FI91156B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91156B FI91156B FI893003A FI893003A FI91156B FI 91156 B FI91156 B FI 91156B FI 893003 A FI893003 A FI 893003A FI 893003 A FI893003 A FI 893003A FI 91156 B FI91156 B FI 91156B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- effective
- compounds
- cyclohexylidenedioxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
91156
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplano-siinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan (1) mukaisten nepla-5 nosiinijohdannaisen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vien suolojen valmistusta, nh2
10 * // ^ N
HC
H-\ \ H H / 15 \l /
OH OH
20 jossa kaavassa X on halogeeni. Näillä yhdisteillä on kasvainten ja viruksenvastainen vaikutus.
S-adenosyyli-L-metioniinista (AdoMet) riippuvat transmetylaatioreaktiot käsittävät monia biologisia prosesseja, jotka liittyvät viruksen kasvuun ja monistumi-25 seen, solujen virusmuutoksiin, pahanlaatuisten solujen kasvuun ja sellaisiin prosesseihin kuin kemotaksia ja eritys [katso P.M. Ueland, Pharm. Reviews, 34, 223 (1982)]. Yleensä nämä transmetylaatioreaktiot katalysoituvat eri transmetylaatioaineilla, jotka käyttävät AdoMet'ia metyy-30 lidonorlaineina monien metyyliakseptorlaineiden, kuten katekolien; norepinefriinin; histamiinin; serotoniinin; tryptamiinin; fosfolipidien membraanien; lysyyIin, argi-nyylin, histidyylin, aspartyylin, glutamyylin ja tiettyjen proteiinien karboksyyliryhmien; tRNA’n ja mRNA'n ja DNA'n, 35 metyloinnissa. Nämä erilaiset transmetylaatioaineet muo- 2 dostavat S-adenosiini-L-homokysteiiniä (AdoHcy) sivutuotteena, kun AdoMet luovuttaa metyyliryhmän sopivalle metyy-liakseptoriaineelle.
AdoHcy'n on osoitettu olevan AdoMet-riippuvien 5 transmetylaatioreaktioiden tehokas takaisinkytkentä-inhi- biittori. Tätä transmetylaatioaineiden takaisinkytkentäin-hibitiota kontrolloi AdoHcy'n biologinen hajoaminen S-adenosyyli-L-homokysteiinihydrolaasilla, joka aiheuttaa AdoHcy'n kudosarvojen homeostaattisen säädön. Alaan pereh-10 tyneet pitävät S-adenosyyli-L-homokysteiinin hydrolaasin aktiivisuutta tärkeänä tekijänä AdoHcy'n kudosarvojen säädössä ja täten AdoMet'sta riippuvien transmetylaatioreaktioiden aktiivisuuden säädössä.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat S-adenosyyli-L-15 homokysteiinihydrolaasin inhibiittoreita. Siten nämä yh disteet estävät luonnollisesti tapahtuvan AdoHcy'n biologisen hajoamisen ja aiheuttavat kohonneita AdoHcy-kudosar-voja. Kohonneet AdoHcy-tasot aiheuttavat vuorostaan endo-geenisen takaisinkytkentäinhibition eri AdoMet-riippuvai-20 sille transmetylaatioreaktioille, jotka on yhdistetty biologisiin prosesseihin, jotka liittyvät viruksen kasvuun ja monistumiseen, solujen virusmuutokseen, pahanlaatuisten solujen kasvuun, ja sellaisiin menetelmiin kuin kemotaksia ja eristys. Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat täten hyö-25 dyllisiä tällaisten biologisten prosessien inhibiittoreina ja hyödyllisiä lopullisessa sovellutuksessa terapeuttisina aineina potilaiden, joita vaivaavat monet sairaudet, joihin näitä menetelmiä sovelletaan, kuten virusinfektioiden ja kasvaintautien, hoidossa.
30 Kaavan (1) mukaiset uudet neplanosiinijohdannaiset ovat hyödyllisiä inhibiittoreita S-adenosyyli-L-homokys-teiinihydrolaasille ja ne ovat käyttökelpoisia viruksia ja kasvaimia vastustavina aineina.
Kaavan (1) mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä 35 termi "halogeeni" viittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomiin.
I! 91156 3
Kaavan (1) mukaisia neplanosiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että yhdistettä, jonka kaava on 5 nh2
X // I ^ N
HC
10 H-' \ H H ^ \_|/h 15
OB A2B
g jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, 0 on suojattu hydr- g oksiryhmä ja Aj on suojattu hydroksiryhmä, käsitellään 20 hapolla; ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi,
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden ja välituotteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla.
25 Symboli "L" viittaa poistuvaan ryhmään, kuten o-tosyyli-ryhmään.
Reaktiokaavio
H
-fVo oh oh Vaihe a o® a2® 35 (2) (3) x 4 5 —-► ί)=ο -►
Vaihe b Vaihe c
OB Ä2B
10 (4)
15 * X
8"^ä, -- II Vaihe d °® a2b 0b a2b 20 (5) (6) 25 nh2 __ ;C0 _ 30 vaihe e »~<^ INI Vaihe f OB A2b 35 (7) il 91156 5 nh2 X.Xa ' 1
OH OH
10 (8)
Valheessa a, ribonolaktoni-johdannainen (2) muute-15 taan vastaavaksi sopivaksi suojatuksi syklopentenoni-johdannaiseksi (3) menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja ja alaan perehtyneiden arvostamia. Esimerkiksi tarkoituksenmukaisesti suojattu syklopentenoni-johdannainen (3) voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat yhdenmukaisia 20 menetelmän kanssa, jonka ovat kuvanneet Borcherding et ai., J.Org.Chem. 1987, 52, 5457. Suojaryhmät voivat olla tavallisia hyhdroksisuojaryhmiä, jotka ovat sinänsä tunnettuja. Erityisten suojaryhmien valinta ja käyttö ovat hyvin tunnettuja alaan perehtyneille. Yleensä tulisi vali-25 ta suoja-aineita, jotka suojaavat tarpeeksi kyseisiä hyd-roksi-ryhmiä myöhemmissä valmistusvaiheissa ja jotka voidaan helposti poistaa olosuhteissa, jotka eivät aiheuta halutun tuotteen huonontumista.
Esimerkkejä sopivista hydroksi-suojaryhmistä ovat 30 Ci-Cj-alkyyli, tetrahydropyranyyli, metoksimetyyli, metok-sietoksi-metyyli, t-butyyli, bentsyyli ja trifenyylimetyy li. Termi C1-C6-alkyyli edustaa tyydyttynyttä hiilivetyra-dikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, joiden konfiguraatio on suora, haarautunut tai syklinen. Edullisia suojaryhmiä 35 3-hydroksille ja A2:lle (jossa A2 on hydroksi), ovat 2,3- 6 0- isopropylideeni (muodostettu saattamalla sopiva yhdiste reagoimaan asetonin kanssa), 2,3-0-sykloheksylideeni (muodostettu saattamalla sopiva yhdiste reagoimaan syklohek-sanonin ja H2S04:n kanssa) ja alkoksimetylideeni (muodos- 5 tettu saattamalla sopiva yhdiste reagoimaan trialkyylior-toformaatin kanssa).
Vaiheessa b tarkoituksenmukaisesti suojattu syklo-pentenoni-johdannainen (3) halogenoidaan ja sitten dehyd-rohalogenoidaan antamaan vastaava 5-halo-syklopentenoni-10 johdannainen (4) käyttäen standardimenetelmiä, kuten esimerkiksi menetelmiä, joita ovat kuvanneet Grenier-Lousta-lot et ai. julkaisussa Synthesis, 1976, s. 33, ja Merrit ja Stevens julkaisussa J.Am.Chem.Soc., 1966, 88, 1822.
Edullinen halogenointiaine fluoraukselle on fluorikaasu. 15 Edullinen halogenointiaine klooraukselle on sulfuryylik-loridi. Halogenoinnin jälkeen reaktioseos dehydrohaloge-noidaan käsittelemällä emäksellä. Edullisia emäksiä dehyd-rogenointia varten ovat natriumbikarbonaatti, natriummet-oksidi, trietyyliamiini ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-20 7-eeni.
Vaiheessa c, 5-halo-syklopentenoni-johdannainen (4) pelkistetään vastaavasti 5-halo-syklopenten-l-oli-johdan-naiseksi (5). Edullinen menetelmä tälle pelkistykselle on käsittely (4) keesiumkloridilla ja natriumboorihydridil-25 lä.
Vaiheessa d, 5-halo-syklopenten-l-oli-johdannaises-ta (5) muodostetaan johdannainen, jossa on poistuva ryhmä 1- asemassa, kuten kaavassa (6) on kuvattu. Poistuvat ryhmät ovat substituentteja, jotka voidaan korvata nukleofii- 30 lisellä osalla suhteellisen helposti. Nukleofiilinen sub stituutio tapahtuu usein S„2-tyyppisellä korvauksella.
Tiettyjen poistuvien ryhmien valinta ja käyttö ovat alaan perentyneiden hyvin tuntemia. Yleensä poistuvat ryhmät tulisi valita niin, että muodostuu stabiili johdannai-35 nen, joka voidaan helposti korvata nukleofiilillä, kuten 91156 7 natriumadeniinilla. Esimerkkejä sopivista poistuvista ryhmistä ovat p-tolueenisulfonyyli (tosyyli), metaanisulfo-nyyli, trifluorimetaanisulfonyyli, p-nitrobentseenisulfo-nyyli ja bentseenisulfonyyli. Edullinen poistuva ryhmä 5-5 halo-syklopenten-l-olin (5) 1-asemassa on tosyyliryhmä [muodostettu saattamalla (5) reagoimaan p-tolueenisulfon-yylikloridin kanssa].
Vaiheessa e, 5-halo-syklopenteeni-johdannainen (6), jossa on poistuva ryhmä 1-asemassa, saatetaan reagoimaan 10 sopivan adeniinijohdannaisen kanssa nukleofiilisessä korvauksessa, jossa emäs on substituoitu sopivasti poistuvaan ryhmään nähden. Esimerkiksi (6) voidaan saattaa reagoimaan natriumadeniinin kanssa muodostamaan 5'-halo-syklopenten-1'-adeniini-johdannainen (7).
15 Vaiheessa f, hydroksisuojaryhmät poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla hapolla antamaan haluttu 5'-halosyklo-penten-1’-adeniini-johdannainen (8). Esimerkiksi 2?,3'-0-sykloheksylideeni-suojaryhmä voidaan poistaa saattamalla (7) reagoimaan vesipitoisen kloorivetyhapon kanssa.
20 Käytetyt lähtöaineet ovat helposti saatavissa alaan perehtyneelle.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 (- )-9-(5'-kloori-trans-2'-trans-3'-dihydroksi-syk-25 lopent-4'-enyyli)adeniini
Vaihe a: (-)-2,3-(sykloheksylideenidioksi)-4-syklopentenoni
Valmista otsikkoyhdiste menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Borcherding et ai., julkaisussa 30 J.Org.Chem. 1987, 52, 5457.
Vaihe b: (-)-5-kloori-2,3-sykloheksylideenidioksi)-4-syklo- pentenoni
Valmista otsikkoyhdiste menetelmän mukaisesti, jon-35 ka ovat esittäneet Grenier-Loustalot, julkaisussa Synthe- 8 sis 1976, s. 33. Jäähdytä liuos, jossa on (-)-2,3-(syklo-heksylideenidioksi)-4-syklopentenonia [139 milligrammaa (mg), 0,72 millimoolia (mmoolia)] dikloorimetaanissa [7 millilitraa (ml)] jäähauteessa typen paineessa. Jäähdy-5 tettyyn liuokseen lisää sulfuryylikloridia (0,14 ml, 1,44 mmoolia) noin 10-20 sekunnin aikana. Poista jäähaude ja seuraa raktion etenemistä ohutkerroskromatografisesti (TLC) käyttäen dikloorimetaania liuottimena. Noin 2 tunnin kuluttua laimenna reaktioseos kloroformilla (5 ml) ja kaa-10 da seos liuokseen, jossa on kyllästettyä/vesipitoista natriumbikarbonaattia (15 ml) ja vettä (10 ml). Uuta otsik-koyhdiste kloroformiin (50 ml; kaksi kertaa) ja kuivaa orgaaninen kerros vedettömällä MgS04:llä. Haihduta liuotin kuiviin tyhjössä ja puhdista otsikkoyhdiste liekkikromato-15 grafisesti käyttäen silikageelipylvästä ja eluoiden sen-jälkeen dikloorimetaani:sykloheksanailla (1:1), mitä seuraa dikloorimetaani. Haihduta fraktiot kuiviin antamaan kiinteä aine (133 mg). Sulamispiste (sp) 66-68 °C; ^NMR (CDClj, 90 MHz) δ 1,3-1,7 (m, 10H), 4,54 (d, 1H, 20 J * 2, 4Hz), 5,18 (d, 1H, J * 5,5 ja 2,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2, 4Hz).
Vaihe c: ( - )-5-kloori-2,3-( sykloheksylideenidioksi )-4-syk-lopenten-1-oii 25 Jäähdytä liuos, jossa on (-)-5-kloori-2,3-(syklo heksylideenidioksi )-4-syklopentenonia (2,4 g, 10,5 mmoolia) metanolissa (50 ml) 0 °C:seen ja käsittele liuosta CeCl3*7H20:lla (3,91 g, 10,5 mmoolia) ja NaBH4:llä (0,48 g, 12,6 mmoolia). (Huomaa, että tämä menetelmä vaatii varo-30 vaisuutta, koska se johtaa vaahtoamiseen). Sekoita seosta 20 minuuttia (min.) ja säädä pH arvoon 7,0 IN HCl:llä. Uuta otsikkoyhdiste dietyylieetteriin (200 ml) ja pese eetterikerros suolaliuoksella. Kuivaa orgaaninen kerros vedettömällä MgS04:llä ja haihduta liuotin kuiviin tyhjös-35 sä. Puhdista otsikkoyhdiste liekkikromatografisesti käyttäen silikageelipylvästä ja eluoimalla dikloorimetaanilla.
li 91156 9
Vaihe d: (- )-5-kloori-2,3-(sykloheksylideenidioksi)-l-[p-tolyylisulfonyyli)oksi]syklopent-4-eeni Käsittele liuosta, jossa on (-)-5-kloori-2,3-(syk-5 loheksylideenidioksi)-4-syklopenten-l-olia (2,3 g, 10 mmoolia) dikloorimetaanissa (100 ml), p-tolueenisulfonyy-likloridilla (3,8 g, 20 mmoolia), mitä seuraa trietyyli-amiini (4,0 g, 40 mmoolia). Sekoita seosta huoneen lämpötilassa noin 24 tuntia. Uuta seos H20:lla ja suolaliuok-10 sella. Kuivaa orgaaninen kerros vedettömällä Na2S04:llä ja haihduta liuotin kuiviin tyhjössä. Puhdista otsikkoyhdiste liekkikromatografisesti käyttäen silikageelipylvästä ja eluoimalla dikloorimetaani:heksaanilla (1:1).
Vaihe e: 15 (-)-9-[5'-kloori-2' ,3' -(sykloheksylideenidioksi)- syklopent-4 *-enyyli]adeniini
Lisää liuokseen, jossa on (-)-5-kloori-2,3-(sykloheksylideenidioksi )-l- [p-tolyylisulfonyyli Joksi]syklopent- 4-eeniä (1,58 g, 4,1 mmoolia) dimetyyliformamidissa (DMF; 20 3 ml), liuosta, jossa on natriumadeniinia 10 ml:ssa DMF, [valmista natriumadeniiniliuos lisäämällä NaH (80 %; 0,35 g, 12,3 mmoolia) lietteeseen, jossa on adeniinia (1,66 g, 12,3 mmoolia) 10 ml:ssa DMF]. Sekoita seosta noin 2 päivää 50 °C:ssa. Haihduta liuotin kuiviin tyhjössä ja 25 uudelleenliuota jäännös dikloorimetaaniin (50 ml) ja suodata. Puhdista otsikkoyhdiste liekkikromatografisesti käyttäen silikageelipylvästä ja eluoimalla dikloorimetaani :etanolilla (9:1).
Vaihe f: 30 (-)-9-[5'-kloori-trans-2',trans-3'-dihydroksi-syk lopent-4 ' -enyyli ] adeniini
Sekoita (-)-9-[5'-kloori-2',3'-(sykloheksylideenidioksi )syklopent-4'-enyyli]adeniini (348 mg, 1 mmooli) H20:n kanssa (20 ml) ja lisää 6N HC1 (1 ml). Sekoita 35 liuosta huoneen lämpötilassa ja seuraa reaktion edistymis- 10 tä TLC:llä [silikageeli eluoidaan dikloorimetaani:etanolilla (9:1)]. Suojaryhmän poistamisen jälkeen (noin 6 tuntia) väkevöi liuos ja tee se aseotrooppiseksi etanolilla. Liuota saatu kiinteä aine H20:hon (2 ml) ja puhdista pyl-5 väskromatografisesti kaatamalla liuos Dowex-pylvääseen 1 x 8-50 (H+-muoto), joka oli hartsitäytetty H20:lla, ja eluoi laimealla ammoniumhydroksidilla. Haihduta pylväsfraktiot, jotka sisältävät otsikkoyhdistettä, kuiviin ja tee se aseotroppiseksi etanolilla antamaan otsikkoyhdfiste valio koisena kiteisenä kiinteänä aineena.
Esimerkki 2 (-)-9-[5'-fluori-trans-2',trans-3'-dihydroksi-syk-lopent-4'-enyyli)adeniini Vaihe a: 15 (-)-2,3-(sykloheksylideenidioksi)-4-syklopentenoni
Valmista otsikkoyhdiste menetelmän mukaisesti, jonka ovat kuvanneet Borcherding et ai., julkaisussa J. Org. Chem. 1987, 52, 5457.
Vaihe b: 20 ( - ) -5-f luori-2,3- (sykloheksylideenidioksi ) -4-syk- lopentenoni
Valmista otsikkoyhdiste Merritt ja Stevens'in J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1822 modifioidun menetelmän mukaisesti. Lisää liuokseen, jossa on (-)-2,3-(sykloheksyli-25 deenidioksi)-4-sykiopentenonia (1,94 g, 10 mmoolia) trik- loorifluorimetaanissa (20 ml), joka on typetetty, lisää 4A molekyyliseuloja ja jäähdytä -78 eC:seen. Lisää hitaasti 5-%:sta fluoria typessä NaF kuivausputken läpi, kunnes 10 mmoolia on lisätty. Laimenna reaktioseos kloroformilla (20 30 ml) ja puhdista liekkikromatografisesti käyttäen silika-geelipylvästä ja eluoiden kloroformilla. Haihduta liuotin kuiviin antamaan kiinteä aine. Käsittele kiinteää ainetta natriummetoksidilla metanolissa [valmistetaan saattamalla natriummetalli (400 mg, 20 mmoolia) reagoimaan metanolin 35 (20 ml) kanssa] huoneen lämpötilassa noin 16 tuntia. Neu- li 91156 11 tralol reaktioseos laimealla vesipitoisella etikkahapolla ja haihduta liuotin antamaan öljy. Puhdista otsikkoyhdiste liekkikromatografisesti käyttäen silikageelipylvästä ja eluoiden jaksottaisesti dikloorimetaani:sykloheksaanilla 5 (1:1), mitä seuraa dikloorimetaani. Haihduta fraktiot kui viin antamaan kiinteä aine.
Vaihe c: (-)-5-fluori-2,3-(sykloheksylideenidioksi)-4-syklopenten-1-oli 10 Käsittele (-)-5-fluori-2,3-(sykloheksylideenidiok si )-4-syklopentenonia (2,33 g, 10,5 mmoolia) kuten vaiheessa c. Esimerkissä 1 on kuvattu antamaan otsikkoyhdiste värittömänä nesteenä.
Vaihe d: 15 ( -)-5-fluori-2,3-(sykloheksylideenidioksi)-l-[p- tolyylisulfonyyli)oksi]syklopent-4-eeni Käsittele (-)-5-fluori-2,3-(sykloheksylideenidiok-si)-4-syklopenten-l-olia (2,14 g, 10 mmoolia) kuten esimerkin 1 vaiheessa d on kuvattu antamaan otsikkoyhdiste 20 valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.
Vaihe e: (-)-9- [5' -fluori-2', 3' -(sykloheksylideenidioksi)-syklopent-4’-enyyli]adeniini Käsittele (-)-5-fluori-2,3-(sykloheksylideenidiok-25 si)-l-[p-tolyylisulfonyyli)oksi]syklopent-4-eeniä (1,50 g, 4,1 moolia) kuten vaiheessa e esimerkissä o on kuvattu, antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.
Vaihe f: 30 (- )-9-[5'-kloori-trans-2',trans-3'-dihydroksi-syk- lopent-4'-enyyli]adeniini Käsittele (—)—9—[5'-fluori-2,3-(sykloheksylideenidioksi )syklopent-4'-enyyli]adeniinia (331 mg, 1 mmooli) kuten vaiheessa f esimerkissä 1 on kuvattu, antamaan ot-35 sikkoyhdiste valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena.
12
Kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä voidaan estää AdoMet-riippuvainen transmetylaatio-aktiivisuus sitä tarvitsevassa potilaassa antamalla kaavan (1) mukaista yhdistettä tehokas estomäärä. Termi "tehokas estomäärä” viittaa 5 määrään, joka on riittävä estämään AdoMet-riippuvainen transmetylaatio-aktiivisuus yksittäisen tai monien annosten antamisen jälkeen.
Tässä käytettynä termi "potilas" viittaa lämminveriseen eläimeen, kuten nisäkkääseen, jota vaivaa erityinen 10 tautitila. On ymmärrettävä, että koirat, kissat, rotat, hiiret, hevoset, sarvikarja, lampaat ja ihmiset ovat esimerkkejä eläimistä, jotka kuuluvat tämän termin merkityksen piiriin.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden uskotaan aiheut-15 tavan estovaikutuksen AdoMet-riippuvaiselle transmetylaa- tiolle estämällä AdoHcy-hydrolaasin, mahdollistaen täten nousun AdoHcy'n kudostasoissa, mikä vuorostaan mahdollistaa AdoMet-riippuvaisen transmetylaation takaisinkytken-täinhibition.
20 Kuten alaan perehtyneet hyvin tietävät ja arvosta vat, eri sairaustiloille, kuten tietyille kasvaintaudeille ja virusinfektioille, on ominaista kohonnut AdoMet-riippuvainen transmetylaatioaktiivisuus. Tässä käytettynä, termi "kohonnut" tarkoittaa aktiivisuustasoa, joka mahdol-25 listaa taudin etenemisen.
Potilaan, jota vaivaa kasvainsairaus, jolle on ominaista kohonnut AdoMet-riippuva transmetylaatioaktiivisuus, hoitamiseksi, annetaan tehokas kasvainta vastustava määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä. Termi "kasvainsai-30 raus" viittaa tässä epänormaaliin tilaan tai kuntoon, jolle on ominaista nopeasti lisääntyvä solukasvu tai kasvain. Kasvainsairauksia, joille on ominaista kohonnut AdoMet-riippuvainen transmetylaatioaktiivisuus ja joiden hoito kaavan (1) mukaisella yhdisteellä on erityisen hyödyllis-35 tä, ovat: leukemiat, kuten, mutta ei rajoittuen, akuutti
II
91156 13 varhalslmusolukasvain, krooninen imusolmuketulehdus, akuutti lihaskasvain ja krooninen mylosyytti; syövät, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, kaulan, ruokatorven, vatsan, ohutsuolen, paksunsuolen ja keuhkojen syövät; sarko-5 mat, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, ruokatorven sar-kooma, luusarkooma, rasvakasvain, rasvasarkooma, verisuonikasvain ja verisuonisarkoma; tummasolukasvaimet, käsittäen amelanoottisen ja melanoottisen melanoman; ja seka-fcyyppiset kasvaimet, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, 10 sekasyöpä, imukudostyyppinen kasvain, solusarkooma ja Hodgkins'in tauti.
Tehokas kasvainta vastustava määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä viittaa määrään joka on tehokas yksittäisenä tai monina potilaalle annettuina annoksina, kont-15 rolloitaessa kasvaimen kasvua tai pidennettäessä potilaan eloonjäämistä odotettua kauemmin verrattuna siihen, ettei tällaista hoitoa anneta. Tässä käytettynä kasvaimen "kasvun kontrollointi" viittaa sen ja etäpesäkkeiden kasvun hidastumiseen, keskeytymiseen, estämiseen tai pysäyttämi-20 seen, eikä sen välttämättä tarvitse viitata kasvaimen täydelliseen eliminointiin.
Potilaan, jota vaivaa virusinfektio, jolle on tunnusomaista kohonnut AdoMet-riippuvainen transmetylaatioak-tiivisuus, hoitamiseksi, annetaan tehokas virusta vastus-25 tava määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä. Tässä käytettynä termi "virusinfektio" viittaa epänormaaliin tilaan tai kuntoon, jolle on ominaista solujen virusmuutos, viruksen monistuminen ja lisääntyminen. Virusinfektioita, joille on ominaista kohonnut AdoMet-riippuvainen transmetylaatioak-30 tiivisuus ja joiden hoito kaavan (1) mukaisella yhdisteellä on erityisen hyödyllistä, ovat: retrovirukset, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, HTLV-1, HTLV-II, ihmisen vastustuskykyä alentavat virukset, HTLV-III (AIDS-virus) ja vastaavat; RNA-virukset, kuten, mutta ei näihin rajoit-35 tuen, influenssatyypit A, B ja C, sikotauti, tuhkarokko, 14 rinovirus, koloradon kuume, vihurirokko, vesikauhu, hepatiitti A-virus, aivotulehdusvirus ja vastaavat; DNA-viruk-set, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, herpes, lehmän rokkovirus, papilloma-virus (syylä), hepatiitti B-virus ja 5 vastaavat.
Tehokas virusta vastustava määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä viittaa määrään, joka on tehokas viruksen kontrolloinnissa. Tämä viruskontrolli viittaa solsujen virusmuutoksen tai viruksen monistumisen ja lisääntymisen 10 hidastumiseen, keskeytymiseen, estämiseen tai pysähtymi seen eikä välttämättä tarkoita viruksen täydellistä eliminointia .
Alaan perehtynyt lääkäri voi helposti määrittää tehokkaan annoksen käyttämällä tavallisia menetelmiä ja 15 seuraamalla tuloksia, joita on saatu samanlaisissa olosuh teissa. Määritettäessä tehokasta annostas, lääkäri ottaa huomioon tekijöiden määrän, joita ovat, mutta ei näihin rajoittuen: nisäkkään laji; sen koko, ikä ja yleinen terveys; kyseinen 20 tietty sairaus; sairauden vakavuus tai kehitys; yksittäisen potilaan herkkyys; annettava tietty yhdiste; antomuo-to; annettavan valmisteen biologinen vaikuttavuus; valittu annosmenetelmä; samanaikaisen lääkityksen käyttö; ja muut huomioonotettavat olosuhteet.
25 Tehokkaan kasvainta ja virusta vastustavan määrän kaavan (1) mukaista yhdistettä, odotetaan vaihtelevan noin 0,1 mg:sta per kg elopainoa päivässä (mg/kg/päivä) noin 100 mg:aan/kg/päivä. Edullisten määrien odotetaan vaihtelevan välillä noin 0,5 - noin 10 mg/kg/päivä.
30 Potilaan, jota vaivaa kasvainsairaus tai virusin fektio, hoitamiseksi voidaan antaa tehokas kasvainta tai virusta vastustava määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä yhdistetyssä hoidossa tehokkaan estomäärän kanssa adeno-siini deaminaasi-(ADA)-inhibiittiä. Termi "yhdistetty hoi-35 to" tarkoittaa kaavan (1) samanaikaista antamista ADA-in-
II
91156 15 hibiitin kanssa pääosin samanaikaisesti, tai potilaan hoitamista ADA-inhibiitiliä ennen hoitoa kaavan (1) mukaisella yhdisteellä tai sen jälkeen. Tehokas ADA-inhibiitin estomäärä on määrä, joka on tehokas merkittävästi estämään 5 ADA-potilaassa.
ADA deaminoi kaavan (1) mukaisia yhdisteitä ja täten hajottaa aktiiviset yhdisteet suhteellisen inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Kun kaavan (1) mukaista yhdistettä ja ADA-inhibiittiä annetaan yhdistetyssä hoidossa, annok-10 sen määrän tai antokertojen tiheyden tulisi olla pienempi kuin se, jota tarvitaan kun annetaan pelkästään kaavan (1) mukaista yhdistettä.
Erilaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä ei-myrkyl-lisiä ADA-inhibiittejä voidaan käyttää, käsittäen, mutta 15 ei tähän rajoittuen, deoksikoformysiinin. Tehokas esto-määrä ADA-inhibiittiä vaihtelee välillä noin 0,05 mg/kg/-päivä - noin 0,5 mg/kg/päivä ja sen tulisi edullisesti olla välillä noin 0,1 mg/kg/päivä - noin 0,3 mg/kg/päivä. Deoksikoformysiini on edullinen ADA-inhibiitti käytettäes-20 sä yhdistetyssä hoidossa kaavan (1) mukaisten yhdisteiden kanssa.
Hoidettaessa potilasta, jota vaivaa edellä kuvattu sairaus, kaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan antaa missä tahansa muodossa tai tavalla, joka tekee yhdisteen bio-25 logisesti vaikuttavaksi tehokkaina määrinä, käsittäen oraalisesti ja ruoansulatuskanavan ulkopuoliset tiet. Esimerkiksi kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, ihonalaisesti, lihaksen sisäisesti, laskimon sisäisesti, ihon läpi, nenän kautta, peräsuoleen ja vastaa-30 vasti. Oraalinen antomuoto on yleensä edullinen. Formu-lointitien valmistusalaan perehtynyt voi helposti valita sopivan antomuodon ja tavan, riippuen valitusta yhdisteestä ja hoidettavan sairauden erityisistä ominaisuuksista, sairauden tilasta ja muista huomioitavista olosuhteista.
35 Yhdisteitä voidaan antaa pelkästään tai farmaseut tisten koostumusten muodossa yhdessä farmaseuttisesti hy- 16 väksyttävien kantimien tai täyteaineiden kanssa, joiden osuus ja luonne määräytyy valitun yhdisteen liukoisuuden ja kemiallisten ominaisuuksien, valitun antomuodon ja farmaseuttisen standardimenetelmän perusteella. Lisäksi kaa-5 van (1) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa kuten edellä yhdessä ADA-inhibiitin kanssa. Kaavan (1) mukaiset yhdisteet, jotka ovat tehokkaita sinänsä, voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jensa muodossa, johtuen stabiilisuudesta, kiteytymisestä, 10 kohonneesta liukoisuudesta ja vastaavista.
Farmaseuttiset koostumukset sisältävät tehokkaan määrän kaavan (1) mukaista yhdistettä seoksena tai muuten yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantimen tai täyteaineen kanssa. Farmaseuttiset koostumuk-15 set voivat sisältää tehokkaan määrän kaavan (1) mukaista yhdistettä ja tehokkaan ADA'n estomäärän ADA-inhibiittiä seoksessa tai muuten yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantimen tai täyteaineen kanssa. Termi "tehokkaat määrät", kun sitä sovelletaan kaavan (1) 20 yhdisteille, viittaa tehokkaaseen estoon, kasvainta tai virusta vastustaviin määriin, kuten on tarkoituksenmukaista.
Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavalla, joka on hyvin tunnettu farmasian alalla. Kännin tai täyte-25 aine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen aine, joka toimii aktiivisen aineosan kuljettajana tai väliaineena. Sopivat kantimet tai täyteaineet ovat hyvin tunnettuja alalla. Farmaseuttista koostumusta voidaan käyttää oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ja sitä 30 voidaan antaa potilaalle tablettien, kapseleiden, peräpuikkojen, liuosten, suspensioiden tai vastaavien muodossa.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin liuottimen tai syötäväksi 35 kelpaavan kantimen kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiinikap-
II
91156 17 seleihin tai puristaa tableteiksi. Oraalista, terapeuttista antomuotoa varten yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, kiekkojen, purukumien 5 ja vastaavien muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 4 % keksinnön yhdistettä, aktiivista aineosaa, mutta tämä voi vaihdella riippuen kyseisestä muodosta ja voi tavallisesti olla väliltä 4-70 paino-% yksikköä kohti. Koostumuksissa läsnäolevan yhdisteen määrä on sel-10 lainen, että saadaan sopiva annostus. Tämän keksinnön mukaiset edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan niin, että oraalinen annosyksikkömuoto sisältää 5,0-300 mg keksinnön yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit ja vstaavat voivat 15 myös sisältää yhtä tai useampaa seuraavista apuaineista: sidosaineita, kuten hienokiteistä selluloosaa, tragantti-kumia tai gelatiinia; täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajottavia aineita, kluten algiinihappoa, Pri-mogel’iä, maissitärkkelystä ja vstaavia; voiteluaineita, 20 kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex’iä; liukuaineita, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusaineita, kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai makuainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinimakuainetta, voidaan lisätä. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi 25 sisältää edellä olevien aineiden lisäksi nestekantimen, kuten polyetyleeniglykolia tai rasvaöljyä. Muut yksikköan-nosmuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat yksikköannoksen fysikaalista muotoa, esimerkiksi pinnoitteita. Täten, tabletit tai pillerit voidaan 30 päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla päällystysai-neilla. Siirappi voi sisältää näiden yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita ja makuaineita. Materiaalien, joita käytetään näiden erilaisten koostumusten valmistamiseen, tulisi olla 35 farmaseuttisesti puhtaita ja ei-myrkyllisiä käytettyinä määrinä.
18
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista terapeuttista an-tomuotoa varten, kuten lihaksensisäistä, laskimonsisäistä ja ihonalaista antomuotoa varten tämän kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan yhdistää liuokseen tai suspensioon. Näi-5 den valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % keksinnön mukaista yhdistettä, mutta tämä voi vaihdella välillä 0,1 - noin 50 % niiden painosta. Tällaisissa koostumuksissa läsnäolevan kaavan (1) mukaisen yhdisteen määrä on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edulliset koostumukset 10 ja valmisteet valmistetaan niin, että ruoansulatuskanavan ulkopuolinen annosyksikkö sisältää 5,0-100 mg kaavan (1) mukaista yhdistettä.
Liuokset tai suspensiot voivat myös sisältää yhtä tai useampaa seuraavista apuaineista: steriilejä laimen-15 timia, kuten vettä injektiota varten, suolaliuosta, ras-vaöljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyseriiniä, propyleeni-glykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteeria vastustavia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyylipa-rabeeniä; antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa tai 20 natriumbisulfiittia; gelatoivia aineita, kuten etyleenidi-amiinitetraetikkahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, ja aineita paineen säätelemiseksi, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolinen valmiste voidaan sulkea ampullei-25 hin, kertakäyttöinjektioruiskuihin tai monien annosten ampulleihin, jotka on tehty lasista tai muovista.
Mitkä tahansa edellä kuvatuista farmaseuttisista koostumuksista, jotka sisältävät kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voivat myös sisältää tehokkaan estomäärän ADA-30 inhibittiä seoksessa tai muuten yhdistettynä edellä kuvattujen aineosien kanssa.
li
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (1) mukaisten neplanosiinijohdannaisen ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi nh2 i° x /N ^// N HC 15 \ / ' H OH OH 20 jossa kaavassa X on halogeeni, tunnettu siitä, että yhdistettä, jonka kaava on nh2 25 y ^s: x // N HC^ ^ "-f» H j 30 \ / ' ' H O» a2b fi 35 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, O on suojattu hydr- oksiryhmä ja A£B Qn SUOjattu hydroksiryhmä, käsitellään hapolla; ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa X on fluori.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (1) mukainen 10 yhdiste, jossa X on kloori. Il 91156
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20924588A | 1988-06-20 | 1988-06-20 | |
| US20924588 | 1988-06-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893003A0 FI893003A0 (fi) | 1989-06-19 |
| FI893003A FI893003A (fi) | 1989-12-21 |
| FI91156B true FI91156B (fi) | 1994-02-15 |
| FI91156C FI91156C (fi) | 1994-05-25 |
Family
ID=22777970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893003A FI91156C (fi) | 1988-06-20 | 1989-06-19 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0347852B1 (fi) |
| JP (1) | JP2967998B2 (fi) |
| KR (1) | KR0139808B1 (fi) |
| CN (1) | CN1040031A (fi) |
| AR (1) | AR244688A1 (fi) |
| AT (1) | ATE126800T1 (fi) |
| AU (1) | AU612854B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339646C (fi) |
| DE (1) | DE68923913T2 (fi) |
| DK (1) | DK301789A (fi) |
| ES (1) | ES2078904T3 (fi) |
| FI (1) | FI91156C (fi) |
| GR (1) | GR3017794T3 (fi) |
| HU (1) | HUT50194A (fi) |
| IE (1) | IE66980B1 (fi) |
| IL (1) | IL90639A (fi) |
| NO (1) | NO168108C (fi) |
| NZ (1) | NZ229596A (fi) |
| PT (1) | PT90903B (fi) |
| ZA (1) | ZA894534B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521162A (en) * | 1987-08-26 | 1996-05-28 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Aristeromycin analogues of 4',5'-didehydro-5'-fluoro-adenosine and methods of treating neoplastic and viral disease conditions |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法 |
| GB9205071D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5399580A (en) * | 1993-03-08 | 1995-03-21 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides-uses |
| GB9600142D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| EP1183034B1 (en) * | 1999-06-09 | 2005-11-23 | Anticancer, Inc. | Modulators of methylation for control of bacterial virulence |
| EA014685B1 (ru) | 2003-04-25 | 2010-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе |
| UA88313C2 (ru) | 2004-07-27 | 2009-10-12 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич |
| EA018308B1 (ru) | 2008-07-08 | 2013-07-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Соли соединений ингибиторов вич |
| EP2331543A4 (en) * | 2008-09-26 | 2013-06-19 | Agency Science Tech & Res | 3-DÉSAZANEPLANOCINE DERIVATIVES |
| PL3661937T3 (pl) | 2017-08-01 | 2021-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU192741B (en) * | 1978-05-25 | 1987-07-28 | Toyo Jozo Kk | Process for producing new neplanocin antibiotics |
| DE3148363A1 (de) * | 1980-12-12 | 1982-09-16 | Toyo Jozo K.K., Shizuoka | Neplanocin a-derivate |
| IT1188654B (it) * | 1985-04-15 | 1988-01-20 | Toyo Jozo Kk | Coniugato nucleo side-fosfolipide |
| DE3778626D1 (de) * | 1986-09-27 | 1992-06-04 | Toyo Jozo Kk | Nukleosid-phospholipid-konjugat. |
-
1989
- 1989-06-14 ZA ZA894534A patent/ZA894534B/xx unknown
- 1989-06-16 IL IL90639A patent/IL90639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-16 AR AR89314191A patent/AR244688A1/es active
- 1989-06-16 AU AU36517/89A patent/AU612854B2/en not_active Ceased
- 1989-06-16 NZ NZ229596A patent/NZ229596A/en unknown
- 1989-06-19 IE IE198689A patent/IE66980B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 NO NO892543A patent/NO168108C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 PT PT90903A patent/PT90903B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 FI FI893003A patent/FI91156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 HU HU893137A patent/HUT50194A/hu unknown
- 1989-06-19 DK DK301789A patent/DK301789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-20 DE DE68923913T patent/DE68923913T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 JP JP1155992A patent/JP2967998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 CA CA000603455A patent/CA1339646C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 ES ES89111230T patent/ES2078904T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 KR KR1019890008457A patent/KR0139808B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 EP EP89111230A patent/EP0347852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 CN CN89104094A patent/CN1040031A/zh active Pending
- 1989-06-20 AT AT89111230T patent/ATE126800T1/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-18 GR GR950402897T patent/GR3017794T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT90903B (pt) | 1994-12-30 |
| IE66980B1 (en) | 1996-02-21 |
| NZ229596A (en) | 1990-12-21 |
| ES2078904T3 (es) | 1996-01-01 |
| NO168108B (no) | 1991-10-07 |
| ZA894534B (en) | 1990-03-28 |
| AU612854B2 (en) | 1991-07-18 |
| DK301789A (da) | 1989-12-21 |
| DK301789D0 (da) | 1989-06-19 |
| IL90639A0 (en) | 1990-01-18 |
| NO168108C (no) | 1992-01-15 |
| JP2967998B2 (ja) | 1999-10-25 |
| AU3651789A (en) | 1989-12-21 |
| ATE126800T1 (de) | 1995-09-15 |
| IL90639A (en) | 1992-12-01 |
| CA1339646C (en) | 1998-01-27 |
| EP0347852A3 (en) | 1991-09-11 |
| CN1040031A (zh) | 1990-02-28 |
| NO892543L (no) | 1989-12-21 |
| DE68923913T2 (de) | 1996-01-11 |
| IE891986L (en) | 1989-12-20 |
| FI91156C (fi) | 1994-05-25 |
| AR244688A1 (es) | 1993-11-30 |
| EP0347852B1 (en) | 1995-08-23 |
| NO892543D0 (no) | 1989-06-19 |
| DE68923913D1 (de) | 1995-09-28 |
| GR3017794T3 (en) | 1996-01-31 |
| EP0347852A2 (en) | 1989-12-27 |
| JPH0240369A (ja) | 1990-02-09 |
| FI893003A (fi) | 1989-12-21 |
| KR910000734A (ko) | 1991-01-30 |
| PT90903A (pt) | 1989-12-29 |
| KR0139808B1 (ko) | 1998-06-01 |
| HUT50194A (en) | 1989-12-28 |
| FI893003A0 (fi) | 1989-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7399754B2 (en) | N2-quinoline or isoquinoline substituted purine derivatives | |
| FI91156B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP3365323B1 (en) | Salts of tetracyclines | |
| JPH06505725A (ja) | ５−フルオロ−２’−デオキシ−３’−チアシチジンのｂ型肝炎治療への使用 | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| DK169657B1 (da) | Anvendelse af visse uracilnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod adenovirusinfektioner samt oftalmiske præparater indeholdende sådanne uracilnucleosider | |
| AU613660B2 (en) | Novel aristeromycin/adenosine derivatives | |
| JPH0826037B2 (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| PT90080B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados acetilenicos, ciano e alenicos de aristeromicina/adenosina | |
| EP0328111B1 (en) | Cancer cell metastasis inhibitors | |
| JP2968002B2 (ja) | 新規な２′―ハロメチリデン、２′―エテニリデン及び２′―エチニルアデノシン誘導体類 | |
| MX2008013435A (es) | Sintesis y usos de derivados de acido piroglutamico. | |
| JP2789228B2 (ja) | 新規なｓ―アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤 | |
| US5250545A (en) | Cancer cell metastasis inhibitor methods | |
| CN114907354A (zh) | 一种磺酰胺类多环化合物及其制备方法与用途 | |
| CN104250247B (zh) | 新型槐定碱类衍生物槐定酸、槐定醇、槐定酯、槐定醚及其制备方法和用途 | |
| US4997925A (en) | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues | |
| CN113105391B (zh) | 一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2200157C2 (ru) | Пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US20220098169A1 (en) | Antiviral agents | |
| CN116589518A (zh) | 一种新型的胞苷衍生物及其药物组合物和用途 | |
| EP0072137A1 (en) | Antiviral deoxyuridine compounds | |
| JPH10182644A (ja) | 三環性化合物、その製造法及び剤 | |
| JPH10338690A (ja) | アスコルビン酸誘導体およびその用途 | |
| JP2001002647A (ja) | ベンゾフェナンスリジニウム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |