KR100936278B1 - 단백질 포스파타제의 활성을 억제하는 피리미딘 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

단백질 포스파타제의 활성을 억제하는 피리미딘 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

단백질 포스파타제의 활성을 억제하는 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 피리미딘 유도체는 Cdc25A, Cdc25B 등과 같은 단백질 포스파타제의 활성을 효과적으로 저해하므로 이에 의해 발생하는 유방암, 직장암, 비호지킨 임파종(non-Hodgkin's lymphoma), 전립선암, 췌장 관세포암(pancreatic ductal adenocarcinoma), 폐암, 골수암 등의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
단백질 포스파타제, 피리미딘 유도체, Cdc25, 항암

Description

단백질 포스파타제의 활성을 억제하는 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물{Composition for prevention or treatment of cancer containing pyrimidine derivatives or phamaceutically acceptable salts thereof inhibiting protein phosphatase as an active ingredient}
본 발명은 Cdc25(cell division cycle 25) 뿐만 아니라 그외 PTP1B(protein tyrosine phosphatase 1B), Prl-3(phosphatase of regenerating liver), LAR(leukocyte antigen-related), CD45(cluster of differentiation 45), Yop(Yersinia enterocolytica tyrosine phosphatase), PP1(protein phosphatases 1), VHR(vaccinia human-related)과 같은 단백질 포스파타제의 활성을 저해하는 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
단백질 인산화 및 탈인산화는 세포 기능의 여러 단계 가운데 세포에 의한 신 호를 유도하기 위하여 활용되는 중요한 메카니즘으로서 널리 알려져 있다. 세포에 의한 신호는 주로 키나제가 관여하는 인산화 및 단백질 포스파타제가 관여하는 탈인산화 과정을 통해 전달된다. 특히, 상기 탈인산화 과정에 작용하는 단백질 포스파타제는 생체 내에서 이들의 독특한 활성으로 인해 대사, 성장, 증식 및 분화에 포함된 기본적인 세포 신호화 메카니즘의 세포 내 조정 및 조절에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 상기 포스파타제로는 아미노산 티로신으로부터 인산염(phosphate)을 제거하는 Cdc25(Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C)를 비롯하여 그외 PTP1B, Prl-3, LAR, CD45, Yop, PP1, VHR과 같은 단백질 포스파타제가 있다.
이하에서 상기 단백질 포스파타제에 종래의 연구 결과를 살펴본다.
1. Cdc25
Cdc25 포스파타제는 단백질 기질의 인산화된 티로신 또는 트레오닌에 모두 작용하기 때문에 이중 특이적 포스파타제(dual specific phosphatase)에 속한다. 상기 Cdc25 포스파타제는 세포 분열 주기에(cell division cycle)에 관여하는 싸이클린 의존성 키나제(cyclin dependent kinase, CDK)의 티로신과 트레오닌(threonine) 잔기로부터 저해적 인산염(inhibitory phosphate)를 제거함으로써 CDK 활성에 관여한다. CDK가 활성화되면 세포 주기에서 MPF(M기 촉진 인자)가 활성화되어 M기의 유사분열 활성(mitotic activity)이 증가하여 결과적으로 세포증식이 일어난다. 따라서, 상기 Cdc25 포스파타제의 활성을 억제하면 결과적으로 세포 분열을 저해하여 세포 증식을 막을 수 있다. Cdc25는 사람 세포에서는 Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C의 세 종류가 있는 것으로 보고되어 있다. 이들 중 Cdc25A 또는 Cdc25B가 암세포, 예를 들면 유방암, 직장암, 비호지킨 임파종(non-Hodgkin's lymphoma), 전립선암, 췌장 관세포암(pancreatic ductal adenocarcinoma), 폐암 등의 암세포에서 높게 발현되며, 최근 연구에는 Cdc25A가 민감한 골수 백혈병 세포(myeloid leukaemia cell)의 유착-의존 증식(adhesion-dependent proliferation)에도 포함된다고 알려져 있어 발암과정에 관여한다고 추정된다. 그러므로, Cdc25 억제제는 M기 정체(M phase arrest)를 유도하여 유망한 항암제 개발 목표가 될 수 있는 바, 여러 연구를 통하여 이에 대한 억제제 연구가 진행되고 있다[Otani, T. et al., J. of Antibiotics 2000, 53, 337; Lazo, J. S. et al., Bioorg . Med . Chem . Lett . 2000, 8, 1451].
2. PTP1B
PTP1B는 여러가지 단백질 포스파타제 가운데 처음으로 정제되고 특성이 확인된 세포 내 단백질 포스파타제로서, 사람의 태반에서 단리된 ~50 Kda의 분자량을 가지며, 이후 클로닝되었다.
PTP1B는 여러 가지 인간 세포에 풍부하게 존재하고 있다. 특히, PTP1B는 인슐린의 신호 전달 과정에 있어서 인슐린 수용체(IR)의 인산화 및 인슐린 수용체 기질(IRS-1)의 인산화를 억제하는 작용을 한다. Kennedy와 Ramachandran은 PTP1B 유전자를 넉아웃(knock-out)시킨 쥐를 이용한 생화학적 실험을 통하여(Science 1999, 283, 1544) 인슐린의 감도(sensitivity)가 증가하고, 상기 쥐에 인슐린을 처리할 경우 간 및 근육 세포에서 인슐린 수용체 단백질의 인산화가 증가하는 것을 발견하여 이를 증명하였다. 제2형 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병으로서, 인슐린을 분비하는 췌장에서는 정상적으로 인슐린을 분비하지만, 인슐린이 작용하는 장기(근육, 간, 지방세포 등)에서 인슐린에 대한 저항성이 생겨 인슐린이 제 기능을 발휘하지 못하여 생기는 당뇨병인데, 인슐린 수용체(IR)의 탈인산화는 인슐린 내성(resistance)에 직접적인 관계가 있고, 이는 제2형 당뇨병에 관여함을 확인하였다. 따라서, PTP1B 저해제는 인슐린 수용체의 탈인산화 과정에서 작용을 하는 바, 잠재적으로는 인슐린 내성을 극복하고, 혈장의 당과 인슐린을 저혈당을 유발함이 없이 정상화시킬 수 있기 때문에, 제2형 당뇨병 치료제로써 유용할 것으로 기대되어 이 분야에 대한 연구가 매우 광범위하게 이루어지고 있다.
예를 들면, Wyeth-Ayerst와 American Home Products는 PTP1B 억제제에 대하여 광범위하게 수록된 10 여건의 특허를 공개하였고(US 6121271, US 6110963, US 6110962, US 6103708, US 6063815, US 6057316, US 6001867, ＷＯ9961436, ＷＯ9961410, ＷＯ9958522, ＷＯ9958521, ＷＯ9958520, ＷＯ9958519, ＷＯ9958518, ＷＯ9958514, ＷＯ9958511), 또한 여러 편의 연구논문을 발표하였다[M. S. et al., J. Med . Chem . 2000, 43, 995; Malamas, M. S. et al., J. Med . Chem . 2000, 43, 1293; Wrobel, J. et al., Bioorg . & Med . Chem . Lett . 2000, 10, 1535]. 이들은 PTP1B 저해제 연구를 통하여 수십 nM의 IC50값을 갖는 벤조퓨란 및 벤조싸이오펜 바이페닐 등 새로운 화합물을 발표하였고, 쥐를 통한 생체 내 실험에서도 당뇨병 치 료제로 널리 사용되고 있는 씨글리타존(ciglitazone)보다 더 좋은 혈장 내 당의 감소를 나타내는 물질을 발견하였다. 최근에는 임상에서 하기 구조로 표시된 PTP1B 저해제의 일종인 에르티프로타피브(ertiprotafib)의 개발이 임상 2상에서 중단된 상태이다.
Figure 112007090230386-pat00001
애버트(Abbott)사에서도 여러가지 골격군을 가지고 PTP1B저해제 개발에 대한 연구를 계속 진행하여 왔다(ＷＯ0264840, US 2002-077347, US 2002-072516, Diabetes 2002, 51(8), 2405). 에시바(Yeshiva) 대학의 알버트 아인슈타인 의과 대학의 Zhang 교수는 가상 스크리닝(Virtual Screening)을 통하여 새로운 구조를 가진 PTP1B 저해제를 제안하였고, 또한 PTP1B 결정을 이용한 분자 모델링을 이용하여서도 저해제를 제안하였다[Zhang, Z. et al., J. Biol . chem . 2002, 277 (35), 31818. J. Med . Chem . 2000, 43, 146, Bioorg . & Med . Chem . Lett. 2000, 10, 457, Bioorg. & Med . Chem . Lett . 2000, 10, 923].
또한, 노보 노르디스크/온투젠(Novo Nordisk/Ontogen)사는 저분자이며 인산 유도체가 아니고, 펩티드도 아닌 PTP1B 억제제로서 하기의 구조를 갖는 옥살아미노 아릴산(oxalylaminoaryl acid) 유도체를 소개하였다(ＷＯ 9946237, 9946267, 0117516, Iversen, L. F. et al., J. Med . Chem . 2002, 45 (20), 4443; J. Biol . Chem. 2000, 275, 10300; Moller, N. P. H. et al., J. Biol . Chem . 2000, 275, 7101). 이들은 연구를 통하여 합성된 PTP1B 저해제가 다른 단백질 티로신 포스파타제에 높은 선택성을 가지고 있음을 주장하였다.
Figure 112007090230386-pat00002
머크 프로스트 캐나다(Merck Frosst Canada)사도 α,α-디플루오로메틸포스폰산염(α,α-difluoromethylenephosphonates)의 구조를 제안하는 등 최근까지 지속적으로 연구를 진행하여 오고 있다(WO 0146206, 0146205, 0146204, 0146203, 0069889, 0017211, 0006712).
그러나, 이러한 많은 연구 결과에도 불구하고 여전히 임상과정까지 진행된 물질이 존재하지 않아 새로운 물질의 개발이 시급한 실정이다.
3. CD45
세포가 정상적으로 자라서 세포를 만들기 위해서는 매우 정교한 신호들 간의 균형이 필요하다. 그러나, 이러한 균형이 깨져 활성화 신호만 남게 되면 세포들은 걷잡을 수 없이 자라서 질병을 일으키게 된다. CD45는 바로 이러한 신호를 멈추는 역할을 하고 있다. CD45는 막에 위치한 PTPase(Protein Tyrosine Phosphatase)의 일종으로 T 세포나 B 세포의 신호전달에 관련된 것으로 알려져 있었다. 생쥐에서 CD45 단백질을 제거하자 사이토카인과 인터페론에 의해 야누스 키나제(Janus kinase; JAK)와 STAT(signal transducer and activators of transcription)가 활성화되었으며, 이로부터 CD45가 야누스 키나제를 억제함으로써 사이토카인의 신호를 억제한다는 사실이 알려졌다.
또한, CD45가 인터류킨-3에 의한 세포의 증식, 에리트로포이틴(erythropoietin)에 의한 적혈구 분화 및 항바이러스 반응을 억제한다는 것이 확인되었다. 상기 연구는 CD45가 면역체계를 억제하여 외부 침입자를 공격하지 못하도록 한다는 사실을 의미하기 때문에 CD45가 암세포의 증식이나 자가 면역질환을 억제할 수 있을 것으로 생각되며, CD45 억제제는 이식 거부(transplant rejection)의 예방 목적으로도 유용하게 활용될 수 있을 것으로 생각된다. 이에 관한 연구는 광범위하게 이루어지고 있는데 아스트라제네카(AstraZeneca)사에서는 최근 이와 관련해서 여러 편의 특허를 출원하였다(ＷＯ 0146125, 0145681, 0145680, R. A. Urbanek et al., J. Med . Chem . 2001, 44, 1777). 또한, 이와 관련된 여러 편의 특허가 출원 또는 등록된 바 있다(JP2001114678, JP2001114689, WO 0128991, 0119830, 0119831, 0116097, 0128991). 그러나, 이러한 많은 연구 결과에도 불구하고 여전히 임상과정까지 진행된 물질이 존재하지 않아 새로운 물질의 개발이 시급한 실정이다.
4. LAR
PTPase 계열의 LAR은 원상태의 세포에서 인슐린 수용체의 생리적 조절에 기여할 것으로 생각되었. 그들은 LAR가 세포질성 도메인뿐만 아니라 재조합 PTP1B를 사용하여 정제된 IR의 탈인산화/비활성화 속도를 비교함으로써 위의 결론에 도달하였다. 쥐의 간종양 셀라인의 인슐린 신호화에 미치는 LAR의 효과를 연구하기 위하여 안티센스 억제가 최근에 사용되었다. LAR 단백질 수준을 약 60 % 억제하고 인슐린에 의한 자가 인산화를 대략 150 % 증가시키는 것이 병행되었다.
그러나, 인슐린 수용체 티로신 키나제(insulin receptor tyrosine kinase, IRTK) 활성에서 단지 중간 정도인 35 %만의 증가가 관찰된 반면, 인슐린-의존성 포스파티딜이노시톨 3-키나제(phosphatidyl inositol 3-kinase, PI 3-키나제) 활성은 350 %나 증가되었다. 상기 저자들은 LAR이 인슐린 수용체 자체 또는 다음에 일어나는 기질상에서의 PI 3-키나제 활성화에 결정적인 티로신 잔기들을 특이적으로 탈인산화시킬 수 있다고 예측하였다. 따라서, LAR 억제제는 비만(obesity), 손상된 글루코오스 내성(glucose intolerance), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압 (hypertension) 또는 혈관의 부분적 허혈(ischemic diesease)의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대되었다. 그러나, 이러한 많은 연구 결과에도 불구하고 여전히 임상과정까지 진행된 물질이 존재하지 않아 새로운 물질의 개발이 시급한 실정이다.
5. VHR
이중 특이적 포스파타제인 VHR은 미토겐 활성화 단백질 키나제(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 계열의 키나제인 세포 외 신호 수용체 키나제(extracellular signal receptor kinase 1, ERK1)과 ERK2를 세포 외에서 조절함으로써 미토겐 시그널링(mitogenic signaling)을 조절한다. VHR은 세포 주기를 조절하고 있기 때문에 이의 억제제는 상술한 Cdc25 억제제와 마찬가지로 항암제 등에 이용할 수 있다(Osada, H. et al., FEBS Letters 1995, 372, 54).
6. Prl -3
지금까지 결장암에서 나타나는 유전자 수준의 변화는 주로 종양 억제 유전자(tumor suppressor) 단백질들의 불활성화이었으나, 이들은 저분자 물질들에 의한 신약 표적으로 삼기에는 문제가 있었다. 최근 연구보고(Saha et al., Science 2001, 294, 1343)에서 Prl-3이라는 새로운 포스파타제가 여러 가지 결장암 세포의 전이에서 공통적으로 과발현되어 있음이 밝혀졌다. Prl-3의 활성은 결장암 전이에서 필수적인 것으로 보이므로, Prl-3의 효과적인 저해제 개발은 전이 단계의 결장암을 치료하는데 새로운 전기를 마련할 수 있는 중요한 신약표적이 될 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 다양한 단백질 포스파타제는 과잉 발현되거나 활성이 변경되는 경우에는 다양한 질병의 진행이 유발되는 것으로 알려져 있다. 특히, Cdc25 포스파타제는 유방암, 직장암, 비호지킨 임파종(non-Hodgkin's lymphoma), 전립선암, 췌장 관세포암(pancreatic ductal adenocarcinoma), 폐암 등 에서 관찰되고 있고, 최근 연구에는 Cdc25A가 민감한 골수 백혈병 세포(myeloid leukaemia cell)의 유착-의존 증식(adhesion-dependent proliferation)에도 포함된다고 알려졌다. 따라서, 이들 단백질 포스파타제를 억제하는 물질의 개발은 특정 유형의 질병, 예를 들면, 당뇨병, 자가면역 질병 또는 다양한 형태의 암 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 단백질 포스파타제의 활성을 저해하는 화합물을 개발하기 위하여 예의 연구한 결과 상동모델링(homology modeling), 구조 바탕 가상 탐색(structure-based virtual screening) 등을 포함하는 컴퓨터를 이용한 신약설계 프로토콜(Computer-aided drug design protocol)을 통하여 단백질 포스파타제를 저해할 수 있는 화합물을 찾아내고, 단백질 포스파타제의 저해활성을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 단백질 포스파타제의 활성을 저해하는 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 단백질 포스파타제의 활성을 저해하는 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피리미딘 유도체는 Cdc25A, Cdc25B 등과 같은 단백질 포스파타제의 활성을 효과적으로 저해하므로 이들의 활성에 의해 유발되는 유방암, 직장암, 비호지킨 임파종, 전립선암, 췌장 관세포암, 폐암 등의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 단백질 포스파타제 활성을 억제하는 하기 화학식 1의 유도체를 유효성분으로 하는 암 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
Figure 112007090230386-pat00003
상기 식에서,
R1 및 R3은 서로 독립적으로 또는 선택적으로 수소; C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 1 이상의 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환되는 C5~C7의 아릴기이고,
R2 및 R5는 서로 독립적으로 또는 선택적으로
Figure 112007090230386-pat00004
,
Figure 112007090230386-pat00005
,
Figure 112007090230386-pat00006
,
Figure 112007090230386-pat00007
,
Figure 112007090230386-pat00008
및
Figure 112007090230386-pat00009
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 이때, R7,R8 및 R9는 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C4 알케닐 또는 카르복실기이고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 니트로기이고,
R4 및 R6은 서로 독립적으로 또는 선택적으로
Figure 112007090230386-pat00010
또는
Figure 112007090230386-pat00011
이며,
Figure 112007090230386-pat00012
는 단일결합 또는 이중결합이다.
바람직하게는
R1은 페닐, 메타-메틸페닐 또는 3,5-디메틸페닐이고,
R2 및 R5는 서로 독립적으로 또는 선택적으로
Figure 112007090230386-pat00013
,
Figure 112007090230386-pat00014
,
Figure 112007090230386-pat00015
,
Figure 112007090230386-pat00016
,
Figure 112007090230386-pat00017
,
Figure 112007090230386-pat00018
,
Figure 112007090230386-pat00019
,
Figure 112007090230386-pat00020
,
Figure 112007090230386-pat00021
,
Figure 112007090230386-pat00022
,
Figure 112007090230386-pat00023
,
Figure 112007090230386-pat00024
,
Figure 112007090230386-pat00025
및
Figure 112007090230386-pat00026
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
R3은 수소이고,
R4 및 R6은 서로 독립적으로 또는 선택적으로
Figure 112007090230386-pat00027
또는
Figure 112007090230386-pat00028
이며,
Figure 112007090230386-pat00029
는 단일결합 또는 이중결합이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
(1) 2-(2-(5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)비닐)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(2) 2-(5-(2,5-디클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(3) 2-(5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(4) 2-(5-(2-클로로-4-니트로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(5) 2-(5-(2-클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐l-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(6) 2-(5-(3,4-디클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(7) 3-((4-((2,4,6-트리옥소-3-메타-톨릴-테트라히드로피리미딘-5(6H)-일리덴)메틸)페녹시)메틸)벤조산; 및
(8) 2-(5-((3-(3,5-디메틸페닐)-2,4,6-트리옥소-테트라히드로피리미딘-5(6H)-일리덴)메틸)퓨란-2-일)벤조산.
상기 화합물들의 화학구조식을 표 1에 정리하였다.
Figure 112007090230386-pat00030
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물들은 또한 용매화물, 특히 수화물의 형태로 제공될 수도 있다. 수화는 상기 화합물을 분리하는 동안 일어나거나, 또는 화합물의 흡습성으로 인해 시간이 경과함에 따라 일어날 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 유도체는 단백질 포스파타제, 특히 Cdc25의 활성을 억제하는 효능을 갖는다.
Cdc25 포스파타제는 단백질 기질의 인산화된 티로신 또는 트레오닌에 모두 작용하기 때문에 이중 특이적 포스파타제(dual specific phosphatase)에 속한다. 상기 Cdc25 포스파타제는 세포 분열 주기에(cell division cycle)에 관여하는 싸이클린 의존성 키나제(cyclin dependent kinase, CDK)의 티로신과 트레오닌(threonine) 잔기로부터 저해적 인산염(inhibitory phosphate)를 제거함으로써 CDK 활성에 관여한다. CDK가 활성화되면 세포 주기에서 MPF(M기 촉진 인자)가 활성화되어 M기의 유사분열 활성(mitotic activity)이 증가하여 결과적으로 세포증식이 일어난다. 따라서, 상기 Cdc25 포스파타제의 활성을 억제하면 결과적으로 세포 분열을 저해하여 세포 증식을 막을 수 있다. Cdc25는 사람 세포에서는 Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C의 세 종류가 있는 것으로 보고되어 있다. 이들 중 Cdc25A 또는 Cdc25B가 암세포, 예를 들면 유방암, 직장암, 비호지킨 임파종(non-Hodgkin's lymphoma), 전립선암, 췌장 관세포암(pancreatic ductal adenocarcinoma), 폐암 등의 암세포에서 높게 발현되며, 최근 연구에는 Cdc25A가 민감한 골수 백혈병 세포(myeloid leukaemia cell)의 유착-의존 증식(adhesion-dependent proliferation)에도 포함된다고 알려져 있어 발암과정에 관여한다고 추정된다. 그러므로, Cdc25 억제제는 M기 정체(M phase arrest)를 유도하여 유망한 항암제 개발 목표가 될 수 있다[Otani, T. et al., J. of Antibiotics 2000, 53, 337; Lazo, J. S. et al., Bioorg. Med . Chem . Lett . 2000, 8, 1451].
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체를 Cdc25A 또는 Cdc25B 포스파타제의 촉매 도메인(Cdc25A: 336~523번째 잔기, Cdc25B: 378~566번째 잔기)이 발현된 대장균에 넣고 저해활성을 측정할 결과, Cdc25A에 대한 저해 활성이 0.82~4.72 μM, Cdc25B에 대한 저해 활성이 1.98~16.60 μM으로 나타남으로써 종래 Cdc25 포스파타제 저해제의 저해 활성(Cdc25A: 4.56~5.49 μM, Cdc25B: 19.17~23.63 μM)보다 동등하거나 약 5배 이상 더 높은 저해 활성을 나타냈다.
따라서 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 Cdc25A 또는 Cdc25B 포스파타제의 활성을 억제하여 암 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 암은 유방암, 직장암, 비호지킨 임파종, 전립선암, 췌장 관세포암, 폐암, 골수암 등인 것이 바람직하다.
상기 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상 적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 바에 따라 정맥내, 근육내 등의 경로를 통해 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 화학식 1의 유도체는 하루에 체중 1 ㎏당 0.01 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎎의 양을 1회 내지 수 회로 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 배설 그리고 약제 혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
단백질 포스파타제 억제 화합물의 선별
단계 1: Cdc25A 의 상동모델링( homology modeling )
단백질 포스파타제로서 Cdc25A와 Cdc25B를 선택하여 실험을 수행하였다. 이때, Cdc25A의 3차원 구조는 Cdc25B의 X선 결정 구조를 주형으로 하여 모델링을 수행하였다.
구체적으로 Cdc25A와 CdC25B의 촉매 작용 도메인의 서열을 정렬하여 도 1에 나타내었다. 상기 Cdc25A는 SWISS-PROT 단백질 서열 데이타 뱅크(http://www.expasy.org/sprot/;accession number P30304)로부터 얻었다. Cdc25A와 CdC25B의 촉매 작용 도메인의 서열 정렬(squence alignment)은 점수로 환산하기 위하여 BLOSUM 매트릭스를 사용한 ClustalW package 프로그램을 사용하였으며, GAP OPEN, GAP EXTENTION 및 GAP DISTENCE의 파라미터는 각각 10, 0.05, 8로 설정하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 두 도메인은 거의 일치하는 것을 알 수 있으며, 일치성(identity)과 유사성(similarity)은 각각 66.7% 및 76.5%로 나타났다. 일반적으로 일치성이 30% 이상이면 상동모델링을 수행할 수 있다. 상기 서열 중에서 직사각형의 점선은 활성 부위(active site)를 나타낸다.
다음으로 가장 높은 점수의 서열 정렬을 바탕으로 하여 MODELLER 6v2 프로그램을 이용하여 Cdc25A의 촉매 작용 도메인의 3차 구조를 형성시켰다. 이때, 공간적인 제약의 방해를 최소화시키기 위하여 분자 동역학 등을 포함하는 최적화 방법을 사용하였다. 또한, 계산된 구조의 정확성을 증가시키기 위하여 루프 모델링에서도 열거형 알고리즘(enumeration algorithm)을 사용하였다. 이러한 방법으로 형성된 Cdc25A의 3차원 구조와 주형으로 사용된 Cdc25B의 X선 결정 3차원 구조를 도 2에 나타내었다.
도 2는 상동모델링으로 형성된 Cdc25A(a)의 3차원 구조와 Cdc25B의 X선 결정 3차원 구조를 나타낸다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 두 효소는 비슷한 구조를 보이나 활성 부위의 아미노산의 배열 및 구조의 차이가 있음을 알 수 있다.
이후, ProSa 2003 프로그램을 이용하여 Cdc25A 및 Cdc25B의 X선 결정 3차원 구조와 모델링에 의해 형성된 Cdc25A의 3차원 구조의 형태 에너지(conformational energy)를 계산하여 타당성을 평가하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 상동모델링에 의해 형성된 Cdc25A의 3차원 구조의 형태 에너지는 나머지 X선 결정 구조의 형태 에너지 분포와 유사한 패턴을 가짐을 알 수 있다. 따라서 상기 상동모델링에 의해 형성된 Cdc25A의 3차원 구조는 허용가능한 모델임을 확인하였다.
단계 2: 단백질 활성부위를 인식하는 화합물의 선별
다음으로, 상기 단백질 효소의 활성부위를 인식하는 화학구조를 가상 스크리닝(virtual screening) 방법을 이용하여 선별하였다. 구체적으로 약 8만5천여 개의 천연 화합물 및 합성 화합물 화학구조를 포함하는 인터바이오스크린 데이타베이스(http://www.ibscreen.com)에서 입수하여 AutoDock 프로그램을 통해 상기 상동모델링에 의해 형성된 Cdc25A의 3차원 구조의 활성부위에 도킹(docking)함으로써 상기 활성부위에서 아미노산과 화합물간의 결합에너지를 측정하여 결합친화성(binding affinity)을 스코어(score) 및 순위(rank)로 나타내었다. 이중 스코어가 높은 화합물로서 화학식 1의 피리미딘 유도체를 얻었으며, 구체적으로
(1) 2-(2-(5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)비닐)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(2) 2-(5-(2,5-디클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(3) 2-(5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(4) 2-(5-(2-클로로-4-니트로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(5) 2-(5-(2-클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐l-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(6) 2-(5-(3,4-디클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
(7) 3-((4-((2,4,6-트리옥소-3-메타-톨릴-테트라히드로피리미딘-5(6H)-일리덴)메틸)페녹시)메틸)벤조산; 및
(8) 2-(5-((3-(3,5-디메틸페닐)-2,4,6-트리옥소-테트라히드로피리미딘-5(6H)-일리덴)메틸)퓨란-2-일)벤조산을 얻었다. 상기 화합물은 인터바이오스크린사로부터 입수할 수 있다.
< 실시예 > 단백질 포스파타제 저해 활성 측정
두 Cdc25 포스파타제의 촉매 도메인(Cdc25A: 336~523번째 잔기, Cdc25B: 378~566번째 잔기)을 N-말단에 6개의 히스티딘 태그와 함께 pET28a(Novagen)을 이용하여 대장균에 발현시켰다. 발현된 Cdc25 포스파타제를 Ni-NTA 친화수지(Qiagen)로 정제하고 효소실험때까지 20 mM Tris-HCl, pH 8.0, 0.2M NaCl 및 5 mM DTT를 함유하는 완충액에서 결정화시켰다(-75 ℃). 96웰 플레이트를 이용한 포스파타제 실험에서, 반응 혼합물은 180 ㎖의 반응 완충액(20 mM Tris-HCl, pH 8.0, 0.01% Triton X-100, 5 mM DTT)과 10 mM 6,8-디플루오로-4-메틸움벨리페릴포스페이트(DiFMUP, 분자프로브(Molecular probe)), 10 ㎖의 효소(30 nM Cdc25A 또는 20 nM Cdc25B) 및 10 ㎖의 DMSO에 용해된 화학식 1의 화합물을 포함한다. 상기 반응은 상온에서 20분 동안 수행되었으며, 1 mM 소듐 오르토바나데이트(최종 농도)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 이후 플레이트 리더(plate reader) 로 355 nm에서 들뜨고 460 nm 방출하는 형광을 측정하였다. 이러한 방법으로 IC50값을 3회 이상 측정하고, 평균값을 표 1에 나타내었다. 또한 양성 대조군으로서 문헌 내에 기재된 2,3-비스-(2-히드록시-에틸설파닐)-[1,4]나프토퀴논(비교예 1) 및 2-(2-머캅토에탄올)3-메틸-1,4-나프토퀴논(비교예 2)을 사용하여 동일한 방법으로 IC50값을 3회 이상 측정하고, 평균값을 표 1에 나타내었다. 상기 대조군의 화합물은 Cdc25 포스파타제에 대한 마이크로몰의 저해 활성을 가지며, 다양한 암세포 라인의 가장 유효한 성장 저해제로 잘 알려져 있다
Cdc25 포스파타제에 대한 화합물의 IC 50 값(μM)
구분 Cdc25A Cdc25B
비교예1 5.49 19.17
비교예2 4.56 23.63
화합물1 4.27 5.44
화합물2 2.85 2.68
화합물3 5.68 5.00
화합물4 2.81 3.26
화합물5 7.39 5.81
화합물6 2.25 1.97
화합물7 48.54 59.32
화합물8 47.22 65.17
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 Cdc25A에 대한 저해 활성이 2.25~48.54 μM, Cdc25B에 대한 저해 활성이 1.97~65.17 μM으로 나타남으로써 종래 Cdc25 포스파타제 저해제(비교예 1 및 2)의 저해 활성(Cdc25A: 4.56~5.49 μM, Cdc25B: 19.17~23.63 μM)보다 동등하거나 약 20배 정도 더 높은 저해 활성을 나타냄을 알 수 있다. 특히, 화합물 1, 2, 4 및 6에서 상기 단백질 포스파타제 저해 활성이 높게 나타났다. 따라서 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 단백질 포스파타제에 대하여 효과적인 저해 활성을 나타내므로 Cdc25에 의해 유발되는 암 등의 예방 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
< 제제예 1> 정제(직접 가압)
화학식 1의 유도체 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 2> 정제(습식 조립)
화학식 1의 유도체 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 3> 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
< 제제예 4> 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 의한 Cdc25A 및 Cdc25B의 촉매 도메인 서열을 정렬한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 의한 Cdc25A 및 Cdc25B의 3차원 구조를 나타내는 도면이다((a)Cdc25A, (b)Cdc25B).
도 3은 본 발명의 일실시예에 의한 상동모델링에 의해 형성된 Cdc25A, X선 결정 구조의 Cdc25A 및 Cdc25B의 3차원 구조의 형태 에너지를 나타내는 그래프이다(빨강선: 상동모델링에 의해 형성된 Cdc25A, 녹색선: X선 결정 구조의 Cdc25A, 검정선: X선 결정 구조의 Cdc25B).

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 단백질 포스파타제를 억제하는 암 예방 및 치료용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112007090230386-pat00031
    (상기 식에서,
    R1 및 R3은 서로 독립적으로 또는 선택적으로 수소; C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 1 이상의 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 치환되는 C5~C7의 아릴기이고,
    R2 및 R5는 서로 독립적으로 또는 선택적으로
    Figure 112007090230386-pat00032
    ,
    Figure 112007090230386-pat00033
    ,
    Figure 112007090230386-pat00034
    ,
    Figure 112007090230386-pat00035
    ,
    Figure 112007090230386-pat00036
    및
    Figure 112007090230386-pat00037
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 이때, R7,R8 및 R9는 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C4 알케닐 또는 카르복실기이고,
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 니트로기이고,
    R4 및 R6은 서로 독립적으로 또는 선택적으로
    Figure 112007090230386-pat00038
    또는
    Figure 112007090230386-pat00039
    이며,
    Figure 112007090230386-pat00040
    는 단일결합 또는 이중결합이다.)
  2. 제1항에 있어서, R1은 페닐, 메타-메틸페닐 또는 3,5-디메틸페닐이고; R2 및 R5는 서로 독립적으로 또는 선택적으로
    Figure 112007090230386-pat00041
    ,
    Figure 112007090230386-pat00042
    ,
    Figure 112007090230386-pat00043
    ,
    Figure 112007090230386-pat00044
    ,
    Figure 112007090230386-pat00045
    ,
    Figure 112007090230386-pat00046
    ,
    Figure 112007090230386-pat00047
    ,
    Figure 112007090230386-pat00048
    ,
    Figure 112007090230386-pat00049
    ,
    Figure 112007090230386-pat00050
    ,
    Figure 112007090230386-pat00051
    ,
    Figure 112007090230386-pat00052
    ,
    Figure 112007090230386-pat00053
    및
    Figure 112007090230386-pat00054
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고; R3은 수소이고; R4 및 R6은 서로 독립적으로 또는 선택적으로
    Figure 112007090230386-pat00055
    또는
    Figure 112007090230386-pat00056
    이며;
    Figure 112007090230386-pat00057
    는 단일결합 또는 이중결합인 것을 특징으로 하는 단백질 포스파타제를 억제하는 암 예방 및 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는
    (1) 2-(2-(5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)비닐)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
    (2) 2-(5-(2,5-디클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
    (3) 2-(5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
    (4) 2-(5-(2-클로로-4-니트로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
    (5) 2-(5-(2-클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐l-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
    (6) 2-(5-(3,4-디클로로페닐)퓨란-2-일)-6-머캅토-4-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카보니트릴;
    (7) 3-((4-((2,4,6-트리옥소-3-메타-톨릴-테트라히드로피리미딘-5(6H)-일리덴)메틸)페녹시)메틸)벤조산; 및
    (8) 2-(5-((3-(3,5-디메틸페닐)-2,4,6-트리옥소-테트라히드로피리미딘-5(6H)-일리덴)메틸)퓨란-2-일)벤조산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 단백질 포스파타제를 억제하는 암 예방 및 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단백질 포스파타제는 Cdc25A(cell division cycle 25 A), Cdc25B(cell division cycle 25 B), Cdc25C(cell division cycle 25 C), PTP1B(protein tyrosine phosphatase 1B), Prl-3(phosphatase of regenerating liver), LAR(leukocyte antigen-related), CD45(cluster of differentiation 45), Yop(Yersinia enterocolytica tyrosine phosphatase), PP1(protein phosphatases 1) 또는 VHR(vaccinia human-related)인 것을 특징으로 하는 단백질 포스파타제를 억제하는 암 예방 및 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단백질 포스파타제는 Cdc25A(cell division cycle 25 A), Cdc25B(cell division cycle 25 B) 또는 Cdc25C(cell division cycle 25 C)인 것을 특징으로 하는 단백질 포스파타제를 억제하는 암 예방 및 치료용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단백질 포스파타제는 Cdc25A(cell division cycle 25 A) 또는 Cdc25B(cell division cycle 25 B)인 것을 특징으로 하는 단백질 포스파타제를 억제하는 암 예방 및 치료용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 암은 유방암, 직장암, 비호지킨 임파종, 전립선암, 췌장 관세포암, 폐암 및 골수암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 단백질 포스파타제를 억제하는 암 예방 및 치료용 조성물.
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