JP2967998B2 - 新規なネプラノシン誘導体類 - Google Patents

新規なネプラノシン誘導体類

Info

Publication number
JP2967998B2
JP2967998B2 JP1155992A JP15599289A JP2967998B2 JP 2967998 B2 JP2967998 B2 JP 2967998B2 JP 1155992 A JP1155992 A JP 1155992A JP 15599289 A JP15599289 A JP 15599289A JP 2967998 B2 JP2967998 B2 JP 2967998B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
trans
cyclopent
enyl
dihydroxy
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP1155992A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0240369A (ja
Inventor
テロ ジャルビ エサ
レイ マッカーシィー ジエームス
ジャヤ プラカシュ ネリクンジャ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of JPH0240369A publication Critical patent/JPH0240369A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2967998B2 publication Critical patent/JP2967998B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（AdoMet）依存性の
トランスメチレーション反応はウィルスの生育及び複
製、ウィルスの細胞形質転換、悪性細胞の成長、及び化
学走性（ケモタキシス）及び分泌などの過程に関連した
生物学的種々の過程に関与している〔ビー．エム．ウエ
ランド,Pharm.Reviews,34,223（1982）〕。一般にこれ
らのトランスメチレーション反応は、カテコール、ノル
エピネフリン、ヒスタミ、セロトニン、トリプタミン、
膜ホスホリピド類、ある種の蛋白質のリシル、アルギニ
ン、ヒスチジル、アスパルチル、グルタミル、及びカル
ボキシル基、tRNA及びmRAN、及びDNAなどの多くのメチ
ル受容器基質のメチレーションに於いてメチル供与体基
質としてAdoMetを用いる種々のトランスメチラーゼによ
って触媒される。これらの種々のトランスメチラーゼ
は、メチル基のAdoMetから適当なメチル受容器基質への
転換によりＳ−アデノシン−Ｌ−ホモシステイン（AdoH
cy）を副生物として生じる。
AdoHcyはAdoMet依存性のトランスメチレーション反応
の強力なフィードバック阻害剤として示されてきた。こ
のトランスメチラーゼのフィードバック阻害剤は、AdoH
cyの組織水準に対して動的平衡の制御を提供するＳ−ア
デノシル−Ｌ−ホモシステインヒドロラーゼによってAd
oHcyの生物分解によって制御される。Ｓ−アデノシル−
Ｌ−ホモシステインヒドロラーゼの活性は、一般に当業
者によってAdoHcyの組織水準を制御するのに重要な役割
を果していると考えられており、それによってAdoMet依
存性のトランスメチレーション反応の活性を制御すると
考えられている。
本発明の化合物はＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイ
ンヒドロラーゼの阻害剤である。これらの化合物は従っ
てAdoHcyの天然の生物分解を阻害し、そしてAdoHcyの高
められた組織水準を生じる。高められたAdoHcyの水準
は、次にウィルス生育及び複製、細胞のウィルス形質転
換、悪性細胞の生育、及び化学走性及び分泌などの過程
と関連した生物的な過程と関れづけられている種々のAd
oMet依存性のトランスメチレーション反応の内部的なフ
ィードバック阻害を与える。本発明の化合物は、従って
これらの生物過程の阻害に有用であり、これらの過程が
示唆されているウィルス感染及び新生物病状態など種々
の病理学的な症状にかかっている患者の処置に於いて治
療剤として最終用途に有用である。
〔課題を解決する手段〕
本発明はＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステインヒドロ
ラーゼの阻害剤として有用な、そして抗ウィルス及び抗
新生物剤として有用な新規なネプラノシン誘導体に関す
る。
本発明は式（１） 〔式中 Ｒは水素又は任意付加的にヒドロキシル基で置換される
こともあり得るC1〜C4アルキルであり、 Ｘはハロゲンであり、 A1及びA2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒドロ
キシであるが、但しA1がヒドロキシであるときは、A2は
水素であり、A2がヒドロキシであるときは、A1は水素で
あることを条件とし、 Y1は窒素、CH基、CF基、CCl基、CBr基又はCNH2であり、 Y2及びY3はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH2、NHOH、NHCN3、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン、又はNH2である〕の新規な化合物
及び製薬上受け入れられるその塩を提供する。
本発明はまた、式（１）の化合物の有効阻害量を投与
することからなる必要とする患者にAdoMet依存性のトラ
ンスメチレーション活性を阻害する方法を提供する。
本発明の別の態様は、式（１）の化合物の有効抗新生
物量を投与することからなる新生物病状態にかかった患
者の処置又は新生物病状態にかかった患者に於ける新生
物の増殖を抑制する方法である。
本発明の更に別の態様は、式（１）の化合物の有効抗
ウィルス量を投与することからなるウィルス性伝染病に
かかった患者の治療又はウィルス性伝染病にかかった患
者に於けるウィウス性伝染病を抑制する方法に関する。
本発明で「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、
臭素、又はヨウ素原子を指し、そして「窒素」という用
語は、二つの基に結合した三価の窒素原子を指す。「C1
〜C4アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子の飽
和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。
式（１）のネプラノシン誘導体は、当業者に良く知ら
れ認められている手順及び技術を用いて製造できる。
式（１）の化合物の製造に対する一般的な合成手順を
反応経路Ａに示す。次の反応経路に於いて別に示されて
いなければ、全ての置換基は前に定義した通りである。
更に、「Ｌ」という用語は、ｏ−トシル基などの脱離基
である。
段階ａに於いて、リボオラクトン誘導体類（２）は、
当業者に良く知られ認められている手順に従って対応す
る適当に封鎖されたシクロペンテノン誘導体（３）に転
換される。例えば、本発明の化合物がＲが水素であるも
のが望まれるときは、適当に封鎖されたシクロペンテノ
ン誘導体（３）は、ボルチャーディング等、J.Org.Che
m.1987,52,5457に記載されたのと類似の方法に従って製
造できる。Ｒがヒドロキシメチルである本発明の化合物
が望まれるときは、適当に封鎖したシクロペンテノン誘
導体（３）は、リム及びマルクエッツ、Tetrahedron Le
tt.,d1983,24,5559に記載されたのと類似の方法に従っ
て製造できる。本発明の他の化合物は、上に記載した方
法と類似の方法又は当業者に良く知られ認められている
他の方法によって製造できる。
３−ヒドロキシ、任意の２−ヒドロキシ、及びＲ基の
任意のヒドロキシ置換基を含めた適当なシクロペンテノ
ン誘導体（３）の反応性のヒドロキシル基は、この技術
で良く知られた標準の封鎖剤で封鎖される。これらの封
鎖基は、当業者に良く知られ認められているような慣用
のヒドロキシ保護基であり得る。反応経路Ａに於いて、
OB、A1 B、A2 B及びRBは、３′−ヒドロキシ、適当である
場合には封鎖基で封鎖されている本明細書で定義された
ようなA1、A2、及びＲ基を表わす。
特定の封鎖基の選択及び利用は、当業者に良く知られ
ている。一般に封鎖基は続く合成の間に問題のヒドロキ
シル基を適当に保護し、そして所望の生成物の分解を生
じない条件下で容易に除去されるように選ばれるべきで
ある。
適当なヒドロキシ保護基の例は、C1〜C6アルキル、テ
トラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキ
シ−メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、及びトリフェニル
メチルである。C1〜C6アルキルという用語は、直鎖、分
枝鎖又は環状形態の１〜６個の炭素原子の飽和炭化水素
基を指す。３−ヒドロキシ及びA2（A2はヒドロキシ）に
対する好ましい封鎖基には、2,3−０−イソプロピリデ
ン（適当な化合物をアセトンと反応させて形成する）、
2,3−０−シクロヘキシリデン（適当な化合物をシクロ
ヘキサノン及びH2SO4と反応させて形成する）及びアル
コキシメチリデン（適当な化合物をトリアルキルオルト
ホルメートと反応させて形成する）、が含まれる。Ｒの
任意のヒドロキシ置換基に対する好ましい封鎖鎖は、ベ
ンジルである（適当な化合物をジメチルホルムアミド中
で臭化ベンジルと水素化ナトリウムとで反応させて形成
する）。
段階ｂに於いて、適当に封鎖されたシクロペンテノン
誘導体（３）は、ハロゲン化され、そして次に脱ハロゲ
ン化水素されて標準の手順、例えばグラニア−ラウスタ
ロット及び共同研究者によってSynthesis,1976,33頁
に、そしてメリット及びスティーブンスによってJ.Am.C
hem.Soc.,1966,88,1822に記載された手順など標準の手
順を使用することによって対応する５−ハロ−シクロペ
ンテノン誘導体（４）を生成する。フッ素化を実施する
為の好ましいハロゲン化試薬はフッ素ガスである。塩素
化を実施する為に好ましいハロゲン化試薬は塩化スルフ
リルである。ハロゲン化が完了した後反応混合物を塩基
で処理することによって脱ハロゲン化水素化する。脱ハ
ロゲン化水素化に対する好ましい塩基は、重炭酸ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、トリメチルアミン及び1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−７−エンであ
る。
段階ｃに於いて、５−ハロ−シクロペンテノン誘導体
（４）は、対応する５−ハロ−シクロペンテン−１−オ
ール誘導体（５）に還元される。この反応の好ましい手
段は、（４）を塩化セシウム及び水素化ホウ素ナトリウ
ムで処理することである。
段階ｄに於いて、５−ハロ−シクロペンテン−１−オ
ール誘導体（５）は、誘導化されて（６）に示されるよ
うに１−位置に於いて脱離基を提供する。脱離基は、比
較的容易に親核部分によって置き換えられ得る置換基で
ある。親核置換はしばしばSN2型置き変えを通じて起き
る。
特定の脱離基の選択及び使用は当業者に良く知られて
いる。一般に脱離基は安定な誘導体を提供し、そしてナ
トリウムアデニンなどの親核剤によって容易に置き換え
られるものが選ばれるべきである。適当な脱離基の例は
ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、メタンスルホニ
ル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホニル及びベンゼンスルホニルである。５−ハロ
−シクロペンテン−１−オール（５）の１−位に対する
好ましい脱離基は、トシル基である〔（５）をｐ−トル
エンスルホニルクロライドと反応させて形成する〕。
段階ｅに於いて、１−位に脱離基を有する５−ハロ−
シクロペンテン誘導体（６）は、適当なアデニン誘導体
／類似体塩基と親核置換に於いて反応させられ、ここで
塩基は脱離基を置き換える。例えば、（６）はナトリウ
ムアデニンと反応され、５′−ハロ−シクロペンテン−
１′−アデニン誘導体（７）を生成する。
段階ｆに於いて、ヒドロキシ保護基は、この技術で良
く知られ認められている慣用の手順及び技術に従って除
去され、所望の５′−ハロ−シクロペンテン−１′−ア
デニン誘導体（８）を生成する。例えば、２′,3′−０
−シクロヘキシリデン封鎖基は、（７）を水性塩酸と反
応させることによって除去出来、そしてベンジル保護基
は（７）をBBr3と反応させることによって除去できる。
反応経路Ａに概略を示した一般的な合成手順に於いて
使用する出発物質は、当業者に容易に手に入る。例え
ば、式（１）の種々の化合物のある種の出発物質は表１
に挙げられている。
それ以外の出発物質は表１に記載されているのと類似
の方法を使用して、並びにこの技術で良く知られ認めら
れている他の慣用の方法を使用して製造できる。
〔実施例〕
次の実施例は反応経路Ａに記載された典型的な合成を
提供する。これらの実施例は例示のみのものであって、
如何なることがあっても本発明の範囲を限定する意図の
ものではない。
実施例 １ （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′−トラン
ス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
ル〕アデニン 段階a:（−）−2,3−（シクロヘキシリデンジオキシ）
−４−シクロペンテノン ボルチャーディング等、J.Org.Chem.1987,52,5457の
手順に従って表題化合物を製造する。
段階b:（−）−５−クロロ−2,3−（シクロヘキシリデ
ンジオキシ）−４−シクロペンテノン グリニア−ラウスタロット、Synthesis,1976,33頁の
手順に従って製造する。（−）−2,3−（シクロヘキシ
リデンジオキシ）−４−シクロペンテノンの溶液（139m
g,0.72ミリモル）のジクロロメタン（7ml）中の溶液を
窒素下で氷浴中で冷却する。冷却溶液に塩化スルフリル
（0.14ml,1.44ミリモル）を約10〜20秒かけて加える。
氷浴を除去し、展開溶媒としてジクロロメタンを使用し
て薄層クロマトグラフィー（TLC）によって反応の進行
をモニターする。約２時間後、反応混合物をクロロホル
ム（5ml）で希釈し、混合物を飽和／水性重炭酸ナトリ
ウム（15ml）及び水（10ml）の溶液中に注ぐ。表題化合
物をクロロホルム（50ml、２回）に抽出し、そして有機
層を無水MgSO4上で乾燥する。溶媒を真空蒸発乾固し、
そして表題化合物をシリカゲルカラムを用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて順次ジクロロメタン：シ
クロヘキサン（1:1）、続いてジクロロメタンで溶離す
ることによって精製する。フラクションを蒸発乾固して
固体を生成する（133mg）。
融点（mp）66〜68℃;1NNMR（CDCl3,90MHz）δ1.3〜1.
7（m,10H）、4.54（d,1H,J＝2.4Hz）、5.18（ｄが,1H,J
＝5.5及び2.4Hz）、7.45（d,1H,J＝2.4Hz）。
段階c:（−）−５−クロロ−2,3−（シクロヘキシリデ
ンジオキシ）−４−シクロペンテン−１−オール メタノール（50ml）中の（−）−５−クロロ−2,3−
（シクロヘキシリデンジオキシ）−４−シクロペンテノ
ン（2.4mg,10.5ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、溶液
をCeCl3・7H2O（3.91g,10.5ミリモル）及びNaBH4（0.48
g,12.6ミリモル）で処理する。（この手順が発泡を生じ
るので注意を要することに注意）。混合物を20分攪拌
し、pHを1N HClで7.0に調整する。表題化合物をジエチ
ルエーテル（200ml）に抽出し、エーテル層を塩水で洗
浄する。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空で
蒸発乾固する。表題化合物をシリカゲルカラムを用いて
フラッシュクロマトグラフィーにより生成するがジクロ
ロメタンで溶離する。
段階d:（−）−５−クロロ−2,3−（シクロヘキシリデ
ンジオキシ）−１−〔ｐ−トリルスルホニル）オキシ〕
シクロペント−４−エン ジクロロメタン（100ml）中の（−）−５−クロロ−
2,3−（シクロヘキシリデンジオキシ）−４−シクロペ
ンテン−１−オール（2.3g,10ミリモル）の溶液をｐ−
トルエンスルホニルクロライド（3.8g,20ミリモル）で
処理し、続いてトリエチルアミン（4.0g,40ミリモル）
で処理する。混合物を室温で約24時間攪拌する。混合物
をH2O及び塩水で抽出する。有機層を無水Na2SO4上で乾
燥し、溶媒を真空で蒸発乾固する。表題化合物をシリカ
ゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
りジクロロメタン：ヘキサン（1:1）で溶離して精製す
る。
段階e:（−）−９−〔５′−クロロ−２′,3′−（シク
ロヘキシリデンジオキシ）シクロペント−４′−エニ
ル〕アデニン ジメチルホルムアミド（DMF、3ml）中の（−）−５−
クロロ−2,3−（シクロヘキシリデンジオキシ）−１−
〔ｐ−トリスルホニル）オキシ〕シクロペント−４−エ
ン（1.58,4.1ミリモル）の溶液に10mlのDMF中のナトリ
ウムアデニンの溶液を加える。〔ナトリウムアデニン溶
液は10mlのDMF中のアデニン（1.66g,12.3ミリモル）の
スラリーにNaH（80％;0.35,12.3ミリモル）を加えるこ
とによって製造する。〕混合物を約２日間50℃で攪拌す
る。溶媒を真空で蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン
（50ml）に再溶解し、そして濾過する。表題化合物をシ
リゲルカラムを用いジクロロメタン：エタン（9:1）で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製す
る。
段階f:（−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，
トランス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−
エニル〕アデニン （−）−９−〔５′−クロロ−２′,3′−（シクロヘ
キシリデンジオキシ）シクロペント−４′−エニル〕ア
デニン（348mg、１ミリモル）をH2O（20ml）と混合し、
6N HCl（1ml）を加える。溶液を室温で攪拌し、そして
反応の進行をTLC〔ジクロロメタン：エタノール（9:1）
で溶離するシリカゲル〕でモニターする。保護基の除去
が完了した後（約６時間）溶液を濃縮し、エタノールと
共沸する。生じる固体をH2O（2ml）中に溶解し、溶液を
H2Oを充満したダウエックス（Duwex）１×８−50（H+−
型）樹脂に加え、希水酸化アンモニウムで溶離すること
によってカラムクロマトグラフィーで精製する。表題化
合物を含有しているカラムフラクションを蒸発乾固さ
せ、そしてエタノールと共沸させ、白色の結晶固体とし
て表題化合物を生成する。
同様の方法で（−）−９−〔５′−クロロ−トランス
−２′，トランス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロ
キシメチル−シクロペント−４′−エニル〕アデニンが
（−）2,3−０−（イソプロピリデンジオキシ）−４−
ベンジロキシメチル−４−シクロペンテノンから製造さ
れ、後者はリム及びマルクエッツによって、Tetrahedro
n Lett.,1983,24,5559に記載されるようにリボノラクト
ンから製造される。段階ｆに於いて、脱封鎖は（−）−
９−〔５′−クロロ−２′,3′−０−（イソプロピリデ
ンジオキシ）−４′ベンジロキシメチル−シクロペント
−４′−エニル〕アデニンを標準手順に従ってBBr3で処
理することによって達成できる。
次の特定化合物が実施例１の上に記載されたのと類似
の手順で作られ得る。
（−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トン
ランス−３′−ジヒドロキシ−４′（α−ヒドロキシエ
チル）−シクロペント−４′−エニル〕アデニン （−）−９−〔５′−クロロ−シス−２′，トランス
−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−シク
ロペント−４′−エニル〕アデニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−
シクロペント−４′−エニル〕−８−クロロアデニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−
シクロペント−４′−エニル〕−３−デアザアデニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−
４−シクロペント−４′−エニル〕−６−Ｎ−メチルア
デニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−
シクロペント−４′−エニル〕−２−クロロアデニン （−）−９−〔５′−クロロ−シス−２′，トランス
−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニル〕
アデニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
ル〕−８−クロアデニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
ル〕−３−デアザアデニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
ル〕−６−Ｎ−メチルアデニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
ル〕−２−クロロアデニン 実施例 ２ （−）−９−〔５′−フロオロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
ル〕アデニン 段階a:（−）−2,3−（シクロヘキシリデンジオキシ）
−４−シクロペンテノン ボルチャーディング等のJ.Org.Chem.1987,52,5457の
手順に従って表題化合物を製造する。
段階b:（−）−５−フルオロ−2,3−（シクロヘキシリ
デンジオキシ）−４−シクロペンテノン メリット及びスティーブンスによってJ.Am.Chem.So
c.,1966,88,1822の変法に従って表題化合物を製造す
る。トリクロロフロオロメタン（20ml）であって窒素で
脱気されたものの中の（−）−2,3−（シクロヘキシリ
デンジオキシ）−４−シクロペンテノン（1.94g,10ミリ
モル）の溶液に4A分子ふるいを加え、−78℃に冷却す
る。NaF乾燥管を通じて窒素中の５％フッ素をゆっくる
と計って10ミリモルが加えられるまで入れる。反応混合
物をクロロホルム（20ml）で希釈し、シリカゲルカラム
及びクロロホルムでの溶離を用いてフラッシュクロマト
グラフィーにより精製する。溶媒を蒸発乾固し、固体を
生成する。固体をメタノール中のナトリウムメトキシド
で処理し〔ナトリウム金属を（400mg,20ミリモル）をメ
タノール（20ml）と反応させることによって製造〕室温
で約16時間処理する。反応混合物を希酢酸水溶液で中和
し、溶媒を蒸発させて油を生成する。表題化合物をシリ
カゲルカラムとジクロロメタン：シクロヘキサン（1:
1）、続いてジクロロメタンでの連続的な溶離を用いて
フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラク
ションを蒸発乾固し固体を生成する。
段階c:（−）−５−フルオロ−2,3−（シクロヘキシリ
デンジオキシ）−４−シクロペンテン−１−オール 実施例１の段階ｃに記載されたように（−）−５−フ
ルオロ−2,3−（シクロヘキシリデンジオキシ）−４−
シクロペンテノン（2.23g,10.5ミリモル）を処理し無色
の液体として表題化合物を得る。
段階d:（−）−５−フルオロ−2,3−（シクロヘキシリ
デンジオキシ）−１−〔ｐ−トリルスルホニル）オキ
シ〕シクロペント−４−エン 実施例１の段階ｄに記載されるように（−）−５−フ
ルオロ−2,3−（シクロヘキシリデンジオキシ）−４−
シクロペンテン−１−オール（2.14g,10ミリモル）を処
理して白色結晶固体として表題化合物を得る。
段階e:（−）−９−〔５′−フルオロ−２′,3′−（シ
クロヘキシリデンジオキシ）シクロペント−４′−エニ
ル〕アデニン 実施例１の段階ｅに記載されるように（−）−５−フ
ルオロ−2,3（シクロヘキシリデンジオキシ）−１−
〔ｐ−トリスルホニル）オキシ〕シクロペント−４−エ
ン（1.50g,4.18ミリモル）を処理し白色結晶固体として
表題化合物を得る。
段階f:（−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−
２′，トランス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−
４′−エニル〕アデニン 実施例１の段階ｆに記載されるように（−）−９−
〔５′−フルオロ−２′,3′−（シクロヘキシリデンジ
オキシ）−シクロペント−４′−エニル〕アデニン（33
1mg,1ミリモル）を処理し白色結晶固体として表題化合
物を得る。
同様の方法で（−）−９−〔５′−クロロ−トランス
−２′，トランス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロ
キシメチル−シクロペント−４′−エニル〕アデニンが
（−）2,3,0（イソプロピリデンジオキシ）−４−ベン
ジロキシメチル−４−シクロペンテノンから製造でき、
後者はリム及びマルクエッツによって、Tetrahedron Le
tt.,1983,24,5559に記載されるようにリボノラクトンか
ら製造される。段階ｆにおいて、脱封鎖は（−）−９−
〔５′−クロロ−２′,3′−０−（シクロヘキシルイソ
プロピリデンジオキシ）−４′−ベンジロキシメチル−
シクロペント−４′−エニル〕アデニンを標準手順に従
ってBBr3で処理することによって達成できる。
次の特定化合物が実施例２の上に記載されたのと類似
の手順で作られ得る。
（−）−９−〔５′−フロオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−４′（α−ヒドロキシエ
チル）−シクロペント−４′−エニル〕アデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−シス−２′，トラン
ス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−シ
クロペント−４′−エニル〕アデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル
−シクロペント−４′−エニル〕−８−クロロアデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル
−シクロペント−４′−エニル〕−３−デアザアデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル
シクロペント−４′−エニル〕−６−Ｎ−メチルアデニ
ン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル
−シクロペント−４′−エニル〕−２−クロロアデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−シス−２′，トラン
ス−３′−ジヒトロキシ−シクロペント−４′−エニ
ル〕アデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エ
ニル〕−８−クロロアデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エ
ニル〕−３−デアザアデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エ
ニル〕−６−Ｎ−メチルアデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エ
ニル〕−２−クロロアデニン 別の具体例に於いて本発明は、式（１）の化合物を有
効阻害量で投与することからなる必要とする患者のAdoM
et依存性のトランスメチレーション活性を抑制する方法
を提供する。「有効阻害量」という用語は、単一又は複
数投与の後AdoMet依存性トランスメチレーション活性を
抑制するのに十分な量を指す。
「患者」という用語は、本明細書で温血動物、例えば
特定の病気の状態にかかった哺乳類を指す。犬、猫、ラ
ット、マウス、馬、羊、及び人はこの用語の意味の範囲
内の動物の例であることが理解される。
式（１）の化合物はAdoHcyヒドロラーゼを阻害するこ
とによってAdoMet依存性のトランスメチレーションに対
し、抑制効果を発揮すると信じられる。それによってAd
oHcyの組織水準を増加させ、それに更にAdoMet依存性の
トランスメチレーションのフィードバック阻害を与え
る。しかし、最終用途に於けるその有効性を説明する為
のどんな特定な理論又は提案された機構にも本明細書は
制限されないことを理解されるべきである。
当業者によく知られているように、種々の病気の状
態、例えばある種の新生物病症状及びウィルス感染は過
度のAdoMet依存性トランスメチレーション活性によって
特徴付けられる。本明細書で「過度の」という用語は、
病気の状態を進行させる活性の水準を意味する。
より詳しくは、本発明は式（１）の化合物の有効抗新
生物量を投与することからなる過渡のAdoMet依存性トラ
ンスメチレーション活性によって特徴付けられる新生物
病症状にかかった患者の処置方を提供する。本明細書で
「新生物病症状」という用語は、急速に増殖する細胞生
育又は新生物によって特徴付けられる異常な状態又は症
状を指す。過渡のAdoMet依存性トランスメチレーション
活性によって特徴付けられ、式（１）の化合物で処置が
時に有用である新生物病症状には白血病、例えば限定さ
れるものではないが急性のリンパ芽球、慢性のリンパ
球、急性の筋原細胞及び慢性の筋細胞の白血病、癌、例
えば限定されるものではないが頚部、食道、胃、小腸、
回腸及び肺の癌、肉腫、例えば限定されるものではない
が骨種、骨肉種、脂肪種、脂肪肉腫、血管種及び血管肉
腫、無黒色素性及び黒色素性を含めた黒腫、及び混合型
の新形成、例えば限定されるものではないが肉腫様癌、
リンパ様組織型、小胞細網、細胞肉腫及びホジキン病が
含まれる。
式（１）の化合物の有効抗新生物量は、患者に単一又
は複数投与したときに、そのような処置の存在しない場
合に基体されるものを越えて新生物の生育を抑制し、患
者の生存を長引かせるのに有効な量を指す。本明細書で
「新生物の生育を抑制する」ということは、その生育及
び転移を遅らせ、中断させ、抑制又は停止させることを
させ、新生物が完全に除去されることを必ずしも示すも
のではない。
更に、本発明は式（１）の化合物の有効抗ウィルス量
を投与することからある過渡のAdoMet依存性トランスメ
チレーション活性によって特徴付けられるウィルス性伝
染病にかかった患者を処置する方法を提供する。本発明
では「ウィルス性伝染病」という用語は、細胞のウィル
スによる形質転換、ウィルスの複製及び増殖によって特
徴付けられる異常な症状又は状態を指す。過度のAdoMet
依存性トランスメチレーション活性によって特徴付けら
れ、式（１）の化合物での処置が特に有用なウィルス感
染にはレトロウィルス、例えば限定されるものではない
が、HTLV−１、THLV−II、人免疫欠損ウィルス、HTLV−
III（エイズウィルス）など、RNAウィルス、例えば限定
するものではないがインフルエンザＡ型、Ｂ型及びＣ
型、おたふくかぜ、麻疹、リノウィルス、デング熱、風
疹、狂犬病、肝炎ウィルスＡ、脳炎ウィルスなど、DNA
ウィルス、例えば限定されるものではないが疱疹、ワク
シニア症、乳頭腫ウィルス（疣）、肝炎ウィルスＢ、な
どが含まれる。
式（１）の化合物の有効抗ウィルス量は、ウィルスを
抑制するのに有効な量を指す。このウィルス抑制は、ウ
ィルスの細胞形質転換又はウィルスの複製及び増殖を遅
らせ中断させ抑制し停止させることを指し、ウィルスの
完全な除去を必ずしも示さない。
有効投与は慣用の技術を使用し、そして類似の状況下
で得られる結果を観察することにより当業者としての面
倒をみている診断者によって容易に決定され得る。有効
投与量を決定するに当たり、面倒をみている診断者によ
って限定されるものではないが哺乳類の種、その大きさ
及び体重、一般的な健康状態、関与する特定の病気、病
気の程度又は関与の度合い又はひどさ、個々の患者の応
答、投与される特定の化合物、投与経路、投与される製
剤の生物利用可能性特性、選ばれる投与レギメン、一緒
に行われる薬物投与の使用、及び他の関連する状況を含
めて多くの要因が考慮される。
式（１）の化合物の有効抗新生物及び抗ウィルス量
は、１日患者体重キログラム当たり約0.1mg〜約100mgで
ある。このましい量は、約0.5〜約10mg/kg/日で変化す
る。
追加的な具体例に於いて、本発明はＱはNH2である式
（１）の化合物の有効抗新生物量を組み合わせ療法於い
て、有効阻害量のアデノシンデアミナーゼ（ADA）疎外
剤と共に投与することからなる新生物病症状又はウィル
ス感染にかかった患者を処置する方法に関する。「組み
合わせ療法」という用語は、（１）本質的に同時にADA
阻害剤と共に一緒に投与すること、又は式（１）の化合
物の処置の前又は後に患者をADA阻害剤で処置すること
が含まれると意図されている。ADA阻害剤んお有効阻害
量は、患者の有意義に阻害するのに有効な量である。
ADAはＱがNH2である式（１）の化合物をデアミネーシ
ョンし、それによって活性化合物を比較的不活性の代謝
物に分解する。ＱがNH2である式（１）の化合物及びADA
阻害剤が組み合わせ療法に於いて投与されたときに、投
与量は式（１）の化合物が単独で投与されたときに要求
されるよりも少ない量又は頻度の投与である。
限定されるものではないが、デオキシコホルマイシン
を含めた種々の製薬上受け入れられる非毒性ADA阻害剤
を使用することが出来る。ADA阻害剤の有効阻害量は約
0.05mg/kg/日〜約0.5mg/kg/日で変化し、好ましくは約
0.1mg/kg/日〜約0.3mg/kg/日である。デオキシコホルマ
イシンはＱがNH2である式（１）の化合物と組み合わせ
療法で使用するのに好ましいADA阻害剤である。
上に記載された病気の状態にかかった患者の処置を行
うにあたって式（１）の化合物は、経口及び非経口経路
を含めた化合物を有効量で生物に利用可能にする任意の
形態又は様式で投与できる。例えば式（１）の化合物
は、経口的、皮下、筋肉内、静脈内、経皮経路、鼻内、
直腸内などで投与できる。経口投与が一般に好ましい。
処方剤を製造する当業者は、選ばれる特定の化合物の特
性、処置される病気の状態、病気の段階、及び他の関連
する状況に依存して適当な投与の形態及び様式を容易に
選択できる。
化合物は、単独又は製薬上受け入れられる担体又は賦
形薬と組み合わせた製剤の形態で投与出来、その割合及
び性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性質、選ば
れる投与経路、及び標準の製剤実施によって決定され
る。更にＱがNH2である式（１）の化合物は、更にADA阻
害剤と組み合わせて上記の様に投与できる。本発明の化
合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の都合、
溶解度の増加などの目的の為に製薬上受け入れられる酸
付加塩の形態で処方され投与され得る。
別の具体例に於いて、本発明は、式（１）の化合物の
有効量を１又はそれ以上の製薬上受け入れられる担体又
は賦形薬と混合又はその他の方法で組み合わせて含む製
剤組成物を提供する。更に、本発明は、ＱがNH2である
式（１）の有効量及び混合その他の方法で組み合わされ
た有効ADA阻害量のADA阻害剤を１又はそれ以上の製薬上
受け入れられる担体又は賦形薬と組み合わせて含む製剤
組成物を提供する。式（１）の化合物に適用される「有
効量」という用語は、適宜、有効阻害、抗新生物、又は
抗ウィルス量を指す。
製剤組成物は製剤技術で良く知られた方法で製造され
る。担体又は賦形薬は固体、半固体、又は液体材料であ
り得、これらは活性成分の賦形薬又は媒体としての役目
をし得る。適当な担体又は賦形薬は、この技術で良く知
られている。製剤組成物は、経口又は皮経口用途に適合
することが出来、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液
などの形態で患者に投与できる。
本発明の化合物は、経口的、例えば不活性希釈剤又は
食べることの出来る担体と共に投与することが出来る。
これらはゼラチンカプゼルで包まれるか又は錠剤に圧縮
され得る。経口治療投与の目的に対しては、化合物は賦
形薬と共に混入されることが出来、錠剤、トローチ、カ
プセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チ
ューインガムなどの形態で使用される。これらの製剤
は、活性成分である少なくとも４％の本発明の化合物を
含有すべきであるが、特定の形態に依存して変化するこ
とが出来、単位の４％〜70重量％の間が都合が良い。組
成物中に存在する化合物の量は、適当な投与物が得られ
るような量である。本発明に従う好ましい組成物及び製
剤は、経口投与単位形が本発明の化合物を5.0〜300mgの
間で含むように製造される。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは１又はそれ以
上の次の助剤を含有することが出来る。結合剤、例えば
微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン、賦
形薬、例えば澱粉又は乳頭、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、コーンスターチなど、潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム又はステロテックス、滑剤、
例えばコロイド状二酸化シリコン、甘味剤、例えば庶糖
又はサッカリンが加えられるか又は香味剤、例えばペパ
ーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバーが
加えられ得る。投与単位形がカプセルであるときは、こ
れは上の種類の材料に加えて液体担体、例えばプロピレ
ングリコール又は脂肪族油を含有できる。他の単位投与
形は、投与単位の物理的な形態を変更する他の種々の材
料、例えば被覆剤を含有し得る。このように錠剤又は丸
薬は、糖、セラック、又は他の腸用被剤で被覆され得
る。シロップは本発明の化合物に加えて、庶糖及び甘味
剤及びある種の防腐剤、染料及び着色剤及び香味剤を含
み得る。これらの種々の組成物を製造するのに使用する
材料は、製薬学上純粋で使用される量で無毒性であるべ
きである。
非経口治療投与の目的の為には、例えば、筋肉内、静
脈内、及び皮下内経路の目的の為には本発明の化合物の
溶液又は懸濁液中に混入され得る。これらの製剤は少な
くとも0.1％の本発明の化合物を含有すべきであるが、
その重量の0.1と約50％の間で変化し得る。そのような
組成物中に存在する本発明の化合物の量は、適当な投与
物が得られるような量である。本発明に従う好ましい組
成物及び製剤は、非経口投与単位が本発明の化合物を5.
0から10mgの間で含有するように製造される。
溶液又は懸濁液はまた、１又はそれ以上の次の助剤を
含み得る。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、不
揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プ
ロピレングリコール又は他の合成溶剤、抗細菌剤、例え
ばベンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、
例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレー
ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤、例え
ば酢酸塩、クエン酸塩又は燐酸塩及び等張性を調節する
ための試薬、例えば塩化ナトリウム又はデキストロー
ス。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射器又はガラス
プラスチックで作られた複数投与薬ビン中に封入するこ
とが出来る。
ＱがNH2である式（１）の化合物を含有している上記
の製剤組成物の任意のものは、有効阻害量のADA阻害剤
を上記の成分の混合又はその他の方法で組み合わせて含
有することが出来る。
特定の全般的な用途を有している任意の構造的に関連
した化合物群がそうであるように、ある種の基及び立体
配置が最終用途の応用に於いて式（１）の化合物に対し
好ましい。
置換基Ｒに関してＲがＨである化合物及びＲがCH2OH
である化合物は一般に好ましい。置換基Ｘに関し、Ｘが
塩素である化合物及びＸがフッ素である化合物が一般に
好ましい。
置換基A1及びA2に関し、A1とA2の一つがヒドロキシで
他方が水素である化合物が一般に好ましい。A1が水素で
A2がヒドロキシである化合物は特に好ましい。
次のものは追加的な好ましい具体例である。Y1がCH基
である式（１）の化合物、Y2が窒素である式（１）の化
合物、Y3が窒素又はCH基である式（１）の化合物、及び
Ｚが水素である式（１）の化合物。最後にＱに関し、Ｑ
がNH2又はNHCH3である式（１）の化合物が一般に好まし
く、ＱがNH2である化合物が特に好ましい。
次のリストは本発明の特に好ましい具体例である式
（１）及び式（1a）の化合物を示すものである。
（−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−シクロベント−４′−エニ
ル〕アデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−シクロベント−４′−エ
ニル〕アデニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−
シクロペント−４′−エニル〕アデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル
−シクロペント−４′−エニル〕アデニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
ル〕−３−デアザアデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エ
ニル〕−３−デアザアデニン （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラ
ンス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−
シクロペント−４′−エニル〕−３−デアザアデニン （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，ト
ランス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル
−シクロペント−４′−エニル〕−３−デアザアデニン 上のリストは本発明の特に好ましい具体例の単なる例
示を意図するものであり、このリストが本発明の範囲を
限定するものでは決してないことを理解されるべきであ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 473/00 Ｃ０７Ｄ 473/00 473/16 473/16 473/32 473/32 473/34 473/34 473/40 473/40 487/04 487/04 // Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/415 31/415 31/435 31/435 31/505 31/505 31/52 31/52 (72)発明者 ネリクンジャ ジャヤ プラカシュ アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナチ ウェン ゲイト レーン 10871 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、Ｒは水素又は任意付加的にヒドロキシル基で置
    換されることもあり得るC1〜C4アルキルであり、 Ｘはハロゲンであり、 A1及びA2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒドロ
    キシであるが、但しA1がヒドロキシであるときは、A2は
    水素であり、A2がヒドロキシであるときは、A1は水素で
    あることを条件とし、 Y1は窒素、CH基、CF基、CCl基、CBr基又はCNH2基であ
    り、 Y2及びY3はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH2、NHOH、NHCN3、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン、又はNH2である〕のネプラノシン
    誘導体及び製薬上受け入れられるその塩。
  2. 【請求項２】A2がヒドロキシである特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘがフッ素原子である特許請求の範囲第２
    項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが塩素原子である特許請求の範囲第２項
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Y2が窒素である特許請求の範囲第３又は４
    項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Y3が窒素である特許請求の範囲第３又は４
    項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｚが水素である特許請求の範囲第３又は４
    項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒが水素である特許請求の範囲第３又は４
    項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒがヒドロキシメチルである特許請求の範
    囲第３又は４項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】化合物が、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
    ル〕アデニン、 （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，トラ
    ンス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
    ル〕アデニン、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−シ
    クロペント−４′−エニル〕アデニン、 （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，トラ
    ンス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−
    シクロペント−４′−エニル〕アデニン、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
    ル〕−３−デアザアデニン、 （−）−９−〔５′−フルオロ−トランス−２′，トラ
    ンス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
    ル〕−３−デアザアデニン、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−シ
    クロペント−４′−エニル〕−３−デアザアデニン、 （−）−９−〔５′−フロオロ−トランス−２′，トラ
    ンス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−
    シクロペント−４′−エニル〕−３−デアザアデニン、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−４′（α−ヒドロキシエチ
    ル）−シクロペント−４′−エニル〕アデニン、 （−）−９−〔５′−クロロ−シス−２′，トランス−
    ３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−シクロ
    ペント−４′−エニル〕アデニン、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−シ
    クロペント−４′−エニル〕−８−クロロアデニン、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−シ
    クロペント−４′−エニル〕−６−Ｎ−メチルアデニ
    ン、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−４′−ヒドロキシメチル−シ
    クロペント−４′−エニル〕−２−クロロアデニン （−）−９−〔５′−クロロ−シス−２′，トランス−
    ３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニル〕ア
    デニン、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
    ル〕−８−クロロアデニン、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
    ル〕−６−Ｎ−メチルアデニン、 （−）−９−〔５′−クロロ−トランス−２′，トラン
    ス−３′−ジヒドロキシ−シクロペント−４′−エニ
    ル〕−２−クロロアデニンからなる群から選択される化
    合物である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】式 〔式中、Ｒは水素又は任意付加的にヒドロキシル基で置
    換されることもあり得るC1〜C4アルキルであり、 Ｘはハロゲンであり、 A1及びA2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒドロ
    キシであるが、但しA1がヒドロキシであるときは、A2は
    水素であり、A2がヒドロキシであるときは、A1は水素で
    あることを条件とし、 Y1は窒素、CH基、CF基、CCl基、CBr基又はCNH2基であ
    り、 Y2及びY3はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH2、NHOH、NHCN3、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン、又はNH2である〕のネプラノシン
    誘導体及び製薬上受け入れられるその塩を製造する方法
    に於いて、 式 〔式中Ｘ、Y1、Y2、Y3、Ｚ及びＱは上に定義の通りであ
    り、 OBは保護されたヒドロキシル基を表わし、 A1 B及びA2 BはA1又はA2がヒドロキシであるときに、保護
    されたヒドロキシル基を表わし、そしてA1又はA2がヒド
    ロキシ以外であるときにはA1又はA2を表わし、そして RBはＲがヒドロシル基を有するC1〜C4アルキル基である
    ときには保護されたヒドロキシル基を有するC1〜C4アル
    キル基であり、Ｒがヒドロキシル基を有するC1〜C4アル
    キル基以外のときは、Ｒを表わす〕の化合物を酸で処理
    し、そして必要なら、この化合物を製薬上受け入れられ
    る酸と共に酸付加塩に転換することからなる方法。
JP1155992A 1988-06-20 1989-06-20 新規なネプラノシン誘導体類 Expired - Fee Related JP2967998B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20924588A 1988-06-20 1988-06-20
US209,245 1988-06-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0240369A JPH0240369A (ja) 1990-02-09
JP2967998B2 true JP2967998B2 (ja) 1999-10-25

Family

ID=22777970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1155992A Expired - Fee Related JP2967998B2 (ja) 1988-06-20 1989-06-20 新規なネプラノシン誘導体類

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0347852B1 (ja)
JP (1) JP2967998B2 (ja)
KR (1) KR0139808B1 (ja)
CN (1) CN1040031A (ja)
AR (1) AR244688A1 (ja)
AT (1) ATE126800T1 (ja)
AU (1) AU612854B2 (ja)
CA (1) CA1339646C (ja)
DE (1) DE68923913T2 (ja)
DK (1) DK301789A (ja)
ES (1) ES2078904T3 (ja)
FI (1) FI91156C (ja)
GR (1) GR3017794T3 (ja)
HU (1) HUT50194A (ja)
IE (1) IE66980B1 (ja)
IL (1) IL90639A (ja)
NO (1) NO168108C (ja)
NZ (1) NZ229596A (ja)
PT (1) PT90903B (ja)
ZA (1) ZA894534B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521162A (en) * 1987-08-26 1996-05-28 Merrell Pharmaceuticals Inc. Aristeromycin analogues of 4',5'-didehydro-5'-fluoro-adenosine and methods of treating neoplastic and viral disease conditions
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
HU204843B (en) * 1988-09-27 1992-02-28 Merrell Dow Pharma Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0421682A (ja) * 1990-05-11 1992-01-24 Asahi Chem Ind Co Ltd ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法
GB9205071D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5399580A (en) * 1993-03-08 1995-03-21 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides-uses
GB9600142D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
CA2375383C (en) * 1999-06-09 2008-07-29 Anticancer, Inc. Modulators of methylation for control of bacterial virulence
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
EP1778251B1 (en) * 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
AU2009268681B2 (en) 2008-07-08 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
JP2012503651A (ja) * 2008-09-26 2012-02-09 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ ３−デアザネプラノシン誘導体
EP3960740B1 (en) 2017-08-01 2023-11-15 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU192741B (en) * 1978-05-25 1987-07-28 Toyo Jozo Kk Process for producing new neplanocin antibiotics
DE3148363A1 (de) * 1980-12-12 1982-09-16 Toyo Jozo K.K., Shizuoka Neplanocin a-derivate
IT1188654B (it) * 1985-04-15 1988-01-20 Toyo Jozo Kk Coniugato nucleo side-fosfolipide
DE3778626D1 (de) * 1986-09-27 1992-06-04 Toyo Jozo Kk Nukleosid-phospholipid-konjugat.

Also Published As

Publication number Publication date
AU612854B2 (en) 1991-07-18
IE891986L (en) 1989-12-20
FI893003A (fi) 1989-12-21
DE68923913D1 (de) 1995-09-28
EP0347852A3 (en) 1991-09-11
PT90903B (pt) 1994-12-30
IE66980B1 (en) 1996-02-21
NZ229596A (en) 1990-12-21
KR910000734A (ko) 1991-01-30
IL90639A (en) 1992-12-01
NO168108B (no) 1991-10-07
CN1040031A (zh) 1990-02-28
HUT50194A (en) 1989-12-28
EP0347852A2 (en) 1989-12-27
NO892543D0 (no) 1989-06-19
DE68923913T2 (de) 1996-01-11
FI91156B (fi) 1994-02-15
NO892543L (no) 1989-12-21
DK301789D0 (da) 1989-06-19
JPH0240369A (ja) 1990-02-09
AU3651789A (en) 1989-12-21
FI893003A0 (fi) 1989-06-19
PT90903A (pt) 1989-12-29
IL90639A0 (en) 1990-01-18
ES2078904T3 (es) 1996-01-01
ATE126800T1 (de) 1995-09-15
AR244688A1 (es) 1993-11-30
EP0347852B1 (en) 1995-08-23
DK301789A (da) 1989-12-21
KR0139808B1 (ko) 1998-06-01
ZA894534B (en) 1990-03-28
GR3017794T3 (en) 1996-01-31
FI91156C (fi) 1994-05-25
CA1339646C (en) 1998-01-27
NO168108C (no) 1992-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3142128B2 (ja) ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類
JP2967998B2 (ja) 新規なネプラノシン誘導体類
JP2001097973A (ja) 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド
JPS63239294A (ja) 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JPH06506199A (ja) 抗ウイルス性ヌクレオシドコンビネーション
JPH069680A (ja) ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシピリミジンヌクレオシド
EP0305117B1 (en) 2',3'-dideoxy-3'-fluorothymidine and related compounds for the treatment of adenovirus infections
AU606792B2 (en) Novel acetylenic, cyano and allenic aristeromycin/adenosine derivatives
JP2722215B2 (ja) 新規なアリステロマイシン／アデノシン誘導体類
JP2968002B2 (ja) 新規な２′―ハロメチリデン、２′―エテニリデン及び２′―エチニルアデノシン誘導体類
JPH0656877A (ja) 抗ウイルス活性および抗ガン活性を有する２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ（２，６，８−置換）−プリンヌクレオシド類およびその中間体
EP0356166A2 (en) Therapeutic nucleosides
US4997925A (en) 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues
US5521162A (en) Aristeromycin analogues of 4',5'-didehydro-5'-fluoro-adenosine and methods of treating neoplastic and viral disease conditions
US5574021A (en) Methods of treatment using 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides
JPH02124898A (ja) プリン塩基を有する新規化合物、その用途及び中間体
EP0392769A1 (en) Thiadiazole antiviral agents
JPH02262588A (ja) 新規フォスフォン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees