JP2016518399A - 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)のインヒビターであり、したがって、治療的有用性を有する新規化合物に関する。
HDACは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒストンでは、HDACによってリジンがそのプロトン化状態に戻され(これは真核生物転写調節の包括的機構である)、その結果ヌクレオソーム中にDNAが強固にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセスである。したがって、HDACを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有する。
式
各R’は、独立に、HおよびQR1から選択され、
各Qは、独立に、結合、CO、CO2、NH、S、SO、SO2またはOから選択され、
各R1は、独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C10アルキルアリール、C1〜C10アルキルヘテロアリールまたはC1〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Lは、独立に、5〜10員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Wは、亜鉛結合基であり、
各R2は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたは各ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルから選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、
各アルキル、各アルケニルまたは各アルキニルは、ハロゲン、NH2、NO2またはヒドロキシルで置換されていてもよい。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよいC1〜C10アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、C1〜C6アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、C1〜C4アルキル部分である。例として、メチル、エチル、n−プロピルおよびt−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価であってもよく、例えばプロピレンであってもよい。
(a)チオエーテルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばC1〜C6アルコキシ(例えばメトキシ)、C1〜C6アシルオキシ(例えばアセトキシ)、ヒドロキシおよびニトロで任意選択的に置換されているベンジル基、ピコリル、ピコリル−N−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、t−ブチル、アダマンチル、C1〜C6アシルオキシメチル(例えばピバロイルオキシメチル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル)、
(b)モノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成してチオール基を保護する保護基、例えばC1〜C6アルコキシメチル(例えばメトキシメチル、イソブトキシメチル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、
(c)チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えば第三級ブチルオキシカルボニル(BOC)、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、または
(d)カルバミン酸チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、C1〜C6アルキルカルバモイル(例えばメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル)
である。
好ましくは、少なくとも1個のR2は、Hである。好ましくは、両方のR2基は、Hである。
WがCOOR1である場合、好ましくは、R1はハロゲンではない。より好ましくは、WがCOOR1である場合、R1は、HまたはC1〜C10アルキルである。
keratotomy)、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
i.第二級アミンの合成の一般手順
方法A(BINAPを使用):4,6−ジメチルピリジン−2−アミン(200mg、1.63mmol)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(317mg、1.8mmol)、カリウムtert−ブトキシド(236mg、2.45mmol)および(±)−BINAP(40mg、0.06mmol)を、トルエン(4mL)中で撹拌し、Ar(ガス)を30分間使用して脱気した。次に、Pd2(dba)3(45mg、0.049mmol)を添加し、反応混合物を90℃にてAr(ガス)下で12時間撹拌した。反応をTLCによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、シリカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材料を、ヘキサン/EtOAc(4:1〜1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,6−ジメチルピリジン−2−アミンを得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.44 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.02−8.13 (m, 1H), 7.73−7.93 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 6.83−6.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.25 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.45 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.76−3.98 (m, 7H), 3.06−3.16 (m, 4H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 7.90 (dd, J=15.8, 3.0Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.19−7.30 (m, 2H), 3.87 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.00−3.16 (m, 4H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.26 (dd, J=5.1, 2.0Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.8, 7.1, 1.9Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.7Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.0Hz, 1H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 7.94 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.40−7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.80−3.96 (m, 4H), 3.01−3.17 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.83 (dd, J=18.3, 10.3Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.4Hz, 1H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.70−7.78 (m, 1H), 7.29−7.37 (m, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 6.88−6.98 (m, 1H), 3.54−3.59 (m, 2H), 3.48 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.37 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.81 (q, J=1.7Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 7.89 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=12.0, 9.0, 3.1Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).
NaH(12mg、0.5mmol、2当量)を、DMF(2mL)中の第二級アミン(50mg、0.25mmol、1当量)に、0℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。添加後、反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル−4−(ブロモメチル)ベンゾエート(57mg、0.25mmol、1当量)を添加した。反応混合物を室温においてAr(ガス)下で2時間撹拌し、反応をTLCによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をブライン(25mL)に注ぎ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ヘキサン/EtOAc(19:1〜3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチルエステルをガム状の黄色がかった固体として得た。
(実施例A)
4−{[ビス(ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値319.9[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 6.69−6.76 (m, 2H), 6.07−6.15 (m, 4H), 5.91 (d, J=8.6Hz, 2H), 5.65 (d, J=8.1Hz, 2H), 5.44 (dd, J=6.6, 5.1Hz, 2H), 3.97 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値321.1[M+H]+。
4−{[ビス(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}−2−フルオロ−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値214.0[M+H]+。
LCMS(ES):実測値380.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 10.90 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 7.51 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.50 (s, 6H).
LCMS(ES):実測値381.0[M+H]+。
2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
LCMS(ES):実測値198.0[M+H]+。
LCMS(ES):実測値364.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.69 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.12−7.22 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値177.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値325.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.14 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.1Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=8.5, 7.4, 2.0Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.23 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値326.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値175.2[M+H]+。
LCMS(ES):実測値323.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.09 (ddd, J=5.0, 1.9, 0.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.7, 7.0, 1.9Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=7.1, 5.1, 0.7Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値324.4[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値179.0[M+H]+。
LCMS(ES):実測値327.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.96 (s, 1H), 8.44 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.72−7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.06−7.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値328.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値173.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値321.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.32 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.8Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4, 7.3, 2.0Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H), 5.45 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値322.3[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値193.2[M+H]+。
LCMS(ES):実測値341.4[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.42 (dd, J=4.9, 1.1Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.6, 7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.02−7.09 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.1[M+H]+。
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値212.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値360.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.12 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.40 (dd, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88−7.94 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.47−7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.14−7.22 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値361.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値225.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値373.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.23 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.58−7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.41 (dd, J=6.8, 1.9Hz, 1H), 7.24−7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.8, 5.1Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.37−3.42 (m, 3H).
LCMS(ES):実測値374.3[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値179.0[M+H]+。
LCMS(ES):実測値327.4[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.54 (d, J=4.3Hz, 1H), 8.22−8.31 (m, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.65−7.76 (m, 2H), 7.08−7.38 (m, 4H), 5.82 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値328.0[M+H]+。
LCMS(ES):実測値191.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値339.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.08 (br. s, 1H), 8.84−9.09 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=9.0, 8.2, 3.1Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.1, 3.7Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.42 (s, 2H)
LCMS(ES):実測値340.1[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値195.0[M+H]+。
LCMS(ES):実測値343.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.11 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1H), 7.89 (td, J=8.6, 3.1Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.22 (s, 4H).
LCMS(ES):実測値344.1[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値243.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値391.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.19 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.55−7.63 (m, 3H), 7.42−7.54 (m, 3H), 7.15−7.27 (m, 2H), 6.74 (dd, J=9.2, 3.4Hz, 1H), 5.22−5.31 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値392.25[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値193.0[M+H]+。
LCMS(ES):実測値341.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 8.10 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.59−7.66 (m, 3H), 7.51 (ddd, J=9.3, 8.2, 3.1Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.4, 3.7Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.3Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.1[M+H]+。
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値230.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値378.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.13 (br. s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=9.2, 8.1, 3.1Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47−7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (td, J=7.7, 1.1Hz, 1H), 7.13−7.20 (m, 1H), 5.54 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値379.1[M+H]+。
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値269.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値417.4[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.19 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.59−7.71 (m, 5H), 7.24−7.39 (m, 5H), 6.98−7.05 (m, 1H), 6.26 (d, J=2.2Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74−3.79 (m, 3H).
LCMS(ES):実測値418.2[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値211.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値359.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.16 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.86 (td, J=8.7, 2.8Hz, 1H), 7.64−7.76 (m, 2H), 7.19−7.34 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値359.8[M+H]+。
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値287.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値421.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.13 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.43−7.51 (m, 2H), 7.27−7.40 (m, 4H), 5.92 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値436.4[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値265.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値413.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.18 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.73 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.97 (td, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 2H), 5.80 (br. s., 2H), 5.72−5.87 (m, 1H).
LCMS(ES):実測値414.3[M+H]+。
LCMS(ES):実測値414.4[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.28 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.76−7.86 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.3, 1.4Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.9Hz, 2H), 5.53 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値416.1[M+H]+。
4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値376.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.15 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.50 (dd, J=4.8, 1.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.78−7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.33−7.39 (m, 1H), 7.21−7.31 (m, 3H), 7.11−7.20 (m, 2H), 5.82 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値377.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値247.2[M+H]+。
LCMS(ES):実測値395.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.15 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.63−8.68 (m, J=5.0, 0.9Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=8.7, 7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.0, 5.3Hz, 1H), 5.80 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値396.3[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)−(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値436.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値436.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値377.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((6−メチルピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値420.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 9.06 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.0, 1.0Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値174.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.85 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.77−8.80 (m, 1H), 8.34−8.38 (m, 2H), 8.29 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (dd, J=6.0, 1.2Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.89 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.25−8.37 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.08 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値323.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.87 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.76−8.78 (m, 1H), 8.36−8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.92 (dd, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値340.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.91 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.31−8.38 (m, 2H), 7.43−7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.09 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.53 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−6−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.11 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.70−8.77 (m, 1H), 8.34−8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.9[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.99 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.64−8.76 (m, 2H), 8.32−8.51 (m, 3H), 7.82−7.93 (m, 1H), 7.03−7.30 (m, 2H), 5.45 (m, 2H).
LCMS(ES):実測値324.1[M+H]+。
4−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.99 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.30 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 2H), 8.11 (d, J=2.7Hz, 2H).
LCMS(ES):実測値174.1[M+H]+。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.59−8.65 (m, 2H), 8.23−8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.5Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値321.9[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.66 (d, J=1.3Hz, 2H), 8.28−8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値323.1[M+H]+。
4−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−N−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.65 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 2H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.65−7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値339.9[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.76 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 2H), 8.25 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.51 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.1[M+H]+。
6−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.04−9.13 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.13 (dd, J=5.6, 2.3Hz, 3H), 7.32 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.9[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.75 (d, J=1.3Hz, 3H), 8.31 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 2H), 8.21 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値324.1[M+H]+。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.91 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.11−8.20 (m, 2H), 7.91 (dd, J=5.0, 1.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7.9, 5.0Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値203.2[M+H]+。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.06−8.10 (m, 2H), 7.87−7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.1, 4.7Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値350.9[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.11 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.07 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.1[M+H]+。
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.09 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.62 (dd, J=10.5, 1.4Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値368.9[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.13 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.08 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 7.48−7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値370.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−6−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.07 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.72 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.12−8.08 (m, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.81−7.87 (m, 2H), 7.56−7.61 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値353.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリダジン−3−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 10.49 (s, 1H), 9.00 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.6, 1.2Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.1, 1.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値174.2[M+H]+。
1H NMR (250MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.89−7.97 (m, 2H), 7.48 (dd, J=9.1, 1.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値321.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.81 (dd, J=4.6, 1.2Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6Hz, 3H), 7.56 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値322.2[M+H]+。
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリダジン−3−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.3Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.61−7.71 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.1, 1.3Hz, 1H), 7.32−7.42 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値339.9[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.83 (dd, J=4.6, 1.1Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.1, 1.2Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.7Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
LCMS(ES):実測値194.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.55−8.77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.45−10.94 (m, 1H), 9.43−8.80 (m, 1H), 8.70 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.61 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値343.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(4−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.70 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.11−8.22 (m, 3H), 8.08 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=5.8, 2.3Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値203.2[M+H]+。
1H NMR (300MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.63 (dd, J=1.4Hz, 1H), 8.14−8.22 (m, 2H), 8.01 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.61 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.54 (dd, J=5.8, 2.2Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値350.9[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.46 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.9Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.73 (dd, J=5.9, 2.2Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (300MHz, クロロホルム−d)δH ppm: 7.76−8.11 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.01−5.16 (m, 1H), 4.66 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
1H NMR (DMSO−d6)δH ppm: 8.93 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.46 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値391.1[M+H]+。
4−({[5−(6−アミノピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.74 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 1.6Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値251.0〜253.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.66 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.6Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値399.0〜401.0[M+H]+。
濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、(5)を褐色の固体として得た(219mg、定量的)。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.54 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.25−8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.5Hz, 2H), 7.32 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値413.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.63 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.27−8.28 (m, 1H), 8.26−8.27 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.45 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値414.0[M+H]+。
4−({[5−(2−アミノピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、薄橙色の固体を得、それをヘプタン/EtOAc(4:1〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜7:3)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(5)(82mg、40%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.81−6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値413.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.59 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=5.5, 1.3Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.55 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値414.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−[({5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]ピリジン−2−イル}(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル]ベンズアミド
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.70 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54−7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 6.65−6.67 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.9Hz, 3H).
LCMS(ES):実測値427.5[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 11.08 (br.s., 1H), 8.69 (dd, J=6.3, 1.4Hz, 1H), 8.39 (dd, J=5.0, 1.4Hz), 8.28−8.32 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.0, 2.6Hz, 1H), 8.07 (dd, J=5.2, 3.3Hz, 1H), 7.63−7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.5, 5.3, 1.4, 1H), 6.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 1.5Hz), 6.66 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.58−6.63 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.9Hz, 3H).
LCMS(ES):実測値428.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)[5−(ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ]メチル}ベンズアミド
LCMS(ES):実測値398.5[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.05 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.68−8.71 (m, 3H), 8.44 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.28−8.31 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.72−7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.47 (dd, J=5.2, 1.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.55 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値399.4[M+H]+。
1)アッセイ
i.生化学アッセイの説明
すべての亜鉛依存性HDAC1〜11に対する活性を、アセチル化AMC標識ペプチド基質を使用することによって評価した。すべてのクラスIおよびIIbのHDACでは、基質RHKKAcを使用し、HDAC8では、使用した基質は、RHKAcKAcであった。クラスIIaのHDAC(HDAC4、5、7、9)に対する活性は、クラスIIaに特異的な基質であるアセチル−Lys(トリフルオロアセチル)−AMCを使用して決定した(Lahmら、2007年、PNAS、104巻、17335〜17340頁)。すべてのアッセイを、AMC標識基質および展開剤の組合せに基づいて行う。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC1(GenBank受託番号NM_004964)、C末端HisタグおよびC末端FLAGタグを有する全長、MW=56kDa。
アッセイバッファー:50mMのTris−HCl、pH8.0、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2。使用前に、1mg/mLのBSAおよびDMSOを添加する。
蛍光脱アセチル化標準:Biomol、カタログ番号KI−142;
標準対照については、化合物をアッセイ濃度で2.5μM蛍光脱アセチル化標準に添加する。6μL中に10用量。
段階1:HDAC酵素を化合物と共にインキュベートすることによって、基質を脱アセチル化する。
段階2:展開剤を添加することによって展開して、脱アセチル化基質を消化し、蛍光色を生じさせる。検出:360/460Ex/Em。
Claims (25)
- 以下の式の化合物
各R’は、独立に、HおよびQR1から選択され、
各Qは、独立に、結合、CO、CO2、NH、S、SO、SO2またはOから選択され、
各R1は、独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C10アルキルアリール、C1〜C10アルキルヘテロアリールまたはC1〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Lは、独立に、5〜10員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Wは、亜鉛結合基であり、
各R2は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたは各ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルから選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、
各アルキル、各アルケニルまたは各アルキニルは、ハロゲン、NH2、NO2またはヒドロキシルで置換されていてもよい、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Wが、−CONHOHである、請求項2に記載の化合物。
- 各Lが、独立に、任意選択的にベンゼンと縮合している5員または6員の窒素含有ヘテロアリールから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個の、好ましくは両方のL基において、前記Nに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも1個の窒素原子が、前記炭素に直接結合している、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- Lが、独立に、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルから選択され、好ましくはLが、独立に、ピリジルおよびピラジニルから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個のL基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルであり、好ましくは少なくとも1個のL基が、ピリジルまたはピラジニルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- R3が、フェニレンであるか、またはハロゲンで置換されているフェニレンである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個の、好ましくは両方のR2が、Hである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- Lに結合しているR’が、独立に、H、C1〜C10アルキルまたはO−(C1〜C10アルキル)、ハロゲン、C1〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個のR’が、H、ハロゲン、CF3、C1〜C6アルキル、ハロゲンで任意選択的に置換されているアリール、ハロゲンで任意選択的に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- Lに結合しているR’の少なくとも1個が、ヘテロシクロアルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- R3に結合しているR’が、水素またはハロゲンである、請求項12に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR’が、ハロゲン、NH2、NO2またはヒドロキシルで任意選択的に置換されているC1〜C6アルキルである、請求項12に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR’が、ハロゲンで任意選択的に置換されているC1〜C6アルキルである、請求項14に記載の化合物。
- 本明細書に例示されている、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- 治療に使用するための、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって媒介される状態の処置または防止に使用するための、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球病、CNS障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、MDS、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群(Rubens−Taybi)、脆弱X症候群、またはα−1アンチトリプシン欠損症である、請求項18に記載の化合物。
- 前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、T細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態(特に、乾癬、座瘡または湿疹)、筋骨格炎症状態(特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎または変形性関節症)、または胃腸管炎症状態(特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸症候群)である、請求項18または請求項19に記載の化合物。
- 創傷治癒の促進において、毛包の保護において、または免疫抑制剤として使用するための、請求項1から16のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から16のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
- HDACによって媒介される状態の処置または防止において同時に、別個に、または逐次的に使用するための、(a)請求項1から16のいずれかに記載の化合物、および(b)HDACの別のインヒビターを含有する生成物。
- がんの処置または防止において同時に、別個に、または逐次的に使用するための、(a)請求項1から16のいずれかに記載の化合物、および(b)別の化学療法剤または抗新生物剤を含有する生成物。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって媒介される状態を処置する方法であって、薬学的に有効な量の、先行する請求項のいずれかに記載の化合物、組成物または生成物を投与することを含む、方法。
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