릴일 수 있다. 구현예에서, 치환된 아릴은 치환된 페닐일 수 있다. 구현예에서, 비치환된 아릴은 비치환 페닐일 수 있다. 구현예에서, 치환된 아릴은 치환된 나프틸일 수 있다. 구현예에서, 비치환된 아릴은 비치환 나프틸일 수 있다.
식 (Ia)의 화합물의 임의의 구현예에 추가하여, 구현예에서 Ra은 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬) 일 수 있다. 구현예에서, 치환된 아릴(C1-6 알킬)은 치환된 벤질일 수 있다. 구현예에서, 비치환된 아릴(C1-6 알킬)는 비치환 벤질일 수 있다.
식 (Ia)의 화합물의 임의의 구현예에 추가하여, 구현예에서 Ra은 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬) 일 수 있다. 구현예에서, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)은 치환 또는 비치환된 갈락토실이다.
식 (Ia)의 화합물의 임의의 구현예에 추가하여, 구현예에서 BNuc(a)는 천연 발생 퓨린일 수 있다. 구현예에서, BNuc(a)는 천연 발생 피리미딘 일 수 있다. 구현예에서, BNuc(a)는 비-천연 발생 퓨린 일 수 있다. 구현예에서, BNuc(a)는 비-천연 발생 피리미딘 일 수 있다. 용어 "비-천연 발생" 등은, 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오사이드 BNuc (a) 그룹의 맥락에서, 퓨린 또는 피리미딘 코어 및 천연 발생 시스템에서 발견되지 않는 추가의 화학적 변형을 갖는 모이어티를 의미한다. 퓨린의 예는 아데닌, 구아닌, 하이포잔틴, 잔틴, 테오브롬, 카페인, 요산, 이소구아닌, 2,6-디아미노퓨린을 포함한다. 피리미딘의 예는 시토신, 티민, 및 우라실을 포함한다.
구현예에서, BNuc(a)는 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00011
Figure pct00012
및
Figure pct00013
구현예에서, 식 (Ia)의 화합물은 아래 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00014
구현예에서, 식 (Ia)의 화합물은 아래 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00015
구현예에서, 식 (Ia)의 화합물은 아래 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00016
구현예에서, 식 (Ia)의 화합물은 아래 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00017
구현예에서, 식 (Ia)의 화합물은 아래 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00018
구현예에서, 식 (Ia)의 화합물은 아래 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00019
구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
및
Figure pct00023
또는 전술된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태.
식 (I) 및 (Ia)로부터 보여질 수 있는 바와 같이, 많은 구현예가 있다. 예를 들면, 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 스캐폴드의 동일성을 기반으로 하는 식 (I)의 화합물 및 식 (Ia)의 화합물에 관한 개시된 구현예가 있다. 이것은, 구현예가 독립적이거나 뚜렷이 다른 명백한 또는 암시된 허용인 것으로 의도되지도 그와 같이 해석되어는 안 된다. 오히려, 정보를 전달하는 것으로 의도되고, 이로써 식 (I) 및 (Ia)의 전체 폭이 이해될 수 있다. 더욱이, 하기 구현예, 및 그것의 측면은, 식 (I)의 구조 및/또는 식 (Ia)의 구조의 전체 폭에 대한 제한인 것으로 의미되지 않는다.
아래의 표 1-10은 본원에서 고려된 구조를 개시한다. 표 1-10의 구조는 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및 (Ia)의 구조로 나타낸 고려된 화합물의 전체 폭에 대한 제한인 것으로 의도되지 않는다. 게다가, 고려된 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 (ANP) 스캐폴드 (PME-, (R)-PMP-, (S)-MPMP-, (S)-HPMP- 및 (S)-FPMP-) 또는 그것의 입체이성질체 중 임의의 하나는, 천연 발생 또는 변형된 퓨린 또는 피리미딘 염기 (BNuc/BNuc (a)), L/La 및 R/Ra의 고려된 조합 중 임의의 것과 함께 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 추가로, ANP 디에스테르의 인 원자는 잠재적 키랄 중심이기 때문에, Rp 및 Sp (즉, 당해기술에서 공지된 바와 같은 Cahn-Ingold-Prelog 명명법) 입체화학적 입체배치가 가능하다는 것으로 이해된다. 따라서, 아래의 구조는 인에 대해 가능한 입체화학적 입체배치를 포함한다.
표 1. 포스포노메톡시에틸 ( PME ) 디에스테르 화합물
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
표 2. (R)- 포스포노메톡시프로필 [(R)-PMP] 디에스테르 화합물
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
표 3. (S)-3- 메톡시 -2- 포스폰메톡시프로필 [(S)- MPMP ] 디에스테르 화합물
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
표 4. (S)-3- 하이드록시 -2- 포스포노메톡시프로필 [(S)- HPMP ] 디에스테르 화합물
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
표 5. (S)-3- 플루오로 -2- 포스포노메톡시프로필 [(S)- FPMP ] 디에스테르 화합물
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
표 6. 포스포노메톡시에틸 ( PME ) 디에스테르 화합물
Figure pct00057
Figure pct00058
표 7. (R)- 포스포노메톡시프로필 [(R)-PMP] 디에스테르 화합물
Figure pct00059
Figure pct00060
표 8. (S)-3- 메톡시 -2- 포스폰메톡시프로필 [(S)- MPMP ] 디에스테르 화합물
Figure pct00061
Figure pct00062
표 9. (S)-3- 하이드록시 -2- 포스포노메톡시프로필 [(S)- HPMP ] 디에스테르 화합물
Figure pct00063
Figure pct00064
표 10. (S)-3- 플루오로 -2- 포스포노메톡시프로필 [(S)- FPMP ] 디에스테르 화합물
Figure pct00065
Figure pct00066
본원에서 고려된 특정 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00067
이소프로필리덴 옥타데실옥시에틸 글리세릴 옥타데실옥시에틸
9-[2-(포스포노메톡시)에틸]구아닌 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]구아닌
Figure pct00068
Figure pct00069
만노실 옥타데실옥시에틸 벤질 옥타데실옥시에틸
9-[2-(포스포노메톡시)에틸]구아닌 9-(R)-[메톡시-2-(포스포노메톡시)
프로필]구아닌
Figure pct00070
Figure pct00071
페닐 옥타데실옥시에틸 페닐 헥사데실옥시프로필
9-(R)-[3-메톡시-2-(포스포노메톡시)프로필] 9-(R)-[3-플루오로-2-(포스포노
, 및 메톡시)프로필 아데닐
프로필]
구아닌
III. 사용 방법
또 하나의 측면에서, 대상체에서 바이러스 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및/또는 (Ia)의 임의의 것의 구조를 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및/또는 (Ia)의 임의의 것의 L/La는 친유성 프로모이어티이다.
예시적인 바이러스 질환은 하기를 포함한다: 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스 (천연두), 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 임의의 이중가닥 DNA 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 등. 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물은 바이러스 질환의 치료가 필요한 인간 또는 포유동물에게 투여될 수 있다.
구현예에서, 본 화합물은 바이러스의 복제를 억제하는데 충분한 양으로 전달되는 경로 (국소, 초자체내, 경구, 정맥내 등)에 의해 투여된다. 구현예에서, 화합물은 투여된 국소로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 크림, 겔 또는 연고의 형태로 국소로 투여될 수 있다
또 하나의 측면에서, 그것을 필요로 하는 대상체 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 이 방법은 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및/또는 (Ia)의 임의의 것의 구조를 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 고려된 암 및 다른 신생물성 장애의 치료 측면은, 식 (I) 및/또는 (Ia)의 화합물이 인간 파필로마바이러스 (HPV), 예를 들면 자궁경부암 세포 및 자궁경부 상피내 신조직형성 (CIN) 병변에 의해 형질전환된 세포의 성장을 사멸 또는 억제하는데 효과적이라는 놀라운 발견을 기반으로 한다. 따라서, 치료적으로 효과적인 양의 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및/또는 (Ia)의 화합물은 감염된/형질전환된 세포의 성장을 사멸 또는 억제하기 위해 적절한 경로 (국소, 경구로, 정맥내 등)에 의해 투여될 수 있다. 다른 유형의 바이러스, 예컨대 단순 포진 바이러스-2 (HSV-2)에 의해 형질전환된 세포는, 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및/또는 (Ia)의 화합물로 또한 치료될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및/또는 (Ia)의 임의의 것의 구조를 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및/또는 (Ia)의 임의의 것의 L/La는 친유성 프로모이어티이다.
구현예에서, 암은 백혈병, 암종 및/또는 육종, 예컨대 뇌, 유방, 자궁경부, 결장, 췌장, 두경부, 간, 신장, 폐, 비-소세포 폐, 전립선, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁 및/또는 수모세포종의 암이다. 추가의 예는 하기를 포함한다: 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경교세포종, 난소암, 횡문근육종, 일차 혈소판증가증, 일차 거대글로불린혈증, 일차 뇌종양, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 소변 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경교세포종, 식도암, 비뇨생식기 암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막 암, 부신 피질 암, 및 내분비 및 외분비 췌장의 신생물. 구현예에서, 암은 간암, 결장암, 유방암, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 만성적 골수성 백혈병, 및/또는 비-소세포 폐암이다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 증식성 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및/또는 (Ia)의 임의의 것의 구조를 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 증식성 장애는 인간 유두종 바이러스에 의해 야기될 수 있다. 예시적인 증식성 장애는 include, 예를 들면, 자궁경부 상피내 신조직형성 (CIN), 외음부 상피내 신조직형성 (VIN), 항문 상피내 신조직형성 (AIN), 또는 음경 및 성병 사마귀를 포함한다. 구현예에서, 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및/또는 (Ia)의 임의의 것의 L/La는 친유성 프로모이어티이다.
또 하나의 측면에서, 형질전환된 세포의 성장을 사멸 또는 억제하는 방법이 제공된다. 이 방법은 형질전환된 세포를 치료적으로 효과적인 양의 식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) 및/또는 (Ia)의 임의의 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 바이러스 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 구현예, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태가 제공되고, 상기 바이러스 질환은 하기로부터 선택될 수 있다: 인간 유두종 바이러스 (HPV), HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스.
구현예에서, 바이러스는 인간 유두종 바이러스일 수 있다. CDC에 따르면, HPV는 가장 흔한 성 매개성 감염 (STI)이다. HPV 바이러스는 점막 및 피부 HPV로 분류될 수 있다. 각각의 이들 그룹 내에, 개별적인 바이러스는 지정된 고위험 또는 저위험이다. 40 개 초과 유형의 HPV는 여성 및 남성의 성기 부위를 감염시킬 수 있고, 몇 개의 HPV 유형은 입 및 목을 감염시킬 수 있다. 추가로, HPV는 자궁경부암의 가장 흔한 원인이다. 유형 16은 HPV의 가장 두드러진 균주 중의 하나이고 자궁경부암을 야기할 수 있다. 다른 유형의 HPV는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 63, 66, 68, 69 및 82. 구현예에서, 복수의 유형의 인간 유두종 바이러스, 예를 들면, 본원에서 기재된 유형을 치료하는데 사용된다. 구현예에서, 2 개 초과 유형의 HPV, 5 개 초과 유형의 HPV 또는 10 개 초과 유형의 HPV에 대해 사용된다. 구현예에서, 인간 유두종 바이러스는 인간 유두종 바이러스 유형 11, 유형 16 및 유형 18로부터 선택될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 바이러스 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 구현예, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도가 제공되고, 상기 바이러스 질환은 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로부터 선택될 수 있다.
구현예에서, 바이러스는 인간 유두종 바이러스일 수 있다. 구현예에서, 복수의 유형의 인간 유두종 바이러스, 예를 들면, 본원에서 기재된 유형을 치료하는데 사용된다. 구현예에서, 2 개 초과 유형의 HPV, 5 개 초과 유형의 HPV 또는 10 개 초과 유형의 HPV에 대해 사용된다. 구현예에서, 인간 유두종 바이러스는 인간 유두종 바이러스 유형 11, 유형 16 및 유형 18로부터 선택될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 바이러스 질환이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 그것이 필요한, 바이러스를 갖는 상기 대상체에게 효과적인 양의 식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 구현예, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 투여하는 것을 포함하고, 상기 바이러스 질환은 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로부터 선택될 수 있고, 그렇게 함으로써 바이러스 질환을 치료한다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 자궁경부의 암을 치료하는데 사용하기 위한, 식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 구현예, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태가 제공된다. 일부 구현예에서, 자궁경부의 암은 HPV 감염, 예를 들면, 유형 16의 HPV 감염에 의해 야기될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 대상체에서 자궁경부의 암을 치료하는 약제의 제조에서의, 식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 구현예, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 자궁경부의 암은 HPV 감염, 예를 들면, 유형 16의 HPV 감염에 의해 야기될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 자궁경부의 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 효과적인 양의 식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 구현예, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를, 그것이 필요한, 자궁경부의 암을 갖는 대상체에게 투여하고, 그렇게 함으로써 자궁경부의 암이 있는 상기 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 자궁경부의 암은 HPV 감염, 예를 들면, 유형 16의 HPV 감염에 의해 야기될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 바이러스에 의해 형질전환된 세포의 성장을 억제하는데 사용하기 위한, 식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 구현예, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도가 제공되고, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로부터 선택될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 바이러스에 의해 형질전환된 세포의 성장을 억제하는 약제의 제조에서의,식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 구현예, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도가 제공되고, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로부터 선택될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 바이러스에 의해 형질절환된 세포의 성장을 억제하는 방법이 제공된다. 이 방법은 식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 구현예, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를, 바이러스에 의해 형질절환된 세포와 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로부터 선택될 수 있고, 그렇게 함으로써 바이러스에 의해 형질절환된 세포의 성장을 억제한다.
IV. 합성 방법
또 하나의 측면에서, 아래의 도식 1에서 묘사된 바와 같이 식 (I)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 도식 1에 대해, 치환체 BNuc, X, R 및 L는 본원의 식 (I)에 대해 기재된 바와 같다.
또 하나의 측면에서, 아래의 도식 1a에서 묘사된 바와 같이 식 (Ia)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 도식 1a에 대해, 치환체 BNuc (a), Xa, Ra 및 La는 본원의 식 (Ia)에 대해 기재된 바와 같다.
이 방법은 적당하게 치환된 ANP 모노에스테르를 R-OH 또는 Ra-OH와, 커플링제 예컨대 (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®)의 존재에서 반응시켜 디에스테르를 얻는 것을 포함한다. ANP 모노에스테르를 제조하는 방법은 잘 알려져 있다. 예를 들면, 참고 Beadle, J. R 등 Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49:2010-2015, 및 Valiaeva, N. 등 Antiviral Research, 2006, 72:10-19. 포스포네이트 디에스테르의 합성을 위한 PYBOP®의 사용은 하기에서 먼저 기재되어 있었다: Campagne, J-M. 등 Tetrahedron Letters, 1993, 34:6743-6744. 다른 커플링/축합 시약, 예를 들면 우로늄, 카보디이미드, 이미다졸륨 및 산 클로라이드 시약이 또한 사용될 수 있다 (커플링제의 검토에 대해 참고, 예를 들면, El-Faham, A. & Albericio, F. Chemical Reviews, 2011, 111:6557-6602).
도식 1
Figure pct00072
도식 1a
Figure pct00073
또 하나의 측면에서, 식 (I)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 이 방법은 아래의 도식 2에서 제공된 단계를 포함한다:
도식 2
Figure pct00074
도식 2의 방법에서, BNuc는 천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기, 또는 그것의 유사체이고; L는 친유성 프로모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 식 -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II)를 갖는 O-치환된 글리세릴이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고; R은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로아릴이고; X는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬이고; 그리고 Y는 이탈 그룹이다.
본 방법은 하기를 포함한다: 1) 식 (2-1)의 구조를 갖는 보호된 뉴클레오사이드 BNuc를 식 (2-2)의 구조를 갖는 에스테르와, 강염기의 존재에서 식 (2-3)의 구조를 갖는 모노에스테르를 얻는데 적합한 조건 하에서 접촉시키는 단계; 및 2) 식 (2-3)의 구조를 갖는 그렇게 형성된 상기 모노에스테르를 L-OH와, 당해기술에서 공지된 바와 같이 커플링제의 존재에서 반응시키고, 그렇게 함으로써 식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 단계.
또 하나의 측면에서, 식 (Ia)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 이 방법은 도식 2a에서 제공된 바와 같이 하기를 포함한다. 도식 2a에 대해, 치환체 BNuc (a), Xa, Ra 및 La는 본원의 식 (Ia)에 대해 기재된 바와 같고, Ya는 이탈 그룹일 수 있다.
도식 2a
Figure pct00075
본 방법은 하기를 포함한다: 1) 식 (2-1a)의 구조를 갖는 보호된 뉴클레오사이드 BNuc(a)를, (2-2a)의 구조를 갖는 에스테르와, 강염기의 존재에서 식 (2-3a)의 구조를 갖는 모노에스테를 얻는데 적합한 조건 하에서 접촉시키는 단계; 및 2) 식 (2-3a)의 구조를 갖는 그렇게 형성된 상기 모노에스테르를 La-OH와, 당해기술에서 공지된 바와 같이 커플링제의 존재에서 반응시키고, 그렇게 함으로써 식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 단계.
구현예에서, 본 방법은 아래의 도식 2-1에서 제공된 단계를 제공하고, 구체적으로, 적당하게 보호된 뉴클레오사이드 (여기서 BNuc가 천연 발생 또는 변형된 퓨린 또는 피리미딘 염기인 일반적인 구조 2-1)를, 일반적인 구조 2-2 (여기서 Y는 이탈 그룹 예컨대 p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 브로모, 아이오도, 등임)의 에스테르와, 강염기 및 적합한 용매의 존재에서 접촉시켜 식 2-3의 ANP 모노에스테르를 얻는 단계, 및 두 번째로, ANP 모노에스테르 2-3을, L-OH (즉, L의 하이드록시 형태)와, 커플링제 예컨대 PYBOP®의 존재에서 반응시켜 식 (I)의 디에스테르를 얻는 단계.
도식 2-1
Figure pct00076
또 하나의 측면에서, 도식 2-1에 따라 식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. BNuc, X, R 및 L은 본원의 식 (I)에 대해 기재된 바와 같고, 그리고 Y는 이탈 그룹일 수 있고; 상기 방법은 하기를 포함한다: 보호된 BNuc를 갖는 식 (2-1)의 화합물을 식 (2-2)의 화합물과, 강염기의 존재에서 접촉시켜 식 (2-3)의 화합물을 형성하는 다녜; 및 식 (2-3)의 화합물을 L-OH와, 커플링제의 존재에서 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 형성하는 단계.
도식 2-1a
Figure pct00077
또 하나의 측면에서, 도식 2-1a에 따라 식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 이러한 방법에 대해, BNuc(a)는 천연 발생 퓨린, 천연 발생 피리미딘, 비-천연 발생 퓨린 또는 비-천연 발생 피리미딘일 수 있고; La는 비치환된 C12-24 알킬, 비치환된 C13-29 헤테로알킬 또는 치환된 글리세릴 모이어티일 수 있고, 상기 글리세릴 모이어티는 비치환된 C13-29 알킬, 비치환된 C13-29 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; Ra는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고; Xa는 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C1-6 알콕시일 수 있고; 그리고 Ya는 이탈 그룹일 수 있고; 상기 방법은 하기를 포함한다: 보호된 BNuc(a)을 갖는 식 (2-1a)의 화합물을 식 (2-2a)의 화합물과, 강염기의 존재에서 접촉시켜, 식 (2-3a)의 화합물을 형성하는 단계; 및 식 (2-3a)의 화합물을 La-OH와, 커플링제의 존재에서 반응시켜, 상기 식 (Ia)의 화합물을 형성하는 단계.
또 하나의 측면에서, 아래의 도식 3에서 기재된 바와 같이 식 (I)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 도식 3에 대해, 치환체 BNuc, X, R 및 L는 본원의 식 (I)에 대해 기재된 바와 같다.
도식 3
Figure pct00078
본 방법은 적당하게 보호된 뉴클레오사이드 (BNuc는 천연 발생 또는 변형된 퓨린 또는 피리미딘 염기인 일반적인 구조 3-1)를, 일반적인 구조 3-2 (여기서 Y는 이탈 그룹 예컨대 p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 브로모, 아이오도, 등)의 디에스테르와, 강염기 및 적합한 용매의 존재에서 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
또 하나의 측면에서, 도식 3a에서 기재된 바와 같이 식 (Ia)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 도식 3a에 대해, 치환체 BNuc (a), Xa, Ra 및 La는 본원의 식 (Ia)에 대해 기재된 바와 같고, Ya는 이탈 그룹이다.
도식 3a
Figure pct00079
본 방법은 적당하게 보호된 뉴클레오사이드 (3-1a)를, 디에스테르 3-2 (여기서 Ya는 이탈 그룹 예컨대 p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 브로모, 아이오도, 등)와 강염기 및 적합한 용매의 존재에서 접촉시켜 식 (Ia)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
V. 약제학적 조성물
또 하나의 측면에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (Ia)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예를 들면, 담체)와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
용어들 "약제학적으로 허용가능한 담체," "약제학적으로 허용가능한 부형제" 등은, 본원에서 사용된 바와 같이 약제학적 부형제, 예를 들면, 활성제와 유해하게 반응하지 않는 장의 또는 비경구 적용에 적합한, 약제학적으로, 생리적으로, 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질을 의미한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 하기를 포함한다: 물, 염 용액 (예컨대 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 및 탄수화물 예컨대 락토오스, 아밀로오스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리딘. 그와 같은 제제는 멸균될 수 있고, 원한다면, 본원에서 기재된 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 예컨대 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 버퍼, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 상기 대상체에게 공-투여될 수 있다. 공투여란, 개별적인 또는 조합 (1 초과의 화합물)한 화합물의 동시의 또는 순차적인 투여를 포함하는 것을 의미한다. 제제는, 원할 때, (예를 들면, 대사성 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
A. 제형
본원에서 기재된 화합물은 다양한 경구, 비경구, 및 국소 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본원에서 기재된 화합물은 주사로 (예를 들면 정맥내로, 근육내로, 피부내로, 피하로, 십이지장내로, 또는 복강내로) 투여될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 화합물은 흡입으로, 예를 들면, 비강내로 투여될 수 있다. 추가로, 본원에서 기재된 화합물은 경피로 투여될 수 있다. 본원에서 기재된 화합물을 투여하는데 다중 투여 경로 (예를 들면, 근육내, 경구, 경피)가 사용될 수 있음이 또한 구상된다. 따라서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 고려된다.
약제학적 조성물의 제조를 위해, 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰, 좌약, 및 분산성 과립을 포함한다. 고형 담체는, 또한 희석제, 풍미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터, 등이다. 용어 "제제"는, 활성 성분이 기타 담체의 존재 또는 부재 하에 담체에 의해 둘러싸이고, 이에 따라 담체와 연합된 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고형 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌약의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터가 우선 용융되고 교반에 의해 활성 성분이 그 안에서 균질하게 분산된다. 그 다음 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시키고, 그렇게 함으로써 고화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 서스펜션, 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액상 제제를 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중 용액으로 제형화될 수 있다.
비경구 적용이 필요하거나 원하는 경우, 특히 적합한 혼합물은 주사가능, 멸균된 용액, 바람직하게는 오일성 용액 또는 수용액, 뿐만 아니라 서스펜션, 에멀젼, 또는 좌약을 포함하는 이식물이다. 특히, 비경구 투여용 담체는 덱스트로오스, 사이클로덱스트린의 수용액, 염수, 순수, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 땅콩 오일, 참깨 오일, 폴리옥시에틸렌-블록 폴리머, 등을 포함한다. 앰풀은 편리한 단위 투여량이다. 본원에서 기재된 화합물은 또한 리포좀 내로 편입되거나 경피 펌프 또는 패치를 통해 투여될 수 있다. 사용에 적합한 약제학적 혼합물은, 예를 들면, PHARMACEUTICAL SCIENCE (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) 및 WO 96/05309에 기재된 것들을 포함하며, 이 둘 모두의 교시는 이로써 참고로 편입된다.
경구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 원하는 경우 적합한 착색제, 풍미제, 안정제, 및/또는 증점제를 부가하여 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 서스펜션은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 다른 잘-알려진 현탁화제와 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
사용 직전 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되는 것으로 의도된 고체 형태 제제도 포함된다. 그와 같은 액체 형태는 용액, 서스펜션, 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는, 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정제, 버퍼, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제, 등을 함유할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 그와 같은 형태에서 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 별개의 양의 제제, 예컨대 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중 분말을 함유하는 패키지인, 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 캬셰, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 적절한 수의 이들 중 어느 것이 포장된 형태로 존재할 수 있다. 구현예에서, 단위 투여 형태는 본원에 기재된 약제학적 조성물 (예를 들면, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (Ia)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물)로 미리 충전된 도포기의 형태일 수 있다. 구현예에서, 미리 충전된 도포기는 본원에서 기재된 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (Ia)의 화합물)을 함유하는 크림, 겔 또는 연고 형태의 약제학적 조성물로 충전될 수 있다.
단위 용량 제제에서 활성 성분의 양은, 활성 성분의 특정한 적용 및 효력에 따라서, 0.1 mg 내지 10000 mg, 더욱 전형적으로 1.0 mg 내지 1000 mg, 가장 전형적으로 10 mg 내지 500 mg으로 가변적이거나 조정될 수 있다. 본 조성물은, 원한다면, 또한 다른 양립가능한 치료제를 함유할 수 있다.
일부 화합물은 물에서 용해도가 제한될 수 있으며, 따라서 조성물에서 계면활성제 또는 다른 적절한 보조용매를 필요로 할 수 있다. 그와 같은 보조용매는 하기를 포함한다: 폴리소르베이트 20, 60, 및 80; 플루로닉 F-68, F-84, 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 폴리옥실 35 피마자유. 그와 같은 보조용매는 전형적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수준으로 이용된다.
단순 수용액의 점도보다 더 큰 점도는 제형을 분배하는데 가변성을 감소시키고, 제형의 서스펜션 또는 에멀젼 성분의 물리적 분리를 감소시키고/시키거나 그렇지 않으면 제형을 개선시키는데 바람직할 수 있다. 그와 같은 점도 증진 제제는, 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 콘드로이틴 설페이트 및 그것의 염, 하이알루론산 및 그것의 염, 및 전술된 것들의 조합을 포함한다. 그와 같은 제제는 전형적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2중량%의 수준으로 이용된다.
상기 조성물은 지속 방출 및/또는 편안함을 제공하는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 그와 같은 성분은 고분자량, 음이온성 뮤코미메틱 폴리머, 겔화 다당류, 및 미분된 약물 담체 기재를 포함한다. 이들 성분은 미국 특허 번호 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760에 더 상세히 논의된다. 이들 특허들의 전체 내용은 본원에 그 전체가 참고로 다목적으로 편입된다.
B. 효과적인 투여량
약제학적 조성물은, 상기 활성 성분이 치료적으로 효과적인 양, 즉, 그것의 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 함유되는 조성물을 포함한다. 특정한 용도에 효과적인 실제 양은, 특히, 치료될 병태에 의존적일 것이다. 예를 들면, 암을 치료하는 방법에서 투여될 때, 그와 같은 조성물은 원하는 결과 (예를 들면, 대상체에서 암 세포의 수의 감소)를 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 함유할 것이다.
투여되는 화합물의 복용량 및 빈도 (단일 또는 다중 용량)는 투여 경로; 수령체의 사이즈, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수, 및 식이; 치료될 질환의 성질 및 증상 정도; 다른 질환 또는 다른 건강-관련된 문제의 존재; 동시 치료의 종류; 및 임의의 질환 또는 치료 레지멘으로부터의 합병증을 포함하는 다양한 인자에 따라 가변적일 수 있다. 다른 치료 레지멘 또는 제제는 본원에서 기재된 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적으로 효과적인 양은 처음에 세포 배양 검정으로부터 결정될 수 있다. 인간에서 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양은 실제의 임상시험에서 확인되거나 개선된 종래의 기술을 사용하여 동물 모델로부터 차후에 추정될 수 있다.
복용량은 환자의 요건 및 이용될 화합물에 따라 가변적일 수 있다. 환자에게 투여되는 용량은 환자에서 경시적으로 유익한 치료적 반응을 초래하는데 충분하여야 한다. 용량 크기는 또한 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 최적의 화합물 용량 미만인 더 적은 투여량으로 개시된다. 그 후에, 투여량은 상황하에 최적의 효과가 도달될 때까지 소량의 증분으로 증가된다. 일 구현예에서, 투여량 범위는 0.001% 내지 10% w/v이다. 또 하나의 구현예에서, 투여량 범위는 0.1% 내지 5% w/v이다.
투여량 및 투여 간격은 치료될 특정한 임상 징후에 효과적인 투여 화합물의 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개인의 질환 상태의 중증도에 잘 맞는 치료 레지멘을 제공할 것이다.
본원에 제공된 교시를 이용하여, 실질적인 독성을 유발하지 않고 여전히 특정한 환자에 의해 실증된 임상 증상을 치료하는데 전적으로 효과적인, 효과적인 예방적 또는 치료적 처치 레지멘이 계획될 수 있다. 이 계획은 화합물 효력, 상대 생체이용률, 환자 체중, 불리한 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식, 및 선택된 제제의 독성 프로파일과 같은 인자를 고려함으로써 활성 화합물의 주의 깊은 선택을 포함할 것이다.
C. 독성
특정한 화합물에 대한 독성 및 치료 효과 사이의 비는 그것의 치료 지수이며 LD50 (집단 중 50%에서 치명적인 화합물의 양) 및 ED50 (집단 중 50%에서 효과적인 화합물의 양) 사이의 비로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및/또는 동물 연구로부터 수득된 치료 지수 데이터는 인간에서 사용하기 위한 복용량 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 그와 같은 화합물의 복용량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 아예 없는 ED50을 포함하는 혈장 농도 범위 내에 있다. 복용량은 이용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 가변적일 수 있다. 예를 들면 Fingl 등, In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.l, 1975를 참고한다. 정확한 제형, 투여 경로, 및 복용량은 화합물이 사용되는 특정 방법 및 환자의 병태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다.
IV. 실시예
일반 화학 방법: 모든 시약은 상업적 품질이었고 달리 지시되지 않으면 추가 정제 없이 사용했다. 실리카겔 60 (EMD Chemicals, Inc., 230-400 mesh)에 의한 플래시 방법을 사용하여 크로마토그래피 정제를 수행했다. 1H　NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하는 Varian HG 분광측정기에서 기록하였고 0.00 ppm의 내부 테트라메틸실란에 대해 백만분율 (ppm) 단위로 보고한다. 일상적인 전기분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI-MS)을 Finnigan LCQDECA 분광기에서 기록하고, 고 분해 질량 스펙트럼 (HRMS)을 ESI 음성 모드의 Agilent 6230 Accurate-Mass TOFMS 질량 분광분석기에서 기록했다. 표적 화합물의 순도는 Beckman Coulter System Gold 크로마토그래피 시스템을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 확인되었다. 분석 칼럼은 SECURITYGUARD™ 보호 칼럼이 구비된 PHENOMENEX®SYNERGI™ Polar-RP (4.6 x 150 mm)였다. 이동상 A는 95% 물/5% 메탄올이었고 이동상 B는 95 % 메탄올/5% 물이었다. 0.8 mL/min의 유속에서, 등용매 용출을 사용했다. 화합물을 274 nm의 자외선 (UV) 흡수에 의해 검출했다. 표적 화합물의 동질성을 또한 Analtech 실리카겔-GF (250 μm) 플레이트 및 용매계: CHCl3/MeOH/con NH4OH/H2O (70:30:3:3 v/v)를 사용하여 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 확인했다. TLC 결과는 UV 광, 포스프레이(phospray) (Supelco, Bellefonte, PA, USA) 및 400 ℃에서의 탄화에 의해 시각화되었다.
실시예 1. 벤질 옥타데실옥시에틸 9-[2-( 포스포노메톡시 ) 에틸]구아닌, 1-(Rp,Sp의 제조) (화합물 1, Bn -ODE- PMEG ).
Figure pct00080
건조 N,N-DMF 중 옥타데실옥시에틸 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]구아닌 (ODE-PMEG) [하기에 따라 제조됨: Valiaeva, N. 등; Antiviral Research, 2006, 72:10-] (0.21 g, 0.35 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.27 g, 0.525 mmol) 및 무수 벤질 알코올 (0.05 ml, 0.525 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.24 ml, 1.4 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 (2 x 10 ml)로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 그 다음 잔류물을 실리카겔 상에서 흡착시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. CH2Cl2/MeOH (0-5%)로 용출하여 gave 0.15 g (62%)의 화합물 1을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ 7.56 (s, 1H); 7.35-7.40 (m, 5H); 5.08 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.19 (t, J=7Hz, 2H); 4.09-4.17 (m, 2H); 3.87 (t, J=5Hz, 2H), 3.85 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.57 (t, J=5Hz, 2H); 3.44 (t, J=7Hz, 2H); 1.50-1.60 (m, 2H); 1.20-1.38 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 676.34 (M+H)+, 698.41 (M+Na)+.
실시예 2. 벤질 옥타데실옥시에틸 9-[2-( 포스포노메톡시 ) 에틸]구아닌 P-키랄 거울상이성질체의 분해.
Figure pct00081
실시예 1의 Bn-ODE-PMEG를 인에서의 키랄성 때문에 거울상이성질체의 혼합물로서 수득했다. 거울상이성질체를, 역상 조건 (50:50:0.1 20mM AmmAc:AcN:TFA의 이동상)을 사용하여 Lux™ 셀룰로오스-1 칼럼 (Phenomenex®, Torrance, CA USA) 상에서 분리했다. P-키랄 거울상이성질체의 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다. 실시예 1에서 수득된 물질의 분취 크로마토그래피 분해는 1a (빠른 용출 거울상이성질체) 및 1b (느린 용출 거울상이성질체)로서 특성화된 2 개의 거울상이성질체를 제공했다. 크로마토그램의 예는 도 1에서 제공된다.
하기 실시예에서, 라세미 혼합물의 제조가 기제되지만, 실시예 2의 방법, 또는 당해기술에서 공지된 변형은, 필요에 따라 광학 활성 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 용해되기 위해 사용될 수 있다.
실시예 3. 벤질 옥타데실옥시에틸 9-[2-( 포스포노메톡시 ) 에틸]아데닌의 제조 (화합물 2, Bn -ODE- PMEA ).
Figure pct00082
건조 N,N-DMF 중 옥타데실옥시에틸 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌 (ODE PMEA) [하기에 따라 제조됨: Valiaeva, N. 등 Antiviral Research 2006, 72:10-] (0.2 g, 0.35 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.27 g, 0.525 mmol), 무수 벤질 알코올 (0.05 ml, 0.525 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.24 ml, 1.4 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 중탄산나트륨 (2 x 10 ml)의 포화된 용액으로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 그 다음 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.12 g (50%)의 화합물 2를 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ 8.25 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 5H); 5.07 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.38 (t, J=7Hz, 2H); 4.08-4.18 (m, 2H); 3.88 (t, J=5Hz, 2H), 3.83 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.56 (t, J=5Hz, 2H); 3.42 (t, J=7Hz, 2H); 1.50-1.60 (m, 2H); 1.20-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 660.55 (M+H)+.
실시예 4. 벤질 옥타데실옥시에틸 9-(S)-[3- 하이드록시 -2-( 포스포노메톡시 )프로필] 아데닌의 제조 (화합물 218, Bn -ODE-(S)- HPMPA ).
방법 1:
Figure pct00083
건조 N,N-DMF (2 ml) 중 옥타데실옥시에틸 9-(S)-[3-트리틸옥시-2-(포스포노메톡시) 프로필]-N6-트리틸아데닌 (하기에서 기재된 바와 같이 제조됨: Beadle, J. R. 등 Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49:2010-2015) (0.42 g, 0.38 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.30 g, 0.58 mmol), 벤질 알코올 (0.06 ml, 0.58 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0. 4 ml, 1.52 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고, 그리고 그 다음 중탄산나트륨 (2x10 ml)의 포화된 용액으로 세정했다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.23 g (51%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ 7.89 (s, 1H); 7.16-7.40 (m, 36H); 5.03 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.27-4.44 (m, 2H); 4.06-4.14 (m, 1H); 3.91-4.04 (m, 2H), 3.83 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.27-3.40 (m, 4H); 1.42-1.58 (m, 2H); 1.18-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 1174.27 (M+H)+
보호된 중간체 (0.13 g, 0.11 mmol)을 80% aq 아세트산 (10 ml)에 부가하고 30 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 218 (0.04 g, 52% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ 8.25 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.26-7.38 (m, 5H); 5.09 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.28-4.43 (m, 2H); 4.06-4.18 (m, 1H); 3.95-4.05 (m, 2H), 3.80 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.25-3.38 (m, 4H); 1.49-1.60 (m, 2H); 1.10-1.40 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 690.49 (M+H)+, 712.47 (M+H)+.
방법 2:
Figure pct00084
건조 N,N-DMF (10 ml) 중 9-(S)-[3-트리틸옥시-2-하이드록시프로필]- N 6-트리틸아데닌 [하기에서와 같이 제조됨: Webb, R. R., Nucleosides & Nucleotides, 1989, 8:619-] (1.4g, 2.0 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (0.39 g, 4 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 벤질 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 (0.94g, 2.5 mmol, 참고 실시예 6)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고, 그 다음 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 9-(S)-[3-트리틸옥시-2-(포스포노메톡시)프로필]- N 6-트리틸아데닌 0.75 g (42%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.08-7.60 (m, 30H); 4.84-4.88 (m, 2H); 4.20-4.30 (m, 2H); 3.78-4.90 (m, 1H); 3.50-3.72 (m, 2H), 2.99-3.18 (m, 2H).
건조 N,N-DMF (2 ml) 중 이러한 중간체 (0.2 g, 0.22 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.17 g, 0.33 mmol) 및 옥타데실옥시에탄올 (0.10g, 0.33 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.15ml, 0.88 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 그리고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 중탄산나트륨 (2 x 10 ml)의 포화된 용액으로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 그 다음 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.15 g (58%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 7.93 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.16-7.42 (m, 35H); 5.00 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.27-4.44 (m, 2H); 4.06-4.14 (m, 1H); 3.91-4.04 (m, 2H), 3.83 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.27-3.40 (m, 4H); 1.42-1.58 (m, 2H); 1.18-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 1174.29 (M+H)+; 1196.52 (M+Na)+.
보호된 화합물 (0.15 g, 0.13 mmol)을 80% aq 아세트산 (10 ml)로 30 ℃에서 3 시간 동안 처리했다. 용매를 증발시키고, 그 다음 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 218 (0.06g, 68%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 8.24 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.34-7.38 (m, 5H); 5.06 (dd, J=9Hz, J1=2Hz, 2H); 4.28-4.46 (m, 2H); 4.06-4.16 (m, 2H); 3.95-4.16 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 2H); 3.52-3.66 (m, 4H); 3.39-3.48 (m, 2H); 1.49-1.60 (m, 2H); 1.20-1.40 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 690.47 (M+H)+, 712.45 (M+Na)+.
실시예 5. 이소프로필리덴 글리세릴 옥타데실옥시에틸 9-(2- 포스포노메톡시에틸 )구아닌의 제조.
Figure pct00085
건조 톨루엔 (5 ml) 중 옥타데실옥시에틸 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]구아닌 (ODE PMEG) ) [하기에 따라 제조됨: Valiaeva, N. 등; Antiviral Research, 2006, 72:10-] (0.18 g, 0.30 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.56 ml, 0.48 mmol)의 서스펜션에, DMF (0.06 ml)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고 톨루엔 (2 x 10 ml)로 공-증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (5 ml)에서 용해시키고 이소프로필리덴 글리세롤 (0.09 g, 0.6 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 포화된 중탄산나트륨 (5 ml)의 용액을 부가하고, 그리고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 톨루엔 분획을 증발시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.05g의 IPG-ODE-PMEG (23%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 8.91 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 4.44-4.52 (m, 2H); 4.18-4.34 (m, 2H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.02-4.13 (m, 2H); 3.95-4.18 (m, 2H); 3.68-3.84 (m, 2H); 3.60-3.67 (m, 2H); 3.44-3.52 (m, 2H); 1.42 (t, J=7Hz, 3H); 1.36 (t, J=7Hz, 3H); 1.22-1.34 (m, 30H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 700.37 (M+H)+, 722.43 (M+Na)+.
실시예 6. 벤질 p- 톨루엔설포닐옥시메틸 포스포네이트 , 나트륨 염의 제조.
디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸 포스포네이트 (3.2 g, 9.9 mmol)을 N,N-DMF (10ml)에서 용해시키고 그 다음 브로모트리메틸실란 (10 ml)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고, 톨루엔 (2 x 10ml)로 공-증발시켰다. 에탄올/물 혼합물 (10ml)을 부가하고, 그리고 그 다음 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고 톨루엔 (2 x 10ml)로 공-증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (50 ml)에서 현탁시키고, 그리고 그 다음 옥살릴 클로라이드 (1.3 ml, 15.0 mmol)을 부가하고 그 다음 N,N-DMF (0.01 ml)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 톨루엔 (2 x 10ml)로 공-증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (25 ml)에서 현탁시키고, 그리고 그 다음 무수 벤질 알코올 (1.5 ml, 15.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 포화된 중탄산나트륨 (15 ml)의 용액을 부가하고, 그리고 그 다음 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 톨루엔 분획을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.94 g의 벤질 p-톨루엔설포닐옥시메틸 포스포네이트, 나트륨 염 (81%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ:7.72 (d, J=8Hz, 2H); 7.30-7.33 (m, 7H); 4.88 (d, J=7Hz, 2H); 4.02 (d, J=9Hz, 2H); 2.44 (s, 3H).
실시예 7. 벤질 1-O- 옥타데실 -2-O- 벤질 - sn - 글리세릴 9-(S)-[(3- 하이드록시프로필 -2-포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 (화합물 230, Bn - ODBG -(S)- HPMPA ).
Figure pct00086
건조 N,N-DMF (1 ml) 중 벤질 9-(S)-[3-트리틸옥시-2-(포스포노메톡시)프로필]- N 6-트리틸아데닌 (실시예 4, 방법 2에서 제조됨) (0.4 g, 0.44 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.27 g, 0.51 mmol), 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn-글리세롤 (0.22 g, 0.51 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.30ml, 1.7 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고, 그리고 그 다음 포화된 중탄산나트륨 (2 x 10 ml)의 용액으로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고 그 다음 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.15 g (58%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 7.88 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.19-7.42 (m, 40H); 4.95-5.03 (m, 2H); 4.57-4.60 (m, 2H); 4.29-4.39 (m, 2H); 4.16-4.28 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 1H); 3.90-3.98 (m, 1H); 3.65-3.81 (m, 4H); 3.45-3.49 (m, 2H); 1.46-1.53 (m, 2H); 1.22-1.32 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 1294.27 (M+H)+; 1316.57 (M+Na)+.
보호된 화합물 (0.33 g, 0.13 mmol)을 80% aq 아세트산 (20 ml)으로 30 ℃에서 3 시간 동안 처리했다. 그 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 230 (0.13g, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 8.22 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.27-7.35 (m, 10H); 4.99-5.04 (m, 2H); 4.58-4.66 (m, 2H); 4.33-4.43 (m, 1H); 4.16-4.33 (m, 2H), 3.94-4.12 (m, 2H); 3.80-3.88 (m, 1H); 3.68-3.78 (m, 2H); 3.38-3.62 (m, 4H); 1.50-1.58 (m, 2H); 1.22-1.38 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 810.47 (M+H)+, 832.44 (M+Na)+.
실시예 8. 벤질 옥타데실옥시에틸 1-(S)-[(3- 하이드록시 -2- 포스포노메톡시 )프로필]시토신의 제조 (화합물 219, Bn -ODE-(S)- HPMPC ).
Figure pct00087
건조 DMF (20 ml) 중 1-(S)-[3-트리틸옥시-2-하이드록시프로필]- N 4-모노메톡시트리틸시토신 [하기에서 기재된 바와 같이 제조됨: Beadle, J. R., 등, PCT 국제 출원 WO 2005/087788 A2, 2005년 9월 22일 공개] (1.84g, 2.63 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (1.24g, 3.29mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 벤질 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 (0.94g, 2.5 mmol, 참고 실시예 6)을 부가하고 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 1-(S)-[3-트리틸옥시-2-(포스포노메톡시)프로필]- N 4-모노메톡시트리틸시토신 1.25g (52%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 7.12-7.48 (m, 24H); 7.05 (d, J=9Hz, 1H); 6.79 (d, J=9Hz, 1H); 4.70 (dd, J1=30 Hz, J2=6Hz, 2H); 4.20-4.30 (m, 2H); 3.78-4.90 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.50-3.72 (m, 2H), 2.99-3.18 (m, 2H). (EI): 883.99 (M+H)+, 906.22 (M+Na)+.
건조 DMF (5ml) 중 이러한 중간체 (0.6g, 0.66mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.52 g, 0.99 mmol), 옥타데실옥시에탄올 (0.31g, 0.52 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.46ml, 2.65 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 그리고 그 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고, 그리고 중탄산나트륨 (2 x 10 ml)의 포화된 용액으로 세정했다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 7.18-7.44 (m, 34H); 7.13 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 6.85 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.00 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.04-4.12 (m, 2H); 3.88-3.95 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.58-3.79 (m, 4H); 3.45-3.57 (m, 2H); 3.16-3.22 (m, 1H); 3.02-3.08 (m, 1H); 1.43-1.52 (m, 2H); 1.08-1.38 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). (EI): 1180.10 (M+H)+, 1202.57 (M+Na)+.
보호된 화합물 (0.44g, 0.37 mmol)을 80% 아세트산 (20 ml)로 30 ℃에서 3 시간 동안 처리했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 219 (0.16 g, 64%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 7.40-7.42 (m, 5H); 7.38 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.73 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.12 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.10-4.20 (m, 2H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 7H), 3.40-3.50 (m, 2H); 1.50-1.62 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 30H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). Mass spec (ESI): 666.54 (M+H)+, 688.52 (M+Na)+.
실시예 9. 벤질 1-O- 옥타데실 -2-O- 벤질 - sn - 글리세릴 1-(S)-[3- 하이드록시 -2-(포스포노메톡시)프로필]시토신의 제조 (화합물 231, Bn - ODBG (S)- HPMPC ).
건조 DMF (5ml) 중 실시예 8로부터의 중간체, 벤질 1-(S)-[3-트리틸옥시-2-(포스포노메톡시)프로필] N4-모노메톡시트리틸 시토신 (0.57g, 0.63mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.49 g, 0.95 mmol) 및 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn-글리세롤 (0.41g, 0.95 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.44ml, 2.52 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 중탄산나트륨 (2x10 ml)의 포화된 용액으로 세정했다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.30 g (36%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 7.19-7.45 (m, 39H); 7.15 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 6.82 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.00 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.69-4.71 (m, 2H); 4.05 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 2H); 3.82-3.90 (m, 1H); 3.50-3.80 (m, 4H); 3.40-3.53 (m, 2H); 3.24-3.40 (m, 4H); 3.02-3.08 (m, 1H); 1.43-1.50 (m, 2H); 1.20-1.40 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). (EI): 1301.06 (M+H)+, 1322.58 (M+Na)+.
그 다음 보호된 화합물 (0.30g, 0.23 mmol)을 80% 아세트산 (20 ml)로 30 ℃에서 3 시간 동안 처리했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 231 (0.10g, 55%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 7.31-7.40 (m, 10H); 7.28 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.66 (dd, J1=14Hz, J2=7Hz, 1H); 5.07 (dd, J1=8Hz, J2=3Hz, 2H); 4.63-4.66 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.02-4.14 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.40-3.84 (m, 8H); 1.50-1.62 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 30H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). Mass spec (ESI): 786.43 (M+H)+, 808.41 (M+Na)+.
실시예 10. 페닐 옥타데실옥시에틸 9-[2-( 포스포노메톡시 ) 에틸]구아닌의 제조 (화합물 19, Ph -ODE- PMEG ):
Figure pct00088
무수 N,N-DMF 중 옥타데실옥시에틸 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]구아닌 (ODE-PMEG, 0.26 g, 0.44 mmol) [하기에 따라 제조됨: Valiaeva, N. 등 Antiviral Research 2006, 72:10-19], (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.34 g, 0.66 mmol), 및 페놀 (0.06 g, 0.66 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.30 ml, 1.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 (2 x 10 ml) 용액으로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 조 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)을 사용하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.09 g (31%)의 화합물 19을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 7.66 (s, 1H); 7.36 (t, J=8Hz, 2H); 7.20 (t, J=7Hz, 1H); 7.13 (d, J=8Hz, 2H); 4.23-4.30 (m, 4H); 4.03 (dd, J=8Hz, J1=2Hz, 2H); 3.93 (t, J=5Hz, 2H); 3.61 (t, J=5Hz, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H);1.50-1.60 (m, 2H); 1.20-1.38 (m, 30H); 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 662.43 (M+H)+, 684.39 (M+Na)+.
실시예 11. 벤질 옥타데실옥시에틸 9-(S)-[3- 메톡시 -2-( 포스포노메톡시 )프로필]아데닌의 제조 (화합물 146, Bn -ODE-(S)- MPMPA ).
Figure pct00089
무수 N,N-DMF 중 옥타데실옥시에틸 9-[3-메톡시-2-(포스포노메톡시)프로필] 아데닌 (ODE-S)-MPMPA, 0.62 g, 1.00 mmol) [하기에서 기재된 바와 같이 제조됨: Valiaeva, N. 등 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625]), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.78 g, 0.66 mmol), 및 벤질 알코올 (0.16 ml, 1.50 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.70 ml, 4.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 그 다음 포화된 NaHCO3 (2 x 10 ml)로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)을 사용하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.29 g (41%)의 화합물 146을 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ 8.24 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H), 5.00-5.15 (m, 2H); 4.40-4.45 (m, 1H); 4.28-4.36 (m, 1H); 4.00-4.18 (m, 3H); 3.80-3.98 (m, 2H); 3.40-3.60 (m, 6H); 3.35 (s, 3H);1.45 - 1.60 (m, 2 H), 1.22 - 1.36 (m, 30 H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 704.52 (M+H)+, 726.45 (M+Na)+.
실시예 12. 페닐 옥타데실옥시에틸 9-(S)-[3- 메톡시 -2-( 포스포노메톡시 )프로필]아데닌의 제조 (화합물 164, Ph -ODE-(S)- MPMPA ).
Figure pct00090
건조 N,N-DMF 중 옥타데실옥시에틸 9-[3-메톡시-2-(포스포노메톡시)프로필] 아데닌 (ODE (S)-MPMPA, 0.62 g, 1.00 mmol) [하기에서 기재된 바와 같이 제조됨: Valiaeva, N. 등 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625], (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.78 g, 0.66 mmol), 및 페놀 (0.14 g, 1.50 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.70 ml, 4.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고, 그리고 그 다음 포화된 중탄산나트륨 (2 x 10 ml)로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시켰다. 조 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)을 사용하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.29 g (41%)의 화합물 164을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ 8.23 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.20 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.08 (dt, J=8.71, 1.15 Hz, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 4.11 - 4.28 (m, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 3.42 - 3.63 (m, 6 H), 3.34 (s, 3 H), 1.48 - 1.59 (m, 2 H), 1.22 - 1.36 (m, 30 H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 704.52 (M+H)+, 726.45 (M+Na)+.
실시예 13. 벤질 헥사데실옥시프로필 9-[2-( 포스포노메톡시 )에틸]구아닌의 제조 (화합물 25, Bn - HDP - PMEG )
Figure pct00091
건조 N,N-DMF 중 헥사데실옥시프로필 9-[2-(포스포노메톡시)프로필]구아닌 (HDP PMEG,0.28 g, 0.49 mmol) [하기에 따라 제조됨: Valiaeva, N. 등, Antiviral Research, 2006, 72:10-19], (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.39 g, 0.74 mmol), 및 벤질 알코올 (0.10 ml, 0.74 mmol)의 용액에, 부가하고 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 그 다음 포화된 중탄산나트륨 (2 x 10 ml)로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 조 생성물을 여CH2Cl2/MeOH (0-5%)을 사용하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하 0.03 g (10%)의 화합물 25를 분말성 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 7.62 (s, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 5 H), 5.07 (dd, J=8.98, 2.02 Hz, 2 H), 4.05 - 4.24 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.31 - 3.42 (m, 4 H), 1.87 (m, 2 H), 1.54 (m, 2 H), 1.17 - 1.38 (m, 26 H), 0.86 - 0.91 (m, 3 H). MS (EI): 662.46 (M+H)+, 684.46 (M+Na)+.
실시예 14. 벤질 옥타데실옥시에틸 9-(R)-[2-( 포스포노메톡시 )프로필]아데닌의 제조 (화합물 74, Bn -ODE-(R)- PMPA )
Figure pct00092
건조 N,N-DMF 중 옥타데실옥시에틸 9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 (ODE-(R)-PMPA, 0.30 g, 0.51 mmol) [하기에서 기재된 바와 같이 제조됨: Painter, G 등 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:3505-3509], (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.40 g, 0.77 mmol), 및 벤질 알코올 (0.08 ml, 0.77 mmol)의 용액에, 부가하고 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 포화된 NaHCO3 (2 x 10 ml)로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)을 사용하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.24 g (70%)의 화합물 74를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올-d4) δ ppm 8.24 (s, 1 H), 8.03 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 5 H), 4.99 - 5.14 (m, 2 H), 4.35 (d, J=14.66 Hz, 1 H), 4.07 - 4.20 (m, 3 H), 3.92 (ddd, J=13.75, 8.98, 4.77 Hz, 2 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 1.49 - 1.61 (m, 2 H), 1.27 (m, 30 H), 1.21 (d, J=6.23 Hz, 3 H), 0. 09 (t, J=8.00 Hz,3 H). MS (EI): 674.48 (M+H)+, 693.46 (M+Na)+.
실시예 15. 페닐 옥타데실옥시에틸 9-(R)-[2-( 포스포노메톡시 )프로필]아데닌의 제조 (화합물 94, Ph -ODE-(R)- PMPA )
Figure pct00093
건조 N,N-DMF 중 옥타데실옥시에틸 9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 (ODE PMPA, 0.30 g, 0.51 mmol) [하기에서 기재된 바와 같이 제조됨: Painter, G 등 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:3505-3509], (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.40 g, 0.77 mmol), 및 페놀 (0.072 g, 0.77 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고, 그리고 포화된 중탄산나트륨 용액 (2 x 10 ml)로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 그 다음 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.25 g (75%)의 화합물 94를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 메탄올-d4) δ ppm 8.24 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=6.23 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 4.37 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 4.04 - 4.31 (m, 4 H), 3.94 - 4.03 (m, 1 H), 3.86 (dd, J=9.53, 1.10 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=4.03 Hz, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 33 H), 0.89 (t, J=8.00 Hz, 3 H). MS (EI): 660.47 (M+H)+, 682.41 (M+Na)+.
실시예 16. 벤질 옥타데실옥시에틸 9-(R)-[2-( 포스포노메톡시 )프로필] 구아닌의 제조 (화합물 73, Bn -ODE-(R)- PMPG )
Figure pct00094
건조 N,N-DMF (30 ml) 중 옥타데실옥시에틸 9-(R)-[2-(포스포노메톡시)프로필]구아닌 (Bn-ODE-(R)-PMPG, 180 mg, 0.3 mmol) [하기에서 기재된 바와 같이 제조됨: Painter, G 등 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:3505-3509], (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 312 mg, 0.6 mmol), 및 벤질 알코올 (97 mg, 0.9 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 77 mg, 0.6 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고, 그리고 포화된 중탄산나트륨 용액 (2 x 10 ml)로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 그 다음 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 60 mg (29%)의 화합물 73을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올-d4) δ ppm 7.82 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 3 H), 5.01 - 5.17 (m, 1 H), 4.07- 4.18 (m, 2 H), 3.82 - 4.03 (m, 2 H), 3.69 - 3.81 (m, 1 H), 3.51 - 3.64 (m, 1 H), 3.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 3.36 (dt, J=3.30, 1.65 Hz, 3 H), 1.54 (m, 2 H), 1.21-1.35 (m, 30 H), 1.18 (dd, J=6.23, 2.57 Hz, 3 H), 0.88 (t, J=8.00 Hz, 3 H). MS (EI): 690.49 (M+H)+, 712.48 (M+Na)+.
실시예 17. 벤질 옥타데실옥시에틸 (S)-9-[3- 플루오로 -2-( 포스포노메톡시 )프로필]구아닌의 제조 (화합물 289, Bn ODE-(S)- FPMPG )
Figure pct00095
9-(S)-[3-플루오로-2-(포스포노메톡시)프로필]구아닌 [(S)-FPMPG, 0.32 g, 1.05 mmol) [하기에서 기재된 바와 같이 제조됨:
Figure pct00096
등, Collect. Czech. Chem. Commun ., 1993, 58:1645-1667]을, 건조 N,N-DMF (25 ml) 중 N,N-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC, 0.43 g, 2.1 mmol)를 사용하여 50 ℃에서 밤새 옥타데실옥시에탄올 (0.33 g, 1.05 mmol)로 에스테르화했다. 옥타데실옥시에틸 (S)-9-[3-플루오로-2-(포스포노메톡시)프로필]구아닌 (ODE(S)-FPMPG)을 칼럼 크로마토그래피로 단리하여 0.11 g (17%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4), δ 8.18 (s, 1H); 4.50-4.75 (m, 2H); 4.43-4.49 (m, 1H); 4.07-4.16 (m, 1H); 3.98-4.17 (m, 2H); 3.84-3.72 (m, 1H); 3.56-3.60 (m, 2H); 3.42-3.48 (m, 2H); 3.35-3.37 (m, 1H); 1.52-1.60 (m, 2H); 1.20-1.34 (m, 30H); 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 600.30 (M-H)-.
건조 DMF 중 ODE-(S)-FPMPG (0.11 g, 0.18 mmol), 벤질 알코올 (0.06 ml, 0.54 mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.28 g, 0.54 mmol)의 교반된 혼합물을 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.25 ml, 1.44 mmol)로 4 시간 동안 실온에서 처리했다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고, 그리고 포화된 중탄산나트륨 용액 (2 x 10 ml)로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 그 다음 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 90 mg (71%)의 화합물 289를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올-d4) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 3 H), 5.04 - 5.17 (m, 1 H), 4.42 - 4.52 (m, 2 H), 4.19 - 4.38 (m, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 3.88 - 4.06 (m, 2 H), 3.64 - 3.73 (m, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.18 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 1.49-1.60 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 30 H), 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 708.50 (M-H)-, 730.52 (M+Na)+.
실시예 18. 나프틸 옥타데실옥시에틸 9-(S)-[3- 메톡시 -2-( 포스포노메톡시 )프로필]아데닌의 제조 (화합물 398, Npt -ODE-(S)- MPMPA )
Figure pct00097
건조 N,N-DMF 중 옥타데실옥시에틸 9-[3-메톡시-2-(포스포노메톡시) 프로필]아데닌 (ODE MPMPA, 0.30 g, 0.49 mmol) [하기에서 기재된 바와 같이 제조됨: Valiaeva, N. 등 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19: 4616-4625], (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.38 g, 0.73 mmol), 및 1-나프톨 (0.11 g, 0.73 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그리고 그 다음 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 (2 x 10 ml)로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 그 다음 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.20 g (56%)의 화합물 398을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 메탄올-d4) δ ppm 8.18 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 8.02-8.11 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 7.69-7.74 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 4.26 - 4.37 (m, 3 H), 4.09 - 4.24 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 3.59 (t, J=4.58 Hz, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.30 - 3.45 (m, 5 H), 1.49 (d, J=6.60 Hz, 2 H), 1.19 - 1.34 (m, 30 H), 0.85 - 0.93 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 740.54 (M+H)+, 762.52 (M+Na)+.
실시예 19. 나프틸 옥타데실옥시에틸 9-[2-( 포스포노메톡시 ) 에틸]구아닌의 제조 (화합물 361, Npt -ODE- PMEG )
Figure pct00098
건조 N,N-DMF 중 옥타데실옥시에틸 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]구아닌 (ODE PMEG, 0.29 g, 0.50 mmol) [하기에 따라 제조됨: Valiaeva, N. 등 Antiviral Research 2006, 72: 10-19], (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.39 g, 0.75 mmol), 및 1-나프톨 (0.11 g, 0.75 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고 그 다음 포화된 중탄산나트륨 (2 x 10 ml)로 세정했다. 에틸 아세테이트 층을 증발시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)을 사용하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.23 g (65%)의 화합물 361을 얻었다. 1H NMR (CDCl3/메탄올-d4) δ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올-d4) δ ppm 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 7.87 (dd, J=5.87, 3.30 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 4.30 (ddd, J=8.62, 5.68, 3.30 Hz, 2 H), 4.16 - 4.21 (m, 2 H), 4.14 (d, J=8.07 Hz, 2 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 1 H), 3.38 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 3.19 (q, J=7.45 Hz, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.15 - 1.35 (m, 30 H), 0.88 (t, J=7Hz, 3H). MS (EI): 712.49 (M+H)+, 734.41 (M+Na)+.
실시예 20. 벤질 옥타데실옥시에틸 9-(S)-[3- 하이드록시 -2-( 포스포노메톡시 )프로필]우라실의 제조 (화합물 221, Bn -ODE-(S)- HPMPU ).
Figure pct00099
건조 N,N-DMF 중 벤질 9-[3-트리틸옥시-2-(포스포노메톡시)프로필]-4-메톡시-우라실 (0.1 g, 0.15 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®, 0.11 g, 0.20 mmol), 및 옥타데실옥시에탄올 (0.06 g, 0.20 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.03 ml, 0.20 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 (2x10 ml)로 세정하고, 그리고 그 다음 에틸 아세테이트 층을 진공 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)을 사용하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.024 g (17%)의 벤질 옥타데실옥시에틸 9-[3-트리틸옥시-2-(포스포노메톡시)프로필]-4-메톡시우라실을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올) δ ppm 7.56 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 7.16 - 7.51 (m, 15 H), 5.46 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 5.10 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 4.03 - 4.21 (m, 2 H), 3.86 - 3.99 (m, 1 H), 3.65 - 3.85 (m, 2 H), 3.37 - 3.60 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 (m, 1 H), 1.42-1.62 (m, 2 H), 1.-5-1.38 (m, 30 H), 0.88 (t, J=6.97 Hz, 3 H). MS (EI): 945.66 (M+Na)+.
그 다음 보호된 중간체를 80% aq 아세트산에서 밤새 50 ℃에서 교반했다. 그 다음 용매를 증발된 진공 하에서, 및 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.01g (59%)의 화합물 221을 얻었다. MS (EI): 667.54 (M+H)+, 689.56 (M+Na)+.
실시예 21. 에틸 옥타데실옥시에틸 9-(S)-[3- 메톡시 -2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 (화합물 182, Et-ODE-(S)-MPMPA).
Figure pct00100
에탄올 (25 ml) 중 옥타데실옥시에틸 9-(S)-[3-메톡시-2-(포스포노메톡시) 프로필]-아데닌 (ODE-(S)-MPMPA, 0.30 g, 0.49 mmol) [하기에서 기재된 바와 같이 제조됨: Valiaeva, N. 등 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625], (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (PYBOP®, 0.38 g, 0.73 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.35 ml, 2.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고, 그리고 그 다음 포화된 중탄산나트륨 (2 x 10 ml)로 세정했다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)을 사용하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.26 g (84%)의 화합물 182을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올-d4) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 8.08 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.72-4.74 (m, 1 H), 4.62-64 (m, 1 H), 4.44-4.50 (m, 1 H), 4.28-4.35 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 4.03-4.10 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 3 H), 3.42 - 3.52 (m, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 1.56 (m, 2 H), 1.19 - 1.37 (m, 33 H), 0.89 (t, J=7.20 Hz, 3 H). MS (EI): 642.69 (M+H)+, 664.61 (M+Na)+.
실시예 22. 벤질 옥타데실옥시에틸 9-[3- 메톡시 -2-( 포스포노메톡시 )프로필]-2,6-디아미노퓨린의 제조 (화합물 150, Bn -ODE(S)- MPMPDAP ).
Figure pct00101
건조 N,N-DMF 중 옥타데실옥시에틸 9-(S)-[3-메톡시-2-(포스포노메톡시) 프로필]-2,6-디아미노퓨린 (ODE-(S)-MPMP DAP, 0.20 g, 0.32 mmol) [하기에서 기재된 바와 같이 제조됨: Valiaeva, N. 등 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625], ((벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP®) (0.21 g, 0.40 mmol), 및 벤질 알코올 (0.04 ml, 0.40 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.07 ml, 0.40 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그리고 그 다음 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에서 용해시키고, 그리고 그 다음 포화된 중탄산나트륨 (2x10 ml)로 세정하고. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 그 다음 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (0-5%)을 사용하는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.12 g (54%)의 화합물 150을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올-d4) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 5 H), 5.02 - 5.13 (m, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 4.23 (d, J=3.67 Hz, 1 H), 3.99 - 4.15 (m, 3 H), 3.84 - 3.92 (m, 2 H), 3.39 - 3.56 (m, 5 H), 3.36 (s, 3 H), 1.49 - 1.58 (m, 2 H), 1.17 - 1.35 (m, 30 H), 0.89 (t, J=6.6 Hz, 3 H). MS (EI): 719.62 (M+H)+, 741.56 (M+Na)+.
실시예 23. 정상 인간 섬유아세포 및 인간 자궁경부암 계통에서 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르의 시험관내 항증식성 활성
방법. 다양한 농도에서의 화합물을 정상 섬유아세포 또는 인간 자궁경부암 세포주와 함께 단층 배양으로 인큐베이션하고 4일 후 생존가능 세포 수를 이전에 기재된 바와 같이 뉴트럴 레드(neutral red) 감소에 의해 결정했다 (Valiaeva N, 등, Chemotherapy, 2010, 56(1):54-9). 미국 종균 협회로부터 세포주를 수득했다. 그 결과를 플롯팅하고 뉴트럴 레드 수준을 50% 감소시키는 농도 (CC50)를 트리플리케이트로 결정했다. 바이러스 복제가 인간 자궁경부암 세포주에서 더 이상 발생하지 않더라도, Caski 세포는 HPV-16에 의해 형질전환되었고 Hela 세포는 HPV-18에 의해 형질전환되었다.
결과. 하기 표 11에서 표로 작성된 바와 같이, 이들 결과는, 본원에 기재된 화합물이 정상의, 비-형질전환된 인간 섬유아세포에서보다 자궁경부암 계통에서 생존가능 세포 수를 감소시키는데 23.6 배 (예를 들면, Cmpd 219) 내지 3,750 배 (예를 들면, Cmpd 1) 더 효과적이었음을 실증한다.
표 11. 시험관내 정상 인간 섬유아세포 및 인간 자궁경부암 계통에서 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르의 항증식성 활성
Figure pct00102
실시예 24. 인간 T 세포 백혈병 세포 (MT- 2)에 대한 화합물의 항증식성 활성.
세포독성 결정 방법. MT-2 세포를 72 시간 동안 약물과 인큐베이션하고 수확했다. 흐름 계수 비드(flow count beads) (Beckman Coulter, Miami, FL)를 세포 현탁액에 부가하고 이어서 프로피듐 아이오다이드 염색하고 흐름 세포분석기를 사용하여 분석하여 세포수 및 생존력으로부터 50% 세포독성 농도 (CC50)를 계산했다.
결과. 본원에 개시된 화합물은 인간 T 세포 백혈병 (MT-2) 세포에서 효과적인 항증식성 제제이다 (표 12).
표 12. 인간 MT-2 백혈성 세포에서 시험관내 항증식성 활성
Figure pct00103
실시예 25. 항-HIV 활성.
방법 HIV 항바이러스 검정. MT-2 세포를 10% FBS, 10　mM HEPES 버퍼, 50　IU의 페니실린/ml, 및 50　μg의 스트렙토마이신/ml가 보강된 RPMI 1640에서 유지했다. MT-2 세포에 0.001　TCID50/세포의 감염 다중도 (MOI)로 HIV-1LAI을 접종하고, 이어서 3배 연속 약물 희석물 (희석물당 3개의 웰들)의 존재 하에 인큐베이션하여 각 화합물의 항바이러스 활성을 결정했다. 감염 4일 후, 배양 상청액을 수확하고, 0.5% 트리톤 X-100으로 용해하고 상업적 ELISA 검정 (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA)을 사용하여 p24 항원 농도에 대해 검정했다. 각 화합물의 항바이러스 활성은, p24 항원 생산을 50% 억제하는데 필요한 농도인 EC50으로 표현된다.
방법 세포독성 결정. MT-2 세포를 72 시간 동안 약물과 인큐베이션하고 수확했다. 흐름 계수 비드 (Beckman Coulter, Miami, FL)를 세포 현탁액에 부가하고 이어서 프로피듐 아이오다이드 염색하고 흐름 세포분석기를 사용하여 분석하여 세포수 및 생존력으로부터 50% 세포독성 농도 (CC50)를 계산했다.
결과. 표 13은 본원에 개시된 화합물이 HIV-1에 대한 상당한 항바이러스 활성을 갖고 선택성을 나타낸다는 것을 보여준다.
표 13. HIV-1 감염된 인간 림프아구성 백혈병 세포에서 항바이러스 활성
Figure pct00104
실시예 26. HSV -2로 감염된 HFF 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과.
방법. 96-웰 플레이트 중에서 일차 저 계대(primary low passage) 인간 포피 섬유아세포 (HFF) 세포를 0.01 PFU/세포의 MOI에서 단순 포진 바이러스 2형의 G 균주로 감염시키고 3 일 동안 인큐베이션했다. 그 다음 배지를 흡인하고 세포 단층들을 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 증류수로 헹궜다. 그 다음 세포와 결합된 크리스탈 바이올렛을 분광측정기에서 정량화하고 바이러스 복제를 50% 감소시키는데 충분한 화합물의 농도 (EC50)를 계산했다. 세포 수를 50% 감소시키는 농도 (CC50)를 산출하도록 유사한 방법에 의해 세포독성을 동시에 측정했다.
결과. 결과는 하기 표 14에서 표로 작성된다.
표 14. HSV -2로 감염된 HFF 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
Figure pct00105
실시예 27. Balb -c 마우스에서 체중에 대한 경구 옥타데실옥시에틸 - 벤질 -(ODE-bn-) 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르 및 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트의 ODE- 모노에스테르의 효과.
방법. 화합물을 경구 위관영양법에 의해 5 일 동안 매일 명시된 용량으로 투여했다. 5회 용량 전 및 5회 용량 후 6일째에 체중을 측정했다.
결과. 하기 표 15에서 표로 작성된 바와 같이, 이들 결과는, 사이도포비르 (CDV) 및 PMEG의 ODE-모노에스테르가 각각 14.7% 및 19.1%의 체중을 감소시켰고, 이것은 0일에 비해 크게 통계적으로 유의미하였음 (p = 0.0007 및 p<0.001)을 실증한다. 그러나, CDV 및 PMEG 뉴클레오사이드 포스포네이트의 경구 ODE-벤질 디에스테르는 비변형된 화합물과 비교하여 체중에 대해 통계적으로 유의미한 효과를 나타내지 않았다 ("ns").
표 15. Balb -c 마우스에서 체중에 대한 경구 옥타데실옥시에틸 - 벤질 -(ODE-bn-) 비환식 포스포네이트 디에스테르 및 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트의 옥타데실옥시에틸 -모노에스테르의 효과
Figure pct00106
실시예 28. 인간 사이토메갈로바이러스 (AD169)로 감염된 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과.
방법. 96-웰 플레이트 중에서 일차 저 계대 인간 포피 섬유아세포 (HFF) 세포를 0.01 PFU/세포의 MOI에서 인간 사이토메갈로바이러스의 AD169 균주로 감염시키고 14 일 동안 인큐베이션했다. 그 다음 배지를 흡인하고 세포 단층들을 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 증류수로 헹궜다. 그 다음 세포와 결합된 크리스탈 바이올렛을 분광측정기에서 정량화하고 바이러스 복제를 50% 감소시키는데 충분한 화합물의 농도 (EC50)를 계산했다. 세포 수를 50% 감소시키는 농도 (CC50)를 산출하도록 유사한 방법에 의해 세포독성을 동시에 측정했다.
결과. 결과는 하기 표 16에서 표로 작성된다.
표 16. 인간 사이토메갈로바이러스 (AD169)로 감염된 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
Figure pct00107
실시예 29. 우두 바이러스 (코펜하겐)로 감염된 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
방법: 96-웰 플레이트 중에서 일차 저 계대 인간 포피 섬유아세포 (HFF) 세포를 0.01 PFU/세포의 MOI에서 우두 바이러스의 코펜하겐 균주로 감염시키고 7 일 동안 인큐베이션했다. 그 다음 배지를 흡인하고 세포 단층들을 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 증류수로 헹궜다. 그 다음 세포와 결합된 크리스탈 바이올렛을 분광측정기에서 정량화하고 바이러스 복제를 50% 감소시키는데 충분한 화합물의 농도 (EC50)를 계산했다. 세포 수를 50% 감소시키는 농도 (CC50)를 산출하도록 유사한 방법에 의해 세포독성을 동시에 측정했다.
결과. 결과는 하기 표 17에서 표로 작성된다.
표 17. 우두 바이러스 (코펜하겐)로 감염된 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
Figure pct00108
실시예 30. 세포 감염된 BK 바이러스 (가드너 균주)에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
방법: 96-웰 플레이트 중에서 일차 저 계대 인간 포피 섬유아세포 (HFF) 세포를 0.01 PFU/세포의 MOI에서 감염시키고 14 일 동안 인큐베이션했다. 그 다음 배지를 흡인하고 총 DNA를 단리하고 게놈 복제수를 프라이머 5'- AGT GGA TGG GCA GCC TAT GTA-3' (서열목록번호:1), 5'- TCA TAT CTG GGT CCC CTG GA-3' (서열목록번호:2) 및 프로브 5'-6-FAM AGG TAG AAG AGG TTA GGG TGT TTG ATG GCA CAG TAMRA-3'(서열목록번호:3)를 사용하여 qPCR로 정량화했다. 미감염된 세포에서의 평행 실험에서, 세포 수를 50% 감소시키는 농도 (CC50)를 발견하도록 CELLTITER-GLO® 의해 세포독성을 결정했다.
결과. 결과는 하기 표 18에서 표로 작성된다.
표 18. BK 바이러스 (가드너 균주)로 감염된 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
Figure pct00109
실시예 31. HSV -1 (E- 377)로 감염된 HFF 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
방법. 96-웰 플레이트 중에서 일차 저 계대 인간 포피 섬유아세포 (HFF) 세포를 0.01 PFU/세포의 MOI에서 단순 포진 바이러스 유형 1의 E377 균주로 감염시키고 3 일 동안 인큐베이션했다. 그 다음 배지를 흡인하고 세포 단층들을 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 증류수로 헹궜다. 그 다음 세포와 결합된 크리스탈 바이올렛을 분광측정기에서 정량화하고 바이러스 복제를 50% 감소시키는데 충분한 화합물의 농도 (EC50)를 계산했다. 세포 수를 50% 감소시키는 농도 (CC50)를 산출하도록 유사한 방법에 의해 세포독성을 동시에 측정했다.
결과. 결과는 하기 표 19에서 표로 작성된다.
표 19. HSV -1 (E- 377)로 감염된 HFF 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
Figure pct00110
실시예 32. HPV -11 감염된 HEK 293 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
방법. HEK 293 세포 내에서 기원-함유 플라스미드를 HPV-11 E1 및 E2 단백질 발현 벡터로 공동-형질감염시켰다. 형질감염 4시간 후에, 세포를 화합물 희석물로 처리하고 세포를 48 시간 동안 인큐베이션했다. 복제되지 않은 투입 박테리아 플라스미드 DNA를 제거하는 DpnI 및 엑소뉴클레아제 III에 의해 바이러스 기원의 복제를 검출했다. 남아있는 복제된 DNA를 qPCR로 정량화했다. 트립판 블루 배제에 의해 독성을 결정했다.
결과. 결과는 하기 표 20에서 표로 작성된다.
표 20. HPV -11 감염된 HEK 293 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
Figure pct00111
** EC90은 바이러스 복제를 90% 감소시키는데 필요한 농도이다.
실시예 33. HPV -16 감염된 HEK 293 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과.
방법. HEK 293 세포 내에서 기원-함유 플라스미드를 HPV-16 E1 및 E2 단백질 발현 벡터로 공동-형질감염시켰다. 형질감염 4시간 후에, 세포를 화합물 희석물로 처리하고 세포를 48 시간 동안 인큐베이션했다. 복제되지 않은 투입 박테리아 플라스미드 DNA를 제거하는 DpnI 및 엑소뉴클레아제 III에 의해 바이러스 기원의 복제를 검출했다. 남아있는 복제된 DNA를 qPCR로 정량화했다. 트립판 블루 배제에 의해 독성을 결정했다.
결과. 결과는 하기 표 21에서 표로 작성된다.
표 21. HPV -16 감염된 HEK 293 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
Figure pct00112
실시예 34. HPV -18 감염된 원발성 인간 케라틴생성세포 래프트(raft)에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
방법. 원발성 인간 케라틴생성세포 (PHK)를, Cre-loxP-매개된 절제 재조합에 의해 산출된 G418 내성 유전자를 함유하는 HPV-18 게놈 플라스미드로 형질감염시켰다. G418에 의한 선택 4 일 후, 생존한 세포를, 2-3 일 동안 배양하고, PHK 세포가 10일 이상 내에 편평상피 내에 계층화하고 분화하는 래프트 배양물로 성장시키는데 사용했다. HPV-18 바이러스 DNA는 보통 래프트 배양 후 10 내지 14 일에 증폭되며 공기-배지 계면으로 치솟는다. 시험 화합물의 효능 및 독성을 6일 또는 8일부터 14일까지 배지에 부가된 3개의 농도에서 결정했다. 배지를 격일로 교체했다. 수확 전, 상기 배지에 BrdU를 100 μg/ml로 부가하여 숙주세포 DNA 복제를 문서에 기록한다. 정량적 실시간 PCR (qPCR)을 위해 한 세트의 래프트 배양물 (시험 화합물의 존재 또는 부재)을 수확하여 HPV-18 DNA /세포의 복제수를 결정한다. 또 하나의 래프트 배양물 세트를 포르말린에 고정하고, 파라핀에 포매하고 독성을 조직학에 의해 결정한다. 추가의 섹션을, 기저층 및 초기저층에서 숙주 DNA 복제를 보여주는 BrdU 편입 및 바이러스 DNA 증폭의 위치를 결정하는 원위치 하이브리드화에 적용시킨다.
결과. 결과는 하기 표 22에서 표로 작성된다.
표 22. HPV -18 감염된 원발성 인간 케라틴생성세포 래프트에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
Figure pct00113
실시예 35. JC 바이러스 (MAD-1) 감염된 COS7 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과.
방법. 96-웰 플레이트 중에서 COS7 세포를 0.01 PFU/세포의 MOI에서 JC 바이러스의 MAD-1 균주로 감염시키고 7 일 동안 인큐베이션했다. 그 다음 배지를 흡인하고 총 DNA를 단리하고 게놈 복제수를, 정량화를 위한 표준 곡선을 제공하는 플라스미드 pMP508과 함께, 프라이머 5'-CTG GTC ATG TGG ATG CTG TCA-3' (서열목록번호:4) 및 5'-GCC AGC AGG CTG TTG ATA CTG-3' (서열목록번호:5) 및 프로브 5'-6-FAM-CCC TTT GTT TGG CTG CT-TAMRA-3 (서열목록번호:6)을 사용하여 qPCR로 정량화했다. 미감염된 세포에서의 평행 실험에서, 세포 수를 50% 감소시키는 농도 (CC50)를 발견하도록 CELLTITER-GLO® 의해 세포독성을 결정했다.
결과. 결과는 하기 표 23에서 표로 작성된다.
표 23. JC 바이러스 (MAD-1) 감염된 COS7 세포에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
Figure pct00114
실시예 36. HIV- 1 92US727 감염된 인간 말초 혈액 단핵구에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
방법. 인간 말초 혈액 단핵구 (PBMC) 기반 항-HIV 검정을 이전에 기재된 바와 같이 수행했다 (K.M. Watson, 등, 2008, Antimicrob Agents Chemother. 52:2787). 간단히, IL-2의 존재 하에 배양된 PHA-자극된 PBMC를 1 X 106 세포/mL로 현탁시키고 96-웰 둥근바닥 플레이트에 부가했다. 연속으로 희석된 시험 물질을 상기 플레이트에 트리플리케이트로 부가하고 이어서 HIV의 미리-역가 측정된 적절한 균주를 부가했다. 상기 배양물을 37 ℃/5% CO2에서 7 일 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 상청액 역전사효소 활성에 의한 바이러스 복제의 분석을 위해 상청액을 수집하고 세포를 테트라졸륨 염료 XTT 환원 (2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-5-[(페닐아미노)카보닐]-2H-테트라졸륨 하이드록사이드)에 의해 생존력에 대해 분석했다. 모든 검정을 트리플리케이트로 수행했다. 데이타를 분석하고 그래프로 만들기 위해 마이크로소프트 엑셀 2007을 사용했다. 미처리된 바이러스 대조군과 비교된 바이러스 복제의 퍼센트 감소를 각 화합물에 대해 계산했다. 퍼센트 세포 대조군 값은, 약물 처리된 미감염된 세포를 배지 단독에서 미감염된 세포와 비교하여 각 화합물에 대해 계산되었다.
결과. 결과는 하기 표 24에서 표로 작성된다.
표 24. HIV- 1 92US727 감염된 인간 말초 혈액 단핵구에서 ANP 디에스테르의 항바이러스 효과
Figure pct00115
실시예 37. 2.2.15 세포에서 B형 간염 바이러스 복제에 대한 ANP 디에스테르의 시험관내 항바이러스 효과
방법. HBV 항바이러스 검정 (Korba & Gerin, Antivir . Res., 1992, 19:55 및 Iyer, 등, Antivir Agents Chem Chemother., 2004, 48:2199)은 96-웰 편평한 바닥 조직 배양판 위에 유지된 2.2.15 세포 (유전자형 ayw; 모계 세포 HepG2)의 융합성 배양물을 사용하여 수행되었다. 이 배양 시스템에서의 밀집도는 만성적으로-감염된 개인에서 관측된 것과 동등한 HBV 복제의 활성, 높은 수준을 필요로 한다 (Sells, 등, J. Virol., 1988, 62:2836; Korba & Gerin, Antivir . Res., 1992,19:55). 배양물을 7 일 동안 처리한다. 마지막 처리 24 시간 후 정량적 블롯 하이브리드화에 의해 (HBV 비리온 생산을 나타내는) 배양 배지에서의 HBV DNA 수준을 평가한다. 마지막 처리 24 시간 후 뉴트럴 레드 염료의 흡수에 의해 세포독성을 평가한다 (A510). 라미부딘 (LMV)은 표준 검정 대조군으로 사용된다. EC50, EC90 및 CC50 값을 모든 처리된 배양물로부터의 조합된 데이터를 사용하여 선형회귀 분석 (MS EXCEL®, QUATTROPRO®로 계산한다 (Korba & Gerin, 1992, Id.; Okuse, 등, Antivir . Res., 2005, 65:23). EC50 및 EC90 값에 대한 표준 편차는 회귀 분석에 의해 산출된 표준 오차로부터 계산된다. EC50 및 EC90은, (미처리된 배양물에서의 평균 수준에 비해) HBV DNA의 각각 2-배 또는 10-배 저하가 관측되는 약물 농도이다. CC50은, (미처리된 배양물에서의 평균 수준에 비해) 뉴트럴 레드 염료 흡수의 2-배 더 낮은 수준이 관측되는 약물 농도이다.
결과. 결과는 하기 표 25에서 표로 작성된다.
표 25. 2.2.15 세포에서 B형 간염 바이러스 복제에 대한 ANP 디에스테르의 시험관내 항바이러스 효과.
Figure pct00116
VII. 구현예
구현예 P1-P7의 제1 세트는 다음과 같다.
구현예 P1. 식 (I)의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00117
또는 그것의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 형태, 여기서 BNuc는 천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기, 또는 그것의 유사체이고; L는 친유성 프로모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 식 -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II)를 갖는 O-치환된 글리세릴이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고; R은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로아릴이고; 그리고 X는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬이다.
구현예 P2. 대상체에서 바이러스 질환을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 구현예 P1의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 P3. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 구현예 P1의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 P4. 형질전환된 세포의 성장을 사멸 또는 억제하는 방법으로서, 이 방법은 형질전환된 세포를 치료적으로 효과적인 양의 구현예 P1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
구현예 P5. 대상체에서 증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 이 방법은 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 구현예 P1의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 P6. 구현예 P1에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 P7. 도식 2에 따른 식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 합성 방법:
도식 2
Figure pct00118
;
여기서 BNuc는 천연 발생 퓨린 또는 피리미딘 염기, 또는 그것의 유사체이고; L는 친유성 프로모이어티, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 식 -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II)를 갖는 O-치환된 글리세릴이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고; R은 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로아릴이고; 그리고 X는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 저급 헤테로알킬이고; 그리고 Y는 이탈 그룹이고; 상기 방법은, 1) 식 (2-1)의 구조를 갖는 보호된 뉴클레오사이드 BNuc를, 식 (2-2)의 구조를 갖는 에스테르와, 강염기의 존재에서 식 (2-3)의 구조를 갖는 모노에스테르를 얻는데 적합한 조건 하에서 접촉시키는 단계; 및 2) 상기 식 (2-3)의 구조를 갖는 모노에스테르를 L-OH와, 커플링제의 존재에서 반응시키고, 그렇게 함으로써 식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 단계를 포함한다.
추가 구현예는 하기를 포함한다.
구현예 1. 식 (Ia)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태:
Figure pct00119
(Ia) 여기서: BNuc(a)는 천연 발생 퓨린, 천연 발생 피리미딘, 비-천연 발생 퓨린 또는 비-천연 발생 피리미딘이고; La는 비치환 C12-24 알킬, 비치환 C13-29 헤테로알킬 또는 치환된 글리세릴 모이어티이고, 상기 글리세릴 모이어치는 비치환 C13-29 알킬, 비치환 C13-29 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; Ra 은 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및 Xa는 수소, 비치환 C1-6 알킬, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 또는 비치환 C1-6 알콕시이다.
구현예 2. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 Xa는 수소이다.
구현예 3. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 Xa는 메틸이다.
구현예 4. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 Xa는 메톡시이다.
구현예 5. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 Xa는 플루오로 치환된 C1-6 알킬이다.
구현예 6. 구현예 5의 화합물로서, 여기서 Xa는 CH2F이다.
구현예 7. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 Xa는 CH2OH이다.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 임의의 하나의 화합물로서, 여기서 La는 비치환 C13-29 헤테로알킬이다.
구현예 9. 구현예 8의 화합물로서, 여기서 La는 구조 -(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3를 갖는다.
구현예 10. 구현예 9의 화합물로서, 여기서 La는 구조 -(CH2)2-O-(CH2)17-CH3.
구현예 11. 구현예 9의 화합물로서, 여기서 La는 구조 -(CH2)3-O-(CH2)15-CH3를 갖는다.
구현예 12. 구현예 8의 화합물로서, 여기서 La는 구조 -(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3를 갖는다.
구현예 13. 구현예 1 내지 7 중 임의의 하나의 화합물로서, 여기서 La는 치환된 글리세릴 모이어티이다.
구현예 14. 구현예 13의 화합물로서, 여기서 La는 구조 -(CH2)-CH(ORa1)-(CH2)-O(CH2)11-21-CH3를 가지며, 여기서 Ra1는 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)이다.
구현예 15. 구현예 14의 화합물로서, 여기서 La는 아래 구조를 갖는다.
Figure pct00120
구현예 16. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 아릴이다.
구현예 17. 구현예 16의 화합물로서, 상기 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐이다.
구현예 18. 구현예 16의 화합물로서, 상기 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 나프틸이다.
구현예 19. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬)이다.
구현예 20. 구현예 19의 화합물로서, 상기 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬)은 치환 또는 비치환된 벤질이다.
구현예 21. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)이다.
구현예 22. 구현예 21의 화합물로서, 상기 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)은 치환 또는 비치환된 갈락토실이다.
구현예 23. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 BNuc(a)는 천연 발생 퓨린이다.
구현예 24. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 BNuc(a)는 천연 발생 피리미딘이다.
구현예 25. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 BNuc(a)는 비-천연 발생 퓨린이다.
구현예 26. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 BNuc(a)는 비-천연 발생 피리미딘이다.
구현예 27. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 BNuc(a)는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
및
Figure pct00124
구현예 28. 구현예 1의 화합물로서, 상기 화합물은 아래 구조를 갖는다:
Figure pct00125
구현예 29. 구현예 1의 화합물로서, 상기 화합물은 아래 구조를 갖는다:
Figure pct00126
구현예 30. 구현예 1의 화합물로서, 상기 화합물은 아래 구조를 갖는다:
Figure pct00127
Figure pct00128
또는
Figure pct00129
구현예 31. 구현예 1의 화합물로서, 여기서 본 화합물은 표 1-10에 있는 화합물 중 임의의 하나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태로부터 선택된다.
구현예 32. 구현예 1의 화합물로서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
및
Figure pct00136
또는 전술된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태.
구현예 33. 효과적인 양의 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 34. 구현예 33의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 크림, 겔 또는 연고의 형태이다.
구현예 35. 구현예 33 또는 34의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 국소 제형이다.
구현예 36. 대상체에서 바이러스 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도로서, 상기 바이러스 질환은 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예 37. 구현예 36의 용도로서, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스이다.
구현예 38. 구현예 37의 용도로서, 복수의 유형의 인간 유두종 바이러스를 치료하는데 사용하기 위한 상기 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태.
구현예 39. 구현예 37의 용도로서, 상기 인간 유두종 바이러스는 인간 유두종 바이러스 유형 11, 유형 16 및 유형 18로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
구현예 40. 대상체에서 자궁경부의 암을 치료하는 약제의 제조에서의, 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도.
구현예 41. 바이러스에 의해 형질전환된 세포의 성장을 억제하는 약제의 제조에서의, 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도로서, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예 42. 대상체에서 바이러스 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태로서, 상기 바이러스 질환은 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예 43. 구현예 42의 화합물로서, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스이다.
구현예 44. 복수의 유형의 인간 유두종 바이러스를 치료하는데 사용하기 위한, 구현예 43의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태.
구현예 45. 구현예 43의 화합물로서, 상기 인간 유두종 바이러스는 인간 유두종 바이러스 유형 11, 유형 16 및 유형 18로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
구현예 46. 대상체에서 자궁경부의 암을 치료하는데 사용하기 위한, 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태.
구현예 47. 바이러스에 의해 형질전환된 세포의 성장을 억제하는데 사용하기 위한 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태로서, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예 48. 구현예 1에 따른 식 (Ia)의 화합물의 합성 방법:
Figure pct00137
여기서: BNuc(a)는 천연 발생 퓨린, 천연 발생 피리미딘, 비-천연 발생 퓨린 또는 비-천연 발생 피리미딘이고;
La는 비치환 C12-24 알킬, 비치환 C13-29 헤테로알킬 또는 치환된 글리세릴 모이어티이고, 상기 글리세릴 모이어치는 비치환 C13-29 알킬, 비치환 C13-29 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; Ra 은 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Xa는 수소, 비치환 C1-6 알킬, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 또는 비치환 C1-6 알콕시; 및 Ya는 이탈 그룹이고; 상기 방법은, 보호된 BNuc(a)을 갖는 식 (2-1a)의 화합물을 식 (2-2a)의 화합물과, 강염기의 존재에서 접촉시켜, 식 (2-3a)의 화합물을 형성하는 단계; 및 식 (2-3a)의 화합물을 La-OH와, 커플링제의 존재에서 반응시켜, 상기 식 (Ia)의 화합물을 형성하는 단계.
SEQUENCE LISTING <110> The Regents of the University of California Hostetler, Karl Y. Beadle, James R. Valiaeva, Nadejda <120> Acyclic Nucleoside Phosphonate Diesters <130> 88654-900583 <150> US 61/793,993 <151> 2013-03-15 <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 1 agtggatggg cagcctatgt a 21 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 2 tcatatctgg gtcccctgga 20 <210> 3 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> 5' residues modified with 6-FAM <220> <221> misc_feature <222> (33)..(33) <223> 3' residue modified with TAMRA <400> 3 aggtagaaga ggttagggtg tttgatggca cag 33 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 4 ctggtcatgt ggatgctgtc a 21 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 5 gccagcaggc tgttgatact g 21 <210> 6 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> 5' residue modified with 6-FAM <220> <221> misc_feature <222> (17)..(17) <223> 3' residues modified with TAMRA <400> 6 ccctttgttt ggctgct 17

Claims (48)

  1. 식 (Ia)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태:
    Figure pct00138

    여기서:
    BNuc(a)는 천연 발생 퓨린, 천연 발생 피리미딘, 비-천연 발생 퓨린 또는 비-천연 발생 피리미딘이고;
    La는 비치환 C12-24 알킬, 비치환 C13-29 헤테로알킬 또는 치환된 글리세릴 모이어티이고, 상기 글리세릴 모이어치는 비치환 C13-29 알킬, 비치환 C13-29 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    Ra는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고
    Xa는 수소, 비치환 C1-6 알킬, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 또는 비치환 C1-6 알콕시이다.
  2. 청구항 1에 있어서, Xa는 수소인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, Xa는 메틸인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, Xa는 메톡시인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, Xa는 플루오로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서, Xa는 CH2F인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, Xa는 CH2OH인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, La는 비치환 C13-29 헤테로알킬인 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서, La는 구조 -(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3를 갖는 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서, La는 구조 -(CH2)2-O-(CH2)17-CH3를 갖는 화합물.
  11. 청구항 9에 있어서, La는 구조 -(CH2)3-O-(CH2)15-CH3를 갖는 화합물.
  12. 청구항 8에 있어서, La는 구조 -(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3를 갖는 화합물.
  13. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, La는 치환된 글리세릴 모이어티인 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서, La는 구조 -(CH2)-CH(ORa1)-(CH2)-O(CH2)11-21-CH3를 가지며, 여기서 Ra1는 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)인 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, La는 아래 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00139
  16. 청구항 1에 있어서, Ra는 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 나프틸인 화합물.
  19. 청구항 1에 있어서, Ra는 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬)인 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬)은 치환 또는 비치환된 벤질인 화합물.
  21. 청구항 1에 있어서, Ra는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)인 화합물.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)은 치환 또는 비치환된 갈락토실인 화합물.
  23. 청구항 1에 있어서, BNuc(a)는 천연 발생 퓨린인 화합물.
  24. 청구항 1에 있어서, BNuc(a)는 천연 발생 피리미딘인 화합물.
  25. 청구항 1에 있어서, BNuc(a)는 비-천연 발생 퓨린인 화합물.
  26. 청구항 1에 있어서, BNuc(a)는 비-천연 발생 피리미딘인 화합물.
  27. 청구항 1에 있어서, BNuc(a)는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00140

    Figure pct00141
    및
    Figure pct00142
  28. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 아래 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00143
  29. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 아래 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00144
  30. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 아래 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00145

    또는
    Figure pct00146
  31. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 표 1-10에 있는 화합물 중 임의의 하나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태로부터 선택되는 화합물.
  32. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은, 하기:
    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153
    및
    Figure pct00154

    또는 전술된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  33. 효과적인 양의 청구항 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 크림, 겔 또는 연고의 형태인 약제학적 조성물.
  35. 청구항 33 또는 34에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 국소 제형인 약제학적 조성물.
  36. 대상체에서 바이러스 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 청구항 1 내지 32 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도로서, 상기 바이러스 질환은 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스인 용도.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태는 복수의 유형의 인간 유두종 바이러스를 치료하는데 사용하기 위한 용도.
  39. 청구항 37에 있어서, 상기 인간 유두종 바이러스는 인간 유두종 바이러스 유형 11, 유형 16 및 유형 18로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용도.
  40. 대상체에서 자궁경부의 암을 치료하는 약제의 제조에서의, 청구항 1 내지 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도.
  41. 바이러스에 의해 형질전환된 세포의 성장을 억제하는 약제의 제조에서의, 청구항 1 내지 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 용도로서, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  42. 바이러스 질환은 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 대상체에서 바이러스 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 청구항 1 내지 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스인 화합물.
  44. 청구항 43에 있어서, 복수의 유형의 인간 유두종 바이러스를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태.
  45. 청구항 43에 있어서, 상기 인간 유두종 바이러스는 인간 유두종 바이러스 유형 11, 유형 16 및 유형 18로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  46. 대상체에서 자궁경부의 암을 치료하는데 사용하기 위한, 청구항 1 내지 32 항 어느 항 항의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태.
  47. 바이러스에 의해 형질전환된 세포의 성장을 억제하는데 사용하기 위한, 청구항 1 내지 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태로서, 상기 바이러스는 인간 유두종 바이러스, HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 포진 바이러스 1, 단순 포진 바이러스 2, 엡슈타인 바르 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스 및 고양이 면역결핍 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태.
  48. 청구항 1에 다른 식 (Ia)의 화합물의 합성 방법:
    Figure pct00155

    여기서:
    BNuc(a)는 천연 발생 퓨린, 천연 발생 피리미딘, 비-천연 발생 퓨린 또는 비-천연 발생 피리미딘이고;
    La는 비치환 C12-24 알킬, 비치환 C13-29 헤테로알킬 또는 치환된 글리세릴 모이어티이고, 상기 글리세릴 모이어치는 비치환 C13-29 알킬, 비치환 C13-29 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    Ra 은 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Xa는 수소, 비치환 C1-6 알킬, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 하이드록시 치환된 C1-6 알킬 또는 비치환 C1-6 알콕시이고; 그리고
    Ya는 이탈 그룹이고;
    상기 방법은,
    보호된 BNuc(a)를 갖는 식 (2-1a)의 화합물을 식 (2-2a)의 화합물과, 강염기의 존재에서 접촉시켜, 식 (2-3a)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    식 (2-3a)의 화합물을 La-OH와, 커플링제의 존재에서 반응시켜, 상기 식 (Ia)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
SG10201800188SA (en) 2013-03-15 2018-02-27 Univ California Acyclic nucleoside phosphonate diesters
ES2915381T3 (es) * 2014-09-15 2022-06-22 Univ California Análogos de nucleótidos
EP3350191B9 (en) 2015-09-15 2021-12-22 The Regents of the University of California Nucleotide analogs
WO2018055071A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Katholieke Universiteit Leuven Prodrugs of fluorinated acyclic nucleoside phosphonates
EP3560943A4 (en) * 2016-12-23 2020-09-02 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. NUCLEOSIDIC PHOSPHATE COMPOUND, PROCESS FOR PREPARATION AND USE
CN108276444A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
CN107011383A (zh) * 2017-04-28 2017-08-04 朱孝云 氘代无环核苷膦酸二酯
CN111051326A (zh) * 2017-10-23 2020-04-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 核苷磷酸类化合物及其制备方法和用途
EP3808752A4 (en) 2018-06-12 2022-03-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. PHOSPHONYMIDE ESTER COMPOUND, SALT THEREOF, RELATIVE CRYSTAL FORM THEREOF, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
JP2022546310A (ja) * 2019-08-22 2022-11-04 エモリー ユニバーシティー ヌクレオシドプロドラッグ及びそれに関する使用
CN116264827A (zh) * 2020-07-24 2023-06-16 加利福尼亚大学董事会 抗病毒前药、药物制剂和方法
IL300412A (en) 2020-08-24 2023-04-01 Gilead Sciences Inc Phospholipid compounds and their uses
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
WO2022271880A1 (en) * 2021-06-22 2022-12-29 Rome Therapeutics, Inc. Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptase using a substituted adeninyl-propyloxy phosphonic acid or related compound
WO2023183852A1 (en) * 2022-03-23 2023-09-28 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Phosphonate prodrugs and use thereof
EP4337667A1 (en) 2022-07-21 2024-03-20 Antiva Biosciences, Inc. Compositions and dosage forms for treatment of hpv infection and hpv-induced neoplasia

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
CS233665B1 (en) 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
CS263953B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu
CS263956B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu
CS263955B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází
DE3778626D1 (de) 1986-09-27 1992-06-04 Toyo Jozo Kk Nukleosid-phospholipid-konjugat.
US5650510A (en) 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5033352A (en) 1989-01-19 1991-07-23 Yamaha Corporation Electronic musical instrument with frequency modulation
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5688778A (en) 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
CZ285420B6 (cs) 1990-04-24 1999-08-11 Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
DE69119074T2 (de) 1990-06-15 1996-12-12 University Of North Carolina At Chapel Hill, Chapel Hill, N.C. Kovalente-ther lipidnukleosid-konjugate
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
ES2118069T3 (es) 1990-09-14 1998-09-16 Acad Of Science Czech Republic Profarmacos de fosfonatos.
CA2093664C (en) 1990-10-12 2003-07-29 Fritz Eckstein Modified ribozymes
DK0495421T3 (da) 1991-01-15 1996-12-09 Alcon Lab Inc Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5652094A (en) 1992-01-31 1997-07-29 University Of Montreal Nucleozymes
GB9205917D0 (en) 1992-03-18 1992-04-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5532225A (en) 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226879D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5817647A (en) 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
EP0719274A1 (en) 1993-09-17 1996-07-03 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
DE59506763D1 (de) 1994-06-29 1999-10-14 Ciba Sc Holding Ag Neue Kristallmodifikation eines Diketopyrrolopyrrolpigments
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
EP0832896A4 (en) 1995-06-15 1998-11-25 Mitsubishi Chem Corp NUCLEOTIDES DERIVED FROM PHOSPHONATES
US5717095A (en) 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
CA2195262C (en) 1996-01-18 2005-08-09 Masaru Ubasawa Phosphonate nucleotide compounds
US5877166A (en) 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
US6686462B2 (en) 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration
JP2001518931A (ja) 1997-03-24 2001-10-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ジフルオロヌクレオシドホスホン酸とその誘導体
SK8712000A3 (en) 1997-12-17 2000-11-07 Biocryst Pharm Inc Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
WO2000029414A1 (fr) 1998-11-18 2000-05-25 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methylphosphonates
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
BR0016058A (pt) 1999-12-03 2003-07-15 Univ California San Diego Compostos de fosfonato
WO2001064693A1 (fr) 2000-02-29 2001-09-07 Mitsubishi Pharma Corporation Compose de nucleotide de phosphonate
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
CZ292199B6 (cs) 2001-03-08 2003-08-13 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR O-Fosfonomethylcholin a jeho alkylestery, způsob jejich přípravy a použití
RU2187509C1 (ru) 2001-03-26 2002-08-20 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Производные 5'-h-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина и фармацевтические композиции на их основе
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
PL207187B1 (pl) 2001-06-29 2010-11-30 Acad Of Science Czech Republic Pochodne 6-[2-(fosfonometoksy) alkoksy] pirymidyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie
US20040023928A1 (en) 2001-10-31 2004-02-05 Colacino Joseph Matthew Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox
US7388002B2 (en) * 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2003050129A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections
KR100987815B1 (ko) 2002-04-26 2010-10-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 프로테아제 억제제 화합물의 포스포네이트유사체의 세포 축적
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003242428A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Mitsubishi Pharma Corporation Drugs improved in tissue selectivity
CA2523083C (en) 2003-04-25 2014-07-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
AU2004233989A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
AU2004247305B2 (en) 2003-06-16 2010-02-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry, Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs
AU2004312546B2 (en) 2003-12-30 2010-10-14 Gilead Sciences, Inc. Phosphonates, monophosphonamidates, bisphosphonamidates for the treatment of viral diseases
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
WO2006076015A2 (en) * 2004-04-30 2006-07-20 The Regents Of The University Of California 1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]-cytosine and analogs thereof
WO2006066074A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
CN1827627B (zh) * 2005-03-04 2011-05-11 北京美倍他药物研究有限公司 新的无环核苷膦酸及其酯衍生物及其医药用途
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
JP2008538771A (ja) * 2005-04-25 2008-11-06 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー， アカデミー オブ サイエンシズ オブ ザ チェコ リパブリック テロメラーゼのプロセッシビティーを向上させるための化合物の使用
WO2007002808A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof
EP2012799B1 (en) 2006-05-03 2016-08-24 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
CN101089004A (zh) * 2006-06-13 2007-12-19 上海舒盟化学科技有限公司 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物
EP2117555B1 (en) * 2006-12-20 2012-10-17 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Use of tri-substituted glycerol compounds for the treatment of hematological malignancies
EP2144921A2 (en) 2007-02-27 2010-01-20 K.U. Leuven Research and Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
AU2008246195B2 (en) 2007-04-27 2014-06-05 Emergent Biodefence Operations Lansing Llc Methods of Reducing Nephrotoxicity in Subjects Administered with Nucleoside Phosphonates
EP3085377A1 (en) 2008-01-25 2016-10-26 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
CN101307076A (zh) * 2008-05-30 2008-11-19 秦引林 一种具有肝靶向抗乙肝病毒作用的前药
CA2751458C (en) 2009-02-06 2018-06-05 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
DE102009020261A1 (de) 2009-05-07 2010-11-11 Universität Hamburg Verfahren zur festphasengestützten Herstellung phosphatverbrückter Nucleosid-Konjugate
US20100297079A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
WO2011011710A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
CA2770282A1 (en) * 2009-08-03 2011-02-10 Chimerix, Inc. Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors
EP2493479A4 (en) 2009-10-30 2013-04-17 Chimerix Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
WO2011100698A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
US20110218241A1 (en) 2010-03-06 2011-09-08 Cacao Bio-Technologies, Llc Antiviral epicatechins, epicatechin oligomers, or thiolated epicatechins from theobroma cacao for treatment of genital warts
WO2011130557A2 (en) 2010-04-14 2011-10-20 The Regents Of The University Of California Phosphonates with reduced toxicity for treatment of viral infections
AU2011295937B2 (en) 2010-08-31 2015-04-16 Emergent Biodefence Operations Lansing Llc Phosphonate ester derivatives and methods of synthesis thereof
SG10201800188SA (en) 2013-03-15 2018-02-27 Univ California Acyclic nucleoside phosphonate diesters
JP6150949B2 (ja) 2013-11-15 2017-06-21 キメリックス インコーポレイテッド ヘキサデシルオキシプロピル−ホスホン酸エステルの形態型
ES2915381T3 (es) 2014-09-15 2022-06-22 Univ California Análogos de nucleótidos
EP3350191B9 (en) 2015-09-15 2021-12-22 The Regents of the University of California Nucleotide analogs

Also Published As

Publication number Publication date
ES2687958T3 (es) 2018-10-30
BR112015023705A8 (pt) 2020-03-17
EP2970346A4 (en) 2016-11-02
MX2015012633A (es) 2016-07-06
US20170304330A1 (en) 2017-10-26
AU2014228321B2 (en) 2019-01-03
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