CN112225737B - 具有hdac抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途 - Google Patents
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Classifications
-
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Abstract
本发明属于药物技术领域，尤其涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途，所述化合物是具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
，式中，R1代表取代的苯基、不取代的苯基、取代的芳杂环基或不取代的芳杂环基，X代表CH或N，本发明提供的化合物特异性高，副作用低，具有良好的HDAC抑制活性，通过抑制HDAC的活性达到治疗肿瘤的目的，可应用于对于肿瘤药物的开发，对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，故常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低了不良反应率。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是重要研究的表观遗传学靶点之一，分为Zn2+依耐性和NAD+依耐性，人体内组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰基转移酶（HAT）协作以维持正常的组蛋白乙酰化水平。其中，组蛋白去乙酰化酶通过参与移除组蛋白N-乙酰化赖氨酸的乙酰基，使染色质变得紧密，抑制转录发生。在肿瘤细胞中，组蛋白去乙酰化酶过度表达，使得组蛋白过度去乙酰化，抑制细胞周期抑制因子p21的表达，降低了肿瘤抑制因子p53的稳定性，促进了血管生成的HIF-1（缺氧诱导因子）和VEGF（血管内皮生长因子）表达水平的升高。
因此，迫切需要确定一种能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的化合物，制备该化合物对研究肿瘤药物的开发具有重要的意义。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途，该化合物特异性高、副作用低，通过抑制HDAC活性达到治疗肿瘤的目的，可应用于对于肿瘤药物的开发，对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。
第一方面，本发明提供一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1代表取代的苯基、不取代的苯基、取代的芳杂环基或不取代的芳杂环基；
X代表CH或N。
优选的是，所述具有式I结构的化合物选自下述的化合物：
1 2
3 4
5 6
7 8
9 10
11 12
13 14
15 16
17 18
19 20
21 22
23。
需要说明的是：（1）苯基是指以苯环为官能团的基团。（2）芳基是指具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(亦即，共享相邻碳原子对的环)基团。如果构成环的原子除碳原子外，还至少含有一个杂原子就是芳杂环基。
本发明提供的化合物尚未被公布，是一类新型的HDAC抑制剂，特异性高，副作用低，具有良好的HDAC抑制活性，通过抑制HDAC的活性达到治疗肿瘤的目的，可应用于对于肿瘤药物的开发，对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。
第二方面，本发明还提供了一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
中间体IV的合成：
化合物II与化合物III在缩合剂作用下于碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
中间体V的合成：
中间体IV在酸作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体V；
中间体VII的合成：
中间体V与化合物VI在催化剂作用和配体作用下于碱存在的第三反应溶剂中加热进行反应，得到中间体VII；
化合物I的合成：
中间体VII和氢气在催化剂作用下于第四反应溶剂中进行反应，得到化合物I。
需要说明的是，合成路线中Bn代表苯甲基，Boc代表叔丁氧羰基。
“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)-苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
本发明提供的制备方法，以化合物II与化合物III为原料，通过合成中间体IV、中间体V和中间体VII，最终制备出化合物I。在合成中间体IV时，化合物II与化合物III在缩合剂作用下于碱存在的第一反应溶剂中进行反应；在合成中间体V时，中间体IV在酸作用下于第二反应溶剂中进行反应；在合成中间体VII时，中间体V与化合物VI在催化剂作用和配体作用下于碱存在的第三反应溶剂中加热进行反应；在合成化合物I时，中间体VII和氢气在催化剂作用下于第四反应溶剂中进行反应。该制备方法简单，条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的选自第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包括药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬 脂酸钙和硬脂酸镁和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅料，如香味剂和甜味剂等。
药物组合物是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分（诸如生理学上可接受的载体及赋形剂）的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
第四方面，本发明提供了一种HDAC抑制剂，其包括治疗有效量的选自第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包括药学上可接受的载体。
治疗有效量是指足以实现预期应用的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用（体外或者体内），或者所治疗的受试者和疾病病症，如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所述依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
第五方面，本发明提供了如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病药物中的用途。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
第一方面，本发明实施例提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1代表取代的苯基、不取代的苯基、取代的芳杂环基或不取代的芳杂环基；
X代表CH或N。
本发明实施例提供的化合物尚未被公布，是一类新型的HDAC抑制剂，特异性高，副作用低，具有良好的HDAC抑制活性，通过抑制HDAC的活性达到治疗肿瘤的目的，可应用于对于肿瘤药物的开发，对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。
进一步地，当所述R1代表取代的苯基时，取代基为-F、-Br、-Cl、-OCH3、-CONH2、-CN、-N(CH3)2、-NH2中的至少一种。
进一步地，当所述R1代表取代的芳杂环基时，取代基为-F、-Br、-Cl、-OCH3、-CONH2、-CN、-N(CH3)2、-NH2中的至少一种。
进一步地，所述R1选自下述结构之一：
进一步地，式Ⅰ所示结构可以为但不限于下述结构：
1 2
3 4
5 6
7 8
9 10
11 12
13 14
15 16
17 18
19 20
21 22
23。
第二方面，本发明实施例提供了一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
（1）中间体IV的合成：
化合物II与化合物III在缩合剂作用下于碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
（2）中间体V的合成：
中间体IV在酸作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体V；
（3）中间体VII的合成：
中间体V与化合物VI在催化剂作用和配体作用下于碱存在的第三反应溶剂中加热进行反应，得到中间体VII；
（4）化合物I的合成：
中间体VII和氢气在催化剂作用下于第四反应溶剂中进行反应，得到化合物I。
本发明提供的制备方法，以化合物II与化合物III为原料，通过合成中间体IV、中间体V和中间体VII，最终制备出化合物I。在合成中间体IV时，化合物II与化合物III在缩合剂作用下于碱存在的第一反应溶剂中进行反应；在合成中间体V时，上一步骤制备得到的中间体IV在酸作用下于第二反应溶剂中进行反应；在合成中间体VII时，上一步骤制备得到的中间体V与化合物VI在催化剂作用和配体作用下于碱存在的第三反应溶剂中加热进行反应；在合成化合物I时，上一步骤制备得到的中间体VII和氢气在催化剂作用下于第四反应溶剂中进行反应。该制备方法简单，条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
进一步地，在步骤（1）中，所述缩合剂包括N,N'-羰基二咪唑（CDI）、碳酰氯、双（三氯甲基）碳酸酯中的至少一种。
进一步地，在步骤（1）中，所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
进一步地，在步骤（1）中，所述第一反应溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
进一步地，在步骤（1）中，反应温度为20℃~100℃，例如反应温度可以为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃等。
进一步地，在步骤（2）中，所述酸包括三氟乙酸、甲酸、浓盐酸、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液中的至少一种。
进一步地，在步骤（2）中，所述第二反应溶剂包括甲苯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种。
进一步地，在步骤（2）中，反应温度为20℃~80℃，例如反应温度可以为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等。
进一步地，在步骤（3）中，所述催化剂包括双(三苯基膦)二氯化钯(II) （分子式简写为PdCl2(PPh3)2）、四(三苯基膦)钯（分子式简写为Pd(PPh3)4）、双(二亚芐基丙酮)钯（分子式简写为Pd(dba)2）、醋酸钯（分子式简写为Pd(OAc)2）、1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（分子式简写为Pd(dppf)2Cl2）、三(二亚苄基丙酮)二钯（分子式简写为Pd2(dba)3）中的至少一种，在上述催化剂作用下，均能快速地合成中间体VII。
进一步地，在步骤（3）中，所述配体包括三苯基膦、三丁基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯（XPhos）、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯（SPhos）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）中的至少一种，在上述配体作用下，均能快速地合成中间体VII。
进一步地，在步骤（3）中，所述碱包括碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的至少一种。
进一步地，在步骤（3）中，所述第三反应溶剂包括甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
进一步地，在步骤（3）中，反应温度为40℃~120℃，例如反应温度可以为40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等。
进一步地，在步骤（4）中，所述催化剂为钯碳，将钯碳作为催化剂可以使得反应快速地进行，优选的，使用有效物质含量为10％，含水为50％～65％的钯碳为催化剂。
进一步地，在步骤（4）中，反应温度为20℃~80℃，例如反应温度可以为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等。
进一步地，在步骤（4）中，所述第四反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
第三方面，本发明实施例提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的选自如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包括药学上可接受的载体。
本发明实施例的药物组合物可通过将本发明的化合物或其盐与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明实施例的化合物或其药物可接受的盐或其立体异构体或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明实施例的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
第四方面，本发明实施例提供了一种HDAC抑制剂，其包括治疗有效量的选自如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包括药学上可接受的载体。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂Advanced Organic Chemistry＂的第4章中的论述，第4版，J. March，John Wiley及Sons，New York，1992)。因此，本发明亦涵盖具有抑制HDAC活性的能力的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
第五方面，本发明实施例提供了如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐作为HDAC抑制剂在制备用于预防和/或治疗与HDAC异常相关的肿瘤疾病药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
5-(6-氟喹啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
中间体1c的合成：
将化合物1a（48.4g，200.0mmol）、化合物1b（45.2g，200.0mmol）、三乙胺（Et3N，30.3g，300.0mmol）、N,N'-羰基二咪唑（CDI，32.4g，200.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，200mL）中，于25℃搅拌反应10小时，薄层色谱(Thin Layer Chromatography，简写为TLC)监测反应，反应完毕后加水（200mL）淬灭反应，用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为200mL，合并有机层，有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到53.2g的中间体1c，收率为53.8%，中间体1c为类白色固体。
中间体1d的合成：
将上述得到的中间体1c（53.0g，107.3mmol）溶于乙酸乙酯（EtOAc，300mL），于25℃加入浓盐酸30mL，搅拌反应3小时，TLC监测反应，反应完毕后用饱和碳酸钠溶液调pH至8-9，分层，得到有机层1和水相，水相用乙酸乙酯（300mL）提取，得到有机层2，合并有机层1和有机层2，有机层浓缩，柱层析分离得到35.4g的中间体1d，收率为82.9%，中间体1d为类白色固体。
中间体1f的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物1e（1.8g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3 ，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体1f，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物1的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气的情况下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，将滤液浓缩，柱层析分离得到2.4g的化合物1，收率为53.5%，ESI(+) m/z=450.2，化合物1为类白色固体。
实施例2
5-(6-溴喹啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体2b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物2a（2.4g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3 ，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，对有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体2b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物2的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，对滤液进行浓缩，柱层析分离得到2.4g的化合物2，收率为47.2%，ESI(+) m/z=510.1，化合物2为类白色固体。
实施例3
5-(6-甲氧基喹啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体3b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物3a（1.9g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3 ，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体3b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物3的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，对滤液浓缩，柱层析分离得到2.8g的化合物3，收率为60.7%，ESI(+) m/z=462.2，化合物3为类白色固体。
实施例4
5-(6-氨基羰基喹啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体4b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物4a（2.1g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，对有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体4b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物4的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，对滤液浓缩，柱层析分离得到2.4g的化合物4，收率为50.6%，ESI(+) m/z=475.2，化合物4为类白色固体。
实施例5
5-(6-氰基喹啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体5b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物5a（1.9g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，对有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体5b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物5的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，对滤液浓缩，柱层析分离得到1.9g的化合物5，收率为41.7%，ESI(+) m/z=457.2，化合物5为类白色固体。
实施例6
5-(6-二甲基氨基喹啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体6b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物6a（2.1g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，对有机层干燥，过滤，得到滤液，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体6b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物6的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，对滤液浓缩，柱层析分离得到2.3g的化合物6，收率为48.5%，ESI(+) m/z=475.2，化合物6为类白色固体。
实施例7
5-(6-氟喹喔啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体7b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物7a（1.8g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，对有机层干燥，过滤，对滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体7b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物7的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，对滤液浓缩，柱层析分离得到2.8g的化合物7，收率为62.2%，ESI(+) m/z=451.2，化合物7为类白色固体。
实施例8
5-(6-氨基羰基喹喔啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体8b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物8a（2.1g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，对有机层干燥，过滤，对滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体8b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物8的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，对滤液浓缩，柱层析分离得到2.5g的化合物8，收率为52.6%，ESI(+) m/z=476.2，化合物8为类白色固体。
实施例9
5-(6-二甲基氨基喹喔啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体9b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物9a（2.1g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体9b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物9的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，对滤液浓缩，柱层析分离得到2.0g的化合物9，收率为42.1%，ESI(+) m/z=476.2，化合物9为类白色固体。
实施例10
5-(6-溴喹喔啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体10b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物10a（2.4g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体10b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物10的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，对滤液浓缩，柱层析分离得到2.2g的化合物10，收率为43.1%，ESI(+) m/z=511.2，化合物10为类白色固体。
实施例11
5-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体11b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物11a（1.9g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体11b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物11的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，对滤液浓缩，柱层析分离得到2.7g的化合物11，收率为58.4%，ESI(+) m/z=463.2，化合物11为类白色固体。
实施例12
5-(6-氰基喹喔啉-2-基)-N-(4-(羟基氨基羰基)苯基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例1所示合成方法进行中间体1c及中间体1d的合成。
中间体12b的合成：
将中间体1d（3.9g，10.0mmol）、化合物12a（1.9g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体12b，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物12的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，对滤液浓缩，柱层析分离得到2.4g的化合物12，收率为52.5%，ESI(+) m/z=458.2，化合物12为类白色固体。
实施例13
5-(6-氟喹啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
中间体13b的合成：
将化合物13a（48.6g，200.0mmol）、化合物1b（45.2g，200.0mmol）、三乙胺（Et3N，30.3g，300.0mmol）、N,N'-羰基二咪唑（CDI，32.4g，200.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，200mL）中，于25℃搅拌反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（200mL）淬灭反应，用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为200mL，合并有机层，对有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到60.4g的中间体13b，收率为61.0%，中间体13b为类白色固体。
中间体13c的合成：
将上述得到的化合物13b（60.0g，121.2mmol）溶于乙酸乙酯（EtOAc，300mL），于25℃加入浓盐酸30mL，搅拌反应3小时，TLC监测反应，反应完毕后用饱和碳酸钠溶液调pH至8-9，分层，得到有机层1和水相，水相用乙酸乙酯（300mL）提取，得到有机层2，合并有机层1和有机层2，有机层浓缩，柱层析分离得到36.3g的中间体13c，收率为75.8%，中间体13c为类白色固体。
中间体13d的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物1e（1.8g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2 (dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体13d，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物13的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，滤液浓缩，柱层析分离得到2.3g的化合物13，收率为51.1%，ESI(+) m/z=451.2，化合物13为类白色固体。
实施例14
5-(6-溴喹啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例13所示合成方法进行中间体13b及中间体13c的合成。
中间体14a的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物2a（2.4g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体14a，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物14的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入到甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后将反应液过滤，得到滤液，滤液浓缩，柱层析分离得到2.7g的化合物14，收率为52.9%，ESI(+) m/z=511.1，化合物14为类白色固体。
实施例15
5-(6-甲氧基喹啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例13所示合成方法进行中间体13b及中间体13c的合成。
中间体15a的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物3a（1.9g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体15a，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物15的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到3.0g的化合物15，收率为64.8%，ESI(+) m/z=463.2，化合物15为类白色固体。
实施例16
5-(6-氨基羰基喹啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例13所示合成方法进行中间体13b及中间体13c的合成。
中间体16a的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物4a（2.1g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体16a，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物16的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到1.9g的化合物16，收率为40.0%，ESI(+) m/z=476.2，化合物16为类白色固体。
实施例17
5-(6-氰基喹啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例13所示合成方法进行中间体13b及中间体13c的合成。
中间体17a的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物5a（1.9g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体17a，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物17的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到2.4g的化合物17，收率为52.5%，ESI(+) m/z=458.2，化合物17为类白色固体。
实施例18
5-(6-二甲基氨基喹啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例13所示合成方法进行中间体13b及中间体13c的合成。
中间体18a的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物6a（2.1g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体18a，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物18的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到2.8g的化合物18，收率为58.9%，ESI(+) m/z=476.2，化合物18为类白色固体。
实施例19
5-(6-氟喹喔啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例13所示合成方法进行中间体13b及中间体13c的合成。
中间体19a的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物7a（1.8g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，对滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体19a，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物19的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，对滤液浓缩，柱层析分离得到1.6g的化合物19，收率为35.5%，ESI(+) m/z=452.2，化合物19为类白色固体。
实施例20
5-(6-氨基羰基喹喔啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例13所示合成方法进行中间体13b及中间体13c的合成。
中间体20a的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物8a（2.1g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，对滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体20a，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物20的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到2.6g的化合物20，收率为54.6%，ESI(+) m/z=477.2，化合物20为类白色固体。
实施例21
5-(6-二甲基氨基喹喔啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例13所示合成方法进行中间体13b及中间体13c的合成。
中间体21a的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物9a（2.1g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，（458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体21a，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物21的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到2.3g的化合物21，收率为48.3%，ESI(+) m/z=477.2，化合物21为类白色固体。
实施例22
5-(6-溴喹喔啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例13所示合成方法进行中间体13b及中间体13c的合成。
中间体22a的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物10a（2.4g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体22a，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物22的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到2.5g的化合物22，收率为48.9%，ESI(+) m/z=512.1，化合物22为类白色固体。
实施例23
5-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)-N-(5-(羟基氨基羰基)吡啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
按照实施例13所示合成方法进行中间体13b及中间体13c的合成。
中间体23a的合成：
将中间体13c（3.9g，10.0mmol）、化合物11a（1.9g，10.0mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3，458mg，0.5mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos，578mg，1.0mmol）、Cs2CO3（4.9g，15.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，之后用乙酸乙酯对反应完毕后的反应液萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状液体即为中间体23a，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物23的合成：
将上述得到的淡黄色油状液体加入甲醇（MeOH，50mL）中，加入10%钯碳（含水为50％～65％）0.5g，氢气置换3次后，在充入氢气下于25℃搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到2.6g的化合物23，收率为56.2%，ESI(+) m/z=464.2，化合物23为类白色固体。
生物学评价
HDAC体外活性测试
将含有乙酰化赖氨酸侧链的底物在HDAC的作用下发生去乙酰化作用，在乙酰化检测试剂诱导下，测定其在405nm的吸光度值，以空白为对照组（不加HDAC及待测化合物），通过测定对照组与待测化合物组的405nm吸光度，计算得化合物IC50，具体操作如下：
1.将Hela细胞提取物（含有HDAC1和HDAC2）与缓冲液（Buffer）按照1:2进行稀释；
2.用Buffer将待测化合物稀释成5X，即用Buffer将待测化合物5倍5倍的稀释；
3.用Buffer将含有乙酰化赖氨酸侧链的底物稀释成50倍；
4.用预冷的Buffer将去乙酰化检测试剂稀释20倍，然后用此溶液将TSA稀释100倍备用。
于96孔板中，每孔分别加入15μL稀释后的酶和待测化合物，37℃孵育5min后加入25μL的底物（空白孔不加酶及化合物），将96孔板置于37℃中孵育30min，然后每孔加入50μL稀释后的底物，继续孵育，30min后，用酶标仪测定其在405nm的吸光度值，通过测定空白组和待测化合物组的405 nm的吸光度值，计算得到化合物IC50，具体结果数据见下表。
A＜50nM，50nM≤B≤500 nM，500nM＜C
从上表可以看出，化合物2、化合物6、化合物7、化合物8、化合物12、化合物13、化合物14、化合物19和化合物23对HDAC的抑制能力最强。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
所述具有式I结构的化合物选自下述的化合物：
2.一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
中间体IV的合成：
化合物II与化合物III在缩合剂作用下于碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
中间体V的合成：
中间体IV在酸作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体V；
中间体VII的合成：
中间体V与化合物VI在催化剂作用和配体作用下于碱存在的第三反应溶剂中加热进行反应，得到中间体VII；
化合物I的合成：
中间体VII和氢气在催化剂作用下于第四反应溶剂中进行反应，得到化合物I。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在所述中间体IV的合成的步骤中：
所述缩合剂包括N,N'-羰基二咪唑、碳酰氯、双(三氯甲基)碳酸酯中的至少一种；
所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
所述第一反应溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；
反应温度为20℃~100℃。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在所述中间体V的合成的步骤中：
所述酸包括三氟乙酸、甲酸、浓盐酸、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液中的至少一种；
所述第二反应溶剂包括甲苯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种；
反应温度为20℃~80℃。
5.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在所述中间体VII的合成的步骤中：
所述催化剂包括双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、双(二亚苄 基丙酮)钯、醋酸钯、1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的至少一种；
所述配体包括三苯基膦、三丁基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种；
所述碱包括碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的至少一种；
所述第三反应溶剂包括甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；
反应温度为40℃~120℃。
6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在所述化合物I的合成的步骤中：
所述催化剂为钯碳；
反应温度为20~80℃；
所述第四反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
7.一种药物组合物，其包括治疗有效量的选自权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包括药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病药物中的用途。
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