CN118063386A - (e)-n-[(1h-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物的制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了(E)‑N‑[(1H‑吲唑‑7‑基)甲基]‑3‑芳基丙烯酰胺衍生物的制备及其应用，属于医药技术领域。具体为结构式如式I所示的(E)‑N‑[(1H‑吲唑‑7‑基)甲基]‑3‑芳基丙烯酰胺衍生物、其前体药物和药物活性代谢物和药学上可接受的盐，其中Ar如权利要求书和说明书中所述。相应的(E)‑N‑[(1H‑吲唑‑7‑基)甲基]‑3‑芳基丙烯酰胺衍生物以及该类化合物药学上适用的酸和药学上可接受的盐可以与现有药物合并或单独使用作为流感病毒抑制剂，对各种流感具有较好的疗效。

Description

(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物的制 备及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物及其制备方法，以及其在制备抗流感病毒药物中的应用。
背景技术
流感(influenza)是由流感病毒(influenza virus)引起的急性呼吸道传染病，具有高发病率和高死亡率的特点(Loregian A,Mercorelli B,Nannetti G,et al.Antiviralstrategies against influenza virus:towards new therapeuticapproaches.Cellular and Molecular Life Sciences,2014,71(19):3659-3683.)。目前，流感病毒的主要防治措施是接种疫苗和使用小分子抗流感药物。为适应抗原变异性，需要不断研发新疫苗，但由于其研发存在相对的滞后性，并且对免疫功能低下的患者不能产生有效免疫，于是小分子药物成为流感防治的主要手段。目前，美国FDA批准的抗流感药物有三类：M2离子通道阻滞剂包括金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)；神经氨酸酶(neuraminidase)抑制剂包括奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanamivir)和帕拉米韦(peramivir)；以及2018年10月获准上市的流感病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polmerase，RdRp)的酸性蛋白内切酶抑制剂巴洛沙韦玛波西酯(baloxavirmarboxil)。然而，甲型流感病毒(influenza A virus)中广泛出现M2离子通道耐药位点，烷胺类药物已不作为流感病毒的临床治疗药物。奥司他韦耐药株的出现，也降低了其治疗效果；帕拉米韦的生物利用度非常低，仅作为静脉给药。对于巴洛沙韦玛波西酯，临床试验和使用该药物治疗的患者都报告了耐药性(Massari S,Goracci L,Desantis J,etal.Polymerase Acidic Protein-Basic Protein 1(PA-PB1)Protein-ProteinInteraction as a Target for Next-Generation Anti-influenzaTherapeutics.Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(17):7699-7718.)。因此，研制新型抗流感病毒药物迫在眉睫。
RdRp是由PA、PB1和PB2组成的异源三聚体，PB1亚基位于RNA聚合酶的核心，PB1亚基的N末端和C末端分别与PA亚基的C末端和PB2亚基的N末端相结合，形成稳定的蛋白质复合物。PB1含有RNA聚合酶活性位点，PB2参与宿主细胞pre-mRNA的5’帽结构的结合，而PA具有核酸内切酶结构域，三个亚基相互结合，在流感病毒RNA转录和复制中起着至关重要的作用。RdRp的结构在甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒病毒株中高度保守，并且在哺乳动物细胞内无同源蛋白。因此，RNA聚合酶已成为抗流感药物极具吸引力的靶点(He X,Zhou J,Bartlam M,et al.Crystal structure of the polymerase PAC-PB1N complexfrom an avian influenza H5N1 virus.Nature,2008,454(7208):1123-1126.Shen Z,LouK,Wang W.New small-moleculedrug design strategies for fighting resistantinfluenza A.Acta Pharmaceutica Sinica B,2015,5(5):419-430.)。
肉桂酸及其衍生物具有广泛的生物活性，例如抗癌、抗氧化、抗菌、抗炎、降血糖、保肝、抗疟疾、抗结核、抗真菌、抗病毒等。肉桂酸是一类具有迈克尔受体片段的活性物质(Sova,M.Antioxidant antimicrobial activities of cinnamic acidderivatives.Mini-reviews in medicinal chemistry,2012,12(8):749-767.)，受肉桂酸结构片段的启发，本发明选择具有迈克尔受体特点的芳基乙烯基片段，设计了一系列(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物，通过生物活性测试，期待(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物具有一定的抗流感病毒活性。
因此，研究靶向流感病毒RNA聚合酶的抑制剂具有潜在的优势。(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物作为流感病毒抑制剂的发现对流感病毒抑制剂分子库的扩充和新型流感病毒抑制剂的研究具有重要意义。
发明内容
本发明所解决的技术问题是，提供一种(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物及其制备和应用，具体为如式Ⅰ所示的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物、其前体药物和药物活性代谢物，以及该化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备治疗与流感相关的疾病的药物中的应用。
结构式如式I所示的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物，其前体药物和药物活性代谢物，以及该化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐：
其中，Ar选自卤素取代苯基，卤素取代甲基苯基，硝基取代苯基，甲氧基苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，所述卤素包括氟、氯和溴，所述卤素原子数为1-3。
进一步地，Ar选自4-溴苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-硝基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3,4-二氟苯基，吡啶-4-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基。
更进一步地，所述(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物为如下化合物中的任一个：
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-溴苯基)丙烯酰胺(JX01)；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺(JX02)；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(JX03)；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺(JX04)；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺(JX05)；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(JX06)；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺(JX07)；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酰胺(JX08)；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(JX09)；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺(JX10)。
本发明还提供一种药物组合物，包含如式Ⅰ所示的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物和药学上可接受的载体或稀释剂。
该药物组合物用于制备治疗流感病毒疾病的药物。例如采用盐水的水溶液作为载体，pH值为7.4，则该药物组合物以溶液形式通过局部推注而被引入到患者的血流中。
本发明的化合物可以单独给予或依据常规的制药习惯与药学上可接受的载体或稀释剂等辅剂联合，以药物组合物的形式给予。给药途径包括经口服给予或经非胃肠道包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径给予。
对于口服给药途径，除片剂或胶囊的形式，还可以采用水溶液或混悬液的形式给予。通过口服给药时，活性药物成分与可口服，无毒，药学上可接受的惰性载体组合形成药物组合物，对片剂或胶囊形式的口服给药来说，载体包括乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇；对液体形式的口服给药来说，载体包括乙醇，甘油，水及其组合。此外，还可以在药物组合物中加入药学上可接受的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，如葡萄糖或乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶如阿拉伯胶，西黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡。润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠。当水性混悬液口服使用时，将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。也可加入甜味剂或矫味剂。对肌内，腹膜内，皮下和静脉内使用来说，通常制备成活性成分的无菌溶液，溶液的pH值应该作适当的调节和缓冲。对静脉内使用来说，应当控制溶质的总浓度以使制剂维持等渗。
本发明的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物还可与已知的可用于治疗或预防流感的药剂组合使用。优选的组合包括本发明化合物和M2离子通道蛋白抑制剂、本发明化合物和神经氨酸酶抑制剂、本发明化合物和干扰素诱导剂、本发明化合物和反义寡核苷酸、以及本发明化合物和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
有关本发明的术语“给予”及其变体(例如：“给予”化合物)的意思是：将(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物或该化合物的前药引入需要治疗的动物系统中。当(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物或其前药与一种或多种其他活性剂组合提供时，“给予”及其变体都可以被理解为包括同时和相继引入(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物或其前药以及其他药剂。通常，所述前药是(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物的官能衍生物，其在体内易于转变为所需的化合物。在本发明中，术语“给予”将包含用具体公开的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物或可能未被具体公开的化合物，但是其能在给予患者后于体内转化为特定的化合物。
当本发明的化合物被给予人类受试中，日剂量将通常由处方医师确定，剂量一般根据患者个体的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度而变化。在一个示例性应用中，将适宜量的化合物给予接受治疗的哺乳动物。当用于所指示的作用时，本发明的口服剂量将为约0.01mg每kg体重每天(mg/kg/天)到约100mg/kg/天，优选0.01mg/kg/天到10mg/kg/天，最优选0.1mg/kg/天到5.0mg/kg/天。对口服给药来说，组合物优选以片剂的形式被提供，其中片剂包含0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100和500mg的活性成分，优选1mg到100mg活性成分。对于静脉注射，在恒速输注期间，最优选的剂量为0.1mg/kg/min到10mg/kg/min。本发明的化合物或包含该化合物的药物组合物可以以每日一次的剂量给予，或者是可以将每日总剂量分为每日两次、三次或四次的剂量给予。对于经皮给药系统的形式进行的给药来说，剂量给药在整个给药方案中当然将是连续的而不是间断的。
使用本发明化合物的剂量方案将根据多种因素进行选择，包括患者的类型，种属，年龄，体重，性别和医学状况；受治状况的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所用的特定化合物或其盐。普通技术医师，兽医或临床医师可容易地确定和开具需要预防、抗击或阻止状况发展的有效药量。
在本发明的方法中，在此详细描述的化合物能形成活性成分，并根据给药形式即口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆剂等而与适当选择的适宜的药学稀释剂，赋形剂或载体(在此统称为“载体”物质)混合，并符合常规的药学习惯。
本发明化合物的药学上可接受的盐类指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、硫氰酸盐、硫酸氢盐、过硫酸盐、硼酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、新戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、异辛酸盐、十一烷酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、环丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、壬二酸盐、丙烯酸盐、草莓盐、巴豆酸盐、惕格酸盐、衣康酸盐、山梨酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、亚酒石酸盐、扁桃酸盐、二苯乙醇酸盐、托品酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖二酸盐、甘露糖酸盐、乳糖酸盐、苯甲酸盐、酞酸盐、对酞酸盐、糠酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、酪酸盐、没食子酸盐、咖啡酸盐、阿魏酸盐、苦味酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、氨基磺酸盐、牛磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、色氨酸盐、酪氨酸盐、天冬氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐、谷氨酰胺盐、甲硫氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、半胱氨酸盐、脯氨酸盐、组氨酸盐、精氨酸盐、依地酸盐、丙酮酸盐、α-酮戊二酸盐、藻酸盐、环戊烷丙酸盐、3-苯基丙酸盐、3-环己基丙酸、2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、双羟萘酸盐、月桂基硫酸盐、甘油磷酸盐、月桂基硫酸盐、果胶脂酸盐等。碱加成盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯、溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。
本发明还提供通式I所示(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
本发明的有益效果
本发明提供的化合物用于抑制流感病毒，是一类作用于RNA聚合酶的新型流感病毒抑制剂。与现已上市的作用于其他靶点的抗流感病毒药物相比，作用在RNA聚合酶的流感病毒抑制剂具有稳定性。这类流感病毒抑制剂化合物对流感具有广泛的治疗作用。且所述化合物制备方法简单，收率稳定，制备的化合物能较好地治疗流感相关的疾病。
具体实施方式
以下述实施例详细叙述本发明技术方案。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-溴苯基)丙烯酰胺的制备(JX01)
将3-(4-溴苯基)丙烯酸0.68g(3.00mmol)，1.37g(3.60mmol)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入至50mL茄形瓶中，室温反应1小时后，加入0.53g(3.60mmol)1H-吲唑-7-甲胺，0.58g(4.50mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，继续室温反应，TLC监测原料反应完全(24小时)。将反应液加入至100mL水中，20mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到粗品。柱层析(二氯甲烷：甲醇＝150:1v/v)得白色固体0.25g，收率88.0％。m.p.:214.5-215.4℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.05(s,1H),8.75(t,J＝5.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.63-7.61(m,2H),7.57-7.45(m,3H),7.27-7.19(m,1H),7.09-7.07(m,1H),6.77(d,J＝15.8Hz,1H),4.71(d,J＝5.9Hz,2H)；ESI-MS m/z:356.0([M+H]+)。
实施例2：(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺的制备(JX02)
参考实施例1的制备方法，得到白色固体0.22g，收率87.6％。m.p.:197.7-198.8℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；13.05(s,1H),8.75(t,J＝5.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.63-7.61(m,2H),7.56-7.44(m,3H),7.25-7.23(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.75(d,J＝15.8Hz,1H),4.72(d,J＝5.9Hz,2H)；ESI-MS m/z:312.1([M+H]+)。
实施例3：(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺的制备(JX03)
参考实施例1的制备方法，得到白色固体0.16g，收率88.2％。m.p.:213.8-214.8℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.07(s,1H),8.82(t,J＝5.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.85-7.74(m,4H),7.70-7.68(m,1H),7.59(d,J＝15.8Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.15-7.04(m,1H),6.88(d,J＝15.8Hz,1H),4.73(d,J＝5.7Hz,2H)；ESI-MS m/z:346.1([M+H]+)。
实施例4：(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺的制备(JX04)
参考实施例1的制备方法，得到白色固体0.17g，收率88.1％。m.p.:262.8-263.4℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.07(s,1H),8.87(t,J＝5.7Hz,1H),8.35-8.19(m,2H),8.12(s,1H),7.92-7.80(m,2H),7.73-7.55(m,2H),7.31-7.20(m,1H),7.14-7.06(m,1H),6.94(d,J＝15.9Hz,1H),4.74(d,J＝5.7Hz,2H)；ESI-MS m/z:323.1([M+H]+)。
实施例5：(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺的制备(JX05)
参考实施例1的制备方法，得到白色固体0.19g，收率89.4％。m.p.:175.5-176.6℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.04(s,1H),8.72(t,J＝5.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.72-7.60(m,3H),7.52(d,J＝15.8Hz,1H),7.33-7.19(m,3H),7.14-7.04(m,7.0Hz,1H),6.69(d,J＝15.8Hz,1H),4.71(d,J＝5.9Hz,2H)；ESI-MS m/z:296.1([M+H]+)。
实施例6：(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备(JX06)
参考实施例1的制备方法，得到白色固体0.18g，收率87.7％。m.p.:168.7-169.7℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.03(s,1H),8.65(t,J＝5.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47(d,J＝15.8Hz,1H),7.6-7.20(m,1H),7.13-7.05(m,1H),7.01-6.95(m,2H),6.60(d,J＝15.8Hz,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H),3.79(s,3H)；ESI-MS m/z:308.1([M+H]+)。
实施例7：(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺的制备(JX07)
参考实施例1的制备方法，得到白色固体0.15g，收率82.3％。m.p.:210.5-211.2℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.05(s,1H),8.72(t,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝1.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.10(m,2H),6.50(d,J＝15.5Hz,1H),4.70(d,J＝5.7Hz,2H)；ESI-MS m/z:314.1([M+H]+)。
实施例8：(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酰胺的制备(JX08)
参考实施例1的制备方法，得到白色固体0.17g，收率88.2％。m.p.:189.5-190.1℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.05(s,1H),8.74(t,J＝5.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.76-7.65(m,2H),7.55-7.43(m,3H),7.09-7.08(m,1H),6.73(d,J＝15.8Hz,1H),4.73(d,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC:165.51,150.67,149.63,138.95,136.39,134.47,134.36,131.09,124.54,124.44,124.30,123.47,121.81,120.84,119.81；ESI-MS m/z:279.1([M+H]+)。
实施例9：(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺的制备(JX09)
参考实施例1的制备方法，得到白色固体0.19g，收率88.1％。m.p.:175.8-176.6℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.04(s,1H),8.77(t,J＝5.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.68-7.67(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.81-6.80(m,J＝3.3Hz,1H),6.60 -6.59(m,J＝3.3,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H)；ESI-MSm/z:267.2([M+H]+)。
实施例10：(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备(JX10)
参考实施例1的制备方法，得到白色固体0.15g，收率82.3％。m.p.:186.2-186.9℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.04(s,1H),8.72(s,1H),8.11(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.16-7.05(m,2H),6.50(d,J＝15.5Hz,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H)；ESI-MS m/z:284.1([M+H]+)。
实施例11：目标化合物的细胞毒性
采用基于Madin-Daby犬肾细胞(Madin-Daby canine kidney cells,MDCK)的MTT法，对目标化合物JX01～JX10进行细胞毒性测试，在细胞水平考察了目标化合物的细胞毒性。向MDCK细胞培养基中加入不同浓度的目标化合物后，通过酶联免疫分析仪读取吸光度OD值，计算MDCK细胞的存活率(MDCK细胞存活率＝实验组的吸光度值/空白对照组的吸光度值)，结果如表1所示。MDCK细胞存活率越低，表明目标化合物对MDCK细胞生长的抑制性越强，化合物的细胞毒性则越大。
表1目标化合物对MDCK细胞的抑制作用
药理数据结果显示，JX01、JX10明显抑制了MDCK细胞的生存，JX01在浓度100μmol·L-1、50μmol·L-1、25μmol·L-1、12.5μmol·L-1下，MDCK细胞的存活率分别为48.63％、49.17％、52.93％、57.10％。JX10在浓度100μmol·L-1、50μmol·L-1、25μmol·L-1、12.5μmol·L-1下，其细胞存活率分别为39.43％、53.17％、44.65％、64.23％。而其余化合物对MDCK细胞的抑制效果并不明显。
实施例12：化合物对病变细胞的保护作用
采用MTT法考察目标化合物对被流感病毒感染的病变细胞的保护作用，向被感染的细胞培养基中加入不同浓度的目标化合物后，通过酶联免疫分析仪读取吸光度OD值，计算病变细胞的存活率(病变细胞存活率＝实验组的吸光度值/无病毒对照组的吸光度值)，结果如表2所示。病变细胞存活率越高，表示目标化合物对病变细胞的保护能力越强，抑制流感病毒的活性越强。
表2目标化合物对病变细胞的保护能力
实验结果显示，化合物JX08和JX10对病变细胞具有一定的保护能力，其余化合物对病变细胞的保护能力较弱。化合物JX08在浓度12.5μmol·L-1、25μmol·L-1、50μmol·L-1、100μmol·L-1下，病变细胞的存活率分别为23.60％、24.65％、28.63％、30.70％。JX10在浓度12.5μmol·L-1、25μmol·L-1、50μmol·L-1、100μmol·L-1下，病变细胞的存活率分别为31.73％、32.77％、38.83％、41.40％。
通过以上目标化合物的细胞毒性实验和病变细胞保护实验结果，可以看出：
(1)通过对JX01、JX02、JX05化合物的结构与其余化合物的结构进行比较，我们发现末端苯环上取代基为溴增加细胞毒性，而取代基为氯、氟时细胞毒性下降。
(2)当末端苯环替换为生物电子等排体吡啶环、呋喃环、噻吩环得到化合物JX08、JX09、JX10，末端为呋喃环取代时化合物JX09对病变细胞具有一定保护能力，同时对正常细胞的毒性也较低；末端为噻吩环取代时化合物JX10的抗流感病毒活性相对较好，但其细胞毒性也增大。总体上看，末端为芳杂环取代时活性略优于苯环。
实施例13：化合物抑制流感病毒实验
采用标准蚀斑法测试目标化合物对流感病毒的抑制活性。将MDCK细胞按一定浓度接种于96孔细胞培养板，5％ CO2、37℃培养细胞24小时。之后除去培养液，将流感病毒接种于MDCK细胞，37℃下吸附2小时。倾去病毒液，加入受试目标化合物，每个浓度做3个复孔，设置病毒对照组(感染病毒，不加目标化合物)37℃下继续培养24小时，用MDCK细胞的标准蚀斑测定法测定细胞的病毒株数量。在50μmol/L浓度下目标化合物对流感病毒株的抑制结果如表3所示。
表3化合物在50μmol/L浓度下对3种流感病毒株存活率的影响
通过流感病毒抑制实验对目标化合物进行抗流感病毒活性初筛，在浓度为50μmol/L时，目标化合物对流感病毒株A/WSN/33(H1N1)、A/PR/8/34(H1N1)和A/HK/68(H3N2)均有不同程度的抑制作用，其中对流感病毒株存活率低于70％有化合物JX08、JX09和JX10，表现最佳。
在下述制剂中，“活性组分”是指式I所示化合物，或其盐或溶剂化物。
实施例14：明胶胶囊
实施例15：片剂
实施例16：片剂
将活性组分、淀粉和纤维素通过45目U.S.筛并充分混合，将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过14目U.S.筛，将这样得到的颗粒在50-60℃干燥，并通过18目U.S.筛。将羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石，先通过60目U.S.筛，然后加入至上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片剂。
实施例17：悬浮剂
将药物通过45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，以形成均匀糊状物，将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释，并边搅拌边加入，然后加入足够量水，以达到所需的体积。
实施例18：气溶胶
将活性成分与乙醇混合，并将所得混合物加入至抛射剂22中，冷却至30℃，并转移至容器中。然后将所需量加入至不锈钢容器中，并用剩余喷射剂稀释，然后安装阀门装置。
实施例19：栓剂
将活性组分通过60目U.S.筛，并将其悬浮于预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯类化合物中，然后将混合物倾入至标准的2g腔栓剂模中并冷却。
实施例20：可注射制剂
将以上溶液静脉内注射给药至患者，速度约1mL/min。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种结构式如式Ⅰ所示的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，Ar选自卤素取代苯基，卤素取代甲基苯基，硝基取代苯基，甲氧基苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，所述卤素包括氟、氯和溴，所述卤素原子数为1-3。
2.根据权利要求1所述的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自4-溴苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-硝基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3,4-二氟苯基，吡啶-4-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基。
3.根据权利要求2所述的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自以下化合物中的一种：
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-溴苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酰胺；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺。
4.权利要求1所述的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.一种药物组合物，其特征在于，包括作为活性成分的权利要求1-3任一项所述的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物或所述化合物在药学上可接受的盐中任何一个的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
6.权利要求1-3任何一项所述的(E)-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备流感病毒治疗药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备流感病毒治疗药物中的应用。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，以有效量的所述化合物作用于流感病毒的RNA聚合酶，抑制流感病毒的复制。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，以有效量的药物组合物作用于流感病毒的RNA聚合酶，抑制流感病毒的复制。
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