JP2022546310A - ヌクレオシドプロドラッグ及びそれに関する使用 - Google Patents

ヌクレオシドプロドラッグ及びそれに関する使用 Download PDF

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Abstract

代謝安定性及び経口バイオアベイラビリティーが改善された非環式ヌクレオシドプロドラッグが開示される。一般に、プロドラッグは、経口吸収及び肝臓及び血漿中でのその後の安定性を向上させ得る脂質様部分を含有する非環式ヌクレオシドホスホナートの誘導体である。好ましくは、脂質様部分は、酵素が介在するω－酸化、例えばチトクロムＰ４５０酵素により触媒されるω－酸化に耐性があり得る。非環式ヌクレオシドプロドラッグの製剤処方物も開示される。非環式ヌクレオシドプロドラッグ及びその製剤処方物は、ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染及び／又はウイルス関連の癌、例えばＨＰＶ関連の癌を処置するために使用され得る。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年８月２２日提出の米国仮特許出願第６２／８９０，４５２号及び２０１９年８月２３日提出の米国仮特許出願第６２／８９０，６８４号の優先権を主張する。これらの出願のそれぞれの全体が全ての目的に対して参照により本明細書によって組み込まれる。
技術分野
本開示は、ヌクレオシド及び非環式ヌクレオシドホスホナート及びその誘導体のプロドラッグ、製剤処方物及びそれに関する使用に関する。
背景
多くの合成ヌクレオシド類似体が、様々なヒト疾患に対する治療的有用性についてＦＤＡなどの規制機関により承認されている。これらの薬剤は、ＤＮＡへのウイルスＲＮＡの逆転写に寄与するウイルスタンパク質であるＨＩＶ逆転写酵素（ＨＩＶ－ＲＴ）の阻害剤として、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）に対して、広範囲の臨床応用を見出している。
この一例はテノホビル（以下でＴＦＶと示す）であり、これは、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及び単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）を含むいくつかのウイルスに対して広範囲の活性を示す非環式ヌクレオシドホスホナートである。機構的に、ＴＦＶは、２つのキナーゼ介在性のホスホリル化事象を受けて活性ＴＦＶジホスファートを生成させるが、これは、ウイルスＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害し、ウイルス複製を抑止する。ＴＦＶなどのヌクレオシドホスホナートの鍵となる特性は、望ましくない酵素的及び化学的加水分解を防ぐ代謝的に安定なホスホン酸結合（－Ｐ－ＣＨ２）である。さらに、これらのヌクレオシドホスホナートはヌクレオシド一リン酸を模倣し、それにより、殆どのヌクレオシド類似体により必要とされる比較的緩慢な最初のリン酸化事象を迂回する。この最初のリン酸化事象を回避することによって、それらの活性代謝産物への容易な変換が可能になるものの、このホスホナート部分は、生理学的ｐＨで、ＴＦＶ及び他の非環式類似体に顕著な２価陰イオンの特徴を与える。これにより、その細胞膜を横切って拡散する能力が制限され、その結果、迅速な腎臓クリアランス、バイオアベイラビリティー低下、抗ウイルス活性及び腎毒性の低下が起こるが、これは、腎臓における、腎尿細管流出が介在するＴＦＶ蓄積の結果である。
これらの特性を改善するために、ＴＦＶのプロドラッグ、即ちＴＦＶジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）及びＴＦＶアラフェナミドフマル酸塩（ＴＡＦ）（以下で示す）は、二重の負電荷を遮蔽するように設計されている。臨床的に承認されているＴＤＦは、ＴＦＶを放出するためにエステラーゼで活性化される切断機序に依存する、２個の炭酸イソプロピルオキシメチル官能基を備える。この２個の炭酸イソプロピルがＴＦＶの経口バイオアベイラビリティーを上昇させるにもかかわらず、特に肝臓及び血漿において、エステラーゼのユビキタスな分布によって、ＴＤＦが顕著な加水分解を受けるようになる。この結果、ＴＦＶの全身的曝露が起こり、これが腎臓及び骨に蓄積し、長時間曝露後の、腎毒性、骨塩量欠乏（ＢＭＤ）及び他の良くない副作用につながる。その一方、ＴＡＦは、エンドソーム及びリソソームに主に局在するセリンプロテアーゼであるカテプシンＡにより細胞内で選択的に切断されるホスホロアミダート結合を備える。この選択的細胞内切断機序は、腎毒性及びＢＭＤを引き起こす循環ＴＦＶを生じさせるＴＤＦの乏しい血漿安定性を克服する。残念ながら、両ＴＦＶプロドラッグは、肝臓系で濃縮される傾向があり、それにより、他の組織においてＨＩＶ感染細胞に対するアベイラビリティーが制限される。イヌにおいて、例えば、ＴＡＦの単回経口用量の６５％が肝臓により抽出され、カルボキシルエステラーゼ１による望ましくない切断ゆえにＴＦＶジホスファートとして肝細胞で濃縮され、それによって肝毒性が促進される。さらに、１７％が血漿ＴＦＶに変換され、これは骨及び腎臓ゼクエストレーション（sequestration）及び関連毒性が起こる寸前である。この望ましくない代謝のために、無傷で血漿への接近に至り、それによりＨＩＶ感染細胞侵入に有用となるものは１８％のみであり、一方で８２％が、抗レトロウイルス療法に対する患者のアドヒランスを損なう毒性の副作用へと追いやられる。
より最近のストラテジーは、経口吸収及びその後の肝臓及び血漿での安定性を向上させるために、非環式ヌクレオシドホスホナートをリゾリン脂質に見せかけることに焦点を当てている。原理的には、これは全身的曝露を増加させ、それにより、無傷で血漿に到達する経口投与されたプロドラッグの割合を上昇させるはずである。これらの脂質プロドラッグの一例は、ヘキサデシルオキシプロピル－９－Ｒ－［２－（ホスホノメトキシ）プロピル］－アデニン、ＣＭＸ１５７（以下でも示す）、ヘキサデシルオキシプロピル脂質尾部を含有するＴＦＶのプロドラッグである（Painter et al., Antimicrob. Agents Chemother. 51, 3505-3509, 2007）。しかし、ＣＭＸ１５７は、小腸及び肝臓に局在するチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素によって脂質鎖上の末端メチル基で不要なω－酸化を受ける。この異化事象は、脂質鎖の末端でヒドロキシル基を導入することにより開始され、次いでこれがアルコール及びアルデヒドデヒドロゲナーゼによって連続的な酸化を受けて、対応するカルボン酸を生じさせる。得られたカルボン酸はその後、β－酸化を受け得、脂質鎖を１回で２個の炭素ずつ分解し、ＴＦＶ及びいくつかの望まれない代謝産物を全身循環前に（pre-systemically）放出し、それにより、ＨＩＶ感染細胞にとって利用可能な経口投与されたプロドラッグの割合が実質的に制限される。
Figure 2022546310000001
８４の臨床試験の２０１０メタ解析により報告されるように、最適ウイルス抑制をもたらす≧９０％の平均アドヒアランス率を報告したのは、ＨＩＶ患者のうち６２％のみであった。患者が計画された投薬を逃した場合、耐性があり感染性があるウイルスが出現し得、持続的な有効性のためにより厳密なコンプライアンスを求める第二次又は第三次の治療選択肢が必要となることが多い。毒性の副作用に加えて、慢性抗レトロウイルス治療に対する患者アドヒアランスは、投与頻度が高いことによって顕著に妨げられる。完治のための治療法が存在しないことは、患者の生涯にわたる長期のウイルス抑制を確実にするために不確定のコンプライアンスを必要とするので、抗レトロウイルスの成功は、生涯にわたるアドヒアランスにより決まる。これは、患者アドヒアランスと、ＨＩＶウイルス量、薬物耐性の出現との、並びにＡＩＤＳへの進行との逆相関により裏付けられる。従って、現在求められている抗レトロウイルス投薬の頻度は、依然として重大な障壁となっている。最終的に、ＴＤＦ及びＴＡＦ含有抗レトロウイルスが入手可能な２０９０万人のＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者のうち多くが、アドヒアランスを脅かす臓器特異的な毒性及び頻繁な投与スケジュールに苦しみ、無理なく治療に手が届かない１５８０万人の患者は、一部分は費用のために入手できず、この費用は、標的患者集団を処置するために必要とされる薬物の量により著しく押し上げられる。従って、改善された治療が必要とされている。
概要
代謝安定性及び経口バイオアベイラビリティーが改善した非環式ヌクレオシドプロドラッグが開示される。一般に、プロドラッグは、経口吸収及びその後の肝臓及び血漿における安定性を向上させ得る脂質様部分を含有する非環式ヌクレオシドホスホナートの誘導体である。好ましくは、脂質様部分は、酵素介在性のω－酸化、例えばチトクロムＰ４５０酵素により触媒されるω－酸化などに耐性があり得る。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、式Ｉ又は薬学的に許容可能なその塩の構造：
Figure 2022546310000002
 （式中、
Ｌは、非環式ヌクレオシドホスホナートであり；
Ｗは、存在しないか又は飽和Ｃ１～Ｃ９アルキル鎖（即ち架橋Ｃ１～Ｃ９アルキレン）であり；
Ｘは存在しないか又は置換メチレン又はエチレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｙは飽和Ｃ２～Ｃ２０アルキル鎖（即ち架橋Ｃ２～Ｃ２０アルキレン）であり；
Ｚは、水素、任意選択的に置換されているメチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５から選択され、
ここでＸが－Ｏ－である場合、Ｚは、水素、メチル又はエチルではなく、
ここでＷ及びＸの両方が存在しない場合、Ｚは、水素、メチル又はエチルではなく、
ここでＷが存在しない場合、Ｘも存在しない）
を有する。
いくつかの実施形態では、Ｗ及びＸの両方が存在する。
いくつかの実施形態では、Ｌは式Ｖ：
Figure 2022546310000003
 （式中、
Ｕは、核酸塩基であり；
Ｖは、－Ｏ－ＲＹ又は－Ｓ－ＲＺであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、重水素、ハロゲン、アジド、シアノ、イソシアノ、ニトラート、ニトロソオキシ、ニトロソ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、アゾ、アシル、任意選択的にＯ－置換されているヒドロキシル、任意選択的にＳ－置換されているメルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホナート、任意選択的にＮ－置換されているアミノ、任意選択的にＮ－置換されているアミド、任意選択的にＮ－置換されているスルファモイル、任意選択的にＳｉ－置換されているシリル、エステル、炭酸エステル、任意選択的に置換されているカルバマート、任意選択的にＮ－置換されているアミノオキシ及び任意選択的にＮ－及び／又はＯ－置換されているヒドロキシアミノから独立に選択され；
ＲＹ及びＲＺは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロカルボシクリル、任意選択的に置換されているアリール及び任意選択的に置換されているヘテロアリールから独立に選択される）
の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｌは、式Ｖ’：
Figure 2022546310000004
 （式中、Ｕ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義したものと同じである）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｌは、次のもの：
Figure 2022546310000005
 から選択される。
いくつかの実施形態では、ＷはＣ１～Ｃ９アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、直鎖状Ｃ１～Ｃ９アルキレン、例えばエチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）又はプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、置換されているメチレン又はエチレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＦ２－、－Ｏ－又は－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、Ｙは直鎖状Ｃ２～Ｃ２０アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、置換されているメチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、次のもの：－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＤ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－Ｓ－Ｐｈ、－Ｏ－Ｐｈ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＤ３、－ＣＨ２ＦＣ≡Ｃ、－ＣＨＦ２Ｃ≡Ｃ、－Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣＦ３、－Ｃ≡ＣＳＦ５、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－ＳＦ５、
Figure 2022546310000006
Figure 2022546310000007
 （式中、＊はＹへの連結点を示す）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＦ３又は－Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、次の特性を有する：
Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
Ｘは、－ＣＦ２－、－Ｏ－又は－Ｓ－であり；
Ｙは、直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキレンであり；
Ｚは、置換メチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５からなる群から選択される。
代表的な化合物は、以下で示される発明を実施するための形態で記載される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＣＭＸ１５７よりも高いヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）安定性（ｔ１／２）を有する。例えば、本化合物は、４５分、６０分、９０分又は１２０分よりも長いＨＬＭ ｔ１／２を有し得る。
開示される化合物の製剤処方物も開示される。一般に、本製剤処方物は、薬学的に許容可能な担体も含有する。いくつかの実施形態では、本製剤処方物は、錠剤、カプセル、丸剤、ゲル、クリーム、顆粒、溶液、懸濁液、エマルジョン又はナノ粒子処方物の形態である。いくつかの実施形態では、本製剤処方物は経口処方物である。
ウイルス感染又はウイルス関連の癌の処置を必要とする対象においてウイルス感染又はウイルス関連の癌を処置するための方法も開示される。一般に、本方法は、本明細書中で開示される化合物又はその製剤処方物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物又は製剤処方は経口投与される。
いくつかの実施形態では、開示される化合物及びその製剤処方物は、ウイルス感染、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、ポックスウイルス、パラミクソウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス、天然痘ウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）又はフィロウイルスにより引き起こされるものなどを処置するために使用される。
いくつかの実施形態では、本開示は、生成物が形成されるような条件下で１つ以上の出発物質を試薬と混合することを含む、本明細書中で開示される化合物を調製する方法にも関する。
本開示の目的は、薬物特性が改善された治療剤を提供することである。
本開示の別の目的は、本明細書中で開示される治療剤の薬学的に許容可能な処方物を提供することである。
本開示のまた別の目的は、本明細書中で開示される治療剤を含む改善された抗ウイルス及び／又は抗癌治療及びそれらのその薬学的に許容可能な処方物を提供することである。
図面の簡単な説明
図１Ａは、実施例３に関与する合成手順を例示する。 図１Ｂは、実施例１～２に関与する合成手順を例示する。 図２は、実施例５に関与する合成手順を例示する。 図３は、異なる炭素鎖長を有するヒドロキシル置換アルキンを作製するための合成手順を例示する。 図４Ａは、実施例２５～２６に関与する合成手順を例示する。 図４Ｂは、実施例２７～２８に関与する合成手順を例示する。 図５は、実施例２９に関与する合成手順を例示する。 図６は、実施例３０及び３１に関与する合成手順を例示する。 図７は、実施例３２～３４に関与する合成手順を例示する。 図８は、実施例３５に関与する合成手順を例示する。 図９は、実施例３６に関与する合成手順を例示する。 図１０は、実施例３７に関与する合成手順を例示する。 図１１は、実施例３９に関与する合成手順を例示する。 図１２は、実施例４０に関与する合成手順を例示する。
詳細な説明
本開示をより詳細に説明する前に、この開示が記載される特定の実施形態に限定されず、従って当然ではあるが変動し得ることを理解されたい。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書中で使用される語は、単に特定の実施形態を記載する目的のためであり、限定するものではないことも理解されたい。
別段の定めがない限り、本明細書中で使用される全ての技術及び科学用語は、この開示が属する技術分野の熟練者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載のものと同様又は同等のあらゆる方法及び材料も本開示の実施又は試験で使用され得るが、好ましい方法及び材料をここで記載する。
本願で引用される全ての刊行物及び特許は、それぞれの個々の刊行物又は特許が具体的に及び個々に参照により組み込まれることが示されるかのように参照により本明細書中に組み込まれ、刊行物が引用される関係で方法及び／又は材料を開示し、記載するために参照により本明細書中に組み込まれる。何れの刊行物の引用も、提出日前のその開示に対するものであり、本開示が、事前開示を理由としてこのような公開に先行する権利を与えられないことを認めるものであると解釈されるべきではない。さらに、提供される公開の日付は、独立に確認される必要があり得る実際の公開日とは異なり得る。
本開示を読めば当業者に明らかになるであろうように、本明細書中に記載され例示される個々の実施形態のそれぞれが、本開示の範囲又は精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態の何れかの特性から容易に分離され得るか、又は他のいくつかの実施形態の何れかの特性と組み合わせられ得る、別々の構成成分及び特性を有する。引用される何れの方法も、引用される事象の順序又は理論的に可能な何らかの他の順序で行われ得る。
本開示の実施形態は、別段示されない限り、医学、有機化学、生化学、分子生物学、薬理学などの技術を使用し、これらは当技術分野の技術の範囲内である。このような技術は、文献において完全に説明される。
本明細書中で報告される化学式が１個以上の不特定のキラル中心を含有する程度まで、式が、全ての安定な立体異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーを包含することが意図される。全ての互変異生体形態を式が包含することも理解される。
本開示の代表的な化合物が、テノホビルに基づくプロドラッグ及び９－［２－（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン（ＰＭＥＧ）に基づくプロドラッグのアンモニウム塩を含むことも認められよう。例証されない他の塩、ヌクレオシド及び非環式ヌクレオシドは同等に利用可能であり、本開示の範囲内に含まれる。
Ｉ．定義
本明細書中で使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈から別段明らかに示されない限り、複数の参照を含むことに留意しなければならない。
「対象」は、あらゆる動物、好ましくはヒト患者、家畜又は家庭のペットを指す。
本明細書中で使用される場合、「予防する」及び「予防すること」という用語は、再発、蔓延又は発症の予防を含む。本開示は完全な予防に限定されるものではないものとする。いくつかの実施形態では、発症が遅延させられるか又は疾患の重症度が軽減される。
本明細書中で使用される場合、「処置する」及び「処置すること」という用語は、対象（例えば患者）が治癒し、疾患が根絶されるケースに限定されない。むしろ、本開示の実施形態は、単に症状を軽減する及び／又は疾患進行を遅延させる処置も企図する。
本明細書中で使用される場合、「と組み合わせる」という用語は、さらなる処置とともに投与を説明するために使用される場合、薬剤が、さらなる処置の前に、さらなる処置と一緒に又はさらなる処置の後に、又はそれらの組み合わせで投与され得ることを意味する。
「連結基」は、２つの分子部分を一緒に架橋するために使用され得るあらゆる様々な分子配置を指す。例となる式は、－Ｒｍ－であり得、ここでＲは、個々に及び独立に、各出現において、－ＣＲｍＲｍ－、－ＣＨＲｍ－、－ＣＨ－、－Ｃ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＯＨ）Ｒｍ、－Ｃ（ＯＨ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＯＨ）Ｈ、－Ｃ（Ｈａｌ）Ｒｍ－、－Ｃ（Ｈａｌ）（Ｈａｌ）－、－Ｃ（Ｈａｌ）Ｈ－、－Ｃ（Ｎ３）Ｒｍ－、－Ｃ（ＣＮ）Ｒｍ－、－Ｃ（ＣＮ）（ＣＮ）－、－Ｃ（ＣＮ）Ｈ－、－Ｃ（Ｎ３）（Ｎ３）－、－Ｃ（Ｎ３）Ｈ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ－、－ＮＨ－、－ＮＲｍ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝ＮＨ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝ＣＨ２）－から選択され、これは、Ｒ基の間で単結合、二重結合又は三重結合を個々に及び独立に含有し得る。ＲがＲｍを伴い分岐状である場合、これは、－ＣＨ３、－Ｈ、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＣＨ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＣＮ又は－Ｈａｌなどの基が末端にあり得るか、又は２個の分岐状Ｒが環状構造を形成し得る。特定の例において、合計のＲ又は「ｍ」は、１００又は５０又は２５又は１０未満であり得ることが企図される。連結基の例としては、架橋アルキル基及びアルコキシアルキル基が挙げられる。連結基が、置換又は未置換（ホスホノメトキシ）エチルを含む置換又は未置換アルコキシホスホナートなどの非環式連結基であり得ることが企図される。
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、１～２５個の炭素原子を含有するものなどの、非環状、直鎖又は分岐鎖、不飽和又は飽和炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ８～Ｃ１８」は、８～１８個の炭素原子を含有するアルキルを指す。同様に、「Ｃ６～Ｃ２２」は、６～２２個の炭素原子を含有するアルキルを指す。代表的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－セプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニルなどを含み；一方で飽和分岐状アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチルなどを含む。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子との間に少なくとも１個の二重又は三重結合を含有する（それぞれ「アルケニル」又は「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖及び分岐状アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチレニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－メチル－１－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニルなどが挙げられ；一方で代表的な直鎖及び分岐状アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子がＯ、Ｎ又はＳなどのヘテロ原子で置き換えられるアルキル基を指す。アルキル基と同様に、ヘテロアルキル基は、直鎖状又は分岐状、飽和又は飽和であり得る。任意選択的に、窒素及び／又は硫黄ヘテロ原子は酸化され得、窒素ヘテロ原子は四級化され得る。適切なヘテロアルキル基は、１～２５個の炭素原子及び１～４個のヘテロ原子を含有し得る。
非芳香族、単環式又は多環式アルキルは、本明細書中で「炭素環」又は「カルボシクリル」基と呼ぶ。代表的な飽和炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどが挙げられ；一方で代表的な不飽和炭素環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。多環式カルボシクリル基において、ペンダント形式で（即ち２個の環が単結合により連結される）、スピロ形式で（即ち２個の環が決定的な１個の共通原子を通じて連結される）、融合形式で（即ち２個の環が２個の隣接原子を共有する；言い換えると、２個の環が１個の共有結合を共有する）、架橋形式で（即ち２個の環が、少なくとも１個の原子を含有する架橋により２個の架橋される原子を分離する、３個以上の原子を共有する）又はそれらの組み合わせで環が一緒に連結され得る。カルボシクリル基の「員」数は、カルボシクリル基の環における炭素原子の総数を指す。
「ヘテロ炭素環」又は「ヘテロカルボシクリル」基は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含有する炭素環であり、ここで窒素及び／又は硫黄ヘテロ原子が任意選択的に酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化され得る。ヘテロ炭素環は、飽和又は不飽和（しかし芳香族ではない）、単環式又は多環式であり得る。代表的なヘテロ炭素環としては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロカルボシクリル基の「員」数は、ヘテロカルボシクリル基の環における炭素原子及びヘテロ原子の総数を指す。
「アリール」という用語は、芳香族同素環（即ち炭化水素）単環式、二環式又は三環式環を含有する基、好ましくは６～１２員を有するもの、例えばフェニル、ナフチル及びビフェニルを指す。任意選択的に、アリール基はフェニルである。多環式アリール基において、環は、ペンダント形式で一緒に連結され得るか、又は融合され得る。アルキル基の「員」数は、アルキル基の環における炭素原子の総数を指す。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」は、単環式及び多環式環系の両方を含む、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、芳香族ヘテロ炭素環を指す。多環式環系は、環の１つが芳香族である限り、１個以上の非芳香族環を含有し得るが、含有する必要はない。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルである。「ヘテロアリール」という用語の使用は、１－メチルイミダゾール－５－イル置換基などのＮ－アルキル化誘導体を含むことが企図される。ヘテロアリール基の「員」数は、ヘテロアリール基の環における炭素原子及びヘテロ原子の総数を指す。
本明細書中で使用される場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する単環式及び多環式環系を指す。単環式及び多環式環系は、芳香族、非芳香族又は芳香族及び非芳香族環の混合物であり得る。複素環としては、ヘテロ炭素環、ヘテロアリールなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリル基において、ペンダント形式で（即ち２個の環が単結合により連結される）、スピロ形式で（即ち２個の環が決定的な１個の共通原子を通じて連結される）、融合形式で（即ち２個の環が２個の隣接原子を共有する；言い換えると、２個の環が１個の共有結合を共有する）、架橋形式で（即ち２個の環が、少なくとも１個の原子を含有する架橋により２個の架橋される原子を分離する、３個以上の原子を共有する）又はそれらの組み合わせで、環が一緒に連結され得る。ヘテロシクリル基の「員」数は、ヘテロシクリル基の環における炭素原子及びヘテロ原子の総数を指す。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素架橋を通じて連結される炭素原子の指定される数を有する、上で定められるようなアルキル基を指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ及びｓ－ペントキシが挙げられるが限定されない。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシである。
「アルコキシアルキル」は、アルキル架橋を通じて連結される指定される数の炭素原子を有する、上で定義されるようなアルコキシ基を指す（即ち－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）。
「アルキルアミノ」は、アミノ架橋を通じて連結される指定される数の炭素原子を有する、上で定義されるようなアルキル基を指す。アルキルアミノの例はメチルアミノ（即ち－ＮＨ－ＣＨ３）である。
「アルキルチオ」は、硫黄架橋を通じて連結される指定される数の炭素原子を有する、上で定義されるようなアルキル基を指す。アルキルチオの例はメチルチオ（即ち－Ｓ－ＣＨ３）である。
「アルカノイル」は、カルボニル架橋を通じて連結される指定される数の炭素原子を有する、上で定義されるようなアルキル基を指す（即ち－（Ｃ＝Ｏ）アルキル）。
「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」という用語は、それぞれ、完全飽和及び部分的不飽和である３～１５個の炭素原子の単環式、二環式又は三環式の同素環式環基を指す（しかし芳香族ではない）。
「ハロゲン」又は「Ｈａｌ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
「置換されている」という用語は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置き換えられている分子を指す。この分子は多重置換され得る。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２個の水素原子が置き換えられている。この文脈内の例となる置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ及び－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられ得る。この文脈におけるＲａ及びＲｂは、同じであってもよいし、又は異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり得る。
「任意選択的に置換されている」という用語は、本明細書中で使用される場合、置換が任意選択であり、従って指定の原子が未置換であることが可能であることを意味する。
何れの置換も、置換される原子及び置換基の許可される価に従うこと及び置換の結果、安定な化合物、即ち、室温で、再配置、環状化、排除などにより自然に変換を受けない化合物が生じることが理解される。
「ヌクレオシド」という用語は、置換されている非芳香族５員環、例えば核酸塩基又はその複素環誘導体により５位で置換されているテトラヒドロフラン－２－イル、を指す。５員環及び／又は核酸塩基は、さらに置換され得るか又は誘導体化され得る。修飾されたアデノシン又はグアノシンがあるヌクレオシドの例としては、ヒポキサンチン、キサンチン及び７－メチルグアニンが挙げられるが限定されない。修飾されたシチジン、チミジン又はウリジンがあるヌクレオシドの例としては、５，６－ジヒドロウラシル、５－メチルシトシン及び５－ヒドロキシメチルシトシンが挙げられる。
「非環式ヌクレオシドホスホナート」という用語は、置換又は未置換（ホスホノメトキシ）エチルを含む置換又は未置換アルコキシホスホナートなどの非環式連結基で置換されている核酸塩基又はその複素環誘導体を指す。例としては、テノホビル、シドフォビル、アデフォビル、（９－［２－（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン）、９－（３－ヒドロキシ－２－ホスホニルメトキシプロピル）アデニン及び９－（２－ホスホニルメトキシエチル）－２，６－ジアミノプリンが挙げられる。
「核酸塩基」は、窒素含有単環式又は二環式複素環のあらゆる変形物を指す。核酸塩基は一般的に、環に連結される少なくとも１個の任意選択的に置換されているアミノ基又は、環内のカルボニル／ヒドロキシル基、又は環に連結される任意選択的に置換されているアミドを有する。一般的には環において２～４個の窒素原子を有する。核酸塩基の例としては、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、イノシン及び次の構造の複素環：
Figure 2022546310000008
 が挙げられる。
核酸塩基に関しては、この用語がイソ塩基（isobase）を包含することが企図される。企図されるイソ塩基（isobase）としては、２’－デオキシ－５－メチルイソシチジン（ｉＣ）及び２’－デオキシ－イソグアノシン（ｉＧ）が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「誘導体」という用語は、特定される類似体の十分な機能特性を保持する構造的に同様の化合物を指す。誘導体は、１個以上の原子を欠いており、置換され、異なる水和／酸化状態の塩であるので、又はヒドロキシル基の付加、硫黄原子での酸素原子の置換又はヒドロキシル基でのアミノ基の置換、カルボニル基へのヒドロキシル基の酸化、ヒドロキシル基へのカルボニル基の還元及びアルキル基への炭素－炭素二重結合の還元又は炭素－炭素単結合の二重結合への酸化などであるが限定されない、分子内の１個以上の原子の切り替えがあるので、構造的に同様であり得る。任意選択的な誘導体は１個以上の同じ又は異なる置換基を有する。誘導体は、参照により本明細書に組み込まれる、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, 6th Edition (2007) Michael B. Smith又はDomino Reactions in Organic Synthesis, Wiley (2006) Lutz F. Tietzeで提供されるものなど、合成又は有機化学の教科書で与えられるあらゆる様々な合成方法又は適切な適応によって調製され得る。
ＩＩ．化合物
式Ｉの構造を有するヌクレオシドプロドラッグ又は薬学的に許容可能なその塩：
Figure 2022546310000009
 （式中、
Ｌは、非環式ヌクレオシドホスホナートであり；
Ｗは、存在しないか又は飽和Ｃ１～Ｃ９アルキル鎖（即ち架橋Ｃ１～Ｃ９アルキレン）であり；
Ｘは、存在しないか又は置換されているメチレン又はエチレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｙは、飽和Ｃ２～Ｃ２０アルキル鎖（即ち架橋Ｃ２～Ｃ２０アルキレン）であり；
Ｚは、水素、任意選択的に置換されているメチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５から選択される）
が開示される。
好ましくは、Ｘが－Ｏ－である場合、Ｚは、水素、メチル又はエチルではない。
好ましくは、Ｗ及びＸの両方が存在しない場合、Ｚは、水素、メチル又はエチルではない。
好ましくは、Ｗが存在しない場合、Ｘも存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｗ及びＸの両方が存在し、即ちＬ－Ｏ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－Ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｗ及びＸの両方が存在せず、即ちＬ－Ｏ－Ｙ－Ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｗが存在し、Ｘが存在せず、即ち、Ｌ－Ｏ－Ｗ－Ｙ－Ｚである。
式Ｉに記載の置換されている基又は任意選択的に置換されている基は、重水素、ハロゲン、アジド、シアノ、イソシアノ、ニトラート、ニトロソオキシ、ニトロソ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アゾ、アシル、ヒドロキシル、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホナート、スルファモイル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シリル、エステル、炭酸エステル、カルバマート、アミノオキシ、ヒドロキシアミノ及び－ＳＦ５から独立に選択される１個以上の置換基を有し得、ここで各置換基は、１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得る。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２個の置換基は、その原子と一緒に連結して、炭素環又は複素環などの環状部分を形成し得る。
例えば、式Ｉ中のＳｉ－置換されているシリルは、上記のものから独立に選択される１、２又は３個の置換基を有し得る。複数の置換基がある場合、置換基のうち２個はＳｉ原子と一緒に連結して、複素環などの環状部分を形成し得る。いくつかの実施形態では、置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され得、ここで各置換基は、１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｓｉ－置換されているシリルは、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される３個の置換基を有し、ここで各置換基は、１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得る。代表的なＳｉ－置換されているシリル基としては、次のもの：
Figure 2022546310000010
 が挙げられるが限定されず、
ＲＡは、各出現において、ハロゲン、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているアルキル、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているヘテロアルキル、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているカルボシクリル、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているヘテロシクリル、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているアリール、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているヘテロアリール、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＯＣＮ、－ＮＣＯ、－ＯＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＮＯ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＮＨ２、－ＳＣＮ、－ＳＮＣＳ、－ＳＦ５、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣＯＨ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＰＯ３Ｈ２、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＧ１）（ＯＲＧ２）、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＧ１）（ＯＲＧ２）、－ＢＲＧ１（ＯＲＧ２）、－Ｂ（ＯＲＧ１）（ＯＲＧ２）、－Ｓｉ（ＲＧ１）（ＲＧ２）（ＲＧ３）又は－ＧＲＧ１（ここで－Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲＧ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２－、－ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ３－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｓ）－、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ－、－Ｃ（＝ＮＲＧ２）－、－Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ－、－Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３－、－ＯＣ（＝ＮＲＧ２）－、－ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）－、－ＮＲＧ２ＳＯ２－、－Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３－、－ＯＣ（＝ＮＲＧ２）－、－ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）－、－ＮＲＧ２ＳＯ２－、－ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３－、－ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｓ）－、－ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲＧ２－、－ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－、－ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＧ３－、－ＳＣ（＝ＮＲＧ２）－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＧ２－、－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＧ２－、－ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２－、－ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｓ）－、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲＧ２－、－ＢＲＧ２－又は－ＰＲＧ２－である）から独立に選択され得、ここでＲＧ１、ＲＧ２及びＲＧ３の各出現は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているアルキル基、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているヘテロアルキル基、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているカルボシクリル基、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているヘテロシクリル基、１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているアリール基又は１個以上のハロゲンにより任意選択的に置換されているヘテロアリール基である。ＲＡが－Ｓｉ（ＲＧ１）（ＲＧ２）（ＲＧ３）である場合、ＲＧ１、ＲＧ２及びＲＧ３からの２つの基がＳｉ原子と一緒に連結して複素環などの環状部分を形成し得る。
いくつかの実施形態では、同じ原子上の２個のＲＡは、その原子と一緒に連結して、炭素環又は複素環などの環状部分を形成し得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉに記載の置換されている基又は任意選択的に置換されている基は、重水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキルシリル（トリメチルシリル、メチル（メチル）（エチル）シリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル（メチル）（ｔｅｒｔ－ブチル）シリル、メチル（メチル）（イソブチル）シリルなど）、ホルミル、カルボキシル、メルカプト、スルファモイル、アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルなど）、アルキルオキシ（メトキシ、エトキシなど）、アシル（アセチルなど）、アシルオキシ（アセトキシなど）、アミノ、アルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノなど）、アシルアミノ（アセチルアミノ）、カルバモイル、Ｎ－アルキルカルバモイル（Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイルなど）、アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオなど）、アルキルスルフィニル（メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、アルキルスルホニル（メシル、エチルスルホニルなど）、アルキルオキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｎ－アルキルスルファモイル（Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルスルファモイルなど）、アリールアルキル（ベンジルなど）、アリールカルボニル（ベンゾイルなど）、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及び－ＳＦ５から独立に選択される１個以上の置換基を有し得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉに記載の置換されている基又は任意選択的に置換されている基は、重水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、アミノ、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルスルファモイル、ベンジル、ベンゾイル、アルキル、カルボシクリル、アリール及びヘテロシクリルから独立に選択される１個以上の置換基を有し得る。
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」は、２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去による、アルカン（即ち非環式飽和炭化水素）由来の２価官能基を指す。
本明細書中で使用される場合、「シリル」は、水素原子の除去による、シラン由来の１価ラジカル、即ち－ＳｉＨ３を指す。
本明細書中で使用される場合、「チオール」は、１価ラジカル－ＳＨを指す。
本明細書中で使用される場合、「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ（式中、ＲＢは、アルキル基、ヘテロアルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基である）を指す。上記のように、アシル基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「スルホナート」は、－ＳＯ３ －を指す。
本明細書中で使用される場合、「アミド」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ（式中、ＲＣ及びＲＤは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）を指す。ＲＣ及びＲＤの両方が水素である場合、アミド基はカルバモイルである。上記のように、アミド基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「スルファモイル」は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を指す。上記のように、スルファモイル基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「エステル」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ又は－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ（式中、ＲＥ及びＲＦは、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）を指す。上記のように、エステル基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「炭酸エステル」は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ（式中、ＲＨは、アルキル基、ヘテロアルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基である）を指す。上記のように、炭酸エステル基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「カルバマート」は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＩＲＪ又は－ＮＲＫ［（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＬ］（式中、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ及びＲＬは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）を指す。上記のように、カルバマート基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「アミノオキシ」は、－Ｏ－ＮＨ２を指す。上記のように、アミノオキシ基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシアミノ」は、－ＮＨ（ＯＨ）を指す。上記のように、ヒドロキシアミノ基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「スルフィニル」は、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＭ（式中、ＲＭは、アルキル基、ヘテロアルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基である）を指す。上記のように、スルフィニル基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「スルホニル」は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＮ（式中、ＲＮは、アルキル基、ヘテロアルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基である）を指す。上記のように、スルホニル基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「アシルアミノ」は、－ＮＲＯ［Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ］（式中、ＲＯは、水素、アルキル基、ヘテロアルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ＲＰは、アルキル基、ヘテロアルキル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基である）を指す。上記のように、アシルアミノ基は、１個以上のＲＡ基により任意選択的に置換され得る。
「薬学的に許容可能な塩」は、その酸性又は塩基性塩を生成させることによる元の化合物の修飾を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩並びにカルボン酸又はリン酸などの酸性残基のアルカリ若しくは有機塩が挙げられるが限定されない。塩基性残基を含有する元の化合物に対して、薬学的に許容可能な塩は、化合物を適切な量の無毒性無機又は有機酸で処理することによって調製され得；或いは、薬学的に許容可能な塩は、元の化合物の調製中にインシトゥで形成され得る。塩基性残基の代表的な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から選択される酸を伴う塩が挙げられ；適切な有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸及びイセチオン酸が挙げられる。酸性残基を含有する元の化合物に対して、薬学的に許容可能な塩は、無毒性塩基の適切な量で化合物を処理することによって調製され得；或いは、薬学的に許容可能な塩は、元の化合物の調製中にインシトゥで形成され得る。酸性残基の代表的な塩としては、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン及びヒスチジンから選択される塩基を伴う塩が挙げられる。任意選択的に、薬学的に許容可能な塩は、水中、有機溶媒中、又はその混合物中で、それぞれ元の化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論的量以上の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製され得る。適切な薬学的に許容可能な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p.704；及びHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,and Use, Stahl and Wermuth,Eds., Wiley-VCH, Weinheim, 2002で見ることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中で開示される化合物の薬学的に許容可能な塩は、水酸化アンモニウムとの塩、即ちアンモニウム塩である。
開示される化合物は、立体異性体の混合物で存在し得る。いくつかの実施形態では、立体異性体の混合物における化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％を超えるジアステレオマー又はエナンチオマー過剰率であり得る。いくつかの実施形態では、立体異性体の混合物における化合物は、９０％を超えるジアステレオマー又はエナンチオマー過剰率であり得る。
代表的な化合物を作製する方法が開示される。本方法は、多岐にわたる官能基及び化合物と適合し、従って開示される方法から多岐にわたる誘導体を得ることができる。例えば、テノホビル及びＰＭＥＧに対するホスホン酸モノエステル化のための一般的な方法を実施例において例示する。本化合物において組み込まれるための脂質様部分（即ち－Ｗ－Ｘ－Ｙ－Ｚ）の特性に依存して、本合成法は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及びＤＭＡＰの存在下でのカップリング剤としてのＤＣＣ又はＥＤＣの使用を含む。１８～２４時間にわたり高温（例えば９０～１０５℃）下で反応が行われ得、水での不活性化の直後に生成物を精製し得る。本化合物の精製は、連続的な順相（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４Ｃｌ）及び逆相（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ）カラムクロマトグラフィーアプローチを使用して行われ得る。いくつかの実施形態では、非保護生成物を生成させるためにＮＨ３／ＭｅＯＨ又はＡｃＯＨ／ＭｅＯＨの何れかにおける脱保護段階が行われ得る。
Ａ．構造特性
１．「Ｌ」部分
Ｌは、非環式ヌクレオシドホスホナートである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、非環式連結基で置換されている核酸塩基又はその複素環誘導体であり、ここで非環式連結基は、置換又は未置換アルコキシホスホナートである。いくつかの実施形態では、アルコキシホスホナートは、置換又は未置換（ホスホノメトキシ）エチル基である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、式Ｖ：
Figure 2022546310000011
 （式中、
Ｕは核酸塩基であり；
Ｖは－Ｏ－ＲＹ又は－Ｓ－ＲＺであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、重水素、ハロゲン、アジド、シアノ、イソシアノ、ニトラート、ニトロソオキシ、ニトロソ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、アゾ、アシル、任意選択的にＯ－置換されているヒドロキシル、任意選択的にＳ－置換されているメルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホナート、任意選択的にＮ－置換されているアミノ、任意選択的にＮ－置換されているアミド、任意選択的にＮ－置換されているスルファモイル、任意選択的にＳｉ－置換されているシリル、エステル、炭酸エステル、任意選択的に置換されているカルバマート、任意選択的にＮ－置換されているアミノオキシ及び任意選択的にＮ－及び／又はＯ－置換されているヒドロキシルアミノから独立に選択され；
ＲＹ及びＲＺは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロカルボシクリル、任意選択的に置換されているアリール及び任意選択的に置換されているヘテロアリールから独立に選択される）
の構造を有する。
式Ｖに記載の任意選択的に置換されている基は、重水素、ハロゲン、アジド、シアノ、イソシアノ、ニトラート、ニトロソオキシ、ニトロソ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アゾ、アシル、ヒドロキシル、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホナート、スルファモイル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シリル、エステル、炭酸エステル、カルバマート、アミノオキシ、ヒドロキシアミノ及び－ＳＦ５から独立に選択される１個以上の置換基を有し得、ここで各置換基は、上の式Ｉに記載のような１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得る。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２個の置換基は、その原子と一緒に連結して、炭素環又は複素環などの環状部分を形成し得る。
いくつかの実施形態では、Ｕは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、イノシン及び次の構造の複素環：
Figure 2022546310000012
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｕはアデニンである。いくつかの実施形態では、Ｕはグアニンである。いくつかの実施形態では、Ｕはシトシンである。いくつかの実施形態では、Ｕは、
Figure 2022546310000013
 である。
いくつかの実施形態では、Ｖは－Ｏ－ＲＹである。いくつかの実施形態では、ＲＹは水素である。いくつかの実施形態では、ＲＹは任意選択的に置換されているアルキル、例えばベンジルなどである。いくつかの実施形態では、ＲＹは任意選択的に置換されているアリール、例えばフェニル又はナフチルなどである。
いくつかの実施形態では、Ｖは－Ｓ－ＲＺである。いくつかの実施形態では、ＲＺは水素である。いくつかの実施形態では、ＲＺは任意選択的に置換されているアルキル、例えばベンジルなどである。いくつかの実施形態では、ＲＺは任意選択的に置換されているアリール、例えばフェニル又はナフチルなどである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール及び任意選択的に置換されているヘテロアリールから独立に選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換されているアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル又はヒドロキシルメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は任意選択的に置換されているアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチル又はヒドロキシルメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３及びＲ４のうち１つは水素であり、Ｒ３及びＲ４の他方は、任意選択的に置換されているアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素であり、Ｒ４は、メチル又はヒドロキシルメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は水素であり、Ｒ３はメチル又はヒドロキシルメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、式Ｖ’の構造：
Figure 2022546310000014
 （式中、Ｕ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義したものと同じである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換されているアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル又はヒドロキシルメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換されているアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル又はヒドロキシルメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４の両方が水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４のうち１つが水素であり、Ｒ３及びＲ４の他方が、任意選択的に置換されているアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、メチル又はヒドロキシルメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は、メチル又はヒドロキシルメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、以下：
Figure 2022546310000015
 で示されるような、テノホビル部分、シドフォビル部分、アデフォビル部分、９－［２－（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン部分、９－（３－ヒドロキシ－２－ホスホニルメトキシプロピル）アデニン部分（好ましくは（Ｓ）－ＨＰＭＰＡ立体異性体）及び９－（２－ホスホニルメトキシエチル）－２，６－ジアミノプリン部分から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2022546310000016
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2022546310000017
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2022546310000018
 である。
他の代表的な非環式ヌクレオシドホスホナートは、Clercq, Biochemical Pharmacology, 2007, 73, 911-922で見ることができる。
２．「Ｗ」部分
Ｗは存在しないか又は飽和Ｃ１～Ｃ９アルキル鎖（即ちＣ１～Ｃ９アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｗは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｗは、飽和Ｃ１～Ｃ９アルキル鎖（即ちＣ１～Ｃ９アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｗは、飽和、直鎖状Ｃ１～Ｃ９アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ１～Ｃ９アルキレン）、例えば、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘプチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、オクチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）及びノニレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）又はノニレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）である。いくつかの実施形態では、Ｗは、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）又はプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）である。
３．「Ｘ」部分
Ｘは存在しないか又は置換されているメチレン又はエチレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換されているメチレン又はエチレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択される。いくつかの実施形態では、置換されているメチレン又はエチレンは、１個以上のハロゲン置換基を含有する。いくつかの実施形態では、１個以上のハロゲン置換基はフッ素である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、置換されているメチレン、例えば－ＣＦ２－などである。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｓ－である。
４．「Ｙ」部分
Ｙは、飽和Ｃ２～Ｃ２０アルキル鎖（即ちＣ２～Ｃ２０アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、飽和、直鎖状Ｃ２～Ｃ２０アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ２～Ｃ２０アルキレン）、例えばエチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘプチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、オクチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ノニレン［－（ＣＨ２）９－］、デシレン［－（ＣＨ２）１０－］、ウンデシレン［－（ＣＨ２）１１－］、ドデシレン［－（ＣＨ２）１２－］、トリデシレン［－（ＣＨ２）１３－］、テトラデシレン［－（ＣＨ２）１４－］、ペンタデシレン［－（ＣＨ２）１５－］、ヘキサデシレン［－（ＣＨ２）１６－］、ヘプタデシレン［－（ＣＨ２）１７－］、オクタデシレン［－（ＣＨ２）１８－］、ノナデシレン［－（ＣＨ２）１９－］及びイコシレン［－（ＣＨ２）２０－］などである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、飽和、直鎖状Ｃ２～Ｃ７アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ２～Ｃ７アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、飽和、直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキレン）である。
５．「Ｚ」部分
Ｚは、水素、任意選択的に置換されているメチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５から選択される。
Ｚの例としては、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＤ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－Ｓ－Ｐｈ、－Ｏ－Ｐｈ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＤ３、－ＣＨ２ＦＣ≡Ｃ、－ＣＨＦ２Ｃ≡Ｃ、－Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣＦ３、－Ｃ≡ＣＳＦ５、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－ＳＦ５並びに次のもの：
Figure 2022546310000019
 （式中、＊はＹへの連結点を示す）が挙げられるが限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｚは、水素、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｚは水素である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、置換されているメチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、１個以上の置換基を有する、置換されているメチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、１個以上の置換基は、重水素、ハロゲン及びアルキルから独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＤ２ＣＤ３及び－ＣＦ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚは－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、１個以上の置換基を有し得る、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキルである。例えばＺは、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ３アルキニル、例えば任意選択的に置換されているエチニル及び任意選択的に置換されているプロピニル（任意選択的に置換されている１－プロピニル及び任意選択的に置換されている２－プロピニルを含む）などであり得る。いくつかの実施形態では、１個以上の置換は、重水素、ハロゲン（フッ素など）、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルなど）、ヘテロシクリル、アリール（フェニルなど）、ヘテロアリール（ピリジニル及びチオフェニルなど）、シリル及び－ＳＦ５から独立に選択され、ここで各置換基は、上の式Ｉに記載のような１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＤ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２Ｆ、－Ｃ≡ＣＣＨＦ２、－Ｃ≡ＣＣＦ３、－Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＳＦ５並びに次のもの：
Figure 2022546310000020
 （式中、＊はＹへの連結点を示す）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、置換基は、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シリル及び－ＳＦ５から独立に選択され、ここで各置換基は、上の式Ｉに記載のような１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得る。Ｚの代表的な置換基としては、フッ素、トリフルオロメチル、エチニル、２－ペンタフルオロスルファニルエチニル、２－トリメチルシリルエチニル、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）エチニル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリメチルシリル及び－ＳＦ５が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｚは、任意選択的に置換されているカルボシクリル、例えば任意選択的に置換されているシクロプロピル、任意選択的に置換されているシクロブチル、任意選択的に置換されているシクロペンチル及び任意選択的に置換されているシクロへキシルなどである。いくつかの実施形態では、Ｚは任意選択的に置換されているヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、任意選択的に置換されているアリール、例えば任意選択的に置換されているフェニル（例えばフェニル、２－フルロフェニル、３－フルロフェニル、４－フルオロフェニル、２，４，６－トリフルロフェニル、２，３，４，５，６－ペンタフルロフェニル、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル、４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－エチニルフェニル、４－（２－ペンタフルオロスルファニルエチニル）フェニル、４－（２－トリメチルシリルエチニル）フェニル、４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）エチニル）フェニルなどである。いくつかの実施形態では、Ｚは、任意選択的に置換されているヘテロアリール、例えば任意選択的に置換されているピリジニル及び任意選択的に置換されているチオフェニルなどである。いくつかの実施形態では、Ｚは、次のもの：
Figure 2022546310000021
 （式中、＊はＹへの連結点を示す）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、１個以上の置換基を有するＳｉ－置換されているシリルである。複数の置換基がある場合、置換基のうち２個は、Ｓｉ原子と一緒に連結して複素環などの環状部分を形成し得る。いくつかの実施形態では、１個以上の置換基は、アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル及びイソブチルなど）、ヘテロアルキル、カルボシクリル（シクロへキシル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど）、ヘテロシクリル、アリール（フェニルなど）及びヘテロアリールから独立に選択され、ここで各置換基は、上の式Ｉに記載のような１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｓｉ－置換されているシリルは、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される３個の置換基を有し、ここで各置換基は、１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｚは、次のもの：
Figure 2022546310000022
 （式中、＊はＹへの連結点を示す）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚはトリメチルシリルである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、１個の置換基を有するＳ－置換されているチオールである。いくつかの実施形態では、置換基は、上の式Ｉに記載のような１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得る、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール（フェニルなど）及びヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得るアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｓ－Ｐｈである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、１個の置換基を有するＯ－置換されているヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、置換基は、上の式Ｉに記載のような１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得る、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール（フェニルなど）及びヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、１個以上のＲＡ基によりさらに置換され得るアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｏ－Ｐｈである。
いくつかの実施形態では、Ｚはエステルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｚは－ＳＦ５である。
Ｂ．代謝安定性及び薬学的特性
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＣＭＸ１５７よりも良好な安定性を有する。いくつかの実施形態では、本化合物は、酵素介在性ω－酸化、例えばチトクロムＰ４５０酵素（例えば、アイソフォーム３Ａ４及び２Ｄ６）により触媒されるω－酸化に対して耐性があり得る。本化合物は、ＣＭＸ１５７と比較して、チトクロムＰ４５０酵素によるω－酸化に対してより高い耐性を有し得る。
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＣＭＸ１５７（ｔ１／２＝４２分）よりも高いヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）安定性（ｔ１／２）を有する。いくつかの実施形態では、本化合物は、４５分よりも長い、好ましくは６０分よりも長い、より好ましくは９０分よりも長い、最も好ましくは１２０分よりも長いＨＬＭｔ１／２を有する。ＨＬＭｔ１／２値は実施例３８に記載の方法を使用して決定され得る。
ＴＦＶの脂質由来プロドラッグなどの本明細書中に記載の脂質由来プロドラッグは、リンパ取り込みを標的とすることによって、肝臓において活性薬物（例えばＴＦＶ）に対する初回通過分解を回避し得る。腸細胞への接近を達成したら、これらのプロドラッグは、脂質結合タンパク質により小胞体（ＥＲ）に運搬され得る。ＥＲ膜に蓄積させられたら、カイロミクロンと呼ばれるトリグリセリドに富む及びリン脂質に富むリポタンパク質との会合が起こる。次に、小胞輸送を介して薬物会合カイロミクロンが間質に分泌される。密接した細胞間結合ゆえにカイロミクロンは門脈毛細管からサイズ排除され、その結果、より大きい細胞間ギャップがあるリンパ管へとより優先的に取り込まれるようになる。次に、薬物会合カイロミクロンが胸管に輸送され、これは心臓及び肺のちょうど上流で全身循環に注ぐ。従って、腸管の腸細胞におけるカイロミクロンとの会合により、脂溶性プロドラッグは、リンパ脈管系に効率的に近づくために生理学的脂質輸送機序を乗っ取る能力を有する。この機序は、ＴＤＦ及びＴＡＦを凌ぐ別個の長所がある本明細書中で開示されるＴＦＶ脂質由来プロドラッグを与える。まず第一に、初回通過の肝臓代謝を迂回することによって、肝臓及び血漿におけるＴＦＶレベルが低下し、骨塩量欠乏、腎毒性及び肝毒性が軽減されるだけでなく、作用持続時間も延長される。さらに、腸管随伴及び腸リンパ系が身体のリンパ細胞の５０～７０％を受け入れるので、リンパにより送達されるＴＦＶプロドラッグはＨＩＶ病原巣を直接標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書中で開示される脂質由来プロドラッグは、それらが重要な代謝部位を不活性化し得る官能基を含有するので、初回通過の肝臓代謝の特異的な機序に抵抗し得る。例えば、リンパ取り込みを標的とし、肝臓代謝に化学的に抵抗する本明細書中で開示されるＴＦＶの脂質由来プロドラッグは、ＴＤＦ－及びＴＡＦ－により誘導される臓器特異的な毒性を低下させ、薬物作用の持続時間を延長させ得、これらの両方によって、慢性的抗レトロウイルス投薬スケジュールに対する患者アドヒアランスが改善されることが期待される。ＨＩＶ感染細胞への効率的なアクセス及び作用持続時間の延長により、これらのＴＦＶプロドラッグは、世界中で全てのＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者、特に発展途上国で治療への手頃なアクセスがない者、を処置するのに必要とされ薬物の量を劇的に減少させる潜在力を有する。
いくつかの実施形態では、脂質由来プロドラッグは、ＣＹＰ介在性ω－酸化に耐性があり得る。いくつかの実施形態では、本脂質由来プロドラッグは、この酵素工程に耐性があるか又はこの工程を緩徐にし得る末端の官能基を含有する。例えば、本脂質由来プロドラッグは、本開示で例示されるような代謝的に反応性がより低い末端アルキンを含有し得る。末端アルキンを含有する本脂質由来プロドラッグは、それらの飽和カウンターパート（エタンＣ－Ｈ＝１０１．１ｋｃａｌ／ｍｏｌ）と比較して遅い酵素性酸化をもたらし得るより大きいＣ－Ｈ結合解離エネルギー（アセチレンＣ－Ｈ＝１３３．３ｋｃａｌ／ｍｏｌ）から恩恵を受け得る。末端アセチレン上にトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチル基を導入することによって、ω－酸化を減弱させ得る。水素をフッ素で生物学的に等価に置き換えることにより、酸化的代謝の結果としての乏しい薬物動態学的性能に関係する問題が克服され得る。ペンタ重水素エチル及びトリ重水素メチル類似体は、速度論的同位体効果を介したω－酸化に抵抗し得る。末端でシリル化された脂質由来プロドラッグは、これらの化合物の末端が未置換アルカンカウンターパートと比較して立体的に密集し、電子的に不活性化されたものであり得るので、ＣＹＰ介在性のω－酸化に抵抗し得る。末端でＣＦ３置換されている脂質由来プロドラッグは、これらの化合物の末端が未置換アルカンカウンターパートと比較して電子的に不活性化されたものであり得るので、ＣＹＰ介在性ω－酸化に抵抗し得る。末端でカルボシクリル－、ヘテロシクリル－、アリール－又はヘテロアリール置換されている脂質由来プロドラッグは、これらの化合物の末端が未置換アルカンカウンターパートと比較して立体的に密集し、電子的に不活性化されたものであり得るので、ＣＹＰ介在性ω－酸化に抵抗し得る。
一般に、本脂質由来プロドラッグの「Ｌ」部分は、治療効果を決定する。いくつかの実施形態では、Ｌ部分は、投与後に構造の残りの部分から分離され、活性薬物になり得る。脂質由来プロドラッグの「Ｗ－Ｘ－Ｙ－Ｚ」分画は、脂質由来プロドラッグのバイオアベイラビリティー（特に経口バイオアベイラビリティー）及び薬物動態を調整し得る。
Ｃ．代表的な構造
１．Ｌ－Ｏ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－Ｚ
いくつかの実施形態では、Ｗ及びＸの両方が存在し、即ちＬ－Ｏ－Ｗ－Ｘ－Ｙ－Ｚである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、次の特性を有する：
Ｌは、
Figure 2022546310000023
 であり；
Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
Ｘは、－ＣＦ２－、－Ｏ－又は－Ｓ－であり；
Ｙは、飽和、直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキレン）であり；
Ｚは、置換されているメチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は次の特性を有する：
Ｌは、
Figure 2022546310000024
 であり；
Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
Ｘは、－ＣＦ２－、－Ｏ－又は－Ｓ－であり；
Ｙは、飽和、直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキレン）であり；
Ｚは、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＤ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－Ｓ－Ｐｈ、－Ｏ－Ｐｈ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＤ３、－ＣＨ２ＦＣ≡Ｃ、－ＣＨＦ２Ｃ≡Ｃ、－Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣＦ３、－Ｃ≡ＣＳＦ５、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－ＳＦ５並びに次のもの：
Figure 2022546310000025
Figure 2022546310000026
 （式中、＊はＹへの連結点を示す）から選択される。
代表的な化合物としては、次の化合物及び薬学的に許容可能なその塩（例えばアンモニウム塩など）：
Figure 2022546310000027
 ４，４－ジフルオロイコス－１９－イン－１－イル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000028
 ４，４－ジフルオロイコシル－１９，１９，２０，２０，２０－ｄ５水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000029
 ４，４－ジフルオロ－１８－（トリメチルシリル）オクタデク－１７－イン－１－イル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000030
 ４，４－ジフルオロ－１８－（トリメチルシリル）オクタデシル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000031
 ４，４，２０，２０，２０－ペンタフルオロイコス－１８－イン－１－イル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000032
 ４，４，２０，２０，２０－ペンタフルオロイコシル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000033
 ３－（（１１－（フェニルチオ）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000034
 ３－（（１１－フェノキシウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000035
 メチル１６－（（３－（（（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロピル）チオ）ヘキサデカノアート
Figure 2022546310000036
 ３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルチオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000037
 ３－（オクタデク－１７－イン－１－イルチオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000038
 ３－（（ヘキサデシル－１５，１５，１６，１６，１６－ｄ５）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000039
 ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000040
 ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000041
 ３－（（１５，１５－ジメチルヘキサデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000042
 ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000043
 ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000044
 ３－（（１２－フェニルドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000045
 ３－（（１２－（チオフェン－２－イル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000046
 ３－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000047
 ３－（（１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000048
 ３－（（１２－（チオフェン－２－イル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000049
 ３－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000050
 ３－（（１２－（パーフルオロフェニル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000051
 ３－（（１２－（ピリジン－３－イル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000052
 ３－（（１２－（パーフルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000053
 ３－（（１２－（ピリジン－３－イル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000054
 ３－（（１２－シクロヘキシルドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000055
 ３－（（１２－シクロヘキシルドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000056
 ３－（（１２－（４－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000057
 ３－（（１２－（４－フルオロフェニル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000058
 ３－（（１２－（３－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000059
 ３－（（１２－（３－フルオロフェニル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000060
 ３－（（１２－（２－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000061
 ３－（（１２－（２－フルオロフェニル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000062
 ３－（（１２－（２，４，６－トリフルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000063
 ３－（（１２－（２，４，６－トリフルオロフェニル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000064
 ３－（（１３－シクロペンチルトリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000065
 ３－（（１３－シクロペンチルトリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000066
 ３－（（１４－シクロプロピルテトラデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000067
 ３－（（１４－シクロプロピルテトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000068
 ３－（（１０－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）デク－９－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000069
 ３－（（１０－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）デシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000070
 ３－（（１５，１５－ジメチルヘキサデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000071
 ３－（（１３－シクロブチルトリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000072
 ３－（（１３－シクロブチルトリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000073
 ３－（（１３－（１－メチルシレタン－１－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000074
 ３－（（１３－（１－メチルシレタン－１－イル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000075
 ３－（（１３－（エチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000076
 ３－（（１３－（エチルジメチルシリル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000077
 ３－（（１３－（トリエチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000078
 ３－（（１３－（トリエチルシリル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000079
 ３－（（１３－（トリイソプロピルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000080
 ３－（（１３－（トリイソプロピルシリル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000081
 ３－（（１３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000082
 ３－（（１３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000083
 ３－（（１１－（ジメチル（フェニル）シリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000084
 ３－（（１１－（ジメチル（フェニル）シリル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000085
 ３－（（１１－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000086
 ３－（（１１－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000087
 ３－（（１２－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000088
 ３－（（１２－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000089
 ３－（（１１－（シクロヘキシルジメチルシリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000090
 ３－（（１１－（シクロヘキシルジメチルシリル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000091
 ３－（（１１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000092
 ３－（（１１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000093
 ３－（（１２－（イソブチルジメチルシリル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000094
 ３－（（１２－（イソブチルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000095
 ３－（（１５，１５，１６，１６，１６－ペンタフルオロヘキサデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000096
 ３－（（１５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ペンタデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000097
 ３－（（１５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000098
 ３－（（９－（４－（（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）エチニル）フェニル）ノニル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000099
 ３－（（１１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000100
 ３－（（１１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000101
 ３－（（１１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000102
 ３－（（１１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000103
 ３－（（１０－（４－（トリメチルシリル）フェニル）デシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000104
 ３－（（１０－（４－（トリメチルシリル）フェニル）デク－９－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000105
 ３－（（１０－（４－エチニルフェニル）デシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000106
 ３－（（８－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）オクチル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000107
 ３－（（８－（４－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）フェニル）オクチル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000108
 ３－（（１１－（フェニルチオ）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000109
 ３－（（１１－フェノキシウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000110
 メチル１６－（３－（（（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロポキシ）ヘキサデカノアート
Figure 2022546310000111
 ３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルオキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000112
 ３－（（ヘキサデシル－１５，１５，１６，１６，１６－ｄ５）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000113
 ３－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000114
 ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000115
 ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000116
 ３－（（１５，１５－ジメチルヘキサデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000117
 ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000118
 ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000119
 ３－（（１２－フェニルドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000120
 ３－（（１２－（チオフェン－２－イル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000121
 ３－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000122
 ３－（（１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000123
 ３－（（１２－（チオフェン－２－イル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000124
 ３－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000125
 ３－（（１２－（ピリジン－３－イル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000126
 ３－（（１２－（ピリジン－３－イル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000127
 ３－（（１２－（パーフルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000128
 ３－（（１２－（パーフルオロフェニル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000129
 ３－（（１２－（４－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000130
 ３－（（１２－（４－フルオロフェニル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000131
 ３－（（１２－（３－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000132
 ３－（（１２－（３－フルオロフェニル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000133
 ３－（（１２－（２－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000134
 ３－（（１２－（２－フルオロフェニル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000135
 ３－（（１２－（２，４，６－トリフルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000136
 ３－（（１２－（２，４，６－トリフルオロフェニル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000137
 ３－（（１０－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）デク－９－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000138
 ３－（（１０－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）デシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000139
 ３－（（１５，１５－ジメチルヘキサデク－１３－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000140
 ３－（（１４－シクロプロピルテトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000141
 ３－（（１４－シクロプロピルテトラデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000142
 ３－（（１２－シクロヘキシルドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000143
 ３－（（１２－シクロヘキシルドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000144
 ３－（（１３－シクロペンチルトリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000145
 ３－（（１３－シクロペンチルトリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000146
 ３－（（１３－シクロブチルトリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000147
 ３－（（１３－シクロブチルトリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000148
 ３－（（１３－（１－メチルシレタン－１－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000149
 ３－（（１３－（１－メチルシレタン－１－イル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000150
 ３－（（１３－（エチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000151
 ３－（（１３－（エチルジメチルシリル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000152
 ３－（（１３－（トリエチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000153
 ３－（（１３－（トリエチルシリル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000154
 ３－（（１３－（トリイソプロピルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000155
 ３－（（１３－（トリイソプロピルシリル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000156
 ３－（（１３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000157
 ３－（（１３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000158
 ３－（（１１－（ジメチル（フェニル）シリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000159
 ３－（（１１－（ジメチル（フェニル）シリル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000160
 ３－（（１１－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000161
 ３－（（１１－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000162
 ３－（（１２－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000163
 ３－（（１２－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000164
 ３－（（１１－（シクロヘキシルジメチルシリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000165
 ３－（（１１－（シクロヘキシルジメチルシリル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000166
 ３－（（１１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000167
 ３－（（１１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000168
 ３－（（１２－（イソブチルジメチルシリル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000169
 ３－（（１２－（イソブチルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000170
 ３－（（１５，１５，１６，１６，１６－ペンタフルオロヘキサデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000171
 ３－（（１５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ペンタデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000172
 ３－（（１５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000173
 ３－（（９－（４－（（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）エチニル）フェニル）ノニル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000174
 ３－（（１１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000175
 ３－（（１１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000176
 ３－（（１１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000177
 ３－（（１１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000178
 ３－（（１０－（４－（トリメチルシリル）フェニル）デシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000179
 ３－（（１０－（４－（トリメチルシリル）フェニル）デク－９－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000180
 ３－（（１０－（４－エチニルフェニル）デシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000181
 ３－（（８－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）オクチル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000182
 ３－（（８－（４－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）フェニル）オクチル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000183
 ２－（ヘプタデク－１６－イン－１－イルチオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000184
 ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000185
 ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000186
 ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000187
 ２－（（１６，１６－ジメチルヘプタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000188
 ２－（（１７，１７，１７－トリフルオロヘプタデク－１５－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000189
 ２－（（１７，１７，１７－トリフルオロヘプタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000190
 ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000191
 ２－（（１３－フェニルトリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000192
 ２－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000193
 ２－（（１４－（チオフェン－２－イル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000194
 ２－（（１３－フェニルトリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000195
 ２－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000196
 ２－（（１４－（チオフェン－２－イル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000197
 ２－（（１３－（パーフルオロフェニル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000198
 ２－（（１３－（ピリジン－３－イル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000199
 ２－（（１３－（パーフルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000200
 ２－（（１３－（ピリジン－３－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000201
 ２－（（１３－シクロヘキシルトリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000202
 ２－（（１３－シクロヘキシルトリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000203
 ２－（（１３－（４－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000204
 ２－（（１３－（４－フルオロフェニル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000205
 ２－（（１３－（３－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000206
 ２－（（１３－（３－フルオロフェニル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000207
 ２－（（１３－（２－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000208
 ２－（（１３－（２－フルオロフェニル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000209
 ２－（（１３－（２，４，６－トリフルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000210
 ２－（（１３－（２，４，６－トリフルオロフェニル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000211
 ２－（（１４－シクロペンチルテトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000212
 ２－（（１４－シクロペンチルテトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000213
 ２－（（１５－シクロプロピルペンタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000214
 ２－（（１５－シクロプロピルペンタデク－１４－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000215
 ２－（（１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000216
 ２－（（１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ウンデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000217
 ２－（（１６，１６－ジメチルヘプタデク－１４－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000218
 ２－（（１４－シクロブチルテトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000219
 ２－（（１４－シクロブチルテトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000220
 ２－（（１４－（１－メチルシレタン－１－イル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000221
 ２－（（１４－（１－メチルシレタン－１－イル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000222
 ２－（（１４－（エチルジメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000223
 ２－（（１４－（エチルジメチルシリル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000224
 ２－（（１４－（トリエチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000225
 ２－（（１４－（トリエチルシリル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000226
 ２－（（１４－（トリイソプロピルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000227
 ２－（（１４－（トリイソプロピルシリル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000228
 ２－（（１４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000229
 ２－（（１４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000230
 ２－（（１２－（ジメチル（フェニル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000231
 ２－（（１２－（ジメチル（フェニル）シリル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000232
 ２－（（１２－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000233
 ２－（（１２－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000234
 ２－（（１３－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000235
 ２－（（１３－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000236
 ２－（（１２－（シクロヘキシルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000237
 ２－（（１２－（シクロヘキシルジメチルシリル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000238
 ２－（（１２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000239
 ２－（（１２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000240
 ２－（（１３－（イソブチルジメチルシリル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000241
 ２－（（１３－（イソブチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000242
 ２－（（１６，１６，１７，１７，１７－ペンタフルオロヘプタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000243
 ２－（（１６－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ヘキサデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000244
 ２－（（１６－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000245
 ２－（（１０－（４－（（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）エチニル）フェニル）デシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000246
 ２－（（１２－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000247
 ２－（（１２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000248
 ２－（（１２－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000249
 ２－（（１２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000250
 ２－（（１１－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ウンデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000251
 ２－（（１１－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000252
 ２－（（１１－（４－エチニルフェニル）ウンデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000253
 ２－（（９－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ノニル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000254
 ２－（（９－（４－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）フェニル）ノニル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000255
 ２－（ヘプタデク－１６－イン－１－イルオキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000256
 ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000257
 ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000258
 ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000259
 ２－（（１６，１６－ジメチルヘプタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000260
 ２－（（１７，１７，１７－トリフルオロヘプタデク－１５－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000261
 ２－（（１７，１７，１７－トリフルオロヘプタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000262
 ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000263
 ２－（（１３－フェニルトリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000264
 ２－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000265
 ２－（（１４－（チオフェン－２－イル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000266
 ２－（（１３－フェニルトリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000267
 ２－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000268
 ２－（（１４－（チオフェン－２－イル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000269
 ２－（（１３－（パーフルオロフェニル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000270
 ２－（（１３－（ピリジン－３－イル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000271
 ２－（（１３－（パーフルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000272
 ２－（（１３－（ピリジン－３－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000273
 ２－（（１３－シクロヘキシルトリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000274
 ２－（（１３－シクロヘキシルトリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000275
 ２－（（１３－（４－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000276
 ２－（（１３－（４－フルオロフェニル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000277
 ２－（（１３－（３－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000278
 ２－（（１３－（３－フルオロフェニル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000279
 ２－（（１３－（２－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000280
 ２－（（１３－（２－フルオロフェニル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000281
 ２－（（１３－（２，４，６－トリフルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000282
 ２－（（１３－（２，４，６－トリフルオロフェニル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000283
 ２－（（１４－シクロペンチルテトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000284
 ２－（（１４－シクロペンチルテトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000285
 ２－（（１５－シクロプロピルペンタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000286
 ２－（（１５－シクロプロピルペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000287
 ２－（（１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000288
 ２－（（１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ウンデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000289
 ２－（（１６，１６－ジメチルヘプタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000290
 ２－（（１４－シクロブチルテトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000291
 ２－（（１４－シクロブチルテトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000292
 ２－（（１４－（１－メチルシレタン－１－イル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000293
 ２－（（１４－（１－メチルシレタン－１－イル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000294
 ２－（（１４－（エチルジメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000295
 ２－（（１４－（エチルジメチルシリル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000296
 ２－（（１４－（トリエチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000297
 ２－（（１４－（トリエチルシリル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000298
 ２－（（１４－（トリイソプロピルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000299
 ２－（（１４－（トリイソプロピルシリル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000300
 ２－（（１４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000301
 ２－（（１４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000302
 ２－（（１２－（ジメチル（フェニル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000303
 ２－（（１２－（ジメチル（フェニル）シリル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000304
 ２－（（１２－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000305
 ２－（（１２－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000306
 ２－（（１３－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000307
 ２－（（１３－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000308
 ２－（（１２－（シクロヘキシルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000309
 ２－（（１２－（シクロヘキシルジメチルシリル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000310
 ２－（（１２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000311
 ２－（（１２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000312
 ２－（（１３－（イソブチルジメチルシリル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000313
 ２－（（１３－（イソブチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000314
 ２－（（１６，１６，１７，１７，１７－ペンタフルオロヘプタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000315
 ２－（（１６－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ヘキサデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000316
 ２－（（１６－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000317
 ２－（（１０－（４－（（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）エチニル）フェニル）デシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000318
 ２－（（１２－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000319
 ２－（（１２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000320
 ２－（（１２－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000321
 ２－（（１２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000322
 ２－（（１１－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ウンデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000323
 ２－（（１１－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000324
 ２－（（１１－（４－エチニルフェニル）ウンデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000325
 ２－（（９－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ノニル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000326
 ２－（（９－（４－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）フェニル）ノニル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート
が挙げられるが限定されない。
他の代表的な化合物としては、次の化合物及び薬学的に許容可能なその塩（アンモニウム塩など）：
Figure 2022546310000327
 ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000328
 ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000329
 ２－（（１９，１９，１９－トリフルオロノナデシル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000330
 ２－（（１９，１９，１９－トリフルオロノナデシル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000331
 ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000332
 ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000333
 ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000334
 ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000335
 ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）オキシ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000336
 ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）チオ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000337
 ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
Figure 2022546310000338
 ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート
が挙げられるが限定されない。
いくつかの実施形態では、本化合物は次の特性を有する：
Ｌは、
Figure 2022546310000339
 であり；
Ｗは、飽和、直鎖状Ｃ１～Ｃ９アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ１～Ｃ９アルキレン）であり；
Ｘは、－ＣＦ２－、－Ｏ－又は－Ｓ－であり；
Ｙは、飽和、直鎖状Ｃ２～Ｃ２０アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ２～Ｃ２０アルキレン）であり；
Ｚは、水素、メチル又はエチルである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、次の特性を有する：
Ｌは、
Figure 2022546310000340
 であり；
Ｗは、飽和、直鎖状Ｃ１～Ｃ９アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ１～Ｃ９アルキレン）であり；
Ｘは、－ＣＦ２－又は－Ｓ－であり；
Ｙは、飽和、直鎖状Ｃ２～Ｃ２０アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ２～Ｃ２０アルキレン）であり；
Ｚは、水素、メチル又はエチルである。
代表的な化合物としては、次の化合物及び薬学的に許容可能なその塩（アンモニウム塩など）：
Figure 2022546310000341
Figure 2022546310000342
Figure 2022546310000343
Figure 2022546310000344
 が挙げられるが限定されない。
２．Ｌ－Ｏ－Ｙ－Ｚ
いくつかの実施形態では、Ｗ及びＸの両方が存在せず、即ちＬ－Ｏ－Ｙ－Ｚである。
いくつかの実施形態では、本化合物は次の特性を有する：
Ｌは、
Figure 2022546310000345
 であり；
Ｙは、飽和、直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキレン）であり；
Ｚは、置換メチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は次の特性を有する：
Ｌは、
Figure 2022546310000346
 であり；
Ｙは、飽和、直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキル鎖（即ち直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキレン）であり；
Ｚは、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＤ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－Ｓ－Ｐｈ、－Ｏ－Ｐｈ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＤ３、－ＣＨ２ＦＣ≡Ｃ、－ＣＨＦ２Ｃ≡Ｃ、－Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣＦ３、－Ｃ≡ＣＳＦ５、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－ＳＦ５並びに次のもの：
Figure 2022546310000347
Figure 2022546310000348
 （式中、＊はＹへの連結点を示す）から選択される。
代表的な化合物としては、次の化合物及び薬学的に許容可能なその塩（アンモニウム塩など）：
Figure 2022546310000349
Figure 2022546310000350
Figure 2022546310000351
Figure 2022546310000352
Figure 2022546310000353
Figure 2022546310000354
Figure 2022546310000355
Figure 2022546310000356
Figure 2022546310000357
 が挙げられるが限定されない。
ＩＩＩ．さらなる化合物
本開示の実施形態によれば、以下の式で示される化合物又はその塩：
Figure 2022546310000358
 （式中、
Ｌは、非環式ヌクレオシドホスホナート又はヌクレオシド若しくは核酸塩基にカップリングされる連結基であり；
Ｗは、飽和Ｃ１～Ｃ９アルキル鎖であるか又はその隣接原子の間の直接結合であり；
Ｘは、置換されているメチレン若しくはエチレン基又はヘテロ原子から選択されるか、又はその隣接原子間の直接結合であり；
Ｙは、飽和Ｃ９～Ｃ２０アルキル鎖であり；
Ｚは、任意選択的に置換されているメチル又はエチル基、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル又は任意選択的に置換されているヘテロ原子から選択されるか、又は存在せず；
任意選択的な置換基は、アルキル、重水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルスルファモイル、ベンジル、ベンゾイル、カルボシクリル、アリール及びヘテロシクリルから選択され得る）
が提供される。
さらなる特性は、
Ｌが、非環式ヌクレオシドホスホナート、例えばテノホビル、シドフォビル、アデフォビル、（９－［２－（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン）、９－（３－ヒドロキシ－２－ホスホニルメトキシプロピル）アデニン又は９－（２－ホスホニルメトキシエチル）－２，６－ジアミノプリンなどであること；
Ｗが、飽和Ｃ２、Ｃ３又はＣ９アルキル鎖であること；
ＸがＣＦ２、Ｏ、Ｓを含む群から選択されること；
ＹがＣ１３～Ｃ１９アルキル鎖であること；及び
Ｚが、
Figure 2022546310000359
 ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＳＰｈ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡ＣＣＤ３、ＣＦ２ＨＣ≡Ｃ、Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、Ｃ≡ＣＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ≡ＣＳＦ５及びＳＦ５（式中、＊はＹへの連結点を示す）を含む群から選択されること
を提供する。
本開示の別の実施形態によれば、次の式の化合物又はその塩
Figure 2022546310000360
 （式中、
Ｌは、非環式ヌクレオシドホスホナート又はヌクレオシド若しくは核酸塩基にカップリングされる連結基であり；
Ｗは、Ｃ１～Ｃ９アルキル鎖であるか又はその隣接原子間の直接結合であり；
Ｘは、置換されているメチレン若しくはエチレン基及びヘテロ原子から選択されるか又はその隣接原子間の直接結合であり；
Ｙは、Ｃ９～Ｃ２０アルキル鎖であり；
任意選択的な置換基は、重水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルスルファモイル、ベンジル、ベンゾイル、カルボシクリル、アリール及びヘテロシクリルから選択され得る）
が提供される。
本開示のまた別の実施形態によれば、次の式の化合物又はその塩
Figure 2022546310000361
 （式中、
Ｌは、非環式ヌクレオシドホスホナート又はヌクレオシド若しくは核酸塩基にカップリングされる連結基であり；
Ｙは、Ｃ９～Ｃ２０アルキル鎖であり；
Ｚは、置換メチル若しくはエチル基、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル及び任意選択的に置換されているヘテロ原子から選択されるか又は存在せず；
任意選択的な置換基は、重水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルスルファモイル、ベンジル、ベンゾイル、カルボシクリル、アリール及びヘテロシクリルから選択され得る）
が提供される。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書中で開示される化合物の誘導体、例えば１個以上の同じ又は異なる置換基を含有するものを企図する。
ＩＶ．製剤処方物
本明細書中で開示される化合物を含有する製剤処方物が提供される。一般に、本製剤処方物は、薬学的に許容可能な担体も含有する。本製剤処方物は、錠剤、カプセル、丸剤、ゲル、顆粒、エアロゾル、溶液（水溶液、例えば生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水など）、懸濁液、ナノ粒子処方物、エマルジョンなどの形態であり得る。
いくつかの実施形態では、本製剤処方物は経口処方物である。いくつかの実施形態では、本製剤処方物は局所処方物である。
本明細書中で開示される製剤処方物は、一般に本明細書中に記載のような薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。本開示の化合物が酸性基並びに塩基性基を含有する場合、本開示の化合物は内部塩も形成し得、このような化合物は、本開示の範囲内である。化合物が水素供与ヘテロ原子（例えばＮＨ）を含有する場合、塩は、前記水素原子を塩基性基又はその分子内の原子に移すことにより形成される異性体を包含することが企図される。
本化合物の薬学的に許容可能な塩としては、その酸付加塩及び塩基塩が挙げられる。適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が挙げられる。適切な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アンモニウム、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられる。例えばヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩など、酸及び塩基のヘミ塩も形成され得る。適切な塩の概説については、参照により本明細書中に組み込まれる、Stahl and Wermuthによる、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use（Wiley-VCH、２００２）を参照。いくつかの実施形態では、本化合物の薬学的に許容可能な塩はアンモニウム塩である。
一般的には本開示での使用のための製剤処方物は、本明細書中で開示される化合物の有効量と、適切な薬学的に許容可能な担体と、を含む。調製物は通常、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と本開示による少なくとも１個の化合物を混合することを含む、それ自体公知の方式で調製され得、必要に応じて、必要とされる場合は無菌的な条件下で、他の薬学的に活性のある薬剤と組み合わせられる。Remington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版など、標準的なハンドブックも参照のこと。
一般に、薬学的な使用に対して、本化合物は、本明細書中で開示される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤又はアジュバントと、任意選択的に１つ以上のさらなる薬学的活性薬剤と、を含有する医薬調製物として処方され得る。
本開示の医薬調製物は、単位剤形において好ましく、例えば箱、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル中又は何らかの他の適切な単回投与若しくは複数回投与ホルダー若しくは容器中で適切にパッケージ化され得（的確に表示され得る）；製品情報及び／又は使用説明書を含有する１つ以上のリーフレットを任意選択的に伴う。一般に、このような単位投与量は、少なくとも１つの本開示の化合物の、１～１０００ｍｇ、通常は５～５００ｍｇ、例えば単位投与量あたり約１０、２５、５０、１００、２００、３００又は４００ｍｇを含有する。
導入方式に依存して、本明細書中に記載の化合物は、様々な方法で処方され得る。１つ以上の化合物を含有する処方物は、様々な薬学的形態、例えば顆粒、錠剤、カプセル、坐薬、粉末、制御放出製剤、液剤（水溶液、例えば生理食塩水、緩衝食塩水など）、懸濁液、エマルジョン、クリーム、ゲル、軟膏、サルブ、ローション又はエアロゾルなど、で調製され得る。好ましくは、これらの処方物は、単純で好ましくは経口の、的確な投与量の投与に適切な固体剤形で使用される。経口投与のための固体剤形としては、錠剤、軟若しくは硬ゼラチン又は非ゼラチンカプセル及びカプレットが挙げられるが限定されない。しかし、溶液、シロップ、懸濁液、シェイク（shake）などの液体剤形でも利用され得る。別の実施形態では、本処方物は局所投与される。適切な局所処方物としては、ローション、軟膏、クリーム及びゲルが挙げられるが限定されない。好ましい実施形態では、局所処方物はゲルである。別の実施形態では、処方物は鼻腔内投与される。
特定の実施形態では、本製剤処方物は、本明細書中で開示される化合物と、プロペラントと、を含む。特定の実施形態では、エアロゾル化プロペラントは、圧縮空気、エタノール、窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、１，１，１，２，－テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン又はそれらの組み合わせである。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書中の化合物を含む加圧型又は非加圧型容器を企図する。特定の実施形態では、この容器は、手動ポンプスプレー、吸入器、定量噴霧式吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザー、振動型のメッシュ式ネブライザー、ジェット式ネブライザー又は超音波式ネブライザーである。
本明細書中に記載の化合物のうち１つ以上を含有する処方物は、安全で有効であると考えられる物質から構成される薬学的に許容可能な担体を使用して調製され得、望ましくない生物学的副作用又は望まれない相互作用を引き起こさずに個体に投与され得る。担体は、有効成分以外の製剤処方物中に存在する全ての構成成分である。一般に本明細書中で使用される場合、「担体」としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、ｐＨ調整剤、保存剤、抗酸化剤、溶解促進剤及びコーティング組成物が挙げられるが限定されない。
担体は、賦形剤、可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤及び流動促進剤を含み得る、コーティング組成物の全ての構成成分も含む。“Pharmaceutical dosage form tablets”, eds. Liberman et. al.（New York, Marcel Dekker, Inc., 1989）、“Remington - The science and practice of pharmacy”, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000及び“Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems”, 6th Edition, Ansel et al.,（Media, PA:Williams and Wilkins, 1995）などの標準的な参考文献に記載のように、遅延放出、持続放出及び／又は拍動放出剤形が調製され得る。これらの参考文献は、錠剤及びカプセル、及び錠剤、カプセル及び顆粒の遅延放出剤形を調製するための担体、材料、装置及び工程に対する情報を提供する。
適切なコーティング材料の例としては、セルロースポリマー、例えばフタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート；ポリ酢酸フタル酸ビニル、アクリル酸ポリマー及びコポリマー及び商品名EUDRAGIT（登録商標）（Roth Pharma, Westerstadt, Germany）で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、セラック及び多糖類が挙げられるが限定されない。
さらに、コーティング材料は、可塑剤、顔料、着色剤、流動促進剤、安定化剤、ポア形成剤及び界面活性剤などの従来の担体を含有し得る。
薬物含有錠剤、ビーズ、顆粒又は粒子中に存在する任意選択的な薬学的に許容可能な賦形剤としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定化剤及び界面活性剤が挙げられるが限定されない。「充填剤」とも呼ばれる希釈剤は、一般的には、錠剤の圧縮又はビーズ及び顆粒の形成のために実際的なサイズが提供されるように、固体剤形の嵩を増やすために必要とされる。適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム及び粉砂糖が挙げられるが限定されない。
結合剤は、固体投与処方物に粘着性を付与するために使用され、従って、錠剤又はビーズ又は顆粒が剤形の形成後にインタクトなままであることを確実にする。適切な結合剤材料としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース及びソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウムなど、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースを含むセルロース及びビーガム（veegum）及び合成ポリマー、例えばアクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリル酸コポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸及びポリビニルピロリドンが挙げられるが限定されない。
滑沢剤は、錠剤の製造を容易にするために使用される。適切な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルク及び鉱物油が挙げられるが限定されない。
崩壊剤は、投与後の剤形崩壊又は「分解」を促進するために使用され、一般には、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン、ゴム又は架橋ポリマー、例えば架橋ＰＶＰ（GAF Chemical CorpからのPolyplasdone XL）が挙げられるが限定されない。
安定化剤は、例えば酸化反応を含む薬物分解反応を阻害するか又は遅らせるために使用される。
界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性又は非イオン性界面活性剤であり得る。適切な陰イオン性界面活性剤としては、カルボン酸、スルホン酸及び硫酸イオンを含有するものが挙げられるが限定されない。陰イオン性界面活性剤の例としては、長鎖アルキルスルホン酸及びアルキルアリールスルホン酸ナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばビス－（２－エチルチオキシル）－スルホコハク酸ナトリウム；及びアルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。陽イオン性界面活性剤としては、四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレン及びココナツアミンが挙げられるが限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチル酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル－４－オレアート、ソルビタンアシラート（sorbitan acylate）、スクロースアシラート（sucrose acylate）、ラウリン酸ＰＥＧ－１５０、モノラウリン酸ＰＥＧ－４００、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ－１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド及びポリオキシエチレン水素化獣脂アミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、ナトリウムＮ－ドデシル－β－アラニン、ナトリウムＮ－ラウリル－β－イミノジプロピオナート、ミリストアンフォアセタート、ラウリルベタイン及びラウリルスルホベタインが挙げられる。
必要に応じて、錠剤、ビーズ、顆粒又は粒子は、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、色素、ｐＨ緩衝剤又は保存剤も含有し得る。
担体及び／又は他の物質に対する化合物の濃度は、約０．５～約１００ｗｔ％（重量パーセント）まで変動し得る。経口での使用の場合、本製剤処方物は一般に、約５～約１００重量％の活性物質を含有する。他の使用の場合、製剤処方物は一般に、約０．５～約５０ｗｔ．％の活性物質を有する。
本明細書中に記載の組成物は、調節放出又は制御放出のために処方され得る。制御放出剤形の例としては、持続放出剤形、遅延放出剤形、拍動放出剤形及びそれらの組み合わせが挙げられる。
持続放出処方物は一般に、拡散又は浸透圧系として、例えば“Remington - The science and practice of pharmacy”（20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000）に記載のように調製される。拡散系は一般的に、２つのタイプの装置、リザーバ及びマトリクスからなり、当技術分野で周知であり、記載されている。マトリクス装置は一般に、ゆっくりと溶解するポリマー担体とともに薬物を圧縮して錠剤形態にすることによって調製される。マトリクス装置の調製で使用される物質の３つの主なタイプは不溶性のプラスチック、親水性ポリマー及び脂肪化合物である。プラスチック製マトリクスとしては、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル及びポリエチレンが挙げられるが限定されない。親水性ポリマーとしては、セルロース性ポリマー、例えばメチル及びエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピル－セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、及びCarbopol（登録商標）934、ポリエチレンオキシド及びそれらの混合物が挙げられるが限定されない。脂肪化合物としては、様々なワックス、例えばカルナウバロウ及びトリステアリン酸グリセリル及び水素化ヒマシ油又は水素化植物油を含むワックス型の物質又はそれらの混合物などが挙げられるが限定されない。
特定の好ましい実施形態では、プラスチック材料は、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマーポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）及びメタクリル酸グリシジルコポリマーを含むが限定されない薬学的に許容可能なアクリルポリマーである。
特定の好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、１つ以上のメタクリル酸アンモニオコポリマーから構成される。メタクリル酸アンモニオコポリマーは当技術分野で周知であり、四級アンモニウム基が低含量であるアクリル酸及びメタクリル酸エステルの完全ポリマー化コポリマーとしてＮＦ ＸＶＩＩで記載される。
好ましい一実施形態では、アクリルポリマーは、商品名Eudragit（登録商標）でRohm Pharmaから市販されるものなど、アクリル樹脂ラッカーである。さらなる好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、それぞれ商品名Eudragit（登録商標）RL30D及びEudragit（登録商標）RS30DでRohm Pharmaから市販される２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Eudragit（登録商標）RL30D及びEudragit（登録商標）RS30Dは、四級アンモニウム基が低含量であるアクリル及びメタクリルエステルのコポリマーであり、残留する中性（メタ）アクリルエステルに対するアンモニウム基のモル比は、Eudragit（登録商標）RL30Dにおいて１：２０、Eudragit（登録商標）RS30Dにおいて１：４０である。平均分子量は約１５０，０００である。Edragit（登録商標）S-100及びEudragit（登録商標）L-100も好ましい。コード表示RL（高透過性）及びRS（低透過性）は、これらの物質の透過特性を指す。Eudragit（登録商標）RL/RS混合物は水中及び消化液中で不溶性である。しかし、同じものを含むために形成される多粒子系（multiparticulate system）は、水性溶液及び消化液中で膨潤性であり、透過性である。
Eudragit（登録商標）RL/RSなどの上記のポリマーは、所望の溶解プロファイルを有する持続放出処方物を最終的に得るために何らかの所望の比で一緒に混合され得る。所望の持続放出の多粒子系（multiparticulate system）は、例えば１００％Eudragit（登録商標）RL、５０％Eudragit（登録商標）RL及び５０％Eudragit（登録商標）RS及び１０％Eudragit（登録商標）RL及び９０％Eudragit（登録商標）RSから得られ得る。当業者は、例えばEudragit（登録商標）Lなどの他のアクリルポリマーも使用され得ることを認識する。
或いは、持続放出処方物は、浸透圧系を使用して、又は剤形に半透性コーティングを適用することによって、調製され得る。後者の場合、所望の薬物放出プロファイルは、透過性が低いコーティング材料及び透過性が高いコーティング材料を適切な割合で組み合わせることによって達成され得る。
１単位又は複数単位を含む最終剤形において、上記の異なる薬物放出機序の装置を組み合わせ得る。複数単位の例としては、多層錠剤及び、錠剤、ビーズ又は顆粒を含有するカプセルなどが挙げられるが限定されない。コーティング又は圧縮工程を使用した持続放出コアの上部での即時放出層の適用又は持続及び即時放出ビーズを含有するカプセルなどの複数単位系において、の何れかにより、持続放出系に即時放出部分が添加され得る。
親水性ポリマーを含有する持続放出錠剤は、直接圧縮、湿式造粒又は乾式造粒などの当業者にとって一般的に知られる技術により調製される。それらの処方物は通常、ポリマー、希釈剤、結合剤及び滑沢剤並びに活性医薬成分を組み込む。通常の希釈剤としては、デンプン、粉末化セルロース、特に結晶性及び微結晶セルロース、糖、例えばフルクトース、マンニトール及びスクロースなど、穀物の粒粉及び同様の可食粉末などの不活性粉末物質が挙げられる。典型的な希釈剤としては、例えば様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸又は硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウム及び粉砂糖などが挙げられる。粉末化セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤としては、デンプン、ゼラチン及び糖、例えばラクトース、フルクトース及びグルコースなどの物質が挙げられる。アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む天然及び合成ゴムも使用され得る。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロース及びワックスも結合剤として働き得る。滑沢剤は、錠剤及びポンチが金型中で固着することを防ぐために錠剤処方物において必要である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸及び水素化植物油としてこのようなよく滑る固形物から選択される。
ワックス物質を含有する持続放出錠剤は一般に、直接ブレンド法、凝結法及び水性分散法など、当技術分野で公知の方法を使用して調製される。凝結法において、ワックス物質と薬物を混合し、噴霧凝結又は凝結の何れかを行い、篩にかけ、加工する。
遅延放出処方物は、胃の酸性環境では不溶性であり、小腸の中性環境では可溶性であるポリマーフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作製される。
遅延放出投与量単位は、例えば、選択されるコーティング材料で薬物又は薬物含有組成物をコーティングすることによって調製され得る。薬物含有組成物は、例えば、カプセルへの組み込みのための錠剤、「コーティングコア」剤形における内部コアとしての使用のための錠剤又は錠剤若しくはカプセルの何れかへの組み込みのための複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であり得る。好ましいコーティング材料としては、生体内分解性、徐々に加水分解可能な、徐々に水溶性になる、及び／又は酵素により分解可能な、ポリマーが挙げられ、従来の「腸溶性」ポリマーであり得る。腸溶性ポリマーは、当業者により認められるように、ｐＨがより高い環境である下部消化管で可溶性になるか、又は剤形が消化管を通過するにつれてゆっくりと分解され、一方で、酵素により分解可能なポリマーは、下部消化管に存在する細菌性酵素により、特に結腸において分解される。遅延放出をもたらすための適切なコーティング材料としては、セルロース性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、フタル酸酢酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマー及びコポリマー、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及び／又はメタクリル酸エチル及び、Eudragit（登録商標）L30D-55及びL100-55（ｐＨ５．５以上で可溶性）、Eudragit（登録商標）L-100（ｐＨ６．０以上で可溶性）、Eudragit（登録商標）S（より高いエステル化度の結果としてｐＨ７．０以上で可溶性）及びEudragits（登録商標）NE、RL及びRS（透過度及び拡張度が異なる、水不溶性のポリマー）を含む、商品名Eudragit（登録商標）（Rohm Pharma;Westerstadt, Germany）で市販される他のメタクリル樹脂から形成されるもの；ビニルポリマー及びコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸フタル酸ビニル、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー及びエチレン－酢酸ビニルコポリマー；酵素分解性ポリマー、例えばアゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース及びグアーガム；ゼイン及びセラックが挙げられるが限定されない。異なるコーティング材料の組み合わせも使用され得る。異なるポリマーを使用した多層コーティングも適用され得る。
特定のコーティング材料に対する好ましいコーティング重量は、異なる量の様々なコーティング材料とともに調製される錠剤、ビーズ及び顆粒に対する個々の放出プロファイルを評価することによって、当業者により容易に決定され得る。これは、所望の放出の特徴を生じさせる材料、方法及び適用の形態の組み合わせであり、これは臨床試験からのみ決定し得る。
コーティング組成物は、従来の添加物、例えば可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤、流動促進剤などを含み得る。可塑剤は通常、コーティングの脆弱性を軽減するために存在し、一般にポリマーの乾燥重量に対して約１０重量％～５０重量％に相当する。典型的な可塑剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油及びアセチル化モノグリセリドが挙げられる。安定化剤は好ましくは、分散物中で粒子を安定化するために使用される。典型的な安定化剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート及びポリビニルピロリドンなどの非イオン性乳化剤である。流動促進剤は、フィルム形成及び乾燥中に粘着効果を低下させるために推奨され、一般にコーティング溶液中のポリマー重量のおよそ２５重量％～１００重量％に相当する。ある有効な流動促進剤はタルクである。ステアリン酸マグネシウム及びモノステアリン酸グリセロールなどの他の流動促進剤も使用し得る。二酸化チタンなどの顔料も使用され得る。少量の消泡剤、例えばシリコーン（例えばシメチコン）などもコーティング組成物に添加され得る。
本処方物は、１個以上の化合物の拍動送達を提供し得る。「拍動性」とは、間を置いて離した時間間隔で薬物用量の複数回が放出されることを意味する。一般に剤形の摂取時に、最初の用量の放出が実質的に即時的であり、即ち、最初の薬物放出「パルス」が摂取の約１時間以内に起こる。この最初のパルスの後に第１の時間間隔（ラグ時間）が続き、その間は剤形から薬物が殆ど又は全く放出されず、その後、次いで第２の用量が放出される。同様に、第２と第３の薬物放出パルスの間の第２のほぼ薬物放出がない間隔が設計され得る。ほぼ薬物放出を含まない時間間隔の持続時間は、剤形設計に依存して変動し、例えば１日２回投与プロファイル、１日３回投与プロファイルなどである。１日２回の投与プロファイルを提供する剤形の場合、ほぼ薬物放出がない間隔は、第１と第２の投与の間でおよそ３時間～１４時間の持続時間を有する。１日３回の投与プロファイルを提供する剤形の場合、ほぼ薬物放出がない間隔は、３回の投与のそれぞれの間でおよそ２時間～８時間の持続時間を有する。
一実施形態では、少なくとも２回の薬物含有「投与量単位」を収容する閉鎖及び好ましくは密封カプセルである剤形で、拍動放出プロファイルが達成され、ここでカプセル内の各投与量単位は、異なる薬物放出プロファイルを提供する。遅延放出投与量単位の調節は、投与量単位上の制御放出ポリマーコーティングにより、又は制御放出ポリマーマトリクス中の活性薬剤の組み込みにより、遂行される。各投与量単位は、圧縮又は成形錠剤を含み得、ここでカプセル内の各錠剤は、異なる薬物放出プロファイルを提供する。１日２回の投与プロファイルを模倣する剤形の場合、第１の錠剤は、剤形の摂取後実質的にすぐに薬物を放出し、一方で、第２の錠剤は、剤形の摂取後およそ３時間～１４時間未満で薬物を放出する。１日３回の投与プロファイルを模倣する剤形の場合、第１の錠剤は、剤形の摂取後実質的にすぐに薬物を放出し、第２の錠剤は、剤形の摂取後およそ３時間～１０時間未満で薬物を放出し、第３の錠剤は剤形の摂取後少なくとも５時間～およそ１８時間で薬物を放出する。剤形が３個を超える錠剤を含むことが可能である。剤形が一般に３個を超える錠剤を含まないであろう一方で、３個を超える錠剤を収容する剤形を利用し得る。
或いは、カプセル中の各投与量単位は、複数の薬物含有ビーズ、顆粒又は粒子を含み得る。当技術分野で公知であるように、薬物含有「ビーズ」は、薬物及び１つ以上の賦形剤又はポリマーで作製されるビーズを指す。薬物含有ビーズは、内部支持体、例えば薬物でコーティングされた不活性糖ビーズに薬物を適用することにより、又は薬物及び１つ以上の賦形剤の両方を含む「コア」を作製することにより、作製され得る。これもまた公知のように、薬物含有「顆粒」及び「粒子」は、１個以上のさらなる賦形剤又はポリマーを含んでもよいし又は含まなくてもよい薬物粒子を含む。薬物含有ビーズと対照的に、顆粒及び粒子は、不活性支持体を含有しない。顆粒は一般に、薬物粒子を含み、さらなる加工を必要とする。一般に、粒子は顆粒よりも小さく、さらに加工されない。ビーズ、顆粒及び粒子は即時放出を提供するために処方され得るものの、ビーズ及び顆粒は一般に遅延放出を提供するために使用される。
一実施形態では、本化合物は局所投与用に処方される。適切な局所剤形としては、ローション、クリーム、軟膏及びゲルが挙げられる。「ゲル」は、液体ビヒクル中で溶解又は懸濁される増粘剤又はポリマー性材料の作用により半固形にされる、液体ビヒクル中に、活性薬剤、即ち化合物、の分散物を含有する半固体系である。液体は、脂溶性成分、水性成分又はその両方を含み得る。一部のエマルジョンは、ゲルであり得るか、又はそうでなければゲル成分を含む。しかし、一部のゲルは、混ざらない成分の均質化されたブレンド物を含有しないので、エマルジョンではない。ローション、クリーム、軟膏及びゲルを調製するための方法は当技術分野で周知である。
本製剤処方物は、本明細書中で記載のような１つ以上のさらなる薬学的に活性のある薬剤も含有し得る。
Ｖ．使用方法
特定の実施形態では、本開示は、必要とする対象に本明細書中で開示される化合物又はその製剤処方物の有効量を投与することを含む、ウイルス感染又はウイルス関連の癌を処置又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、本対象は、ウイルス感染又はウイルス関連の癌のリスクがある、その症状を呈する、それに罹患している、又はそれと診断されている。いくつかの実施形態では、本化合物又はその製剤処方物は経口投与される。例えば、本化合物又はその製剤処方物は、ＨＩＶ感染を処置するために経口投与され得る。いくつかの実施形態では、本化合物又はその製剤処方物は局所投与される。例えば、本化合物又はその製剤処方物は、ＨＰＶ感染又はＨＰＶ関連の癌を処置するために局所投与され得る。
いくつかの実施形態では、開示される化合物及びその製剤処方物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、ポックスウイルス、パラミクソウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス、天然痘ウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）又はフィロウイルスなどにより引き起こされるものなどのウイルス感染を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、開示される化合物及びその製剤処方物は、ＨＩＶ感染を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、開示される化合物及びその製剤処方物は、肝炎ウイルス（ＨＢＶなど）感染を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、開示される化合物及びその製剤処方物は、ＨＰＶ感染を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、開示される化合物及びその製剤処方物は、天然痘ウイルス感染を処置するために使用される。
いくつかの実施形態では、対象は、サブタイプＨ１Ｎ１を含むＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、Ａ群ロタウイルス、Ｂ群ロタウイルス、Ｃ群ロタウイルス、Ｄ群ロタウイルス、Ｅ群ロタウイルス、天然痘ウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、ヒトアデノウイルスの（ＨＡｄＶ－１～５５）型、ＨＰＶ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９型、パルボウイルスＢ１９、伝染性軟属腫ウイルス、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、コクサッキーＡウイルス、ノロウイルス、風疹ウイルス、リンパ性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、黄熱ウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、牛疫ウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マーブルグウイルス、単純ヘルペスウイルス－１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス－２型（ＨＳＶ－２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスリンパ球向性ウイルス、ロゼオロウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ヒトヘルペスウイルス８型又はＨＨＶ－８）、Ａ型肝炎（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎（ＨＤＶ）、Ｅ型肝炎（ＨＥＶ）、ＨＩＶ、ヒトＴ－リンパ球向性ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－１）、フレンド脾限局巣形成ウイルス（ＳＦＦＶ）又は異種指向性ＭｕＬＶ関連ウイルス（ＸＭＲＶ）のリスクがあるか、その症状を示すか、又はそれと診断されている。
特定の実施形態では、ウイルス感染は、アルファウイルス、フラビウイルス、コロナウイルス、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ポワッサンウイルス又はフィロウイルス科である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＭＥＲＳコロナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ロスリバーウイルス、ポワッサンウイルス及びチクングニアウイルスから選択される。
いくつかの実施形態では、開示される化合物及びその製剤処方物は、ウイルス関連の癌、例えばＨＰＶ関連癌、ＨＩＶ関連癌、ＥＢＶ関連癌、ＨＢＶ関連癌、ＨＨＶ－８関連癌、ＨＣＶ関連癌及びＨＴＬＶ－１関連癌などを処置するために使用される。いくつかの実施形態では、ウイルス関連の癌は、ＨＰＶ関連子宮頸癌、外陰部癌、膣癌、陰茎癌、肛門癌、口腔及び咽頭癌及び頭頸部癌を含むＨＰＶ関連の癌である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ関連の癌はＨＰＶ関連の子宮頸癌である。
いくつかの実施形態では、本明細書中で開示される方法は、他の抗ウイルス剤、例えばアバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、COMPLERA（登録商標）（エムトリシタビン、リルピビリン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組み合わせ）、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、ドルテグラビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォミビルセン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、スタブジン、STRIBILD（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン及びテノホビルジソプロキシルの組み合わせ）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、TRUVADA（登録商標）（エムトリシタビン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組み合わせ）、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル又はジドブジン及びそれらの組み合わせと組み合わせて投与されることが企図される。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書中で開示される化合物及びその製剤処方物を使用したウイルス感染の処置又は予防を企図し、ウイルス感染は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＰＶ又は天然痘ウイルスである。
本化合物及びその製剤処方物は、使用される具体的な調製物に主に依存して、経口、局所、眼、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内又は鼻腔内経路を含め、様々な経路により投与され得る。特定の実施形態では、本化合物及びその製剤処方物は、肺を通じた吸入により投与される。いくつかの実施形態では、本化合物及びその製剤処方物は経口投与される。いくつかの実施形態では、本化合物及びその製剤処方物は局所投与される。
本化合物は一般に、適切な投与時に、その化合物が投与される対象において所望の治療的又は予防的効果を達成するのに十分である化合物の何らかの量を意味する「有効量」で投与される。通常、予防又は処置しようとする状態及び投与経路に依存して、このような有効量は通常、０．０１～１０００ｍｇ／キログラム患者体重／日、より頻繁には０．１～５００ｍｇ、例えば１～２５０ｍｇ、例えば約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇ／キログラム患者体重／日であり、これは、単回１日用量として、１回以上の１日投与に分けて、投与され得る。投与しようとする量、投与経路及びさらなる治療レジメンは、患者の年齢、性別及び全般的状態並びに処置しようとする疾患／症状の性質及び重症度などの要素に依存して、処置する臨床家により決定され得る。
本明細書中に記載の化合物は、他の薬学的に活性である薬剤と併用して投与され得る。これらの化合物としては、鎮痛剤、抗炎症薬、解熱薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン、抗片頭痛薬、抗ムスカリン、抗不安薬、鎮静剤、睡眠薬、統合失調症治療薬、気管支拡張薬、抗喘息薬、心血管系薬、コルチコステロイド、ドーパミン系、電解質、胃腸薬、筋弛緩剤、栄養剤、ビタミン、副交感神経刺激薬、刺激物質、食欲低下薬及び抗ナルコレプシー薬が挙げられるが限定されない。「補助的投与」は、本明細書中で使用される場合、同じ剤形中で又は個別の剤形中で１つ以上の他の活性薬剤とともに本化合物が投与され得ることを意味する。
本化合物と併用投与され得る薬学的活性薬剤の具体例としては、アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アトモキセチン、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アマンタジン、アムシノニド、アミノシクロプロパン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキサピン、アンフェタミン、アリピプラゾール、アスピリン、アトモキセチン、アザセトロン、アザタジン、ベクロメタゾン、ベナクチジン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ビシファジン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、ブトリプチリン、カフェイン、カルバマゼピン、カルビドパ、カリソプロドール、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、コリンサリチル酸塩、シタロプラム、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニタゼン、クロラゼプ酸、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、コデイン、コルチコステロン、コルチゾン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デメキシプチリン、デシプラミン、デスモルフィン、デキサメタゾン、デキサナビノール、デキストロアンフェタミン硫酸塩、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジメタクリン、ジバルプロエクス、ジザトリプタン、ドラセトロン、ドネペジル、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エルゴタミン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトスクシミド、エトドラク、フェモキセチン、フェナム酸、フェノプロフェン、フェンタニル、フルジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルタゾラム、フルボキサミン、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガランタミン、ゲピロン、ギンコ・ビルボア（ginko bilboa）、グラニセトロン、ハロペリドール、フペルジンＡ、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イミプラミン、インディプロン、インドメタシン、インドプロフェン、イプリンドール、イプサピロン、ケタンセリン、ケトプロフェン、ケトロラク、レソピトロン、レボドパ、リパーゼ、ロフェプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、マプロチリン、マジンドール、メフェナム酸、メラトニン、メリトラセン、メマンチン、メペリジン、メプロバメート、メサラミン、メタプラミン、メタキサロン、メサドン、メサドン、メタンフェタミン、メトカルバモール、メチルドパ、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミフェプリストン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル（抗ナルコレプシー）、モリンドン、モルヒネ、モルヒネ塩酸塩、ナブメトン、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ニューロンチン、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オランザピン、オルサラジン、オンダンセトロン、オピプラモール、オルフェナドリン、オキサフロザン、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシトリプタン、オキシコドン、オキシモルフォン、パンクレリパーゼ、パレコキシブ、パロキセチン、ペモリン、ペンタゾシン、ペプシン、ペルフェナジン、フェナセチン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ホスファチジルセリン、ピモジド、ピルリンドール、ピロキシカム、ピゾチフェン、ピゾチリン、プラミペキソール、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プロプラノロール、プロピゼピン、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、キヌプラミン、レボキセチン、レセルピン、リスペリドン、リタンセリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロチゴチン、サルサラート、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スルファサラジン、スリンダク、スマトリプタン、タクリン、テマゼパム、テトラベナジン、チアジド、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、タジプリノン、チザニジン、トフェナシン、トルメチン、トロキサトン、トピラマート、トラマドール、トラゾドン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリメトベンズアミド、トリミプラミン、トロピセトロン、バルデコキシブ、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビタミンＥ、ジメルジン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン及び異性体、塩、及びそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。
即時放出、制御放出又はそれらの組み合わせに対して、さらなる薬学的に活性のある薬剤を、本明細書中で開示される化合物と一緒に又はこれと別個に、の何れかで、処方し得る。
実施例
次の非限定例を参照して、本開示をここでより詳細に説明する。実施例セクションで使用される特定のアッセイは、活性の指標を提供するために設計されることに注意すべきである。
一般的化学合成及び特徴評価
シリカゲル封入カラム（SiliCycle Inc.又はRediSep（登録商標）Rf）とともにTeledyne ISCO CombiFlash Companionシステムを使用して、自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。蛍光指示薬（Ｆ－２５４）を用いてアルミニウム支持シリカゲルプレート（厚さ：２００μｍ）又はガラス支持（厚さ：２４０μｍ）シリカゲルプレート上で分析用薄層クロマトグラフィー（TLC, Sigma-Aldrichから市販）を行った。ＵＶ光（２５４ｎｍ）で及び／又はリンモリブデン酸（ＰＭＡ）又はモリブデン酸アンモニウムセリウムで、ＴＬＣプレート上での化合物の可視化を遂行した。いくつかの場合において、ＰＭＡ染色を用いてガラス支持シリカゲルプレート（厚さ：２４０μｍ）上で保持係数（Ｒｆ）を決定し、３回の操作の平均として計算した。Varian INOVA ６００ＭＨｚ分光光度計、Varian INOVA ５００ＭＨｚ分光光度計、Varian INOVA ４００ＭＨｚ分光光度計、Varian VNMR ４００ＭＨｚ分光光度計、Bruker AVIIIHD ６００ＭＨｚ分光光度計又はMercury ３００ＭＨｚ分光光度計の何れかを使用して、ＮＭＲスペクトル（１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ及び３１Ｐ）を得た。内部参照として残留溶媒ピーク（ＣＤＣｌ３：１Ｈ＝７．２６ｐｐｍ、１３Ｃ＝７７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：１Ｈ＝３．３１ｐｐｍ、１３Ｃ＝４９．０ｐｐｍ）を使用して、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）中でＮＭＲ試料を調製した。或いは、１９Ｆ ＮＭＲに対して外部参照としてトリフルオロ酢酸（１９Ｆ＝－７６．５５ｐｐｍ）を使用し、一方で３１Ｐ ＮＭＲに対する絶対参照として１Ｈ ＮＭＲにおける残留クロロホルムピークを使用した。いくつかの場合において、３１Ｐ ＮＭＲに対して外部参照としてリン酸（３１Ｐ＝４０．４８ｐｐｍ）を使用した。MestReNovaソフトウェアを使用して、全てのＮＭＲスペクトルを処理した。ｐｐｍで報告される化学シフト（δ）、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）又はａｐｐ（アパレント（apparent））として示される多重性、Ｈｚ単位で報告されるカップリング定数（Ｊ）及び１個の原子（Ｈ、Ｃ、Ｆ又はＰ）に正規化される積分を含むためにＮＭＲデータを報告する。高解像度質量分析（ＨＲＭＳ）は、Dr.Fred Strobelにより指揮されるEmory University Mass Spectrometry Centerが行った。分析的な逆相の、Agilent C18 XDB eclipseカラム（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、３．５μＭ）を通じて、ＨＰＬＣグレードのＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ又はＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ（全て０．１％ギ酸を添加）の混合液で溶出して、6120 Quadrupole質量分析装置（ＥＳＩ－ＡＰＩ）を備えたAgilent 1200 ＨＰＬＣ上で液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を行った。７５：２５ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を添加）の溶液中でＬＣ－ＭＳ試料を調製した。１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣ－ＭＳを使用して、最終化合物純度を評価した。中間体及び最終化合物の融点をＲＤ－ＭＰデジタル融点決定装置上で取った。
選択された実施例に対する合成手順を図１～１２に記載する。
実施例１．アンモニウムペンタデク－１４－イン－１－イル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．（ペンタデク－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＥＪＭ－８－００３）の合成
Figure 2022546310000362
 ドデカン－１－オール（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を撹拌バーが入った１Ｌフラスコに添加した。ＤＣＭ（２６８ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を室温で激しく撹拌した。イミダゾール（４．７５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１８．３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）及びヨウ素（１７．７ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を連続して添加した後、得られた反応混合物をアルゴン（Ａｒ）下で室温にて激しく撹拌した。ＴＬＣにより反応進行を監視した。１．５時間後、ＴＬＣは、１つの主要スポットへの出発物質の変換を示した。反応混合物を１５０ｍＬチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で不活性化した。得られた有機層を２００ｍＬヘキサンで希釈し、少量の沈殿物をろ過し、母液を減圧下で蒸発させて、白色固体を得た。４００ｍＬヘキサンの添加後、得られたスラリーをＡｒ下で一晩激しく撹拌した。翌朝、スラリーをろ過し、母液を減圧下で蒸発させて、黄色油状物質を得た。シリカプラグを介して粗製物質を精製し、１００％ヘキサンで溶出して、残留している少量の黄色固体とともに透明な油状物質を得た。この粗製物質を１００％ペンタン中で吸収させ、ろ過し、母液を減圧下で蒸発させて透明な油状物質を得たが、これは、生成物１－ヨードドデカン（１５．７ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、９９％収率）に対応した。
オーブンで乾燥させ、火力乾燥させた、撹拌バーを備えた２５０ｍＬフラスコに２－（２－プロピニルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４．７７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、４０ｍＬ ＴＨＦ及びヘキサメチルホスホラミド（２０．７ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、３．５０ｅｑ）で希釈し、－７８℃に冷却し、Ａｒ下で激しく撹拌した。１７ｍＬ／ｈｒの速度でのシリンジポンプを介したｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の滴下による添加後、Ａｒ下で－７８℃にて１０分間、得られた反応混合物を激しく撹拌し、その後、－３０℃に温め、さらに４５分間撹拌した。１７ｍＬ／ｈｒの速度でのシリンジポンプを介した１４ｍＬ ＴＨＦ中の１－ヨードドデカン（１０．１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液の滴下による添加後、得られた反応混合物を室温までゆっくりと温め、Ａｒ下で一晩激しく撹拌した。翌朝、ＴＬＣにより、１つのスポットへのヨウ化アルキル及びアルキン出発物質の完全な変換が示された（ＰＭＡで染色）。塩化アンモニウム飽和溶液を滴下して反応を不活性化し、得られた水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、２２．６ｇの黄色油状物質を得て、カラムクロマトグラフィーを介してこれを精製し、１：１２ ＥｔＯＡｃ対ヘキサンで溶出し、僅かに黄色の油状物質（８．４０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。
Ｂ．ペンタデク－２－イン－１－オール（ＥＪＭ－８－００４）の合成
Figure 2022546310000363
 メタノール（１３６ｍＬ）中の（ペンタデク－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（８．４０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を撹拌バーが入った５００ｍＬフラスコに添加した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．５２０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）の添加後、得られた反応混合物を室温にてＡｒ下で激しく撹拌した。ＴＬＣにより反応進行を監視した。６．５時間後に、ＴＬＣによって殆ど完全な１つの主要スポットへの出発物質の変換が示された（ＰＭＡで染色）。溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色の油状物質を得て、カラムクロマトグラフィーを介してこれを精製し、１：６ ＥｔＯＡｃ対ヘキサンで溶出して、白色固体（３．９６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。
Ｃ．ペンタデク－１４－イン－１－オール（ＥＪＭ－８－００５）の合成
Figure 2022546310000364
 オーブンで乾燥させ、火力乾燥させた、撹拌バー及び還流コンデンサーを備えた５０ｍＬフラスコに水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．６２０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、７．００ｅｑ）を添加した。分散液を１０ｍＬヘキサンで２回洗浄し、その後、８ｍＬ １，３－ジアミノプロパンで希釈し、７０℃に温め、Ａｒ下で激しく撹拌した。１時間のコース後、溶液が褐色になり、その後Ａｒ下で激しく撹拌しながら室温まで冷却した。１．３ｍＬ １，３－ジアミノプロパン中のペンタデク－２－イン－１－オール（０．５００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を滴下により添加した後、得られた混合物を室温で１０分間激しく撹拌し、その後、５５℃に温め、Ａｒ下で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を０℃に冷却し、冷水を滴下して不活性化した。水層をゆっくりと１Ｍ水性塩酸でｐＨ＝２になるまで酸性化した。得られた水層をヘキサンで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、褐色固体４００ｍｇを得た。粗製物質を１：４ ＥｔＯＡｃ対ヘキサン中で溶解させ、ろ過して、不溶性物質を除去しようとした。しかし、粒子はろ紙を通過するのに十分微細であった。母液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを介して精製し、１：４ＥｔＯＡｃ対ヘキサンで溶出して、白色結晶性固体（０．３２０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。
Ｄ．アンモニウムペンタデク－１４－イン－１－イル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＥＪＭ－８－００６）の合成
Figure 2022546310000365
 撹拌バーが入った火力乾燥させた２５ｍＬフラスコにテノホビル（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、ピリジン（２．９０ｍＬ）で希釈し、Ａｒ下で室温にて激しく撹拌した。ペンタデク－１４－イン－１－オール（１１７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（３１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の添加後、得られた黄色の反応混合物を一晩、室温にてＡｒ下で激しく撹拌した。２日後、ＴＬＣが顕著な生成物形成を示した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で不活性化し、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。得られた白色固体を５０ｍＬの４：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、得られたスラリーをＡｒ下で一晩、室温にて激しく撹拌した。翌朝、内容物をろ過し、得られた母液を減圧下で蒸発させて、白色固体を得て、カラムクロマトグラフィーを介してこれを精製し、８０：２０：３ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶出して、蝋様の白色固体（０．０６４ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（六重線，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２－１．２８（ｍ，１６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５５．１，１５０．８，１５０．１，１４４．３，１２３．１，１１９．０，８５．０，７６．３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），６８．８，６５．７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６４．９ ｄ（Ｊ＝１５９．９Ｈｚ），３１．７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３０．３，３０．３，３０．３，３０．３，３０．２，３０．１，２９．８，２９．４，２９．２，２６．５，１８．８，１６．７．３１Ｐ ＮＭＲ（１２２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．６．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ４１Ｏ４Ｎ５Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：４９４．２８９０７、実測値４９４．２８９２４．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中５０－９５％ＭｅＯＨ、６分、ｒｔ＝５．４３０、ｍ／ｚ＝４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４９１．９［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２．アンモニウムペンタデシル－１４，１４，１５，１５，１５－ｄ５（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．１４，１４，１５，１５，１５－ペンタジュウテリオペンタデカン－１－オール（ＥＪＭ－８－０３３）の合成
Figure 2022546310000366
 ペンタデク－１４－イン－１－オール（４６５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を撹拌バー入りのオーブン乾燥させたフラスコに添加し、ＴＨＦ（２０．７ｍＬ）で希釈し、－７８℃に冷却し、Ａｒ下で激しく撹拌した。４ｍＬ／ｈｒの速度でシリンジポンプを介してｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．４９ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を滴下し、得られた混合物をＡｒ下で－７８℃にて３０分間激しく撹拌した。この時間後、冷水浴を１０分間外し、次いでゆっくりとトリジュウテリオ（ジュウテリオオキシ）メタン（０．４７０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を用いて反応を不活性化した。２時間にわたり室温までゆっくりと温めながら、得られた混合物をＡｒ下で激しく撹拌した。この時間後、反応混合物をＤ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。得られた水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、４５０ｍｇの白色固体を得て、これは、生成物１５－ジュウテリオペンタデク－１４－イン－１－オールに対応した。粗製物質をさらなる精製なく後の段階で使用した。
１５－ジュウテリオペンタデク－１４－イン－１－オール（２９５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を撹拌バーが入ったオーブン乾燥１００ｍＬフラスコに添加した。ＥｔＯＡｃ（２６．２ｍＬ）での希釈及び１０％パラジウム炭素（２０．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）の添加後、得られた不均一な混合物をＡｒ下で室温にて激しく撹拌した。ハウスバキューム（house vacuum）下で５分間、溶媒を脱気し、続いてＡｒパージを行った。これらの２つの段階をさらに２回反復した。最後に、１回の最終サイクルに対して溶媒を脱気し、この時間、重水素ガスのバルーンでパージした。重水素ガス下で一晩、得られた反応混合物を室温で激しく撹拌した。朝、ハウスバキュームを使用して重水素ガスをフラスコから除去し、Ａｒで３回置き換えた。不均一な混合物をセライトのプラグでろ過し、続いてこれをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（CombiFlash、２４ｇカラム、３５ｍＬ／ｍｉｎ）を介して粗製物質を精製し、次の勾配で溶出して、白色固体（２段階にわたり、３６５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た：０～３分、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ；３～２０分、ヘキサン中０～２５％ＥｔＯＡｃ；２０～２５分、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ；２５～３０分、ヘキサン中２５～５０％ＥｔＯＡｃ。
Ｂ．アンモニウムペンタデシル－１４，１４，１５，１５，１５－ｄ５（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＥＪＭ－８－０３０）の合成
Figure 2022546310000367
 テノホビル（２００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を撹拌バーが入った火力乾燥させた２５ｍＬフラスコに添加し、ピリジン（５．８０ｍＬ）で希釈し、Ａｒ下で室温にて激しく撹拌した。１４，１４，１５，１５，１５－ペンタジュウテリオペンタデカン－１－オール（２２８ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（６３３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の添加後、得られた黄色の反応混合物を室温にてＡｒ下で一晩激しく撹拌した。２日後、ＴＬＣが顕著な生成物形成を示した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で不活性化し、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。得られた白色固体を５０ｍＬの４：１ ＤＣＭ対ＭｅＯＨで希釈し、得られたスラリーをＡｒ下で一晩室温にて激しく撹拌した。翌朝、内容物をろ過し、得られた母液を減圧下で蒸発させて、白色固体を得て、これをさらに、カラムクロマトグラフィーを介して精製し（CombiFlash、２４ｇカラム、３５ｍＬ／ｍｉｎ）、８０：２０：３ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶出して、１４３ｍｇの白色粉末を得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣ－ＭＳ分析は８％（ｉＰｒ）３ＰｈＳＯ３Ｈ混入を示した。カラムクロマトグラフィー（CombiFlash、１２ｇカラム、３０ｍＬ／ｍｉｎ）を介してこの物質を精製し、次の勾配で溶出して白色固体（１２１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た：０～３分、ＤＣＭ中２５％８０：２０：３ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；３～２０分、ＤＣＭ中２５～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；２０～３０分：１００％８０：２０：３ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２７（ｍ，２２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５５．０，１５０．９，１５０．０，１４４．０，１１８．８，７６．２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），６５．５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６４．７（ｄ，Ｊ＝１５９．２Ｈｚ），４８．７，３２．２－３２．１（ｍ，２Ｃ），３１．５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３０．２（３Ｃ），３０．１，３０．１，２９．９，２９．８－２９．６（ｍ），２９．８，２６．３，２２．６－２１．８（ｍ），１６．７，１３．６－１３．０（ｍ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１２２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．５．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３９Ｄ５Ｏ４Ｎ５Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値：５０１．３３７２０、実測値５０１．３３７５３．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中７５－９５％ＭｅＯＨ、５分、ｒｔ＝４．３８５、ｍ／ｚ＝５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、５２５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、４９９．６［Ｍ－Ｈ］－；Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中５０－９５％ＭｅＯＨ、８分、ｒｔ＝４．７２３、ｍ／ｚ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、５２５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、４９９．６（Ｍ－Ｈ）－。
実施例３．アンモニウムヘキサデシル－１６，１６，１６－ｄ３（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．（（ペンタデク－１４－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゼン（ＮＰ－１－００９）の合成
Figure 2022546310000368
 ０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１９６ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を１０ｍＬ ＴＨＦ及び０．５ｍＬ ＤＭＦ中のペンタデク－１４－イン－１－オール（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に添加した。３０分後、臭化ベンジル（０．３００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）を滴下により添加し、反応物を一晩６５℃に加熱した。翌朝、反応を室温まで冷却し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液で不活性化した。得られた水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーを介して精製し、白色固体（３８４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。
Ｂ．（（（ヘキサデク－１４－イン－１－イル－１６，１６，１６－ｄ３）オキシ）メチル）ベンゼン（ＥＪＭ－８－０２８）の合成
Figure 2022546310000369
 ＴＨＦ（６．１０ｍＬ）中の（（ペンタデク－１４－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゼン（１９２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を撹拌バーが入った
オーブン乾燥させた３つ口フラスコに添加し、得られた溶液を－７８℃に冷却し、Ａｒ下で激しく撹拌した。１ｍＬ／ｈｒの速度でのシリンジポンプを介したｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．３２０ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の滴下による添加後、得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。この時間後、冷水浴を１０分間外し、次いでさらに１０分間再び置いた。次に、トリジュウテリオ（ヨード）メタン（０．１１０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を滴下により添加し、得られた反応混合物を３０分間にわたり－７８℃にてＡｒ下で激しく撹拌し、その後、室温までゆっくりと温めた。室温で２０分後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を不活性化し、得られた水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、黄色油状物質を得て、これを、さらにカラムクロマトグラフィー（CombiFlash、２４ｇ、３５ｍＬ／ｍｉｎ）を介して精製し、次の勾配で溶出して、透明な油状物質（１７４ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た：０～３分、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ；３～１３分、ヘキサン中０～５％ＥｔＯＡｃ；１３～２３分、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ；２３～３０分、ヘキサン中５～１０％ＥｔＯＡｃ。
Ｃ．ヘキサデカン－１６，１６，１６－ｄ３－１－オール（ＥＪＭ－８－０３４）の合成
Figure 2022546310000370
 ＥｔＯＡｃ（１０．５ｍＬ）中の（（（ヘキサデク－１４－イン－１－イル－１６，１６，１６－ｄ３）オキシ）メチル）ベンゼン（１７４ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を撹拌バーが入ったオーブン乾燥したフラスコに添加した。１０％パラジウム炭素（５５．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の添加後、得られた不均一な混合物をＡｒ下で室温にて激しく撹拌した。溶媒をハウスバキューム下で５分間脱気し、続いてＡｒでパージした。これらの２つの段階をさらに２回反復した。最後に、１回の最後のサイクルに対して溶媒を脱気し、この時、水素ガスのバルーンでパージした。水素下で一晩、得られた反応混合物を室温で激しく撹拌した。朝、ハウスバキュームを使用してフラスコから水素ガスを除去し、Ａｒで３回置き換えた。次に反応混合物をセライト上でろ過し、続いてこれをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、１７３ｍｇの透明な油状物質を得た。１６，１６，１６－トリジュウテリオヘキサデコキシメチルベンゼンの粗製物質をさらに精製せずに後の段階で使用した。
１６，１６，１６－トリジュウテリオヘキサデコキシメチルベンゼン（１７３ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を撹拌バーが入った１００ｍＬフラスコに添加し、完全な溶解のためにＥｔＯＨ（１０．３ｍＬ）及び小さい体積のＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をＡｒ下で室温にて激しく撹拌した。２０％水酸化パラジウム炭素（７２．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、０．２００ｅｑ）の添加後、得られた不均一な混合物をＡｒ下で室温にて激しく撹拌した。溶媒をハウスバキューム下で５分間脱気し、続いてＡｒでパージした。これらの２つの段階をさらに２回反復した。最後に、１回の最後のサイクルに対して溶媒を脱気し、この時、水素ガスのバルーンでパージした。得られた反応混合物を水素ガス下で一晩、室温で激しく撹拌した。翌朝、ＴＬＣは、出発物質の１つの主要な生成物への完全な変換を示した。反応混合物をセライトのプラグ上でろ過し、それを続いてＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、１５０ｍｇの白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（CombiFlash、１２ｇカラム、２５ｍＬ／ｍｉｎ）を介して粗製物質を精製し、次の勾配で溶出して、白色固体（２つの段階にわたり１２２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た：０～３分、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ；３～２０分、ヘキサン中０～２５％ＥｔＯＡｃ；２０～３０分、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ。
Ｄ．アンモニウムヘキサデシル－１６，１６，１６－ｄ３（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＥＪＭ－８－０３６）の合成
Figure 2022546310000371
 テノホビル（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を撹拌バーが入った火力乾燥２５ｍＬフラスコに添加し、ピリジン（３．４８ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを室温にてＡｒ下で激しく撹拌した。ヘキサデカン－１６，１６，１６－ｄ３－１－オール（１２０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（３１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の添加後、得られた黄色の反応混合物を室温にてＡｒ下で一晩激しく撹拌した。２日後、ＴＬＣが顕著な生成物形成を示した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で不活性化し、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。得られた白色固体を６０ｍＬの５：１ ＤＣＭ対ＭｅＯＨで希釈し、得られたスラリーを室温にてＡｒ下で１時間激しく撹拌した。この時間後、内容物をろ過し、ろ液を５：１ ＤＣＭ対ＭｅＯＨで徹底的に洗浄し、得られた母液を減圧下で蒸発させて、白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（CombiFlash、１２ｇカラム、３０ｍＬ／ｍｉｎ）を介して粗製物質をさらに精製し、次の勾配で溶出して白色固体（９８．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た：０～３分、ＤＣＭ中２５％８０：２０：３ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；３～２０分、ＤＣＭ中２５～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；２０～３０分、１００％８０：２０：３ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２７（ｍ，２６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５５．０，１５０．９，１５０．０，１４４．０，１２９．２，７６．２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），６５．５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６４．７（ｄ，Ｊ＝１５９．２Ｈｚ），４８．７，３２．５－３２．３（ｍ，３Ｃ），３１．５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３０．２（３Ｃ），３０．２，３０．２，２９．９，２９．９－２９．８（ｍ），２６．３，２３．２－２２．５（ｍ），１６．７，１４．３，１４．１－１３．４（ｍ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１２２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．６．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ４１Ｄ３Ｏ４Ｎ５Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値：５１３．３４０２９、実測値５１３．３３９３１．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中５０－９５％ＭｅＯＨ、８分、ｒｔ＝４．６１３、ｍ／ｚ＝５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、５３７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例４．アンモニウム４，４－ジフルオロイコシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．Ｎ－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－メチルブタンアミド（ＥＪＭ－８－０３８）の合成
Figure 2022546310000372
 ワインレブの塩（２．４９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を撹拌バーが入ったオーブン乾燥５００ｍＬフラスコに添加し、ＤＣＭ（１５５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、Ａｒ下で激しく撹拌した。流速１０ｍＬ／ｈｒでのシリンジポンプを介したクロロ（ジメチル）アルマン（２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の滴下による添加後、得られた混合物をＡｒ下で０℃にて１時間激しく撹拌した。４ｍＬ／ｈｒの速度でのシリンジポンプを介したγ－ブチロラクトン（１．７９ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の滴下による添加後、得られた反応混合物を室温までゆっくりと温め、Ａｒ下で一晩激しく撹拌した。２２時間後、水を滴下により添加して反応を不活性化した。得られた水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、２．４９ｇの黄色油状物質を得た。３５ｍＬ ＤＣＭ中の粗製物質（２．４９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を撹拌バーが入ったオーブン乾燥１００ｍＬフラスコに添加し、０℃に冷却し、Ａｒ下で激しく撹拌した。１９ｍＬ／ｈｒの速度でのシリンジポンプを介した１５ｍＬ ＤＣＭ中の（４－メトキシフェニル）メチル２，２，２－トリクロロエタンイミダート（３．６２ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の溶液の滴下による添加後、得られた混合物を０℃にてＡｒ下で１０分間激しく撹拌した。（１Ｒ）－（－）－１０－カンファスルホン酸（２００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の添加後、Ａｒ下で激しく撹拌しながら、得られた反応混合物を室温まで一晩ゆっくりと温めた。１７時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を不活性化した。得られた水層をＤＣＭで４回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、７．１０ｇの黄色油状物質及び白色固体の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（CombiFlash、１２０ｇカラム、８５ｍＬ／ｍｉｎ）を介して精製し、勾配移動相（０～３分、ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ；３～２０分、ヘキサン中３３～７５％ＥｔＯＡｃ；２０～２５分、ヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃ；２５～３０分、ヘキサン中７５～１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出して、透明な油状物質（２．１０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。
Ｂ．１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イコス－５－イン－４－オン（ＥＪＭ－８－０５６）の合成
Figure 2022546310000373
 ヘキサデク－１－イン（０．２５３ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を撹拌バーが入ったオーブン乾燥５０ｍＬ ３つ口フラスコに添加し、５ｍＬ ＴＨＦで希釈し、－７８℃に冷却し、Ａｒ下で１５分間激しく撹拌した。この温度で溶液が濁っていたが、撹拌は激しかった。新鮮滴定ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．０Ｍ、０．４８６ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の滴下による添加後、得られた混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。この時間後、混合物を０℃に温め、Ａｒ下で１５分間激しく撹拌した。Ｎ－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－メチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を撹拌バーが入った５０ｍＬオーブン乾燥フラスコに添加した。２．５ｍＬ ＴＨＦで希釈し、－７８℃に冷却し、Ａｒ下で１５分間激しく撹拌した。次に、カニューレを介してリチウム化アルキンの溶液を移し、得られた混合物をＡｒ下で－７８℃にて３０分間激しく撹拌した。この時間後、ＴＬＣは、出発物質のみを示した。従って、反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。この時間後、ＴＬＣは、新しい生成物の生成を示した。反応混合物をさらに９０分間撹拌し、その時間後、ＴＬＣは、新しい生成物への出発物質のさらなる変換を示したが、経時的に２種類の不純物の濃度が上昇した。従って、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で不活性化した。得られた水層をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、４５５ｍｇの僅かに黄色の油状物質を得て、カラムクロマトグラフィー（CombiFlash、２５ｇカラム、２５ｍＬ／ｍｉｎ）を介してさらに精製し、勾配移動相（０～３分、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ；３～１０分、ヘキサン中０～３３％ＥｔＯＡｃ；１０～１３分、ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ；１３～２０分、ヘキサン中３３～１００％ＥｔＯＡｃ；２０～２５分、ヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出して、４９ｍｇの出発アミド及び透明な油状物質（１９５ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。
Ｃ．１－（（（４，４－ジフルオロイコス－５－イン－１－イル）オキシ）メチル）－４－メトキシ－ベンゼン（ＥＪＭ－８－０５７）の合成
Figure 2022546310000374
 １－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イコス－５－イン－４－オン（９７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＥ（２．２６ｍＬ）中で溶解させ、撹拌バーとともにマイクロ波バイアルに添加した。得られた溶液をＡｒ下で５分間激しく撹拌した。滴下によるジエチルアミノサルファトリフルオリド（０．９００ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の添加後、続いてＥｔＯＨを１滴添加し、得られた反応チューブを密封し、６０℃に温め、２．５時間激しく撹拌した。この時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴下して反応混合物を不活性化した。得られた水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、褐色の油状物質を得た。ＴＬＣは、幾分か生成物に変換され、出発物質が多く残っていることを示した。従って、１ｍＬ ＤＣＥのみを使用して、６０℃で４時間撹拌して、粗製混合物を反応条件に再び供した。この時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴下して反応混合物を不活性化した。得られた水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、褐色の油状物質を得た。ＴＬＣは、産物へのより多くの変換及び幾分かの残留出発物質を示した。カラムクロマトグラフィー（CombiFlash、３０ｇカラム、３５ｍＬ／ｍｉｎ）を介してこの生成物を精製し、勾配移動相（０～２分、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ；２～１５分、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ；１５～２０分、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ；２０～２５分、ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ；２５～３０分、１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出して、１４８ｍｇの出発物質及び黄色油状物質（３４０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。
Ｄ．４，４－ジフルオロイコサン－１－オール（ＥＪＭ－８－０５８）の合成
Figure 2022546310000375
 １－（（（４，４－ジフルオロイコス－５－イン－１－イル）オキシ）メチル）－４－メトキシ－ベンゼン（３９０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を撹拌バーが入った５０ｍＬフラスコに添加した。酢酸エチル（４．５ｍＬ）及びエタノール（４．５ｍＬ）での希釈後、得られた溶液を室温にてＡｒ下で激しく撹拌した。水酸化パラジウム炭素（２０％ｗｔ．、６０．８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の添加後、得られた混合物をＡｒ下で激しく撹拌した。次に混合物をハウスバキューム下で５分間脱気し、続いてＡｒフラッシュを行った。この真空フラッシュサイクルをさらに２回反復し、その後、最後の１回で５分間、それを排気し、続いてＨ２フラッシュを行った。得られた反応混合物をＨ２バルーン下で一晩室温で激しく撹拌した。朝、反応混合物をセライトのプラグ上でろ過し、続いてこれをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、灰白色固体を得た。ＴＬＣは、出発物質から新しいより低いＲｆスポットへの約５０％の変換のみを示した。従って、粗製物質を水酸化パラジウム炭素（２０％ｗｔ．、１２１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、０．２００ｅｑ）のより高い負荷量で反応条件に再び供し、得られた反応混合物を水素下で一晩、激しく撹拌した。翌朝、反応混合物をセライトのプラグ上でろ過し、続いてこれをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体を得た。ＴＬＣは、出発物質から単一のより低いＲｆスポットへのほぼ完全な変換を示した（ＰＭＡで染色）。カラムクロマトグラフィー（CombiFlash、１０ｇカラム、３５ｍＬ／ｍｉｎ）を使用して粗製物質を精製し、勾配移動相（０～１０分、ＤＣＭ中０％ＭｅＯＨ；１０～２０分、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）で溶出して、白色固体（２０３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。
Ｅ．アンモニウム４，４－ジフルオロイコシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＥＪＭ－８－０６０）を合成するための目的
Figure 2022546310000376
 ４，４－ジフルオロイコシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートは、実施例１～３に記載の方法を使用してテノホビルを４，４－ジフルオロイコサン－１－オールとカップリングすることによって合成され得る。代表的な合成ワークフローを以下で説明する。テノホビル（１２５ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を撹拌バーが入った火力乾燥２５ｍＬフラスコに添加する。ピリジン（４．３５ｍＬ）での希釈後、得られたスラリーを室温にてＡｒ下で激しく撹拌する。４，４－ジフルオロイコサン－１－オール（２０４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（３９５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の添加後、得られた反応混合物を室温にてＡｒ下で一晩激しく撹拌する。ＴＬＣが顕著な生成物形成を示す場合、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で不活性化し、得られた混合物を減圧下で蒸発させる。得られた固体を２００ｍＬの３：１ ＤＣＭ対ＭｅＯＨで希釈し、得られたスラリーをＡｒ下で一晩室温にて激しく撹拌する。翌朝、内容物をろ過し、３：１ ＤＣＭ対ＭｅＯＨでろ液を徹底的に洗浄し、得られた母液を減圧下で蒸発させて、生成物を固体として得る。
実施例５．アンモニウム３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルオキシ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．２－（ヘキサデク－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＭＤ－５－６７）の合成
Figure 2022546310000377
 ２５０ｍＬ３つ口丸底フラスコにおいて、２－（２－プロピニルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（５．１ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物に無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加し、－７８℃に冷却した。３０分後、２０ｍＬ／ｈｒの速度でシリンジポンプを介してｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７．４ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下により添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで１－ブロモトリデカン（４．７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を１０分間にわたり滴下により添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。２１時間後、ＴＬＣ分析は産物への完全な変換を示した。（Ｒｆ＝０．４３、７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＰＭＡ染色）。塩化アンモニウム飽和溶液の添加によって反応混合物を不活性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０～５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、油状物質として生成物（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
Ｂ．ヘキサデク－２－イン－１－オール（ＭＤ－５－６８）の合成
Figure 2022546310000378
 メタノール（２０ｍＬ）中の２－（ヘキサデク－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の濁った溶液にｐ－トルエンスルホン酸（１３３．４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。得られた均一な溶液を室温で一晩撹拌した。１６時間後、ＴＬＣ（７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＰＭＡ染色）は、生成物への完全な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中で再び溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、白色固体として生成物（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
Ｃ．ヘキサデク－１５－イン－１－オール（ＭＤ－５－６９）の合成
Figure 2022546310000379
 ３つ口丸底フラスコにおいて、１，３－ジアミノプロパン（２７．８ｍＬ、３３３．４ｍｍｏｌ、５０ｅｑ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、２．１ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）の溶液を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷ました後、ヘキサデク－２－イン－１－オール（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を固体として分割して添加し、懸濁液を５５℃で一晩加熱した。１７時間後、反応混合物を室温まで冷まし、水で不活性化し、ｐＨ＝２まで３Ｎ ＨＣｌ水で酸性化した。次に混合物をヘキサン（ｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色の油状物質を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０～５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、白色固体として生成物（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。
Ｄ．１６－ブロモヘキサデク－１－イン（ＭＤ－５－７０）の合成
Figure 2022546310000380
 無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のヘキサデク－１５－イン－１－オール（５００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に四臭化炭素（１０４３．２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びトリフェニルホスフェン（８２５．１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。得られた薄黄色溶液を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣ分析（７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＰＭＡ染色）は、完全な変換を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてヘキサンの添加を行い、その結果、固体の沈殿が生じた。固体をろ過により取り除き、ヘキサンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して、半固形物を得て、高真空下で乾燥して白色固体を得た。
Ｅ．３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルオキシ）プロパン－１－オール（ＭＤ－５－７１）の合成
Figure 2022546310000381
 ０℃で無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１，３－ジヒドロキシプロパン（０．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．０９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を数回に分けて添加し、室温で３０分間撹拌した。これに１６－ブロモヘキサデク－１－イン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、続いてヨードカリウム（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、９５℃で３時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１５ｍＬ）をゆっくりと添加して不活性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、ブライン（２ｘ１５ｍＬ）で再洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、白色固体として生成物（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。
Ｆ．アンモニウム３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルオキシ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－５－７２）の合成
Figure 2022546310000382
 使用前に、真空オーブン下で５５℃にて一晩、市販のテノホビルを乾燥させた。コンデンサーを備えた１００ｍＬ ３つ口フラスコに３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルオキシ）プロパン－１－オール（１５５．０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、テノホビル（１５０．１５ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を入れ、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中で懸濁し、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴下により添加した。得られた均一な溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１５．７３ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び４－ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、次いで９５℃で一晩加熱した。１７時間後、ＴＬＣ分析は生成物を示した（１０％ＮＨ４ＯＨを添加した３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。混合物を室温まで冷まし、精製のためにシリカゲルクロマトグラフィー上に直接載せ、０～３０％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨを添加）／ＤＣＭで溶出して、白色固体として生成物を得た。固体を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（CombiFlash）上での第２の精製に再び供し、５～１００％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出して、７０～９０％の勾配で生成物を得た。生成物分画をプールし、濃縮し、１０％ＮＨ４ＯＨを添加したメタノールと同時濃縮し（ｘ３）、真空乾燥させ、白色固体として生成物（７３．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。融点（ＭＰ）１３５℃－１６０．９℃。１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｐ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，１８Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．２，１５２．３，１５０．５，１４４．１，１１９．２，８５．０，７６．６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７１．８，６９．０，６８．２，６５．１（ｄ，Ｊ＝１５９．９Ｈｚ），６２．８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４８．９，３２．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３０．５，３０．４，３０．４，３０．４，３０．３，２９．９，２９．５，２９．４，２７．０，１８．９，１６．７．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４５．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ４９Ｎ５Ｏ５Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：５６６．３４６５８、実測値５６６．３４６２３．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）８５－９５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、５分、１．００ｍＬ／ｍｉｎ、ｒｔ＝２．５６分、ｍ／ｚ＝５６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）８０－９５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、５分、ｒ＝３．３８分、ｍ／ｚ＝５６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６．アンモニウムオクタデシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１０５）の合成
Figure 2022546310000383
 不活性雰囲気下で無水ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の乾燥テノホビル（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＣ（２８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及び１－オクタデカノール（１８８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１９４μＬ、１．３９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（８．５１ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで一晩１０５℃に加熱した。ＬＣ－ＭＳにより生成物の形成を確認した後、反応混合物を水で不活性化し、室温で２０分間撹拌し、すぐに順相カラムクロマトグラフィー（０～７０％ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：２０：３））によって精製した。生成物分画を回収し、減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（０～８５％Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物分画をもう一度回収し、減圧下で濃縮し、メタノール中７Ｎアンモニア（１０ｍＬ）とともに室温で１０分間撹拌し、真空下で乾燥させ、白色固体としてＭＤ－１－１０５（１３２ｍｇ、３５％収率）を得た。ＭＰ＝１５４～１８４℃（Ｄｅｃｏｍｐ．１７１℃で開始）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｐｄ，Ｊ＝６．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，３０Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．２，１５３．５，１５０．９，１４４．２，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６５．９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６５．６（ｄ，Ｊ＝１６０．３Ｈｚ），３３．１，３２．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３０．８，３０．７，３０．７，３０．７，３０．５，２６．９，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ５１Ｎ５Ｏ４Ｐ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：５４０．３６７３２、実測値５４０．３６７６３．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝５４０．４（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝２．４４０分；Ｈ２Ｏ中７５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝５４０．４（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝８．８４５分.
実施例７．アンモニウムペンタデシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１０６）の合成
Figure 2022546310000384
 １－ペンタデカノール（１５９ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用してＭＤ－１－１０５に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－１０６を合成した。精製によりＭＤ－１－１０６を白色粉末として得た（１２４ｍｇ、３６％収率）。ＭＰ＝１６２～１９０℃（Ｄｅｃｏｍｐ．１７９℃で開始）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｐｄ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，２４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．１，１５３．３，１５０．９，１４４．３，１１９．５，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６５．９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６５．５（ｄ，Ｊ＝１５９．７Ｈｚ），３３．１，３２．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３０．８，３０．８，３０．７，３０．７，３０．５，２６．９，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．３．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ４５Ｎ５Ｏ４Ｐ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：４９８．３２０３７、実測値４９８．３２０７２．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝１．７１４分；Ｈ２Ｏ中７５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝５．６３５分．
実施例８．アンモニウム３－（ヘキサデシルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．３－（デキサデシルチオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１２１）の合成
Figure 2022546310000385
 ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（１．１３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（１．９６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、室温で２０分間溶液を撹拌した。１－ブロモヘキサデカン（２．００ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を１．５時間、６０℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、綿毛状の白色固体としてＭＤ－１－１２１（１．８５ｇ、８９％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム３－（ヘキサデシルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１２３）の合成
Figure 2022546310000386
 ３－（ヘキサデシルチオ）プロパン－１－オール（２２０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１０５に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－１２３を合成した。精製によって白色固体としてＭＤ－１－１２３（１３６ｍｇ、３３％収率）を得た。ＭＰ＝１６０～１８４℃（Ｄｅｃｏｍｐ．１７７℃で開始）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，２６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．１，１５３．３，１５０．９，１４４．３，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６５．５（ｄ，Ｊ＝１６０．０Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３３．１，３２．８，３２．２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３０．８，３０．８，３０．８，３０．７，３０．７，３０．５，３０．４，２９．９，２９．２，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４． ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ５３Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：５８６．３５５０４、実測値５８６．３５５０６．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝５８６．２（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝２．３１５分；Ｈ２Ｏ中７５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝５８６．３（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝８．６９７分．
実施例９．アンモニウム９－（デシルチオ）ノニル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．９－（デシルチオ）ノナン－１－オール（ＭＤ－１－１２０）の合成
Figure 2022546310000387
 ＤＭＦ（３４ｍＬ）中の１－デカンチオール（３．７０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．６８ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。次にＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９－ブロモ－１－ノナノール（２．００ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を１．５時間６０℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。粗製物質を冷ヘキサン（３ｘ）で洗浄し、輝く白色固体としてＭＤ－１－１２０（２．１５ｇ、７６％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム９－（デシルチオ）ノニル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１２２）の合成
Figure 2022546310000388
 ９－（デシルチオ）ノナン－１－オール（２２０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１０５に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－１２２を合成した。精製によって白色固体としてＭＤ－１－１２２（１２２ｍｇ、３０％収率）を得た。ＭＰ＝１６０～１９０℃（Ｄｅｃｏｍｐ．１７６℃で開始）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｐｄ，Ｊ＝６．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，２４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．７，１５２．８，１５０．９，１４４．５，１１９．５，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６５．９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６５．５（ｄ，Ｊ＝１５９．７Ｈｚ），３３．１，３２．９，３２．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３０．８，３０．８，３０．７，３０．６，３０．４，３０．４，３０．３，３０．３，２９．９，２９．９，２６．９，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．３．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ５１Ｎ５Ｏ４ＰＳ－［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値：５８４．３４０４９．実測値５８４．３４０７７．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝５８６．３（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝１．４５９分；Ｈ２Ｏ中７５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝５８６．３（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝７．５４１分．
実施例１０．アンモニウム３－（（１６－メトキシ－１６－オキソヘキサデシル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．メチル１６－（（３－ヒドロキシプロピル）チオ）ヘキサデカノアート（ＭＤ－１－２８）の合成
Figure 2022546310000389
 ＤＭＦ（６８ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（２．３５ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（４．０７ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１６－ブロモヘキサデカノアート（４．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を１．５時間６０℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層を水（４ｘ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体としてＭＤ－１－２８（４．２９ｇ、８８％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム３－（（１６－メトキシ－１６－オキソヘキサデシル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１２４）の合成
Figure 2022546310000390
 メチル１６－（（３－ヒドロキシプロピル）チオ）ヘキサデカノアート（２５１ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１０５に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－１２４を合成した。精製によって、白色固体としてＭＤ－１－１２４（１３９ｍｇ、３２％収率）を得た。ＭＰ＝１４６～１６９℃（Ｄｅｃｏｍｐ．１６３℃で開始）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，２２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １７６．１，１５７．０，１５３．２，１５０．９，１４４．３，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６５．５（ｄ，Ｊ＝１５９．９Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５２．０，３４．８，３２．８，３２．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３０．８，３０．７，３０．７，３０．７，３０．７，３０．６，３０．４，３０．２，２９．９，２９．２，２６．０，１６．８．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．３．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ５１Ｎ５Ｏ６ＰＳ－［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値：６２８．３３０３１．実測値６２８．３３１４９．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６３０．３（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝１．７５７分；Ｈ２Ｏ中７５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６３０．３（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝４．８３９分．
実施例１１．アンモニウム３－（（１１－（フェニルチオ）ウンデシル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．１１－（フェニルチオ）ウンデカン－１－オール（ＭＤ－１－１１６）の合成
Figure 2022546310000391
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のチオフェノール（１．６２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．３８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１１－ブロモ－１－ウンデカノール（２．００ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を１．５時間、６０℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４ｘ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、薄黄色固体を得た。粗製生成物を冷ヘキサン（３ｘ）で洗浄し、白色固体としてＭＤ－１－１１６（１．９５ｇ、８７％収率）を得た。
Ｂ．３－（（１１－（フェニルチオ）ウンデシル）チオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１１８）の合成
Figure 2022546310000392
 ０℃にて不活性雰囲気下でＤＣＭ（９ｍＬ）中の１１－（フェニルチオ）ウンデカン－１－オール（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ １．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（７４５μＬ、５．３５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（４１４μＬ、５．３５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで３０分間温めた。ＴＬＣにより完全な変換を確認したら、反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色油状物質として１１－（フェニルチオ）ウンデシルメタンスルホナート（１．２７ｇ、＞９５％収率）を得て、これをさらに精製せずにすぐに使用した。
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（６１２μＬ、７．０８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（１．０６ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１１－（フェニルチオ）ウンデシルメタンスルホナートを滴下により添加し、反応混合物を１．５時間、６０℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈し、合わせた有機物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４ｘ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、薄黄色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物分画を回収し、濃縮し、冷ヘキサン（３ｘ）で洗浄し、白色固体としてＭＤ－１－１１８（２つの段階にわたり８５８ｍｇ、６８％収率）を得た。
Ｃ．アンモニウム３－（（１１－（フェニルチオ）ウンデシル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１１９）の合成
Figure 2022546310000393
 ３－（（１１－（フェニルチオ）ウンデシル）チオ）プロパン－１－オール（２４７ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１０５に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－１１９を合成した。精製によって、白色固体としてＭＤ－１－１１９（１１１ｍｇ、２５％収率）を得た。ＭＰ＝１４６～１７３℃（Ｄｅｃｏｍｐ．１６７℃で開始）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．２２（ｍ，１４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．７，１５２．８，１５０．９，１４４．４，１３８．３，１３０．１，１２９．９，１２６．７，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６５．４（ｄ，Ｊ＝１５９．６Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３４．３，３２．８，３２．２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３０．８，３０．６，３０．６，３０．６，３０．３，３０．３，３０．２，２９．９，２９．７，２９．２，１６．８．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ４５Ｎ５Ｏ４ＰＳ２ －［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値：６２２．２６５６１．実測値６２２．２６５７３．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６２４．２（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝１．８６６分；Ｈ２Ｏ中７５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６２４．２（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝５．５３４分．
実施例１２．アンモニウム３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．トリメチル（１６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ヘキサデク－１－イン－１－イル）シラン（ＭＤ－１－１５４）の合成
Figure 2022546310000394
 －７８℃にて不活性雰囲気下でＴＨＦ（２８ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（６．８８ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９．９ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次に１時間、－４０℃に温めた。ＴＨＦ中のＨＭＰＡ（８．６４ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び２－（１４－ブロモドデコキシ）テトラヒドロピラン（６．２５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を－４０℃で滴下により添加した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌し、０℃に５時間温めた。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で不活性化し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。回収した有機物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、金褐色の油状物質を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物質としてＭＤ－１－１５４（５．７２ｇ、８８％収率）を得た。
Ｂ．１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－オール（ＭＤ－１－１５８）の合成
Figure 2022546310000395
 不活性雰囲気下でＭｅＯＨ（４８ｍＬ）中のＭＤ－１－１５４（５．７２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換を確認したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色結晶性固体としてＭＤ－１－１５８（３．０９ｇ、６９％収率）を得た。
Ｃ．３－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）チオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１６２）の合成
Figure 2022546310000396
 ０℃にて不活性雰囲気下で無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＭＤ－１－１５８（２．５３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（１．７０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（９４５μＬ、１２．２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで３０分間温めた。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色油状物質として１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イルメタンスルホナート（３．０７ｇ、＞９５％収率）を得て、これをさらに精製せずにすぐに使用した。
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（１．３６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．３６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イルメタンスルホナート（３．０７ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を２．５時間６０℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色油状物質を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物質としてＭＤ－１－１６２（２．６７ｇ、８８％収率）を得た。
Ｄ．３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルチオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１６５）の合成
Figure 2022546310000397
 無水ＴＨＦ（３８ｍＬ）中のＭＤ－１－１６２（２．２１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、無色油状物質を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－１６５（１．５６ｇ、８７％収率）を得た。
Ｅ．アンモニウム３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１８２）の合成
Figure 2022546310000398
 不活性雰囲気下で無水ＮＭＰ（２．３ｍＬ）中の乾燥テノホビル（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＣ（２８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及び３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルチオ）プロパン－１－オール（２１８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１９４μＬ、１．３９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（８．５１ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に一晩加熱した。ＬＣ－ＭＳにより生成物の形成を確認した後、反応混合物を水で不活性化し、室温で２０分間撹拌し、すぐに順相カラムクロマトグラフィー（０～８０％ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：２０：３））によって精製した。生成物分画を回収し、減圧下で濃縮して、薄橙色固体を得た。この固体をメタノール中のＮＨ４ＯＨ（１：１）の溶液中で吸収させ、逆相カラムクロマトグラフィー（０～８５％Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物分画を回収し、減圧下で濃縮し、白色固体としてＭＤ－１－１８２（２０６ｍｇ、５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．２５（ｍ，２０Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．１，１５３．３，１５０．９，１４４．３，１１９．６，８５．１，７６．９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），６９．３，６５．５（ｄ，Ｊ＝１６０．０Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３２．８，３２．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３０．８，３０．７，３０．７，３０．７，３０．７，３０．４，３０．２，２９．９，２９．８，２９．７，２９．２，１９．０，１６．８．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４．ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ４９Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：５８２．３２３７、実測値５８２．３２３２．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝５８２．２（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝２．０５７分；Ｈ２Ｏ中４５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝５８２．３（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝６．５０２分．
実施例１３．アンモニウム３－（（１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．２－（（１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＭＤ－１－１６８）の合成
Figure 2022546310000399
 －７８℃にて不活性雰囲気下でＴＨＦ（２７ｍＬ）中のフェニルアセチレン（５．４０ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９．７ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次に１時間、－４０℃に温めた。ＴＨＦ中のＨＭＰＡ（８．５６ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び２－（１０－ブロモデコキシ）テトラヒドロピラン（５．２７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を－４０℃で滴下により添加した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌し、次に５時間０℃に温めた。ＴＬＣにより変換を確認した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で不活性化し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。回収した有機物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、金褐色の油状物質を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、薄黄色油状物質としてＭＤ－１－１６８（４．９６ｇ、８８％収率）を得た。
Ｂ．１２－フェニルドデク－１１－イン－１－オール（ＭＤ－１－１７０）の合成
Figure 2022546310000400
 不活性雰囲気下でＭｅＯＨ（４８ｍＬ）中のＭＤ－１－１６８（４．９６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換を確認したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物質としてＭＤ－１－１７０（３．０３ｇ、８１％収率）を得た。
Ｃ．３－（（１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１７４）の合成
Figure 2022546310000401
 ０℃にて不活性雰囲気下で無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＭＤ－１－１７０（２．６１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（２．１１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（１．１７ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に３０分間、室温まで温めた。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色油状物質として１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イルメタンスルホナート（３．２９ｇ、＞９５％収率）を得て、これをさらに精製せずにすぐに使用した。
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（１．６９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．９２ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イルメタンスルホナート（３．２９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を２時間、６０℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層を水（４ｘ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、薄黄色油状物質を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色結晶性固体としてＭＤ－１－１７４（３．０９ｇ、９５％収率）を得た。
Ｄ．アンモニウム３－（（１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１８３）の合成
Figure 2022546310000402
 ３－（（１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロパン－１－オール（２３２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１８２に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－１８３を合成した。精製により、蝋様の白色固体としてＭＤ－１－１８３（２３５ｍｇ、５６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，１０Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．７，１５２．８，１５０．９，１４４．４，１３２．４，１２９．３，１２８．５，１２５．６，１１９．６，９０．９，８１．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６５．４（ｄ，Ｊ＝１５９．９Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３２．８，３２．２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３０．８，３０．６，３０．６，３０．３，３０．２，２９．９，２９．９，２９．９，２９．２，２０．０，１６．８．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４．ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４５Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：６０２．２９２４、実測値６０２．２９１８．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６０２．２（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝２．０２２分；Ｈ２Ｏ中６０－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６０２．２（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝８．３４７分．
実施例１４．アンモニウム３－（（１２－フェニルドデシル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．１２－フェニルドデカン－１－オール（ＭＤ－１－１７５）の合成
Figure 2022546310000403
 不活性雰囲気下で無水ＭｅＯＨ（１０２ｍＬ）中のＭＤ－１－１７０（２．６５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にパラジウム炭素（１０ｗｔ％、１．０９ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。ハウスバキューム下で系をパージした後、反応混合物を水素ガスのバルーンに供し、２０時間撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換を確認したら、セライトのパッドに通して反応混合物をろ過し、濃縮し、白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－１７５（２．１８ｇ、８１％収率）を得た。
Ｂ．３－（（１２－フェニルドデシル）チオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１８１）の合成
Figure 2022546310000404
 ０℃にて不活性雰囲気下で無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＭＤ－１－１７５（２．０９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（９２４μＬ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に３０分間、室温まで温めた。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色油状物質として１２－フェニルドデシルメタンスルホナート（２．６９ｇ、＞９５％収率）を得て、これをさらに精製せずにすぐに使用した。
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（１．３６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．３６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２－フェニルドデシルメタンスルホナート（２．６９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を２．５時間６０℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層を水（４ｘ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、薄黄色油状物質を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－１８１（２．３７ｇ、８９％収率）を得た。
Ｃ．アンモニウム３－（（１２－フェニルドデシル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１８４）の合成
Figure 2022546310000405
 ３－（（１２－フェニルドデシル）チオ）プロパン－１－オール（２３４ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１８２に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－１８４を合成した。精製によって、白色固体としてＭＤ－１－１８４（２６３ｍｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２４（ｍ，１６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５５．３，１５１．３，１４９．５，１４３．１，１４２．６，１２８．０，１２７．８，１２５．２，１１８．２，７５．５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６４．０（ｄ，Ｊ＝１５９．９Ｈｚ），６３．２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３５．５，３１．４，３１．４，３０．８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２９．４，２９．３，２９．２，２９．０，２８．９，２８．５，２７．８，１５．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４． ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４９Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：６０６．３２３７、実測値６０６．３２３０．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６０６．２（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝３．２０６分；Ｈ２Ｏ中７５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６０６．２（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝６．８６３分．
実施例１５．アンモニウム３－（オクタデシルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．３－（オクタデシルチオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１７７）の合成
Figure 2022546310000406
 無水ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（１．３０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．２４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１－ブロモオクタデカン（２．５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を３時間６０℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層を水（４ｘ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－１７７（２．３４ｇ、９０％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム３－（オクタデシルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１８５）の合成
Figure 2022546310000407
 ３－（オクタデシルチオ）プロパン－１－オール（２４０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１８２に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－１８５を合成した。精製によって、白色固体としてＭＤ－１－１８５（２６９ｍｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，３０Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．２，１５３．５，１５０．９，１４４．２，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６５．５（ｄ，Ｊ＝１６０．０Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３３．１，３２．８，３２．３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３０．８，３０．８，３０．８，３０．７，３０．７，３０．５，３０．４，２９．９，２９．２，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４． ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ５７Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：６１４．３８６３、実測値６１４．３８６２．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６１４．３（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝２．０５４分；Ｈ２Ｏ中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６１４．３（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝６．９７６分．
実施例１６．アンモニウム３－（イコシルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．３－（イコシルチオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１７９）の合成
Figure 2022546310000408
 無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（１．１９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．０７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－ブロモイコサン（２．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を４時間６５℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－１７９（２．１２ｇ、８２％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム３－（イコシルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１８６）の合成
Figure 2022546310000409
 ３－（イコシルチオ）プロパン－１－オール（２６０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１８２に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－１８６を合成した。精製によって、白色固体としてＭＤ－１－１８６（２７４ｍｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔｔ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，３４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．２，１５３．５，１５１．０，１４４．２，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６５．５（ｄ，Ｊ＝１５９．９Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３３．１，３２．８，３２．３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３０．８，３０．８，３０．７，３０．７，３０．５，３０．４，２９．９，２９．２，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．３．ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ６１Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：６４２．４１７６、実測値６４２．４１７７．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６４２．４（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝３．１７８分；Ｈ２Ｏ中８５－９５％ＭｅＯＨ、１５分、ｍ／ｚ＝６４２．４（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝１１．７２０分．
実施例１７．アンモニウム３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．トリメチル（１４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）テトラデク－１－イン－１－イル）シラン（ＭＤ－１－１５５）の合成
Figure 2022546310000410
 －７８℃にて不活性雰囲気下でＴＨＦ（２８ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（７．０８ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２０．５ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次に１時間、－４０℃に温めた。ＴＨＦ中のＨＭＰＡ（８．９０ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び２－（１２－ブロモドデコキシ）テトラヒドロピラン（５．９６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を－４０℃で滴下により添加した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌し、次に５時間０℃に温めた。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で不活性化し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。回収した有機物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、金褐色の油状物質を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物質としてＭＤ－１－１５５（５．４９ｇ、８８％収率）を得た。
Ｂ．１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－オール（ＭＤ－１－１５７）の合成
Figure 2022546310000411
 不活性雰囲気下でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＭＤ－１－１５５（５．４９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２８５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換を確認したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物質としてＭＤ－１－１５７（３．０３ｇ、７２％収率）を得た。
Ｃ．３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１６０）の合成
Figure 2022546310000412
 ０℃にて不活性雰囲気下で無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＭＤ－１－１５７（２．０６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（８４６μＬ、１０．９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に室温まで３０分間温めた。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色油状物質として１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イルメタンスルホナート（２．６０ｇ、＞９５％収率）を得て、これをさらに精製せずにすぐに使用した。
無水ＤＭＦ（２６ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（１．２４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．１５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イルメタンスルホナート（２．６０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を２．５時間６０℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色油状物質を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物質としてＭＤ－１－１６０（２．２２ｇ、８６％収率）を得た。
Ｄ．アンモニウム３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－１８７）の合成
Figure 2022546310000413
 不活性雰囲気下で無水ＮＭＰ（２．３ｍＬ）中の乾燥テノホビル（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＣ（２８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及び３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロパン－１－オール（２４８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１９４μＬ、１．３９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（８．５１ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に一晩加熱した。ＬＣ－ＭＳにより生成物の形成を確認した後、反応混合物を水で不活性化し、室温で２０分間撹拌し、すぐに順相カラムクロマトグラフィー（０～８０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物分画を回収し、減圧下で濃縮して、薄橙色固体を得た。固体を水中の８０％ＭｅＯＨ溶液中で吸収させ、リン酸ジアンモニウム（４６０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、すぐに逆相カラムクロマトグラフィー（０～８５％Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物分画を回収し、減圧下で濃縮し、白色固体としてＭＤ－１－１８７（２２６ｍｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，１６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．１１（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．５，１５２．４，１５０．８，１４４．６，１１９．５，１０８．７，８４．８，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６５．４（ｄ，Ｊ＝１６０．３Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３２．８，３２．２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３０．８，３０．７，３０．７，３０．７，３０．６，３０．４，３０．１，２９．９，２９．８，２９．７，２９．１８，２０．４，１６．８，０．３．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．５． ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ５１Ｎ５Ｏ４ＰＳＳｉ－［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値：６２４．３１７４、実測値６２４．３１７８．ＨＰＬＣ Ｈ２Ｏ中９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６２６．３（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝２．７１６分；Ｈ２Ｏ中７５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｍ／ｚ＝６２６．３（Ｍ＋Ｈ）、ｔ＝７．８４３分．
実施例１８．アンモニウム３－（ドデシルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．３－（ドデシルチオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１９２）の合成
Figure 2022546310000414
 無水ＤＭＦ（４２ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（１．４６ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．５２ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。１－ヨードドデカン（２．０８ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を３時間６５℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層を水（２ｘ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－１９２（１．９２ｇ、８７％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム３－（ドデシルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－２１７）の合成
Figure 2022546310000415
 ３－（ドデシルチオ）プロパン－１－オール（１８１ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１８２に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－２１７を合成した。精製によって、白色固体としてＭＤ－１－２１７（２３２ｍｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，１８Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．６，１５２．５，１５０．８，１４４．５，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６５．４（ｄ，Ｊ＝１６０．０Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３３．１，３２．８，３２．２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３０．８，３０．８，３０．７，３０．７，３０．５，３０．４，２９．９，２９．２，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４．ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ４５Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：５３０．２９２４、実測値５３０．２９１６．
実施例１９．アンモニウム３－（テトラデシルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．３－（テトラデシルチオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－１９３）の合成
Figure 2022546310000416
 無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の３－メルカプトプロパノール（１．５６ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．７０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。１－ブロモテトラデカン（２．６８ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を３時間６５℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層を水（２ｘ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－１９３（２．５７ｇ、＞９５％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム３－（テトラデシルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－２１８）の合成
Figure 2022546310000417
 ３－テトラデシルスルファニルプロパン－１－オール（２０１ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１８２に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－２１８を合成した。精製によって、白色固体としてＭＤ－１－２１８（２１６ｍｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，２２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．５，１５２．４，１５０．８，１４４．５，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６５．４（ｄ，Ｊ＝１６０．１Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３３．１，３２．８，３２．２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３０．８，３０．８，３０．８，３０．７，３０．７，３０．５，３０．４，２９．９，２９．２，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．５．ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ４９Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：５５８．３２３７、実測値５５８．３２３１．
実施例２０．アンモニウム６－（トリデシルチオ）ヘキシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．６－（トリデシルチオ）ヘキサン－１－オール（ＭＤ－１－１９４）の合成
Figure 2022546310000418
 無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の６－メルカプトヘキサノール（２．０８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．２７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。１－ブロモトリデカン（１．９４ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を３時間６５℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層を水（２ｘ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体としてＭＤ－１－１９４（２．１９ｇ、９１％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム６－（トリデシルチオ）ヘキシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－２１９）の合成
Figure 2022546310000419
 ６－（トリデシルチオ）ヘキサン－１－オール（２２０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－１８２に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－２１９を合成した。精製によって、白色固体としてＭＤ－１－２１９（２５８ｍｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｐｄ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，２４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．１，１５３．３，１５０．９，１４４．３，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６５．８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６５．５（ｄ，Ｊ＝１５９．８Ｈｚ），３３．１，３２．９，３２．８，３２．０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３０．８，３０．８，３０．８，３０．７，３０．７，３０．５，３０．３，２９．９，２９．６，２６．５，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ５１Ｎ５Ｏ４ＰＳ－［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値：５８４．３４０５、実測値５８４．３４０８．
実施例２１．アンモニウム１２－（ヘプチルチオ）ドデシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－２２０）の合成
Ａ．１２－（ヘプチルチオ）ドデカン－１－オール（ＭＤ－１－１９５）の合成
Figure 2022546310000420
 無水ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の１－ヘプタンチオール（２．６６ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．５４ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２－ブロモ－１－ドデカノール（２．２５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を３時間６５℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層を水（２ｘ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－１９５（２．３６ｇ、８８％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム１２－（ヘプチルチオ）ドデシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－２２０）の合成
Figure 2022546310000421
 不活性雰囲気下で無水ＮＭＰ（２．３ｍＬ）中の乾燥テノホビル（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＣＣ（２８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及び１２－（ヘプチルチオ）ドデカン－１－オール（２２０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌懸濁液にＴＥＡ（１９４μＬ、１．３９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（８．５１ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に一晩加熱した。ＬＣ－ＭＳにより生成物の形成を確認した後、反応混合物を水で不活性化し、室温で２０分間撹拌し、すぐに順相カラムクロマトグラフィー（０～８０％ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：２０：３））によって精製した。生成物分画を回収し、減圧下で濃縮して、薄橙色固体を得た。固体をＭｅＯＨ中のＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ３（１：１、１０ｍＬ）の溶液中で吸収させ、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（０～９０％Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物分画を回収し、減圧下で濃縮し、白色固体としてＭＤ－１－２２０（２９１ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｐｄ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，２０Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．２，１５３．５，１５０．９，１４４．２，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６５．９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６５．６（ｄ，Ｊ＝１５９．８Ｈｚ），３３．０，３２．９，３２．１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３０．８，３０．８，３０．７，３０．７，３０．７，３０．５，３０．３，３０．０，２９．９，２９．９，２６．９，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．２．ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ５３Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：５８６．３５５０、実測値５８６．３５４２．
実施例２２．アンモニウム１５－（ブチルチオ）ペンタデシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．１５－（ブチルチオ）ペンタデカン－１－オール（ＭＤ－１－１９８）の合成
Figure 2022546310000422
 無水ＤＭＦ（３１ｍＬ）中の１－ブタンチオール（１．７４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（２．４３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１５－ブロモ－１－ペンタデカノール（２．５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加し、反応混合物を３時間６５℃に加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｘＤＭＦ体積）で希釈した。有機層を水（２ｘ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－１９８（２．３１ｇ、９０％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム１５－（ブチルチオ）ペンタデシル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－２２１）の合成
Figure 2022546310000423
 １５－（ブチルチオ）ペンタデカン－１－オール（２２０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－２２０に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－２２１を合成した。精製によって、白色固体としてＭＤ－１－２２１（２１１ｍｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｐｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，２０Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．２，１５３．５，１５０．９，１４４．２，１１９．６，７６．９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６５．９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６５．６（ｄ，Ｊ＝１６０．１Ｈｚ），３３．０，３２．９，３２．６，３２．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３０．８，３０．８，３０．８，３０．７，３０．７，３０．７，３０．７，３０．５，３０．３，２９．９，２６．９，２３．０，１６．８，１４．０．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．２．ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ５３Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：５８６．３５５０、実測値５８６．３５４６．
実施例２３．アンモニウム２－（ヘプタデシルチオ）エチル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．（ヘプタデシルチオ）エタン－１－オール（ＭＤ－１－２１２）の合成
Figure 2022546310000424
 ＤＭＦ（３９ｍＬ）中の１－ブロモヘプタデカン（２．５０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に炭酸セシウム（５．１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加した。２－メルカプトエタノール（１．１０ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を懸濁液に滴下により添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－２１２（２．２９ｇ、９２％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム２－（ヘプタデシルチオ）エチル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－２２２）の合成
Figure 2022546310000425
 （ヘプタデシルチオ）エタン－１－オール（２２０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－２２０に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－２２２を合成し、精製によって、白色固体としてＭＤ－１－２２２（２３１ｍｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｈｅｐｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２８Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．２，１５３．５，１５１．０，１４４．２，１１９．６，７７．０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６５．６（ｄ，Ｊ＝１６０．３Ｈｚ），６５．５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３３．５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３３．２，３３．１，３１．０，３０．８，３０．８，３０．８，３０．７，３０．７，３０．５，３０．４，２９．９，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．２．ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ５３Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：５８６．３５５０、実測値５８６．３５４１．
実施例２４．アンモニウム３－（（１１－フェノキシウンデシル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．（（１１－ブロモウンデシル）オキシ）ベンゼン（ＭＤ－１－２１１）の合成
Figure 2022546310000426
 ０℃で不活性雰囲気下のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の１１－ブロモ－１－ウンデカノール（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、フェノール（１．１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（３．１３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＤＩＡＤ（２．５９ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物を濃縮し、すぐにカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物質としてＭＤ－１－２１１（２．７５ｇ、７０％収率）を得た。
Ｂ．３－（（１１－フェノキシウンデシル）チオ）プロパン－１－オール（ＭＤ－１－２１３）の合成
Figure 2022546310000427
 ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の（（１１－ブロモウンデシル）オキシ）ベンゼン（２．７５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に炭酸セシウム（５．４７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加した。３－メルカプトプロパノール（１．４５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を懸濁液に滴下により添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、灰白色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてＭＤ－１－２１３（２．５４ｇ、８９％収率）を得た。
Ｃ．アンモニウム３－（（１１－フェノキシウンデシル）チオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＭＤ－１－２２３）の合成
Figure 2022546310000428
 ３－（（１１－フェノキシウンデシル）チオ）プロパン－１－オール（２３６ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を使用して、ＭＤ－１－２２０に対する次の一般的手順によりＭＤ－１－２２３を合成した。精製によって、白色固体としてＭＤ－１－２２３（３０９ｍｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２６（ｍ，１２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １６０．６，１５７．２，１５３．４，１５０．９，１４４．２，１３０．４，１２１．５，１１９．６，１１５．５，７６．９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６８．９，６５．５（ｄ，Ｊ＝１５９．９Ｈｚ），６４．６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３２．８，３２．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３０．８，３０．７，３０．７，３０．６，３０．５，３０．４，３０．４，２９．９，２９．２，２７．２，１６．８．３１Ｐ ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．３．ＨＲＭＳ（ＮＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ４７Ｎ５Ｏ５ＰＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：６０８．３０３０、実測値６０８．３０２２．
実施例２５．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－（１８－トリメチルシリルオクタデク－１７－イノキシ）ホスフィナートの合成
Ａ．２－オクタデク－２－イノキシテトラヒドロピラン（ＮＰ－ＰＤ－０２３）の合成
Figure 2022546310000429
 撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５０ｍＬフラスコに２－（２－プロピニルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．０２ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ヘキサメチルホスホラミド（２１．７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、３．５０ｅｑ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、Ａｒ下で激しく撹拌した。オーブン乾燥した圧力均等滴下漏斗によって１５分間にわたりｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．００Ｍ、２３．２ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を滴下により添加し、反応物をおよそ１時間－７８℃で激しく撹拌した。その後、１－ブロモペンタデカン（１３．４ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を滴下により１０分間にわたり圧力均等滴下漏斗によってゆっくりと添加し、その後、Ａｒ下で激しく撹拌しながら、得られた反応混合物を一晩室温まで温めた。翌日、ＴＬＣは、出発アルキン全てが消費されたことを示した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で不活性化し、次いでＥｔＯＡｃに３回抽出した。次に有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２％～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた粗製物質のその後の精製によって、透明な油状物質（７．８６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、６３％収率）が得られた。
Ｂ．オクタデク－２－イン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－０２６）の合成
Figure 2022546310000430
 撹拌バーを備えた１００ｍＬフラスコにメタノール（１００ｍＬ）中の２－オクタデク－２－イノキシテトラヒドロピラン（７．８６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を添加した。この溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４２７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で３時間激しく撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を確認した。反応混合物をその後、真空濃縮し、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２％～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（３．１８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
Ｃ．ククタデク（cctadec）－１７－イン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－０２８）の合成
Figure 2022546310000431
 雰囲気Ａｒ下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５０ｍＬフラスコに水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、３．８２ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、８．００ｅｑ）を添加した。１，３－ジアミノプロパン（４０．０ｍＬ）での希釈後、７０℃に予め加熱した油浴にフラスコを入れた。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物を５５℃に冷却した。その後、オクタデク－２－イン－１－オール（３．１８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１，３－ジアミノプロパン（１０．０ｍＬ）中で溶解させ、この温度で反応混合物に滴下によりゆっくりと添加した。次に反応混合物を一晩激しく撹拌した。翌朝、反応物を０℃に冷却し、水で不活性化し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化した。次に、得られた水相をヘキサンで３回抽出した。次に合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。次に、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（１．９１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
Ｄ．１８－トリメチルシリルオクタデク－１７－イン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－０４９）の合成
Figure 2022546310000432
 Ａｒ雰囲気下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコにオクタデク－１７－イン－１－オール（２００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ヘキサメチルホスホラミド（０．３９２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びＴＨＦ（３．００ｍＬ）を添加した。フラスコをその後０℃に冷却し、その後、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．３０Ｍ、０．９７９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をゆっくりと滴下により添加した。次に反応を室温に温め、２時間激しく撹拌させ続け、その後、トリメチルシリルクロリド（０．４７６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を反応混合物に滴下により添加した。室温でさらに２時間後、塩化アンモニウム飽和液で反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃに３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（１６０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
Ｅ．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－（１８－トリメチルシリルオクタデク－１７－イノキシ）ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－０４２）の合成
Figure 2022546310000433
 Ａｒ雰囲気下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコにテノホビル（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（２．００ｍＬ）を添加した。これに続いて１８－トリメチルシリルオクタデク－１７－イン－１－オール（１７７ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（３１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応を室温にて４８時間、Ａｒ下で激しく撹拌させた。反応物を真空濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液中で吸収させ、もう一度、真空濃縮した。次に得られた塩をＤＣＭ及びＭｅＯＨの４：１溶液中でおよそ１時間激しく撹拌した。反応物をろ過し、得られたろ液を回収し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、白色固体（５１．０ｍｇ、０．０８１６ｍｍｏｌ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，２２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．１１（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．０，１５３．２，１５０．９，１４４．２，１１９．５，１０８．７，８４．８，７６．９（ｄ，ＪＣＰ＝１３．１Ｈｚ），６５．９（ｄ，ＪＣＰ＝６．２Ｈｚ），６５．５（ｄ，ＪＣＰ＝１６０．２Ｈｚ），３２．１（ｄ，ＪＣＰ＝６．４Ｈｚ），３０．８（２Ｃ），３０．７（２Ｃ），３０．５，３０．１，２９．７（２Ｃ），２６．９，２０．４，１６．８，０．３．３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．２７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ５５Ｎ５Ｏ４ＰＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、６０８．３７５５４ 実測値、６０８．３７５６２．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中９５％ＩＳＯ ＭｅＯＨ、９分、ｒｔ＝３．８３８、ｍ／ｚ＝６０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６０６．３［Ｍ－Ｈ］－；Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｒｔ＝６．１６３、ｍ／ｚ＝６０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６０６．４［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２６．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－（１８－トリメチルシリルオクタデコキシ）ホスフィナートの合成
Ａ．１８－トリメチルシリルオクタデカン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－０５０）の合成
Figure 2022546310000434
 撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコに１８－トリメチルシリルオクタデク－１７－イン－１－オール（２９７ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＥｔＯＨ（６．００ｍＬ）を添加し、密封した水素バルーンを取り付けた。その後、溶液をおよそ１０分間、ハウスバキューム下で脱気し、次いで反応フラスコをＡｒでパージした。このサイクルをさらに２回反復し、その後、パラジウム炭素の触媒量（１０％ｗｔ、９３．３ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加した。もう一度、反応フラスコを真空下に置き、その後、取り付けた水素バルーンからの水素で最後のパージを行った。反応物をその後、室温で１８時間、水素雰囲気下で激しく撹拌させた。この時間後、不均一な反応混合物をセライトのベッド上でろ過し、ろ液を回収し、真空濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（２７６ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
Ｂ．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－（１８－トリメチルシリルオクタデコキシ）ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－０５１）の合成
Figure 2022546310000435
 撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコにＡｒ雰囲気下でテノホビル（１５０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（２．００ｍＬ）を添加した。これに続いて、１８－トリメチルシリルオクタデカン－１－オール（２６８ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２，４，６，－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（４７５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応をＡｒ下で室温にて４８時間激しく撹拌させた。反応物を真空濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液中で吸収させ、もう一度、真空濃縮した。次に、得られた塩をＤＣＭ及びＭｅＯＨの４：１溶液中でおよそ１時間激しく撹拌した。反応物をろ過し、得られたろ液を回収し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、白色固体（８７．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，３０Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５１－０．４７（ｍ，２Ｈ），－０．０３（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．７，１５２．８，１５０．８，１４４．３，１１９．５，７７．０（ｄ，ＪＣＰ＝１３．２Ｈｚ），６５．９（ｄ，ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ），６５．５（ｄ，ＪＣＰ＝１５９．６Ｈｚ），３４．７，３２．１（ｄ，ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ），３０．８（２Ｃ），３０．７，３０．５（２Ｃ），２６．９，２５．１，１７．６，１６．９，－１．４．３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．２７．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ５９Ｎ５Ｏ４ＰＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値、６１２．４０６８４ 実測値、６１２．４０６７６．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中９５％ＩＳＯ ＭｅＯＨ、７分、ｒｔ＝５．０８７、ｍ／ｚ＝６１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、６１０．４［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２７．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－（２０，２０，２０－トリフルオロイコス－１８－イノキシ）ホスフィナートの合成
Ａ．２－ノナデク－２－イノキシテトラヒドロピラン（ＮＰ－ＰＤ－０９２）の合成
Figure 2022546310000436
 撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５０ｍＬフラスコに２－（２－プロピニルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．０１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ヘキサメチルホスホラミド（８．６９ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ、３．５０ｅｑ）及びＴＨＦ（５０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、Ａｒ下で激しく撹拌した。オーブン乾燥圧力均等滴下漏斗によってｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．００Ｍ、９．２７ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を滴下により１５分間にわたり添加し、反応物をおよそ１時間、－７８℃で激しく撹拌した。その後、圧力均等滴下漏斗によってヘキサデシルブロミド（５．６７ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を滴下によりゆっくりと１０分間にわたり添加し、その後、Ａｒ下で激しく撹拌しながら、得られた反応混合物を室温まで一晩温めた。翌日、ＴＬＣは、出発アルキン全てが消費されたことを示した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で不活性化し、次いでＥｔＯＡｃに３回抽出した。次に、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２％～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による、得られた粗製物質のその後の精製によって、透明な油状物質（３．８９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、７５％）が得られた。
Ｂ．ノナデク－２－イン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－０９４）の合成
Figure 2022546310000437
 撹拌バーを備えた１００ｍＬフラスコにメタノール（４０．０ｍＬ）中の２－ノナデク－２－イノキシテトラヒドロピラン（３．８８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を添加した。この溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で３時間激しく撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を確認した。その後、反応混合物を真空濃縮し、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２％～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（２．２４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
Ｃ．ノナデク－１８－イン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－０９５）の合成
Figure 2022546310000438
 雰囲気Ａｒ下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５０ｍＬフラスコに水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２．５６ｇ、６３．９ｍｍｏｌ、８．００ｅｑ）を添加した。１，３－ジアミノプロパン（２０．０ｍＬ）での希釈後、フラスコを７０℃に予め加熱した油浴に入れた。この温度で１時間の撹拌後、反応混合物を５５℃に冷却した。その後、ノナデク－２－イン－１－オール（２．２４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１，３－ジアミノプロパン（１３．０ｍＬ）中で溶解させ、この温度で滴下によりゆっくりと反応混合物に添加した。次に反応混合物を一晩激しく撹拌させた。翌朝、反応物を０℃に冷却し、水で不活性化し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化した。次に、得られた水相をヘキサンで３回抽出した。次に合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。次に、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（１．２４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
Ｄ．１－メトキシ－４－（ノナデク－１８－イノキシメチル）ベンゼン（ＮＰ－ＰＤ－０９６）の合成
Figure 2022546310000439
 ０℃にてＡｒ雰囲気下で、撹拌バーを備えた１００ｍＬオーブン乾燥フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４８１ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のノナデク－１８－イン－１－オール（１．３５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に添加した。反応混合物を室温に温め、およそ４０分後、ｐ－メトキシベンジルクロリド（０．９８０ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を反応混合物に室温で滴下により添加した。反応物を５０℃に加熱し、Ａｒ下で一晩激しく撹拌した。翌日、反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液で不活性化し、ＥｔＯＡｃに３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。次に、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（１．４５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
Ｄ．１－メトキシ－４－（２０，２０，２０－トリフルオロイコス－１８－イノキシメチル）ベンゼン（ＮＰ－ＰＤ－０９８）の合成
Figure 2022546310000440
 大気の雰囲気下（バルーン）で撹拌バーを備えたオーブン乾燥５０ｍＬフラスコにＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（６１０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（８８５ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（０．４８３ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を入れた。得られた青色の混合物を室温で１５分間激しく撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．６３０ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を反応混合物に添加し、反応物をさらに５分間撹拌し、その後０℃に冷却した。反応混合物にＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１－メトキシ－４－（ノナデク－１８－イノキシメチル）ベンゼン（８５５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．６３０ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の溶液を添加した（１回で）。反応を室温まで温めておき、４８時間激しく撹拌した。仕上げ処理のために、Ｈ２Ｏで反応を不活性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗製物質をその後、カラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（９０６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
Ｅ．２０，２０，２０－トリフルオロイコス－１８－イン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－１０１）の合成
Figure 2022546310000441
 撹拌バーを備えた２５ｍＬフラスコ中において、１－メトキシ－４－（２０，２０，２０－トリフルオロイコス－１８－イノキシメチル）ベンゼン（９００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＭｅＯＨ（９．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．９００ｍＬ）の混合液中で溶解させた。この反応を０℃に冷却し、硝酸アンモニウムセリウム、ＣＡＮ（３．１６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を分割して添加した。次に反応混合物を室温まで温め、３時間又はＴＬＣが出発物質の消費を確認するまで、激しく撹拌した。その後、Ｈ２Ｏで不活性化し、続いてＤＣＭで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（５７４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
Ｆ．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－（２０，２０，２０－トリフルオロイコス－１８－イノキシ）ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－１０２）の合成
Figure 2022546310000442
 Ａｒ雰囲気下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコにテノホビル（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（２．００ｍＬ）を添加した。これに続いて、２０，２０，２０－トリフルオロイコス－１８－イン－１－オール（１８２ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２，４，６，－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（３１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応をＡｒ下で室温にて４８時間激しく撹拌させた。反応物を真空濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液中で吸収させ、もう一度真空濃縮した。次に、得られた塩をＤＣＭ及びＭｅＯＨの４：１溶液中でおよそ１時間激しく撹拌した。反応物をろ過し、得られたろ液を回収し、真空濃縮し、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、次いでＲＰ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ～１００％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体（６９．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｐｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．２０（ｍ，３１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．９，１５３．０，１５０．９，１４４．３，１１９．５，１１５．６（ｑ，ＪＣＦ＝２５４．９Ｈｚ），９４．５，９１．５（ｑ，ＪＣＦ＝６．２Ｈｚ），７７．０（ｄ，ＪＣＰ＝１２．８Ｈｚ），６８．７（ｑ，ＪＣＦ＝５１．９Ｈｚ），６５．９（ｄ，ＪＣＰ＝５．８Ｈｚ），６５．５（ｄ，ＪＣＰ＝１５９．９Ｈｚ），３２．１（ｄ，ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ），３０．８，３０．７（２Ｃ），３０．６（２Ｃ），３０．５（２Ｃ），３０．１，３０．０，２９．８（２Ｃ），２９．７，２８．３，２６．９，２１．３，１８．６，１６．８．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －５１．４５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｆ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．２７．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ４６Ｏ４Ｎ５Ｆ３Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値、６１６．３２４５０ 実測値、６１６．３２５０５．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中９５％ＩＳＯ ＭｅＯＨ、９分、ｒｔ＝１．２６０、ｍ／ｚ＝６１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６１６．２［Ｍ－Ｈ］－；Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｒｔ＝２．９４６、ｍ／ｚ＝６１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６１６．３［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２８．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－（２０，２０，２０－トリフルオロイコスオキシ）ホスフィナートの合成
Ａ．２０，２０，２０－トリフルオロイコサン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－１０６）の合成
Figure 2022546310000443
 撹拌バーを備え、密封した水素バルーンを取り付けたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコに２０，２０，２０－トリフルオロイコス－１８－イン－１－オール（２３０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）を添加した。その後、溶液をおよそ１０分間、ハウスバキューム下で脱気し、次いで反応フラスコをＡｒでパージした。このサイクルをさらに２回反復し、その後、水酸化パラジウム炭素の触媒量（２０％ｗｔ、４６．３ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を添加した。反応フラスコをもう一度真空下に置き、その後、取り付けた水素バルーンからの水素で最後のパージを行った。反応物をその後、室温で１８時間、水素雰囲気下で激しく撹拌させた。この時間後、不均一な反応混合物をセライトのベッド上でろ過し、ろ液を回収し、真空濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（１７０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
Ｂ．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－（２０，２０，２０－トリフルオロイコスオキシ）ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－１０５）の合成
Figure 2022546310000444
 室温にてＡｒ雰囲気下で、撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコ中で、トリエチルアミン（０．０９９２ｍＬ、５５７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中のテノホビル（８０．０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２０，２０，２０－トリフルオロイコサン－１－オール（１４７ｍｇ、０．４１８ｍＬ、１．５０ｅｑ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３．４０ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）に添加した。次いで反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で一晩激しく撹拌した。翌日、反応物を真空濃縮し、得られた粗製物質をＤＣＭ（４．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の７Ｍ ＮＨ４溶液の１：１混合物中で吸収させ、およそ２時間激しく撹拌した。その後真空濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～８０：３０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、次いでＲＰＣ１８カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ～１００％ＭｅＯＨ）により第２の精製を行い、白色固体（３９．０ｍｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，３０Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．０，１５３．２，１５０．９，１４４．３，１２８．９（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１９．６，７６．９（ｄ，ＪＣＰ＝１２．９Ｈｚ），６５．９（ｄ，ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ），６５．５（ｄ，ＪＣＰ＝１５９．８Ｈｚ），３４．４（ｑ，ＪＣＦ＝２８．２Ｈｚ），３２．１（ｄ，ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ），３０．８（２Ｃ），３０．７（２Ｃ），３０．５（２Ｃ），３０．３，２９．８，２６．９，２３．０（ｑ，ＪＣＦ＝３．０Ｈｚ），１６．８．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －６８．７１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｆ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．２８．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ５０Ｏ４Ｎ５Ｆ３Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値、６２０．３５５８０ 実測値、６２０．３５４９８．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中９５％ＩＳＯ ＭｅＯＨ、９分、ｒｔ＝１．３６７、ｍ／ｚ＝６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６２０．３［Ｍ－Ｈ］－；Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｒｔ＝４．００７、ｍ／ｚ＝６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６２０．４［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２９．アンモニウム３－（（１４－トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．２－テトラデク－２－イノキシテトラヒドロピラン（ＮＰ－ＰＤ－１２１）の合成
Figure 2022546310000445
 撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５０ｍＬフラスコに２－（２－プロピニルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．０２ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（１２．９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、Ａｒ下で激しく撹拌した。オーブン乾燥圧力均等滴下漏斗によってｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．３０Ｍ、２０．２ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を１５分間にわたり滴下により添加し、反応物をおよそ１時間、－７８℃で激しく撹拌した。その後、圧力均等滴下漏斗によって、１－ブロモウンデカン（１０．４ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を１０分間にわたりゆっくりと滴下により添加し、その後、Ａｒ下で激しく撹拌しながら、得られた反応混合物を室温まで一晩温めた。翌日、ＴＬＣは、出発アルキン全てが消費されたことを示した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で不活性化し、次いでＥｔＯＡｃに３回抽出した。次に有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。その後、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２％～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、透明な油状物質（６．６４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
Ｂ．テトラデク－２－イン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－１２２）の合成
Figure 2022546310000446
 撹拌バーを備えた１００ｍＬフラスコにメタノール（１００ｍＬ）中の２－テトラデク－２－イノキシテトラヒドロピラン（６．６４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を添加した。この溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４２８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で３時間激しく撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を確認した。その後、反応混合物を真空濃縮し、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２％～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（３．７７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
Ｃ．テトラデク－１３－イン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－１２３）の合成
Figure 2022546310000447
 雰囲気Ａｒ下で、撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５０ｍＬフラスコに水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、５．７３ｇ、１４３ｍｍｏｌ、８．００ｅｑ）を添加した。１，３－ジアミノプロパン（４０．０ｍＬ）での希釈後、フラスコを７０℃に予め加熱した油浴に入れた。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物を５５℃に冷却した。その後、テトラデク－２－イン－１－オール（３．７７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１，３－ジアミノプロパン（１０．０ｍＬ）中で溶解させ、この温度で反応混合物にゆっくりと滴下により添加した。次に反応混合物を一晩激しく撹拌させた。翌朝、反応物を０℃に冷却し、水で不活性化し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化した。次に、得られた水相をヘキサンで３回抽出した。次に、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。次に、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（２．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
Ｄ．２－（３－テトラデク－１３－イノキシプロポキシ）テトラヒドロピラン（ＮＰ－ＰＤ－１２４）の合成
Figure 2022546310000448
 撹拌バーを備え、還流コンデンサーを取り付けた２５ｍＬフラスコにテトラデク－１３－イン－１－オール（６００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。次に、テトラデク－１３－イン－１－オールをＴＨＦ（３．００ｍＬ）及びＮａＯＨ飽和水溶液（３．００ｍＬ）で希釈した。テトラブチルアンモニウムブロミド（１８４ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、０．２００ｅｑ）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（０．５３２ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を反応混合物に添加し、それをその後、還流温度（７５℃）に加熱し、激しく一晩撹拌した。翌日、反応混合物を室温まで冷却し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。得られた水層をＤＣＭで３回抽出し、得られた有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、透明な油状物質（４８６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
Ｅ．トリメチル－［１４－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロポキシ）テトラデク－１－インイル］シラン（ＮＰ－ＰＤ－１２７）の合成
Figure 2022546310000449
 Ａｒ雰囲気下で、撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコに２－（３－テトラデク－１３－イノキシプロポキシ）テトラヒドロピラン（８０１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（０．８２４ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を添加した。フラスコをその後－７８℃に冷却し、その後、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．００Ｍ、２．８４ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）をゆっくりと滴下により添加した。－７８℃で２時間後、反応物を０℃に温め、１時間、激しく撹拌させた。次に反応物を－７８℃に再冷却し、トリメチルシリルクロリド（０．３０７ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を反応混合物に滴下により添加した。次に、反応物を室温まで一晩温めた。翌朝、塩化アンモニウム飽和溶液で反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃに３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、透明な油状物質（５２８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
Ｆ．３－（１４－トリメチルシリルテトラデク－１３－イノキシ）プロパン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－１２８）の合成
Figure 2022546310000450
 撹拌バーを備えた１００ｍＬフラスコにメタノール（５．００ｍＬ）中のトリメチル－［１４－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロポキシ）テトラデク－１－イニル］シラン（５２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を添加した。この溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２３．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で３時間激しく撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を確認した。その後、反応混合物を真空濃縮し、得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２％～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、透明な油状物質（３１０ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
Ｇ．アンモニウム３－（（１４－トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＮＰ－ＰＤ－１３０）の合成
Figure 2022546310000451
 Ａｒ雰囲気下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコにテノホビル（１７０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（２．００ｍＬ）を添加した。これに続いて、３－（１４－トリメチルシリルテトラデク－１３－イノキシ）プロパン－１－オール（３０２ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２，４，６，－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（５３８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応をＡｒ下で室温にて４８時間激しく撹拌させた。反応物を真空濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液中で吸収させ、もう一度真空濃縮した。次に、得られた塩をＤＣＭ及びＭｅＯＨの４：１溶液中でおよそ１時間激しく撹拌した。反応物をろ過し、得られたろ液を回収し、真空濃縮し、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、次いでＲＰ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ～１００％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体（１４５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，１４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．８，１５２．９，１５０．９，１４４．３，１１９．５，１０８．７，８４．８，７６．９（ｄ，ＪＣＰ＝１２．７Ｈｚ），７２．０，６８．４，６５．４（ｄ，ＪＣＰ＝１６０．４Ｈｚ），６３．１（ｄ，ＪＣＰ＝５．６Ｈｚ），４９．１，３２．４（ｄ，ＪＣＰ＝６．１Ｈｚ），３０．８，３０．７２（２Ｃ），３０．６（２Ｃ），３０．１，２９．７（２Ｃ），２７．３，２０．４，１６．９．３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．４５ ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ５１Ｏ５Ｎ５ＰＳｉ［Ｍ－Ｈ］に対する計算値、６０８．３４０２６ 実測値、６０８．３４０６８．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中９５％ＩＳＯ ＭｅＯＨ、７分、ｒｔ＝２．０２５、ｍ／ｚ＝６１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６０８．３Ｍ－Ｈ］－；Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｒｔ＝３．０２３、ｍ／ｚ＝６１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６０８．２［Ｍ－Ｈ］－．
実施例３０．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－［３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イノキシ）プロポキシ］ホスフィナートの合成
Ａ．３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］プロパン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－１４３）の合成
Figure 2022546310000452
 ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１，３－ジヒドロキシプロパン（４．５８ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この温度で、水酸化カリウム（３．５８ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を分割して添加し、ＫＯＨペレットの殆どが溶解されるまで混合物を室温で撹拌し、その後室温にて４－メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（４．３３ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１８時間撹拌した。ＴＬＣがＰＭＢＣｌの完全な消費を示した場合、混合物を０℃に再び冷却し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌの添加により慎重に不活性化した。その後、それを室温に再び温め、相を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、透明な油状物質として３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］プロパン－１－オール（４．２６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。
Ｂ．１－（３－ブロモプロポキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（ＮＰ－ＰＤ－１４４）の合成
Figure 2022546310000453
 ０℃でトリフェニルホスフィン（８．５４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］プロパン－１－オール（４．２６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（８．６４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、透明な油状物質として１－（３－ブロモプロポキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（３．１３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。
Ｃ．１－メトキシ－４－（３－ペンタデク－１４－イノキシプロポキシメチル）ベンゼン（ＮＰ－ＰＤ－１４５）の合成
Figure 2022546310000454
 撹拌バーを備え、還流コンデンサーを取り付けた２５０ｍＬフラスコにＮＰ－ＰＤ－１４４（３．２５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。次に、ペンタデク－１４－イン－オールをＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。テトラブチルアンモニウムブロミド（７７９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、０．２００ｅｑ）及び１－（３－ブロモプロポキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（３．１３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を反応混合物に添加し、これをその後、還流温度（７５℃）に加熱し、激しく一晩撹拌した。翌日、反応混合物を室温まで冷却し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。得られた水層をＤＣＭで３回抽出し、得られた有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、透明な油状物質（２．０１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
Ｄ．１－メトキシ－４－［３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イノキシ）プロポキシメチル］ベンゼン（ＮＰ－ＰＤ－１４６）の合成
Figure 2022546310000455
 大気の雰囲気下（バルーン）で撹拌バーを備えたオーブン乾燥１００ｍＬフラスコにＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（１．３５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（１．０６ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を入れた。得られた青色の混合物を室温で１５分間激しく撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．４０ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を反応混合物に添加し、反応物をさらに５分間撹拌し、その後０℃に冷却した。反応混合物にＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮＰ－ＰＤ－１４５（１．９０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．４０ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の溶液を添加した（１回で）。反応を室温まで温め、４８時間激しく撹拌した。仕上げ処理のために、Ｈ２Ｏで反応を不活性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗製物質をその後、カラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、透明な油状物質（１．５３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
Ｅ．３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イノキシ）プロパン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－１４７）の合成
Figure 2022546310000456
 撹拌バーを備えた２５ｍＬフラスコ中において、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液中でＮＰ－ＰＤ－１４６（１．５３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を溶解させた。この反応を０℃に冷却し、硝酸アンモニウムセリウム（５．３５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。次に、反応混合物を室温まで温め、３時間又はＴＬＣが出発物質の消費を確認するまで、激しく撹拌した。その後、Ｈ２Ｏで不活性化し、続いてＤＣＭで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体として３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イノキシ）プロパン－１－オール（１．０８ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。
Ｆ．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－［３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イノキシ）プロポキシ］ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－１４９）の合成
Figure 2022546310000457
 Ａｒ雰囲気下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコにテノホビル（２５０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（３．００ｍＬ）を添加した。これに続いて、３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イノキシ）プロパン－１－オール（４５８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２，４，６，－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（７９１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応をＡｒ下で室温にて４８時間激しく撹拌させた。反応物を真空濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液中で吸収させ、もう一度真空濃縮した。次に、得られた塩をＤＣＭ及びＭｅＯＨの４：１溶液中でおよそ１時間激しく撹拌した。反応物をろ過し、得られたろ液を回収し、真空濃縮し、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、次いでＲＰ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ～１００％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物分画をもう一度回収し、減圧下で濃縮し、室温で１０分間、メタノール中７Ｎアンモニア（１０ｍＬ）とともに撹拌し、真空下で乾燥させ、白色固体（１０５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，１６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５６．２，１５１．９，１５０．８，１４４．７，１１９．５，１１５．７（ｑ，ＪＣＰ＝２５４．９Ｈｚ），９１．６（ｑ，ＪＣＦ＝６．２Ｈｚ），７６．９（ｄ，ＪＣＰ＝１２．７Ｈｚ），７２．０，６８．４，６５．３（ｄ，ＪＣＰ＝１５９．９Ｈｚ），６３．１（ｄ，ＪＣＰ＝５．６Ｈｚ），３２．４（ｄ，ＪＣＰ＝６．３Ｈｚ），３０．８，３０．７（３Ｃ），３０．６，３０．５，３０．０，２９．８，２８．３，２７．３，１８．６，１６．８．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －５１．５４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｆ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．５３．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ４４Ｏ５Ｎ５Ｆ３Ｐ［Ｍ－Ｈ］に対する計算値、６１８．３０３７６ 実測値、６１８．３０４１８．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中９５％ＩＳＯ ＭｅＯＨ、５分、ｒｔ＝０．７０４、ｍ／ｚ＝６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６１８．２［Ｍ－Ｈ］－；Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中２５－９５％ＭｅＯＨ、６分、ｒｔ＝４．４１７、ｍ／ｚ＝６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６１８．２［Ｍ－Ｈ］－．
実施例３１．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－［３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデコキシ）プロポキシ］ホスフィナートの合成
Ａ．３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデコキシ）プロパン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－１５６）の合成
Figure 2022546310000458
 撹拌バーを備え、密封した水素バルーンを取り付けたオーブン乾燥５０ｍＬフラスコに３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イノキシ）プロパン－１－オール（５８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。溶液をその後、およそ１０分間、ハウスバキューム下で脱気し、次いで反応フラスコをＡｒでパージした。このサイクルをさらに２回反復し、その後、水酸化パラジウム炭素の触媒量（２０％ｗｔ、１１６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加した。反応フラスコをもう一度真空下に置き、その後、取り付けた水素バルーンからの水素で最後のパージを行った。反応物をその後、室温で１８時間、水素雰囲気下で激しく撹拌させた。この時間後、不均一な反応混合物をセライトのベッド上でろ過し、ろ液を回収し、真空濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体（４６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
Ｂ．アンモニウム［（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－［３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデコキシ）プロポキシ］ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－１５８）の合成
Figure 2022546310000459
 Ａｒ雰囲気下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコにテノホビル（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（３．００ｍＬ）を添加した。これに続いて、３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデコキシ）プロパン－１－オール（３７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２，４，６，－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（６３３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応をＡｒ下で室温にて４８時間激しく撹拌させた。反応物を真空濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液中で吸収させ、もう一度真空濃縮した。次に、得られた塩をＤＣＭ及びＭｅＯＨの４：１溶液中でおよそ１時間激しく撹拌した。反応物をろ過し、得られたろ液を回収し、真空濃縮し、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、次いでＲＰ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ～１００％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物分画をもう一度回収し、減圧下で濃縮し、メタノール中７Ｎアンモニア（１０ｍＬ）とともに室温で１０分間撹拌し、真空下で乾燥させ、白色固体（２０３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，２０Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．０，１５３．２，１５０．９，１４４．３，１２８．９（ｑ，ＪＣＦ＝２７５．５Ｈｚ），１１９．６，７６．９（ｄ，ＪＣＦ＝１３．０Ｈｚ），７２．０，６８．５，６６．０，６４．９，６３．１（ｄ，ＪＣＰ＝５．７Ｈｚ），３４．４（ｑ，ＪＣＦ＝２８．１Ｈｚ），３２．４（ｄ，ＪＣＰ＝６．４Ｈｚ），３０．８（２Ｃ），３０．７（２Ｃ），３０．６，３０．５，３０．３，２９．８，２７．３，２３．０（ｑ，ＪＣＦ＝２．９Ｈｚ），１６．８．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －６８．７６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｆ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．３９．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ４８Ｏ５Ｆ３Ｎ５Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値、６２２．３３５０６ 実測値、６２２．３３４９７．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中９５％ＩＳＯ ＭｅＯＨ、７分、ｒｔ＝４．１４３、ｍ／ｚ＝６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、６２２．３［Ｍ－Ｈ］－；Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中８５－９５％ＭｅＯＨ、１０分、ｒｔ＝５．１３３、ｍ／ｚ＝６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、６２２．２［Ｍ－Ｈ］－．
実施例３２．アンモニウム４－ペンタデコキシブトキシ－［［ｒａｃ－（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル］ホスフィナートの合成
Ａ．４－ペンタデコキシブタン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－１４８）の合成
Figure 2022546310000460
 Ａｒ雰囲気下でオーブン乾燥２口フラスコ中で水素化ナトリウム（鉱物油中で懸濁６０％、１０３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のブタン－１，４－ジオール（０．２３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）に添加した。０℃で１時間激しく撹拌した後、１－ブロモペンタデカン（０．５０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、反応混合物を室温まで温め、５時間激しく撹拌した後、水でゆっくりと不活性化した。反応物をＤＣＭ中に３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。次に、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（５％～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、４－ペンタデコキシブタン－１－オール（４０５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７９％収率）を白色固体として得た。
Ｂ．アンモニウム４－ペンタデコキシブトキシ－［［ｒａｃ－（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル］ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－１５０）の合成
Figure 2022546310000461
 Ａｒ雰囲気下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコにテノホビル（２５０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（３．００ｍＬ）を添加した。これに続いて、４－ペンタデコキシブタン－１－オール（３９２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２，４，６，－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（７９１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応をＡｒ下で室温にて４８時間激しく撹拌させておいた。反応物を真空濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液中で吸収させ、もう一度真空濃縮した。次に、得られた塩をＤＣＭ及びＭｅＯＨの４：１溶液中でおよそ１時間激しく撹拌した。反応物をろ過し、得られたろ液を回収し、真空濃縮し、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、次いでＲＰ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ～１００％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体（２７８ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．２，１５３．５，１５１．０，１４４．３，１１９．６，７６．９（ｄ，ＪＣＰ＝１３．１Ｈｚ），７１．９，７１．５，６６．１，６５．７（ｄ，ＪＣＰ＝５．７Ｈｚ），６５．０，３３．１，３０．８（５Ｃ），３０．７（２Ｃ），３０．６，３０．５，２８．９（ｄ，ＪＣＰ＝６．５Ｈｚ），２７．３，２７．１，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．２７．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ５１Ｏ５Ｎ５Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値、５６８．３６３３３ 実測値、５６８．３６２７０．
実施例３３．アンモニウム［ｒａｃ－（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－（５－テトラデコキシペントキシ）ホスフィナートの合成
Ａ．５－テトラデコキシペンタン－１－オール（ＮＰ－ＰＤ－１５２）の合成
Figure 2022546310000462
 Ａｒ雰囲気下でオーブン乾燥２口フラスコにおいて、水素化ナトリウム（鉱物油中で懸濁６０％、１０８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１６ｍＬ）中のペンタン－１，５－ジオール（０．２８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）に添加した。０℃で１時間激しく撹拌した後、１－ブロモテトラデカン（５００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物をその後、室温まで温め、５時間激しく撹拌した後、水でゆっくりと不活性化した。次に、反応物をＤＣＭ中に３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。次に、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（５％～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体として５－テトラデコキシペンタン－１－オール（２５７ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム［ｒａｃ－（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル－（５－テトラデコキシペントキシ）ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－１５４）の合成
Figure 2022546310000463
 Ａｒ雰囲気下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコにテノホビル（１２０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（２．００ｍＬ）を添加した。これに続いて、５－テトラデコキシペンタン－１－オール（１８８ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２，４，６，－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応をＡｒ下で室温にて４８時間激しく撹拌させた。反応物を真空濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液中で吸収させ、もう一度真空濃縮した。次に、得られた塩をＤＣＭ及びＭｅＯＨの４：１溶液中でおよそ１時間激しく撹拌した。反応物をろ過し、得られたろ液を回収し、真空濃縮し、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、次いでＲＰ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ～１００％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，２４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．２，１５３．５，１５１．０，１４４．２，１１９．６，７６．９（ｄ，ＪＣＰ＝１２．８Ｈｚ），７１．９（ｄ，ＪＣＰ＝１５．１Ｈｚ），６６．１，６５．８（ｄ，ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ），６５．０，３３．１，３１．９（２Ｃ），３０．８（３Ｃ），３０．７，３０．６，３０．５（２Ｃ），２７．３，２３．７，２３．６，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．２７．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ５１Ｏ５Ｎ５Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値、５６８．３６３３３ 実測値、５６８．３６２８４．
実施例３４．アンモニウム２－ヘプタデコキシエトキシ－［［ｒａｃ－（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル］ホスフィナートの合成
Ａ．２－ヘプタデコキシエタノール（ＮＰ－ＰＤ－１５１）の合成
Figure 2022546310000464
 Ａｒ雰囲気下でオーブン乾燥２口フラスコにおいて、水素化ナトリウム（鉱物油中で懸濁６０％、１８８ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１６ｍＬ）中のエチレングリコール（０．２６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）に添加した。０℃で１時間激しく撹拌した後、１－ブロモヘプタデカン（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。その後、反応混合物を室温まで一晩温めた。翌朝、反応物を水でゆっくりと不活性化した。次に反応をＤＣＭ中に３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。次に、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（５％～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体として２－ヘプタデコキシエタノール（２３７ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウム２－ヘプタデコキシエトキシ－［［ｒａｃ－（１Ｒ）－２－（６－アミノプリン－９－イル）－１－メチル－エトキシ］メチル］ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－１５７）の合成
Figure 2022546310000465
 Ａｒ雰囲気下で撹拌バーを備えたオーブン乾燥２５ｍＬフラスコにテノホビル（１２０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びピリジン（２．００ｍＬ）を添加した。これに続いて、２－ヘプタデコキシエタノール（１８８ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２，４，６，－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。反応をＡｒ下で室温にて４８時間激しく撹拌させた。反応物を真空濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液中で吸収させ、もう一度真空濃縮した。次に、得られた塩をＤＣＭ及びＭｅＯＨの４：１溶液中でおよそ１時間激しく撹拌した。反応物をろ過し、得られたろ液を回収し、真空濃縮し、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、次いでＲＰ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ～１００％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体（５８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，２８Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．２，１５３．５，１５１．０，１４４．３，１１９．６，７６．９（ｄ，ＪＣＰ＝１２．７Ｈｚ），７２．３，７１．７（ｄ，ＪＣＰ＝６．８Ｈｚ），６６．２，６５．１（ｄ，ＪＣＰ＝５．６Ｈｚ），３３．１，３０．８（４Ｃ），３０．７，３０．６，３０．５，２７．２，２３．７，１６．８，１４．４．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５．５２．ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ５１Ｏ５Ｎ５Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値、５６８．３６３３３ 実測値、５６８．３６３２１．
実施例３５．アンモニウムオクタデク－１７－イン－１－イル（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．オクタデク－１７－イン－１－オール（ＢＩ－１－０１９）の合成
Figure 2022546310000466
 不活性雰囲気下の火力乾燥させたフラスコ中のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（９．１ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ、１２．２ｅｑ）の撹拌溶液に室温でナトリウムアセチリド（１．９７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。次に、濃縮ＴＨＦ溶液中の２－（１６－ブロモヘキサデコキシ）テトラヒドロピラン（２．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をゆっくりと反応混合物に５分間にわたり添加した。反応物をその後、室温で一晩撹拌した。翌日、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１、ＰＭＡで染色）は、殆ど出発物質を示した。反応を前に進めるために、乾燥ヨウ化カリウム（０．２５０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．２４５ｅｑ）を添加し、反応混合物を２時間６０℃に加熱した。この時間後、ＴＬＣは、さらなる反応進行がないことを示した。従って、反応混合物を８０℃に加熱し、さらに２時間撹拌した。この時間後、ＴＬＣは、さらなる反応進行を示さなかった。従って反応物を０℃に冷却し、さらなるナトリウムアセチリド（０．２９６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、得られた反応混合物を室温までゆっくりと温めた。１．５時間後、ＴＬＣは幾分かの反応進行を示した。ＤＭＰＵ（０．３７ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ、０．５００ｅｑ）及びさらなるヨウ化カリウムを添加し、得られた反応混合物を室温で激しく一晩撹拌した。翌日、反応物の少量のアリコートを重炭酸ナトリウム飽和水溶液で不活性化した。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質の１Ｈ ＮＭＲは、出発物質の完全な消費、４：１の比での、所望のアルキンの形成及びアルケン副産物の形成（Ｅ２排除を介する）を明らかにした。従って、バルク反応混合物を水で不活性化し、ブラインで希釈し、得られた水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）Goldカラム、２０分間にわたりヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０～９％ＥｔＯＡｃ）を介して粗製物質を精製し、所望のアルキン及びアルケン副産物の混合物を得た。次に、生成物の混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解させ、ｍ－ＣＰＢＡ（１．６０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）で処理し、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１、ＫＭｎＯ４で染色）によって、得られた反応の進行を監視した。５時間後、ＴＬＣは、アルケンの選択的消費を明らかにした。従って、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和液で洗浄し、これをＤＣＭで戻し抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）Goldカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～４％）を介して、得られた残渣を精製し、所望の生成物、２－オクタデク－１７－イノキシテトラヒドロピラン（０．４７７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２２％収率）を提供した。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物中の２－オクタデク－１７－イノキシテトラヒドロピラン（０．４７７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、１０滴のＨ２ＳＯ４水（１．８Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時間後、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）は、出発物質の最小の変換を示した。従って、さらなる１０滴のＨ２ＳＯ４水（１．８Ｍ）を添加し、反応混合物を室温でさらに５時間撹拌した。この時間後、ＴＬＣは、殆どの出発物質が消費されたことを示した。従って、反応を水で不活性化し、ＤＣＭで希釈した。得られた有機層をブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～１３％ＥｔＯＡｃ）を介して粗製物質を精製し、表題化合物（０．２２０ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。
Ｂ．アンモニウムオクタデク－１７－イン－１－イル（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＢＩ－１－２４）の合成
Figure 2022546310000467
 室温で無水ピリジン（３ｍＬ）中のテノホビル（０．０７５ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びオクタデク－１７－イン－１－オール（０．０８４ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の撹拌混合物に２，４，６－トリイソプロピルベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２３７ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加し、得られた反応混合物を２４時間撹拌した。この時間後、混合物をＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質をＤＣＭ中で溶解させ、１０滴のトリフルオロ酢酸を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この時間後、溶液をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ０～４８％勾配）によって精製し、白色粉末として表題化合物（０．０７７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、５３％収率）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ １５５．０，１５１．７，１４９．４，１４２．８，１１８．２，８４．７，７５．９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），７３．７，６８．０，６５．０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６４．１（ｄ，Ｊ＝１５９．５Ｈｚ），３０．９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２９．５８，２９．５６，２９．５４，２９．５１，２９．４，２９．３，２９．０，２８．７，２８．４，２５．６，１８．３，１６．３．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ １６．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値：５３４．３２１４、実測値５３４．３２１７．元素分析Ｃ２７Ｈ４６Ｎ５Ｏ４Ｐに対する計算値：Ｃ、５８．６７；Ｈ、８．９４；Ｎ、１５．２１；実測値Ｃ、５８．３３；Ｈ、８．８５；Ｎ、１４．２９．
実施例３６．アンモニウムイコス－１９－イン－１－イル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．２－（イコス－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＭＤ－１－４０）の合成
Figure 2022546310000468
 －７８℃にて不活性雰囲気下でＴＨＦ（４３ｍＬ）中の２－（２－プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（２．１０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びヘキサメチルホスホラミド（９．１２ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、３．５０ｅｑ）の溶液にｎ－ブチルリチウム（５．９９ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ、１５．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、ＴＨＦ中で溶解させた１－ブロモヘプタデカン（４．７８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下により添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。ＴＬＣにより顕著な変換が確認された後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で不活性化し、１０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、金褐色の油状物質が生じた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、薄黄色油状物質としてＭＤ－１－４０（３．３６ｇ、５９％収率）を得た。
Ｂ．イコス－２－イン－１－オール（ＭＤ－１－１２８）の合成
Figure 2022546310000469
 不活性雰囲気下でＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の２－（イコス－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．６０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換を確認したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、灰白色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ中で吸収させ、有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体としてＭＤ－１－１２８（２．５２ｇ、９０％収率）を得た。
Ｃ．イコス－１９－イン－１－オール（ＭＤ－１－４４）の合成
Figure 2022546310000470
 不活性雰囲気下で１，３－ジアミノプロパン（２８．３ｍＬ）を水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、２．１７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、８．００ｅｑ）に添加し、反応混合物を７０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷ました後、イコス－２－イン－１－オール（２．００ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を固体として分割して添加し、懸濁液を５５℃に一晩加熱した。ＴＬＣにより完全な変換を確認した後、反応混合物を水で不活性化し、ｐＨが２に到達するまで３Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化した。水層をヘキサン（３ｘ）及びＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色の油状物質が生じた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体としてＭＤ－１－４４（９０４ｍｇ、４５％収率）を得た。
Ｄ．アンモニウムイコス－１９－イン－１－イル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＢＩ－１－０６５）の合成
Figure 2022546310000471
 室温の無水ピリジン（１３．９ｍＬ）中のイコス－１９－イン－１－オール（０．４９２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１．２７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の撹拌溶液にテノホビル（０．４００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、得られた反応混合物を４８時間撹拌した。この時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をＤＣＭ中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物をその後、ＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ０～４８％勾配）によって精製し、白色粉末として表題化合物（０．０５７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、７％収率）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４１－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，２６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．０３，１５１．６１，１４９．４３，１４２．８０，１１８．１７，８４．５８，７５．７０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），７３．４４，６７．９４，６４．０９（ｄ，Ｊ＝１６８．６Ｈｚ），６４．８７，４７．９４，３０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２９．５４，２９．５２，２９．５０，２９．４５，２９．３５，２９．２４，２８．９５，２８．５９，２８．３５，２５．６０，１８．１４，１６．０９．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．５５．
実施例３７．アンモニウム３－（オクタデク－１７－イン－１－イルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナートの合成
Ａ．１６－（（３－ヒドロキシプロピル）チオ）ヘキサデカン酸（ＢＩ－１－０４８）の合成
Figure 2022546310000472
 ＤＭＦ（５９．６ｍＬ）中の３－スルファニルプロパン－１－オール（０．７７ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に窒素をフラッシュし、不活性雰囲気下で維持し、その後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（１．３４ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後、濃縮ＤＭＦ溶液中の１６－ブロモヘキサデカン酸（１．５０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ １．００ｅｑ）を滴下により添加した。得られた反応混合物を６０℃に加熱し、不活性雰囲気下で１時間撹拌し、その時間後、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１、ＫＭｎＯ４）は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を希釈水性塩酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．５０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、９７％収率）が明らかになった。１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｔｔ，Ｊ＝７．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．１７（ｍ，２６Ｈ）．
Ｂ．１６－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）チオ）ヘキサデカン－１－オール（ＢＩ－１－０５５）の合成
Figure 2022546310000473
 ＴＨＦ（１５．７ｍＬ）及びＤＣＭ（３９．２ｍＬ）中の１６－（（３－ヒドロキシプロピル）チオ）ヘキサデカン酸（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジニウムトシラート（０．２１８ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、０．３００ｅｑ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５３ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時間後、ＴＬＣ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４）は、出発物質の完全な消費及び２つの生成物スポットを示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０分間にわたりヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～４．５％ＥｔＯＡｃ勾配）を介して粗製物質を精製し、所望の生成物１６－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）チオ）ヘキサデカン酸（０．６８８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、５５％収率）として無色油状物質及び薄黄色結晶性固体（０．２７２ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１８％収率）として類似体ＴＨＰ－エステルテトラヒドロピラン－２－イル１６－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピルスルファニル）ヘキサデカノアートを得た。次に、これらの生成物のそれぞれを独立にボラン－ジメチルスルフィドで処理し、所望の一級アルコールに収束させた。ＴＨＦ（２．９２ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－２－イル１６－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピルスルファニル）ヘキサデカノアート（０．３００ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を不活性雰囲気下で１０分間フラッシュし、その後、室温にて不活性雰囲気下でボラン－ジメチルスルフィド錯体（０．１１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を滴下により注入した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時間後、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１、ＰＭＡで可視化）は、出発物質の不完全な消費を示した。従って、さらなるボラン－ジメチルスルフィド錯体（０．１１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を室温で滴下により添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。従って、水の滴下により反応を不活性化し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物１６－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピルスルファニル）ヘキサデカン－１－オール（０．０６６ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。ＴＨＦ（３１．９ｍＬ）中の１６－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピルスルファニル）ヘキサデカン酸（０．８００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を不活性雰囲気下で１０分間フラッシュし、その後、ボラン－ジメチルスルフィド錯体（０．３５ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を不活性雰囲気下で滴下により注入した。得られた反応混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１、ＰＭＡで可視化）が出発物質の消失を示したら、水を滴下して反応を不活性化し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物１６－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）チオ）ヘキサデカン－１－オール（０．７１５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。
Ｃ．１６－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）チオ）ヘキサデシルメタンスルホナート（ＢＩ－１－０６２）の合成
Figure 2022546310000474
 ０℃にて不活性雰囲気下でＤＣＭ（１４．４ｍＬ）中の１６－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）チオ）ヘキサデカン－１－オール（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．３７ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を滴下により添加した。得られた乳白色の反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、それを室温までゆっくりと温めた。出発物質の完全な変換がＴＬＣにより確認された後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で１回洗浄し、水性塩酸（１．０Ｎ）で１回洗浄し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９～５０％ＥｔＯＡｃ）を介して粗製残渣を精製し、白色固体（１．０３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。
Ｄ．２－（３－（オクタデク－１７－イン－１－イルチオ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＢＩ－１－０６３）の合成
Figure 2022546310000475
 リチウムアセチリドエチレンジアミン錯体（１．０３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を火力乾燥させたフラスコに添加し、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）で希釈し、Ａｒ下で室温にて１０分間激しく撹拌した。得られた橙色の溶液に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１６－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）チオ）ヘキサデシルメタンスルホナート（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を添加し、得られた反応混合物を室温にてＡｒ下で３０分間撹拌した。この時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。従って、反応混合物を氷上に慎重に注ぎ、得られた水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～３．８％）を介して粗製物質を精製し、所望の生成物（０．２３５ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。
Ｅ．３－（オクタデク－１７－イン－１－イルチオ）プロパン－１－オール（ＢＩ－１－０６４）の合成
Figure 2022546310000476
 ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合液中の２－（３－（オクタデク－１７－イン－１－イルチオ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２８５ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に硫酸水溶液（１．８Ｍ、０．３７ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により反応進行を監視しながら、得られた反応混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示したら、反応物をＤＣＭで希釈し、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）を介して粗製物質を精製し、所望の生成物（０．２２０ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。
Ｆ．アンモニウム３－（オクタデク－１７－イン－１－イルチオ）プロピル（Ｒ）－（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート（ＢＩ－１－０５７）の合成
Figure 2022546310000477
 無水ピリジン（３．５ｍＬ）中のテノホビル（０．２００ｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（０．２１１ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌混合物に室温で３－（オクタデク－１７－イン－１－イルチオ）プロパン－１－オール（０．２６１ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を添加し、得られた反応混合物を室温で４８時間激しく撹拌した。この時間後、反応を水で不活性化し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗製物質を塩化アンモニウム飽和液とＤＣＭとの間で分配し、得られた水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ勾配）によって精製し、白色粉末として表題化合物を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝ ７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，２０Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．７，１５１．３，１４９．４，１４３．０，１１８．２，８４．８，７５．９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６８．０，６４．１（ｄ，Ｊ＝１６０．３Ｈｚ），６３．５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４８．１，３２．０，３０．７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２９．６，２９．６，２９．６，２９．６，２９．６，２９．５，２９．５，２９．３，２９．１，２８．９，２８．７，２８．４，２８．１，１８．３，１６．３．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６．０７．
実施例３８．テノホビルのプロドラッグのためのバイオ分析用アッセイ
Ａ．方法
１．抗ウイルスアッセイ
ＨＩＶ活性についてテノホビルのプロドラッグを評価した。これらのプロドラッグは全てテノホビル部分を含有するので、これらのプロドラッグ間で内因性ＨＩＶ活性が同一であったことが予想された。形質膜透過性がこれらの脂溶性プロドラッグの活性化に対する制限因子ではないと仮定すると、ＣＭＸ１５７（ヘキサデシルオキシプロピルテノホビル）（ＥＣ５０＝２０．０ｎＭ）と比較したＥＣ５０値の変化は、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）切断動態の変化を表すと解釈され得る。簡潔に述べると、ウイルス感染の指標として蛍ルシフェラーゼＲＮＡを含有する、シュードウイルス粒子（J. Virol. 2009, 83, 9094-9101）を用いた、ＨＩＶシングルサイクル、複製不全アッセイ（AIDS 2010, 24, 1651-1655）をＨＥＫ２９３細胞において行った。この系でのルシフェラーゼタンパク質の発現はルシフェラーゼＲＮＡからｃＤＮＡへのＨＩＶ ＲＴ介在性の逆転写に依存するので、ルシフェリン処理に応答した発光は、ウイルス感染レベルと直接相関し、これにより、ＩＣ５０（５０％逆転写を阻害するプロドラッグ濃度）として表されるＨＩＶ ＲＴ阻害剤活性の測定が円滑に進められる。抗ウイルス活性を測定するときに使用しようとする最大濃度を確立するために、シュードウイルスアッセイの前に、ミトコンドリア活性を監視することにより、ＨＥＫ２９３細胞に対する細胞傷害性を評価した（Acta Pharmacol.Sin.2004, 25, 385-389）。
２．蛍光定量的なＣＹＰ４５０酵素阻害アッセイ
ＣＹＰ４５０阻害アッセイは、ヒト組み換え体の個々のｃＤＮＡ－発現ＣＹＰアイソフォーム３Ａ４及び２Ｄ６並びに蛍光代謝産物を生成させる蛍光発生プローブを発現する昆虫細胞からのミクロソームを利用した。標準的な阻害剤を蛍光発生基質と同時に温置し、それらの阻害能（ＩＣ５０）を決定した。ＣＹＰ４５０タンパク質濃度及び温置時間に関するアッセイ条件を標準化し、各蛍光プローブ基質の酵素反応速度論パラメーターを推定し、阻害剤のＩＣ５０値を決定し、再現性を調べるために異なる日に検証した。
１００％ＤＭＳＯ又は１００％ＭｅＯＨ中で試験化合物を調製し、最終反応において＜０．２％の最終濃度を超えなかった。１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液を調製し、ｐＨ７．４に調整した。個別のファルコンチューブにおいて、２ｘ酵素／基質（Ｅ／Ｓ）溶液をリン酸緩衝液中で調製した。それぞれ、ＣＹＰ２Ｄ６（CORNING（登録商標））及び７－アミド－４－メチルクマル酸（ＡＭＭＣ）の最終濃度は１０ｎＭ及び４μＭであり、ＣＹＰ３Ａ４（CORNING（登録商標））及び７－ベンジルオキシ－４－（トリフルオロメチル）クマリン（ＢＦＣ）は２０ｎＭ及び４０μＭであった。個別のファルコンチューブにおいて、２ｘＮＡＤＰＨ再生システム（ＮＲＳ）をリン酸緩衝液中で調製した。アッセイ中の各成分に対する最終濃度は次のとおりであった：
ＣＹＰ２Ｄ６アッセイ：０．００８ｍＭ ＮＡＤＰＨ、３．３ｍＭグルコース６リン酸、０．４Ｕのグルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ／ｍＬ
ＣＹＰ３Ａ４アッセイ：２．４５ｍＭ ＮＡＤＰＨ、２４．７ｍＭグルコース６リン酸、１．２５Ｕのグルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ／ｍＬ
１００μＬの最終体積で９６ウェルマイクロタイタープレート（黒色、CORNING（登録商標）COSTAR（登録商標））において両酵素アッセイを行った。最初のウェルにおける７４μＬのＥ／Ｓ及び全ての続くウェル（２～１１）への５０μＬの添加によってプレートの準備を始めた。試験化合物（１μＬ）を最初のウェル中で溶解させ、第１列の最終体積を７５μＬにした。最初のウェルから２５μＬを取り出し、第１０列まで第２及びその後のウェルでそれを希釈することによって、試験化合物の１：３連続希釈を行った。最終濃度は２００μＭ～０．０１μＭの範囲となった。ウェル番号１１は、阻害剤を含有せず、ウェル番号１２は酵素を含有しなかった。両方ともバックグラウンド蛍光に対する対照として使用した。プレートを３７℃で３０分間温置した。温置後、各ウェルへの５０μＬの２ｘＮＲＳの添加によって、反応を開始させた。
マイクロプレートリーダー（BIOTEK（登録商標）Synergy Neo2）を使用して、すぐに（１分以内）蛍光を測定した。６０分間にわたり５分毎にスキャンする速度論モードにおいて、Ｅｘ／Ｅｍ＝４１０／４６０ｎｍでＣＹＰ２Ｄ６を監視し、Ｅｘ／Ｅｍ＝４１０／５３８ｎｍでＣＹＰ３Ａ４を監視した。データをエクスポートし、Graph Pad Prism 7を使用して分析した。試験物質非存在下（ウェル番号１１、０％阻害）での反応及び「阻害剤カクテル」存在下（ウェル番号１２、１００％阻害）の反応成分の混合物の蛍光強度に対して蛍光読み取りを正規化した。４パラメーターロジスティック回帰モデルを使用して１０点曲線上にデータをフィットさせた後、ＩＣ５０値が導き出された。
３．代謝安定性アッセイ
Agilent G6460トリプル四重極質量分析（Agilent Technologies, USA）と組み合わせたAgilent 1260 Infinity II ＨＰＬＣを使用して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。データは全て、Agilent 6460 Quantitative Analysisデータ処理ソフトウェアを使用して得られた。
０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速で（いくつかの化合物に対して変更）メタノール－水－ギ酸又はアセトニトリル－水－ギ酸（０．１％）から構成される移動相で、Agilent Porshell 120 EC-C8カラム（２．１ｘ５０ｍｍ、２．７μｍ）又はAgilent Zorbax XDB C18カラム（２．１ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ）の何れかにおいて、各化合物に対する逆相ＨＰＬＣ分離を達成した。各方法は、内部標準（ＩＳＴＤ）ｄ５－７－エトキシクマリンの存在下で展開された。カラム温度を試料の殆どに対して４０℃に維持し、そうでない場合は記載した。多重反応監視モード（ＭＲＭ）を使用して、Agilent JetStreamエレクトロスプレー陽イオン化において検出を操作した。
他のＭＳ条件は次のとおりであった：ドウェルタイム（dwell time）１００ｍｓ；ガス流１０Ｌ／ｍｉｎ；ネブライザー圧力４５ｐｓｉ；デルタＥＭＶ２００Ｖ；個々の化合物に対するフラグメンター電圧及び衝突エネルギーは変動する。
１０ｍＭ保存溶液を調製するために１００％ＤＭＳＯ又は１００％ＭｅＯＨ中で試験化合物を溶解させた。ベラパミル（Sigma Aldrich）は陽性対照として支援し、１００％ＤＭＳＯ中で溶解させて、１０ｍＭ保存溶液を調製した。試験及び対照化合物の１０ｍＭ保存溶液をリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）中で５００μＭへとさらに希釈し、有機溶媒含量が＜０．２％となることを確実にした。ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）は２０ｍｇ／ｍＬでXenotechから購入した。ＮＡＤＰＨ（Sigma Aldrich）１０ｍＭ保存液を脱イオン水中で調製した。
２つ組操作のために１．５ｍＬエッペンドルフチューブ中で１１００μＬの最終体積でＨＬＭアッセイを調製した。各反応は、リン酸緩衝液（９２８．４μＬ）、肝臓ミクロソーム（５５μＬ）及び試験化合物を含有し、その結果、最終濃度は３μＭ（５００μＭが６．６μＬ）となった。１０ｍＭ ＮＡＤＰＨの１１０μＬで反応を開始させた。０、１５、３０、６０、１２０分（プロドラッグ化合物の場合）及び０、５、１０、１５、３０分（ベラパミル、陽性対照化合物）の時間間隔でアリコート（１００μＬ）を２つ組で取り出し、内部標準（ＩＳＴＤ：ｄ５－７－エトキシクマリン４μＭ）を含有した１００ｍＬの冷１００％メタノール中で不活性化した。遠心分離前に、分割したチューブのそれぞれをボルテックス処理して、化合物が溶液中にあることを確実にした。アリコートを１２，０００ｇで５分間遠心分離し、上清を取り出し、ＬＣ－ＭＳバイアルに入れた。ＬＣ－ＭＳを使用して各時間点を評価し、抽出されたイオンに基づいて、面積をＩＳＴＤに関して積分した。５５０μＬの最終体積で陽性対照を実施して、単回のランで各時間点を与えた。最長の時間点で単回のラン（１５０μＬ）で試験又は対照化合物とともにＮＡＤＰＨなし陰性対照を実施した。対照を処理し、試験化合物のように分析した。各時間点を２つ組で試験し、続いて合間にブランクを洗浄して持ち込みを回避し、カラムを平衡化した。
Ｂ．結果
次の表は、本開示の代表的な化合物の生体分析的な結果を詳述する。
Figure 2022546310000478
Figure 2022546310000479
Figure 2022546310000480
実施例３９．２－（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）エトキシメチル－［２－（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデコキシ）エトキシ］ホスフィン酸の合成
Ａ．２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］エタノール（ＮＰ－ＰＤ－２２１）の合成
Figure 2022546310000481
 ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のエチレングリコール（７．１２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の溶液を０℃に冷却した。この温度で、水酸化カリウム（ＫＯＨ）ペレット（７．１７ｇ、１２８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を分割して添加し、混合物を室温まで温め、次いで、この温度でＫＯＨペレットの殆どが溶解されるまで撹拌した。この点で、４－メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（８．６６ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を室温で反応混合物に滴下により添加した。反応物を１８時間撹拌した。ＴＬＣがＰＭＢＣｌの完全な消費を示した場合、混合物を０℃に再び冷却し、３０ｍＬ Ｅｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌの添加により慎重に不活性化した。その後、それを室温に再び温め、その相を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色油状物質としてＮＰ－ＰＤ－２２１（５．４６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。
Ｂ．ヘプタデク－１６－イニル４－メチルベンゼンスルホナート（ＮＰ－ＰＤ－２１５）の合成
Figure 2022546310000482
 ０℃及びアルゴン雰囲気下でＤＣＭ（５０ｍＬ）中のヘプタデク－１６－イン－１－オール（３．０５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にピリジン（１．９５ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、次いでｐ－トルエンスルホニルクロリド（３．４６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。その後、反応物をＤＣＭで希釈し、次いで水で不活性化した。相を分離し、２Ｍ ＨＣｌ、続いてＮａＨＣＯ３飽和溶液、水及びブラインで有機層を洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空濃縮し、次に、得られた粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ヘキサン～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体としてＮＰ－ＰＤ－２１５（２．２１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。
Ｃ．１－（２－ヘプタデク－１６－イノキシエトキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（ＮＰ－ＰＤ－２２６）の合成
Figure 2022546310000483
 室温にてＡｒ雰囲気下で撹拌バーが入ったオーブン乾燥１００ｍＬ３つ口丸底フラスコに２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］エタノール（７５０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）での２－［（４－メチオキシ（methyoxy）フェニル）メトキシ］エタノールの希釈後、得られた溶液を０℃に冷却した（氷浴）。次に、０℃で６０％水素化ナトリウム（１９８ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を分割して添加した。およそ３０分後、この温度でヘプタデク－１６－イニル４－メチルベンゼンスルホナート（２．０１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を分割して添加し、得られた懸濁液を室温まで温め、この温度で一晩激しく撹拌した。翌朝、ＴＬＣが出発物質の消費を示した。反応物をその後室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液で不活性化し、ＤＣＭに３回抽出した。得られた有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空濃縮した。次に、粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％～８０％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製し、白色固体として１－（２－ヘプタデク－１６－イノキシエトキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（１．１３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。
Ｄ．１－メトキシ－４－［２－（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデク－１６－イノキシ）エトキシメチル］ベンゼン（ＮＰ－ＰＤ－２３０）の合成
Figure 2022546310000484
 大気の雰囲気下（バルーン）で、撹拌バーを備えた１００ｍＬオーブン乾燥フラスコにＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヨウ化銅（７７５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（６０８μＬ、４．０７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を入れた。得られた青色の混合物を室温で１５分間激しく撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．８０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応混合物に添加し、反応物をさらに５分間撹拌し、その後０℃に冷却した。反応混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（２－ヘプタデク－１６－イノキシエトキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（１．１３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．８０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を（１回で）添加した。反応を室温まで温め、４８時間激しく撹拌した。仕上げ処理のために、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗製物質をその後、カラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体としてＮＰ－ＰＤ－２３０（５９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。
Ｅ．２－（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデコキシ）エタノール（ＮＰ－ＰＤ－２３４）の合成
Figure 2022546310000485
 撹拌バーを備え、密封した水素バルーンを取り付けたオーブン乾燥５０ｍＬフラスコに、１－メトキシ－４－［２－（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデク－１６－イノキシ）エトキシメチル］ベンゼン（５９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び酢酸エチル（６．０ｍＬ）を添加した。その後、溶液をおよそ１０分間、ハウスバキューム下で脱気し、次いで反応フラスコをＡｒでパージした。このサイクルをさらに２回反復し、その後、水酸化パラジウム炭素の触媒量（２０％ｗｔ、８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加した。反応フラスコをもう一度真空下に置き、その後、取り付けた水素バルーンからの水素で最後のパージを行った。その後、反応物を室温で１８時間、水素雰囲気下で激しく撹拌させた。この時間後、不均一な反応混合物をセライトのベッド上でろ過し、ろ液を回収し、真空濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（５％～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体としてＮＰ－ＰＤ－２３４（３５３ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。
Ｆ．アンモニウム２－（２－アミノ－６－ブロモ－プリン－９－イル）エトキシメチル－［２－（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデコキシ）エトキシ］ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－２４２）の合成
Figure 2022546310000486
 Holy et al.［J. Med. Chem. 1999.42, 2064-2086］及びYu et al.［J. Med. Chem. 1992. 35, 2958-2969］により記載の文献の手順に従い、２－（２－アミノ－６－ブロモ－プリン－９－イル）エトキシメチルホスホン酸を調製した。
アルゴン雰囲気下で、撹拌バーが入ったオーブン乾燥２５ｍＬシュレンクチューブに２－（２－アミノ－６－ブロモ－プリン－９－イル）エトキシメチルホスホン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２－（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデコキシ）エタノール（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＮＭＰ（１．０ｍＬ）を添加した。室温でこの得られた懸濁液４－ジメチルアミノピリジン（１．７３ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を添加した。全ての試薬の添加後、反応物を１００℃に加熱し、この温度で一晩激しく撹拌させた。翌朝、ＴＬＣが生成物形成を示した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、蒸留水で不活性化した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗製物質をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５分間にわたり、１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶液）によって精製し、薄黄色固体としてＮＰ－ＰＤ－２４２（５２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．２１（ｍ，２７Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ４７Ｏ５Ｎ５ ７９ＢｒＦ３Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値、７００．２４５５８ 実測値、７００．２４６４２．
Ｇ．２－（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）エトキシメチル－［２－（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデコキシ）エトキシ］ホスフィン酸（ＮＰ－ＰＤ－２４３）の合成
Figure 2022546310000487
 ２５ｍＬ反応フラスコにマグネチック撹拌機及びコンデンサーを備えた。ＮＰ－ＰＤ－２４２（５２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を反応フラスコに添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、還流温度に加熱した。反応物をＴＬＣにより監視し、反応完了後（およそ３．５時間後）、反応混合物を５℃に冷却し、１８時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、その後、真空下で乾燥させ、次いで熱８０：２０イソプロパノール／水から再結晶化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させ、灰白色固体としてＮＰ－ＰＤ－２４３（７．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．１６（ｍ，２５Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６４．４９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ４８Ｏ６Ｎ５Ｆ３Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値、６３８．３２９９８ 実測値、６３８．３３０９６．
実施例４０．２－（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）エトキシメチル－［３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデコキシ）プロポキシ］ホスフィン酸の合成
Ａ．アンモニウム２－（２－アミノ－６－ブロモ－プリン－９－イル）エトキシメチル－［３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデコキシ）プロポキシ］ホスフィナート（ＮＰ－ＰＤ－２４５）の合成
Figure 2022546310000488
 Holy et al.［J. Med. Chem. 1999.42, 2064-2086］及びYu et al.［J. Med. Chem. 1992. 35, 2958-2969］により記載の文献の手順に従い、２－（２－アミノ－６－ブロモ－プリン－９－イル）エトキシメチルホスホン酸を調製した。
Ａｒ雰囲気下で、撹拌バーが入ったオーブン乾燥２５ｍＬシュレンクチューブに、２－（２－アミノ－６－ブロモ－プリン－９－イル）エトキシメチルホスホン酸（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデコキシ）プロパン－１－オール（１２１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びＮＭＰ（２．０ｍＬ）を添加した。この得られた懸濁液に室温で４－ジメチルアミノピリジン（３．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加した。全ての試薬を添加した後、反応物を１００℃に加熱し、この温度で一晩、激しく撹拌させておいた。翌朝、ＴＬＣは生成物形成を示した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、蒸留水で不活性化した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗製物質をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％８０：２０：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶液）によって精製し、黄色固体としてＮＰ－ＰＤ－２４５（１２２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，２２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ４５Ｏ５Ｎ５ ７９ＢｒＦ３Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値、６８６．２２９９３ 実測値、６８６．２３１２１．
Ｂ．２－（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）エトキシメチル－［３－（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデコキシ）プロポキシ］ホスフィン酸（ＮＰ－ＰＤ－２４６）の合成
Figure 2022546310000489
 ２５ｍＬ反応フラスコにマグネチック撹拌機及びコンデンサーを備え付けた。ＮＰ－ＰＤ－２４５（１２２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（４．８ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を反応フラスコに添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、還流温度に加熱した。反応物をＴＬＣにより監視し、反応完了後（およそ３．５時間後）、反応混合物を５℃に冷却し、１８時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、その後、真空下で乾燥させ、次いで熱８０：２０イソプロパノール／水から再結晶化した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させ、灰白色固体としてＮＰ－ＰＤ－２４６（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，２０Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５６．７，１５３．５，１５１．１，１３７．６，１２７．７（ｑ，ＪＣＦ＝２７６．７Ｈｚ），１１６．３，７０．２（ｄ，ＪＣＰ＝１１．４Ｈｚ），７０．１，６６．２，６５．５，６４．４，６２．２（ｄ，ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ），４２．２，３２．４（ｑ，ＪＣＦ＝２７．３Ｈｚ），３０．５（ｄ，ＪＣＰ＝５．８Ｈｚ），２９．２，２９．０（２ Ｃ），２８．９（２ Ｃ），２８．８，２８．５，２７．９，２５．７，２１．４（ｑ，ＪＣＦ＝３．０Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ４６Ｏ６Ｎ５Ｆ３Ｐ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値、６２４．３１４３３ 実測値、６２４．３１４５１．

Claims (30)

  1. 式Ｉの構造を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩：
    Figure 2022546310000490
     （式中、
    Ｌは非環式ヌクレオシドホスホナートであり；
    Ｗは存在しないか又は飽和Ｃ１～Ｃ９アルキル鎖（即ちＣ１～Ｃ９アルキレン）であり；
    Ｘは存在しないか又は置換されているメチレン又はエチレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択され；
    Ｙは、飽和Ｃ２～Ｃ２０アルキル鎖（即ちＣ２～Ｃ２０アルキレン）であり；
    Ｚは、水素、任意選択的に置換されているメチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５からなる群から選択され、
    Ｘが－Ｏ－である場合、Ｚは、水素、メチル又はエチルではなく、
    Ｗ及びＸの両方が存在しない場合、Ｚは、水素、メチル又はエチルではなく、
    Ｗが存在しない場合、Ｘも存在しない）。
  2. Ｗ及びＸの両方が存在する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌが式Ｖの構造：
    Figure 2022546310000491
     （式中、
    Ｕは核酸塩基であり；
    Ｖは－Ｏ－ＲＹ又は－Ｓ－ＲＺであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、重水素、ハロゲン、アジド、シアノ、イソシアノ、ニトラート、ニトロソオキシ、ニトロソ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、アゾ、アシル、任意選択的にＯ－置換されているヒドロキシル、任意選択的にＳ－置換されているメルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホナート、任意選択的にＮ－置換されているアミノ、任意選択的にＮ－置換されているアミド、任意選択的にＮ－置換されているスルファモイル、任意選択的にＳｉ－置換されているシリル、エステル、炭酸エステル、任意選択的に置換されているカルバマート、任意選択的にＮ－置換されているアミノオキシ及び任意選択的にＮ－及び／又はＯ－置換されているヒドロキシルアミノからなる群から独立に選択され；
    ＲＹ及びＲＺは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロカルボシクリル、任意選択的に置換されているアリール及び任意選択的に置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択される）
    を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｌが式Ｖ’の構造：
    Figure 2022546310000492
     （式中、Ｕ、Ｒ３及びＲ４は、請求項３で定義されるものと同じものである）
    を有する、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｌが、
    Figure 2022546310000493
     からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｌが、
    Figure 2022546310000494
     である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｌが、
    Figure 2022546310000495
     である、請求項５に記載の化合物。
  8. ＷがＣ１～Ｃ９アルキレンである、請求項１～７の何れか１項に記載の化合物。
  9. Ｗが直鎖状Ｃ１～Ｃ９アルキレンである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｗがエチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）又はプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｘが、置換されているメチレン又はエチレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される、請求項１～１０の何れか１項に記載の化合物。
  12. Ｘが－ＣＦ２－、－Ｏ－又は－Ｓ－である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｙが直鎖状Ｃ２～Ｃ２０アルキレンである、請求項１～１２の何れか１項に記載の化合物。
  14. Ｙが直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキレンである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｚが、置換されているメチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５からなる群から選択される、請求項１～１４の何れか１項に記載の化合物。
  16. Ｚが、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＤ２ＣＤ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－Ｓ－Ｐｈ、－Ｏ－Ｐｈ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＤ３、－ＣＨ２ＦＣ≡Ｃ、－ＣＨＦ２Ｃ≡Ｃ、－Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＣＦ３、－Ｃ≡ＣＳＦ５、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－ＳＦ５、
    Figure 2022546310000496
    Figure 2022546310000497
     （式中、＊はＹへの連結点を示す）からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｚが、－ＣＦ３又は－Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｌが
    Figure 2022546310000498
     であり；
    Ｗが、－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    Ｘが、－ＣＦ２－、－Ｏ－又は－Ｓ－であり；
    Ｙが直鎖状Ｃ８～Ｃ２０アルキレンであり；
    Ｚが、置換されているメチル又はエチル、任意選択的に置換されている不飽和Ｃ２～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されているカルボシクリル、任意選択的に置換されているヘテロシクリル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、Ｓｉ－置換されているシリル、Ｓ－置換されているチオール、Ｏ－置換されているヒドロキシル、エステル及び－ＳＦ５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. ４，４－ジフルオロイコス－１９－イン－１－イル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ４，４－ジフルオロイコシル－１９，１９，２０，２０，２０－ｄ５水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ４，４－ジフルオロ－１８－（トリメチルシリル）オクタデク－１７－イン－１－イル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ４，４－ジフルオロ－１８－（トリメチルシリル）オクタデシル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ４，４，２０，２０，２０－ペンタフルオロイコス－１８－イン－１－イル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ４，４，２０，２０，２０－ペンタフルオロイコシル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（フェニルチオ）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－フェノキシウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    メチル１６－（（３－（（（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロピル）チオ）ヘキサデカノアート、
    ３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルチオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（オクタデク－１７－イン－１－イルチオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（ヘキサデシル－１５，１５，１６，１６，１６－ｄ５）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５，１５－ジメチルヘキサデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－フェニルドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（チオフェン－２－イル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（チオフェン－２－イル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（パーフルオロフェニル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（ピリジン－３－イル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（パーフルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（ピリジン－３－イル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－シクロヘキシルドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－シクロヘキシルドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（４－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（４－フルオロフェニル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（３－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（３－フルオロフェニル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（２－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（２－フルオロフェニル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（２，４，６－トリフルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（２，４，６－トリフルオロフェニル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－シクロペンチルトリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－シクロペンチルトリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－シクロプロピルテトラデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－シクロプロピルテトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１０－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）デク－９－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１０－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）デシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５，１５－ジメチルヘキサデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－シクロブチルトリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－シクロブチルトリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（１－メチルシレタン－１－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（１－メチルシレタン－１－イル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（エチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（エチルジメチルシリル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（トリエチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（トリエチルシリル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（トリイソプロピルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（トリイソプロピルシリル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ジメチル（フェニル）シリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ジメチル（フェニル）シリル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（シクロヘキシルジメチルシリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（シクロヘキシルジメチルシリル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（イソブチルジメチルシリル）ドデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（イソブチルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５，１５，１６，１６，１６－ペンタフルオロヘキサデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ペンタデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（９－（４－（（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）エチニル）フェニル）ノニル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウンデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１０－（４－（トリメチルシリル）フェニル）デシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１０－（４－（トリメチルシリル）フェニル）デク－９－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１０－（４－エチニルフェニル）デシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（８－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）オクチル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（８－（４－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）フェニル）オクチル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（フェニルチオ）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－フェノキシウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    メチル１６－（３－（（（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロポキシ）ヘキサデカノアート、
    ３－（ヘキサデク－１５－イン－１－イルオキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（ヘキサデシル－１５，１５，１６，１６，１６－ｄ５）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５，１５－ジメチルヘキサデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデク－１４－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－フェニルドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（チオフェン－２－イル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－フェニルドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（チオフェン－２－イル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（ピリジン－３－イル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（ピリジン－３－イル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（パーフルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（パーフルオロフェニル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（４－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（４－フルオロフェニル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（３－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（３－フルオロフェニル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（２－フルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（２－フルオロフェニル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（２，４，６－トリフルオロフェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（２，４，６－トリフルオロフェニル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１０－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）デク－９－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１０－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）デシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５，１５－ジメチルヘキサデク－１３－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－シクロプロピルテトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－シクロプロピルテトラデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－シクロヘキシルドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－シクロヘキシルドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－シクロペンチルトリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－シクロペンチルトリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－シクロブチルトリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－シクロブチルトリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（１－メチルシレタン－１－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（１－メチルシレタン－１－イル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（エチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（エチルジメチルシリル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（トリエチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（トリエチルシリル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（トリイソプロピルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（トリイソプロピルシリル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ジメチル（フェニル）シリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ジメチル（フェニル）シリル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（シクロヘキシルジメチルシリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（シクロヘキシルジメチルシリル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（イソブチルジメチルシリル）ドデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１２－（イソブチルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５，１５，１６，１６，１６－ペンタフルオロヘキサデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ペンタデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（９－（４－（（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）エチニル）フェニル）ノニル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウンデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１０－（４－（トリメチルシリル）フェニル）デシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１０－（４－（トリメチルシリル）フェニル）デク－９－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１０－（４－エチニルフェニル）デシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（８－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）オクチル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（８－（４－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）フェニル）オクチル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（ヘプタデク－１６－イン－１－イルチオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６，１６－ジメチルヘプタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１７，１７，１７－トリフルオロヘプタデク－１５－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１７，１７，１７－トリフルオロヘプタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－フェニルトリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（チオフェン－２－イル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－フェニルトリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（チオフェン－２－イル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（パーフルオロフェニル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（ピリジン－３－イル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（パーフルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（ピリジン－３－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－シクロヘキシルトリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－シクロヘキシルトリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（４－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（４－フルオロフェニル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（３－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（３－フルオロフェニル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（２－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（２－フルオロフェニル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（２，４，６－トリフルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（２，４，６－トリフルオロフェニル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－シクロペンチルテトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－シクロペンチルテトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－シクロプロピルペンタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－シクロプロピルペンタデク－１４－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ウンデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６，１６－ジメチルヘプタデク－１４－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－シクロブチルテトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－シクロブチルテトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（１－メチルシレタン－１－イル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（１－メチルシレタン－１－イル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（エチルジメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（エチルジメチルシリル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（トリエチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（トリエチルシリル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（トリイソプロピルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（トリイソプロピルシリル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）テトラデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ジメチル（フェニル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ジメチル（フェニル）シリル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（シクロヘキシルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（シクロヘキシルジメチルシリル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（イソブチルジメチルシリル）トリデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（イソブチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６，１６，１７，１７，１７－ペンタフルオロヘプタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ヘキサデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１０－（４－（（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）エチニル）フェニル）デシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ドデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１１－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ウンデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１１－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１１－（４－エチニルフェニル）ウンデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（９－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ノニル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（９－（４－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）フェニル）ノニル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（ヘプタデク－１６－イン－１－イルオキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６，１６－ジメチルヘプタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１７，１７，１７－トリフルオロヘプタデク－１５－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１７，１７，１７－トリフルオロヘプタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－フェニルトリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（チオフェン－２－イル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－フェニルトリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（チオフェン－２－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（チオフェン－２－イル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（パーフルオロフェニル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（ピリジン－３－イル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（パーフルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（ピリジン－３－イル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－シクロヘキシルトリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－シクロヘキシルトリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（４－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（４－フルオロフェニル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（３－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（３－フルオロフェニル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（２－フルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（２－フルオロフェニル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（２，４，６－トリフルオロフェニル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（２，４，６－トリフルオロフェニル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－シクロペンチルテトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－シクロペンチルテトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－シクロプロピルペンタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－シクロプロピルペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ウンデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６，１６－ジメチルヘプタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－シクロブチルテトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－シクロブチルテトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（１－メチルシレタン－１－イル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（１－メチルシレタン－１－イル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（エチルジメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（エチルジメチルシリル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（トリエチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（トリエチルシリル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（トリイソプロピルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（トリイソプロピルシリル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）テトラデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ジメチル（フェニル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ジメチル（フェニル）シリル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ジメチル（パーフルオロフェニル）シリル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（ジメチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）シリル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（シクロヘキシルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（シクロヘキシルジメチルシリル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルジメチルシリル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（イソブチルジメチルシリル）トリデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１３－（イソブチルジメチルシリル）トリデク－１２－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６，１６，１７，１７，１７－ペンタフルオロヘプタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ヘキサデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１０－（４－（（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）エチニル）フェニル）デシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ドデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ドデク－１１－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１１－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ウンデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１１－（４－（トリメチルシリル）フェニル）ウンデク－１０－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１１－（４－エチニルフェニル）ウンデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（９－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ノニル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（９－（４－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）フェニル）ノニル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１９，１９，１９－トリフルオロノナデシル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１９，１９，１９－トリフルオロノナデシル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）オキシ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）チオ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート及び
    薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）チオ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）オキシ）プロピル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１７，１７，１７－トリフルオロヘプタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）チオ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１７，１７，１７－トリフルオロヘプタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）オキシ）エチル水素（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１８，１８，１８－トリフルオロオクタデシル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１９，１９，１９－トリフルオロノナデシル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１９，１９，１９－トリフルオロノナデシル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１５－（トリメチルシリル）ペンタデク－１４－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）オキシ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ２－（（１６－（トリメチルシリル）ヘキサデク－１５－イン－１－イル）チオ）エチル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）オキシ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１６，１６，１６－トリフルオロヘキサデシル）チオ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）チオ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート、
    ３－（（１４－（トリメチルシリル）テトラデク－１３－イン－１－イル）オキシ）プロピル水素（（２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エトキシ）メチル）ホスホナート及び
    薬学的に許容可能なその塩からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
  21. ＣＭＸ１５７よりも高いヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）安定性（ｔ１／２）を有する、請求項１～２０の何れか１項に記載の化合物。
  22. ４５分、６０分、９０分又は１２０分よりも長いＨＬＭ ｔ１／２を有する、請求項２１に記載の化合物。
  23. 請求項１～２２の何れか１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、製剤処方物。
  24. 錠剤、カプセル、丸剤、ゲル、クリーム、顆粒、溶液、懸濁液、エマルジョン又はナノ粒子処方物の形態である。請求項２３に記載の製剤処方物。
  25. 経口処方物である、請求項２３又は２４に記載の製剤処方物。
  26. ウイルス感染又はウイルス関連の癌の処置を必要とする対象においてウイルス感染又はウイルス関連の癌を処置する方法であって、請求項１～２２の何れか１項に記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
  27. 前記化合物が経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、ポックスウイルス、パラミクソウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス、天然痘ウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）又はフィロウイルスにより引き起こされる感染である、請求項２６又は２７に記載の方法。
  29. 前記ウイルス感染がＨＩＶ感染である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記ウイルス関連の癌がＨＰＶ関連の癌である、請求項２６又は２７に記載の方法。
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