CN114502172A - 核苷前药及其相关用途 - Google Patents
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Abstract
披露了具有改善的代谢稳定性和口服生物利用度的无环核苷前药。一般而言，这些前药是含有脂质样部分的无环核苷膦酸酯的衍生物，脂质样部分可增加口服吸收以及在肝脏和血浆中的后续稳定性。优选地，脂质样部分能抵抗酶介导的ω‑氧化，如由细胞色素P450酶催化的ω‑氧化。还披露了这些无环核苷前药的药物配制品。这些无环核苷前药及其药物配制品可用以治疗病毒感染，如HIV感染；和/或病毒相关的癌症，如HPV相关的癌症。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年8月22日提交的美国临时申请号62/890,452以及于2019年8月23日提交的美国临时申请号62/890,684的权益。这些申请中的每一个的全部内容出于所有目的通过引用特此并入。
技术领域
本披露涉及核苷的前药和无环核苷膦酸酯及其衍生物、药物配制品及其相关用途。
背景
许多合成核苷类似物已被监管机构(如FDA)批准用于针对多种人类疾病的治疗性利用。这些药剂已在人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征(HIV/AIDS)中作为HIV逆转录酶(HIV-RT)的抑制剂得到了广泛的临床应用，所述HIV逆转录酶是负责将病毒RNA逆转录为DNA的病毒蛋白。
其中一个实例是替诺福韦(TFV，示于下文)，它是针对几种病毒展现出广泛活性的无环核苷膦酸酯，这些病毒包括HIV、乙型肝炎病毒(HBV)和单纯疱疹病毒2型(HSV-2)。机制上，TFV经历2个激酶介导的磷酸化事件以生成抑制病毒DNA聚合酶活性并阻止病毒复制的活性TFV二磷酸盐。核苷膦酸盐(如TFV)的一个关键特征是预防不希望的酶促水解和化学水解的代谢上稳定的膦酸盐连接(-P-CH2)。此外，这些核苷膦酸盐模拟核苷单磷酸盐，从而绕过了大多数核苷类似物所需的相对缓慢的初始磷酸化事件。尽管绕过该第一磷酸化事件能够轻松转化为其活性代谢物，但在生理pH下，这种膦酸盐部分赋予TFV和其他无环类似物显著的双阴离子特性。这限制了它们扩散通过细胞膜的能力，并导致快速肾脏清除、生物利用度降低、抗病毒活性降低和肾毒性，肾毒性是肾小管外排液介导的TFV在肾脏中蓄积的结果。
为了改善这些特性，已经设计了TFV的前药(即富马酸TFV二吡呋酯(TDF)和富马酸TFV艾拉酚胺(TAF)(示于下文))以掩盖双重负电荷。临床获批的TDF以两个异丙基氧基甲基碳酸酯官能团为特征，这些功能依赖于酯酶活化的裂解机制以释放TFV。虽然这两个异丙基碳酸酯增加了TFV的口服生物利用度，但酯酶的普遍分布(特别是在肝脏和血浆中)导致TDF经历显著的水解。这导致TFV的全身性暴露，在长期暴露后，其在肾脏和骨中蓄积，导致肾毒性、骨矿物质密度耗竭(BMD)和其他不良副作用。相比之下，TAF以磷酰胺连接为特征，所述磷酰胺连接在细胞内被组织蛋白酶A(主要定位在内体和溶酶体中的丝氨酸蛋白酶)选择性裂解。这种选择性细胞内裂解机制克服了以下问题：TDF的血浆稳定性差，导致循环的TFV增加，从而引起肾毒性和BMD。遗憾的是，两种TFV前药倾向于集中在肝脏系统，从而限制了对其他组织中感染HIV的细胞的可用性。例如，在狗中，TAF的单次口服剂量的65％被肝脏提取，由于不希望的羧酸酯酶1进行的裂解，TAF在肝细胞中浓缩为TFV二磷酸盐，从而刺激了肝毒性。此外，17％转化为血浆TFV，这引发骨和肾隔离及相关毒性。由于这种不希望的新陈代谢，只有18％能够无损伤地进入血浆，从而赋予对进入感染HIV的细胞的可用性，而82％因毒副作用而被隔离，这些毒副作用降低了患者对抗逆转录病毒疗法的依从性。
最近的一个策略聚焦在将无环核苷膦酸酯伪装为溶血磷脂，以增加口服吸收和后续在肝脏和血浆中的稳定性。原则上，这应增加全身性暴露，从而提高口服施用的前药到达血浆的分数。这些脂质前药的一个实例是十六烷基氧基丙基-9-R-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤CMX157(也示于下文)，一种含有十六烷基氧基丙基脂质尾的TFV的前药(Painter等人Antimicrob.Agents Chemother.[抗微生物药剂和化疗]51,3505-3509,2007)。然而，CMX157在脂质链上的末端甲基基团处遭受位于小肠和肝脏的细胞色素P450(CYP)酶的不希望的ω-氧化。这种分解代谢事件是通过以下方式启动的：在脂质链的末端处引入羟基基团，然后所述羟基经历醇和醛脱氢酶进行的连续氧化以产生相应的羧酸。所得的羧酸随后可以经历β-氧化，一次降解脂质链两个碳，前全身性地释放TFV和几种不希望的代谢物，从而基本上限制了可用于感染HIV的细胞的口服施用的前药的分数。
如2010年84项临床研究的荟萃分析所报告，只有62％的HIV患者报告了提供最佳病毒抑制的≥90％的平均依从率。当患者错过计划的剂量时，可出现抗性、可传播病毒，通常需要二线或三线疗法选项，对于持续的功效，这些疗法选项要求更严格的依从性。除了毒副作用外，高给药频率显著阻碍了患者对慢性抗逆转录病毒疗法的依从性。由于无法治愈需要无限期的依从性以确保在患者的一生中延长病毒抑制，抗逆转录病毒的成功由终生依从性定义。这得到了患者依从性与HIV病毒载量、药物抗性的出现、以及与向AIDS的进展的负相关性的支持。因此，目前所需的抗逆转录病毒给药的频率仍然是一个重大的障碍。最终，尽管2090万可获得含有TDF和TAF的抗逆转录病毒药物的HIV/AIDS患者中的许多患者遭受器官特异性毒性和威胁依从性的频繁的给药计划，但1580万无法获得可负担的疗法的患者部分地由于费用而无法获得疗法，所述费用明显受到治疗目标患者群体所需药物量的影响。因此，需要改善的疗法。
概述
披露了具有改善的代谢稳定性和口服生物利用度的无环核苷前药。一般而言，这些前药是含有脂质样部分的无环核苷膦酸酯的衍生物，脂质样部分可增加口服吸收以及在肝脏和血浆中的后续稳定性。优选地，脂质样部分能抵抗酶介导的ω-氧化，如由细胞色素P450酶催化的ω-氧化。
在一些实施例中，披露的化合物具有式I的结构或其药学上可接受的盐：
其中：
L是无环核苷膦酸酯；
W不存在或者是饱和的C1-C9烷基链(即，桥接C1-C9亚烷基)；
X不存在或者选自取代的亚甲基或亚乙基、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(O)2-；
Y是饱和的C2-C20烷基链(即，桥接C2-C20亚烷基)；并且
Z选自氢、任选取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5，
其中当X是-O-时，Z不是氢、甲基、或乙基，
其中当W和X两者都不存在时，Z不是氢、甲基、或乙基，并且
其中当W不存在时，X也不存在。
在一些实施例中，W和X两者都存在。
在一些实施例中，L具有式V的结构：
其中：
U是核碱基；
V是-O-RY或-S-RZ；
R1、R2、R3、和R4独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、异氰基、硝酸根、亚硝基氧基、亚硝基、硝基、甲酰基、羧基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、偶氮基、酰基、任选O取代的羟基、任选S取代的巯基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸根、任选N取代的氨基、任选N取代的酰胺、任选N取代的氨磺酰基、任选Si取代的甲硅烷基、酯、碳酸酯、任选取代的氨基甲酸酯、任选N取代的氨基氧基、和任选N和/或O取代的羟基氨基；并且
RY和RZ独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂碳环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基。
在一些实施例中，L具有式V’的结构：
其中U、R3、和R4与上述定义的相同。
在一些实施例中，L选自以下：
在一些实施例中，W是C1-C9亚烷基。在一些实施例中，W是线性C1-C9亚烷基，如亚乙基(-CH2CH2-)或亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
在一些实施例中，X选自取代的亚甲基或亚乙基、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(O)2-。在一些实施例中，X是-CF2-、-O-、或-S-。
在一些实施例中，Y是线性C2-C20亚烷基。在一些实施例中，Y是线性C8-C20亚烷基。
在一些实施例中，Z选自取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5。
在一些实施例中，Z选自以下：-CD3、-CF3、-CD2CD3、-CF2CF3、-S-Ph、-O-Ph、-C≡CH、-C≡CCD3、-CH2FC≡C、-CHF2C≡C、-C≡CSi(CH3)3、-C≡CC(CH3)3、-C≡CCF3、-C≡CSF5、-Si(CH3)3、-C(CH3)3、-C(O)OCH3、-SF5、
其中*指示与Y附接的点。在一些实施例中，Z是-CF3或-C≡CSi(CH3)3。
在一些实施例中，这些化合物具有以下特征：
W是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
X是-CF2-、-O-、或-S-；
Y是线性C8-C20亚烷基；并且
Z选自由以下组成的组：取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5。
示例性化合物在示于下文的具体实施方式中进行了描述。
在一些实施例中，这些化合物具有比CMX157的人肝微粒体(HLM)稳定性(t1/2)更高的人肝微粒体(HLM)稳定性。例如，这些化合物可具有长于45min、60min、90min、或120min的HLM t1/2。
还披露了所披露的化合物的药物配制品。一般而言，这些药物配制品还含有药学上可接受的载体。在一些实施例中，药物配制品是以下的形式：片剂、胶囊、丸剂、凝胶、乳膏、颗粒、溶液、悬浮液、乳剂、或纳米粒子配制品。在一些实施例中，药物配制品是口服配制品。
还披露了用于在有需要的受试者中治疗病毒感染或病毒相关的癌症的方法。通常，这些方法包括向受试者施用有效量的本文披露的化合物或其药物配制品。在一些实施例中，口服施用化合物或药物配制品。
在一些实施例中，使用披露的化合物及其药物配制品以治疗病毒感染，如由人类免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎病毒、疱疹病毒、黄病毒、痘病毒、副粘病毒、流感病毒、冠状病毒、天花病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、或丝状病毒引起的那些。
在一些实施例中，本披露还涉及制备本文披露的化合物的方法，所述方法包括在形成产物的条件下混合一种或多种起始材料和试剂。
本披露的一个目的是提供具有改善的药物特性的治疗剂。
本披露的另一目的是提供本文披露的治疗剂的药学上可接受的配制品。
本披露的又另一目的是提供改善的抗病毒和/或抗癌疗法，这些疗法涉及本文披露的治疗剂及其药学上可接受的配制品。
附图说明
图1A展示了实例3中涉及的合成程序。
图1B展示了实例1-2中涉及的合成程序。
图2展示了实例5中涉及的合成程序。
图3展示了用于制备具有不同的碳链长度的羟基取代的炔烃的合成程序。
图4A展示了实例25-26中涉及的合成程序。
图4B展示了实例27-28中涉及的合成程序。
图5展示了实例29中涉及的合成程序。
图6展示了实例30和31中涉及的合成程序。
图7展示了实例32-34中涉及的合成程序。
图8展示了实例35中涉及的合成程序。
图9展示了实例36中涉及的合成程序。
图10展示了实例37中涉及的合成程序。
图11展示了实例39中涉及的合成程序。
图12展示了实例40中涉及的合成程序。
具体实施方式
在更详细地描述本披露之前，应理解的是本披露不限于所描述的具体实施例，因此这些当然可以改变。还应理解的是，本文使用的术语仅是为了描述具体实施例的目的，而并不意图是限制性的，因为本披露的范围将仅由所附权利要求书限定。
除非另外定义，本文所用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料也可以用于实施或测试本披露，但是现在描述优选的方法和材料。
在本说明书中引用的所有出版物和专利都通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利被具体地且单独地指示为通过引用并入，并且通过引用并入本文从而结合引用的出版物披露和描述这些方法和/或材料。任何出版物的引用内容是针对在提交日之前的披露，并且不能理解为承认因为先前披露而本披露不能获得比这些出版物更早的申请日。此外，所提供的公开日期可能与实际的公开日期不同，实际的公开日期可能需要单独地确认。
如对于本领域技术人员将显而易见的是，在阅读本披露时，本文描述和说明的单独实施例中的每一个均具有离散的组成部分和特征，这些组成部分和特征可以在不偏离本披露的范围或精神的情况下易于与任何其他几个实施例的特征分离或组合。可以按照所叙述的事件的顺序或按照逻辑上可行的任何其他顺序来进行任何叙述的方法。
除非另外说明，本披露的实施例将采用医学、有机化学、生物化学、分子生物学、药理学等的技术，这些技术是在本领域的技术之内。这些技术在文献中进行了充分地解释。
就本文报告的化学式含有一个或多个未指定的手性中心而言，这些式旨在涵盖所有稳定的立体异构体、对映异构体、和非对映异构体。还应理解，式涵盖所有互变异构形式。
将理解的是，本披露的示例性化合物包括基于替诺福韦的前药和基于9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤(PMEG)的前药的铵盐。未示例的其他盐、核苷、和无环核苷同样适用并且包括在本披露的范围内。
I.定义
必须注意，如说明书中所使用的，单数形式“一(a，an)”和“所述(the)”包括复数个指示物，除非上下文另有明确说明。
“受试者”是指任何动物，优选人类患者、牲畜、或家养宠物。
如本文所使用的，术语“预防(prevent和preventing)”包括复发、扩散或发作的预防。并不旨在将本披露限制为完全预防。在一些实施例中，发作被延缓，或疾病的严重性被降低。
如本文所使用的，术语“治疗(treat和treating)”并不限于受试者(例如患者)被治愈并且疾病被根除的情况。相反，本披露的实施例还考虑了仅减轻症状和/或延缓疾病发展的治疗。
如本文所使用的，当用于描述与额外的治疗一起施用时，术语“与……组合”意指药剂可以在额外的治疗之前、与其一起、或之后、或其组合被施用。
“连接基团”是指可用于将两个分子部分桥接在一起的任何种类的分子排列。实例的式可以是-Rm-，其中R在每次出现时单独且独立地选择为：-CRmRm-、-CHRm-、-CH-、-C-、-CH2-、-C(OH)Rm、-C(OH)(OH)-、-C(OH)H、-C(Hal)Rm-、-C(Hal)(Hal)-、-C(Hal)H-、-C(N3)Rm-、-C(CN)Rm-、-C(CN)(CN)-、-C(CN)H-、-C(N3)(N3)-、-C(N3)H-、-O-、-S-、-N-、-NH-、-NRm-、-(C＝O)-、-(C＝NH)-、-(C＝S)-、-(C＝CH2)-，其可以在R基团之间单独且独立地包含单键、双键或三键。如果R以Rm支化，则可以用-CH3、-H、-CH＝CH2、-CCH、-OH、-SH、-NH2、-N3、-CN、或-Hal等基团封端，或两个支链Rs可以形成环状结构。预期在某些情况下，总Rs或“m”可小于100或50或25或10。连接基团的实例包括桥接的烷基基团和烷氧基烷基基团。所考虑的是，连接基团可以是无环连接基团，如取代的或未取代的烷氧基膦酸酯，包括取代的或未取代的(膦酰基甲氧基)乙基。
如本文所使用的，“烷基”意指非环状的、直链或支链的、不饱和或饱和的烃，如含有从1至25个碳原子的那些。例如，“C8-C18”是指含有8至18个碳原子的烷基。同样地，“C6-C22”是指含有6至22个碳原子的烷基。代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；而饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。不饱和烷基含有在相邻碳原子之间的至少一个双键或者三键(分别称为“烯基”或者“炔基”)。代表性直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
如本文所使用的，“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子(如O、N或S)取代的烷基。与烷基基团类似，杂烷基可以是直链或支链的、饱和或饱和的。任选地，一个或多个氮和/或硫杂原子可以被氧化，并且一个或多个氮杂原子可以被季铵化。合适的杂烷基可含有1至25个碳原子和1至4个杂原子。
非芳香族单或多环烷基在本文中被称为“碳环”或“碳环基”基团。代表性饱和碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而代表性不饱和碳环包括环戊烯基和环己烯基等。在多环碳环基基团中，环可以以悬垂方式(即，两个环通过单键连接)、以螺方式(即，两个环通过限定的单个共同原子连接)、以稠合方式(即，两个环共享两个相邻的原子；换言之，两个环共享一个共价键)、以桥接方式(即，两个环共享三个或更多个原子，通过含有至少一个原子的桥将两个桥头原子分开)、或其组合附接在一起。碳环基基团的“成员”的数目是指碳环基基团的一个或多个环中的碳原子的总数目。
“杂碳环”或“杂碳环基”基团是含有从1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的碳环，其中一个或多个氮和/或硫杂原子可以任选地被氧化，并且一个或多个氮杂原子可以任选地被季铵化。杂碳环可以是饱和的或不饱和的(但不是芳香族的)、单环的或多环的。示例性杂碳环包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基等。杂碳环基基团的“成员”的数目是指杂碳环基基团的一个或多个环中的碳原子和杂原子的总数目。
术语“芳基”是指含有芳香族同环(即，烃)单、双或三环的环的基团，这些基团优选地具有6至12个成员，如苯基、萘基和联苯基。任选地，芳基基团是苯基。在多环芳基基团中，这些环可以以悬垂方式附接在一起或可以稠合。烷基基团的“成员”的数目是指烷基基团的一个或多个环中的碳原子的总数目。
如本文所使用的，“杂芳基”或“杂芳香族”是指具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子并且含有至少1个碳原子的芳香族杂碳环，包括单和多环环系统两者。多环环系统可以(但不是必需)含有一个或多个非芳香族环，只要其中一个环是芳香族即可。代表性杂芳基是呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、以及喹唑啉基。所考虑的是，术语“杂芳基”的使用包括N-烷基化衍生物，如1-甲基咪唑-5-基取代基。杂芳基基团的“成员”的数目是指杂芳基基团的一个或多个环中的碳原子和杂原子的总数目。
如本文所使用的，“杂环”或“杂环基”是指具有1至4个选自氮、氧以及硫的杂原子并且含有至少1个碳原子的单和多环环系统。这些单和多环环系统可以是芳香族环、非芳香族环或芳香族环与非芳香族环的混合物。杂环包括杂碳环、杂芳基等。在多环杂环基基团中，环可以以悬垂方式(即，两个环通过单键连接)、以螺方式(即，两个环通过限定的单个共同原子连接)、以稠合方式(即，两个环共享两个相邻的原子；换言之，两个环共享一个共价键)、以桥接方式(即，两个环共享三个或更多个原子，通过含有至少一个原子的桥将两个桥头原子分开)、或其组合附接在一起。杂环基基团的“成员”的数目是指杂环基基团的一个或多个环中的碳原子和杂原子的总数目。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指通过氧桥附接的具有指定数目的碳原子的如上所定义的烷基基团。烷氧基的实例包括，但并不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基以及仲戊氧基。优选的烷氧基基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
“烷氧基烷基”是指通过烷基桥附接的具有指定数目的碳原子的如上所定义的烷氧基基团(即，-CH2-O-CH2CH3)。
“烷基氨基”是指通过氨基桥附接的具有指定数目的碳原子的如上所定义的烷基基团。烷基氨基的一个实例是甲基氨基(即，-NH-CH3)。
“烷基硫基”是指通过硫桥附接的具有指定数目的碳原子的如上所定义的烷基基团。烷基硫基的一个实例是甲硫基(即，-S-CH3)。
“烷酰基”是指通过羰基桥附接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的烷基(即，-(C＝O)烷基)。
术语“环烷基”和“环烯基”是指3至15个碳原子的单、双或三同环环基团，它们分别是完全饱和的和部分不饱和的(但不是芳香族的)。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴以及碘。
术语“被取代”是指其中至少一个氢原子被取代基替代的分子。所述分子可被多重取代。在氧代取代基(“＝O”)的情况下，两个氢原子被替代。这种情形中的实例取代基可包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra、和-S(＝O)2ORa。在这种情形中，Ra和Rb可以相同或不同并且独立地为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
如本文所使用的，术语“任选取代”意指取代是任选的并且因此指定原子有可能未被取代。
应理解，任何取代均符合被取代原子和取代基的允许价，并且取代产生稳定的化合物，即，该化合物在室温下不会自发经历如通过重排、环化、消除等进行的转化。
术语“核苷”是指用核碱基或其杂环衍生物取代的非芳香族五元环，例如，在5位置中取代的四氢呋喃-2-基。五元环和/或核碱基可以进一步被取代或衍生。具有修饰的腺苷或鸟苷的核苷的实例包括但不限于次黄嘌呤、黄嘌呤、和7-甲基鸟嘌呤。具有修饰的胞苷、胸苷或尿苷的核苷的实例包括5,6-二氢尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶。
术语“无环核苷膦酸酯”是指被无环连接基团取代的核碱基或其杂环衍生物，如取代或未取代的烷氧基膦酸酯，包括取代或未取代的(膦酰基甲氧基)乙基。实例包括替诺福韦、西多福韦、阿德福韦、9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤、9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤和9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-2,6-二氨基嘌呤。
“核碱基”是指任何种类的含氮单环或双环杂环。核碱基典型地具有至少一个与一个或多个环连接的任选取代的氨基基团、或一个或多个环内的羰基/羟基基团、或与一个或多个环连接的任选取代的酰胺。典型地，在一个或多个环中具有两至四个氮原子。核碱基的实例包括腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、和以下结构的杂环：
关于核碱基，所考虑的是，该术语涵盖同工碱基(isobase)。考虑的同工碱基包括2'-脱氧-5-甲基异胞苷(iC)和2'-脱氧-异鸟苷(iG)。
如本文所使用的，术语“衍生物”是指保留所鉴别类似物的足够功能特征的结构上相似的化合物。衍生物可以是结构上相似的，因为它缺少一个或多个原子、被取代、是盐、处于不同的水合/氧化状态，或者因为分子内的一个或多个原子被切换，如但不限于添加羟基基团、用硫原子替代氧原子、或用羟基基团替代氨基基团、将羟基基团氧化为羰基基团、将羰基基团还原为羟基基团、以及将碳至碳双键还原为烷基基团或将碳至碳单键氧化为双键。任选的衍生物具有一个或多个相同或不同的取代。衍生物可以通过在合成或者有机化学课本中出现的任意种类的合成方法或者适当的改动制备，如在以下中提供的那些方法：March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[迈氏高级有机化学：反应、机理以及结构],Wiley[威利出版社],第6版(2007)Michael B.Smith或者Domino Reactions in Organic Synthesis[有机合成中的多米诺反应],Wiley[威利出版社](2006)Lutz F.Tietze，通过引用特此并入。
II.化合物
披露了具有式I的结构的核苷前药或其药学上可接受的盐：
其中：
L是无环核苷膦酸酯；
W不存在或者是饱和的C1-C9烷基链(即，桥接C1-C9亚烷基)；
X不存在或者选自取代的亚甲基或亚乙基、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(O)2-；
Y是饱和的C2-C20烷基链(即，桥接C2-C20亚烷基)；并且
Z选自氢、任选取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5。
优选地，当X是-O-时，Z不是氢、甲基、或乙基。
优选地，当W和X两者都不存在时，Z不是氢、甲基、或乙基。
优选地，当W不存在时，X也不存在。
在一些实施例中，W和X两者都存在，即，L-O-W-X-Y-Z。
在一些实施例中，W和X两者都不存在，即，L-O-Y-Z。
在一些实施例中，W存在，并且X不存在，即，L-O-W-Y-Z。
式I中描述的取代的基团或任选取代的基团可以具有一个或多个独立地选自以下的取代基：氘、卤素、叠氮基、氰基、异氰基、硝酸根、亚硝基氧基、亚硝基、硝基、甲酰基、羧基、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、偶氮基、酰基、羟基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸根、氨磺酰基、氨基、酰基氨基、酰胺、甲硅烷基、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、氨基氧基、羟基氨基、和-SF5，其中每个取代基可以进一步被一个或多个RA基团取代。在一些实施例中，同一原子上的两个取代基可以与该原子连接在一起以形成环部分，如碳环或杂环。
例如，式I中的Si取代的甲硅烷基可以具有一个、两个或三个独立地选自上述那些的取代基。当存在多个取代基时，其中两个取代基可以与Si原子连接在一起以形成环部分，如杂环。在一些实施例中，一个或多个取代基独立地选自烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基，其中每个取代基可以进一步被一个或多个RA基团取代。在一些实施例中，Si取代的甲硅烷基具有三个独立地选自烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基的取代基，其中每个取代基可以进一步被一个或多个RA基团取代。示例性Si取代的甲硅烷基基团包括但不限于以下：
每次出现的RA可以独立地选自卤素、被一个或多个卤素任选取代的烷基、被一个或多个卤素任选取代的杂烷基、被一个或多个卤素任选取代的碳环基、被一个或多个卤素任选取代的杂环基、被一个或多个卤素任选取代的芳基、被一个或多个卤素任选取代的杂芳基、-OH、-SH、-NH2、-N3、-OCN、-NCO、-ONO2、-CN、-NC、-ONO、-CONH2、-NO、-NO2、-ONH2、-SCN、-SNCS、-SF5、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CH2NH2、-NHCOH、-CHO、-COOH、-SO3H、-CH2SO2CH3、-PO3H2、-OPO3H2、-P(＝O)(ORG1)(ORG2)、-OP(＝O)(ORG1)(ORG2)、-BRG1(ORG2)、-B(ORG1)(ORG2)、-Si(RG1)(RG2)(RG3)、或-GRG1，其中-G是-O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG3-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-、-NRG2C(＝S)-、-SC(＝S)NRG2-、-NRG2C(＝S)S-、-NRG2C(＝S)NRG3-、-SC(＝NRG2)-、-C(＝S)NRG2-、-OC(＝S)NRG2-、-NRG2C(＝S)O-、-SC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-SC(＝O)S-、-C(＝S)O-、-OC(＝S)-、-OC(＝S)O-、-SO2NRG2-、-BRG2-、或-PRG2-，其中每次出现的RG1、RG2、和RG3独立地为氢原子、卤素原子、被一个或多个卤素任选取代的烷基基团、被一个或多个卤素任选取代的杂烷基基团、被一个或多个卤素任选取代的碳环基基团、被一个或多个卤素任选取代的杂环基基团、被一个或多个卤素任选取代的芳基基团、或被一个或多个卤素任选取代的杂芳基基团。当RA为-Si(RG1)(RG2)(RG3)时，来自RG1、RG2、和RG3的两个基团可以与Si原子连接在一起以形成环部分，如杂环。
在一些实施例中，同一原子上的两个RA可以与该原子连接在一起以形成环部分，如碳环或杂环。
在一些实施例中，式I中描述的取代的基团或任选取代的基团可以具有一个或多个独立地选自以下的取代基：氘、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、甲基(甲基)(乙基)甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基(甲基)(叔丁基)甲硅烷基、甲基(甲基)(异丁基)甲硅烷基)、甲酰基、羧基、巯基、氨磺酰基、烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、烷基氧基(如甲氧基、乙氧基)、酰基(如乙酰基)、酰基氧基(如乙酰氧基)、氨基、烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基)、酰基氨基(乙酰基氨基)、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、烷基硫基(如甲基硫基、乙基硫基)、烷基亚磺酰基(如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙基磺酰基)、烷基氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、N-烷基氨磺酰基(如N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基)、芳基烷基(如苄基)、芳基羰基(如苯甲酰基)、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、和-SF5。
在一些实施例中，式I中描述的取代的基团或任选取代的基团可以具有一个或多个独立地选自以下的取代基：氘、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、三甲基甲硅烷基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、苄基、苯甲酰基、烷基、碳环基、芳基和杂环基。
如本文所使用的，“亚烷基”是指通过从两个不同的碳原子去除两个氢原子而衍生自烷烃(即，无环饱和烃)的二价官能团。
如本文所使用的，“甲硅烷基”是指通过去除氢原子衍生自硅烷的单价自由基，即，-SiH3。
如本文所使用的，“硫醇”是指单价自由基-SH。
如本文所使用的，“酰基”是指-C(＝O)RB，其中RB是烷基基团、杂烷基基团、碳环基基团、杂环基基团、芳基基团、或杂芳基基团。如上所述，酰基基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
如本文所使用的，“磺酸根”是指-SO3 -。
如本文所使用的，“酰胺”是指-C(＝O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基。当RC和RD两者都是氢时，酰胺基团是氨基甲酰基。如上所述，酰胺基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
如本文所使用的，“氨磺酰基”是指-S(＝O)2NH2。如上所述，氨磺酰基基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
如本文所使用的，“酯”是指-C(＝O)ORE或-OC(＝O)RF，其中RE和RF独立地选自烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基。如上所述，酯基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
如本文所使用的，“碳酸酯”是指-OC(＝O)ORH，其中RH是烷基基团、杂烷基基团、碳环基基团、杂环基基团、芳基基团、或杂芳基基团。如上所述，碳酸酯基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
如本文所使用的，“氨基甲酸酯”是指-OC(＝O)NRIRJ或-NRK[(C＝O)ORL]，其中RI、RJ、RK、和RL独立地选自氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基。如上所述，氨基甲酸酯基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
如本文所使用的，“氨基氧基”是指-O-NH2。如上所述，氨基氧基基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
如本文所使用的，“羟基氨基”是指-NH(OH)。如上所述，羟基氨基基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
如本文所使用的，“亚磺酰基”是指-S(＝O)RM，其中RM是烷基基团、杂烷基基团、碳环基基团、杂环基基团、芳基基团、或杂芳基基团。如上所述，亚磺酰基基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
如本文所使用的，“磺酰基”是指-S(＝O)2RN，其中RN是烷基基团、杂烷基基团、碳环基基团、杂环基基团、芳基基团、或杂芳基基团。如上所述，磺酰基基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
如本文所使用的，“酰基氨基”是指-NRO[C(＝O)RP]，其中RO是氢、烷基基团、杂烷基基团、碳环基基团、杂环基基团、芳基基团、或杂芳基基团，并且RP是烷基基团、杂烷基基团、碳环基基团、杂环基基团、芳基基团、或杂芳基基团。如上所述，酰基氨基基团可以被一个或多个RA基团任选取代。
“药学上可接受的盐”是指通过制造原始化合物的酸或碱盐进行的原始化合物的修饰。药学上可接受的盐的实例包括，但并不限于，碱性残基(如胺)的矿物质或者有机酸盐，以及酸性残基(如羧酸或磷酸)的碱或者有机盐。对于含有碱性残基的原始化合物，药学上可接受的盐可通过用适量的无毒无机或有机酸处理这些化合物来制备；可替代地，药学上可接受的盐可以在原始化合物的制备期间原位形成。碱性残基的示例性盐包括与酸的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸；合适的有机酸包括乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、和羟乙磺酸。对于含有酸性残基的原始化合物，药学上可接受的盐可通过用适量的无毒碱处理这些化合物来制备；可替代地，药学上可接受的盐可以在原始化合物的制备期间原位形成。酸性残基的示例性盐包括与碱的盐，所述碱选自氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、和组氨酸。任选地，药学上可接受的盐可以通过以下制备：使游离酸或碱形式的原始化合物分别与化学计量量或更多的适当的碱或酸在水中、在有机溶剂中、或在它们的混合物中反应。合适的药学上可接受的盐的列表可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第20版,LippincottWilliams&Wilkins[利平科特、威廉姆斯和威尔金斯出版社],Baltimore[巴尔的摩],MD[马里兰州],2000,第704页；和Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐手册：特性、选择和使用],Stahl和Wermuth编辑,Wiley-VCH[威利-VCH出版社],Weinheim[魏恩海姆],2002。
在一些实施例中，本文披露的化合物的药学上可接受的盐是与氢氧化铵的盐，即，铵盐。
所披露的化合物可以存在于立体异构体的混合物中。在一些实施例中，立体异构体的混合物中的化合物可以处于大于60％、70％、80％、90％、95％、98％的非对映异构体或对映异构体过量。在一些实施例中，立体异构体的混合物中的化合物可以处于大于90％的非对映异构体或对映异构体过量。
披露了制造示例性化合物的方法。这些方法与多种官能团和化合物相容，并因此可以从所披露的方法中获得多种衍生物。例如，用于对替诺福韦和PMEG进行膦酸酯单酯化的一般方法在实例中进行示例。取决于待并入化合物中的脂质样部分(即，-W-X-Y-Z)的特性，合成方法涉及在三乙基胺(TEA)和DMAP存在下使用DCC或EDC作为偶联剂。反应可在高温(例如，90℃-105℃)下进行18-24小时，并且在用水淬灭后立即纯化产物。化合物的纯化可以使用顺序正(DCM:MeOH:NH4Cl)和反(H2O:MeOH)相柱色谱法进行。在一些实施例中，可以在NH3/MeOH或AcOH/MeOH中进行脱保护步骤以产生未保护的产物。
A.结构特征
1.“L”部分
L是无环核苷膦酸酯。
在一些实施例中，L是被无环连接基团取代的核碱基或其杂环衍生物，其中无环连接基团是取代的或未取代的烷氧基膦酸酯。在一些实施例中，烷氧基膦酸酯是取代的或未取代的(膦酰基甲氧基)乙基基团。
在一些实施例中，L具有式V的结构：
其中：
U是核碱基；
V是-O-RY或-S-RZ；
R1、R2、R3、和R4独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、异氰基、硝酸根、亚硝基氧基、亚硝基、硝基、甲酰基、羧基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、偶氮基、酰基、任选O取代的羟基、任选S取代的巯基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸根、任选N取代的氨基、任选N取代的酰胺、任选N取代的氨磺酰基、任选Si取代的甲硅烷基、酯、碳酸酯、任选取代的氨基甲酸酯、任选N取代的氨基氧基、和任选N和/或O取代的羟基氨基；并且
RY和RZ独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂碳环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基。
式V中描述的任选取代的基团可以具有一个或多个独立地选自以下的取代基：氘、卤素、叠氮基、氰基、异氰基、硝酸根、亚硝基氧基、亚硝基、硝基、甲酰基、羧基、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、偶氮基、酰基、羟基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸根、氨磺酰基、氨基、酰基氨基、酰胺、甲硅烷基、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、氨基氧基、羟基氨基、和-SF5，其中如在上文式I中所描述，每个取代基可以进一步被一个或多个RA基团取代。在一些实施例中，同一原子上的两个取代基可以与该原子连接在一起以形成环部分，如碳环或杂环。
在一些实施例中，U选自腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、和以下结构的杂环：
在一些实施例中，U是腺嘌呤。在一些实施例中，U是鸟嘌呤。在一些实施例中，U是胞嘧啶。在一些实施例中，U是
在一些实施例中，V是-O-RY。在一些实施例中，RY是氢。在一些实施例中，RY是任选取代的烷基，如苄基。在一些实施例中，RY是任选取代的芳基，如苯基或萘基。
在一些实施例中，V是-S-RZ。在一些实施例中，RZ是氢。在一些实施例中，RZ是任选取代的烷基，如苄基。在一些实施例中，RZ是任选取代的芳基，如苯基或萘基。
在一些实施例中，R1、R2、R3、和R4独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基。
在一些实施例中，R1是氢。
在一些实施例中，R2是氢。
在一些实施例中，R3是氢。在一些实施例中，R3是任选取代的烷基。在一些实施例中，R3是甲基或羟基甲基。
在一些实施例中，R4是氢。在一些实施例中，R4是任选取代的烷基。在一些实施例中，R4是甲基或羟基甲基。
在一些实施例中，R1、R2、R3、和R4是氢。
在一些实施例中，R1和R2是氢，R3和R4中的一者是氢，并且R3和R4中的另一者是任选取代的烷基。在一些实施例中，R1、R2、和R3是氢，并且R4是甲基或羟基甲基。在一些实施例中，R1、R2、和R4是氢，并且R3是甲基或羟基甲基。
在一些实施例中，L具有式V’的结构：
其中U、R3、和R4与上述定义的相同。在一些实施例中，R3是氢。在一些实施例中，R3是任选取代的烷基。在一些实施例中，R3是甲基或羟基甲基。在一些实施例中，R4是氢。在一些实施例中，R4是任选取代的烷基。在一些实施例中，R4是甲基或羟基甲基。在一些实施例中，R3、和R4两者都是氢。在一些实施例中，R3和R4中的一者是氢，并且R3和R4中的另一者是任选取代的烷基。在一些实施例中，R3是氢，并且R4是甲基或羟基甲基。在一些实施例中，R4是氢，并且R3是甲基或羟基甲基。
在一些实施例中，L选自替诺福韦部分、西多福韦部分、阿德福韦部分、9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤部分、9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤部分(优选(S)-HPMPA立体异构体)、和9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-2,6-二氨基嘌呤部分，如下所示：
在一些实施例中，L是
在一些实施例中，L是
在一些实施例中，L是
其他示例性无环核苷膦酸酯可见于Clercq,Biochemical Pharmacology[生化药理学],2007,73,911-922中。
2.“W”部分
W不存在或者是饱和的C1-C9烷基链(即，C1-C9亚烷基)。在一些实施例中，W不存在。在一些实施例中，W是饱和的C1-C9烷基链(即，C1-C9亚烷基)。在一些实施例中，W是饱和的线性C1-C9烷基链(即，线性C1-C9亚烷基)，如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚庚基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚辛基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、和亚壬基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
在一些实施例中，W是亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、或亚壬基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。在一些实施例中，W是亚乙基(-CH2CH2-)或亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
3.“X”部分
X不存在或者选自取代的亚甲基或亚乙基、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(O)2-。
在一些实施例中，X不存在。在一些实施例中，X选自取代的亚甲基或亚乙基、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(O)2-。在一些实施例中，所述取代的亚甲基或亚乙基含有一个或多个卤素取代基。在一些实施例中，所述一个或多个卤素取代基是氟。
在一些实施例中，X是取代的亚甲基，如-CF2-。在一些实施例中，X是-O-。在一些实施例中，X是-S-。
4.“Y”部分
Y是饱和的C2-C20烷基链(即，C2-C20亚烷基)。在一些实施例中，Y是饱和的线性C2-C20烷基链(即，线性C2-C20亚烷基)，如亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚庚基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚辛基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚壬基[-(CH2)9-]、亚癸基[-(CH2)10-]、亚十一烷基[-(CH2)11-]、亚十二烷基[-(CH2)12-]、亚十三烷基[-(CH2)13-]、亚十四烷基[-(CH2)14-]、亚十五烷基[-(CH2)15-]、亚十六烷基[-(CH2)16-]、亚十七烷基[-(CH2)17-]、亚十八烷基[-(CH2)18-]、亚十九烷基[-(CH2)19-]、和亚二十烷基[-(CH2)20-]。
在一些实施例中，Y是饱和的线性C2-C7烷基链(即，线性C2-C7亚烷基)。在一些实施例中，Y是饱和的线性C8-C20烷基链(即，线性C8-C20亚烷基)。
5.“Z”部分
Z选自氢、任选取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5。
Z的实例包括但不限于-CD3、-CF3、-CD2CD3、-CF2CF3、-S-Ph、-O-Ph、-C≡CH、-C≡CCD3、-CH2FC≡C、-CHF2C≡C、-C≡CSi(CH3)3、-C≡CC(CH3)3、-C≡CCF3、-C≡CSF5、-Si(CH3)3、-C(CH3)3、-C(O)OCH3、-SF5、以及以下：
其中*指示与Y附接的点。
在一些实施例中，Z是氢、甲基或乙基。在一些实施例中，Z是氢。
在一些实施例中，Z选自取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5。
在一些实施例中，Z是取代的甲基或乙基，其具有一个或多个取代基。在一些实施例中，所述一个或多个取代基独立地选自氘、卤素、和烷基。在一些实施例中，Z选自-CD3、-CF3、-C(CH3)3、-CD2CD3、和-CF2CF3。在一些实施例中，Z是-CF3。
在一些实施例中，Z是任选取代的不饱和C2-C3烷基，其可以具有一个或多个取代基。例如，Z可以是任选取代的C2-C3烷基，如任选取代的乙炔基和任选取代的丙炔基(包括任选取代的1-丙炔基和任选取代的2-丙炔基)。在一些实施例中，一个或多个取代独立地选自氘、卤素(如氟)、烷基、杂烷基、碳环基(如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基)、杂环基、芳基(如苯基)、杂芳基(如吡啶基和噻吩基)、甲硅烷基、和-SF5，其中如在上文式I中所描述，每个取代基可以进一步被一个或多个RA基团取代。在一些实施例中，Z选自-C≡CH、-C≡CCD3、-C≡CCH2F、-C≡CCHF2、-C≡CCF3、-C≡CSi(CH3)3、-C≡CC(CH3)3、-C≡CSF5、以及以下：
其中*指示与Y附接的点。在一些实施例中，Z是-C≡CSi(CH3)3。
在一些实施例中，Z是任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。在一些实施例中，一个或多个取代基独立地选自卤素、烷基、杂烷基、甲硅烷基、和-SF5，其中如在上文式I中所描述，每个取代基可以进一步被一个或多个RA基团取代。Z的示例性取代基包括氟、三氟甲基、乙炔基、2-五氟硫烷基乙炔基、2-三甲基甲硅烷基乙炔基、2-(叔丁基)乙炔基、叔丁基、三甲基甲硅烷基、和-SF5。在一些实施例中，Z是任选取代的碳环基，如任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基、和任选取代的环己基。在一些实施例中，Z是任选取代的杂环基。在一些实施例中，Z是任选取代的芳基，如任选取代的苯基(例如，苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、4-(叔丁基)苯基、4-(五氟硫烷基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-乙炔基苯基、4-(2-五氟硫烷基乙炔基)苯基、4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基、4-(2-(叔丁基)乙炔基)苯基。在一些实施例中，Z是任选取代的杂芳基，如任选取代的吡啶基和任选取代的噻吩基。在一些实施例中，Z选自以下：
其中*指示与Y附接的点。
在一些实施例中，Z是Si取代的甲硅烷基，其具有一个或多个取代基。当存在多个取代基时，其中两个取代基可以与Si原子连接在一起以形成环部分，如杂环。在一些实施例中，一个或多个取代独立地选自烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、和异丁基)、杂烷基、碳环基(如环己基和双环[2.2.1]庚基)、杂环基、芳基(如苯基)、和杂芳基，其中如在上文式I中所描述，每个取代基可以进一步被一个或多个RA基团取代。在一些实施例中，Si取代的甲硅烷基具有三个独立地选自烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基的取代基，其中每个取代基可以进一步被一个或多个RA基团取代。在一些实施例中，Z选自以下：
其中*指示与Y附接的点。在一些实施例中，Z是三甲基甲硅烷基。
在一些实施例中，Z是S取代的硫醇，其具有一个取代基。在一些实施例中，所述取代基选自烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基(如苯基)、和杂芳基，如在上文式I中所描述，其可以进一步被一个或多个RA基团取代。在一些实施例中，所述取代基是芳基，其可以进一步被一个或多个RA基团取代。在一些实施例中，Z是-S-Ph。
在一些实施例中，Z是O取代的羟基，其具有一个取代基。在一些实施例中，所述取代基选自烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基(如苯基)、和杂芳基，如在上文式I中所描述，其可以进一步被一个或多个RA基团取代。在一些实施例中，所述取代基是芳基，其可以进一步被一个或多个RA基团取代。在一些实施例中，Z是-O-Ph。
在一些实施例中，Z是酯。在一些实施例中，Z是-C(O)OCH3。
在一些实施例中，Z是-SF5。
B.代谢稳定性和药物特性
在一些实施例中，这些化合物具有比CMX157更好的代谢稳定性。在一些实施例中，这些化合物能抵抗酶介导的ω-氧化，如由细胞色素P450酶(例如，亚型3A4和2D6)催化的ω-氧化。比CMX157相比，这些化合物可具有针对由细胞色素P450酶进行的ω-氧化的更高的抗性。
在一些实施例中，这些化合物具有比CMX157的人肝微粒体(HLM)稳定性(t1/2)(t1/2＝42min)更高的人肝微粒体(HLM)稳定性。在一些实施例中，这些化合物具有长于45min、优选长于60min、更优选长于90min、最优选长于120min的HLM t1/2。HLM t1/2值可以使用实例38中描述的方法确定。
本文描述的脂质衍生的前药(如TFV的脂质衍生的前药)，可以通过靶向淋巴摄取避免在肝脏中首过降解为活性药物(例如，TFV)。在进入肠细胞后，这些前药可以通过脂质结合蛋白转运至内质网(ER)。一旦沉积到ER膜内，就发生与富含甘油三酯和磷脂的脂蛋白(称为乳糜微粒)的结合。然后，药物相关的乳糜微粒经由囊泡运输分泌到间质中。由于紧密的细胞间连接，乳糜微粒因尺寸被门静脉毛细血管排阻，导致被具有较大细胞间隙的淋巴管优先摄取。然后，药物相关的乳糜微粒被运送至胸导管，其就在心脏和肺的上游进入全身性循环。因此，通过与肠的肠细胞中的乳糜微粒结合，亲脂性前药具有劫持生理脂质运送机制以高效进入淋巴脉管系统的潜力。该机制赋予本文披露的TFV的脂质衍生的前药相对于TDF和TAF的明显优势。首先，绕过肝脏首过代谢会降低肝脏和血浆中的TFV水平，不仅减少骨矿物质密度耗竭、肾毒性和肝毒性，而且还延长作用的持续时间。此外，因为肠道相关和肠淋巴系统拥有人体50％-70％的淋巴样细胞，所以淋巴递送的TFV前药将直接靶向HIV贮器。
在一些实施例中，本文披露的脂质衍生的前药能够抵抗肝脏首过代谢的特定机制，因为它们含有可以使关键代谢位点失活的官能团。例如，本文披露的靶向淋巴摄取并化学抵抗肝代谢的TFV的脂质衍生的前药可降低TDF和TAF诱导的器官特异性毒性并延长药物作用的持续时间，这两者都预计改善患者对慢性抗逆转录病毒给药计划的依从性。借助于高效接近感染HIV的细胞并延长作用的持续时间，这些TFV前药具有大幅减少全球治疗所有HIV/AIDS患者(尤其是发展中国家无法负担得起疗法的患者)所需药物量的潜力。
在一些实施例中，脂质衍生的前药能够抵抗CYP介导的ω-氧化。在一些实施例中，脂质衍生的前药在末端含有抗性或可以减缓该酶促过程的官能团。例如，脂质衍生的前药可以含有在代谢方面反应性较低的末端炔烃，如本披露中所示例的。含有末端炔烃的脂质衍生的前药可以受益于较大的C-H键解离能(乙炔C-H＝133.3kcal/mol)，这可以赋予相对于其饱和的对应物(乙烷C-H＝101.1kcal/mol)的缓慢的酶促氧化。通过在末端乙炔上引入三氟甲基或五氟乙基基团可以减弱ω-氧化。用氟生物电子等排替代氢可以克服与氧化代谢导致的药代动力学性能差有关的问题。五氘乙基和三氘甲基类似物可以经由动力学同位素效应抵抗ω-氧化。末端甲硅烷基化脂质衍生的前药可以抵抗CYP介导的ω-氧化，因为这些化合物的末端相对于未取代的烷烃对应物可以是空间拥挤的和电子失活的。末端CF3取代的脂质衍生的前药可以抵抗CYP介导的ω-氧化，因为这些化合物的末端相对于未取代的烷烃对应物可以是电子失活的。末端碳环基、杂环基、芳基或杂芳基取代的脂质衍生的前药可以抵抗CYP介导的ω-氧化，因为这些化合物的末端相对于未取代的烷烃对应物可以是空间拥挤的和电子失活的。
通常，脂质衍生的前药的“L”部分决定治疗效果。在一些实施例中，L部分可以在施用后与结构的其余部分分离并变成活性药物。脂质衍生的前药的“W-X-Y-Z”部分可以调节脂质衍生的前药的生物利用度(尤其是口服生物利用度)和药代动力学。
C.示例性结构
1.L-O-W-X-Y-Z
在一些实施例中，W和X两者都存在，即，L-O-W-X-Y-Z。
在一些实施例中，这些化合物具有以下特征：
L是
W是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
X是-CF2-、-O-、或-S-；
Y是饱和的线性C8-C20烷基链(即，线性C8-C20亚烷基)；并且
Z选自取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5。
在一些实施例中，这些化合物具有以下特征：
L是
W是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
X是-CF2-、-O-、或-S-；
Y是饱和的线性C8-C20烷基链(即，线性C8-C20亚烷基)；并且
Z选自-CD3、-CF3、-CD2CD3、-CF2CF3、-S-Ph、-O-Ph、-C≡CH、-C≡CCD3、-CH2FC≡C、-CHF2C≡C、-C≡CSi(CH3)3、-C≡CC(CH3)3、-C≡CCF3、-C≡CSF5、-Si(CH3)3、-C(CH3)3、-C(O)OCH3、-SF5、以及以下：
其中*指示与Y附接的点。
示例性化合物包括但不限于以下化合物及其药学上可接受的盐(如铵盐)：
4，4-二氟二十碳-19-炔-1-基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
4，4-二氟二十烷基-19，19，20，20，20-d5氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
4，4-二氟-18-(三甲基甲硅烷基)十八碳-17-炔-1-基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
4，4-二氟-18-(三甲基甲硅烷基)十八烷基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
4，4，20，20，20-五氟二十碳-18-炔-1-基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
4，4，20，20，20-五氟二十烷基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(苯基硫基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-苯氧基十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
甲基16-((3-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(羟基)磷酰基)氧基)丙基)硫基)十六烷酸酯
3-(十六碳-15-炔-1-基硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-(十八碳-17-炔-1-基硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((十六烷基-15，15，16，16，16-d5)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15，15-二甲基十六烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((16，16，16-三氟十六碳-14-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((16，16，16-三氟十六烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-苯基十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(噻吩-2-基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(噻吩-2-基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-苯基十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(噻吩-2-基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(噻吩-2-基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(全氟苯基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(吡啶-3-基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(全氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(吡啶-3-基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-环己基十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-环己基十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(4-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(4-氟苯基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(3-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(3-氟苯基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(2-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(2-氟苯基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(2，4，6-三氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(2，4，6-三氟苯基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-环戊基十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-环戊基十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((14-环丙基十四烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((14-环丙基十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((10-(4-(叔丁基)苯基)癸-9-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((10-(4-(叔丁基)苯基)癸基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15，15-二甲基十六碳-13-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-环丁基十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-环丁基十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(乙基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(乙基二甲基甲硅烷基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(三乙基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(三乙基甲硅烷基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(三异丙基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(三异丙基甲硅烷基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(二甲基(3，3，3-三氟丙基)甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(二甲基(3，3，3-三氟丙基)甲硅烷基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(环己基二甲基甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(环己基二甲基甲硅烷基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(异丁基二甲基甲硅烷基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(异丁基二甲基甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15，15，16，16，16-五氟十六烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15-(五氟-λ6-硫烷基)十五烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15-(五氟-λ6-硫烷基)十五碳-14-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((9-(4-((五氟-λ6-硫烷基)乙炔基)苯基)壬基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(4-((五氟-λ6-硫烷基)苯基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(4-(三氟甲基)苯基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(4-(三氟甲基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((10-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)癸基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((10-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)癸-9-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((10-(4-乙炔基苯基)癸基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((8-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)辛基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((8-(4-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)辛基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(苯基硫基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-苯氧基十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
甲基16-(3-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(羟基)磷酰基)氧基)丙氧基)十六烷酸酯
3-(十六碳-15-炔-1-基氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((十六烷基-15，15，16，16，16-d5)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15，15-二甲基十六烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((16，16，16-三氟十六碳-14-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((16，16，16-三氟十六烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-苯基十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-噻吩-2-基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(噻吩-2-基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-苯基十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(噻吩-2-基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(噻吩-2-基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(吡啶-3-基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(吡啶-3-基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(全氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(全氟苯基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(4-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(4-氟苯基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(3-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(3-氟苯基))十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(2-氟苯基))十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(2-氟苯基))十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(2，4，6-三氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(2，4，6-三氟苯基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((10-(4-(叔丁基)苯基)癸-9-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((10-(4-(叔丁基)苯基)癸基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15，15-二甲基十六碳-13-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((14-环丙基十四碳-13-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((14-环丙基十四烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-环己基十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-环己基十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-环戊基十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-环戊基十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-环丁基十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-环丁基十三基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(乙基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(乙基二甲基甲硅烷基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(三乙基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(三乙基甲硅烷基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(三异丙基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(三异丙基甲硅烷基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((13-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(二甲基(3，3，3-三氟丙基)甲硅烷基)-十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(二甲基(3，3，3-三氟丙基)甲硅烷基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(环己基二甲基甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(环己基二甲基甲硅烷基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(双环[22.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(异丁基二甲基甲硅烷基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((12-(异丁基二甲基甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15，15，16，16，16-五氟十六烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15-(五氟-λ6-硫烷基)十五烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((15-(五氟-λ6-硫烷基)十五碳-14-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((9-(4-(五氟-λ6-硫烷基)乙炔基)苯基)壬基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(4-(三氟甲基)苯基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((11-(4-(三氟甲基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((10-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)癸基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((10-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)癸-9-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((10-(4-乙炔基苯基)癸基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((8-(4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)辛基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
3-((8-(4-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)辛基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-(十七碳-16-炔-1-基硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16，16-二甲基十七烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((17，17，17-三氟十七碳-15-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氟基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((17，17，17-三氟十七烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((18，18，18-三氟十八烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-苯基十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(噻吩-2-基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(噻吩-2-基)十四烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-苯基十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(噻吩-2-基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(噻吩-2-基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(全氟苯基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(吡啶-3-基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(全氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(吡啶-3-基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-环己基十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-环己基十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(4-氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(4-氟苯基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(3-氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(3-氟苯基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(2-氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(2-氟苯基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(2，4，6-三氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(2，4，6-三氟苯基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-环戊基十四碳-13-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-环戊基十四烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((15-环丙基十五烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((15-环丙基十五碳-14-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((11-(4-(叔丁基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((11-(4-(叔丁基)苯基)十一烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16，16-二甲基十七碳-14-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-环丁基十四碳-13-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-环丁基十四烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十四烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
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2-((14-(乙基二甲基甲硅烷基)十四烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(三乙基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(三乙基甲硅烷基)十四烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(三异丙基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(三异丙基甲硅烷基)十四烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十四烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十二烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十二烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(二甲基(3，3，3-三氟丙基)甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(二甲基(3，3，3-三氟丙基)甲硅烷基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(环己基二甲基甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(环己基二甲基甲硅烷基)十二烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十二烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(异丁基二甲基甲硅烷基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(异丁基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16，16，17，17，17-五氟十七烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16-(五氟-λ6-硫烷基)十六烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16-(五氟-λ6-硫烷基)十六碳-15-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((10-(4-(五氟-λ6-硫烷基)乙炔基)苯基)癸基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十二烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(4-(三氟甲基)苯基)十二烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(4-(三氟甲基)苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((11-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)十一烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((11-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((11-(4-乙炔基苯基)十一烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((9-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)壬基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((9-(4-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)壬基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-(十七碳-16-炔-1-基氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16，16-二甲基十七烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((17，17，17-三氟十七碳-15-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((17，17，17-三氟十七烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((18，18，18-三氟十八烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-苯基十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(噻吩-2-基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(噻吩-2-基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-苯基十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(噻吩-2-基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(噻吩-2-基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(全氟苯基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(吡啶-3-基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(全氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(吡啶-3-基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-环己基十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-环己基十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(4-氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(4-氟苯基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(3-氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(3-氟苯基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(2-氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(2-氟苯基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(2，4，6-三氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(2，4，6-三氟苯基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-环戊基十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-环戊基十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((15-环丙基十五烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((15-环丙基十五碳-14-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((11-4-(叔丁基)苯基十一碳-10-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((11-(4-(叔丁基)苯基)十一烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16，16-二甲基十七碳-14-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-环丁基十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-环丁基十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(乙基二甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(乙基二甲基甲硅烷基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(三乙基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(三乙基甲硅烷基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(三异丙基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(三异丙基甲硅烷基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((14-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(二甲基(33，3-三氟丙基)甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(二甲基(3，3，3-三氟丙基)甲硅烷基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(环己基二甲基甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(环己基二甲基甲硅烷基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(异丁基二甲基甲硅烷基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((13-(异丁基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16，16，17，17，17-五氟十七烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16-(五氟-λ6-硫烷基)十六烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((16-(五氟-λ6-硫烷基)十六碳-15-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((10-(4-(五氟-λ6-硫烷基)乙炔基)苯基)癸基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(4-(三氟甲基)苯基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((12-(4-(三氟甲基)苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((11-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)十一烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((11-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((11-(4-乙炔基苯基)十一烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((9-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)壬基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯
2-((9-(4-((3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)壬基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯。
其他示例性化合物包括但不限于以下化合物及其药学上可接受的盐(如铵盐)：
2-((18，18，18-三氟十八烷基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
2-((18，18，18-三氟十八烷基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
2-((19，19，19-三氟十九烷基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
2-((19，19，19-三氟十九烷基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
3-((16，16，16-三氟十六烷基)氧基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
3-((16，16，16-三氟十六烷基)硫基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯。
在一些实施例中，这些化合物具有以下特征：
L是
W是饱和的线性C1-C9烷基链(即，线性C1-C9亚烷基)；
X是-CF2-、-O-、或-S-；
Y是饱和的线性C2-C20烷基链(即，线性C2-C20亚烷基)；并且
Z是氢、甲基或乙基。
在一些实施例中，这些化合物具有以下特征：
L是
W是饱和的线性C1-C9烷基链(即，线性C1-C9亚烷基)；
X是-CF2-或-S-；
Y是饱和的线性C2-C20烷基链(即，线性C2-C20亚烷基)；并且
Z是氢、甲基或乙基。
示例性化合物包括但不限于以下化合物及其药学上可接受的盐(如铵盐)：
2.L-O-Y-Z
在一些实施例中，W和X两者都不存在，即，L-O-Y-Z。
在一些实施例中，这些化合物具有以下特征：
L是
Y是饱和的线性C8-C20烷基链(即，线性C8-C20亚烷基)；并且
Z选自取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5。
在一些实施例中，这些化合物具有以下特征：
L是
Y是饱和的线性C8-C20烷基链(即，线性C8-C20亚烷基)；并且
Z选自-CD3、-CF3、-CD2CD3、-CF2CF3、-S-Ph、-O-Ph、-C≡CH、-C≡CCD3、-CH2FC≡C、-CHF2C≡C、-C≡CSi(CH3)3、-C≡CC(CH3)3、-C≡CCF3、-C≡CSF5、-Si(CH3)3、-C(CH3)3、-C(O)OCH3、-SF5、以及以下：
其中*指示与Y附接的点。
示例性化合物包括但不限于以下化合物及其药学上可接受的盐(如铵盐)：
III.额外的化合物
根据本披露的实施例，提供了一种如下式所示的化合物或其盐，
其中
L是无环核苷膦酸酯或与核苷或核碱基偶联的连接基团；
W是饱和的C1至C9烷基链或者是在其相邻的原子之间的直接键；
X选自取代的亚甲基或亚乙基基团或杂原子，或者是在其相邻的原子之间的直接键；
Y是饱和的C9至C20烷基链；并且
Z选自任选取代的甲基或乙基基团、任选取代的不饱和C2至C3烷基或任选取代的杂原子，或者不存在；并且
任选的取代基可选自烷基、氘、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、三甲基甲硅烷基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、苄基、苯甲酰基、碳环基、芳基和杂环基。
另外的特征提供了
L为无环核苷膦酸酯，如替诺福韦、西多福韦、阿德福韦、9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤、9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤或9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-2,6-二氨基嘌呤；
W是饱和的C2、C3或C9烷基链；
X选自包含CF2、O、S的组；
Y是C13至C19烷基链；并且
Z选自包含以下的组：
CD3、CF3、CD2CD3、SPh、C≡CH、C≡CCD3、CF2HC≡C、Si(CH3)3、C≡CSi(CH3)3、C≡CCF3、C(O)OCH3、C≡CSF5和SF5，其中*指示与Y附接的点。
根据本披露的另一实施例，提供了一种具有下式的化合物或其盐，
其中
L是无环核苷膦酸酯或与核苷或核碱基偶联的连接基团；
W是C1至C9烷基链或者是在其相邻的原子之间的直接键；
X选自取代的亚甲基或亚乙基基团和杂原子，或者是在其相邻的原子之间的直接键；
Y是C9至C20烷基链；并且
任选的取代基可选自氘、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、苄基、苯甲酰基、碳环基、芳基和杂环基。
根据本披露的又另一实施例，提供了一种具有下式的化合物或其盐，
其中
L是无环核苷膦酸酯或与核苷或核碱基偶联的连接基团；
Y是C9至C20烷基链；并且
Z选自取代的甲基或乙基基团、任选取代的不饱和C2至C3烷基和任选取代的杂原子，或者不存在；并且
任选的取代基可选自氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、苄基、苯甲酰基、碳环基、芳基和杂环基。
在某些实施例中，本披露考虑本文披露的化合物的衍生物，如含有一个或多个相同或不同的取代基的那些。
IV.药物配制品
提供了含有本文披露的化合物的药物配制品。通常来说，这些药物配制品还含有药学上可接受的载体。药物配制品可以是以下的形式：片剂、胶囊、丸剂、凝胶、颗粒、气雾剂、溶液(如水性溶液，例如盐水或磷酸盐缓冲盐水)、悬浮液、纳米粒子配制品、乳剂等。
在一些实施例中，药物配制品是口服配制品。在一些实施例中，药物配制品是局部配制品。
本文披露的药物配制品可以呈药学上可接受的盐的形式，通常如以下所描述的。当本披露的这些化合物包含一个酸基和一个碱基的时候，本披露的这些化合物还可能形成一个内盐，并且这类化合物在本披露的范围内。当化合物含有给氢的杂原子(例如，NH)时，考虑到盐涵盖通过将所述氢原子在分子内转移到碱性基团或原子上而形成的异构体。
这些化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成和碱盐。适合的酸加成盐从形成无毒的盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯碳酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐以及昔萘酸盐。适合的碱盐从形成无毒盐的碱形成。实例包括铵、铝、精氨酸、苄星青霉素(benzathine)、钙、胆碱、二乙基胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、甲基葡胺、醇胺、钾、钠、氨丁三醇以及锌盐。也可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。有关合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐手册：特性、选择和使用](Wiley-VCH出版社，2002)，将其通过引用并入本文。在一些实施例中，化合物的药学上可接受的盐是铵盐。
典型地，用于在本披露中使用的药物配制品包含有效量的本文披露的化合物和适合的药学上可接受的载体。这些制剂能以本身已知的方式制备，所述方式通常涉及将根据本披露的至少一种化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，并且，如果希望的话，与其他药物活性剂组合，必要时在无菌条件下进行。再次参考标准手册，如最新版本的Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]。
通常来说，对于药物使用，这些化合物可以被配制为药物制剂，所述药物制剂含有至少一种本文披露的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂，以及任选地一种或多种另外的药学活性化合物。
本披露的这些药物制剂优选呈单位剂型，并且可以被适当地包装例如在盒子、泡罩、小瓶、瓶子、小囊、安瓿中或者在任意其他适合的单剂量或者多剂量的保持器或者容器中(其可以被适当地标记)；任选地带有一个或多个含有产品信息和/或使用说明的宣传单。通常来说，此类单位剂量将含有在1与1000mg之间、并且通常在5与500mg之间的本披露的至少一种化合物，例如，约10、25、50、100、200、300或者400mg/单位剂量。
取决于引入的方式，本文所描述的化合物可以用各种方法进行配制。含有一种或多种化合物的配制品可以制备成各种药物形式，如颗粒、片剂、胶囊、栓剂、粉末、控制释放的配制品、溶液(如水性溶液，例如盐水、缓冲盐水等)、悬浮液、乳剂、乳膏、凝胶、软膏、药膏、洗剂、或气雾剂等。优选地，以适合用于简单且优选口服施用精确剂量的固体剂型采用这些配制品。用于口服施用的固体剂型包括但不限于，片剂、软或硬明胶或非明胶胶囊、以及囊片。然而，还可以利用液体剂型，如溶液、糖浆、悬浮液、奶昔(shake)等。在另一实施例中，局部施用配制品。合适的局部配制品包括但不限于洗剂、软膏、乳膏和凝胶。在优选的实施例中，局部配制品是凝胶。在另一实施例中，鼻内施用配制品。
在某些实施例中，药物配制品包含本文披露的化合物和推进剂。在某些实施例中，气雾化推进剂是压缩空气、乙醇、氮气、二氧化碳、氧化亚氮、氢氟烷烃(HFA)、1,1,1,2,-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或其组合。
在某些实施例中，本披露考虑包含本文化合物的加压或非加压容器。在某些实施例中，容器是手动泵喷雾器、吸入器、计量剂量吸入器、干粉吸入器、雾化器、振动网状雾化器、喷射雾化器、或超声波雾化器。
含有一种或多种本文所描述的化合物的配制品可以使用由认为安全且有效的材料组成的药学上可接受的载体进行制备，并且可以在不导致不希望的生物学副作用或不想要的相互作用的情况下向个体施用。所述载体是除了一种或多种活性成分外的存在于药物配制品中的所有组分。如本文通常所用的“载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、pH修饰剂、防腐剂、抗氧化剂、溶解度增强剂、和包衣组合物。
载体还包括包衣组合物的所有组分，其可以包括赋形剂、增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、和助流剂。延迟释放、延长释放、和/或脉冲释放剂量配制品可以如标准参考文献中所述制备，所述参考文献如Liberman等人编辑的“Pharmaceutical dosage form tablets[药物剂型片剂]”(纽约，马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker,Inc.)，1989)、“Remington-Thescience and practice of pharmacy[雷明顿-药学的科学与实践]”,第20版,LippincottWilliams&Wilkins[利平科特、威廉姆斯和威尔金斯出版社],巴尔的摩,马里兰州,2000、和“Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems[药物剂型和药物递送系统]”,第6版,Ansel等人(宾夕法尼亚州米迪亚市(Media)：威廉姆斯和威尔金斯出版社，1995)。这些参考文献提供了关于用于制备片剂和胶囊以及片剂、胶囊、和颗粒的延迟释放剂型的载体、材料、设备和方法。
合适的包衣材料的实例包括但不限于纤维素聚合物如邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物、和在商品名
(罗斯制药公司(Roth Pharma)，威特斯塔(Westerstadt)，德国)下可商购的甲基丙烯酸树脂、玉米醇溶蛋白、虫胶、以及多糖。
额外地，包衣材料可以含有常规的载体，如增塑剂、颜料、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂以及表面活性剂。
存在于含有药物的片剂、珠粒、颗粒或粒子中的任选的药学上可接受的赋形剂包括但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂以及表面活性剂。稀释剂(也被称为“填充剂”)是典型必需的以增加固体剂型的体积，这样使得提供一种实际大小用于压缩片剂或形成珠粒和颗粒。适合的稀释剂包括但不限于，二水磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸铝镁以及糖粉。
使用粘合剂为固体剂量配制品赋予粘合品质，并且因此保证片剂或珠粒或颗粒在形成这些剂型后保持完整。适合的粘合剂材料包括但不限于，淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖及山梨醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成胶(如阿拉伯树胶、黄芪胶、海藻酸钠)、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素及维格姆(veegum))、以及合成聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸及聚乙烯吡咯烷酮)。
使用润滑剂有助于片剂制造。适合的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、滑石、以及矿物油。
崩解剂用于在施用后促进剂型崩解或“瓦解”，并且通常包括但不限于淀粉、淀粉乙醇酸钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、粘土、纤维素、藻蛋白碱、胶或交联聚合物(如交联PVP(来自GAF化学公司(GAF Chemical Corp)的Polyplasdone XL))。
稳定剂用于抑制或减缓药物分解反应，此类反应例如包括氧化反应。
表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂。适合的阴离子表面活性剂包括但不限于含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的实例包括钠、钾、铵的长链烷基磺酸盐和烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基琥珀酸磺酸钠，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如双-(2-乙基硫氧基)-磺基琥珀酸钠；以及烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂酰二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯以及椰油胺。非离子表面活性剂的实例包括乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、山梨醇酐酰化物、蔗糖酰化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁醚、
401、硬脂酰单异丙醇酰胺、和聚氧乙烯氢化牛脂酰胺。两性表面活性剂的实例包括N-十二烷基-.β.-丙氨酸钠、N-月桂基-.β.-亚胺二丙酸钠、豆蔻酰基两性乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基硫代甜菜碱。
如果希望的话，片剂、珠粒、颗粒、或粒子还可以含有少量的无毒辅助物质如润湿剂或乳化剂、染料、pH缓冲剂、或防腐剂。
化合物对载体和/或其他物质的浓度可以从约0.5至约100wt％(重量百分比)变化。对于口服使用，药物配制品通常将含有按重量计从约5％至约100％的活性材料。对于其他使用，药物配制品通常将具有从约0.5至约50wt.％的活性材料。
本文描述的组合物可以是用于改善的或控制的释放的配制品。控制释放剂型的实例包括延长释放剂型、延迟释放剂型、脉冲释放剂型、及其组合。
延长释放配制品通常制备为扩散或渗透系统，例如，如描述于“Remington-Thescience and practice of pharmacy[雷明顿-药学科学与实践]”(第20版，利平科特、威廉姆斯和威尔金斯出版社，巴尔的摩，马里兰州，2000)。典型地，扩散系统由两类型的装置(贮器和基质)组成，并且在本领域中是熟知的并且被描述。通常地，基质装置通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体压缩成片剂形式而制备。用在基质装置的制备中的三种主要材料类型是不溶性塑料、亲水性聚合物、和脂类化合物。塑料基质包括但不限于，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、和聚乙烯。亲水性聚合物包括但不限于，纤维素聚合物(如甲基和乙基纤维素)、羟烷基纤维素(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、羧甲基纤维素钠、以及卡波姆
934、聚环氧乙烷及其混合物。脂类化合物包括但不限于各种蜡(如加诺巴蜡和三硬脂酸甘油酯)以及蜡型物质(包括氢化蓖麻油或氢化植物油)、或其混合物。
在某些优选的实施例中，塑料材料是药学上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰乙基甲基丙烯酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些优选实施例中，丙烯酸聚合物由一种或多种铵基甲基丙烯酸酯共聚物组成。铵基甲基丙烯酸酯共聚物在本领域中是熟知的，并且在NF XVII中被描述为丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基团的完全聚合的共聚物。
在一个优选的实施例中，丙烯酸聚合物是丙烯酸树脂漆，如从罗姆制药公司(RohmPharma)在商标名
下可商购的那种。在另外的优选实施例中，丙烯酸聚合物包含两种从罗姆制药公司分别在商标名
RL30D和
RS30D下可商购的丙烯酸树脂漆的混合物。
RL30D和
RS30D是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基团的共聚物，铵基团对剩余的中性(甲基)丙酸烯酯的摩尔比率在
RL30D中是1:20并且在
RS30D中是1:40。平均分子量是约150,000。
S-100和
L-100也是优选的。代码名称RL(高渗透性)和RS(低渗透性)指这些物质的渗透特性。
RL/RS的混合物在水中和在消化流体中是不可溶的。然而，所形成的、包括所述混合物的多颗粒系统在水性溶液和消化流体中是可膨胀且可渗透的。
为了最终获得具有希望的溶出特性的持续释放配制品，上述聚合物(如
RL/RS)可以按任何希望的比率混合在一起。希望的持续释放多颗粒系统可以例如从100％
RL、50％
RL和50％
RS、以及10％
RL和90％
RS获得。本领域普通技术人员将意识到还可以使用其他丙烯酸聚合物，如例如
L。
可替代地，延长释放配制品可以通过使用渗透系统或通过将半渗透包衣应用到剂型上而制备。在后者的情况中，希望的药物释放特性可以通过将低渗透和高渗透包衣材料以合适的比例组合而实现。
具有以上描述的不同药物释放机制的装置可以被组合在包含单或多单元的最终剂型中。多单元的实例包括但不限于含有片剂、珠粒或颗粒的多层片剂和胶囊。可以通过以下手段将立即释放部分添加到延长释放系统中：使用包衣或压缩方法将立即释放层应用到延长释放芯顶上，或在如含有延长释放和立即释放珠粒的胶囊的多单元系统中。
含有亲水性聚合物的延长释放片剂通过本领域的公知技术(如直接压缩、湿法制粒或干法制粒)来制备。其配制品通常并入聚合物、稀释剂、粘合剂和润滑剂以及活性药物成分。通常的稀释剂包括惰性粉状物质，如淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶和微晶纤维素)、糖(如果糖、甘露醇和蔗糖)、麦面粉和类似的食用粉。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(如氯化钠)以及糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂包括以下物质，如淀粉、明胶和糖(如乳糖、果糖和葡萄糖)。还可以使用天然和合成胶，包括阿拉伯树胶、海藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。聚乙二醇、亲水性聚合物、乙基纤维素以及蜡也可以作为粘合剂。润滑剂在片剂配制品中是必须的以防止片剂和冲床在模具中粘连。润滑剂选自这样光滑的固体，如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。
含有蜡材料的延长释放片剂通常使用本领域已知的方法(如直接共混法、凝结法和水性分散法)来制备。在凝结法中，将药物和蜡材料混合并且进行喷雾凝结或凝结并筛选和加工。
延迟释放配制品是通过将固体剂型用聚合物膜包衣来产生的，所述聚合物膜在胃的酸性环境中是不可溶的，并且在小肠的中性环境中是可溶的。
延迟释放剂型单元可以例如通过用选择的包衣材料对药物或含有药物的组合物进行包衣而制备。含有药物的组合物可以是例如用于并入胶囊的片剂、用于在“包芯”剂型中用作内芯的片剂、或用于并入片剂或胶囊的多个含有药物的珠粒、粒子或颗粒。优选的包衣材料包括可生物溶蚀的、逐渐水解的、逐渐溶于水的、和/或可酶促降解的聚合物，并且可以是常规的“肠溶”聚合物。如将被本领域的普通技术人员所理解的，肠溶聚合物在胃肠道下部的较高pH环境中变得可溶或当所述剂型穿过胃肠道时缓慢溶蚀，而可酶促降解的聚合物通过存在于胃肠道下部(特别是结肠)中的细菌酶降解。用于实现延迟释放的适合的包衣材料包括但不限于纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠；优选地从丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的丙烯酸聚合物和共聚物，以及其他在商标名
(罗姆制药公司，威特斯塔，德国)下可商购的甲基丙烯酸树脂，包括
L30D-55和L100-55(在pH 5.5及以上可溶)、
L-100(在pH 6.0及以上可溶)、
S(在pH 7.0及以上可溶，因为更高程度的酯化作用)、以及
NE、RL和RS(具有不同程度的渗透性和可扩展性的水不溶物性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸乙烯丁烯酸共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；可酶促降解的聚合物，如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉及瓜尔胶；玉米醇溶蛋白以及虫胶。还可以使用不同包衣材料的组合。还可以应用使用不同聚合物的多层包衣。
对于特定的包衣材料，优选的包衣重量可以轻易地由本领域的技术人员通过评价用不同量的各种包衣材料制备的片剂、珠粒和颗粒的各自的释放特性而确定。本申请的材料、方法和形式的组合产生了仅能从临床研究中确定的希望的释放特征。
包衣组合物可以包括常规的添加剂，如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等。增塑剂通常存在以降低包衣的脆性，并且通常相对聚合物的干重占约10wt.％至50wt.％。典型的增塑剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油以及乙酰化的单甘油酯。优选使用稳定剂以稳定分散体中的粒子。典型的稳定剂是非离子乳化剂，如脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。推荐助流剂以在膜形成和干燥期间降低粘连效应，并且通常在包衣溶液中占大约25wt.％至100wt.％的聚合物重量。一种有效的助流剂是滑石。还可以使用其他助流剂，如硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。也可以使用颜料，如二氧化钛。还可以向包衣组合物中添加少量的消泡剂，如硅酮(例如，西甲硅油)。
配制品可以提供一种或多种化合物的脉冲递送。“脉冲”意指多个药物剂量以分隔开的时间的间隔释放。通常来说，在摄入剂型后，初始剂量的释放基本上是立即的，即，第一药物释放“脉冲”发生在摄入的约一小时内。该初始脉冲之后是第一时间间隔(滞后时间)，在此期间很少或没有药物从所述剂型中释放，在第一时间间隔之后，第二剂量接着释放。类似地，可以在第二和第三药物释放脉冲之间设计第二几乎无药物释放的间隔。几乎无药物释放的时间间隔的持续时间将根据剂型设计而变化，例如，每天两次的给药特性、每天三次的给药特性等。对于提供每天两次的剂量特性的剂型，在第一与第二剂量之间的几乎无药物释放的间隔具有大约3小时至14小时的持续时间。对于提供每天三次特性的剂型，在这三个剂量各自之间的几乎无药物释放的间隔具有大约2小时至8小时的持续时间。
在一个实施例中，用容纳至少两个含有药物的“剂量单元”的封闭并且优选密封的胶囊的剂型实现脉冲释放特性，其中胶囊内的每个剂量单元都提供不同的药物释放特性。一个或多个延迟释放剂量单元的控制是通过剂量单元上的控制释放聚合物包衣、或通过将活性剂并入控制释放聚合物基质中来实现的。每个剂量单元可以包含压缩的或模制的片剂，其中胶囊内的每个片剂提供不同的药物释放特性。对于模拟每天两次给药特性的剂型，第一片剂在摄入剂型后基本上立即释放药物，而第二片剂在摄入剂型后大约3小时至少于14小时释放药物。对于模拟每天三次给药特性的剂型，第一片剂在摄入剂型后基本上立即释放药物，第二片剂在摄入剂型后大约3小时至少于10小时释放药物，并且第三片剂在摄入剂型后至少5小时至大约18小时释放药物。剂型可能包括多于三个片剂。虽然剂型通常不包括多于第三片剂，但可以使用容纳多于三个片剂的剂型。
可替代地，胶囊内的每个剂量单元都可以包含多个含有药物的珠粒、颗粒或粒子。如在本领域已知的，含有药物的“珠粒”是指用药物和一种或多种赋形剂或聚合物制成的珠粒。含有药物的珠粒可以通过将药物应用到惰性支持体(例如用药物包衣的惰性糖珠粒)、或通过创建包含药物和一种或多种赋形剂这两者的“芯”而产生。还正如所已知的，含有药物的“颗粒”和“粒子”包含可以包括或不包括一种或多种额外的赋形剂或聚合物的药物粒子。与含有药物的珠粒相对比，颗粒和粒子不包含惰性支持体。颗粒通常包含药物粒子并且需要进一步加工。通常来说，粒子比颗粒小，并且不被进一步加工。尽管可以配制珠粒、颗粒和粒子来提供立即释放，但是通常利用珠粒和颗粒来提供延迟释放。
在一个实施例中，化合物被配制用于局部施用。适合的局部剂型包括洗剂、乳膏、软膏以及凝胶。“凝胶”是一种半固体系统，其含有活性剂(即，化合物)在液体媒介物中的分散体，该液体媒介物通过溶解或悬浮于所述液体媒介物中的增稠剂或聚合材料的作用呈半固体。所述液体可以包括亲脂性组分、水性组分或两者。一些乳剂可以是凝胶或以其他方式包括凝胶组分。然而，一些凝胶不是乳剂，因为它们不含有不混溶组分的均质化共混物。用于制备洗剂、乳膏、软膏以及凝胶的方法在本领域是熟知的。
药物配制品还可以含有一种或多种另外的药学活性剂，如本文所述。
V.使用的方法
在某些实施例中，本披露涉及治疗或预防病毒感染或病毒相关的癌症的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文披露的化合物或其药物配制品。在一些实施例中，受试者处于病毒感染或病毒相关的癌症的风险中、展现出病毒感染或病毒相关的癌症的症状、患有病毒感染或病毒相关的癌症、或被诊断为患有病毒感染或病毒相关的癌症。在一些实施例中，口服施用化合物或其药物配制品。例如，可以口服施用化合物或其药物配制品以治疗HIV感染。在一些实施例中，局部施用化合物或其药物配制品。例如，可以局部施用化合物或其药物配制品以治疗HPV感染或HPV相关的癌症。
在一些实施例中，使用披露的化合物及其药物配制品以治疗病毒感染，如由人类免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎病毒、疱疹病毒、黄病毒、痘病毒、副粘病毒、流感病毒、冠状病毒、天花病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、或丝状病毒引起的那些。在一些实施例中，使用披露的化合物及其药物配制品以治疗HIV感染。在一些实施例中，使用披露的化合物及其药物配制品以治疗肝炎病毒(如HBV)感染。在一些实施例中，使用披露的化合物及其药物配制品以治疗HPV感染。在一些实施例中，使用披露的化合物及其药物配制品以治疗天花病毒感染。
在一些实施例中，受试者处于以下的风险、展现出以下的症状、或被诊断为患有以下：甲型流感病毒(包括亚型H1N1)，乙型流感病毒，丙型流感病毒，轮状病毒A，轮状病毒B，轮状病毒C，轮状病毒D，轮状病毒E，天花病毒，SARS冠状病毒，SARS-CoV-2，呼吸道合胞病毒(RSV)，人类腺病毒类型(HAdV-1至55)，HPV类型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59，细小病毒B19，触染性软疣病毒，JC病毒(JCV)，BK病毒，默克尔(Merkel)细胞多瘤病毒，甲型柯萨奇病毒，诺如病毒，风疹病毒，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)，黄热病毒，麻疹病毒，腮腺炎病毒，呼吸道合胞病毒，牛瘟病毒，加利福尼亚脑炎病毒，汉坦病毒，狂犬病病毒，埃博拉病毒，马尔堡病毒，单纯性疱疹病毒-1(HSV-1)，单纯性疱疹病毒-2(HSV-2)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，EB病毒(Epstein-Barr virus)(EBV)，巨细胞病毒(CMV)，疱疹淋巴细胞病毒，玫瑰疹病毒(roseolovirus)，卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(人疱疹病毒8或HHV-8)，甲型肝炎(HAV)，乙型肝炎(HBV)，丙型肝炎(HCV)，丁型肝炎(HDV)，戊型肝炎(HEV)，HIV，I型人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV-1)，弗罗德脾脏病灶形成病毒(SFFV)或异嗜性MuLV相关病毒(XMRV)。
在某些实施例中，病毒感染是甲病毒、黄病毒、冠状病毒、正粘病毒科(orthomyxoviridae)、副粘病毒科(paramyxoviridae)、波瓦桑病毒或丝状病毒科(filoviridae)。在某些实施例中，病毒感染选自MERS冠状病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、罗斯河病毒、波瓦桑病毒和基孔肯雅病毒。
在一些实施例中，使用披露的化合物及其药物配制品以治疗病毒相关的癌症，如HPV相关的癌症、HIV相关的癌症、EBV相关的癌症、HBV相关的癌症、HHV-8相关的癌症、HCV相关的癌症、和HTLV-1相关的癌症。在一些实施例中，病毒相关的癌症是HPV相关的癌症，包括HPV相关的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌、口腔癌和咽喉癌、以及头颈癌。在一些实施例中，HPV相关的癌症是HPV相关的宫颈癌。
在一些实施例中，考虑本文披露的方法与其他一种或多种抗病毒剂组合施用，所述抗病毒剂如阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚胺、安普那韦、安普利近、阿比朵尔、阿扎那韦、立普妥(atripla)、波普瑞韦、西多福韦、双汰芝、
(恩曲他滨、利匹韦林、和替诺福韦地索普富马酸酯的组合)、达芦那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、二十二醇、度鲁特韦、依度尿苷(edoxudine)、依非韦伦、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸钠、膦乙酸钠、更昔洛韦、伊巴他滨、伊姆诺韦(imunovir)、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、美替沙腙、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平、奈沙韦(nexavir)、奥司他韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普利康那利(pleconaril)、鬼臼毒素、雷特格韦、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、司他夫定、
(艾维雷韦、可比司他、恩曲他滨、和替诺福韦地索普的组合)、替诺福韦、替诺福韦地索普、替诺福韦艾拉酚胺富马酸酯、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯(trizivir)、曲金刚胺、
(恩曲他滨和替诺福韦地索普富马酸酯的组合)、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、韦克利韦洛克(vicriviroc)、阿糖腺苷、韦拉米啶(viramidine)、扎西他滨、扎那米韦、或齐多夫定、以及其组合。
在某些实施例中，本披露考虑使用本文披露的化合物及其药物配制品治疗或预防病毒感染，其中病毒感染是HIV、乙型肝炎病毒、HPV、或天花病毒。
这些化合物及其药物配制品可以通过多种途径施用，包括口服、局部、眼睛、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或者鼻内途径，主要取决于所使用的特定制剂。在某些实施例中，通过肺吸入施用化合物及其药物配制品。在一些实施例中，口服施用化合物及其药物配制品。在一些实施例中，局部施用化合物及其药物配制品。
通常来说，化合物将以“有效量”施用，有效量意指在适当的施用下，足够在它施用的受试者中达到所希望的治疗性或者预防性效果的化合物的任何量。通常，取决于待预防或者治疗的情况以及施用途径，这种有效量将通常为每天每千克患者体重0.01mg至1000mg之间，更经常在0.1mg至500mg之间，如1mg至250mg，例如每天每千克患者体重大约5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg，该剂量可以作为被划分成一个或多个日常剂量的单一的日常剂量。待施用的一个或多个量、施用的途径以及另外的治疗方案可以由治疗的临床医生确定，取决于因素，如患者的年龄、性别和一般条件以及待治疗的疾病/症状的性质和严重性。
本文描述的化合物可以与其他药学活性剂辅助地施用。这些化合物包括但不限于镇痛药、抗炎药、解热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗组胺药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、镇静药、催眠药、抗精神病药、支气管扩张药、抗哮喘药、心血管药、皮质类固醇、多巴胺能药、电解质、胃肠药、肌肉松弛剂、营养剂、维生素、拟副交感神经药、兴奋剂、厌食药和抗嗜睡药。如本文所使用的，“辅助施用”意指化合物可以与一种或多种其他活性剂以相同剂型或以单独的剂型施用。
可以与化合物一起辅助地施用的药学活性剂的特定实例包括但不限于醋氯芬酸、对乙酰氨基酚、托莫西汀、阿莫曲坦、阿普唑仑、金刚胺、安西奈德、氨基环丙烷、阿米替林、氨氯地平、阿莫沙平、安非他明、阿立哌唑、阿司匹林、托莫西汀、阿扎司琼、阿扎他定、倍氯米松、苯那替嗪、苯诺沙洛芬、贝莫洛芬、倍他米松、比西法定、溴隐亭、布地奈德、丁丙诺啡、安非他酮、丁螺环酮、布托啡诺、布替林、咖啡因、卡马西平、卡比多巴、卡立普多、塞来昔布、氯氮卓、氯丙嗪、水杨酸胆碱、西酞普兰、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯硝唑、二钾氯氮、氯噻西泮、氯噁唑仑、氯氮平、可待因、皮质酮、可的松、环苯扎林、赛庚啶、地美替林、地西帕明、地索吗啡、地塞米松、地塞米诺、硫酸右旋安非他明、右旋莫拉明、右丙氧芬、地佐辛、地西泮、地苯西平、双氯芬酸钠、二氟尼柳、二氢可待因、双氢麦角胺、二氢吗啡、二甲他林、双丙戊酸、地扎曲坦、多拉司琼、多奈哌齐、多硫平、多塞平、度洛西汀、麦角胺、艾司西酞普兰、艾司唑仑、乙琥胺、依托度酸、非莫西汀、芬那酸、非诺洛芬、芬太尼、氟地西泮、氟西汀、氟奋乃静、氟西泮、氟比洛芬、氟他唑仑、氟伏沙明、弗罗曲坦、加巴喷丁、加兰他敏、吉哌隆、银杏、格拉司琼、氟哌啶醇、石杉碱甲、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟嗪、布洛芬、丙咪嗪、吲地普隆、吲哚美辛、吲哚洛芬、依普林多尔、伊沙匹隆、酮色林、酮洛芬、酮咯酸、来索必隆、左旋多巴、脂肪酶、洛非帕明、劳拉西泮、洛沙平、马普替林、马吲哚、甲芬那酸、褪黑激素、美利曲辛、美金刚、哌替啶，甲丙氨酯、美沙拉嗪、美他帕明、美他沙酮、美沙酮、美沙酮、甲基苯丙胺、美索巴莫、甲基多巴、哌醋甲酯、水杨酸甲酯、美西麦角、甲氧氯普胺、米安色林、米非司酮、米那普仑、米那普利、米氮平、吗氯贝胺、莫达非尼(抗嗜睡药)、吗啉酮、吗啡、吗啡盐酸盐、萘丁美酮、纳多洛尔、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、神经肽、诺米芬辛、去甲替林、奥氮平、奥沙拉秦、昂丹司琼、奥哌莫、奥芬那君、奥沙氟生、奥沙普秦、奥沙西泮、奥西曲坦、羟考酮、羟吗啡酮、胰脂肪酶、帕瑞昔布、帕罗西汀、匹莫林、喷他佐辛、胃蛋白酶、奋乃静、非那西汀、苯二甲嗪、芬美嗪、保泰松、苯妥英、磷脂酰丝氨酸、匹莫齐特、匹林多、吡罗昔康、匹唑替芬、匹唑啉、普拉克索、泼尼松龙、泼尼松、普瑞巴林、普萘洛尔、丙吡西平、丙氧芬、普罗替林、奎西泮、奎奴帕明、瑞波西汀、利血平、利培酮、利坦色林、利斯的明、利扎曲坦、罗非昔布、罗匹尼罗、罗替戈汀、双水杨酯、舍曲林、西布曲明、西地那非、柳氮磺吡啶、舒林酸、舒马曲坦、他克林、替马西泮、丁苯那嗪、噻嗪类、硫利达嗪、替沃噻吨、硫必利、他齐普利酮、替扎尼定、托芬那辛、托美丁、托洛沙酮、托吡酯、曲马多、曲唑酮、三唑仑、三氟拉嗪、曲美苯甲酰胺、曲米帕明、托烷司琼、伐地考昔、丙戊酸、文拉法辛、维洛沙秦、维生素E、齐美定、齐拉西酮、佐米曲坦、唑吡坦、佐匹克隆及其异构体、盐、和组合。
可以配制额外的药学活性剂用于立即释放、控制释放、或其组合(与本文披露的化合物一起或与本文披露的化合物分开)。
实例
现在将参考以下非限制性实例更详细地描述本披露。应注意，实例部分中使用的特定测定经设计以提供活性的指示。
一般化学合成和表征
使用带有硅胶装填柱(SiliCycle公司或
Rf)的特利丹伊斯科公司(Teledyne ISCO)的CombiFlash Companion系统进行自动快速柱色谱法。在铝支撑的硅胶板(厚度：200μm)或玻璃支撑的(厚度：240μm)硅胶板上用荧光指示剂(F-254)进行分析薄层色谱法(TLC，可从西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)商购)。用紫外光(254nm)和/或用磷钼酸(PMA)或钼酸铈铵完成对TLC板上的化合物的显现。在一些情况下，保留因子(Rf)在玻璃支撑的硅胶板(厚度：240μm)上用PMA染色确定，并计算为三次运行的平均值。使用瓦里安公司(Varian)INOVA 600MHz光谱仪、瓦里安公司INOVA 500MHz光谱仪、瓦里安公司INOVA400MHz光谱仪、瓦里安公司VNMR 400MHz光谱仪、布鲁克公司(Bruker)AVIIIHD600MHz光谱仪或Mercury 300MHz光谱仪获得NMR光谱(1H、13C、19F、和31P)。NMR样品在氘代氯仿(CDCl3)或氘代甲醇(CD3OD)中制备，使用残余溶剂峰(CDCl3：1H＝7.26ppm，13C＝77.16ppm；CD3OD：1H＝3.31ppm，13C＝49.0ppm)作为内部参考。可替代地，使用三氟乙酸(19F＝-76.55ppm)作为19FNMR的外部参考，而使用1H NMR中残余的氯仿峰作为31P NMR的绝对参考。在一些情况下，使用磷酸(31P＝40.48ppm)作为31P NMR的外部参考。使用MestReNova软件以加工所有NMR光谱。报告NMR数据以包括以ppm报告的化学位移(δ)，指示为s(单峰)、d(双)、t(三)、q(四)、m(多重)、br(宽)、或app(明显)的多重性，以Hz报告的偶合常数(J)，以及归一化为1个原子(H、C、F、或P)的积分。高分辨率质谱(HRMS)由Fred Strobel博士指导的埃默里大学质谱中心(Emory University Mass Spectrometry Center)进行。液相色谱-质谱(LC-MS)在配备6120四极杆质谱仪(ESI-API)的Agilent 1200 HPLC上进行，用HPLC级别的MeOH和H2O或者MeCN和H2O的混合物(所有都用0.1％甲酸加标)通过分析型反相Agilent C18 XDB eclipse柱(50mm×4.6mm，3.5μM)进行洗脱。LC-MS样品在75:25 MeOH/H2O的溶液(用0.1％甲酸加标)中制备。使用1H NMR和LC-MS评估最终化合物纯度。中间体和最终化合物的熔点在RD-MP数字熔点确定仪上获取。
图1-12中描述了选择的实例的合成程序。
实例1.十五碳-14-炔-1-基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.(十五碳-2-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(EJM-8-003)的合成
用搅拌棒将十二烷-1-醇(10.0g，53.7mmol，1.00当量)添加至1L烧瓶中。用DCM(268mL)稀释，并将所得的溶液在室温下剧烈搅拌。顺次添加咪唑(4.75g，69.8mmol，1.30当量)、三苯膦(18.3g，69.8mmol，1.30当量)和碘(17.7g，69.8mmol，1.30当量)后，将所得的反应混合物在室温下在氩气(Ar)下剧烈搅拌。通过TLC监测反应进展。1.5小时后，TLC指示起始材料转化为一个主要的斑。用150mL饱和的水性硫代硫酸钠淬灭反应混合物。将所得的有机层用200mL己烷稀释，过滤少量的沉淀，并在减压下蒸发母液以得到白色的固体。添加400mL己烷后，将所得的浆液在Ar下剧烈搅拌过夜。第二天早上，过滤浆液，并在减压下蒸发母液以得到黄色的油状物。将粗材料经由二氧化硅塞纯化，用100％己烷洗脱以得到澄清的油状物，剩余少量的黄色固体。取该粗物质于100％戊烷中，过滤，并在减压下蒸发母液以得到澄清的油状物，其对应于产物1-碘十二烷(15.7g，53.0mmol，99％产率)。
将2-(2-丙炔基氧基)四氢-2H-吡喃(4.77g，34.0mmol，1.00当量)添加至配备搅拌棒的250mL的烘箱干燥的火焰干燥的烧瓶，用40mL THF和六甲基磷酰胺(20.7mL，119mmol，3.50当量)稀释，冷却至-78℃，并在Ar下剧烈搅拌。在经由注射泵以17mL/h的速率逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5M，15.0mL，34.0mmol，1.00当量)后，将所得的反应混合物在-78℃下在Ar下剧烈搅拌10min，然后升温至-30℃并搅拌额外的45min。在经由注射泵以17mL/h的速率逐滴添加在14mL THF中的1-碘十二烷(10.1g，34.0mmol，1.00当量)后，允许所得的反应混合物缓慢升温至室温并在Ar下剧烈搅拌过夜。第二天早上，TLC指示烷基碘和炔烃起始材料完全转化为一个斑(用PMA染色)。用饱和的氯化铵逐滴淬灭反应，并将所得的水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以得到22.6g的黄色的油状物，将其经由柱色谱纯化，用1:12的EtOAc与己烷洗脱以得到淡黄色的油状物(8.40g，27.2mmol，80％产率)。
B.十五碳-2-炔-1-醇(EJM-8-004)的合成
用搅拌棒将在甲醇(136mL)中的(十五碳-2-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(8.40g，27.2mmol，1.00当量)的溶液添加至500mL烧瓶中。添加对甲苯磺酸单水合物(0.520g，2.72mmol，0.10当量)后，将所得的反应混合物在室温下在Ar下剧烈搅拌。通过TLC监测反应进展。6.5小时后，TLC指示起始材料几乎完全转化为一个主要的斑(用PMA染色)。在减压下蒸发溶剂以得到棕色的油状物，将其经由柱色谱纯化，用1:6的EtOAc与己烷洗脱以得到白色的固体(3.96g，17.7mmol，65％产率)。
C.十五碳-14-炔-1-醇(EJM-8-005)的合成
将氢化钠(在矿物油中60％，0.620g，15.6mmol，7.00当量)添加至配备搅拌棒和回流冷凝器的烘箱干燥的、火焰干燥的50mL烧瓶中。将分散体用10mL己烷洗涤两次，然后用8mL的1,3-二氨基丙烷稀释，升温至70℃，并在Ar下剧烈搅拌。在1小时的过程中，溶液变成棕色，并且随后冷却至室温，同时在Ar下剧烈搅拌。以逐滴的方式添加在1.3mL的1,3-二氨基丙烷中的十五碳-2-炔-1-醇(0.500g，2.23mmol，1.00当量)的溶液后，将所得的混合物在室温下剧烈搅拌10min，然后在升温至55℃并在Ar下搅拌过夜。第二天早上，将反应混合物冷却至0℃，并用冷水逐滴淬灭。用1M水性盐酸将水层缓慢酸化直到pH＝2。将所得的水层用己烷萃取3次，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发以得到400mg的棕色固体。将粗材料溶解在1:4的EtOAc与己烷中并过滤以试图去除不溶材料。然而，粒子很细，足以通过滤纸。在减压下蒸发母液并经由柱色谱纯化，用1:4的EtOAc与己烷洗脱以得到白色的结晶固体(0.320g，1.43mmol，64％产率)。
D.十五碳-14-炔-1-基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(EJM-8-006)的合成
用搅拌棒将替诺福韦(100mg，0.350mmol，1.00当量)添加至25mL火焰干燥的烧瓶，用吡啶(2.90mL)稀释，并在室温下在Ar下剧烈搅拌。添加十五碳-14-炔-1-醇(117mg，0.520mmol，1.50当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(316mg，1.04mmol，3.00当量)后，将所得的黄色反应混合物在室温下在Ar下剧烈搅拌过夜。2天后，TLC指示显著的产物形成。将反应混合物用饱和的水性氯化铵淬灭，并将所得的混合物在减压下蒸发。将所得的白色固体用50mL的4:1的DCM与MeOH稀释，并将所得的浆液在室温下在Ar下剧烈搅拌过夜。第二天早上，过滤内容物，并将所得的母液在减压下蒸发以得到白色的固体，将其经由柱色谱纯化，用80:20:3DCM/MeOH/NH4OH洗脱以得到蜡状白色的固体(0.064g，0.130mmol，37％产率)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),4.38(dd,J＝14.4Hz,J＝3.0Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4Hz,J＝6.6Hz,1H),3.90(sextet,J＝3.4Hz,1H),3.70-3.78(m,3H),3.46(dd,J＝12.6Hz,J＝10.2Hz,1H),2.14-2.18(m,3H),1.45-1.52(m,4H),1.40(p,J＝7.5Hz,2H),1.22-1.28(m,16H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR(150MHz，CD3OD)δ155.1,150.8,150.1,144.3,123.1,119.0,85.0,76.3(d,J＝12.2Hz),68.8,65.7(d,J＝5.9Hz),64.9d(J＝159.9Hz),31.7(d,J＝6.2Hz),30.3,30.3,30.3,30.3,30.2,30.1,29.8,29.4,29.2,26.5,18.8,16.7。31P NMR(122MHz，CD3OD)δ15.6。HRMS(APCI)m/z针对C24H41O4N5P[M+H]+的计算值：494.28907，实测值494.28924。LC-MS(ESI)在H2O中的50％-95％MeOH(0.1％HCO2H)，6min,rt＝5.430,m/z＝494.0[M+H]+,491.9[M-H]-。
实例2.十五烷基-14,14,15,15,15-d5(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.14,14,15,15,15-五氘代十五烷-1-醇(EJM-8-033)的合成
用搅拌棒将十五碳-14-炔-1-醇(465mg，2.07mmol，1.00当量)添加至烘箱干燥的烧瓶，用THF(20.7mL)稀释，冷却至-78℃，并在Ar下剧烈搅拌。正丁基锂(在己烷中2.5M，2.49mL，6.22mmol，3.00当量)经由注射泵以4mL/h的速率逐滴，并将所得的混合物在Ar下在-78℃下剧烈搅拌30min。在这个时间之后，去除冷浴10min，并然后用三氘(氘氧)甲烷(0.470mL，10.4mmol，5.00当量)缓慢淬灭反应。将所得的混合物在Ar下剧烈搅拌，同时在2小时内缓慢升温至室温。在这个时间之后，使反应混合物在D2O与EtOAc之间分配。将所得的水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发以得到450mg的白色固体，其对应于产物15-氘代十五碳-14-炔-1-醇。将粗材料继续使用，不进一步纯化。
用搅拌棒将15-氘代十五碳-14-炔-1-醇(295mg，1.31mmol，1.00当量)添加至烘箱干燥的100mL烧瓶中。用EtOAc(26.2mL)稀释并添加10％钯碳(20.9mg，0.020mmol，0.15当量)后，将所得的异质混合物在室温下在Ar下剧烈搅拌。将溶剂在室内真空下脱气5min，随后进行Ar吹扫。将这两个步骤再重复两次。最后，对于一个最后循环，将溶剂进行脱气，这次用氘气气球吹扫。将所得的反应混合物在室温下在氘气下剧烈搅拌过夜。早上，使用室内真空将氘气从烧瓶去除，并用Ar替代3次。将异质混合物用硅藻土塞过滤，将其随后用EtOAc洗涤。在减压下蒸发溶剂以得到白色的固体。将粗材料经由柱色谱法(CombiFlash，24g柱，35mL/min)纯化，用以下梯度洗脱以得到白色的固体(365mg，1.56mmol，2个步骤内78％产率)：0-3min，在己烷中的0％EtOAc；3-20min，在己烷中的0-25％EtOAc；20-25min，在己烷中的25％EtOAc；25-30min，在己烷中的25％-50％EtOAc。
B.十五烷基-14,14,15,15,15-d5(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(EJM-8-030)的合成
用搅拌棒将替诺福韦(200mg，0.700mmol，1.00当量)添加至25mL火焰干燥的烧瓶，用吡啶(5.80mL)稀释，并在室温下在Ar下剧烈搅拌。添加14,14,15,15,15-五氘代十五烷-1-醇(228mg，0.970mmol，1.40当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(633mg，2.09mmol，3.00当量)后，将所得的黄色反应混合物在室温下在Ar下剧烈搅拌过夜。2天后，TLC指示显著的产物形成。将反应混合物用饱和的水性氯化铵淬灭，并将所得的混合物在减压下蒸发。将所得的白色固体用50mL的4:1的DCM与MeOH稀释，并将所得的浆液在室温下在Ar下剧烈搅拌过夜。第二天早上，过滤内容物，并将所得的母液在减压下蒸发以得到白色的固体，将其进一步经由柱色谱(CombiFlash，24g柱，35mL/min)纯化，用80:20:3DCM/MeOH/NH4OH洗脱以得到143mg的白色粉末。1H NMR和LC-MS分析指示8％的(iPr)3PhSO3H污染。将材料经由柱色谱法(CombiFlash，12g柱，30mL/min)纯化，用以下梯度洗脱以得到白色的固体(121mg，0.241mmol，35％产率)：0-3min，在DCM中的25％80:20:3DCM/MeOH/NH4OH；3-20min，在DCM中的25％-100％80:20:3DCM/MeOH/NH4OH；20-30min：100％80:20:3DCM/MeOH/NH4OH。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.32(s,1H),8.20(s,1H),4.37(dd,J＝3.6Hz,J＝14.4Hz,1H),4.22(dd,J＝6.6Hz,J＝14.4Hz,1H),3.87-3.91(m,1H),3.69-3.79(m,3H),3.46(dd,J＝10.2Hz,J＝12.6Hz,1H),1.47-1.52(m,2H),1.24-1.27(m,22H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H)。13C NMR(150MHz，CD3OD)δ155.0,150.9,150.0,144.0,118.8,76.2(d,J＝12.5Hz),65.5(d,J＝5.9Hz),64.7(d,J＝159.2Hz),48.7,32.2-32.1(m,2C),31.5(d,J＝6.2Hz),30.2(3C),30.1,30.1,29.9,29.8-29.6(m),29.8,26.3,22.6-21.8(m),16.7,13.6-13.0(m)。31P NMR(122MHz，CD3OD)δ15.5。HRMS(APCI)m/z针对C24H39D5O4N5P[M-H]-的计算值：501.33720，实测值501.33753。LC-MS(ESI)在H2O中的75％-95％MeOH(0.1％HCO2H),5min,rt＝4.385,m/z＝503.4[M+H]+,525.3[M+Na]+,499.6[M-H]-；在H2O中的50％-95％MeOH(0.1％HCO2H),8min,rt＝4.723,m/z＝503.3[M+H]+,525.3[M+Na]+,499.6(M-H)-。
实例3.十六烷基-16,16,16-d3(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.((十五碳-14-炔-1-基氧基)甲基)苯(NP-1-009)的合成
将氢化钠(在矿物油中60％，196mg，4.90mmol，2.20当量)添加至在0℃下的在10mLTHF和0.5mL DMF中的十五碳-14-炔-1-醇(500mg，2.23mmol，1.00当量)。30分钟后，以逐滴的方式添加苄基溴(0.300mL，2.50mmol，1.12当量)，并将反应加热至65℃过夜。次日早上，将反应冷却至室温，并随后用饱和的水性氯化铵淬灭。将所得的水相用EtOAc萃取三次，并将合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗材料经由柱色谱法纯化以得到白色的固体(384mg，1.21mmol，55％产率)。
B.(((十六碳-14-炔-1-基-16,16,16-d3)氧基)甲基)苯(EJM-8-028)的合成
用搅拌棒将在THF(6.10mL)中的((十五碳-14-炔-1-基氧基)甲基)苯(192mg，0.610mmol，1.00当量)的溶液添加至烘箱干燥的3颈烧瓶，并将所得的溶液冷却至-78℃并在Ar下剧烈搅拌。在经由注射泵以1mL/h的速率逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5M，0.320mL，0.670mmol，1.10当量)后，将所得的反应混合物在-78℃下搅拌1h。在这个时间之后，去除冷浴10min，并然后再替代10min。然后，以逐滴的方式添加三氘(碘)甲烷(0.110mL，1.83mmol，3.00当量)，并将所得的反应混合物在-78℃下在Ar下剧烈搅拌30min，然后缓慢升温至室温。在室温下20min后，用饱和的水性氯化铵淬灭反应，并将所得的水层用乙醚萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发以得到黄色的油状物，将其经由柱色谱(CombiFlash，24g，35mL/min)进一步纯化，用一下梯度洗脱以得到澄清的油状物(174mg，0.525mmol，86％产率)：0-3min，在己烷中的0％EtOAc；3-13min，在己烷中的0-5％EtOAc；13-23min，在己烷中的5％EtOAc；23-30min，在己烷中的5％-10％EtOAc。
C.十六烷-16,16,16-d3-1-醇(EJM-8-034)的合成
用搅拌棒将在EtOAc(10.5mL)中的(((十六碳-14-炔-1-基-16,16,16-d3)氧基)甲基)苯(174mg，0.520mmol，1.00当量)的溶液添加至烘箱干燥的烧瓶中。添加10％钯碳(55.9mg，0.050mmol，0.100当量)后，将所得的异质混合物在室温下在Ar下剧烈搅拌。将溶剂在室内真空下脱气5min，随后进行Ar吹扫。将这两个步骤再重复两次。最后，对于一个最后循环，将溶剂进行脱气，这次用氢气气球吹扫。将所得的反应混合物在室温下在氢气下剧烈搅拌过夜。早上，使用室内真空将氢气从烧瓶去除，并用Ar替代3次。将反应混合物用硅藻土过滤，将其随后用EtOAc彻底洗涤。在减压下蒸发溶剂以得到173mg的澄清的油状物。将16,16,16-三氘代十六烷氧基甲基苯的粗材料继续使用，不进一步纯化。
用搅拌棒将16,16,16-三氘代十六烷氧基甲基苯(173mg，0.520mmol)添加至100mL烧瓶，用EtOH(10.3mL)和少量EtOAc稀释用于充分溶解，并然后在室温下在Ar下剧烈搅拌所得的溶液。添加20％碳载氢氧化钯(72.4mg，0.103mmol，0.200当量)后，将所得的异质混合物在室温下在Ar下剧烈搅拌。将溶剂在室内真空下脱气5min，随后进行Ar吹扫。将这两个步骤再重复两次。最后，对于一个最后循环，将溶剂进行脱气，这次用氢气气球吹扫。将所得的反应混合物在室温下在氢气下剧烈搅拌过夜。第二天早上，TLC指示起始材料完全转化为一个主要的产物。将反应混合物用硅藻土塞过滤，将其随后用EtOAc洗涤。在减压下蒸发所得的溶液以得到150mg的白色固体。将粗材料经由柱色谱法(CombiFlash，12g柱，25mL/min)纯化，用以下梯度洗脱以得到白色的固体(122mg，0.497mmol，2个步骤内96％产率)：0-3min，在己烷中的0％EtOAc；3-20min，在己烷中的0-25％EtOAc；20-30min，在己烷中的25％EtOAc。
D.十六烷基-16,16,16-d3(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(EJM-8-036)的合成
用搅拌棒将替诺福韦(100mg，0.350mmol，1.00当量)添加至25mL火焰干燥的烧瓶，并用吡啶(3.48mL)稀释。将所得的浆液在室温下在Ar下剧烈搅拌。添加十六烷-16,16,16-d3-1-醇(120mg，0.490mmol，1.40当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(316mg，1.04mmol，3.00当量)后，将所得的黄色反应混合物在室温下在Ar下剧烈搅拌过夜。2天后，TLC指示显著的产物形成。将反应混合物用饱和的水性氯化铵淬灭，并将所得的混合物在减压下蒸发。将所得的白色固体用60mL的5:1的DCM与MeOH稀释，并将所得的浆液在室温下在Ar下剧烈搅拌1h。在这个时间之后，过滤内容物，将滤液用5:1的DCM与MeOH彻底洗涤，并将所得的母液在减压下蒸发以得到白色的固体。将粗材料经由柱色谱法(CombiFlash，12g柱，30mL/min)进一步纯化，用以下梯度洗脱以得到白色的固体(98.0mg，0.190mmol，55％产率)：0-3min，在DCM中的25％80:20:3DCM/MeOH/NH4OH；3-20min，在DCM中的25％-100％80:20:3DCM/MeOH/NH4OH；20-30min，100％80:20:3DCM/MeOH/NH4OH。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.32(s,1H),8.20(s,1H),4.38(dd,J＝3.3Hz,J＝14.7Hz,1H),4.22(dd,J＝6.6Hz,J＝14.4Hz,1H),3.87-3.90(m,1H),3.70-3.78(m,3H),3.46(dd,J＝10.2Hz,J＝12.6Hz,1H),1.47-1.52(m,2H),1.23-1.27(m,26H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR(150MHz，CD3OD)δ155.0,150.9,150.0,144.0,129.2,76.2(d,J＝12.5Hz),65.5(d,J＝5.7Hz),64.7(d,J＝159.2Hz),48.7,32.5-32.3(m,3C),31.5(d,J＝6.0Hz),30.2(3C),30.2,30.2,29.9,29.9-29.8(m),26.3,23.2-22.5(m),16.7,14.3,14.1-13.4(m)。31P NMR(122MHz，CD3OD)δ15.6。HRMS(APCI)m/z针对C25H41D3O4N5P[M-H]-的计算值：513.34029，实测值513.33931。LC-MS(ESI)在H2O中的50％-95％MeOH(0.1％HCO2H)，8min,rt＝4.613,m/z＝515.3[M+H]+,537.3[M+Na]+。
实例4. 4,4-二氟二十烷基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.N-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-甲基丁酰胺(EJM-8-038)的合成
用搅拌棒将Weinreb盐(2.49g，25.6mmol，1.10当量)添加至烘箱干燥的500mL烧瓶中。用DCM(155mL)稀释，冷却至0℃，并在Ar下剧烈搅拌。在经由注射泵以10mL/h的速率以逐滴的方式添加氯(二甲基)铝烷(25.6mL，25.6mmol，1.10当量)后，将所得的混合物在0℃下在Ar下剧烈搅拌1h。在经由注射泵以4mL/h的速率以逐滴的方式添加γ-丁内酯(1.79mL，23.2mmol，1.00当量)后，允许所得的反应混合物缓慢升温至室温并在Ar下剧烈搅拌过夜。22小时后，逐滴添加水来淬灭反应。将所得的水层用DCM萃取3次，并将合并的有机层用盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发以得到2.49g的黄色的油状物。用搅拌棒将在35mL DCM中的粗材料(2.49g，17.3mmol，1.00当量)的溶液添加至烘箱干燥的100mL烧瓶，冷却至0℃，并在Ar下剧烈搅拌。在经由注射泵以19mL/h的速率以逐滴的方式添加在15mL DCM中的(4-甲氧基苯基)甲基2,2,2-三氯乙亚胺酯(3.62mL，17.4mmol，1.10当量)后，将所得的混合物在0℃下在Ar下剧烈搅拌10min。添加对(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(200mg，0.860mmol，0.05当量)后，允许所得的反应混合物缓慢升温至室温过夜，同时在Ar下剧烈搅拌。17小时后，用饱和的水性碳酸氢钠来淬灭反应。将所得的水层用DCM萃取4次，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发以得到7.10g的黄色油状物和白色固体的混合物。经由柱色谱法(CombiFlash，120g柱，85mL/min)纯化，用梯度流动相(0-3min，在己烷中的33％EtOAc；3-20min，在己烷中的33％-75％EtOAc；20-25min，在己烷中的75％EtOAc；25-30min，在己烷中的75％-100％EtOAc)洗脱以得到澄清的油状物(2.10g，7.86mmol，46％产率)。
B.1-((4-甲氧基苄基)氧基)二十碳-5-炔-4-酮(EJM-8-056)的合成
用搅拌棒将十六碳-1-炔(0.253mL，0.900mmol，1.20当量)添加至50mL的烘箱干燥的3颈烧瓶，用5mL THF稀释，冷却至-78℃，并在Ar下剧烈搅拌15min。溶液在该温度下是混浊的，但剧烈是搅拌的。逐滴添加新鲜滴定的正丁基锂(在己烷中2.0M，0.486mL，0.970mmol，1.30当量)后，将所得的反应混合物在-78℃下搅拌15h。在这个时间之后，将混合物升温至0℃并在Ar下剧烈搅拌15min。用搅拌棒将N-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-甲基丁酰胺(200mg，0.750mmol，1.00当量)添加至50mL烘箱干燥的烧瓶中。用2.5mL THF稀释，冷却至-78℃，并在Ar下剧烈搅拌15min。然后经由套管转移锂化炔烃的溶液，并将所得的混合物在-78℃下在Ar下剧烈搅拌30min。在这个时间之后，TLC指示仅起始材料。因此，将反应混合物升温至室温并搅拌30min。在这个时间之后，TLC指示生成新产物。将反应混合物搅拌额外的90min，在这个时间之后，TLC指示起始材料进一步转化为新的产物，尽管2种杂质的浓度随时间增加。因此，用饱和的水性氯化铵淬灭反应混合物。将所得的水层用乙醚萃取3次，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发以得到455mg的淡黄色油状物，将其经由柱色谱法(CombiFlash，25g柱，25mL/min)进一步纯化，用梯度流动相(0-3min，在己烷中的0％EtOAc；3-10min，在己烷中的0％-33％EtOAc；10-13min，在己烷中的33％EtOAc；13-20min，在己烷中的33％-100％EtOAc；20-25min，在己烷中的100％EtOAc)洗脱，以得到49mg的起始酰胺和澄清的油状物(195mg，0.455mmol，61％产率)。
C.1-(((4,4-二氟二十碳-5-炔-1-基)氧基)甲基)-4-甲氧基-苯(EJM-8-057)的合成
用搅拌棒将1-((4-甲氧基苄基)氧基)二十碳-5-炔-4-酮(970mg，2.26mmol，1.00当量)溶解在DCE(2.26mL)中并添加至微波小瓶中。将所得的溶液在Ar下剧烈搅拌5min。以逐滴的方式添加二乙基氨基三氟化硫(0.900mL，6.79mmol，3.00当量)、随后添加单滴EtOH后，将所得的反应管密封，升温至60℃，并剧烈搅拌2.5小时。在这个时间之后，将反应混合物用饱和的水性碳酸氢钠逐滴淬灭。将所得的水层用DCM萃取两次，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发以得到棕色的油状物。TLC指示一些转化为产物，但剩余许多起始材料。因此，使用仅1mL DCE并在60℃下搅拌4小时，使粗混合物再次经受反应条件。在这个时间之后，将反应混合物用饱和的水性碳酸氢钠逐滴淬灭。将所得的水层用DCM萃取两次，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发以得到棕色的油状物。TLC指示一些转化为产物并且剩余一些起始材料。将产物经由柱色谱法(CombiFlash，30g柱，35mL/min)纯化，用梯度流动相(0-2min，在己烷中的0％EtOAc；2-15min，在己烷中的0-10％EtOAc；15-20min，在己烷中的10％EtOAc；20-25min，在己烷中的10％-100％EtOAc；25-30min，100％EtOAc)洗脱以得到148mg的起始材料和黄色的油状物(340mg，0.755mmol，33％产率)。
D.4,4-二氟二十烷-1-醇(EJM-8-058)的合成
用搅拌棒将1-(((4,4-二氟二十碳-5-炔-1-基)氧基)甲基)-4-甲氧基-苯(390mg，0.870mmol，1.00当量)添加至50mL烧瓶中。用乙酸乙酯(4.5mL)和乙醇(4.5mL)稀释后，将所得的溶液在室温下在Ar下剧烈搅拌。添加碳载氢氧化钯(20％wt.，60.8mg，0.090mmol，0.100当量)后，将所得的混合物在Ar下剧烈搅拌。然后将混合物在室内真空下脱气5min，随后进行Ar冲扫。将该真空冲扫循环再重复两次，然后最后一次排空5min，随后是H2冲扫。将所得的反应混合物在室温下在H2气球下剧烈搅拌过夜。早上，将反应混合物用硅藻土塞过滤，将其随后用EtOAc彻底洗涤。在减压下蒸发溶剂以得到米黄色的固体。TLC指示仅约50％的起始材料转化为新的较低的Rf斑。因此，使粗材料再次经受具有较高负载的碳载氢氧化钯(20％wt.，121mg，0.180mmol，0.200当量)的反应条件，并将所得的反应混合物在氢气下剧烈搅拌过夜。第二天早上，将反应混合物用硅藻土塞过滤，将其随后用EtOAc彻底洗涤。在减压下蒸发溶剂以得到白色的固体。TLC指示起始材料几乎完全转化为单个较低的Rf斑(用PMA染色)。将粗材料使用柱色谱法(CombiFlash，10g柱，35mL/min)纯化，用梯度流动相(0-10min，在DCM中的0％MeOH；10-20min，在DCM中的0-20％MeOH)洗脱以得到白色的固体(203mg，0.607mmol，70％产率)。
E.合成4,4-二氟二十烷基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(EJM-8-060)的目标
4,4-二氟二十烷基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵可以通过以下合成：使用实例1-3中描述的方法，使替诺福韦与4,4-二氟二十烷-1-醇偶联。示例性合成流程在下文描述。用搅拌棒将替诺福韦(125mg，0.440mmol，1.00当量)添加至25mL火焰干燥的烧瓶。用吡啶(4.35mL)稀释后，所得的浆液将在室温下在Ar下剧烈搅拌。添加4,4-二氟二十烷-1-醇(204mg，0.610mmol，1.40当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(395mg，1.31mmol，3.00当量)后，所得的反应混合物将在室温下在Ar下剧烈搅拌过夜。当TLC指示显著的产物形成时，反应混合物将用饱和的水性氯化铵淬灭，并且所得的混合物将在减压下蒸发。所得的固体将用200mL的3:1的DCM与MeOH稀释，并且所得的浆液将在室温下在Ar下剧烈搅拌过夜。第二天早上，将过滤内容物，滤液将用3:1的DCM与MeOH彻底洗涤，并且所得的母液将在减压下蒸发以得到呈固体的产物。
实例5. 3-(十六碳-15-炔-1-基氧基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.2-(十六碳-2-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(MD-5-67)的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中，向2-(2-丙炔基氧基)四氢-2H-吡喃(2.0mL，14.2mmol，1.0当量)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(5.1mL，42.8mmol，3.0当量)的混合物中添加无水THF(40mL)并冷却至-78℃。30min后，经由注射泵以20mL/h的速率逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5M，7.4mL，18.5mmol，1.3当量)。将混合物搅拌1小时，然后在10min内逐滴添加1-溴十三烷(4.7mL，18.5mmol，1.3当量)。允许反应升温至室温并搅拌过夜。21h后，TLC分析指示完全转化为产物(Rf＝0.43，7.5％EtOAc/己烷，PMA染色)。将反应混合物通过添加饱和的氯化铵淬灭并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出粗油状物。通过硅胶色谱法纯化，用0-5％EtOAc/己烷洗脱，得到呈油状的产物(3.5g，10.8mmol，76％)。
B.十六碳-2-炔-1-醇(MD-5-68)的合成
向在甲醇(20mL)中的2-(十六碳-2-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(2.5g，7.7mmol，1.0当量)的混浊溶液中添加对甲苯磺酸(133.4mg，0.78mmol，0.1当量)。将所得的均质溶液在室温下搅拌过夜。16h后，TLC(7.5％EtOAc/己烷，PMA染色)指示完全转化为产物。将反应混合物在减压下浓缩，重新溶解在己烷中并吸附到硅胶上，并通过硅胶快速色谱法纯化，用0-10％EtOAc/己烷洗脱以提供呈白色固体的产物(1.6g，6.7mmol，86％)。
C.十六碳-15-炔-1-醇(MD-5-69)的合成
在三颈圆底烧瓶中，将在1,3-二氨基丙烷(27.8mL，333.4mmol，50当量)中的氢化钠(在矿物油中的60％分散体，2.1g，53.3mmol，8.0当量)的溶液在70℃下加热1h。在允许反应混合物冷却至室温后，以多个部分添加呈固体的十六碳-2-炔-1-醇(1.5g，6.6mmol，1.0当量)并将悬浮液在55℃下加热过夜。17h后，允许反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用3N水性HCl酸化直至pH＝2。然后将混合物用己烷萃取(×3)，用无Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得棕色的油状物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-5％EtOAc/己烷洗脱，以提供呈白色固体的产物(1.0g，4.38mmol，65％产率)。
D.16-溴十六碳-1-炔(MD-5-70)的合成
向在无水DCM(3mL)中的十六碳-15-炔-1-醇(500.0mg，2.1mmol)的溶液中添加四溴化碳(1043.2mg，3.1mmol，1.5当量)和三苯基膦(825.1mg，3.1mmol，1.5当量)。将所得的浅黄色溶液在室温下搅拌30min，TLC分析(7.5％EtOAc/己烷，PMA染色)指示完全转化。在减压下浓缩反应混合物，随后添加己烷，导致固体沉淀。通过过滤去除固体并用己烷冲洗。将滤液在减压下浓缩以给出半固体，其在高真空下干燥后得到白色的固体。
E.3-(十六碳-15-炔-1-基氧基)丙烷-1-醇(MD-5-71)的合成
在0℃下向在无水DMF(3mL)中的1,3-二羟基丙烷(0.5mL，7.0mmol，4.5当量)的溶液中分批添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.09g，2.3mmol，1.5当量)并在室温下搅拌30min。向此中添加16-溴十六碳-1-炔(0.5g，1.5mmol，1.0当量)，随后是碘钾(0.2g，1.5mmol，1.0当量)，并在95℃下加热3h。然后将反应混合物冷却至0℃并通过缓慢添加冰冷的水(15mL)淬灭并用EtOAc(30mL)萃取。收集有机层并用盐水(2×15mL)重新洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用0-30％EtOAc/己烷洗脱，以获得呈白色固体的产物(0.16g，0.5mmol，35％产率)。
F.3-(十六碳-15-炔-1-基氧基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-5-72)的合成
使用前，将可商购的替诺福韦在真空烘箱中在55℃下干燥过夜。向配备冷凝器的100mL三颈烧瓶中加入3-(十六碳-15-炔-1-基氧基)丙烷-1-醇(155.0mg，0.522mmol，1.0当量)、替诺福韦(150.15mg，0.522mmol，1.0当量)，并悬浮在无水DMF(2mL)中，并逐滴添加三乙基胺(0.15mL，1.045mmol，2.0当量)。向所得的均质溶液中添加N,N'-二环己基碳二亚胺(215.73mg，1.045mmol，2.0当量)和4-二甲氨基吡啶(6.3mg，0.052mmol，0.1当量)并在室温下搅拌10min，然后在95℃下加热过夜。17h后，TLC分析指示产物(用10％NH4OH加标的30％MeOH/CH2Cl2)。允许混合物冷却至室温并直接加载到硅胶色谱上用于纯化，用0-30％MeOH(用10％NH4OH加标)/DCM洗脱，以获得呈白色固体的产物。将固体在反相C18色谱(CombiFlash)上再次经受第二纯化，用5％-100％MeOH/H2O洗脱，以获得70％-90％梯度的产物。将产物级分汇集并浓缩，并与用10％NH4OH(×3)加标的甲醇共同浓缩并真空干燥，以获得呈白色固体的产物(73.0mg，0.125mmol，24％产率)。熔点(MP)135℃-160.9℃。1H NMR(399MHz，CD3OD)δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),4.37(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.22(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.92-3.81(m,3H),3.71(dd,J＝12.7,9.4Hz,1H),3.50-3.45(m,1H),3.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(t,J＝6.6Hz,2H),2.16-2.10(m,3H),1.77(p,J＝5.5Hz,2H),1.51-1.44(m,4H),1.42-1.33(m,2H),1.33-1.24(m,18H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ156.2,152.3,150.5,144.1,119.2,85.0,76.6(d,J＝12.9Hz),71.8,69.0,68.2,65.1(d,J＝159.9Hz),62.8(d,J＝5.5Hz),48.9,32.1(d,J＝6.1Hz),30.5,30.4,30.4,30.4,30.3,29.9,29.5,29.4,27.0,18.9,16.7。31P NMR(162MHz，CD3OD)δ15.45。HRMS(APCI)m/z针对C28H49N5O5P[M+H]+的计算值：566.34658，实测值566.34623。LC-MS(ESI)85％-95％MeOH/H2O(0.1％HCO2H)，5min,1.00mL/min,rt＝2.56min,m/z＝566.4[M+H]+；LC-MS(ESI)80％-95％MeOH/H2O(0.1％HCO2H)，5min,rt＝3.38min,m/z＝566.4[M+H]+。
实例6.十八烷基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-105)的合成
在惰性氛围下，向在无水DMF(2.3mL)中的干替诺福韦(200mg，0.696mmol，1.00当量)、DCC(287mg，1.39mmol，2.00当量)、和1-十八醇(188mg，0.696mmol，1.00当量)的搅拌悬浮液中添加三乙基胺(194μL，1.39mmol，2.00当量)和DMAP(8.51mg，0.0696mmol，10mol％)。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后加热至105℃过夜。在通过LC-MS确认产物形成后，将反应混合物用水淬灭，在室温下搅拌20min，并立即通过正相柱色谱法(0-70％DCM:DCM/MeOH/NH4OH(80:20:3))纯化。收集产物级分，在减压下浓缩，并通过反相柱色谱法(0-85％H2O:MeOH)纯化。再次收集产物级分，在减压下浓缩，在室温下与在甲醇(10mL)中的7N氨一起搅拌10min，并在真空下干燥，得到呈白色固体的MD-1-105(132mg，35％产率)。MP＝154℃-184℃(在171℃开始分解)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),4.39(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.24(dd,J＝14.5,6.7Hz,1H),3.91(pd,J＝6.3,2.9Hz,1H),3.81-3.68(m,3H),3.48(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),1.56-1.44(m,2H),1.35-1.21(m,30H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(126MHz，CD3OD)δ157.2,153.5,150.9,144.2,119.6,76.9(d,J＝12.8Hz),65.9(d,J＝5.9Hz),65.6(d,J＝160.3Hz),33.1,32.1(d,J＝6.3Hz),30.8,30.7,30.7,30.7,30.5,26.9,23.7,16.8,14.4。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.4。HRMS(APCI)m/z针对C27H51N5O4P+[M+H]+的计算值：540.36732，实测值540.36763。HPLC在H2O中的95％MeOH,10min,m/z＝540.4(M+H),t＝2.440min；在H2O中的75％-95％MeOH,10min,m/z＝540.4(M+H),t＝8.845min。
实例7.十五烷基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-106)的合成
按照用于MD-1-105的一般程序，使用1-十五烷醇(159mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-106。纯化得到呈白色粉末的MD-1-106(124mg，36％产率)。MP＝162℃-190℃(在179℃开始分解)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),4.39(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.24(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.90(pd,J＝6.3,3.1Hz,1H),3.80-3.68(m,3H),3.47(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),1.55-1.44(m,2H),1.35-1.21(m,24H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(126MHz，CD3OD)δ157.1,153.3,150.9,144.3,119.5,76.9(d,J＝12.9Hz),65.9(d,J＝5.8Hz),65.5(d,J＝159.7Hz),33.1,32.1(d,J＝6.3Hz),30.8,30.8,30.7,30.7,30.5,26.9,23.7,16.8,14.4。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.3。HRMS(APCI)m/z针对C24H45N5O4P+[M+H]+的计算值：498.32037，实测值498.32072。HPLC在H2O中的95％MeOH,10min,m/z＝498.2(M+H),t＝1.714min；在H2O中的75％-95％MeOH,10min,m/z＝498.2(M+H),t＝5.635min。
实例8. 3-(十六烷基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.3-(十六烷基硫基)丙烷-1-醇(MD-1-121)的合成
向在DMF(33mL)中的3-巯基丙醇(1.13mL，13.1mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(1.96mL，13.1mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加1-溴十六烷(2.00mL，6.55mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至60℃持续1.5h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用饱和的水性NH4Cl(4×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-40％EtOAc)纯化固体，得到呈蓬松的白色固体的MD-1-121(1.85g，89％产率)。
B.3-(十六烷基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-123)的合成
按照用于MD-1-105的一般程序，使用3-(十六烷基硫基)丙烷-1-醇(220mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-123。纯化得到呈白色固体的MD-1-123(136mg，33％产率)。MP＝160℃-184℃(在177℃开始分解)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),4.39(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.24(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.95-3.78(m,3H),3.72(dd,J＝12.7,9.5Hz,1H),3.47(dd,J＝12.7,10.1Hz,1H),2.50(t,J＝7.3Hz,2H),2.46-2.41(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.56-1.47(m,2H),1.39-1.21(m,26H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H)。13C NMR(126MHz，CD3OD)δ157.1,153.3,150.9,144.3,119.6,76.9(d,J＝12.9Hz),65.5(d,J＝160.0Hz),64.6(d,J＝5.8Hz),33.1,32.8,32.2(d,J＝6.4Hz),30.8,30.8,30.8,30.7,30.7,30.5,30.4,29.9,29.2,23.7,16.8,14.4。31P NMR(162MHz，CD3OD)δ15.4。HRMS(NSI)m/z针对C28H53N5O4PS+[M+H]+的计算值：586.35504，实测值586.35506。HPLC在H2O中的95％MeOH,10min,m/z＝586.2(M+H),t＝2.315min；在H2O中的75％-95％MeOH,10min,m/z＝586.3(M+H),t＝8.697min。
实例9. 9-(癸基硫基)壬基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.9-(癸基硫基)壬基-1-醇(MD-1-120)的合成
向在DMF(34mL)中的1-癸烷硫醇(3.70mL，17.9mmol，2当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.68mL，17.9mmol，2当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。然后逐滴添加在DMF(10mL)中的9-溴-1-壬醇(2.00g，8.96mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至60℃持续1.5h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用饱和的水性NH4Cl(4×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生米黄色的固体。将粗材料用冷己烷(3×)洗涤，得到呈闪亮的白色固体的MD-1-120(2.15g，76％产率)。
B.9-(癸基硫基)壬基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-122)的合成
按照用于MD-1-105的一般程序，使用9-(癸基硫基)壬基-1-醇(220mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-122。纯化得到呈白色固体的MD-1-122(122mg，30％产率)。MP＝160℃-190℃(在176℃开始分解)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),4.39(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.24(dd,J＝14.5,6.7Hz,1H),3.91(pd,J＝6.2,3.0Hz,1H),3.80-3.68(m,3H),3.47(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),2.48(t,J＝7.3Hz,2H),2.48(t,J＝7.3Hz,2H),1.60-1.46(m,6H),1.42-1.22(m,24H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13CNMR(126MHz，CD3OD)δ156.7,152.8,150.9,144.5,119.5,76.9(d,J＝12.8Hz),65.9(d,J＝5.9Hz),65.5(d,J＝159.7Hz),33.1,32.9,32.1(d,J＝6.3Hz),30.8,30.8,30.7,30.6,30.4,30.4,30.3,30.3,29.9,29.9,26.9,23.7,16.8,14.4。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.3。HRMS(APCI)m/z针对C28H51N5O4PS-[M-H]-的计算值：584.34049。实测值584.34077。HPLC在H2O中的95％MeOH,10min,m/z＝586.3(M+H),t＝1.459min；在H2O中的75％-95％MeOH,10min,m/z＝586.3(M+H),t＝7.541min。
实例10. 3-((16-甲氧基-16-氧代十六烷基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.16-((3-羟丙基)硫基)十六烷酸甲酯(MD-1-28)的合成
向在DMF(68mL)中的3-巯基丙醇(2.35mL，27.2mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(4.07mL，27.2mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。然后逐滴添加在DMF(10mL)中的16-溴十六烷酸酯(4.75g，13.6mmol，2.00当量)，并将反应混合物加热至60℃持续1.5h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(5×DMF体积)稀释。将有机层用水(4×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-40％EtOAc)纯化固体，得到呈白色固体的MD-1-28(4.29g，88％产率)。
B.3-((16-甲氧基-16-氧代十六烷基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-124)的合成
按照用于MD-1-105的一般程序，使用16-((3-羟丙基)硫基)十六烷酸甲酯(251mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-124。纯化得到呈白色固体的MD-1-124(139mg，32％产率)。MP＝146℃-169℃(在163℃开始分解)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.32(s,1H),8.20(s,1H),4.38(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.24(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.93-3.80(m,3H),3.72(dd,J＝12.8,9.5Hz,1H),3.65(s,3H),3.47(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),2.51(t,J＝7.3Hz,2H),2.44(t,J＝7.3Hz,2H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),1.82-1.70(m,2H),1.60(p,J＝7.2Hz,2H),1.52(p,J＝7.3Hz,2H),1.37-1.25(m,22H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ176.1,157.0,153.2,150.9,144.3,119.6,76.9(d,J＝12.8Hz),65.5(d,J＝159.9Hz),64.6(d,J＝5.7Hz),52.0,34.8,32.8,32.2(d,J＝6.3Hz),30.8,30.7,30.7,30.7,30.7,30.6,30.4,30.2,29.9,29.2,26.0,16.8。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.3。HRMS(APCI)m/z针对C29H51N5O6PS-[M-H]-的计算值：628.33031。实测值628.33149。HPLC在H2O中的85％-95％MeOH,10min,m/z＝630.3(M+H),t＝1.757min；在H2O中的75％-95％MeOH,10min,m/z＝630.3(M+H),t＝4.839min。
实例11. 3-((11-(苯基硫基)十一烷基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.11-(苯基硫基)十一烷-1-醇(MD-1-116)的合成
向在DMF(30mL)中的苯硫酚(1.62mL，15.9mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.38mL，15.9mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加在DMF(10mL)中的11-溴-1-十一烷醇(2.00g，7.96mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至60℃持续1.5h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用饱和的水性NH4Cl(4×)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生浅黄色的固体。将粗产物用冷己烷(3×)洗涤，得到呈白色固体的MD-1-116(1.95g，87％产率)。
B.3-((11-(苯基硫基)十一烷基)硫基)丙烷-1-醇(MD-1-118)的合成
在惰性氛围下，向在0℃下的在DCM(9mL)中的11-(苯基硫基)十一烷-1-醇(1.00g，3.57mmol，1.00当量)和三乙基胺(745μL，5.35mmol，1.50当量)的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(414μL，5.35mmol，1.50当量)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后允许升温至室温持续30min。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用DCM稀释。将有机层用饱和的水性NH4Cl(2×)、饱和的水性NaHCO3、和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈黄色的油状物的11-(苯基硫基)十一烷基甲磺酸酯(1.27g，>95％产率)，将其立即取用，不进一步纯化。
向在DMF(12mL)中的3-巯基丙醇(612μL，7.08mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(1.06mL，7.08mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加在DMF(5mL)中的11-(苯基硫基)十一烷基甲磺酸酯，并将反应混合物加热至60℃持续1.5h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释，并将合并的有机物用饱和的水性NH4Cl(4×)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生浅黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-40％EtOAc)纯化固体，并收集产物级分，浓缩并用冷己烷(3×)洗涤以得到呈白色固体的MD-1-118(858mg，两个步骤内68％产率)。
C.3-((11-(苯基硫基)十一烷基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-119)的合成
按照用于MD-1-105的一般程序，使用3-((11-(苯基硫基)十一烷基)硫基)丙烷-1-醇(247mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-119。纯化得到呈白色固体的MD-1-119(111mg，25％产率)。MP＝146℃-173℃(在167℃开始分解)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),7.33-7.23(m,4H),7.17-7.12(m,1H),4.38(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.94-3.79(m,3H),3.72(dd,J＝12.7,9.4Hz,1H),3.47(dd,J＝12.8,10.1Hz,1H),2.95-2.88(m,2H),2.50(t,J＝7.3Hz,2H),2.46-2.41(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.51(p,J＝7.1Hz,2H),1.46-1.22(m,14H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。13CNMR(126MHz，CD3OD)δ156.7,152.8,150.9,144.4,138.3,130.1,129.9,126.7,119.6,76.9(d,J＝12.9Hz),65.4(d,J＝159.6Hz),64.6(d,J＝5.8Hz),34.3,32.8,32.2(d,J＝6.2Hz),30.8,30.6,30.6,30.6,30.3,30.3,30.2,29.9,29.7,29.2,16.8。31P NMR(162MHz，CD3OD)δ15.4。HRMS(APCI)m/z针对C29H45N5O4PS2 -[M-H]-的计算值：622.26561。实测值622.26573。HPLC在H2O中的85％-95％MeOH,10min,m/z＝624.2(M+H),t＝1.866min；在H2O中的75％-95％MeOH,10min,m/z＝624.2(M+H),t＝5.534min。
实例12. 3-(十六碳-15-炔-1-基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.三甲基(16-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六碳-1-炔-1-基)硅烷(MD-1-154)的合成
在惰性氛围下，向在-78℃下的在THF(28mL)中的三甲基甲硅烷基乙炔(6.88mL，49.7mmol，3.00当量)的溶液中逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5M，19.9mL，49.7mmol，3.00当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后升温至-40℃持续1h。在-40℃下逐滴添加在THF中的HMPA(8.64mL，49.7mmol，3.00当量)和2-(14-溴十二烷氧基)四氢吡喃(6.25g，16.6mmol，1.00当量)。将反应混合物在-40℃下搅拌1h，然后升温至0℃持续5h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用饱和的水性NH4Cl淬灭，并且将水层用EtOAc(3×)萃取。将收集的有机物用饱和的水性NH4Cl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，以产生金棕色的油状物。通过柱色谱法(在己烷中的0-1％EtOAc)纯化残余物以得到呈无色油状物的MD-1-154(5.72g，88％产率)。
B.16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-醇(MD-1-158)的合成
在惰性氛围下，向在MeOH(48mL)中的MD-1-154(5.72g，14.5mmol)的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(276mg，1.45mmol，10mol％)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物在减压下浓缩并通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化，得到呈白色结晶固体的MD-1-158(3.09g，69％产率)。
C.3-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)硫基)丙烷-1-醇(MD-1-162)的合成
在惰性氛围下，向在0℃下的在无水DCM(20mL)中的MD-1-158(2.53g，8.14mmol，1.00当量)和三乙基胺(1.70mL，12.2mmol，1.50当量)的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(945μL，12.2mmol，1.50当量)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后允许升温至室温持续30min。在通过TLC确认完全转化之后，将反应混合物用DCM稀释。将有机层用饱和的水性NH4Cl(2×)、饱和的水性NaHCO3、和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈黄色的油状物的16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基甲磺酸酯(3.07g，>95％产率)，将其立即取用，不进一步纯化。
向在无水DMF(30mL)中的3-巯基丙醇(1.36mL，15.8mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.36mL，15.8mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加在DMF(10mL)中的16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基甲磺酸酯(3.07g，7.89mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至60℃持续2.5h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用饱和的水性NH4Cl(4×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生黄色的油状物。通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化残余物，得到呈无色油状物的MD-1-162(2.67g，88％产率)。
D.3-(十六碳-15-炔-1-基硫基)丙烷-1-醇(MD-1-165)的合成
向在无水THF(38mL)中的MD-1-162(2.21g，5.75mmol，1.00当量)的溶液中添加四丁基氟化铵(在THF中1M，11.5mL，11.5mmol，2.00当量)，并将反应混合物在室温下搅拌45min。在通过TLC确认完全转化之后，将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用饱和的水性NH4Cl(2×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生无色的油状物。通过柱色谱法(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色粉末的MD-1-165(1.56g，87％产率)。
E.3-(十六碳-15-炔-1-基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-182)的合成
在惰性氛围下，向在无水NMP(2.3mL)中的干替诺福韦(200mg，0.696mmol，1.00当量)、DCC(287mg，1.39mmol，2.00当量)、和3-(十六碳-15-炔-1-基硫基)丙烷-1-醇(218mg，0.696mmol，1.00当量)的搅拌悬浮液中添加三乙基胺(194μL，1.39mmol，2.00当量)和DMAP(8.51mg，0.0696mmol，10mol％)。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后加热至100℃过夜。在通过LC-MS确认产物形成后，将反应混合物用水淬灭，在室温下搅拌20min，并立即通过正相柱色谱法(0-80％DCM:DCM/MeOH/NH4OH(80:20:3))纯化。收集产物级分，并在减压下浓缩以给出浅橙色的固体。取所述固体于在甲醇中的NH4OH(1:1)的溶液中并通过反相柱色谱法(0-85％H2O:MeOH)纯化。收集产物级分并在减压下浓缩，得到呈白色固体的MD-1-182(206mg，51％产率)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.22(s,1H),4.39(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.24(dd,J＝14.5,6.7Hz,1H),3.95-3.81(m,3H),3.73(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.49(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),2.51(t,J＝7.3Hz,2H),2.47-2.42(m,2H),2.18-2.13(m,3H),1.82-1.71(m,2H),1.55-1.46(m,4H),1.43-1.25(m,20H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.1,153.3,150.9,144.3,119.6,85.1,76.9(d,J＝13.1Hz),69.3,65.5(d,J＝160.0Hz),64.6(d,J＝5.7Hz),32.8,32.2(d,J＝6.3Hz),30.8,30.7,30.7,30.7,30.7,30.4,30.2,29.9,29.8,29.7,29.2,19.0,16.8。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.4。HRMS(NSI)m/z针对C28H49N5O4PS+[M+H]+的计算值：582.3237，实测值582.3232。HPLC在H2O中的85％-95％MeOH,10min,m/z＝582.2(M+H),t＝2.057min；在H2O中的45％-95％MeOH,10min,m/z＝582.3(M+H),t＝6.502min。
实例13. 3-((12-苯基十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.2-((12-苯基十二碳-11-炔-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃(MD-1-168)的合成
在惰性氛围下，向在-78℃下的在THF(27mL)中的苯基乙炔(5.40mL，49.2mmol，3.00当量)的溶液中逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5M，19.7mL，49.2mmol，3.00当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后升温至-40℃持续1h。在-40℃下逐滴添加在THF中的HMPA(8.56mL，49.2mmol，3.00当量)和2-(10-溴十二烷氧基)四氢吡喃(5.27g，16.4mmol，1.00当量)。将反应混合物在-40℃下搅拌1h，然后升温至0℃持续5h。在通过TLC确认转化后，将反应混合物用饱和的水性NH4Cl淬灭，并且将水层用EtOAc(3×)萃取。将收集的有机物用饱和的水性NH4Cl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，以产生金棕色的油状物。通过柱色谱法(在己烷中的0-1％EtOAc)纯化残余物以得到呈浅黄色油状物的MD-1-168(4.96g，88％产率)。
B.12-苯基十二碳-11-炔-1-醇(MD-1-170)的合成
在惰性氛围下，向在MeOH(48mL)中的MD-1-168(4.96g，14.5mmol，1当量)的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(276mg，1.45mmol，10mol％)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物在减压下浓缩并通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化，得到呈无色油状物的MD-1-170(3.03g，81％产率)。
C.3-((12-苯基十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙烷-1-醇(MD-1-174)的合成
在惰性氛围下，在0℃下，向在无水DCM(25mL)中的MD-1-170(2.61g，10.1mmol，1.00当量)和三乙基胺(2.11mL，15.1mmol，1.50当量)的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(1.17mL，15.1mmol，1.50当量)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后允许升温至室温持续30min。在通过TLC确认完全转化之后，将反应混合物用DCM稀释。将有机层用饱和的水性NaHCO3(2×)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈黄色的油状物的12-苯基十二碳-11-炔-1-基甲磺酸酯(3.29g，>95％产率)，将其立即取用，不进一步纯化。
向在无水DMF(40mL)中的3-巯基丙醇(1.69mL，19.5mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.92mL，19.5mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加在DMF(10mL)中的12-苯基十二碳-11-炔-1-基甲磺酸酯(3.29g，9.76mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至60℃持续2h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用水(4×)和饱和的水性NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生浅黄色的油状物。通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色结晶固体的MD-1-174(3.09g，95％产率)。
D.3-((12-苯基十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-183)的合成
按照用于MD-1-182的一般程序，使用3-((12-苯基十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙烷-1-醇(232mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-183。纯化得到呈蜡状白色固体的MD-1-183(235mg，56％产率)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.29-7.23(m,3H),4.38(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.23(dd,J＝14.5,6.7Hz,1H),3.93-3.80(m,3H),3.72(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.48(dd,J＝12.7,10.0Hz,1H),2.50(t,J＝7.3Hz,2H),2.46-2.42(m,2H),2.39(t,J＝7.0Hz,2H),1.82-1.69(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.54-1.43(m,4H),1.38-1.25(m,10H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ156.7,152.8,150.9,144.4,132.4,129.3,128.5,125.6,119.6,90.9,81.6,76.9(d,J＝13.0Hz),65.4(d,J＝159.9Hz),64.6(d,J＝5.7Hz),32.8,32.2(d,J＝6.4Hz),30.8,30.6,30.6,30.3,30.2,29.9,29.9,29.9,29.2,20.0,16.8。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.4。HRMS(NSI)m/z针对C30H45N5O4PS+[M+H]+的计算值：602.2924，实测值602.2918。HPLC在H2O中的85％-95％MeOH,10min,m/z＝602.2(M+H),t＝2.022min；在H2O中的60％-95％MeOH,10min,m/z＝602.2(M+H),t＝8.347min。
实例14. 3-((12-苯基十二烷基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.12-苯基十二烷-1-醇(MD-1-175)的合成
在惰性氛围下，向在无水MeOH(102mL)中的MD-1-170(2.65g，10.2mmol，1.00当量)的溶液中添加钯碳(10wt％，1.09g，10mol％)。在室内真空下吹扫系统后，将反应混合物经受氢气气球的作用并搅拌20h。通过TLC确认完全转化后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩以产生白色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化固体以得到呈白色粉末的MD-1-175(2.18g，81％产率)。
B.3-((12-苯基十二烷基)硫基)丙烷-1-醇(MD-1-181)的合成
在惰性氛围下，在0℃下，向在无水DCM(20mL)中的MD-1-175(2.09g，7.95mmol，1.00当量)和三乙基胺(1.66mL，11.9mmol，1.50当量)的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(924μL，11.9mmol，1.50当量)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后允许升温至室温持续30min。在通过TLC确认完全转化之后，将反应混合物用DCM稀释。将有机层用饱和的水性NaHCO3(2×)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈黄色的油状物的12-苯基十二烷基甲磺酸酯(2.69g，>95％产率)，将其立即取用，不进一步纯化。
向在无水DMF(30mL)中的3-巯基丙醇(1.36mL，15.8mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.36mL，15.8mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加在DMF(10mL)中的12-苯基十二烷基甲磺酸酯(2.69g，7.89mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至60℃持续2.5h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用水(4×)和饱和的水性NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生浅黄色的油状物。通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色粉末的MD-1-181(2.37g，89％产率)。
C.3-((12-苯基十二烷基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-184)的合成
按照用于MD-1-182的一般程序，使用3-((12-苯基十二烷基)硫基)丙烷-1-醇(234mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-184。纯化得到呈白色固体的MD-1-184(263mg，62％产率)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.17-7.10(m,3H),4.38(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.94-3.81(m,3H),3.72(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.48(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),2.61-2.56(m,2H),2.51(t,J＝7.3Hz,2H),2.46-2.42(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.64-1.56(m,2H),1.51(p,J＝7.3Hz,2H),1.37-1.24(m,16H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ155.3,151.3,149.5,143.1,142.6,128.0,127.8,125.2,118.2,75.5(d,J＝12.8Hz),64.0(d,J＝159.9Hz),63.2(d,J＝5.6Hz),35.5,31.4,31.4,30.8(d,J＝6.7Hz),29.4,29.3,29.2,29.0,28.9,28.5,27.8,15.4。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.4。HRMS(NSI)m/z针对C30H49N5O4PS+[M+H]+的计算值：606.3237，实测值606.3230。HPLC在H2O中的85％-95％MeOH,10min,m/z＝606.2(M+H),t＝3.206min；在H2O中的75％-95％MeOH,10min,m/z＝606.2(M+H),t＝6.863min。
实例15. 3-(十八烷基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.3-(十八烷基硫基)丙烷-1-醇(MD-1-177)的合成
向在无水DMF(27mL)中的3-巯基丙醇(1.30mL，15.0mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.24mL，15.0mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加在DMF(15mL)中的1-溴十八烷(2.5g，7.50mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至60℃持续3h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用水(4×)和饱和的水性NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化固体，得到呈白色粉末的MD-1-177(2.34g，90％产率)。
B.3-(十八烷基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-185)的合成
按照用于MD-1-182的一般程序，使用3-(十八烷基硫基)丙烷-1-醇(240mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-185。纯化得到呈白色固体的MD-1-185(269mg，61％产率)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),4.39(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.24(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.94-3.81(m,3H),3.72(dd,J＝12.8,9.5Hz,1H),3.48(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),2.51(t,J＝7.3Hz,2H),2.47-2.42(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.38-1.24(m,30H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.2,153.5,150.9,144.2,119.6,76.9(d,J＝13.0Hz),65.5(d,J＝160.0Hz),64.6(d,J＝5.6Hz),33.1,32.8,32.3(d,J＝6.3Hz),30.8,30.8,30.8,30.7,30.7,30.5,30.4,29.9,29.2,23.7,16.8,14.4。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.4。HRMS(NSI)m/z针对C30H57N5O4PS+[M+H]+的计算值：614.3863，实测值614.3862。HPLC在H2O中的95％MeOH,10min,m/z＝614.3(M+H),t＝2.054min；在H2O中的85％-95％MeOH,10min,m/z＝614.3(M+H),t＝6.976min。
实例16. 3-(二十烷基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.3-(二十烷基硫基)丙烷-1-醇(MD-1-179)的合成
向在无水DMF(25mL)中的3-巯基丙醇(1.19mL，13.8mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.07mL，13.8mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加在DMF(10mL)中的1-溴二十烷(2.5g，7.89mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至65℃持续4h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用饱和的水性NH4Cl(4×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化固体，得到呈白色粉末的MD-1-179(2.12g，82％产率)。
B.3-(二十烷基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-186)的合成
按照用于MD-1-182的一般程序，使用3-(二十烷基硫基)丙烷-1-醇(260mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-186。纯化得到呈白色固体的MD-1-186(274mg，60％产率)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.32(s,1H),8.20(s,1H),4.38(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.23(dd,J＝14.5,6.7Hz,1H),3.93-3.80(m,3H),3.71(dd,J＝12.7,9.4Hz,1H),3.47(dd,J＝12.7,10.0Hz,1H),2.51(t,J＝7.3Hz,2H),2.46-2.42(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.52(tt,J＝7.6,6.4Hz,2H),1.39-1.24(m,34H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.2,153.5,151.0,144.2,119.6,76.9(d,J＝13.0Hz),65.5(d,J＝159.9Hz),64.6(d,J＝5.7Hz),33.1,32.8,32.3(d,J＝6.4Hz),30.8,30.8,30.7,30.7,30.5,30.4,29.9,29.2,23.7,16.8,14.4。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.3。HRMS(NSI)m/z针对C32H61N5O4PS+[M+H]+的计算值：642.4176，实测值642.4177。HPLC在H2O中的95％MeOH,10min,m/z＝642.4(M+H),t＝3.178min；在H2O中的85％-95％MeOH,15min,m/z＝642.4(M+H),t＝11.720min。
实例17. 3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.三甲基(14-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十四碳-1-炔-1-基)硅烷(MD-1-155)的合成
在惰性氛围下，在-78℃下，向在THF(28mL)中的三甲基甲硅烷基乙炔(7.08mL，51.1mmol，3.00当量)的溶液中逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5M，20.5mL，51.1mmol，3.00当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后升温至-40℃持续1h。在-40℃下逐滴添加在THF中的HMPA(8.90mL，51.1mmol，3.00当量)和2-(12-溴十二烷氧基)四氢吡喃(5.96g，17.0mmol，1.00当量)。将反应混合物在-40℃下搅拌1h，然后升温至0℃持续5h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用饱和的水性NH4Cl淬灭，并且将水层用EtOAc(3×)萃取。将收集的有机物用饱和的水性NH4Cl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，以产生金棕色的油状物。通过柱色谱法(在己烷中的0-1％EtOAc)纯化残余物以得到呈无色油状物的MD-1-155(5.49g，88％产率)。
B.14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-醇(MD-1-157)的合成
在惰性氛围下，向在MeOH(50mL)中的MD-1-155(5.49g，15.0mmol，1当量)的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(285mg，1.50mmol，10mol％)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物在减压下浓缩并通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化，得到呈无色油状物的MD-1-157(3.03g，72％产率)。
C.3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙烷-1-醇(MD-1-160)的合成
在惰性氛围下，在0℃下，向在无水DCM(18mL)中的MD-1-157(2.06g，7.29mmol，1.00当量)和三乙基胺(1.52mL，10.9mmol，1.50当量)的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(846μL，10.9mmol，1.50当量)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后允许升温至室温持续30min。在通过TLC确认完全转化之后，将反应混合物用DCM稀释。将有机层用饱和的水性NH4Cl(2×)、饱和的水性NaHCO3、和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈黄色的油状物的14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基甲磺酸酯(2.60g，>95％产率)，将其立即取用，不进一步纯化。
向在无水DMF(26mL)中的3-巯基丙醇(1.24mL，14.4mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.15mL，14.4mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加在DMF(10mL)中的14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基甲磺酸酯(2.60g，7.20mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至60℃持续2.5h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用饱和的水性NH4Cl(4×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生黄色的油状物。通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化残余物，得到呈无色油状物的MD-1-160(2.22g，86％产率)。
D.3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-187)的合成
在惰性氛围下，向在无水NMP(2.3mL)中的干替诺福韦(200mg，0.696mmol，1.00当量)、DCC(287mg，1.39mmol，2.00当量)、和3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙烷-1-醇(248mg，0.696mmol，1.00当量)的搅拌悬浮液中添加三乙基胺(194μL，1.39mmol，2.00当量)和DMAP(8.51mg，0.0696mmol，10mol％)。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后加热至100℃过夜。在通过LC-MS确认产物形成后，将反应混合物用水淬灭，在室温下搅拌20min，并立即通过正相柱色谱法(0-80％DCM:MeOH)纯化。收集产物级分，并在减压下浓缩以给出浅橙色的固体。取固体于在水中的80％MeOH的溶液中并添加磷酸二铵(460mg，3.48mmol，5.00当量)。将混合物搅拌20min并立即通过反相柱色谱法(0-85％H2O:MeOH)纯化。收集产物级分并在减压下浓缩，得到呈白色固体的MD-1-187(226mg，52％产率)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.34(s,1H),8.22(s,1H),4.39(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.24(dd,J＝14.5,6.8Hz,1H),3.94-3.80(m,3H),3.73(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.48(dd,J＝12.7,10.0Hz,1H),2.50(t,J＝7.3Hz,2H),2.46-2.42(m,2H),2.20(t,J＝7.0Hz,2H),1.81-1.70(m,2H),1.54-1.45(m,4H),1.42-1.24(m,16H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.11(s,9H)。13CNMR(151MHz，CD3OD)δ156.5,152.4,150.8,144.6,119.5,108.7,84.8,76.9(d,J＝12.8Hz),65.4(d,J＝160.3Hz),64.6(d,J＝5.8Hz),32.8,32.2(d,J＝6.4Hz),30.8,30.7,30.7,30.7,30.6,30.4,30.1,29.9,29.8,29.7,29.18,20.4,16.8,0.3。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.5。HRMS(APCI)m/z针对C29H51N5O4PSSi-[M-H]-的计算值：624.3174，实测值624.3178。HPLC在H2O中的95％MeOH,10min,m/z＝626.3(M+H),t＝2.716min；在H2O中的75％-95％MeOH,10min,m/z＝626.3(M+H),t＝7.843min。
实例18. 3-(十二烷基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.3-(十二烷基硫基)丙烷-1-醇(MD-1-192)的合成
向在无水DMF(42mL)中的3-巯基丙醇(1.46mL，16.9mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.52mL，16.9mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加1-碘十二烷(2.08mL，8.44mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至65℃持续3h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用水(2×)和饱和的水性NH4Cl(2×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化固体，得到呈白色粉末的MD-1-192(1.92g，87％产率)。
B.3-(十二烷基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-217)的合成
按照用于MD-1-182的一般程序，使用3-(十二烷基硫基)丙烷-1-醇(181mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-217。纯化得到呈白色固体的MD-1-217(232mg，61％产率)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),4.39(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.24(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),3.95-3.81(m,3H),3.72(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.48(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),2.51(t,J＝7.3Hz,2H),2.44(t,J＝7.3Hz,2H),1.82-1.71(m,2H),1.52(p,J＝7.2Hz,2H),1.38-1.23(m,18H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ156.6,152.5,150.8,144.5,119.6,76.9(d,J＝12.9Hz),65.4(d,J＝160.0Hz),64.6(d,J＝5.6Hz),33.1,32.8,32.2(d,J＝6.2Hz),30.8,30.8,30.7,30.7,30.5,30.4,29.9,29.2,23.7,16.8,14.4。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.4。HRMS(NSI)m/z针对C24H45N5O4PS+[M+H]+的计算值：530.2924，实测值530.2916。
实例19. 3-(十四烷基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.3-(十四烷基硫基)丙烷-1-醇(MD-1-193)的合成
向在无水DMF(45mL)中的3-巯基丙醇(1.56mL，18.0mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.70mL，18.0mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加1-溴十四烷(2.68mL，9.02mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至65℃持续3h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用水(2×)和饱和的水性NH4Cl(2×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化固体，得到呈白色粉末的MD-1-193(2.57g，>95％产率)。
B.3-(十四烷基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-218)的合成
按照用于MD-1-182的一般程序，使用3-十四烷基硫烷基丙烷-1-醇(201mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-218。纯化得到呈白色固体的MD-1-218(216mg，54％产率)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),4.39(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.24(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),3.94-3.81(m,3H),3.73(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.49(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),2.51(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(t,J＝7.3Hz,2H),1.82-1.71(m,2H),1.52(p,J＝7.2Hz,2H),1.39-1.23(m,22H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ156.5,152.4,150.8,144.5,119.6,76.9(d,J＝12.9Hz),65.4(d,J＝160.1Hz),64.6(d,J＝5.6Hz),33.1,32.8,32.2(d,J＝6.2Hz),30.8,30.8,30.8,30.7,30.7,30.5,30.4,29.9,29.2,23.7,16.8,14.4。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.5。HRMS(NSI)m/z针对C26H49N5O4PS+[M+H]+的计算值：558.3237，实测值558.3231。
实例20. 6-(十三烷基硫基)己基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.6-(十三烷基硫基)己烷-1-醇(MD-1-194)的合成
向在无水DMF(45mL)中的6-巯基己醇(2.08mL，15.2mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.27mL，15.2mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加1-溴十三烷(1.94mL，7.60mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至65℃持续3h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用水(2×)和饱和的水性NH4Cl(2×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化固体，得到呈白色固体的MD-1-194(2.19g，91％产率)。
B.6-(十三烷基硫基)己基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-219)的合成
按照用于MD-1-182的一般程序，使用6-(十三烷基硫基)己烷-1-醇(220mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-219。纯化得到呈白色固体的MD-1-219(258mg，62％产率)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),4.38(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),3.90(pd,J＝6.3,3.1Hz,1H),3.79-3.68(m,3H),3.46(dd,J＝12.7,10.1Hz,1H),2.49-2.44(m,4H),1.58-1.46(m,6H),1.40-1.24(m,24H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.1,153.3,150.9,144.3,119.6,76.9(d,J＝12.8Hz),65.8(d,J＝6.0Hz),65.5(d,J＝159.8Hz),33.1,32.9,32.8,32.0(d,J＝6.2Hz),30.8,30.8,30.8,30.7,30.7,30.5,30.3,29.9,29.6,26.5,23.7,16.8,14.4。31PNMR(243MHz，CD3OD)δ15.4。HRMS(APCI)m/z针对C28H51N5O4PS-[M-H]-的计算值：584.3405，实测值584.3408。
实例21. 12-(庚基硫基)十二烷基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-220)的合成
A.12-(庚基硫基)十二烷-1-醇(MD-1-195)的合成
向在无水DMF(32mL)中的1-庚烷硫醇(2.66mL，17.0mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.54mL，17.0mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加在DMF(10mL)中的12-溴-1-十二烷醇(2.25g，8.48mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至65℃持续3h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用水(2×)和饱和的水性NH4Cl(2×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化固体，得到呈白色粉末的MD-1-195(2.36g，88％产率)。
B.12-(庚基硫基)十二烷基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-220)的合成
在惰性氛围下，向在无水NMP(2.3mL)中的干替诺福韦(200mg，0.696mmol，1.00当量)、DCC(287mg，1.39mmol，2.00当量)、和12-(庚基硫基)十二烷-1-醇(220mg，0.696mmol，1.00当量)的搅拌悬浮液中添加TEA(194μL，1.39mmol，2.00当量)和DMAP(8.51mg，0.0696mmol，10mol％)。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后加热至100℃过夜。在通过LC-MS确认产物形成后，将反应混合物用水淬灭，在室温下搅拌20min，并立即通过正相柱色谱法(0-80％DCM:DCM/MeOH/NH4OH(80:20:3))纯化。收集产物级分，并在减压下浓缩以给出淡橙色的固体。取固体于在MeOH中的DCM:7N NH3的溶液(1:1，10mL)中并在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并通过反相柱色谱法(0-90％H2O:MeOH)纯化。收集产物级分并在减压下浓缩，得到呈白色固体的MD-1-220(291mg，69％产率)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),4.37(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.89(pd,J＝6.3,3.1Hz,1H),3.79-3.67(m,3H),3.46(dd,J＝12.7,10.0Hz,1H),2.51-2.47(m,2H),2.52-2.46(m,2H),1.60-1.51(m,4H),1.53-1.44(m,2H),1.42-1.35(m,4H),1.35-1.21(m,20H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.2,153.5,150.9,144.2,119.6,76.9(d,J＝12.7Hz),65.9(d,J＝5.8Hz),65.6(d,J＝159.8Hz),33.0,32.9,32.1(d,J＝6.4Hz),30.8,30.8,30.7,30.7,30.7,30.5,30.3,30.0,29.9,29.9,26.9,23.7,16.8,14.4。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.2。HRMS(NSI)m/z针对C28H53N5O4PS+[M+H]+的计算值：586.3550，实测值586.3542。
实例22. 15-(丁基硫基)十五烷基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.15-(丁基硫基)十五烷-1-醇(MD-1-198)的合成
向在无水DMF(31mL)中的1-丁烷硫醇(1.74mL，16.3mmol，2.00当量)的Ar脱气的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(2.43mL，16.3mmol，2.00当量)，并将溶液在室温下搅拌20min。逐滴添加在DMF(10mL)中的15-溴-1-十五烷醇(2.5g，8.14mmol，1.00当量)，并将反应混合物加热至65℃持续3h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用EtOAc(10×DMF体积)稀释。将有机层用水(2×)和饱和的水性NH4Cl(2×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化固体，得到呈白色粉末的MD-1-198(2.31g，90％产率)。
B.15-(丁基硫基)十五烷基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-221)的合成
按照用于MD-1-220的一般程序，使用15-(丁基硫基)十五烷-1-醇(220mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-221。纯化得到呈白色固体的MD-1-221(211mg，50％产率)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),4.37(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.89(pd,J＝6.3,3.0Hz,1H),3.79-3.67(m,3H),3.46(dd,J＝12.7,10.0Hz,1H),2.50(t,J＝7.2Hz,2H),2.49(t,J＝7.3Hz,2H),1.59-1.52(m,4H),1.53-1.44(m,2H),1.45-1.36(m,4H),1.33-1.21(m,20H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.2,153.5,150.9,144.2,119.6,76.9(d,J＝12.8Hz),65.9(d,J＝5.8Hz),65.6(d,J＝160.1Hz),33.0,32.9,32.6,32.1(d,J＝6.3Hz),30.8,30.8,30.8,30.7,30.7,30.7,30.7,30.5,30.3,29.9,26.9,23.0,16.8,14.0。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.2。HRMS(NSI)m/z针对C28H53N5O4PS+[M+H]+的计算值：586.3550，实测值586.3546。
实例23. 2-(十七烷基硫基)乙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.(十七烷基硫基)乙烷-1-醇(MD-1-212)的合成
向在DMF(39mL)中的1-溴十七烷(2.50g，7.82mmol，1.00当量)的Ar脱气的溶液中添加碳酸铯(5.10g，15.7mmol，2.00当量)。将2-巯基乙醇(1.10mL，15.7mmol，2.00当量)逐滴添加至悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过TLC确认完全转化之后，将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释。将有机层用H2O(2×)和饱和的水性NH4Cl(2×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，以产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-10％EtOAc)纯化固体，得到呈白色粉末的MD-1-212(2.29g，92％产率)。
B.2-(十七烷基硫基)乙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-222)的合成
按照用于MD-1-220的一般程序，使用(十七烷基硫基)乙烷-1-醇(220mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-222，纯化得到呈白色固体的MD-1-222(231mg，55％产率)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.32(s,1H),8.20(s,1H),4.38(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.94-3.84(m,3H),3.72(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.49(dd,J＝12.8,10.1Hz,1H),2.62(hept,J＝7.0Hz,2H),2.48(t,J＝7.3Hz,2H),1.50(p,J＝7.2Hz,2H),1.36-1.23(m,28H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.2,153.5,151.0,144.2,119.6,77.0(d,J＝12.9Hz),65.6(d,J＝160.3Hz),65.5(d,J＝5.9Hz),33.5(d,J＝6.3Hz),33.2,33.1,31.0,30.8,30.8,30.8,30.7,30.7,30.5,30.4,29.9,23.7,16.8,14.4。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.2。HRMS(NSI)m/z针对C28H53N5O4PS+[M+H]+的计算值：586.3550，实测值586.3541。
实例24. 3-((11-苯氧基十一烷基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.((11-溴十一烷基)氧基)苯(MD-1-211)的合成
在惰性氛围下，在0℃下，向在THF(24mL)中的11-溴-1-十一烷醇(3.00g，11.9mmol，1.00当量)、苯酚(1.12g，11.9mmol，1.00当量)和三苯基膦(3.13g，11.9mmol，1.00当量)的溶液中逐滴添加DIAD(2.59mL，13.1mmol，1.10当量)。允许反应混合物升温至室温并搅拌过夜。通过TLC确认完全转化后，将反应混合物浓缩并立即通过柱色谱法(在己烷中的0-1％EtOAc)纯化，以得到呈无色油状物的MD-1-211(2.75g，70％产率)。
B.3-((11-苯氧基十一烷基)硫基)丙烷-1-醇(MD-1-213)的合成
向在DMF(21mL)中的((11-溴十一烷基)氧基)苯(2.75g，8.40mmol，1.00当量)的Ar脱气的溶液中添加碳酸铯(5.47g，16.8mmol，2.00当量)。将3-巯基丙醇(1.45mL，16.8mmol，2.00当量)逐滴添加至悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过TLC确认完全转化之后，将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释。将有机层用H2O(2×)和饱和的水性NH4Cl(2×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，以产生米黄色的固体。通过柱色谱法(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化固体，得到呈白色粉末的MD-1-213(2.54g，89％产率)。
C.3-((11-苯氧基十一烷基)硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(MD-1-223)的合成
按照用于MD-1-220的一般程序，使用3-((11-苯基十一烷基)硫基)丙烷-1-醇(236mg，0.696mmol，1.00当量)合成MD-1-223。纯化得到呈白色固体的MD-1-223(309mg，71％产率)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),7.26-7.21(m,2H),6.90-6.85(m,3H),4.37(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.92-3.80(m,3H),3.71(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.47(dd,J＝12.7,10.0Hz,1H),2.50(t,J＝7.3Hz,2H),2.44(t,J＝7.3Hz,2H),1.81-1.70(m,4H),1.54-1.44(m,4H),1.39-1.26(m,12H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ160.6,157.2,153.4,150.9,144.2,130.4,121.5,119.6,115.5,76.9(d,J＝13.0Hz),68.9,65.5(d,J＝159.9Hz),64.6(d,J＝5.7Hz),32.8,32.2(d,J＝6.3Hz),30.8,30.7,30.7,30.6,30.5,30.4,30.4,29.9,29.2,27.2,16.8。31P NMR(243MHz，CD3OD)δ15.3。HRMS(NSI)m/z针对C29H47N5O5PS+[M+H]+的计算值：608.3030，实测值608.3022。
实例25.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(18-三甲基甲硅烷基十八碳-17-炔氧基)次膦酸铵的合成
A.2-十八碳-2-炔氧基四氢吡喃(NP-PD-023)的合成
向配备搅拌棒的250mL的烘箱干燥的烧瓶中添加2-(2-丙炔基氧基)四氢-2H-吡喃(5.02mL，35.7mmol，1.00当量)、六甲基磷酰胺(21.7mL，125mmol，3.50当量)和THF(100mL)。将反应混合物冷却至-78℃并在Ar下剧烈搅拌。通过烘箱干燥的压力平衡的滴液漏斗在15分钟的时间段内逐滴添加正丁基锂(在THF中2.00M，23.2mL，46.4mmol，1.30当量)，并在-78℃下剧烈搅拌反应大约1小时。随后，通过压力平衡的滴液漏斗在10分钟的时间段内缓慢地逐滴添加1-溴十五烷(13.4mL，46.4mmol，1.30当量)，之后允许所得的反应混合物升温至室温过夜，同时在Ar下剧烈搅拌。次日的TLC指示所有起始炔烃已被消耗。将反应混合物用饱和的氯化铵的溶液淬灭并萃取三次到EtOAc中。然后将有机相合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。后续通过柱色谱法(2％-10％EtOAc/己烷)纯化所得的粗材料，提供了澄清的油状物(7.86g，22.4mmol，63％产率)。
B.十八碳-2-炔-1-醇(NP-PD-026)的合成
将在甲醇(100mL)中的2-十八碳-2-炔氧基四氢吡喃(7.86g，22.4mmol，1.00当量)的溶液添加至配备搅拌棒的100mL烧瓶中。向该溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(427mg，2.24mmol，0.10当量)并将反应混合物在室温下剧烈搅拌3小时。TLC已确认起始材料完全消耗。随后将反应混合物真空浓缩，并将所得的粗材料通过柱色谱法(2％-10％EtOAc/己烷)纯化，以提供白色的固体(3.18g，11.9mmol，53％)。
C.十八碳-17-炔-1-醇(NP-PD-028)的合成
在Ar氛围下将氢化钠(在矿物油中60％，3.82g，95.5mmol，8.00当量)添加至配备搅拌棒的250mL的烘箱干燥的烧瓶中。用1,3-二氨基丙烷(40.0mL)稀释后，将烧瓶置于预热至70℃的油浴中。在该温度搅拌1小时后，将反应混合物冷却至55℃。随后，将十八碳-2-炔-1-醇(3.18g，11.9mmol，1.00当量)溶解在1,3-二氨基丙烷(10.0mL)中并在该温度下缓慢地逐滴添加至反应混合物。然后，将反应混合物剧烈搅拌过夜。次日早上，将反应冷却至0℃，用水淬灭并用1N水性HCl溶液酸化至pH为2。然后，将所得的水相用己烷萃取三次。然后，将合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。然后将所得的粗材料通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化，以提供白色的固体(1.91g，7.17mmol，60％)。
D.18-三甲基甲硅烷基十八碳-17-炔-1-醇(NP-PD-049)的合成
在Ar的氛围下，向配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中添加十八碳-17-炔-1-醇(200mg，0.751mmol，1.00当量)、六甲基磷酰胺(0.392mL，2.25mmol，3.00当量)和THF(3.00mL)。随后将烧瓶冷却至0℃，然后缓慢地逐滴添加正丁基锂(在THF中2.30M，0.979mL，2.25mmol，3.00当量)。然后将反应升温至室温并剧烈搅拌2小时，然后将三甲基甲硅烷基氯(0.476mL，3.75mmol，5.00当量)逐滴添加至反应混合物。在室温下经过额外的2小时后，将反应用饱和的氯化铵淬灭并萃取三次到EtOAc中。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱法(100％己烷-10％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色的固体(160mg，0.473mmol，63％)。
E.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(18-三甲基甲硅烷基十八碳-17-炔氧基)次膦酸铵(NP-PD-042)的合成
在Ar的氛围下将替诺福韦(100mg，0.348mmol，1.00当量)和吡啶(2.00mL)添加至配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后，添加18-三甲基甲硅烷基十八碳-17-炔-1-醇(177mg，0.522mmol，1.50当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(316mg，1.05mmol，3.00当量)。在Ar下将反应在室温下剧烈搅拌48小时。将反应真空浓缩，取其于饱和的氯化铵的溶液中并再次真空浓缩。然后将所得的盐在DCM和MeOH的4:1溶液中剧烈搅拌大约1小时。将反应过滤并收集所得的滤液，真空浓缩并通过柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH)纯化，以得到白色的固体(51.0mg，0.0816mmol，24％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),4.38(dd,J＝14.4,2.8Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),3.93-3.86(m,1H),3.76-3.68(m,3H),3.46(dd,J＝12.5,10.3Hz,1H),2.20(t,J＝6.9Hz,2H),1.52-1.44(m,4H),1.43-1.37(m,2H),1.34-1.20(m,22H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.11(s,9H)。13C NMR(126MHz，CD3OD)δ157.0,153.2,150.9,144.2,119.5,108.7,84.8,76.9(d,JCP＝13.1Hz),65.9(d,JCP＝6.2Hz),65.5(d,JCP＝160.2Hz),32.1(d,JCP＝6.4Hz),30.8(2C),30.7(2C),30.5,30.1,29.7(2C),26.9,20.4,16.8,0.3。31P NMR(121MHz，CD3OD)δ15.27。HRMS(ESI)m/z针对C30H55N5O4PSi[M+H]+的计算值608.37554，实测值608.37562。LCMS(ESI)在H2O中的95％ISO MeOH(0.1％HCO2H),9min,rt＝3.838,m/z＝608.4[M+H]+,606.3[M-H]-；在H2O中的85％-95％MeOH(0.1％HCO2H),10min,rt＝6.163,m/z＝608.4[M+H]+,606.4[M-H]-。
实例26.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(18-三甲基甲硅烷基十八烷氧基)次膦酸铵的合成
A.18-三甲基甲硅烷基十八烷-1-醇(NP-PD-050)的合成
将18-三甲基甲硅烷基十八碳-17-炔-1-醇(297mg，0.877mmol，1.00当量)和EtOH(6.00mL)添加至配备搅拌棒并配有密封的氢气气球的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后将溶液在室内真空下脱气大约10分钟，然后用Ar吹扫反应烧瓶。将该循环再重复两次，然后添加催化量的钯碳(10％wt，93.3mg，0.0877mmol，0.10当量)。再次将反应烧瓶置于真空下，然后用来自装配的氢气气球的氢气进行最后吹扫。随后将反应在氢气的氛围下在室温下剧烈搅拌18小时。在这个时间之后，通过硅藻土床过滤异质反应混合物，并收集滤液并真空浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色的固体(276mg，0.805mmol，92％)。
B.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(18-三甲基甲硅烷基十八烷氧基)次膦酸铵(NP-PD-051)的合成
在Ar的氛围下将替诺福韦(150mg，0.522mmol，1.00当量)和吡啶(2.00mL)添加至配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后，添加18-三甲基甲硅烷基十八烷-1-醇(268mg，0.783mmol，1.50当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(475mg，1.57mmol，3.00当量)。在Ar下将反应在室温下剧烈搅拌48小时。将反应真空浓缩，取其于饱和的氯化铵的溶液中并再次真空浓缩。然后将所得的盐在DCM和MeOH的4:1溶液中剧烈搅拌大约1小时。将反应过滤并收集所得的滤液，真空浓缩并通过柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH)纯化，以得到白色的固体(87.0mg，0.142mmol，27％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(s,1H),8.21(s,1H),4.38(dd,J＝14.4,2.8Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.9Hz,1H),3.93-3.86(m,1H),3.77-3.69(m,3H),3.47(dd,J＝12.6,10.2Hz,1H),1.51-1.45(m,2H),1.31-1.23(m,30H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.51-0.47(m,2H),-0.03(s,9H)。13C NMR(126MHz，CD3OD)δ156.7,152.8,150.8,144.3,119.5,77.0(d,JCP＝13.2Hz),65.9(d,JCP＝6.3Hz),65.5(d,JCP＝159.6Hz),34.7,32.1(d,JCP＝6.3Hz),30.8(2C),30.7,30.5(2C),26.9,25.1,17.6,16.9,-1.4。31P NMR(121MHz，CD3OD)δ15.27。HRMS(APCI)m/z针对C30H59N5O4PSi[M+H]+的计算值612.40684，实测值612.40676。LCMS(ESI)在H2O中的95％ISO MeOH(0.1％HCO2H)，7min,rt＝5.087,m/z＝612.5[M+H]+,610.4[M-H]-。
实例27.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(20,20,20-三氟二十碳-18-炔氧基)次膦酸铵的合成
A.2-十九碳-2-炔氧基四氢吡喃(NP-PD-092)的合成
向配备搅拌棒的250mL的烘箱干燥的烧瓶中添加2-(2-丙炔基氧基)四氢-2H-吡喃(2.01mL，14.3mmol，1.00当量)、六甲基磷酰胺(8.69mL，49.9mmol，3.50当量)和THF(50.0mL)。将反应混合物冷却至-78℃并在Ar下剧烈搅拌。通过烘箱干燥的压力平衡的滴液漏斗在15分钟的时间段内逐滴添加正丁基锂(在THF中2.00M，9.27mL，18.6mmol，1.30当量)，并在-78℃下剧烈搅拌反应大约1小时。随后，通过压力平衡的滴液漏斗在10分钟的时间段内缓慢地逐滴添加十六烷基溴(5.67mL，18.6mmol，1.30当量)，之后允许所得的反应混合物升温至室温过夜，同时在Ar下剧烈搅拌。次日的TLC指示所有起始炔烃已被消耗。将反应混合物用饱和的氯化铵的溶液淬灭并萃取三次到EtOAc中。然后将有机相合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。后续通过柱色谱法(2％-10％EtOAc/己烷)纯化所得的粗材料，提供了澄清的油状物(3.89g，10.7mmol，75％)。
B.十九碳-2-炔-1-醇(NP-PD-094)的合成
将在甲醇(40.0mL)中的2-十九碳-2-炔氧基四氢吡喃(3.88g，10.6mmol，1.00当量)的溶液添加至配备搅拌棒的100mL烧瓶中。向该溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(183mg，1.06mmol，0.10当量)并将反应混合物在室温下剧烈搅拌3小时。TLC已确认起始材料完全消耗。随后将反应混合物真空浓缩，并将所得的粗材料通过柱色谱法(2％-10％EtOAc/己烷)纯化，以提供白色的固体(2.24g，7.99mmol，75％)。
C.十九碳-18-炔-1-醇(NP-PD-095)的合成
在Ar氛围下将氢化钠(在矿物油中60％，2.56g，63.9mmol，8.00当量)添加至配备搅拌棒的250mL的烘箱干燥的烧瓶中。用1,3-二氨基丙烷(20.0mL)稀释后，将烧瓶置于预热至70℃的油浴中。在该温度搅拌1小时后，将反应混合物冷却至55℃。随后，将十九碳-2-炔-1-醇(2.24g，7.99mmol，1.00当量)溶解在1,3-二氨基丙烷(13.0mL)中并在该温度下缓慢地逐滴添加至反应混合物。然后，将反应混合物剧烈搅拌过夜。次日早上，将反应冷却至0℃，用水淬灭并用1N水性HCl溶液酸化至pH为2。然后，将所得的水相用己烷萃取三次。然后，将合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。然后将所得的粗材料通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化，以提供白色的固体(1.24g，4.42mmol，55％)。
D.1-甲氧基-4-(十九碳-18-炔氧基甲基)苯(NP-PD-096)的合成
在Ar的氛围下，在配备搅拌棒的100mL的烘箱干燥的烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中60％，481mg，12.0mmol，2.50当量)添加至在0℃下的在DMF(20.0mL)中的十九碳-18-炔-1-醇(1.35g，4.81mmol，1.00当量)的溶液中。将反应混合物升温至室温并在大约40分钟后，在室温下将对甲氧基苄基氯(0.980mL，7.22mmol，1.50当量)逐滴添加至反应混合物中。将反应加热至50℃并在Ar下剧烈搅拌过夜。次日，将反应混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵的溶液淬灭并萃取三次到EtOAc中。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。然后将所得的粗材料通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色的固体(1.45g，3.62mmol，75％)。
D.1-甲氧基-4-(20,20,20-三氟二十碳-18-炔氧基甲基)苯(NP-PD-098)的合成
在空气的氛围(气球)下，向配备搅拌棒的50mL的烘箱干燥的烧瓶中加入在DMF(10.0mL)中的碘化铜(I)(610mg，3.20mmol，1.50当量)、K2CO3(885mg，6.40mmol，3.00当量)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.483mL，3.20mmol，1.50当量)。将所得的蓝色混合物在室温下剧烈搅拌15分钟。将(三氟甲基)三甲基硅烷(0.630mL，4.27mmol，2.00当量)添加至反应混合物中并将反应搅拌额外的5分钟，然后冷却至0℃。向反应混合物中(一次性)添加在DMF(10.0mL)中的1-甲氧基-4-(十九碳-18-炔氧基甲基)苯(855mg，2.13mmol，1.00当量)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.630mL，4.27mmol，2.00当量)的溶液。允许反应升温至室温并剧烈搅拌48小时。对于后处理，将反应用H2O淬灭并用DCM萃取三次。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。随后将粗材料通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色的固体(906mg，1.93mmol，91％)。
E.20,20,20-三氟二十碳-18-炔-1-醇(NP-PD-101)的合成
在配备搅拌棒的25mL烧瓶中，将1-甲氧基-4-(20,20,20-三氟二十碳-18-炔氧基甲基)苯(900mg，1.92mmol，1.00当量)溶解在MeOH(9.00mL)和H2O(0.900mL)的混合物中。将反应冷却至0℃并逐部分地添加硝酸铈铵CAN(3.16g，5.76mmol，3.00当量)。然后将反应混合物升温至室温并剧烈搅拌3小时或直到TLC确认起始材料消耗。后续用H2O淬灭，随后用DCM进行三次萃取。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得的粗材料通过柱色谱法(100％己烷-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色的固体(574mg，1.65mmol，86％)。
F.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(20,20,20-三氟二十碳-18-炔氧基)次膦酸铵(NP-PD-102)的合成
在Ar的氛围下将替诺福韦(100mg，0.348mmol，1.00当量)和吡啶(2.00mL)添加至配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后，添加20,20,20-三氟二十碳-18-炔-1-醇(182mg，0.522mmol，1.50当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(316mg，1.05mmol，3.00当量)。在Ar下将反应在室温下剧烈搅拌48小时。将反应真空浓缩，取其于饱和的氯化铵的溶液中并再次真空浓缩。然后将所得的盐在DCM和MeOH的4:1溶液中剧烈搅拌大约1小时。将反应过滤并收集所得的滤液，真空浓缩并首先通过硅胶柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH)、然后通过RP C18柱色谱法(10％MeOH/H2O-100％MeOH)纯化，以得到白色的固体(69.0mg，0.109mmol，31％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.32(s,1H),8.21(s,1H),4.38(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.9Hz,1H),3.90(pd,J＝6.3,3.0Hz,1H),3.78-3.67(m,3H),3.47(dd,J＝12.7,10.0Hz,1H),2.38(dt,J＝7.3,3.6Hz,1H),1.62-1.20(m,31H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ156.9,153.0,150.9,144.3,119.5,115.6(q,JCF＝254.9Hz),94.5,91.5(q,JCF＝6.2Hz),77.0(d,JCP＝12.8Hz),68.7(q,JCF＝51.9Hz),65.9(d,JCP＝5.8Hz),65.5(d,JCP＝159.9Hz),32.1(d,JCP＝6.3Hz),30.8,30.7(2C),30.6(2C),30.5(2C),30.1,30.0,29.8(2C),29.7,28.3,26.9,21.3,18.6,16.8。19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-51.45(t,J＝4.0Hz,3F)。31P NMR(121MHz，CD3OD)δ15.27。HRMS(APCI)m/z针对C29H46O4N5F3P[M-H]-的计算值616.32450，实测值616.32505。LCMS(ESI)在H2O中的95％ISO MeOH(0.1％HCO2H),9min,rt＝1.260,m/z＝618.4[M+H]+,616.2[M-H]-；在H2O中的85％-95％MeOH(0.1％HCO2H),10min,rt＝2.946,m/z＝618.4[M+H]+,616.3[M-H]-。
实例28.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(20,20,20-三氟二十烷氧基)次膦酸铵的合成
A.20,20,20-三氟二十烷-1-醇(NP-PD-106)的合成
将20,20,20-三氟二十碳-18-炔-1-醇(230mg，0.660mmol，1.00当量)和EtOH(5.00mL)添加至配备搅拌棒并配有密封的氢气气球的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后将溶液在室内真空下脱气大约10分钟，然后用Ar吹扫反应烧瓶。将该循环再重复两次，然后添加催化量的碳载氢氧化钯(20％wt，46.3mg，0.0660mmol，0.100当量)。再次将反应烧瓶置于真空下，然后用来自装配的氢气气球的氢气进行最后吹扫。随后将反应在氢气的氛围下在室温下剧烈搅拌18小时。在这个时间之后，通过硅藻土床过滤异质反应混合物，并收集滤液并真空浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色的固体(170mg，0.482mmol，73％)。
B.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(20,20,20-三氟二十烷氧基)次膦酸铵(NP-PD-105)的合成
在室温下并在Ar的氛围下，在配备搅拌棒的烘箱干燥的25mL烧瓶中，将三乙基胺(0.0992mL，557mmol，2.00当量)添加至在MeCN(2.00mL)中的替诺福韦(80.0mg，0.279mmol，1.00当量)、20,20,20-三氟二十烷-1-醇(147mg，0.418mL，1.50当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(107mg，0.418mmol，2.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(3.40mg，0.0279mmol，0.100当量)。将反应混合物加热至90℃并在该温度下剧烈搅拌过夜。次日，将反应真空浓缩，并取所得的粗材料于在DCM(4.00mL)与NH4在MeOH(4.00mL)中的7M溶液的1:1混合物中并剧烈搅拌大约2小时。后续进行真空浓缩，随后通过柱色谱法(100％DCM-80:30:3DCM:MeOH:NH4OH)纯化，并然后通过RPC18柱色谱法(10％MeOH/H2O-100％MeOH)进行第二纯化，以得到白色的固体(39.0mg，0.0611mmol，22％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),4.39(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),3.95-3.87(m,1H),3.79-3.69(m,3H),3.48(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),2.19-2.04(m,2H),1.58-1.44(m,4H),1.42-1.21(m,30H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.0,153.2,150.9,144.3,128.9(q,JCF＝275.4Hz),119.6,76.9(d,JCP＝12.9Hz),65.9(d,JCP＝5.9Hz),65.5(d,JCP＝159.8Hz),34.4(q,JCF＝28.2Hz),32.1(d,JCP＝6.3Hz),30.8(2C),30.7(2C),30.5(2C),30.3,29.8,26.9,23.0(q,JCF＝3.0Hz),16.8。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-68.71(t,J＝11.2Hz,3F)。31P NMR(121MHz，CD3OD)δ15.28。HRMS(APCI)m/z针对C29H50O4N5F3P[M-H]-的计算值620.35580，实测值620.35498。LCMS(ESI)在H2O中的95％ISO MeOH(0.1％HCO2H),9min,rt＝1.367,m/z＝622.4[M+H]+,620.3[M-H]-；在H2O中的85％-95％MeOH(0.1％HCO2H),10min,rt＝4.007,m/z＝622.4[M+H]+,620.4[M-H]-。
实例29. 3-((14-三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.2-十四碳-2-炔氧基四氢吡喃(NP-PD-121)的合成
向配备搅拌棒的250mL的烘箱干燥的烧瓶中添加2-(2-丙炔基氧基)四氢-2H-吡喃(5.02mL，35.7mmol，1.00当量)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(12.9mL，107mmol，3.00当量)和THF(100mL)。将反应混合物冷却至-78℃并在Ar下剧烈搅拌。通过烘箱干燥的压力平衡的滴液漏斗在15分钟的时间段内逐滴添加正丁基锂(在THF中2.30M，20.2mL，46.4mmol，1.30当量)，并在-78℃下剧烈搅拌反应大约1小时。随后，通过压力平衡的滴液漏斗在10分钟的内缓慢地逐滴添加1-溴十一烷(10.4mL，46.4mmol，1.30当量)，之后允许所得的反应混合物升温至室温过夜，同时在Ar下剧烈搅拌。次日的TLC指示所有起始炔烃已被消耗。将反应混合物用饱和的氯化铵的溶液淬灭并萃取三次到EtOAc中。然后将有机相合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。后续通过柱色谱法(2％-10％EtOAc/己烷)纯化所得的粗材料，提供了澄清的油状物(6.64g，22.5mmol，63％)。
B.十四碳-2-炔-1-醇(NP-PD-122)的合成
将在甲醇(100mL)中的2-十四碳-2-炔氧基四氢吡喃(6.64g，22.6mmol，1.00当量)的溶液添加至配备搅拌棒的100mL烧瓶中。向该溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(428mg，2.26mmol，0.10当量)并将反应混合物在室温下剧烈搅拌3小时。TLC已确认起始材料完全消耗。随后将反应混合物真空浓缩，并将所得的粗材料通过柱色谱法(2％-10％EtOAc/己烷)纯化，以提供白色的固体(3.77g，17.9mmol，80％)。
C.十四碳-13-炔-1-醇(NP-PD-123)的合成
在Ar氛围下将氢化钠(在矿物油中60％，5.73g，143mmol，8.00当量)添加至配备搅拌棒的250mL的烘箱干燥的烧瓶中。用1,3-二氨基丙烷(40.0mL)稀释后，将烧瓶置于预热至70℃的油浴中。在该温度搅拌1小时后，将反应混合物冷却至55℃。随后，将十四碳-2-炔-1-醇(3.77g，17.9mmol，1.00当量)溶解在1,3-二氨基丙烷(10.0mL)中并在该温度下缓慢地逐滴添加至反应混合物。然后，将反应混合物剧烈搅拌过夜。次日早上，将反应冷却至0℃，用水淬灭并用1N水性HCl溶液酸化至pH为2。然后，将所得的水相用己烷萃取三次。然后，将合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。然后将所得的粗材料通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化，以提供白色的固体(2.50g，11.9mmol，66％)。
D.2-(3-十四碳-13-炔氧基丙氧基)四氢吡喃(NP-PD-124)的合成
将十四碳-13-炔-1-醇(600mg，2.85mmol，1.00当量)添加至配备搅拌棒并配有回流冷凝器的25mL的烧瓶中。然后用THF(3.00mL)和饱和的水性NaOH水溶液(3.00mL)稀释十四碳-13-炔-1-醇。将四丁基溴化铵(184mg，0.571mmol，0.200当量)和2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(0.532mL，3.14mmol，1.10当量)添加至反应混合物中，随后将其加热至回流(75℃)，并且剧烈搅拌过夜。次日，将反应混合物冷却至室温，并然后在DCM与水之间分配。将所得的水层用DCM萃取3次，并将所得的有机相合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得的粗材料通过柱色谱法(100％己烷-10％EtOAc/己烷)纯化，以得到澄清的油状物(486mg，1.38mmol，48％)。
E.三甲基-[14-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)十四碳-1-炔基]硅烷(NP-PD-127)的合成
在Ar的氛围下，向配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中添加2-(3-十四碳-13炔氧基丙氧基)四氢吡喃(801mg，2.27mmol，1.00当量)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.824mL，6.82mmol，3.00当量)和THF(10.0mL)。随后将烧瓶冷却至-78℃，然后缓慢地逐滴添加正丁基锂(在THF中2.00M，2.84mL，5.68mmol，2.50当量)。在-78℃下2小时后，将反应升温至0℃并剧烈搅拌1小时。然后将反应再次冷却至-78℃，并将三甲基甲硅烷基氯(0.307mL，5.68mmol，2.50当量)逐滴添加至反应混合物。然后允许反应升温至室温过夜。次日，将反应用饱和的氯化铵溶液淬灭并萃取三次到EtOAc中。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱法(100％己烷-10％EtOAc/己烷)纯化，以得到澄清的油状物(528mg，1.24mmol，55％)。
F.3-(14-三甲基甲硅烷基十四碳-13-炔氧基)丙烷-1-醇(NP-PD-128)的合成
将在甲醇(5.00mL)中的三甲基-[14-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)十四碳-1-炔基]硅烷(520mg，1.22mmol，1.00当量)的溶液添加至配备搅拌棒的100mL烧瓶中。向该溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(23.3mg，0.122mmol，0.100当量)并将反应混合物在室温下剧烈搅拌3小时。TLC已确认起始材料完全消耗。随后将反应混合物真空浓缩，并将所得的粗材料通过柱色谱法(2％-10％EtOAc/己烷)纯化，以提供澄清的油状物(310mg，0.910mmol，74％)。
G.3-((14-三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(NP-PD-130)的合成
在Ar的氛围下将替诺福韦(170mg，0.592mmol，1.00当量)和吡啶(2.00mL)添加至配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后，添加3-(14-三甲基甲硅烷基十四碳-13-炔氧基)丙烷-1-醇(302mg，0.888mmol，1.50当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(538mg，1.78mmol，3.00当量)。在Ar下将反应在室温下剧烈搅拌48小时。将反应真空浓缩，取其于饱和的氯化铵的溶液中并再次真空浓缩。然后将所得的盐在DCM和MeOH的4:1溶液中剧烈搅拌大约1小时。将反应过滤并收集所得的滤液，真空浓缩并首先通过硅胶柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH)、然后通过RP C18柱色谱法(10％MeOH/H2O-100％MeOH)纯化，以得到白色的固体(145mg，0.231mmol，39％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(s,1H),8.21(s,1H),4.38(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),3.94-3.82(m,3H),3.72(dd,J＝12.8,9.5Hz,1H),3.52-3.39(m,3H),3.33(t,J＝6.6Hz,2H),2.19(t,J＝7.0Hz,2H),1.80-1.73(m,2H),1.54-1.44(m,4H),1.43-1.34(m,2H),1.32-1.25(m,14H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.10(s,9H)。13C NMR(126MHz，CD3OD)δ156.8,152.9,150.9,144.3,119.5,108.7,84.8,76.9(d,JCP＝12.7Hz),72.0,68.4,65.4(d,JCP＝160.4Hz),63.1(d,JCP＝5.6Hz),49.1,32.4(d,JCP＝6.1Hz),30.8,30.72(2C),30.6(2C),30.1,29.7(2C),27.3,20.4,16.9。31P NMR(121MHz，CD3OD)δ15.45HRMS(APCI)m/z针对C29H51O5N5PSi[M-H]的计算值608.34026，实测值608.34068。LCMS(ESI)在H2O中的95％ISO MeOH(0.1％HCO2H),7min,rt＝2.025,m/z＝610.4[M+H]+,608.3M-H]-；在H2O中的85％-95％MeOH(0.1％HCO2H),10min,rt＝3.023,m/z＝610.4[M+H]+,608.2[M-H]-。
实例30.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-[3-(16,16,16-三氟十六碳-14-炔氧基)丙氧基]次膦酸铵的合成
A.3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙烷-1-醇(NP-PD-143)的合成
将在DMSO(50mL)中的1,3-二羟基丙烷(4.58mL，63.9mmol)的溶液冷却至0℃。在该温度下，逐部分地添加氢氧化钾(3.58g,63.9mmol)并将混合物在室温下搅拌直至大部分的KOH丸粒溶解，然后用4-甲氧基苄基氯(PMBCl)(4.33mL，31.9mmol)在室温下处理。将反应搅拌18h。当TLC指示PMBCl完全消耗时，将混合物再次冷却至0℃，用DCM稀释并通过添加1NHCl小心地淬灭。之后，将其再次升温至室温，分离各相并将水层用DCM萃取三次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩下来。将残余物通过在硅胶上的快速柱色谱法(10％-50％EtOAc/己烷)纯化，以提供呈澄清的油状物的3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙烷-1-醇(4.26g，21.7mmol，68％产率)。
B.1-(3-溴丙氧基甲基)-4-甲氧基-苯(NP-PD-144)的合成
在0℃下，将三苯基膦(8.54g，32.6mmol)添加至在DCM(100mL)中的3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙烷-1-醇(4.26g,21.7mmol)和四溴化碳(8.64g，26.1mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后真空去除溶剂，并将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化(5％-40％EtOAc/己烷)纯化，以给出呈澄清的油状物的1-(3-溴丙氧基甲基)-4-甲氧基-苯(3.13g，12.1mmol，56％产率)。
C.1-甲氧基-4-(3-十五碳-14-炔氧基丙氧基甲基)苯(NP-PD-145)的合成
将NP-PD-144(3.25mg，14.5mmol，1.20当量)添加至配备搅拌棒并配有回流冷凝器的250mL的烧瓶中。然后将十五碳-14-炔-醇用THF(20mL)和饱和的水性NaOH溶液(20mL)稀释。将四丁基溴化铵(779mg，2.42mmol，0.200当量)和1-(3-溴丙氧基甲基)-4-甲氧基-苯(3.13g，12.1mmol，1.00当量)添加至反应混合物中，随后将其加热至回流(75℃)，并剧烈搅拌过夜。次日，将反应混合物冷却至室温，并然后在DCM与水之间分配。将所得的水层用DCM萃取3次，并将所得的有机相合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得的粗材料通过柱色谱法(100％己烷-10％EtOAc/己烷)纯化，以得到澄清的油状物(2.01mg，4.99mmol，41％)。
D.1-甲氧基-4-[3-(16,16,16-三氟十六碳-14-炔氧基)丙氧基甲基]苯(NP-PD-146)的合成
在空气的氛围(气球)下，向配备搅拌棒的100mL的烘箱干燥的烧瓶中加入在DMF(10mL)中的碘化铜(I)(1.35mg，7.08mmol，1.50当量)、K2CO3(1.96mg，14.2mmol，3.00当量)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.06mL，7.08mmol，1.50当量)。将所得的蓝色混合物在室温下剧烈搅拌15分钟。将(三氟甲基)三甲基硅烷(1.40mL，9.44mmol，2.00当量)添加至反应混合物中并将反应搅拌额外的5分钟，然后冷却至0℃。向反应混合物中(一次性)添加在DMF(10mL)中的NP-PD-145(1.90g，4.72mmol，1.00当量)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.40mL，9.44mmol，2.00当量)的溶液。允许反应升温至室温并剧烈搅拌48小时。对于后处理，将反应用H2O淬灭并用DCM萃取三次。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。随后将粗材料通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到澄清的油状物(1.53g，3.25mmol，69％)。
E.3-(16,16,16-三氟十六碳-14-炔氧基)丙烷-1-醇(NP-PD-147)的合成
在配备搅拌棒的25mL烧瓶中，将NP-PD-146(1.53mg，3.25mmol)溶解在甲醇(10mL)和水(1mL)的混合物中。将反应冷却至0℃并逐部分地添加硝酸铈铵(5.35g，9.75mmol)。然后将反应混合物升温至室温并剧烈搅拌3小时或直到TLC确认起始材料消耗。后续用H2O淬灭，随后用DCM进行三次萃取。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得的粗材料通过柱色谱法(100％己烷-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的3-(16,16,16-三氟十六碳-14-炔氧基)丙烷-1-醇(1.08g，3.08mmol，95％产率)。
F.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-[3-(16,16,16-三氟十六碳-14-炔氧基)丙氧基]次膦酸铵(NP-PD-149)的合成
在Ar的氛围下将替诺福韦(250mg，0.870mmol，1.00当量)和吡啶(3.00mL)添加至配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后，添加3-(16,16,16-三氟十六碳-14-炔氧基)丙烷-1-醇(458mg，1.31mmol，1.50当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(791mg，2.61mmol，3.00当量)。在Ar下将反应在室温下剧烈搅拌48小时。将反应真空浓缩，取其于饱和的氯化铵的溶液中并再次真空浓缩。然后将所得的盐在DCM和MeOH的4:1溶液中剧烈搅拌大约1小时。将反应过滤并收集所得的滤液，真空浓缩并首先通过硅胶柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH)、然后通过RP C18柱色谱法(10％MeOH/H2O-100％MeOH)纯化。再次收集产物级分，在减压下浓缩，在室温下与在甲醇(10mL)中的7N氨一起搅拌10min，并在真空下干燥，以得到白色的固体(105mg，0.165mmol，19％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(s,1H),8.22(s,1H),4.40(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.24(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.95-3.84(m,3H),3.73(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.50(dd,J＝12.8,9.9Hz,1H),3.44(t,J＝6.4Hz,2H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),2.43-2.36(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.58(p,J＝7.1Hz,2H),1.54-1.46(m,2H),1.46-1.38(m,2H),1.33-1.25(m,16H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ156.2,151.9,150.8,144.7,119.5,115.7(q,JCP＝254.9Hz),91.6(q,JCF＝6.2Hz),76.9(d,JCP＝12.7Hz),72.0,68.4,65.3(d,JCP＝159.9Hz),63.1(d,JCP＝5.6Hz),32.4(d,JCP＝6.3Hz),30.8,30.7(3C),30.6,30.5,30.0,29.8,28.3,27.3,18.6,16.8。19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-51.54(t,J＝3.9Hz,3F)。31P NMR(121MHz，CD3OD)δ15.53。HRMS(APCI)m/z针对C28H44O5N5F3P[M-H]的计算值618.30376，实测值618.30418。LCMS(ESI)在H2O中的95％ISO MeOH(0.1％HCO2H),5min,rt＝0.704,m/z＝620.4[M+H]+,618.2[M-H]-；在H2O中的25％-95％MeOH(0.1％HCO2H),6min,rt＝4.417,m/z＝620.2[M+H]+,618.2[M-H]-。
实例31.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-[3-(16,16,16-三氟十六烷氧基)丙氧基]次膦酸铵的合成
A.3-(16,16,16-三氟十六烷氧基)丙烷-1-醇(NP-PD-156)的合成
将3-(16,16,16-三氟十六碳-14-炔氧基)丙烷-1-醇(580mg，1.66mmol，1.00当量)和EtOAc(10mL)添加至配备搅拌棒并配有密封的氢气气球的50mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后将溶液在室内真空下脱气大约10分钟，然后用Ar吹扫反应烧瓶。将该循环再重复两次，然后添加催化量的碳载氢氧化钯(20％wt，116mg，0.166mmol，0.10当量)。再次将反应烧瓶置于真空下，然后用来自装配的氢气气球的氢气进行最后吹扫。随后将反应在氢气的氛围下在室温下剧烈搅拌18小时。在这个时间之后，通过硅藻土床过滤异质反应混合物，并收集滤液并真空浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色的固体(460mg，1.30mmol，78％)。
B.[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-[3-(16,16,16-三氟十六烷氧基)丙氧基]次膦酸铵(NP-PD-158)的合成
在Ar的氛围下将替诺福韦(200mg，0.696mmol，1.00当量)和吡啶(3.00mL)添加至配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后，添加3-(16,16,16-三氟十六烷氧基)丙烷-1-醇(370mg，1.05mmol，1.50当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(633mg，2.09mmol，3.00当量)。在Ar下将反应在室温下剧烈搅拌48小时。将反应真空浓缩，取其于饱和的氯化铵的溶液中并再次真空浓缩。然后将所得的盐在DCM和MeOH的4:1溶液中剧烈搅拌大约1小时。将反应过滤并收集所得的滤液，真空浓缩并首先通过硅胶柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH)、然后通过RP C18柱色谱法(10％MeOH/H2O-100％MeOH)纯化。再次收集产物级分，在减压下浓缩，在室温下与在甲醇(10mL)中的7N氨一起搅拌10min，并在真空下干燥，以得到白色的固体(203mg，0.317mmol，46％)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.32(s,1H),8.20(s,1H),4.38(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.24(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),3.93-3.84(m,3H),3.71(dd,J＝12.8,9.5Hz,1H),3.47(dd,J＝12.8,9.9Hz,1H),3.44(t,J＝6.4Hz,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),2.17-2.07(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.57-1.52(m,2H),1.51-1.47(m,2H),1.41-1.35(m,2H),1.33-1.26(m,20H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.0,153.2,150.9,144.3,128.9(q,JCF＝275.5Hz),119.6,76.9(d,JCF＝13.0Hz),72.0,68.5,66.0,64.9,63.1(d,JCP＝5.7Hz),34.4(q,JCF＝28.1Hz),32.4(d,JCP＝6.4Hz),30.8(2C),30.7(2C),30.6,30.5,30.3,29.8,27.3,23.0(q,JCF＝2.9Hz),16.8。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-68.76(t,J＝11.2Hz,3F)。31P NMR(162MHz，CD3OD)δ15.39。HRMS(APCI)m/z针对C28H48O5F3N5P[M-H]-的计算值622.33506，实测值622.33497。LCMS(ESI)在H2O中的95％ISOMeOH(0.1％HCO2H),7min,rt＝4.143,m/z＝624.3[M+H]+,622.3[M-H]-；在H2O中的85％-95％MeOH(0.1％HCO2H),10min,rt＝5.133,m/z＝624.3[M+H]+,622.2[M-H]-。
实例32.4-十五烷氧基丁氧基-[[外消旋-(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基]次膦酸铵的合成
A.4-十五烷氧基丁烷-1-醇(NP-PD-148)的合成
在Ar的氛围下，在烘箱干燥的两颈烧瓶中，将氢化钠(60％悬浮在矿物油中，103mg，2.57mmol)添加至在0℃下的在DMF(10mL)中的丁烷-1,4-二醇(0.23mL，2.6mmol)中。在0℃下剧烈搅拌1小时后，逐滴添加1-溴十五烷(0.50mL，1.7mmol)。随后允许反应混合物升温至室温并在剧烈搅拌5小时后用水缓慢淬灭。将反应萃取三次到DCM中。将有机相合并，用MgSO4干燥并真空浓缩。然后将所得的粗产物通过柱色谱法(5％-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的4-十五烷氧基丁烷-1-醇(405mg，1.35mmol，79％产率)。
B.4-十五烷氧基丁氧基-[[外消旋-(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基]次膦酸铵(NP-PD-150)的合成
在Ar的氛围下将替诺福韦(250mg，0.870mmol，1.00当量)和吡啶(3.00mL)添加至配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后，添加4-十五烷氧基丁烷-1-醇(392mg，1.31mmol，1.50当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(791mg，2.61mmol，3.00当量)。在Ar下将反应在室温下剧烈搅拌48小时。将反应真空浓缩，取其于饱和的氯化铵的溶液中并再次真空浓缩。然后将所得的盐在DCM和MeOH的4:1溶液中剧烈搅拌大约1小时。将反应过滤并收集所得的滤液，真空浓缩并首先通过硅胶柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH)、然后通过RP C18柱色谱法(10％MeOH/H2O-100％MeOH)纯化，以得到白色的固体(278mg，0.474mmol，54％)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),4.37(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),3.93-3.86(m,1H),3.83-3.74(m,2H),3.71(dd,J＝12.7,9.5Hz,1H),3.47(dd,J＝12.7,10.0Hz,1H),3.39-3.35(m,4H),1.60-1.54(m,4H),1.54-1.48(m,2H),1.28(s,24H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13CNMR(151MHz，CD3OD)δ157.2,153.5,151.0,144.3,119.6,76.9(d,JCP＝13.1Hz),71.9,71.5,66.1,65.7(d,JCP＝5.7Hz),65.0,33.1,30.8(5C),30.7(2C),30.6,30.5,28.9(d,JCP＝6.5Hz),27.3,27.1,23.7,16.8,14.4。31P NMR(162MHz，CD3OD)δ15.27。HRMS(APCI)m/z针对C28H51O5N5P[M-H]-的计算值568.36333，实测值568.36270。
实例33.[外消旋-(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(5-十四烷氧基戊氧基)次膦酸铵的合成
A.5-十四烷氧基戊烷-1-醇(NP-PD-152)的合成
在Ar的氛围下，在烘箱干燥的两颈烧瓶中，将氢化钠(60％悬浮在矿物油中，108mg，2.71mmol)添加至在0℃下的在DMF(16mL)中的戊烷-1,5-二醇(0.28mL，2.7mmol)中。在0℃下剧烈搅拌1小时后，逐滴添加1-溴十四烷(500g，1.80mmol)。随后允许反应混合物升温至室温并在剧烈搅拌5小时后用水缓慢淬灭。然后将反应萃取三次到DCM中。将有机相合并，用MgSO4干燥并真空浓缩。然后将所得的粗产物通过柱色谱法(5％-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的5-十四烷氧基戊烷-1-醇(257mg，0.856mmol，47％产率)。
B.[外消旋-(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(5-十四烷氧基戊氧基)次膦酸铵(NP-PD-154)的合成
在Ar的氛围下将替诺福韦(120mg，0.418mmol，1.00当量)和吡啶(2.00mL)添加至配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后，添加5-十四烷氧基戊烷-1-醇(188mg，0.627mmol，1.50当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(380mg，1.25mmol，3.00当量)。在Ar下将反应在室温下剧烈搅拌48小时。将反应真空浓缩，取其于饱和的氯化铵的溶液中并再次真空浓缩。然后将所得的盐在DCM和MeOH的4:1溶液中剧烈搅拌大约1小时。将反应过滤并收集所得的滤液，真空浓缩并首先通过硅胶柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH)、然后通过RP C18柱色谱法(10％MeOH/H2O-100％MeOH)纯化，以得到白色的固体(85mg，0.15mmol，35％)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),4.37(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),3.93-3.86(m,1H),3.79-3.68(m,3H),3.46(dd,J＝12.7,10.1Hz,1H),3.37(q,J＝6.4Hz,4H),1.56-1.49(m,6H),1.36-1.26(m,24H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.2,153.5,151.0,144.2,119.6,76.9(d,JCP＝12.8Hz),71.9(d,JCP＝15.1Hz),66.1,65.8(d,JCP＝5.9Hz),65.0,33.1,31.9(2C),30.8(3C),30.7,30.6,30.5(2C),27.3,23.7,23.6,16.8,14.4。31P NMR(162MHz，CD3OD)δ15.27。HRMS(APCI)m/z针对C28H51O5N5P[M-H]-的计算值568.36333，实测值568.36284。
实例34. 2-十七烷氧基乙氧基-[[外消旋-(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基]次膦酸铵的合成
A.2-十七烷氧基乙醇(NP-PD-151)的合成
在Ar的氛围下，在烘箱干燥的两颈烧瓶中，将氢化钠(60％悬浮在矿物油中，188mg，4.70mmol)添加至在0℃下的在DMF(16mL)中的乙二醇(0.26mL，4.7mmol)中。在0℃下剧烈搅拌1小时后，逐部分地添加1-溴十七烷(1.0g，3.13mmol)。随后允许反应混合物升温至室温过夜。次日早上，将反应用水缓慢地淬灭。然后将反应萃取三次到DCM中。将有机相合并，用MgSO4干燥并真空浓缩。然后将所得的粗产物通过柱色谱法(5％-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的2-十七烷氧基乙醇(237mg，0.789mmol，25％产率)。
B.2-十七烷氧基乙氧基-[[外消旋-(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基]次膦酸铵(NP-PD-157)的合成
在Ar的氛围下将替诺福韦(120mg，0.418mmol，1.00当量)和吡啶(2.00mL)添加至配备搅拌棒的25mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后，添加2-十七烷氧基乙醇(188mg，0.627mmol，1.50当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(380mg，1.25mmol，3.00当量)。在Ar下将反应在室温下剧烈搅拌48小时。将反应真空浓缩，取其于饱和的氯化铵的溶液中并再次真空浓缩。然后将所得的盐在DCM和MeOH的4:1溶液中剧烈搅拌大约1小时。将反应过滤并收集所得的滤液，真空浓缩并首先通过硅胶柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH)、然后通过RP C18柱色谱法(10％MeOH/H2O-100％MeOH)纯化，以得到白色的固体(58mg，0.099mmol，24％)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.33(s,1H),8.20(s,1H),4.38(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.23(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),3.96-3.86(m,3H),3.73(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.53-3.44(m,3H),3.41-3.34(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.34-1.23(m,28H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ157.2,153.5,151.0,144.3,119.6,76.9(d,JCP＝12.7Hz),72.3,71.7(d,JCP＝6.8Hz),66.2,65.1(d,JCP＝5.6Hz),33.1,30.8(4C),30.7,30.6,30.5,27.2,23.7,16.8,14.4。31P NMR(162MHz，CD3OD)δ15.52。HRMS(APCI)m/z针对C28H51O5N5P[M-H]-的计算值568.36333，实测值568.36321。
实例35.十八碳-17-炔-1-基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.十八碳-17-炔-1-醇(BI-1-019)的合成
在室温下向在惰性氛围下在火焰干燥的烧瓶内的在THF(10mL)中的1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(9.1mL，74.9mmol，12.2当量)的搅拌溶液中添加乙炔钠(1.97g，14.8mmol，1.20当量)。然后，在5分钟内将在浓THF溶液中的2-(16-溴十六烷氧基)四氢吡喃(2.50g，6.17mmol，1.00当量)缓慢添加至反应混合物中。随后，将反应在室温下搅拌过夜。第二天，TLC(己烷/EtOAc 4:1，用PMA染色)指示大部分是起始材料。为了向前推进反应，添加干碘化钾(0.250g，1.51mmol，0.245当量)并将反应混合物加热至60℃持续2小时。在这个时间之后，TLC指示没有进一步的反应进展。因此，将反应混合物加热至80℃并搅拌额外的2h。在这个时间之后，TLC指示没有额外的反应进展。因此，将反应冷却至0℃，添加额外的乙炔钠(0.296g，6.17mmol，1.00当量)，并允许所得的反应混合物缓慢地升温至室温。1.5h后，TLC指示一些反应进展。添加DMPU(0.37mL，3.09mmol，0.500当量)和额外的碘化钾，并将所得的反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。第二天，用饱和的水性碳酸氢钠来淬灭反应的小份等分试样。将所得的水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。粗材料的1H NMR显示起始材料的完全消耗、所希望的炔烃的形成、和烯烃副产物的形成(经由E2消除)，比率为4:1。因此，用水淬灭本体反应混合物并用盐水稀释，并将所得的水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗材料经由硅胶柱色谱法(
Gold柱，己烷/EtOAc，0-9％EtOAc，20min内)纯化，以得到所希望的炔烃和烯烃副产物的混合物。然后将产物的混合物溶解在DCM(20mL)中并用m-CPBA(1.60g，9.26mmol，1.50当量)处理，并通过TLC(己烷/EtOAc 4:1，用KMnO4染色)监测所得的反应。5h后，TLC显示烯烃的选择性消耗。因此，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠洗涤，将其用DCM反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。将所得的残余物经由硅胶柱色谱法(
Gold柱，己烷/EtOAc 0-4％)纯化，以提供所希望的产物2-十八碳-17-炔氧基四氢吡喃(0.477g，1.36mmol，22％产率)。
向在DCM/MeOH的混合物中的2-十八碳-17-炔氧基四氢吡喃(0.477g，1.36mmol，1.00当量)的搅拌溶液中添加10滴水性H2SO4(1.8M)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在这个时间之后，TLC(己烷/EtOAc 4:1)指示起始材料转化程度最低。因此，添加额外的10滴水性H2SO4(1.8M)，并将反应混合物在室温下搅拌额外的5小时。在这个时间之后，TLC指示大部分的起始材料被消耗。因此，将反应用水淬灭，并且用DCM稀释。将所得的有机层用盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗材料经由硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc0-13％EtOAc)纯化以得到标题化合物(0.220g，0.826mmol，61％产率)。
B.十八碳-17-炔-1-基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(BI-1-24)的合成
在室温下，向在无水吡啶(3mL)中的替诺福韦(0.075g，0.261mmol，1.00当量)和十八碳-17-炔-1-醇(0.084g，0.313mmol，1.20当量)的搅拌混合物中添加2,4,6-三异丙基苯-1-磺酰氯(0.237g，0.783mmol，3.00当量)，并将所得的反应混合物搅拌24小时。在这个时间之后，将混合物用MeOH(0.75mL)和水(0.25mL)处理并搅拌15分钟，然后在减压下浓缩反应混合物。将粗材料溶解在DCM中，添加10滴三氟乙酸，并将所得的溶液在室温下搅拌30min。在这个时间之后，将溶液用DCM稀释，用饱和的水性碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗材料通过硅胶柱色谱法(DCM/80:20:3DCM:MeOH:NH4OH 0-48％梯度)纯化，提供呈白色粉末的标题化合物(0.077g，0.139mmol，53％产率)。1HNMR(399MHz，CDCl3/CD3OD)δ8.26(s,1H),8.18(s,1H),4.69(s,2H),4.33(dd,J＝14.3,2.7Hz,1H),4.05(dd,J＝14.4,7.7Hz,1H),3.80-3.67(m,4H),3.32(dd,J＝12.7,10.2Hz,1H),2.13(td,J＝7.1,2.7Hz,2H),1.91(t,J＝2.7Hz,1H),1.53-1.43(m,4H),1.38-1.29(m,2H),1.26-1.14(m,25H)。13C NMR(100MHz，CDCl3/CD3OD)δ155.0,151.7,149.4,142.8,118.2,84.7,75.9(d,J＝13.1Hz),73.7,68.0,65.0(d,J＝5.8Hz),64.1(d,J＝159.5Hz),30.9(d,J＝6.2Hz),29.58,29.56,29.54,29.51,29.4,29.3,29.0,28.7,28.4,25.6,18.3,16.3。31P NMR(162MHz，CDCl3/CD3OD)δ16.1。HRMS(ESI)m/z针对C27H45N5O4P[M-H]-的计算值：534.3214，实测值534.3217。针对C27H46N5O4P的元素分析计算值：C,58.67；H,8.94；N,15.21；实测值C,58.33；H,8.85；N,14.29。
实例36.二十碳-19-炔-1-基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.2-(二十碳-2-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(MD-1-40)的合成
在惰性氛围下，在-78℃下，向在THF(43mL)中的2-(2-丙炔基氧基)四氢吡喃(2.10g，15.0mmol，1.00当量)和六甲基磷酰胺(9.12mL，52.4mmol，3.50当量)的溶液中逐滴添加正丁基锂(5.99mL在己烷中2.5M，15.0mmol，1.00当量)。将反应混合物搅拌1h后，逐滴添加溶解在THF中的1-溴十七烷(4.78g，15.0mmol，1.00当量)。允许反应混合物缓慢地升温至室温并搅拌过夜。在通过TLC确认显著转化后，将反应混合物用饱和的水性NH4Cl(150mL)淬灭，并且搅拌10min。将水层用EtOAc(3×)萃取，并将合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，产生金棕色的油状物。通过柱色谱法(在己烷中的0-5％EtOAc)纯化残余物，得到呈浅黄色的油状物的MD-1-40(3.36g，59％产率)。
B.二十碳-2-炔-1-醇(MD-1-128)的合成
在惰性氛围下，向在MeOH(32mL)中的2-(二十碳-2-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(3.60g，9.52mmol，1.00当量)的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(181mg，0.952mmol，10mol％)，并将反应混合物在室温下搅拌8h。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物在减压下浓缩，产生米黄色的固体。取固体于EtOAc中，并将有机层用饱和的水性NH4Cl(3×)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法(在己烷中的0-15％EtOAc)纯化所得的残余物，得到呈白色固体的MD-1-128(2.52g，90％产率)。
C.二十碳-19-炔-1-醇(MD-1-44)的合成
在惰性氛围下，将1,3-二氨基丙烷(28.3mL)添加至氢化钠(在矿物油中的60％分散体，2.17g，54.3mmol，8.00当量)，并将反应混合物加热至70℃持续1h。在允许反应混合物冷却至室温后，以多个部分添加呈固体的二十碳-2-炔-1-醇(2.00g，6.79mmol，1.00当量)，并将悬浮液加热至55℃过夜。在通过TLC确认完全转化后，将反应混合物用水淬灭并用3NHCl溶液酸化直至达到pH为2。将水层用己烷(3×)和EtOAc(2×)萃取，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，产生棕色的油状物。通过柱色谱法(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体的MD-1-44(904mg，45％产率)。
D.二十碳-19-炔-1-基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(BI-1-065)的合成
向在室温下的在无水吡啶(13.9mL)中的二十碳-19-炔-1-醇(0.492g，1.67mmol，1.20当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(1.27g，4.18mmol，3.00当量)的搅拌溶液中添加替诺福韦(0.400g，1.39mmol，1.00当量)，并将所得的反应混合物搅拌48小时。在这个时间之后，在减压下蒸发溶剂。将所得的粗材料溶解在DCM中，添加三氟乙酸(1.0mL)，并将所得的溶液在室温下搅拌30min。随后将混合物用DCM稀释，用饱和的水性碳酸氢钠洗涤，用饱和的水性氯化铵洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗材料通过硅胶柱色谱法(DCM/80:20:3DCM:MeOH:NH4OH 0-48％梯度)纯化，提供了呈白色粉末的标题化合物(0.057g，0.098mmol，7％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10(s,1H),8.04(s,1H),4.18(dd,J＝14.4,2.9Hz,1H),3.97(dd,J＝14.4,7.0Hz,1H),3.70-3.49(m,4H),3.23(dd,J＝12.7,10.2Hz,1H),1.98(td,J＝7.1,2.6Hz,2H),1.80(t,J＝2.6Hz,1H),1.41-1.26(m,4H),1.21-1.17(m,2H),1.13-1.03(m,26H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.03,151.61,149.43,142.80,118.17,84.58,75.70(d,J＝13.0Hz),73.44,67.94,64.09(d,J＝168.6Hz),64.87,47.94,30.85(d,J＝6.4Hz),29.54,29.52,29.50,29.45,29.35,29.24,28.95,28.59,28.35,25.60,18.14,16.09。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ16.55。
实例37. 3-(十八碳-17-炔-1-基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵的合成
A.16-((3-羟丙基)硫基)十六烷酸(BI-1-048)的合成
用氮气冲扫在DMF(59.6mL)中的3-硫烷基丙烷-1-醇(0.77mL，8.95mmol，2.00当量)的搅拌溶液并保持在惰性氛围下，然后添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(1.34mL，8.95mmol，2.00当量)。将混合物搅拌20分钟，然后逐滴添加在浓DMF溶液中的16-溴十六烷酸(1.50g，4.47mmol 1.00当量)。将所得的反应混合物加热至60℃并在惰性氛围下搅拌1h，在此时间之后，TLC(己烷/EtOAc 1:1，KMnO4)指示起始材料完全消耗。将反应混合物用水性稀盐酸稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩物以显示标题化合物(1.50g，4.33mmol，97％产率)。1H NMR(399MHz，CDCl3)δ3.77(t,J＝6.1Hz,2H),2.63(t,J＝7.1Hz,2H),2.52(dd,J＝8.0,6.9Hz,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),1.85(tt,J＝7.2,6.0Hz,2H),1.67-1.53(m,4H),1.40-1.17(m,26H)。
B.16-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)硫基)十六烷-1-醇(BI-1-055)的合成
向在THF(15.7mL)和DCM(39.2mL)中的16-((3-羟丙基)硫基)十六烷酸(1.00g，2.89mmol)的搅拌溶液中添加甲苯磺酸吡啶鎓(0.218g，0.870mmol，0.300当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.53mL，5.77mmol，2.00当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌1h，在此时间之后，TLC(4:1己烷/EtOAc，KMnO4)指示起始材料的完全消耗和两个产物斑。将反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。将粗材料经由硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc 0-4.5％EtOAc梯度，20分钟内)纯化以提供无色的油状物作为所希望的产物16-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)硫基)十六烷酸(0.688g，1.60mmol，55％产率)和呈浅黄色结晶固体的类似的THP-酯四氢吡喃-2-基16-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基硫烷基)十六烷酸酯(0.272g，0.528mmol，18％产率)。然后，用硼烷-二甲基硫醚对这些产物中的每一种进行独立处理以汇集在所希望的伯醇上。在惰性氛围下冲扫在THF(2.92mL)中的四氢吡喃-2-基16-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基硫烷基)十六烷酸酯(0.300g，0.580mmol，1.00当量)的溶液10分钟，然后在惰性氛围下在室温下以逐滴的方式注射硼烷-二甲基硫醚复合物(0.11mL，1.17mmol，2.00当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌2h，在此时间之后，TLC(己烷/EtOAc 4:1，用PMA显现)指示起始材料不完全消耗。因此，在室温下以逐滴的方式添加额外的硼烷-二甲基硫醚复合物(0.11mL，1.17mmol，2.00当量)，并将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天，TLC指示起始材料完全转化。因此，将反应用水逐滴淬灭，用DCM稀释，用盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩物以提供所希望的产物16-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基硫烷基)十六烷-1-醇(0.066g，0.158mmol，27％产率)。在惰性氛围下冲扫在THF(31.9mL)中的16-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基硫烷基)十六烷酸(0.800g，1.86mmol，1.00当量)的溶液10分钟，然后在惰性氛围下逐滴注射硼烷-二甲基硫醚复合物(0.35mL，3.71mmol，2.00当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌。一旦TLC(己烷/EtOAc 4:1，用PMA显现)指示起始材料消失，就将反应用水以逐滴的方式淬灭，用DCM稀释，用盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以提供所希望的产物16-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)硫基)十六烷-1-醇(0.715g，1.72mmol，92％产率)。
C.16-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)硫基)十六烷基甲磺酸酯(BI-1-062)的合成
在惰性氛围下，向在0℃下的在DCM(14.4mL)中的16-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)硫基)十六烷-1-醇(1.00g，2.40mmol 1.00当量)和三乙基胺(0.84mL，6.00mmol，2.50当量)的搅拌溶液中以逐滴的方式添加甲磺酰氯(0.37mL，4.80mmol，2.00当量)。将所得的乳白色反应混合物在0℃搅拌15min，然后允许其缓慢地升温至室温。在通过TLC确认起始材料完全转化后，将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤一次，用水性盐酸(1.0N)洗涤一次，用饱和的水性碳酸氢钠洗涤一次，用盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残余物经由硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc梯度，9％-50％EtOAc)纯化以得到白色的固体(1.03g，2.08mmol，87％产率)。
D.2-(3-(十八碳-17-炔-1-基硫基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(BI-1-063)的合成
将乙二胺乙炔锂复合物(1.03g，10.1mmol，5.00当量)添加至火焰干燥的烧瓶，用DMSO(8mL)稀释，并在室温下在Ar下剧烈搅拌10min。向所得的橙色溶液中添加在DMSO(2mL)中的16-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)硫基)十六烷基甲磺酸酯(1.00g，2.02mmol，1.00当量)，并将所得的反应混合物在室温下在Ar下搅拌30min。在这个时间之后，TLC指示起始材料完全消耗。因此，将反应混合物小心地倾倒在冰上，并将所得的水层用乙醚萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料经由硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc 0-3.8％)纯化以提供所希望的产物(0.235g，0.553mmol，27％产率)。
E.3-(十八碳-17-炔-1-基硫基)丙烷-1-醇(BI-1-064)的合成
向在DCM/MeOH的混合物中的2-(3-(十八碳-17-炔-1-基硫基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(0.285g，0.670mmol，1.00当量)的搅拌溶液中添加水性硫酸(1.8M，0.37mL，0.670mmol，1.00当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌，同时通过TLC(己烷/EtOAc 4:1)监测反应进展。一旦TLC指示起始材料完全消耗，就将反应用DCM稀释，用盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗材料经由硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化以得到所希望的产物(0.220g，0.646mmol，96％产率)。
F.3-(十八碳-17-炔-1-基硫基)丙基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸铵(BI-1-057)的合成
在室温下向在无水吡啶(3.5mL)中的替诺福韦(0.200g，0.700mmol，1.00当量)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.211g，0.696mmol，1.00当量)的搅拌混合物中添加3-(十八碳-17-炔-1-基硫基)丙烷-1-醇(0.261g，0.766mmol，1.10当量)，并将所得的反应混合物在室温下剧烈搅拌48小时。在这个时间之后，将混合物用水淬灭，并将所得的混合物搅拌额外的30min，然后在减压下浓缩。使粗材料在饱和的氯化铵与DCM之间分配，并将所得的水层用DCM萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(DCM/80:20:3DCM:MeOH:NH4OH梯度)纯化，以提供呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(399MHz，CDCl3)δ8.17(s,1H),8.12(s,1H),4.25(dd,J＝14.3,3.0Hz,1H),4.03(dd,J＝14.4,7.1Hz,1H),3.80-3.75(m,2H),3.70(td,J＝6.6,2.9Hz,1H),3.62(dd,J＝12.6,9.3Hz,1H),3.34-3.21(m,1H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.05(td,J＝7.1,2.6Hz,2H),1.86(t,J＝2.7Hz,1H),1.71(p,J＝6.7Hz,2H),1.53-1.35(m,4H),1.28-1.20(m,4H),1.13(s,20H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ154.7,151.3,149.4,143.0,118.2,84.8,75.9(d,J＝13.2Hz),68.0,64.1(d,J＝160.3Hz),63.5(d,J＝5.8Hz),48.1,32.0,30.7(d,J＝6.4Hz),29.6,29.6,29.6,29.6,29.6,29.5,29.5,29.3,29.1,28.9,28.7,28.4,28.1,18.3,16.3。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ16.07。
实例38.用于替诺福韦的前药的生物分析测定
A.方法
1.抗病毒测定
评估替诺福韦的前药的HIV活性。预期这些前药中固有的HIV活性是相同的，因为它们全部都含有替诺福韦部分。假设质膜渗透性不是这些亲脂性前药的活化的限制因素，EC50值相对于CMX157(十六烷氧基丙基替诺福韦)(EC50＝20.0nM)的变化可以理解为代表磷脂酶C(PLC)裂解动力学的变化。简言之，使用含有萤火虫荧光素酶RNA作为病毒感染的指标的假病毒粒子(J.Virol.[病毒学杂志]2009,83,9094-9101)的HIV单周期、无复制能力的测定(AIDS[艾滋病]2010,24,1651-1655)在HEK293细胞中进行。由于该系统中荧光素酶蛋白的表达依赖于HIV RT介导的荧光素酶RNA向cDNA的逆转录，因此响应于荧光素酶处理的发光与病毒感染的水平直接相关，有助于测量表示为IC50(抑制50％的逆转录的前药浓度)的HIV RT抑制剂活性。通过在假病毒测定之前监测线粒体活性(Acta Pharmacol.Sin.[中国药理学报]2004,25,385-389)来评估对HEK293细胞的细胞毒性，以确立将在测量抗病毒活性时使用的最大浓度。
2.荧光CYP450酶抑制测定
CYP450抑制测定利用来自昆虫细胞的微粒体，所述微粒体表达人类重组的单个cDNA表达的CYP亚型3A4和2D6、以及产生荧光代谢物的荧光探针。将标准抑制剂与荧光底物共同孵育，并确定其抑制潜力(IC50)。在CYP450蛋白浓度和孵育的时间方面，对测定条件进行标准化，估计各荧光探针底物的酶动力学参数，并在不同日期确定和验证抑制剂的IC50值以检查重现性。
在100％DMSO或100％MeOH中制备测试化合物，并在最终的反应中不超过<0.2％的最终浓度。制备100mM磷酸钠缓冲液并调节至pH 7.4。在单独的falcon管中，在磷酸盐缓冲液中制备2×酶/底物(E/S)溶液。CYP2D6
和7-酰氨基-4-甲基香豆酸(AMMC)的最终浓度为10nM和4μM，并且CYP3A4
和7-苄氧基-4-(三氟甲基)香豆素(BFC)的最终浓度分别为20nM和40μM。在单独的falcon管中，在磷酸盐缓冲液中制备2 x NADPH再生系统(NRS)。测定中每种组分的最终浓度如下：
CYP2D6测定：0.008mM NADPH，3.3mM葡萄糖6-磷酸，0.4U的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶/mL
CYP3A4测定：2.45mM NADPH，24.7mM葡萄糖6-磷酸，1.25U的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶/mL
两种酶促测定均在96孔微量滴定板(黑色，
)中进行，最终体积为100μL。板的制备从以下开始：在第一孔中添加74μL的E/S，并且向所有后续的孔添加50μL(从2-11)。将测试化合物(1μL)溶解在第一孔中以使第一行的最终体积为75μL。通过以下对测试化合物进行1:3连续稀释：从第一孔取出25μL并用第二孔将其稀释，依此类推直到第十行。最终浓度得到从200μM-0.01μM的范围。11号孔不含有抑制剂并且12号孔不含有酶。将两者都用作背景荧光的对照。将板在37℃下孵育30min。孵育后，通过向每个孔中添加50μL的2×NRS来启动反应。
立即(在1min内)使用微孔板读取器(
Synergy Neo2)测量荧光。在每5min扫描、持续60min的动力学模式中，在Ex/Em＝410/460nm处监测CYP2D6，并且在Ex/Em＝410/538nm处监测CYP3A4。使用Graph Pad Prism 7导出并分析数据。在不存在测试物质(11号孔，0％抑制)的情况下，将荧光读数归一化至反应的荧光强度，并且在存在“抑制剂混合物”(12号孔，100％抑制)的情况下，将荧光读数归一化至反应组分的混合物的荧光强度。使用四参数逻辑回归模型，在10点曲线上拟合数据后，推导出IC50值。
3.代谢稳定性测定
使用与Agilent G6460三重四极杆质谱仪偶联的Agilent 1260Infinity II HPLC(安捷伦科技有限公司(Agilent Technologies)，美国)进行LC-MS/MS分析。所有数据均采用Agilent 6460定量分析数据处理软件获得。
在Agilent Porshell 120EC-C8柱(2.1×50mm，2.7μm)上、或在Agilent ZorbaxXDB C18柱(2.1×50mm，3.5μm)上，用由甲醇-水-甲酸或乙腈-水-甲酸(0.1％)组成的流动相以0.5mL/min的流速(改变用于一些化合物)实现每种化合物的反相HPLC分离。每种方法都是在存在内部标准品(ISTD)d5-7-乙氧基香豆素的情况下开发的。对于另外注明的大多数样品，柱温维持在40℃。使用多反应监测模式(MRM)在Agilent JetStream电喷雾正离子化中操作检测。
其他MS条件如下：停留时间100ms；气体流量10L/min；雾化器压力45psi；ΔEMV200V；单个化合物的碎裂电压和碰撞能量变化。
将测试化合物溶解在100％DMSO或100％MeOH中以制成10mM储备溶液。维拉帕米(西格玛奥德里奇公司)辅助作为阳性对照并溶解在100％DMSO中以制成10mM储备溶液。测试和对照化合物的10mM储备溶液在磷酸钾缓冲液(100mM，pH 7.4)中进一步稀释至500μM以确保有机溶剂含量为<0.2％。20mg/mL的人肝微粒体(HLM)购自Xenotech公司。在去离子水中制备NADPH(西格玛奥德里奇公司)10mM储液。
HLM测定在1.5mL Eppendorf管中制备，最终体积为1100μL，用于重复运行。每个反应含有磷酸盐缓冲液(928.4μL)、肝微粒体(55μL)和测试化合物，导致最终浓度为3μM(6.6μL的500μM)。用110μL的10mM NADPH启动反应。在0、15、30、60、120min(对于前药化合物)和0、5、10、15、30min(维拉帕米，阳性对照化合物)的时间间隔，一式两份地取出等分试样(100μL)，并在含有内部标准品(ISTD：d5-7-乙氧基香豆素4μM)的冷的100mL的100％甲醇中淬灭。在离心之前，涡旋每个等分的试管以确保化合物在溶液中。将等分试样以12,000g离心5min并将上清液取出并置于LC-MS小瓶中。使用LC-MS评估每个时间点并基于萃取的离子将面积相对于ISTD进行积分。阳性对照以550μL的最终体积进行以在单次运行中给出每个时间点。在最长的时间点处以单次运行(150μL)进行具有测试或对照化合物的无NADPH阴性对照。像测试化合物一样处理并分析对照。每个时间点一式两份地运行，随后是空白之间的洗涤，以避免交叉并平衡柱。
B.结果
下面这些表详述了本披露的示例性化合物的生物分析结果。
表1.替诺福韦的示例性脂质前药的生物分析结果
表2.含有氧基烷基接头的替诺福韦的脂质前药的生物分析结果
表3.含有巯基烷基接头的替诺福韦的脂质前药的生物分析结果
实例39. 2-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基-[2-(18,18,18-三氟十八烷氧基)乙氧基]次膦酸的合成
A.2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙醇(NP-PD-221)的合成
将在DMSO(100mL)中的乙二醇(7.12mL，128mmol，2.00当量)的溶液冷却至0℃。在该温度下，逐部分地添加氢氧化钾(KOH)丸粒(7.17g，128mmol，2.00当量)并允许混合物升温至室温，然后在该温度下搅拌，直至大部分KOH丸粒都已溶解。在这个点处，在室温下将4-甲氧基苄基氯(PMBCl)(8.66mL，63.9mmol，1.00当量)逐滴添加至反应混合物中。将反应搅拌18h。当TLC指示PMBCl完全消耗时，将混合物再次冷却至0℃，用30mL Et2O稀释并通过添加1N HCl小心地淬灭。之后，将其再次升温至室温，分离各相并用Et2O萃取水层。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶上的快速柱色谱法(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，以提供呈黄色的油状物的NP-PD-221(5.46g，30.0mmol，47％产率)。
B.十七碳-16-炔基4-甲基苯磺酸酯(NP-PD-215)的合成
向在0℃下并在氩气的氛围下的在DCM(50mL)中的十七碳-16-炔-1-醇(3.05g，12.1mmol，1.00当量)的溶液中添加吡啶(1.95mL，24.2mmol，2.00当量)，然后是对甲苯磺酰氯(3.46g，18.1mmol，1.5当量)，并将反应在室温下搅拌过夜。随后将反应用DCM稀释，然后用水淬灭。分离各相，并将有机层用2M HCl、随后用饱和的NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂真空浓缩，然后将所得的粗材料通过硅胶快速柱色谱法(100己烷-10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的NP-PD-215(2.21g，5.44mmol，45％产率)。
C.1-(2-十七碳-16-炔氧基乙氧基甲基)-4-甲氧基-苯(NP-PD-226)的合成
在室温下在Ar的氛围下，向装有搅拌棒的烘箱干燥的100mL 3颈圆底烧瓶中添加2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙醇(750mg，4.12mmol，1.00当量)。在用DMF(20mL)稀释2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙醇后，将所得的溶液冷却至0℃(冰浴)。然后在0℃下逐部分地添加60％氢化钠(198mg，4.94mmol，1.20当量)。在该温度下大约30分钟后，逐部分地添加十七碳-16-炔基4-甲基苯磺酸酯(2.01g，4.94mmol，1.20当量)，并允许所得的悬浮液升温至室温并在该温度下剧烈搅拌过夜。次日早上，TLC指示起始材料消耗。随后，将反应冷却至室温，用饱和的氯化铵溶液淬灭并萃取三次到DCM中。将所得的有机相合并，用MgSO4干燥，然后真空浓缩。然后将粗产物通过硅胶柱色谱法(20％-80％DCM/己烷)纯化，以得到呈白色固体的1-(2-十七碳-16-炔氧基乙氧基甲基)-4-甲氧基-苯(1.13g，2.71mmol，66％产率)。
D.1-甲氧基-4-[2-(18,18,18-三氟十八碳-16-炔氧基)乙氧基甲基]苯(NP-PD-230)的合成
在空气的氛围(气球)下，向配备搅拌棒的100mL的烘箱干燥的烧瓶中加入在DMF(10mL)中的碘化铜(775mg，4.07mmol，1.50当量)、碳酸钾(1.12g，8.14mmol，3.00当量)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(608μL，4.07mmol，1.50当量)。将所得的蓝色混合物在室温下剧烈搅拌15分钟。将(三氟甲基)三甲基硅烷(0.80mL，5.4mmol，2.0当量)添加至反应混合物中并将反应搅拌额外的5分钟，然后冷却至0℃。向反应混合物中(一次性)添加在DMF(10mL)中的1-(2-十七碳-16-炔氧基乙氧基甲基)-4-甲氧基-苯(1.13g，2.71mmol，1.00当量)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.80mL，5.4mmol，2.0当量)的溶液。允许反应升温至室温并剧烈搅拌48小时。对于后处理，将反应用H2O淬灭并用DCM萃取三次。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。随后将粗材料通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的NP-PD-230(595mg，1.23mmol，45％产率)。
E.2-(18,18,18-三氟十八烷氧基)乙醇(NP-PD-234)的合成
将1-甲氧基-4-[2-(18,18,18-三氟十八碳-16-炔氧基)乙氧基甲基]苯(595mg，1.23mmol，1.00当量)和乙酸乙酯(6.0mL)添加至配备搅拌棒并配有密封的氢气气球的50mL的烘箱干燥的烧瓶中。随后将溶液在室内真空下脱气大约10分钟，然后用Ar吹扫反应烧瓶。将该循环再重复两次，然后添加催化量的碳载氢氧化钯(20％wt，86mg，0.12mmol，0.10当量)。再次将反应烧瓶置于真空下，然后用来自装配的氢气气球的氢气进行最后吹扫。随后将反应在氢气的氛围下在室温下剧烈搅拌18小时。在这个时间之后，通过硅藻土床过滤异质反应混合物，并收集滤液并真空浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱法(5％-20％EtOAc/己烷)纯化成呈白色固体的NP-PD-234(353mg，0.958mmol，78％产率)。
F.2-(2-氨基-6-溴-嘌呤-9-基)乙氧基甲基-[2-(18,18,18-三氟十八烷氧基)乙氧基]次膦酸铵(NP-PD-242)的合成
根据
等人[J.Med.Chem.[药物化学杂志]1999.42,2064-2086]和Yu等人[J.Med.Chem.[药物化学杂志]1992.35,2958-2969]描述的文献程序制备2-(2-氨基-6-溴-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸。
在氩气的氛围下，向装有搅拌棒的烘箱干燥的25mL的Schlenk管中添加2-(2-氨基-6-溴-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(50mg，0.14mmol，1.0当量)、N,N'-二环己基碳二亚胺(59mg，0.28mmol，2.0当量)、2-(18,18,18-三氟十八烷氧基)乙醇(63mg，0.17mmol，1.2当量)和NMP(1.0mL)。在室温下，向该所得的悬浮液中添加4-二甲基氨基吡啶(1.73mg，0.0100mmol，0.100当量)。添加所有试剂后，将反应加热至100℃并在该温度下剧烈搅拌过夜。次日早上，TLC指示产物形成。将反应混合物冷却至室温，然后用蒸馏水淬灭。将反应混合物真空浓缩，并将所得的粗材料通过二氧化硅快速柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH溶液，15分钟内)纯化，以得到呈浅黄色固体的NP-PD-242(52mg，0.072mmol，51％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s,1H),4.32(t,J＝5.0Hz,2H),3.96-3.83(m,4H),3.65(d,J＝8.8Hz,2H),3.45(t,J＝4.9Hz,2H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.20-2.04(m,2H),1.58-1.44(m,4H),1.43-1.21(m,27H)。HRMS(ESI)m/z针对C28H47O5N5 79BrF3P[M-H]-的计算值700.24558，实测值700.24642。
G.2-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基-[2-(18,18,18-三氟十八烷氧基)乙氧基]次膦酸(NP-PD-243)的合成
25mL反应烧瓶配备有磁力搅拌器和冷凝器。将NP-PD-242(52mg，0.070mmol)、冰醋酸(1.6mL)、和水(0.4mL)添加至反应烧瓶中。将所得的混合物剧烈搅拌并加热至回流。通过TLC监测反应，并且在反应完成后(在大约3.5小时后)，将反应混合物冷却至5℃，并搅拌18h。将所得的沉淀过滤，随后在真空下干燥，然后从热的80:20异丙醇/水重结晶。将沉淀的固体过滤并在真空下干燥以给出呈米黄色固体的NP-PD-243(7.0mg，0.011mmol，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.66(s,1H),6.43(s,2H),4.09(t,J＝5.3Hz,2H),3.95-3.86(m,2H),3.78(t,J＝5.3Hz,2H),3.67(d,J＝8.5Hz,2H),3.44(t,J＝4.8Hz,2H),3.36-3.27(m,4H),2.29-2.14(m,2H),1.50-1.39(m,4H),1.37-1.16(m,25H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-64.49(t,J＝11.7Hz)。HRMS(ESI)m/z针对C28H48O6N5F3P[M-H]-的计算值638.32998，实测值638.33096。
实例40. 2-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基-[3-(16,16,16-三氟十六烷氧基)丙氧基]次膦酸的合成
A.2-(2-氨基-6-溴-嘌呤-9-基)乙氧基甲基-[3-(16,16,16-三氟十六烷氧基)丙氧基]次膦酸铵(NP-PD-245)的合成
根据
等人[J.Med.Chem.[药物化学杂志]1999.42,2064-2086]和Yu等人[J.Med.Chem.[药物化学杂志]1992.35,2958-2969]描述的文献程序制备2-(2-氨基-6-溴-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸。
在Ar的氛围下，向装有搅拌棒的烘箱干燥的25mL的Schlenk管中添加2-(2-氨基-6-溴-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(100mg，0.280mmol，1.00当量)、N,N'-二环己基碳二亚胺(117mg，0.570mmol，2.00当量)、3-(16,16,16-三氟十六烷氧基)丙烷-1-醇(121mg，0.340mmol，1.20当量)和NMP(2.0mL)。在室温下，向该所得的悬浮液中添加4-二甲基氨基吡啶(3.5mg，0.030mmol，0.10当量)。添加所有试剂后，将反应加热至100℃并在该温度下剧烈搅拌过夜。次日早上，TLC指示产物形成。将反应混合物冷却至室温，然后用蒸馏水淬灭。将反应混合物真空浓缩，并将所得的粗材料通过二氧化硅快速柱色谱法(100％DCM-100％80:20:3DCM:MeOH:NH4OH溶液)纯化，以得到呈黄色固体的NP-PD-245(122mg，0.173mmol，61％产率)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.19(s,1H),4.35-4.30(m,2H),3.91-3.83(m,4H),3.63(d,J＝8.8Hz,2H),3.41(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(t,J＝6.6Hz,2H),2.18-2.06(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.57-1.45(m,4H),1.41-1.23(m,22H)。HRMS(ESI)m/z针对C27H45O5N5 79BrF3P[M-H]-的计算值686.22993，实测值686.23121。
B.2-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基-[3-(16,16,16-三氟十六烷氧基)丙氧基]次膦酸(NP-PD-246)的合成
25mL反应烧瓶配备有磁力搅拌器和冷凝器。将NP-PD-245(122mg，0.173mmol)、冰醋酸(4.8mL)、和水(1.2mL)添加至反应烧瓶中。将所得的混合物剧烈搅拌并加热至回流。通过TLC监测反应，并且在反应完成后(在大约3.5小时后)，将反应混合物冷却至5℃，并搅拌18h。将所得的沉淀过滤，随后在真空下干燥，然后从热的80:20异丙醇/水重结晶。将沉淀的固体过滤并在真空下干燥以给出呈米黄色固体的NP-PD-246(40mg，0.064mmol，37％产率)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.65(s,1H),6.41(s,2H),4.10(t,J＝5.3Hz,2H),3.89(q,J＝6.7Hz,2H),3.79(t,J＝5.3Hz,2H),3.68(d,J＝8.4Hz,2H),3.36(t,J＝6.3Hz,2H),3.30(t,J＝6.6Hz,2H),2.26-2.14(m,2H),1.73(p,J＝6.4Hz,2H),1.50-1.41(m,4H),1.34-1.29(m,2H),1.28-1.21(m,20H)。13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.7,153.5,151.1,137.6,127.7(q,JCF＝276.7Hz),116.3,70.2(d,JCP＝11.4Hz),70.1,66.2,65.5,64.4,62.2(d,JCP＝5.9Hz),42.2,32.4(q,JCF＝27.3Hz),30.5(d,JCP＝5.8Hz),29.2,29.0(2C),28.9(2C),28.8,28.5,27.9,25.7,21.4(q,JCF＝3.0Hz)。HRMS(ESI)m/z针对C27H46O6N5F3P[M-H]-的计算值624.31433，实测值624.31451。
Claims (30)
1.一种具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L是无环核苷膦酸酯；
W不存在或者是饱和的C1-C9烷基链(即，C1-C9亚烷基)；
X不存在或者选自由以下组成的组：取代的亚甲基或亚乙基、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(O)2-；
Y是饱和的C2-C20烷基链(即，C2-C20亚烷基)；并且
Z选自由以下组成的组：氢、任选取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5，
其中当X是-O-时，Z不是氢、甲基、或乙基，
其中当W和X两者都不存在时，Z不是氢、甲基、或乙基，并且
其中当W不存在时，X也不存在。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W和X两者都存在。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中L具有式V的结构：
其中：
U是核碱基；
V是-O-RY或-S-RZ；
R1、R2、R3、和R4独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、异氰基、硝酸根、亚硝基氧基、亚硝基、硝基、甲酰基、羧基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、偶氮基、酰基、任选O取代的羟基、任选S取代的巯基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸根、任选N取代的氨基、任选N取代的酰胺、任选N取代的氨磺酰基、任选Si取代的甲硅烷基、酯、碳酸酯、任选取代的氨基甲酸酯、任选N取代的氨基氧基、和任选N和/或O取代的羟基氨基；并且
RY和RZ独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂碳环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中L具有式V’的结构：
其中U、R3、和R4与权利要求3中定义的相同。
5.如权利要求4所述的化合物，其中L选自由以下组成的组：
6.如权利要求5所述的化合物，其中L是
7.如权利要求5所述的化合物，其中L是
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中W是C1-C9亚烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中W是线性C1-C9亚烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中W是亚乙基(-CH2CH2-)或亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中X选自由以下组成的组：取代的亚甲基或亚乙基、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(O)2-。
12.如权利要求11所述的化合物，其中X是-CF2-、-O-、或-S-。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中Y是线性C2-C20亚烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中Y是线性C8-C20亚烷基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中Z选自由以下组成的组：取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5。
16.如权利要求15所述的化合物，其中Z选自由以下组成的组：-CD3、-CF3、-CD2CD3、-CF2CF3、-S-Ph、-O-Ph、-C≡CH、-C≡CCD3、-CH2FC≡C、-CHF2C≡C、-C≡CSi(CH3)3、-C≡CC(CH3)3、-C≡CCF3、-C≡CSF5、-Si(CH3)3、-C(CH3)3、-C(O)OCH3、-SF5、
其中*指示与Y附接的点。
17.如权利要求16所述的化合物，其中Z是-CF3或-C≡CSi(CH3)3。
18.如权利要求1所述的化合物，其中：
L是
W是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
X是-CF2-、-O-、或-S-；
Y是线性C8-C20亚烷基；并且
Z选自由以下组成的组：取代的甲基或乙基、任选取代的不饱和C2-C3烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、Si取代的甲硅烷基、S取代的硫醇、O取代的羟基、酯、和-SF5。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
4,4-二氟二十碳-19-炔-1-基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
4,4-二氟二十烷基-19,19,20,20,20-d5氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
4,4-二氟-18-(三甲基甲硅烷基)十八碳-17-炔-1-基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
4,4-二氟-18-(三甲基甲硅烷基)十八烷基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
4,4,20,20,20-五氟二十碳-18-炔-1-基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
4,4,20,20,20-五氟二十烷基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(苯基硫基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-苯氧基十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
甲基16-((3-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(羟基)磷酰基)氧基)丙基)硫基)十六烷酸酯，
3-(十六碳-15-炔-1-基硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-(十八碳-17-炔-1-基硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((十六烷基-15,15,16,16,16-d5)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15,15-二甲基十六烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((16,16,16-三氟十六碳-14-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((16,16,16-三氟十六烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-苯基十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(噻吩-2-基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(噻吩-2-基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-苯基十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(噻吩-2-基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(噻吩-2-基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(全氟苯基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(吡啶-3-基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(全氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(吡啶-3-基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-环己基十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-环己基十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(4-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(4-氟苯基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(3-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(3-氟苯基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(2-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(2-氟苯基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(2,4,6-三氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(2,4,6-三氟苯基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-环戊基十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-环戊基十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-环丙基十四烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-环丙基十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((10-(4-(叔丁基)苯基)癸-9-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((10-(4-(叔丁基)苯基)癸基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15,15-二甲基十六碳-13-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-环丁基十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-环丁基十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(乙基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(乙基二甲基甲硅烷基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(三乙基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(三乙基甲硅烷基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(三异丙基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(三异丙基甲硅烷基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十三烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(二甲基(3,3,3-三氟丙基)甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(二甲基(3,3,3-三氟丙基)甲硅烷基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(环己基二甲基甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(环己基二甲基甲硅烷基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(异丁基二甲基甲硅烷基)十二烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(异丁基二甲基甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15,15,16,16,16-五氟十六烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15-(五氟-λ6-硫烷基)十五烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15-(五氟-λ6-硫烷基)十五碳-14-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((9-(4-((五氟-λ6-硫烷基)乙炔基)苯基)壬基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(4-(三氟甲基)苯基)十一烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(4-(三氟甲基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((10-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)癸基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((10-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)癸-9-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((10-(4-乙炔基苯基)癸基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((8-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)辛基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((8-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)辛基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(苯基硫基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-苯氧基十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
甲基16-(3-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(羟基)磷酰基)氧基)丙氧基)十六烷酸酯，
3-(十六碳-15-炔-1-基氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((十六烷基-15,15,16,16,16-d5)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15,15-二甲基十六烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((16,16,16-三氟十六碳-14-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((16,16,16-三氟十六烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-苯基十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(噻吩-2-基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(噻吩-2-基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-苯基十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(噻吩-2-基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(噻吩-2-基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(吡啶-3-基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(吡啶-3-基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(全氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(全氟苯基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(4-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(4-氟苯基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(3-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(3-氟苯基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(2-氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(2-氟苯基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(2,4,6-三氟苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(2,4,6-三氟苯基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((10-(4-(叔丁基)苯基)癸-9-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((10-(4-(叔丁基)苯基)癸基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15,15-二甲基十六碳-13-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-环丙基十四碳-13-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-环丙基十四烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-环己基十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-环己基十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-环戊基十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-环戊基十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-环丁基十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-环丁基十三基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(乙基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(乙基二甲基甲硅烷基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(三乙基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(三乙基甲硅烷基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(三异丙基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(三异丙基甲硅烷基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((13-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十三烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(二甲基(3,3,3-三氟丙基)甲硅烷基)-十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(二甲基(3,3,3-三氟丙基)甲硅烷基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(环己基二甲基甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(环己基二甲基甲硅烷基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(异丁基二甲基甲硅烷基)十二烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((12-(异丁基二甲基甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15,15,16,16,16-五氟十六烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15-(五氟-λ6-硫烷基)十五烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((15-(五氟-λ6-硫烷基)十五碳-14-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
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3-((11-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(4-(三氟甲基)苯基)十一烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((11-(4-(三氟甲基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((10-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)癸基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((10-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)癸-9-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((10-(4-乙炔基苯基)癸基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((8-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)辛基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
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2-(十七碳-16-炔-1-基硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
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2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16,16-二甲基十七烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((17,17,17-三氟十七碳-15-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((17,17,17-三氟十七烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((18,18,18-三氟十八烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((13-苯基十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((13-(噻吩-2-基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(噻吩-2-基)十四烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
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2-((13-(吡啶-3-基)十三烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
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2-((13-环己基十三碳-12-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
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2-((14-(乙基二甲基甲硅烷基)十四烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
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2-((14-(三异丙基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
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2-((16,16-二甲基十七烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((17,17,17-三氟十七碳-15-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
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2-((18,18,18-三氟十八烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
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2-((13-(2-氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((13-(2-氟苯基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((13-(2,4,6-三氟苯基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((13-(2,4,6-三氟苯基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-环戊基十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-环戊基十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((15-环丙基十五烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((15-环丙基十五碳-14-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((11-4-(叔丁基)苯基十一碳-10-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((11-(4-(叔丁基)苯基)十一烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16,16-二甲基十七碳-14-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-环丁基十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-环丁基十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(1-甲基硅杂环丁烷-1-基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(乙基二甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(乙基二甲基甲硅烷基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(三乙基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(三乙基甲硅烷基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(三异丙基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(三异丙基甲硅烷基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((14-(叔丁基二甲基甲硅烷基)十四烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(二甲基(苯基)甲硅烷基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(二甲基(全氟苯基)甲硅烷基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((13-(二甲基(3,3,3-三氟丙基)甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((13-(二甲基(3,3,3-三氟丙基)甲硅烷基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(环己基二甲基甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(环己基二甲基甲硅烷基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(双环[2.2.1]庚烷-2-基二甲基甲硅烷基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((13-(异丁基二甲基甲硅烷基)十三烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((13-(异丁基二甲基甲硅烷基)十三碳-12-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16,16,17,17,17-五氟十七烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16-(五氟-λ6-硫烷基)十六烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16-(五氟-λ6-硫烷基)十六碳-15-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((10-(4-((五氟-λ6-硫烷基)乙炔基)苯基)癸基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(4-(三氟甲基)苯基)十二烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((12-(4-(三氟甲基)苯基)十二碳-11-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((11-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)十一烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((11-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)十一碳-10-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((11-(4-乙炔基苯基)十一烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((9-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)壬基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((9-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)壬基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((18,18,18-三氟十八烷基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((18,18,18-三氟十八烷基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((19,19,19-三氟十九烷基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((19,19,19-三氟十九烷基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
3-((16,16,16-三氟十六烷基)氧基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
3-((16,16,16-三氟十六烷基)硫基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，以及
其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((16,16,16-三氟十六烷基)硫基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
3-((16,16,16-三氟十六烷基)氧基)丙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((17,17,17-三氟十七烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((18,18,18-三氟十八烷基)硫基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((17,17,17-三氟十七烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((18,18,18-三氟十八烷基)氧基)乙基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯，
2-((18,18,18-三氟十八烷基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((18,18,18-三氟十八烷基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((19,19,19-三氟十九烷基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((19,19,19-三氟十九烷基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((15-(三甲基甲硅烷基)十五碳-14-炔-1-基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)氧基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
2-((16-(三甲基甲硅烷基)十六碳-15-炔-1-基)硫基)乙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
3-((16,16,16-三氟十六烷基)氧基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
3-((16,16,16-三氟十六烷基)硫基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)硫基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，
3-((14-(三甲基甲硅烷基)十四碳-13-炔-1-基)氧基)丙基氢((2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯，以及
其药学上可接受的盐。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有比CMX157更高的人肝微粒体(HLM)稳定性(t1/2)。
22.如权利要求21所述的化合物，其中所述化合物具有长于45min、60min、90min、或120min的HLMt1/2。
23.一种药物配制品，所述药物配制品包含如权利要求1-22中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
24.如权利要求23所述的药物配制品，其中所述药物配制品是以下的形式：片剂、胶囊、丸剂、凝胶、乳膏、颗粒、溶液、悬浮液、乳剂、或纳米粒子配制品。
25.如权利要求23或24所述的药物配制品，其中所述药物配制品是口服配制品。
26.一种在有需要的受试者中治疗病毒感染或病毒相关的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-22中任一项所述的化合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中口服施用所述化合物。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中所述病毒感染是由人类免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎病毒、疱疹病毒、黄病毒、痘病毒、副粘病毒、流感病毒、冠状病毒、天花病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、或丝状病毒引起的感染。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述病毒感染是HIV感染。
30.如权利要求26或27所述的方法，其中所述病毒相关的癌症是HPV相关的癌症。
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