CS263955B1 - Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází - Google Patents
Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází Download PDFInfo
- Publication number
- CS263955B1 CS263955B1 CS865471A CS547186A CS263955B1 CS 263955 B1 CS263955 B1 CS 263955B1 CS 865471 A CS865471 A CS 865471A CS 547186 A CS547186 A CS 547186A CS 263955 B1 CS263955 B1 CS 263955B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- hydroxy
- compound
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N chloro(dichlorophosphoryl)methane Chemical compound ClCP(Cl)(Cl)=O FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical group COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOGRQMPFHUHIGU-XVFCMESISA-N 3'-UMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FOGRQMPFHUHIGU-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N Uridylic acid Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- MOFCYHDQWIZKMY-UHFFFAOYSA-N chloromethylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)CCl MOFCYHDQWIZKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Je řešen nový způsob přípravy N-(3-
-hydroxy-2-fosfoinylmethoxypropyl)derivátů
purinových a pyrimidinových bází, který spočívá
v reakci N-(2,3-dihydroxypropyl)derívátů
s chlormethanfosfonyldichloridem v
trialkylesterech kyseliny fosforečné, hydrolýze
a současné isomerizaci na 3‘-chlormethanfosfonylestery
N-(2,3-dihydroxypropyl)-
derivátů heterocyklických bází a jejich konverzi
na předmětné sloučeniny působením
vodných roztoků alkalických hydroxidů.
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby N- (3-hydroxy-2-fosf onylmethoxypropylj derivátů heterocyklických bází.
9- (S j-(3-hydr oxy-2-f osfonylmethoxypropyl)adenin (HPMPA) je vysoce účinné virostatikum s účinkem zaměřeným především proti DNA-virům (herpesviry, poxviry, adenoviryj, čs. autorské osvědčení č. 263 252.
Dosavadní způsoby jeho přípravy spočívaly buď v kondenzaci sodné soli specificky chráněného 9- (S j - (2,3-dihydroxypropyl ] adeninu s diesterem p-toluensulfonyloxymethanfosfoinové kyseliny následované odstraněním chránicí skupiny a alkalickou hydrolýzou (čs. autorské osvědčení č. 263 951), nebo v reakci N-substituovaného 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl) adeninu s chlormethanfosfonyldichloridem a následujícím působením vodných hydroxidů alkalických na přechodně vzniklý 3‘-0-chlormethanfosfonylester 9- (S)- (2,3-dihydroxypropyl)adeninu (čs. autorské osvědčení č. 233 665).
Druhá z uvedených metod je zdánlivě jednodušší, ale poskytuje směs HPMPA s jeho isomerem [ 9- (S )-/2-hydroxy-3-f osřonylmethoxypropyl/adeninem], který je biologicky zcela neúčinný a musí být oddělen. Tuto nevýhodu odstraňuje jiný postup, který zvyšuje zastoupení výše uvedeného meziproduktu, 3‘-0-chlormethanfosfonylesteru, kyselou isomerizací reakční směsi a odstraňuje nepotřebný 2‘-O-isomer dělicím postupem, který dovoluje jeho znovuvyžití (čs. autorské osvědčení ě. 263 953 a č. 263 954), a tak umožňuje podstatné zvýšení výtěžku HPMPA.
K dosažení vysokého stupně esterlfikace výchozí látky chlormethanfosfonyldichloridem v přítomnosti pyridinu nebo jiné terciární báze (ěs. autorské osvědčení číslo 233 665) nebo produktem jeho parciální hydrolýzy v pyridinu (čs. autorské osvědčení č. 263 954), je vždy zapotřebí užít značného přebytku činidla (čs. autorské osvědčení č. 263 954); kromě toho musí být, vzhledem k nebezpečí vedlejší reakce na aminoskupině, výchozí látka vždy chráněna acylskupinou nebo amidinovou funkcí.
Tyto nevýhody odstraňuje předmětný vynález způsobu výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl) derivátů heterocyklických bází obecného vzorce I ^-CHzCH-OCmP (O j (OH )2 CH20H (I) kde
R1 je purin-9-ylový nebo pyrimidin-l-ylový zbytek, spočívající v tom, že se N-(,2,3-dihydroxypropyljderivát heterocyklické báze obecného vzorce II
R1—CH2CH(OH)CHzOH (Π) kde
R1 má stejný význam jako ve vzorci I, uvede do reakce s 1,03 až 2 molárními ekvivalenty chlormethanfosfonyldichloridu vzorce III
ClCH2P(O)Cl2 (III) v trialkylesteru kyseliny fosforečné vzorce IV (R2O]3P = O (IV) kde
R2 je methyl- nebo ethylskupina, při teplotách 0 až 30 °C, směs se srazí 5 až 10 objemy etheru, vztaženo na látku vzorce IV, vyloučený produkt se rozpustí ve vodě na výslednou koncentraci 25 až 150 mmolů . . I-1 směs se zahřívá na teplotu 100 až 110 stupňů Celsia po dobu 8 až 24 h, vzniklý 3‘-O-chlormethanfosfonylester obecného vzorce V
R1—CH2CH(OH JCH2OP (O) (OH )>CH2C1 (V) kde
R1 má stejný význam jako· ve vzorci I, se izoluje na sloupci hydrofobizo váného silikagelu, zahřívá na teplotu 50 až 100 °C v 1 až 6 molů . I-1 vodném roztoku hydroxidu alkalického a látka obecného vzorce I se izoluje, s výhodou odsolením nebo- chromatografií.
Předmětný postup je založen na známé skutečnosti, že chloridy kyselin fosforu reagují s alkoholy v trimethyl- nebo triethylfosfátu s vysokým výtěžkem na esterchloridy, které je možno alkalicky nebo kysele hydrolyzoivat na příslušné estery (M. Yoshikawa, T. Kato, T. Takenishi: Bull. Soc. Chem. Japan 42, 3 505 /1969/).
Na rozdíl od ribonukleosidů nebo deoxyribonukleosidů, které při reakci s oxychloridem fosforečným za těchto podmínek poskytují výhradně estery primární alkoholické funkce, dochází u 2,3-dihydroxypropylderivátů vzorce II k přednostní esterifikaci sekundární alkoholické skupiny v poloze 2. Konverze je vysoká při teplotě místnosti a reakční době 15 až 20 hodin a při použití 1,03 až 1,2 molárního ekvivalentu u derivátů purinových bází, případně 1,5 až 2,0 moly ekvivalentů u derivátů bází pyrimidinových.
Sražením reakční směsi etherem se získá směs isomerních esterchloridů chlormethanfosfonové kyseliny, které lze převést hydrolýzou v neutrálním prostředí na isomerní estery chlormethanfosfonové kyseliny a látek vzorce II. K výraznému zvýšení podílu potřebného 3‘-isomeru vzorce V lze však uvedenou sraženinu isomerních esterchloridů zahřívat v 0,5 až 10 molů. I-1 kyselině chlorovodíkové podle principu uvedeného čs. autorským osvědčením č. 263 953.
6 3 9 5 5
Výrazným zjednodušením postupu je využití vlastní kyselosti vzniklé hydrolýzou esterchloridu: k isomerizaci za vzniku látky vzorce V dochází pouhým varem roztoku reakčního meziproduktu ve vodě. K dosažení rovnovážné směsi je zapotřebí obvykle 15 až 24 h varu. Z této směsi se po koncentraci izoluje čistý 3‘-isomer vzorce V preparativní kapalinovou chromatografií podle postupu popsaného v čs. autorském osvědčení č. 263 954. V mnoha případech přesahuje obsah látky vzorce V v reakční směsi 90 % a produkt může být použit přímo k dalšímu stupni přípravy.
Látky vzorce V (nebo zmíněné obohacené směsi s vysokým obsahem těchto látek] se podle principu uvedeném v čs. autorském osvědčení č. 233 665 převedou na látky vzorce I intiramolekulární cykllzační reakcí, která probíhá při mírně zvýšené teplotě ve vodných roztocích hydroxidů alkalických (sodného, draselného, lithného). Po skončení reakce, která obvykle trvá 5 až 8 h při teplotě 70 °C, se směs zbaví přebytku alkálie a v případě předem vyčištěného meziproduktu vzorce V se látka vzorce I izoluje po odsolení jako volná kyselina nebo lépe rozpustná alkalická sůl. Při použití surové směsi s obohacenou látkou vzorce V je vhodné odsolenou reakční směs čistit chiromatografií na anexu (s výhodou DEAE-modifikovaných polymerech) a látky I izolovat jako alkalické soli.
Výhodou uvedeného postupu je skutečnost, že ho lze použít přímo pro látky vzorce II bez chránění heterocyklické báze, výrazná úspora reakčního činidla vzorce III, jednoduchost provedení, snadné čištění látky vzorce V a dobrý konečný výtěžek látky vzorce I. Postup může být použit nejen pro výrobu zmíněného virostatika HPMPA (I, R1 = adenín-9-yl), ale i jeho derivátů substituovaných na adeninovém kruhu, jakož i dalších analogů v řadě purinové i pyrimidinové.
Předmětný vynález je v dalším osvětlen na příkladech provedení přípravy látek obecného vzorce I a doložen v tabulkách 1 a 2, aniž se tím jakkoliv omezuje.
Příklad 1
Směs 627 mg (3 mmoly) 9-(S) - (2,3-dihydroxypropyljadeninu a 10 ml triethylfosfátu se zahřeje do rozpuštění, ochladí ledem a za míchání se přidá 0,40 ml (3,09 mmoluj chlormethanfosfonyldichloridu. Směs se míchá při 20 až 25 °C 24 hodin, přidá se za míchání 100 ml etheru, směs se odsaje, promyje etherem a sraženina vysuší 30 min při 13 Pa. Tento produkt se rozpustí v 20 ml vody a směs se zahřívá ve varu pod zpětným chladičem 10 hodin. Po ochlazení se směs nanese na sloupec 100 ml katexu v H+ cyklu (např. Dowexu 50 X8), sloupec se eluuje vodou a UV-absorbující eluát se odpaří při 40 °C/2 kPa. Tento produkt se suspenduje v ml vody, alkalizuje triethylaminem do rozpuštění a roztok se zahustí ve vakuu (viz výše] na objem 1,5 ml.
Části po 0 2 ml tohoto roztoku se nanášejí na kolonu oktadecylsilikagelu (7 ,ul) (8 x x 500 mm) ekvilibrovanou 0,05 molu. I-1 triethylamoniumhydrogenuhličitanem pH 7,5 a kolona se promývá nejprve tímtéž pufrem do poklesu absorpce při 254 nm a potom směsí methanolu a téhož putnu (1:9, obj.j; rychlost eluce 2 ml/min. Nejprve se eluuje 3‘-isomer (látka vzorce VJ, následovaný 2‘-isomerem.
Frakce látky V se po aplikaci celého množství spojí, odpaří ve vakuu (viz výše) a odparek se zahřívá ve 20 ml 2 moly. I“1 hydroxidu sodného 5 hodin na 80 °C. Směs se neutralizuje přidáním katexu v H+-cyklu, odpaří ve vakuu a zbytek vysuší kodestilací s ethanolem. Produkt se odsaje ze směsi ethanolu a etheru (1:10), piromyje etherem a vysuší. Získá se 500 mg sodné soli látky vzorce I (HPMPA).
Příklad 2
Směs 627 mg (3 mmoly] 9-(RSj-(2,3-dihydroxypropyljadeninu a 10 ml trimethylfosfátu se zpracuje stejně, jako je uvedeno v příkladu 1. Po chromatografii na sloupci katexu se získaný chlormethanfosfonát vzorce V zpracuje 1 mol. I -1 hydroxidem lithným podle příkladu 1 a po neutralizaci nadbytku hydroxidu katexem v H+-cyklu se směs odpaří a vysuší kodestilací ethanolem ve vakuu. Zbytek se míchá se směsí aceton-ethanol (4: lj (25 ml) po dobu 30 min, odsaje, promyje acetonem, etherem a vysuší. Získá se 75% výtěžek lithné soli s obsahem 86 % látky vzorce I (R1 = adenin-9-yl).
Příklad 3
Směs 3 mmoly l-(RS)-(2,3-dihydroxypropyljuracilu a 10 ml triethylfosfátu se zpracuje po reakci s 0,6 ml chlormethanfosfonyldichlodiru stejně jako je uvedeno v příkladu 1. Po 10 h varu ve vodě se kyselý roztok neutralizuje 1M hydroxidem sodným, směs se odpaří dosucha ve vakuu (viz výše] a odparek zahřívá v 20 ml 6 molů. I-1 hydroxidu sodného 5 hodin na 60 °C. Směs se neutralizuje katexem v H+-cyklu, filtruje, zahustí ve vakuu na objem 20 ml a tento roztok se vnese na sloupec 100 ml anexu (např. Sephadexu A-25) v HCO3- cyklu. Sloupec se eluuje do ztráty absorpce 0,02 molu. I-1 triethylamoniumhydrogenuhličitanem pH 7,5 a potom rostoucí koncentrací téhož pufru do konečné hodnoty 0,2 molu . . I-1 během 2 litrů (rychlost eluce 3 ml . . min-1).
UV-absorbující frakce produktu se odpaří ve vakuu vodní vývěvy, zbytek se kodestiluje methanolem (3 x 50 ml) a odparek v 10 až 15 ml vody se vnese na sloupec katexu
6 3 9 5 5
R v Na+-cykilu. Tento sloupec se eluuje vodou, UV-absorbující eluát se odpaří, zbytek se vysuší kodestilací ethanolem a odsaje ze směsi (100 ml) methanolu a etheru (1 : 10), promyje etherem a vysuší. Získá se 67 % sodné soli l-(RS)-[3(2)-hydroxy-2(3)-fosfonylmethoxypropylj-uracilu s obsahem 72 % látky vzorce I (R1 = uracildL-yl).
Příklad 4
Směs 10 mmolů 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methylthioadeninu a 35 mil triethylfosfátu se ochladí ledem, přidá se 1,4 ml chlormethanfosfonyldichloridu a míchá 20 hodin při 20 °C. Přidá se 200 ml etheru, sraženina odsaje, promyje etherem a rozpustí v 70 ml 0,5 molu. 1_1 kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se zahřívá 20 hodin ve varu pod zpětným chladičem, odpaří při 40 stupních Celsia/2 kPa dosucha a zbytek nanese v 20 ml vody na sloupec 200 ml katexu v H+-cyklu. Elucí vodou se nejprve odstraní kyselina chlorovodíková, potom se vymyje UV-absorbující látka vzorce V. Tento eluát se odpaří ve vakuu (viz výše) a zpracuje 40 ml 2 moly. I”1 hydroxidu sodného podle příkladu 1. Získá se 82% výtěžek sodné soli 9- (RS) - [ 3 (2 j -hydroxy-2 (3) -f osf onylmethoxypropylj-2-methylthloadeninu s obsahem 89 % isomeru vzorce I.
263935
Příprava N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl) derivátů heterocyklických bází vzorce I
Číslo R1 Absolutní Počet ekvivalentů Způsob podle Celkový výtěžek3’ Zastoupení konfigurace na látky III příkladu % isomeru I
C(2) v produktu, % co o o o cn o_ co cq co o co o ao cf co o? cn σί *+ cn co cn o-i -rt1 cn σ>
(30 CO CTI CO CD 00 Cd CÚ CD t>. O- CD a lo od oj o κ tí ο o o οι h o 'ďlt^ltíOOCOCOCOlStítlCOO-COin rlNrt^rlNrHmHCOIOnH nnncoooiniOůinoQin o o o □ n η o o T- in qo in i—| i—| i—I i—I rtí i—I i—I rtí i—í i—I Cd Oj i | ω w w ω ω co co cn pí pí os pí ^pí pí pí EScLpí > tí ά tí Λ ω •Ξ tí
S tí tí tí tí cd 'tl tí g/tí o ω É *zj cb cb tí co ' Ň >. >> rtí rtí co tí i i *d tí tí £ .r-l «f-Η OJ 3tí 3tí Ί3 tí tí c ca cd « S*! o o n a r*1 !>4 cd cd cd co oa co i> Ó! .tí cd
V tí tí
Cd >, 4-» tí tí >4 tí ϋ o
HNCČ^inCOhOOPOHNP Η Η HH 'tí >
‘řn ω
τ3
Λ
Q f-l &
X á
+->
ω s
tí o
Μ—I w
o >>
X o
ř-i
Ό rtí
Z cd ω
o
O
N >
Λ1 w
>φ o
í-<
Λ o
d φ
+->
>o o
Ph >
0)
N
Φ
O-I s
-M >O
O a
>
Tabulka 2
Vlastnosti N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bázi vzorce I číslo3’ RFb’ Eupc) ,kd) Obsahe) ttCNNOincoNco^oinootí) O ό O) Η O Λ Η φ Η H Q O in íf? in” in” co d cm” cm” co”
O O O O O O O I O O O O CD o C5 < ιη” in” ιο” 10” in in” xF co cm” cm” cm” co” o O h in n Ln in cm^ cd co” σί CD co” cd” co” oo” cd” co” co” o.” cd” CDCDCDCDOCDCDCDOCDCDCDCD lOlDHHHHNCMimnLOLnír)
COCO^COOlDC^bs^CMCMCOO CO CO CM CD 00^ co CO CO^ Op 00 00 (O cm” cm” r-Γ co” irf cm” co” co” r-Γ τ-Γ r-Γ Co” CO”
O O m Cx CM 00 00 00 CO^ CO^ Ε?γ o” o” o” o” o” o” o o xři co co CD CD CD oo co 00 o” o” o” o” C5 o” o
o”
CO CO L·* CM CM CM
NCOlOQOHHrWG
CO^CMCMCMCMCMCMCMCM
OOOOOOQOOOOOO rHCMCOrhinCOtxOOCDOrHCMCO rd rd rd rd
Vysvětlivky k tabulce 2:
a) Číslo látky vzorce I podle tabulky 1 b) Papírová chromatografie v soustavě 2-propanol—konc. vodný amoniak—voda c) Elektroforetická pohyblivost (vztažená na uridin-3‘-fosfát) při papírové elektroforéze v 0,05 molu . I-1 triethylamoniumhydrogenuhličifanu pH 7,5 (20 V/cm) d) Eluční konstanta při kapalinové chromatografii na koloně (200 X 4 mm) silikagelu ACS G18 (10 μ] ve směsi 0,05 molu . I-1 triethylamoiniurnhydrogenuhličitanu pH 7,5 a methanolu (objemová procenta uvedena v závorce) rychlost eluce 1 ml . . min-1, k = (tR/to — 1), kde tR je eluční čas látky a t0 eluční čas mrtvého objemu kolony ’ e) Stanovený spektrofotometricky při pH 2 na základě hodnot Amax pro látky vzorce
Claims (1)
- Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl jderivátů heterocyklických bází obecného vzorce IR1—CHzCH—OCH2P(O) (OH)2CHzOH (I) kdeR1 je purin-9-ylový nebo pyrimidin-l-ylovy zbytek, spočívající v tom, že se N+2,3-dihydroxypropyljderivát heterocyklické báze obecného vzorce IIR1—CH2CH(OH)CH2OH (II) kdeR1 má stejný význam jako· ve vzorci I, uvede do reakce s 1,03 až 2 molárními ekvivalenty chlormetbanfosfonyldichloridu vzorce III dCH2P(O)Cl2 (III] v trialkylesteru kyseliny fosforečné vzorce IVVYNALEZU (R2O)3P = O (IV) kdeRz je methyl- nebo ethylskupina, při teplotách 0 až 30 °C, směs se srazí 5 až 10 objemy etheru, vztaženo na látku vzorce IV, vyloučený produkt se rozpustí ve vodě na výslednou koncentraci 25 až 150 mmolů . . I-1 směs se zahřívá na teplotu 10O až 110 stupňů Celsia po dobu 8 až 24 h, vzniklý S^O-chlormethanfosfonylester obecného vzorce VR1—CH2CH(OH) CH2OP (O) (OH)CH2CI (V) kdeR1 má stejný význam jako ve vzorci I, se izoluje na sloupci hydrofobizovaného silikagelu, zahřívá na teplotu 50 až 100 °C v 1 až 6 molů . Γ1 vodném roztoku hydroxidu alkalického a látka obecného vzorce I se izoluje, s výhodou odsolenlm nebo· chromatografií.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865471A CS263955B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865471A CS263955B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS547186A1 CS547186A1 (en) | 1988-05-16 |
| CS263955B1 true CS263955B1 (cs) | 1989-05-12 |
Family
ID=5399654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865471A CS263955B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263955B1 (cs) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8101745B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US9775852B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US9801884B2 (en) | 2014-09-15 | 2017-10-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US12329768B2 (en) | 2022-07-21 | 2025-06-17 | Antiva Biosciences, Inc. | Compositions and dosage forms for treatment of HPV infection and HPV-induced neoplasia |
-
1986
- 1986-07-18 CS CS865471A patent/CS263955B1/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8318700B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-11-27 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US8101745B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US10449207B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-22 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US9775852B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US10076532B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US10076533B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US10195222B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-05 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US11344555B2 (en) | 2014-09-15 | 2022-05-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10213430B2 (en) | 2014-09-15 | 2019-02-26 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10702532B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-07-07 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US9801884B2 (en) | 2014-09-15 | 2017-10-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US12350274B2 (en) | 2014-09-15 | 2025-07-08 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US11014950B2 (en) | 2015-09-15 | 2021-05-25 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US11572377B2 (en) | 2015-09-15 | 2023-02-07 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US12329768B2 (en) | 2022-07-21 | 2025-06-17 | Antiva Biosciences, Inc. | Compositions and dosage forms for treatment of HPV infection and HPV-induced neoplasia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS547186A1 (en) | 1988-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0253412B1 (en) | N-phosphonylmethoxyalkyl derivatives of pyrimidine and purine bases, methods for their preparation and pharmaceutical compositions therefrom with antiviral activity | |
| CA1295614C (en) | 9-(phosphonylmethoxyalkyl)adenines, the method of preparation and utilization thereof | |
| JPH0480914B2 (cs) | ||
| CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
| Holý et al. | Synthesis of isomeric and enantiomeric O-phosphonylmethyl derivatives of 9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine | |
| EP0138656B1 (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions | |
| CS263955B1 (cs) | Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází | |
| DK167318B1 (da) | 8-substituerede puriner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| TR201819440T4 (tr) | Yüklü çapraz bağlayıcıların hazırlanmasına yönelik yöntemler. | |
| Wagner-Jauregg et al. | The Reaction of Phosphorus-containing Enzyme Inhibitors with Amines and Amino Acid Derivatives1 | |
| JPH041759B2 (cs) | ||
| JPH03109394A (ja) | リボフラビン―５′―リン酸もしくはそのモノナトリウム塩の製法 | |
| US3872082A (en) | Substituted purineribofuranoside-3,5-cyclophosphate compounds and process for their preparation | |
| US1181485A (en) | Oxyphenylquinolin-dicarboxylic acid and process of making same. | |
| CA1094062A (en) | 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate derivatives | |
| KR950013472B1 (ko) | 플루페남산의 2-(2-히드록시에톡시)에탄올아민을 제조하는 방법 | |
| CS263953B1 (cs) | Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu | |
| CN117279926A (zh) | 低聚核酸化合物的制造方法 | |
| DK149026B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater | |
| CN113402515A (zh) | 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN1329407C (zh) | 合成β－L－5－氟－2′,3′－双脱氧－2′,3′－双脱氢胞嘧啶核苷的方法 | |
| JPH0355470B2 (cs) | ||
| US4179464A (en) | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid | |
| CS263956B1 (cs) | Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu | |
| IL24642A (en) | Method for preparation of 6-thioxo purines from 6-methylthio purines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010718 |