DK149026B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK149026B DK149026B DK268981AA DK268981A DK149026B DK 149026 B DK149026 B DK 149026B DK 268981A A DK268981A A DK 268981AA DK 268981 A DK268981 A DK 268981A DK 149026 B DK149026 B DK 149026B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- vidarabine
- general formula
- usual
- compounds
- infection
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 30
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- -1 diester derivative of vidarabine Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAQPOLYTOAILTO-GAJNKVMBSA-N [(1r,2r,3r,4r)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,3-dihydroxycyclopentyl]methyl 2-methoxyacetate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)COC)C[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 HAQPOLYTOAILTO-GAJNKVMBSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- UGRNVLGKAGREKS-SQEXRHODSA-N (1r,2r,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)cyclopentane-1,2-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UGRNVLGKAGREKS-SQEXRHODSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
149026
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte estere af vidarabin og dens carboxyliske analog cyclaradin med den i krav 1 angivne formel 1/ idet det har vist sig, at disse estere 5 har nyttig terapeutisk aktivitet, især anvendelig antiviral aktivitet.
Ifendt er adeninnucleosidet 9-(β-D-arabinofurano-syl)-adenin, også betegnet vidarabin eller ara-A. Vidarabin vides at have antiviral aktivitet, ifendt er også 10 vidarabins carboxyliske analog, idet denne analog og fremstillingen af den fremgår af US-patent nr. 4.138.562 og J. Med. Chem., 20, 612 (1977). Denne carboxyliske analog 9-[2a,38-dihydroxy-4a-(hydroxymethyl)cyclopent-la-yl]-adenin kendes også som cyclaradin eller C-ara-A.
15 Det er blevet vist, at cyclaradin har in vitro antiviral aktivitet.
Der kendes endvidere visse simple alkanoatestere af vidarabin, som også angives at have in vitro antiviral virkning. Således beskriver fransk patentskrift nr.
20 2.351.994 visse 5'-monoalkanoater af vidarabin, USA - patentskrift nr. 4.055.717 beskriver visse 3'-monoalka-noater og 2',31-dialkanoater af vidarabin og USA-patent-skrift nr. 4.055.718 beskriver visse 2'-monoalkanoater af vidarabin.
25 Det har nu vist sig, at en speciel gruppe deriva ter af de ovennævnte adeninnucleosider, nemlig de anførte alkoxyalkanoater, uventet udviser inter alia en særlig nyttig in vivo antiviral aktivitet.
Følgelig tilvejebringer den foreliggende opfin-
30 delse en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte nueleosidderivater med den almene formel I
35 NH2 149026 2 u.> , 10
OR
y eller de farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori Q betegner oxygen eller methylen og R , R og R uafhængigt x y 4 betegner hydrogen eller en alkoxyalkanoylgruppe R.j-0-Rj-15 CO-, under den forudsætning, at mindst én af 1^, By og Rz er alkoxyalkanoylgruppen R^~0-R2_C0-, hvori alkyldelen R^ og alkylendelen . R^ hver uafhængigt indeholder 1 til 6 carbonatomer.
Gruppen R^ kan være methyl, ethyl, propyl, butyl, 20 pentyl eller hexyl, indbefattende de tilsvarende forgrenede isomerer deraf, medens gruppen R2 kan være de tilsvarende alkylenanaloge til de førnævnte alkylgrup-per.
R betegner fortrinsvis R,-0-R0-CO-,og R og R x x 6 y z 25 er fortrinsvis hydrogen. Por R^ og R2 er foretrukne betydninger henholdsvis methyl og methylen.
De farmaceutisk acceptable salte er de salte med den almene formel I, der er afledt af en passende organisk eller uorganisk syre, såsom en mineralsyre. Som ty-30 piske salte kan hydrochlorid- og sulfatsaltene nævnes.
Forbindelserne med den almene formel I kan forefindes i form af optiske isomerer, og disse isomerer, såvel som de racemiske blandinger, kan fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
35 Foretrukne forbindelser med den almene formel I
er monoesterderivaterne, dvs. derivater, hvori R beteg-ner R-j-0-R2-C0-,og Ry og Rz betegner hydrogen.
U9026 3 Særligt foretrukne forbindelser er vidarabins 5'-methoxyacetylester og 5'-methoxyacetylesteren af dens carboxyliske analog cyclaradin, her alternativt betegnet 4'-methoxyacetoxymethylcyclaradin.
5 Meninnucleosidderivateme med den almene formel I frens til les ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Vidarabin eller cyclaradin eller et reaktivt salt deraf kan således omsættes med en passende alkoxyalkan- 10 syre eller et reaktivt derivat deraf, en således opnået diester, eller triester hvis ønsket, hydrolyseres selektivt, og derpå isoleres den ønskede ester i fri form eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt.
Fremstilling af det ønskede esterderivat med den 15 almene formel I kan således medføre selektiv esterifice-ring af den ønskede hydroxygruppe (eller et reaktivt derivat deraf) på vidarabin- eller cyclaradinudgangsmate-rialet eller, alternativt, esterificering af to eller flere af hydroxygrupperne fulgt af selektiv hydrolyse af 20 en eller, i påkommende tilfælde, to af de således este-rificerede hydroxygrupper.
Den nøjagtige esterificeringsmåde vil i hvert enkelt tilfælde afhænge af velkendte faktorer, såsom den pågældende hydroxygruppes reaktivitet, esterificerings-25 midlets beskaffenhed, esterificeringsbetingelser, samt af om et selektivt hydrolysetrin skal medtages.
Som nævnt anvendes vidarabin eller cyclaradin eller et reaktivt derivat deraf som udgangsmateriale for fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med 30 den almene formel 1. Det reaktive derivat kan være et monoester- eller diesterderivat af vidarabin eller cyclaradin omfattet af den almene formel I, idet den frie hydroxygruppe eller -grupper udgør vidarabin- eller cyc-leradinderivatets reaktive del. Det reaktive derivat kan 35 også være et vidarabin- eller cyclaradinderivat, der indeholder en eller flere esterificerede hydroxygrupper, der kan skiftes ud med den ønskede estergruppe i en transesterificering eller lignende reaktion. Som en yder- 149026 4 ligere mulighed kan tilfældet nævnes, hvori det reaktive derivat er et halogenderivat af basisalkoholen, idet den ønskede reaktion i dette tilfælde sker ved omsætning af dette halogenderivat med et alkalimetalsalt af en pas-5 sende alkoxyalkansyre.
Esterificering af de· nævnte udgangsmaterialer kan som nævnt ske med en passende alkoxyalkansyre eller et reaktivt derivat deraf. I denne forbindelse kan ethvert passende derivat anvendes, idet beskaffenheden af et så- 10 dant derivat vil være kendt af fagmanden. Som eksempel på et almindelig anvendt derivat kan halogenidderivatet af den pågældende syre nævnes, idet esterificering sker ved omsætning af dette halogenidderivat med hydroxygrup- pen på vidarabin- eller cyclaradinudgangsmaterialet.
15 Som eksempel kan forbindelserne med den almene formel I, hvori E er en alkoxyalkanoylgruppe, og R og x y Ηχ er hydrogen, typisk fremstilles ved tilsætning af den passende molære mængde af det krævede alkoxyalkanoylha-logenid til en opløsning af vidarabinen eller cyclara-20 dinen i et indifferent, ikke-vandigt opløsningsmiddel (fortrinsvis vandblandbart), såsom dimethylformamid, dime thylace tamid, tetrahydrofuran eller pyridin. Den omrørte reaktionsblanding holdes derpå ved sænket temperatur, f.eks. 4°C, i 18-24 timer. Reaktionen stoppes derpå ved 25 tilsætning af vand eller vandig natriumhydrogencarbonat til reaktionsblandingen, hvorpå den dannede ønskede ester isoleres på sædvanlig vis og renses. Ved at anvende passende mængder af alkoxyalkansyrehalogenidet kan der indføres et, to eller tre molækvivalenter af den ønskede 30 alkoxyalkanoatdel i vidarabin- eller cyclaradinmolekylet, resulterende i monoesteren, diesteren eller triesteren.
I de tilfælde, hvor det umiddelbare produkt er en blanding af estere, såsom en blanding af en monoester og diester, kan adskillelse af den ønskede ester fra produkt-35 blandingen ske på sædvanlig vis, f.eks. ved anvendelse af chromatografiske teknikker.
Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I belyses af de følgende eksempler.
5 143026
Eksempel 1 . 9-p-D-&rabinofuranosyladenin-51-methoxyacetat.
4,8 g arabinofuranosyladenin (18 mmol) opløstes i 5 150 ml tør dimethylformamid ved opvarmning, og derpå afkøledes opløsningen til 0°C. 2,38 g methoxyacetylchlorid (22 mmol) i 20 ml dimethylformamid tilsattes dråbevis under omrøring, og reaktionsblandingen omrørtes natten over ved 4°C.
10 Hvis tyndtlagschromatografi påviser en signifi kant mængde tilbageværende vidarabin, tilsættes 1 g methoxyacetylchlorid i dimethylformamid, og blandingen omrøres i yderligere 18 timer ved 4°C.
20 ml isvand indeholdende 2,38 g natriumhydrogen- 15 carbonat tilsattes for at neutralisere opløsningen. Opløsningsmidlerne fjernedes under reduceret tryk, og remanensen omrørtes i 15% methanol i chloroform. Det uorganiske faststof fjernedes ved filtrering, og filtratet sattes på en silicagelsøjle og elueredes med 15% methanolisk 20 chloroform. Produkthovedfraktionen inddampedes, og remanensen opløstes i vand og afkøledes natten over. Det hvide faste produkt fjernedes ved filtrering og gav 3,9 g (udbytte 59%) af den i overskriften nævnte forbindelse: smp. 74°C.
25 Grundstofanalyse: Beregnet for C^H^^NcjOg · 1/2 H20: C 44,82, H 20,10, N 5,21. Fundet: C 44,66, H 19,96, N 5,18.
Eksempel 2 30 9- [2a, 3|3-dihydroxy-4a (methoxyacetoxymethyl) cyclopent-la-yl]adenin. (Racemat).
Til en opløsning af 0,106 mol cyclaradin i 750 ml dimethylformamid tilsattes 0,109 mol methoxyacetylchlorid i 140 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen omrørtes 35 natten over ved 4°C, og derpå tilsattes 50 ml vand og 0,27 mol natriumhydrogencarbonat. De flygtige stoffer fjernedes i vakuum, og remanensen sattes på en silicagel-søjle. Eluering af den største fraktion med methanol/ 6 U9026 chloroform (1/5:10) gav den i overskriften nævnte rene forbindelse i 60% udbytte.
Krystallisation fra en blanding af methanol/chlo-roform/hexan/opløs ningsmidde1 fulgt af tørring i vakuum 5 ved 80°C gav produktet: smp.: 172-174°C.
Grundstof analyse: Beregnet for ci4Hi^5°5: C 49,84, H 5,68, N 20,76. Fundet: C 49,76, H 5,70, N 20,83. Krystallisation fra vand fulgt af tørring i vakuum ved stuetemperatur gav dihydratet: smp. 78-80°C.
10 Grunds tof analyse: Beregnet for C 45,03, H 6,20, N 18,75. Fundet: C 45,15, H 6,12, N 19,00.
Eksempel 3 9- [2a-hydroxy-3(3-methoxyacetoxy-4a (methoxyacetoxymethyl)-15 cyclopent-la-yl]-adenin.
Til en opløsning af 0,106 mol cyclaradin i 750 ml dimethylformamid sattes 0,212 mol methoxyacetylchlorid i 140 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen omrørtes natten over ved 4°C og derpå tilsattes 50 ml vand og 20 0,330 mol natriumhydrogencarbonat. De flygtige stoffer fjernedes i vakuum, og remanensen sattes på en silicagel-søjle. Søjlen elueredes med methanol/chloroform (1:10), og den første større fraktion opsamledes og inddampedes. Krystallisation af produktet fra ethylacetat gav den i 25 overskriften nævnte forbindelse som et hvidt fast stof, smp.: 182-184°C. Grundstofanalyse:. Beregnet for C17H23^5°7: C 49'87' H 5'66' N 17,11. Fundet: C 50,01, H 5,70, N 17,26.
Som nævnt tidligere er det fundet, at forbindel-30 serne med den almene formel I bl.a. har særlig anvendelig in vivo antiviral aktivitet. Følgelig er forbindelserne med den almene formel I indicerede som værende anvendelige i behandlingen af infektioner, især hos pattedyr, forårsaget af ENA-holdige vira, såsom herpes vira, 35 indbefattende type 1 og 2 og herpes zoster, såvel som i behandlingen af infektioner forårsaget af adenovira, pa-povavira (vortedannende), picodnavira og poxvira. Den antivirale aktivitet in vivo af forbindelserne med den 149026 7 almene formel I kan belyses ved hjælp af data opnået med de følgende to forbindelsers
Forbindelse As vidarabin-5'-methoxyacetat (fremstillet i eksempel 1).
5 Forbindelse:B: cyclaradin-5'-methoxyacetat (fremstillet i eksempel 2).
Den antivirale effektivitet af disse forbindelser i behandlingen af genitiale infektioner hos hunmarsvin bestemtes/ idet den inficerende virus var herpes simplex 10 virus type 2. Uh vivo effektiviteten måltes med hensyn til disse forbindelsers evne til at modvirke standsning af sårudvikling forårsaget af den inficerede virus. Sår-hyppigheden for virusinficerede dyr behandlet med forsøgsforbindelsen blev målt og sammenlignet med resultater 15 opnået for virusinficerede kontroldyr behandlet med placebo, eller med de opnåede resultater for ubehandlede, virusinficerede dyr. I kontrolgrupperne af dyr dannedes små sår sædvanligvis 3 til 4 dage efter infektion, idet de virusforårsagede sår opnåede et maksimalt omfang om-20 kring 7 dage efter infektion, og dette maksimum fulgtes af skorpedannelse og derpå heling.
I hvert tilfælde inficeredes forsøgsdyrene ved intravaginal inoculation med herpes simples-virus type 2 i 0,1 ml cellekulturmedium.
25 0,1 ml af en 0,8% agarosegel indeholdende forsøgs forbindelsen i den nævnte koncentration administreredes derpå intravaginalt, idet behandling begyndte (medmindre andet er nævnt) 3 timer efter infektion, og forsøgsstoffet administreredes 3 gange daglig i 7 dage. Sårhyppig-.30 heden observeredes med jævne mellemrum og noteredes.
De for forbindelse A opnåede resultater fremgår af tabel 1 og for forbindelse B af tabel 2.
35 8 U9026
Tabel 1 3ii vivo antiviral effektivitet _(forbindelse A)_
Forsøgsgruppe dyr Procentdel dyr med sår på dag 7_ (i) Kontrolgruppe - ubehandlet 83 5 (ii) Kontrolgruppe - placebobehandlet 95 (iii) Forsøgsgruppe behandlet med forbindelse A i en koncentration på: 5% 20 10 10% 30 15% 0
Tabel 1 viser, at forbindelse A i en koncentration på 15% fuldstændig standsede sårdannelse.
I et særskilt sammenlignende forsøg anvendtes vi-15 darabin selv i den ovennævnte forsøgsprocedure og sammenlignedes med ubehandlede og placebobehandlede kontrolgrupper dyr. Vidarabinsammensætningen var i form af en 5% vidarabinformulering i 0,8% agarosegel. På fjerdedagen efter infektion havde 50% af de vidarabinbehandle-20 de dyr sår, og på syvendedagen efter infektion havde 80% sår. På syvendedagen havde 85% af dyrene i den ubehandlede kontrolgruppe sår, og 90% havde sår i den placebobehandlede kontrolgruppe.
Tabel 2 25 Ih vivo antiviral effektivitet _(forbindelse B)_
Forsøgsgruppe dyr Procentdel dyr med sår på dag 5_ (i) Kontrolgruppe - ubehandlet 60 (ii) Kontrolgruppe - placebobehandlet 90 30 (iii) Forsøgsgruppe behandlet med forbindelse B i en koncentration på: 5% 33 10% 33 149026 9
For de i tabel 2 givne resultater begyndte medikamentadministration 6 timer efter infektion, og forsøgsforbindelsen administreredes tre gange dagligt i 5 dage.
Som det kan ses af tabel 2, dannedes der virus-5 forårsagede sår hos 60-90% af de med herpes simplex type 2 inficerede kontroldyr sammenlignet med 33% af de med forbindelse B behandlede dyr.
I et særskilt sammenlignende forsøg anvendtes cy-claradin i den ovennævnte forsøgsfremgangsmåde. Ved kon-10 centrationer på 3% og 10% havde 100% af forsøgsdyrene i gruppen behandlet med cyclaradin sår på syvendedagen efter infektion, hvilket også en ubehandlet kontrolgruppe og en placebobehandlet kontrolgruppe havde.
Af de ovennævnte in vivo resultater vil det ses, 15 at esterne med den almene formel I var overraskende mere aktive end basisalkoholerne vidarabin og cyclaradin.
Til sammenligningsformål blev in vivo-virkningen af en simpel alkanoatester, cyclaradin-5'-valerat, sammenlignet med stamalkoholen, cyclaradin, ved ovennævnte 20 forsøgsmetode. I hvert tilfælde var testforbindelsen oparbejdet som et 20%'spræparat i 0,8% agarosegel. Behandlingen blev indledt seks timer efter infektion, idet testforbindelserne blev administreret to gange dagligt i syv dage. Ved denne høje koncentration på 20% havde 25 intet af dyrene i den forsøgsgruppe, som blev behandlet med cyclaradin, læsioner den syvende dag efter infektion. Cyclaradin-5'-valerat var imidlertid mindre aktivt end cyclaradin, idet 17% af dyrene i den forsøgsgruppe, som blev behandlet hermed, udviste læsioner på 30 syvendedagen efter infektion.
Da ovenstående in vivo resultater angiver, at de simple alkanoatestere er mindre aktive end stamalkoholen, er det overraskende, at alkoxyalkanoatesterne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ved 35 ovenstående forsøg var væsentligt mere aktive end stam-alkoholerne.
Tillige med den ovennævnte særligt anvendelige in vivo antivirale aktivitet har forbindelserne med den al- 149026 10 mene formel 1/ hvori Q er -C^-» den yderligere fordel at være resistent over for nedbrydning af enzymet ade-nosindeaminase (en normal bestanddel af humant serum).
Endvidere synes forbindelserne med den almene for-5 mel I at være mere vandopløselige end basisvidarabin-og cyclaradinforbindelserne, og denne forøgede opløselighed har den yderligere fordel at lette formulering af de aktive stoffer i cremer og andre vandige præparater. Således har cyclaradin ved 37°C i vand en opløselighed på 1 10 mg/ml, medens cyclaradin-51-methoxyacetat har en opløselighed på 75 mg/ml.
Tilsvarende har vidarabin en opløselighed på 0,5 mg/ml, medens vidarabin-5'-methoxyacetat har en opløselighed op 5 mg/ml.
15 Med hensyn til toksixitet synes de omhandlede for bindelser ikke at være mere toksiske end basisforbindelserne vidarabin (litteratur LD^qJ 4700 mg/kg i.p.) og cyclaradin. Således var cyclaradin ikke dødelig i en dosis på 900 mg/kg i en sammenlignende prøvning med til-20 fældigt-avlede Swiss mus behandlet i.p., medens der for cyclaradin-5'-methoxyacetat ikke noteredes tegn på toksicitet overhovedet ved den største prøvede dosis på 750 mg/kg.
Alkoxyalkanoatesterne med formlen I kan formule-25 res på sædvanlig vis med konventionelle farmaceutiske hjælpestoffer.
30
Som eksempel på sådanne sammensætninger er formuleringer til lokal anvendelse, hvori en mængde på omkring 1 til 20 vægt% af esteren kan anvendes. Til påføring på huden er koncentrationen fortrinsvis i området 35 fra omkring 5 til 20 vægt% for så vidt angår vidarabin-esterne med den almene formel 1, mere foretrukket 10 til 15%. I tilfældet for cy.claradinesterne med den almene
Claims (2)
149026 formel I kan en mængde på 1-5 vægt% af esteren anvendes, med en foretrukken værdi på omkring 2,5%. I hvert enkelt tilfælde må den passende mængde aktivt stof fastlægges. Som formuleringsbaser kan sædvanlig dermatologisk creme 5 og salvebaser anvendes på gængse vis. Til behandling af påvirkelige virale infektioner i øjet eller genitialerne kan henholdsvis sædvanlige ophthalmiske og vaginale baser anvendes, såsom cremer eller opløsninger. I en typisk kur anvendes formuleringer acceptable 10 til lokal anvendelse fire gange dagligt på det angrebne sted i en periode på 5 til 14 dage, indtil infektionen ophører. Disse sammensætninger kan anvendes på det inficerede sted på sædvanlig vis. Halvfaste doseringsformer kan fordeles manuelt eller med en applikator, og flyden-15 de former kan fordeles med pipette eller spray. Forbindelserne med den almene formel I kan også administreres parenteralt, i parenteralt acceptable vehikler, i behandlingen af herpes virus, encephalitis, helvedesild, dissemineret varicella, cytomegalvirusin-20 fektion og lignende. . PATENTKRAV
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af adeninnucleosidderivater med den almene formel X 25 NH2 cY> 30 •I νηί? 0B,
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/162,097 US4362729A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Alkoxyalkanoate esters of cyclaradine |
| US16209780 | 1980-06-23 | ||
| US06/225,567 US4338310A (en) | 1981-01-16 | 1981-01-16 | Alkoxyalkanoate esters of arabinofuranosyladenine |
| US22556781 | 1981-01-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK268981A DK268981A (da) | 1981-12-24 |
| DK149026B true DK149026B (da) | 1985-12-23 |
| DK149026C DK149026C (da) | 1986-07-07 |
Family
ID=26858449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK268981A DK149026C (da) | 1980-06-23 | 1981-06-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0042596B1 (da) |
| AR (1) | AR230448A1 (da) |
| AU (1) | AU542271B2 (da) |
| CA (1) | CA1157854A (da) |
| DE (1) | DE3162644D1 (da) |
| DK (1) | DK149026C (da) |
| ES (1) | ES503221A0 (da) |
| FI (1) | FI70903C (da) |
| HU (1) | HU183493B (da) |
| IE (1) | IE51332B1 (da) |
| IL (1) | IL63132A (da) |
| NZ (1) | NZ197458A (da) |
| PH (1) | PH17109A (da) |
| PT (1) | PT73237B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4594350A (en) * | 1984-07-30 | 1986-06-10 | Reagents Of University Of Minnesota | (3-ethoxypropionate) esters of cyclaradine |
| EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
| JPH05505815A (ja) * | 1990-04-04 | 1993-08-26 | ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト | ヌクレオシド誘導体 |
| GB9007569D0 (en) * | 1990-04-04 | 1990-05-30 | Nycomed As | Carbo-nucleoside derivatives |
| FR2759091B1 (fr) * | 1997-02-06 | 1999-03-19 | Expertises Ind Et | Procede biologique d'obtention de nouveaux derives de l'adenosine et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN104297402B (zh) * | 2014-07-22 | 2016-01-20 | 吉林大学 | 车前子中腺嘌呤核苷的hplc含量测定方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4055717A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Parke, Davis & Company | 9-(3-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds, 9-(2,3-di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds, and method for their production |
| US4069382A (en) * | 1976-05-17 | 1978-01-17 | Parke, Davis & Company | 9-(5-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds |
| US4055718A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Parke, Davis & Company | 9-(2-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds and method for their production |
| US4138562A (en) | 1977-02-09 | 1979-02-06 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
-
1981
- 1981-06-18 IE IE1349/81A patent/IE51332B1/en unknown
- 1981-06-18 FI FI811928A patent/FI70903C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-18 DK DK268981A patent/DK149026C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-18 AU AU71956/81A patent/AU542271B2/en not_active Ceased
- 1981-06-18 AR AR285767A patent/AR230448A1/es active
- 1981-06-18 NZ NZ197458A patent/NZ197458A/xx unknown
- 1981-06-19 DE DE8181104710T patent/DE3162644D1/de not_active Expired
- 1981-06-19 IL IL63132A patent/IL63132A/xx unknown
- 1981-06-19 CA CA000380236A patent/CA1157854A/en not_active Expired
- 1981-06-19 ES ES503221A patent/ES503221A0/es active Granted
- 1981-06-19 EP EP81104710A patent/EP0042596B1/en not_active Expired
- 1981-06-19 PH PH25779A patent/PH17109A/en unknown
- 1981-06-22 PT PT73237A patent/PT73237B/pt unknown
- 1981-06-22 HU HU811834A patent/HU183493B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0042596B1 (en) | 1984-03-14 |
| IE811349L (en) | 1981-12-23 |
| AU542271B2 (en) | 1985-02-14 |
| IL63132A (en) | 1984-06-29 |
| HU183493B (en) | 1984-05-28 |
| DE3162644D1 (en) | 1984-04-19 |
| PT73237A (en) | 1981-07-01 |
| ES8203917A1 (es) | 1982-04-01 |
| NZ197458A (en) | 1983-11-30 |
| ES503221A0 (es) | 1982-04-01 |
| PT73237B (en) | 1983-04-29 |
| DK149026C (da) | 1986-07-07 |
| CA1157854A (en) | 1983-11-29 |
| FI811928L (fi) | 1981-12-24 |
| IL63132A0 (en) | 1981-09-13 |
| EP0042596A1 (en) | 1981-12-30 |
| AU7195681A (en) | 1982-01-07 |
| PH17109A (en) | 1984-06-01 |
| IE51332B1 (en) | 1986-12-10 |
| FI70903C (fi) | 1986-10-27 |
| DK268981A (da) | 1981-12-24 |
| AR230448A1 (es) | 1984-04-30 |
| FI70903B (fi) | 1986-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0632048B1 (en) | Phosphonate-nucleotide ester derivatives | |
| EP0243670B1 (en) | Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents | |
| EP0074306B1 (en) | Anti-viral guanine derivatives | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| NO174510B (no) | Anlogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 9-(2- fosfonylmethoxyethyl)-adenin | |
| CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
| US4670424A (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides | |
| KR840001808B1 (ko) | 아데닌 뉴클레오시드 유도체의 제조방법 | |
| JP2967998B2 (ja) | 新規なネプラノシン誘導体類 | |
| DK149026B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater | |
| KR20010023890A (ko) | 항비루스제로서의 퓨린 아시클로뉴클레오시드류 | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| US4338310A (en) | Alkoxyalkanoate esters of arabinofuranosyladenine | |
| AU642738B2 (en) | Novel cyclobutane derivatives | |
| EP0226753B1 (en) | Alpha-tocopherol (halo) uridine phosphoric acid diester, salts thereof, and methods for producing the same | |
| US4594350A (en) | (3-ethoxypropionate) esters of cyclaradine | |
| CA2511753C (en) | Phospholipid derivatives | |
| NO880606L (no) | Nukleotidanaloger og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| JP3202234B2 (ja) | ２−フルオルプリン誘導体の新規製法 | |
| NO833526L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av guanidinderivater med anti-virus-virkning | |
| NO140010B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner | |
| US4126616A (en) | N-propylnorapomorphine diesters | |
| US5250688A (en) | Purine derivatives | |
| EP0121635A1 (fr) | 3',5'-Diarabinosides, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| NO145339B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)-derivater av guanin og 2,6-diaminopurin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |