JP2023553243A - ヌクレオシド誘導体及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

特定の抗ウイルス化合物、医薬組成物、及びそれらに関連する方法を開示する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０２１年１２月１６日に出願された米国仮出願番号６３／２６５，５７７、２０２２年２月２日に出願された米国仮出願番号６３／２６７，４３４及び２０２２年５月２０日に出願された米国仮出願番号１７／６６４，３０４の優先権を主張している。当該出願の全内容は引用により本明細書に組み込まれている。

本願は、一般的には、ヌクレオシド誘導体、並びに、それらに関連する組成物及び使用方法に関する。

ヌクレオシド類似体は内因性ヌクレオシドを模倣し、細胞代謝を利用して、ＤＮＡ及びＲＮＡの両方に組み込まれる。この性質により、ヌクレオシド類似体はウイルス複製の阻害やがん細胞の増殖の阻止に有効である。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）はＲＮＡテンプレートからのＲＮＡ複製を触媒する酵素である。

具体的には、与えられたＲＮＡテンプレートに相補的なＲＮＡ鎖の合成を触媒する。ウイルスＲｄＲＰはウイルスゲノムの複製と転写において重要な役割を果たす。ＨＢＶ、ＨＣＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染を含むウイルス感染を治療するために多くのヌクレオシド類似体が開発されているが、ウイルス感染をより効果的に治療するためのヌクレオシド類似体が依然として必要である。

本願の一態様は、式Ｉで表される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、ヘテロアリール、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０アリール、又は（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０アリール又は（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＲ_６Ｒ_５、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_３又はＲ_４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ基又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、前記アルキルは１つ以上のハロ基で任意に置換され、
Ｒ_５又はＲ_６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール又はＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールであり、
結合は、独立して、

から選択され、
Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｒ_７及びＲ_８は互いに融合して環を形成することができる。）

本願の別の態様は、式ＩＩで表される構造を有する化合物に関する。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）

本願の別の態様は、式ＩＩＩで表される構造を有する化合物に関する。

（式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基からなる群から選択される。）

本願の別の態様は、式ＩＶで表される構造を有する化合物に関する。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）

本願の別の態様は、式Ｖで表される構造を有する化合物に関する。

（式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基からなる群から選択される。）

本願の別の態様は、式ＶＩで表される構造を有する化合物に関する。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）

本願の別の態様は、式ＶＩＩで表される構造を有する化合物に関する。

（式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基からなる群から選択される。）

本願の別の態様は、式ＶＩＩＩで表される構造を有する化合物に関する。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）

本願の別の態様は、式ＩＸで表される構造を有する化合物に関する。

（式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基からなる群から選択される。）

本願の別の態様は、式Ｘで表される構造を有する化合物に関する。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）

本願の別の態様は、式ＸＩで表される構造を有する化合物に関する。

（式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基はハロ基からなる群から選択される。）

いくつかの実施形態では、Ｒ_３又はＲ_４は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、又はＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_５又はＲ_６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又は－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

本願の別の態様は、薬学的に許容される賦形剤と、本願の化合物と、を含む医薬組成物に関する。

本願の別の態様は、患者のウイルス感染を治療又は予防するための方法に関する。前記方法は、有効量の本願の化合物を患者に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、前記ウイルス感染はコロナウイルスの感染である。いくつかの実施形態では、前記ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ウイルスの感染である。

本願のいくつかの態様及び例示的な実施形態を詳細に参照して、添付の構造及び図面において例示的な例を示す。本願の態様は、方法、材料、及び実施例を含む例示的な実施形態を参照して説明されるが、この説明は非限定的であり、本願の範囲は、公知であるか又は本願に組み込まれている全ての同等物、代替物、及び修正を含むことを意図している。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。当業者は、本明細書に記載された技術及び材料と類似又は同等の多くの技術及び材料が、本願の態様及び実施形態の実施のために使用され得ることを理解できる。本明細書に記載された態様及び実施形態は、ここで記載された方法及び材料に限定されない。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「一」、「１つ」及び「前記」は、内容が明示的に別段に示されていない限り、複数形を含む。

ここでは、範囲は、「約」ある特定の値から及び／又は「約」別の特定の値までと表されることがある。このような範囲が記載される場合、別の実施形態は、１つの特定の値から及び／又は別の特定の値までの範囲を含む。同様に、値が先行詞「約」を使用することにより近似値として表される場合、当該特定の値が他の実施形態を形成することが理解される。

更に、各範囲の端点は他の端点に対しても、他の端点から独立しても重要であることが理解される。また、本明細書では多くの値が開示されており、各値もまた、当該値自体に加えて、本明細書では「約」特定の値も開示されていることが理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」も開示されている。また、当業者が適切に理解しているように、「それ以下」の値が開示されている場合、「それ以上」及びそれらの間の可能な範囲も開示されていることが理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「１０以下」及び「１０以上」も開示される。

特定の実施形態では、塩又はプロドラッグの形態であってもよい医薬品は、重量によって特定される本明細書に開示された方法で投与される。これは、当該化合物の重量を意味する。塩又はプロドラッグの形態の場合、前記重量は対応する塩又はプロドラッグのモル当量である。

本明細書を通じて、前記化合物のいくつかの特徴は、グループ又は範囲で開示されている。特に、このような開示は、このようなグループ及び範囲のメンバの個々のサブグループの各々を含むことを意図している。

本明細書に記載された化合物は、非対称であってもよい（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。特に明記されていない限り、鏡像異性体やジアステレオマーなどの立体異性体は全て意図的なものである。不斉に置換された炭素原子を含む本願の化合物は、光学的に活性な又はラセミの形態で分離することができる。光学的に不活性な出発材料から光学的に活性な形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割又は立体選択的合成などの方法など、当該分野に知られていることである。

オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載された化合物中に存在してもよく、これらの安定な異性体が全て本明細書で考慮される。本願の化合物のシス及びトランスの幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として又は分離異性体の形態として分離することができる。

化合物のラセミ混合物の分割は当該分野に知られている多くの方法のいずれかによって行うことができる。１つの方法には、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が含まれる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、Ｄ及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などの光学活性酸、又はｂ－カンファースルホン酸などの種々の光学活性カンファースルホン酸である。

分別晶析法に好適な他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα－メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲの形態、又はジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、ＴＶ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどが含まれる。

ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシノール）を充填したカラム上で溶出することによって行うこともできる。適切な溶出溶媒組成物は当業者が決定することができる。

２つ以上のキラル中心を有する化合物において、別段の記載がない限り、化合物中の各キラル中心は、独立して（Ｒ）又は（Ｓ）であってもよい。

本願の化合物はまた互変異性形態を含む。互変異性形態はプロトン移動とともに、単結合が隣接する二重結合と交換することの結果である。互変異性形態は、同じ経験式と総電荷を有する異性プロトン化状態のプロトトロピック互変異性体を含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン－エノール対、アミド－イミン酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、及び１つのプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態、例えば１Ｈ－及び３／ｆ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、＼Ｈ－及び２１１－イソインドール、並びに１Ｈ－及び２／／－ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、適切な置換によって平衡状態にあるか、又は１つの形態内に空間的にロックされ得る。

本願の化合物はまた、中間体又は最終化合物に出現する全ての原子同位体を含むことができる。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には三重水素や重水素が含まれる。本願の化合物の１つ以上の構成原子は、天然又は非天然の存在量の原子同位体で取り換えられるか又は置換されてもよい。いくつかの実施形態では、前記化合物は少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子は、重水素で取り換えられるか又は置換されてもよい。いくつかの実施形態では、前記化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。

Ｉ．定義
本明細書で使用される用語「化合物」は、前記構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。この用語はまた、合成方法、生物学的プロセス（例えば、代謝又は酵素変換）、又はそれらの組み合わせなど、それらがどのように調製されるかにかかわらず、本願の化合物を意味する。

全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）のような他の物質と共に存在してもよく、分離していてもよい。本明細書に記載された化合物及びその塩は、固体の場合、様々な形態で存在することができ、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとることができる。前記化合物は、多形体又は溶媒和物などの如何なる固体形態であってもよいので、明細書における化合物及びその塩への引用は、別段の明示的な指示がない限り、化合物の如何なる固体形態も含むものと解されるべきである。

いくつかの実施形態では、本願の化合物又はその塩は実質的に分離される。「実質的に分離される」とは、前記化合物が形成又は検出された環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本願の化合物に富む組成物を含むことができる。

実質的な分離は、本願の化合物又はその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％で含む組成物を含むことができる。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という句とは、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症なしに、合理的な利益／リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味する。

本明細書で使用される「周囲温度」と「室温」は当該分野では理解可能なものであり、通常は反応が行われている部屋の温度程度の温度、例えば反応温度、例えば２０℃程度から３０℃程度の温度を指す。

本願はまた、本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、開示されている化合物の誘導体を意味し、ここで、親化合物は、既存の酸又は塩基部分をその塩の形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱物又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリや有機塩が含まれるが、これらに限定されない。

本願の薬学的に許容される塩は、例えば無毒な無機酸又は有機酸から形成された親化合物の無毒な塩を含む。本願の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。通常、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を、水又は有機溶媒又は両者の混合物中で、化学量論的に適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。

一般的には、エチルエーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はブタノール）やアセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、レミントンの薬物科学 第１７版に掲載されている（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５）ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７，６６（１），１－１９とＳｔａｈｌらの『薬用塩ハントドック：性質、選択及び使用』（Ｗｉｌｅｙ，２００２）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はＮ－オキシド形態を含む。

「被験者」、「個体」及び「患者」という用語は、交換的に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。

「治療有効量」という句は、組織、系統、動物、個体又はヒトにおいて研究者、獣医、医師又はその他の臨床医が求めている生物学的又は薬物的反応を引き起こす活性化合物又は医薬品の量をいう。

本明細書で使用されるように、「治療する」又は「治療」という用語は以下の（１）及び（２）のうちの１つ以上を意味する。（１）疾患を抑制し、例えば、疾患、状態又は障害を病理学的又は症候学的に経験しているか又は示している個体において、疾患、状態又は障害を抑制する（すなわち、病理学的又は症候学的な更なる進行を阻止する）こと、（２）疾患を改善し、例えば、疾患、状態又は障害を病理学的又は症候学的に経験しているか又は示している個人において、疾患、状態又は障害を改善する（すなわち、病理学的及び／又は症候学的に逆転する）、例えば、疾患の重症度を低下させること。

「溶媒和物」という用語は、溶媒と有効な医薬成分、代謝物又はそれらの塩との相互作用により形成される化合物を意味する。好適な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。

本発明で使用される「置換された」又は「任意に置換された」という用語は、「置換された」又は「任意に置換された」という用語が意味する基の１つ以上の水素原子が１つ以上の置換基で取り換えられたことを意味する。

いくつかの実施形態では、１つ以上の置換基は、それぞれ独立して、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環状アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロ基、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシ、－カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、スルホニル、低級カルボキサミドアルキルアリール、低級カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ－、低級アミノカルボキサミドアルキル－、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級パーハロアルキル及び低級アリールアルキルオキシアルキルから選択され、但し、置換が考慮される原子の通常の価数を超えず、置換が安定な化合物を生成し、すなわち、十分に強固な化合物を反応混合物から分離することができればよい。

「アルキル」という用語は、炭素－炭素結合が１つしかない直鎖又は分岐鎖又は環状鎖の炭化水素基を意味する。代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルが含まれるが、これらはいずれも任意に置換されていてもよい。

「アリール」という用語は、５～１４個の環原子と、共役π電子系を有する少なくとも１つの環とを有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリール及びビスアリールを含み、これらはいずれも任意に置換されていてもよい。

炭素環式アリールは、芳香環上の環原子が炭素原子である６～１４個の環原子を有する基である。炭素環式アリールは、単環式炭素環式アリールと、任意に置換されているナフチルのような多環式又は縮合化合物とを含む。

複素環式アリール又はヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子が芳香環上の環原子であり、残りの環原子が炭素原子である５～１４個の環原子を有する基である。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素及びセレンが含まれる。好適なヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－低級アルキルピロリル、ピリジル－Ｎ－オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが含まれ、これらはいずれも任意に置換されていてもよい。

「ビスアリール」という用語は、縮合環系と他のアリールで置換されたアリールとの両方を含む１つ以上の芳香環を含む、５～１４個の原子を有するアリールを表す。これらの基は、任意に置換されていてもよい。好適なビスアリールは、ナフチル及びビフェニルを含む。

「置換アリール」及び「置換ヘテロアリール」という用語は、１～３個の置換基で任意に置換されたアリール及びヘテロアリールを意味する。いくつかの実施形態では、１～３個の置換基は、それぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級パーハロアルキル、ハロ基、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選択される。

「－アラルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキレンを意味する。好適なアラルキルはベンジル、ピリジルなどを含み、任意に置換されていてもよい。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキレンを意味する。

「アルキルアリール－」という用語は、アルキルで置換されたアリールを意味する。「低級アルキルアリール－」とは、アルキルが低級アルキルである基を意味する。

本明細書で使用されるように、前記炭素原子表示は、示された整数及び任意の中間の整数を有することができる。例えば、（Ｃ_１－Ｃ_４）－アルキル中の炭素原子の数は１、２、３又は４である。これらの表示は、炭素原子及びヘテロ原子を含む、対応するヘテロ基中の原子の総数を意味することが理解されるべきである。例えば、（Ｃ_３－Ｃ_１０）－ヘテロシクリルにおいて、炭素原子及びヘテロ原子の総数は、３（例えば、アジリジン）、４、５、６（例えば、モルホリン）、７、８、９又は１０である。

有機ラジカル又は化合物に関する本明細書中の用語「低級」は、それぞれ６個以下の炭素原子を意味する。これらの基は、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。

有機ラジカル又は化合物に関する本明細書中の用語「高級」は、それぞれ７個以上の炭素原子を意味する。これらの基は、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。

「環状アルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、炭素数３～１０の環状アルキルを意味し、１つの態様では、炭素数３～６の環状アルキルを意味する。好適な環状基としては、縮合環状基、スピロ環状基、ノルボルニル及びシクロプロピルが含まれる。これらの基は置換されていてもよい。

「複素環（式）」、「複素環式アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は３～１０原子の環状基を意味し、１つの態様では、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～６原子の環状基を意味し、別の態様では、ヘテロ原子を含む１～３原子の環状基を意味する。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄及び窒素が含まれる。複素環基は、環内の窒素原子又は炭素原子を介して連結されていてもよい。前記複素環式アルキルは、不飽和環基、縮合環基、スピロ環基を含む。好適な複素環基は、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル及びピリジルを含む。

「アリールアミノ」（ａ）及び「アラルキルアミノ」（ｂ）という用語は、それぞれ－ＮＲＲ’基を意味し、ここで、（ａ）Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールであり、（ｂ）Ｒはアラルキルであり、Ｒ’は水素、アラルキル、アリール、アルキル又はヘテロシクロアルキルである。

「アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールである。

「カルボキシエステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲを意味し、ここで、Ｒはアルキル、アリール、アラルキル、環状アルキル又はヘテロシクロアルキルであり、これらはいずれも任意に置換されていてもよい。

「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨを意味する。

「オキソ」という用語は、アルキル又はヘテロシクロアルキル中の＝Ｏを意味する。

「アミノ」という用語は、－ＮＲＲ’を意味し、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、Ｈを除く全てが任意に置換され、Ｒ及びＲ’は１つの環状系を形成することができる。

「－カルボキシアミド」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２を意味し、ここで、Ｒはそれぞれ独立して水素又はアルキルである。

「－スルフォニルアミノ」又は「－スルホニルアミノ」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_２を意味し、ここで、Ｒはそれぞれ独立して水素又はアルキルである。

「ハロ基ゲン」又は「ハロ基」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ及び－Ｉを意味する。

「アルキルアミノアルキルカルボキシ」という用語は、アルキル－ＮＲ－アルキ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ基を意味し、ここで、「アルキ」はアルキレン、ＲはＨ又は低級アルキルである。

「スルフォニル」又は「スルホニル」という用語は、－ＳＯ_２Ｒを意味し、ここで、ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロシクロアルキルである。

「スルフォネート」又は「スルホネート」という用語は、－ＳＯ_２－ＯＲを意味し、ここで、Ｒは－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロシクロアルキルである。

「アルケニル」という用語は、２～１２個の原子を有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分岐鎖及び環状基を含む。アルケニルは任意に置換されていてもよい。好適なアルケニルはアリルを含む。「１－アルケニル」とは、第１炭素原子と第２炭素原子との間に二重結合を有するアルケニルを意味する。１－アルケニルが他の基に連結されている場合、例えば環状ホスホン酸塩に連結されているＷ置換基であれば、第１炭素に連結されている。

「アルキニル」という用語は、２～１２個の原子を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分岐鎖及び環状基を含む。アルキニルは任意に置換されていてもよい。好適なアルキニルはエチニルを含む。「１－アルキニル」とは、第１炭素原子と第２炭素原子との間に三重結合を有するアルキニルを意味する。前記１－アルキニルが他の基に連結されている場合、例えば環状ホスホン酸塩に連結されているＷ置換基であれば、第１炭素に連結されている。

「アルキレン」という用語は、２価の直鎖状、分岐状又は環状の飽和脂肪族基を意味する。一態様では、前記アルキレンは１０個までの原子を含む。別の態様では、アルキレンは６個までの原子を含む。更なる態様では、前記アルキレンは４個までの原子を含む。前記アルキレンは、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。

「アシルオキシ」という用語は、エステル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はヘテロシクロアルキルである。

「アミノアルキル－」という用語は、ＮＲ_２－「アルキ」－基を意味し、ここで、「アルキ」はアルキレンであり、Ｒは－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される。

「アルキルアミノアルキル－」という用語は、アルキル－ＮＲ－アルキ－を意味し、ここで、「アルキ」はそれぞれ独立して選択されたアルキレンであり、ＲはＨ又は低級アルキルである。「低級アルキルアミノアルキル－」とは、アルキルが低級アルキルであり、アルキレンが低級アルキレンである基をいう。

「アリールアミノアルキル－」という用語は、アリール－ＮＲ－アルキ－を意味し、ここで、「アルキ」はアルキレンであり、Ｒは－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロシクロアルキルである。「低級アリールアミノアルキル－」において、前記アルキレンは低級アルキレンである。

「アルキルアミノアリール－」という用語は、アルキル－ＮＲ－アリール－を意味し、ここで、「アリール」は２価の基であり、Ｒは－Ｈ、アルキル、アラルキル又はヘテロシクロアルキルである。「低級アルキルアミノアリール－」において、前記アルキルは低級アルキルである。

「アルコキシアリール－」という用語は、アルキルオキシで置換されたアリールを意味する。「低級アルキルオキシアリール－」において、前記アルキルは低級アルキルである。

「アリールオキシアルキル－」という用語は、アリールオキシで置換されたアルキルを意味する。

「アラルキルオキシアルキル－」という用語は、アリール－アルキ－Ｏ－アルキ－を意味し、ここで、「アルキ」はアルキレンである。「低級アラルキルオキシアルキル－」とは、アルキレンが低級アルキレンである基をいう。

「アルコキシ－」又は「アルキルオキシ－」という用語は、アルキル－Ｏ－基を意味する。

「アルコキシアルキル－」又は「アルキルオキシアルキル－」という用語はアルキル－Ｏ－アルキ－を意味し、ここで、「アルキ」はアルキレンである。「低級アルコキシアルキル－」において、アルキルは低級アルキルであり、アルキレンは低級アルキレンである

「アルキルチオ－」という用語はアルキル－Ｓ－基を意味する。

「アルキルチオアルキル－」という用語はアルキル－Ｓ－アルキ－を意味し、ここで、「アルキ」はアルキレンである。「低級アルキルチオアルキル－」において、アルキルは低級アルキルであり、アルキレンは低級アルキレンである。

「アルコキシカルボニルオキシ－」という用語は、アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を意味する。

「アリールオキシカルボニルオキシ－」という用語は、アリール－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を意味する。

「アルキルチオカルボニルオキシ－」という用語は、アルキル－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を意味する。

「アミド」という用語は、アシル又はスルホニルに隣接するＮＲ_２基、例えば、ＮＲ_２－Ｃ（Ｏ）－、ＲＣ（Ｏ）－ＮＲ^１－、ＮＲ_２－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＲＳ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１－であり、ここで、Ｒ及びＲ^１は－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルを含む。

「カルボキサミド」という用語は、ＮＲ_２－Ｃ（Ｏ）－及びＲＣ（Ｏ）－ＮＲ^１－を意味し、ここで、Ｒ及びＲ^１は－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む。この用語には、ウレア、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－は含まれていない。

「フルフォンアミド」又は「スルホンアミド」という用語は、ＮＲ_２－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＲＳ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１－を意味し、ここで、Ｒ及びＲ^１は－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む。この用語には、スルホニルウレア、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ－は含まれていない。

「カルボキサミドアルキルアリール」又は「カルボキサミドアリール」という用語は、アリール－アルキ－ＮＲ^１－Ｃ（Ｏ）及びアリール－ＮＲ^１－Ｃ（Ｏ）－アルキ－を意味し、ここで、「アルキ」はアルキレンであり、Ｒ^１及びＲは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルを含む。

「スルホンアミドアルキルアリール」又は「スルホンアミドアリール」という用語は、アリール－アルキ－ＮＲ^１－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びアリール－ＮＲ^１－Ｓ（＝Ｏ）_２－を意味し、ここで、「アルキ」はアルキレンであり、Ｒ^１及びＲは、－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルを含む。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つの－ＯＨで置換されたアルキルを意味する。

「ハロアルキル」という用語は、ハロ基で置換されたアルキルを意味する。

「シアノ」という用語は、－ＣＮを意味する。

「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２を意味する。

「アシルアルキル」という用語はアルキル－Ｃ（Ｏ）－アルキ－を意味し、ここで「アルキ」はアルキレンである。

「アミノカルボキサミドアルキル」という用語は、ＮＲ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－アルキ－を意味し、ここで、Ｒはアルキル又はＨであり、「アルキ」はアルキレンである。「低級アミノカルボキサミドアルキル－」とは、「アルキ」が低級アルキレンである基を意味する。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキレンを意味する。

本明細書で使用されるように、「予防」及び「予防する」という用語は、再発、拡散又は発症の予防を含む。本開示は完全な予防に限定されるものではないことが意図されていない。いくつかの実施形態では、発症が遅延されるか、又は疾患の重症度が低減される。

本明細書で使用されるように、追加の治療手段とともに投与することを記載する場合、「組み合わせる」という用語は、追加の治療の前、一緒に、又はそれらの組み合わせの後に、薬剤を投与することができることを意味する。

ＩＩ．本願に係る化合物及び組成物
本願の一態様は、式Ｉで表される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、ヘテロアリール、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０アリール、又は（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０アリール又は（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＲ_６Ｒ_５、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_３又はＲ_４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ基又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、前記アルキルは１つ以上のハロ基で任意に置換され、
Ｒ_５又はＲ_６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール又はＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールであり、
結合は、独立して、

から選択され、
Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｒ_７及びＲ_８は互いに融合して環を形成することができる。）

式ＩＩの構造を有する別の好ましい化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）

式ＩＩＩの構造を有する別の好ましい化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基からなる群から選択される。）

式ＩＶの構造を有する別の好ましい化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）

式Ｖの構造を有する別の好ましい化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基からなる群から選択される。）

式ＶＩの構造を有する別の好ましい化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）

式ＶＩＩの構造を有する別の好ましい化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基からなる群から選択される。）

式ＶＩＩＩの構造を有する別の好ましい化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）

式ＩＸの構造を有する別の好ましい化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基からなる群から選択される。）

式Ｘの構造を有する別の好ましい化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）

式ＸＩの構造を有する別の好ましい化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基からなる群から選択される。）

いくつかの実施形態では、Ｒ_３又はＲ_４は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_５又はＲ_６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

いくつかの実施形態では、本願の化合物は、下記の化合物からなる群から選択される。

ＩＩＩ．使用方法
本願の別の態様は、本願の化合物を用いて、被験者におけるウイルス感染の症状を予防、治療又は改善する方法に関する。

いくつかの実施形態では、前記方法は、必要とされる被験者に有効量の本願における化合物を投与するステップを含む。

いくつかの実施形態では、前記ウイルス感染はコロナウイルス感染である。いくつかの実施形態では、前記ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である。

特定の実施形態では、前記ウイルス感染は、アルファウイルス、フラビウイルス、コロナウイルス、ＲＳＶ、インフルエンザウイルス、ポワサンウイルス、エボラウイルス又はフィロウイルス科、オルトミクソウイルス科若しくはパラミクソウイルス科のウイルスによって引き起こされる。

特定の実施形態では、前記ウイルス感染は、ＭＥＲＳコロナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ロスリバーウイルス、バーマ森林ウイルス、ポワサンウイルス、ジカウイルス、及びチクングニアウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる。

いくつかの実施形態では、前記被験者は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９、又はＨ５Ｎ１亜型を含むＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、ロタウイルスＤ、ロタウイルスＥ、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、ヒトアデノウイルス型（ＨＡｄＶ－１～５５）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タイプ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、及び５９、パルボウイルスＢ１９、伝染性軟属腫ウイルス、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、コクサッキーＡウイルス、ノロウイルス、風疹ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、デング熱ウイルス、ジカウイルス、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、ロスリバーウイルス、バーマ森林ウイルス、黄熱病ウイルス、麻疹ウイルス、おたふく風邪ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、牛コレラウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、単純ヘルペスウイルス－１（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス－２（ＨＳＶ－２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスリンパ球向性ウイルス、ロゼオロウイルスやカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎やヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）、フレンド脾臓フォーカス形成ウイルス（ＳＦＦＶ）や異種指向性マウス白血病ウイルス関連ウイルス（ＸＭＲＶ）の感染の症状を示すか、これらの感染と診断される可能性がある。

いくつかの実施形態では、前記被験者はジカウイルス感染の症状を示すか、ジカウイルス感染と診断される可能性がある。

特定の実施形態では、前記被験者は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９、Ｈ５Ｎ１（ローパス）、Ｈ５Ｎ１（ハイパス）亜型を含むＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、ロタウイルスＤ、ロタウイルスＥ、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ヒトアデノウイルス型（ＨＡｄＶ－１～５５）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タイプ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、パルボウイルスＢ１９、伝染性軟属腫ウイルス、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、コクサッキーＡウイルス、ノロウイルス、風疹ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、黄熱病ウイルス、麻疹ウイルス、おたふく風邪ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス１及び３、牛コレラウイルス、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、カリフォルニア脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、ハンタウイルス、デングウイルス血清型１、２、３、及び４、ジカウイルス、ウエストナイルウイルス、タカリベウイルス、フニンウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス－１（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス－２（ＨＳＶ－２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスリンパ球向性ウイルス、ロゼオロウイルスやカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と診断される。

特定の実施形態では、前記被験者はジカウイルス感染と診断される。

いくつかの実施形態では、前記被験者は、亜群１ａ又は１ｂ αコロナウイルス、亜群２ａ、亜群２ｂ、２ｃ又は２ｄ βコロナウイルス、又は亜群３ γコロナウイルス感染の症状を示すか、又はこれらの感染と診断される可能性がある。

亜群１ａ αコロナウイルスの非限定例とそのＧｅｎＢａｎｋ登録番号は、ＦＣｏｖ．ＦＩＰＶ．７９．１１４６．ＶＲ．２２０２（ＮＶ＿００７０２５）、感染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）（ＮＣ＿００２３０６；Ｑ８１１７８９．２；ＤＱ８１１７８６．２；ＤＱ８１１７８８．１；ＤＱ８１１７８５．１；Ｘ５２１５７．１；ＡＪ０１１４８２．１；ＫＣ９６２４３３．１；ＡＪ２７１９６５．２；ＪＱ６９３０６０．１；ＫＣ６０９３７１．１；ＪＱ６９３０６０．１；ＪＱ６９３０５９．１；ＪＱ６９３０５８．１；ＪＱ６９３０５７．１；ＪＱ６９３０５２．１；ＪＱ６９３０５１．１；ＪＱ６９３０５０．１）；豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス（ＰＲＲＳＶ）（ＮＣ＿００１９６１．１；ＤＱ８１１７８７）、並びに現在知られている（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベースで見つけることができる）又は後にＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベースで同定される他のいずれかの亜群１ａコロナウイルスを含む、それらのいずれかの亜型、クレード又はサブクレードを含む。

亜群１ｂ αコロナウイルスの非限定例とそのＧｅｎＢａｎｋ登録番号は、ＨＣｏＶ．ＮＬ６３．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ．Ｉ（ＮＣ＿００５８３１）、ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ２．ＨＫ．２９８．２００６（ＥＦ２０３０６６）、ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ２．ＨＫ．３３．２００６（ＥＦ２０３０６７）、ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ２．ＨＫ．４６．２００６（ＥＦ２０３０６５）、ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ２．ＧＤ．４３０．２００６（ＥＦ２０３０６４）、ＢｔＣｏＶ．１Ａ．ＡＦＣＤ６２（ＮＣ＿０１０４３７）、ＢｔＣｏＶ．１Ｂ．ＡＦＣＤ３０７（ＮＣ＿０１０４３６）、ＢｔＣｏｖ．ＨＫＵ８．ＡＦＣＤ７７（ＮＣ＿０１０４３８）、ＢｔＣｏＶ．５１２．２００５（ＤＱ６４８８５８）；豚流行性下痢ウイルス（ＮＣ＿００３４３６、ＤＱ３５５２２４．１、ＤＱ３５５２２３．１、ＤＱ３５５２２１．１、ＪＮ６０１０６２．１、ＪＮ６０１０６１．１、ＪＮ６０１０６０．１、ＪＮ６０１０５９．１、ＪＮ６０１０５８．１、ＪＮ６０１０５７．１、ＪＮ６０１０５６．１、ＪＮ６０１０５５．１、ＪＮ６０１０５４．１、ＪＮ６０１０５３．１、ＪＮ６０１０５２．１、ＪＮ４００９０２．１、ＪＮ５４７３９５．１、ＦＪ６８７４７３．１、ＦＪ６８７４７２．１、ＦＪ６８７４７１．１、ＦＪ６８７４７０．１、ＦＪ６８７４６９．１、ＦＪ６８７４６８．１、ＦＪ６８７４６７．１、ＦＪ６８７４６６．１、ＦＪ６８７４６５．１、ＦＪ６８７４６４．１、ＦＪ６８７４６３．１、ＦＪ６８７４６２．１、ＦＪ６８７４６１．１、ＦＪ６８７４６０．１、ＦＪ６８７４５９．１、ＦＪ６８７４５８．１、ＦＪ６８７４５７．１、ＦＪ６８７４５６．１、ＦＪ６８７４５５．１、ＦＪ６８７４５４．１、ＦＪ６８７４５３ ＦＪ６８７４５２．１、ＦＪ６８７４５１．１、ＦＪ６８７４５０．１、ＦＪ６８７４４９．１、ＡＦ５００２１５．１、ＫＦ４７６０６１．１、ＫＦ４７６０６０．１、ＫＦ４７６０５９．１、ＫＦ４７６０５８．１、ＫＦ４７６０５７．１、ＫＦ４７６０５６．１、ＫＦ４７６０５５．１、ＫＦ４７６０５４．１、ＫＦ４７６０５３．１、ＫＦ４７６０５２．１、ＫＦ４７６０５１．１、ＫＦ４７６０５０．１、ＫＦ４７６０４９．１、ＫＦ４７６０４８．１、ＫＦ１７７２５８．１、ＫＦ１７７２５７．１、ＫＦ１７７２５６．１、ＫＦ１７７２５５．１）、ＨＣｏＶ．２２９Ｅ（ＮＣ＿００２６４５）、並びに現在知られている（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベースで見つけることができる）又は後にＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベースで同定される他のいずれかの亜群１ｂコロナウイルス亜群を含む、それらのいずれかの亜型、クレード又はサブクレードを含む。

亜群２ａ βコロナウイルスの非限定例とそのＧｅｎＢａｎｋ登録番号は、ＨＣｏＶ．ＨＫＵ１．ＣＮ５（ＤＱ３３９１０１）、ＭＨＶ．Ａ５９（ＮＣ＿００１８４６）、ＰＨＥＶ．ＶＷ５７２（ＮＣ＿００７７３２）、ＨＣｏＶ．０Ｃ４３．ＡＴＣＣ．ＶＲ．７５９（ＮＣ＿００５１４７）、ウシ腸管コロナウイルス（ＢＣｏＶ．ＥＮＴ）（ＮＣ＿００３０４５）、並びに現在知られている（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベースで見つけることができる）又は後にＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベースで同定される他のいずれかの亜群２ａコロナウイルスを含む、それらのいずれかの亜型、クレード又はサブクレードを含む。

亜群２ｂ βコロナウイルスの非限定例とそのＧｅｎＢａｎｋ登録番号は、ヒトＳＡＲＳ ＣｏＶ－２分離株、例えばＷｕｈａｎ－Ｈｕ－１（ＮＣ＿０４５５１２．２）；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号に列挙されたゲノム配列を含む任意のＣｏＶ－２分離株、例えばＭＴ０７９８５１．１、ＭＴ４７０１３７．１、ＭＴ１２１２１５．１、ＭＴ４３８７２８．１、ＭＴ４７０１１５．１、ＭＴ３５８６４１．１、ＭＴ４４９６７８．１、ＭＴ４３８７４２．１、ＬＣ５２９９０５．１、ＭＴ４３８７５６．１、ＭＴ４３８７５１．１、ＭＴ４６００９０．１、ＭＴ４４９６４３．１、ＭＴ３８５４２５．１、ＭＴ０１９５２９．１、ＭＴ４４９６３８．１、ＭＴ３７４１０５．１、ＭＴ４４９６４４．１、ＭＴ３８５４２１．１、ＭＴ３６５０３１．１、ＭＴ３８５４２４．１、ＭＴ３３４５２９．１、ＭＴ４６６０７１．１、ＭＴ４６１６６９．１、ＭＴ４４９６３９．１、ＭＴ４１５３２１．１、ＭＴ３８５４３０．１、ＭＴ１３５０４１．１、ＭＴ４７０１７９．１、ＭＴ４７０１６７．１、ＭＴ４７０１４３．１、ＭＴ３６５０２９．１、ＭＴ１１４４１３．１、ＭＴ１９２７７２．１、ＭＴ１３５０４３．１、ＭＴ０４９９５１．１；ヒト ＳＡＲＳＣｏＶ－１分離株、例えば、ＳＡＲＳ ＣｏＶ．Ａ０２２（ＡＹ６８６８６３）、ＳＡＲＳＣｏＶ．ＣＵＨＫ－Ｗ１（ＡＹ２７８５５４）、ＳＡＲＳＣｏＶ．ＧＤ０１（ＡＹ２７８４８９）、ＳＡＲＳＣｏＶ．ＨＣ．ＳＺ．６１．０３（ＡＹ５１５５１２）、ＳＡＲＳＣｏＶ．ＳＺ１６（ＡＹ３０４４８８）、ＳＡＲＳＣｏＶ．Ｕｒｂａｎｉ（ＡＹ２７８７４１）、ＳＡＲＳＣｏＶ．ｃｉｖｅｔ０１０（ＡＹ５７２０３５）、ＳＡＲＳＣｏＶ．ＭＡ．１５（ＤＱ４９７００８）；コウモリＳＡＲＳ ＣｏＶｓ分離株、例えばＢｔＳＡＲＳ．ＨＫＵ３．１（ＤＱ０２２３０５）、ＢｔＳＡＲＳ．ＨＫＵ３．２（ＤＱ０８４１９９）、ＢｔＳＡＲＳ．ＨＫＵ３．３（ＤＱ０８４２００）、ＢｔＳＡＲＳ．Ｒｍ１（ＤＱ４１２０４３）、ＢｔＣｏＶ．２７９．２００５（ＤＱ６４８８５７）、ＢｔＳＡＲＳ．Ｒｆ１（ＤＱ４１２０４２）、ＢｔＣｏＶ．２７３．２００５（ＤＱ６４８８５６）、ＢｔＳＡＲＳ．Ｒｐ３（ＤＱ０７１６１５）、）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ デルタ変異株（Ｂ．１．６１７．２及びＡＹ系統）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ オミクロン変異株（Ｂ．１．１．５２９）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ａｌｐｈａ変異株（Ｂ．１．１．７及びＱ系統）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ベータ変異株（Ｂ．１．３５１及び子孫系統）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ガンマ変異株（Ｐ．１及び子孫系統）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｅｐｓｉｌｏｎ変異株（Ｂ．１．４２７及びＢ．１．４２９）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ イータ変異株（Ｂ．１．５２５）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｉｏｔａ変異株（Ｂ．１．５２６）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｋａｐｐａ変異株（Ｂ．１．６１７．１）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株 １．６１７．３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｕ変異株（Ｂ．１．６２１、Ｂ．１．６２１．１）及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｚｅｔａ変異株（Ｐ．２）、並びに現在知られている（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベース内で見つけることができる）又は後にＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベース内で同定される他のいずれかの亜群２ｂコロナウイルスを含む、それらのいずれかの亜型、クレード又はサブクレードを含む。

亜群２ｃ βコロナウイルスの非限定例とそのＧｅｎＢａｎｋ登録番号は、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ）分離株、例えば、Ｒｉｙａｄｈ ２２０１２（ＫＦ６００６５２．１）、Ａｌ－Ｈａｓａ＿１８＿２０１３（ＫＦ６００６５１．１）、Ａｌ－Ｈａｓａ＿１７＿２０１３（ＫＦ６００６４７．１）、Ａｌ－Ｈａｓａ＿１５２０１３（ＫＦ６００６４５．１）、Ａｌ－Ｈａｓａ＿１６＿２０１３（ＫＦ６００６４４．１）、Ａｌ－Ｈａｓａ＿２１＿２０１３（ＫＦ６００６３４）、Ａｌ－Ｈａｓａ １９＿２０１３（ＫＦ６００６３２）、Ｂｕｒａｉｄａｈ＿１＿２０１３（ＫＦ６００６３０．１）、Ｈａｆｒ－Ａｌ－Ｂａｔｉｎ＿１＿２０１３（ＫＦ６００６２８．１）、Ａｌ－Ｈａｓａ＿１２２０１３（ＫＦ６００６２７．１）、Ｂｉｓｈａ．ｌｔｏｒｅｑ．１＿２０１２（ＫＦ６００６２０．１）、Ｒｉｙａｄｈ＿３＿２０１３（ＫＦ６００６１３．１）、Ｒｉｙａｄｈ＿１＿２０１２（ＫＦ６００６１２．１）、Ａｌ－Ｈａｓａ＿３＿２０１３（ＫＦ１８６５６５．１）、Ａｌ－Ｈａｓａ＿１＿２０１３（ＫＦ１８６５６７．１）、Ａｌ－Ｈａｓａ＿２＿２０１３（ＫＦ１８６５６６．１）、Ａｌ－Ｈａｓａ＿４＿２０１３（ＫＦ１８６５６４．１）；イングランドコロナウイルス１－Ｎ１（ＮＣ＿０１９８４３）、ＳＡ－Ｎ１（ＫＣ６６７０７４）；ヒトβコロナウイルス ２ｃ Ｊｏｒｄａｎ－Ｎ３／２０１２（ＫＣ７７６１７４．１）；ヒトβコロナウイルス ２ｃ ＥＭＣ／２０１２、（ＪＸ８６９０５９．２）；任意のコウモリ亜群 ２ｃコロナウイルス分離株、例えば、コウモリコロナウイルスＴａｐｅｒ／ＣＩＩ＿ＫＳＡ＿２８７／Ｂｉｓｈａ／Ｓａｕｄｉ Ａｒａｂｉａ（ＫＦ４９３８８５．１）、コウモリコロナウイルス Ｒｈｈａｒ／ＣＩＩ＿ＫＳＡ ００３／Ｂｉｓｈａ／Ｓａｕｄｉ Ａｒａｂｉａ／２０１３（ＫＦ４９３８８８．１）、コウモリコロナウイルス Ｐｉｋｕｈ／ＣＩＩ＿ＫＳＡ＿００１／Ｒｉｙａｄｈ／Ｓａｕｄｉ Ａｒａｂｉａ／２０１３（ＫＦ４９３８８７．１）、コウモリコロナウイルス Ｒｈｈａｒ／ＣＩＩ＿ＫＳＡ ００２／Ｂｉｓｈａ／Ｓａｕｄｉ Ａｒａｂｉａ／２０１３（ＫＦ４９３８８６．１）、コウモリコロナウイルス Ｒｈｈａｒ／ＣＩＩ＿ＫＳＡ＿００４／Ｂｉｓｈａ／Ｓａｕｄｉ Ａｒａｂｉａ／２０１３（ＫＦ４９３８８４．１）、コウモリコロナウイルス ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ４．２（ＥＦ０６５５０６）、コウモリコロナウイルス ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ４．１（ＮＣ＿００９０１９）、コウモリコロナウイルス ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ４．３（ＥＦ０６５５０７）、コウモリコロナウイルス ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ４．４（ＥＦ０６５５０８）、コウモリコロナウイルス ＢｔＣｏＶ１３３．２００５（ＮＣ＿００８３１５）、コウモリコロナウイルス ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ５．５（ＥＦ０６５５１２）、コウモリコロナウイルス ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ５．１（ＮＣ＿００９０２０）、コウモリコロナウイルス ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ５．２（ＥＦ０６５５１０）、コウモリコロナウイルス ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ５．３（ＥＦ０６５５１１）及びコウモリコロナウイルス ＨＫＵ５ 分離株（ＫＣ５２２０８９．１）；任意の追加の亜群 ２ｃ、例えばＫＦ１９２５０７．１、ＫＦ６００６５６．１、ＫＦ６００６５５．１、ＫＦ６００６５４．１、ＫＦ６００６４９．１、ＫＦ６００６４８．１、ＫＦ６００６４６．１、ＫＦ６００６４３．１、ＫＦ６００６４２．１、ＫＦ６００６４０．１、ＫＦ６００６３９．１、ＫＦ６００６３８．１、ＫＦ６００６３７．１、ＫＦ６００６３６．１、ＫＦ６００６３５．１、ＫＦ６００６３１．１、ＫＦ６００６２６．１、ＫＦ６００６２５．１、ＫＦ６００６２４．１、ＫＦ６００６２３．１、ＫＦ６００６２２．１、ＫＦ６００６２１．１、ＫＦ６００６１９．１、ＫＦ６００６１８．１、ＫＦ６００６１６．１、ＫＦ６００６１５．１、ＫＦ６００６１４．１、ＫＦ６００６４１．１、ＫＦ６００６３３．１、ＫＦ６００６２９．１、ＫＦ６００６１７．１、ＫＣ８６９６７８．２；ＫＣ５２２０８８．１、ＫＣ５２２０８７．１、ＫＣ５２２０８６．１、ＫＣ５２２０８５．１、ＫＣ５２２０８４．１、ＫＣ５２２０８３．１、ＫＣ５２２０８２．１、ＫＣ５２２０８１．１、ＫＣ５２２０８０．１、ＫＣ５２２０７９．１、ＫＣ５２２０７８．１、ＫＣ５２２０７７．１、ＫＣ５２２０７６．１、ＫＣ５２２０７５．１、ＫＣ５２２１０４．１、ＫＣ５２２１０４．１、ＫＣ５２２１０３．１、ＫＣ５２２１０２．１、ＫＣ５２２１０１．１、ＫＣ５２２１００．１、ＫＣ５２２０９９．１、ＫＣ５２２０９８．１、ＫＣ５２２０９７．１、ＫＣ５２２０９６．１、ＫＣ５２２０９５．１、ＫＣ５２２０９４．１、ＫＣ５２２０９３．１、ＫＣ５２２０９２．１、ＫＣ５２２０９１．１、ＫＣ５２２０９０．１、ＫＣ５２２１１９．１、ＫＣ５２２１１８．１、ＫＣ５２２１１７．１、ＫＣ５２２１１６．１、ＫＣ５２２１１５．１、ＫＣ５２２１１４．１、ＫＣ５２２１１３．１、ＫＣ５２２１１２．１、ＫＣ５２２１１１．１、ＫＣ５２２１１０．１、ＫＣ５２２１０９．１、ＫＣ５２２１０８．１、ＫＣ５２２１０７．１、ＫＣ５２２１０６．１、ＫＣ５２２１０５．１）；アブラコウモリコロナウイルス ＨＫＵ４ 分離株（ＫＣ５２２０４８．１、ＫＣ５２２０４７．１、ＫＣ５２２０４６．１、ＫＣ５２２０４５．１、ＫＣ５２２０４４．１、ＫＣ５２２０４３．１、ＫＣ５２２０４２．１、ＫＣ５２２０４１．１、ＫＣ５２２０４０．１、ＫＣ５２２０３９．１、ＫＣ５２２０３８．１、ＫＣ５２２０３７．１、ＫＣ５２２０３６．１、ＫＣ５２２０４８．１、ＫＣ５２２０４７．１、ＫＣ５２２０４６．１、ＫＣ５２２０４５．１、ＫＣ５２２０４４．１、ＫＣ５２２０４３．１、ＫＣ５２２０４２．１、ＫＣ５２２０４１．１、ＫＣ５２２０４０、１、ＫＣ５２２０３９．１、ＫＣ５２２０３８．１、ＫＣ５２２０３７．１、ＫＣ５２２０３６．１、ＫＣ５２２０６１．１、ＫＣ５２２０６０．１、ＫＣ５２２０５９．１、ＫＣ５２２０５８．１、ＫＣ５２２０５７．１、ＫＣ５２２０５６．１、ＫＣ５２２０５５．１、ＫＣ５２２０５４．１、ＫＣ５２２０５３．１、ＫＣ５２２０５２．１、ＫＣ５２２０５１．１、ＫＣ５２２０５０．１、ＫＣ５２２０４９．１、ＫＣ５２２０７４．１、ＫＣ５２２０７３．１、ＫＣ５２２０７２．１、ＫＣ５２２０７１．１、ＫＣ５２２０７０．１、ＫＣ５２２０６９．１、ＫＣ５２２０６８．１、ＫＣ５２２０６７．１、ＫＣ５２２０６６．１、ＫＣ５２２０６５．１、ＫＣ５２２０６４．１、ＫＣ５２２０６３．１、ＫＣ５２２０６２．１）、並びに現在知られている（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベース内で見つけることができる）又は後にＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベース内で同定される他のいずれかの亜群２ｃコロナウイルスを含む、それらのいずれかの亜型、クレード又はサブクレードを含む。

亜群２ｄ βコロナウイルスの非制限例とそのＧｅｎＢａｎｋ登録番号は、ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ９．２（ＥＦ０６５５１４）、ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ９．１（ＮＣ＿００９０２１）、ＢｔＣｏＶ．ＨｋＵ９．３（ＥＦ０６５５１５）、ＢｔＣｏＶ．ＨＫＵ９．４（ＥＦ０６５５１６）、並びに現在知られている（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベースで見つけることができる）又は後にＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベースで同定される他のいずれかの亜群２ｄコロナウイルスを含む、それらのいずれかの亜型、クレード又はサブクレードを含む。

亜群３ γコロナウイルスの非限定例は、ＩＢＶ．Ｂｅａｕｄｅｔｔｅ．ＩＢＶ．ｐ６５（ＤＱ００１３３９）、又は現在知られている（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベースで見つけることができる）又は後にＧｅｎＢａｎｋ^（Ｒ）データベースで同定される他のいずれかの亜群３コロナウイルスを含む。

本願の方法及び組成物によれば、上記亜群１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ及び３のいずれかの分離株又はゲノム配列によって定義されるコロナウイルスを、ディーコンタミネイションのために標的化することができる。

特定の実施形態では、前記被験者は、胃腸炎、急性呼吸器疾患、重症急性呼吸器症候群、ウイルス後疲労症候群、ウイルス性出血熱、後天性免疫不全症候群、又は肝炎と診断される。

いくつかの実施形態では、本願の化合物は経口投与又は吸入投与される。特定の実施形態では、前記化合物は肺吸入によって投与される。

いくつかの実施形態では、本願の化合物は、１０～８０００ｍｇ、２０～４００ｍｇ、２０～２００ｍｇ、２０～１００ｍｇ、２０～８０ｍｇ、２０～４０ｍｇ、４０～８０００ｍｇ、４０～４０００ｍｇ、４０～２０００ｍｇ、４０～１０００ｍｇ、４０～８００ｍｇ、４０～４００ｍｇ、４０～２００ｍｇ、４０～１００ｍｇ、４０～８０ｍｇ、８０～８０００ｍｇ、８０～４０００ｍｇ、８０～２０００ｍｇ、８０～１０００ｍｇ、８０～８０ｍｇ、８０～４００ｍｇ、８０～２００ｍｇ、８０～１００ｍｇ、１００～８０００ｍｇ、１００～４０００ｍｇ、１００～２０００ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１００～８００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、２００～８０００ｍｇ、２００～４０００ｍｇ、２００～２０００ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、４００～８０００ｍｇ、４００～４０００ｍｇ、４００～２０００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、８００～８０００ｍｇ、８００～４０００ｍｇ、８００～２０００ｍｇ、８００～１０００ｍｇ、１０００～８０００ｍｇ、１０００～４０００ｍｇ、１０００～２０００ｍｇ、２０００～８０００ｍｇ、２０００～４０００ｍｇ、又は４０００～８０００ｍｇの範囲の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、本願の化合物は、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～８００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、又は３００ｍｇ～５００ｍｇの範囲の１日用量で投与される。
ＩＶ．医薬組成物

本願の別の態様は、本願の化合物を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、本願の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む。

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、以下に説明するように、本願の化合物の薬学的に許容される塩を含むか又はその形態である。本願の化合物と塩を形成することができる適切な薬学的に許容される有機酸及び／又は無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸及びクエン酸、並びにそれ自体が公知である他の薬学的に許容される酸が含まれるが、これらに限定されない（以下の参考文献を参照）。

本願の化合物が塩基性基だけでなく酸性基を含む場合、前記化合物は分子内塩を形成することができ、このような塩も本明細書に記載された組成物及び方法において使用することができる。本願の化合物が水素供与性ヘテロ原子（例えば、ＮＨ）を含む場合、塩には、前記水素原子を分子内の塩基性基又は原子に移動させることにより形成される異性体が含まれることが考えられる。

本願の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基性塩を含む。適切な酸付加塩は、無毒な塩を形成する酸から形成される。その例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルカン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレン酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩が含まれる。

好適な塩基性塩は、無毒な塩を形成する塩基から形成される。その例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、エタノールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛塩などが含まれる。酸と塩基の半塩、例えば半硫酸塩、半カルシウム塩を形成することもできる。適切な塩の概要については、ＳｔａｈｌとＷｅｒｍｕｔｈの『薬用塩ハンドブック：性質、選択及び使用』（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照し、これは引用により本明細書に組み込まれている。

本願の化合物の生理学的に許容される塩は、疾患の治療又は予防のために化合物を投与される被験者の体内で形成される塩である。好適な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、胆汁塩が含まれる。

本願の化合物はプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、哺乳動物被験者に投与されたときに活性親薬物を放出する共有結合型担体を含むことができる。プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製することができ、その修飾は、通常の操作又はインビボにおいて、親化合物から開裂される。

プロドラッグは、例えば、ヒドロキシが任意の基に結合されており被験者に投与されると開裂して遊離ヒドロキシを形成する化合物を含む。プロドラッグの例としては、化合物中のアルコール官能基の酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。

プロドラッグとして化合物を構築する方法は、ＴｅｓｔａとＭａｙｅｒのブックである『薬物とプロドラッグ代謝における加水分解』、Ｗｉｌｅｙ（２００６）に記載されている。代表的なプロドラッグは、加水分解酵素によるプロドラッグの変換、アミド、ラクタム、ペプチド、カルボン酸エステル、エポキシドの加水分解、又は無機酸エステルの開裂によって活性代謝物を形成する。

いくつかの実施形態では、本願の医薬組成物は、有効量の本願の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む。一般的には、本願の化合物は、医薬用途のために、少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤及び／又はアジュバントと、場合によっては１つ以上の更に薬学的に活性な化合物とを含む、薬学的製剤として配合することができる。前記製剤は、本願の開示に従って少なくとも１つの化合物を１つ以上の薬学的に許容される担体と混合すること、及び必要に応じて無菌条件下で他の薬学的に活性な化合物と組み合わせることを一般的には含む、公知方法で調製することができる。

また、米国特許第６，３７２，７７８号、第６，３６９，０８６号、第６，３６９，０８７号及び第６，３７２，７３３号、上記の更なる参考文献、並びにレミントン薬学科学の最新版のような標準マニュアルを参照することができる。開示された前記医薬組成物は、単位剤形であってもよく、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、小袋、アンプル、又は任意の他の適切な単用量又は多用量のホルダー又は容器（適切にラベルを付けてもよい）に適切に包装されてもよく、任意に製品情報や使用方法を記載した１つ以上のリーフレットを配置してもよい。

一般的には、このような単位用量は、１～１０００ｍｇ、一般的には５～５００ｍｇ、例えば、単位用量あたり約５０、１００、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００ｍｇの本開示の少なくとも１つの化合物を含む。

本願の化合物又は医薬組成物は、主に特定の製剤の用途に依存して、経口、眼用、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内又は鼻内の経路を含む様々な経路で投与することができる。前記化合物又は医薬組成物は、通常、「有効量」で投与され、有効量とは、適切な投与時に投与対象となる被験者において所望の治療又は予防の効果を達成するのに十分な任意の化合物の量をいう。

通常、この有効量は、予防又は治療すべき状態及び投与経路に応じて、患者の体重１ｋｇあたり１日０．０１～１０００ｍｇ、より多くの場合、体重１ｋｇあたり１日０．１～５００ｍｇ、例えば１～２５０ｍｇ、例えば約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００、又は２５０ｍｇであり、これらは１日投与量として投与することができ、又は１回又は複数回の１日投与量に分けて投与することができる。

治療臨床医は、患者の年齢、性別及び一般的な状態、並びに治療すべき疾患／症状の性質や重症度などの要因に基づいて、投与すべき量、投与経路、及び更なる治療計画を決定することができる。また、米国特許第６，３７２，７７８号、第６，３６９，０８６号、第６，３６９，０８７号、及び第６，３７２，７３３号、上記の更なる参考文献、並びにレミントン薬学科学の最新版のような標準マニュアルを参照することができる。

本明細書に記載された医薬組成物は、導入された形態に応じて、様々な方式で配合され得る。１つ以上の化合物を含有する配合物は、顆粒、錠剤、カプセル、座薬、粉末、放出制御製剤、懸濁液、乳剤、クリーム、ゲル、軟膏、膏剤、ローション、エアゾールなどの種々の医薬形態に調製することができる。特定の実施形態では、前記配合物は、正確な用量の単純かつ好ましくは経口投与に適した固形剤形で使用される。経口投与のための固形剤形は、錠剤、軟質若しくは硬質ゼラチン又は非ゼラチンカプセル及びカプセル錠を含むが、これらに限定されない。

しかしながら、溶液、シロップ、懸濁液、シェイクなどの液体剤形も利用可能である。別の実施形態では、前記配合物は局所的に投与される。適切な局所配合物としては、ローション、軟膏、クリーム及びゲルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、前記局所配合物はゲルである。別の実施形態では、前記配合物は鼻内投与される。

本明細書に記載された１つ以上の化合物を含む配合物は、安全かつ有効であると考えられ、望ましくない生物学的副作用又は望ましくない相互作用を引き起こすことなく個体に投与することができる材料からなる薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。前記担体は、医薬配合物中の有効成分を除く全ての成分である。本明細書で一般的には使用される「担体」は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、フィラー、ｐＨ調整剤、防腐剤、酸化防止剤、溶解性向上剤、及びコーティング組成物を含むが、これらに限定されない。

担体はまた、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤及び滑り剤を含むことができるコーティング組成物の全ての成分を含む。遅延放出性、徐放性及び／又はパルス放出性の配合物は、「医薬品投与量形態錠剤」ｅｄｓ，Ｌｉｂｅｒｍａｎら（ニューヨーク，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ社，１９８９）、「レミントン－薬学の科学と実践」，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２０００、及び「医薬品投与量形態及び薬物送達システム」，第６版，Ａｎｓｅｌら（Ｍｅｄｉａ，Ｐａ．：ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ，１９９５）のような標準的な参考文献に記載のように調製することができる。これらの参照文献は、錠剤及びカプセル、並びに錠剤、カプセル及び顆粒の遅延放出性剤形を調製するための担体、材料、装置及びプロセスに関する情報を提供する。

好適なコーティング材料の例としては、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースポリマー；ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、並びに商品名ＥＵＤＲＡ．ＧＩＴ^ＴＭ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ，Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されているメタクリル酸樹脂、ゼイン、セラック及び多糖類が含まれるが、これらに限定されない。

更に、前記コーティング材料は、可塑剤、顔料、着色剤、滑り剤、安定剤、造孔剤、界面活性剤などの従来の担体を含むことができる。

薬物含有錠剤、ビーズ、顆粒又は粒子中に存在する任意選択の薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、安定剤及び界面活性剤を含むが、これらに限定されない。

「フィラー」とも呼ばれる希釈剤は、錠剤の圧縮又はビーズや顆粒の形成に実用的なサイズを提供するために、通常、固形剤形の体積を増加させるために必要である。

好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、加水分解澱粉、α化澱粉、シリカ、酸化チタン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、及び粉糖が含まれるが、これらに限定されない。

結合剤は、固形剤形配合物に粘着性を付与するために使用され、それにより、錠剤、ビーズ又は顆粒が剤形を形成した後に完全に維持されることを確保する。

好適な結合剤材料としては、澱粉、α化澱粉、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、Ｄ形グルコース、ラクトース、ソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然ゴム、及び合成ゴム例えばアカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ビーガムを含むセルロース、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルのコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマーが含まれる、これらに限定されない。

潤滑剤は、錠剤の調製を容易にするために使用される。

好適な潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリド、ポリエチレングリコール、タルク及び鉱物油が含まれるが、これらに限定されない。

崩壊剤は、一般的には、投与後の剤形の崩壊又は「粉砕」を促進するために使用され、澱粉、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、α化澱粉、クレー、セルロース、アルギニン、ガム、又は架橋されたＰＶＰ（ＧＡＦケミカル社製のＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）などの架橋ポリマーを含むがこれらに限定されない。

安定剤は、例えば酸化反応を含む薬物分解反応を抑制又は遅延させるために使用される。

界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤であってもよい。好適なアニオン性界面活性剤としては、カルボン酸塩イオン、スルホン酸塩イオン及び硫酸塩イオンを含むアニオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。

アニオン性界面活性剤の例としては、長鎖アルキルスルホン酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム、及びドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなアルキルアリールスルホン酸塩；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなジアルキルスルホコハク酸ナトリウム；ビス－（２－エチルチオキシ）－スルホコハク酸ナトリウムのようなジアルキルスルホコハク酸ナトリウム；ドデシル硫酸ナトリウムのようなアルキル硫酸塩が含まれる。

カチオン性界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトラルコニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレン、ココナッツアミンなどの第４級アンモニウム化合物が含まれるが、これらに限定されない。

ノニオン性界面活性剤の例としては、エチレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールミリスチン酸エステル、モノステアリン酸グリセリド、ステアリン酸グリセリド、ポリグリセリル－４－オレイン酸エステル、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ＰＥＧ－１５０ラウレート、ＰＥＧ－４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ－１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ^ＴＭ４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、ポリオキシエチレン水素化牛脂アミドが含まれる。

両性界面活性剤の例としては、Ｎ－ドデシル－β－アラニンナトリウム、Ｎ－ラウリル－β－イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタイン、及びラウリルスルホベタインが含まれる。

必要に応じて、前記錠剤、ビーズ、顆粒又は粒子は、湿潤剤又は乳化剤、染料、ｐＨ緩衝剤又は防腐剤などの少量の非毒性補助物質を含有することもできる。

本願の化合物の濃度は、最終的な医薬組成物（重量％）に対して約０．５重量％から約１００重量％まで変化させることができる。経口投与のために、前記医薬組成物は、通常、約５～約１００重量％の活性材料を含むことができる。他の用途では、前記医薬組成物は、通常、約０．５～約５０重量％の活性材料を有してもよい。

本明細書に記載された組成物は、放出を修飾又は制御するために配合することができる。制御放出性剤形の例としては、徐放性剤形、遅延放出性剤形、パルス放出性剤形、及びそれらの組み合わせが含まれる。

徐放性配合物は、例えば「レミントン－薬学の科学と実践」（第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２０００）のような拡散系又は浸透系として調製される場合が多い。拡散系は、一般的には、リザーバとマトリックスとの２種類のデバイスから構成されており、当該分野でよく知られており、記載されている。前記マトリックスデバイスは、薬物をゆっくりと溶解したポリマー担体とともに錠剤の形に圧縮することによって調製されることが一般的である。

マトリックスデバイスを作製するための３つの主要材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、脂肪化合物である。プラスチックマトリックスは、メチルアクリレート－メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンを含むが、これらに限定されない。親水性ポリマーは、メチル及びエチルセルロースなどのセルロース系ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びＣＡＲＢＯＰＯＬ^ＴＭ ９３４、ポリエチレンオキシド及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

脂肪化合物は、カルナバワックスやトリステアリン酸グリセリドなどの各種ワックス、水添ヒマシ油又は水添植物油を含むワックス状物質、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、プラスチック材料は薬学的に許容されるアクリル系ポリマーであり、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマーポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（酸無水物）、ポリ（メタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含むが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、前記アクリル系ポリマーは、１つ以上のメタクリル酸アンモニオコポリマーからなる。メタクリル酸アンモニオコポリマーは、当該分野に公知であり、ＮＦ ＸＶＩＩには、第４級アンモニウム基の含有量が少ないアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの完全重合コポリマーとして記載されている。

いくつかの実施形態では、前記アクリル系ポリマーはアクリル系樹脂塗料であり、例えばＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社から商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴで市販されているアクリル系樹脂塗料である。

更に好ましい実施形態では、前記アクリル系ポリマーは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社から商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ３０Ｄ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ３０Ｄでそれぞれ市販されている２種類のアクリル系樹脂塗料の混合物を含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ３０Ｄ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ３０Ｄは、第４級アンモニウム基の含有量が少ないアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーであり、アンモニウム基と残余の中性（メタ）アクリル酸エステルとのモル比はＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ３０Ｄでは１：２０、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ３０Ｄでは１：４０である。

平均分子量は約１５０，０００である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓ－１００やＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ－１００も好ましいものである。コード表示ＲＬ（高浸透度）及びＲＳ（低浸透度）は、これらの薬剤の浸透度特性を指している。ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ／ＲＳ混合物は、水及び消化液に不溶性である。しかしながら、それを含む多粒子系を形成することは、水溶液及び消化液中で膨潤性及び透過性である。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ／ＲＳなどの上記ポリマーを任意の割合で混合することにより、最終的に所望の溶解曲線を有する持続性放出性配合物を得ることができる。例えば、１００％ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ、５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ及び５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ、１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ及び９０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳから所望の持続性放出性多粒子系を得ることができる。当業者であれば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌのような他のアクリル系ポリマーも使用することができることを認識する。

あるいは、浸透系を用いて、又は剤形に半透過性コーティングを適用して、徐放性配合物を調製することができる。後者の場合、低透過性と高透過性のコーティング材料を適切な比率で組み合わせることにより、所望の薬物放出曲線を得ることができる。

親水性ポリマーを含有する徐放性錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法、乾式造粒法などの当該分野に公知の技術により調製される。これらの配合物は、通常、ポリマー、希釈剤、結合剤及び潤滑剤、並びに活性薬剤成分を含む。前記一般的な希釈剤は、澱粉、粉末セルロース、特に結晶性及び微結晶セルロース、糖類例えばフルクトース、マンニトール及びスクロース、穀粉及び同様の可食性粉末などの不活性粉末状物質を含む。

代表的な希釈剤としては、例えば、各種の澱粉、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、及び粉糖が含まれる。粉末セルロース誘導体も有用である。代表的な錠剤結合剤としては、澱粉、ゼラチン、糖例えばラクトース、フルクトース、グルコースなどの物質が含まれる。アカシアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンを含む天然及び合成ゴムも使用可能である。

結合剤としては、ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロース、ワックスを用いることもできる。錠剤配合物において、錠剤とパンチがダイ内に粘着するのを防止するために潤滑剤が必要である。前記潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水添植物油などの滑らかな固形物から選択される。

ワックス材料を含有する徐放性錠剤は、一般的には、直接混合法、凝固法、水分散法など、当該分野に知られている方法を用いて調製される。前記凝固法では、前記薬物とワックス材料とを混合した後、噴霧して凝固又は凝固させ、選別して加工する。

遅延放出性製剤は胃の酸性環境に不溶で、小腸の中性環境に可溶なポリマーフィルムで固形剤形を被覆してなる。

遅延放出投与単位は、例えば、選択されたコーティング材料で薬物又は薬物含有組成物をコーティングすることによって調製することができる。前記薬物含有組成物は、例えば、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆されたコア」剤形の内部コアとして使用される錠剤、又は錠剤やカプセルに組み込むための複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。

好ましいコーティング材料は、生体分解可能で、段階的に加水分解可能で、段階的に水溶性であり、及び／又は酵素分解可能なポリマーを含み、従来の「腸溶性」ポリマーであってもよい。当業者が理解するように、腸溶性ポリマーは下部消化管の高ｐＨ環境で可溶化するか、又は剤形が消化管を通過するにつれてゆっくりと浸食し、酵素分解性ポリマーは下部消化管、特に結腸に存在する細菌酵素によって分解される。

遅延放出を達成するための適切なコーティング材料としては、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び／又はエチルメタクリレート、並びにＥＵＤＲＡＧＩＴ^ＴＭ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ，Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）という商品名で市販されている他のメタクリル樹脂から形成されることが好ましいアクリル酸ポリマー及びコポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ^ＴＭＬ３０Ｄ－５５とＬ１００－５５（ｐＨ５．５以上可溶）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ^ＴＭＬ－１００（ｐＨ６．０以上可溶）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ^ＴＭＳ（エステル化度が高いため、ｐＨ７．０以上可溶）とＥＵＤＲＡＧＩＴ^ＴＭＮＥ、ＲＬ及びＲＳ（異なる程度の浸透性及び膨張性を有する水不溶性ポリマー）；ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸フタル酸ビニル、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、エチレン－酢酸ビニルコポリマーなどのビニル系ポリマー及びコポリマー；アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース及びグアーガムなどの酵素分解性ポリマー；ゼインとシェラックが含まれるが、これらに限定されない。

異なるコーティング材料の組み合わせを使用することもできる。異なるポリマーを用いた多層コーティングを適用することもできる。

当業者は、異なる量の種々のコーティング材料を用いて調製された錠剤、ビーズ及び顆粒の個々の放出曲線を評価することにより、特定のコーティング材料の好ましいコーティング重量を容易に決定することができる。必要な放出特性は材料、方法、及び応用形態の組み合わせによって生み出され、このような組み合わせは臨床研究からのみ特定できる。

前記コーティング組成物は、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤、滑り剤などの従来の添加剤を含むことができる。可塑剤は、通常、コーティングの脆さを低減するために存在し、通常、前記ポリマーの乾燥重量に対して約１０重量％～５０重量％である。
代表的な可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリドなどが含まれる。

安定剤は、分散液中の粒子を安定化するために用いられることが好ましい。代表的な安定剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンなどの非イオン性乳化剤である。滑り剤の使用は、成膜及び乾燥中の粘着効果を低減するために推奨されており、一般的には、コーティング溶液中のポリマー重量に対して約２５重量％～１００重量％である。タルクは有効な滑り剤の１つである。

ステアリン酸マグネシウムやモノステアリン酸グリセリドのような他の滑り剤も使用することができる。二酸化チタンなどの顔料を使用してもよい。前記コーティング組成物には、シリコーン（例えば、ジメチルシリコーンオイル）などの消泡剤を少量添加することもできる。

前記配合物は、１つ以上の化合物のパルス送達を提供することができる。「パルス」とは、複数の薬物の投与量を、間隔を空けて放出することである。通常、剤形の摂取時に、初期用量の放出は実質的に即時であり、すなわち、初期薬物放出「パルス」は摂取後約１時間以内に発生する。この初期パルスの後には、第１時間間隔（遅延時間）があり、その間に剤形から薬物がほとんど放出されないか、又は放出されず、その後に、第２用量が放出される。

同様に、第２及び第３薬物放出パルス間の第２のほぼ無薬物放出時間間隔を設計することができる。ほぼ無薬物放出時間間隔の持続時間は、例えば１日２回の投与曲線、１日３回の投与曲線など、剤形の設計に応じて変化する。１日に２回の用量曲線を提供する剤形の場合、第１及び第２の投薬の間に、ほぼ無薬物放出時間間隔が約３時間から約１４時間の持続時間を有する。１日３回の曲線を提供する剤形の場合、３回の投与の各々の間のほぼ無薬物放出時間間隔は、約２時間から約８時間の持続時間を有する。

一実施形態では、前記パルス放出曲線は密閉好ましくは封入カプセルの剤形で実現され、このようなカプセルは少なくとも２つの薬物含有「投与単位」を収容し、カプセル内の各投与単位は、異なる薬物放出曲線を提供する。遅延放出性投与単位の制御は、投与単位上の放出制御ポリマーコーティングによって、又は放出制御ポリマーマトリックス中に活性剤を組み込むことによって達成される。

各投与単位は圧縮又は成形錠剤を含むことができ、カプセル内の各錠剤が異なる薬物放出曲線を提供する。１日２回の投与曲線を模擬した剤形については、第１錠剤は前記剤形の摂取直後に薬物を放出し、第２錠剤は前記剤形の摂取後約３時間から１４時間未満で薬物を放出する。１日３回の投与曲線を模擬した剤形については、第１錠剤は前記剤形の摂取直後に薬物を放出し、第２錠剤は前記剤形の摂取後約３時間から１０時間未満で薬物を放出し、第３錠剤は前記剤形の摂取後少なくとも５時間から約１８時間で薬物を放出する。

剤形は３錠以上の錠剤を含むことも可能である。剤形は通常、第３剤より多くは含まないが、３剤より多くの剤形を含む剤形の使用が可能である。

あるいは、カプセル内の各投与単位は、複数の薬物含有ビーズ、顆粒又は粒子を含むことができる。当該分野に公知のように、薬物含有「ビーズ」とは、薬物と１つ以上の賦形剤又はポリマーとから調製されたビーズをいう。薬物含有ビーズは、薬物がコーティングされた不活性な糖ビーズのような薬物を不活性担体に適用することによって、又は薬物と１つ以上の賦形剤とを含む「コア」を生成することによって調製することができる。

同様に、薬物含有「顆粒」及び「粒子」は、１つ以上の追加の賦形剤又はポリマーを含むことができるか又はできない薬物粒子を含むことが知られている。薬物含有ビーズとは対照的に、顆粒及び粒子は不活性担体を含有しない。顆粒は通常、薬物粒子を含み、更なる加工が必要である。粒子は通常、顆粒よりも小さく、これ以上の加工は行わない。ビーズ、顆粒及び粒子は、即時放出を提供するために配合され得るが、遅延放出性を提供するために一般的には使用される。

異なる薬物放出機構を有する前記デバイスは、シングル又はマルチ単位を含む最終剤形に組み合わされ得る。マルチ単位の例としては、錠剤、ビーズ又は顆粒を含む多層錠剤及びカプセルが含まれるが、これらに限定されない。即時放出部分は、コーティング又は圧縮プロセスを使用して前記徐放性コアの上に即時放出層を施すことによって、又は、徐放性ビーズと即時放出ビーズを含むカプセルのようなマルチ単位システムにおいて、徐放システムに追加されてもよい。

一実施形態では、本願の化合物は、局所投与のために配合される。適切な局所剤形はローション、クリーム、軟膏及びゲルを含む。「ゲル」とは、液体担体中の活性剤（すなわち化合物）の分散体からなる半固体系であり、すなわち、液体担体中に溶解又は懸濁された増粘剤又は高分子材料の作用により半固体化される。前記液体は、親油性成分、水性成分、又はその両方を含むことができる。エマルジョンはゲルであってもよく、ゲル成分を含んでいてもよい。しかしながら、ゲルの中には不混和成分の均質な混合物を含まないものがあるので、エマルジョンではないものもある。ローション、クリーム、軟膏及びゲルの調製方法は当該分野に公知のことである
Ｖ．併用療法

本明細書に記載された化合物は、他の活性化合物と補助的に投与されてもよい。これらの化合物には、鎮痛剤、抗炎症薬、解熱剤、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬、抗精神病薬、気管支拡張薬、抗喘息薬、心血管薬、コルチコステロイド、ドーパミン作用薬、電解質、胃腸薬、筋弛緩薬、栄養剤、ビタミン、副交感神経作用薬、覚せい剤、拒食薬、抗ナルコレプシー薬、抗ウイルス薬が含まれるが、これらに限定されない。

抗ウイルス剤の例としては、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）阻害剤、プロテアーゼ薬、抗ウイルス中和抗体、及び他の抗ウイルス薬が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、前記抗ウイルス剤は、非ＣＮＳ標的抗ウイルス化合物である。本明細書で使用される「補助的投与」とは、前記化合物が１つ以上の他の活性剤と同じ剤形で、又は異なる剤形で投与され得ることを意味する。追加の活性剤は、即時放出性、制御放出性、又はそれらの組み合わせに配合することができる。

前記化合物と補助的に投与することができる化合物の具体例としては、アセクロフェナック、アセトアミノフェン、アドミキセチン、アルモトリプタン、アプラゾラム、アマンタジン、アムシノニド、アミノシクロプロパン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモサピン、アンフェタミン、アリピプラゾール、アスピリン、アトモキセチン、アザセトロン、アザタジン、ベクロメタゾン、ベナクチジン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ビシファジン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、ブトリプチリン、カフェイン、カルバマゼピン、カルビドパ、カリソプロドール、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、サリチル酸コリン、シタロプラム、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニタゼン、クロラゼプ酸、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、コデイン、コルチコステロン、コルチゾン、シクロベンザリン、シプロヘプタジン、デメキシプチリン、デシプラミン、デソモルヒネ、デキサメタゾン、デキサナビノール、硫酸デキストロアンフェタミン、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアゼパム、ジベンザゼピン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジメタクリン、ジバルプロエクス、リザトリプタン、ドラセトロン、ドネペジル、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エルゴタミン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトスクシミド、エトドラク、フェモキセチン、フェナム酸、フェノプロフェン、フェンタニル、フルジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルタゾラム、フルボキサミン、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガランタミン、ゲピロン、ギンコビルボア、グラニセトロン、ハロペリドール、フペルジンＡ、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イミプラミン、インディプロン、インドメタシン、インドプロフェン、イプリンドール、イプサピロン、ケタンセリン、ケトプロフェン、ケトロラック、レソピトロ、レボドパ、リパーゼ、ロフェプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、マプロチリン、マジンドール、メフェナム酸、メラトニン、メリトラセン、メマンチン、ペチジン、メプロバメート、メサラジン、メタプラミン、メタキサロン、メサドン、メサドン、メタンフェタミン、メトカルバモール、メチルドパ、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミフェプリストン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル（抗ナルコレプシー薬）、モリンドン、モルヒネ、モルヒネ塩酸塩、ナブメトン、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ガバペンチン、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オランザピン、オルサラジン、オンダンセトロン、オピプラモール、オルフェナドリン、オキサフロザン、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシトリプタン、オキシコドン、オキシモルホン、パンクレリパーゼ、パレコキシブ、パロキセチン、ペモリン、ペンタゾシン、ペプシン、ペルフェナジン、フェナセチン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ホスファチジルセリン、ピモジド、ピルリンドール、ピロキシカム、ピゾチフェン、ピゾチリン、プラミペキソール、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プロプラノロール、プロピゼピン、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、キヌプラミン、レボキセチン、レセルピン、リスペリドン、リタンセリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロチゴチン、サルサラート、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、サラゾスルファピリジン、スリンダク、スマトリプタン、タクリン、テマゼパム、テトラベナジン、チアジド、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チアシピロン、チザニジン、トフェナシン、トルメチン、トロキサトン、トピラメート、トラマドール、トラゾドン、トリアゾラム、トリフルオロペラジン、トリメトベンズアミド、トリミブラミン、トロピセトロン、バルデコシブ（ｖａｌｄｅｃｏＸＩｂ）、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビタミンＥ、ジメルジン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、及びゾピクロン、並びにそれらの異性体、塩、及び組み合わせが含まれる。

特定の実施形態では、例示的な化合物及び医薬組成物は、他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができ、前記抗ウイルス剤は、例えば、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、ＢＣＸ４４３０、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、ＧＳ－５７３４、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル、ＮＩＴＤ００８、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロン アルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、ペラミビル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピリミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、サニルブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビル ジソプロキシル、テノフォビルエキサリデックス、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、又はジドブジン、及びこれらの組み合わせである。

本発明の特定の実施形態について説明の目的で詳細に説明したが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、様々な修正及び改良を行うことができる。従って、添付の特許請求の範囲によって限定されない限り本発明は限定されない。

実施例
実施例１ 合成
本開示の化合物は、本明細書に開示された方法及びその一般的な修正を使用して調製することができ、これらの修正は、本明細書に開示された方法及び当該分野に公知の方法に鑑みて自明である。本明細書の教示に加えて、従来の公知の合成方法を使用することができる。

式（Ｉ）の代表的な化合物又はその薬学的に許容される塩、例えば、式（Ｉ）又は他の式の１つ以上で表される構造を有する化合物、又は本明細書に記載される化合物の合成は、以下の実施例で説明されるように達成され得る。

一般的な合成
本開示による化合物の代表的な実施形態は、以下に説明する一般的な反応スキーム及び／又は実施例を使用して合成することができる。本明細書の説明によれば、出発材料を類似した構造を有する他の材料で置換することによって、一般的なスキームを変更して、対応する異なる生成物を生成することができることは明らかである。次の合成の説明では、原料が適切な生成物を提供するためにどのように変化するかを示す多くの例を示している。出発材料は、一般的には、商業的なソースから得られるか、又は本開示の実施形態である化合物を合成するための開示された方法を用いて合成され、合成される化合物の構造を調べることによって、各置換基の同一性が提供される。

本明細書の実施例によれば、最終生成物の同一性は、通常、簡単な検出方法によって、必要な出発材料の同一性を明らかにする。本明細書の反応スキームで使用される基ラベル（例えば、Ｒ_１、Ｒ_２）は、説明のためにのみ使用され、別段の記載がない限り、式（Ｉ）の化合物又はその態様又はフラグメントを説明するために他で使用されるラベルと名称又は機能が必ずしも一致しない。

合成反応のパラメータ
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法及び手法を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。代表的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が記載されているが、別段の記載がない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されるべきである。最適な反応条件は、使用する特定の反応物や溶媒に応じて変化することがあるが、従来の最適化手法により当業者がその条件を決定することができる。

更に、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要であることは当業者にとって明らかである。

様々な官能基の保護基、及び特定の官能基の保護と脱保護のための適切な条件は当該分野で知られていることである。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）らによる有機合成における保護基、第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ及びそれらに引用された参考文献に多くの保護基が記載されている。

更に、本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含むことができる。

従って、必要に応じて、これらの化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、又は立体異性に富む混合物として調製又は分離することができる。別段の記載がない限り、これらの立体異性体（及び濃縮された混合物）は全て本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（又は濃縮された混合物）は、例えば、当業者に公知の光学活性出発材料又は立体選択性試薬を用いて調製することができる。あるいは、これらの化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。

以下の反応のための出発材料は、一般的には公知の化合物であるか、又は公知の手法又はその明らかな変形によって調製することができる。例えば、前記出発材料の多くは、オルドリッチ・ケミカル社（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商用サプライヤーから入手することができる。他のものは、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒの有機合成試薬、第１－１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄの炭素化合物化学、第１－５巻及び補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）有機反応、第１－４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈの高度有機化学（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，第５版，２００１）、Ｌａｒｏｃｋの総合的有機変換（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）など、標準的な参考文献に記載されている手法又はその顕著な変形によって調製することができる。

「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」という用語は、関連して記載された反応条件下で不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、メチレンクロライド（又はジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）を意味する。別段の記載がない限り、本願の反応に用いる溶媒は不活性有機溶媒であり、前記反応は不活性ガス、好ましくは窒素下で行われる。

「適量」という用語は、例えば溶液を所望の体積（すなわち１００％）にするなど、所定の機能を達成するのに十分な量を加えることを意味する。

本明細書に記載された化合物は、以下に記載の一般的なスキームに従って合成することができる。以下のスキームにおいて、ここで表される各化合物は、いずれのステップにおいても所望の保護基を有していてもよいことが理解されるべきである。標準保護基は完全に当業者の能力の範囲内である。

別の態様では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体の調製方法であって、５つの一般的な経路（経路Ａ、経路Ｂ、経路Ｃ、経路Ｄ及び経路Ｅ）を含む方法が提供される。

経路Ａ：

経路Ｂ：

経路Ｃ：

経路Ｄ：

経路Ｅ：

手法
手法１（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（Ｚ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－オキソテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルイソ酪酸エステル（１）の調製

モルヌピラビル（４ｇ、１．０当量）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２．１６ｇ、１．１当量）を室温で加え、一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を得た。前記有機層を濃縮し、酢酸エチルで結晶化し、化合物１（１３．０４ｇ、収率：７０．５％）を得た。

手法２（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（（ベンゾイルオキシ）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－オキソテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルイソ酪酸エステル（２）の調製

化合物１（１０ｇ、１．０当量）とトリメチルアミン（４．２７ｇ、１．５当量）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液にベンゾイルクロライド（４．３５ｇ、１．１当量）を室温で滴下し、１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を得た。前記有機層を濃縮し、酢酸エチルで結晶化し、化合物２（６．５ｇ、収率：５０．３％）を得た。

手法３（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（ヒドロキシアミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－オキソテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）安息香酸メチル（３）の調製

化合物ＮＨＣ（５０ｇ、１．０当量）とトリメチルアミン（４８．７ｇ、２．５当量）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、ベンゾイルクロライド（５９．４ｇ、２．２当量）を室温で滴下し、１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を得た。前記有機層を濃縮し、酢酸エチルで結晶化し、化合物３－１（３０．０ｇ、収率：３３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６８．１３．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．９７（ｍ，４Ｈ），７．６１－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１９８－７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７４－５．７６（ｍ，２Ｈ），５．６５－５．６７（ｍ，２Ｈ），５．４６－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４４（ｍ，１Ｈ）．

化合物３－１（１５ｇ、１．０当量）のジクロロメタン（１００ｍｌ）の溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（６．７６ｇ、１．３当量）を室温で加え、一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を得た。前記有機層を濃縮し、酢酸エチル／ＰＥ（ｖ／ｖ：２０％）で結晶化し、化合物３－２（１５ｇ、収率：９４．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９４．１１．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．９７（ｍ，４Ｈ），７．６１－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１９８－７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７４－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ）．

化合物３－２（３０．０ｇ、１．０当量）のメタノール（９０ｍｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９０ｍｌ）溶液に、３７％塩酸水溶液（３７．５ｍｌ）を加えた。前記混合物を５５℃で８時間撹拌した。冷却後、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨを８に調整し、抽出して有機層を得た。前記有機層を濃縮し、酢酸エチルで結晶化し、化合物３（４．８ｇ、４０．５％）を得た。

手法４（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（Ｚ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル－５，６－ｄ２）－２－オキソテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルイソ酪酸エステル（４）の調製

手法１に従って、モルヌピラビルを１，５，６－Ｄ_２－モルヌピラビルで置換して、表題化合物４を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５８．１０．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）．

手法５（（７Ｒ，９Ｒ，９ａＳ，Ｚ）－９－（（Ｅ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２，５－ジオキソ－２，５，６ａ，７，９，９ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］［１，４］ダイオキシン－７－イル）メチルイソ酪酸エステル（５）の調製

モルヌピラビル（４．０ｇ、１．０当量）とＥｔ_３Ｎ（３．０７ｇ、２．５当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、マレオイルジクロライド（２１．２３ｇ、１．２０当量）を０℃で加え、４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を得た。前記有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５（４５０ｍｇ、収率：９％）を得た。

手法６（（７Ｒ，９Ｒ，９ａＳ，Ｚ）－９－（（Ｅ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２，５－ジオキソ－２，５，６ａ，７，９，９ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］［１，４］ダイオキシン－７－イル）メチルイソ酪酸エステル（６）の調製

３－１（５．０ｇ、１．０当量）とＥｔ_３Ｎ（２．７１ｇ、２．５当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、フタロイルジクロライド（２１．２３ｇ、１．２０当量）を０℃で加え、４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を得た。前記有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６（９００ｍｇ、収率：１４％）を得た。

手法７（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（Ｚ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルイソ酪酸エステル（７）の調製

モルヌピラビル（１０ｇ、１．０当量）と２，２－ジメトキシプロパン（３．４８ｇ、１．１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、０．５ｍｌ）を室温で加え、一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、固形物を沈殿させた。ろ過後、固体である化合物７を８．５０ｇ、収率：７５．８％）を得た。

手法８ １－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－（（イソブチリルオキシ）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８）の調製

ＮＨＣ（１．０ｇ、１．０当量）とＥｔ_３Ｎ（０．４３ｇ、１．１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、イソブチリルクロリド（０．３７、０．９当量）を－２５～－２０℃で加え、４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を得た。前記有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８－１（０．４５ｇ、収率：３５．４２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３０．１．

化合物８－１（０．４５ｇ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．２９ｇ、１．３当量）を室温で加え、一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を得た。前記有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８（０．３２ｇ、収率：６５．９％）を得た。

手法９（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（ヒドロキシアミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－オキソテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルＬ－アラニナート（９）の調製

シチジン（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（９．８ｍｇ、８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温、Ｎ_２雰囲気で、撹拌して一晩反応させた。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を得て、減圧下で蒸発させて、粗製物９－１を得て、これを精製することなく次のステップに用いた。

化合物９－１のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（７．７８ｇ、２当量）、ＨＡＴＵ（２３．４５ｇ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（１３．３ｇ、５当量）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。次に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加え、加熱還流して１時間保持した。冷却後、前記混合物を減圧下で蒸発させて粗製物９－２を得た。前記粗製物を、ジクロロメタンとメタノールを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを行い、生成物９－２を４．３ｇ得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７０．２．

化合物９－２（１．０ｇ、１当量）の水溶液（５ｍｌ）に硫酸ヒドロキシアミン（１．４ｇ、４当量）を加え、７８℃で１８ｈ撹拌した。冷却後、固形物を沈殿ろ過した後、ＥＡ中のＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍｌ）に加え、室温で２時間撹拌し、化合物９－３を０．５ｇ沈殿ろ過し、収率７１．０７％とした。

前記手法１に従って、１，１’－カルボニルジイミダゾールを用いて環化して表題化合物９を得た。

手法１０（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（ヒドロキシアミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－オキソテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルＬ－セリナート（１０）の調製

手法９に従って、Ｏ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリンを（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニンで置換して化合物１０－３を得た。

Ｈ_２の下で、化合物１０－３（１２０ｍｇ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、１０重量％）を加え、一晩撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮し、分取型ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、化合物１０（３５ｍｇ、収率：３６．２３％）を得た。

以下の化合物は、本明細書に記載されている手法（表１の手法に示す）に従って、適切な出発材料と必要に応じて適切な保護基化学物質を使用して調製される。重要な反応は環化反応である。ＣＤＩ又は２，２－ジメトキシプロパンは五元環形成を利用する。オキサリルクロリドは六元環形成を利用する。マレオイルジクロライド又はフタロイルジクロライドは八元環形成を利用する。

実施例２ Ｃａｃｏ－２アッセイにおける化合物の透過性
Ｃａｃｏ－２培養
ＡＴＣＣから購入したＣａｃｏ－２細胞を９６ウェルコーニング挿入板に１×１０^５細胞／ｃｍ^２でポリエチレンフィルム（ＰＥＴ）に接種し、培地を４～５日ごとに交換し、２１～２８日目まで融合細胞単層を形成した。

輸送方法

研究中の輸送緩衝液はｐＨ７．４０±０．０５のＨＢＳＳと１０．０ｍＭ ＨＥＰＥｓであった。
試験化合物を２．００μＭで双方向に２回試験した。ジゴキシンを１０．０μＭで双方向に２回試験し、ナドロールとメトロールを２．００μＭでＡからＢ方向に２回試験した。最終的なＤＭＳＯ濃度を１％未満に調整した。

前記板を３７±１℃、５％ＣＯ_２、飽和湿度のＣＯ_２インキュベータにて２時間インキュベートし、振とうさせなかった。全てのサンプルをアセトニトリル含有内部標準物質と混合した後、３２００×ｇで１０分間遠心分離した。ナドロールとメトロールにつぃては、２００μＬの上清を６００μＬの超純水で希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に用いた。

ジゴキシン及び試験化合物については、２００μＬの上清を２００μＬの超純水で希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に用いた。出発溶液、ドナー溶液及びレシーバ溶液中の試験化合物及び対照化合物の濃度は、分析物／内部標準物質のピーク面積比を用いてＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により定量化された。

輸送アッセイの後、ルシファーイェロー拒絶アッセイを用いてＣａｃｏ－２細胞の単層完全性を決定した。

データ分析

見かけ浸透係数Ｐ_ａｐｐ（ｃｍ／ｓ）は、次の式を用いて計算される。

ここで、ｄＣｒ／ｄｔは、時間関数としてのレシーバチャンバー内の化合物の累積濃度（μＭ／ｓ）であり、Ｖｒはレシーバチャンバー内の溶液の体積（頂端側０．０７５ｍＬ、基底外側０．２５ｍＬ）であり、Ａは輸送用の表面積であり、すなわち単層の面積は０．０８０４ｃｍ^２であり、Ｃ０はドナーチャンバーでの初期濃度（μＭ）である。

排出比は、次の式を使用して計算される。

回収率は、次の式を使用して計算される。

ここで、Ｖｄはドナーチャンバー内の体積（頂端側０．０７５ｍＬ、基底外側０．２５ｍＬ）であり、Ｃｄ及びＣｒは、それぞれドナーチャンバー及びレシーバチャンバーでの輸送化合物の最終濃度である。

結果：

Ｂｉｎｎｉｎｇ標準＊：
低浸透度：Ｐ_ａｐｐ≦２×１０^－６ｃｍ／ｓ、中浸透度：２＜Ｐ_ａｐｐ＜２０（×１０^－６ｃｍ／ｓ）、高浸透率：Ｐ_ａｐｐ≧２０（×１０^－６ｃｍ／ｓ）

実施例３ 薬物動態学検討

サルの化合物とモルヌピラビル（１００ｍｇ／ｋｇ）の単独経口投与後の化合物ＮＨＣの個体血漿濃度は、表３にまとめた平均薬物動態的パラメータの計算に用いられた。

以上の説明は、当業者が本願をどのように実施するかを教示するためのものであり、当業者が説明を読んだ後に明らかになる全ての明らかな修正及び変更を詳細に説明することを意図するものではない。しかしながら、これらの全ての明らかな修正及び変更は、以下の請求項によって定義される本願の範囲内に含まれることを意図している。文脈が特にその逆の場合を示していない限り、請求項はその意図した目的を効果的に満たす任意の順序で請求項に係る構成要素及びステップを包含することを意図している。

Claims (16)

1. 式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基はそれぞれ独立してハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）
2. 式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基はそれぞれ独立してハロ基からなる群から選択される。）
3. 式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基はそれぞれ独立してハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）
4. 式ＶＩＩの構造を有する、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基はそれぞれ独立してハロ基からなる群から選択される。）
5. 式ＶＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基はそれぞれ独立してハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）
6. 式ＩＸの化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基はそれぞれ独立してハロ基からなる群から選択される。）
7. 式Ｘの化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基はそれぞれ独立してハロ基及びＯＨからなる群から選択される。）
8. 式ＸＩの化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールであり、前記－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリールは１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基はそれぞれ独立してハロ基からなる群から選択される。）
9. 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、ヘテロアリール、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０アリール又は（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０アリール又は（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ基、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＲ_６Ｒ_５、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
   Ｒ_３又はＲ_４は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３又はＣＦ_３であり、
   Ｒ_５又はＲ_６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール又はＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールであり、
   Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｒ_７及びＲ_８は互いに融合して環を形成することができ、
   結合は独立して、
   

   

   からなる群から選択される。）
10. 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    （式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、ヘテロアリール、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０アリール、又は（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０アリール、又は（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、ハロ基、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＲ_６Ｒ_５、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ_３又はＲ_４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ基又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、前記アルキルは１つ以上のハロ基で任意に置換され、
    Ｒ_５又はＲ_６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又は－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｒ_７及びＲ_８は互いに融合して環を形成することができ、
    結合は独立して、
    

    

    からなる群から選択される。）
11. 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    （式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｈ、ヘテロアリール、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０アリール、又は（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）ＯＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、－（ＣＯ）ＮＨＣ_１－Ｃ_６アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０アリール、又は（ＣＯ）ＮＨＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールは、１つ以上の置換基で任意に置換され、前記置換基は、ハロ基、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＲ_６Ｒ_５、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ_３又はＲ_４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ基又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、前記アルキルは１つ以上のハロ基で任意に置換され、
    Ｒ_５又はＲ_６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、－（ＣＯ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール又はＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールであり、
    Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｒ_７及びＲ_８は互いに融合して環を形成することができ、
    結合は独立して、
    

    

    からなる群から選択される。）
12. 薬学的に許容される賦形剤と、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物と、を含む、医薬組成物。
13. 患者のウイルス感染を治療又は予防するための方法であって、
    有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
14. 前記ウイルス感染がコロナウイルス感染である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記ウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１４に記載の方法。
16. 薬学的に許容される賦形剤と、下記のものからなる群から選択される化合物と、を含む、医薬組成物。