JP2001002647A - ベンゾフェナンスリジニウム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なベンゾフェナンスリジニウム誘導体を有
効成分とする抗腫瘍剤を提供する。 【解決手段】一般式（Ａ） 【化１】 ［式中Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｚはそれぞれ置換又は非置換の
低級脂肪族炭化水素基を示す。或いは、ＬとＭは一緒に
なって、分岐していてもよい炭素数１乃至５の炭素鎖を
形成してもよい。又、ＹとＺは一緒になって、分岐して
いてもよい炭素数１乃至５の炭素鎖を形成してもよい。
Ｘ⁻は酸残基又は水素酸残基を示す。］で表される新規
なベンゾフェナンスリジニウム誘導体を製造し、本化合
物が抗腫瘍活性を示し、医薬品として有用であることを
見出した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍活性を有
し、医薬品として期待される構造式（Ａ）又は（Ｂ）で
示される新規なベンゾフェナンスリジニウム誘導体及び
これを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日、癌患者に対する化学療法にはアル
キル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、及び植物アルカロイ
ド等が用いられている。ベンゾフェナンスリジンアルカ
ロイドとして分類される植物アルカロイドの一群は、
２，３−メチレンジオキシ−５−メチル−８，９−ジメ
トキシ−ベンゾ[ｃ]フェナンスリジニウム クロリド
（ニチジン）に代表されるように抗腫瘍活性があること
が知られている。（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅ
ｒｓ，１６２ｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ
ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９７
１；ＭＥＤＩ ３４）。更に、７、８、９位全てに酸素
原子を含んだ官能基をもつベンゾフェナンスリジン誘導
体としては、２，３−メチレンジオキシ−５−メチル−
７，８，９−トリメトキシ−ベンゾ[ｃ]フェナンスリジ
ニウム クロリドが知られており、ザルコーマ１８０細
胞に対する殺細胞活性が報告されている（Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５，３３，４１３９）。
又、特開平２−２４３６２８号公報及び特開平２−２４
３６２９号公報には、血小板凝集阻害剤及び多剤耐性克
服剤としてのベンゾフェナンスリジンアルカロイドが開
示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】悪性腫瘍の性質は千差
万別であり、又、上記のアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗
生物質、及び植物アルカロイド等の抗腫瘍剤の使用によ
りそれに対する耐性も出現するため、新規な抗腫瘍剤の
開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはベンゾフェ
ナンスリジニウム誘導体を鋭意研究し、７、８、９位に
酸素原子を含んだ官能基をもつベンゾフェナンスリジニ
ウム誘導体の新規合成法を開発し、構造式（Ａ）又は
（Ｂ）で表される新規なベンゾフェナンスリジニウム誘
導体が強い抗腫瘍活性を有することを見出した。即ち、
本発明は、 （１）一般式（Ａ）

【０００５】

【化３】

【０００６】[式中Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｚはそれぞれ置換
又は非置換の低級脂肪族炭化水素基を示す。或いは、Ｌ
とＭは一緒になって、分岐していてもよい炭素数１乃至
５の炭素鎖を形成してもよい。又、ＹとＺは一緒になっ
て、分岐していてもよい炭素数１乃至５の炭素鎖を形成
してもよい。Ｘ⁻は酸残基又は水素酸残基を示す。]で
表される新規なベンゾフェナンスリジニウム誘導体。 （２）一般式（Ｂ）

【化４】

【０００７】[式中Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｚはそれぞれ置換
又は非置換の低級脂肪族炭化水素基を示す。或いは、Ｌ
とＭは一緒になって、分岐していてもよい炭素数１乃至
５の炭素鎖を形成してもよい。又、ＹとＺは一緒になっ
て、分岐していてもよい炭素数１乃至５の炭素鎖を形成
してもよい。]で表される新規なベンゾフェナンスリジ
ニウム誘導体。

【０００８】（３）ＬとＭが一緒になって−ＣＨ_２−又
は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である上記（１）又は（２）に記載
の化合物。 （４）Ｙ、Ｚがそれぞれメチル、エチル、アリル、２−
ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、又はトリフル
オロメチルであり、Ｗがメチル、エチル、又はプロピル
である上記（１）、（２）又は（３）のいずれかに記載
の化合物。

【０００９】（５）７−ヒドロキシ−８，９−ジメトキ
シ−５−メチル−２，３−メチレンジオキシベンゾ[ｃ]
フェナンスリジニウム・塩。 （６）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物を
有効成分とする抗腫瘍剤。に関する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明における低級脂肪族炭化水
素基としては、好ましくは炭素数１乃至５のアルキル基
又は炭素数１乃至５のアルケニルメチル基が挙げられ
る。炭素数１乃至５のアルキル基としては、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。炭素数１乃至
５のアルケニルメチル基としては、例えば、アリル基、
シス−又はトランス−２−ブテニル基、３−メチル−２
−ブテニル基等が挙げられる。これら低級脂肪族炭化水
素は置換されていてもよく、その置換基としては、水酸
基、炭素数１乃至５のアルコキシ基、炭素数１乃至５の
アルコキシカルボニル基、炭素数１乃至５のアシル基、
ハロゲン、カルバモイル基や、メトキシ基で置換されて
いてもよいフェニル基等が挙げられる。

【００１１】さらに、本発明における酸残基とは、正塩
をつくる酸残基、たとえばＸ⁻が、塩素イオン、臭素イ
オン、ヨウ素イオン、フッ素イオン等のハロゲンイオン
や、硫酸イオン、硝酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸
イオン等を意味する。又、水素酸残基とは１又は２個の
水素イオンを持つ水素塩を作る酸残基を意味し、例え
ば、硫酸水素イオン、リン酸二水素イオン等が挙げられ
る。特に塩素イオン、硫酸水素イオンが好ましい。

【００１２】本発明の抗腫瘍剤はヒトの癌、腫瘍等に有
効である。例えば、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、膀胱癌、
乳癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、子宮癌、大腸癌、脳腫瘍等
が挙げられる。

【００１３】一般式（Ａ）で示される化合物は例えば以
下の製造方法により得ることができる。一般式（Ｃ）

【００１４】

【化５】

【００１５】[式中Ｙ、Ｚはそれぞれ前記と同じ。]

【００１６】で表される化合物を原料とし、水酸基を適
当な保護基で保護し、通常芳香核を臭素化する方法、例
えば臭素を用いて臭素化を行なうことにより構造式
（Ｄ）

【００１７】

【化６】

【００１８】[式中Ｙ、Ｚはそれぞれ前記と同じ。Ｕは
水酸基の保護基を示す。]を得る。

【００１９】上記水酸基の保護基は、通常合成反応に用
いられるものなら特に制限はないが、例えば酸で除去で
きる保護基、好ましくはベンジル基が用いられる。一般
式（Ｄ）で表される化合物と特許２７４８０６１号公報
に記載の方法で得られる一般式（Ｅ）

【００２０】

【化７】

【００２１】[式中Ｌ、Ｍはそれぞれ前記と同じ。]

【００２２】で表される化合物を、特許２７４８０６１
号公報に記載の方法でカップリング反応を行ない、一般
式（Ｆ）

【００２３】

【化８】

【００２４】[式中Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚ、Ｕはそれぞれ前記
と同じ。]

【００２５】で表される化合物を得る。即ち、トルエン
又はベンゼン中８０℃から１１０℃に１時間から３時間
加熱後濃縮し、アミノ基とアルデヒド基の縮合により副
生する水を、トルエン又はベンゼンとの共沸により効果
的に系外に除く。望ましくは、濃縮残留物に新たにトル
エン又はベンゼンを加えて、加熱後濃縮という上記操作
を２から４回繰り返し、脱水縮合生成物（シッフの塩
基）をほぼ定量的に得る。脱水縮重合生成物の縮合部位
二重結合を還元して、一般式（Ｆ）で示される化合物を
得る。還元剤はＣＮ二重結合を還元するものなら特に制
限はないが、好ましくは水素化ホウ素シアノナトリウム
又はジメチルアミンボランを使い、反応温度を−１０℃
から４０℃の低温にするのが望ましい。次に、一般式
（Ｆ）で表される化合物を非プロトン性溶媒、例えばテ
トラヒドロフランに溶解し、冷却したのち、塩基で処理
する。冷却温度は−１００℃〜０℃、好ましくは−７８
℃〜−５０℃であり、使用する塩基は特に制限はない
が、ブチルリチウムやリチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）等の有機リチウム化合物が好ましい。塩基で
処理した反応液の温度を−２０〜５０℃、望ましくは０
〜３０℃に上昇させ、５分〜１０時間、望ましくは３０
分〜３時間攪拌し反応させる。

【００２６】上記の反応による生成物を必要に応じ酸化
剤により酸化的芳香化して、一般式（Ｇ）

【００２７】

【化９】

【００２８】[式中Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚ、Ｕはそれぞれ前記
に同じ。]

【００２９】で表される化合物を得る。この反応には種
々の酸化剤、例えば、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジク
ロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いることがで
きるが、好ましくは二酸化マンガンが使用される。反応
は０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃にて１〜
１２０分、好ましくは５〜６０分間行なう。

【００３０】一般式（Ｇ）で表される化合物を特許２７
４８０６１号公報に記載の方法に従いＮ−アルキル化反
応後、水酸基の脱保護を行ない、続いて酸処理して一般
式（Ａ）で表される化合物を得ることができる。即ち、
Ｎ−アルキル化は、前記一般式（Ｇ）の化合物とアルキ
ル化剤とを無溶媒又は有機溶媒に溶かし、これを無触媒
又はアルカリ金属ハロゲン又は炭酸塩、好ましくは臭化
カリウムや、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム等
の塩基性塩の共存下、加熱し行なわれる。反応温度は通
常５０℃〜１８０℃、好ましくは１００℃〜１５０℃
で、通常１〜２４時間、好ましくは２〜１０時間かけて
行われる。アルキル化剤は、通常ピリジン環のＮ−アル
キル化に用いられるものなら特に制限はないが、例えば
低級アルキル置換ベンゼンスルフォネート（例えば、低
級アルキルｐ−トルエンスルフォネート又は低級アルキ
ル２，４−ジニトロ−ベンゼンスルフォネート、低級ア
ルキル２−ニトロベンゼンスルフォネートのようなより
反応性の高い試薬）のようなアルキル化に用いる低級
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフォネート類又は低級アル
キルトリハロゲノメタンスルフォネートが望ましい。ア
ルキル化剤としては例えばメチル−ｐ−トルエンスルフ
ォネート、メチル−２−ニトロベンゼンスルフォネー
ト、エチル−２，４−ジニトロベンゼンスルフォネー
ト、ｎ−プロピル−２−ニトロベンゼンスルフォネート
及びメチルトリフルオロメタンスルフォネートが挙げら
れる。脱保護は各々の保護基に合った方法で成される
が、例えばベンジル系保護基の脱離には、濃塩酸等の酸
性下６０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃に
加熱して行われる。反応時間は通常０．１〜１０時間、
好ましくは０．５〜３時間である。酸処理は極性溶媒、
例えば低級アルコール、アセトンに、保護基をはずして
得られる化合物を溶かすか、若しくは懸濁させ、これに
酸、例えば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を水で希釈
して加える。溶液のｐＨは４以下にしなくてはならず、
酸の量は通常、化合物１モルに対し約１〜３モルであ
る。更に、この反応溶液にアセトン等の水と良く混和す
る有機溶媒を加え、析出する塩を沈殿、乾燥し、一般式
（Ａ）で表わされる化合物を得る。なお、Ｘ⁻が２価以
上の酸イオン、例えば硫酸イオン等の場合では、添加す
る硫酸量を減少させることも可能である。１．０〜２．
５倍モル過剰の硫酸処理で硫酸水素塩（水素酸残基Ｘ⁻
は、HSO₄ ^-）が生成し、１／２量の硫酸を使用した場合
は正塩型の硫酸塩（酸残基Ｘ⁻は、1/2（SO₄ ^2-）が生成
する。

【００３１】本発明化合物、一般式（Ａ）で示されるベ
ンゾフェナンスリジニウム誘導体は、塩基処理により容
易に分子内から酸１当量を放出し、下記一般式（Ｂ）

【００３２】

【化１０】

【００３３】[式中Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｚはそれぞれ前記
に同じ。]で表される新規なベンゾフェナンスリジニウ
ム誘導体を得ることが可能である。

【００３４】あるいは、逆に、この一般式（Ｂ）の化合
物を酸処理することにより、容易に一般式（Ａ）の化合
物とすることが可能である。一般式（Ｂ）の化合物は一
般式（Ａ）の化合物より脂溶性である。生体内では一般
式（Ａ）の化合物が一般式（Ｂ）の化合物として薬効発
現しているとも考えられ、一般式（Ｂ）の化合物も抗腫
瘍活性を有する。又、一般式（Ｂ）の化合物は一般式
（Ａ）を合成する上での中間体としての役割も成す。本
発明の一般式（Ａ）又は（Ｂ）で示されるフェナンスリ
ジニウム誘導体を医薬品として使用する場合の製剤化及
び投与方法は、従来公知の種々の方法が適用できる。即
ち、投与方法は注射、経口、直腸投与等が可能である。
製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、座剤
等の形態をとり得る。製剤化に際しては主薬に悪影響を
与えない限り、医薬品に用いられる種々の補助剤、即
ち、担体やその他の助剤、例えば安定化剤、防腐剤、無
痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用され得る。製剤に
おいて一般式（Ａ）又は（Ｂ）で示されるフェナンスリ
ジニウム誘導体の含量は製剤形態により広範囲に変える
ことが可能であり、一般には０．０１から１００％（重
量）、好ましくは０．１から５０％（重量）含有し、残
りは通常の医薬用に使用される担体やその他の助剤から
なる。一般式（Ａ）又は（Ｂ）で示されるフェナンスリ
ジニウム誘導体の投与量は症状等により異なるが、成人
一人一日当たり５０から５００ｍｇ程度である。

【００３５】

【作用】以下に本発明化合物の抗腫瘍活性試験例を示
す。 ＜癌細胞に対する増殖抑制活性＞ヒト子宮癌由来の腫瘍
細胞ＨｅＬａ Ｓ３を２４時間、３７℃、５％炭酸ガス
下で培養したのち、被験薬を７２時間作用させる。その
後、０．０５％メチレンブルーで細胞を染色し、染色さ
れた細胞から色素を抽出し、６６０ｎｍにおける吸光度
から細胞の増殖阻害度を求めた。

【００３６】＜表１＞ 化合物番号 ５０％増殖阻害濃度（ＩＣ₅₀値） （１） ０．２３μｇ／ｍＬ （２） ０．８２μｇ／ｍＬ

【００３７】化合物（１）は一般式（Ａ）においてＷ＝
Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ、ＬとＭは一緒になって−ＣＨ_２−、Ｘ＝
Ｃｌであり、化合物（２）はＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．，１９８５，３３，４１３９に記載されている
２，３−メチレンジオキシ−５−メチル−７，８，９−
トリメトキシ−ベンゾ[ｃ]フェナンスリジニウム クロ
リドである。

【００３８】表１に示した通り、本発明の化合物（Ａ）
は従来知られている７，８，９−トリメトキシ化合物
（２）に比べ約４倍抗腫瘍活性が向上している。

【００３９】

【発明の効果】本発明の一般式（Ａ）、又は（Ｂ）で示
されるベンゾフェナンスリジニウム誘導体は、顕著な抗
腫瘍活性を有し、癌の治療薬として期待される。

【００４０】

【実施例】次に、実施例を挙げて一般式（Ａ）に示され
るベンゾフェナンスリジニウム誘導体（ＬとＭは一緒に
なって−ＣＨ_２−の場合）の製造について具体的に説明
するが、本発明化合物がこれらの実施例のみに限定され
るものではない。

【００４１】実施例１ ２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
（Ｃ；Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ）の合成 ２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（２５．５
３ｇ、０．１３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（５１１ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２７．５８
ｇ、０．６５ｍｏｌ）を加え、１１０℃で２４時間加熱
攪拌する。２４時間後、４８時間後に塩化リチウム（２
７．５８ｇ、０．６５ｍｏｌ）をそれぞれ加え、反応を
続ける。７２時間後、反応溶媒を減圧下留去し、１Ｎ
ＮａＯＨ（５００ｍＬ）を加え、トルエン（５００ｍ
Ｌ）で抽出する。水層を６Ｎ ＨＣｌで中和した後、ト
ルエン（５００ｍＬ）で抽出を行なう。有機層を水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により
硫酸ナトリウムを除去した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル、４：１）により精製し、２−ヒド
ロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（Ｃ；Ｙ
＝Ｚ＝Ｍｅ）１５．７７ｇ（６７％）を得た。

【００４２】^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３
Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．７６（ｓ，１
Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）

【００４３】実施例２ ２−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒドの合成 ２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
（Ｃ；Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ）１０．１９ｇ（５５．９５ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（７７６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウ
ム（１９．３３ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリ
ウム（９．２９ｇ、５５．９５ｍｍｏｌ）、塩化ベンジ
ル（２１．２５ｇ、１６７．９ｍｍｏｌ）を加えた後、
浴温８０℃で４時間加温攪拌する。炭酸カリウム（７．
７３ｇ、５５．９５ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間
攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、水（５００ｍＬ）を
加え、トルエン（５００ｍＬ）で抽出を行なう。有機層
を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ
過により硫酸ナトリウムを除去した後、減圧下溶媒を留
去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル、８５：１５）により精製
し、２−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシベンズア
ルデヒド１４．９５ｇ（９８％）を得た。

【００４４】^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ：３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３
Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ），７．３２−７．４５（ｍ，
５Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１
１．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）^１３ Ｃ−ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５６．
２，６１．１，７６．７，１０７．７，１２３．９，１
２４．０，１２８．５，１２８．６×４，１３６．４，
１４１．８，１５５．５，１５９．３，１８８．９

【００４５】実施例３ ２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３，４−ジメトキシ
ベンズアルデヒド（Ｄ；Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ、Ｕ＝Ｂｚｌ）の
合成 ２−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド（１２．７５ｇ、４６．８３ｍｍｏｌ）、酢酸ナト
リウム（５．７６ｇ，７０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（４
６ｍＬ）に溶解し、臭素（３．６２ｍＬ，７０．２４ｍ
ｍｏｌ）を酢酸（６．３８ｍＬ）で希釈したものを加
え、５０℃で３時間加温攪拌する。水１００ｍＬで反応
液を希釈しチオ硫酸ナトリウム水溶液で過剰の臭素を還
元した後、６Ｎ ＮａＯＨで中和し、トルエン（４００
ｍＬ）で抽出する。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを除
去した後、減圧下溶媒を留去し、５−ブロモ−２−ベン
ジルオキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
（Ｄ；Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ、Ｕ＝Ｂｚｌ）１６．０９ｇ（９８
％）を得た。

【００４６】^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ：３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３
Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，５Ｈ），
７．７６（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）^１３ Ｃ−ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６１．
３，６１．４，７６．８，１１２．８，１２６．４，１
２６．６，１２８．６×２，１２８．７５×２，１２
８．８１，１３５．８，１４７．２，１５５．３，１５
６．６，１８７．８

【００４７】実施例４ Ｎ−（２’−ベンジルオキシ−５’−ブロモ−３’，
４’−ジメトキシベンジル）−６，７−メチレンジオキ
シ−１−ナフチルアミン（Ｆ；Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ、Ｕ＝Ｂｚ
ｌ）の合成 ５−ブロモ−２−ベンジルオキシ−３，４−ジメトキシ
ベンズアルデヒド（１．０５３ｇ，３ｍｍｏｌ）、６，
７−メチレンジオキシ−１−ナフチルアミン（０．５６
２ｇ，３ｍｍｏｌ）をトルエン（３２ｍＬ）に溶解し、
１２０℃で２時間加熱還流する。加熱温度を１４０℃に
上昇させ、トルエン２０ｍＬを留去した後、トルエン
（５０ｍＬ）を加え、１４０℃で加温し、さらにトルエ
ン３０ｍＬを留去する。反応液を室温に戻した後、ジメ
チルアミンボラン（０．１７７ｇ、３ｍｍｏｌ）、酢酸
（４．３ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌する。６Ｎ
ＮａＯＨで反応液を中和した後、水（１００ｍＬ）を加
え、トルエン（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過によ
り硫酸ナトリウムを除去した後、減圧下溶媒を留去す
る。得られた残さを酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解した後
エタノール（１０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ過、
乾燥することによりＮ−（２’−ベンジルオキシ−５’
−ブロモ−３’，４’−ジメトキシベンジル）−６，７
−メチレンジオキシ−１−ナフチルアミン（Ｆ；Ｙ＝Ｚ
＝Ｍｅ、Ｕ＝Ｂｚｌ）１．１７７ｇ（７５％）を得る。

【００４８】^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３
Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），
６．０１（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，４
Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，６Ｈ）^１３ Ｃ−ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４３．
５，６１．１，６１．２，７５．４，９７．３，１０
１．０，１０４．８×２，１１１．８，１１７．８，１
１９．８，１２５．０，１２６．７，１２８．４，１２
８．５×２，１２８．６×２，１３０．０，１３１．
２，１３７．０，１４２．６，１４７．１，１４７．
３，１４７．６，１５０．０，１５０．６

【００４９】実施例５ ７−ベンジルオキシ−８，９−ジメトキシ−２，３−メ
チレンジオキシベンゾ[ｃ]フェナンスリジン（Ｇ；Ｙ＝
Ｚ＝Ｍｅ、Ｕ＝Ｂｚｌ）の合成 乾燥したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にジイソプロピ
ルアミン（０．６３７ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、
ドライアイス−アセトン浴で冷却する。この溶液にｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．８８ｍＬ、３ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、１時間攪拌することでリチウムジイソ
プロピルアミド（ＬＤＡ）を調製する。次にＮ−（２’
−ベンジルオキシ−５’−ブロモ−３’，４’−ジメト
キシベンジル）−６，７−メチレンジオキシ−１−ナフ
チルアミン（０．５２２ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６
ｍＬ）溶液をＬＤＡ溶液にゆっくり滴下し、１時間攪拌
する。反応液を室温まで昇温し更に１時間攪拌する。減
圧下溶媒を留去し、残った残さをクロロホルム（２０ｍ
Ｌ）に溶解させる。活性二酸化マンガン（０．５２２
ｇ）を加え２時間攪拌した後、ろ過により二酸化マンガ
ンを除去する。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル、４：１）により精製し、７−ベンジルオキシ−
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシベンゾ
[ｃ]フェナンスリジン（Ｇ；Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ、Ｕ＝Ｂｚ
ｌ）０．０６９ｇ（１６％）を得た。

【００５０】^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ：４．０４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，３
Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），
７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，３
Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６８
（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．６
９（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）^１３ Ｃ−ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５６．
２，６１．４，７６．３，９７．９，１０１．３，１０
２．３，１０４．４，１１７．３，１１８．３，１１
９．４，１２６．５，１２８．４，１２８．５，１２
８．６，１２９．１，１２９．９，１３０．８，１３
７．０，１４１．０，１４１．２，１４６．０，１４
８．４，１４９．０，１５６．９

【００５１】実施例６ ７−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−5−メチル−
２，３−メチレンジオキシベンゾ[ｃ]フェナンスリジニ
ウム塩酸塩（Ａ；Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｃｌ）の合成 ７−ベンジルオキシ−８，９−ジメトキシ−２，３−メ
チレンジオキシベンゾ[ｃ]フェナンスリジン４６１ｍｇ
（１．０４９ｍｍｏｌ）、メチル−２−ニトロベンゼン
スルフォネート４５６ｍｇ（２．０９８ｍｍｏｌ）をト
ルエン９．２ｍＬに懸濁し、１１０℃で２０時間攪拌す
る。反応液を室温に戻した後、析出している結晶をろ過
し、トルエンで洗浄する。ろ取した結晶に０．０２Ｎ水
酸化ナトリウム１００ｍＬを加え、塩化メチレン１００
ｍＬを用いて抽出する。有機層を水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウム
を除去した後、減圧下溶媒を留去する。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２か
ら１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２へグラジエント）によ
り精製する。目的の分画を濃縮後、アセトンに溶解し、
１Ｎ塩酸を加える。析出する結晶をろ過し、アセトンで
洗浄後乾燥し、７−ベンジルオキシ−８，９−ジメトキ
シ−５−メチル−２，３−メチレンジオキシベンゾ[ｃ]
フェナンスリジニウム塩酸塩４３３ｍｇ（８２％）を得
る。続いて脱ベンジル化を行なう。７−ベンジルオキシ
−８，９−ジメトキシ−５−メチル−２，３−メチレン
ジオキシベンゾ[ｃ]フェナンスリジニウム塩酸塩１４９
ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）、濃塩酸
（１．５ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間攪拌する。反
応液を室温に戻した後、アセトン（３ｍＬ）を加える。
析出した結晶をろ過し、アセトンで洗浄後、乾燥し７−
ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−5−メチル−２，３
−メチレンジオキシベンゾ[ｃ]フェナンスリジニウム塩
酸塩（Ａ；Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｃｌ）１２０ｍｇ
（９９％）を得た。

【００５２】^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，３
Ｈ），４．８６（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），
７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．２
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．２７（ｓ，１
Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），９．８
５（ｓ，１Ｈ），１１．６５−１１．８０（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）^１３ Ｃ−ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５
１．７，５７．９，６１．５，９６．９，１０３．２，
１０４．９，１０６．１，１１２．３，１１９．９，１
２０．５，１２４．３，１３０．３，１３３．１，１３
３．２，１３３．３，１３６．６，１４８．９，１４
９．２，１５０．４，１６３．２

【００５３】実施例７（製剤例） ７−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−５−メチル−
２，３−メチレンジオキシベンゾ[ｃ]フェナンスリジニ
ウム塩酸塩（Ａ；Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｃｌ）を１
ｇ、ポリソルベートを１ｇ、マクロゴール４００を１
ｇ、それぞれ計量後、注射用蒸留水１００ｇに分散溶解
し、メンブランフィルターにてろ過した。アンプルに分
注し、常法により凍結乾燥して１アンプルあたり５０ｍ
ｇの化合物（Ａ；Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｃｌ）を含有
する注射用製剤を得た。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ａ） 【化１】 [式中Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｚはそれぞれ置換又は非置換の
   低級脂肪族炭化水素基を示す。或いは、ＬとＭは一緒に
   なって、分岐していてもよい炭素数１乃至５の炭素鎖を
   形成してもよい。又、ＹとＺは一緒になって、分岐して
   いてもよい炭素数１乃至５の炭素鎖を形成してもよい。
   Ｘ⁻は酸残基又は水素酸残基を示す。]で表される新規
   なベンゾフェナンスリジニウム誘導体。
2. 【請求項２】一般式（Ｂ） 【化２】 [式中Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｙ、Ｚはそれぞれ置換又は非置換の
   低級脂肪族炭化水素基を示す。或いは、ＬとＭは一緒に
   なって、分岐していてもよい炭素数１乃至５の炭素鎖を
   形成してもよい。又、ＹとＺは一緒になって、分岐して
   いてもよい炭素数１乃至５の炭素鎖を形成してもよ
   い。]で表される新規なベンゾフェナンスリジニウム誘
   導体。
3. 【請求項３】ＬとＭが一緒になって−ＣＨ_２−又は−Ｃ
   Ｈ_２ＣＨ_２−である請求項１又は２に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｙ、Ｚがそれぞれメチル、エチル、アリ
   ル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、又は
   トリフルオロメチルであり、Ｗがメチル、エチル、又は
   プロピルである請求項１、２又は３のいずれかに記載の
   化合物。
5. 【請求項５】７−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−５
   −メチル−２，３−メチレンジオキシベンゾ[ｃ]フェナ
   ンスリジニウム・塩。
6. 【請求項６】請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を
   有効成分とする抗腫瘍剤。