CN109563046A - 组蛋白去乙酰酶6抑制剂及其用途 - Google Patents

组蛋白去乙酰酶6抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文揭示式(I)的异羟肟酸化合物。本文亦揭示一种含有此类化合物的医药组合物及一种使用所述化合物治疗与组蛋白去乙酰酶6相关的病症的方法。

Description

组蛋白去乙酰酶6抑制剂及其用途
背景技术
组蛋白去乙酰酶(HDAC)为一类自蛋白质(例如组蛋白及微管)移除乙酰基的酶。HDAC在调节基因表达、细胞运动性及细胞功能上起重要作用。已研发出许多HDAC抑制剂用于治疗各种疾病，例如，癌症。
目前，研发中的大多数HDAC抑制剂为pan-HDAC抑制剂，其针对不同HDAC同功异构物为非选择性的。由于选择性较差，使用pan-HDAC抑制剂会带来副作用。此外，剂量限制性毒性亦与pan-HDAC抑制剂有关。
组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)，即一种微管相关的细胞质去乙酰酶，已引起极大关注，因为其受质中的一者，亦即热休克蛋白90，在许多癌细胞类型中过度表达。据报导，选择性HDAC6抑制剂减小与pan-HDAC抑制剂的使用相关的神经元毒性。参见Rivieccio等人，ProcNatl Acad Sci USA,2009,106,19599-19604。
需要研发具有高功效及所期望的安全性的选择性HDAC6抑制剂。
发明内容
本发明涉及一类新的用于治疗HDAC6相关病症的异羟肟酸化合物。这些化合物出乎意料地呈现高效能、极好选择性及所期望的安全性。
在一个态样中，本发明为如下示出的式(I)的化合物:
在此式中，R1、R2、R3及R4各独立地是H、卤基、氰基、胺基、羟基、-COR、-COOR、-CONR'R”、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或R3及R4与CR3R4中的C一起形成C＝O、C＝S或C＝NH，R、R'及R”各独立地是H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；W是双环芳基或双环杂芳基；X是CR5R6、O、S或NR7，R5、R6及R7各独立地是H、-COR、-COOR、-CONR'R”、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Y是伸芳基或伸杂芳基；Z是一键、亚甲基或伸乙基；且m及n各独立地是0或1。
各C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、伸芳基及伸杂芳基未经取代或经卤基、氰基、胺基、羟基、硝基、巯基、C1-5烷基、C2-5烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代。
以上所述的化合物的一子集为式(I)的化合物，其中W为双环杂芳基，Y为伸芳基，m为0，且n为1。双环杂芳基的实例包括喹啉、异喹啉、喹喏啉、苯并嘧啶、吲哚、苯并恶唑及苯并噻唑。优选地，W为喹啉、异喹啉或喹喏啉；更优选地，为喹啉酮；且；最优选地，为
一种例示性伸芳基为伸苯基，例如，对伸苯基及间伸苯基。
再次参看式(I)，化合物的另一子集为X为CH2、O、S或NH的化合物。
另一子集为Y为对伸苯基或间伸苯基且Z为一键的式(I)的化合物。
另外，在上述化合物中，R3及R4与CR3R4中的C一起可形成C＝O。
术语“烷基”在本文中指含有1-20(例如，1-8及1-5)个碳原子的直链或分支链烃基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及第三丁基。术语“烯基”指含有2-20(例如，2-8及2-5)个碳原子及一或多个双键的直链或分支链烃基。实例包括乙烯基及丙烯基。术语“炔基”指含有2-20(例如，2-8及2-5)个碳原子及一或多个三键的直链或分支链烃基。实例包括乙炔基及丙炔基。
术语“烷氧基”指-O-烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。
术语“环烷基”指具有3至12个碳的饱和及部分不饱和单环、双环、三环或四环烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基及环辛基。
术语“杂环烷基”指具有一或多个杂原子(例如，O、N、P及S)的5-8员单环、8-12员双环或11-14员三环非芳族环系统。实例包括哌嗪基、咪唑啶基、氮杂环庚烷基、吡咯啶基、二氢噻二唑、二恶烷基、吗啉基、四氢哌喃及四氢呋喃基。
术语“芳基”指6碳单环、10碳双环、14碳三环芳族环系统，其中各环可具有1至5个取代基。芳基的实例包括苯基、萘基及蒽基。术语“双环芳基”指10碳双环芳族环系统。一种例示性双环芳基为萘基。
术语“杂芳基”指具有一或多个杂原子(例如，O、N、P及S)的5-8员单环、8-12员双环或11-14员三环芳族环系统。实例包括三唑基、恶唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基及苯并噻唑基。术语“双环杂芳基”指具有一或多个杂原子的8-12员双环芳族环系统。实例包括苯并咪唑基及喹啉基。
术语“伸芳基”指通过自芳环上移除两个氢原子产生的二价基团。实例包括伸苯基、伸萘基及伸蒽基。
术语“伸杂芳基”指通过自杂芳环上移除两个氢原子产生的二价基团。实例包括伸恶唑基、伸吡唑基、伸喹啉基。
术语“卤基”指氟基、氯基、溴基或碘基。术语“胺基”指从胺所衍生的基团，其未经取代或经烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基单/二取代。
本文提及的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、伸芳基及伸杂芳基包括经取代及未经取代部分两者。取代基的实例包括但不限于：卤基、羟基、胺基、氰基、硝基、巯基、烷氧羰基、酰胺基、羧基、烷磺酰基、烷基羰基、胺甲酰胺基、胺甲酰基、羧基、硫脲基、硫氰基、磺酰胺基、烷基、烯基、炔基、烷基氧基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷基氧基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基可进一步经取代。
在本文中，术语“化合物”指以上所述的式(I)的化合物，以及其盐及溶剂合物(若适用)。盐可在阴离子与化合物上的带正电基团(例如胺基)之间形成。适合阴离子的实例包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、麸胺酸根、葡萄糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根及顺丁烯二酸根。盐亦可在阳离子与带负电基团之间形成。适合阳离子的实例包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子及铵阳离子，诸如四甲铵离子。盐另外包括含有四级氮原子的盐。溶剂合物指在活性化合物与医药学上可接受的溶剂之间形成的复合物。医药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。
一种用于治疗HDAC6相关病症的医药组合物亦在本发明的范畴内。HDAC6相关病症包括癌症及神经退化性病症。
所述医药组合物含有医药学上可接受的载剂及以上所述的式(I)的化合物中的一者。
本发明亦涵盖此类组合物用于制造用于治疗HDAC6相关病症的药剂的用途。
用于经口投与的组合物可为任何可经口接受的剂型，包括胶囊、锭剂、乳液及水性悬浮液、分散液及溶液。在锭剂的情况下，常用载剂包括乳糖及玉米淀粉。通常亦添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对以胶囊形式经口投与而言，适用稀释剂包括乳糖及干燥玉米淀粉。当经口投与水性悬浮液或乳液时，活性成分可与乳化剂或悬浮剂组合悬浮或溶解于油相中。视需要可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。经口固体剂型可通过喷雾干燥技术；热熔挤塑方法、微粉化及纳米研磨技术来制备。
经鼻气溶胶或吸入剂组合物可根据医药调配技术中熟知的技术来制备。举例而言，此类组合物可以盐水中的溶液形式，采用苯甲醇或其他适合防腐剂、吸收促进剂(以增强生物可用性)、氟碳化物及/或此项技术中已知的其他助溶剂或分散剂来制备。具有活性化合物的组合物亦可以用于经直肠投与的栓剂形式投与。
在医药组合物中的载剂必须为“可接受的”，意为其与组合物的活性成分相容(且优选地，能够稳定活性成分)且对待治疗的个体无害。可利用一或多种助溶剂作为医药赋形剂用于递送活性化合物。其他载剂的实例包括胶状氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠及D&C黄色#10。
用于治疗HDAC6相关病症(例如，癌症)的方法仍在本发明的范畴内。
所述方法包括向有需要的个体投与有效量的式(I)的化合物。
上述化合物或含有此类化合物的医药组合物可经口、非经肠，通过吸入剂喷雾，典型地经直肠、经鼻、颊内或经由植入式贮器投与个体。如本文所用的术语“非经肠”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术。
术语“治疗”指出于治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善或影响疾病、症状或倾向性的目的向个体施用或投与化合物。“有效量”指赋予个体所期望的效果所需的化合物的量。如熟习此项技术者所认识到的，有效量视投药途径、赋形剂使用及与其他治疗性治疗(诸如使用其他活性剂)共用的可能性的而变化。
本发明的一或多个实施例的细节阐述于以下描述中。根据实施方式且根据申请专利范围，本发明的其他特征、目标及优势将显而易见。
具体实施方式
本发明包括式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3及R4各独立地为H、卤基、氰基、胺基、羟基、-COR、-COOR、-CONR'R”、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或R3及R4与CR3R4中的C一起形成C＝O、C＝S或C＝NH，R、R'及R”各独立地为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；W为双环芳基或双环杂芳基；X为CR5R6、O、S或NR7，R5、R6及R7各独立地为H、-COR、-COOR、-CONR'R”、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Y为伸芳基或伸杂芳基；Z为一键、亚甲基或伸乙基；且m及n各独立地为0或1，各C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、伸芳基及伸杂芳基未经取代或经卤基、氰基、胺基、羟基、硝基、巯基、C1-5烷基、C2-5烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代，或其医药学上可接受的盐。
在一个实施例中，化合物具有如以下的W：
在另一个实施例中，化合物具有如以下的W：
一种例示性式(I)的化合物中各R3及R4为H或R3及R4与CR3R4中的C一起形成C＝O。
此外，本发明为一种用于治疗HDAC6相关病症的医药组合物，所述组合物含有医药学上可接受的载剂及上述式(I)的化合物中的一者。HDAC6相关病症包括癌症及神经退化性病症。癌症的实例包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、结肠直肠癌及乳癌。一种例示性神经退化性病症为阿兹海默氏病。
本发明亦涵盖一种用于治疗HDAC6相关病症的方法，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的式(I)的化合物。
用于合成式(I)的化合物的方法为本领域所熟知。参见例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(第2版，VCH Publishers 1999)；P.G.M.Wuts及T.W.Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，John Wileyand Sons 2007)；L.Fieser及M.Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis(John Wiley and Sons 1994)；L.Paquette编，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis(第2版，John Wiley and Sons 2009)；及G.J.Yu等人，J.Med.Chem.2008,51,6044-6054。
如此制备的式(I)的化合物最初可使用活体外分析(例如，描述于以下实例1中的萤光HDAC分析)来筛检其抑制重组HDAC蛋白的受质上的离胺酸残基的去乙酰化效能。其随后可使用活体内分析，例如肿瘤抑制分析，来评估其抑制在人类多发性骨髓瘤异种移植模型中的肿瘤生长的功效。所选择的化合物可经进一步测试以验证其治疗HDAC6相关病症的功效。举例而言，可向患有HDAC6相关病症的动物(例如大鼠)投与化合物且随后评估其治疗效果。根据结果可确定合适剂量范围及投与途径。
无需进一步详细描述，咸信根据上述描述熟习此项技术者可最大程度利用本发明。因此，以下特定实例应理解为仅为说明性的且无论如何不以任何方式限制本发明的其余部分。所有引用公开案以引用的方式并入本文中。
以下三个程序，亦即A、B及C可用于合成三十四个例示性化合物4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、47、50、52、54、56、59、61、63、66、68、71、73及75，其结构示出如下。
用于合成4-((喹啉胺基)甲基)苯甲酸甲酯或(E)-3-(4-((喹啉胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯的程序A
方法A：将胺基喹啉(1当量)及4-甲酰基苯甲酸甲酯或(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯(1.05当量)于乙酸(1M)中的溶液在室温下搅拌30分钟。向之前溶液中逐滴加入三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)于乙酸(1M)中的溶液。所得溶液在室温下搅拌1小时。向溶液中倒入冰水且使用NaOH溶液将溶液的pH值调节至10。将如此形成的混合物用乙酸乙酯萃取且收集上部有机层。自有机层浓缩的残余物经由用乙酸乙酯及己烷溶离的层析来纯化以得到固体。
方法B：在0℃下向4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.5当量)于MeOH中的混合物中添加NaOH(1.5当量)粉末。在0℃下搅拌所得混合物1小时且随后过滤。真空浓缩滤液以移除溶剂。将如此获得的游离胺用乙酸乙酯萃取且用水洗涤。随后，收集上部有机层且将其溶解于甲苯(0.5M)中以形成胺溶液。将如此形成的胺溶液在氩气保护下在室温下添加至溴喹啉(1当量)、Pd(OAc)2(0.06当量)、DPEphos(0.12当量)及K3PO4(3当量)的搅拌混合物中。将所得混合物加热至100℃持续12小时且冷却至室温，且随后过滤且用乙酸乙酯洗涤。收集上部有机层，将其浓缩且经由用乙酸乙酯及己烷溶离的层析来纯化以得到所期望的产物。
用于合成4-(喹啉胺甲酰基)苯甲酸甲酯或(E)-3-(4-((喹啉胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯的程序B
方法A：在0℃下将4-(氯甲酰基)苯甲酸甲酯(1当量)逐份添加至胺基喹啉(1.3当量)及三乙胺(2当量)于二氯甲烷(DCM，0.5M)中的溶液中。将如此形成的溶液在室温下搅拌12小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释且用2N HCl洗涤。收集上部有机层且将其真空浓缩以得到所期望的产物。
方法B：在室温下将胺基喹啉(1当量)、4-二甲胺基吡啶及对苯二甲酸单甲酯或(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯(1.2当量)于DCM(0.1M)中的溶液搅拌12小时。向溶液中添加水且将粗反应混合物用DCM萃取。将收集的有机层浓缩且经由用乙酸乙酯及己烷溶离的层析来纯化以得到所期望的产物。
用于合成苯甲酰胺或丙烯酰胺的程序C
在0℃下，将NaOH(10eq)添加至羟胺盐酸盐(10eq)于MeOH中的搅拌混合物中且随后将所得混合物搅拌30分钟以形成悬浮液，随后将其过滤以得到滤液。将滤液添加至含通过程序B获得的单酯(1eq)的MeOH(0.1M)中以形成溶液。在0℃下向此溶液中添加额外NaOH(1-4eq)且将所得溶液保持在室温下1-24小时。向如此获得的溶液中添加冰水且将pH调节至7以形成沈淀。最后，将沈淀过滤且用沸腾MeOH洗涤以得到苯甲酰胺或丙烯酰胺。
包括用于制备例示性化合物的步骤的六个合成流程示出如下。
流程1描绘自起始物质1,4-苯二醛经由中间化合物1来制备化合物2的合成顺序。
流程1
试剂及条件：(a)2-(三苯基膦烯)乙酸甲酯、THF，室温；及(b)NaClO2、胺磺酸、H2O-丙酮，0℃。
流程2描绘自起始物质胺基喹啉2a-2d来制备化合物3-6、11-14、19-22及27-30的合成顺序。
流程2
试剂及条件：(a)对甲酰基苯甲酸甲酯、NaBH(OAc)3、HOAc，室温；(b)(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯、NaBH(OAc)3、HOAc，室温；(c)2N NaOH、MeOH，室温；(d)(i)NH2OTHP、EDC-HCl、DMAP、DCM，室温；(ii)1N HCl、MeOH，室温；及(e)NH2OH、NaOH、MeOH，室温。
流程3描绘自起始物质氯喹啉或溴喹啉3a-3c来制备化合物39-44的合成顺序。
流程3
试剂及条件:(a)4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯、Pd(OAc)2、BINAP、K2CO3、甲苯，100℃；(b)4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯、Pd(OAc)2、DPEphos、K3PO4、甲苯，100℃；(c)2N NaOH、MeOH，室温；(d)(i)NH2OTHP、EDC-HCl、DMAP、DCM，室温；(ii)1N HCl、MeOH，室温；及(e)NH2OH、NaOH、MeOH，室温。
流程4描绘自起始物质胺基喹啉2a-2d来制备化合物7-10、15-18、23-26及31-34的合成顺序。
流程4
试剂及条件：(a)4-(氯甲酰基)苯甲酸甲酯、TEA、DCM，0℃至室温；(b)对苯二甲酸单甲酯、HBTU、TEA、DMF，室温至80℃；(c)对苯二甲酸单甲酯、HBTU、DIEA、DCM，室温回流；(d)对苯二甲酸单甲酯、EDC-HCl、DMAP(0.1当量)、DCM，室温回流；(e)对苯二甲酸单甲酯、EDC-HCl、DMAP(1.0当量)、DCM，室温；(f)(E)-4-(3-甲氧基-3-侧氧基丙-1-烯-1-基)苯甲酸、EDC-HCl、DMAP(1.0当量)、DCM，室温；(g)2N NaOH、MeOH，室温；(h)(1)NH2OTHP、EDC-HCl、DMAP、DCM，室温；(2)1N HCl、MeOH，室温；及(i)NH2OH、NaOH、MeOH，室温。
流程5描绘自起始物质氯喹啉或溴喹啉5a-5d及64来制备化合物53-56及60-63的合成顺序。
流程5
试剂及条件：(a)4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯、Pd(OAc)2、DPEphos、K3PO4、甲苯，100℃；(b)2N NaOH、MeOH，室温。
流程6描绘自起始物质6a-6f来制备化合物46、47、50-52、57、59、67-75的合成顺序。
流程6
试剂及条件:(a)(1)胺基甲酸第三丁酯、TFA、Et3SiH、ACN，室温；(2)TFA，室温；(b)对甲酰基苯甲酸甲酯或3-甲酰基苯甲酸甲酯或4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯、NaBH(OAc)3、AcOH，室温；(c)3-(甲氧羰基)苯甲酸或EDC-HCl、DMAP、DCM，室温；(d)4-(溴甲基)苯甲酸乙酯、K2CO3、丙酮，回流；(e)三苯-(4-甲氧羰基苯甲基)氯化鏻、t-BuOK、DCM，0℃至室温；(f)4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯、Pd(OAc)2、DPEphos、K3PO4、甲苯，100℃；(g)Pd/C、H2、MeOH，室温；(h)1N NaOH、MeOH，室温；(i)NH2OH、NaOH、MeOH，室温；(j)(1)NH2-OTHP、EDC-HCl、DMAP、DCM，室温；(2)1N HCl、MeOH，室温。
用于制备例示性化合物的方法以及如此制备的化合物的分析资料阐述于以下实例1-35中。
用于测试这些化合物的程序亦描述于以下实例36-43中。实例36中，针对HDAC1、3、4、5、6、7、8、9及Sirt1测试例示性化合物。值得注意的是，存在十八种人类HDAC。其中十一种(表示为HDAC1-11)为依赖锌的。其中七种(表示为Sirt1-7)为依赖NAD+的。
实例1
(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯
在室温下将(三苯基膦烯)乙酸甲酯(13.09g，38.37mmol)添加至对苯二甲醛(5g，36.54mmol)于四氢呋喃(THF)中的溶液中。在室温下搅拌溶液4小时。将所得溶液用水洗涤三次且收集有机层。经由用乙酸乙酯及己烷溶离的层析来纯化残余物以得到固体(6.17g，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.74(s,3H,OCH3),6.81(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),7.73(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),7.90-7.97(m,4H,ArH),10.02(brs,1H,CHO)。
(E)-4-(3-甲氧基-3-侧氧基丙-1-烯-1-基)苯甲酸
将胺磺酸(4.64g，2.88mmol)于水中(80mL)的溶液添加至(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯(6g，31.55mmol)于丙酮(160mL)中的溶液中。将所得溶液冷却至0℃且随后缓慢添加亚氯酸钠(0.26g，2.31mmol)。30分钟后，蒸发溶液以得到固体。用水洗涤粗固体以得到产物(6.1g，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.73(s,3H,OCH3),6.75(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),7.71(d,1H,J＝15.9Hz,CH＝CH),7.83(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.93-7.96(m,2H,ArH),13.10(brs,1H,COOH)。
4-((喹啉-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
标题化合物是根据程序A的方法A自3-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)获得(1.2g，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.82(s,3H,OCH3),4.48(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.94(d,1H,J＝2.7Hz,ArH),6.98-7.03(m,1H,NH),7.27-7.38(m,2H,ArH),7.53-7.57(m,3H,ArH),7.74-7.78(m,1H,ArH),7.90-7.95(m,2H,ArH),8.55(d,1H,J＝2.7Hz,ArH)。
N-羟基-4-((喹啉-3-基胺基)甲基)苯甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的苯甲酸酯(0.6g，2.05mmol)获得(0.56g，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.43(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.93-6.98(m,2H,ArH),7.27-7.38(m,2H,ArH),7.67(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.54-7.58(m,1H,ArH),7.69-7.78(m,3H,ArH),8.54(d,1H,J＝2.7Hz,ArH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1209，实验值293.1164。
实例2
(E)-3-(4-((喹啉-3-基胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
标题化合物是根据程序A的方法A自3-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)获得(1.2g，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.70(s,3H,OCH3),4.42(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.59(d,1H,J＝15.9Hz,CH＝CH),6.93-6.97(m,2H,ArH,NH),7.27-7.38(m,2H,ArH),7.45(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.54-7.58(m,1H,ArH),7.60-7.70(m,3H,ArH),7.74-7.78(m,1H,ArH),8.54(d,1H,J＝2.1Hz,ArH)。
(E)-N-羟基-3-(4-((喹啉-3-基胺基)甲基)苯基)丙烯酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的丙烯酸酯(0.7g，2.2mmol)获得(0.61g，87％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.40(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.42(d,1H,J＝15.9Hz,CH＝CH),6.91-6.97(m,2H,ArH,NH),7.27-7.46(m,5H,ArH),7.51-7.58(m,3H,ArH),7.76(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),8.54(d,1H,J＝2.7Hz,ArH),9.01(s,1H,NH),10.73(s,1H,OH)。C19H17N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值320.1365，实验值319.1321。
实例3
4-(喹啉-3-基胺甲酰基)苯甲酸甲酯
标题化合物是根据程序B的方法B自3-胺基喹啉(0.3g，2.04mmol)及4-二甲胺基吡啶(50mg，0.41mmol)获得(0.5g，80％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.90(s,3H,OCH3),7.56-7.62(m,1H,ArH),7.64-7.71(m,1H,ArH),7.95-8.00(m,2H,ArH),8.10-8.18(m,4H,ArH),8.85(d,1H,J＝2.1Hz,ArH),9.14(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),10.89(s,1H,NH)。
N1-羟基-N4-(喹啉-3-基)对苯二甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的苯甲酸酯(0.6g，1.96mmol)获得(0.55g，91％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.56-7.70(m,2H,ArH),7.91-8.00(m,4H,ArH),8.96(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.85(d,1H,J＝2.1Hz,ArH),9.14(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),9.18(s,1H,NH),10.79(s,1H,NH).11.41(s,1H,OH)。
实例4
(E)-3-(4-(喹啉-3-基胺甲酰基)苯基)丙烯酸甲酯
标题化合物是根据程序B的方法B自3-胺基喹啉(0.6g，4.08mmol)及4-二甲胺基吡啶(100mg，0.82mmol)获得(0.81g，59％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.75(s,3H,OCH3),6.81(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),7.56-7.62(m,1H,ArH),7.64-7.70(m,1H,ArH),7.75(d,1H,J＝15.9Hz,CH＝CH),7.91-8.00(m,4H,ArH),8.07(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.85(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),9.14(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),10.75(s,1H,NH)。
(E)-4-(3-(羟胺基)-3-侧氧基丙-1-烯基)-N-(喹啉-3-基)苯甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的丙烯酸酯(0.6g，1.81mmol)获得(0.56g，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.60(d,1H,J＝15.9Hz,CH＝CH),7.51-7.70(m,3H,ArH),7.75(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.94-7.99(m,2H,ArH),8.07(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.85(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),9.11-9.15(m,3H,ArH),10.73(s,1H,NH),10.85(s,1H,OH)。C19H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值334.1175，实验值333.1113。
实例5
4-((喹啉-5-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
标题化合物是根据程序A的方法A自5-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)获得(1.15g，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.81(s,3H,OCH3),4.58(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.34(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.19(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.28(t,1H,J＝6.0Hz,NH),7.34-7.40(m,1H,ArH),7.43(dd,1H,J＝1.2,8.4Hz,ArH),7.53(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.91(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.69(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),8.80(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH)。
N-羟基-4-((喹啉-5-基胺基)甲基)苯甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的苯甲酸酯(1.12g，3.83mmol)获得(1.02g，91％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.54(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.37(d,1H,J＝7.5Hz,ArH),7.18(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.24(t,1H,J＝6.0Hz,NH),7.34-7.48(m,4H,ArH),7.69(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.69(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),8.80(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH),9.00(s,1H,NH),11.14(s,1H,OH)。
实例6
(E)-3-(4-((喹啉-5-基胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
标题化合物是根据程序A的方法A自5-胺基喹啉(0.55g，3.7mmol)获得(0.95g，81％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.70(s,3H,OCH3),4.52(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.38(d,1H,J＝7.2Hz,ArH),6.57(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),7.18(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.23(t,1H,J＝6.0Hz,NH),7.34-7.45(m,4H,ArH),7.59-7.67(m,3H,ArH),8.69(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),8.80(d,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH)。
(E)-N-羟基-3-(4-((喹啉-5-基胺基)甲基)苯基)丙烯酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的丙烯酸酯(0.86g，2.7mmol)获得(0.83g，96％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.51(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.36-6.43(m,2H,ArH),7.15-7.24(m,2H,ArH),7.37-7.45(m,5H,ArH),7.50(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),8.69(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),8.78-8.81(m,1H,ArH),9.01(s,1H,NH),10.72(s,1H,OH)。C19H17N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值320.1375，实验值319.1321。
实例7
4-(喹啉-5-基胺甲酰基)苯甲酸甲酯
标题化合物是根据程序B的方法A自5-胺基喹啉(4g，27.8mmol)获得(0.75g，9％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.91(s,3H,OCH3),7.56(dd,1H,J＝1.2,8.4Hz,ArH),7.70-7.73(m,1H,ArH),7.77-7.83(m,1H,ArH),7.97(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),8.13(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.21(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.41(d,2H,J＝8.7Hz,ArH),8.92-8.95(m,1H,ArH),10.73(s,1H,NH)。
N1-羟基-N4-(喹啉-5-基)对苯二甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的苯甲酸酯(0.6g，1.96mmol)获得(0.56g，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.55(dd,1H,J＝4.2Hz,ArH),7.70-7.73(m,1H,ArH),7.77-7.83(m,1H,ArH),7.90-7.98(m,3H,ArH),8.14(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.41(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),8.93(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,NH),9.17(s,1H,NH),10.64(s,1H,NH),11.41(s,1H,OH)。C17H13N3O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值308.1004，实验值307.0957。
实例8
(E)-3-(4-(喹啉-5-基胺甲酰基)苯基)丙烯酸甲酯
标题化合物是根据程序B的方法B自5-胺基喹啉(0.6g，4.1mmol)获得(1.02g，68％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.75(s,3H,OCH3),6.81(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),7.55(dd,1H,J＝1.2,8.4Hz,ArH),7.70-7.83(m,3H,ArH),7.90-7.98(m,3H,ArH),8.12(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.40(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),8.93(d,1H,J＝1.5,3.9Hz,ArH),10.60(s,1H,NH)。
(E)-4-(3-(羟胺基)-3-侧氧基丙-1-烯基)-N-(喹啉-5-基)苯甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的丙烯酸酯(0.6g，1.81mmol)获得(0.54g，90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.61(d,1H,J＝15.9Hz,CH＝CH),7.52-7.58(m,2H,ArH),7.69-7.83(m,4H,ArH),7.96(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),8.11(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),8.39(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),8.93(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH),9.12(s,1H,NH),10.58(s,1H,NH),10.85(s,1H,OH)。C19H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值334.1175，实验值333.1113。
实例9
4-((喹啉-6-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
标题化合物是根据程序A的方法A自6-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)获得(1.05g，85％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.82(s,3H,OCH3),4.47(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.62(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),6.86-6.91(m,1H,NH),7.22-7.30(m,2H,ArH),7.54(d,2H,J＝9.0Hz,ArH),7.72(d,1H,J＝9.0Hz,ArH),7.86-7.94(m,1H,ArH),8.46(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH)。
N-羟基-4-((喹啉-6-基胺基)甲基)苯甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的苯甲酸酯(0.6g，2.05mmol)获得(0.56g，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.56(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.62(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),6.88(t,1H,J＝5.7Hz,NH),7.22-7.30(m,2H,ArH),7.51(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.71(d,1H,J＝9.0Hz,ArH),7.88-7.92(m,3H,ArH),8.46(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH)。C17H15N3O2[M-H]+的HRMS-ESI计算值292.1069，实验值293.1164。
实例10
(E)-3-(4-((喹啉-6-基胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
标题化合物是根据程序A的方法A自6-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)获得(1.11g，82％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.70(s,3H,OCH3),4.41(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.59(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),6.64(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),6.83(t,1H,J＝6.0Hz,NH),7.22-7.29(m,2H,ArH),7.44(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.60-7.73(m,4H,ArH),7.89(dd,1H,J＝0.9,8.4Hz,ArH),8.46(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH)。(E)-N-羟基-3-(4-((喹啉-6-基胺基)甲基)苯基)丙烯酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的丙烯酸酯(0.6g，1.88mmol)获得(0.55g，92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.40(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.48(d,1H,J＝15.9Hz,CH＝CH),6.64(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),6.82(t,1H,J＝5.7Hz,NH),7.22-7.28(m,2H,ArH),7.43(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.54(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),7.60-7.72(m,3H,ArH),7.89(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),8.45(d,1H,J＝2.7Hz,ArH)。C19H17N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值320.1409，实验值319.1321。
实例11
4-(喹啉-6-基胺甲酰基)苯甲酸甲酯
标题化合物是根据程序B的方法A自6-胺基喹啉(2g，13.6mmol)获得(1.2g，29％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.89(s,3H,OCH3),7.50(dd,1H,J＝4.2Hz,ArH),8.02-8.04(m,2H,ArH),8.09-8.13(m,4H,ArH),8.34(dd,1H,J＝1.8,8.1Hz,ArH),8.53-8.55(m,1H,ArH),8.81(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH),10.78(s,1H,NH)。N1-羟基-N4-(喹啉-6-基)对苯二甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的苯甲酸酯(0.6g，1.96mmol)获得(0.12g，20％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.49(dd,1H,J＝4.2Hz,ArH),7.91(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.98-8.09(m,4H,ArH),8.33(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),8.55(s,1H,ArH),8.81(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),9.19(s,1H,NH),10.67(s,1H,NH),11.42(s,1H,OH)。C17H13N3O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值308.1005，实验值307.0957。
实例12
(E)-3-(4-(喹啉-6-基胺甲酰基)苯基)丙烯酸甲酯
标题化合物是根据程序B的方法B自6-胺基喹啉(0.6g，4.08mmol)获得(0.7g，52％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.75(s,3H,OCH3),6.80(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),7.50(dd,1H,J＝4.2Hz,ArH),7.74(d,1H,J＝15.9Hz,CH＝CH),7.91(d,2H,J＝8.7Hz,ArH),7.98-8.07(m,4H,ArH),8.32(dd,1H,J＝1.2,8.4Hz,ArH),8.54(d,1H,J＝1.8Hz,ArH),8.80(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH),10.62(s,1H,NH)。(E)-4-(3-(羟胺基)-3-侧氧基丙-1-烯基)-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的丙烯酸酯(0.5g，1.51mmol)获得(0.46g，91％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.60(d,1H,J＝15.9Hz,CH＝CH),7.47-7.56(m,2H,ArH),7.74(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.98-8.07(m,4H,ArH),8.32(dd,1H,J＝1.2,8.4Hz,ArH),8.53(d,1H,J＝1.8Hz,ArH),8.80(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH),10.61(s,1H,NH)。C19H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值334.1162，实验值333.1113。
实例13
4-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
标题化合物是根据程序A的方法A自8-胺基喹啉(0.63g，4.25mmol)获得(1.12g，90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.81(s,3H,OCH3),4.62(d,2H,J＝6.3Hz,CH2),6.46-6.50(m,1H,ArH),7.04(dd,1H,J＝0.9,8.1Hz,ArH),7.21-7.32(m,2H,ArH,NH),7.47-7.53(m,3H,ArH),7.89(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.17-8.21(m,1H,ArH),8.76(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH)。
N-羟基-4-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的苯甲酸酯(1.12g，3.83mmol)获得(1.03g，92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.57(d,2H,J＝6.3Hz,CH2),6.51(dd,1H,J＝1.2,7.8Hz,ArH),7.04(dd,1H,J＝1.2,8.4Hz,NH),7.21-7.28(m,2H,ArH),7.45(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.50(dd,1H,J＝4.2,8.4Hz,ArH),7.68(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),8.20(dd,1H,J＝1.8,8.4Hz,ArH),8.76(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH),8.96(brs,1H,NH),11.11(brs,1H,OH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1217，实验值293.1164。
实例14
(E)-3-(4-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
标题化合物是根据程序A的方法A自8-胺基喹啉(0.7g，4.76mmol)获得(1.36g，90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.70(s,3H,OCH3),4.53(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.38(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),6.58(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),7.17-7.25(m,2H,NH,ArH),7.35-7.43(m,4H,ArH),7.44-7.67(m,3H,ArH),8.70(d,1H,J＝8.7Hz,ArH),8.79-8.81(m,1H,ArH)。
(E)-N-羟基-3-(4-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯基)丙烯酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的丙烯酸酯(1.36g，4.47mmol)获得(1.26g，88％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.55(d,2H,J＝6.6Hz,CH2),6.40(d,1H,J＝15.6Hz,CH＝CH),6.53(dd,1H,J＝0.9,7.5Hz,ArH),7.02-7.06(m,1H,ArH),7.19-7.29(m,2H,ArH),7.38-7.53(m,6H,ArH),8.20(dd,1H,J＝1.8,8.4Hz,ArH),8.76(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH),8.99(brs,1H,NH),10.72(brs,1H,OH)。C19H17N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值320.1382，实验值319.1321。
实例15
4-(喹啉-8-基胺甲酰基)苯甲酸甲酯
标题化合物是根据程序A的方法A自8-胺基喹啉(2g，13.6mmol)获得(3.6g，86％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.90(s,3H,OCH3),7.61-7.69(m,2H,ArH),7.73-7.77(m,1H,ArH),8.14(s,4H,ArH),8.44(dd,1H,J＝1.5,8.4Hz,ArH),8.70(dd,1H,J＝1.5,7.5Hz,ArH),8.96(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH),10.70(s,1H,NH)。
N1-羟基-N4-(喹啉-8-基)对苯二甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的苯甲酸酯(0.6g，1.96mmol)获得(0.53g，88％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.61-7.77(m,3H,ArH),7.95-8.16(m,4H,ArH),8.45(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),8.69-8.75(m,1H,ArH),8.97(d,1H,J＝3.6Hz,ArH),10.68(s,1H,NH)。C17H13N3O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值308.1016，实验值307.0957。
实例16
(E)-3-(4-(喹啉-8-基胺甲酰基)苯基)丙烯酸甲酯
标题化合物是根据程序B的方法B自8-胺基喹啉(0.7g，4.76mmol)获得(0.75g，47％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.84(s,3H,OCH3),6.55(d,1H,J＝16.0Hz,CH＝CH),6.50(dd,1H,J＝4.0,8.5Hz,),7.56-7.63(m,2H,ArH),7.70(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.76(d,1H,J＝16.0Hz,CH＝CH),8.11(d,2H,J＝8.0Hz,CH＝CH),8.20(dd,1H,J＝1.0,8.0Hz,ArH),8.86(dd,1H,J＝1.5,4Hz,ArH),8.93(d,1H,J＝7.5Hz,ArH),10.78(s,1H,NH)。
(E)-4-(3-(羟胺基)-3-侧氧基丙-1-烯基)-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺
标题化合物是根据程序C自如此制备的丙烯酸酯(0.6g，1.8mmol)获得(0.53g，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.60(d,1H,J＝15.9Hz,CH＝CH),7.55(d,1H,J＝16.2Hz,CH＝CH),7.63-7.81(m,5H,ArH),8.06(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.45-8.48(m,1H,ArH),8.71-8.74(m,1H,ArH),8.97-8.99(m,1H,ArH),9.12(brs,1H,NH),10.68(s,1H,NH),10.87(brs,1H,OH)。C19H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值334.1180，实验值333.1113。
实例17
3-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.80(s,3H,OCH3),4.60(d,2H,J＝6.3Hz,CH2),6.49-6.53(m,1H,ArH),7.03(dd,1H,J＝1.2,8.1Hz,ArH),7.25(t,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.28-7.34(m,1H,NH),7.43-7.53(m,2H,ArH),7.66-7.70(m,1H,ArH),7.79-7.83(m,1H,ArH),8.00-8.12(m,1H,ArH),8.18-8.22(m,1H,ArH),8.77(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH)。
N-羟基-3-((喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ4.57(d,2H,J＝6.3Hz,CH2),6.54(d,1H,J＝7.2,8.1Hz,ArH),7.04(d,1H,J＝7.5Hz,ArH),7.19-7.29(m,2H,ArH),7.34-7.40(m,1H,NH),7.47-7.60(m,3H,ArH),7.82(s,1H,ArH),8.17-8.22(m,1H,ArH),8.75-8.77(m,1H,ArH),8.99(s,1H,NH),11.19(s,1H,OH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1209，实验值293.1164。
实例18
3-(喹啉-8-基胺甲酰基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.92(s,3H,OCH3),7.62-7.69(m,2H,ArH),7.74-7.79(m,2H,ArH),8.18-8.22(m,1H,ArH),8.28-8.31(m,1H,ArH),8.43-8.47(m,1H,ArH),8.54-8.56(m,1H,ArH),8.69(dd,1H,J＝1.2,7.5Hz,ArH),8.97(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH),10.72(s,1H,NH)。
N1-羟基-N3-(喹啉-8-基)间苯二甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ7.63-7.78(m,4H,ArH),8.01(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),8.17(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),8.41(s,1H,ArH),8.44-8.48(m,1H,ArH),8.70-8.74(m,1H,ArH),8.98(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH),9.20(s,1H,NH),10.68(s,1H,NH),11.46(s,1H,OH)。C17H13N3O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值308.1008，实验值307.0957。
实例19
4-((喹啉-2-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.82(s,3H,OCH3),4.72(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.84(d,1H,J＝9.0Hz,ArH),7.10-7.17(m,1H,ArH),7.40-7.48(m,2H,ArH,NH),7.52(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.59-7.64(m,2H,ArH),7.85-7.93(m,3H,ArH)。N-羟基-4-((喹啉-2-基胺基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ4.67(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.83(d,1H,J＝9.0Hz,ArH),7.10-7.17(m,1H,ArH),7.42-7.46(m,4H,ArH,NH),7.54-7.62(m,2H,ArH),7.69(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.87(d,1H,J＝9.0Hz,ArH),8.98(s,1H,NH),11.14(s,1H,OH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1208，实验值293.1164。
实例20
4-((喹啉-7-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.82(s,3H,OCH3),4.50(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.68(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),7.02-7.13(m,3H,ArH,NH),7.54(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.63(d,1H,J＝9.0Hz,ArH),7.93(dt,2H,J＝1.8,8.4Hz,ArH),7.98-8.02(m,1H,ArH),8.55(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH)。
N-羟基-4-((喹啉-7-基胺基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ4.45(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.70(d,1H,J＝2.1Hz,ArH),6.99-7.14(m,3H,ArH,NH),7.47(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.62(d,1H,J＝8.7Hz,ArH),7.71(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.00(dd,1H,J＝1.2,8.0Hz,ArH),8.54-8.57(m,1H,ArH),9.02(s,1H,NH),11.15(s,1H,OH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1222，实验值293.1164。
实例21
4-((喹啉-4-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.81(s,3H,OCH3),4.63(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.27(d,1H,J＝5.4Hz,ArH),7.43-7.53(m,3H,ArH),7.59-7.65(m,1H,ArH),7.77-7.81(m,1H,ArH),7.89-7.93(m,2H,ArH),7.97(t,1H,J＝6.0Hz,NH),8.27-8.31(m,2H,ArH)。
N-羟基-4-((喹啉-4-基胺基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ4.59(d,2H,J＝5.1Hz,CH2),6.29(d,1H,J＝5.4Hz,ArH),7.42-7.48(m,3H,ArH),7.59-7.65(m,1H,ArH),7.69(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.78(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.95(s,1H,NH),8.29(d,1H,J＝5.4Hz,ArH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1243，实验值294.1209。
实例22
喹啉-8-基甲胺
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.55(brs,2H,NH2),4.29(s,2H,CH2),7.21-7.36(m,2H,ArH),7.47-7.58(m,2H,ArH),7.98(d,1H,J＝7.2Hz,ArH),8.77(d,1H,J＝2.1Hz,ArH)。
4-((喹啉-8-基甲基)胺甲酰基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.88(s,3H,OCH3),5.15(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),7.54-7.61(m,2H,ArH),7.63-7.67(m,1H,ArH),7.87-7.91(m,1H,ArH),8.03-8.10(m,4H,ArH),8.39(dd,1H,J＝1.8,8.4Hz,ArH),8.97(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH),9.23-9.28(m,1H,NH)。
N1-羟基-N4-(喹啉-8-基甲基)对苯二甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ5.15(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),7.54-7.66(m,3H,ArH),7.83-7.90(m,3H,ArH),8.01(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.39(dd,1H,J＝1.8,8.4Hz,ArH),8.97(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH),9.13-9.20(m,2H,NH),11.35(s,1H,OH)。C18H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值322.1192，实验值322.1170。
实例23
4-(2-乙氧基-2-侧氧基乙基)苯甲酸
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.26(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),3.69(s,2H,CH2),4.17(q,2H,J＝7.2Hz,CH2),7.40(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.08(d,2H,J＝8.1Hz,ArH)。
2-(4-(喹啉-8-基胺甲酰基)苯基)乙酸乙酯
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.24-2.30(m,3H,CH3),3.71(s,2H,CH2),4.14-4.22(m,2H,CH2),7.44-7.49(m,3H,ArH),7.51-7.62(m,2H,ArH),8.02-8.07(m,2H,ArH),8.15-8.20(m,1H,ArH),8.84(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH),8.90-8.94(m,1H,ArH),10.72(s,1H,NH)。
4-(2-(羟胺基)-2-侧氧基乙基)-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.41(s,2H,CH2),7.49(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.62-7.75(m,3H,ArH),7.97(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.45(dd,1H,J＝1.5,8.4Hz,ArH),8.72(dd,1H,J＝1.2,7.5Hz,ArH),8.89(d,1H,J＝1.5Hz,NH),8.97(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH),10.62(s,1H,NH),10.72(s,1H,NH)。C18H15N3O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值322.1192，实验值322.1163。
实例24
4-(2-(喹啉-8-基)乙基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.16-3.22(m,2H,CH2),3.58-3.64(m,2H,CH2),3.91(s,3H,OCH3),7.29(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.38-7.44(m,3H,ArH),7.66-7.72(m,1H,ArH),7.94-8.00(m,2H,ArH),8.15(dd,1H,J＝1.8,8.4Hz,ArH),8.97(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH)。
N-羟基-4-(2-(喹啉-8-基)乙基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.03-3.09(m,2H,CH2),3.47-3.53(m,2H,CH2),7.30(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.45-7.58(m,3H,ArH),7.68(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.81(dd,1H,J＝1.5,8.1Hz,ArH),8.31-8.35(m,1H,ArH),8.95(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH),8.98(s,1H,NH),11.15(s,1H,OH)。C18H16N2O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值293.1290，实验值293.1262。
实例25
4-((异喹啉-5-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.81(s,3H,OCH3),4.59(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.48-6.51(m,1H,ArH),7.21-7.34(m,3H,ArH,NH),7.52(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.90(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.12(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),8.44(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),9.12(s,1H,ArH)。
N-羟基-4-((异喹啉-5-基胺基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ4.55(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.51(d,1H,J＝7.5Hz,ArH),7.20-7.24(m,2H,ArH,NH),7.31(t,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.44(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),7.68(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),8.11(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),8.43(d,1H,J＝5.7Hz,ArH),8.97(s,1H,NH),9.11(s,1H,ArH),11.11(s,1H,OH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1243，实验值294.1210。
实例26
4-((异喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.35(s,OCH3),4.60(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.39(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.28(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),7.36(t,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.54(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.58-7.66(m,1H,ArH,NH),7.89-7.92(m,2H,ArH),8.40(d,1H,J＝5.7Hz,ArH),9.64(s,1H,ArH)。
N-羟基-4-((异喹啉-8-基胺基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ4.56(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.42(d,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.02(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),7.34-7.40(m,1H,ArH),7.47(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.58-7.63(m,2H,NH,ArH),7.70(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),8.40(d,1H,J＝5.7Hz,ArH),9.03(brs,1H,NH),9.64(s,1H,ArH),11.14(brs,1H,OH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1243，实验值294.1221。
实例27
4-(喹啉-8-基胺基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.79(s,3H,OCH3),7.44-7.54(m,4H,ArH),7.56-7.61(m,1H,ArH),7.66-7.70(m,1H,ArH),7.87(d,2H,J＝9.0Hz,ArH),8.32-8.36(m,1H,ArH),8.86-8.89(m,1H,ArH),9.12(s,1H,NH)。
4-(喹啉-8-基胺基)苯甲酸
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ7.43-7.55(m,4H,ArH),7.60(dd,1H,J＝1.2,8.1Hz,ArH),7.68(dd,1H,J＝2.1,6.9Hz,ArH),7.84-7.89(m,2H,ArH),8.35(dd,1H,J＝1.5,8.4Hz,ArH),8.89(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz,ArH),9.07(s,1H,NH),12.45(s,1H,COOH)。
N-羟基-4-(喹啉-8-基胺基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ7.33-7.38(m,2H,ArH),7.57-7.63(m,2H,ArH),7.70-7.78(m,4H,ArH),8.62(dd,1H,J＝1.5,8.4Hz,ArH),8.97(dd,1H,J＝1.5,4.5Hz,ArH)。C16H13N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值280.1086，实验值280.1081。
实例28
4-((异喹啉-1-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.81(s,3H,OCH3),4.81(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.90(d,1H,J＝5.7Hz,ArH),7.45-7.54(m,3H,ArH),7.60-7.66(m,1H,ArH),7.71(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),7.90(d,1H,J＝5.7Hz,ArH),8.88(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),8.08(d,1H,J＝6.0Hz,NH),8.30(d,1H,J＝8.1Hz,ArH)。
N-羟基-4-((异喹啉-1-基胺基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ4.77(d,2H,J＝5.7Hz,CH2),6.89(d,1H,J＝5.7Hz,ArH),7.40(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.48-7.54(m,1H,ArH),7.59-7.72(m,4H,ArH),7.80(d,1H,J＝5.7Hz,ArH),8.04(t,1H,J＝6.0Hz,NH),8.30(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),9.00(s,1H,NH),11.12(s,1H,OH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1243，实验值294.1208。
实例29
4-((异喹啉-4-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.81(s,3H,OCH3),4.62(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),7.13(t,1H,J＝6.0Hz,NH),7.52-7.57(m,3H,ArH),7.58-7.64(m,1H,ArH),7.68-7.74(m,1H,ArH),7.90-7.96(m,3H,ArH),8.29(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),8.51(s,1H,ArH)。
N-羟基-4-((异喹啉-4-基胺基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ4.58(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),7.13(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),7.46-7.54(m,3H,ArH),7.59-7.65(m,1H,ArH),7.67-7.74(m,3H,ArH),7.88-7.96(m,1H,ArH),8.29(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),8.98(s,1H,NH),11.13(s,1H,OH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1243，实验值294.1212。
实例30
5-氯喹喏啉
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ7.81-7.88(m,1H,ArH),8.03-8.11(m,2H,ArH),9.04-9.07(m,2H,ArH)。
4-((喹喏啉-5-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ3.81(s,3H,OCH3),4.63(d,2H,J＝6.6Hz,CH2),6.53(dd,1H,J＝0.9,7.8Hz,ArH),7.16(dd,1H,J＝1.2,8.4Hz,ArH),7.45-7.54(m,4H,NH,ArH),7.87-7.91(m,2H,ArH),8.77(d,1H,J＝1.8Hz,ArH),8.90(d,1H,J＝1.8Hz,ArH)。
N-羟基-4-((喹喏啉-5-基胺基)甲基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ4.59(d,2H,J＝6.6Hz,CH2),6.56(dd,1H,J＝0.6,7.8Hz,ArH),7.16(dd,1H,J＝0.9,8.4Hz,ArH),7.43-7.52(m,4H,NH,ArH),7.68(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),8.77(d,1H,J＝1.8Hz,ArH),8.89(d,1H,J＝1.8Hz,ArH),8.97(brs,1H,NH),11.12(brs,1H,OH)。C16H14N4O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值295.1195，实验值295.1190。
实例31
4-(((2-甲基喹啉-8-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
固体化合物是根据通用程序A的方法A自6a(0.6g，3.72mmol)获得(0.9g，79％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.71(s,3H,CH3),3.91(s,3H,OCH3),6.36(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.52(dd,1H,J＝0.6,7.5Hz,),6.72-6.77(m,1H,NH),7.01-7.05(m,1H,ArH),7.20-7.28(m,2H,ArH),7.50(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.94-8.03(m,3H,ArH)。
N-羟基-4-(((2-甲基喹啉-8-基)胺基)甲基)苯甲酰胺
固体化合物是根据通用程序C自67(0.83g，2.71mmol)获得(0.76g，91％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.67(s,3H,CH3),4.57(d,2H,J＝6.6Hz,CH2),6.47(d,1H,J＝7.5Hz,ArH),6.97-7.05(m,2H,NH,ArH),7.17(t,1H,J＝8.1Hz,ArH),7.38(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),7.44(d,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.68(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),8.08(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),8.96(brs,1H,NH),11.11(brs,1H,OH)。C18H17N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值308.1448，实验值308.1399。
实例32
4-((喹啉-8-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯
将6b(0.6g，4.2mmol)、4-(氯甲基)苯甲酸甲酯(0.87g，4.62mmol)及碳酸钾(1.16g，8.4mmol)于丙酮(10mL)中的溶液加热回流12h。随后过滤混合物。收集有机层且将其经由层析(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到产物(1.1g，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.85(s,3H,OCH3),5.42(s,2H,CH2),7.25-7.29(m,1H,ArH),7.46-7.59(m,3H,ArH),7.69(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.99-8.03(m,2H,ArH),8.30-8.34(m,1H,ArH),8.86-8.89(m,1H,ArH)。
N-羟基-4-((喹啉-8-基氧基)甲基)苯甲酰胺
固体化合物是根据通用程序C自70(0.6g，2.05mmol)获得(0.54g，90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.37(s,2H,CH2),7.25-7.29(m,1H,ArH),7.46-7.57(m,3H,ArH),7.61(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),7.78(d,2H,J＝8.1Hz,ArH),8.30-8.34(m,1H,ArH),8.85-8.88(m,1H,ArH),9.03(brs,1H,NH),11.22(brs,1H,OH)。C17H14N2O3[M+H]+的HRMS-ESI计算值295.1083，实验值295.1057。
实例33
4-((喹啉-8-基硫基)甲基)苯甲酸甲酯
将8-巯基喹啉盐酸盐(6c)(0.36g，1.74mmol)、4-(氯甲基)苯甲酸甲酯(0.36g，1.92mmol)、三乙胺(0.3mL，2.09mmol)及碳酸钾(0.49g，3.48mmol)于丙酮(10mL)中的溶液加热回流12h。随后过滤混合物。收集有机层且将其经由层析(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到产物(0.48g，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.82(s,3H,OCH3),4.43(s,2H,CH2),7.46-7.52(m,1H,ArH),7.55-7.64(m,4H,ArH),7.69-7.73(m,1H,ArH),7.89-7.92(m,2H,ArH),8.35(dd,1H,J＝1.8,8.4Hz,ArH),8.88(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH)。
N-羟基-4-((喹啉-8-基硫基)甲基)苯甲酰胺
固体化合物是根据通用程序C自72(0.6g，1.86mmol)获得(0.53g，92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.38(s,2H,CH2),7.47-7.61(m,5H,ArH),7.68-7.73(m,3H,ArH),8.35(dd,1H,J＝1.2,8.4Hz,ArH),8.88(dd,1H,J＝1.8,4.2Hz,ArH),9.00(brs,1H,NH),11.17(brs,1H,OH)。C17H14N2O2S[M+H]+的HRMS-ESI计算值311.0854，实验值311.0848。
实例34
4-(喹啉-8-基甲胺基)苯甲酸甲酯
固体化合物是根据通用程序A的方法A自6d(0.67g，4.28mmol)及4-胺基苯甲酸甲酯(0.6g，3.89mmol)获得(1.03g，82％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.71(s,3H,OCH3),4.98(s,2H,CH2),6.61-6.65(m,2H,ArH),7.14-7.18(m,1H,NH),7.25-7.67(m,5H,ArH),7.88(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),8.37-8.41(m,1H,ArH),8.97-8.99(m,1H,ArH)。
N-羟基-4-(喹啉-8-基甲胺基)苯甲酰胺
固体化合物是根据通用程序C自76(0.6g，2.05mmol)获得(0.52g，87％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.95(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),6.57(d,2H,J＝8.7Hz,ArH),6.79-6.84(m,1H,NH),7.45-7.68(m,5H,NH),7.87(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),8.37-8.41(m,1H,ArH),8.64(s,1H,NH),8.96-8.99(m,1H,ArH),10.71(brs,1H,OH)。C17H15N3O2[M+H]+的HRMS-ESI计算值294.1243，实验值294.1238。
实例35
N-羟基-4-(喹啉-8-基胺基甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐
将MsOH于二恶烷(0.2M)中的溶液添加至化合物28于二恶烷(0.2M)中的溶液中且将所得混合物在室温下搅拌。将反应混合物过滤且用二恶烷洗涤以得到化合物28-甲磺酸盐。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.34(s,3H),4.59(s,2H),6.56(dd,J＝0.9,7.8Hz,1H),7.08(dd,J＝1.2,8.1Hz,1H),7.26-7.32(m,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),8.26(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H)；C18H19N3O5S的分析计算值：C，55.52；H，4.92；N，10.79；S，8.23。实验值：C，55.65；H，4.81；N，10.72；S，7.91；HPLC纯度98.83％(滞留时间＝26.42)。
实例36
进行评估式(I)的化合物抑制HDAC6的抑制活性、测试化合物抑制癌细胞生长的抗增生活性及相比其他HDAC同功异构物的抑制HDAC6的选择性的研究。
根据制造商的说明书(BPS Bioscience Corp.,San Diego,CA,USA)，使用萤光HDAC分析套组分析HDAC抑制剂抑制重组蛋白HDAC1、3、4、5、6、7、8、9及Sirt1的受质上的离胺酸残基的去乙酰化的能力。
根据报告于Hsieh等人，Cell Death and Disease,2014，4月；5:e1166中的方案进行所述研究。
观测到多种化合物出乎意料地显现显著HDAC6抑制活性(通过其半数最大抑制浓度或IC50来量测)，如下表1中所示出。更特定言之，9种化合物显示显著HDAC6抑制，其IC50值<25nM。特定言之，化合物12及28显示非凡HDAC6抑制，其IC50值分别为2.73nM与4.41nM。
亦如表1中所展示，九种化合物中的八种显示HDAC1抑制，其IC50值为0.78-6.70μM。
表1.测试化合物的HDAC1/6酶抑制活性
测试化合物针对各种癌细胞株的抗增生活性(通过其半数最大抑制细胞生长浓度，亦即GI50来量测)展示于下表2中。
出乎意料地，许多式(I)的化合物在六个癌细胞株亦即PC-3、A549、HCT116、HL60、MDA-MB-231及T98细胞株中显示高效能，其GI50<10μM。
表2.测试化合物的抗增生活性
下表3表明化合物相比其他HDAC(包括HDAC1、3、4、5、7、8、9及Sirt1)的抑制HDAC6的选择性。
出乎意料地，化合物12及28皆显示相比所有其他测试HDAC的>100倍的选择性。最出乎意料的是，化合物12显现相比所有其他HDAC的>1000倍的显著选择性。
表3.对其他HDAC同功异构物的选择性
实例37
进行评估式(I)的化合物提高在人类多发性骨髓瘤细胞株(RPMI8226、U266及NCI-H929)中的乙酰基-a-微管蛋白表达的活性的研究。
在培养皿中在溶解缓冲溶液中将细胞(1×106)在4℃下培育10分钟，且随后自培养皿刮下细胞，将其在冰上再培育10分钟，且在4℃下以17 000×g离心30分钟。蛋白样本(80μg)在SDS凝胶上电泳且转移至硝化纤维膜上，其通过在室温下用含5％脱脂乳的磷酸盐缓冲生理食盐水(PBS)培育30分钟阻断。如下进行免疫墨点分析：在4℃下在PBS中用初级抗体培育隔夜，随后用辣根过氧化酶(HRP)结合的二级抗体在室温下培育1小时，随后使用增强型化学发光(ECL)试剂(Advansta Corp.,Menlo Park,CA,USA)且曝露于摄影胶片来量测所结合的抗体。
根据报告于Yang等人，Journal of Molecular Medicine,2014,NOV；92(11):1147-1158中的方案进行所述研究。
化合物28出乎意料地发挥以剂量依赖性方式提高在全部三种人类多发性骨髓瘤细胞株(亦即RPMI8226、U266及NCI-H929)中的乙酰基-a-微管蛋白表达的活性。
实例38
进行评估式(I)的化合物抑制HDAC6-动力蛋白结合及诱发多泛素化蛋白积聚的活性的研究。
在4℃下用1μg动力蛋白抗体及A/G-琼脂糖珠粒使细胞溶解物免疫沈淀隔夜。用1mL冰冷的细胞溶解缓冲溶液将经沈淀的珠粒洗涤三次。通过10％SDS-PAGE凝胶电泳来解析所得免疫复合物，随后使用抗HDAC6Ab进行免疫墨点分析。
根据报告于Chen等人，Journal of Immunology,2008,181(12):8441-8449中的方案进行所述研究。
观测到化合物28出乎意料地以剂量依赖性方式抑制HDAC6-动力蛋白结合及诱发多泛素化蛋白积聚。
实例39
进行评估与硼替佐米(bortezomib)组合的式(I)的化合物在多发性骨髓瘤细胞中诱发细胞凋亡的效果的研究。
为侦测细胞周期进程，将细胞在使用或不使用指定试剂的情况下培育24小时，用冰冷PBS洗涤两次，通过离心收集，且-20℃下在70％(v/v)乙醇中固定2小时。随后在室温下用0.2mL去氧核糖核酸(DNA)提取缓冲液(0.2M Na2HPO4及0.1M柠檬酸缓冲液，pH 7.8)将其培育30分钟，再悬浮于1mL碘化丙锭染色缓冲液(含0.1％Triton X-100、100μg/mL核糖核酸酶A(RNase A)及80μg/mL碘化丙锭的PBS)中，在37℃下于黑暗中培育30分钟，通过FACScan分拣，且使用CellQuest软体(BD Biosciences)分析。
根据报告于Hsieh等人，Cell Death and Disease,2014，4月；5:e1166中的方案进行所述研究。
出乎意料地，与硼替佐米组合的化合物28协同诱发全部三种人类多发性骨髓瘤细胞株(亦即RPMI8226、U266及NCI-H929)中的细胞凋亡。
实例40
进行评估与硼替佐米组合的式(I)的化合物在多发性骨髓瘤细胞中提高卡斯蛋白酶(Caspase)-3、卡斯蛋白酶-8及卡斯蛋白酶-9的分解的效果的研究。
在培养皿中在溶解缓冲溶液中将细胞(1×106)在4℃下培育10分钟，且随后自培养皿刮下细胞，将其在冰上再培育10分钟，且在4℃下以17 000×g离心30分钟。蛋白样本(80μg)在SDS凝胶上电泳且转移至硝化纤维膜上，其通过在室温下用含5％脱脂乳的磷酸盐缓冲生理食盐水(PBS)中培育30分钟阻断。如下进行免疫墨点分析：在4℃下在PBS中用初级抗体培育隔夜，随后用辣根过氧化酶(HRP)结合的二级抗体在室温下培育1小时，随后使用增强型化学发光(ECL)试剂(Advansta Corp.,Menlo Park,CA,USA)且曝露于摄影胶片来量测所结合的抗体。
根据报告于Yang等人，Journal of Molecular Medicine,2014,NOV；92(11):1147-1158中的方案进行所述研究。
与硼替佐米组合的化合物28出乎意料地在RPMI8226及NCI-H929的多发性骨髓瘤细胞中提高卡斯蛋白酶-3、卡斯蛋白酶-8及卡斯蛋白酶-9的分解。
实例41
进行评估式(I)的化合物对淀粉样蛋白前驱蛋白(APP)含量及Aβ42生成的影响的研究。
在6孔培养盘中将神经2a细胞(1×106)用pCAX APP 695质粒转染24小时，随后用化合物12、化合物28或图巴斯汀A(0.1-10μM)再培育24小时。随后采集细胞且制备细胞溶解物用于APP蛋白的西方墨点分析。
此外，将神经2a或SH-SY5Y细胞(1×105)用pCAX APP 695质粒转染24小时，随后用化合物12或化合物28(0.1-10μM)再培育24小时。分析细胞培养清液层的Aβ42生成。
作为对照实验，经pCAX APP 695质粒转染的神经2a细胞显著提高APP含量。出乎意料地，化合物12及28明显降低APP表达。此外，此两种化合物亦减少经pCAX APP695质粒转染的神经2a及SH-SY5Y细胞中Aβ42的生成。
实例42
进行评估式(I)的化合物抑制多种人类癌症类型的肿瘤生长的功效的活体内研究。
在恒定光照期(在21-23℃及60-85％湿度下12h光/12h暗)条件下群养八周龄的去胸腺裸鼠，其可随意获取灭菌的食物及水。所有动物实验均遵循道德标准，且方案经台湾大学动物使用管理会议(Animal Use and Management Committee of National TaiwanUniversity)审查及批准。各小鼠皮下接种以含1×106～1×107个人类癌细胞的0.1mL总体积的含有50％基质胶(BD Biosciences)的无血清介质。随着肿瘤的建立(约100mm3)，将小鼠随机分成不同组用以经每日预定剂量的预定物质处理(n＝6-8/组)：(i)对照组:0.5％DMSO/0.5％Cremophor/90％D5W及(ii)处理组:化合物12及28。在研究的持续时间内，小鼠接受腹膜内注射处理。使用测径规每周量测肿瘤。根据以下公式计算肿瘤尺寸(以mm3为单位)：肿瘤体积＝(w2×l)/2，其中w及l分别表示肿瘤的宽度及长度(皆以mm为单位)。
如下表3中所示出，化合物12及28两者皆出乎意料地显示抑制各种人类癌症的肿瘤生长的显著功效。
表3.HDAC6抑制剂在肿瘤生长抑制(TGI)方面的功效
a:CR:完全消退
在以上所述研究的动物中未观测到显著体重变化。
此外，对化合物12及28两者进行研究以评估其在动物体内的安全性。
将化合物12及28各以50、100及200mg/kg的剂量投与ICR(Crl:CD1)品系小鼠。这些动物经一日一次历时7天腹膜内给药且随后再监测7天。对动物每日称重历时1周且随后每周称重两次。
观测到化合物12及28皆在50、100及200mg/kg的全部三个剂量具有良好耐受性。
实例43
进行评估式(I)的化合物改善与阿兹海默氏病相关的记忆缺失的功效的活体内研究。
在行为实验的前通过每日管饲两次历时七天将化合物12、化合物28、辛二酰苯胺异羟肟酸(50mg/kg)或媒剂给予大鼠。在进行行为评估当日，在评估之前向除对照组外所有组中的大鼠通过腹膜内注射30分钟投与莨菪碱(1.5mg/kg)，随后进行水迷宫测试或高架十字迷宫测试。
在水迷宫测试中，与对照组相比在经莨菪碱处理的大鼠在正确象限耗费的时间显著减少。出乎意料地，发现各用化合物12及28的处理明显逆转此效果。
此外，莨菪碱处理显著增加在高架十字迷宫测试中的迁移等待时间。出乎意料地，各用化合物12及28的处理显著修复经莨菪碱调节的迁移等待时间的增加。迁移等待时间的显著减少表明记忆的改善。
其他实施例
揭示于本说明书中的所有特点可任意组合。揭示于本说明书中的各特点可由相同、等效或类似目的的替代特点替代。因此，除非另外明确说明，否则所揭示各特点仅为一系列通用的等效或类似特点的一个实例。
此外，根据以上描述，熟习此项技术者可易于确定本发明的基本特征，且在不脱离本发明的精神及范畴的情况下可对本发明作出各种改变及修改以使其适应各种用途及条件。因此，其他实施例亦属于申请专利范围内。

Claims (25)

1.一种如下所示的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐
其中
R1、R2、R3及R4各独立地为H、卤基、氰基、胺基、羟基、-COR、-COOR、-CONR'R”、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或R3及R4与CR3R4中的C一起形成C＝O、C＝S或C＝NH，R、R'及R”各独立地为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
W为双环芳基或双环杂芳基；
X为CR5R6、O、S或NR7，R5、R6及R7各独立地为H、-COR、-COOR、-CONR'R”、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y为伸芳基或伸杂芳基；
Z为一键、亚甲基或伸乙基；及
m及n各独立地为0或1，
其中各C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、伸芳基及伸杂芳基未经取代或经卤基、氰基、胺基、羟基、硝基、巯基、C1-5烷基、C2-5烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代。
2.如权利要求1的化合物或医药学上可接受的盐，其中W为双环杂芳基，Y为伸芳基，m为0且n为1。
3.如权利要求2的化合物或医药学上可接受的盐，其中X为CH2、O、S或NH。
4.如权利要求3的化合物或医药学上可接受的盐，其中Y为伸苯基且Z为一键。
5.如权利要求2的化合物或医药学上可接受的盐，其中W为喹啉、异喹啉、喹喏啉或苯并嘧啶。
6.如权利要求5的化合物或医药学上可接受的盐，其中X为CH2或NH。
7.如权利要求6的化合物或医药学上可接受的盐，其中Y为伸苯基且Z为一键。
8.如权利要求5的化合物或医药学上可接受的盐，其中W为
9.如权利要求8的化合物或医药学上可接受的盐，其中X为NH。
10.如权利要求9的化合物或医药学上可接受的盐，其中Y为伸苯基且Z为一键。
11.如权利要求10的化合物或医药学上可接受的盐，其中Y为对伸苯基或间伸苯基。
12.如权利要求1的化合物或医药学上可接受的盐，其中W为喹啉、异喹啉、喹喏啉或苯并嘧啶，m为0且n为1。
13.如权利要求12的化合物或医药学上可接受的盐，其中W为
14.如权利要求13的化合物或医药学上可接受的盐，其中Y为对伸苯基或间伸苯基。
15.如权利要求13的化合物或医药学上可接受的盐，其中X为NH。
16.如权利要求15的化合物或医药学上可接受的盐，其中Y为对伸苯基或间伸苯基。
17.如权利要求16的化合物或医药学上可接受的盐，其中Y为对伸苯基且Z为一键。
18.如权利要求1的化合物或医药学上可接受的盐，其中所述化合物或医药学上可接受的盐为化合物4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、47、50、52、54、56、59、61、63、66、68、71、73或75；或化合物28-甲磺酸盐。
19.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂及如权利要求1的化合物或医药学上可接受的盐。
20.如权利要求19的医药组合物，其中所述化合物或医药学上可接受的盐为化合物12、化合物28或化合物28-甲磺酸盐。
21.一种治疗与组蛋白去乙酰酶6相关的病症的方法，所述方法包含向有需要的个体投与有效量的如权利要求1的化合物或医药学上可接受的盐。
22.如权利要求21的方法，其中所述化合物或医药学上可接受的盐为化合物12、化合物28或化合物28-甲磺酸盐。
23.如权利要求21的方法，其中所述病症为癌症或神经退化性病症。
24.如权利要求23的方法，其中所述化合物或医药学上可接受的盐为经口投与。
25.如权利要求24的方法，其中所述化合物或医药学上可接受的盐为化合物12、化合物28或化合物28-甲磺酸盐。
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