KR20190045093A - 히스톤 데아세틸라제 6 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

히스톤 데아세틸라제 6 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본원에는 화학식 I의 하이드록삼산 화합물이 개시되어 있다. 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 히스톤 데아세틸라제 6과 관련된 병태를 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

히스톤 데아세틸라제 6 억제제 및 이의 용도
히스톤 데아세틸라제 (HDAC)는 단백질, 예를 들어, 히스톤 및 미세소관으로부터 아세틸 그룹을 제거하는 효소의 부류이다. HDAC는 유전자 발현, 세포 운동성 및 세포 기능을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 많은 HDAC 억제제가 다양한 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 개발되어 왔다.
현재, 개발중인 대부분의 HDAC 억제제는 범용-HDAC 억제제이며, 이는 상이한 HDAC 이소형에 대해 비선택적이다. 범용-HDAC 억제제를 사용하면 이들의 불량한 선택성으로 인해 부작용이 발생한다. 또한, 용량-제한된 독성은 또한 범용-HDAC 억제제와 관련 있다.
세포질, 미세소관-관련된 데아세틸라제인 히스톤 데아세틸라제 6 (HDAC6)은, 그 기질 중 하나인 열 쇼크 단백질 90이 많은 암세 포 유형에서 과발현됨에 따라 주목을 끌고 있다. 선택적인 HDAC6 억제제는 범용-HDAC 억제제의 사용과 관련된 신경 독성을 감소시키는 것으로 보고되었다. 문헌 [Rivieccio et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106, 19599-19604]을 참조한다.
높은 효능 및 바람직한 안전성을 갖는 선택적 HDAC6 억제제를 개발할 필요가있다.
본 발명은 HDAC6-관련된 병태를 치료하기 위한 새로운 부류의 하이드록삼산 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 예기치 않게 높은 효능, 큰 선택성 및 바람직한 안전성을 나타낸다.
하나의 양상에서, 본 발명은 하기에 나타낸 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록실, -COR, -COOR, -CONR'R", C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R3과 R4는 CR3R4의 C와 함께 C=O, C=S, 또는 C=NH를 형성하고, R, R', 및 R"는 각각 독립적으로 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; W는 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; X는 CR5R6, O, S, 또는 NR7이며, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, -COR, -COOR, -CONR'R", C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C2-5 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; Y는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; Z는 결합, 메틸렌, 또는 에틸렌이며; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
각각의 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C2-5 알콕시, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴렌, 및 헤테로아릴렌은 치환되지 않거나, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록실, 니트로, 설프하이드릴, C1-5 알킬, C2-5 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된다.
상기 기재된 화합물의 서브세트는, W가 바이사이클릭 헤테로아릴이며, Y가 아릴렌이며, m이 0이며, n이 1인 화학식 I의 화합물이다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조피리미딘, 인돌, 벤족사졸, 및 벤조티아졸을 포함한다. 바람직하게는, W는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 또는 퀴녹살린이며; 보다 바람직하게는, 퀴놀린이며; 가장 바람직하게는,
Figure pct00002
이다.
예시적인 아릴렌은 페닐렌, 예를 들어, 파라-페닐렌 및 메타-페닐렌이다.
화학식 I을 다시 참조하면, 화합물의 또 다른 서브세트는 X가 CH2, O, S, 또는 NH인 화합물이다.
또 다른 서브세트는 Y가 파라-페닐렌 또는 메타-페닐렌이며 Z가 결합인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 상기 기재된 화합물에서, R3과 R4는 CR3R4의 C와 함께 C=O를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1-20개 (예를 들어, 1-8개 및 1-5개) 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹을 지칭한다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "알케닐"은 2-20개 (예를 들어, 2-8개 및 2-5개) 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹을 지칭한다. 예는 에테닐 및 프로페닐을 포함한다. 용어 "알키닐"은 2-20개 (예를 들어, 2-8개 및 2-5개) 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹을 지칭한다. 예는 에티닐 및 프로피닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 그룹을 지칭한다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개 탄소를 갖는 포화 및 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, O, N, P, 및 S)를 갖는 비방향족 5-8원 모노사이클릭, 8-12원 바이사이클릭, 또는 11-14원 트리사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 예는 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 디하이드로티아디아졸릴, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 각 환이 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 바이사이클릭, 14-탄소 트리사이클릭 방향족 환 시스템을 지칭한다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함한다. 용어 "바이사이클릭 아릴"은 10-탄소 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 지칭한다. 예시적인 바이사이클릭 아릴은 나프틸이다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, O, N, P, 및 S)를 갖는 방향족 5-8원 모노사이클릭, 8-12원 바이사이클릭, 또는 11-14원 트리사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 예는 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴, 및 벤조티아졸릴을 포함한다. 용어 "바이사이클릭 헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 8-12원 바이사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 예는 벤즈이미다졸릴 및 퀴놀리닐을 포함한다.
용어 "아릴렌"은 아릴 환으로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 생성된 2가 라디칼을 지칭한다. 예는 페닐렌, 나프틸렌, 및 안트라세닐렌을 포함한다.
용어 "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴 환으로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 생성된 2가 라디칼을 지칭한다. 예는 옥사졸릴렌, 피라졸릴렌, 퀴놀리닐렌을 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 라디칼을 지칭한다. 용어 "아미노"는 치환되지 않거나 또는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 일치환/일치환된 아민으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다.
본원에서 언급된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴렌, 및 헤테로아릴렌은 치환 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다. 치환기의 예는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬이 추가로 치환될 수 있는, 할로, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 알콕시카보닐, 아미도, 카복시, 알칸설포닐, 알킬카보닐, 카바미도, 카바모일, 카복실, 티오우레이도, 티오시아네이토, 설폰아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서, 용어 "화합물"은 적용 가능한 경우, 상기 기재된 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이들의 염 및 용매화물을 지칭한다. 염은 음이온과 화합물 상에 양으로 하전된 그룹 (예를 들어, 아미노) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 음이온의 예는 클로라이드, 브로마이드, 요오아이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 말레에이트, 토실레이트, 타르트레이트, 푸무레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트, 및 말레에이트를 포함한다. 염은 또한 양이온과 음으로 하전된 그룹 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온의 예는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 염은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 것들을 포함한다. 용매화물은 활성 화합물과 약제학적으로 허용되는 용매 사이에 형성된 복합체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 용매의 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에 HDAC6-관련된 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물이 있다. HDAC6-관련된 병태는 암 및 신경퇴행성 장애를 포함한다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기 기재된 화학식 I의 화합물 중 하나를 함유한다.
본 발명은 또한 HDAC6-관련된 병태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 조성물의 용도를 포함한다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함한 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태일 수 있다. 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 함께 유성 상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향료, 또는 착색제가 첨가될 수 있다. 경구용 고체 투여 형태는 분무 건조 기술; 핫멜트 압출 방법, 미분화 및 나노 밀링 기술에 의해 제조될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 그러한 조성물은 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다. 활성 화합물을 갖는 조성물은 또한 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물 중 담체는 조성물의 활성 성분 (및 바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있음)과 혼화성이고 치료될 대상체에게 유해하지 않다는 점에서 "허용되는" 이어야 한다. 하나 이상의 가용화제는 활성 화합물의 전달을 위한 약제학적 부형제로서 이용될 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드성 산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트 및 D&C 옐로우 #10을 포함한다.
또한 본 발명의 범위 내에서 HDAC6-관련된 병태, 예를 들어, 암을 치료하는 방법이 있다.
상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 기재된 화합물 또는 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 환자에게 경구, 비경구, 흡입 스프레이로, 국소, 직장, 비강, 협측 또는 이식된 저장조를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
용어 "치료하는"은 질환, 증상 또는 소인을 치료, 완화, 경감, 변경, 치료, 개선 또는 영향을 미치는 목적으로 화합물을 대상체에 적용 또는 투여하는 것을 지칭한다. "유효량"은 대상체에게 원하는 효과를 부여하는 데 필요한 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 활성제의 사용과 같은 다른 치료학적 치료와의 병용 가능성에 따라 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 다양하다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 세부 사항은 이하의 설명에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 있다:
화학식 I
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록실, -COR, -COOR, -CONR'R", C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R3과 R4는 CR3R4의 C와 함께 C=O, C=S, 또는 C=NH를 형성하고, R, R', 및 R"는 각각 독립적으로 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; W는 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; X는 CR5R6, O, S, 또는 NR7이며, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, -COR, -COOR, -CONR'R", C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C2-5 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; Y는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며; Z는 결합, 메틸렌, 또는 에틸렌이며; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며, 각각의 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C2-5 알콕시, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴렌, 및 헤테로아릴렌은 치환되지 않거나, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록실, 니트로, 설프하이드릴, C1-5 알킬, C2-5 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된다.
일 구현예에서, 상기 화합물은 다음과 같은 W를 갖는다:
Figure pct00004
또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 다음과 같은 W를 갖는다:
Figure pct00005
화학식 I의 예시적인 화합물은 각각의 R3 및 R4가 H이거나 R3과 R4가 CR3R4의 C와 함께 C=O를 형성한다.
또한, 본 발명은 HDAC6-관련된 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물이며, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기 기재된 화학식 I의 화합물 중 하나를 함유한다. HDAC6-관련된 병태는 암 및 신경퇴행성 장애를 포함한다. 암의 예는 다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 결장직장암 및 유방암을 포함한다. 예시적인 신경퇴행성 장애는 알츠하이머 질환이다.
또한, 본 발명에는 HDAC6-관련된 병태를 치료하는 방법이 포함되며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 합성하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd Ed., VCH Publishers 1999); P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., John Wiley and Sons 2007); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009); and G. J. Yu et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 6044-6054]을 참조한다.
이와 같이 제조된 화학식 I의 화합물은 재조합 HDAC 단백질에 의한 기질 상의 라이신 잔기의 탈아세틸화를 억제하는 이들의 효능에 대해, 시험관내 검정, 예를 들어 하기 실시예 1에 기술된 형광성 HDAC 검정을 사용하여 초기에 스크리닝될 수 있다. 이후 이들은 인간 다발성 골수종 이종이식 모델에서 종양 성장 억제에 있어 이들의 효능에 대해 생체내 검정, 예를 들어 종양 억제 검정을 사용하여 평가할 수 있다. 선택된 화합물은 HDAC6-관련된 병태 치료에 있어 이들의 효능을 검증하기 위해 추가로 시험될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 HDAC6-관련된 병태를 갖는 동물 (예를 들어, 래트)에 투여될 수 있으며 그 치료 효과가 이어서 평가된다. 결과에 기초하여, 적절한 용량 범위 및 투여 경로가 결정될 수 있다.
추가의 설명 없이, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 하기 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야하며, 어떤 방식으로도 본 발명의 나머지를 제한하지 않는다. 본원에 인용된 모든 공보는 본원에 참조로 포함된다.
하기 3가지 절차, 즉 A, B, 및 C는 34개의 예시적인 화합물 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 47, 50, 52, 54, 56, 59, 61, 63, 66, 68, 71, 73, 및 75를 합성하는데 사용될 수 있으며, 그 구조는 아래에 나타낸다.
메틸 4-((퀴놀리닐아미노)메틸)벤조에이트 또는 (E)-메틸 3-(4-((퀴놀리닐아미노)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성을 위한 절차 A
방법 A: 아세트산 (1 M) 중의 아미노퀴놀린 (1 당량) 및 메틸 4-포밀벤조에이트 또는 (E)-메틸 3-(4-포밀페닐)아크릴레이트 (1.05 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산 (1 M) 중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2 당량)의 용액을 이전 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수를 용액에 부어넣고 용액의 pH 값은 NaOH 용액을 사용하여 10으로 조정하였다. 이와 같이 형성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상부 유기 층을 수집하였다. 유기 층으로부터 농축된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출되는 크로마토그래피를 통해 정제하여 고체를 제공하였다.
방법 B: MeOH 중의 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (1.5 당량)의 혼합물에 NaOH (1.5 당량) 분말을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 이와 같이 얻어진 유리 아민을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 이후, 상부 유기 층을 수집하고 톨루엔 (0.5 M) 중에 용해시켜 아민 용액을 형성하였다. 브로모퀴놀린 (1 당량), Pd(OAc)2 (0.06 당량), DPEphos (0.12 당량), 및 K3PO4 (3 당량)의 교반 혼합물에 아르곤 보호하에 실온에서 이와 같이 형성된 아민 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃로 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상부 유기 층을 수집하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출되는 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
메틸 4-(퀴놀리닐카바모일)벤조에이트 또는 (E)-메틸 3-(4-((퀴놀리닐아미노)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성을 위한 절차 B
방법 A: 디클로로메탄 (DCM, 0.5 M) 중의 아미노퀴놀린 (1.3 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)의 용액에 메틸 4-(클로로카보닐)벤조에이트 (1 당량)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 이와 같이 형성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 N HCl로 세척하였다. 상부 유기 층을 진공 중에서 수집하고 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.
방법 B: DCM (0.1 M) 중의 아미노퀴놀린 (1 당량), 4-디메틸아미노피리딘, 및 모노메틸 테레프탈레이트 또는 (E)-메틸 3-(4-포밀페닐)아크릴레이트 (1.2 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 상기 용액에 첨가하고, 조악한 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 수집된 유기 층을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출되는 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
벤즈아미드 또는 아크릴아미드의 합성을 위한 절차 C
0 ℃에서 MeOH 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (10 당량)의 교반 혼합물에 NaOH (10 당량)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하여 현탁액을 형성하고, 이후 여과하여 여액을 제공하였다. 여액을 MeOH (0.1 M) 중의 절차 B (1 당량)에 의해 수득된 모노에스테르에 첨가하여 용액을 형성하였다. 이 용액에 추가의 NaOH (1-4 당량)를 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1-24시간 동안 유지하였다. 빙수를 이와 같이 수득된 용액에 첨가하고, pH를 7로 조정하여 침전물을 형성하였다. 마지막으로, 침전물을 여과하고, 비등 MeOH로 세척하여 벤즈아미드 또는 아크릴아미드를 제공하였다.
예시적인 화합물을 제조하기 위한 단계를 포함하는 6개의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
반응식 1은 중간체 화합물 1을 통해 출발 물질 1,4-페닐비스알데하이드로부터 화합물 2를 제조하는 합성 순서를 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00006
시약 및 조건: (a) 메틸 2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트, THF, 실온; 및 (b) NaClO2, 설팜산, H2O-아세테이트, 0 ℃.
반응식 2는 출발 물질 아미노퀴놀린 2a-2d로부터 화합물 3-6, 11-14, 19-22; 및 27-30을 제조하는 합성 순서를 나타낸다.
반응식 2
Figure pct00007
시약 및 조건: (a) 메틸 테레프탈알데하이드, NaBH(OAc)3, HOAc, 실온; (b) (E)-메틸 3-(4-포르밀페닐)아크릴레이트, NaBH(OAc)3, HOAc, 실온; (c) 2 N NaOH, MeOH, 실온; (d) (i) NH2OTHP, EHC-HCl, DMAP, DCM, 실온; (ii) 1 N HCl, MeOH, 실온; 및 (e) NH2OH, NaOH, MeOH, 실온.
반응식 3은 출발 물질 클로로- 또는 브로모-퀴놀린 3a-3c로부터 화합물 39-44를 제조하는 합성 순서를 나타낸다.
반응식 3
Figure pct00008
시약 및 조건: (a) 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트, Pd(OAc)2, BINAP, K2CO3, 톨루엔, 100 ℃; (b) 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트, Pd(OAc)2, DPEphos, K3PO4, 톨루엔, 100 ℃; (c) 2 N NaOH, MeOH, 실온; (d) (i) NH2OTHP, EDC-HCl, DMAP, DCM, 실온; (ii) 1 N HCl, MeOH, 실온; 및 (e) NH2OH, NaOH, MeOH, 실온.
반응식 4는 출발 물질 아미노퀴놀린 2a-2d로부터 화합물 7-10, 15-18, 23-26, 및 31-34를 제조하는 합성 순서를 나타낸다.
반응식 4
Figure pct00009
시약 및 조건: (a) 메틸 4-(클로로포르밀)벤조에이트, TEA, DCM, 0℃ 내지 실온; (b) 모노메틸 테레프탈레이트, HBTU, TEA, DMF, 실온 내지 80 ℃; (c) 모노메틸 테레프탈레이트, HBTU, DIEA, DCM, 실온 내지 환류; (d) 모노메틸 테레프탈레이트, EDC-HCl, DMAP (0.1 당량), DCM, 실온 내지 환류; (e) 모노메틸 테레프탈레이트, EDC-HCl, DMAP (1.0 당량), DCM, 실온; (f) (E)-4-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산, EDC-HCl, DMAP (1.0 당량), DCM, 실온; (g) 2 N NaOH, MeOH, 실온; (h) (1) NH2OTHP, EDC-HCl, DMAP, DCM, 실온; (2) 1 N HCl, MeOH, 실온; 및 (i) NH2OH, NaOH, MeOH, 실온.
반응식 5는 출발 물질 클로로- 또는 브로모-퀴놀린 5a-5d 및 64로부터 화합물 화합물 53-56 및 60-63을 제조하는 합성 순서를 나타낸다.
반응식 5
Figure pct00010
시약 및 조건: (a) 메틸 4-(아미도메틸)벤조에이트, Pd(OAc)2, DPEphos, K3PO4, 톨루엔, 100 ℃; (b) 2 N NaOH, MeOH, 실온
반응식 6은 출발 물질 6a-6f로부터 화합물 46, 47, 50-52, 57, 59, 67-75를 제조하는 합성 순서를 나타낸다.
반응식 6
Figure pct00011
시약 및 조건: (a) (1) t-부틸카바메이트, TFA, Et3SiH, ACN, r.t.; (2) TFA, r.t; (b) 메틸 테레프탈알데하이드 또는 메틸 3-포르밀벤조에이트 또는 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트, NaBH(OAc)3, AcOH, r.t.; (c) 3-(메톡시카보닐)벤조산 또는 EDC-HCl, DMAP, DCM, r.t.; (d) 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트, K2CO3, 아세톤, 환류; (e) 트리페닐-(4-메톡시카보닐벤질)포스포늄 클로라이드, t-BuOK, DCM, O ℃ 내지 r.t.; (f) 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트, Pd(OAc)2, DPEphos, K3PO4, 톨루엔, 100 ℃; (g) Pd/C, H2, MeOH, r.t.; (h) 1 N NaOH, MeOH, r.t.; (i) NH2OH, NaOH, MeOH, r.t.; (j) (1) NH2-OTHP, EDC-HCl, DMAP, DCM, r.t.; (2) 1 N HCl, MeOH, r.t.
이와 같이 제조된 화합물에 대한 분석 데이터뿐만 아니라 예시적인 화합물을 제조하는 방법은 하기 실시예 1 내지 35에 나타낸다.
이들 화합물을 시험하기 위한 절차는 또한 하기 실시예 36-43에 기재되어 있다. 실시예 36에서, 예시적인 화합물은 HDAC1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 Sirt1에 대해 시험하였다. 참고로, 18개의 인간 HDAC가 있다. HDAC1-11로 지정된 이들 중 11개가 아연-의존적이다. Sirt1-7로 지정된 이들 중 7개가 NAD+-의존적이다.
실시예 1
(E)-메틸 3-(4-포밀페닐)아크릴레이트
Figure pct00012
화합물 1
테트라하이드로푸란 (THF) 중의 테레프탈알데하이드 (5 g, 36.54 mmol)의 용액에 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (13.09 g, 38.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 3회 세척하고, 유기 층을 수집하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출되는 크로마토그래피를 통해 정제하여 고체 (6.17 g, 89 %)를 제공하였다.
Figure pct00013
(E)-4-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조산
Figure pct00014
화합물 2
아세톤 (160 mL) 중의 (E)-메틸 3-(4-포밀페닐)아크릴레이트 (6 g, 31.55 mmol)의 용액에 물 (80 mL) 중의 설팜산 (4.64 g, 2.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 염화나트륨 (0.26 g, 2.31 mmol)을 서서히 첨가하였다. 30분 후에, 용액을 증발시켜 고체를 수득하였다. 조악한 고체를 물로 세척하여 생성물 (6.1 g, 93 %)을 제공하였다.
Figure pct00015
메틸 4-((퀴놀린-3-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00016
화합물 3
표제 화합물은 절차 A (1.2 g, 89 %)의 방법 A에 따라 3-아미노퀴놀린 (0.63 g, 4.25 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00017
N-하이드록시-4-((퀴놀린-3-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00018
화합물 4
표제 화합물은 절차 C (0.56 g, 93 %)에 따라 이와 같이 제조된 벤조에이트 (0.6 g, 2.05 mmol)로부터 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 2
(E)-메틸 3-(4-((퀴놀린-3-일아미노)메틸)페닐)아크릴레이트
Figure pct00020
화합물 5
표제 화합물은 절차 A (1.2 g, 89 %)의 방법 A에 따라 3-아미노퀴놀린 (0.63 g, 4.25 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00021
(E)-N-하이드록시-3-(4-((퀴놀린-3-일아미노)메틸)페닐)아크릴아미드
Figure pct00022
화합물 6
표제 화합물은 절차 C (0.61 g, 87 %)에 따라 이와 같이 제조된 아크릴레이트 (0.7 g, 2.2 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00023
실시예 3
메틸 4-(퀴놀린-3-일카바모일)벤조에이트
Figure pct00024
화합물 7
표제 화합물은 절차 B (0.5 g, 80 %)의 방법 B에 따라 3-아미노퀴놀린 (0.3 g, 2.04 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (50 mg, 0.41 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00025
N 1 -하이드록시-N 4 -(퀴놀린-3-일)테레프탈아미드
Figure pct00026
화합물 8
표제 화합물은 절차 C (0.55 g, 91 %)에 따라 이와 같이 제조된 벤조에이트 (0.6 g, 1.96 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00027
실시예 4
(E)-메틸 3-(4-(퀴놀린-3-일카바모일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00028
화합물 9
표제 화합물은 절차 B (0.81 g, 59 %)의 방법 B에 따라 3-아미노퀴놀린 (0.6 g, 4.08 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (100 mg, 0.82 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00029
(E)-4-(3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-N-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드
Figure pct00030
화합물 10
표제 화합물은 절차 C (0.56 g, 93 %)에 따라 이와 같이 제조된 아크릴레이트 (0.6 g, 1.81 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00031
실시예 5
메틸 4-((퀴놀린-5-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00032
화합물 11
표제 화합물은 절차 A (1.15 g, 93 %)의 방법 A에 따라 5-아미노퀴놀린 (0.63 g, 4.25 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00033
N-하이드록시-4-((퀴놀린-5-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00034
화합물 12
표제 화합물은 절차 C (1.02 g, 91 %)에 따라 이와 같이 제조된 벤조에이트 (1.12 g, 3.83 mmol)로부터 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 6
(E)-메틸 3-(4-((퀴놀린-5-일아미노)메틸)페닐)아크릴레이트
Figure pct00036
화합물 13
표제 화합물은 절차 A (0.95 g, 81 %)의 방법 A에 따라 5-아미노퀴놀린 (0.55 g, 3.7 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00037
(E)-N-하이드록시-3-(4-((퀴놀린-5-일아미노)메틸)페닐)아크릴아미드
Figure pct00038
화합물 14
표제 화합물은 절차 C (0.83 g, 96 %)에 따라 이와 같이 제조된 아크릴레이트 (0.86 g, 2.7 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00039
실시예 7
메틸 4-(퀴놀린-5-일카바모일)벤조에이트
Figure pct00040
화합물 15
표제 화합물은 절차 B (0.75 g, 9 %)의 방법 A에 따라 5-아미노퀴놀린 (4 g, 27.8 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00041
N 1 -하이드록시-N 4 -(퀴놀린-5-일)테레프탈아미드
Figure pct00042
화합물 16
표제 화합물은 절차 C (0.56 g, 93 %)에 따라 이와 같이 제조된 벤조에이트 (0.6 g, 1.96 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00043
실시예 8
(E)-메틸 3-(4-(퀴놀린-5-일카바모일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00044
화합물 17
표제 화합물은 절차 B (1.02 g, 68 %)의 방법 B에 따라 5-아미노퀴놀린 (0.6 g, 4.1 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00045
(E)-4-(3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-N-(퀴놀린-5-일)벤즈아미드
Figure pct00046
화합물 18
표제 화합물은 절차 C (0.54 g, 90 %)에 따라 이와 같이 제조된 아크릴레이트 (0.6 g, 1.81 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00047
실시예 9
메틸 4-((퀴놀린-6-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00048
화합물 19
표제 화합물은 절차 A (1.05 g, 85 %)의 방법 A에 따라 6-아미노퀴놀린 (0.63 g, 4.25 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00049
N-하이드록시-4-((퀴놀린-6-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00050
화합물 20
표제 화합물은 절차 C (0.56 g, 93 %)에 따라 이와 같이 제조된 벤조에이트 (0.6 g, 2.05 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00051
실시예 10
(E)-메틸 3-(4-((퀴놀린-6-일아미노)메틸)페닐)아크릴레이트
Figure pct00052
화합물 21
표제 화합물은 절차 A (1.11 g, 82 %)의 방법 A에 따라 6-아미노퀴놀린 (0.63 g, 4.25 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00053
(E)-N-하이드록시-3-(4-((퀴놀린-6-일아미노)메틸)페닐)아크릴아미드
Figure pct00054
화합물 22
표제 화합물은 절차 C (0.55 g, 92 %)에 따라 이와 같이 제조된 아크릴레이트 (0.6 g, 1.88 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00055
실시예 11
메틸 4-(퀴놀린-6-일카바모일)벤조에이트
Figure pct00056
화합물 23
표제 화합물은 절차 B (1.2 g, 29 %)의 방법 A에 따라 6-아미노퀴놀린 (2 g, 13.6 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00057
N 1 -하이드록시-N 4 -(퀴놀린-6-일)테레프탈아미드
Figure pct00058
화합물 24
표제 화합물은 절차 C (0.12 g, 20 %)에 따라 이와 같이 제조된 벤조에이트 (0.6 g, 1.96 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00059
실시예 12
(E)-메틸 3-(4-(퀴놀린-6-일카바모일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00060
화합물 25
표제 화합물은 절차 B (0.7 g, 52 %)의 방법 B에 따라 6-아미노퀴놀린 (0.6 g, 4.08 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00061
(E)-4-(3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-N-(퀴놀린-6-일)벤즈아미드
Figure pct00062
화합물 26
표제 화합물은 절차 C (0.46 g, 91 %)에 따라 이와 같이 제조된 아크릴레이트 (0.5 g, 1.51 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00063
실시예 13
메틸 4-((퀴놀린-8-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00064
화합물 27
표제 화합물은 절차 A (1.12 g, 90 %)의 방법 A에 따라 8-아미노퀴놀린 (0.63 g, 4.25 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00065
N-하이드록시-4-((퀴놀린-8-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00066
화합물 28
표제 화합물은 절차 C (1.03 g, 92 %)에 따라 이와 같이 제조된 벤조에이트 (1.12 g, 3.83 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00067
실시예 14
(E)-메틸 3-(4-((퀴놀린-8-일아미노)메틸)페닐)아크릴레이트
Figure pct00068
화합물 29
표제 화합물은 절차 A (1.36 g, 90 %)의 방법 A에 따라 8-아미노퀴놀린 (0.7 g, 4.76 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00069
(E)-N-하이드록시-3-(4-((퀴놀린-8-일아미노)메틸)페닐)아크릴아미드
Figure pct00070
화합물 30
표제 화합물은 절차 C (1.26 g, 88 %)에 따라 이와 같이 제조된 아크릴레이트 (1.36 g, 4.47 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00071
실시예 15
메틸 4-(퀴놀린-8-일카바모일)벤조에이트
Figure pct00072
화합물 31
표제 화합물은 절차 A (3.6 g, 86 %)의 방법 A에 따라 8-아미노퀴놀린 (2 g, 13.6 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00073
N 1 -하이드록시-N 4 -(퀴놀린-8-일)테레프탈아미드
Figure pct00074
화합물 32
표제 화합물은 절차 C (0.53 g, 88 %)에 따라 이와 같이 제조된 벤조에이트 (0.6 g, 1.96 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00075
실시예 16
(E)-메틸 3-(4-(퀴놀린-8-일카바모일)페닐)아크릴레이트
Figure pct00076
화합물 33
표제 화합물은 절차 B (0.75 g, 47 %)의 방법 B에 따라 8-아미노퀴놀린 (0.7 g, 4.76 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00077
(E)-4-(3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)-N-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드
Figure pct00078
화합물 34
표제 화합물은 절차 C (0.53 g, 89 %)에 따라 이와 같이 제조된 아크릴레이트 (0.6 g, 1.8 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00079
실시예 17
메틸 3-((퀴놀린-8-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00080
화합물 35
Figure pct00081
N-하이드록시-3-((퀴놀린-8-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00082
화합물 36
Figure pct00083
실시예 18
메틸 3-(퀴놀린-8-일카바모일)벤조에이트
Figure pct00084
화합물 37
Figure pct00085
N 1 -하이드록시-N 3 -(퀴놀린-8-일)이소프탈아미드
Figure pct00086
화합물 38
Figure pct00087
실시예 19
메틸 4-((퀴놀린-2-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00088
화합물 39
Figure pct00089
N-하이드록시-4-((퀴놀린-2-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00090
화합물 40
Figure pct00091
실시예 20
메틸 4-((퀴놀린-7-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00092
화합물 41
Figure pct00093
N-하이드록시-4-((퀴놀린-7-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00094
화합물 42
Figure pct00095
실시예 21
메틸 4-((퀴놀린-4-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00096
화합물 43
Figure pct00097
N-하이드록시-4-((퀴놀린-4-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00098
화합물 44
Figure pct00099
실시예 22
퀴놀린-8-일메탄아민
Figure pct00100
화합물 45
Figure pct00101
메틸 4-((퀴놀린-8-일메틸)카바모일)벤조에이트
Figure pct00102
화합물 46
Figure pct00103
N 1 -하이드록시-N 4 -(퀴놀린-8-일메틸)테레프탈아미드
Figure pct00104
화합물 47
Figure pct00105
실시예 23
4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조산
Figure pct00106
화합물 48
Figure pct00107
에틸 2-(4-(퀴놀린-8-일카바모일)페닐)아세테이트
Figure pct00108
화합물 49
Figure pct00109
4-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)-N-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드
Figure pct00110
화합물 50
Figure pct00111
실시예 24
메틸 4-(2-(퀴놀린-8-일)에틸)벤조에이트
Figure pct00112
화합물 51
Figure pct00113
N-하이드록시-4-(2-(퀴놀린-8-일)에틸)벤즈아미드
Figure pct00114
화합물 52
Figure pct00115
실시예 25
메틸 4-((이소퀴놀린-5-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00116
화합물 53
Figure pct00117
N-하이드록시-4-((이소퀴놀린-5-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00118
화합물 54
Figure pct00119
실시예 26
메틸 4-((이소퀴놀린-8-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00120
화합물 55
Figure pct00121
N-하이드록시-4-((이소퀴놀린-8-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00122
화합물 56
Figure pct00123
실시예 27
메틸 4-(퀴놀린-8-일아미노)벤조에이트
Figure pct00124
화합물 57
Figure pct00125
4-(퀴놀린-8-일아미노)벤조산
Figure pct00126
화합물 58
Figure pct00127
N-하이드록시-4-(퀴놀린-8-일아미노)벤즈아미드
Figure pct00128
화합물 59
Figure pct00129
실시예 28
메틸 4-((이소퀴놀린-1-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00130
화합물 60
Figure pct00131
N-하이드록시-4-((이소퀴놀린-1-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00132
화합물 61
Figure pct00133
실시예 29
메틸 4-((이소퀴놀린-4-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00134
화합물 62
Figure pct00135
N-하이드록시-4-((이소퀴놀린-4-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00136
화합물 63
Figure pct00137
실시예 30
5-클로로퀴녹살린
Figure pct00138
화합물 64
Figure pct00139
메틸 4-((퀴녹살린-5-일아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00140
화합물 65
Figure pct00141
N-하이드록시-4-((퀴녹살린-5-일아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00142
화합물 66
Figure pct00143
실시예 31
메틸 4-(((2-메틸퀴놀린-8-일)아미노)메틸)벤조에이트
Figure pct00144
화합물 67
고체 화합물은 일반적인 절차 A (0.9 g, 79 %)의 방법 A에 따라 6a (0.6 g, 3.72 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00145
N-하이드록시-4-(((2-메틸퀴놀린-8-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00146
화합물 68
고체 화합물은 일반적인 절차 C (0.76 g, 91 %)에 따라 67 (0.83 g, 2.71 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00147
실시예 32
메틸 4-((퀴놀린-8-일옥시)메틸)벤조에이트
Figure pct00148
화합물 70
아세톤 (10 mL) 중의 6b (0.6 g, 4.2 mmol), 메틸 4-(클로로메틸)벤조에이트 (0.87 g, 4.62 mmol) 및 탄산칼륨 (1.16 g, 8.4 mmol)의 용액을 12시간 동안 가열 환류하였다. 이후, 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 수집하고 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 생성물 (1.1 g, 89 %)을 제공하였다.
Figure pct00149
N-하이드록시-4-((퀴놀린-8-일옥시)메틸)벤즈아미드
Figure pct00150
화합물 71
고체 화합물은 일반적인 절차 C (0.54 g, 90 %)에 따라 70 (0.6 g, 2.05 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00151
실시예 33
메틸 4-((퀴놀린-8-일티오)메틸)벤조에이트
Figure pct00152
화합물 72
아세톤 (10 mL) 중의 8-머캅토퀴놀린 하이드로클로라이드 (6c) (0.36 g, 1.74 mmol), 메틸 4-(클로로메틸)벤조에이트 (0.36 g, 1.92 mmol), 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.09 mmol) 및 탄산칼륨 (0.49 g, 3.48 mmol)의 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 수집하고 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)를 통해 여과하여 생성물 (0.48 g, 89 %)을 제공하였다.
Figure pct00153
N-하이드록시-4-((퀴놀린-8-일티오)메틸)벤즈아미드
Figure pct00154
화합물 73
고체 화합물은 일반적인 절차 C (0.53 g, 92 %)에 따라 72 (0.6 g, 1.86 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00155
실시예 34
메틸 4-(퀴놀린-8-일메틸아미노)벤조에이트
Figure pct00156
화합물 76
고체 화합물은 일반적인 절차 A (1.03 g, 82 %)의 방법 A에 따라 6d (0.67 g, 4.28 mmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 (0.6 g, 3.89 mmol)로부터 수득되었다.
Figure pct00157
N-하이드록시-4-(퀴놀린-8-일메틸아미노)벤즈아미드
Figure pct00158
화합물 75
고체 화합물은 일반적인 절차 C (0.52 g, 87 %)에 따라 76 (0.6 g, 2.05 mmol)으로부터 수득되었다.
Figure pct00159
실시예 35
N-하이드록시-4-(퀴놀린-8-일아미노메틸)-벤즈아미드 메실레이트
Figure pct00160
화합물 28-메실레이트
디옥산(0.2 M) 중의 화합물 28의 용액에 디옥산 (0.2 M) 중의 MsOH의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 디옥산으로 세척하여 화합물 28-메실레이트를 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 36
HDAC6 억제시 화학식 I의 화합물의 억제 활성, 암 세포 성장 억제시 시험 화합물의 항증식 활성 및 다른 HDAC 이소형에 대한 HDAC6 저해 선택성을 평가하기 위한 연구가 수행되었다.
제조사의 지침 (BPS Bioscience Corp., San Diego, CA, USA)에 따라 재조합 단백질 HDAC1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 Sirt1에 의한 기질 상의 라이신 잔기의 탈 아세틸화를 저해하는 HDAC 억제제의 능력을 평가하기 위해 형광성 HDAC 검정 키트를 사용하였다.
연구는 문헌 [Hsieh et al., Cell Death and Disease, 2014, April; 5:e1166]에 보고된 프로토콜에 따라 수행되었다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같이 다수의 화합물이 예기치 않게 유의한 HDAC6 저해 활성 (이들의 절반 최대 억제 농도 또는 IC50으로 측정됨)을 나타냈다는 것이 관찰되었다. 보다 구체적으로, 9개의 화합물은 25 nM 미만의 IC50 값으로 현저한 HDAC6 저해를 나타내었다. 특히, 화합물 12 및 28은 각각 2.73 및 4.41 nM의 IC50 값으로 탁월한 HDAC6 저해를 나타냈다.
또한 표 1에 나타낸 바와 같이, 9개 화합물 중 8개 화합물이 IC50 값 0.78 - 6.70 μM로 HDAC1 저해를 나타냈다.
[표 1]
Figure pct00162
하기 표 2에 나타낸 것은 다양한 암 세포주에 대한 시험 화합물의 항증식 활성 (세포 성장을 저해하는 절반 최대 농도, 즉 GI50으로 측정됨)이다.
예기치 않게, 다수의 화학식 I의 화합물은 6가지 암 세포주, 즉 PC-3, A549, HCT116, HL60, MDA-MB-231 및 T98 세포주에서 GI50 <10 μM으로 높은 효능을 나타냈다.
[표 2]
Figure pct00163
하기 표 3은 HDAC1, 3, 4, 5, 7, 8, 9 및 Sirt1을 포함하는 다른 HDAC보다 HDAC6를 저해하는 화합물의 선택성을 나타냈다.
예기치 않게, 화합물 12와 화합물 28 둘 다는 시험된 다른 HDAC보다 > 100배의 선택도를 나타냈다. 가장 예기치 않게, 화합물 12는 다른 모든 HDAC보다 > 1000배의 현저한 선택성을 나타냈다.
[표 3]
Figure pct00164
실시예 37
인간 다발성 골수종 세포주 (RPMI8226, U266 및 NCI-H929)에서 아세틸-a-튜 뷸린 발현 증가시 화학식 I의 화합물의 활성을 평가하기 위한 연구가 수행되었다.
세포 (1×106)는 배양 용기에서 용해 완충액 중에서 4 ℃에서 10분 동안 항온처리한 다음, 배양 용기에서 긁어 내고 얼음 위에서 또 다른 10분 동안 항온처리하고, 4 ℃에서 30분 동안 17,000 × g으로 원심분리하였다. 단백질 샘플 (80 ㎍)을 SDS 겔에서 전기영동하고, 실온에서 30분 동안 인산-완충 염수 (PBS)에서 5 % 무지방 우유로 항온처리함으로써 차단된 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 면역블롯팅은 PBS에서 1차 항체로 4 ℃에서 밤새 항온처리를 수행하고 이어서 서양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)-접합된 2차 항체로 실온에서 1시간 동안 항온처리한 다음, 증진된 화학발광 (ECL) 시약 (Advansta Corp., Menlo Park, CA, USA)을 사용하여 결합된 항체를 측정하고 사진 필름에 노출시켰다.
연구는 문헌 [Yang et al., Journal of Molecular Medicine, 2014, NOV; 92(11):1147-1158]에 보고된 프로토콜에 따라 수행되었다.
화합물 28은 예기치 않게 모든 3개의 인간 다발성 골수종 세포주, 즉 RPMI8226, U266 및 NCI-H929 모두에서 투여량-의존적 방식으로 아세틸-a-튜뷸린 발현을 증가시키는 활성을 나타냈다.
실시예 38
HDAC6-디네인 결합을 저해하고 폴리유비퀴틴화 (polyubiquited) 단백질의 축적을 유도하는 화학식 I의 화합물의 활성을 평가하기 위한 연구가 수행되었다.
세포 용해물을 1 ㎍의 디네인 항체와 A/G-아가로스 비드로 4 ℃에서 밤새 면역침전시켰다. 침전된 비드를 1 mL의 빙냉 세포 용해 완충 용액으로 3회 세척하였다. 생성된 면역 복합체를 10 % SDS-PAGE 겔 전기영동으로 분석한 다음, 항 -HDAC6 Ab를 사용하여 면역블롯팅 검정을 수행하였다.
연구는 문헌 [Chen et al., Journal of Immunology, 2008, 181(12):8441-8449]에 보고된 프로토콜에 따라 수행되었다.
화합물 28은 예기치 않게 HDAC6-디네인 결합을 저해하고 폴리유비퀴틴화 단백질의 축적을 유도하는데 이 둘 다는 용량-의존적 방식임이 관찰되었다.
실시예 39
다발성 골수종 세포에서 아폽토시스 유도에 있어서 보르테조밉과 조합된 화학식 I의 화합물의 효과를 평가하기 위한 연구가 수행되었다.
세포 주기 진행을 감지하기 위해, 세포를 지시된 약제와 함께 또는 이의 부재하에 24시간 동안 항온처리하고, 빙냉 PBS로 2회 세척하고, 원심분리에 의해 수집하고, -20 ℃에서 2시간 동안 70 % (v/v) 에탄올 중에서 고정시켰다. 이후 이들을 0.2 mL의 디옥시리보핵산 (DNA) 추출 완충액 (0.2 M Na2HPO4 및 0.1 M 시트르산 완충액, pH 7.8)으로 실온에서 30분 동안 항온처리하고, 1 mL의 요오드화프로피듐 염색 완충액 (PBS 중 0.1 % Triton X-100, 100 μg/mL의 RNase A, 및 80 μg/mL의 요오드화프로피듐)에 재현탁시키고, 암실에서 37 ℃에서 30분 동안 항온처리하고, FACScan의해 분류하고, CellQuest 소프트웨어 (BD Biosciences)를 사용하여 분석하였다.
연구는 문헌 [Hsieh et al., Cell Death and Disease, 2014, April; 5:e1166]에 보고된 프로토콜에 따라 수행되었다.
예기치 않게, 보르테조밉과 조합된 화합물 28은 3개의 인간 다발성 골수종 세포주, 즉, RPMI8226, U266, 및 NCI-H929 모두에서 상승적으로 아폽토시스를 유도하였다.
실시예 40
다발성 골수종 세포에서 카스파제-3, 카스파제-8, 및 카스파제-9의 절단 증가에서 보르테조밉과 조합된 화학식 I의 화합물의 효과를 평가하기 위한 연구가 수행되었다.
세포 (1×106)는 배양 용기에서 용해 완충액 중에서 4 ℃에서 10분 동안 항온처리한 다음, 배양 용기에서 긁어 내고 얼음 위에서 또 다른 10분 동안 항온처리하고, 4 ℃에서 30분 동안 17,000 × g으로 원심분리하였다. 단백질 샘플 (80 ㎍)을 SDS 겔에서 전기영동하고, 실온에서 30분 동안 인산-완충 염수 (PBS)에서 5 % 무지방 우유로 항온처리함으로써 차단된 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 면역블롯팅은 PBS에서 1차 항체로 4 ℃에서 밤새 항온처리를 수행하고 이어서 서양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)-접합된 2차 항체로 실온에서 1시간 동안 항온처리한 다음, 증진된 화학발광 (ECL) 시약 (Advansta Corp., Menlo Park, CA, USA)을 사용하여 결합된 항체를 측정하고 사진 필름에 노출시켰다.
연구는 문헌 [Yang et al., Journal of Molecular Medicine, 2014, NOV; 92(11):1147-1158]에 보고된 프로토콜에 따라 수행되었다.
보르테조밉과 조합된 화합물 28은 예기치 않게 RPMI8226 및 NCI-H929의 다발성 골수종 세포에서 카스파제-3, 카스파제-8, 및 카스파제-9의 절단을 증가시켰다.
실시예 41
아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 수준 및 Aβ42 생산에서 화학식 I의 화합물의 효과를 평가하기 위한 연구가 수행되었다.
6-웰 플레이트에서 뉴로 (Neuro) 2a 세포 (1×106)를 24시간 동안 pCAX APP 695 플라스미드로 형질감염시킨 다음, 또 다른 24시간 동안 화합물 12, 화합물 28, 또는 투바사틴 A (0.1-10 μM)로 항온처리하였다. 이어서, 세포를 수확하고 APP 용해질의 웨스턴 블롯 검정을 위해 세포 용해물을 제조하였다.
또한, 뉴로 2a 또는 SH-SY5Y 세포 (1×105)를 24시간 동안 pCAX APP 695 플라스미드로 형질감염시키고, 이어서 화합물 12 또는 화합물 28 (0.1-10 μM)과 함께 또 다른 24시간 동안 항온처리하였다. 세포 배양 상등액을 Aβ42 생산에 대해 검정하였다.
대조군 실험으로서, pCAX APP 695 플라스미드로 형질감염된 뉴로 2a 세포는 APP 수준을 유의적으로 증가시켰다. 예기치 않게, 화합물 12 및 28은 APP 발현을 현저하게 감소시켰다. 또한, 이들 2개의 화합물은 또한 pCAX APP 695 플라스미드-형질감염된 뉴로 2a 및 SH-SY5Y 세포에서 Aβ42 생산을 감소시켰다.
실시예 42
생체내 연구를 수행하여 다중 인간 암 유형에서 종양 성장 억제에 있어 화학식 I의 화합물의 효능을 평가하였다.
8주령 무균성 누드 마우스를 일정한 광 주기 (21-23 ℃ 및 60-85 % 습도에서 12시간 빛/12시간 암흑)의 조건하에 그룹으로 분류하여 무균 음식과 물에 자유롭게 접근시켰다. 모든 동물 실험은 윤리적 기준에 따랐으며 프로토콜은 기관[Animal Use and Management Committee of National Taiwan University]에 의해 검토되고 승인되었다. 각 마우스에 50 % 마트리겔 (BD Biosciences)을 함유하는 총 용적 0.1 mL 무혈청 배지에서 1×106 내지 1×107 인간 암 세포를 피하로 접종하였다. 종양이 확립되면 (~ 100 mm3), 마우스를 소정량의 물질 (n = 6-8/그룹)로 처리될 다양한 그룹으로 무작위로 나누어었다: (i) 대조군: 0.5 % DMSO/0.5 % Cremophor/90 % D5W 및 (ii) 처리군: 매일 소정량 용량의 화합물 12 및 28. 마우스는 연구 기간 동안 복강 주사로 치료를 받았다. 종양은 캘리퍼를 사용하여 매주 측정하였다. 종양 크기 (mm3)는 다음 식에 따라 계산되었다: 종양 용적 = (w2×l)/2, 여기서, w 및 l는 각각 종양의 너비와 길이 (둘 다 mm)를 나타낸다.
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 12 및 28 둘 다는 예기치 않게 다양한 인간 암의 종양 성장 억제에 있어 상당한 효능을 나타내었다.
[표 3]
Figure pct00165
상기 기재된 연구에서 동물에서 유의한 체중 변화는 관찰되지 않았다.
또한, 화합물 12와 화합물 28 둘 다는 동물에서 이들의 안정성을 평가하기 위해 연구되었다.
ICR (Crl:CD1) 계통 마우스에 50, 100, 및 200 mg/kg의 투여량으로 화합물 12 및 28을 각각 투여하였다. 동물에게 1일 1회 7일 동안 복강내 투여한 다음, 또 다른 7일 동안 모니터하였다. 동물을 1주일 동안 매일 칭량한 다음, 매주 2회 칭량하였다.
화합물 12와 화합물 28 둘 다 50, 100 및 200 mg/kg의 3가지 투여량 모두에서 관용성이 양호한 것으로 관찰되었다.
실시예 43
알츠하이머 질환과 관련된 기억 상실을 개선시키는데 있어 화학식 I의 화합물의 효능을 평가하기 위한 생체내 연구가 수행되었다.
행동 실험 이전에 화합물 12, 화합물 28, 수베라닐로하이드삼산 (50 mg/kg) 또는 비히클을 1일 2회 위관영양법에 의해 랫트에 7일 동안 투여하였다. 행동 평가를 실시하는 날에, 대조군을 제외한 모든 그룹의 래트에게 평가 전 30분 동안 복강내 주사로 스코폴라민 (1.5 mg/kg)을 투여한 다음, 물 미로 시험 또는 상승된 플러스 미로 시험을 수행 하였다.
막 미로 시험(mater maze test)에서, 정확한 사분면에서 보낸 시간은 스코 폴아민-처리된 래트에서 대조군에 비해 유의하게 감소했다. 예기치 않게, 화합물 12와 화합물 28 각각으로의 처리는 이 효과를 현저하게 역전시키는 것으로 나타났다.
또한, 스코폴아민 치료는 상승된 플러스 미로 시험에서 전달 잠복 시간 (transfer latency time)을 유의하게 증가시켰다. 예기치 않게, 화합물 12 및 화합물 28 각각을 사용한 치료는 스코폴아민-매개된 전달 잠복 시간의 증가를 유의하게 구제하였다. 전송 잠복 시간의 현저한 감소는 기억력 향상을 나타내었다.
다른 구현예
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 수행하는 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 시리즈의 일례일 뿐이다.
또한, 상기 설명으로로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특성을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 용도 및 조건에 적응시키기 위해 본 발명의 다양한 변경 및 수정을 할 수 있다. 따라서, 다른 구현예 또한 청구범위 내에 있다.

Claims (25)

  1. 하기에 나타낸 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00166

    상기 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록실, -COR, -COOR, -CONR'R", C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R3과 R4는 CR3R4의 C와 함께 C=O, C=S, 또는 C=NH를 형성하고, R, R', 및 R"는 각각 독립적으로 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    W는 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며;
    X는 CR5R6, O, S, 또는 NR7이며, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, -COR, -COOR, -CONR'R", C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C2-5 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    Y는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
    Z는 결합, 메틸렌, 또는 에틸렌이며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
    여기서, 각각의 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C2-5 알콕시, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴렌, 및 헤테로아릴렌은 치환되지 않거나, 할로, 시아노, 아미노, 하이드록실, 니트로, 설프하이드릴, C1-5 알킬, C2-5 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, W가 바이사이클릭 헤테로아릴이며, Y가 아릴렌이며, m이 0이며, n이 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2항에 있어서, X가 CH2, O, S, 또는 NH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3항에 있어서, Y가 페닐렌이며, Z가 결합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 2항에 있어서, W가 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 또는 벤조피리미딘인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5항에 있어서, X가 CH2 또는 NH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6항에 있어서, Y가 페닐렌이며, Z가 결합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 5항에 있어서, W가
    Figure pct00167
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8항에 있어서, X가 NH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9항에 있어서, Y가 페닐렌이며, Z가 결합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10항에 있어서, Y가 파라-페닐렌 또는 메타-페닐렌인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1항에 있어서, W가 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 또는 벤조피리미딘이며, m이 0이며, n이 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 12항에 있어서, W가
    Figure pct00168
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제 13항에 있어서, Y가 파라-페닐렌 또는 메타-페닐렌인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제 13항에 있어서, X가 NH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제 15항에 있어서, Y가 파라-페닐렌 또는 메타-페닐렌인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제 16항에 있어서, Y가 파라-페닐렌이며, Z가 결합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 화합물 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 47, 50, 52, 54, 56, 59, 61, 63, 66, 68, 71, 73, 또는 75; 또는 화합물 28-메실레이트인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 화합물 12, 화합물 28, 또는 화합물 28-메실레이트인, 약제학적 조성물.
  21. 히스톤 데아세틸라제 6과 관련된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제 1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 화합물 12, 화합물 28, 또는 화합물 28-메실레이트인, 방법.
  23. 제 21항에 있어서, 상기 병태가 암 또는 신경퇴행성 장애인, 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 투여되는, 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 화합물 12, 화합물 28, 또는 화합물 28-메실레이트인, 방법.

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