KR20160007577A - 신규한 히스톤 디아세틸라제 억제제들 - Google Patents

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시릴 데비 토마씨
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윌리암 존 노즈
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Abstract

본 발명은 화학식의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다. 상기 화합물들은 HDAC 억제제들로서 유용하다.

Description

신규한 히스톤 디아세틸라제 억제제들{NOVEL HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS}
본 발명은 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase) (HDAC)의 억제제들(inhibitor)들이고, 그러므로 치료적 유용성을 갖는 신규 화합물들에 대한 것이다.
HDAC들은 아세틸화된(acetylated) 리신(lysine) 잔기들의 가수분해를 촉매화하는 아연 금속효소들이다. 히스톤들에서, 이것은 리신들을 그것들의 양성자가 가해진(protonated) 상태로 되돌리며, 이는 진핵세포 전사 통제의 전반적인 메커니즘으로, 뉴클레오좀(nucleosome)에서의 DNA의 빡빡한(tight) 포장을 야기한다. 추가하여, 가역적인 리신 아세틸화는 비-히스톤 단백질들의 중요한 조절 공정이다. 그러므로, HDAC를 조절할 수 있는 화합물들은 중요한 치료적 잠재력을 갖는다.
WO2010/086646는 HDAC의 억제제들로서 작용하는 화합물들을 개시한다. 헤테로아릴(heteroaryl) 캡핑(capping) 기들 및 아연-결합 기들은 알킬렌(alkylene) 링커(linker)를 통하여 연결(join)된다.
본 발명은 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase) (HDAC)의 억제제들(inhibitor)들이고, 그러므로 치료적 유용성을 갖는 신규 화합물들에 대한 것이다.
본 발명은 화학식의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다.
Figure pct00001
상기 화합물들은 HDAC 억제제들로서 유용하다.
본 발명의 개요
하기 화학식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염으로, 이 때,
Figure pct00002

각각의 R'은 H 및 QR1으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Q는 결합(bond), CO, CO2, NH, S, SO, SO2 또는 O로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 H, C1-C10 알킬(alkyl), C2-C10 알케닐(alkenyl), C2-C10 알키닐(alkynyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), C1-C10 사이클로알킬(cycloalkyl), 할로겐, C1-C10 알킬아릴(alkylaryl), C1-C10 알킬(alkyl) 헤테로아릴(heteroaryl) 또는 C1-C10 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L은 5 내지 10-멤버의 질소-포함 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 독립적으로 선택되고;
W는 아연(zinc)-결합 기이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬(alkyl)이고; 그리고
R3는 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)이고;
각각의 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)은 C1-C6 알킬, 하이드록시(hydroxy), C1-C3 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-C3 알콕시(alkoxy), C1-C3 할로알콕시(haloalkoxy), 아미노(amino), C1-C3 모노(mono) 알킬아미노(alkylamino), C1-C3 비스(bis) 알킬아미노(alkylamino), C1-C3 아실아미노(acylamino), C1-C3 아미노알킬(aminoalkyl), 모노(mono) (C1-C3 알킬(alkyl)) 아미노 C1-C3 알킬, 비스(C1-C3 알킬(alkyl)) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노(acylamino), C1-C3 알킬 설포닐아미노(sulfonylamino), 할로(halo), 나이트로(nitro), 시아노(cyano), 트리플루오로메틸(트리플루오로메틸), 카르복시(carboxy), C1-C3 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 모노(mono) C1-C3 알킬 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 비스(bis) C1-C3 알킬 아미노카르보닐(aminocarbonyl), -SO3H, C1-C3 알킬설포닐(alkylsulfonyl), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 모노(mono) C1-C3 알킬 아미노설포닐(aminosulfonyl) 및 비스(bis) C1-C3-알킬(alkyl) 아미노설포닐(aminosulfonyl)로부터 선택되는 3 개까지의 치환기들에 의하여 치환될 수 있고;그리고
각각의 알킬, 알케닐(alkenyl) 또는 알키닐(alkynyl)은 할로겐, NH2, NO2 또는 하이드록실기(hydroxyl)로 치환될 수 있다.
이들 화합물은 놀랍게도 강한 HDAC 억제제들로 판명되었으며, 이는 HDAC1을 넘어(over) HDAC6에 매우 선택적이다.
본 발명의 서술
정의들
여기에 사용된 대로, "알킬(alkyl)"은 C1-C10 알킬기를 의미하며, 이는 선형(linear) 또는 가지달릴(branched) 수 있다. 바람직하게는, 그것은 C1-C6 알킬 모이어티(moiety)이다. 더욱 바람직하게는, 그것은 C1-C4 알킬 모이어티(moiety)이다. 실시예들은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(propyl) 및 t-부틸(butyl)을 포함한다. 그것은 예컨대 프로필렌(propylene)인, 2가(divalent)일 수 있다.
여기에 사용된 대로, "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 3 부터 10 까지의 탄소 원자들을 포함한다. 그것은 1가(monovalent) 또는 2가(divalent)일 수 있다.
여기에 사용된 대로, "알케닐(alkenyl)"은 C2-C10 알케닐(alkenyl) 기를 의미한다. 바람직하게는, 그것은 C2-C6 알케닐(alkenyl)기이다. 더욱 바람직하게는, 그것은 C2-C4 알케닐(alkenyl) 기이다. 알케닐(alkenyl) 라디칼들(radicals)은 모노(mono)- 또는 디(di)-포화(saturated), 더욱 바람직하게는 모노포화(monosaturated)될 수 있다. 실시예들은, 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 1-프로페닐(propenyl), 이소프로페닐(isopropenyl) 및 1-부테닐(butenyl)을 포함한다. 그것은 2가(divalent), 예컨대 프로페닐렌(propenylene)일 수 있다.
여기에 사용된 대로, "알키닐(alkynyl)"은 C2-C10 알키닐(alkynyl)기로, 이는 선형(linear) 또는 가지달릴(branched) 수 있다. 바람직하게는, 그것은 C2-C4 알키닐(alkynyl)기 또는 모이어티(moiety)이다. 그것은 2가(divalent)일 수 있다.
C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐(alkenyl) 및 C2-C10 알키닐(alkynyl) 기들의 각각은 서로 선택적으로 치환될 수 있는데, 즉, C2-C10 알케닐(alkenyl)로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이다. 그것들은 또한 아릴(aryl), 사이클로알킬(cycloalkyl) (바람직하게는 C3-C10), 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)로 선택적으로 치환될 수 있다. 그것들은 또한 할로겐 (예컨대 F, Cl), NH2, NO2 또는 하이드록실기(hydroxyl)로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 그것들은 10 개까지의 할로겐 원자들 또는 더욱 바람직하게는 5개 까지의 할로겐들로 치환될 수 있다. 예를 들어, 그것들은 1, 2, 3, 4 또는 5 할로겐 원자들에 의하여 치환될 수 있다. 바람직하게는, 그 할로겐은 불소(fluorine)이다. 예를 들어, C1-C10 알킬은 CF3, CHF2, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CF2CF3 또는 OCF3, OCHF2, OCH2CF3, OCH2CHF2 또는 OCF2CF3일 수 있다.
여기에 기재된 대로, "아릴(aryl)"은 한 고리(monocyclic), 두 고리( bicyclic), 또는 삼 고리(tricyclic) 1가(monovalent) 또는 2가(divalent) (적절하게) 방향족(aromatic) 라디칼(radical)로, 페닐(phenyl), 비페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl), 안트라세닐(anthracenyl)과 같은 것으로, 바람직하게는 C1-C6 알킬, 하이드록시(hydroxy), C1-C3 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-C3 알콕시(alkoxy), C1-C3 할로알콕시(haloalkoxy), 아미노(amino), C1-C3 모노(mono) 알킬아미노(alkylamino), C1-C3 비스(bis) 알킬아미노(alkylamino), C1-C3 아실아미노(acylamino), C1-C3 아미노알킬(aminoalkyl), 모노(mono) (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스(bis)(C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노(acylamino), C1-C3 알킬 설포닐아미노(sulfonylamino), 할로(halo), 나이트로(nitro), 시아노(cyano), 트리플루오로메틸(트리플루오로메틸), 카르복시(carboxy), C1-C3 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 모노(mono) C1-C3 알킬 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 비스(bis) C1-C3 알킬 아미노카르보닐(aminocarbonyl), -SO3H, C1-C3 알킬설포닐(alkylsulfonyl), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 모노(mono) C1-C3 알킬 아미노설포닐(aminosulfonyl) 및 비스(bis) C1-C3-알킬(alkyl) 아미노설포닐(aminosulfonyl)의 군으로부터 선택되는 3개 까지의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있는 것을 의미한다.
아미노(amino)는 -NH2를 의미한다.
여기에 사용된 대로, 헤테로아릴(heteroaryl)은 한 고리(monocyclic), 두 고리(bicyclic) 또는 삼 고리(tricyclic) 1가(monovalent) 또는 2가(divalent) (적절하게) 방향족 라디칼로, 이는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는, 4 개까지의 헤테로원자들(heteroatoms)을 포함하는 것으로, 티아졸릴(thiazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 티에닐(thienyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl)과 같은 것으로, 상기 라디칼은 C1-C6 알킬, 하이드록시(hydroxy), C1-C3 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-C3 알콕시(alkoxy), C1-C3 할로알콕시(haloalkoxy), 아미노(amino), C1-C3 모노(mono) 알킬아미노(alkylamino), C1-C3 비스(bis) 알킬아미노(alkylamino), C1-C3 아실아미노(acylamino), C1-C3 아미노알킬(aminoalkyl), 모노(mono) (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스(bis) (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노(acylamino), C1-C3 알킬 설포닐아미노(sulfonylamino), 할로(halo), 나이트로(nitro), 시아노(cyano), 트리플루오로메틸(트리플루오로메틸), 카르복시(carboxy), C1-C3 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 모노(mono) C1-C3 알킬 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 비스(bis) C1-C3 알킬 아미노카르보닐(aminocarbonyl), -SO3H, C1-C3 알킬설포닐(alkylsulfonyl), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 모노(mono) C1-C3 알킬 아미노설포닐(aminosulfonyl) 및 비스(bis) C1-C3-알킬(alkyl) 아미노설포닐(aminosulfonyl)의 군으로부터 바람직하게는 선택되는 3 개까지의 치환기들로 선택적으로 치환되는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물들에서, 특정 헤테로아릴(heteroaryl) 기들 (즉 L 및 R3)은 R'에 붙는다(attach). 그러나 그것들은 여전히 상기 정의된 군으로부터 선택되는, 3 개까지의 추가적인 치환기들로 치환될 수 있다. 바람직하게는 R'은 유일한 치환기이다.
여기에 사용된 대로, 용어 헤테로사이클(heterocycle) 또는 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4 개까지의 헤테로원자들을 포함하는 1가(mono-) 또는 2가(di-valent) 탄소고리(carbocyclic) 라디칼이다. 그것은 두 고리(bicyclic) 또는 한 고리(monocyclic)일 수 있다. 그것은 바람직하게는 포화된다. 단어 '링커(linker)'는 여기에 2가(di-valent)를 의미하는 것으로 사용되었다. 만약 헤테로고리(heterocycle)가 2가(di-valent) 링커(linker)라면, 그 헤테로고리는 예컨대 N인 헤테로원자들을 통하여(through on) 또는 탄소 원자를 통하여 이웃하는 기들에 붙을(attach) 수 있다. 헤테로고리들의 실시예들은 피페타진(piperazine) 및 모르폴린(morpholine)이다.
헤테로고리(heterocyclic)인 고리(ring)는 모노(mono)- 또는 디(di)-불포화(unsaturated)될 수 있다. 그 라디칼은 C1-C6 알킬, 하이드록시(hydroxy), C1-C3 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-C3 알콕시(alkoxy), C1-C3 할로알콕시(haloalkoxy), 아미노(amino), C1-C3 모노(mono) 알킬아미노(alkylamino), C1-C3 비스(bis) 알킬아미노(alkylamino), C1-C3 아실아미노(acylamino), C1-C3 아미노알킬(aminoalkyl), 모노(mono) (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스(bis) (C1-C3 alkyl) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노(acylamino), C1-C3 알킬 설포닐아미노(sulfonylamino), 할로(halo) 예컨대 F, 나이트로(nitro), 시아노(cyano), 트리플루오로메틸(트리플루오로메틸), 카르복시(carboxy), C1-C3 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 모노(mono) C1-C3 알킬 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 비스(bis) C1-C3 알킬 아미노카르보닐(aminocarbonyl), -SO3H, C1-C3 알킬설포닐(alkylsulfonyl), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 모노(mono) C1-C3 알킬 아미노설포닐(aminosulfonyl) 및 비스(bis) C1-C3-알킬(alkyl) 아미노설포닐(aminosulfonyl)로부터 독립적으로 선택되는 3 개까지의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
여기에 사용된 대로, 상기 기들은 접미사 -엔(ene)가 이어질 수 있다. 이것은 그 기가 2가(divalent) 즉 a 링커(linker) 기라는 것을 의미한다.
여기에 사용된 대로, "티올(thiol)-보호 기"가 전형적이다:
(a) 예를 들어 C1-C6 알콕시(alkoxy) (예를 들어 메톡시(methoxy)), C1-C6 아실옥시(acyloxy) (예를 들어 아세톡시(acetoxy)), 하이드록시(hydroxy) 및 나이트로(nitro), 피콜릴(picolyl), 피콜릴(picolyl)-N-옥사이드(oxide), 안트릴메틸(anthrylmethyl), 디페닐메텔(diphenylmethyl), 페닐(phenyl), t-부틸(butyl), 아다만틸(adamantyl), C1-C6 아실옥시메틸(acyloxymethyl) (예를 들어 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl), 3차(tertiary) 부톡시카르보닐옥시메틸(butoxycarbonyloxymethyl))에 의하여 선택적으로 치환되는 벤질(benzyl) 기인, 티올(thiol) 기를 보호하기 위한 티오에터(thioether)를 형성하는 보호(protecting) 기;
(b) 예를 들어 C1-C6 알콕시메틸(alkoxymethyl) (예를 들어 메톡시메틸(methoxymethyl), 이소부톡시메틸(isobutoxymethyl)), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 벤질티오메틸(benzylthiomethyl), 페닐티오메틸(phenylthiomethyl), 티아졸리딘(thiazolidine), 아세트아마이드메틸(acetamidemethyl), 벤즈아미도메틸(benzamidomethyl)인 티올(thiol)기를 보호하기 위한 monothio, dithio 또는 aminothioacetal 을 형성하는 보호 기;
(c) 3차(tertiary)-부틸옥시카르보닐(butyloxycarbonyl) (BOC), 아세틸(acetyl) 및 그것의 유도체들, 벤조일(benzoyl) 및 그것의 유도체들과 같은 티올(thiol) 기를 보호하기 위한 티오에스터(thioester)를 형성하는 보호 기; 또는
(d) 카르바모일(carbamoyl), 페닐카르바모일(phenylcarbamoyl), C1-C6 알킬카르바모일(alkylcarbamoyl) (예를 들어 메틸카르바모일(methylcarbamoyl) 및 에틸카르바모일(ethylcarbamoyl))과 같은 티올(thiol) 기를 보호하기 위한 카르밤산(carbamic acid) 티오에스터(thioester)를 형성하는 보호 기.
본 발명의 바람직한 기들
바람직하게는 적어도 하나의 R2는 H이다. 바람직하게는, R2 기들 둘 다 H이다. 기(group) W는 아연(zinc)-킬레이트(chelating) 잔기(residue), 즉, HDAC의 활성(active) 부위(site)에서 아연에 결합할 수 있는 친금속성(metallophile)이다. 적합한 친수성들(metallophiles)은 당업자에게 알려져 있다.
바람직한 예에서 W는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00003

이 때, R1은 청구항 1에서 정의된 대로이고, Pr2 는 H 또는 티올(thiol) 보호 기, Z는 O, S 또는 NH 로부터 선택되고, 그리고 T는 N 또는 CH 이다.
W는 COOR1이고, 바람직하게는 R1은 할로겐이 아니다. 더욱 바람직하게는, W가 COOR1일 때, R1은 H 또는 C1-C10 알킬(alkyl)이다.
바람직하게는, W는 - COOH, -CONHOH, CONHSO2CH3, -CONHNHSO2CH3, -CONHNH2, -CONH(2-피리딜(pyridyl)), -NHCONHOH, 테트라졸(tetrazole), 하이드록시피리딘(hydroxypyridin)-2-티온(thione) 또는 하이드록시피리딘(hydroxypyridin)-2-온(one)이다. 바람직하게는, W는 COOR1이 아니다. 더욱 바람직하게는, W는 COOMe, -CONHOH, CONHSO2CH3, -CONHNHSO2CH3, -CONHNH2, -CONH(2-피리딜(pyridyl)) -NHCONHOH, 테트라졸(tetrazole), 하이드록시피리딘(hydroxypyridin)-2-thione 또는 하이드록시피리딘(hydroxypyridin)-2-온(one) 이다. 더욱 바람직하게는, W는 -CONHOH, 테트라졸(tetrazole), 하이드록시피리딘(hydroxypyridin)-2-티온(thione) 또는 하이드록시피리딘(hydroxypyridin)-2-온(one)이다. 가장 바람직하게는, W는 -CONHOH이다.
바람직한 예에서, 적어도 하나에서, 바람직하게는 L 기들 둘 다, X에 직접 결합하는 원자, 및 적어도 하나의 질소 원자는 상기 탄소에 직접 결합된다.
한 예에서, 적어도 하나의 L 기는 5-멤버의(membered) 헤테로아릴(heteroaryl)이다. 바람직하게는, 적어도 하나의 L 기는 6-멤버의 헤테로아릴(heteroaryl)이다. 더욱 바람직하게는, L 기들 둘 다 6-멤버의 헤테로아릴(heteroaryl)이다.
바람직하게는, 적어도 하나의 L기는 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 벤조융합된(benzofused) 티아졸릴(thiazolyl), 벤조융합된(benzofused) 옥사졸릴(oxazolyl) 또는 벤조융합된(benzofused) 이미다졸릴(imidazolyl)이다. 더욱 바람직하게는, 적어도 하나의 L기는 피리딜(pyridyl) 또는 피라지닐(pyrazinyl)이다. 가장 바람직하게는, 하나의 L 은 피라지닐(pyrazinyl)이고 하나의 L 은 피리딜(pyridyl)이다. 바람직하게는, L 은 피리딜(pyridyl)일 때, 그것은 헤테로아릴(heteroaryl) 기로 치환된다. 헤테로아릴(heteroaryl)기는 바람직하게는 선택적으로 치환된 (바람직하게는 치환된) 피리딘(pyridine)이다.
바람직하게는, 적어도 하나의 L 기는 피리디닐(pyridinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 벤조융합된(benzofused) 티아졸릴(thiazolyl), 벤조융합된(benzofused) 옥사졸릴(oxazolyl) 또는 벤조융합된(benzofused) 이미다졸릴(imidazolyl)이다.
바람직하게는, 적어도 하나의 L기는 5 또는 6-멤버의(membered) 헤테로아릴(heteroaryl)로, 그것은 선택적으로 벤젠(benzene)에 융합(fused)된다.
바람직하게는, Q는 결합(bond) 또는 O이다.
바람직하게는, R3는 아릴(aryl)이다. 더욱 바람직하게는, R3는 할로겐으로 치환된 페닐렌(phenylene) 또는 페닐렌(phenylene)이다.
바람직하게는, 적어도 하나의, 바람직하게는 둘 다인, R2 는 H이다.
바람직한 예에서, 적어도 하나의 R'은 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl) 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴(aryl), H, 할로겐, CF3, C1-C6 알킬이다. 바람직하게는, 알킬은 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된다.
바람직한 예에서, R3에 붙은 R'은 수소 또는 할로겐이다. 바람직하게는, R3는 수소 또는 불소이다. 더욱 바람직하게는, R3에 붙은 R'은 수소이다. 바람직한 예에서, 적어도 하나의 R', 및 바람직하게는 L에 붙는 R'의 적어도 하나는 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬(alkyl))이다. 바람직하게는, 적어도 하나의 R'은 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴(aryl) 또는 O-(치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴(aryl))이다. 바람직하게는, 적어도 하나의 R'은 아릴(aryl) 또는 O-아릴(aryl)이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 또는 C1-C10 알킬로 치환될 수 있다. 아릴(aryl)은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 아릴(aryl)은 일(mono)-, 이(bis)-, 또는 삼(tri)-치환될 수 있다.
바람직한 예에서, 적어도 하나의 R', 및 L에 붙는 R'의 바람직하게는 적어도 하나는 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬), 할로겐, C1-C10 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl), 아릴(aryl) (바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐(phenyl)), 트리플루오로메틸(트리플루오로메틸) 또는 헤테로아릴(heteroaryl), 바람직하게는 헤테로아릴(heteroaryl)이다. 바람직하게는, R'이 헤테로아릴(heteroaryl)일 때, 그것은 피리딜(pyridyl), 바람직하게는 치환된 피리딜(pyridyl)으로 선택적으로 치환된다.
한 예에서, L에 붙는(attach) 적어도 하나의 R'은 OCH3 또는 CH3이다. 바람직하게는, L에 붙는(attach) R'의 적어도 하나는 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)이다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)은 모르폴리노(morpholino)이다.
바람직한 예에서, Q가 직접적인(direct) 결합(bond)일 때, R1은 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬), 할로겐 (바람직하게는 F), C1-C10 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl) (바람직하게는 모르폴리노(morpholino)), 아릴(aryl) (바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐(phenyl)), 트리플루오로메틸(트리플루오로메틸) 또는 헤테로아릴(heteroaryl), 바람직하게는 헤테로아릴(heteroaryl)이다. 바람직하게는, R1이 헤테로아릴(heteroaryl)일 때, 그것은 피리딜(pyridyl), 바람직하게는 치환된 피리딜(pyridyl)로 선택적으로 치환된다.
바람직한 예에서, R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐(alkenyl) 또는 C2-C10 알키닐(alkynyl)이고, 바람직하게는 이들 기들은 할로겐, NH2, NO2 또는 하이드록실기(hydroxyl)로 치환된다. 바람직하게는, R' 또는 R1이 C1-C10 알킬일 때, 그것은 할로겐으로 치환될 수 있고, 이는 바람직하게는 불소이다. C1-C10 알킬 기들은 10 개까지의 할로겐 원자들 또는 바람직하게는, 5 개까지의 할로겐 원자들, 즉, 1, 2, 3, 4 또는 5 개 할로겐 원자들로 치환될 수 있다. 예를 들어, R' 또는 R1은 CF3, CHF2, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CF2CF3 또는 OCF3, OCHF2, OCH2CF3, OCH2CHF2 또는 OCF2CF3일 수 있다.
R' 은 L 기의 고리 원자들 중 임의의 것 상(onto)에 또는 R2 기의 고리 원자들 중 임의의 것 상에 치환될 수 있다.
바람직하게는, L 및 R3 기들은 R' 이 아닌 다른 치환들은 갖지 않는다.
바람직하게는, Q는 직접적 결합이다.
바람직하게는, N 원자에 추가하여, L은 헤테로아릴(heteroaryl) 고리 내에 적어도 하나의 다른 헤테로원자를 포함하며, 이는 N, O 또는 S로부터 선택된다.
바람직한 예에서, L은 하기와 같다:
Figure pct00004

바람직한 예에서, L은 수소 결합(bond)-받개(acceptor)이며, 그리고 바람직하게는 또한 수소 결합(bond) 주개(donor)가 아니다. 바람직하게는, L은 N 또는 O와 같은, 음전성(electronegative) 원자에 붙은 수소 원자를 가지고 있지 않다.
수소 결합 받개들(acceptors)/주개들(donors)의 정의는 당업자들에게 알려져 있다. 예를 들어, 수소 결합 주개는 N 또는 O 과 같은 음전성(electronegative) 원자에 붙은 수소를 가질 것이다. 예를 들어, 수소 결합 받개는 N 또는 O을 가질 것이며, 이는 자유 고립 쌍(lone pair)을 가질 것이다.
바람직하게는 청구항 1의 화학식의 N 원자에 직접 결합하는 L의 원자는 탄소이고, 적어도 하나의 질소 원자가 상기 탄소에 직접 결합된다(바람직하게는 이중 결합을 통하여). 더욱 바람직하게는, 상기 질소 원자는 수소 결합 받개이다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 정의된 대로의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 희석제(diluent)를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 보통 85 중량%(wt%)까지 포함한다. 더욱 보통으로는, 그것은 본 발명의 화합물을 보통 50 중량%(wt%)까지 포함한다. 바람직한 약학적 조성물들은 살균되었으며(sterile) 그리고 발열원(pyrogen)-이 없다. 나아가, 본 발명에 의하여 제공되는 약학적 조성물들은 보통 주로(substantially) 순수한 광학(optical) 이성질체(isomer)인, 본 발명의 화합물을 포함한다. 바람직하게는 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다.
여기에서 사용된 대로, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 갖는 염이다. 약학적으로 허용가능한 산들은 염산(hydrochloric), 황산(sulfuric), 인산(phosphoric), 이중인산(diphosphoric), 브롬화수소산(hydrobromic) 또는 질산(nitric acid)과 같은 무기산들 및 시트르산(citric), 푸마르산(fumaric), 말레산(maleic), 말산(malic), 아스코르브산(ascorbic), 숙신산(succinic), 주석산(tartaric), 벤조산(benzoic), 아세트산(acetic), 메탄설폰산(methanesulfonic), 에탄설폰산(ethanesulfonic), 에탄디설폰산(ethanedisulfonic), 살리실산(salicylic), 스테아르산(stearic), 벤젠설폰산(benzenesulfonic) 또는 p-톨루엔설폰산(toluenesulfonic acid)과 같은 유기산들 둘다를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기들은 알칼리 금속 (예컨대 나트륨 또는 포타슘) 및 알칼리 토금속(예컨대, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물들(hydroxides) 및 알킬 아민들(amines), 아릴(aryl) 아민들(amines) 또는 헤테로사이클릭(heterocyclic) 아민들과 같은 유기 염기들을 포함한다.
의심을 피하기 위하여, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 주기 위하여 인 비보(in vivo)에서 반응하는 프로드러그(pro-drugs)들을 포괄(embraces)한다.
본 발명의 화합물들은 HDAC의 억제제들인 것으로 발견되었다. 그러므로 본 발명의 화합물들은 HDAC 활성에 의하여 영향을 받는 질환들(conditions)의 치료에 약학적으로 유용하다.
본 발명의 화합물들은 예컨대 실시예들에 기초하여, 당업자에게 분명할 것인 합성 루트들에 의하여 조제(prepare)될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 HDAC의 억제제들인 것으로 발견된다. 본 발명의 화합물들은 그러므로 치료적으로 유용하다.
본 발명의 화합물들 및 그것들을 포함하는 조성물들은 여러가지 복용량(dosage) 형태들로 투여될 수 있다. 한 예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 구강(oral), 직장(rectal), 비경구(parenteral), 비강내(intranasal) 또는 경피(transdermal) 투여(administration) 또는 흡입(inhalation) 또는 좌약(suppository)에 의한 투여에 적합한 형식(format)으로 만들어질 수 있다. 투여의 전형적인 루트들은 비경구(parenteral), 비강내(intranasal) 또는 경피(transdermal) 투여(administration) 또는 흡입(inhalation)에 의한 투여이다.
본 발명의 화합물들은 구강으로, 예를 들어 타블렛들(tablets), 정제들(troches), 정제들(lozenges), 수성(aqueous) 또는 기름기가 함유된(oily) 현탁물들(suspensions), 분산성(dispersible) 분말들(powders) 또는 과립들(granules)로서 투여될 수 있다. 바람직한 본 발명의 약학적 조성물들은 예를 들어 타블렛들 및 캡슐들인 구강 투여에 적합한 조성물들이다.
본 발명의 화합물들은 비경구로(parenterally), whether 피하로(subcutaneously), 정맥으로(intravenously), 근육내로(intramuscularly), 흉골내로(intrasternally), 경피로(transdermally) 또는 주입(infusion) 기술들에 의하여 투여될 수 있다. 화합물들은 또한 좌약들(suppositories)로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 흡입(inhalation)에 의하여 투여될 수 있다. 들이 마신(inhaled) 약들(medications)의 이점은 구강 루트에 의하여 취해지는 많은 약들(medications)과 비교하여 풍부한(rich) 혈액(blood) 공급(supply) 영역으로 직접적인 전달(delivery)이다. 그러므로, 폐포가 거대한 표면 영역 및 풍부한 혈액 공급을 가지고 있고 그리고 처음통과(first pass) 물질대사(metabolism)가 건너뛰기(bypass) 때문에 흡수는 매우 빠르다. 추가의 이점은 폐(pulmonary) 시스템의 질병들을 치료하여, 흡입(inhalation)에 의하여 전달(delivering) 의약들(drugs)이 그것들을 치료될 것이 요구되는 세포들의 근접까지 전달한다는 것일 수 있다.
본 발명은 또한 약학적 조성물과 같은 것을 포함하는 흡입(inhalation) 기구(device)를 제공한다. 보통 상기 기구는 정량(metered dose) 흡입기(inhaler) (MDI)로, 이는 흡입기 밖으로 약(medication)을 밀어내기 위한, 약학적으로 허용가능한 화학적 추진제(propellant)를 포함한다.
본 발명의 화합물들은 또한 비강내(intranasal) 투여에 의하여 투여될 수 있다. 비강의 매우 투과성(permeable)인 조직은 약(medication)에 매우 수용적이며, 타블렛 형태인 의약(drugs)들보다 더욱 그것을 빠르고 효과적으로 흡수한다. 코 의약 전달은 주사들(injections)보다 덜 고통스럽고 침습성이며, 환자들 사이에 걱정을 덜 일으킨다. 이 방법에 의하여 흡수는 매우 빠르고 처음통과(first pass) 물질대사(metabolism)를 보통 건너뛰어(bypass), 그러므로 환자-간(inter-patient) 변동성(variability)을 감소시킨다. 게다가, 본 발명은 또한 이러한 약학적 조성물을 포함하는 비강내(intranasal) 기구를 제공한다.
본 발명의 화합물들은 또한 경피(transdermal) 투여에 의하여 투여될 수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 경피(transdermal) 패치(patch)를 제공한다.
본 발명의 화합물들은 또한 혀 밑의(sublingual) 투여에 의하여 투여될 수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 혀 밑의(sub-lingual) 타블렛을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 항-박테리아제들, 또는 환자 내 또는 환자 상에 사는 공생의(in commensural) 또는 기생(parasite) 생물들 또는 환자 내 존재할 수 있는 프레테아제(protease) 효소들의 억제제들과 같이, 환자의 정상적인 물질대사 외 프로세스들에 의하여 물질(substance)의 분해(degradation)를 감소시키는 제제로 제조(formulate)될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산들(dispersions)은 시럽들, 에멀젼들 및 현탁물들일 수 있다.
현탁물들 및 에멀젼들은 담체(carrier), 예를 들어 천연 검, 한천(agar), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐(polyvinyl) 알코올을 포함할 수 있다. 근육내(intramuscular) 주사들(injections)을 위한 현탁물 또는 용액들은, 활성 화합물과 함께, 약학적으로 허용가능한 담체(carrier), 예컨대 멸균수(sterile water), 올리브 오일, 에틸(ethyl) 올리에이트(oleate), 글리콜들(glycols), 예컨대 프로필렌 글리콜, 그리고, 만약 원한다면, 적절한 양의 리도카인(lidocaine) 하이드로클로라이드(hydrochloride)를 포함할 수 있다.
주사(injection) 또는 주입(infusion)을 위한 용액들은 담체(carrier), 예를 들어, 멸균수를 포함할 수 있고 또는 바람직하게는 그것들은 멸균, 수성, 등장성(isotonic) 식염수(saline solution)들일 수 있다.
한 예에서 본 발명의 화합물들은 SAHA와 같은 HDAC의 EH다른 알려진 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이 예에서, 조합(combination) 산물은 제조되어, 그것은 동시의, 분리하여 또는 순차적(sequential) 사용을 위한 약제들(medicament) 각각을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 암의 예방 및 치료 둘 다에 사용될 수 있고, 단일요법(monotherapy) 또는 병용요법(combination therapy)으로 사용될 수 있다. 병용요법으로 사용될 때, 본 발명의 화합물들은 보통 백금(platinum) 복합체들(complexes), 대사길항물질들(anti-metabolites), DNA 토포이소메라제(topoisomerase) 억제제들, 방사선(radiation), 항체-기초한 요법들 (예를 들어 헤르셉틴(herceptin) 및 리툭시맵(rituximab), 항암 백신접종(vaccination), 유전자 요법, 세포(cellular) 요법들(therapies), 호르몬 요법들 또는 사이토카인(cytokine) 요법과 같은 작은 화학적 화합물들과 함께 사용된다.
본 발명의 한 예에서, 본 발명의 화합물은 암 치료에서 또다른 화학요법의 또는 항종양의(antineoplastic) 제제와 함께 조합되어 사용된다. 이러한 다른 화학요법의(chemotherapeutic) 또는 항종양의(antineoplastic) 제제들의 예들은 시스플라틴(cisplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin)을 포함하는 백금 복합체들, 미토잔트론(mitoxantrone), 빈카(vinca) 알칼로이드들(alkaloids) 예를 들어 빈크리스틴(vincristine) 및 빈블라스틴(vinblastine), 안ㅌ트라사이클린(anthracycline) 항생물질들(antibiotics) 예를 들어 다우노루비신(daunorubicin) 및 옥소루비신(doxorubicin), 알킬화제들(alkylating agents) 예를 들어 클로람부실(chlorambucil) 및 멜팔란(melphalan), 탁산들(taxanes) 예를 들어 파클리탁셀(paclitaxel), 항엽산제들( antifolates) 예를 들어 메토트렉사에이트(methotrexate) 및 토무덱스(tomudex), 에피포도필로톡신들(epipodophyllotoxins) 예를 들어 에토포사이드(etoposide, 캄토테신들( camptothecins) 예를 들어 이리노테칸(irinotecan) 및 그것의 활성 메타볼라이트(metabolite) SN38 및 DNA 메틸화 억제제들 예를 들어 WO02/085400에 공개된 DNA 메틸화 억제제들을 포함한다.
본 발명에 따라, 그러므로, 암을 완화시키는데 있어 동시의, 분리의 또는 순차적 사용을 위하여 조합된 조제용 물질(preparation)로서 다른 화학요법의(chemotherapeutic) 또는 항종양(antineoplastic) 제제(agent) 및 본 발명의 화합물을 포함하는 산물들이 제공된다. 본 발명에 따라 또한 다른 화학요법의(chemotherapeutic) 또는 항종양(antineoplastic) 제제(agent)와의 공(co)-투여(administration)에 의하여 암의 완화에 사용을 위한 약제(medicament)의 생산에서 본 발명의 화합물의 사용이 제공된다. 본 발명의 화합물 및 상기 다른 제제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 이들 케이스들 둘 다에서, 본 발명의 화합물 및 다른 제제는 함께, 또는 만약 분리하여라면, 의사(physician)에게 의하여 결정되는 임의의 순서로, 투여될 수 있다.
HDAC는 몇몇 다른 질병들의 병리학(pathology) 및/또는 징후학(symptomology)에 공헌하는 것으로 믿어져, HDAC의 억제를 통한 대상에서의 HDAC의 활성의 감소는 이들 질병 상태들을 치료적으로 다루는(address)데 이용될 수 있다. 본 발명의 HDAC 억제제들(inhibitors)을 이용함으로써 치료도리 수 있는 여러가지 질병들의 예들은 여기에 기재되어 있다.
본 발명의 HDAC 억제제들이 치료하는데 이용될 수 있다는 조짐들의 한 세트는 원하지 않는 또는 통제되지 않는 세포 증식이다. 이러한 조짐들은 양성(benign) 종양들(tumours), 다양한 타입의 암들(cancers)로 1차(primary) 종양들 및 종양 전이(metastasis)과 같은 것, 재협착증(restenosis) (예컨대 광상동맥의(coronary), 경동맥의(carotid), 그리고 뇌의(cerebral) 병변들(lesions)), 내피(endothelial) 세포들의 비정상적 자극(atherosclerosis), 수술로 인한 신체 조직에의 손상들(insults), 비정상적 손상(wound) 치료(healing), 비정상적 혈관형성(angiogenesis), 조직의 섬유증(fibrosis)을 만드는 질병들, 반복(repetitive) 동작(motion) 장애들(disorders), 혈관이 매우 발달되지 않은 조직들의 장애들(disorders),및 장기 이식과 관련된 증식(proliferative) 반응들(responses)을 포함한다. HDAC 억제제들에 대한 더욱 특이적인 조짐들은, 전립선암(prostate cancer), 폐암, 급성(acute) 백혈병(leukaemia), 다발성(multiple) 골수증(myeloma), 방광암(bladder carcinoma), 신장암(renal carcinoma), 유방암(breast carcinoma), 결장직장암(colorectal carcinoma), 신경아세포종(neuroblastoma) 및 흑색종(melanoma)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
한 예에서, 방법이 바라지 않고 통제되지 않은 세포 증식과 관련된 질병의 치료를 위하여 제공된다. 그 방법은 본 발명에 따른 HDAC 억제제를 치료적으로 효과적ㅇ니 양으로 농제되지 않은 세포 증식으로 고통받는 대상(subject)에 투여하여, 상기 통제되지 않은 세포 증식이 감소하는 단계를 포함한다. 사용되는 그 억제제의 특정 복용량(dosage)은 질병 상태의 중증도, 투여 루트 및 담당 의사(attending physician)에 의하여 결정될 수 있는 관련된 요인들에 의존될 것이다. 일반적으로, 허용가능하고 효과적인 일일(daily) 복용량들(doses)은 통제되지 않은 세포 증식을 효과적으로 느리게 하거나 또는 제거하는데 충분한 양들이다.
본 발명에 따른 HDAC 억제제들은 또한 원하지 않고 그리고 통제되지 않는 세포 증식을 억제하기 위하여 다른 제제들과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 HDAC 억제제들와 함께 사용될 수 있는 다른 항-세포증식 제제들의 예들은 레티노이드산(retinoid acid) 및 그것의 유도체들, 2-메톡시에스트라디올(methoxyestradiol), 안지오스타틴(Angiostatin)™ 단백질, 엔도스타틴(Endostatin)™ 단백질, 수라민(suramin), 스콸라민(squalamine), 메탈로프로테나제(metalloproteinase)-I의 조직 억제제, 메탈로프로테나제(metalloproteinase)-2의 조직 억제제, 플라스미노겐(plasminogen) 활성제(activator) inhibitor-1, 플라스미노겐(plasminogen) 활성제(activator) inhibitor-2, cartilage-derived 억제제, 파클리탁셀(paclitaxel), 혈소판(platelet) 인자(factor) 4, 프로타민(protamine) 설페이트(sulfate) (클루페인(clupeine)), 황산화된(sulfated) 키틴(chitin) 유도체들 (퀸(queen) 크랩(crab) 껍질들(shells)로부터 제조됨), 황산화된(sulfated) 다당류(polysaccharide) 펩티도글리칸(peptidoglycan) 복합체(complex) (sp-pg), 스타우로스포린(staurosporine), 기질(matrix) 물질대사(metabolism)의 조절인자들(modulators)로, 예를 들어, 프롤린(proline) 유사체들(analogs) ((1-아제티딘(azetidine)-2-카르복실산(carboxylic acid) (LACA), 시스하이드록시프롤린(cishydroxyproline), d,l-3,4-디하이드로프롤린(dehydroproline), 티아프롤린(thiaproline)), 베타-아미노프로피온트릴(aminopropionitrile) 푸마레이트(fumarate), 4-프로필(propyl)-5-(4-피리디닐(pyridinyl))-2(3H)-옥사졸론(oxazolone)을 포함함; 메토트렉세이트(methotrexate), 미톡사트론(mitoxantrone), 헤파린(heparin), 인터페론들(interferons), 2 마크로글로불린(macroglobulin)-세럼(serum), 침프(chimp)-3, 키모스타틴(chymostatin), 베타-사이클로덱스트린(cyclodextrin) 테트라디카설페이트(tetradecasulfate), 에포네미신(eponemycin); 푸마질린(fumagillin), 금(gold) 소듐(sodium) 티오말레이트(thiomalate), d-페니실라민(penicillamine) (CDPT), 베타-1-안티콜라게나제(anticollagenase)-세럼(serum), 알파-2-안티플라스민(antiplasmin), 비스안트렌(bisantrene), 로벤자리트(lobenzarit) 디소듐(disodium), n-(2-카르복시페닐(carboxyphenyl)-4-클로라안트로닐릭(chloroanthronilic) 액시드(acid) 디소듐(disodium) 또는 "CCA", 탈리도마이드(thalidomide); 안지오스타틱(angiostatic) 스테로이드(steroid), 카르복시아미노이미다졸(carboxyaminoimidazole); 메탈로프로테나제(metalloproteinase) 억제제들로 BB94와 같은 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 다른 항-혈관형성(angiogenesis) 제제들은 항체들, 바람직하게는 이들 혈관형성(angiogenic) 성장 인자들에 대항한 단일클론 항체들: bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF 아이소폼들(isoforms), VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2을 포함한다. Ferrara N. 및 Alitalo, K. "Clinical application of 혈관형성(angiogenic) growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
보통, 양성 종양들 내 세포들은 그것들의 분화된 특성들을 유지하며, 완전히 통제되지 않은 방식으로 나뉘지 않는다. 양성 종양은 보통 국부적으로 되고 비전이성이다. 본 발명의 HDAC 억제제들 을 이용하여 치료될 수 있는 양성 종양들의 특정 타입들은 혈관종들(hemangiomas), 간세포(hepatocellular) 선종(adenoma), 해면(cavernous) 혈관종(haemangioma), 국소(focal) 결절성(nodular) 과증식(hyperplasia), 청각(acoustic) 신경종(neuromas), 신경섬유종(neurofibroma), 담관(bile duct) 선종(adenoma), 담관(bile duct) 낭종(cystanoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipomas), 평활근종(leiomyomas), 중피종(mesotheliomas), 기형종(teratomas), 점액종(myxomas), 결절성(nodular) 재생(regenerative) 과형성( hyperplasia), 트라코마(trachomas) 및 화농성(pyogenic) 육아종(granulomas)을 포함한다.
악성(malignant) 종양들의 경우에, 세포들은 분화되지 않게 되고, 신체의 성장 통제 신호들에 반응하지 않고, 그리고 통제되지 않는 방식으로 증식한다. 악성 종양들은 침습적이며, 먼 위치들까지 퍼질 수 있다(전이하는). 악성 종양들은 보통 두 개의 카테고리들로 나뉜다: 1차(primary) 및 2차(secondary). 1차 종양들은 그것들이 발견된 조직으로부터 직접 발생한다. 2차 종양들, 또는 전이(metastases)는 신체의 다른 곳에서 유래하나 이제는 먼 장기까지 퍼진 종양들이다. 전이의 일반적인 루트들은 인접한 구조들 내로의 직접적인 성장이며, 혈관 또는 림프 시스템들을 통하여 퍼지며, 조직 면들(planes) 및 신체 공간들(복막액(peritoneal fluid), 뇌척수액(cerebrospinal fluid), 등)을 따라 이동하는(tracking) 것이다.
본 발명의 HDAC 억제제들을 이용하여 치료될 수 있는, 1차 또는 2차인 암들 또는 악성 종양들의 특정 타입들은 백혈병(leukaemia), 유방암(breast cancer), 피부암(skin cancer), 뼈암(bone cancer), 전립선암(prostate cancer), 간암(liver cancer), 폐암, 뇌암(brain cancer), 후두(larynx), 담낭(gallbladder), 췌장(pancreas), 직장(rectum), 부갑상선(parathyroid), 갑상선(thyroid), 부신(adrenal), 신경(neural) 조직, 머리 및 목, 대장(colon), 위(stomach), 기관지들(bronchi), 신장(kidneys)의 암, 기저(basal) 세포 암종(carcinoma), 궤양이 생기고(ulcerating) 그리고 유두(papillary) 타입 둘 다의 편평상피(squamous) 세포 암종(carcinoma), 전이성(metastatic) 피부 암종(carcinoma), 골육종(osteo sarcoma), 유윙(Ewing's) 육종(sarcoma), 세망(veticulum) 세포 육종(sarcoma), 골수종(myeloma), 큰(giant) 세포 종양, 소세포(small-cell) 폐(lung) 종양, 담석증(gallstones), 섬(islet) 세포 종양, 1차(primary) 뇌(brain) 종양, 급성 및 만성 림프구(lymphocytic) 및 과립구(granulocytic) 종양들, 모양세포(hairy-cell) 종양, 선종(adenoma), 과형성(hyperplasia), 수질(medullary) 암종(carcinoma), 크롬친화성세포종(pheochromocytoma), 점막신경종(mucosal neuromas), 장의(intestinal) 신경절세포종(ganglloneuromas), 과형성(hyperplastic) 각막(corneal) 신경(nerve) 종양, 마르파노이즈(marfanoid) 체질(habitus) 종양, 빌름(Wilms') 종양, 정상피종(seminoma), 난소(ovarian) 종양, 평활근종(leiomyomater) 종양, 장궁경부(cervical) 형성이상(dysplasia) 및 인 시츄(in situ) 암종(carcinoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 망막아종(retinoblastoma), 연(soft) 조직 육종(sarcoma), 악성(malignant) 카르시노이드(carcinoid), 국소(topical) 피부 병변(lesion), 균상(mycosis) 식육종(fungoide), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 카포시(Kaposi's) 육종(sarcoma), 골형성(osteogenic) 및 다른 육종(sarcoma), 악성(malignant) 고칼슘혈종(hypercalcemia), 신장(renal) 세포 종양, 진성적혈구증가증(polycythermia vera), 선암(adenocarcinoma), 다형성아교모세포종(glioblastoma multiforme), 백혈병(leukemias), 림프종(lymphomas), 악성(malignant) 흑색종(melanomas), 표피모양(epidermoid) 암종(carcinomas), 및 다른 암종(carcinomas) 및 육종(sarcomas)을 포함하나, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 HDAC 억제제들은 또한 수술 동안 신체 조직의 손상들 때문에 비정상적인 세포 증식을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 손상들은 켈로이드(cheloid) 흉터(scarring), 장(bowel) 수술 및 관절(joint) 수술과 같은 여러가지 수술의 절차들의 결과로서 생길 수 있다. 본 발명의 HDAC 억제제들을 이용하여 치료될 수 있는 섬유증(fibrotic) 조직을 생산하는 질병들은 기종(emphysema)을 포함한다. 본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 반복 행동 장애들은 손목(carpal) 터널(tunnel) 증후군을 포함한다. 본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 세포 증식성 장애의 예는 뼈 종양이다.
본 발명의 HDAC 억제제들을 이용하여 치료될 수 있는 장기 이식과 관련된 증식 반응들은 관련된 합병증들 또는 잠재적 장기 거부에 공헌하는 증식 반응들을 포함한다. 명확히, 이들 증식 반응들은 심장, 폐, 간, 신장 및 다른 신체 장기들 또는 장기 시스템들의 이식 동안 발생할 수 있다.
본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 비정상적 혈관형성(angiogenesis)은 이들 비정상적인 혈관형성(angiogenesis)으로 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 허혈성(ischemic)-재관류(reperfusion) 관련된 뇌 부종(edema) 및 손상(injury), 외피(cortical) 국소빈혈(ischemia), 난소(ovarian) 과형성(hyperplasia) 및 혈관과다(hypervascularity), 다낭성(polycystic) 난소(ovary) 증후군(syndrome), 자궁내막증(endometriosis), 건선(psoriasis), 당뇨병성(diabetic) 망막증(retinopathy), 및 (수정체 뒤(retrolental) 섬유증식증(fibroplastic)) 조산(prematurity)의 망막증(retinopathy)과 같은 다른 안구의(ocular) 혈관형성(angiogenic) 질병들, 황반(macular) 변성(degeneration), 각막(corneal) 이식(graft) 거부(rejection), 신경혈관의(neuroscular) 녹내장(glaucoma) 및 오스터(Oster) 웨버(Webber) 증후군을 수반하는 것을 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 통제되지 않는 혈관형성(angiogenesis)과 관련된 질병들의 예들은 망막의(retinal)/맥락막의(choroidal) 혈관신생(neovascularization) 및 각막의(corneal) 혈관신생(neovascularization)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 망막의(retinal)/맥락막의(choroidal) 혈관신생(neovascularization)의 몇몇 요소를 포함하는 질병들의 예들은 베스트(Best's) 질병들, 근시(myopia), 시와들(optic pits), 스타가르트(Stargart's) 질병들, 파젯(Paget's) 질병, 정맥(vein) 폐색(occlusion), 동맥(artery) 폐색(occlusion), 겸상 적혈구(sickle cell) 빈혈증(anemia), 유육종(sarcoid), 매독(syphilis), 탄력섬유거짓황색증(pseudoxanthoma elasticum) 경동맥의(carotid) 아포 구조(apo structive) 질병들, 만성(chronic) 포도막염(uveitis)/비트리티스(vitritis), 마이코박테리아(mycobacterial) 감염들(infections), 라임(Lyme's) 질병, 전신(systemic) 홍반루프스(lupus erythematosus), 조산(prematurity)의 망막증(retinopathy), 일스(Eale's) 질병, 당뇨병성(diabetic) 망막증(retinopathy), 황반(macular) 변성(degeneration), 베쳇(Bechet's) 질병들, 망막염(retinitis) 또는 맥락막염(chroiditis)을 야기하는 감염들, 추정(presumed) 눈(ocular) 히스토플라스마증(histoplasmosis), 주변포도막염(pars planitis), 만성(chronic) 망막(retinal) 분리(detachment), 과점도(hyperviscosity) 증후군들, 톡소플라스마증(toxoplasmosis), 트라우마(trauma) 및 레이저-후(post-laser) 합병증들, 피부홍조(rubesis)와 관련된 질병들 (각(angle)의 혈관신생(neovascularization)) 및 증식성 유리체망막병증(vitreoretinopathy)의 모든 형태들을 포함하는 섬유혈관(fibrovascular) 또는 섬유(fibrous) 조직의 비정상적인 증식에 의하여 야기되는 질병들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 각막의(corneal) 혈관신생(neovascularization)의 예들은, 유행성각막결막염(epidemic keratoconjunctivitis), 비타민 A 결핍, 콘택트 렌즈 과착용(overwear), 아토피성(atopic) 각막염(keratitis), 위(superior) 가장자리(limbic) 각막염(keratitis), 군날개(pterygium) 각막염(keratitis) 건성(sicca), 쇼그렌(sjogrens), 여드름장미증(acne rosacea), 플릭텐성각결막염(phylectenulosis), 당뇨병성(diabetic) 망막증(retinopathy), 조산(prematurity)의 망막증(retinopathy), 각막(corneal) 이식(graft) 거부(rejection), 무렌(Mooren) 각막궤양(ulcer), 테리엔(Terrien's) 변연각막(marginal) 변성(degeneration), 미미한(marginal) 각질박리(keratolysis), 다발동맥염(polyarteritis), 베게너(Wegener) 사르코이드증(sarcoidosis), 공막염(Scleritis), 유천포창(periphigoid) 방사상(radial) 각막절개(keratotomy), 신생혈관(neovascular) 녹내장(glaucoma) 및 수정체 뒤(retrolental) 섬유증식증(fibroplasia), 매독(syphilis), 마이코박테리아(Mycobacteria) 감염들(infections), 지질(lipid) 분해(degeneration), 화학적(chemical) 화상(burns), 박테리아성(bacterial) 궤양(ulcers), 진균성(fungal) 궤양(ulcers), 헤르페스(Herpes) 단순(simplex) 감염들(infections), 대상포진(Herpes zoster) 감염들(infections), 원생동물(protozoan) 감염들 및 카포시(Kaposi) 육종(sarcoma)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
통제되지 않는 혈관형성(angiogenesis)과 관련된 만성적인 염증성 질병들은 또한 본 발명의 HDAC 억제제들을 이용하여 치료될 수 있다. 만성적인 염증은 염증성 세포들의 유입을 유지하기 위하여 모세혈관(capillary) 싹들(sprouts)의 연속적인 형태에 의존한다. 염증성 세포들의 존재 및 유입은 육아종들(granulomas)을 생산하고, 그러므로 만성 염증성 상태를 유지한다. HDAC 억제제 단독으로 또는 다른 항염증성 제제와 함께 사용하여 혈관형성(angiogenesis)을 억제하는 것은 육아종들(granulosmas)의 형성을 방지하고 그러므로 질병을 완화할 수 있다. 만성(chronic) 염증성 질병들의 예들은 크론(Crohn's) 질병 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 건선(psoriasis), 사르코이드증(sarcoidosis), 및 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은 염증성 장(bowel) 질병들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
크론(Crohn's) 질병 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 같은 염증성 장 질병들은 위장관에서 여러가지 위치들에서 만성(chronic) 염증 및 혈관형성(angiogenesis)에 의해 특징된다. 예를 들어, 크론 질병은 말단(distal) 회장(ileum) 및 결장(colon)에 가장 흔하게 영향을 미치는 만성(chronic) transmural 염증성 질병으로서 발생하지만, 또한 입으로부터 항문 및 항문주위 영역까지의 위장관의 임의의 부분에서도 발생한다. 크론 질병을 갖는 환자들은 보통 복부의 통증과 관련된 만성 설사, 열, 식욕부진(anorexia), 체중 감소 및 복부의 팽창을 갖는다. 궤양성 대장염(ulcerative colitis)은 또한 결장(colonic) 점막(mucosa)에서 발생하는, 만성, 비특이적, 염증성 및 궤양성(ulcerative) 질병이며, 피가 섞인(bloody) 설사의 존재로 특징된다. 이들 염증성 장(bowel) 질병들은 보통 위장관 내내 만성(chronic) 육아종성(granulomatous) 염증에 의하여 야기되고, 염증성 세포들의 원기둥에 의하여 둘러싸인 새로운 모세혈관 싹(sprouts)을 수반한다. 이들 억제제들에 의한 혈관형성(angiogenesis)의 억제는 싹들의 형성을 억제하고, 육아종들(granulomas)의 형성을 예방할 것이다. 염증성 장(bowel) 질병들은 또한 피부 병변들(lesions)과 같은 추가의 장의(intestinal) 징후들(manifestations)을 보인다. 이러한 병변들은 염증 및 혈관형성에 의하여 특징되며, 다른 위장관의 많은 위치들에서 발생할 수 있다. 본 발명에 따른 HDAC 억제제들에 의한 혈관형성의 억제는 염증성 세포들의 유입을 감소시키고 병변 형성을 예방할 수 있다.
또다른 만성(chronic) 염증성 질병인, 사르코이드증은 다발성(multisystem) 육아종성(granulomatous) 장애(disorder)로 특징된다. 이 질병의 육아종들(granulomas)은 신체의 어디에서든 형성될 수 있다. 그러므로 통증들은 육아종들(granulomas)의 위치 및 질병이 활성(active)인지 여부에 의존한다. 육아종들(granulomas)은 염증성 세포들의 변함없는(constant) 공급을 제공하는 혈관형성(angiogenic) 모세혈관 싹들에 의하여 만들어진다. 혈관형성(angiogenesis)을 억제하기 위하여 본 발명에 따른 HDAC 억제제들을 이용함으로써 이러한 육아종들(granulomas) 형성은 억제될 수 있다. 건선(psoriasis), 또한 만성(chronic) 및 반복되는(recurrent) 염증성 질병은 여러가지 크기들의 구진(papules) 및 플라크들(plaques)에 의하여 특징된다. 이들 억제제들을 단독으로 또는 다른 항염증 제제와 함께 이용하는 치료는 특유의 병변들(lesions)을 유지하고 통증으로부터 환자에게 경감을 제공하기 위하여 필요한 새로운 혈관들의 형성을 예방하여야 한다.
류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis)은 또한 주변(peripheral) 관절들(joints)의 비특이적 염증에 의하여 특징되는 만성(chronic) 염증성 질병이다. 관절들의 윤활(synovial) 내층(lining) 내 혈관들은 혈관형성(angiogenesis)을 겪는 것으로 믿어진다. 새로운 혈관 네트워크들을 형성하는 것에 더하여 내피 세포들은 연골 파괴 및 판누스(pannus) 성장을 이끄는 활성 산소 및 인자들(factors)을 방출한다. 혈관형성에 수반되는 인자들은 류머티스 관절염의 만성적으로 염증이 생긴 상태에 적극적으로 기여하고, 그리고 유지하는 것을 도울 수 있다. 본 발명에 따른 HDAC 억제제들을 단독으로 또는 다른 항 RA 제제들과 같이 이용한 치료는 만성 염증을 유지하는데 필요한 새로운 혈관들의 형성을 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 나아가, 비대(hypertrophy), 고혈압(hypertension), 심근경색(myocardial infarction), 재관류(reperfusion), 허혈성(ischaemic) 심장 질병, 협심증(angina), 부정맥(arrhythmias), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 뇌졸중(stroke)과 같은 심장(cardiac)/맥관(vasculature) 질병들의 치료에 사용될 수 있다. 그 화합물들은 나아가 뇌졸중(stroke), 헌팅턴(Huntington's) 질병, 근위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis) 및 알츠하이머(Alzheimer's) 질병을 포함하는, 급성 및 만성 신경학적 질병들과 같은, 신경변성(neurodegenerative) 장애들(disorders)/CNS 장애들(disorders)을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 예를 들어 항박테아제인, 항미생물제로서 사용될 수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료에의 사용을 위한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물들은 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충(parasitic) 감염에 대한 항-감염성 화합물들로서 사용될 수 있다. 감염들의 예들은 원생동물(protozoal) 기생충(parasitic) 감염들(플라스모디움(plasmodium), 크립토스포리디움(cryptosporidium) 파르붐(parvum), 톡소플라스마(toxoplasma) 곤디(gondii), 사르코시스티스(sarcocystis) 뉴로나(neurona) 및 아이메리아(Eimeria) 에스피(sp).를 포함함)을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 특히 원하지 않는 또는 통제되지 않는 세포 증식의 치료에, 바람직하게는 양성 종양들/과형성들(hyperplasias) 및 악성 종양들의 치료에, 더욱 바람직하게는 악성 종양들의 치료에, 그리고 가장 바람직하게는 만성(chronic) 림프구성(lymphocytic) 백혈병(leukaemia (CLL), 유방암, 전립선암(prostate cancer), 난소(ovarian) 암, 중피종(mesothelioma), T-세포 림프종(lymphoma)의 치료에 적합하다.
본 발명의 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물들은 암, 심장(cardiac) 비대(hypertrophy), 만성(chronic) 심부전(heart failure), an 염증성 condition, a 심혈관(cardiovascular) 질병, a 헤모글로빈이상증(haemoglobinopathy), a 지중해빈혈(thalassemia), a 겸상적혈구(sickle cell) 질병, a CNS 장애(disorder), an 자가면역(autoimmune) 질병, 장기이식 거부, 당뇨병(diabetes), 골다공증(osteoporosis), MDS, 전립선비대증(benign prostatic hyperplasia), 구강(oral) 백반증(leukoplakia), 일반적으로 관련된 대사(metabolic) 장애(disorder), an 감염(infection), 루벤스(Rubens)-타이비(Taybi), 취약(fragile) X 증후군, 또는 알파-1 항트립신(antitrypsin) 결핍을 완화하기 위하여, 또는 상처 치료(healing)를 가속화하기 위하여, 모낭(hair follicles)을 보호하기 위하여, 또는 면역억제제(immunosuppressant)로서 사용된다.
전형적으로 상기 염증성 질환은 피부 염증성 질환(예를 들어 건선(psoriasis), 여드름(acne) 및 습진(eczema)), 천식(asthma), 만성(chronic) 폐쇄성(obstructive) 폐(pulmonary) 질환(disease) (COPD), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis) (RA), 염증성(inflammatory) 장(bowel) 질병(disease) (IBD), 크론(Crohn's) 질병 또는 대장염(colitis)이다.
전형적으로 상기 암은 만성(chronic) 림프구성(lymphocytic) 백혈병(leukaemia), 유방암, 전립선암(prostate cancer), 난소(ovarian) 암, 중피종(mesothelioma) 또는 T-세포 림프종(lymphoma)이다.
전형적으로 상기 심혈관(cardiovascular) 질병은 고혈압(hypertension), 심근경색(myocardial infarction) (MI), 허혈성(ischemic) 심장(heart) 질병(disease) (IHD) (재관류(reperfusion)), 협심증(angina pectoris), 부정맥(arrhythmia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고지혈증(hyperlipidaemia), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 뇌졸중(stroke), 심근염(myocarditis), 울혈(congestive) 심부전(heart failure), 1차 및 2차 즉 확장된(dilated) (울혈(congestive)) 심근병(cardiomyopathy), 비대성(hypertrophic) 심근병(cardiomyopathy), 제한(restrictive) 심근병(cardiomyopathy), 말초 혈관 질병, 빈맥(tachycardia), 고혈압 또는 혈전증(thrombosis)이다.
전형적으로 상기 일반적으로 관련된 대사 장애는 낭포성(cystic) 섬유증(fibrosis) (CF), 과산화소체(peroxisome) 생물발생(biogenesis) 장애 또는 부신백질형성장애증(adrenoleukodystrophy)이다.
전형적으로 본 발명의 화합물들은 장기 이식 후 면역억제제(immunosuppressant)로서 사용된다.
전형적으로 상기 감염은 바이러스, 박테리아, 진균 또는 기생충(parasitic) 감염이고, 특히 S 아우레우스(aureus), P 아크네(acne), 칸디다(candida) 또는 아스퍼질러스(aspergillus)에 의한 감염이다.
전형적으로 상기 CNS 장애(disorder)는 헌팅던(Huntingdon's 질병), 알츠하이머(Alzheimer's) 질병, 다발성경화증(multiple sclerosis) 또는 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)이다.
이 예에서, 본 발명의 화합물들은 암, 심장(cardiac) 비대(hypertrophy), 만성(chronic) 심부전(heart failure), an 염증성 질환, a 심혈관(cardiovascular) 질병, a 헤모글로빈이상증(haemoglobinopathy), 지중해빈혈(thalassemia), 겸상적혈구(sickle cell) 질병, CNS 장애(disorder), 자가면역(autoimmune) 질병, 당뇨병(diabetes) 또는 골다공증(osteoporosis)을 경감시키고, 또는 면역억제제(immunosuppressant)로서 사용된다.
본 발명의 화합물들은 또한 만성(chronic) 림프구성(lymphocytic) 백혈병(leukaemia) (CLL), 유방암, 전립선암(prostate cancer), 난소(ovarian) 암, 중피종(mesothelioma), T-세포 림프종(lymphoma), 심장(cardiac) 비대(hypertrophy), 만성(chronic) 심부전(heart failure) 또는 피부 염증성 질환, 특히 건선(psoriasis), 여드름(acne) 또는 습진(eczema)을 경감시키는데 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 동물들의 치료에, 바람직하게는 포유동물들의 치료에, 그리고 더욱 바람직하게는 인간들의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은, 적절한 곳에서는, 이러한 질환들의 발생 정도를 감소시키기 위하여 예방을 위하여 사용될 수 있다.
사용 시, 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물이 환자에게 투여된다. 전형적인 복용량(dose)은 투여의 루트 및 빈도 및 질병의 중증도(severity) 및 타입, 치료되는 대상의 질환들, 무게, 연령, 특이적 화합물의 활성에 따라, 체중의 kg 당 약 0.001 부터 50 mg 까지이다.
본 발명의 화합물들은 임의의 적합한 분석, 예컨대 WO2008/062201에 기재된 분석에 의하여 HDAC 억제 활성을 위하여 테스트될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 실지로 보여준다.
일반적인 방법들
i. 2차 아민들의 합성을 위한 일반적인 절차
방법 A (BINAP 이용): 4,6-디메틸피리딘(Dimethylpyridin)-2-아민(amine) (200mg, 1.63mmol), 2-브로모(bromo)-5-플루오로피리딘(fluoropyridine) (317mg, 1.8mmol), 포타슘(potassium) 터트(tert)-부톡사이드(butoxide) (236mg, 2.45mmol) 및 (±)-BINAP (40mg, 0.06mmol)가 톨루엔(toluene) (4mL) 내에서 섞어지고(stir), 그리고 Ar(g)을 이용하여 30 분 동안 가스가 제거되었다(degas). Pd2(dba)3 (45mg, 0.049mmol)가 그 다음에 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 Ar(g) 하 12 시간 동안 90 ℃에서 섞였다. 반응은 TLC로 모니터링되었다. 시작 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물은 CH2Cl2 (20mL)로 희석되었고, 실리카(silica)가 첨가되었다. 용매(solvent)는 진공 속에서(in vacuo) 제거되었고, 그 결과인 마른 로딩된(loaded) 물질은 헥산(hexane)/EtOAc (4:1-1:1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되었고, N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))-4,6-디메틸피리딘(dimethylpyridin)-2-아민(amine)을 제공하였다.
방법 B (SPhos 이용): 2-브로모피리딘(Bromopyridine) (200mg, 1.26mmol), 5-메틸피리딘(methylpyridin)-2-아민(amine) (150mg, 1.38mmol), 포타슘(potassium) 터트(tert)-부톡사이드(butoxide) (182mg, 1.89mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노(dicyclohexylphosphino)-2',6'-디메톡시비페닐(dimethoxybiphenyl) (SPhos) (20mg, 0.05mmol)이 톨루엔(toluene) (4mL) 내에서 섞이고, 반응 혼합물이 Ar(g)을 이용하여 30 분 동안 가스가 제거되었다. Pd2(dba)3 (34mg, 0.037mmol)가 그 다음 첨가되고, 12 시간 동안 90 ℃에서 Ar(g) 하 반응 혼합물이 섞였다. 반응은 TLC로 모니터링되었다. 시작 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물이 CH2Cl2 (20mL)로 희석되고, 실리카가 첨가되었다. 용매는 진공에서(in vacuo) 제거되었고, 그 결과인 건조한 로딩된(loaded) 물질은 헥산(hexane)/EtOAc,(4:1-1:1)으로 실리카 겔 zffja 크로마토그래피에 의하여 정제되어, N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-5-메틸피리딘(methylpyridin)-2-아민(amine)을 제공하였다.
a) 3- 메톡시 ( Methoxy )-N-(5- 메틸피리딘 ( methylpyridin )-2-일( yl ))피리딘( pyridin )-2-아민( amine )
Figure pct00005
일반 절차 방법 B에 따라 합성되었다 (SPhos 이용).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.02-8.13 (m, 1H), 7.73-7.93 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.83-6.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
b) 5- 메톡시 ( Methoxy )-N-(5- 메틸피리딘 ( methylpyridin )-2-일( yl ))피리딘( pyridin )-2-아민( amine )
Figure pct00006

일반 절차 방법 B에 따라 합성되었다 (SPhos 이용).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.25 (s, 3H).
c) 3- 메톡시 ( Methoxy )-N-(5- 모르폴리노피리딘 ( morpholinopyridin )-2-일( yl ))피리딘( pyridin )-2-아민( amine )
Figure pct00007

일반 절차 방법 B에 따라 합성되었다 (SPhos 이용).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.45 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.76-3.98 (m, 7H), 3.06-3.16 (m, 4H).
d) 5- 메톡시 ( Methoxy )-N-(5- 모르폴리노피리딘 ( morpholinopyridin )-2-일( yl ))피리딘( pyridin )-2-아민( amine )
Figure pct00008

일반 절차 방법 B에 따라 합성되었다 (SPhos 이용).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 7.90 (dd, J=15.8, 3.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19-7.30 (m, 2H), 3.87 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.00-3.16 (m, 4H).
e) N-(피리딘( Pyridin )-2-일( yl )) 티에노 ( thieno )[3,2-c]피리딘( pyridin )-4-아민( amine )
Figure pct00009
일반 절차 방법 B에 따라 합성되었다 (SPhos 이용).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.8, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.0 Hz, 1H).
f) 6- 메틸 ( Methyl )-N-(5- 모르폴리노피리딘 ( morpholinopyridin )-2-일( yl ))피리딘( pyridin )-2-아민( amine )
Figure pct00010
일반 절차 방법 B에 따라 합성되었다 (SPhos 이용).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 7.94 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.80-3.96 (m, 4H), 3.01-3.17 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
g) N-(6-( 트리플루오로메틸 ( Trifluoromethyl ))피리딘( pyridin )-2-일( yl )) 티에노 ( thieno )[3,2-c]피리딘(pyridin)-4-아민( amine )
Figure pct00011
일반 절차 방법 A에 따라 합성되었다 (Using BINAP).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=18.3, 10.3 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.4 Hz, 1H).
h) N5 -(2- 메톡시에틸 ( Methoxyethyl ))- N5 - 메틸 - N2 -(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘( pyridin )-2-일( yl ))피리딘( pyridine )-2,5-디아민( diamine )
Figure pct00012

일반 절차 방법 A에 따라 합성되었다 (Using BINAP).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
i) N5 -(2- 메톡시에틸 ( Methoxyethyl ))- N2 -(3- 메톡시피리딘 ( methoxypyridin )-2-일( yl ))- N5 - 메틸피리딘 ( methylpyridine )-2,5-디아민( diamine )
Figure pct00013

일반 절차 방법 B에 따라 합성되었다 (SPhos 이용).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.37 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.81 (q, J=1.7 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
j) N5 -(2- 메톡시에틸 ( methoxyethyl ))- N2 -(5- 메톡시피리딘 ( methoxypyridin )-2-일( yl ))- N5 - 메틸피리딘 ( methylpyridine )-2,5-디아민( diamine )
Figure pct00014

일반 절차 방법 B에 따라 합성되었다 (SPhos 이용).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 7.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=12.0, 9.0, 3.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).
iii . 알킬화 및 히드록삼산 ( Hydroxamic Acid ) 형성을 위한 일반 절차
NaH (12mg, 0.5mmol, 2eq)가 DMF (2mL)에 0 ℃에서 Ar(g)하 나누어(portion-wise) 2차 아민(amine) (50mg, 0.25mmol, 1eq)에 첨가되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20 분 동안 섞고, 그 다음 메틸-4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (57mg, 0.25mmol, 1eq)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온( rt )에서 Ar(g) 하 2 시간 동안 섞였고, 반응은 TLC로 모니터링되었다. 시작 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 소금물(brine) (25mL)에 붓고, EtOAc (3 x 25mL)로 추출하였다. 유기상들이 결합(combine)되었고, Na2SO4로 건조되고(over), 여과되고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 산물은 헥산(hexane)/EtOAc (19:1-3:1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 점착성(gummy) 노르스름한(yellowish) 고체로서, 원하는 메틸 에스터(ester)를 제공하였다.
불활성(inert) 분위기 하 MeOH/CH2Cl2 (3:1, 4mL)에서 메틸 에스터(ester) (70mg, 0.20mmol)의 섞여진 용액에, 50% aq. 하이드록실아민(hydroxylamine) 졸(sol) (2.5mL)이 0 ℃에서 첨가되었고, 그 결과인 반응 혼합물이 20분 동안 섞였다. 수산화나트륨(sodium hydroxide) 용액(1mL 물 내 54mg, 1.35mmol)이 그 다음에 반응 혼합물에 첨가되었고;뒤이어 30분 동안 섞여지고, 혼합물은 그 다음 실온(rt)으로 따뜻해지고, 2 시간 동안 섞였다. 반응은 TLC에 의하여 모니터링되었다. 시작 물질의 완전한 소비 후, 휘발물(volatiles)은 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 잔여물은 아세트산으로 pH~6 으로 산성화되었다. 화합물은 CH2Cl2/MeOH (9:1) (3 x 20mL)로 추출되었다; 조합된(combined) 유기 추출물들은 진공에서(in vacuo) 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하엿고, 이는 점착성(gummy) 노르스름한(yellowish) 고체로서 원하는 산물을 제공하기 위해(afford) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-10% MeOH/CH2Cl2)에 의하여 정제되었다.
특이적 실시예들
실시예 A
4-{[비스( Bis )(피리딘( pyridin )-2-일( yl ))아미노] 메틸 }-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide )
Figure pct00015

NaH (83mg, 2.18mmol)가 실온(rt)에서 DMF (5mL) 내 2,2'-디피리딜아민(dipyridylamine), 2 (373mg, 2.18mmol)에 첨가되었다. 15분 후, 메틸-4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (1) (500mg, 2.18mmol)이 첨가되었고, 그리고 그 뒤에 반응 혼합물이 90 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g) 하 섞였다. 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물이 소금물(brine) (50mL)로 부어지고, EtOAc (2 x 25mL)로 두 번 추출되었다. 유기상들이 결합되었고, MgSO4 상(over)으로 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 헥산들(hexanes)/EtOAc (4:1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 흰색 고체 (429mg, 62%)로서 제공되었다.
LCMS (ES): 319.9 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (0.4M, 20mL) 내 NH2OH의 갓 제조된 용액이 0 ℃에서 4-{[비스(bis)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노]메틸}벤조에이트(benzoate) (3) (100mg, 0.3mmol)에 제공되었고, 그 다음 MeOH (0.8M, 4mL) 내 가용화된 (solubilize) KOH가 이어졌다. 그 다음 그 반응 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 저어졌고, 그 뒤에 진공에서(in vacuo) (ca 5mL) 농축되었고, 물로 부어졌다(50mL). 기본적인 수성 상은 EtOAc (25mL)로 처음에 추출되었고, 상들은 분리되었다. 수성(aqueous)은 그 다음 2N HCl로 중화되었고, EtOAc (25mL)로 다시 추출되었다. 그 결과인 유기상은 MgSO4로 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되어 흰색 고체 (51mg, 51%)로서 실시예 A를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 6.69-6.76 (m, 2H), 6.07-6.15 (m, 4H), 5.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.44 (dd, J=6.6, 5.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H).
LCMS (ES): 321.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 B
4-{[비스( Bis )(3- 메틸 -1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일( yl ))아미노] 메틸 }-2-플루오로(fluoro)-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide )
Figure pct00016

NaH (오일 내 60%) (50mg)이 NMP (2mL) 내 3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (1) (115mg, 1mmol) 용액에 첨가되었다. 10분 후, 5-클로로(chloro)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazole) (2) (140mg, 1.05mmol)이 첨가되었고, 그 결과인 혼합물이 45 ℃에서 N2(g) 하 저어졌다. 4시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 포화된 바이카보네이트(bicarbonate) 용액 (x3)으로 추출되었다. 분석은 모든 원하는 산물이 수성상에 있다는 것을 가리켰다. 조합된 수성 상들은 건조해지도록 농축되었다; 그 결과인 잔여물은 MeCN (2 x 100mL)로 슬러리가 되고(slurried), 그리고 여과되었다. 여과물은 오일/ NMP 용액 (700mg)으로서 제공되도록 농축되었다.
LCMS (ES): 214.0 [M+H]+로 발견되었다.
포타슘(potassium) 카보네이트(carbonate) (360mg) 및 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))-2-플루오로벤조에이트(fluorobenzoate) (4) (160mg, 0.65mmol)가 MeCN 내 3-메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3) (<1mmol) 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물이 50 ℃에서 저으면서, N2(g) 하 가열되었다. 2시간 후, 반응 혼합물이 냉각되었고, EtOAc로 희석되었고, 물, 포화된 바이카보네이트(bicarbonate) 용액 및 포화된 소금물(brine) 용액으로 연속적으로 추출되었고, 그 다음에 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 농축되었다. CH2Cl2/MeOH (1:0-97:3)으로 실리카 상 정제는 고체 (180mg, 73%)로서 (5)를 생산했다.
LCMS (ES): 380.0 [M+H]+로 발견되었다..
50% 하이드록시아민(hydroxylamine) 수성(aqueous) 용액 (2mL)이 MeOH (8mL)에서 메틸 4-{[비스(bis)(3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트(fluorobenzoate) (5) (180mg, 0.47mmol)의 용액에 첨가되었다. 용액은 45℃에서 7 일 동안 섞였고, 바이알(svial) 내에 밀봉되었다(seal). 그 결과인 반응 혼합물은 이질적(heterogeneous)이 되었다; 냉각하자, 여과에 의하여 흰색 고체가 수집되었고, 찬 메탄올로 세척되었고, 진공에서(in vacuo) 건조되어 타이틀(title) 산물, 고체로서 실시예 B (50mg, 28%)을 생산하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 10.90 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.50 (s, 6H).
LCMS (ES): 381.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 C
2- 플루오로 ( Fluoro )-N- 하이드록시 -4-{[(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 ( oxadiazol )-5-일( yl ))(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 ( thiadiazol )-5-일( yl ))아미노] 메틸 } 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00017

NaH (오일 내 60%) (50mg)이 NMP (2mL) 내 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-아민(amine) (1) (100mg, 1mmol)의 용액에 첨가되었다. 10분 후, 5-클로로(chloro)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazole) (2) (150mg, 1.1mmol)이 첨가되었고, 그 결과인 혼합물이 45 ℃에서 N2(g) 하 섞어졌다. 18 시간 후, LCMS 에 의한 분석이 수행되었다.
LCMS (ES): 198.0 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (오일 내 60%l) (70mg) 및 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))-2-플루오로벤조에이트(fluorobenzoate) (4) (200mg, 0.81mmol)가 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 가열이 45 ℃에서 N2(g) 하 계속되었다. 3시간 후, (4) (90mg, 0.36mmol)의 추가량이 첨가되었다. 추가적인 2 시간 후, 반응 혼합물은 냉각되었고, EtOAc로 희석되었고, 물 포화된 바이카보네이트(bicarbonate) 용액 (x2)으로 연속적으로 추출되었고, 그 다음에 Na2SO4 상(over) 건조되었고, 여과되었고 그리고 농축되었다. CH2Cl2/MeOH (1:0-97:3)로 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 잔여물 (5) (350mg, 2 단계로(over) 96%)를 생산했다.
LCMS (ES): 364.0 [M+H]+로 발견되었다.
50% Hydroxylamine 수성(aqueous) 용액 (1mL)이 메탄올 (5mL) 내 메틸 4-{[비스(bis)(3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트(fluorobenzoate) (5) (350mg, 0.96mmol)의 크루드(crude) 용액에 첨가되었다. 그 결과인 용액은 45-50 ℃에서 5 일 동안 섞여졌고, 바이알에서 밀봉되었다. 반응 혼합물은 이질적(heterogeneous)으로 변했고, 냉각하자, 흰색 고체가 여과로 제거되었고(filter off), 그 결과인 여과물은 농축되었다. 여과물은 Xterra 10-70% MeCN/water + 0.1% 포름산 상 RP-HPLC에 의하여 정제되었고, 타이틀(title) 화합물, 실시예 C (30mg, 8%)를 제공했다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
LCMS (ES): 365.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 D
N- 하이드록시 -4-(((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 ( oxadiazol )-5-일( yl ))(피리딘( pyridin )-2-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00018

2-브로모피리딘(Bromopyridine) (1) (1.0g, 6.32mmol), 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-아민(amine) (2) (0.940g, 9.49mmol), 산트포스(Xantphos) (0.366g, 0.63mmol), 및 Cs2CO3 (4.1g, 12.64mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL) 내에서 결합(combine)되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고, 10 분간 진공 하 놓였다. 그 다음에 Pd2(dba)3 (0.28g, 0.31mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었고, 90 ℃ 에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)내로 부어졌고, EtOAc (3 x 100mL)으로 추출되었다. 유기상들이 결합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 흰색 고체 (0.7g, 63%)로서 3-메틸-N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-1, 2, 4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 177.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (52.5mg, 1.31mmol)가 5 ℃ Ar(g) 하 DMF (5mL) 내 3-메틸-N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-아민(amine) (3) (220mg,1.25mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분간 섞였고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (372mg, 1.62mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 80 ℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)로 부어졌고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 결합되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 흰색 고체 (130mg, 40%)로서 메틸 4-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)을 제공하였다.
LCMS (ES): 325.1 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (10mL) 내 KOH (0.91g, 16.3mmol)이 0 ℃에서 MeOH (10mL) 내 NH2OH.HCl (1.12g, 16.3mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었다; 그것은 그 다음에 메틸 4-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (105.5mg, 0.3mmol)에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (5mL) 내에 가용화된(solubilize) KOH (181mg, 3.2mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 실온에서 21시간 동안 저어졌고, 그 다음에 진공에서 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (15mL/35mL) 상 부어졌고, CH2Cl2 (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들이 결합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (10:90)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 노란 고체 (12.2mg, 40%)로서, 실시예 D, N-하이드록시-8-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)옥탄아마이드(octanamide)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.14 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=8.5, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
LCMS (ES): 326.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 E
N- 하이드록시 -4-(((1- 메틸 -1H- 피라졸 ( pyrazol )-3-일( yl ))(피리딘( pyridin )-2-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00019

2-브로모피리딘(Bromopyridine) (1) (1.0g, 6.3mmol), 1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-아민(amine) (2) (0.79g, 8.2mmol), 산트포스(Xantphos) (0.37g, 0.63mmol), 및 Cs2CO3 (4.1g, 12.6mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL) 내에서 결합되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 N2(g)로 가스가 제거되었고, 진공 하 10분 동안 놓였다. Pd2(dba)3 (0.29g, 0.31mmol)이 첨가되었고, 결과인 반응 혼합물이 90 ℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)로 부어졌고, EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 결합되었고, Na2SO4 상(over) 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 노란 고체 (0.75g, 68%)로서 N-(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))피리딘(pyridin)-2-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 175.2 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (60.4mg, 1.5mmol)는 5 ℃에서 Ar(g) 하 DMF (8mL) 내 N-(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))피리딘(pyridin)-2-아민(amine) (3) (250mg,1.4mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (428mg, 1.8mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70 ℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)로 부어졌고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 결합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 노란 고체 (440mg, 82%)로서 메틸 4-(((1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)을 제공하였다.
LCMS (ES): 323.1 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다:[MeOH (20mL) 내 KOH (3.83g, 68.3mmol)이 0℃에서 MeOH (20mL) 내 NH2OH.HCl (4.74g, 68.3mmol)에 첨가되었다]. 그 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 4-(((1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (440mg, 1.3mmol)에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (10mL) 내에 가용화된 KOH (766mg, 13.0mmol)가 이어졌다. 그 반응 혼합물은 실온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)로 부어졌고, CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 결합되었고, Na2SO4 상에 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 밝은 갈색 액체 (50mg, 11%)로서, N-하이드록시-4-(((1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤즈아마이드(benzamide), 실시예 E를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.09 (ddd, J=5.0, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.7, 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=7.1, 5.1, 0.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LCMS (ES): 324.4 [M+H]+으로 발견되었다.
실시예 F
N- 하이드록시 -4-((피리딘( pyridin )-2-일( yl )(1,3,4- 티아디아졸 ( thiadiazol )-2-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00020

2-브로모피리딘(Bromopyridine) (1) (1.0g, 6.3mmol), 1,3,4-티아디아졸(thiadiazol)-2-아민(amine) (2) (0.64g, 6.3mmol), 산트포스(Xantphos) (0.37g, 0.63mmol), 및 Cs2CO3 (3.1g, 9.4mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL)에서 조합(combine)되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고, 진공 하 10분 동안 놓였고, Pd2 (dba)3 (0.29g, 0.31mmol)이 그 다음에 첨가되었고, 그 결과인 반응 혼합물이 그 다음에 90 ℃ 에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)로 부어졌고, EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합(combine)되었고, Na2SO4 상(over) 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 노란 고체 (0.33g, 30%)로서 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-1, 3, 4-티아디아졸(thiadiazol)-2-아민(amine)을 제공하였다.
LCMS (ES): 179.0 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (53mg, 1.3mmol)는 5 ℃에서 Ar(g) 하 DMF (8mL) 내 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-1,3,4-티아디아졸(thiadiazol)-2-아민(amine) (3) (225mg,1.26mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 그 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (336mg, 1.6mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 어둠 속에서 1 시간 동안 70 ℃에서 Ar(g) 하 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)에 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고(combine), Na2SO4 상(over) 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 노란 고체 (118mg, 33%)로서 메틸 4-((피리딘(pyridin)-2-일(yl)(1,3,4-티아디아졸(thiadiazol)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)를 제공하였다.
LCMS (ES): 327.3 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (20mL) 내 KOH (1.01g, 18.1mmol)이 0℃에서 MeOH (20mL) 내 NH2OH.HCl (1.26g, 18.1mmol)에 첨가되었다]. 그 반응 혼합물은 0 ℃에서 20분 동안 섞여졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-((피리딘(pyridin)-2-일(yl)(1,3,4-티아디아졸(thiadiazol)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (118mg, 0.36mmol)에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (10mL) 내에 가용화(solubilize)된 KOH (203mg, 3.6mmol)가 이어졌다. 그 반응 혼합물은 21시간 동안 실온에서 섞여졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)에 부어졌고, CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 갈색 액체 (15mg, 13%)로서 N-하이드록시-4-((피리딘(pyridin)-2-일(yl)(1,3,4-티아디아졸(thiadiazol)-2-일(yl))아미노)메틸)벤즈아마이드(benzamide), 실시예 F 가 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.96 (s, 1H), 8.44 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H).
LCMS (ES): 328.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 G
N- 하이드록시 -4-((피라진( pyrazin )-2- 일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노 ) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00021

2-브로모피리딘(Bromopyridine) (1) (1.0g, 6.3mmol), 피라진(pyrazin)-2-아민(amine) (2) (0.67g, 6.9mmol), BINAP (0.12g, 0.18mmol), t-BuOK (0.99g, 8.8mmol)이 건조한 톨루엔(toluene) (15 mL) 내에서 조합되었다. 그 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고, 진공 하 10분 동안 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.11g,0.12mmol)이 첨가되었고, 그리고 그 혼합물이 90℃에서 3 시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)로 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 노란 고체 (0.9g, 83%)로서 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))피라진(pyrazin)-2-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 173.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (61mg, 1.52mmol)는 5℃에서 Ar(g) 하 DMF (10mL) 내 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))피라진(pyrazin)-2-아민(amine) (3) (250mg,1.45mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 그 반응 혼합물은 20 분 동안 섞어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (432mg, 1.88mmol) 이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 어둠 속에서 70℃에서 Ar(g) 하 1 시간(h) 동안 계속되었다. 그 반응 혼합물이 그 다음에 탈염수 (100mL)에 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합(combine)되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 노란 고체 (380mg, 81%)으로서 메틸 4-((피라진(pyrazin)-2-일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)를 제공하였다.
LCMS (ES): 321.3 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (20mL) 내 KOH (3.33g, 59.0mmol)이 0℃에서 MeOH (20mL) 내 NH2OH.HCl (4.1g, 59.0mmol)에 첨가되었다]. 그 반응 혼합물은 0 ℃에서 20분 동안 섞여졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-((피라진(pyrazin)-2-일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (380mg, 1.1mmol) 에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (10mL) 내 가용화된 KOH (666mg, 11.8mmol)가 이어졌다. 그 반응 혼합물은 21시간 동안 상온에서 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)에 부어졌고, CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 크림색 고체 (20mg, 5%)로서, N-하이드록시-4-((피라진(pyrazin)-2-일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤즈아마이드(benzamide), 실시예 G를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H).
LCMS (ES): 322.3 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 H
N- 하이드록시 -4-(((5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 ( thiadiazol )-2-일( yl ))(피리딘(pyridin)-2-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00022

2-브로모피리딘(Bromopyridine) (1) (1.0g, 6.3mmol), 5-메틸-1,3,4-티아디아졸(thiadiazol)-2-아민(amine) (2) (0.947g, 8.2mmol), 산트포스(Xantphos) (0.366g, 0.63mmol), 및 Cs2CO3 (3.09g, 9.4mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL) 내에서 조합되었다(combine). 그 반응 혼합물은 N2(g)로 가스를 제거하고, 진공 하 10분 동안 놓아두었다. 그 다음에 Pd2(dba)3 (0.289g, 0.31mmol)이 첨가되었고, 그 결과인 반응 혼합물이 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)로 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물이 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 노란 고체 (0.22g, 18%)로서 5-메틸-N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-1, 3, 4-티아디아졸(thiadiazol)-2-아민(amine)을 제공하였다.
LCMS (ES): 193.2 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (109.3mg, 1.3mmol)가 5℃ 에서 Ar(g) 하, DMF (8mL) 내 5-메틸-N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-1,3,4-티아디아졸(thiadiazol)-2-아민(amine) (3) (500mg,2.6mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 그 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (775mg, 3.3mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것은 70℃에서 Ar(g) 하 1 시간(h) 동안 어둠 속에서 계속되었다. 그 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)로 부어졌고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:3)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 노란 고체 (134mg, 39%)로서 메틸 4-(((5-메틸-1,3,4-티아디아졸(thiadiazol)-2-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)를 제공하였다.
LCMS (ES): 341.4 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (20mL) 내 KOH (1.0g, 19.7mmol)이 0℃에서 MeOH (20mL) 내 NH2OH.HCl (1.36g, 19.7mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃ 에서 섞어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그 다음에 그것은 메틸 4-(((5-메틸-1,3,4-티아디아졸(thiadiazol)-2-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (134mg, 0.39mmol) 에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (10mL)에 가용화된 KOH (221mg, 3.9mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 섞어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)에 부어졌고, 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 갈색 액체 (15mg, 11%)로서 N-하이드록시-4-(((5-메틸-1,3,4-티아디아졸(thiadiazol)-2-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤즈아마이드(benzamide), 실시예 H를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.42 (dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.6, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
LCMS (ES): 342.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 I
4-(( 벤조 ( Benzo )[d] 옥사졸 (oxazol)-2- 일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노 ) 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide )
Figure pct00023

2-브로모피리딘(Bromopyridine) (1) (1.0g, 6.3mmol), 벤조(benzo)[d]옥사졸(oxazol)-2-아민(amine) (2) (0.871g, 6.4mmol), 산트포스(Xantphos) (0.37g, 0.63mmol), 및 Cs2CO3 (3.09g, 9.4mmol) 이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL) 내에서 조합되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고, 진공 하 10분 동안 놓여졌다. 그 다음에 Pd2(dba)3 (0.289g, 0.31mmol)이 첨가되었고, 결과인 반응 혼합물이 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)로 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고, 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1) 로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 여과되어, 노란 고체 (0.8g, 60%)로서 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))벤조(benzo)[d]옥사졸(oxazol)-2-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 212.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (53mg, 1.3mmol)이 5℃에서 Ar(g) 하 DMF (8mL) 내 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))벤조(benzo)[d]옥사졸(oxazol)-2-아민(amine) (3) (265mg, 1.28mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 섞어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (380mg, 1.66mmol)이 첨가되었고, 그리고 섞는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)로 부어졌고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 노란 고체 (220mg, 48%)로서 메틸 4-((benzo[d]옥사졸(oxazol)-2-일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)가 제공되었다.
LCMS (ES): 360.1 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (15mL) 내 KOH (1.75g, 31.0mmol)이 0℃에서 MeOH (15mL) 내 NH2OH.HCl (2.16g, 31.0mmol)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 섞어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그 다음에 메틸 4-((benzo[d]옥사졸(oxazol)-2-일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (220mg, 0.62mmol)에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (5mL) 내 가용화된 KOH (348mg, 6.2mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 섞어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)로 부어졌고, CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 밝은 오렌지색 고체 (50mg, 23%)로서 4-((benzo[d]옥사졸(oxazol)-2-일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 I을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.12 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.40 (dd, J=4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).
LCMS (ES): 361.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 J
N- 하이드록시 -4-(((1- 메틸 -1H- 벤조 ( benzo )[d] 이미다졸 (imidazol)-2-일( yl ))(피리딘( pyridin )-2-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00024

2-브로모피리딘(Bromopyridine) (1) (1.0g, 6.3mmol), 1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-아민(amine) (2) (1.21g, 6.9mmol), 산트포스(Xantphos) (0.37g, 0.63mmol), 및 Cs2CO3 (4.1g, 12.6mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL) 내에 조합되었다(combine). 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고 10분 동안 진공 하 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.29g, 0.31mmol)은 그 다음에 첨가되었고, 그리고 그 결과인 반응 혼합물은 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)로 부어졌고, EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 노란 고체 (0.35g, 25%)로서 1-메틸-N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 225.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (32.8mg, 0.82mmol)은 5℃에서 Ar(g) 하 DMF (5mL) 내 1-메틸-N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-아민(amine) (3) (175mg, 0.78mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (232mg, 1.01mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간(h) 동안 어둠 속에서 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)로 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 노란 고체 (42mg, 16%)로서 메틸 4-(((1-메틸-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)를 제공하였다.
LCMS (ES): 373.2 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [ MeOH (10mL) 내 KOH (1.07g, 19.0mmol)이 0℃에서 MeOH (10mL) 내 NH2OH.HCl (530mg, 19.0mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고, 그것은 그 다음에 메틸 4-(((1-메틸-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (142mg, 0.38mmol)에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (5mL) 내 가용화된 KOH (214mg, 3.8mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)에 부어졌고, CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (10:90)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 황백색 고체 (9mg, 7%)로서 N-하이드록시-4-(((1-메틸-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-일(yl))(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤즈아마이드(benzamide), 실시예 J를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.23 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.8, 5.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 3H).
LCMS (ES): 374.3 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 K
N- 하이드록시 -4-((피리딘( pyridin )-2-일(yl)(1,2,4- 티아디아졸 ( thiadiazol )-5-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide)
Figure pct00025

2-브로모피리딘(Bromopyridine) (1) (1.0g, 6.3mmol), 1, 2, 4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (2) (0.830g, 8.22mmol), 산트포스(Xantphos) (0.366g, 0.63mmol), 및 Cs2CO3 (3.09g, 9.4mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL) 내 조합되었다(combine). 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고, 진공 하 10분 동안 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.29g, 0.31mmol)는 그 다음에 첨가되었고, 그리고 그 결과인 반응 혼합물은 90 ℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)로 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (0.188g, 16%)로서 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-1, 2, 4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 179.0 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (49mg, 1.23mmol)는 5℃에서 Ar(g) 하 DMF (8mL) 내 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3) (210mg, 1.19mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (351mg, 1.5mmol)가 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃ 에서 Ar(g) 하 1시간(h) 동안 어둠 속에서 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)에 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 밝은 노란 고체 (110mg, 28%)로서 메틸 4-((피리딘(pyridin)-2-일(yl)(1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)을 제공하였다.
LCMS (ES): 327.4 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (10mL) 내 KOH (949mg, 16.9mmol)이 0℃에서 MeOH (10mL) 내 NH2OH.HCl (1.17g, 16.9mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-((피리딘(pyridin)-2-일(yl)(1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (110mg, 0.33mmol)에 첨가되었고 뒤이어 MeOH (5mL) 내 가용화된 KOH (185mg, 3.3mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)에 부어졌고, 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 밝은 오렌지색 고체 (11mg, 10%)로서 N-하이드록시-4-((피리딘(pyridin)-2-일(yl)(1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤즈아마이드(benzamide), 실시예 K를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.54 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.22-8.31 (m, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.08-7.38 (m, 4H), 5.82 (s, 2H).
LCMS (ES): 328.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 L
4-(((5- 플루오로피리딘 ( Fluoropyridin )-2-일( yl ))(피라진(pyrazin)-2-일( yl ))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide )
Figure pct00026

2-브로모(Bromo)-5-플루오로피리딘(fluoropyridine) (1) (1.0g, 5.71mmol), 피라진(pyrazin)-2-아민(amine) (2) (543mg, 5.71mmol), 산트포스(Xantphos) (0.330g, 0.57mmol), Cs2CO3 (2.79g, 8.56mmol) 이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL) 내 조합되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고, 10분 동안 진공 하 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.26g, 0.28mmol)이 첨가되었고 그리고 반응 혼합물은 그 다음에 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200 mL)에 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1) 로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (0.56g, 51%)로서 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))피라진(pyrazin)-2-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 191.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (39mg, 0.99mmol)은 5℃에서 Ar(g) 하 DMF (5mL) 내 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))피라진(pyrazin)-2-아민(amine) (3) (180mg, 0.94mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (281mg, 1.23mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)로 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 하 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 밝은 노란 고체 (190mg, 59%)로서 메틸 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(피라진(pyrazin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)를 제공하였다.
LCMS (ES): 339.1 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (15mL) 내 KOH (1.57g, 28.1mmol)가 0 ℃에서 MeOH (15mL) 내 NH2OH.HCl (1.95g, 28.1mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(피라진(pyrazin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (190mg, 0.56mmol)에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (5mL) 내 가용화된 KOH (315mg, 5.6mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그 다음에 공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)로 부어졌고, CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고(combined), Na2SO4 상에 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 크리미쉬한(creamish) 고체(40mg, 21%)로서 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(피라진(pyrazin)-2-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 L을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.08 (br. s, 1H), 8.84-9.09 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=9.0, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.1, 3.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H)
LCMS (ES): 340.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 M
4-(((5- 플루오로피리딘 ( Fluoropyridin )-2-일( yl ))(3- 메틸 -1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-일( yl ))아미노) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 ( hydroxybenzamide )
Figure pct00027

2-브로모(Bromo)-5-플루오로피리딘(fluoropyridine) (1) (1.0g, 5.71mmol), 3-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-아민(amine) (2) (566mg, 5.71mmol), 산트포스(Xantphos) (0.330g, 0.57mmol), 및 Cs2CO3 (2.79g, 8.56mmol) 이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL) 내에서 조합되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고, 10분 동안 진공 하 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.261g, 0.28mmol)는 그 다음에 첨가되었고, 그 결과인 반응 혼합물은 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)로 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기 상들(phases)은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (0.70g, 63%)로서 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))-3-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 195.0 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (56mg, 1.4mmol) 는 5℃ 에서 Ar(g) 하 DMF (10mL) 내 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-아민(amine) (3) (260mg, 1.34mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 섞어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (398mg, 1.7mmol)가 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)로 부어졌고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 밝은 노란 고체 (170mg, 37%)로서 메틸-4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)를 제공하였다.
LCMS (ES): 343.1 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [ MeOH (15mL) 내 KOH (1.39g, 24.8mmol)이 0℃에서 MeOH (15mL) 내 NH2OH.HCl (1.72g, 24.8mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 섞어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (170mg, 0.49mmol)에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (5mL)에 가용화된(solubilized) KOH (278mg, 4.9mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 섞어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)로 부어졌고 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 밝은 오렌지색 고체 (20mg, 12%)로서 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 M을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.11 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 7.89 (td, J=8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.22 (s, 4H).
LCMS (ES): 344.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 N
4-(((5-플루오로피리딘(Fluoropyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide)
Figure pct00028

2-브로모(Bromo)-5-플루오로피리딘(fluoropyridine) (1) (1.0g, 5.71mmol), 1-메틸-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-아민(amine) (2) (840mg, 5.71mmol), 산트포스(Xantphos) (0.33g, 0.57mmol), 및 Cs2CO3 (2.79g, 8.56mmol) 이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL)에서 조합되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고(degassed) 그리고 10분 동안 진공 하 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.26g, 0.28mmol)는 그 다음에 첨가되었고 그 결과인 반응 혼합물은 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL) 상 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (0.56g, 41%)로서 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))-1-메틸-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 243.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (27mg, 0.66mmol)는 5℃ 에서 Ar(g) 하 DMF (5mL) 내 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))-1-메틸-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-아민(amine) (3) (154mg, 0.63mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 섞어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (189mg, 0.82mmol)이 첨가되었고 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)로 부어졌고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 밝은 노란 고체 (165mg, 66%)로서 메틸 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)를 제공하였다.
LCMS (ES): 391.2 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (15mL) 내 KOH (1.20g, 21.4mmol)이 0℃에서 MeOH (15mL) 내 NH2OH.HCl (1.48g, 21.4mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 섞어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (165mg, 0.40mmol)에 첨가되었고 뒤이어 MeOH (5mL)에서 가용화된 KOH (240mg, 4.0mmol)이 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)로 부어졌고 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 오렌지색 고체 (20mg, 12%)로서 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazol)-2-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 N을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.19 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 2H), 6.74 (dd, J=9.2, 3.4 Hz, 1H), 5.22-5.31 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
LCMS (ES): 392.25 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 O
4-(((5-플루오로피리딘(Fluoropyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide)

2-브로모(Bromo)-5-플루오로피리딘(fluoropyridine) (1) (1.0g, 5.71mmol), 1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-아민(amine) (2) (554mg, 5.71mmol), 산트포스(Xantphos) (0.330g, 0.57mmol), 및 Cs2CO3 (2.79g, 8.56mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL)에서 조합되었다(combine). 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고 그리고 10분 동안 진공 하 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.261g, 0.28mmol)는 그 다음에 첨가되었고 그리고 그 결과인 반응 혼합물이 90℃ 에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)로 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 그 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (0.65g, 61%)로서 5-플루오로(fluoro)-N-(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))피리딘(pyridin)-2-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 193.0 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (50mg, 1.25mmol)는 5℃ 에서 Ar(g) 하 DMF (10mL) 내 5-플루오로(fluoro)-N-(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))피리딘(pyridin)-2-아민(amine) (3) (230mg, 1.19mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 섞어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (356mg, 1.55mmol)이 첨가되었고, 그리고 저은 것은 70℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)에 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 밝은 노란 고체 (312mg, 76%)로서 메틸 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)을 제공하였다.
LCMS (ES): 341.1 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (15mL) 내 KOH (2.57g, 45.8mmol)이 0℃에서 MeOH (15mL) 내 NH2OH.HCl (3.18g, 45.8mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 0 ℃에서 20분 동안 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 메틸 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (312mg, 0.91mmol) 에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (5mL) 내 가용화된 KOH (512mg, 9.1mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고 그리고 그 다음에 진공에서 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)로 부어졌고 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 크림색(cream) 고체(65mg, 20%)로서 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 O을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 8.10 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.51 (ddd, J=9.3, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.4, 3.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ES): 342.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 P
4-(( 벤조 ( Benzo )[d] 옥사졸 (oxazol)-2- 일(yl)(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))아미노 ) 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide)
Figure pct00030

2-브로모(Bromo)-5-플루오로피리딘(fluoropyridine) (1) (1.0g, 5.71mmol), 벤조(benzo)[d]옥사졸(oxazol)-2-아민(amine) (2) (766mg, 5.71mmol), 산트포스(Xantphos) (0.33g, 0.57mmol), 및 Cs2CO3 (2.79g, 8.56mmol)은 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL)에서 조합되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고, 10분 동안 진공 하 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.261g, 0.28mmol)는 그 다음에 첨가되었고 그리고 그 결과인 반응 혼합물은 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL)로 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (0.6g, 46%)로서 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))벤조(benzo)[d]옥사졸(oxazol)-2-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 230.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (36mg, 0.91mmol)는 5℃에서 Ar(g) 하 DMF (8mL) 내 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))벤조(benzo)[d]옥사졸(oxazol)-2-아민(amine) (3) (200mg, 0.87mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (259mg, 1.13mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL) 상 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 밝은 노란 고체 (144mg, 43%)로서 메틸 4-((benzo[d]옥사졸(oxazol)-2-일(yl)(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)를 제공하였다.
LCMS (ES): 378.1 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (15mL) 내 KOH (1.07g, 19.0mmol)가 0℃에서 MeOH (15mL) 내 NH2OH.HCl (1.33g, 19.0mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-((benzo[d]옥사졸(oxazol)-2-일(yl)(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (144mg, 0.38mmol)에 첨가되었고 뒤를 이어 MeOH (5mL) 내 가용화된 KOH (214mg, 3.8mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL) 상 부어졌고, 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)으로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 오렌지색 고체(30mg, 20%)로서 4-((benzo[d]옥사졸(oxazol)-2-일(yl)(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 P을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.13 (br. s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=9.2, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.26 (td, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 5.54 (s, 2H).
LCMS (ES): 379.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 Q
4-(((4-(4- 플루오로페닐 ( Fluorophenyl ))피리딘( pyridin )-2-일( yl ))(1- 메틸 -1H-피라졸( pyrazol )-3-일( yl ))아미노) 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenz amide)
Figure pct00031

2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridine) (1) (1.0g, 4.8mmol), 1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-아민(amine) (2) (470mg, 4.8mmol), 산트포스(Xantphos) (0.28g, 0.48mmol), 및 Cs2CO3 (2.35g, 7.24mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL)에서 조합되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고 그리고 10분 동안 진공 하 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.22g, 0.24mmol)는 그 다음에 첨가되었고 그 결과인 반응 혼합물은 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL) 상 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (1.0g, 71%)로서 4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))피리딘(pyridin)-2-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 269.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (37mg, 0.93mmol)는 5℃ 에서 Ar(g) 하 DMF (10mL) 내 4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))피리딘(pyridin)-2-아민(amine) (3) (250mg, 0.93mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (277mg, 1.2mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간(h) 동안 어둠 속에서 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL) 상 부어졌고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 밝은 노란 고체 (267mg, 68%)로서 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)을 제공하였다.
LCMS (ES): 417.4 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (15mL) 내 KOH (1.79g, 32.0mmol)이 0℃에서 MeOH (15mL) 내 NH2OH.HCl (2.23g, 32.0mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (267mg, 0.64mmol)에 첨가되었고 뒤이어 MeOH (10mL) 내 가용화된 KOH (359mg, 6.41mmol)이 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL) 상 부어졌고, CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여, 황백색(off white) 고체 (30mg, 11%)로서 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))(1-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-3-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 Q로 정제되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 5H), 7.24-7.39 (m, 5H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 3H).
LCMS (ES): 418.2 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 R
4-(((5- 플루오로피리딘 ( Fluoropyridin )-2-일( yl ))(3- 메틸 -1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일( yl ))아미노) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 ( hydroxybenzamide )
Figure pct00032

5-플루오로피리딘(Fluoropyridin)-2-아민(amine) (1) (1.0g, 8.9mmol), 5-클로로(chloro)-3-메틸-1, 2, 4-티아디아졸(thiadiazole) (2) (1.19g, 8.9mmol), 산트포스(Xantphos) (0.52g, 0.89mmol), 및 Cs2CO3 (4.35g, 13.3mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL) 내에서 조합되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고 그리고 10분 동안 진공 하 놓아졌다. Pd2(dba)3 (0.41g, 0.44mmol)은 그 다음에 첨가되었고 그리고 그 결과인 반응 혼합물이 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (200mL) 상 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (1.2g, 67%)로서 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))-3-메틸-1, 2, 4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 211.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (59mg, 1.49mmol)는 5℃에서 Ar(g) 하 DMF (7mL) 내 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3) (300mg,1.42mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (425mg, 1.85mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간(h) 동안 어둠 속에서 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 물(100mL) 상에 부어졌고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (480mg, 90%)로서 메틸-4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)을 제공하였다.
LCMS (ES): 359.3 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다:[MeOH (20mL) 내 KOH (4.63g, 67.0mmol)이 0℃에서 MeOH (20mL) 내 NH2OH.HCl (3.76g, 67.0mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃ 에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (480mg, 1.3mmol)에 첨가되었고 뒤를 이어 MeOH (10mL) 내 가용화된 KOH (750mg, 1.3mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL) 상 부어졌고, 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 오렌지색 고체 (90mg, 19%)로서 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 R을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.16 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.86 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LCMS (ES): 359.8 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 S
4-(((4-(4-플루오로페닐(Fluorophenyl)) 피리딘(pyridin)- 2-일(yl))(3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide)
Figure pct00033

2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridine) (1) (1.0g, 4.8mmol), 3-메틸-1, 2, 4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (2) (0.56g, 4.8mmol), 산트포스(Xantphos) (0.279g, 0.48mmol), 및 Cs2CO3 (2.35g, 7.24mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL)에서 조합되었다. 반응 혼합물은 N2(g) 하 가스가 제거되었고, 10분 동안 진공 하 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.22g, 0.24mmol)가 그 다음에 첨가되었고, 그리고 그 결과인 반응 혼합물이 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL) 상 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 노란 고체 (1.1g, 80%)로서 N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 287.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (42mg, 1.05mmol)은 5℃에서 Ar(g) 하 DMF (10mL) 내 N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3) (300mg,1.05mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (312mg, 1.36mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL) 상에 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 노란 고체 (325mg, 74%)로서 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))(3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)를 제공하였다.
LCMS (ES): 421.1 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액에 조제되었다: [MeOH (10mL) 내 KOH (1.96g, 35mmol)이 0℃에서 MeOH (10mL) 내 NH2OH.HCl (2.43g, 35mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))(3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (319mg, 0.69mmol)에 첨가되었고 뒤를 이어 MeOH (10mL) 내 가용화된 KOH (392mg, 7.0mmol)이 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL) 상에 부어졌고, CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여, 황백색(off white) 고체 (58mg, 19%)로서 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))(3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 S로 정제되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.13 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.92 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
LCMS (ES): 436.4 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 T
4-(((5-플루오로피리딘(Fluoropyridin)-2-일( yl ))(3-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4-티아디아졸( thiadiazol )-5-일( yl ))아미노) 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide )
Figure pct00034

5-플루오로피리딘(Fluoropyridin)-2-아민(amine) (1) (1.0g, 8.9mmol), 5-클로로(chloro)-3-(트리플루오로메틸)-1, 2, 4-티아디아졸(thiadiazole) (2) (1.68g, 8.9mmol), 산트포스(Xantphos) (0.52g, 0.89mmol), 및 Cs2CO3 (4.35g, 13.3mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL) 내에서 조합되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고, 10분 동안 진공 하 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.41g, 0.44mmol)는 그 다음에 첨가되었고, 그리고 결과인 반응 혼합물이 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL) 상에 부어졌고, EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (900mg, 38%)로서 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))-3-(트리플루오로메틸)-1, 2, 4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 265.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (61mg, 1.51mmol)는 5℃ 에서 Ar(g) 하 DMF (10mL) 내 N-(5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3) (400mg,1.51mmol)에 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (451mg, 1.85mmol)가 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간(h) 동안 어둠 속에서 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL) 상으로 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (535mg, 82%)로서 메틸 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (3)를 제공하였다.
LCMS (ES): 413.3 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (20mL) 내 KOH (3.63g, 64.0mmol)이 0℃에서 MeOH (20mL) 내 NH2OH.HCl (4.47g, 64.0mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (3) (535mg, 1.2mmol)에 첨가되었고, 뒤를 이어 MeOH (10mL) 내 가용화된 KOH (720mg, 13.0mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL)로 부어졌고, 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 오렌지색 고체 (90mg, 17%)로서 4-(((5-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일(yl))(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 T를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.18 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.97 (td, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.80 (br. s., 2H), 5.72-5.87 (m, 1H).
LCMS (ES): 414.3 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 U
4-(((4-(4-플루오로페닐(Fluorophenyl))피리딘( pyridin )-2-일( yl ))(피라진(pyrazin)-2-일( yl ))아미노) 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide)
Figure pct00035

NaH (60%) (47mg, 1.19mmol)는 5℃에서 Ar(g) 하 DMF (10mL) 내 N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))피라진(pyrazin)-2-아민(amine) (3) (상기 실시예들에 따른 조건들을 이용하여 제조됨) (300mg,1.13mmol)로 나누어 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (337mg, 1.47mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL) 상 부어졌고, 그리고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물이 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (220mg, 46%)로서 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))(피라진(pyrazin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) 를 제공하였다.
LCMS (ES): 414.4 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (10mL) 내 KOH (1.49g, 26.9mmol)이 0℃에서 MeOH (10mL) 내 NH2OH.HCl (1.86g, 26.9mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))(피라진(pyrazin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (220mg,0.53mmol)에 첨가되었고, 뒤를 이어 MeOH (10mL) 내 가용화된 KOH (298mg, 5.3mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL) 상 부어졌고, 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 황백색(off white) 고체 (35mg, 16%)로서 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘(pyridin)-2-일(yl))(피라진(pyrazin)-2-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 U로 정제되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H).
LCMS (ES): 416.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 V
4-(( 벤조 ( Benzo )[d]티아졸(thiazol)-2- 일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노 ) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드 ( hydroxybenzamide )
Figure pct00036

NaH (60%) (75mg, 1.8mmol)는 5℃ 에서 Ar(g) 하 DMF (10mL) 내 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))벤조(benzo)[d]티아졸(thiazol)-2-아민(amine) (3) (상기 실시예들에 따른 조건들을 이용하여 제조함) (430mg, 1.8mmol)로 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (563mg, 2.4mmol)이 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL)로 부어졌고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (300mg, 42%)로서 메틸 4-((benzo[d]티아졸(thiazol)-2-일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)를 제공하였다.
LCMS (ES): 376.1 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (15mL) 내 KOH (2.24g, 40.0mmol)가 0℃에서 MeOH (15mL) 내 NH2OH.HCl (2.78g, 40.0mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 저어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-((benzo[d]티아졸(thiazol)-2-일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (300mg, 0.8mmol)에 첨가되었고 뒤를 이어 MeOH (5mL) 내 가용화된 KOH (449mg, 8.0mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서(in vacuo) 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL) 상에 부어졌고, 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 밝은 오렌지색 고체 (60mg, 20%)로서 4-((benzo[d]티아졸(thiazol)-2-일(yl)(피리딘(pyridin)-2-일(yl))아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드(hydroxybenzamide), 실시예 V를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.15 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.50 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 2H), 5.82 (s, 2H).
LCMS (ES): 377.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 W
N- 하이드록시 -4-((피리딘( pyridin )-2-일(yl)(3-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4-티아디아졸( thiadiazol )-5-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide)
Figure pct00037

피리딘(pyridin)-2-아민(amine) (1) (1.0g, 10.6mmol), 5-클로로(chloro)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(thiadiazole) (2) (1.82g, 10.6mmol), 산트포스(Xantphos) (0.61g, 1.06mmol), 및 Cs2CO3 (5.18g, 15.9mmol)이 건조한 1,4-디옥산(dioxane) (15mL)에서 조합되었다. 반응 혼합물은 N2(g)로 가스가 제거되었고, 10분 동안 진공 하 놓여졌다. Pd2(dba)3 (0.49g, 0.53mmol)는 그 다음에 첨가되었고, 그 결과인 반응 혼합물은 90℃에서 30시간(h) 동안 가열되었다. 그것은 그 다음에 탈염수 (200mL) 상에 부어졌고, EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (1:1)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (1.4g, 57%)로서 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3)을 제공하였다.
LCMS (ES): 247.2 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%) (49mg, 1.21mmol)는 5℃에서 Ar(g) 하 DMF (10mL) 내 N-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-아민(amine) (3) (300mg,1.21mmol)로 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분 동안 저어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl)) 벤조에이트(benzoate) (363mg, 1.58mmol)가 첨가되었고, 그리고 젓는 것이 70℃에서 Ar(g) 하 1시간(h) 동안 어둠 속에서 계속되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 탈염수 (100mL) 상 부어졌고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 EtOAc/헥산(Hexane) (3:7)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란 고체 (450mg, 90%)로서 메틸 4-((피리딘(pyridin)-2-일(yl)(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4)을 제공하였다.
LCMS (ES): 395.3 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH 내 NH2OH의 새로운(fresh) 용액이 제조되었다: [MeOH (20mL) 내 KOH (3.56g, 63.4mmol)이 0℃에서 MeOH (20mL) 내 NH2OH.HCl (4.41g, 63.4mmol)에 첨가되었다]. 반응 혼합물은 20분 동안 0 ℃에서 섞어졌고, 그 다음에 염들을 제거하기 위하여 여과되었고; 그것은 그 다음에 메틸 4-((피리딘(pyridin)-2-일(yl)(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤조에이트(benzoate) (4) (500mg, 1.2mmol)에 첨가되었고, 뒤이어 MeOH (10mL) 내 가용화된 KOH (712mg, 12.6mmol)가 이어졌다. 반응 혼합물은 상온에서 21시간 동안 저어졌고, 그리고 그 다음에 진공에서 농축되었고, 소금물(brine)/H2O (30mL/70mL) 상에 부어졌고, 그리고 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 그 뒤에 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 결과인 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 (1:9)로 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 여과되어, 황백색(off white) 고체 (20mg, 4%)로서 N-하이드록시-4-((피리딘(pyridin)-2-일(yl)(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(thiadiazol)-5-일(yl))아미노)메틸)벤즈아마이드(benzamide), 실시예 W를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.15 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.63-8.68 (m, J=5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=8.7, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.0, 5.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H).
LCMS (ES): 396.3 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 X
N- 하이드록시 -4-(((3- 메톡시피리딘 ( methoxypyridin )-2-일( yl ))-(5-메틸피리딘( methylpyridin )-2-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide)
Figure pct00038

1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 7.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 3H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
LCMS (ES): 365.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 Y
N- 하이드록시 -4-(((5- 메톡시피리딘 ( methoxypyridin )-2-일( yl ))(5-메틸피리딘( methylpyridin )-2-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide)
Figure pct00039

1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 7.99 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 3H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LCMS (ES): 365.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 Z
N- 하이드록시 -4-(((3- 메톡시피리딘 ( methoxypyridin )-2-일( yl ))(5-모르폴리노피리딘( morpholinopyridin )-2-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide)
Figure pct00040
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 7.94 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.27 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 4H).
LCMS (ES): 436.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 AA
N- 하이드록시 -4-(((5- 메톡시피리딘 ( methoxypyridin )-2-일( yl ))(5-모르폴리노피리딘( morpholinopyridin )-2-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide)
Figure pct00041
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 7.88-7.95 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 4.5 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.71-3.94 (m, 7H), 3.04-3.15 (m, 4H).
LCMS (ES): 436.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 BB
N- 하이드록시 -4-((피리딘( pyridin )-2-일(yl)(티에노(thieno)[3,2-c]피리딘( pyridin )-4-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide)
Figure pct00042

1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 7.97-8.10 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 9.3, 7.1 Hz, 3H), 7.33-7.69 (m, 5H), 7.14 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).
LCMS (ES): 377.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 CC
N- 하이드록시 -4-(((6- 메틸피리딘 ( methylpyridin )-2-일( yl ))(5-모르폴리노피리딘( morpholinopyridin )-2-일( yl ))아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드 ( benzamide)
Figure pct00043

1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 7.99 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 7.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.79-3.86 (m, 4H), 3.14 (dd, J=6.1, 3.6 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
LCMS (ES): 420.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 DD
N- 하이드록시 -4-{[(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))( pyrimidin -4-일( yl ))아미노]메틸} 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00044

1,4-디옥산(Dioxane) (15mL) 내 2-아이오도피라진(iodopyrazine) (1) (1.2g, 5.83mmol), 피리미딘(pyrimidin)-4-아민(amine) (2) (609mg, 6.41mmol), Cs2CO3 (3.80g, 11.65mmol) 및 산트포스(Xantphos) (148mg, 0.26mmol)의 용액이 10 분 동안 N2(g)으로 제거(purge)되었다. Pd2(dba)3 (107mg, 0.12 mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 90℃에서 3시간(h) 동안 가열되었다. 반응(reaction)은 실온으로 냉각되었고, 물 (300mL) 및 EtOAc (3 x 100mL) 사이에서 획분(partitioned)되었다. 조합된 유기물들(organics)은 물 (50mL)로 세척되었고, Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/MeOH (1:0-9:1)로 플래쉬(flash) 칼럼(column) 크로마토그래피에 의하여 정제되어 (3) (678mg, 66%)을 생산했다(yield).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 9.06 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.0, 1.0 Hz, 1H).
LCMS (ES): 174.0 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%, 48.5mg, 1.21mmol)는 5℃에서 N2(g) 하 DMF (7mL) 내 (3) (200mg, 1.15mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 섞어졌고, 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (344mg, 1.5mmol)이 DMF (3mL) 내 용액으로서 첨가되었고, 섞는 것이 70℃에서 1시간 동안 계속되었다. 반응(reaction)은 실온으로 냉각되었고, 물 (100mL) 상으로 부어졌다. 소금물(25mL)이 첨가되었고, 수성(aqueous)이 EtOAc (2 x 100mL)로 추출되었다. 조합된 유기물들(organics)이 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서(in vacuo) 농축되었다. CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 (4) (187mg, 50%)을 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름(chloroform)-d), δH ppm: 8.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H), 8.34-8.38 (m, 2H), 8.29 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (dd, J=6.0, 1.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ES): 322.0 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10 mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (0.09mL, 0.58mmol)의 용액이 상온에서 40 시간(h) 동안 저어졌다. 용제(solvent)는 진공에서 제거되었고, 그리고 역상(reverse phase) HPLC에 의하여 정제된 잔여물은 실시예 DD (30mg,15%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.89 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.25-8.37 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=6.2, 1.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
LCMS (ES): 323.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 EE
N- 하이드록시 -4-{[(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))( pyrimidin -4-일( yl ))아미노]메틸} 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00045

NaH (60%, 48.5mg, 1.21mmol)는 5℃에서 N2(g) 하 DMF (7mL) 내 (3) (200mg, 1.15mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 섞어졌고 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))-3-플루오로벤조에이트(fluorobenzoate) (371mg, 1.5mmol)이 DMF (3mL) 내 용액으로서 첨가되었다. 젓는 것은 70℃에서 1시간 동안 계속되었다. 반응은 실온으로 냉각되었고 물 (100mL) 상에 부어졌다. 소금물(25mL)이 첨가되었고 수성(aqueous)은 EtOAc (2 x 100mL)로 추출되었다. 조합된 유기물들이 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. EtOAc/CH2Cl2 (0:1-1:0) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 (4) (158mg, 40%)를 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=6.1, 1.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ES): 340.0 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10 mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (0.08 mL, 0.47 mmol)의 용액이 상온에서 18 시간(h) 동안 저어졌다. 용제(solvent)는 건조물로 농축되었고 그리고 중성 pH 역상 HPLC에 의한 정제는 실시예 EE (25mg, 15%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.91 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=6.2, 1.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H).
LCMS (ES): 341.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 FF
N- 하이드록시 -6-{[(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))( pyrimidin -4-일( yl ))아미노]메틸}피리딘( pyridine )-3-카복스아마이드( carboxamide )
Figure pct00046

NaH (60%, 48.5 mg, 1.21mmol)가 5℃에서 N2(g) 하 DMF (7mL) 내 (3) (200 mg, 1.15mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 저어졌고 그 다음에 메틸 6-(브로모메틸(bromomethyl))피리딘(pyridine)-3-카르복실레이트(carboxylate) (345mg, 1.5mmol)가 DMF (3mL) 내 용액으로서 첨가되었다. 젓는 것은 70℃에서 1시간 동안 계속되었다. 반응은 실온으로 냉각되었고, 물 (100mL) 상으로 부어졌다. 소금물 (25mL)이 첨가되었고 수성(aqueous)은 EtOAc (2 x 100mL)로 추출되었다. 조합된 유기물들은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 CH2Cl2/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 (4) (116 mg, 27%)를 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 9.11 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.70-8.77 (m, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.1, 1.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
LCMS (ES): 322.9 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10 mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (0.06 mL, 0.31 mmol)의 용액이 상온에서 18 시간(h) 동안 저어졌다. 반응 혼합물은 건조물로 농축되었다. 잔여물은 역상 HPLC로 정제되어 실시예 FF (25.7 mg, 26%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.99 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.64-8.76 (m, 2H), 8.32-8.51 (m, 3H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.03-7.30 (m, 2H), 5.45 (m, 2H).
LCMS (ES): 324.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 GG
4-{[비스( Bis )(피라진(pyrazin)-2-일( yl ))아미노] 메틸 }-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide)
Figure pct00047

디옥산(dioxane) (25mL) 내 2-아이오도피라진(iodopyrazine) (1) (1.2g, 5.83mmol), 피라진(pyrazin)-2-아민(amine) (2) (609mg, 6.4mmol), Cs2CO3 (3.80g, 11.7mmol) 및 산트포스(Xantphos) (148mg, 0.26mmol)의 용액이 N2(g)로 10분 동안 제거되었다(purge). Pd2(dba)3 (107mg, 0.12mmol)이 첨가되었고 90℃로 3시간(h) 동안 가열되었다. 반응은 실온으로 냉각되었고 물 (200mL) 상 부어졌고, EtOAc (2 x 150mL) 및 CH2Cl2-IPA (150mL, 4:1)로 추출되었다. 조합된 유기물들은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 헵탄(heptane)/EtOAc (4:1-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-3:1)로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 황백색(off white) 고체 (210 mg, 51%)로서 (3)을 생산했다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.99 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.30 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J=2.7 Hz, 2H).
LCMS (ES): 174.1 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%, 48.5mg, 1.21mmol)는 5℃에서 N2(g) 하 DMF (7mL) 내 (3) (200mg, 1.15mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 저어졌고 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (344mg, 1.5mmol)이 DMF (3mL) 내 용액으로서 첨가되었다. 젓는 것은 70℃에서 1시간 동안 계속되었다. 반응이 실온으로 냉각되었고 물 (100mL)로 부어졌다. 소금물(25mL)이 첨가되었고 EtOAc (2 x 100mL)로 추출되었다. 조합된 유기물은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 (4) (196 mg, 53%)를 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.59-8.65 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 321.9 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10 mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (0.09mL, 0.61mmol)의 용액이 상온에서 72 시간(h) 동안 저어졌다. 용제(solvent)는 건조물로 농축되었고, 잔여물은 역상 HPLC에 의하여 정제되어 실시예 GG (23 mg, 12%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.66 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.28-8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
LCMS (ES): 323.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 HH
4-{[비스( Bis )(피라진(pyrazin)-2-일( yl ))아미노] 메틸 }-3- 플루오로 ( fluoro )-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide )
Figure pct00048

NaH (60%, 49mg, 1.21mmol)는 5℃에서 N2(g) 하 DMF (7mL) 내 (3) (200 mg, 1.15mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 저어졌고 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))-3-플루오로벤조에이트(fluorobenzoate) (371mg, 1.5mmol)이 DMF (3mL) 내 용액으로서 첨가되었다. 젓는 것은 70℃에서 1시간 동안 계속되었다. 반응은 실온으롱 냉각되었고 물 (100mL) 상으로 부어졌다. 소금물(25mL)이 첨가되었고 수성(aqueous)은 EtOAc (2 x 100mL)로 추출되었다. 조합된 유기물들이 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 진공에서 농축되었다. CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 (4) (195mg, 50%)를 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.65 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ES): 339.9 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (0.09mL, 0.57mmol)의 용액은 상온에서 18 시간(h) 동안 저어졌다. 용제는 진공에서 농축되었고 그리고 잔여물은 역상 HPLC에 의하여 정제되어 실시예 HH (81mg, 41%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.76 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 2H), 8.25 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J=11.1, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
LCMS (ES): 341.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 II
6-{[비스( Bis )(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))아미노] 메틸 }-N-하이드록시피리딘(hydroxypyridine)-3-카르복스아마이드( carboxamide )
Figure pct00049

NaH (60%, 48.5mg, 1.21mmol)는 5℃에서 N2(g) 하 DMF (7mL) 내 (3) (200mg, 1.15mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 저어졌고 그 다음에 메틸 6-(브로모메틸(bromomethyl))피리딘(pyridine)-3-카르복실레이트(carboxylate) (345mg, 1.5mmol)이 DMF (3mL) 내 용액으로서 첨가되었다. 젓는 것은 70℃에서 1시간 동안 계속되었다. 반응은 실온으로 냉각되었고 물 (100mL) 상으로 부어졌다. 소금물 (25mL)이 첨가되었고 수성(aqueous)이 EtOAc (2 x 100mL)으로 추출되었다. 조합된 유기물들은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 (4) (129mg, 35%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 9.04-9.13 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.13 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 3H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 322.9 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (0.06mL, 0.4mmol)의 용액은 상온에서 18 시간(h) 동안 저어졌다. 용제는 건조물로 농축되었고 잔여물은 역상 HPLC에 의하여 정제되어 실시예 II (37mg, 28%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.75 (d, J=1.3 Hz, 3H), 8.31 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
LCMS (ES): 324.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 JJ
N- 하이드록시 -4-{[(3- 메톡시피리딘 ( methoxypyridin )-2-일( yl ))(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))아미노] 메틸 } 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00050

디옥산(dioxane) (15mL) 내 피라진(pyrazin)-2-아민(amine) (2) (557mg, 5.85mmol), 2-브로모(bromo)-3-메톡시피리딘(methoxypyridine) (1) (1.0g, 5.32mmol), Cs2CO3 (3.47g, 10.64mmol) 및 산트포스(Xantphos) (135mg, 0.23mmol)의 용액이 N2(g)로 10분 동안 제거되었다(purge). Pd2(dba)3 (97.4mg, 0.11mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 90℃로 3시간(h) 동안 가열되었다. 반응은 실온으로 냉각되었고, 물 (200mL) 및 EtOAc (200mL) 사이에서 분획되었다(partitioned). 상들은 분리되었고 그리고 수성(aqueous) 층이 EtOAc (200+100+50mL)로 세척되었다. 조합된 유기물들이 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1)의 구배(gradient)로 용출된(eluted) 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 (3) (1.0g, 88%)을 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 9.91 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.11-8.20 (m, 2H), 7.91 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
LCMS (ES): 203.2 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%, 41.5mg, 1.04mmol)이 5℃에서 N2(g) 하 DMF (10mL) 내 (3) (200mg, 0.99mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 20 분 동안 저어졌고 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (294mg, 1.29mmol)이 첨가되었다. 젓는 것은 70℃에서 N2(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응은 실온으로 냉각되었고 그리고 물 (150mL) 및 소금물(brine) (50mL) 상으로 부어졌고 그리고 수성(aqueous)이 EtOAc (3 x 100mL)으로 추출되었다. 조합된 유기물들은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 (4) (251mg, 73%)를 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.06-8.10 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
LCMS (ES): 350.9 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (251mg, 0.72mmol)의 용액이 상온에서 72 시간(h) 동안 저어졌다. 용제는 건조물로 농축되었고 잔여물은 역(reverse) HPLC 에 의하여 정제되어 고형물로서 실시예 JJ (101mg, 40%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.11 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ES): 352.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 KK
3- 플루오로 ( Fluoro )-N- 하이드록시 -4-{[(3- 메톡시피리딘 ( methoxypyridin )-2-일( yl ))(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))아미노] 메틸 } 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00051

NaH (60%, 41.5mg, 1.04mmol)는 5℃에서 N2(g) 하 DMF (10mL) 내 (3) (200mg, 0.99mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 저어졌고 그 다음에 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))-3-플루오로벤조에이트(fluorobenzoate) (318mg, 1.29mmol)이 첨가되었다. 젓는 것은 70℃에서 N2(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응은 실온으로 냉각되었고 물 (150mL) 및 소금물(brine) (50mL) 상에 부어졌고, 수성(aqueous)은 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 조합된 유기물은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공으로 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 (4) (269mg, 74%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.09 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=10.5, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
LCMS (ES): 368.9 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (269mg, 0.73mmol)의 용액이 상온에서 72 시간(h) 동안 저어졌다. 용제는 건조물로 농축되었고 잔여물은 역상 HPLC로 정제되어 실시예 KK (93mg, 35%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.13 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
LCMS (ES): 370.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 LL
N- 하이드록시 -6-{[(3- 메톡시피리딘 ( methoxypyridin )-2-일( yl ))(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))아미노] 메틸 }피리딘( pyridine )-3-카르복스아마이드( carboxamide )
Figure pct00052

NaH (60%, 41.5mg, 1.04mmol)는 5℃에서 N2(g) 하 DMF (10mL) 내 (3) (200mg, 0.99mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 분(min) 동안 저어졌고 그 다음에 메틸 6-(브로모메틸(bromomethyl))피리딘(pyridine)-3-카르복실레이트(carboxylate) (296mg, 1.29mmol)이 첨가되었다. 젓는 것은 70℃에서 N2(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응물(reaction)은 상온으로 냉각되었고 물 (150mL) 및 소금물(brine) (50mL) 상으로 부어졌고 그리고 수성(aqueous)은 EtOAc (3 x 100mL)으로 추출되었다. 조합된 유기물들은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 (4) (191mg, 55%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 9.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ES): 352.0 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (191mg, 0.54mmol)의 용액은 상온에서 72 시간(h) 동안 저어졌다. 이 시간 이후 용제는 건조물로 농축되었고 잔여물은 역상 HPLC에 의하여 정제되어 실시예 LL (35mg, 19%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
LCMS (ES): 353.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 MM
N- 하이드록시 -4-{[(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))(피리다진(pyridazin)-3-일( yl ))아미노]메틸} 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00053

디옥산(dioxane) (45mL) 내 2-아이오도피라진(iodopyrazine) (1) (2.40g, 11.65mmol), 피리다진(pyridazin)-3-아민(amine) (2) (1.2g, 12.82mmol), Cs2CO3 (7.6g, 23.3mmol) 및 산트포스(Xantphos) (297mg, 0.51mmol)의 용액이 N2(g)로 10분 동안 제거되었다(purge). 디옥산(dioxane) (5mL) 내 Pd2(dba)3 (214mg, 0.23mmol)이 첨가되었고 그리고 혼합물이 90℃로 3시간(h) 동안 가열되었다. 반응물(reaction)은 상온으로 냉각되었고 물 (200mL) 및 EtOAc (200mL) 사이로 분획되었다(partitioned). 불용성 고체가 여과되었고 제거되었다(put a-side). 상들은 분리되었고 수성(aqueous)은 EtOAc (200mL), 그 다음에 CH2Cl2-IPA (200mL, 4:1)로 추출되었다. 조합된 유기물들은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 (3)을 생산하였다. [여과로부터의] 고체는 물 (100mL)로 세척되었고 뜨거운 MeOH (3x100mL)로 빻아지고(triturate) 그리고 여과되었다. 여과물들은 농축되어 (3)의 두 번째 뱃치(batch)를 생산하였다. 고체는 추가로 물 (100mL)로 세척되었고 철저히 흡수하여(sucked dry) (3)의 세 번째 뱃치를 생산하였다. 세 개의 모든 뱃치들은 조합되어 (3) (1.63g, 80%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 10.49 (s, 1H), 9.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H).
LCMS (ES): 174.2 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%, 49mg, 1.21mmol)는 5℃에서 N2(g) 하 DMF (8mL) 내 (3) (200mg, 1.15mmol) 의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 저어졌고 그 다음에 DMF (2mL) 내 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (344mg, 1.5mmol)이 첨가되었다. 젓는 것은 70℃에서 N2(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응물(reaction)은 상온으로 냉각되었고, 물 (200mL) 및 소금물(brine) (50mL) 상으로 부어졌고 그리고 수성(aqueous)이 EtOAc (2 x 150mL)로 추출되었다. 조합된 유기물들은 Na2SO4 상으로 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 헵탄(heptane)/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)으로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 갈색 오일로서 (4) (119mg, 32%)를 생산하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.48 (dd, J=9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 321.0 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (119mg, 0.37mmol)의 용액이 상온에서 72 시간(h) 동안 저어졌다. 이 시간 후 용제는 건조물로 농축되었고 그리고 잔여물은 역상 HPLC에 의하여 정제되어 베이지색 고체로서 실시예 MM (24mg, 20%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.81 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 3H), 7.56 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
LCMS (ES): 322.2 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 NN
3- 플루오로 ( Fluoro )-N- 하이드록시 -4-{[(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))(피리다진( pyridazin )-3-일( yl ))아미노] 메틸 } 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00054

NaH (60%, 73mg, 1.82mmol)가 5℃에서 N2(g) 하 DMF (11mL) 내 (3) (300mg, 1.73mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 저어졌고 그 다음에 DMF (4mL) 내 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))-3-플루오로벤조에이트(fluorobenzoate) (556mg, 2.25mmol)이 첨가되었다. 젓는 것은 70℃에서 N2(g) 하 1시간 동안 계속되었다. 반응물(reaction)은 상온으로 냉각되었고 물 (150mL) 및 소금물(brine) (25mL) 상 부어졌고 그리고 수성(aqueous)이 EtOAc (150+100mL)으로 추출되었다. 조합된 유기물이 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-4:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 갈색 오일로서 (4) (141mg, 24%)을 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 339.9 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10 mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (141 mg, 0.42 mmol)의 용액이 상온에서 18 시간(h) 동안 저어졌다. 용제는 건조물로 농축되었고 그리고 잔여물은 역상 HPLC에 의하여 정제되어 베이지색 고체로서 실시예 NN (51mg, 36%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.83 (dd, J=4.6, 1.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
LCMS (ES): 341.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 OO
N- 하이드록시 -4-{[(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 ( thiadiazol )-5-일( yl ))(피라진(pyrazin)-2-일( yl ))아미노] 메틸 } 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00055

NaH (60%, 120mg, 3.3mmol)는 N2(g) 하 THF (10mL) 내 (2) (140mg, 1.47mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 10 분(min) 동안 저어졌고 그 다음에 5-클로로(chloro)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(thiadiazole) (1) (190mg, 1.41mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 50℃로 N2(g) 하 24 시간(h) 동안 가열되었다.
LCMS (ES): 194.0 [M+H]+로 발견되었다.
이 혼합물로 MeCN (10mL), 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (400mg, 1.74mmol) 및 포타슘(potassium) 카보네이트(carbonate) (350mg, 1.65mmol)가 첨가되었다. 가열이 그 다음에 50℃에서 2 시간(h) 동안 계속되었다. 냉각되면, 혼합물은 H2O (10mL) 및 EtOAc (3 x 20mL) 사이에서 분획되었다(partitioned). 조합된 유기물들은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 휘발유(Petrol)/EtOAc (1:0-1:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 흰색 고체로서 (4) (300mg, 60% 2 단계들(steps) 상(over))를 생산하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.55-8.77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LCMS (ES): 342.0 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10 mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (174 mg, 0.51mmol)의 용액이 70℃에서 8 시간(h) 동안 저어졌다. 용제는 건조물로 농축되었고 잔여물은 역상 HPLC에 의하여 정제되어 실시예 OO (44mg, 25%)을 주었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δH ppm:
11.45-10.94 (m, 1H), 9.43-8.80 (m, 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
LCMS (ES): 343.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 PP
N- 하이드록시 -4-{[(4- 메톡시피리딘 ( methoxypyridin )-2-일( yl ))(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))아미노] 메틸 } 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00056

디옥산(dioxane) (22mL) 내 2-아이오도피라진(iodopyrazine) (1) (1.34g, 6.51mmol), 4-메톡시피리딘(methoxypyridin)-2-아민(amine) (2) (0.85g, 6.83mmol), Cs2CO3 (4.24g, 13.01mmol) 및 산트포스(Xantphos) (0.17g, 0.29mmol)의 용액이 N2(g)로 10 분(min) 동안 제거되었고(purge) 그 다음에 Pd2(dba)3 (0.12g, 0.13mmol)이 첨가되었고, ~ 5 분(min) 동안 다시 제거되었고(re-purged) 그리고 반응물(reaction)이 90℃로 4시간(h) 동안 가열되었다. 상온으로 냉각되면, 혼합물은 H2O (150mL) 및 EtOAc (3 x 120mL) 사이로 분획되었다(partitioned). 조합된 유기물들은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (9:1-0:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란색 고체로서 (3) (809mg, 61%)을 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.11-8.22 (m, 3H), 8.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
LCMS (ES): 203.2 [M+H]+로 발견되었다.
NaH (60%, 42mg, 1.04mmol)는 상온에서 N2(g) 하 DMF (7mL) 내 (3) (200mg, 0.99mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 30 분(min) 동안 저어졌고 그 다음에 DMF (2mL) 내 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))-3-플루오로벤조에이트(fluorobenzoate) (249mg, 1.09mmol)이 첨가되었다. 반응물은 70℃로 N2(g) 하 2 시간(h) 동안 가열되었고, 그 다음에 상온에서 하룻밤 있었다. 반응물(reaction)은 상온으로 냉각되었고 H2O (150mL) 및 EtOAc (2 x 100mL) 사이로 분획되었다(partitioned). 조합된 유기물들은 Na2SO4 상 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc (1:0-0:1)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 점성이 있는 오일로서 (4) (173mg, 50%)을 생산하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.63 (dd, J=1.4 Hz, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 8.01 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=5.8, 2.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (ES): 350.9 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (10mL) 내 0.85M 하이드록실아민(hydroxylamine) 내 (4) (173mg, 0.49mmol)의 용액은 상온에서 72 시간(h) 동안 저어?다(stir). 용제는 건조물로 농축되었고 그리고 잔여물은 역상 HPLC로 정제되어 실시예 PP (15mg, 9%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LCMS (ES): 352.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 QQ
N- 하이드록시 -4-{[(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))[6-( 트리플루오로메틸 )피라진(pyrazin)-2-일( yl )]아미노] 메틸 } 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00057

DMSO (14mL) 내 메틸 4-(아미노메틸(aminomethyl))벤조에이트(benzoate) 하이드로클로라이드(hydrochloride) (1.47g, 7.3mmol)의 용액에 2-아이오도피라진(iodopyrazine) (1g, 4.9mmol) 뒤이어 K2CO3 (1.7g, 12.1mmol)이 Ar(g) 하 첨가되었다. 2 분 활발히 저은 후, CuI (46mg, 0.2mmol)이 첨가되었고 혼합물은 상온에서 하룻 밤 젓게 놓아졌다. 유기상이 50% 소금물(brine) (15mL)로 세척되고, 건조되고(MgSO4), 그리고 진공에서 농축되기 전, 그것은 EtOAc (150mL) 및 50% 소금물(brine) (50mL) 사이에서 분획되었고(partitioned), 그리고 유기상이 분리되었고, 수성(aqueous)은 EtOAc (2 x 15mL)로 추출되었다. 잔여물은 헥산(Hexane)/EtOAc (7:3-0:1)으로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 흰색 고체로서 (3) (670mg, 57%)을 생산하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δH ppm: 7.76-8.11 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.01-5.16 (m, 1H), 4.66 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
LCMS (ES): 352.0 [M+H]+로 발견되었다.
화합물 (2) (60mg, 0.25mmol), Pd2(dba)3 (11mg, 0.01mmol), (±)-BINAP (15mg, 0.025mmol) 및 Cs2CO3 (241mg, 0.74mmol)에 Ar(g) 하 디옥산(dioxane) (2mL) 내 2-클로로(chloro)-6-(트리플루오로메틸)피라진(pyrazine) (90mg, 0.49mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 90℃에서 4 시간(h) 동안 가열되었고 그 다음에 하룻밤 상온으로 냉각되도록 허용되었다. EtOAc (15mL), 물 (4mL) 및 소금물(brine) (2mL)이 그 다음에 첨가되었고 그리고 유기상이 분리되었고, EtOAc (10mL)으로 수성(aqueous)을 추출하였다. 조합된 유기상들이 건조되었고(MgSO4), 그리고 진공에서 농축되어 크루드(crude) 잔여물 (153mg)을 주었다. 잔여물은 CH2Cl2/MeOH (1:1, 10mL)에 용해됨으로써 청소되고(scavenge), 뒤이어 MP-TMT (370mg, 0.68mmol/g)의 첨가가 이어진다. 수지(resin)을 여과하여 제거하고, CH2Cl2/MeOH (1:1, 2 x 5mL)로 세척하기 전, 혼합물은 24 시간(h) 동안 교반되었다(agitate). 여과물은 그 다음에 진공에서 농축되어 갈색 고체로서 크루드(crude) (3) (132mg)을 주었는데, 이는 다음 단계에 직접 사용되었다.
THF/MeOH (1:1, 4mL) 내 크루드(crude) (3) (최대 0.25mmol을 포함하는, 총132mg)의 용액에, NH2OH 용액 (50% wt. H2O, 306μL, 5mmol) 뒤이어 NaOH (6M, 83μL, 0.5mmol)가 첨가되었다. 상온에서 50 분(min) 저은 후, KHSO4 (1M, 2mL), 물 (5mL) 및 CH2Cl2 (6mL)이 첨가되었다. 유기상이 분리되었고, 수성(aqueous)이 CH2Cl2 (2 x 5mL)로 추출되었다. 조합된 유기상은 건조되었고(MgSO4), 그리고 진공에서 농축되어 노란색 고체를 주었다. MeCN/H2O (19:1-1:1)로 역상 C-18 크로마토그래피에 의한 정제는 밝은 갈색 고체로서 실시예 QQ (81mg, 83% 2 단계 상(over))을 주었다.
1H NMR (DMSO-d6) δH ppm: 8.93 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H).
LCMS (ES): 391.1 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 RR
4-({[5-(6- 아미노피리딘 ( Aminopyridin )-3-일( yl ))피리딘( pyridin )-2-일](피라진( pyrazin )-2-일( yl ))아미노} 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide )
Figure pct00058

2,4-디브로모피리딘(dibromopyridine) (1) (5.0g, 21.1mmol), 피라진(pyrazin)-2-아민(amine) (2) (2.21g, 23.22mmol), Cs2CO3 (15.1g, 46.4mmol) 및 산트포스(Xantphos) (611mg, 1.05mmol)의 혼합물이 디옥산(dioxane) (50mL) 내 현탁되었다(suspend). Pd2(dba)3 (386mg, 0.422mmol)이 첨가되기 전, 혼합물은 1 분(min) 동안 N2(g)로 씻어내졌다(flush). 혼합물은 다시 N2(g)로 씻어내졌고(flush) 그리고 그것은 90℃까지로 하룻밤 동안 가열되었다. 냉각되면, 혼합물은 H2O (150mL) 및 EtOAc (3 x 150mL) 사이로 분획되었다(partition). 조합된(combined) 유기 추출물들은 소금물로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서(in vacuo) 농축되었다. 헵탄(heptane)/EtOAc (9:1-2:3)으로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 연노란색 고체로서 (3) (2.6g, 49%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H).
LCMS (ES): 251.0-253.0 [M+H]+로 발견되었다.
N2(g) 하 0℃로 냉각된, DMF (15mL) 내 (3) (1.08g, 4.3mmol)의 용액에 NaH (60%, 206mg, 5.16mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 30 분(min) 동안 섞어졌다. 그리고 나서 DMF (5mL) 내 메틸 4-(브로모메틸(bromomethyl))벤조에이트(benzoate) (1.08g, 4.73mmol)의 용액이 첨가되었고 그리고 혼합물은 50℃까지로 1.5 시간(h) 동안 가열되었다. 냉각되면, 반응물(reaction)은 H2O (150mL) 및 EtOAc (3 x 150mL) 사이에서 분획되었다(partition). 조합된 유기 추출물들은 소금물로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 헵탄(heptane)/EtOAc (9:1-2:3)으로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 흰색 고체로서 (4) (915mg, 53%)를 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
LCMS (ES): 399.0-401.0 [M+H]+로 발견되었다.
H2O (1mL) 및 DMF (4mL) 내 (4) (200mg, 0.50mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥스아보롤란(dioxaborolan)-2-일(yl))피리딘(pyridin)-2-아민(amine) (132.3mg, 0.6mmol) 및 Cs2CO3 (326mg, 1.0mmol)의 현탁액(suspension)에 Pd(PPh3)4 (58mg, 0.05mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 N2(g)로 씻어내졌고(flushed) 그 다음에 그것은 90℃까지로 2 시간(h) 동안 가열되었다. 냉각되면, H2O (20mL)가 첨가되었고, 그리고 침전물은 상온에서 72 시간(h) 동안 가라앉도록 남겨졌다.
여과, H2O (2mL)로 세척 및 건조 후, (5)가 갈색 고체 (219mg, 양적(quant.))로서 수득되었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.54 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 413.0 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (5mL) 내 0.85M NH2OH 내 (5) (219mg, 0.53mmol)의 용액이 상온에서 하룻밤 저어졌다. 휘발물(volatiles)은 그 다음에 진공에서 제거되었고 그리고 잔여물은 역(reverse prep) HPLC에 의하여 정제되어 연노란색 고체로서 실시예 RR (19mg, 8%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.63 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.27-8.28 (m, 1H), 8.26-8.27 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.45 (s, 2H).
LCMS (ES): 414.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 SS
4-({[5-(2- 아미노피리딘 ( Aminopyridin )-4-일( yl ))피리딘( pyridin )-2-일( yl )](피라진( pyrazin )-2-일( yl ))아미노} 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드( hydroxybenzamide )
Figure pct00059

H2O (1mL) 및 DMF (4mL) 내 (4) (200mg, 0.50mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥스아보롤란(dioxaborolan)-2-일(yl))피리딘(pyridin)-2-아민(amine) (132.3mg, 0.6mmol) 및 Cs2CO3 (326mg, 1.0mmol)의 현탁물에 Pd(PPh3)4 (58mg, 0.05mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 N2(g)로 씻어내졌고(flushed) 그 다음에 그것은 90℃까지로 2 시간(h) 동안 가열되었다. 냉각되면, H2O (20mL)가 첨가되었고 그리고 침전물은 상온에서 3시간(h) 동안 가라앉게 놓아졌다. 여과, H2O (2mL)로 세척 및 건조 후, 연한 오렌지색 고체가 수득되었는데, 이는 헵탄(heptane)/EtOAc (4:1-0:1) 그 다음에 EtOAc/MeOH (1:0-7:3)로 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 노란색 고체로서 (5) (82mg, 40%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 413.0 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH (5mL) 내 0.85M NH2OH 내 (5) (82mg, 0.20mmol)의 용액이 상온에서 하룻밤 저어졌다. 휘발물(volatiles)은 그 다음에 진공에서 제거되었고 그리고 잔여물은 역(reverse) prep HPLC에 의하여 정제되어 흰색 고체로서 실시예 SS (19mg, 8%)를 주었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 8.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=5.5, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.55 (s, 2H).
LCMS (ES): 414.0 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 TT
N- 하이드록시 -4-[({5-[2-( 메틸아미노 ( methylamino ))피리딘( pyridin )-4-일]피리딘( pyridin )-2-일( yl )}(피라진( pyrazin )-2-일)아미노) 메틸 ] 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00060

H2O (0.5mL) 및 DMF (2mL) 내 (4) (120mg, 0.3mmol), N-메틸-4-(테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥스아보롤란(dioxaborolan)-2-일(yl))피리딘(pyridin)-2-아민(amine) (84mg, 0.36mmol) 및 Cs2CO3 (196mg, 0.6mmol)의 현탁물에 Pd(PPh3)4 (58mg, 0.05mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 N2(g)로 씻어냈고(flushed) 그 다음에 그것은 90℃까지로 4시간(h) 동안 가열되었다. 냉각되면, H2O (10mL)가 첨가되었고, 반응물은 20 분 동안 저어졌다.
여과, MeCN (2mL)로 세척 및 건조 후, 검은 고체가 수득되었는데, 이는 예비(preparative) HPLC에 의하여 정제되어 흰색 고체로서 (5) (80mg, 59%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.9 Hz, 3H).
LCMS (ES): 427.5 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH/THF (1:1, 2mL) 내 (5) (80mg, 0.20mmol)의 용액에 하이드록실아민(hydroxylamine) (H2O 내 50% w/w; 0.11mL, 3.75mmol) 뒤이어 6N NaOH (63μL, 0.38mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 3시간(h) 동안 저어졌다. 그리고나서, 1M KHSO4 (2mL)이 첨가되고 뒤이어 H2O (6mL)가 이어졌다. 그것은 IPA/클로로포름(Chloroform) (1:2, 3 x 20mL)으로 추출되었다.
조합된 유기 추출물들은 소금물로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 여과되었고 그리고 진공에서 농축되었다. 예비(preparative) HPLC에 의한 정제는 연한 오렌지색 고체로서 실시예 TT (21mg, 25%)를 생산하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4), δH ppm: 11.08 (br.s., 1H), 8.69 (dd, J=6.3, 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=5.0, 1.4 Hz), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=5.2, 3.3 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.5, 5.3, 1.4, 1H), 6.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 1.5 Hz), 6.66 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.9 Hz, 3H).
LCMS (ES): 428.2 [M+H]+로 발견되었다.
실시예 UU
N- 하이드록시 -4-{[(피라진( pyrazin )-2-일( yl ))[5-(피리딘( pyridin )-4-일( yl ))피리딘( pyridin )-2-일]아미노] 메틸 } 벤즈아마이드 ( benzamide )
Figure pct00061
H2O (0.5mL) 및 DMF (2mL) 내 (4) (120mg, 0.3mmol), (피리딘(pyridin)-4-일(yl))보론산(boronic acid) (49mg, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3 (196mg, 0.6mmol)의 현탁물에 Pd(PPh3)4 (35mg, 0.03mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 N2(g)로 씻어내졌고(flush) 그 다음에 그것은 90℃까지로 4시간(h) 동안 가열되었다. 냉각되면 H2O (10mL)가 첨가되었고 반응물은 20 분 동안 저어졌다.
여과 후, 검(gum)이 수득되었는데, 이것은 예비(preparative) HPLC 그 다음에 SCX 칼럼에 의하여 정제되어 무색 오일로서 (5) (82mg, 65%)을 주었다.
LCMS (ES): 398.5 [M+H]+로 발견되었다.
MeOH/THF (1:1, 2mL) 내 (5) (82mg, 0.21mmol)의 용액에 하이드록실아민(hydroxylamine) (H2O 내 50% w/w; 0.15mL, 0.42mmol) 뒤이어 6N NaOH (80μL, 0.42mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 2 시간(h) 동안 저어졌다.
휘발물(volatiles)은 그 다음에 진공에서(in vacuo) 제거되었고, 그리고 잔여물은 역(reverse) 예비(prep) HPLC에 의하여 정제되어 흰색 고체로서 실시예 UU (39mg, 48%)을 주었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.05 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.68-8.71 (m, 3H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H).
LCMS (ES): 399.4 [M+H]+로 발견되었다.
생화학적 분석 및 데이터
1) 분석
i. 생화학적 분석의 서술
모든 아연-의존적 HDAC들 1 내지 11에 대항한(against) 활성이 아세틸화된(acetylated) AMC-표지된 펩타이드 기질(substrate)를 이용하여 평가되었다. 기질 RHKKAc은 모든 클래스(class) I 및 IIb HDAC들에 대하여 사용되었다; HDAC8에 대하여 사용된 기질은 RHKAcKAc였다. 클래스 IIa HDAC들 (HDAC4, 5, 7, 9)에 대항한 활성은 클래스 IIa-특이적 기질, Acetyl-Lys(trifluoroacetyl)-AMC (Lahm et al, 2007, PNAS, 104, 17335-17340)를 이용하여 결정되었다. 모든 분석들은 AMC-표지된 기질 및 디벨로퍼(developer) 조합(combination)에 기초하였다.
프로토콜(protocol)은 2-단계 반응을 수반한다: 먼저, 아세틸화된 라이신(lysine) 측쇄가 HDAC 활성을 포함하는 샘플과 배양되어, 탈아세틸화된(deacetylated) 산물들을 생산하는데, 이는 탈아세틸화된 기질들의 양에 비례하여 형광 표시를 생산하기 위하여, 그 다음에 디벨로퍼의 첨가에 의하여 두 번째 단계에서 소화된다(digested).
ii. 효소들
인간 HDAC1 (GenBank Accession No. NM_004964), C-말단 His-태그(tag) 및 C-말단 FLAG-태그를 갖는 전장, MW= 56 kDa, 가 배큘로바이러스(baculovirus) 발현 시스템에서 발현되었다.
인간 HDAC2 (GenBank Accession No. NM_001527), C-말단 His-태그를 갖는 전장, MW= 56 kDa, 가 배큘로바이러스(inbaculovirus) 발현 시스템에서 발현되었다.
인간 HDAC3 (GenBank Accession No. NM_003883), C-말단 His 태그를 갖는 전장, MW= 49.7 kDa, 및 인간 NCOR2 (아미노산 395-489) (GenBank Accession No.NM_006312), N-말단 GST 태그, MW=37.6 kDa 의 복합체(complex)가 배쿨로바이러스(baculovirus) 발현 시스템에서 함께 발현되었다(co-expressed).
인간 HDAC4 (GenBank Accession No. NM_006037), N-말단 GST 태그를 갖는 아미노산들 627 - 1085, MW=75.2 kDa가 배큘로바이러스(baculovirus) 발현 시스템에서 발현되었다.
인간 HDAC5 (GenBank Accession No. NM_005474), N-말단 GST 태그를 갖는 전장, MW= 150 kDa,가 배큘로바이러스(baculovirus) 발현 시스템에서 발현되었다.
재조합 인간 HDAC6 (GenBank Accession No. BC069243), 전장(full length), MW=180 kDa,이 N-말단 GST 태그를 이용하여 Sf9 곤충(insect) 세포들에서 배큘로바이러스에 의하여 발현되었다.
인간 HDAC7 (GenBank Accession No. AY302468), (N-말단 GST 태그를 갖는, 아미노산(a.a.) 518-끝(end)), MW= 78 kDa, 이 배큘로바이러스 발현 시스템에서 발현되었다.
인간 HDAC8 (GenBankAccession No. NM_018486), C-말단 His 태그를 갖는 전장, MW= 46.4 kDa,이 배큘로바이러스(baculoviru) 발현 시스템에서 발현되었다.
인간 HDAC9 (GenBank Accession No. NM_178423), C-말단 His 태그를 갖는, 아미노산들 604-1066, MW=50.7 kDa, 이 배큘로바이러스(baculoviru) 발현 시스템에서 발현되었다.
인간 HDAC10 (아미노산(a.a.) 1-481), N-말단 GST 태그 및 C-말단 His 태그를 갖는GenBank Accession No. NM_032019, MW= 78 kDa,가 배큘로바이러스(baculovirus) 발현 시스템에서 발현되었다.
N-말단GST 태그를 갖는 인간 HDAC11 (전장) (GenBank Accession No.NM_024827), MW= 66 kDa, 가 배큘로바이러스(baculovirus) 발현 시스템에서 발현되었다.
iii . 반응 조건들
분석 버퍼(buffer): 50mM Tris-HCl, pH8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2. 사용 전, 1mg/mL BSA 및 DMSO가 첨가된다.
HDAC1: 2.68 nM HDAC1 및 50m M HDAC 기질이 1% DMSO 최종으로 반응 버퍼 내 있다. 2 시간 동안 30℃에서 배양한다.
HDAC2: 3.33 nM HDAC2 및 50mM HDAC 기질(substrate)가 1% DMSO 최종(final)로 반응 버퍼 내 있다. 2 시간 동안 30℃에서 배양한다.
HDAC3: 1.13 nM HDAC3 및 50mM HDAC 기질이 1% DMSO 최종으로 반응 버퍼 내 있다. 2 시간 동안 30℃에서 배양한다.
HDAC6: 0.56 nM HDAC6 및 50mM HDAC 기질은 1% DMSO 최종으로 반응 버퍼 내 있다. 2 시간 동안 30℃에서 배양한다.
HDAC8: 46.4 nM HDAC8 및 50mM HDAC8 기질은 1% DMSO 최종으로 반응 버퍼 내 있다. 2 시간 동안 30℃에서 배양한다.
HDAC10: 96.15 nM HDAC10 및 50mM HDAC 기질이 1% DMSO 최종으로 반응 버퍼 내 있다. 2 시간 동안 30℃에서 배양한다.
HDAC11: 227.27 nM HDAC11 및 50mMHDAC 기질이 1% DMSO 최종으로 반응 버퍼 내 있다. 2 시간 동안 30℃에서 배양한다.
클래스 IIa HDAC들에 대하여, 분석 버퍼는 동일하다.
다른 반응 조건들은 하기와 같다:
HDAC4: 0.03 nM HDAC4 및 50mM 클래스(Class) IIa HDAC 기질이 1% DMSO 최종으로 반응 버퍼 내 있다. 30 분 동안 상온에서 배양한다.
HDAC5: 0.67 nM HDAC5 및 50mM 클래스(Class) IIa HDAC 기질이 1% DMSO 최종으로 반응 버퍼 내 있다. 30 분 동안 상온에서 배양한다.
HDAC7: 0.26 nM HDAC7 및 50mM 클래스(Class) IIa HDAC 기질이 1% DMSO 최종으로 반응 버퍼 내 있다. 30 분 동안 상온에서 배양한다.
HDAC9: 2.37 nM HDAC9 및 50mM 클래스 IIa HDAC 기질이 1% DMSO 최종으로 반응 버퍼 내 있다. 30 분 동안 상온에서 배양한다.
통제(control) 억제제: 트리코스타틴(Trichostatin) A (TSA)
형광(Fluorescent) 탈아세탈화된(Deacetylated) 표준(Standard): Biomol, Cat#KI-142;
표준 통제를 위하여, 화합물이 분석 농도에서 2.5 uM 형광(Fluorescent) 탈아세탈화된(Deacetylated) 표준(Standard)으로 첨가된다; 6 uL 내 10 복용량들(doses).
형광(Fluorescence) 배경(Background) 통제(Control)를 위하여 ,화합물이 분석 농도에서 50 mM HDAC 기질로 첨가된다; 6 uL 내 10 복용량들(doses).
형광 배경 신호는 그 다음에 화합물 데이터 신호로부터 빼진다(subtract).
% 전환(Conversion)은 최적의 결과를 얻기 위하여 5% 및 15% 사이여야 한다.
iv. 분석 절차
단계 1: 화합물들과 HDAC 효소들의 배양에 의한 기질의 탈아세틸화
단계 2: 탈아세틸화된 기질을 소화시키고, 형광색을 만들기 위하여 디벨로퍼(Developer)의 첨가에 의한 발전(Development); 검출(Detection): 360/460 Ex/Em
2) HDAC 효소들의 억제
Figure pct00062

Figure pct00063

Claims (25)

  1. 화학식의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로:
    Figure pct00064


    이 때, 각각의 R'은 독립적으로 H 및 QR1으로부터 선택되고;
    각각의 Q는 독립적으로 결합(bond), CO, CO2, NH, S, SO, SO2 또는 O로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐(alkenyl), C2-C10 알키닐(alkynyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), C1-C10 사이클로알킬(cycloalkyl), 할로겐, C1-C10 알킬아릴(alkylaryl), C1-C10 알킬 헤테로아릴(heteroaryl) 또는 C1-C10 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)로부터 선택되고;
    각각의 L은 독립적으로 5 부터 10 까지의 멤버의(membered) 질소-포함 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고;
    W는 아연-결합 기(group)이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬(alkyl)이고;그리고
    R3는 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)이고;
    각각의 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)은 C1-C6 알킬, 하이드록시(hydroxy), C1-C3 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-C3 알콕시(alkoxy), C1-C3 할로알콕시(haloalkoxy), 아미노(amino), C1-C3 모노(mono) 알킬아미노(alkylamino), C1-C3 비스(bis) 알킬아미노(alkylamino), C1-C3 아실아미노(acylamino), C1-C3 아미노알킬(aminoalkyl), 모노(mono) (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스(bis)(C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노(acylamino), C1-C3 알킬 설포닐아미노(sulfonylamino), 할로(halo), 나이트로(nitro), 시아노(cyano), 트리플루오로메틸(트리플루오로메틸), 카르복시(carboxy), C1-C3 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 모노(mono) C1-C3 알킬 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 비스(bis) C1-C3 알킬 아미노카르보닐(aminocarbonyl), -SO3H, C1-C3 알킬설포닐(alkylsulfonyl), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 모노(mono) C1-C3 알킬 아미노설포닐(aminosulfonyl) 및 비스(bis) C1-C3-알킬(alkyl) 아미노설포닐(aminosulfonyl)로부터 선택되는 3개 까지의 치환기들에 의하여 치환될 수 있고; 그리고
    각각의 알킬, 알케닐(alkenyl) 또는 알키닐(alkynyl)은 할로겐, NH2, NO2 또는 하이드록실기(hydroxyl)에 의하여 치환될 수 있는,
    화학식의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서,
    W는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00065


    이 때, R1은 제 1항에서 정의된 바와 같고, Pr2는 H 또는 티올(thiol) 보호(protecting) 기(group)이고, Z는 O, S 또는 NH로부터 선택되고 그리고 T는 N 또는 CH인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    W는 -CONHOH 인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 L은 독립적으로 5 또는 6-멤버의 질소-포함 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고, 이는 선택적으로 벤젠에 융합되는(fused) 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나, 바람직하게는 L 기(goup)들 둘 다에서, N에 직접 결합된 원자는 탄소이고, 그리고 적어도 하나의 질소 원자가 상기 탄소에 직접 결합되어 있는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 벤조융합된(benzofused) 티아졸릴(thiazolyl), 벤조융합된(benzofused) 옥사졸릴(oxazolyl) 또는 벤조융합된(benzofused) 이미다졸릴(imidazolyl)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는, L은 피리딜(pyridyl) 및 피라지닐(pyrazinyl)로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 L 기는 피리디닐(pyridinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 벤조융합된(benzofused) 티아졸릴(thiazolyl), 벤조융합된(benzofused) 옥사졸릴(oxazolyl) 또는 벤조융합된(benzofused) 이미다졸릴(imidazolyl)이고, 바람직하게는 적어도 하나의 L 기는 피리딜(pyridyl) 또는 피라지닐(pyrazinyl)인 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 할로겐으로 치환된 페닐렌(phenylene) 또는 페닐렌(phenylene)인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나, 바람직하게는 둘 다, R2는 H인 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    L에 붙은(attach) R'은 독립적으로 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬), 할로겐, C1-C10 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl), 아릴(aryl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R'은 H, 할로겐, CF3, C1-C6 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl) 또는 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)인 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    L에 붙은(attach) R' 중 적어도 하나는 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)인 화합물.
  13. 제 12항에 있어서,
    R3에 붙은 R'은 수소 또는 할로겐인 화합물.
  14. 제 12항에 있어서,
    적어도 하나의 R'은 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, NH2, NO2 또는 하이드록실기(hydroxyl)인 화합물.
  15. 제 14항에 있어서,
    적어도 하나의 R'은 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기에서 예를 든 대로의 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료(therapy)에의 사용을 위한 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,
    히스톤(histone) 디아세틸라제(deacetylase) (HDAC)에 의하여 영향을 받는(mediate) 질병의 예방 또는 치료에의 사용을 위한 화합물.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 질병은 암, 심장(cardiac) 비대(hypertrophy), 만성(chronic) 심부전(heart failure), 염증성 질병, 심혈관(cardiovascular) 질병, 헤모글로빈이상증(haemoglobinopathy), 지중해빈혈(thalassemia), 겸상적혈구(sickle cell) 질병, CNS 장애(disorder), 자가면역(autoimmune) 질병, 당뇨병(diabetes), 골다공증(osteoporosis), MDS, 전립선비대증(benign prostatic hyperplasia), 자궁내막증(endometriosis), 구강(oral) 백반증(leukoplakia), 유전적으로 관련된 대사(metabolic) 장애(disorder), 감염(infection), 루벤스(Rubens)-타이비(Taybi), 취약(fragile) X 증후군, 또는 알파-1 항트립신(antitrypsin) 결핍인 화합물.
  20. 제 18항 또는 제 19항에 있어서,
    상기 질병은 만성(chronic) 림프구성(lymphocytic) 백혈병(leukaemia), 유방암, 전립선암(prostate cancer), 난소(ovarian) 암, 중피종(mesothelioma), T-세포 림프종(lymphoma), 심장(cardiac) 비대(hypertrophy), 만성(chronic) 심부전(heart failure), 피부 염증성 질병 (특히 건선(psoriasis), 여드름(acne) 또는 습진(eczema)), 근골격의 염증성 질병 (특히 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 청소년(juvenile) 류머티스 관절염, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis) 또는 골관절염(osteoarthritis)), 또는 위장관의 염증성 질병(특히 염증성 장(bowel) 질병, 크론(Crohn's) 질병, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 또는 과민성 장(bowel) 증후군)인 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상처 치유(healing)를 빠르게 하는데(accelerating), 모낭들을 보호하는데, 또는 면역억제제(immunosuppressant)로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 희석제(diluent)를 포함하는 약학적 조성물.
  23. (a) 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 (b) HDAC의 또다른 억제제를 포함하는, HDAC에 의하여 영향을 받는(mediate) 질병의 예방 또는 치료에의 동시의, 분리의 또는 순차적 사용을 위한, 제품.
  24. (a) 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 (b) 또다른 화학요법의 또는 항종양 제제를 포함하는, 암의 예방 또는 치료에의 동시의, 분리의 또는 순차적 사용을 위한, 제품.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 따른 제품, 조성물 또는 화합물의 약학적으로 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤(histone) 디아세틸라제(deacetylase) (HDAC)에 의하여 영향을 받는(mediated) 질병을 치료하는 방법.
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